JPH06501918A - ピロロピリダジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロロピリダジン化合物 本発明は新規ピロロピリダジン化合物および医薬として許容されるそれらの塩に 関する。

より詳しくは、本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素へ還元 酵素（１１ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）阻害活性を有する新規なピロロピリダジン化 合物および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらの医薬 としての用途ならびに高コレステロール血、高すポ蛋白血およびそれらの関連諸 症状の治療方法に関する。

従って、本発明の一つの目的は、）ＩＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素の活性を阻害する ことにより、血漿コレステロール値および血中脂質値を低下させることのできる ピロロピリダジン化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供すること である。

本発明の他の目的は、ピロロピリダジン化合物および医薬として許容されるそれ らの塩の製造法を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、前記ピロロピリダジン化合物および医薬として許容 されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。

本発明のいま一つの目的は、前記ピロロピリダジン化合物および医薬として許容 されるそれらの塩の医薬としての用途ならびにヒトまたは動物における高コレス テロール血状態、高すボ蛋白血状態およびそれらの関連諸症状の治療方法を提供 することである。

従来技術 高ｆ＆度の血中コレステロールおよび血中脂質は動脈硬化の発症に関与する状態 て″ある。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は血漿コレステロール、特に低比重リ ボ蛋白コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の濃度を低下させる効果があることはよく 知られている。ＬＤＬ−Ｃ値を下げると冠性・し・疾患の予防になることが同に 明らかにされてい産業上の利用分野 本発明のピロロピリダジン化合物は１４ＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素を阻害し、それ ゆえ、コレステロール生合成を阻害する。前記化合物は血中のコレステロール濃 度を低下させる。従って、高コレステロール血および高すボ蛋白血状態（たとえ ば、アテローム性動脈硬化症）およびそれらの関連諸症状（たとえば、狭・Ｃ・ 症、・Ｃ・筋梗塞、脳血管閉塞症、動脈瘤、末梢血管疾患、再発性膵炎、黄色腫 ）の治療に有用である。

発明の開示 本発明の目的ピロロピリダジン化合物は新規であり、下記の一般式［式中、Ｒ１ およびＲ２はそれぞれ低級アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、シクロ（低 級）アルキル（低級）アルキル基、アリール基または置換アリール基、 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル キルチオ基、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、アリールチオ基、置換ア リールチオ基、アル（低級）アルキル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ 基、アシル基または適当な置換基を有していてもよい含窒Ｘ複ｌｉ：環基、Ｙは ビニレン基またはエチレン基、 Ｚは式 （式中、Ｒ５はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ８は水素または ヒドロキシ保護基、 をそれぞれ示す。）で表わされる基、 をそれぞれ意味する。］ で表わされる化合物または医薬として許容されるそれらの塩。

目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩は、慣用の無毒性の塩であっ て、塩基との塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえば ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩 、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、たとえば有機、　 アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、とリジン塩、ピコリン塩、エタノール アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、　Ｎ’　 −ジベシジルエチレンジアミン塩、１−フェニルエチルアミン塩など）など、塩 基性アミノ酸（たとえばアルギニンなど）との塩、酸付加塩、すなわち無機酸付 加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸頃、硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（ たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）、酸性アミノ酸（たとえばアスパ ラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。

なお、目的化合物（Ｔ）ならびに後述の中間体には、不斉炭素原子および／また は二重結合に基づく光学異性体および／または幾何異性体などの立体異性体が１ 吋以上存在する４：とがあるが、これらの異性体もまた本発明の範囲に包含され るう 本特明にｉ足って、目的化合物（１）またはそれらの医薬として許容される塩は 下記の反応式で・示す諸方法によって製造することができる。

製造法１ （Ｉ＋） またはその塩 またはその塩 またはその塩 （Ｉ−ｃ） またはその塩 （１−ｃ） またはその塩 ＣＩ−ｄ） またはその塩 製造法４ またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩 またはその塩　またはその塩 （Ｉ−ｃｌ） またはその塩 （Ｉ−ｉ） またはその塩 またはその塩　またはその塩 またはその塩 （Ｉ−ｃ） またはその塩 （Ｉ−ｉ） またはその塩 （Ｉ−ｄ） またはその塩 （上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺｌよそれぞれ前記定義の通 りであり、 Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方；シ水素、他方は水素、低級アルキル基、低級 アルケニル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、 アリールチオ基、置換アリールチオ基、アル（低級）アルキル基、カルボキシ基 、保護されたカルボキシ基、アシル基または適当な置換基を有していても；い含 窒Ｘ複Ｘ環基、 Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方はアシル基、他方は水素、低級アルキル基、ｂ 　ｂ 低級アルケニル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン、アリール基、置換アリール 基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、アル（低級）アルキル基、カルボキ シ基、保護されたカルボキシ基、アシル基または適当な置換基を有していてもよ い含窒素複素環基、 Ｒ５はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ５は保護されたカルボキ シ基、 Ｒ５はエステル化されたカルボキシ基、Ｒ５はＮ−［アル（低級）アルキル］カ ルボキサミド基、Ｒ８はヒドロキシ保護基、 をそれぞれ示す。） 製造法１で用いる化合物（Ｉｆ）は新規であり、例えば下記の諸方法あるい（＝ 慣用の方法で製造することができる。

