CN1084747C - 作为神经活性剂的吡咯并苯并氮杂䓬衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的吡咯并苯并氮杂䓬衍生物、含有它们的药用组合物以及用它们治疗神经性疾病的方法，其中：X为O或S；R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>独立为氢、全氟低级烷基、卤素、硝基或氰基；及C与其所连接的碳原子一起形成5元芳杂环。
Description
本发明涉及吡咯并苯并氮杂(azolobenzazepine)衍生物、含有该衍生物的药用组合物以及其在治疗神经性疾病中的用途。
更具体地讲，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的碱性化合物的酸加成盐或其药学上可接受的酸性化合物的碱加成盐：
其中：
X为O或S；
R1、R2、R3和R4独立为氢、全氟低级烷基、卤素、硝基或氰基；和
C与其所连接的碳原子一起形成选自下列的5元芳杂环或其互变异构体：其中R为氰基、-C(O)OR5(其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基或环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的5元或6元非芳族杂环：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代吗啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、低级烷基羰基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、羧基低级烷基或苯基低级烷基羰基；其中所述苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、苯基低级烷基氨基、苯基羰基或苯基低级烷基羰基可任选在其苯基上被一至三个相同或不同的选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和三氟甲基；前提为当C与其所连接的碳原子一起形成三唑环时，至少R1、R2、R3或R4之一必须不为氢。
已发现式I化合物可以作为对NMDA受体复合物具有兴奋性的氨基酸如谷氨酸的拮抗剂并因此用于神经性疾病的治疗。
属于上述式I范围的化合物为那样一些化合物，其中
X、R1、R2、R3、R4和、C与上述所定义的相同；和
R为氰基、-C(O)OR5(其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基或环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、低级烷基羰基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或羧基低级烷基；其中所述苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、苯基低级烷基氨基或苯基羰基可任选在其苯基上被一个选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和三氟甲基。
属于上述式I范围的其它化合物为那样一些化合物，其中
X、R1、R2、R3、R4和C与上述所定义的相同；和
R为氰基、-C(O)OR5(其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基或羟基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或羧基低级烷基。
优选的上述式I化合物为那样一些化合物，其中R1、R2、R3和R4独立为氢或卤素；X、C和R与上述直接定义的相同。
特别优选的上述式I化合物为那样一些化合物，其中：
X和C与上述直接定义的相同；
R1、R2、R3和R4独立为氢或卤素；和
R为氰基、-C(O)OR5(其中R5为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、3-丁炔基、环丙基甲基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、3-苯基-2-丙炔基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、氯代乙基、氯代丙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基氨基、环己基氨基、叔丁基氨基、苯基甲基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7独立为氢、苯基甲基、苯基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙基、甲基、甲氧基或羟基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、三氟甲基、叔丁氧基羰基甲基或羧基甲基。
更特别优选的上述式I化合物为那样一些化合物，其中：
R1、R2、R3或R4之一为氯，其它为氢；X、C和R与所述直接定义的相同。
本发明优选的化合物包括下列化合物或其药学上可接受的盐：
7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-氰基吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-三氟甲基吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
3-甲氧基羰基-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
3-丙氧基羰基-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-(2-丙烯氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-(异丙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
3-丁氧基羰基-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，
3-(3-丁烯氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮，和
3-(3-丁炔氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮。
属于上述式I范围的另外的一组化合物为那样一些化合物，其中
X为O或S；
R1、R2、R3和R4独立为氢、全氟低级烷基、卤素、硝基或氰基；和
C与其所连接的碳原子一起形成下式的5元芳杂环或其互变异构体：其中R为氰基、-C(O)OR5(其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基或环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的5元或6元非芳族杂环：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代吗啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、低级烷基羰基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、羧基低级烷基或苯基低级烷基羰基；其中所述苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、苯基低级烷基氨基、苯基羰基或苯基低级烷基羰基可任选在其苯基上被一至三个相同或不同的选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和三氟甲基。
属于式I范围的另外的一组化合物为那样一些化合物，其中
X为O或S；
R1、R2、R3和R4独立为氢、全氟低级烷基、卤素、硝基或氰基；和
C与其所连接的碳原子一起形成下式的5元芳杂环或其互变异构体：
优选的后一组中的式I化合物为那样一些化合物，其中R1、R2、R3和R4独立为氢或卤素；X和C与上述直接定义的相同。
优选的后一组中的式I化合物为那样一些化合物，其中R1、R2、R3或R4之一为氯，其它为氢，X和C与上述直接定义的相同。
优选的式I化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐：
7-氯代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮；
6-氯代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮；和
5-氯代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮。
本发明进一步涉及治疗神经性疾病的方法，所述方法包括给予需要此治疗的病人有效量的式I化合物或其药学上可接受的碱性化合物的酸加成盐或其药学上可接受的酸性化合物的碱加成盐：
其中：
X为O或S；
R1、R2、R3和R4独立为氢、全氟低级烷基、卤素、硝基或氰基；和
C与其所连接的碳原子一起形成选自下式的5元芳杂环或其互变异构体：
其中R为氰基、-C(O)OR5(其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基或环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的5元或6元非芳族杂环：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代吗啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、低级烷基羰基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、羧基低级烷基或苯基低级烷基羰基；其中所述苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、苯基低级烷基氨基、苯基羰基或苯基低级烷基羰基可任选在其苯基上被一至三个相同或不同的选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和三氟甲基。
本发明进一步涉及包括式I化合物，或其药学上可接受的碱性化合物的酸加成盐，或其药学上可接受的酸性化合物的碱加成盐以及药学上可接受的载体、辅助剂、稀释剂或溶媒的药用组合物：
其中：
X为O或S；
R1、R2、R3和R4独立为氢、全氟低级烷基、卤素、硝基或氰基；和
C与其所连接的碳原子一起形成选自下列的5元芳杂环或其互变异构体：其中R为氰基、-C(O)OR5(其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基)、-C(O)NR6R7(其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基或环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的5元或6元非芳族杂环：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和硫代吗啉基)、甲酰基、苯基羰基、苯基、低级烷基羰基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、羧基低级烷基或苯基低级烷基羰基；其中所述苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、苯基低级烷基氨基、苯基羰基或苯基低级烷基羰基可任选在其苯基上被一至三个相同或不同的选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和三氟甲基；前提为当C与其所连接的碳原子一起形成三唑环时，至少R1、R2、R3或R4之一必须不为氢。
本发明进一步涉及制备式I化合物的方法，包括：
(1)用铵盐、2-羟基吡啶或碱处理式II化合物：
其中R’为低级烷基，制备其中C为吡唑环的相应的式I化合物；或
(2)用碱或2-羟基吡啶处理式XIII化合物：其中R’为低级烷基，制备其中C为三唑环的相应的式I化合物。
本发明进一步涉及式I化合物在制备用于治疗神经性疾病的药物中的用途。
在此所用术语低级烷基指含有一至约六个碳原子的直链或支链烃链，因此包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、正己基等。
在此所用术语全氟低级烷基指含有一至约四个碳原子的直链或支链烃链，其中每一个氢原子已经被氟原子置换，因此包括三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。
在此所用术语卤素、卤代或卤化物指氯、溴、碘和氟。
在此所用术语低级链烯基指含有二至约七个碳原子的直链或支链不饱和的烃基，因此包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、异丁烯基、4-戊烯基、3-己烯基、5-己烯基、6-庚烯基等。
在此所用术语低级炔基指含有二至约七个碳原子的直链或支链不饱和的烃基，因此包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基等。
在此所用术语环烷基指C3-C7饱和的单环烃基，因此包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在此所用术语低级烷氧基指含有一至约六个碳原子的直链或支链烷氧基取代基，因此包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、戊氧基、1-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基己氧基等。
在整个说明书中本发明的化合物被命名为吡咯并苯并氮杂衍生物并将按下列所示对环系原子编号：
可以接受在式I化合物中由环C所代表的5元芳杂环可以以数种互变异构体的形式存在。例如(a)当C为吡唑环时，式I化合物可以由式Ia和Ib代表：
并分别被命名为吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)或(2H，9H)-二酮(当X为O时)或分别命名为10-硫代-吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)或(2H，9H)-酮(当X为S时)；和(b)当C为三唑环时，式I化合物可以由式Ic、Id和Ie表示并被命名为1，2，3，-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)、(2H，9H)或(3H，9H)-二酮(当X为O时)或10-硫代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4(1H，9H)、(2H，9H)或(3H，9H)-酮(其中X为S)。尽管在整个说明书中，其中C为吡唑或三唑环的式I化合物分别是由式Ia和Ic代表的，可以接受本发明意欲包括各种互变异构的形式(即Ia-Ie)中的每一个或其混合物：
