CN1302300A - 吡咯并[1,2－b]哒嗪sPLA2抑制剂 - Google Patents

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CN1302300A
CN1302300A CN99806481A CN99806481A CN1302300A CN 1302300 A CN1302300 A CN 1302300A CN 99806481 A CN99806481 A CN 99806481A CN 99806481 A CN99806481 A CN 99806481A CN 1302300 A CN1302300 A CN 1302300A
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大谷光昭
富士雅弘
福井喜一
足立诚
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

本发明提供了具有sPLA2抑制活性的化合物。式(Ⅰ)表示的化合物:其中R1是－(L1)－R6,其中L1是1至18个原子的二价连接基团或类似基团,而R6是被至少一个非干扰性取代基或类似基团取代的碳环;R2是C1至C3烷基等;R3是－(L2)－(酸性基团);R4和R5是氢原子、非干扰性取代基、碳环基团等;X独立地是氧原子或硫原子;而RA是一C(=X)－C(=X)－NH2等;其前药、其药用盐或其溶剂化物,及包含它们作为有效组份用于抑制sPLA2的组合物。

Description

吡咯并[1,2-b]哒嗪sPLA2抑制剂
发明领域
本发明涉及吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物，其有效抑制sPLA2介导的脂肪酸的释放。
发明背景
sPLA2(分泌性磷脂酶A2)是一种水解膜磷脂的酶，且被看作控制所谓的花生四烯酸级联的速度决定酶，其中水解产物花生四烯酸是起始物。此外，已知在磷脂水解中以副产物形式产生的溶血磷脂是心血管疾病中的重要调节剂。因此，为了使花生四烯酸级联和溶血磷脂的过度功能正常化，开发抑制sPLA2介导的脂肪酸(例如花生四烯酸)释放的化合物，即抑制sPLA2活性或产生的化合物，是非常重要的。这些化合物用于一般性治疗由sPLA2过度形成引起和/或支持的病症，如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性风湿病、动脉硬化、脑中风、脑梗塞、炎性结肠炎、牛皮癣、心脏机能不全、心脏梗塞等。除其作用很强外，认为sPLA2的参与极广。
已知sPLA2抑制剂的实例，如吲哚衍生物，见EP620214(JP公开No.010838/95),EP-620215(JP公开No.025850/95),EP675110(JP公开No.285933/95),WO96/03376和WO99/00360；茚衍生物，见WO96/03120；吲嗪衍生物，见WO96/03383；萘衍生物，见WO97/21664和WO97/21716；三环衍生物，见WO98/18464；吡唑衍生物，见WO98/24437；苯乙酰胺衍生物，见WO98/24756；苯基乙醛酰胺衍生物，见WO98/24794；吡咯衍生物，将WO98/25609。
发明公开
本发明提供了吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物，其具有sPLA2抑制活性，并用于治疗脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性风湿病、动脉硬化、脑出血、脑梗塞、炎性结肠炎、牛皮癣、心力衰竭、心脏梗塞。
本发明涉及ⅰ)式(Ⅰ)表示的化合物、其前药、其药用盐或其溶剂化物：
Figure A9980648100161
其中R1是选自如下的基团(a)C6至C20烷基，C6至C20链烯基，C6至C20链炔基，碳环基团和杂环基团，b)由(a)表示的基团，其各自独立地被至少一个选自非干扰性取代基的基团取代及(c)-(L1)-R6，其中L1是含1至18个原子的二价连接基团，其中原子选自氢原子(一个或多个)、氮原子(一个或多个)、碳原子(一个或多个)、氧原子(一个或多个)和硫原子(一个或多个)，而R6是选自(a)和(b)的基团；
R2是氢原子或含1至4个非氢原子的基团；
R3是-(L2)-(酸性基团)，其中L2是含长度为1至5的酸性连接基团的酸性连接基团；
R4和R5独立地选自氢原子，非干扰性取代基，碳环基团，被非干扰性取代基(一个或多个)取代的碳环基团，杂环基团和被非干扰性取代基(一种或多种)取代的杂环基团；而
RA由下式表示：
Figure A9980648100162
其中L7是二价连接基团，其选自键或二价基团，此二价基团选自-CH2-,-O-,-S-,-NH-或-CO-,R27和R28独立地是氢原子，C1至C3烷基或卤素；X和Y独立地是氧原子或硫原子；而Z是-NH2或-NHNH2。
更详细地说，本发明涉及ⅱ)式(Ⅱ)表示的化合物，其前药、或其药用盐或其溶剂化物：
Figure A9980648100171
其中R7是-(CH2)m-R12，其中m是1至6的整数，而R12是(d)下式表示的基团：其中a,c,e,n,q和t独立地是0至2的整数，R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-，-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-,v是0至2的整数，β是-CH2-或-(CH2)2-，γ是氧原子或硫原子，b是0至3的整数，d是0至4的整数，而f、p和w独立地是0至5的整数，g是0至2的整数，r是0至7的整数，而u是0至4的整数，或是(e)(d)的一员，其被至少一个选自如下的取代基取代：C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6卤代烷氧基，C1至C6卤代烷基，芳基和卤素；
R8是C1至C3烷基，C2至C3链烯基，C3至C4环烷基，C3至C4环烯基，C1至C2卤代烷基，C1至C3烷氧基或C1至C3烷硫基；
R9是-(L3)-R15，其中L3由下式表示：
Figure A9980648100181
其中M是-CH2-,-O-,-N(R24)-或-S-,R16和R17独立地是氢原子，C1至C10烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，卤代烷基，羧基，或卤素，而R24是氢原子或C1至C6烷基，而R15由下式表示：
Figure A9980648100182
其中R18是氢原子，金属或C1至C10烷基，R19独立地是氢原子或C1至C10烷基，而t是1至8的整数；
R10和R11独立地是氢原子或非干扰性取代基，其中选自C1至C8烷基，C2至C8链烯基，C2至C8链炔基，C7至C12芳烷基，C7至C12烷芳基，C3至C8环烷基，C3至C8环烯基，苯基，甲苯基，二甲苯基，联苯基，C1至C8烷氧基，C2至C8链烯基氧基，C2至C8链炔基氧基，C2至C12烷氧基烷基，C2至C12烷氧基烷氧基，C2至C12烷基羰基，C2至C12烷基羰基氨基，C2至C12烷氧基氨基，C2至C12烷氧基氨基羰基，C1至C12烷基氨基，C1至C6烷硫基，C2至C12烷硫羰基，C1至C8烷基亚硫酰基，C1至C8烷基磺酰基，C2至C8卤代烷氧基，C1至C8卤代烷基磺酰基，C2至C8卤代烷基，C1至C8羟基烷基，-C(O)O(C1至C8烷基)，-(CH2)z-O-(C1至C8烷基)，苄氧基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳基硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，-(CONHSO2R25),-CHO，氨基，脒基，卤素，氨基甲酰基，羧基，烷氧羰基，-(CH2)z-CO2H，氰基，氰基胍基，胍基，肼基，肼基，酰肼，羟基，羟基氨基，碘代基，硝基，膦酰基，-SO3H，硫缩醛基，硫羰基或羰基，R25是C1至C6烷基或芳基，z是1至8的整数；而RB是下式表示的基团：
Figure A9980648100191
其中Z定义如上。
当上述b,d,f,p,r,u和/或w是2或大于2时，多个R13或R14可以彼此不同。当R13是萘基上的取代基时，此取代基可以在萘基的任意位置取代。
ⅲ)化合物，其前药或其药用盐，或其溶剂化物，如上述ⅰ)或ⅱ)所述，其中所述R1和R7彼此独立地由下式表示：
Figure A9980648100201
其中R13,R14,b,d,f,g,p,r,u,w,α,β和γ定义如上，L6是价键，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-。
当上述b,d,f,p,r,u和/或w是2或大于2时，多个R13或R14可以彼此不同。当R13是萘基上的取代基时，此取代基可以在萘基的任意位置取代。
ⅳ)化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，如上述ⅰ)至ⅳ)任何一项所述，其中R2和R8是C1至C3烷基或C3至C4环烷基。
ⅴ)化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，如上述ⅰ)至ⅳ)任一项所述，其中L2和L3是-O-CH2-。
ⅵ)式(Ⅲ)表示的化合物，其前药或其药用盐或其溶剂化物：
Figure A9980648100202
其中R20是下式表示的基团：其中L6是价键，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-；R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基；b是0至3的整数，d是0至4的整数，f、p和w独立地是0至5的整数，g是0至2的整数，r是0至7的整数，u是0至4的整数；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；而γ是氧原子或硫原子；
R21是C1至C3烷基或C3至C4环烷基；
L4是-O-CH2-,-S-CH2-,-N(R24)-CH2-,-CH2-CH2-,-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)2Ph)，其中R24是氢原子或C1至C6烷基而Ph是苯基；
R22是-COOH,-SO3H或P(O)(OH)2；
R23是氢原子，C1至C6烷基，C7至C12芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羟基烷基，C2至C6卤代烷氧基，卤素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳基硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，碳环基团或杂环基团；而
RB是下式表示的基团：其中Z是-NH2或-NHNH2。
当上述b,d,f,p,r,u和/或w是2或大于2，多个R13或R14可以彼此不同。当R13是萘基是的取代基时，该取代基可以取代在萘基的任意位置。
ⅶ)式(Ⅳ)表示的化合物，其前药或其药用盐或其溶剂化物：
Figure A9980648100222
其中R20是下式表示的基团：其中L6是价键，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-；R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基；b是0至3的整数，d是0至4的整数，f,p和w独立地是0至5的整数，g是0至2的整数，r是0至7的整数，u是0至4的整数；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；而γ是氧原子或硫原子；
R21是C1至C3烷基或C3至C4环烷基；
R23是氢原子，C1至C6烷基，C7至C12芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羟基烷基，C2至C6卤代烷氧基，卤素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，碳环基团或杂环基团；
RB是下式表示的基团：
Figure A9980648100231
其中Z是-NH2或-NHNH2，而
k是1至3的整数。
ⅷ)化合物，其前药或其药用盐或其溶剂化物，如ⅵ)所述，其中L4是-O-CH2-。
ⅸ)化合物，其前药或其药用盐或其溶剂化物，如上述ⅰ)至ⅷ)任一项所述，其中RA和RB是-COCONH2-。
ⅹ)化合物，其前药或其药用盐或其溶剂化物，如上述ⅰ)至ⅷ)任一项所述，其中RA和RB是-CH2CONH2-。
ⅹⅰ)化合物，其前药或其药用盐或其溶剂化物，如上述ⅰ)至ⅷ)任一项所述，其中RA和RB是-CH2CONHNH2-。
ⅹⅱ)上述ⅰ)至ⅷ)任一项所述的前药，其是酯形式。
ⅹⅲ)吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物，选自如下：
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
[5-氨基草酰基-6-乙基-7-(2-氟苄基)-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-6-乙基-7-(2-氟苄基)-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
[5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
[5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(3-苯氧基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(3-苯氧基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-2,7-二苄基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-2,7-二苄基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
[5-氨基草酰基-2,6-二甲基-7-[2-(4-氟苯基)苄基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，及
[5-氨基草酰基-2,6-二甲基-7-[2-(4-氟苯基)苄基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，及其前药；或其药用盐；及其母体酸；或其溶剂化物。
ⅹⅳ)吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物，选自如下：
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙基酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉4-基)乙基酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙基酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙酯
(5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠
(5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙酯
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，及
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，及其前药；或其药用盐；其母体酸；或其溶剂化物。
ⅹⅴ)含如ⅰ)至ⅹⅳ)任-项所述化合物作为活性组份的药物组合物。
ⅹⅵ)如ⅹⅴ)所述药物组合物，其用于抑制sPLA2。
ⅹⅶ)如ⅹⅴ)所述药物组合物，其用于治疗或预防炎性疾病。
ⅹⅷ)抑制sPLA2介导的脂肪酸释放的方法，其包括让sPLA2接触治疗有效量的ⅰ)所述的吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物。
ⅹⅸ)治疗哺乳动物包括人以减轻炎性疾病的病理作用的方法，其中该方法包括给所述哺乳动物使用的ⅰ)所述的吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物。
ⅹⅹ)如ⅰ)所述的化合物或含有效量的ⅰ)所述的吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物的药物制剂用于治疗炎性疾病。
ⅹⅹⅰ)如ⅰ)所述的化合物或含有效量的ⅰ)所述的吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物的药物制剂作为抑制剂抑制sPLA2介导的脂肪酸释放。
ⅹⅹⅱ)吡咯并[1,2-b]哒嗪sPLA2抑制剂，其参照任何实施例基本上如前所述。
ⅹⅹⅲ)式(Ⅻ)表示的化合物：其中R7是-(CH2)m-R12，其中m是1至6的整数，而R12是(d)下式表示的基团：
Figure A9980648100282