（Ｉｌｌ＞　（Ｎ） またはその塩　またはその塩 」虜請】 またはその塩　またはその塩 （■）　（■） またはその塩　またはその塩 （■） またはその塩 （ＩＩ） またはその塩 製造法Ｅ （■） またはその塩 （ｆｆ） またはその塩 （ＩＸ） またはその塩 （Ｘ） またはその塩 製造法Ｇ （Ｘ） またはその塩 （ＩＴ） またはその塩 （上記各式中、Ｒ，Ｒ−１Ｒ，ＲおよびＲ５はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ８はヒドロキシ保護基、 Ｒ９は保護されたカルボキシ基、 ＲＩＯは低級アルキル基、 をそれぞれ示す。） 本明細書中、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に 詳細に説明する。

「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。

好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分枝アルキルを 挙げることができ、なかでもより好ましい例としては、Ｃ１−Ｃ４アルキルを挙 げることができ、最も好ましいのは、Ｒ１および／またはＲ２の場合、メチル、 エチルおよびイソプロピル、Ｒ３および／またはＲ４としてはメチル、エチル、 イソプロピルおよび第三級ブチル、Ｒとしては第三級ブチルならびにＲＩＯとし てはメチルを挙げることができる。

好適な「低級アルケニル基」としては、ビニル、アリルなどが挙げられ、なかで もより好ましい例としては、Ｃ２−Ｃ４アルケニルを学げることができ、最も好 ましいものとしてはアリルが挙げられる。

好適な「アリール基」としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシ チル、ナフチルなどを挙げることができ、なかでもより好ましい例としてはフェ ニルを挙げることができ、前記アリールは、下記の如き、１個またはそれ以上、 好ましくは工ないし３個の好適な置換基で置換されていてもよいニー下記の如き ハロゲン（たとえば塩素、フッ素など）；−ヒドロキシ； 一上記の如き低級アルキル（たとえばメチル、第三級ブチルなと）；−アリール 部分が前記の如きものであるアリールオキシ（たとえばフェノキシなと）； 一下記の如きトリハロ（低級）アルキル（たとえばトリフルオロメチルなど）； −下記の如き低級アルコキシ（たとえばメトキシなど）；など。

このように定義された「置換アリール基」の好ましい例としては、ハロゲン、ヒ ドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェノキシ、トリハロ（Ｃ１−０４）アルキル およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より選ばれる１ないし３個の好適な置換 基で置換されたフェニルを誉げることができ、より好ましいものとしては、−Ｒ および／またはＲ２としては、ハロフェニル（たとえば４−フルオロフエに ル、２．４（または３．４）−ジフルオロフェニル、２（または３）−クロロ− ４−フルオロフェニルなど） を学げることがＣき、敞も好ましいものとしては、−Ｒ’としては４−フル万ロ フェニル。

−Ｒ２としては４−フルオロフェニル、２．４−（または３．４−）ジフルオロ フェニルおよび４−フルオロ−２−（または３−）クロロフェニル、を学げるこ とができる。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル化されたカルボキシおよ びアミド化されたカルボキシを挙げることができる。これらの「エステル化され たカルボキシ」および「アミド化されたカルボキシ」の例としては下記に示すも のと同じものを挙げることができる。

エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、低級アルキル エステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ ル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、該低級アルキルエステルは適 当な置換基を少なくとも１個有していていもよく、その例としてはたとえば低級 アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエス テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バ レリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル オキシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（ または２−または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−または ３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニル オキシエチルエステル、１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロ ピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−（また は２−）インブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオ キシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、 インブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル 、３．３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２−）ペンタ ノイルオキシエチルエステルなどコ、低級アルカンスルホニル（低級）アルキル エステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、モノ（またはジまたはト リ）ハロ（低級）アルモルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２． ２．２−トリクロロエチルエステルなど）−低級′γルコキシ力ルポニルオキシ （低級）アルキルエステル［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル 、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチ ルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（または２ −）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカ ルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）インプロポキシカルボニル オキシエチルエステルなどコ、フェニル置換ヒドロキシ（低級）アルキルエステ ル（たとえば２−ヒドロキシ−１，２，２−）リフェニルエチルエステルなど） 、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキルー２− オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえ ば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステ ル、　（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエ ステル、　（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）エ チルエステルなどコ　；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、ア リルエステルなど）−低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プ ロピニルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも１個有していてもよいアル （低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジル エステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３゜ ４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベ ンジルエステルなど）、適当な置換基を少なくとも１個有していてもよいアリー ルエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリル エステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステ ル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステル；などを学げることができる 。

このように定義されたエステル化されたカルボキシのより好ましい例としては、 Ｃ１−０４アルコキシカルボニルおよび（トリフェニル）（ヒドロキシ）（Ｃ， −Ｃ４）アルコキシカルボニルを学げることができ、最も好ましいものとしては 、Ｒ３および／またはＲ４の場合、メトキシカルボニル、Ｒ５としてはメトキシ カルボニルおよび第三級ブトキシカルボニル、Ｒ６としてはエトキシカルボニル ならびにＲ９としては２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニルエトキシカル ボニルを挙げることができる。