式I化合物，其中C为吡唑环，X为O的合成可以用流程A表示：
流程A
在约室温至所用溶剂的沸点(优选在所用溶剂的沸点)温度范围内，在适当的有机溶剂例如甲苯中，用约一摩尔的碱或2-羟基吡啶，优选2-羟基吡啶处理适当取代的式II 4-(2-氨基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(其中R’为低级烷基，优选乙基)，然后去除有机溶剂并在约160℃至约170℃温度范围内加热残留物质得到式I化合物，其中C为吡唑环，X为O。或者在约室温至所用溶剂的沸点(优选在约160℃)温度范围内，在适当的有机溶剂，优选1-甲基-2-吡咯烷酮中，用至少一摩尔的铵盐，优选乙酸铵处理适当取代的式II化合物可以制备其中C为吡唑环和X为O的式I化合物。
或者，可以按流程B所示制备各种式I化合物，其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)NR6R7。
流程B
在约0℃至约室温下，在适当的有机溶剂，例如甲苯中，用摩尔过量的二烷基铝-NR6R7，试剂(通过在适当的有机溶剂优选甲苯中，用摩尔过量的式III的胺、HNR6R7处理摩尔过量的三烷基铝衍生物，优选三甲基铝来制备)处理式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5，R5为低级烷基，优选乙基)得到相应的式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)NR6R7)。或者，可以在约室温至约50℃(优选约50℃)温度范围内，在适当的有机溶剂例如二甲基甲酰胺中用摩尔过量的偶合试剂，优选1，1’-羰基二咪唑处理式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5，R5为氢)，然后用摩尔过量的式III的胺处理得到式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)NR6R7)。
或者，可以按流程C和D所示制备各种式I化合物，其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5，R5不为氢。
流程C
如流程C所示，在约室温至约70℃温度范围内，在适当的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺中用摩尔过量的合适偶合试剂，优选1，1’-羰基二咪唑处理式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5，R5为氢)，然后用摩尔过量的适当的式IV化合物(其中R5不为氢)处理得到相应式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5，R5不为氢)。或者，在约室温下，在适当卤化的溶剂，例如含有数滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷中，用摩尔过量的活化剂例如草酰氯处理式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5，R5为氢)得到式V化合物(其中X’为卤素，优选氯)。然后可以在约室温至约100℃温度范围内，优选在约100℃用过量的式IV化合物(其中R5不为氢)处理式V化合物得到式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5，R5不为氢)。
流程D
如流程D所示，适当取代的式I化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5，R5为低级烷基，优选乙基)可以经以下处理：(a)在约室温至反应混合物的沸点温度范围内，优选在反应混合物的沸点，在酸催化剂例如盐酸存在下，用摩尔过量的式IV化合物(其中R5不是氢)处理，(b)在约室温至反应混合物沸点温度范围内，优选在反应混合物沸点，在摩尔过量的异丙醇钛IV催化剂存在下用摩尔过量的式IV化合物(其中R5不是氢)处理或(c)在约室温至反应混合物沸点温度范围内，优选在反应混合物沸点，在至少1摩尔的二锡噁烷(distannoxane)催化剂存在下，优选1-羟基-3-(异硫氰酸根合)四丁基二锡噁烷，在适当的有机溶剂例如甲苯中，用摩尔过量的式IV化合物(其中R5不是氢)处理得到相应的式I化合物，其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)OR5且R5不是(a)氢或(b)在原料中存在的R5基团。
在需要其中X为O，C为吡唑环和R为甲酰基的式I化合物的那些情况下，优选按流程E所示进行反应。在约0℃至约室温温度范围内，在卤化钠，优选碘化钠存在下，及在过量的适当的碱例如碳酸钠存在下，在适当的有机溶剂例如二甲基甲酰胺中，用过量的式VI(其中X为卤素，优选氯)的烷基化试剂处理适当取代的式I化合物，其中X为O，C为吡唑环，R为-C(O)NR6R7，R6为低级烷基，R7为低级烷氧基，优选R6为甲基，R7为甲氧基，得到式VII化合物。然后在约-78℃温度下，在适当的有机溶剂例如四氢呋喃中，用适当的还原剂例如氢化二异丁基铝(DIBALTM)处理式VII化合物得到式VIII和IX化合物。然后在约室温温度下在过量的碱优选吡啶存在下，在适当卤化的有机溶剂例如二氯甲烷中，可以用过量的适当氧化剂优选氧化铬(VI)处理式VIII和IX化合物得到式X化合物。然后在约室温温度下，在适当的有机溶剂/水混合物例如乙腈/水中，用过量的硝酸高铈铵处理式X化合物得到其中X为O，C为吡唑环和R为甲酰基的所需的式I化合物。
流程E
在其中X为O，C为吡唑环和R为低级烷氧基羰基低级烷基的式I化合物的那些情况下，优选按流程F所示进行反应：
流程F
在约室温温度下，在适当的醇溶剂例如甲醇中，用过量的肼处理式XI的适当取代的2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂衍生物(其中R8为低级烷基)得到所需的式XII化合物(其中X为O，C为吡唑环，R为低级烷氧基羰基低级烷基的式I化合物)。
其中C为三唑环和X为O的式I化合物的合成可以如流程G所示。
流程G
在约室温至约170℃温度范围内，在适当的有机溶剂例如四氢呋喃中，用摩尔过量的碱例如叔丁醇钾或2-羟基吡啶处理适当取代的式XIII4-(2-氨基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸酯(其中R’为低级烷基，优选乙基)得到式I的适当的三唑衍生物。
可以如流程H所示制备其中X为S的式I化合物：
流程H
在约室温温度下，在适当的有机溶剂例如甲苯中，用Lawesson氏试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷杂丁环(diphosphetane)-2，4-二硫化物)，优选0.5当量，处理其中X为O的适当取代的式I化合物得到相应的其中X为S的式I化合物。
可以使用传统的和化学领域的技术人员熟知的简单的化学转化进行式I化合物官能团的变化以产生式I的其它化合物。例如，(1)在适当的偶合试剂例如1，1’-羰基二咪唑存在下，用乙酸铵处理酸可以得到相应的酰胺(C(O)NH2)衍生物，(2)酯水解后得到相应的羧酸衍生物，(3)用三卤氧化磷，优选三氯氧化磷处理氨甲酰基(-C(O)NH2)得到相应的腈(-CN)衍生物，和(4)用活化剂例如五氯化磷或草酰氯处理羧酸衍生物得到相应的酰卤，随后用式III(HNR6R7)的胺处理该酰卤得到含有-C(O)NR6R7基团的相应的式I化合物。
可以接受式I的某些化合物具有一或多个不对称碳原子，因此可以存在多种立体异构体形式，即对映体、非对映体和外消旋形式。此外，式I的部分化合物，即那些含有双键的化合物对于双键而言可以存在立体异构体(E和Z)并可以分离。此外，部分式I化合物也可以显示多晶现象。除非特别指明外，本发明意欲包括任何对映体、非对映体、外消旋体、立体异构体(E/Z)或多晶形式或其混合物。根据下列方法，可以分离不同的立体异构形式：(a)可以由手性原料合成独立的对映体或用化学领域熟知的传统的方法例如手性层析、非对映体盐的分步结晶等方法拆分外消旋体；和(b)用化学领域熟知的传统的方法例如层析、分步结晶等方法分离非对映体和E/Z立体异构体。
式I化合物可以以游离碱形式和以酸加成盐的形式使用，两种形式都属于本发明的范围。酸加成盐是一更方便的应用形式，因此在实际中盐形式使用的量超过碱形式使用的量。可以用于制备酸加成盐的酸优选包括这样一些酸，即当它们与游离碱结合时形成药学上可接受的盐，也就是说，当以这些盐的药用剂量在动物生物体中使用时，所述盐的阴离子是相对无害的，因此由于阴离子所产生的副作用不影响游离碱的原有的有益的作用。在实施本发明时，可以方便地使用游离碱或盐酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐的形式。然而，由其它无机酸和有机酸衍生的适当的药学上可接受的盐也属于本发明的范围。通过本领域熟知的标准的方法制备碱性化合物的酸加成盐，包括(但不限于)将游离碱溶于含有适当酸的醇水溶液中并通过蒸发所述溶液分离所述盐，或使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在此情况下直接分离其盐，或用第二种有机溶剂使其沉淀，或通过浓缩所述溶液获得所述盐。尽管优选碱性化合物的医疗上可接受的盐，但是所有的酸加成盐均属于本发明的范围。即使仅仅需要特定的盐作为中间体，例如当在纯化或鉴定时形成盐，或当用作在通过例如离子交换方法制备医学上可接受的盐的中间体时，所有的酸加成盐均可以用作游离碱的来源。
同样，含有酸性官能团的式I化合物如羧酸也可以以游离酸形式和以碱加成盐的形式使用，且两者均属于本发明的范围。碱加成盐为更方便的使用形式，因此在实际中盐形式的用量超过游离酸形式的用量。可以用于制备碱加成盐的碱优选包括那些当与游离酸结合时形成药学上可接受的盐的碱，也就是说，当以这些盐的药用剂量在动物生物体中使用时，所述盐的阳离子是相对无害的，因此由于阳离子所产生的副作用不影响游离酸原有的有益的作用。可以通过使游离酸与碱，例如碱金属或铵氢氧化物或有机碱像烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、吗啉、哌啶或三乙醇胺反应制备碱加成盐。如果需要，可以通过用适当的酸水溶液处理盐由碱加成盐再生游离酸。
如流程I所示，可以制备式II的适当取代的4-(2-氨基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸酯衍生物，它们是式I化合物合成所需的。在约室温至所述反应混合物沸点温度范围内，在适当的有机溶剂，例如乙醚或四氢呋喃中，用至少1摩尔的式XV的重氮化合物处理式XIV适当取代的4-(2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸酯得到式XVI的4-(2-硝基苯基羟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯衍生物。然后可以在约室温下，在摩尔过量的碱，优选吡啶存在下，在卤化溶剂例如二氯甲烷中，用摩尔过量的氧化剂，例如氧化铬(VI)处理式XVI化合物得到式XVIII的4-(2-硝基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸酯衍生物。或者，可以在约室温下，在适当的有机溶剂例如四氢呋喃中，用摩尔过量的式XV的重氮化合物处理式XVII的4-(2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸酯制备式XVIII化合物。然后在约0℃至所述反应混合物的沸点温度范围内，在过量的酸优选盐酸存在下，在适当的溶剂优选乙醇/水(当使用亚硫酸氢钠时)或甲醇(当使用硼化镍时)中，用摩尔过量的适当的还原剂，例如(1)亚硫酸氢钠或(2)硼化镍处理式XVIII化合物得到式II化合物。
流程I
根据流程J所示可以制备适当取代的式XIII化合物，它是合成其中C为三唑环的式I化合物所需的：
流程J
在约0℃至约室温温度范围内，在适当的有机溶剂优选二甲基甲酰胺中，可以用摩尔过量的叠氮化钠处理式XVII的适当取代的4-(2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸酯得到式XIX的4-(2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸酯。然后，在催化剂优选PtO2存在下，在适当的有机溶剂或溶剂混合物优选乙醇/氯仿的混合物中，在约50psi将式XIX化合物氢化得到式XIII化合物。
可以根据流程K所示制备适当取代的式XIV和XVII化合物(它们为合成式II和XIII化合物所需的)：
流程K
在约-78℃至约室温，优选在约-78℃下，在摩尔过量的碱，优选n-BuLi存在下，在适当的有机溶剂例如四氢呋喃中，使适当取代的式XX的醛与摩尔过量的式XXI的炔(其中R1为低级烷基，优选乙基)反应得到式XIV化合物。然后在约0℃至约室温温度范围内，在适当卤化的溶剂，例如二氯甲烷中，用摩尔过量的氧化剂，例如二氧化锰处理式XIV化合物得到式XVII化合物。
可以根据PCT WO 94/29275(1994年12月22日公开，在此引入全部内容作参考)所述方法制备式XI化合物。式III、IV、VI、XV、XX和XXI化合物或者可以由商业获得，或者可以根据本领域所知的方法制备，或者根据下列实施例所述方法制备。
下列实施例将进一步说明本发明，而不限制本发明。除特别说明外：
(i)温度以摄氏温度℃给出；操作在室温或环境温度，即在18-25℃温度范围内进行；
(ii)溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)条件下在旋转蒸发仪上进行，浴温为60℃；
(iii)快速层析在由J.T.Baker获得的40μm硅胶的快速层析填料上进行；薄层层析(TLC)在Ahaltech 0.25mm硅胶GHLF板(Art 21 521由Analtech，Newark，DE，USA获得)上进行；
(iv)所述反应的进行程度和产物的鉴定以及产物的均一性用一种或多种下列方法评价：薄层层析(TLC)、高压液相层析(HPLC)或气相层析(GLC)；
(v)熔点是未校正的，(dec)指分解；所给出的熔点由所制备的物质获得的熔点；多晶现象可以导致在部分制备中不同的熔点的物质的分离；
(vi)本发明化合物的结构是根据合成的方式、一种或多种下列分析方法而确定的：微量分析(元素分析)数据、红外光谱或核磁共振(NMR)光谱或质谱；
(vii)给出产量和反应时间仅仅为了说明；
(viii)减压的压力以绝对压力单位帕斯卡(pa)给出；其它压力以计示压力单位巴(bars)给出；