其中a,c,e,n,q和t独立地是0至2的整数，R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-，-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-,v是0至2的整数，β是-CH2-或-(CH2)2-，γ是氧原子或硫原子，b是0至3的整数，d是0至4的整数，f,p和w独立地是0至5的整数，g是0至2的整数，r是0至7的整数，而u是0至4的整数，或是(e)(d)的一员，其被至少一个选自C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6卤代烷氧基，C1至C6卤代烷基，芳基和卤素的基团取代；而
R8是C1至C3烷基，C2至C3链烯基，C3至C4环烷基，C3至C4环烯基，C1至C2卤代烷基，C1至C3烷氧基或C1至C3烷硫基。
在本说明书中，术语"烷基"单独使用或与其它术语联合使用，是指含特定碳原子数的直链或支链单价烃基团。烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基，正十二烷基，正十三烷基，正十四烷基，正十五烷基，正十六烷基，正十七烷基，正十八烷基，正十九烷基，正二十烷基等。
术语"链烯基"，单独使用或与本说明书中其它术语联合使用，指含特定碳原子数和至少一个双键的直链或支链单价烃基团。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、巴豆酰基、异戊烯基、多种丁烯基异构体等。
术语“链炔基”在本说明书中指含特定碳原子数和至少一个三键的直链或支链单价烃基团。链炔基可以含(a)双键(一个或多个)。链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基、8-壬炔基等。
术语"碳环基团"在本说明书中指由饱和或不饱和的、取代或未取代的5至14元的，优选5至10元，并更优选5至7元的有机核，其成环原子(除氢原子外)只是碳原子。含2至3个此碳环基团的基团也包括在上述基团中。典型的碳环基团的实例包括(f)环烷基(如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基)；环烯基(如环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基)；苯基，螺[5,5]十一烷基，萘基，降冰片基，双环庚二烯基，甲苯基，二甲苯基，茚基，均二苯乙烯基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基环己烯基，苊基，蒽基(anthoryl)，联苯基，联苄基和下式表示的苯基烷基苯基衍生物：
Figure A9980648100291
其中x是1至8的整数。
术语"螺[5,5]十一烷基"指下式表示的基团：
Figure A9980648100301
苯基，环己基等是R4和R5优选的碳环基团。
术语“杂环基团”在本说明书中指由单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代的含5至14个环原子并含1至3个杂原子的杂环核，杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。杂环基团的实例包括吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、norharmanyl、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并三唑基、氨茴内酐基、1,2-苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、嘌呤烷基(puridinyl)，二吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、4-吗啉基、硫代4-吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环辛烷基(oxacanyl)、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,4-噻噁烷基、氮杂环丁烷基、六亚甲基亚铵、七亚基甲亚铵、哌嗪基等。
呋喃基、噻吩基或类似的基团优选作为R4和R5的杂环基团。
在R1中优选的碳环和杂环基团是(g)由下式表示：
Figure A9980648100302
其中R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-CH2)v-,-C=C-,-C≡C-,-O-或S；v是0至2的整数；β是-CH2-或-(CH2)-；γ是氧原子或硫原子；b是0至3的整数，d是0至4的整数；f,p和w是0至5的整数；r是0至7的整数，而u是0至4的整数。当上述b,d,f,p,r,u和/或是2或大于2时，多个R13或R14可以彼此不同。当R13是萘基上的取代基时，此取代基可以在萘基的任意位置取代。优选的实例包括(h)下式表示的基团：其中R13,R14,α,β和γ限定同上，L6是-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-，而y是0或1。当R13是萘基上的取代基时，该取代基可以在萘基的任何位置取代。
“吡咯并[1,2-b]哒嗪核”由下面的结构式表示，其中标明了取代基的环位置编号：
Figure A9980648100312
术语"非干扰取代基"在本说明书中指适于式(Ⅰ)表示的在吡咯并[1,2-b]哒嗪核的2、3和7位取代的基团及适于取代上述“碳环基团”和“杂环基团”的基团。非干扰性取代基的实例包括C1至C8烷基，C2至C8链烯基，C2至C8链炔基，C7至C12芳烷基(如苄基和苯乙基)，C7至C12烷芳基，C2至C8链烯基氧基，C2至C8链炔基氧基，C3至C8环烷基，C3至C8环烯基，苯基，甲苯基，二甲苯基，联苯基，C1至C8烷氧基，C2至C12烷氧基烷基(如甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基乙基)，C2至C12烷氧基烷氧基(如甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基)，C2至C12烷基羰基(如甲基羰基和乙基羰基)，C2至C12烷基羰基氨基(如甲基羰基氨基和乙基羰基氨基)，C2至C12烷氧基氨基(如甲氧基氨基和乙氧基氨基)，C2至C12烷氧基氨基羰基(如甲氧基氨基羰基和乙氧基氨基羰基)，C1至C12烷基氨基(如甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基和乙基甲基氨基)，C1至C6烷硫基，C2至C12烷基硫羰基(如甲硫羰基和乙硫羰基)，C1至C8烷基亚硫酰基(如甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基)，C1至C8烷基磺酰基(如甲基磺酰基和乙基磺酰基)，C2至C8卤代烷氧基(如2-氯乙氧基和2-溴乙氧基)，C1至C8卤代烷基磺酰基(如氯甲基磺酰基和溴甲基磺酰基)，C2至C8卤代烷基，C1至C8羟基烷基(如羟基甲基和羟基乙基)，-C(O)O(C1至C8烷基)(如甲氧基羰基和乙氧基羰基，-(CH2)z-O-(C1至C8烷基)，苄氧基，芳基氧基(如苯氧基)，芳基硫基(如苯硫基)，-(CONHSO2R25),-CHO，氨基，脒基，卤素，氨基甲酰基，羧基，烷氧羰基，-(CH2)z-COOH(如羧甲基，羧乙基和羧丙基)，氰基，氰基胍基，胍基，肼基，肼基，酰肼，羟基，羟基氨基，硝基，膦酰基，-SO3H，硫缩醛基，硫羰基，羰基，碳环基团，杂环基团等，其中z是1至8的整数，而R25是C1至C6烷基或芳基。这些基团可以被至少一个选自如下的基团取代：C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C2至C6卤代烷氧基，C1至C6卤代烷基和卤素。
在R1中，优选卤素，C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基和C1至C6卤代烷基作为“非干扰性取代基”。更优选卤素，C1至C3烷基，C1至C3烷氧基，C1至C3烷硫基和C1至C3卤代烷基。
在R4、R5、R10和R11中，优选(i)C1至C6烷基，芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羟基烷基，C2至C6卤代烷氧基，卤素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基硫基，碳环基团和杂环基团作为“非干扰性取代基”。更优选(j)C1至C6烷基，芳烷基，羧基，C1至C6羟基烷基，苯基和C1至C6烷氧基羰基。
术语"卤素"在本说明书中指氟、氯、溴和碘。
术语"环烷基"在本说明书中指单价的、具有特定碳原子数的环烃基。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等
术语"环烯基"在本说明书中指单价的、具有特定碳原子的和至少一个双键的环烃基。环烯基的实例包括1-环丙烯基，2-环丙烯基，1-环丁烯基，2-环丁烯基等。
在本说明书中，“烷氧基”的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基等。
在本说明书中，“烷硫基”的实例包括甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙基硫基，正丁基硫基，正戊基硫基，正己基硫基等。
术语“酸性基团”在本说明书中指作为质子供体、当通过适当的连接原子(下文中称为“酸连接基团”)连接于吡咯并[1,2-b]哒嗪核时能形成氢键键合的有机基团。酸性基团的实例包括(k)下式表示的基团：
Figure A9980648100331
其中R18是氢原子，金属或C1至C10烷基，而每个R19独立地是氢原子或C1至C10烷基。优选是(1)-COOH,-SO3H或P(O)(OH)2。更优选是(m)-COOH。
术语"酸连接基团"在本说明书中指符号-(L2)-表示的二价连接基团，且其功能是将吡咯并[1,2-b]哒嗪核的4位以一般方式连接“酸性基团”。其实例包括(n)下式表示的基团：其中M是-CH2-,-O-,-N(R24)-或-S-，而R16和R17独立地是氢原子，C1至C10烷基，芳基，芳烷基，羧基或卤素。优选(o)-O-CH2-,-S-CH2-,-N(R24)-CH2-,-CH2-CH2-,-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)Ph)-,其中R24是氢原子或C1至C6烷基而Ph是苯基。更优选是(p)-O-CH2-或-S-CH2-。
在本说明书中，术语"酸连接基团长度"指将吡咯并[1,2-b]哒嗪核与“酸性基团”在4-位置连接的连接基团-(L2)-的最短链的原子数(除氢原子)。在-(L2)-中存在的碳环视为约等于该碳环理论直径的原子数。因此，在酸连接基团中的苯和环己烷环在-(L2)-的长度计算中计为两个原子。优选长度为2至3。
式(Ⅳ)中的符号k优选是1。
术语"卤代烷基"在本说明书中指被上述“卤素”在任意位置(一个或多个)取代的上述“烷基”。卤代烷基的实例包括氯甲基，三氟甲基，2-氯甲基，2-溴甲基等。
术语"羟基烷基"在本说明书中指被羟基在任意位置(一个或多个)取代的上述"烷基"。羟基烷基的实例包括羟基甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基等。在此情况下，优选羟甲基。
在本说明书中，在“卤代烷基氧基”中的术语"卤代烷基"定义如上。其实例包括2-氯乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，2-氯乙氧基等。
术语"芳基"在本说明书中指单环或稠环芳香烃。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。特别优选苯基和1-萘基。此"芳基"选择性地被C1至C6烷基，羟基，C1至C3烷氧基，卤素，硝基，有取代或无取代的氨基，氰基，C1至C3卤代烷基等在一个或多个位置取代。
术语"芳烷基"在本说明书中指其中上述"烷基"被上述“芳基”取代的基团。此芳基在任意可替代的位置可以具有价键。其实例包括苄基，苯乙基，苯基丙基(如3-苯基丙基)，萘基甲基(如1-萘基甲基)等。
术语"含l至4个非氢原子的基团"指在吡咯并[1,2-b]哒嗪核的6位形成取代基的较小基团，例如，上述基团可以只含非氢原子，或非氢原子加上按照满足非氢原子未取代的价需要的氢原子；(ⅱ)含不多于4个非氢原子而不存在氢原子的基团，例如三氟甲基、氯、溴、硝基、氰基、-SO3；和(ⅲ)含氢原子且含少于4个非氢原子的基团，例如甲基、乙基、乙烯基、-CH(CH3)和环丙基。
"烷氧基羰基"的实例在本说明书中包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙基氧基羰基等。
术语"取代的氨基"在本说明书中包括被C1至C6烷基，芳烷基，C1至C6烷基羰基，C1至C6烷氧基羰基等在一个或两个位置取代的氨基。
式(ⅩⅫ)的R7的优选实例为C5至C8环烷基甲基和苯基甲基，其选择性被卤素，C1至C6烷基，芳基，烷氧基或芳基氧基取代。
式(ⅩⅫ)的R8优选C1至C6烷基。
式(Ⅰ)表示的化合物的R1至R5和RA的优选取代基示于(A)至(W)。项目(f)至(m)是如上所述的相同基团。
作为R1,(A):-(L1)-R6,(B):-(CH2)1-2-(f),(C):-(CH2)1-2-(g)和(D):-(CH2)1-2-(h)是优选的。
作为R2，(E)：氢原子，卤素，C1至C3烷基，C3至C4环烷基或C1至C3烷氧基；而(F)：C1至C3烷基或C3至C4环烷基是优选的。
作为RA,G):-C(=O)-C(=O)-NH2,-CH2C(=O)-NH2或-CH2C(=O)-NHNH2；和(H):-C(=O)-C(=O)-NH2是优选的。
作为R3,(I):-(n)-(k),(J):-(n)-(l),(K):-(n)-(m),(L):-(o)-(k),(M):-(o)-(l),(N):-(o)-(m),(O):-(p)-(k),(P):-(p)-(l)及(Q):-(p)-(m)是优选的。
作为R4,(R)：氢原子或非干扰性取代基，(S)：氢原子或(i)，及(T)：氢原子或(j)是优选的。
作为R5,(U)：氢原子或(i),(V)：氢原子或(j)，及(W)：氢原子是优选的。
式(Ⅰ)化合物表示化合物的优选基团如下所示。
(R1，R2，RA，R4，R5，)＝(A，E，G，R，U)，(A，E，G，V，)，(A，E，G，R，W)，(A，E，G，S，U)，(A，E，G，S，V)，
(A，E，G，S，W)，(A，E，G，T，U)，(A，E，G，T，V)，(A，E，G，T，W)，(A，E，H，R，U)，(A，E，H，R，V)，
(A，E，H，R，W)，(A，E，H，S，U)，(A，E，H，S，V)，(A，E，H，S，W)，(A，E，H，T，U)，(A，E，H，T，V)，
(A，E，H，T，W)，(A，F，G，R，U)，(A，F，G，R，V)，(A，F，G，R，W)，(A，F，G，S，U)，(A，F，G，S，V)，
(A，F，G，S，W)，(A，F，G，T，U)，(A，F，G，T，V)，(A，F，G，T，W)，(A，F，H，R，U)，(A，F，H，R，V)，
(A，F，H，R，W)，(A，F，H，S，U)，(A，F，H，S，V)，(A，F，H，S，W)，(A，F，H，T，U)，(A，F，H，T，V)，
(A，F，H，T，W)，(B，E，G，R，U)，(B，E，G，R，V)，(B，E，G，R，W)，(B，E，G，S，U)，(B，E，G，S，V)，
(B，E，G，S，W)，(B，E，G，T，U)，(B，E，G，T，V)，(B，E，G，T，W)，(B，E，H，R，U)，(B，E，H，R，V)，
(B，E，H，R，W)，(B，E，H，S，U)，(B，E，H，S，V)，(B，E，H，S，W)，(B，E，H，T，U)，(B，E，H，T，V)，
(B，E，H，T，W)，(B，F，G，R，U)，(B，F，G，R，V)，(B，F，G，R，W)，(B，F，G，S，U)，(B，F，G，S，V)，
(B，F，G，S，W)，(B，F，G，T，U)，(B，F，G，T，V)，(B，F，G，T，W)，(B，F，H，R，U)，(B，F，H，R，V)，
(B，F，H，R，W)，(B，F，H，S，U)，(B，F，H，S，V)，(B，F，H，S，W)，(B，F，H，T，U)，(B，F，H，T，V)，
(B，F，H，T，W)，(C，E，G，R，U)，(C，E，G，R，V)，(C，E，G，R，W)，(C，E，G，S，U)，(C，E，G，S，V)，
(C，E，G，S，W)，(C，E，G，T，U)，(C，E，G，T，V)，(C，E，G，T，W)，(C，E，H，R，U)，(C，E，H，R，V)，
(C，E，H，R，W)，(C，E，H，S，U)，(C，E，H，S，V)，(C，E，H，S，W)，(C，E，H，T，U)，(C，E，H，T，V)，
(C，E，H，T，W)，(C，F，G，R，U)，(C，F，G，R，V)，(C，F，G，R，W)，(C，F，G，S，U)，(C，F，G，S，V)，
(C，F，G，S，W)，(C，F，G，T，U)，(C，F，G，T，V)，(C，F，G，T，W)，(C，F，H，R，U)，(C，F，H，R，V)，
(C，F，H，R，W)，(C，F，H，S，U)，(C，F，H，S，V)，(C，F，H，S，W)，(C，F，H，T，U)，(C，F，H，T，V)，
(C，F，H，T，W)，(D，E，G，R，U)，(D，E，G，R，V)，(D，E，G，R、W)，(D，E，G，S，U)，(D，E，G，S，V)，