アミド化されたカルボキシの好適な例としては、後で述べるようなＮ−［アル（ 低級）アルキル３カルボキサミドを学げることかでき、なかでもより好ましい例 トシて：よ、Ｎ−［フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル３カルボキサミドを、最も 好ましい例としてはＮ−（１−フェニルエチル）カルボキサミドを挙げることが できる。

好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を挙げることが でき、かなでもより好ましいのは塩素およびフッ素である。

好適な「トリハロ（低級）アルキル基」としては、直鎖または分校状のもの、た とえばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル、トリクロ ロエチルなどを挙げることができ、なかでもより好ましいのはトリハロ（Ｃ１− Ｃ４）アルキルである。

好適な「低級アルコキシ基」としては、直鎖または分枝アルコキシ、たとえばメ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、 ベンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、なかでもより好まし い例とじてはＣ，−Ｃ４アルコキシを挙げることができる。

好適な「シクロ（低級）アルキル基」としては、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル 、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロへブチル、シクロオクチルなどを挙げることができ、なかでもより好まし い例としてはシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキルを、最も好ましい例としてはシクロ プロピルを挙げることができる。

好適な「シクロ（低級）アルキル（低級）アルキル基」とは、前記の如き低級ア ルキルを意味し、該低級アルキルは前記シクロ（低級）アルキルで置換されてお り、なかでもより好ましい例としてはシクロ（Ｃ−Ｃ，、）アルキル（Ｃ１−Ｃ ４〕アルキルを挙げることができる。

好適な「アル（低級）アルキル基」とは、前記の低級アルキルを意味し、該低級 アルキルは前記の如きアリールで置換されており、なかでもより好ましい例とし てはフェニル（Ｃ１−０４）アルキルを挙げることができる。

「Ｎ−［アル（低級）アルキル３カルボキサミド基」および「アル（低級）アル キルアミン」の好適な「アル（低級）アルキル」部分としては、前記のアル（低 ＆ｌ）アルキル、たとえばフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル 、１−メチル−２−フェニルエチル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェ ニルヘキシルなどを挙げることができ、なかでもより好ましい例としてはフェニ ル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを、最も好ましい例としては１−フェニルエチルを挙 げることができる。

好適な「低級アルキルチオ基」としては直鎖または分枝状のもの、たとえばメチ ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第三級ブ チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどを挙げることができ、なかでもより 好ましい例としてはＣ−Ｃアルキルチオを挙げることができる。Ｒ３および／ま たはＲ４の最も好ましい低級アルキルチオとしては、メチルチオを挙げることが できる。

好適な「アリールチオ基」としては、フェニルチオ、トリルチオ、キシリルチオ 、クメニルチオ、メシチルチオ、ナフチルチオなどを挙げることができ、なかで もより好ましい例としては、フェニルチオを学げることができ、前記アリールチ オは、下記の如き適当な置換基１個またはそれ以上、好ましくは１ないし３個で 置換されていてらよいニー下記の如きハロゲン（たとえば塩素、フッ素など）。

−ヒドロキシ。

一前記の如き低級アルキル（たとえばメチル、第三級ブチルなと）。

−アリール部分が前記の如きものであるアリールオキシ（たとえばフェノキシな ど）； −下記の如きトリハロ（低級）アルキル（たとえばトリフルオロメチルなど）。

−下記の如き低級アルコキシ（たとえばメトキシなと）など。

このように定義された「置換アリールチオ基」の好ましい例としては、ハロゲン 、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェノキシ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ４）アル キルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より選ばれる適当な置換基ｌないし ３個で置換されたフェニルチオを挙げることができる。Ｒ３および／またはＲ４ のより好ましい置換アリールチオとしては、ジ（低級）アルキル−ヒドロキシ− フェニル（たとえば３．５−ジ第三級ブチルー４−ヒドロキシフェニルなど）を 挙げることができる。

好適な「アシル基」としては、カルバモイル、脂肪族アシル、芳香族アシル、複 Ｘ環アシルならびにカルボン酸、炭酸、硫酸およびカルバミン酸から誘導される 芳香族または複素環基で置換された脂肪族アシルを挙げることができる。

この脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式のもの、たと えば低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル 、インブチリル、バレリル、インバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）な どのアルカノイル、低級アルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルボニ ル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルボニル、インブ チルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなど）などのアルキ ルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル（たとえばメチルカル バモイル、エチルカルバモイルなど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメ トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル ボニル、第二級ブトキシカルボニルなど）などのアルコキシカルボニル、低級ア ルケニルオキシカルボニル（たとえばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ ルボニルなど）などのアルケニルオキシカルボニル、低級アルケノイル（たとえ ばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）などのアルケノイル、シ クロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロ ベンクンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなど）などのシクロアルカンカ ルボニルなどを挙げることができる。

アシル基の好ましい例としては、低級アルカノイルを挙げることができ、最も好 ましいものとしては、ホルミルを堂げるごとができる。

「適当な置換基を有していてもよい含窒素複Ｘ環基」における好適な「含窒素複 素環基」とは、窒素原子を少なくとも１個有し、酸素原子、硫黄原子、窒素原子 などの他のへテロ原子を有していてもよい飽和または不飽和の単環式または多環 式複素環基を意味する。