(ix)化学符号具有其通常的意义；也使用了下列缩写：V(体积)，W(重量)；mp(熔点)，L[升]，ml(毫升)，mmol(毫摩尔)，g[克]，mg(毫克)，min(分钟)，hr(小时)；
(x)除另外指明外，溶剂的比例以体积∶体积(v/v)为单位给出；
(xi)除特别指明外，反应在氮气环境下进行；并且
(xii)术语连续层析指下列过程：将溶剂(一半至三分之二的量)装至单颈的圆底烧瓶中并配有压力平衡的加液漏斗，顶端有回流冷凝器。将玻璃棉塞塞入加液漏斗活塞的上方，向加液漏斗中加入硅胶至一半至三分之二。打开活塞，使所述化合物的溶液流至硅胶的顶部，向所述装置内通入氮气。加热烧瓶中的溶剂使其回流至冷凝器并滴于硅胶顶部，流经硅胶，回到圆底烧瓶中。纯化的过程可以通过对烧瓶中的溶液进行薄层层析监测。可以简单地通过转换烧瓶获得组分或改变溶剂。
实施例1
(a)4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯
用70分钟将正丁基锂(37.5ml 2.37M的己烷溶液，88.9mmol)滴加至丙炔酸乙酯(8.96ml，88.4mmol)的THF(100ml)冷却(-78℃)的溶液中，以维持内部温度低于-78℃的温度。再加入THF(5ml)洗涤加液漏斗。将4-氯代-2-硝基苯甲醛(14.88g，80.2mmol)的THF(30ml)溶液转移至加液漏斗中，并用47分钟滴加(维持所述反应温度低于-70℃)。再加入THF(5ml)洗涤加液漏斗。于-70℃，将所述溶液搅拌90分钟，然后温热至-60℃。迅速加入冰乙酸(18.3ml，316mmol)。用60分钟使所述溶液温热至10℃，并倾至乙醚(900ml)中。用饱和的碳酸钠水溶液(2×450ml)和饱和的氯化钠水溶液(1×450ml)洗涤产生的溶液。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。该产物经快速层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(90∶10)洗脱得到为红色油状物的目标化合物(14.73g，64.8％)。
可以根据下述制备4-氯代-2-硝基苯甲醛原料：于室温氮气环境下，将甲硼烷二甲基硫(156ml，1.55mol)加至4-氯代-2-硝基-苯甲酸(313.0g，1.55mol)和无水四氢呋喃(2L)的搅拌的溶液中至约加入30ml为止。然后将所述反应混合物加热至微回流。在加热维持微回流温度下滴加(3ml/min)剩余的甲硼烷二甲基硫。加入完成后，在回流下继续加热2.5小时。再向所述反应混合物中加入甲硼烷二甲基硫(20ml，0.2mol)并继续加热10分钟。使所述反应混合物冷至室温，在水吸气器真空下浓缩所述反应混合物。真空干燥残留物，然后溶于二氯甲烷(1.7L)中，于氮气环境下将所述溶液加至(用15分钟)氯铬酸吡啶鎓(375g，1.74mol)和二氯甲烷(3L)的搅拌的混合液中。于室温下继续搅拌0.5小时，然后在回流下将所述反应混合物加热1.5小时。再加入氯代铬酸吡啶鎓(110g，0.51mol)并在回流下继续加热1.5小时。将所述反应混合物冷至室温，在搅拌下加入乙醚(3L)。通过CELITETM过滤所述混合物，用乙醚(2×500ml)冲洗滤饼。合并滤液和洗涤液，通过硅胶(1200ml)和(1200ml)过滤两次。在水吸气器真空下浓缩滤液。真空干燥残留物得到为黄色粉末的4-氯代-2-硝基-苯甲醛(247.32g，86％)。
(b)4-[(4-氯代-2-硝基苯基)羟甲基]-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯
将4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(5.00g，17.7mmol)和重氮乙酸乙酯(2.75g，26.5mmol)的乙醚(43.3ml)的溶液回流5天。冷至室温后，进行所述反应混合物的层析，用乙酸乙酯∶己烷(20∶80，30∶70，40∶60和50∶50)洗脱。合并所有含有所需化合物的组分，在旋转蒸发仪上浓缩，将产物在甲苯(总体积225ml)中重结晶两次，得到为白色固体的目标化合物(4.15g，59％，mp 60℃)。
或者按下述制备目标化合物：
于氮气环境并搅拌下，将4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(253g，0.89mol)、重氮乙酸乙酯(102g，0.89mol)和无水四氢呋喃(1.4L)加热回流3天。再加入重氮乙酸乙酯(40.0g，0.35mol)，在回流下继续加热18小时。在水吸气器真空下去除溶剂。将残留物(409g)溶于甲苯(800ml)中并缓慢将己烷(800ml)加至所述溶液中，将产生的混合物搅拌1小时。过滤混合物。用己烷(1L)洗涤滤饼，干燥得到褐-黄色粉末(216.4g)。将该褐-黄色粉末溶于热的甲苯(1.0L)中，滴加己烷(1L)至热的搅拌的溶液中。使搅拌的混合物冷至室温，同时搅拌过夜。过滤所述混合物。用己烷(2×500ml)洗涤滤饼，于50℃真空干燥得到为灰白色粉末的目标化合物(202.55g，57％)。于水吸气器真空下浓缩上述滤液。将残留物(123g)置于硅胶(5L)柱上，用二氯甲烷∶甲醇99.5∶0.5至98∶2快速洗脱又得到为灰白色粉末的目标化合物(9.85g，2.78％)。
(c)4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯
用37分钟将氧化铬(VI)(17.48g，174.8mmol)加至吡啶(27.6ml，349.5mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液中。用9分钟将4-[(4-氯代-2-硝基苯基)羟甲基]-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(11.56g，29.1mmol)以固体形式加入。于室温下将所述反应混合物搅拌44小时。过滤所述溶液，用盐酸水溶液(500ml，3N)洗涤有机层。用乙酸乙酯(3×250ml)和二氯甲烷(3×250ml)萃取水层。合并产生的有机萃取物，并在旋转蒸发仪上浓缩得到粗品固体(10.92g)。该产物经层析纯化，用二氯甲烷∶2-丙醇(98∶2，96∶4和94∶6)洗脱。从甲苯(250ml)中重结晶混合的组分，得到所需的产物。合并层析得到的纯品组分和重结晶产物，得到为白色固体的目标化合物(9.85g，86％，mp 168℃)。
或者按下述制备目标化合物：
于氮气环境下，用35分钟将吡啶(481.6g，6.08mol)滴加至氧化铬(VI)(304.56g，3.05mol)(注意：向氧化铬(VI)中加入吡啶是一个极其危险的步骤，因此优选将氧化铬(VI)加至吡啶中)和二氯甲烷(6L)的机械搅拌的悬浮液中。加入吡啶后，将所述反应物搅拌40分钟，然后于室温下，用0.5小时滴加4-[(4-氯代-2-硝基苯基)羟甲基]-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(202.5g，0.507mol)的二氯甲烷(1.3L)溶液。于室温下继续搅拌过夜。加入CELITETM(205g)和另外的Collins试剂[氧化铬(VI)(50g，0.5mol)和吡啶(120.3g，1.52mol；二氯甲烷(1L)]，将所述反应混合物搅拌4天。过滤所述反应混合物。用二氯甲烷(3L)洗涤滤饼，过滤。合并滤液和洗涤液，在水吸气器真空下浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(2L)中，通过短的硅胶柱(3L)过滤该溶液。在水吸气器真空下浓缩所述滤液。将固体残留物溶于热的甲苯(800ml)中，然后在搅拌下加入己烷(800ml)。使所述混合物冷至室温，然后过滤。用己烷(2×500ml)洗涤滤饼，于50℃真空干燥得到为白色粉末的目标化合物(186.08g，93％)。
(d)4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯
将4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(8.7g，22.25mol)加至无水乙醇(265ml)中。将所述混合物搅拌20分钟，然后缓慢加热至回流。用4小时分次加入亚硫酸氢钠(15.29g，87.86mmol)的水(85.5ml)溶液。将所述溶液回流4天。使所述混合物冷却，滤除固体。在旋转蒸发仪上浓缩有机层得到黄色固体(18.23g)。该粗品产物经快速层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(15∶85，25∶75，30∶70)洗脱得到黄色固体(3g)。将含有无机物质和产物的混合组分在旋转蒸发仪上浓缩，产物继续层析，用氯仿∶2-丙醇(98∶2)洗脱。将所述产物在旋转蒸发仪上浓缩，并与从第一个柱上得到的纯品组分合并，得到为黄色固体的目标化合物(合并后重量为5.2g，64％，mp 201℃)。
或者，按下述制备目标化合物：于氮气环境搅拌下，将乙酸镍(444g，1.78mol)和水(6.6L)的混合液冷至8℃；然后在维持反应物温度在8℃至12℃之间，用1.5小时滴加硼氢化钠(271g，7.16mol)的水(3.55L)溶液。然后在8℃-12℃将所述反应混合物搅拌1.5小时。通过垂熔玻璃漏斗过滤所述反应混合物，同时保持黑色滤饼湿润(注意：如果干燥的话，该黑色粉末可能引火)。首先用水(6×2L)洗涤滤饼，然后用乙醇(2×2L)洗涤，最后用甲醇(1L)洗涤。将甲醇湿润的滤饼(Ni2B，易引火)转移至加有甲醇(8L)的22L烧瓶中。加入4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(111.0g，0.28mol)的盐酸(2.52L)溶液。将所述反应混合物加热至64℃，并保持于64℃6小时；然后冷至室温，并通过CELITETM过滤。用甲醇(2×2L)洗涤CELITETM层。合并滤液和洗涤液，在水吸气器真空下蒸馏去除甲醇。向所述反应物中加入水(1L)，过滤该混合物。用水(2×500ml)洗涤滤饼，于40℃真空下干燥得到为黄色固体的目标化合物(98.81g，96％)。
(e)7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
向2-羟基吡啶(1.30g，13.69mmol)的甲苯(400ml)溶液中加入4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(5g，13.69mmol)。将所述混合物回流2天，然后蒸馏去除溶剂，于171-172℃将残留的固体加热4天。使固体冷却，经连续层析，用二氯甲烷洗脱2小时去除原料。用氯仿∶2-丙醇(97∶3)洗脱残留于柱上的原料4天。每天用新鲜的溶剂代替接收烧瓶中的溶剂。过滤前两个接收瓶中的溶剂得到为白色固体的目标化合物(1.65g，38％，mp 290℃)。或者，优选用乙醇/氯仿(7∶93)从柱上洗脱目标化合物。
或者，按下述制备目标化合物：于160℃氮气环境同时搅拌下，将4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-吡唑-3，5-二羧酸二乙酯(133.64g，0.365mol)、乙酸铵(2.82g，0.0365mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(267ml)的混合液加热14小时。冷至室温后，在搅拌下将所述反应混合物倾至水(4L)中。继续搅拌0.5小时，然后过滤所述混合物。将滤饼悬浮于水(3L)中，搅拌0.5小时，过滤。用水(3×600ml)洗涤滤饼，真空干燥得到灰白色粉末(110.3g)。用二氯甲烷(1L)洗涤该产物，真空干燥得到灰白色粉末(105.23g)。使该样品从冰乙酸中重结晶，过滤。用水洗涤滤饼，于50℃真空干燥得到为白色粉末的目标化合物(67.7g，59％)。
实施例2
7-氯代-3-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将2-甲氧基乙胺(0.93ml，10.7mmol)加至三甲基铝的甲苯溶液(5.34ml，10.7mmol)中，将所述溶液搅拌0.5小时。将部分该溶液(0.63ml)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氰杂-4，10-(1H，9H)二酮(171mg，0.534mmol)的甲苯(1.3ml)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌4.5小时，然后加入盐酸水溶液(1.6ml，1N)和水(50ml)骤冷。分层，用乙酸乙酯(5×30ml)和二氯甲烷(5×30ml)萃取水层。在旋转蒸发仪上浓缩合并的有机层得到粗品固体(70mg)。用水(300ml)稀释水层，连续用氯仿(250ml)萃取64小时。在旋转蒸发仪上浓缩氯仿层得到固体(60mg)。合并两次所得固体，经快速层析纯化，用二氯甲烷∶2-丙醇(95∶5，90∶10，80∶20)洗脱得到目标化合物(产率为41％，m.p.287-291℃)。或者，可优选用乙醇∶氯仿(7∶93)洗脱从柱上得到目标化合物。
实施例3
7-氯代-3-(二丙基氨基甲酰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将二丙胺(1.29ml，9.38mmol)加至三甲基铝的甲苯溶液(4.68ml，9.38mmol)中，将所述溶液搅拌45小时。将部分该溶液(1.9ml)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(500mg，1.56mmol)的甲苯(2ml)溶液中。再加入甲苯(7ml)。于室温下将所述溶液搅拌70分钟，然后用1N盐酸(.3ml)骤冷。分层，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层。用1N盐酸和水(25ml)洗涤合并的有机层，通过旋转蒸发浓缩。粗品残留物经层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5-50∶50)洗脱得到目标化合物(产率为31％，m.p.270℃)。
实施例4
7-氯代-3-(N-苄基氨基甲酰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将苄胺(1.34ml，12.5mmol)加至三甲基铝的甲苯溶液(6.25ml，12.5mmol)中，将所述溶液搅拌30分钟。将产生的部分溶液(795μl)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(200mg，0.625mmol)的甲苯(1.56ml)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌48小时，然后用盐酸水溶液(1.88ml，1N)和水(30ml)骤冷。用二氯甲烷(5×25ml)萃取水层。合并有机层，过滤不溶性物质，干燥得到目标化合物(203mg，产率85％，m.p.335-336℃)。