(D，E，G，S，W)，(D，E，G，T，U)，(D，E，G，T，V)，(D，E，G，T，W)，(D，E，H，R，U)，(D，E，H，R，V)，
(D，E，H，R，W)，(D，E，H，S，U)，(D，E，H，S，V)，(D，E，H，S，W)，(D，E，H，T，U)，(D，E，H，T，V)，
(D，E，H，T，W)，(D，F，G，R，U)，(D，F，G，R，V)，(D，F，G，R，W)，(D，F，G，S，U)，(D，F，G，S，V)，
(D，F，G，S，W)，(D，E，G，T，U)，(D，F，G，T，V)，(D，F，G，T，W)，(D，F，H，R，U)，(D，F，H，R，V)，
(D，F，H，R，W)，(D，F，H，S，U)，(D，F，H，S，V)，(D，F，H，S，W)，(D，F，H，T，U)，(D，F，H，T，V)，及
(D，F，H，T，W)。
本发明优选的实施方案是其中R3是(I)至(Q)之一，而(R1,R2,RA,R4,R5)是上述任一组合之一的化合物。
术语“炎性疾病”指疾病如炎性肠疾病、脓毒症、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、外伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、慢性风湿病、动脉硬化、脑出血、脑梗塞、心力衰竭、心脏梗塞、牛皮癣、膀胱纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性毛细支气管炎、慢性毛细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病，强直性脊椎炎，莱特尔氏综合征，牛皮癣关节病，肠疾病性脊椎炎，青少年关节病或青少年强直性脊椎炎，活动性关节病，感染或感染后关节炎，淋球菌关节炎，结核性关节炎，病毒性关节炎，真菌性关节炎，梅毒性关节炎，莱姆病，与“结节性脉管炎”有关的关节炎，结节性多发性动脉炎，过敏性结节性脉管炎，Luegenec’s肉芽肿病，风湿性多肌痛，关节细胞动脉炎，钙离子结晶沉积关节病，假性痛风，非关节风湿病，滑囊炎，腱鞘炎，上踝炎(网球肘)，腕管综合征，反复使用性损伤(打字)，关节炎的各种不同形式，神经病性关节病(charco和关节)，关节积血(关节积血)，Henoch-Schonlein紫癜，肥大性骨关节病，多中心性网状组织细胞瘤病，与某些疾病有关的关节炎，surcoilosis，血色素沉着，镰刀形细胞病和其它血红蛋白病，高脂蛋白血症，丙种球蛋白减少，甲状旁腺机能亢进，肢端肥大症，家族地中海热，Behat氏病，系统性红斑狼疮或复发性多软骨炎和相关疾病，其中包括给需要此治疗的哺乳动物使用足以抑制sPLA2介导的脂肪酸释放并因此抑制或预防花生四烯酸级联及其有害产物的治疗有效量的式Ⅰ化合物。
术语“哺乳动物”包括人。
术语"溶剂化物"包括，例如，与有机溶剂形成的溶剂化物、水合物等。
实施本发明的最好方式
式(Ⅰ)表示的本发明的化合物可以按照下列方法A合成。方法A中的化合物(ⅩⅤ)也可以按照下列方法B合成。(方法A)其中R1,R2,R4,R5,X和Y定义如上；R26是酸性基团。(步骤1)
向商购或按照熟知方法合成的化合物(Ⅵ)在溶剂如四氢呋喃，乙醚和乙二醇二甲醚的溶液中，在-78℃至-20℃，优选-78℃至-60℃下，加入碱如二异丙基氨化锂和正丁基锂。在相同温度下向此反应混和物中加入链烯基卤化物如烯丙基溴和烯丙基氯并将所得混合物搅拌1至24h，优选1至8h。此反应混合物进行常规处理后，可以得到此化合物(Ⅶ)(见J.Chem.Soc.Parkin.Trans.1,1987,1986)。(步骤2)
向化合物(Ⅶ)在溶剂如四氢呋喃，乙醚和乙二醇二甲醚的溶液中，-20℃至0℃，优选在-15℃至-10℃下加入加入Grignard试剂(R1MgHal:Hal是卤素)，并将所得混合物在-10℃至30℃，优选0℃至25℃下搅拌1至15小时，优选1至8小时。此反应混合物进行常规处理后，可以得到化合物(Ⅷ)(见Synthesis,996,1988)。(步骤3)
此步骤包括双键的包括臭氧-氧化。将化合物(Ⅷ)在溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯和甲醇中的溶液，在-78℃至0℃，优选在-78℃至-60℃下用臭氧处理。不分离此臭氧化物，此混合物用还原剂如甲硫醚，三苯基膦，三乙氧基膦和醋酸锌或氢气处理得到醛衍生物(Ⅸ)。(步骤4)
向化合物(Ⅸ)在溶剂如二噁烷，四氢呋喃和乙醚的溶液中，加入化合物(Ⅹ)和酸如盐酸，硫酸和乙酸。在50至100℃下将所得混合物搅拌0.5至3小时得到吡咯衍生物(Ⅺ)，其N位被邻苯二甲酰亚胺保护(Chem.Ber.,102,3268,1969)。(步骤5)
本步骤是化合物(Ⅺ)的邻苯二甲酰亚胺基的脱保护步骤。此步骤可以按照Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora WGreen(John Wiley&Sons)描述的常规脱保护方法进行。例如，向化合物(Ⅺ)在醇溶剂如乙醇的溶液中，加入肼，并将所得混合物在50℃至100℃下搅拌0.5至3小时，得到氨基衍生物(Ⅻ)。(步骤6)
本步骤是将氨基烷基化的步骤。将化合物(Ⅻ)和化合物(ⅩⅢ)在100℃至150℃下反应10至60min得到化合物(ⅩⅣ)(见J.Heterocyclic Chem.,3l,409,1994)。(步骤7)
本步骤是构建吡咯并[1,2-b]哒嗪环的步骤。将化合物(ⅩⅣ)溶解在溶剂如Dowtherm-A和SAS-296中，并在150℃至150℃下将此化合物搅拌1至8小时得到吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物(ⅩⅤ)(见J.Heterocyclic Chem.,31,409,1994)。通过常规方法将4位的羟基转变为卤素，然后此卤素可以转变为硫醇基团等。(步骤8)
向化合物(ⅩⅤ)在溶液如四氢呋喃和二甲基甲酰胺的溶液中，加入碱如碳酸钾和氢化钠和R26-Hal(Hal是卤素)，并在0℃至100℃，优选20至40℃下将所得混合物搅拌1至15小时，得到化合物(ⅩⅥ)。(步骤9)
本步骤是将取代基引入5位的步骤。将化合物(ⅩⅥ)溶解在溶剂如1,2-二氯乙烷，四氢呋喃中，并将Hal-C(=X)-C(=X)-Hal(例如，草酰氯)和碱如N-甲基吗啉，三乙胺加入到此溶液中并将此混合物在30℃至70℃，优选40℃至60℃下搅拌1至10小时，优选3至6小时。将此反应混合物倒入冷的氨水中并将所得混合物搅拌5至30分钟，优选10至20分钟。此反应混合物经常规处理后，得到化合物(ⅩⅦ)。(方法B)
Figure A9980648100401
其中R1,R2,R4和R5定义如上，R27是C1至C3烷基，R28是低级烷基或R28与相邻的氧原子可以形成1,3-二氧杂环戊烷环，而R29是苯二酰亚氨基或NHCO2Et。(步骤1)
向存在于溶剂如二甲基甲酰胺的化合物(ⅩⅧ)的溶液中，加入卤代烷基衍生物如溴代乙醛缩乙二醇和碱如碳酸钾、叔丁醇钾和氢化钠，并将所得混合物在室温至180℃，优选20至150℃搅拌3至80小时，优选5至7小时，得到化合物(ⅩⅨ)。(步骤2)
向化合物(ⅩⅨ)在溶剂如二甲基亚砜的溶液中加入醋酸钾和醋酸钠，并将所得混合物在20至200℃，优选100至180℃下搅拌1至20小时，优选3至15小时，得到化合物(ⅩⅩ)。(步骤3)
向Grignard试剂(R1MgHal,Hal是卤素)或R1Li在溶剂如乙醚，四氢呋喃和二甲氧基乙烷的溶液中，加入化合物(ⅩⅩ)在乙醚，四氢呋喃和二甲氧基乙烷的溶液，将所得混合物在0至70℃，优选20至60℃下搅拌1至48小时，优选2至24小时，得到化合物(ⅩⅪ)。(步骤4)
向化合物(ⅩⅪ)在溶剂如乙醇，甲醇，二噁烷和四氢呋喃的溶液中，加入N-氨基邻苯二甲酰亚胺(化合物(X))或肼基甲酸乙酯(化合物(ⅩⅫ))和酸如三氟乙酸、盐酸和硫酸，并将所得混合物在20至120℃，优选50至100℃下搅拌5分钟至2小时，优选10分钟至1小时，得到化合物(ⅩⅩⅢ)。(步骤5)
此步骤可以按照与方法A步骤5相同的方法进行。(步骤6)
向化合物(Ⅻ′)在溶剂如氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃和甲苯的溶液中加入β-酮酯如乙酰乙酸甲酯和酸催化剂如对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、三氟乙酸，并将所得混合物搅拌1至20小时，优选3至15小时，得到化合物(ⅩⅤ)。将产生的水就地用Dean-Stark仪使用分子筛4A或类似品脱水。(方法C)其中R1,R2,R4,R26,X和Y定义如上，Hal是卤素，R30是-OR31,-SR31,-NHR31,-N(R31)2,-CN,-N3等，其中R31独立地是烷基，芳基等。(步骤1)
以与方法A步骤8类似的方式得到化合物(ⅩⅥ′)。(步骤2)
将化合物(ⅩⅥ′)溶解在溶剂如二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮，二甲基亚砜，甲醇，乙醇，异丙醇中，并向此溶液中加入碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾作为脱卤化氢试剂。然后向此混合物中加入试剂如R31OH、R31SH、R31NH2、(R31)2NH，并将所得混合物在-20℃至100℃下，优选0至80℃下搅拌1至48小时，优选1至24小时，得到化合物(ⅩⅩⅣ)。(步骤3)
按照与方法A步骤9类似的方式得到化合物(ⅩⅦ’)。(方法D)其中R1,R2,R4,R26,R30,X,Y和Hal定义如上。(步骤1)
按照与方法A步骤9类似的方式得到化合物(ⅩⅩⅤ)。(步骤2)
按照与方法C步骤2类似的方式得到化合物(ⅩⅦ’)。
当本发明的化合物带有酸性或碱性官能基时，可以形成多种盐，它们比原化合物具有较高的水溶性和更适宜的生理性质。典型的药用盐包括与碱金属和碱土金属如锂、钠、钾、镁、铝等形成的盐，但必须注意药用盐并不限于此。通过用碱处理该酸的溶液，或让该酸接触离子交换树脂，可以容易地由游离酸制备盐。本发明化合物与相对来说非毒性无机碱或有机碱，例如，胺阳离子、铵离子和由碱性足以与本发明化合物成盐的含氮碱衍生的季铵离子形成的加成盐，包括在定义“药用盐”中(例如，S.M.Berge等,"Pharmaceutical Salts,"J.Phar.Sci.,66,1-19(1977))。此外，本发明的化合物的碱性基团与适宜的有机或无机酸反应形成盐如醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、camcyrates、碳酸盐、盐酸盐、棒酸盐(clubranates)、枸橼酸盐、乙二胺四乙酸盐、edicirates,estrates，乙醇盐，氢氟酸盐、富马酸盐、gluseptates，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，glycolialsanyrates,hexylresorcinates，羟基萘甲酸盐，氢碘酸盐，异硫氰酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，肉桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐(malseates)，扁桃酸盐(manderates)，甲磺酸盐，甲基氢溴酸盐，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐(mucates)，萘酸盐(napcylates)，硝酸盐，油酸盐，草酸盐(oxarates)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐，聚半乳糖醛酸，水杨酸盐(salicirates)，硬脂酸盐，次醋酸盐，琥珀酸盐，鞣酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐，三氟甲磺酸盐，戊酸盐等。在形成水合物的情况下，目标化合物可以与适当数目的水分子结合。
在本发明的化合物具有一个或多个手性中心的情况下，其可以有光学活性。同样，在化合物含链烯基的情况，可能存在顺式和反式异构体。R和S异构体以及顺和反式异构体的混合物，及含R和S异构体的外消旋混合物包括在本发明的范围内。不对称碳原子也可以存在于取代基如烷基中。所有的异构体及其混合物包括在本发明中。对于需要特定立体异构体的情况，或者通过使用本领域技术人员已知的方式制备，其中已分离的具有不对称中心的起始物进行对此起始物的立体特异性反应，或者通过制备立体异构体的混合物，并再按照熟知的方式分离此混合物来制备。
前药是具有可以化学分解或代谢分解的基团的化合物的衍生物，且此前药是本发明的化合物，其通过溶剂分解或将化合物置于生理条件下的体内变为药物活性。虽然本发明化合物的衍生物的酸衍生物和碱性衍生物的形式都能表现活性，但酸性衍生物在哺乳动物体中在溶解度、组织亲合性和释放控制方面更有利(Bungard,H.,Design ofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam,1985)。酯前药是熟知的(see,Silverman,Richard B,The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action,Chapter 8,New York,NY AcademicPress,ISBN 0-12-643730-0)，并是本发明化合物的优选前药形式，并也是用于治疗本文中所述炎性疾病的前药。例如，含酸衍生物的前药，该衍生物如通过基础酸化合物与适宜的醇制备的酯，或通过基础酸化合物与适宜的胺制备的酰胺，是本领域技术人员熟知的。由本发明化合物的酸基团衍生的简单脂族或芳族酯是优选的前药。作为前药，特别优选的酯是甲酯、乙酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、吗啉乙基酯和N,N-二乙基乙二醇酰氨基酯。
甲酯前药可以通过式(Ⅰ)化合物的钠盐(在溶剂如二甲基甲酰胺中)与碘代甲烷(由Aldrich Chemicai Co.,Milwaukee,Wisconsin USA提供；产品目录No.28,956-6)反应制备。
乙酯前药可以通过式(Ⅰ)化合物的钠盐(在溶剂如二甲基甲酰胺中)与碘代乙烷(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA提供；产品目录No.I-778-0)反应制备。
N,N-二乙基乙二醇酰氨基酯前药可以通过式(Ⅰ)化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺中)与2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(由AldrichChemicai Co.,Milwaukee,Wisconsin USA提供；产品目录No.25,099-6)反应制备。
吗啉乙基酯前药可以通过式(Ⅰ)化合物的钠盐(在介质如二甲基甲酰胺中)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin USA提供；产品目录No.C4,220-3)反应制备。
可以选择性地制备二酯如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯型前药。
术语"抑制"指就预防和治疗疾病而言由sPLA2引起的脂肪酸释放被本发明的化合物显著降低。术语"药用"指载体、稀释剂或添加剂与制剂中的其它组份相容并对受者无害。
参照下文中描述的实验实施例的描述，本发明的化合物具有sPLA2抑制活性。因此，当治疗有效量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物、其前药衍生物、或其药用盐、或其溶剂化物给任何哺乳动物(包括人)使用时，对于脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性风湿病、动脉硬化、脑出血、脑梗塞、炎性结肠炎、兽疥癣、心力衰竭、心脏梗塞疾病其是有效的治疗药物。
本发明的化合物可以通过多种途径给病人使用，包括口服、气雾剂、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻途径。本发明的制剂可以通过将治疗有效量的本发明化合物与药用载体或稀释剂结合(例如，混合)制备。本发明的制剂可以用熟知的和容易得到的组份按照已知方法制备。
在制备本发明组合物时，或者活性组份与载体混合，或用载体将其稀释，或它们存在于胶囊、小药囊、纸或其它容器中。在载体作为稀释剂时，此载体是固体、半固体或液体物质，其发挥介质功能。因此，本发明的制剂可以制成片剂、丸剂、散剂、口含药、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(固体存在于液体介质中)和软膏。这样的制剂可以含高达10％的活性化合物。优选在给药前制备本发明的化合物。
任何本领域技术人员熟知的适宜载体都可以用于此制剂。在此制剂中，载体是固体、液体或固体和液体的混合物的形式。例如，本发明的混合物溶解于4％葡萄糖/0.5％枸橼酸钠水溶液中使其浓度为2mg/ml以备静脉注射。固体剂型包括散剂、片剂和胶囊。固体载体由一种或多种物质组成，这些物质还用作芳香剂、润滑剂、溶解剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂、胶囊。口服给药片剂含适宜的赋形剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙等，以及崩解剂如玉米淀粉、藻酸等和/或粘合剂如明胶、阿拉伯胶等，以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石等。