より好ましい例としては、下記の如き含窒素複素環基、たとえば、−窒素原子１ ないし４個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基 、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、およ びそのＮ−オキサイド、ジヒドロピリジル（たとえば１．４−ジヒドロピリジル など）、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４　 Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、Ｈ（−１，２，３−）リアゾリル、２Ｈ−１， ２，３−１リアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえばＩＨ−テトラゾリル、２ Ｈ−テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４．５−ジヒドロ− １，２，４−）リアジニル、２．５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど ）など↓ 一室業原子１ないし４個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の飽和 複素単環基、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペ リジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニルなど；−窒素原子１ないし５個を有す る７ないい２員の不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、 イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル 、ベンゾトリアゾリル、テトラシロピリジル、テトラシロピリダジニル（たとえ ばテトラシロ（１，５−ｂｌピリダジニルなど）、ジヒドロトリアゾロピリダジ ニルなどニー酸素原子１ないし２個および窒業原子１ないし３個を有する３ない し８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、たとえばオキサシリル、 インキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１．２．４−オキサジアゾリル、 １．３．４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサジアゾリルなど）など；− 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員、好ま しくは５または６員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニルなど；−酸素原子 １ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし１２員の不飽和縮合 ？！素環基、たとえばベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなどニー硫黄原 子１ないし２個および窒素原子工ないし３個を有する３ないし８員、好ましくは ５または６員の不飽和複素単環基、たとえば１，３−チアゾリル、１゜２−チア ゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば１．２．４−チアジアゾリル 、１．３．４−チアジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリル、Ｃ２，３−チア ジアゾリル）など。

一硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員、好 マシくは５または６員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなどニー硫黄 原子１個を有する３ないし８員、好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、 たとえばチェニルなど； 一硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する７ないし１２員の 不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど。

などを挙げることができ、 前記複素環基は、１個またはそれ以上、好ましくは１ないし４個の適当な置換基 、たとえば「置換アリール基」について前記したような置換基や、前記の保護さ れたカルボキシ基（たとえば低級アルコキシカルボニルなど）のような置換基な どで置換されていてもよい。

このように定義された適当な置換基を有する含窒素複素環基の好ましい例として は、窒素原子ｌないし４個を有する５または６員の夜業単環基、たとえばｃｌ− Ｃ４アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選ばれる適 当な置換基１ないし４個で置換されたジヒドロピリジルを学げることができ、最 も好ましいものとしては、３．５−ジメチル−２，６−ビス（メトキシカルボニ ル）−１，４−ジヒドロピリジン−４−イルを挙げることができる。

好適な「ヒドロキシ保護基」とは、慣用のヒドロキシ保護基、たとえば前記の如 きアシル；モノまたはジまたはトリフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジ ル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などのアル（低級）アルキルなどニトリ（ 低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプ ロピルジメチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシ リルなと）、トリアリールシリル（たとえばトリフェニルシリルなど）、トリア ル（低級）アルキルシリル（たとえばトリベンジルシリルなど）、　（低級アル キル）（ジフェニル）シリル（たとえば第三級ブチルジフェニルシリルなど）な どの（低級アルキル）（ジアリール）シリルなどのトリ置換シリルなどを意味し 、なかでも好ましい例としては（Ｃ１−Ｃ４）アルキルジフェニルシリルを挙げ ることができ、最も好ましいものとしては第三級ブチルジフェニルシリルを学げ ることができる。

化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。

（式中、Ｒ１は低級アルキル基（たとえばメチル、エチル、イソプロピルなど） 、フェニル基、ハロフェニル基（たとえば４−フルオロフェニルなど）またはＣ ３−０７シクロアルキル基（たとえばシクロプロピルなど）、Ｒ２は低級アルキ ル基（たとえばイソプロピルなど）、フェニル基またはハロフェニル基［たとえ ば４−フルオロフェニル、　２．４　（または３．４）−ジフルオロフェニル　 ２　（＊たは３）クロロ−４−フルオロフェニルなどコ、Ｒ３は水素、ハロゲン （たとえば塩素など）、低級アルキル基（たとえばメチルなど）またはフェニル 基、 Ｒ４は水素、ハロゲン（たとえば塩素、臭素など）、低級アルキル基（たとえば メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルなど）、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基 （たとえばアリルなと）、低級アルキルチオ基（たとえばメチルチオなど）、フ ェニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、ヒドロキシおよ び低級アルキルからなる群より選ばれる置換基で置換されたフェニルチオ基（た とえば４−ヒドロキシ−３，５−ジー第三級ブチルフェニルなど）、または低級 アルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群より選ばれる置換基で置換 されていてもよい５または６員の不飽和含窒業複素単環基（たとえば３．５−ビ スメトキシカルボニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジニルなど） 。

Ｙは前記定義の通り： Ｚは前記定義の通りであり、式中Ｒ５はカルボキシ基または低級アルコキシカル ボニル基（たとえばメトキシカルボニルなど）：Ｒ８は水素、である。） 本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。

（１）製造法１ 化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、化合物（ＴＩ）またはその塩を還元に付すこ とによって製造することができる。

化合物（Ｉ−ａ）および（ＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したの と同じものを挙げることができる。