实施例5
7-氯代-3-(吗啉代羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将吗啉(268μl，3.06mmol)加至三甲基铝的甲苯溶液(1.56ml，3.13mmol)中，将所述溶液搅拌20分钟。将产生的部分溶液(365μl)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(100mg，0.313mmol)的甲苯(0.760ml)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌4小时，然后用盐酸水溶液(1.88ml，1N)和水(50ml)骤冷。用氯仿(7×50ml)和乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层。在旋转蒸发仪上浓缩合并的有机层。粗品产物经快速层析纯化，用氯仿∶2-丙醇(99∶1-80∶20)洗脱得到目标化合物(89.9mg，产率80％，m.p.347℃)。
实施例6
7-氯代-3-[N，N-双(2-乙氧基乙基)氨基甲酰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将双-(2-乙氧基乙基)胺(560μL，3.13mmol)加至三甲基铝的甲苯溶液(1.56ml，3.13mmol)中，将所述溶液搅拌20分钟。将产生的部分溶液(424μl)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(100mg，0.313mmol)的甲苯(780μl)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌4.5小时，然后用盐酸水溶液(1.5ml，1N)和水(20ml)骤冷。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水层，在旋转蒸发仪上浓缩有机层。粗品产物经快速层析纯化，用氯仿∶2-丙醇(99∶1-80∶20)洗脱得到目标化合物(60.8mg，产率45％，m.p.202℃)。
实施例7
7-氯代-3-[N，N-双(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将双-(2-甲氧基乙基)胺(560μl，3.13mmol)加至三甲基铝的甲苯溶液(1.56ml，3.13mmol)中，将所述溶液搅拌20分钟。将产生的部分溶液(403μl)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(100mg，0.313mmol)的甲苯(780μl)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌24小时，然后用盐酸水溶液(1.8ml，1N)和水(15ml)骤冷。用氯仿(7×25ml)萃取水层。合并有机层并在旋转蒸发仪上浓缩。粗品产物经快速层析纯化，用氯仿∶2-丙醇(99∶1-95∶5)洗脱得到目标化合物(421mg，产率67％，m.p.207-209℃)。
实施例8
7-氯代-3-[N-甲氧基-N-甲基氨基)羰基)]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
向盐酸N，O-二甲基羟胺(550mg，5.6mmol)中加入三甲基铝的甲苯溶液(2.8ml，5.6mmol)，于0℃将所述溶液搅拌15分钟。于0℃将产生的部分溶液(1.5ml)加至7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(300mg，0938mmol)的甲苯(5ml)溶液中。使产生的溶液温热至室温并搅拌4小时。然后用盐酸水溶液(8.4ml，1N)和水(50ml)骤冷。用二氯甲烷(8×30ml)萃取水层，经旋转蒸发浓缩有机层得到固体(160mg)。然后将水层连续层析，用二氯甲烷洗脱19小时。经旋转蒸发浓缩其有机层得到固体(190mg)。合并两次得到的固体，经快速层析纯化，用二氯甲烷∶2-丙醇(100％二氯甲烷至99∶10)洗脱。合并收集的组分并经旋转蒸发浓缩得到目标化合物(220mg，产率70％，m.p.287℃)。
实施例9
7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(6g，1 8.75mmol)在氢氧化钠水溶液(206ml，0.2N)中的溶液回流135分钟。将所述混合物冷至室温，加入冰乙酸(30ml)。过滤不溶性物质并干燥得到为黄色固体的目标化合物(5.1g，产率94％，m.p.＞400℃dec)。
实施例10
7-氯代-3-[[(叔-丁基氨基)氧基]羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(400mg，1.37mmol)(实施例9的化合物)和1，1’-羰基二咪唑(334mg，2.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液搅拌1小时。一次性加入盐酸N-叔-丁基羟胺(516mg，4.11mmol)，并于室温下将所述溶液搅拌17小时。向产生的溶液中加入水(20ml)。过滤不溶性物质，用热的甲醇(3×20ml)洗涤得到目标化合物(300mg，产率60％，m.p.258℃)。
实施例11
7-氯代-3-[[(环己基氨基)氧基]羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(300mg，1.03mmol)(实施例9的化合物)和1，1’-羰基二咪唑(251mg，1.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液搅拌1小时。一次性加入盐酸N-环己基羟胺(469mg，3.09mmol)，并于室温下将所述溶液搅拌2小时。向产生的溶液中加入水(15ml)。过滤不溶性物质并干燥得到目标化合物(286mg，产率72％，m.p.220℃)。
实施例12
7-氯代-3-[[(异丙基氨基)氧基]羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(300mg，1.03mmol)(实施例9的化合物)和1，1’-羰基二咪唑(251mg，1.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液搅拌1小时。一次性加入盐酸N-异丙基羟胺(345mg，3.09mmol)，并于室温下将所述溶液搅拌55分钟。向产生的溶液中加入水(40ml)，产生沉淀，经过滤分离。此粗品产物经快速层析纯化，用氯仿∶2-丙醇(98∶2-96.5∶3.5)洗脱得到目标化合物(167mg，产率47％，m.p.224℃)。
实施例13
7-氯代-3-[[(苄氨基)氧基]羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(100mg，0.344mmol)(实施例9的化合物)和1，1’-羰基二咪唑(83.5mg，0.515mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.4ml)中的溶液搅拌1小时。将盐酸N-苄基羟胺(82.2mg，0.515mmol)、三乙胺(71.7μl，0.515mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)置于另一个烧瓶中。将该溶液搅拌20分钟。将所述羟胺溶液加至酰基咪唑溶液中，于70℃将产生的溶液搅拌1小时。使所述溶液冷至室温，并加入水(10ml)。过滤不溶性物质并干燥得到目标化合物(110mg，产率81％，m.p.169-179℃dec)。
实施例14
7-氯代-3-(氨基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(1g，3.44mmol)(实施例9的化合物)和1，1’-羰基二咪唑(0.64mg，3.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液搅拌64.5小时。一次性加入乙酸铵(0.796mg，10.33mmol)，接着再加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)。于室温下将所述溶液搅拌3.75小时，真空浓缩45分钟。用水(3×20ml)洗涤残留物。过滤不溶性物质并干燥得到目标化合物(967mg，产率97％，m.p.224-225℃)。
实施例15
7-氯代-3-(苯氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(500mg，1.72mmol)(实施例9的化合物)和1，1’-羰基二咪唑(418mg，2.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液搅拌16.75小时。一次性加入苯酚(486mg，5.16mmol)，并于70℃将所述溶液搅拌24小时。向产生的溶液中加入水(30ml)，产生沉淀，经过滤分离。此粗品产物经快速层析纯化，用氯仿∶2-丙醇(98∶2-90∶1 0)洗脱得到目标化合物(330mg，产率53％，m.p.265℃)。
实施例16
7-氯代-3-(苄氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(500mg，1.72mmol)(实施例9的化合物)和1，1’-羰基二咪唑(418mg，2.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液搅拌13分钟。一次性加入苄醇(534μl，5.16mmol)。并于室温下将所述溶液搅拌17.5小时，于55℃搅拌2.75分钟。使所述溶液冷至室温，加入水(10ml)。过滤不溶性物质并干燥得到目标化合物(360mg，产率55％，m.p.254℃)。
实施例17
7-氯代-3-(2-丙烯氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1 H，9H)二酮
向7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(500mg，1.7mmol)(实施例9的化合物)的二氯甲烷(15ml)的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，然后一次性加入草酰氯(300μl，3.4mmol)。于室温下将产生的溶液搅拌24小时，旋转蒸发浓缩，并向残留物中加入烯丙醇(15ml)。于100℃将所述混合物加热15分钟并通过旋转蒸发浓缩。残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱得到为固体的目标化合物(358mg，产率63％，m.p.247-249℃)。
实施例18
7-氯代-3-(异丙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
使7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(500mg，1.56mmol)、2-丙醇(60ml)和浓盐酸(3滴)的溶液经历三个缓慢蒸馏(用6小时)部分去除溶剂，然后回流过夜的循环。第三个循环后，通过旋转蒸发去除溶剂，粗品产物经快速层析纯化，用二氯甲烷∶2-丙醇(95∶5-85∶15)洗脱得到为白色固体的目标化合物(256mg，产率48％，m.p.291℃)。或者，根据下述表1所示的实施例18所述可以制备目标化合物。
实施例19
7-氯代-3-氰基吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将7-氯代-3-(氨基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(590mg，2.03mmol)(实施例14的化合物)的三氯氧化磷(2.56ml)中的溶液回流70分钟。在常压和106℃下蒸馏去除过量的三氯氧化磷。向剩下的深棕色残留物中加入水(40ml)。用乙酸乙酯(4×50ml)萃取水相。合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩得到为棕色/金黄色固体的目标化合物(约216mg，产率39％，m.p.370℃dec)。
实施例20
(a)1-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-[(N-甲氧基-N-甲基-氨基)羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮或2-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-[(N-甲氧基-N-甲基氨基)羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(2H，9H)二酮
于0℃向7-氯代-3-[(N-甲氧基-N-甲基氨基)羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(1.7g，5.07mmol)(实施例8的化合物)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(25ml)和碘化钠(154mg，1.03mmol)。于0℃将所述溶液搅拌10分钟，加入碳酸钠(639mg，6.03mmol)和乙醇(17μl)。将所述溶液搅拌15分钟，加入4-甲氧基苄基氯(811mg，5.l8mmol)。于室温下将所述溶液搅拌16小时。用饱和的的氯化铵(84ml)骤冷所述溶液，用乙酸乙酯(10×40ml)彻底萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩得到黄色油状固体。将此粗品物质经快速层析纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(90∶10-70∶30)洗脱得到一种纯的目标化合物区域异构体(regioisomers)(1g，44％)；Rf 0.51(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。
实施例20
(b)1-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-甲酰基吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮或2-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-甲酰基吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