在散剂中，载体是微粉化的固体，其与微粉化的活性组份混合。在片剂中，活性组份与具有所需粘合力的载体以适当的比例混合，且其按照所需的形状和大小成形。散剂和片剂含约1至约99％重量的活性组份，该组份是本发明的新化合物。适宜的固体载体的实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂。
无菌的液体制剂包括混悬剂、乳化剂、糖浆和酏剂。活性组份可以溶解或悬浮于药用载体如灭菌水、灭菌有机溶剂、其混合物等中。活性组份常可以溶解于适宜的有机溶剂如丙二醇水溶液中。当微粉化的活性组份分散与含淀粉、羧甲基纤维素钠水溶液或适宜的油中时，可以制备其它组合物。
通过将活性组份溶解于溶液如水中，如果需要，加入助溶剂如枸橼酸、乙二胺四乙酸、多磷酸及其盐和稳定剂如甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、乳糖和麦芽糖并冻干，制备冻干制剂。
本发明抑制sPLA2介导的脂肪酸释放的方法包括让哺乳动物的sPLA2接触治疗有效量的吡咯并[1,2-b]哒嗪sPLA2抑制剂(和含此抑制剂的制剂)，如上所述。
优选本发明的化合物(式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)或含这些化合物的药物制剂)以单位剂量的形式给哺乳动物使用。此单位剂量本身可以是胶囊或片剂，或任何适当的形式。单位剂量组合物中的活性组份的量可以变化或按照特定的治疗在约0.1至约1000mg或更多之间调整。应领会可能需要根据患者的年龄和状况对剂量作常规改变。此剂量还依赖于给药的途径。
用吡咯并[1,2-b]哒嗪sPLA2抑制剂(及含此抑制剂的制剂)治疗脓毒病的改良方法可以如下进行：
通过皮下或肌肉内注射或通过静脉注射使用本发明的抑制剂。静脉内注射是给所治疗哺乳动物用药的优选方式并提供了快速见效并快速进入循环系统特别是急需部位的优点。
应领会可能需要根据患者的年龄和状况对此剂量进行常规改变。为了获得治疗或预防作用，本发明使用的化合物的特定剂量当然应由该病例的周围的特定环境确定，例如，包括使用的化合物、给药途径和所治疗的病症。典型的日剂量包括无毒化合物(Ⅰ)的剂量水平为约0.01mg/kg至约50mg/kg体重的本发明活性组份。
本发明涉及通过给需要的哺乳动物使用治疗有效量的抑制剂来治疗或预防炎性疾病(如脓毒病、类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘)的方法。对脓毒病患者的给药可以是连续或间歇的。
对脓毒病进行治疗的决定将根据脓毒病的临床症状或实验室检查作出，它们显示了脓毒病级联的引发(包括肾病并发症或凝血异常或多发性器官衰竭)。典型的临床症状为发烧、寒战、心动过速、呼吸急促、心态不稳定、低体温、体温过高、加速或抑制的呼吸或心率、增加或降低的白细胞计数和高血压。这些及其它症状是本领域熟知，如标准参考文献中给出的，例如，Harrison’s Principles ofInternal Medicine(ISBN 0-07-032370-4)1994,511-515页。
对治疗时间长度的决定可以由标准临床实验室结果决定，该结果得自商业提供的检测或由仪器证明脓毒病症状的消失。本发明的方法可以通过连续或间歇式使用治疗有效量的此抑制剂来实施。给药可以进行共约高达60天，优选的疗程持续不超过10天。
结束本发明方法治疗的决定由标准临床实验室结果支持，该结果得自商业提供的检测方法或仪器或者脓毒病的临床症状特征消失。如果脓毒病复发可再开始此治疗。小儿科的脓毒病也可成功地由本发明的方法、化合物和制剂治疗。
当本发明的化合物是结晶时，其可能表现出多种晶形和晶癣。
本发明将结合下文中的实施例和实验实施例更详细描述，但必须注意本发明不限于此。
在实施例中，使用了下列缩略语、
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
Ph：苯基
NPhth：邻苯二甲酰氨基酸亚胺
熔点中的(d)：分解温度
DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯实施例实施例1
Figure A9980648100491
实施例1-步骤1
将化合物(1)(18.2g,0.160mol)和90％乙醛(9.43g,0.190mol)溶解于20ml乙酸中，并向此混合物中加入10％Pd-C催化剂(300mg)和哌啶(0.63ml,6.37mmol)的乙酸溶液(10ml)。将所得混合物在室温1至2atm氢气氛下搅拌3小时。将此反应混合物过滤除去催化剂，用甲苯稀释，并用水洗涤。将此混合物减压蒸馏得到化合物(2)(20.00g,88％，沸点92至94℃(13mmHg))，为无色液体(见OS,Ⅲ,385,1955.J.Am.Chem.Soc.,66,886(1944))。实施例1-步骤2
向化合物(2)(19.2g,0.140mol)的丙酮(200ml)溶液中加入烯丙基溴(60.2ml,0.700mol)和碳酸钾(36.0g,0.260mol),并将所得混合物加热回流5h。将此反应混合物过滤并将滤液减压蒸馏得到化合物(3)(22.0g,89％，沸点107至109℃(14mmHg))，为无色液体(见Compt.Rend.,253,1808(1961))。实施例1-步骤3
将化合物(3)(16.8g,92.5mmol)和醋酸钾(10.0g,102mmol)溶解于85ml二甲基亚砜中，并将所得混合物在150℃搅拌5小时。向此反应混和物中加入水，将此混合物用乙醚萃取，并用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并常压蒸馏得到化合物(4)(8.00g,79％，沸点168至172℃)(见Compt.Rend.,253,1808(1961)和Indian J.Chem.,25,1249(1986))。
另外，化合物(4)可以按照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1837,1986中描述的方法合成。实施例1-步骤4
向镁(3.03g,0.125mol)和1,2-二溴乙烷(0.49ml,5.67mmol)的70ml乙醚溶液中，在冰浴冷却下加入苄基溴(21.3g,0.125mmol)的30ml乙醚溶液。让此混合物升温至室温并搅拌至镁溶解。将化合物(4)(12.4g,0.113mol)的30ml乙醚溶液滴加至所得混合物中，并将此反应混和物加热回流2h。在冰浴冷却下向此反应混和物中加入水，并用50ml的2.5N硫酸酸化此混合物。将所得混合物在水浴(90℃)中搅拌100分钟，同时除去醚。将此反应混合物用乙醚萃取，并用盐水洗涤此有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(1∶20)洗脱，并将适当的馏份减压蒸馏得到化合物(5)(17.6g,77％，沸点90至91℃(0.4mmHg))，为无色液体(见Synthesis,996,1988)。1H-NHR(CDCl3):0.81(3H,t,J=7.4Hz),1.41-1.78(2H,m),2.09-2.41(2H,m),2.56-2.70(1H,m),3.71(2H,s),4.96-5.06(2H,m),5.56-5.77(1H,m),7.15-7.37(5H,m).实施例1-步骤5
将化合物(5)(13.4g,66.1mmol)溶解于l50ml二氯甲烷中，在-78℃下向此混合物通入臭氧直到起始物质消失，并通入氢气置换掉过量的臭氧。向所得混合物中加入三苯基膦(17.7g,67.4mmol)的50ml二氯甲烷溶液，并将此混合物室温下搅拌30分钟。除去溶剂后，滤出沉淀的结晶并用乙酸乙酯和己烷混合溶剂洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物进行硅胶柱色谱分离并用乙酸乙酯和己烷(1∶4)作为洗脱剂洗脱得到化合物(6)(11.2g,83％)，为无色液体。
1H-NHR(CDCl3):0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.41-1.75(2H,m),2.50(1H,dd,J=18.3,3.9Hz),2.96(1H,dd,J=18.3,9.6Hz),3.06-3.15(1H,m),3.84(1H,d,J=16.2Hz),3.91(1H,d,J=16.2Hz),7.20-7.36(5H,m),9.70(1H,s)。实施例1-步骤6
将化合物(6)(11.2g,54.6mmol)和N-氨基邻苯二甲酰亚胺(8.85g,54.6mmol)悬浮于250ml的二噁烷中，并向此悬浮液中加入5N盐酸(6ml,30.0mmol)，并将此混合物在100℃下搅拌30分钟。将此反应混合物的一半浓缩，用乙醚稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物进行硅胶柱色谱分离并用氯仿/己烷=2∶1洗脱收集馏份，并用己烷重结晶得到化合物(7)(14.8g,82％，熔点153至154℃)，为无色结晶(见Chem.Ber.,102,3268(1969))。
元素分析C21H18N2O2
理论值：C,76.34；H,5.49；N,8.48.
实测值：C,76.11；H,5.47；N,8.69.
1H-NHR(CDCl3):1.22(3H,t,J=7.5Hz),2.52(2H,q,J=7.5Hz),3.81(2H,s),6.24(1H,d,J=3.3Hz),6.60(1H,d,J=3.3Hz),6.91-7.03(5H,m),7.74-7.83(4H,m).实施例1-步骤7
将化合物(7)(14.9g,45.2mmol)悬浮于300ml的乙醇中，向此悬浮液中加入肼单水合物(5.5ml,113mmol)并将此混合物在100℃下搅拌30分钟。滤出沉淀的结晶并将滤液真空浓缩。将此残余物在硅胶上进行色谱分离用氯仿洗脱得到化合物(Ⅻ-1)(9.00g,99％)，为无色油状物。
1H-NHR(CDCl3):1.16(3H,t,J=7.5Hz),2.46(2H,q,J=7.5Hz),3.99(2H,s),4.23(1H,brs),5.94(1H,d,J=2.7Hz),6.64(1H,d,J=2.7Hz),7.07-7.30(5H,m)。实施例1-步骤8
乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯(7.57g,35.0mmol)加入到化合物(Ⅻ-1)(6.38g,31.9mmol)中，并将此混合物在125℃下加热40分钟除去就地产生的乙醇。向此反应混和物中加入己烷，并滤出沉淀的结晶得到化合物(8)(7.67g,65％，熔点60至61℃)，为无色结晶。将滤液由硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷=l/6洗脱)得到化合物(8)(3.54g,30％)，为无色结晶(见J.Heterocyclic Chem.,31,409,1994)。
元素分析C21H26N2O4
理论值：C,68.09；H,7.07；N,7.56；
实测值：C,67.69；H,7.06；N,7.68。
1H-NHR(CDCl3):1.20(3H,t,J=7.2Hz),1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.33(t,J=6.9Hz),2.51(2H,q,J=6.9Hz),3.88(2H,s),4.08(2H,q,J=7.2Hz),4.24(2H,q,J=7.2Hz),6.07(1H,d,J=3.3Hz),6.66(1H,d,J=3.3Hz),7.00-7.28(5H,m),7.67(1H,d,J=11.1Hz),10.32(1H,d,J=11.1Hz)。实施例1-步骤9
将化合物(8)(11.9g,32.1mmol)溶解于SAS-296(苯基二甲苯基乙烷)并且此混合物在氢气氛下在200至210℃加热5小时。将此反应混合物在硅胶上进行色谱分离用甲苯/已烷(=1/2)洗脱得到化合物(9)(6.85g,66％)，为黄色结晶。用己烷将此结晶重结晶(熔点75至76℃)。
元素分析C19H20N2O3
理论值：C,70.35；H,6.21；N,8.64；
实测值：C,70.22；H,6.28；N,8.88。
1H-NHR(CDCl3):1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.66(2H,q,J=7.5Hz),4.37(2H,s),6.88(1H,s),7.12-7.25(5H,m),8.28(1H,s),12.18(1H,s)。实施例1-步骤10
将化合物(9)(3.02g,9.30mmol)溶解于10ml的二甲基亚砜中。向此溶液中加入氯化钠(598mg,10.2mmol)和水(519mg,28.8mmol)，并将此混合物在150℃下搅拌4小时。除去溶剂并将此残余物通过色谱在硅胶上纯化(用乙酸乙酯/己烷=1/4洗脱)得到化合物(10)(1.32g,63％)，为无色结晶。将此结晶用乙醚和己烷重结晶(熔点113至114℃)。
元素分析C16H16N2O，
理论值：C,76.16；H,6.39；N,11.10；
实测值：C,75.93；H,6.45,N,11.27。
1H-NHR(CDCl3):1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.68(2H,q,J=7.5Hz),4.39(2H,s),5.85(1H,d,J=5.4Hz),6.53(1H,s),7.12-7.25(5H,m),7.80(1H,d,J=5.4Hz)。实施例1-步骤11
将化合物(10)(1.03g,4.10mmol)溶解于8ml的四氢呋喃中。向此溶液中加入碳酸钾(680mg,4.92mmol)和溴代乙酸甲酯(753mg,4.92mmol)的2ml四氢呋喃溶液，并将此混合物在50℃下加热3小时。将此反应混合物用氯仿稀释并过滤。用盐水洗涤此滤液，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物进行硅胶柱色谱分离(用甲苯/乙酸乙酯=1∶50洗脱)得到化合物(11)(850mg,64％)，为无色结晶。将此结晶从乙醚和甲醇中重结晶(熔点94至95℃)。
元素分析C10H20N2O3
理论值：C,70.35；H,6.21；N,8.64；
实测值：C,70.32；H,6.29；N,8.88。
1H-NHR(CDCl3):1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.69(2H,q,J=7.5Hz),3.82(3H,s),4.38(2H,s),4.78(2H,s),5.72(1H,d,J=5.4Hz),6.63(1H,s),7.10-7.25(5H,m),7.84(1H,d,J=5.4Hz)。实施例1-步骤12
向草酰基氯(752mg,5.92mmol)的7ml二氯甲烷溶液中，在-15℃下加入化合物(11)(384mg,1.18mmol)的3ml二氯甲烷溶液和N-甲基吗啉(240mg,2.37mmol)并在0℃将此混合物搅拌2小时。将此混合物加入到冰冷的氨水中后室温搅拌10分钟，用氯仿萃取此混合物。用盐水洗涤此有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物用甲醇重结晶得到化合物(Ⅰ-1)(416mg,89％，熔点210至212℃)，为淡黄色结晶。
元素分析C21H21N3O5，
理论值：C,63.79；H,5.35；N,10.63；
实测值：C,63.59；H,5.39；N,10.91。
1H-NHR(CDCl3):1.16(3H,t,J=7.5Hz),2.86(2H,q,J=7.5Hz),3.80(3H,s),4.37(2H,s),4.76(2H,s),5.56(1H,br.s),6.06(1H,d,J=5.4Hz),6.70(1H,brs),7.13-7.25(5H,m),8.02(1H,d,J=5.4Hz)。实施例1-步骤13
将化合物(Ⅰ-1)(248mg,0.627mmol)悬浮于3ml甲醇中，室温下向此悬浮液中加入1ml1N氢氧化钠，并且此混合物搅拌1小时。用1N盐酸在冰浴冷却下将此混合物酸化并滤出沉淀的结晶，得到化合物(Ⅰ-2)(162mg,86％，分解点252至255℃)，为淡黄色结晶。
元素分析C20H19N3O5
理论值：C,62.99；H,5.02；N,11.02；
实测值：C,62.80；H,5.06；N,11.21。
1H-NHR(DMSO):1.04(3H,t,J=7.2Hz),2.79(2H,q,J=7.2Hz),4.35(2H,s),4.88(2H,s),6.48(H,d,J=5.4Hz),7.12-7.29(5H,m),7.40(1H,brs),7.79(1H,br.s),8.23(1H,d,J=5.4Hz),13.29(1H,brs)。实施例1-步骤14
将化合物(Ⅰ-2)(51.4mg,0.134mmol)悬浮于2ml的H2O中并在冰浴冷却下向此混合物中加入0.1N氢氧化钠(1.34ml,0.134mmol)。将此混合物过滤并冻干得到化合物(Ⅰ-3)(50.1mg，分解点280℃)，为黄色粉末。实施例2
Figure A9980648100551
(步骤1)