本脱離反応に適用できる還元方法とは、ケトン基をヒドロキシ基に還元すること のできる慣用の方法であって、たとえば、金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガム など）またはクロム化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と 有機または無機の酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組合 せを用いる還元、および慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒（たとえばパ ラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジ ウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウ ム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネｍ；／ ケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸 化白金、白金線など）などの存在下で行う慣用の接触還元、水素化ホウ素ナトリ ウム、トリ（低級）アルキルボランと水素化ホウ素ナトリウムの組合せ、水素化 ジイソブチルアルミニウムを用いる還元などの還元方法を挙げることができ、な かでもトリ（低級）アルキルボランと水素化ホウ素ナトリウムの組合せを用いる 方法がより好ましい。この反応では、生成化合物の３．５−ジヒドロキシ基の配 位をエリスロ型にコントロールすることのできる、たとえばジ（低級）アルキル （低級）アルコキシボラン（たとえばジエチルメトキシボランなど）などの適当 なキレート化剤の存在下で実施することが望ましい。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル（たとえばメタノール、エタノール、プロパツールなど）、ジオキサン、テト ラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液など）、ベ ンゼン、トルエン、キシレンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われ る。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

（２）製造法２ 化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（１−ｂ）またはその塩をＲ５のカル ボキシ保護基脱離反応に付すことによって製造することができる。

化合物（Ｉ−ｃ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙 げることができる。

化合物（Ｉ−ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したような酸との塩を 挙げることができる。

本反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。

（ｉ）加水分解 加水分解は、塩基または酸の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては、 アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、ア ルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど ）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど） 、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、アルカリ金属 アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ ム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重 炭酸カリウムなど）、などを挙げることができる。

好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ 酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸など）および無機酸（たと えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）を挙げることができる。トリフルオ ロ酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール、 アニソールなど）を加えることにより促進される。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、ジクロロ メタン、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われ る。液状の塩基または酸は、溶媒として使用することもできる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応は行われる。

（ｉｉ）ｉ！！−ユ 本脱離反応に適用できる還元方法としては、金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガ ムなど）またはクロム化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど） と有機または無機の酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組 合せを用いる還元、および慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒（たとえば パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラ ジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジ ウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネー− ｌケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、 酸化白金、白金線など）などの存在下で行う慣用の接触還元などを挙げることが できる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル（たとえばメタノール、エタノール、プロパツールなど）、ジオキサン、テト ラヒドロフラン、酢酸、Ｗｔ＠液（たとえばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液など）な ど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

前記カルボキシ保護基がアリル基の場合、パラジウム化合物を用いる水素化分解 によって保護基を脱離することができる。

本反応に用いる好適なパラジウム化合物としては、パラジウム炭、水酸化、＜ラ ジウム炭、塩化パラジウム、パラジウム−配位子錯体たとえばテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）ノく ラジウム（０）、シロ、２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム （０）、テトラキス（トリフェニルホスファイト）パラジウム（０）、テトラキ ス（トリエチルホスファイト）パラジウム（０）、などを挙げることができる。

望ましい態様とじて、この反応は、反応系内で生成するアリル基を捕捉する物質 、たとえばアミン（たとえばモルホリン、Ｎ−メチルアニリンなど）、活性メチ レン化合物（たとえばジメドン、ベンゾイルアセテート、２−メチル−３−オキ ソ吉草酸なと）、シアノヒドリン化合物（たとえばシアン化α−テトラヒドロピ ラニルオキシベンジルなど）、低級アルカン酸またはその塩（たとえば蟻酸、酢 酸、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウムなど）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 、などの存在下で実施することができる。本反応は、低級アルキルアミン（たと えばブチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピリジンなどの塩基の存在下で行 うことができる。

本反応にパラジウム−配位子錯体を用いる場合、反応はその対応するリガンド（ たとＬばトリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、トリエチルホス ファイトなど）の存在下で行うのが好ましい。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノー ル、エタノール、プロパツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニト リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチルなど、また はそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

本脱離反応は、脱離するカルボキシ保護基の種類に応じてその方法を選択すれ化 合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｔ−ｃ）またはその塩を環化すること によって製造することができる。

化合物（ｒ−ａ＋の好適な塩とりでは、化合物（Ｉ−ｂ）で示したのと同じもの を挙げることができる。

本反応は、通常、加熱などの慣用の方法、あるいは縮合剤の存在下で行う反応な どによって実施することができる。

好ましい縮合剤としては、慣用のもの、たとえばカルボジイミド化合物またはそ の塩「たとえばＮ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’　−ジイソプロ ピルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シロク ヘキシルーＮ゛−モルホリノエチル力ルポジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’ 　−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’ 　−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはそれらの塩酸塩など 〕　、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルビス（ ２−メチルイミダゾール）、ケテンイミン化合物（たとえばペンタメチレンケテ ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン など）、エトキシアセチレン、ｌ−アルコキシ−１−クロロエチレン、ポリリン 酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；三塩化リン、塩化チオニ ル；塩化オキサリル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素またはジアゼンジカ ルボキシレートの組合せ、２−エチル−７−ヒトロキシベンズインキサゾリウム 塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウム分子内塩 ；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ペンツト リアソール；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどと反応させて調製されるいわ ゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタ ン、メタノール、エタノール、プロパ、ノール、アセトニトリル、ピリジン、＼ 、Ｎ−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノン、テトラヒドロフラ ン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で 行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応は行われる。