将来自上述实施例20(a)的单一区域异构体(955mg，2.10mmol)在THF(48ml)中的溶液冷至-78℃，加入在二氯甲烷中的氢化二异丁基铝(14.7ml，14.7mmol)。于-78℃将所述溶液搅拌165分钟，然后加入甲醇(24滴)和水(220ml)。用乙酸乙酯(5×30ml)萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并经旋转蒸发浓缩得到粗品固体(722mg)。将水层静置17小时，然后用乙酸乙酯(2×200ml)再萃取。如上所述处理有机层。合并所有的粗品物质得到固体(772mg，粗品产率81％)。
用10分钟分两次向吡啶(1.80ml，22.8mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入氧化铬(VI)(1.15g，11.5mmol)。将产生的混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入前面分离的固体(760mg)，并将所述溶液搅拌24小时。通过倾出分离二氯甲烷溶液，用二氯甲烷(5×50ml)洗涤残留物。用1N盐酸水溶液(187ml)洗涤合并的有机层。用水(200ml)稀释水萃取物，用二氯甲烷(5×200ml)和乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并所有的有机层，过滤，旋转蒸发部分浓缩，经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩得到淡棕色粉末。将此粗品物质经快速层析纯化，用氯仿∶乙酸乙酯(80∶20)洗脱得到为白色固体的目标化合物(509mg，62％；Rf 0.67，己烷∶乙酸乙酯1∶1)。
实施例20
(c)7-氯代-3-甲酰基吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
于室温下将由以上实施例20(b)得到的1-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-甲酰基吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮或2-(4-甲氧基苯基甲基)-7-氯代-3-甲酰基吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(2H，9H)二酮(400mg，1.01mmol)和硝酸高铈铵(2.2g，4.03mmol)的乙腈(12ml)和水(4ml)混合液中的溶液搅拌17小时，过滤。顺序用乙腈(12ml)和水(4ml)的混合液和丙酮(10ml)洗涤分离的固体。用乙酸乙酯萃取乙腈-水溶液。将上述得到的固体物质与乙酸乙酯萃取物合并，旋转蒸发去除溶剂。用热的甲醇(1×20ml，然后1×10ml)洗涤残留物，干燥得到目标化合物(25mg，9％)。
实施例21
(a)4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-3-苯甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
于室温下将4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯(根据实施例48(a)中所述制备)(1.2g，4.11mmol)和重氮乙酰苯(1.2g，8.22mmol，根据Org.Syn.Coll.第VI卷，第386-388页制备)的四氢呋喃(THF)(21.6ml)中的溶液搅拌16小时。旋转蒸发浓缩所述反应物，经快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10，80∶20，70∶30)洗脱得到目标化合物(1.3g，74.3％)；Rf0.38(1∶1乙酸乙酯∶己烷)。
(b)4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-3-苯甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
根据实施例23(d)中所述相似的方法，用溴化镍处理4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-3-苯甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.2g，2.81mmol)得到粗品产物。将粗品产物经快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(75∶25-50∶50)洗脱得到为固体的目标化合物(620mg，56％)。
(c)3-苯甲酰基-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
于146℃将4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-3-苯甲酰基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(620mg，1.56mmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)和乙酸铵(120mg，1.56mmol)加热16.5小时。将温度升至160℃1小时。使所述溶液冷至室温，加入水(60ml)。过滤不溶性物质(468mg)，干燥，经两次快速层析，用己烷∶乙酸乙酯(90∶10-50∶50)洗脱得到不纯的产物。将粗品固体与乙醇(15ml)研磨，用乙醇(3×10ml)洗涤，干燥得到目标化合物(30.5mg，产率5.6％，m.p.370-373℃ dec.)。
实施例22
(a)N-苄氧基苯亚甲基胺
将苯甲醛(6.65g，62.7mmol)加至乙醇(100ml)、碳酸钾(8.98g，65mmol)和盐酸O-苄基羟胺(10.0g，62.7mmol)的混合物中。将所述混合物回流5小时，冷至室温，用水(500ml)稀释。用乙酸乙酯(500ml)萃取水溶液。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并旋转蒸发浓缩得到为黄色油状的目标化合物(14.96g，119％)。
(b)盐酸N，O-二苄基羟胺
于0℃向来自实施例22(a)的N-苄氧基苯亚甲基胺(3.0g，14.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入二甲基苯基硅烷(3.09ml，20.3mmol)，接着加入三氟乙酸(3.92ml，50.6mmol)。使所述溶液温热至室温，搅拌16小时。旋转蒸发浓缩所述溶液。向粗品油状物中加入二氯甲烷(20ml)和氯化氢的二氯甲烷饱和溶液(20ml)。过滤不溶性物质(300mg)，旋转蒸发浓缩所述溶液。向粗品油状物中加入氯化氢的乙醚饱和溶液(20ml)。再加入乙醚(100ml)，过滤不溶性物质。将得到的固体与以上最初过滤的固体合并得到目标化合物(1.57g，45％)。
(c)7-氯代-3-[(N-羟基-N-苄胺)羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
于50℃将7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(459mg，1.7mmol)(实施例9的化合物)和1，1’-羰基二咪唑(421mg，2.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液加热1小时。一次性加入盐酸N，O-二苄基羟胺(1.3mg，5.24mmol)，于50℃将所述溶液加热1小时。将所述反应物冷至室温，加入水(35ml)。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取水层。旋转蒸发浓缩有机层至体积15ml，过滤不溶性物质。旋转蒸发浓缩有机层，向残留物中加入甲醇(10ml)。过滤不溶性物质，合并所有的固体，干燥得到白色固体(500mg)。向该固体中缓慢加入10％氢氧化钠水溶液(10-13ml)至pH11。过滤去除不溶性物质，向碱性溶液中加入浓的冰乙酸(3-4ml)至固体沉淀出来。过滤不溶性物质，干燥得到目标化合物(259mg，40.3％，m.p.282-285℃)。
实施例23
(a)2，2，2-三氟重氮乙烷
向3，3，3，-三氟乙胺盐酸盐(14.8g，109mmol)的水(55ml)溶液中加入乙醚(82ml)，接着加入亚硝酸钠(8.2g，119mmol)。用TEFLONTM塞密封所述反应物，于室温下搅拌3小时。分离各层，测量乙醚层体积为82ml。根据下述测定乙醚溶液的三氟重氮乙烷的浓度为0.7M，产率为52.5％(6.31g)的2，2，2-三氟重氮乙烷。
将每份1.00ml的醚制的三氟重氮乙烷加至剧烈搅拌的过量的p-甲苯磺酸一水化物(510mg，2.68mmol)的乙醚(10ml)的溶液中。加入水(10ml)，接着加入数滴酚酞指示剂。用0.2N氢氧化钠水溶液(9.9ml)滴定所述混合物至粉红色终点，证明与2，2，2-三氟重氮乙烷反应已消耗0.7mmol的对-甲苯磺酸。
(b)3-三氟甲基-4-[(4-氯代-2-硝基苯基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
将来自上述实施例23(a)的醚制的2，2，2-三氟重氮乙烷溶液(80ml，56mmol)加至4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(3.09g，10.9mmol)中，于室温下将所述溶液搅拌3天。TLC显示有残留的原料(Rf0.67，1∶1乙酸乙酯∶己烷)和两个新的产物(Rf0.36，0.48)。通过缓慢加入对-甲苯磺酸的乙醚溶液骤冷过量的2，2，2-三氟重氮乙烷。
如上所述完全重复该步骤(实施例23(a)和(b))(第二次测得2，2，2-三氟重氮乙烷的浓度为0.54M，产量为4.78g，40％)，合并产生的乙醚溶液，用水(1×50ml然后2×75ml)和饱和的氯化钠水溶液(1×75ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到桔红色油状物(20g)。将该物质经快速层析纯化(己烷∶乙酸乙酯；90∶10然后80∶20)得到纯的目标化合物(2.39g，28％)和区域异构体的混合物(0.88g)。
(c)4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
将氧化铬(VI)(CrO3，2.828g，28.28mmol)加至吡啶(4.58ml，56.63mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中，于室温下将所述混合物搅拌15分钟。向产生的酒红色溶液中加入3-三氟甲基-4-[(4-氯代-2-硝基苯基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.64g，4.17mmol)的二氯甲烷(1 5ml)溶液。于室温下将产生的混合物搅拌4天。从深色粘稠的残留物中倾出二氯甲烷溶液，用乙醚(3×100ml)洗涤所述残留物。合并二氯甲烷和乙醚萃取物，顺序用1N盐酸水溶液(2×100ml)和饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，经旋转蒸发浓缩得到为黄色固体的目标化合物1.33g(82％)。
(d)4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
通过缓慢(15分钟以维持内部温度在10℃和16℃之间)向冷却的(用冰水浴冷至10℃)乙酸镍(II)四水化物[Ni(OAc)2.4H2O](2.02g，8.12mmol)的水(30ml)的溶液中加入硼氢化钠(NaBH4，1.22g，32.25mmol)的水(16ml)(浑浊)溶液产生硼化镍(Ni2B，PYROPHORIC)。随着硼氢化钠溶液的加入立即产生粒状黑色沉淀。加入完毕后，于10-15℃将所述混合物搅拌2小时。通过悬浮于滤液上方的倒置的漏斗通入氮气，在氮气环境下通过中级垂熔玻璃漏斗真空过滤分离黑色沉淀。用水(3×10ml)和乙醇(3×10ml)洗涤黑色沉淀，得到1.06g精细黑色粉末。将该物质立即用于下面的反应；将该物质放置过夜后使用得不到令人满意的效果。
将新鲜制备的硼化镍(1.06g)加至4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(437.0mg，1.116mmol)的乙醇(20ml)溶液中，接着加入1.0N盐酸水溶液(5.0ml)。于60℃将该混合物搅拌30分钟，然后于室温下搅拌过夜(17小时)。将所述反应混合物倾至水(250ml)中，用乙醚(2×250ml)萃取。过滤有机层去除残留的黑色固体，顺序用水(250ml)和饱和的氯化钠水溶液(250ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发浓缩得到0.42g黄绿色固体。将该物质溶于乙酸乙酯(50ml)中，预吸附于4.1g硅胶上，然后上于40g(2.84×14.2cm)硅胶快速层析柱的顶端。用己烷-乙酸乙酯(90∶10然后80∶20)洗脱该柱得到为淡黄色固体的目标化合物235.6mg(58.4％)。
(e)7-氯代-3-三氟甲基吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
向4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(360mg，0.997mmol)的甲苯(50ml)溶液中加入2-羟基吡啶(93.9mg，0.988mmol)。蒸馏去除甲苯，于170℃将残留物加热2天。将烧瓶冷至室温，加入二氯甲烷(20ml)。过滤不溶性物质得到粗品固体(284mg)。将粗品物质连续层析，用二氯甲烷(100ml)和二氯甲烷∶2-丙醇(98∶2，200ml)洗脱。旋转蒸发浓缩各组分，发现含有聚乙烯管的污染物。合并组分，通过硅胶塞柱快速层析去除污染物，用己烷、己烷∶乙酸乙酯(95∶5，90∶10)、二氯甲烷和二氯甲烷∶2-丙醇(95∶5，90∶10)洗脱。旋转蒸发浓缩产物组分得到为白色固体的目标化合物(124mg，37％，m.p.337-339℃)。
或者，可以优选如下述制备目标化合物：于氮气环境下，于160℃并搅拌下将4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.0g，2.76mmol)、乙酸铵(0.21g，2.76mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.3ml)的混合物加热1小时。冷至室温后，向搅拌的反应混合物中加入水(25ml)。搅拌10分钟后，过滤产生的混合物水溶液。用水(2×25ml)洗涤滤饼，然后真空干燥得到褐色固体。将固体放入二氯甲烷(25ml)中，将所述混合物搅拌15分钟，然后过滤。用二氯甲烷(2×25ml)洗涤滤饼，真空干燥得到为褐色固体的目标化合物(0.66g，76％，m.p.334-336℃)。
实施例24
7-氯代-3-[(N-苯基-N-甲氨基)羰基]吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)-二酮