将化合物(Ⅻ-1)(601mg,3mmol)，乙酰乙酸甲酯(348mg,3mmol)，对甲苯磺酸单水合物(29mg,0.15mmol)和20ml氯仿的混合物在油浴中加热回流15小时。用带有分子筛4A的Dean-Stark仪器除去产生的水。向此反应混和物中加入水和25mg碳酸氢钠。用氯仿萃取此混合物，用硫酸镁干燥，并进行硅胶柱色谱纯化(16g硅胶，用2.5％乙腈-氯仿洗脱)得到化合物(12)(800mg,100％)，为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3):1.21(3H,t,J=7.4Hz),2.65(2H,q,J=7.4Hz),4.36(2H,s),5.79(1H,s),6.43(1H,s),7.20(5H,m)。(步骤2)
室温下将化合物(12)(799mg,3mmol)，溴代乙酸甲酯(0.37ml,3.9mmol)，碳酸钾(539mg,3.9mmol)和10ml的二甲基甲酰胺的混合物搅拌1小时，并向此反应混合物中加入水。用甲苯萃取此混合物，用水洗涤，用硫酸镁干燥，进行硅胶柱色谱纯化(20g硅胶，用甲苯洗脱)得到797mg洗脱物。将此洗脱物用丙酮和异丙基醚重结晶得到化合物(13)(739mg,72.5％，熔点120至121℃)，为白色结晶。
1H-NMR(CDCl3):1.22(3H,t,J=7.4Hz),2.38(3H,s),2.65(2H,q,J=7.4Hz),3.83(3H,s),4.35(2H,s),4.77(2H,s),5.60(1H,s),6.54(1H,s),7.20(5H,s).(步骤3)
将化合物(13)(676mg,2mmol)和N-甲基吗啉(0.44ml,4mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中。将此混合物加入到草酰氯(0.87ml,10mmol)的17ml二氯甲烷溶液中，在冰-甲醇浴中冷却至-10℃，并将所得混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将此反应混合物加入到10ml浓氨水中并滤出不溶性物质。用氯仿萃取此滤液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并进行硅胶柱色谱纯化(30g硅胶，用50％乙腈-氯仿洗脱)。将此洗脱物从丙酮和乙酸乙酯中重结晶得到化合物(Ⅰ-4)(774mg,94.5％，熔点225至226℃)，为淡黄色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO):1.02(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,s),2.76(2H,q,J=7.2Hz),3.72(2H,s),4.32(2H,s),4.95(2H,s),6.50(1H,s),7.15-7.30(5H,m),7.36(1H,br.s),7.75(1H,br.s)。(步骤4)
按照与实施例1-步骤13相似的方法制备化合物(Ⅰ-5)。
1H-NMR(d6-DMSO):1.02(3H,t,J=7.5Hz),2.40(2H,s),2.76(2H,q,J=7.5Hz),4.32(2H,s),4.84(2H,s),6.44(1H,s),7.16-7.28(5H,m),7.36(1H,br.s),7.75(1H,br.s)。实施例3
Figure A9980648100571
(步骤1)
在氮气氛下，在110℃将化合物(14)(25.8g,0.203mol)，溴代乙醛二乙基缩醛(48.0g,0.244mol)，碳酸钾(33.7g,0.244mol)和130ml二甲基甲酰胺的混合物加热24小时。减压除去二甲基甲酰胺并向此残余物中加入水。用甲苯萃取此混合物，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压除去甲苯。将此残余物减压蒸馏得到化合物(15)(39.55g,80.1％，沸点99至102℃(1mmHg))，为无色液体。
1HNMR(CDCl3):1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.62(3H,s),2.01(1H,m,J=14.2Hz,J=4.2Hz),2.40(1H,m,J=14.2Hz,J=7.4Hz),3.49-3.75(4H,m),4.24(1H,q,J=7.0Hz),4.25(1H,q,J=7.0Hz),4.75(1H,m,J=7.4Hz,J=4.2Hz).(步骤2)
在氮气氛下在油浴(160℃)中将化合物(15)(43.6g,0.179mol)，醋酸钾(19.3g,0.197mol)和87ml二甲基亚砜的混合物加热14小时。此混合物冷却后，向此混合物中加入水，并用乙醚萃取此混合物。用水洗涤此有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物减压蒸馏得到化合物(16)(29.48g,96.0％，沸点110-113℃(23mmHg))，为无色液体。
1H-NMR(CDCl3):1.22(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,t,J=7Hz),1.35(3H,d,J=7.6Hz),1.73-2.00(2H,m),2.79(1H,m),3.47-3.80(4H,m),4.67(1H,m)。(步骤3)
向Grignard试剂中，其由镁(1.53g,0.063mol),71ml乙醚，1,2-二溴乙烷(0.26ml,0.003mol)和苄基溴(7.14ml,0.060mol)制备，加入化合物(16)(7.06g,0.05mol)的35ml乙醚溶液，并将所得混合物室温下搅拌4小时，并在油浴(60℃)中加热回流5小时。在冰浴冷却下向此反应混合物中加入氯化铵水溶液(5.35g,0.1mol,50ml)和63ml2N硫酸，并将此混合物搅拌30分钟。通过加入碳酸氢钠(3.36g,0.040mol)中和此反应混和物并用乙醚萃取。将此有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物溶解于甲苯中并在硅胶上进行色谱纯化(90g硅胶，用10％乙酸乙酯-甲苯洗脱)得到化合物(17)(9.13g,78％)。
1H-NMR(CDCl3):1.11(3H,d,J=7Hz),1.58-2.24(2H,m),2.90(1H,m),3.77(2H,s),3.78-3.90(4H,m),4.87(1H,t,J=4.8Hz),7.14-7.37(5H,m)。(步骤4)
将化合物(17)(35.9g,0.129mol)和N-氨基邻苯二甲酰亚胺(20.9g,0.129mol)悬浮于95％的乙醇(250ml)中。向此悬浮液中加入1N盐酸(13ml,0.013mol)并将所得混合物在油浴中回流加热30分钟。冷却后，滤出沉淀的结晶得到化合物(18)(35.96g,84.4％，熔点151至152℃)，为淡黄色结晶。
1H-NMR(CDCl3):1.22(3H,t,J=7.4Hz),2.52(2H,q,J=7.8Hz),3.81(2H,s),6.24(1H,d,J=3Hz),6.60(1H,d,J=3Hz),6.92-7.03(5H,m),7.79(4H,m)。(步骤4’)
向化合物(17)(1.69g,8.6mmol)和肼基甲酸乙酯(0.90g,8.6mmol)的20ml二噁烷溶液中，加入5N-盐酸(0.86ml,4.3mmol),并所得混合物在油浴(100℃)中加热30分钟。减压除去二噁烷并向此残余物中加入水。用碳酸氢钠水溶液将此混合物碱化，用甲苯萃取，用硫酸镁干燥，将其进行硅胶柱色谱纯化(50g的硅胶，用甲苯洗脱)得到化合物(19)(0.734g,33.1％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3):1.21(3H,br.t),2.08(3H,s),3.84(2H,s),4.10(2H,br),5.98(1H,d,J=3Hz),6.55(1H,d,J=3Hz),6.79(1H,br),7.07-7.30(5H,m)。(步骤5)
用化合物(18)或化合物(19)作为起始物，按照类似于实施例1-步骤7描述的方式合成化合物(Ⅻ-2)。
通过进行上述相同的反应，合成化合物(Ⅻ-3)至化合物(Ⅻ-10)。各化合物的物理数据见表1。
表1
Figure A9980648100601
实施例4
Figure A9980648100611
(步骤1)
将化合物(Ⅻ-1)(11.06g,54.5mmol),4-氯乙酰基乙酸乙酯(8.97g,54.5mmol)，对甲苯磺酸单水合物(518mg,2.73mmol)和180ml的氯仿的混合物加热回流4小时。用带有分子筛4A的Dean-Stark仪除去就地产生的水。向此反应混合物中加入水和碳酸氢钠(250mg)并用氯仿萃取此混合物。用硫酸镁干燥此有机层并真空浓缩得到化合物(20)(15.17g,92.5％)，为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3):1.23(3H,t,J=7.5Hz),2.68(2H,q,J=7.5Hz),4.36(2H,s),4.53(2H,s),6.08(1H,s),6.51(1H,s),7.14-7.24(5H,m)。(步骤2)
将化合物(20)(1.49g,4.95mmol)，溴代乙酸甲酯(0.61ml,6.44mmol)，碳酸钾(684mg,4.95mmol)和l5ml二甲基甲酰胺的混合物室温下搅拌l小时。向此反应混合物中加入水并用甲苯萃取此混合物。用水洗涤此有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将此残余物进行硅胶(28g)柱色谱分离，收集用甲苯洗脱的馏份，并真空浓缩。将此残余物(1.40g)用乙醚和石油醚重结晶得到化合物(21)(1.19g,64.4％，熔点73-73.5℃)，为白色结晶。
1H-NMR(CDCl3):1.23(3H,t,J=7.5Hz),2.67(2H,q,J=7.5Hz),3.84(3H,s),4.35(2H,s),4.55(2H,s),4.82(2H,s),5.89(1H,s),6.62(1H,s),7.12-7.24(5H,m)。(步骤3)
将化合物(21)(373mg,1mmol)，苯酚(113mg,1.2mmol)，碳酸钾(166mg,1.2mmol)和10ml的丙酮的混合物在油浴中加热回流22小时。除去丙酮，用甲苯处理此残余物，滤出不溶物质，并除去溶剂。将此残余物进行硅胶(13g)柱色谱分离，收集用5％乙酸乙酯-甲苯洗脱的馏份，并真空浓缩得到化合物(22)(350mg,8l.4％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3):1.24(3H,t,J=7.5Hz),2.69(2H,q,J=7.5Hz),3.75(3H,s),4.37(2H,s),4.77(2H,s),5.06(2H,s),5.96(1H,s),6.60(1H,s),6.93-7.25(10H,m)。(步骤4)
将化合物(22)(350mg,0.813mmol)和N-甲基吗啉(0.18ml,1.63mmol)溶解于5ml的二氯甲烷。向此混合物中加入草酰氯(0.21ml,2.44mmol)的3ml的二氯甲烷溶液，其已在冰浴中冷却，并将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。在冰浴冷却下，将此反应混合物倒入到2ml浓氨水中，滤出不溶物质，并用氯仿萃取此滤液。用水洗涤此有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将此残余物进行硅胶(12g)柱色谱分离，收集用50％乙腈-氯仿洗脱的馏份，并真空浓缩。用丙酮和乙酸乙酯将此残余物重结晶得到化合物(Ⅰ-6)(375mg,91.9％，熔点185-186℃)，为淡黄色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO):1.04(3H,t,J=7.2Hz),2.79(2H,q,J=7.2Hz),3.67(2H,s),4.33(2H,s),4.99(2H,s),5.15(2H,s),6.68(1H,s),6.93-7.29(10H,m),7.40(1H,br.s),7.79(1H,br.s)。实施例5(步骤1)
将化合物(21)(5.0g,13.4mmol)和N,N-二异丙基-N-乙基胺(3.5ml,20.1mmol)溶解于25ml二氯甲烷中。将此溶液加入到草酰氯(3.5ml,40.2mmol)的35ml二氯甲烷溶液中，该溶液已在冰-甲醇浴(-10℃)冷却，并将此混合物在相同温度下搅拌2小时。冰浴冷却下将此反应混和物倒入到浓氨水(10.7ml)和氯仿(40ml)的混合溶液中。过滤除去不溶物质并用氯仿萃取此滤液。将此有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。将此残余物进行硅胶(42g)柱色谱分离，收集用50％乙腈和氯仿洗脱的馏份，真空浓缩。残余物用四氢呋喃-乙酸乙酯重结晶得到化合物(23)(5.36g,90.0％，熔点191-194℃)，为淡黄色结晶。
1H-NMR((d6-DMS0):1.03(3H,t,J=7.5Hz),2.78(2H,q,J=7.5Hz),3.72(2H,s),4.34(2H,s),4.76(2H,s),5.00(2H,s),6.71(1H,s),7.16-7.28(5Hm),7.42(1H,br.s),7.82(1H,br.s)。(步骤2)
将化合物(23)(500mg,1.13mmol),4-氟苯酚(152mg,1.35mmol)，碳酸钾(187mg,1.35mmol)，碘化钾(38mg,0.226mmol)和20ml丙酮的混合物，在油浴中回流加热7小时。除去丙酮，将此残余物用甲苯处理，过滤除去不溶物质，并将此滤液真空浓缩。将此残余物进行硅胶(9.4g)柱色谱纯化，收集用5％乙酸乙酯-甲苯洗脱的馏份，并真空浓缩。将此残余物用四氢呋喃和乙酸乙酯重结晶得到化合物(Ⅰ-7)(419mg,71.6％，熔点178-179℃)，为白色结晶。
1H-NMR(CDCl3):1.04(3H,t,J=7.5Hz),2.79(2H,q,J=7.5Hz),3.68(3H,s),4.33(2H,8),5.00(2H,s),5.13(2H,s),6.68(1H,s),7.00-7.24(9H,m),7.40(1H,br.s),7.80(1H,br.s)。实施例6-实施例86
下式表示的化合物(Ⅰ-8)至(Ⅰ-84)通过在上述实施例中描述的相同反应合成。物理数据见表2至11。
Figure A9980648100641
假定表中A指下式表示的基团：
Figure A9980648100642
表2
表3
Figure A9980648100661
表4
Figure A9980648100671
表5
Figure A9980648100681
表6
Figure A9980648100691
表7
表8
Figure A9980648100711
表9
表10
表11
下表12至17中的化合物可以按照上述实施倒中同样的方法合成。表12至17中使用的缩略语：AA,AB,AC,AD,AE,AF,AG,AH,AI,AJ,AK,AL,AM,AN,AO,AP,AQ,AR,AS,AT,AU,AV,AW,AX,AY,AZ,BA,BB,BC,BD,BE,BF,BG,BH和BI表示如下的取代基。
表12
Figure A9980648100761
 化合物编号 R37  R38  R39  化合物编号 R37 R38 R39  化合物编号 R37 R38 R39
  Ⅱ-1  Me  AA  Me  Ⅱ-36  Et  AA  Me  Ⅱ-71  Ph  AA  Me
  Ⅱ-2  Me  AB  Me  Ⅱ-37  Et  AB  Me  Ⅱ-72  Ph  AB  Me
  Ⅱ-3  Me  AC  Me  Ⅱ-38  Et  AC  Me  Ⅱ-73  Ph  AC  Me
  Ⅱ-4  Me  AD  Me  Ⅱ-39  Et  AD  Me  Ⅱ-74  Ph  AD  Me
  Ⅱ-5  Me  AE  Me  Ⅱ-40  Et  AE  Me  Ⅱ-75  Ph  AE  Me
  Ⅱ-6  Me  AF  Me  Ⅱ-4l  Et  AE  Me  Ⅱ-76  Ph  AF  Me
  Ⅱ-7  Me  AG  Me  Ⅱ-42  Et  AG  Me  Ⅱ-77  Ph  AG  Me
  Ⅱ-8  Me  AH  Me  Ⅱ-43  Et  AH  Me  Ⅱ-78  Ph  AH  Me
  Ⅱ-9  Me  AI  Me  Ⅱ-44  Et  AI  Me  Ⅱ-79  Ph  AI  Me
  Ⅱ-10  Me  AJ  Me  Ⅱ-45  Et  AJ  Me  Ⅱ-80  Ph  AJ  Me
  Ⅱ-11  Me  AK  Me  Ⅱ-46  Et  AK  Me  Ⅱ-81  Ph  AK  Me
  Ⅱ-12  Me  AL  Me  Ⅱ-47  Et  AL  Me  Ⅱ-82  Ph  AL  Me
  Ⅱ-13  Me  AM  Me  Ⅱ-48  Et  AM  Me  Ⅱ-83  Ph  AM  Me
  Ⅱ-14  Me  AN  Me  Ⅱ-49  Et  AN  Me  Ⅱ-84  Ph  AN  Me
  Ⅱ-15  Me  AO  Me  Ⅱ-50  Et  AO  Me  Ⅱ-85  Ph  AO  Me
  Ⅱ-16  Me  AP  Me  Ⅱ-51  Et  AP  Me  Ⅱ-86  Ph  AP  Me
  Ⅱ-17  Me  AQ  Me  Ⅱ-52  Et  AQ  Me  Ⅱ-87  Ph  AQ  Me
  Ⅱ-18  Me  AR  Me  Ⅱ-53  Et  AR  Me  Ⅱ-88  Ph  AR  Me