（４）覧東側先 化合物（１−ｆ）またはその塩は、化合物ＣＩ−ｅ）また（よその塩をアル（低 ｆｆ１）アルキルアミンまたはその塩と反応させることによって製造することが できる。

化合物（Ｉ　−ｅ　）および（Ｉ−ｆ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ−ｂ） で示したのと同じものを挙げることができる。

アル（低級）アルキルアミンの好適な塩としては、化合物（Ｉ−ｂ）で示したの と同じものを挙げることができる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー ル（たとえばメタノール、エタノール、プロパツールなど）、ジオキサン、テト ラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、またはそれらの混合物な どの溶媒中であるいは溶媒を使用せずに化合物（Ｉ−ｅ）とアル（低級）アルキ ルアミンを加熱することによって実施できる。

反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で反応は行われる。

光学活性フェニル（低級）アルキルアミンをこの反応に用いる時は、目的化合物 （Ｉ−ｆ）のジアステレオマーを抽出、沈澱、分別晶出、再結晶、クロマトグラ フィー、高速液体クロマトグラフィーなどの慣用の方法で分離して所望の光学活 性ジアステレオマーを得ることができる。

（５）製造法５ 化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩をＲ５で示さ れるＮ−［アル（低級）アルキル］カルボキサミドの加水分解に付すことによっ て製造することができる。

この加水分解の方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など）は、製造 法２において化合物（Ｉ−ｂ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したのと実 質的に同じであるので、前記々載を引用してここに含める。

（６）製造法６ 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩を還元に付す ことによって製造することができる。

化合物（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示した のと同じものを挙げることができる。

この還元の方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など）は、製造法２ において化合物（１−１）　）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したものと 実質的に同じであるので、前記々載を参照すればよい。

（７）製造法７ 化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩は、ヒドロキシ保護基を化合物（Ｉ−ｄ）または その塩に導入することによって製造することができる。

化合物（Ｉ−ｉ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）て°示したのと同じものを 挙げることができる。

本反応に用いられる好適なヒドロキシ保護基導入剤としては、前記「ヒドロキシ 保護基」の説明で述べたようなトリ置換シリル基などの前記ヒドロキシ保護基を 導入することのできる慣用の試薬、たとえばトリ置換シリルハライド（たとえば トリ置換シリルクロライドなど）などを挙げることができる。

好適な塩基としては、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、ア ルカリ土類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物 または炭酸塩または重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン（たとえばトリ メチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［ ４３０１ノネン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．８ −ジアザビシクロ（５，４，０］ウンデセン−７などの無機塩基および有機塩基 を学げることができる。

反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、塩化 メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチル ホルムアミド、それらの混合物、その低反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶 媒中で行われる。液状の塩基または酸は、溶媒として使用することもできる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応は行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

（８）製造法８ 化合物（Ｉ−ｋ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｊ）またはその塩をビルスマイ ヤー試薬と反応させて製造することができる。

化合物（１−ｊ）および（Ｉ−ｋ）の好ましい塩としては、化合物（■）で示し たのと同じものを学げることができる。

いわゆるビルスマイヤー試薬は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル 、ホスゲン、り四ツ蟻酸トリクロロメチルまたはオキシ塩化リンなどと反応させ て調製することができる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアセトン、ジ オキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、とリジンなど、またはそれ らの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

（９）　！！造演法 ９合物（Ｉ−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩を加水分解に 付すことによって製造することができる。

この加水分解の方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など）は、製造 法２において化合物（ｒ−ｂ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したのと実 質的に同じであるので、前記々載を参照すればよい。

（１０）製造法１０ 化合＊（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩をヒドロキシ 保護基脱離反応に付すことによって製造することができる。

本反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法で実施することができる。

この加水分解および還元の方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など ）は、製造法２において化合物（ｉ−ｂ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明 したのと実質的に同じであるので、前記々載を引用してここに含める。

前記ヒドロキシ保護基がトリ置換シリルである場合、該保護基の脱離はフッ化テ トラ（低級）アルキルアンモニウム（たとえばフッ化テトラブチルアンモニウム など）の存在下で行うこともできる。

これらの製造法によって得られた目的化合物（Ｉ）は、抽出、沈澱、分別晶出、 再結晶、クロマトグラフィなどの慣用の方法で分離、精製することができ、また これらの化合物を慣用の方法で好適な塩に変換することもできる。

新規な原料化合物（１１）またはその塩の製造方法を次に詳細に説明する。

（＾）製造法Ａ 化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（■）またはその塩を還元に付すことに よって製造することができる。

化合物（■１）および（ＩＶ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ−ｂ）で示した のと同じものを挙げることができる。

還元方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など）は、製造法１の還元 反応と実質的に同じである。すなわち、保護カルボキシ基のヒドロキシメチル基 への変換が可能な製造法１の還元法を用いればよく、したがって前述の条件の条 件記載を引用によってここに含める。

本方法の原料化合物（Ｉ■）のあるものは新規であり、たとえば後述の製造例ま たは慣用の方法に従って製造することができる。

（Ｂ）　［演法Ｂ 化合物（ｖ）またはその塩は、化合物（■）またはその塩を酸化させることによ って製造することができる。

化合物（ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ−ｂ）で示したのと同じものを挙 げることができる。