向7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(500mg，1.72mmol)(实施例9的化合物)的四氯化碳(5ml)的悬浮液中加入五氯化磷(358mg，1.72mmol)。将所述混合物搅拌17小时，过滤，用四氯化碳(3×10ml)洗涤。向残留物中加入N-甲基苯胺(190μl，1.72mmol)和二氧六环(7ml)。将产生的混合物搅拌17小时。向该混合物中加入水(50ml)。分离水层，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机层，经旋转蒸发浓缩为50ml。过滤去除不溶性物质，将有机溶液预吸附于硅胶上，经快速层析纯化，用氯仿和氯仿∶2-丙醇(99∶1，98∶2-90∶10)洗脱。合并产物组分，经旋转蒸发浓缩得到为淡黄色固体的目标化合物(100mg，15.2％，m.p.308℃)。
实施例25
(a)苯甲醛对甲苯磺酰腙
向对甲苯磺酰肼(1.05g，5.63mmol)的无水乙醇(5ml)淤浆中加入新蒸馏的苯甲醛(0.5g，4.7mmol)。溶解该对甲苯磺酰肼得到澄清的溶液。于室温下搅拌7-10分钟，目标化合物开始结晶。将所述反应混合物冷至-15℃5分钟。过滤固体，用15ml冷甲醇洗涤，经吸气器真空干燥得到灰白色结晶的目标化合物(1.31g，100％，m.p.135.5-136.1℃)。
(b)苯基重氮甲烷
将苯甲醛对甲苯磺酰腙(1.15g，4.2mmol)置于烘箱干燥的圆底烧瓶中，接着加入4.3ml 1.0M甲醇钠的甲醇溶液(2.3g Na金属溶于无水甲醇中并稀释至100ml)。旋转所述混合物至所有的内容物溶解。经旋转蒸发除去大部分的溶剂，经高真空下排空烧瓶2小时去除最后残留的溶剂。得到的固体于215℃，200毫托下进行Kugelrohr蒸馏1小时。于68-70℃时，将为红色油状物的目标化合物收集于定量的接收瓶中。
(c)3-苯基-4-[(4-氯代-2-硝基苯基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
将新生成的苯基重氮甲烷(2.44g，20.7mmol)的10ml的无水THF溶液加至4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(5.86g，20.7mmol)的10ml THF中，于室温下将所述混合物搅拌18小时。用过量的醚制的乙酸骤冷所述反应混合物，通过旋转蒸发浓缩为油状物(12.24g)，冷却后固化。过滤该物质得到为淡黄色固体的目标化合物(2.42g)。旋转蒸发浓缩滤液为油状物，将其与己烷∶乙酸乙酯(4∶1)研磨又得到目标化合物1.52g(合并产率为48％)。
(d)3-苯基-4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
缓慢将三氧化铬(0.15g，1.5mmol)加至无水吡啶(0.237g，300ml)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中，得到酒红色的混合物，于室温下将其搅拌10分钟。用25分钟将3-苯基-4-[(4-氯代-2-硝基苯基)(羟基)甲基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.10g，0.25mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液分三份加至酒红色的混合物中。于室温下将所述反应混合物搅拌18小时。过滤所述反应混合物，用3×20ml 3N HCl萃取滤液。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，通过旋转蒸发浓缩得到油状物(0.1g)，将其与己烷∶乙酸乙酯(4∶1)研磨得到为褐色固体的目标化合物(0.075g，75％)。
(e)硼化镍
于室温下搅拌四水合乙酸镍(II)(2.0g，8.0mmol)在水(30ml)中的混合液，得到绿色溶液，将其冷至0℃。用30分钟通过滴管滴加硼氢化钠(1.21g，32mmol)的水(16ml)溶液至该绿色溶液中，同时维持温度为11-12℃。过滤产生的黑色淤浆，用水(3×25ml)和乙醇(3×10ml)洗涤，在吸气器真空和氮气下干燥，小心不要使固体过度干燥，因为它可能引火。回收的湿的褐色固体的产率(0.82g，1.37×理论产率)。
(f)3-苯基-4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
将硼化镍(3.56g)和1N HCl(16ml)的甲醇(65ml)液的悬浮液加至3-苯基-4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(1.5g，3.7mmol)中，将所述混合物加热至60℃18小时。过滤所述反应混合物，通过旋转蒸发仪浓缩滤液为绿色固体(2.38g)。将所述固体溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)萃取。经硫酸钠干燥有机层，浓缩为深绿色油状物(1.5g)，用少量的己烷洗涤得到为黄色固体的目标化合物(0.855g，62％)。
(g)7-氯代-3-苯基吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮
于160℃蒸馏3-苯基-4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(0.84g，2.28mmol)和2-羟基-吡啶(0.217g，2.28mmol)的甲苯(12ml)的混合液至完全去除甲苯。于同一温度下加热残留物18小时。用水洗涤反应残留物以去除2-羟基-吡啶。将不溶性物质加至甲醇(225ml)中，加热至沸。加入乙酸乙酯(100ml)，将所述溶液再加热2分钟，然后浓缩至100ml。过滤所述溶液以去除某些不溶性物质，经旋转蒸发浓缩滤液至形成沉淀，过滤得到为褐色固体的目标化合物(0.381g，51％，mp328.1-330.9℃)。
用一般的方法A、B和C中所述的过程制备式I的各种其它的化合物，其中X为O，C为吡唑环，并列于表1中。
一般方法
方法A
向经烘箱干燥的烧瓶中加入7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(0.50g，1.58mmol)和式IV的适当的醇(R5OH)(10ml)。通过注射器向产生的淤浆中加入异丙醇钛(IV)(0.89g，3.14mmol)，将所述混合物加热至回流10-90分钟。用1N HCl(20ml)骤冷所述反应混合物。加入乙醚(30ml)，过滤去除不溶性物质。用乙醚(3×30ml)萃取滤液。经硫酸钠干燥合并的有机萃取物，经旋转蒸发仪浓缩得到粗品产物。使固体从甲醇中重结晶得到式I化合物，将其列于表1中。
方法B
(a)用于方法B的催化剂的制备
二异硫氰酸二正丁基锡
将氧化二正丁基锡(3.36g，13.5mmol)和硫氰酸铵(2.05g，27.0mmol)悬浮于在装有氮气入口和Dean-Stark分水器的烧瓶中的甲基环己烷(125ml)中。在剧烈搅拌下将所述反应混合物缓慢加热至回流，并回流18小时。通过旋转蒸发仪去除甲基环己烷(100ml)，不溶性物质沉淀。加入氯仿(80ml)，将所述混合物加热至沸，然后过滤去除未反应的硫氰酸铵。在氮气流下将已开始结晶的滤液浓缩至50ml，过滤得到灰白色固体。从二氯甲烷中重结晶得到为白色固体的目标化合物(2.13g，45％，mp 151℃)。
1-羟基-3-(异硫氰酸根合)-四丁基二锡杂噁烷
将氧化二正丁基锡(2.14g，8.6mmol)和二异硫氰酸二正丁基锡(1.0g，2.8mmol)的乙醇(30ml)中的混合物加热至回流6小时，在此期间，白色淤浆变为澄清的溶液。通过旋转蒸发仪浓缩所述反应混合物为固体，将其磨成粉状并暴露于室温下18小时。于0℃将所述粉末从己烷中重结晶得到为白色固体的目标化合物(2.74g，86％)。
(b)方法
于回流下将7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(0.50g，1.58mmol)、式IV的适当的醇(R5OH)(15.8mmol)和1-羟基-3-(异硫氰酸根合)-四丁基二锡杂噁烷(0.176g，0.316mmol)的甲苯溶液(10ml)加热回流18小时。通过旋转蒸发仪浓缩所述反应混合物得到不纯的固体。使该固体经快速层析，用己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱去除锡催化剂，用二氯甲烷∶甲醇(50∶50)洗脱回收产物，经从甲醇中重结晶进一步纯化得到式I目标化合物，将其列于表1中。
方法C
向经火焰干燥的烧瓶中加入7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10-(1H，9H)二酮(0.50g，1.7mmol)(实施例9的化合物)和无水二氯甲烷(10ml)。向产生的淤浆中加入草酰氯(0.43g，3.4mmol)和无水二甲基甲酰胺(2滴)，于室温下将所述混合物搅拌1小时。用甲醇骤冷一份反应混合物以检查是否完全形成甲酯，显示酰卤形成完全。通过旋转蒸发仪浓缩所述反应混合物，并于100℃立即用式IV的适当的醇(R5OH)(5-10ml)处理15分钟。过滤产生的淤浆，用水洗涤，回收粗产物。回收滤液中的沉淀固体并与前面的固体合并。使合并的固体从甲醇中重结晶得到式I化合物，列于表1中。
表1
| 实施例号 | R1 | R2 | R3 | R4 | R | 式IV醇(R5OH) | 步骤 | 产率 | m.p.℃ |
| 1826(a)27(a)28(a)29(a)30(a)31(a)32(a)33(b)34(a)35(a)3637383940414243(c)44 | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | ClClClClClClClClClClClClClClClClClClClCl | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | -C(O)OCH(CH3)2-C(O)OCH(CH3)Et-C(O)O(CH2)3CH3-C(O)O(CH2)2CH3-C(O)O(CH2)2Ph-C(O)OCH2CH(CH3)2-C(O)O(CH2)3Ph-C(O)O(CH2)2CH＝CH2-C(O)OCH2cyclopropyl-C(O)O(CH2)3CH＝CH2-C(O)OCH(CH3)CH2CH＝CH2-C(O)O(CH2)2SCH3-C(O)O(CH2)2C(CH3)＝CH2-C(O)OCH3-C(O)O(CH2)2C≡CH-C(O)O(CH2)3SCH3-C(O)O(CH2)3Cl-C(O)O(CH2)2Cl-C(O)OCH2CF3-C(O)OCH2C≡C-Ph | HOCH(CH3)2HOCH(CH3)EtHO(CH2)3CH3HO(CH2)2CH3HO(CH2)2PhHOCH2CH(CH3)2HO(CH2)3PhHO(CH2)2CH＝CH2HOCH2cycloPropylHO(CH2)3CH＝CH2HOCH(CH3)CH2CH＝CH2HO(CH2)2SCH3HO(CH2)2C(CH3)＝CH2HOCH3HO(CH2)2C≡CHHO(CH2)3SCH3HO(CH2)3ClHO(CH2)2ClHOCH2CF3HOCH2C≡C-Ph | AAAAAAAABAACCCCCCCCC | 8040606156768762577555632273216026302324 | 301287.8-289.5259.5-261.1272.6-273.3227.6282.7-283.6225.6-227.5250.9-251.3269.4-269.6231.3-233.4242.9-244.1230.9-233.1234.9-236.2302.6dec.255-255.6212.9228.9-229.6254.9-255.1249.1-256.4231.0-233.1 |
(a)含有少量的(一般低于10％)为杂质的相应异丙酯。
(b)含有少量(低于10％)为杂质的相应乙酯原料
(c)也向反应混合物中加入0.2当量二甲基氨基吡啶(DMAP)，
实施例45
7-氯代-3-((叔丁氧基)羰基甲基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10(1H，9H)二酮
通过注射器向(E)-3-(8-氯代-3-甲氧基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-基)丙烯酸叔丁酯(根据WO 94/29275(1994年12月22日公开)的实施例44中所述方法制备)的甲醇(5ml)的淤浆中滴加无水肼(0.14g，4.5mmol)。产生的亮黄色混合物立即变深为橙色。于室温下搅拌45分钟后，所述反应混合物转化为粘稠的黄-橙色淤浆，将其再搅拌18小时。过滤所述反应混合物得到固体，使其从乙醇中重结晶。回收到很少的固体，浓缩滤液，经硅胶塞柱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(50∶50)洗脱得到橙色油状物。于-10℃使其在乙醇中结晶18小时，过滤，于100℃干燥得到目标化合物(0.2g，25％，m.p.226.5-228.6℃)。
实施例46
7-氯代-3-(羧基甲基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10(1H，9H)二酮
通过注射器向7-氯代-3-((叔丁氧基)羰基甲基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10(1H，9H)二酮(0.26g，0.72mmol)的二氯甲烷(6ml)中的混合物中加入三氟乙酸(6.38g，56mmol)。于室温下将所述反应物搅拌30分钟。通过旋转蒸发仪浓缩所述反应混合物得到固体，使其从二甲基甲酰胺中重结晶，于100℃干燥得到目标化合物(0.14g，64％，m.p.297.3-299.6℃)。
实施例47
7-氯代-3-(乙氧基羰基)-10-硫代吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4(1H，9H)-酮
于室温下向Lawesson氏试剂[(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁环-2，4-二硫化物)(0.32g，0.80mmol)的无水甲苯(15ml)悬浮液中一次性加入7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]-苯并氮杂-4，10(1H，9H)二酮(0.51g，1.59mmol)。将产生的淤浆加热至回流1.5小时。过滤所述反应混合物以去除不溶性物质。通过旋转蒸发仪浓缩滤液得到绿色油状物，将其经快速层析纯化，用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脱。从甲醇中重结晶回收的黄-绿色固体得到目标化合物(0.44g，82％，m.p.248.0-252.6℃)。