  Ⅱ-19  Me  AS  Me  Ⅱ-54  Et  AS  Me  Ⅱ-89  Ph  AS  Me
  Ⅱ-20  Me  AT  Me  Ⅱ-55  Et  AT  Me  Ⅱ-90  Ph  AT  Me
  Ⅱ-21  Me  AU  Me  Ⅱ-56  Et  AU  Me  Ⅱ-91  Ph  AU  Me
  Ⅱ-22  Me  AV  Me  Ⅱ-57  Et  AV  Me  Ⅱ-92  Ph  AV  Me
  Ⅱ-23  Me  AW  Me  Ⅱ-58  Et  AW  Me  Ⅱ-93  Ph  AW  Me
  Ⅱ-24  Me  AX  Me  Ⅱ-59  Et  AX  Me  Ⅱ-94  Ph  AX  Me
  Ⅱ-25  Me  AY  Me  Ⅱ-60  Et  AY  Me  Ⅱ-95  Ph  AY  Me
  Ⅱ-26  Me  AZ  Me  Ⅱ-61  Et  AZ  Me  Ⅱ-96  Ph  AZ  Me
  Ⅱ-27  Me  BA  Me  Ⅱ-62  Et  BA  Me  Ⅱ-97  Ph  BA  Me
  Ⅱ-28  Me  BB  Me  Ⅱ-63  Et  BB  Me  Ⅱ-98  Ph  BB  Me
  Ⅱ-29  Me  BC  Me  Ⅱ-64  Et  BC  Me  Ⅱ-99  Ph  BC  Me
  Ⅱ-30  Me  BD  Me  Ⅱ-65  Et  BD  Me  Ⅱ-100  Ph  BD  Me
  Ⅱ-31  Me  BE  Me  Ⅱ-66  Et  BE  Me  Ⅱ-10l  Ph  BE  Me
  Ⅱ-32  Me  BF  Me  Ⅱ-67  Et  BF  Me  Ⅱ-102  Ph  BF  Me
  Ⅱ-33  Me  BG  Me  Ⅱ-68  Et  BG  Me  Ⅱ-103  Ph  BG  Me
  Ⅱ-34  Me  BH  Me  Ⅱ-69  Et  BH  Me  Ⅱ-104  Ph  BH  Me
  Ⅱ-35  Me  BI  Me  Ⅱ-70  Et  BI  Me  Ⅱ-105  Ph  BI  Me
表13
Figure A9980648100771
 化合物编号 R37  R38  R39  化合物编号 R37 R38 R39 化合物编号 R37 R38 R39
 Ⅱ-106  Me  AA  Et  Ⅱ-141  Et  BA  Et  Ⅱ-176  Ph  BA  Et
 Ⅱ-107  Me  AB  Et  Ⅱ-142  Et  BB  Et  Ⅱ-177  Ph  BB  Et
 Ⅱ-108  Me  AC  Et  Ⅱ-143  Et  BC  Et  Ⅱ-178  Ph  BC  Et
 Ⅱ-109  Me  AD  Et  Ⅱ-144  Et  BD  Et  Ⅱ-179  Ph  BD  Et
 Ⅱ-110  Me  AE  Et  Ⅱ-145  Et  BE  Et  Ⅱ-180  Ph  BE  Et
 Ⅱ-111  Me  AF  Et  Ⅱ-146  Et  BF  Et  Ⅱ-181  Ph  BF  Et
 Ⅱ-112  Me  AG  Et  Ⅱ-147  Et  BG  Et  Ⅱ-182  Ph  BG  Et
 Ⅱ-113  Me  AH  Et  Ⅱ-148  Et  BH  Et  Ⅱ-183  Ph  BH  Et
 Ⅱ-114  Me  AI  Et  Ⅱ-149  Et  BI  Et  Ⅱ-184  Ph  BI  Et
 Ⅱ-115  Me  AJ  Et  Ⅱ-150  Et  BJ  Et  Ⅱ-185  Ph  BJ  Et
 Ⅱ-116  Me  AK  Et  Ⅱ-151  Et  BK  Et  Ⅱ-186  Ph  BK  Et
 Ⅱ-117  Me  AL  Et  Ⅱ-152  Et  BL  Et  Ⅱ-187  Ph  BL  Et
 Ⅱ-118  Me  AM  Et  Ⅱ-153  Et  BM  Et  Ⅱ-188  Ph  BM  Et
 Ⅱ-119  Me  AN  Et  Ⅱ-154  Et  BN  Et  Ⅱ-189  Ph  BN  Et
 Ⅱ-120  Me  AO  Et  Ⅱ-155  Et  BO  Et  Ⅱ-190  Ph  BO  Et
 Ⅱ-121  Me  AP  Et  Ⅱ-156  Et  BP  Et  Ⅱ-191  Ph  BP  Et
 Ⅱ-122  Me  AQ  Et  Ⅱ-157  Et  BQ  Et  Ⅱ-192  Ph  BQ  Et
 Ⅱ-123  Me  AR  Et  Ⅱ-158  Et  BR  Et  Ⅱ-193  Ph  BR  Et
 Ⅱ-124  Me  AS  Et  Ⅱ-159  Et  BS  Et  Ⅱ-194  Ph  BS  Et
 Ⅱ-125  Me  AT  Et  Ⅱ-160  Et  BT  Et  Ⅱ-195  Ph  BT  Et
 Ⅱ-126  Me  AU  Et  Ⅱ-161  Et  BU  Et  Ⅱ-196  Ph  BU  Et
 Ⅱ-127  Me  AV  Et  Ⅱ-162  Et  BV  Et  Ⅱ-197  Ph  BV  Et
 Ⅱ-128  Me  AW  Et  Ⅱ-163  Et  BW  Et  Ⅱ-198  Ph  BW  Et
 Ⅱ-129  Me  AX  Et  Ⅱ-164  Et  BX  Et  Ⅱ-199  Ph  BX  Et
 Ⅱ-130  Me  AY  Et  Ⅱ-165  Et  BY  Et  Ⅱ-200  Ph  BY  Et
 Ⅱ-131  Me  AZ  Et  Ⅱ-166  Et  BZ  Et  Ⅱ-201  Ph  BZ  Et
 Ⅱ-132  Me  BA  Et  Ⅱ-167  Et  CA  Et  Ⅱ-202  Ph  CA  Et
 Ⅱ-133  Me  BB  Et  Ⅱ-168  Et  CB  Et  Ⅱ-203  Ph  CB  Et
 Ⅱ-134  Me  BC  Et  Ⅱ-169  Et  CC  Et  Ⅱ-204  Ph  CC  Et
 Ⅱ-135  Me  BD  Et  Ⅱ-170  Et  CD  Et  Ⅱ-205  Ph  CD  Et
 Ⅱ-136  Me  BE  Et  Ⅱ-171  Et  CE  Et  Ⅱ-206  Ph  CE  Et
 Ⅱ-137  Me  BF  Et  Ⅱ-172  Et  CF  Et  Ⅱ-207  Ph  CF  Et
 Ⅱ-138  Me  BG  Et  Ⅱ-173  Et  CG  Et  Ⅱ-208  Ph  CG  Et
 Ⅱ-139  Me  BH  Et  Ⅱ-174  Et  CH  Et  Ⅱ-209  Ph  CH  Et
 Ⅱ-140  Me  BI  Et  Ⅱ-175  Et  CI  Et  Ⅱ-210  Ph  CI  Et
表14
Figure A9980648100781
 化合物编号 R37 R38 R39  化合物编号 R37 R38 R39 化合物编号 R37 R38 R39
 Ⅱ-2ll  Me  AA  Me  Ⅱ-246  Et  AA  Me  Ⅱ-281  Ph  AA  Me
 Ⅱ-212  Me  AB  Me  Ⅱ-247  Et  AB  Me  Ⅱ-282  Ph  AB  Me
 Ⅱ-213  Me  AC  Me  Ⅱ-248  Et  AC  Me  Ⅱ-283  Ph  AC  Me
 Ⅱ-214  Me  AD  Me  Ⅱ-249  Et  AD  Me  Ⅱ-284  Ph  AD  Me
 Ⅱ-215  Me  AE  Me  Ⅱ-250  Et  AE  Me  Ⅱ-285  Ph  AE  Me
 Ⅱ-216  Me  AF Me  Ⅱ-251  Et  AF  Me  Ⅱ-286  Ph  AF  Me
 Ⅱ-217  Me  AG  Me  Ⅱ-252  Et  AG  Me  Ⅱ-287  Ph  AG  Me
 Ⅱ-218  Me  AH  Me  Ⅱ-253  Et  AH  Me  Ⅱ-288  Ph  AH  Me
 Ⅱ-219  Me  AI Me  Ⅱ-254  Et  AI  Me  Ⅱ-289  Ph  AI  Me
 Ⅱ-220  Me  AJ  Me  Ⅱ-255  Et  AJ  Me  Ⅱ-290  Ph  AJ  Me
 Ⅱ-221  Me  AK  Me  Ⅱ-256  Et  AK  Me  Ⅱ-291  Ph  AK  Me
 Ⅱ-222  Me  AL  Me  Ⅱ-257  Et  AL  Me  Ⅱ-292  Ph  AL  Me
 Ⅱ-223  Me  AM  Me  Ⅱ-258  Et  AM  Me  Ⅱ-298  Ph  AM  Me
 Ⅱ-224  Me  AN  Me  Ⅱ-259  Et  AN  Me  Ⅱ-294  Ph  AN  Me
 Ⅱ-225  Me  AO  Me  Ⅱ-260  Et  AO  Me  Ⅱ-295  Ph  AO  Me
 Ⅱ-226  Me  AP  Me  Ⅱ-261  Et  AP  Me  Ⅱ-296  Ph  AP  Me
 Ⅱ-227  Me  AQ  Me  Ⅱ-262  Et  AQ  Me  Ⅱ-297  Ph  AQ  Me
 Ⅱ-228  Me  AR  Me  Ⅱ-263  Et  AR  Me  Ⅱ-298  Ph  AR  Me
 Ⅱ-229  Me  AS  Me  Ⅱ-264  Et  AS  Me  Ⅱ-299  Ph  AS  Me
 Ⅱ-230  Me  AT  Me  Ⅱ-265  Et  AT  Me  Ⅱ-300  Ph  AT  Me
 Ⅱ-231  Me  AU  Me  Ⅱ-266  Et  AU  Me  Ⅱ-301  Ph  AU  Me
 Ⅱ-232  Me  AV  Me  Ⅱ-267  Et  AV  Me  Ⅱ-302  Ph  AV  Me
 Ⅱ-238  Me  AW  Me  Ⅱ-268  Et  AW  Me  Ⅱ-303  Ph  AW  Me
 Ⅱ-234  Me  AX  Me  Ⅱ-269  Et  AX  Me  Ⅱ-304  Ph  AX  Me
 Ⅱ-236  Me  AY  Me  Ⅱ-270  Et  AY  Me  Ⅱ-305  Ph  AY  Me
 Ⅱ-236  Me  AZ  Me  Ⅱ-271  Et  AZ  Me  Ⅱ-306  Ph  AZ  Me
 Ⅱ-237  Me  BA  Me  Ⅱ-272  Et  BA  Me  Ⅱ-307  Ph  BA  Me
 Ⅱ-238  Me  BB  Me  Ⅱ-273  Et  BB  Me  Ⅱ-308  Ph  BB  Me
 Ⅱ-289  Me  BC  Me  Ⅱ-274  Et  BC  Me  Ⅱ-309  Ph  BC  Me
 Ⅱ-240  Me  BD  Me  Ⅱ-275  Et  BD  Me  Ⅱ-310  Ph  BD  Me
 Ⅱ-241  Me  BE  Me  Ⅱ-276  Et  BE  Me  Ⅱ-311  Ph  BE  Me
 Ⅱ-242  Me  BF  Me  Ⅱ-277  Et  BF  Me  Ⅱ-312  Ph  BF  Me
 Ⅱ-248  Me  BG  Me  Ⅱ-278  Et  BG  Me  Ⅱ-313  Ph  BG  Me
 Ⅱ-244  Me  BH  Me  Ⅱ-279  Et  BH  Me  Ⅱ-314  Ph  BH  Me
 Ⅱ-245  Me  BI  Me  Ⅱ-280  Et  BI  Me  Ⅱ-315  Ph  BI  Me
表15
Figure A9980648100791
 化合物编号 R37 R38 R39  化合物编号 R37 R38 R39  化合物编号 R37 R38 R39
 Ⅱ-316  Me  AA  Et  Ⅱ-351  Et  AA  Et  Ⅱ-386  Ph  AA  Et
 Ⅱ-317  Me  AB  Et  Ⅱ-352  Et  AB  Et  Ⅱ-387  Ph  AB  Et
 Ⅱ-318  Me  AC  Et  Ⅱ-353  Et  AC  Et  Ⅱ-388  Ph  AC  Et
 Ⅱ-319  Me  AD  Et  Ⅱ-354  Et  AD  Et  Ⅱ-389  Ph  AD  Et
 Ⅱ-320  Me  AE  Et  Ⅱ-355  Et  AE  Et  Ⅱ-390  Ph  AE  Et
 Ⅱ-321  Me  AF  Et  Ⅱ-356  Et  AF  Et  Ⅱ-391  Ph  AF  Et
 Ⅱ-322  Me  AG  Et  Ⅱ-357  Et  AG  Et  Ⅱ-392  Ph  AG  Et
 Ⅱ-323  Me  AH  Et  Ⅱ-358  Et  AH  Et  Ⅱ-393  Ph  AH  Et
 Ⅱ-324  Me  Al  Et  Ⅱ-359  Et  AI  Et  Ⅱ-394  Ph  AI  Et
 Ⅱ-325  Me  AJ  Et  Ⅱ-360  Et  AJ  Et  Ⅱ-395  Ph  AJ  Et
 Ⅱ-326  Me  AK  Et  Ⅱ-361  Et  AK  Et  Ⅱ-396  Ph  AK  Et
 Ⅱ-327  Me  AL  Et  Ⅱ-362  Et  AL  Et  Ⅱ-397  Ph  AL  Et
 Ⅱ-328  Me  AM  Et  Ⅱ-363  Et  AM  Et  Ⅱ-398  ph  AM  Et
 Ⅱ-329  Me  AN  Et  Ⅱ-364  Et  AN  Et  Ⅱ-399  Ph  AN  Et
 Ⅱ-330  Me  AO  Et  Ⅱ-365  Et  AO  Et  Ⅱ-400  Ph  AO  Et
 Ⅱ-331  Me  AP  Et  Ⅱ-366  Et  AP  Et  Ⅱ-401  Ph  AP  Et
 Ⅱ-332  Me  AQ  Et  Ⅱ-367  Et  AQ  Et  Ⅱ-402  Ph  AQ  Et
 Ⅱ-333  Me  AR  Et  Ⅱ-368  Et  AR  Et  Ⅱ-403  Ph  AR  Et
 Ⅱ-334  Me  AS  Et  Ⅱ-369  Et  AS  Et  Ⅱ-404  Ph  AS  Et
 Ⅱ-335  Me  AT  Et  Ⅱ-370  Et  AT  Et  Ⅱ-405  Ph  AT  Et
 Ⅱ-336  Me  AU  Et  Ⅱ-371  Et  AU  Et  Ⅱ-406  Ph  AU  Et
 Ⅱ-337  Me  AV  Et  Ⅱ-372  Et  AV  Et  Ⅱ-407  Ph  AV  Et
 Ⅱ-338  Me  AW  Et  Ⅱ-373  Et  AW  Et  Ⅱ-408  Ph  AW  Et
 Ⅱ-339  Me  AX  Et  Ⅱ-374  Et  AX  Et  Ⅱ-409  Ph  AX  Et
 Ⅱ-340  Me  AY  Et  Ⅱ-375  Et  AY  Et  Ⅱ-410  Ph  AY  Et
 Ⅱ-341  Me  AZ  Et  Ⅱ-376  Et  AZ  Et  Ⅱ-411  Ph  AZ  Et
 Ⅱ-342  Me  BA  Et  Ⅱ-377  Et  BA  Et  Ⅱ-412  Ph  BA  Et
 Ⅱ-343  Me  BB  Et  Ⅱ-378  Et  BB  Et  Ⅱ-413  Ph  BB  Et
 Ⅱ-344  Me  BC  Et  Ⅱ-379  Et  BC  Et  Ⅱ-414  Ph  BC  Et
 Ⅱ-345  Me  BD  Et  Ⅱ-380  Et  BD  Et  Ⅱ-415  Ph  BD  Et
 Ⅱ-346  Me  BE  Et  Ⅱ-381  Et  BE  Et  Ⅱ-416  Ph  BE  Et
 Ⅱ-347  Me  BF  Et  Ⅱ-382  Et  BF  Et  Ⅱ-417  Ph  BF  Et
 Ⅱ-348  Me  BG  Et  Ⅱ-383  Et  BG  Et  Ⅱ-418  Ph  BG  Et
 Ⅱ-349  Me  BH  Et  Ⅱ-384  Et  BH  Et  Ⅱ-419  Ph  BH  Et
 Ⅱ-350  Me  BI  Et  Ⅱ-385  Et  BI  Et  Ⅱ-420  Ph  BI  Et
表16
 化合物编号 R37  R38  R39 化合物编号 R37 R38 R39  化合物编号 R37 R38 R39
 Ⅱ-421  Me  AA  Me  Ⅱ-456  Et  AA  Me  Ⅱ-491  Ph  AA  Me
 Ⅱ-422  Me  AB  Me  Ⅱ-457  Et  AB  Me  Ⅱ-492  Ph  AB  Me
 Ⅱ-423  Me  AC  Me  Ⅱ-458  Et  AC  Me  Ⅱ-493  Ph  AC  Me
 Ⅱ-424  Me  AD  Me  Ⅱ-459  Et  AD  Me  Ⅱ-494  Ph  AD  Me
 Ⅱ-425  Me  AE  Me  Ⅱ-460  Et  AE  Me  Ⅱ-495  Ph  AE  Me
 Ⅱ-426  Me  AF  Me  Ⅱ-461  Et  AF Me  Ⅱ-496  Ph  AF  Me
 Ⅱ-427  Me  AG  Me  Ⅱ-462  Et  AG  Me  Ⅱ-497  Ph  AG  Me
 Ⅱ-428  Me  AH  Me  Ⅱ-463  Et  AH  Me  Ⅱ-498  Ph  AH  Me