本反応に用いられる好適な酸化剤としては、ヒドロキシメチル基をホルミル基に 変換することのできる慣用のもの、たとえば過マンガン酸カリウム、クロム化合 物［たとえば二酸化クロム、クロム酸、クロム酸ナトリウム、ニクロム酸、ニク ロム酸ナトリウム、ニクロム酸ピリジニウム（モレキュラーシーブなどの適当な 脱水剤の存在下でもよい）、クロロクロム酸ピリジニウムなど〕、ハロ過室、芒 、香酸（たとえばｍ−クロロ過賞、き、香酸なと）、塩化トリス（トリフェニル ホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）とＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイドの組合 せなどを挙げることができる。

反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、 ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、とリジンなど、またはそ れらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は、特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

化合物（■）またはその塩は、化合物（”／）を化合物（’／Ｉ）と反応（第１ 工程）させ、次いで得られた化合物を加水分解（第２工程）に付すことによって 製造することができる。

化合物（■）の好適な塩としては、化合物（Ｉ−ｂ）で示したのと同じものを挙 げることができる。

（ｉ）第１工程 本反応はオキシハロゲン化リンの存在下で行うことができる。

この工程に用いる好ましいオキシハロゲン化リンとしては、オキシ塩化リンなど を挙げることができる。

本反応はアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな ど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシ ウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化力リチ ウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、ア ルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナト リウム、炭酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグ ネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナト リウム、重炭酸カリウムなど）、低級アルキルリチウム（たとえばｎ−ブチルリ チウムなど）、アルカリ金属（たとえばリチウムなど）と前記の如き低級アルキ ルリチウムを反応させて＊ａされるアルカリ金属ジ（低級）アルキルアミド（た とえばリチウムジイソプロピルアミドなど）などの塩基の存在下で行うことがで きる。

反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン 、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサン、ジエ チルエーテル、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で 行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし、加温下で反応は行われる。

（ｕ）第２工程 低級アルキルイミノ基をホルミル基に変換するこの加水分解は、製造法（２）の 脱離反応と実質的に同様な加水分解法および反応条件（たとえば反応温度、溶媒 など）が採用でき、したがって前記々載を引用によってここに含める。

（Ｄ）製造法り 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（■）またはその塩を化合物（■）また はその塩と反応させることによって製造することができる。

本反応は、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム など）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カル シウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリ ウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、ア ルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナト リウム、炭酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグ ネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナト リウム、重炭酸カリウムなど）、低級アルキルリチウム（たとえばｎ−ブチルリ チウムなど）、ジ（低級）アルキルアミン（たとえばジイソプロピルアミンなど ）と前記の低級アルキルリチウムの組合せなどの塩基を挙げることができる。

なかでも、アルカリ金属水素化物と低級アルキルリチウムとを組合せて用いるの が好ましい。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジエチルエー テル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサ ンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

（Ｅ）　！８＋造法Ｅ 化合物（［Ｘ）またはその塩は、化合物（■）またはその塩を化合物（Ｘ１１） と反応させることによって製造することができる。

化合！　（Ｉ！＋の好適な塩としては、化合物（Ｉ−ｂ）で示したのと同じもの を挙げることができる。

本反応は、製造法りの説明中に示したような好適な塩基、なかで６より好ましい のはジ（低級）アルキルアミンと低級アルキルリチウムの組合せ、の存在下で行 うことができる。

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジエチルエー テル、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサ ンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

（Ｆ）製造法Ｆ 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（Ｉりまたはその塩をアルコーリシスに付 すことによって製造することができる。

化合物（Ｘ）の好適な塩としては、化合物（１−ｂ）で示したのと同じものを学 げることができる。

アルコーリシスの方法は、本製造法で用いる溶媒がアルコールである以外１シ製 造法２の加水分解と実質的に同じであるので、使用する塩基または酸ならびに反 応温度などは製造法２で示したものと同じであり、したがって前記々載を参照す ればよい。

本反応に用いる好適なアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパツ ール、ブタメールなどの低級アルカノールを挙げることができる。

（Ｇ）製造法Ｇ 化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩を化合物（ＸＩ）と 反応させることによって製造することができる。

反応方法ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶媒など）は、製造法Ｄ″′Ｃ ′Ｃ説明と実質的に同じであるので、前記々載を参照すればよい。

本発明の目的化合物（Ｉ）とその医薬として許容できる塩は酵素であるＨＭＧ− ＣｏＡ還元酵素の強力な阻害薬であり、コレステロール生合成を阻害することが できる。従って、血清コレステロール濃度および血中脂質濃度を低下させること ができ、高脂血症、アテローム性動脈硬化症の治療に有用である。

本発明では、より強力な作用を有する目的化合物（Ｉ）は次の式で表わすことが できる。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙはそれぞれ前記定義の通りであり、で表わ される基である。］および医薬として許容されるそれらの塩であり、そのうち（ ３Ｒ，５Ｓ）化合物はＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｃｍ、　２９巻１７０頁（１９８６ 年）のＸ線結晶パターンから類推して最も強力な活性があると考えられる。

ここで目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために本発明の化合物（Ｉ）の代表的化 合物のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害作用とコレステロール生合成阻害作用に関する試験デ ータ化合物Ａ　実施例１−２）の化合物。