实施例48
(a)4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯
向在冰浴中冷却的4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(7.46g，26.3mmol)的二氯甲烷(350ml)溶液中加入二氧化锰(26.2g，301.3mmol)。将所述反应混合物搅拌20分钟，然后温热至室温。于室温下将所述反应混合物搅拌130分钟，然后通过CELITETM垫过滤两次。滤液经硅胶(195g)快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱得到为棕-橙色油状物的目标化合物3.80g(51％)。
(b)4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯
将4-(4-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯(3.75g，13.31mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液滴加至冰浴冷却的NaN3(901mg，13.86mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。于冰浴温度下将所述反应混合物搅拌3.25小时，然后于真空(0.3托)下过夜去除溶剂。将棕色固体残留物悬浮于水(400ml)中，用浓盐酸(2ml)酸化至pH1。用乙醚(2×400ml)萃取所述混合物，合并萃取物，用1N HCl(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空(0.4托)浓缩得到为棕-橙色油状物的粗目标化合物3.96(92％)。使该粗品产物从回流的甲苯(100ml)中重结晶得到为淡绿棕色片状的目标化合物1.98g(46％)。
(c)4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯
于氢气(40psi)下在PARRTM氢化器中上将PtO2(541.6mg)的乙醇(50ml)中的悬浮液振摇19小时。然后将4-(4-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(1.014g，3.124mmol)的氯仿(10ml)/乙醇(200ml)溶液加至所述反应混合物中，于51psi在PARRTM氢化器中继续振摇。3小时后，通过CELITETM垫过滤所述反应混合物，用乙醇洗涤。真空(0.3托)浓缩滤液得到为亮黄色泡沫状物的粗品目标化合物0.998g(108％)。
(d)7-氯代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮
于50-55℃、氩气环境下，将四氢呋喃(15ml)、4-(4-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(844.1mg，2.86mmol)和叔丁醇钾(917mg，8.17mmol)的混合物搅拌75分钟。然后再加入四氢呋喃(15ml)，再继续搅拌3.5小时。用乙酸(500μl，8.73mmol)，接着用水(25ml)骤冷所述反应混合物，然后于室温下搅拌过夜。过滤收集产物，用水(10ml)洗涤，然后用乙醚(5ml)洗涤，于60℃真空(0.2托)干燥后得到为淡棕色粉末的粗品目标化合物228.9mg(32％)。再过滤含水滤液又得到目标化合物174.1mg(24％)。将目标化合物(194.5mg)通过下列处理纯化：在加热(60℃)下将所述化合物溶于饱和的碳酸氢钠水溶液(1.0ml)、饱和的碳酸钠水溶液(1.0ml)和水(100ml)的混合液中，超声，然后用3N HCl酸化热的混合物至pH约为2。过滤收集形成的白色沉淀，于60℃真空(0.3托)干燥得到目标化合物154.1mg(21.6％)，m.p.385-388℃。
实施例49
(a)4-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯
于-78℃氮气下，将n-BuLi(2.5ml，40mmol，1.6M的己烷溶液)加至丙炔酸乙酯(4.05ml，40mmol)的四氢呋喃(125ml)溶液中。于约-70℃将所述反应混合物搅拌0.5小时，然后滴加2-硝基-5-氯代苯甲醛(6.75g，36.4mmol)。于-78℃将所述反应混合物搅拌0.25小时，温热至-60℃，用乙酸(5ml)骤冷，然后温热至室温。使所述反应混合物分配于乙醚(250ml)和水(250ml)之间。分层，用盐水(250ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥。过滤所述混合物，真空浓缩滤液。残留物经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到为黄色油状物的目标化合物6.12g(59％)，静置后固化。
(b)4-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯
根据与实施例48(a)中所述基本相似的方法，由4-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(6.12g，21.6mmol)、MnO2(24.0g，276mmol)和CH2Cl2(350ml)获得目标化合物(2.28g，38％)。将目标化合物经快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱。
(c)4-(5-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯
根据与实施例48(b)中所述基本相似的方法，由4-(5-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯(1.85g，6.6mmol)、NaN3(0.45g，6.9mmol)和二甲基甲酰胺(60ml)获得目标化合物(1.474g，69％，为灰白色粉末)。将目标化合物从热的己烷∶乙酸乙酯(2∶1，50ml)中重结晶纯化。
(d)4-(5-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯
根据与实施例48(c)中所述基本相似的方法，由4-(5-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(0.19g，0.6mmol)、PtO2(0.10g)、乙醇(65ml)和氯仿(5ml)得到目标化合物(0.211g粗品)。
(e)6-氯代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮
根据与实施例48(d)中所述基本相似的方法，由4-(5-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(0.61g，2.1mmol)、叔丁醇钾(0.673g，6.0mmol)和四氢呋喃(30ml)，并经80℃真空干燥后获得目标化合物(0.304g，59％，m.p.＞250℃，为灰白色粉末)。
实施例50
(a)4-(6-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯
根据与实施例49(a)中所述基本相似的方法，由丙炔酸乙酯(3.3ml，33mmol)、四氢呋喃(130ml)、n-BuLi(21ml，33mmol，1.6M于己烷中)和2-硝基-6-氯代苯甲醛(5.6g，30mmol)，并经快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1至3∶1)洗脱，得到目标化合物(6.44g，76％棕红色油状物)。
(b)4-(6-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯
根据与实施例49(b)中所述基本相似的方法，由4-(6-氯代-2-硝基苯基)-4-羟基-2-丁炔酸乙酯(6.44g，22.0mmol)、MnO2(23.7g，273mmol)和CH2Cl2(360ml)，经快速层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，获得目标化合物(4.36g，68％黄色油状物)。
(c)4-(6-氯代-2-硝基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯
根据与实施例49(c)中所述相似的方法，由4-(6-氯代-2-硝基苯基)-4-氧代-2-丁炔酸乙酯(3.8g，13.5mmol)、NaN3(0.92g，14.2mmol)和二甲基甲酰胺(100ml)获得目标化合物(3.79g，87％，橙色固体)。
(d)4-(6-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯
根据与实施例49(d)中所述基本相似的方法，由4-(6-氯代-2-硝基苯甲酰基)-lH-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(1.0g，3.1mmol)、PtO2(0.5g)、乙醇(290ml)，并经快速层析纯化，用甲苯/甲醇/乙酸(80∶20∶1)洗脱，然后用己烷∶乙醚(1∶1，30ml)研磨，得到目标化合物(0.7823g，86％，黄色粉末)。
(e)5-氯代-1，2，3-三唑[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮
于室温、氮气环境下，将4-(6-氯代-2-氨基苯甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯(0.7823g，2.7mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液加至叔丁醇钾(0.91g，8.1mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中。将所述反应混合物搅拌2小时，然后用乙酸(2ml)骤冷。通过加入浓盐酸将所述反应混合物的pH调至约2，过滤收集形成的固体(保留酸性滤液留待后面使用)。将固体溶于水，用乙酸乙酯萃取水层。真空浓缩有机层，将如此得到的残留物与酸性滤液合并。然后将该混合物与水层一起研磨，过滤收集形成的棕色固体，用水(2×10ml)和己烷(2×10ml)洗涤。使所述固体从热的乙酸乙酯中重结晶得到为淡棕色粉末的目标化合物0.059g(9％)，m.p.＞250℃。
实施例51
根据药学领域熟知的传统的方法，制备下列含有式I化合物的代表性的药用剂型：
(a)片剂
mg/片式I化合物 50.0甘露糖醇，USP 223.75Croscarmellose sodium 6.0玉米淀粉 15.0羟丙基甲基纤维素(HPMC)，USP 2.25硬脂酸镁 3.0
(b)胶囊剂
mg/胶囊式I化合物 10.0甘露糖醇，USP 488.5Croscarmellose sodium 15.0硬脂酸镁 1.5
(c)注射剂
可以通过将式I化合物溶于含有羟丙基甲基纤维素(0.5％重量)和Tween 80(0.1％(重量))的蒸馏水中制备用于静脉给药的无菌水溶液。
已经发现本发明化合物的代表性实例具有重要的药理学性质。特别是，已经发现它们作为激动性氨基酸，例如谷氨酸的拮抗剂对NMDA受体复合物的作用。因此，本发明的化合物可以用于治疗神经性疾病，即中风和/或其它神经变性性疾病例如低血糖、大脑性麻痹、短暂性脑缺血、产期窒息、癫痫、精神病、杭廷顿氏舞蹈病、amotrophic侧索硬化、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、橄榄体脑桥小脑萎缩，病毒诱导的神经变性例如获得性免疫缺陷综合征和其相关的痴呆、淹溺、脊髓和脑创伤导致的缺氧、外源性神经毒素导致的中毒和慢性疼痛，用于预防药物和酒精的戒断症状和抑制对鸦片类镇痛剂的耐受性和依赖性。
本发明的化合物特别用于降低神经性变性，例如可以由中风诱导和与产生的功能性损害有关的变性。
使用本发明的化合物的治疗可以是弥补性的或治疗性的，如在局部缺血发生后给予本发明的化合物以缓解发作的后果。在局部缺血可能发生的情况下(如在易于发作的病人中)也可以给予本发明的化合物进行预防性治疗。
可以用下列一种或多种传统的体外和体内生物学试验方法测定本发明化合物的代表性实例的药理性质。
体外方法
[3H]-甘氨酸结合测定
在[3H]-甘氨酸结合测定中，从成年(约250g)雄性Sprague-Dawley大鼠中制备神经元突触膜。将新鲜解剖的皮层和海马在0.32M蔗糖(110mg/ml)中匀浆化。通过离心(1000xg，10min)分离突触体。压积上清液(20,000xg，20min)，再悬浮于双蒸水中，将悬浮液于8000xg离心20分钟。将产生的上清液和血沉棕黄层洗涤两次148000xg，10min，再悬浮在双蒸水中)。将最终的压积物在二次去离子水中迅速冷冻(干冰/乙醇浴)并于-70℃存放。
试验当天，将融化的突触膜用Brinkmann Polytron(TM，BrinkmannInstruments，Westbury，N.Y.)组织匀浆机上，在50mM三(羟甲基)氨基甲烷柠檬酸盐(pH7.1)中匀浆化。将膜在缓冲液中，于37℃与0.04％Sufact-AMPSX100(TM，Pierce.Rockford.IL)一起孵育20分钟，并通过离心(48000xg，10分钟)洗涤六次，再悬浮于缓冲液中。将最终的压积物在缓冲液中(200mg湿重/ml)匀浆化用于测定。
为进行[3H]-甘氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸受体结合的测定，于4℃将20nM[3H]-甘氨酸(40-60Ci/mmol，New England Nuclear，Boston，MA)与悬浮于50mM三(羟甲基)氨基甲烷柠檬酸盐(pH 7.1)中的膜一起孵育30分钟。用1mM甘氨酸定义非特异性结合。用Brandel(Biomedical Researchand Development Laboratories，Gaithersburg，MD)细胞捕获器在预先用0.025％聚乙烯亚胺浸泡的玻璃纤维滤膜(Whatman GF/B自Brandel，Gaithersburg，MD)上真空过滤使结合的[3H]-甘氨酸与游离的分离。用总量为2.5ml的冰冷的缓冲液将保留于玻璃纤维滤膜上的样品洗涤三次。用液体闪烁计数仪估计放射活性。由数据的分对数-对数转换的最小平方回归得到IC50值。
试验了实施例1(e)、2-19、20(c)、21(c)、23(e)、24、25(g)、26-47、48(d)、49(e)和50(e)的[3H]-甘氨酸结合测定，发现它们的IC50值在约0.01μM至约100μM范围。例如，实施例18、27和28化合物的IC50值分别为0.064μM、0.229μM和0.027μM。
体内方法
沙土鼠局部缺血模型