 Ⅱ-429  Me  AI  Me  Ⅱ-464  Et  AH  Me  Ⅱ-499  Ph  AI  Me
 Ⅱ-430  Me  AJ  Me  Ⅱ-465  Et  AJ  Me  Ⅱ-500  Ph  AJ  Me
 Ⅱ-431  Me  AK  Me  Ⅱ-466  Et  AK  Me  Ⅱ-501  Ph  AK  Me
 Ⅱ-432  Me  AL  Me  Ⅱ-467  Et  AL  Me  Ⅱ-502  Ph  AL  Me
 Ⅱ-433  Me  AM  Me  Ⅱ-468  Et  AM  Me  Ⅱ-503  Ph  AM  Me
 Ⅱ-434  Me  AN  Me  Ⅱ-469  Et  AN  Me  Ⅱ-504  Ph  AN  Me
 Ⅱ-435  Me  AO  Me  Ⅱ-470  Et  AO  Me  Ⅱ-505  Ph  AO  Me
 Ⅱ-436  Me  AP  Me  Ⅱ-471  Et  AP  Me  Ⅱ-506  Ph  AP  Me
 Ⅱ-437  Me  AQ  Me  Ⅱ-472  Et  AQ  Me  Ⅱ-507  Ph  AQ  Me
 Ⅱ-438  Me  AR  Me  Ⅱ-473  Et  AR  Me  Ⅱ-508  Ph  AR  Me
 Ⅱ-439  Me  AS  Me  Ⅱ-474  Et  AS  Me  Ⅱ-509  Ph  AS  Me
 Ⅱ-440  Me  AT  Me  Ⅱ-475  Et  AT  Me  Ⅱ-510  Ph  AT  Me
 Ⅱ-441  Me  AU  Me  Ⅱ-476  Et  AU  Me  Ⅱ-511  Ph  AU  Me
 Ⅱ-442  Me  AV  Me  Ⅱ-477  Et  AV  Me  Ⅱ-512  Ph  AV  Me
 Ⅱ-443  Me  AW  Me  Ⅱ-478  Et  AW Me  Ⅱ-513  Ph  AW Me
 Ⅱ-444  Me  AX  Me  Ⅱ-479  Et  AX  Me  Ⅱ-514  Ph  AX  Me
 Ⅱ-445  Me  AY  Me  Ⅱ-480  Et  AY  Me  Ⅱ-515  Ph  AY  Me
 Ⅱ-446  Me  AZ  Me  Ⅱ-481  Et  AZ  Me  Ⅱ-516  Ph  AZ  Me
 Ⅱ-447  Me  BA  Me  Ⅱ-482  Et  BA  Me  Ⅱ-517  Ph  BA  Me
 Ⅱ-448  Me  BB  Me  Ⅱ-483  Et  BB  Me  Ⅱ-518  Ph  BB  Me
 Ⅱ-449  Me  BC  Me  Ⅱ-484  Et  BC  Me  Ⅱ-519  Ph  BC  Me
 Ⅱ-450  Me  BD  Me  Ⅱ-485  Et  BD  Me  Ⅱ-520  Ph  BD  Me
 Ⅱ-451  Me  BE  Me  Ⅱ-486  Et  BE  Me  Ⅱ-521  Ph  BE  Me
 Ⅱ-452  Me  BF  Me  Ⅱ-487  Et  BF  Me  Ⅱ-522  Ph  BF  Me
 Ⅱ-453  Me  BG  Me  Ⅱ-488  Et  BG  Me  Ⅱ-523  Ph  BG  Me
 Ⅱ-454  Me  BH  Me  Ⅱ-489  Et  BH  Me  Ⅱ-524  Ph  BH  Me
 Ⅱ-455  Me  BI  Me  Ⅱ-490  Et  BI  Me  Ⅱ-525  Ph  BI  Me
表17
Figure A9980648100811
 化合物编号 R37  R38  R39  化合物编号 R37 R38 R39  化合物编号 R37 R38 R39
 Ⅱ-526  Me  AA  Et  Ⅱ-561  Et  AA  Et  Ⅱ-596  Ph  AA  Et
 Ⅱ-527  Me  AB  Et  Ⅱ-562  Et  AB  Et  Ⅱ-597  Ph  AB  Et
 Ⅱ-528  Me  AC  Et  Ⅱ-563  Et  AC  Et  Ⅱ-598  Ph  AC  Et
 Ⅱ-529  Me  AD  Et  Ⅱ-564  Et  AD  Et  Ⅱ-599  Ph  AD  Et
 Ⅱ-530  Me  AE  Et  Ⅱ-565  Et  AE  Et  Ⅱ-600  Ph  AE  Et
 Ⅱ-531  Me  AF  Et  Ⅱ-566  Et  AF  Et  Ⅱ-601  Ph  AF  Et
 Ⅱ-532  Me  AG  Et  Ⅱ-567  Et  AG  Et  Ⅱ-602  Ph  AG  Et
 Ⅱ-533  Me  AH  Et  Ⅱ-568  Et  AH  Et  Ⅱ-603  Ph  AH  Et
 Ⅱ-534  Me  AI  Et  Ⅱ-569  Et  AI  Et  Ⅱ-604  Ph  AI  Et
 Ⅱ-535  Me  AJ  Et  Ⅱ-570  Et  AJ  Et  Ⅱ-605  Ph  AJ  Et
 Ⅱ-536  Me  AK  Et  Ⅱ-571  Et  AK  Et  Ⅱ-606  Ph  AK  Et
 Ⅱ-537  Me  AL  Et  Ⅱ-572  Et  AL  Et  Ⅱ-607  Ph  AL  Et
 Ⅱ-538  Me  AM  Et  Ⅱ-573  Et  AM  Et  Ⅱ-608  Ph  AM  Et
 Ⅱ-539  Me  AN  Et  Ⅱ-574  Et  AN  Et  Ⅱ-609  Ph  AN  Et
 Ⅱ-540  Me  AO  Et  Ⅱ-575  Et  AO  Et  Ⅱ-610  Ph  AO  Et
 Ⅱ-54l  Me  AP  Et  Ⅱ-576  Et  AP  Et  Ⅱ-61l  Ph  AP  Et
 Ⅱ-542  Me  AQ  Et  Ⅱ-577  Et  AQ  Et  Ⅱ-612  Ph  AQ  Et
 Ⅱ-543  Me  AR  Et  Ⅱ-578  Et  AR  Et  Ⅱ-613  Ph  AR  Et
 Ⅱ-544  Me  AS  Et  Ⅱ-579  Et  AS  Et  Ⅱ-614  Ph  AS  Et
 Ⅱ-545  Me  AT  Et  Ⅱ-580  Et  AT  Et  Ⅱ-615  Ph  AT  Et
 Ⅱ-546  Me  AU  Et  Ⅱ-581  Et  AU  Et  Ⅱ-616  Ph  AU  Et
 Ⅱ-547  Me  AV  Et  Ⅱ-582  Et  AV  Et  Ⅱ-617  Ph  AV  Et
 Ⅱ-548  Me  AW  Et  Ⅱ-583  Et  AW  Et  Ⅱ-618   Ph  AW  Et
 Ⅱ-549  Me  AX  Et  Ⅱ-584  Et  AX  Et  Ⅱ-619   Ph  AX  Et
 Ⅱ-550  Me  AY  Et  Ⅱ-585  Et  AY  Et  Ⅱ-620   Ph  AY  Et
 Ⅱ-551  Me  AZ  Et  Ⅱ-586  Et  AZ  Et  Ⅱ-621   Ph  AZ  Et
 Ⅱ-552  Me  BA  Et  Ⅱ-587  Et  BA  Et  Ⅱ-622   Ph  BA  Et
 Ⅱ-553  Me  BB  Et  Ⅱ-588  Et  BB  Et  Ⅱ-623   Ph  BB  Et
 Ⅱ-554  Me  BC  Et  Ⅱ-589  Et  BC  Et  Ⅱ-624   Ph  BC  Et
 Ⅱ-555  Me  BD  Et  Ⅱ-590  Et  BD  Et  Ⅱ-625   Ph  BD  Et
 Ⅱ-556  Me  BE  Et  Ⅱ-591  Et  BE  Et  Ⅱ-626   Ph  BE  Et
 Ⅱ-557  Me  BF  Et  Ⅱ-592  Et  BF  Et  Ⅱ-627   Ph  BF  Et
 Ⅱ-558  Me  BG  Et  Ⅱ-593  Et  BG  Et  Ⅱ-628   Ph  BG   Et
 Ⅱ-559  Me  BH  Et  Ⅱ-594  Et  BH  Et  Ⅱ-629   Ph  BH   Et
 Ⅱ-560  Me  BI  Et  Ⅱ-595  Et  BI  Et  Ⅱ-630   Ph  BI   Et
实验实施例：人分泌性磷脂酶A2抑制实验分析实验
为了鉴定和评价重组人分泌性磷脂酶A2的抑制剂，使用下列发色检测。本检测已用于高量筛选，其中使用96孔微量板。对此检测的总的解释描述于“在短链磷脂酰胆碱-混合的微胶粒上分析人滑液磷脂酶A2：适于微量板读数器的分光光度检测的开发”(AnalyticalBiochemistry,204,pp190-197,1992，作者Laure.J.Reynolds.Lori L.Hughes和Edward A.Dennis：此公开被引入作为参考。试剂：
反应缓冲液：
CaCl2.6H2O  (2.19g/L)
KCl           (7.455g/L)
牛血清白蛋白(无脂肪酸)    (1g/L)(Sigma A-7030)
Tris-Hcl                  (3.94g/L)
pH7.5(用NaOH调节)酶缓冲液：
0.05M-AcONa
0.2M-NaCl
pH4.5(用乙酸调节)酶溶液：
1mg的sPLA2溶解于1ml的酶缓冲液中。此后，将此溶液保存在4℃。
在此检测中，将5μl此溶液用备用的1995μl反应缓冲液稀释。DTNB：
将198mg的5,5’-二硫代双-2-苯甲酸(由Wako Pure Chemicals制备)溶解于100ml水中
pH7.5(用氢氧化钠调节)底物溶液：
将100mg外消旋1,2-双(庚酰基硫基)-1,2-二脱氧-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱溶解于1ml氯仿中。Triton-X100：
将624.9mg的Triton-X100溶解于此反应缓冲液中。酶反应：对于微量板的一个板
1)将0.106ml的此底物溶液加到离心管中，并注入氮气以除去溶剂。向其中加入0.54ml的Triton-X100，搅拌此混合物，此后在浴型声处理仪器中进行声波处理以使其溶解。向所得产物中加入17.8ml反应缓冲液和0.46ml DTNB，并将此混合物各取0.18ml加到96孔板的孔中。
2)将l0μl被测化合物(或溶剂空白)按照对齐已先设定的板的方式加入。
3)在40℃下孵育15分钟。
4)将已先稀释的(50ng/孔)的20μl酶溶液(sPLA2)加入以开始反应(40℃,30分钟)。
5)用板读数器检测在30分钟内的吸光度的变化，并计算抑制活性(OD:405nm)。
6)相对于在10％至90％抑制范围内抑制值绘制对数浓度曲线以确定IC50值。
人分泌性磷脂酶A2抑制实验的结果见下表18。
表18
化合物编号  IC50(μM)   化合物编号    IC50(μm)  化合物编号    IC50(μM)
  Ⅰ-1   0.248   Ⅰ-29   1.517   Ⅰ-57   0.007
  Ⅰ-2   0.009   Ⅰ-30   4.521   Ⅰ-58   0.009
  Ⅰ-3   0.013   Ⅰ-31   15.630   Ⅰ-59   1.078
  Ⅰ-4   0.150   Ⅰ-32   0.239   Ⅰ-60   0.365
  Ⅰ-5   0.011   Ⅰ-33   0.072   Ⅰ-61   2.610
  Ⅰ-6   0.238   Ⅰ-34   0.058   Ⅰ-62   0.012
  Ⅰ-7   0.223   Ⅰ-35   0.111   Ⅰ-63   0.006
  Ⅰ-8   0.184   Ⅰ-36   0.102   Ⅰ-64   0.007
  Ⅰ-9   0.165   Ⅰ-37   0.212   Ⅰ-65   0.007
  Ⅰ-10   0.296   Ⅰ-38   0.227   Ⅰ-66   0.006
  Ⅰ-11   0.067   Ⅰ-39   0.079   Ⅰ-67   0.016
  Ⅰ-12   0.745   Ⅰ-40   0.099   Ⅰ-68   0.025
  Ⅰ-13   0.238   Ⅰ-41   0.064   Ⅰ-69   0.008
  Ⅰ-14   0.883   Ⅰ-42   0.026   Ⅰ-70   0.009
  Ⅰ-15   0.097   Ⅰ-43   0.154   Ⅰ-71   0.008
  Ⅰ-16   0.012   Ⅰ-44   0.315   Ⅰ-72   0.009
  Ⅰ-17   0.007   Ⅰ-45   0.030   Ⅰ-73   0.019
  Ⅰ-18   0.010   Ⅰ-46   0.268   Ⅰ-74   0.015
  Ⅰ-19   0.010   Ⅰ-47   0.618   Ⅰ-75   0.009
  Ⅰ-20   0.019   Ⅰ-48   0.211   Ⅰ-76   0.006
  Ⅰ-21   0.006   Ⅰ-49   7.811   Ⅰ-77   0.010
  Ⅰ-22   0.022   Ⅰ-50   0.526   Ⅰ-78   0.005
  Ⅰ-23   0.007   Ⅰ-51   25.589   Ⅰ-79   0.464
  Ⅰ-24   0.021   Ⅰ-52   0.093   Ⅰ-80   0.013
  Ⅰ-25   0.006   Ⅰ-53   3.741   Ⅰ-81   8.186
  Ⅰ-26   0.177   Ⅰ-54   0.148   Ⅰ-82   0.093
  Ⅰ-27   0.126   Ⅰ-55   0.056   Ⅰ-83   0.083
  Ⅰ-28   Ⅰ-56   0.052   Ⅰ-84   0.008
制剂实施例
应注意下列制剂实施例1至8只是举例说明，而不是要限制本发明的范围。术语“活性组份”指式(Ⅰ)表示的化合物、其前药、它们的药用盐或它们的溶剂化物。制剂实施例1
用下列组份制备硬明胶胶囊：
                     剂量(mg/胶囊)
活性组份                 250
干燥的淀粉               200
硬脂酸镁                 10
共计                     460mg制剂实施例2
用下列组份制备片剂：
                      剂量(mg/片)
活性组份                  250
微晶纤维素                400
煅烧二氧化硅              10
硬脂酸                    5
共计                      665mg
将这些组份混合并压制成各重665mg的片剂。制剂实施例3
制备含下列组份的气雾剂溶液：
                          重量
活性组份                  0.25
乙醇                      25.75
抛射剂22(氯代二氟甲烷)    74.00
共计                      100.00
将此活性化合物与乙醇混合并将此混合物加入到部分抛射剂22中，冷却至-30℃并转移到加料设备中。然后，向不锈钢容器中加入需要的量，并用剩余的抛射剂稀释。然后，将阀门装在此容器上。制剂实施例4
各含60mg活性组份的片剂制备如下：
活性组份                   60mg
淀粉                       45mg
微晶纤维素                 35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg
羧甲基淀粉钠                4.5mg
硬脂酸镁                    0.5mg
滑石                        1mg
共计                        150mg
将活性组份、淀粉和纤维素通过No.45目美国筛，并彻底混合。将含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，并再将此混合物通过No.14目美国筛。将所制备的颗粒在50℃干燥并通过No.18目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先通过No.60目美国筛，然后加入到上述颗粒中，混合后，在制片机上压制得到各重150mg的片剂。制剂实施例5
各含80mg活性组份的胶囊制备如下：
活性组份                  80mg
淀粉                      59mg
微晶纤维素                59mg
硬脂酸镁                  2mg
共计                      200mg
将此活性组份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.45目美国筛，并装入硬明胶胶囊，重量为200mg。制剂实施例6
各含225mg活性组份的栓剂制备如下：
活性组份                  225mg
饱和脂肪酸甘油酯          2000mg
共计                      2225mg
将此活性组份通过No.60目美国筛并悬浮于先用最小的必须热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将此混合物倒入到表明容量2g的栓剂模具中，并让其冷却。制剂实施例7