将成年雌性蒙古沙土鼠(50-70g)用2-3％的氟烷麻醉。暴露颈两侧的颈动脉，用微观动脉瘤夹闭合。10分钟后(除特别指明外)，去除夹子，恢复通过颈动脉的血流，缝合皮肤。分别于在闭合前后(例如动脉闭合前45分钟和闭合后5分钟)腹膜内给予受试化合物。以相同的方式处理假装手术的动物，但是动脉不夹紧。在闭合后第一天(24小时)记录一般行为观察和运动性2小时。4天后，处死(断头)动物，取出脑，固定，切片并用苏木精/曙红和甲苯紫染色。
用下列分级尺度对海马神经元破坏的脑切片分级：
0＝未破坏，正常
1＝轻微破坏(多至25％)—局限于CAI海马回边缘
2＝中度破坏(多至50％)—明显破坏，局限于少于一半的CAI区域
3＝显著破坏(多至75％)—涉及多于一半的CAI区域
4＝破坏外延于CAI区域之外
每个脑评价数个切片(7微米)。偶尔可以观察到不对称的破坏，分级为两侧的平均值。记录每一组平均脑破坏的分级，用Wilcoxcon-Rank Sumtest比较药物处理组和溶媒处理组破坏的分级。结果以特定的剂量和给药方法获得的神经保护的百分比表示。
本发明化合物在沙土鼠局部缺血模型中的代表性试验结果用实施例48(d)的化合物说明，发现当以20mg/kg体重的剂量腹膜内(ip)给药两次(在闭合前和后)时，所述化合物具有70％的神经保护作用。
大鼠中间大脑动脉试验
将体重为280-320g的雄性SHR大鼠用于这些研究中。用于永久性中间大脑动脉(MCA)闭合的方法与Brint等所述相同(1988)。简言之，通过首先闭合左侧颈动脉，然后闭合鼻裂纹上方的左侧中间大脑动脉产生局部缺血。闭合后，通过颈静脉导管给予药物。MCA/颈动脉闭合后24小时，处死动物，迅速取出它们的脑。用vibratome切成1mm厚的冠状切片，用氯化2，3，5-三苯基-2H-四唑鎓(TTC)染料染色。染色后，可以容易地区分坏死的组织和完好的脑，可以将梗塞的皮层印迹于图像分析仪上。用图像分析仪对每一切片的梗塞的体积进行定量，用合计所有的间隔的体积计算总的梗塞的体积(见S.Brint等，J.Cerebral Blool Flow 8：474-475(1988))。用Student’st-检验分析溶媒对照和药物处理动物缺血损害体积间的统计学分析的差异。结果表示为梗塞体积变化的百分比(％)，并以动物的平均值给出。
本发明化合物在大鼠中间大脑动脉的试验的代表性试验结果用实施例18化合物说明，发现用4小时以10mg/kg/h剂量静脉给药时，它可以提供缺血体积-19％的变化。
大鼠红核试验
本试验的目的为测定静脉给予甘氨酸拮抗剂对NMDA-诱导的红核细胞的激动性反应的作用。使用HA-966(外消旋的)和CGP37849作参照剂，已经证明它们在该试验中有活性(静脉的ID50分别为7.9和1.7mg/kg)。
红核细胞试验的方法如下。将大鼠用三氯乙醛水化物(400mg/kg ip)麻醉，向股静脉中插入导管静脉给予药物。将5支微量滴管立体排列于红核中。一般地，将5支管中3-4支充入下列物质：在记录管中充入2M柠檬酸钾，在电流平衡管中充入4M NaCl，在药物管中充入25mM NMDA，另一支药物管中充入2.5mM quisqualic acid(QA仅用于选择性研究中)。将NMDA与喷射电流一起用于离子电流。进行NMDA的开和关的循环(通常30-60秒开，60-120秒关)，并在每一阶段记录细胞的发射率。确定细胞发射率的基线，静脉给予受试药物。由记录和所积累的原始数据定性和定量地评价所述药物对NMDA-诱导的红核细胞的激动性反应的抑制作用。结果表示为ID50值(即引起50％抑制时受试药物的剂量mg/kg)。
在大鼠红核试验中，本发明化合物的代表性试验结果由实施例1(e)、8、13、17-19、23(e)、26-28、30、32、34、36、38-40、42和47的化合物来说明，发现它们的ID50值在约3.0mg/kg至约100mg/kg范围内。例如，发现实施例18、27和28化合物的ID50值分别为3.5、5.7和4.6mg/kg。
一般给予本发明化合物的患者包括(但不限于)哺乳动物，例如人。对本领域的技术人员而言，很明显本发明的化合物可以与其它治疗或预防性制剂和/或药物联合给药，只要它们在医学上是相容的即可。
用本领域熟知的常规的制药方法可以制备作为药用的本发明的化合物；即配制含有本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、辅助剂、稀释剂或溶媒的药用组合物，这些组合物可以口服(以固体或液体形式)、肠道外给药、局部给药、直肠给药或喷雾吸入给药等。
适于口服的固体组合物包括压制片、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体组合物中，所述活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖混合。这些组合物也可以含有除非惰性稀释剂外的其它物质，例如润滑剂像硬脂酸镁、滑石等。
口服给药的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂，它们含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水和液体石蜡。除惰性稀释剂外，该类组合物也可以含有辅助剂，例如润湿剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂。根据本发明，口服给药的化合物也包括含有所述活性组分(加入或不加入稀释剂或赋形剂)的能够吸收的物质，例如明胶的胶囊。
根据本发明，胃肠外给药的制剂包括无菌水溶液、水—有机溶液和有机溶液、悬浮液和乳液。有机溶剂或悬浮介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和注射用有机酯像油酸乙酯。这些组合物也可以含有辅助剂，例如稳定剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。
根据本发明用于局部给药或喷雾吸入给药的制剂包括将本发明的化合物溶解或悬浮于药学上可接受的溶媒，例如水、醇水溶液、甘油、油溶液或油—水乳液等中。
根据本发明直肠给药的制剂包括使用适当的载体，例如可可脂、硬化油、甘油酯或不饱和脂肪酸等制备的栓剂。
如果需要，还可以将本发明的化合物掺入缓释或靶向释放体系例如聚合物基质、脂质体和微球体中。
在这类组合物中活性化合物的比例可以变化以获得适当的剂量。给予特定病人的剂量根据使用下列标准的临床医生判断而变化：给药途径、治疗的疗程、病人的身高、体重和身体状况、活性组分的效力和病人的反应。因此在考虑了所有这些标准后和对病人状况的最佳判断，临床医生可以容易地决定活性成分的有效剂量。一般而言，本发明的化合物在剂量约0.01至约100mg/kg体重范围内给药。
Claims (15)
1.式I化合物或其药学上可接受的碱性化合物的酸加成盐或其药学上可接受的酸性化合物的碱加成盐：
其中：
X为O或S；
R1、R2、R3和R4独立为氢、卤素；和
C与其所连接的碳原子一起形成选自下列的5元芳杂环或其互变异构体：
其中R为氰基、-C(O)OR5，其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基，
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基或环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，
甲酰基、苯基羰基、苯基、低级烷基羰基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、羧基低级烷基或苯基低级烷基羰基；
其中所述苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、苯基低级烷基氨基、苯基羰基或苯基低级烷基羰基可任选在其苯基上被一至三个相同或不同的选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和三氟甲基；
前提为当C与其所连接的碳原子一起形成三唑环时，至少R1、R2、R3或R4之一必须不为氢。
2.权利要求1的化合物或其互变异构体，其中C与其所连接的碳原子一起形成具有下式的5元芳杂环：
其中R如权利要求1所定义。
3.权利要求2的化合物，其中R为氰基、-C(O)OR5，其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基，
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基或环烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，
甲酰基、苯基羰基、苯基、低级烷基羰基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或羧基低级烷基；其中所述苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、苯基低级烷基氨基或苯基羰基可任选在其苯基上被一个选自下列的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基和三氟甲基。
4.权利要求3的化合物，其中R为氰基、-C(O)OR5，其中R5为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基低级炔基、低级烷硫基低级烷基、卤代低级烷基、三氟甲基低级烷基、低级烷基氨基、环烷基氨基或苯基低级烷基氨基，
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立为氢、苯基、苯基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基、低级烷氧基或羟基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，
甲酰基、苯基羰基、苯基、全氟低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基或羧基低级烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立为氢或卤素。
6.权利要求5的化合物，其中R为氰基、-C(O)OR5，其中R5为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、2-丙烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、3-丁炔基、环丙基甲基、苯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、3-苯基-2-丙炔基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、氯代乙基、氯代丙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基氨基、环己基氨基、叔丁基氨基、苯基甲基氨基，
-C(O)NR6R7，其中R6和R7独立为氢、苯基甲基、苯基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙基、甲基、甲氧基或羟基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基，
甲酰基、苯基羰基、苯基、三氟甲基、叔丁氧基羰基甲基或羧基甲基。
7.权利要求6的化合物，其中R1、R2、R3或R4之一为氯，其它为氢。
8.权利要求7的化合物，其选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
7-氯代-3-(羧基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-氰基吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-三氟甲基吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
3-甲氧基羰基-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-(乙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
3-丙氧基羰基-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-(2-丙烯氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
7-氯代-3-(异丙氧基羰基)吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
3-丁氧基羰基-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，
3-(3-丁烯氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮，和
3-(3-丁炔氧基羰基)-7-氯代吡唑并[3，4-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮。
9.权利要求1的化合物或其互变异构体，其中C与其所连接的碳原子一起形成具有下式的5元芳杂环：
10.权利要求9的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立为氢或卤素。
11.权利要求10的化合物，其中R1、R2、R3或R4之一为氯，其它为氢。
12.权利要求11的化合物，其选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
7-氯代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮；
6-氯代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮；和
5-氯代-1，2，3-三唑并[4，5-c][1]苯并氮杂-4，10(1H，9H)-二酮。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经性疾病的药物中的应用。
14.药用组合物，它包含权利要求1-12中任一项的化合物以及药学上可接受的载体、辅助剂、稀释剂或溶媒。
15.制备权利要求1的化合物的方法，它包括：
(1)用铵盐、2-羟基-吡啶或碱处理式II化合物：
其中R′为低级烷基，R1、R2、R3、R4和R如权利要求1所定义，制备其中C为吡唑环的相应的式I化合物；或
(2)用碱或2-羟基吡啶处理式XIII化合物：
其中R′为低级烷基，R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义，制备其中C为三唑环的相应的式I化合物。
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