每5ml剂量各含50mg活性组份的混悬剂制备如下：
活性组份                  50mg
羧甲基纤维素钠            50mg
糖浆                      1.25ml
苯甲酸溶液                0.10ml
矫味剂                    适量
着色剂                    适量
纯水至总量                5ml
将此活性组份通过No.45目美国筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成润滑的膏体。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用部分水稀释并在搅拌下加入。然后，加入足够的水以达到需要的体积。制剂实施例8
静脉内制剂可以制备如下：
活性组份                  100mg
等渗盐水                  1000ml
上述组份的溶液一般以每分钟1ml的速度给患者静脉内用药。制剂实施例9
冻干制剂的组合物(在1个小瓶中)制备如下：
活性组份                   127mg
枸橼酸三钠二水合物         36mg
甘露醇                     180mg
将上述物质溶解于注射用水中，活性组份的浓度是10mg/g。在-40℃将主要的冷冻步骤进行3小时，在-10℃进行加热处理步骤10小时，然后在-40℃下进行再冷冻步骤3小时。然后，在0℃,10Pa下进行主要的干燥步骤60小时，并在60℃,4Pa下进行次要的干燥步骤5小时。于是得到冻干制剂。
工业实用性
本发明的化合物具有sPLA2抑制活性，于是本发明的化合物抑制sPLA2-介导的脂肪酸(如花生四烯酸)释放，因此能有效治疗脓毒性休克等病症。

Claims (23)

1．式(Ⅰ)表示的化合物、其前药、或其药用盐或其溶剂化物：
Figure A9980648100021
其中R1是选自如下的基团(a)C6至C20烷基，C6至C20链烯基，C6至C20链炔基，碳环基团和杂环基团，b)由(a)表示的基团，其各自独立地被至少一个选自非干扰性取代基的基团取代及(c)-(L1)-R6，其中L1是含1至18个选自一个或多个氢、氮、碳、氧和硫原子的二价连接基团，而R6是选自(a)和(b)的基团；
R2是氢原子或含1至4个非氢原子的基团；
R3是-(L2)-(酸性基团)，其中L2是含长度为1至5的酸性连接基团的酸性连接基团；
R4和R5独立地选自氢原子，非干扰性取代基，碳环基团，被一个或多个非干扰性取代基取代的碳环基团，杂环基团和被一个或多个非干扰性取代基取代的杂环基团；而
RA由下式表示：
Figure A9980648100022
其中L7是二价连接基团，其选自键或二价基团，此二价基团选自-CH2-,-O-,-S-,-NH-或-CO-,R27和R28独立地是氢原子，C1至C3烷基或卤素；X和Y独立地是氧原子或硫原子；而Z是-NH2或-NHNH2。
2．式(Ⅱ)表示的化合物，其前药、或其药用盐或其溶剂化物：
Figure A9980648100031
其中R7是-(CH2)m-R12，其中m是1至6的整数，而R12是(d)下式表示的基团：其中a,c,e,n,q和t独立地是0至2的整数，R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-，v是0至2的整数，β是-CH2-或-(CH2)2-，γ是氧原子或硫原子，b是0至3的整数，d是0至4的整数，而f、p和w独立地是0至5的整数，g是0至2的整数，r是0至7的整数，而u是0至4的整数，或是(e)(d)的一员，其被至少一个选自如下的取代基取代：C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6卤代烷氧基，C1至C6卤代烷基，芳基和卤素；
R8是C1至C3烷基，C2至C3链烯基，C3至C4环烷基，C3至C4环烯基，C1至C2卤代烷基，C1至C3烷氧基或C1至C3烷硫基；R9是-(L3)-R15，其中L3由下式表示：
Figure A9980648100041
其中M是-CH2-,-O-,-N(R24)-或-S-,R16和R17独立地是氢原子，C1至C10烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，卤代烷基，羧基，或卤素，而R24是氢原子或C1至C6烷基，而R15由下式表示：
Figure A9980648100042
其中R18是氢原子，金属或C1至C10烷基，R19独立地是氢原子或C1至C10烷基，而t是1至8的整数；
R10和R11独立地是氢原子或非干扰性取代基，其选自C1至C8烷基，C2至C8链烯基，C2至C8链炔基，C7至C12芳烷基，C7至C12烷芳基，C3至C8环烷基，C3至C8环烯基，苯基，甲苯基，二甲苯基，联苯基，C1至C8烷氧基，C2至C8链烯基氧基，C2至C8链炔基氧基，C2至C12烷氧基烷基，C2至C12烷氧基烷氧基，C2至C12烷基羰基，C2至C12烷基羰基氨基，C2至C12烷氧基氨基，C2至C12烷氧基氨基羰基，C1至C12烷基氨基，C1至C6烷硫基，C2至C12烷硫羰基，C1至C8烷基亚硫酰基，C1至C8烷基磺酰基，C2至C8卤代烷氧基，C1至C8卤代烷基磺酰基，C2至C8卤代烷基，C1至C8羟基烷基，-C(O)O(C1至C8烷基)，-(CH2)2-O-(C1至C8烷基)，苄氧基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳基硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，-(CONHSO2R25),-CHO,氨基，脒基，卤素，氨基甲酰基，羧基，烷氧羰基，-(CH2)z-CO2H,氰基，氰基胍基，胍基，肼基，肼基，酰肼，羟基，羟基氨基，碘代基，硝基，膦酰基，-SO3H，硫缩醛基，硫羰基或羰基，R25是C1至C6烷基或芳基，z是1至8的整数；而RB是下式表示的基团：
Figure A9980648100051
其中Z定义如上。
3．权利要求1或2所述的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，其中所述R1和R7彼此独立地由下式表示：
Figure A9980648100052
其中R13,R14,b,d,f,g,p,r,u,w,α,β和γ定义如上，L6是价键，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-。
4．权利要求1至3任一项所述的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，其中R2和R8是C1至C3烷基或C3至C4环烷基。
5．权利要求1至4任一项所述的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，其中L2和L3是-O-CH2-。
6．式(Ⅲ)表示的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物：其中R20是下式表示的基团：其中L6是价键，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-；R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基；b是0至3的整数，d是0至4的整数，f、p和w独立地是0至5的整数，g是0至2的整数，r是0至7的整数，u是0至4的整数；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；而γ是氧原子或硫原子；
R21是C1至C3烷基或C3至C4环烷基；
L4是-O-CH2-,-S-CH2-,-N(R24)-CH2-,-CH2-CH2-,-O-CH(CH3)-或-O-CH((CH2)2Ph)，其中R24是氢原子或C1至C6烷基而Ph是苯基；
R22是-COOH,-SO3H或P(O)(OH)2；
R23是氢原子，C1至C6烷基，C7至C12芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羟基烷基，C2至C6卤代烷氧基，卤素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳基硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，碳环基团或杂环基团；而
RB是下式表示的基团：
Figure A9980648100071
其中Z是-NH2或-NHNH2。
7．式(Ⅳ)表示的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物：
Figure A9980648100072
其中R20是下式表示的基团：其中L6是价键，-CH2-,-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-；R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基；b是0至3的整数，d是0至4的整数，f,p和w独立地是0至5的整数，g是0至2的整数，r是0至7的整数，u是0至4的整数；α是氧原子或硫原子；β是-CH2-或-(CH2)2-；而γ是氧原子或硫原子；
R21是C1至C3烷基或C3至C4环烷基；
R23是氢原子，C1至C6烷基，C7至C12芳烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6烷硫基，C1至C6羟基烷基，C2至C6卤代烷氧基，卤素，羧基，C1至C6烷氧基羰基，芳基氧基，芳基氧基C1至C8烷基，芳硫基，芳基硫基C1至C8烷基，氰基C1至C8烷基，碳环基团或杂环基团；
RB是下式表示的基团：
Figure A9980648100082
其中Z是-NH2或-NHNH2，而
k是1至3的整数。
8．权利要求6的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，其中L4是-O-CH2-。
9．权利要求1至8任一项所述的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，其中所述的RA和RB是-COCONH2-。
10．权利要求1至8任一项所述的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，其中RA和RB是-CH2CONH2-。
11．权利要求1至8任一项所述的化合物，其前药，或其药用盐，或其溶剂化物，其中RA和RB是-CH2CONHNH2-。
12．权利要求1至8任一项所述的前药，其是酯形式。
13．吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物，选自如下：
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
[5-氨基草酰基-6-乙基-7-(2-氟苄基)-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-6-乙基-7-(2-氟苄基)-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
[5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-(4-氟苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
[5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪4-基氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(3-苯氧基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(3-苯氧基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-2,7-二苄基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-2,7-二苄基-6-甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
[5-氨基草酰基-2,6-二甲基-7-[2-(4-氟苯基)苄基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸甲酯，及
[5-氨基草酰基-2,6-二甲基-7-[2-(4-氟苯基)苄基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸，及其前药；或其药用盐；及其母体酸；或其溶剂化物。
14．吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物，选自如下：
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙基酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-2,6-二甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉4-基)乙基酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-苯基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙基酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-乙基-2-苯氧基甲基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，
(5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙酯
[5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基]乙酸钠
(5-氨基草酰基-6-乙基-2-甲基-7-(2-苯基苄基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸甲酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸乙酯，
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸2-(吗啉-4-基)乙酯
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸钠，和
(5-氨基草酰基-7-苄基-6-甲基-2-丙基吡咯并[1,2-b]哒嗪-4-基氧基)乙酸，及其前药；或其药用盐；其母体酸；或其溶剂化物。
15．含权利要求1至14任一项所述化合物作为活性组份的药物组合物。
16．权利要求1 5所述药物组合物，其中所述组合物用于抑制sPLA2。
17．权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物用于治疗或预防炎性疾病。
18．抑制sPLA2介导的脂肪酸释放的方法，其包括让sPLA2接触治疗有效量的权利要求1所述的吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物。
19．治疗哺乳动物包括人以减轻炎性疾病的病理作用的方法，其中该方法包括给所述哺乳动物使用药用有效量的权利要求1所述的吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物。
20．权利要求1所述的化合物或含有效量的权利要求1所述的吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物的药物制剂用于治疗炎性疾病。
21．权利要求1所述的化合物或含有效量的权利要求1所述吡咯并[1,2-b]哒嗪化合物的药物制剂用作抑制剂抑制sPLA2介导的脂肪酸释放。
22．吡咯并[1,2-b]哒嗪sPLA2抑制剂，其参照任何实施例基本上如前所述。
23．式(Ⅻ)表示的化合物：
Figure A9980648100131
其中R7是-(CH2)m-R12，其中m是1至6的整数，而R12是(d)下式表示的基团：
Figure A9980648100141
其中a,c,e,n,q和t独立地是0至2的整数，R13和R14独立地选自卤素，C1至C10烷基，C1至C10烷氧基，C1至C10烷硫基，芳基，杂芳基和C1至C10卤代烷基，α是氧原子或硫原子，L5是-(CH2)v-，-C=C-,-C≡C-,-O-或-S-,v是0至2的整数，β是-CH2-或-(CH2)2-，γ是氧原子或硫原子，b是0至3的整数，d是0至4的整数，f,p和w独立地是0至5的整数，g是0至2的整数，r是0至7的整数，而u是0至4的整数，或是(e)(d)的一员，其被至少一个选自C1至C6烷基，C1至C6烷氧基，C1至C6卤代烷氧基，C1至C6卤代烷基，芳基和卤素的基团取代；而
R8是C1至C3烷基，C2至C3链烯基，C3至C4环烷基，C3至C4环烯基，C1至C2卤代烷基，C1至C3烷氧基或C1至C3烷硫基。
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