（］、）Ｘ曾±［ラット肝３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元 酵素活性の測定（試験管内）］ シ猜互迭± ラット肝ミクロソームから可溶化し、硫酸アンモニウム塩析操作を二回行なって ｖＩ製した酵素溶液５μｍを１．１１に−（＝０．０３μＣｉ）の３−ヒドロキ シ−３−メチル［３１４ｃコグルタリル補酵素Ａ、　１００＋Ｍリン酸カリウム 緩ｌｌ０ｐＨ７，４，１０ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）　、　１０ ｍＭジチオスレイトール、系列濃度の試験化合物添加または無添加の反応混合物 ３５１１に加える。反応は２５ｍＭ還元型β−ニコチンアミドアデニンジヌクレ オチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）　１０ｇ１を添加して開始する。混合物は３７℃で ２０分間インキュベートした。反応は２Ｎ塩酸１０μｍを加えて停止させる。

３７℃でさらに！５分間イイヤキュベート後、混合物の２０Ｉ１１をシリカゲル ６０　Ｆ　−２５４プレート（メルク社製）に塗布する。タロマドグラムをベン ゼン／アセトン（１１）で展開する。メバロノラクトンの位置する薄層板の部分 をかきだし、放射能を計測する。

（２）　蔓＠２　１ニラノドにおけるステロール合成の定量（生体内）コ試験方 法２ 雄性ＳＤうｙ）に経口挿管にて試験化合物を投与する。化合物投与後１時間に３ 、７ＭＢＱ／ｋｇ　（＝　１００μＣｉ／ｋｇ）の［１１４Ｃ］−酢酸ナトリウ ムを腹腔的注射する。５０分後、短時間エーテル麻酔下で心臓穿刺によって２． ５ｍｌを採血する。遠心によって得られた血漿を加水分解し、非けん化脂質を石 油エーテルで抽出する。

これらの抽出物からステロールをジギトニドとして分離し、メタノール１ｍｌに 溶解して、放射能を計測する。

治療のための投与には、本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ れる塩を、前記化合物を有効成分として、経口および非経口投与ならびに外用に 適した有機または無機固体または液体賦形剤などの医薬として許容される担体と 共に含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。

前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形状であってもよく、 液剤、懸濁剤、シロップ、乳剤、レモナーデ剤などの液状であってもよい。

必要ならば、」−記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、 たとえば乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、トウモ ロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカ オ脂、エチレングリコール酒石酸、クエン酸、フマール酸などを配合してもよい 。

化合物（Ｉ）の用量は１．！ｌ１者の年令および症状または病気の種類、適用せ んとする化合物（Ｉ）の種類などによっても変動するが、一般には、１日当り約 ０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の量を、あるいはさらに多量を、好ましくは約 １ｚｇ〜約２００ｍｇの範囲の量を患者−人当りに投与すればよい。高コレステ ロール血状態、高すポ蛋白血状態およびそれらの関連諸症状の処Ｉに当って、本 発明の目的化合物（Ｉ）の平均１回量を約０．　ｌｏｇ、１ｍｇ、　１０ｍｇ、 ２０ｍｇ、３０［Ｉｌｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇとし て用いればよい。

以下の製造例および実施例は、本発明を更に説明するために示したものである。

製造ＶＡ］ １−アミノピロール（２，３７ｇ　）、２−（４〜フルオロベンゾイル）−４− メチル−３−オキソペンタン酸エチル（８，０９ｇ）　、ｐ−）ルエンスルホン 酸１水和物（２７ｓｍｇ）および無水エタノール（３０ｍｌ）の混合物を１２時 間還流する。反応混合物を冷却後、エタノールを減圧留去する。残留する油状物 をトルエンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す 。第１回目の画分を合わせ、これを減圧下蒸発操作に付して、４−（４−フルオ ロフェニル）−２−イソプロピルピロロ　：１．２−ｂ］　ピリダジン−３−カ ルボン酸エチル（４，１２ｇ）をシロップと−で得る。

ＩＲ（薄層）　：　２９８０．１７２０．１６０５．１５８５．１５０５　ｃｍ −’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．９７　（３Ｈ，ＬＪ＝７．１Ｈｚ）、 　１．３６　（６）１．ｄｊ＝６．８）１ｚ）、　３．２５　（hＨ。

＋Ｉ＋）、　４．０４　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．３２　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８１　（ＬＨB ｄｄ、　Ｊ＝２．７　＆４．４Ｈｚ）、　７．１０−７．２０　（２１（、ｚ＞ 、　７．４０−７．５５　（２Ｈ，ｚ）、　７．７８　（Ｉg。

ｄｄ、Ｊ−１，５＆　２．７Ｈｚ） 第２回目の画分を合わせ、これを減圧下に蒸発操作に付して、２−（４−フルオ ロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カル ボン酸エチル（１，２７ｇ）を得る。

ｚｐ　＋　７０．５−７３．５℃ ＩＲ（１）１−ル）　：　１７２０．　１６０５．　１５８０．　１５１０　ｃ ｍ”＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　１．５２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．３６　（hＨ。

ｍ）、　４．０５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．８１　（ＩＨ，ｄ ｄ、　Ｊ＝１．５　＆　４．５Ｈｚ）、　６．８９　（ＩＨCｄｄ。

、Ｉ’２．７　＆　４．５Ｈｚ）、　７．０７−７．１８　（２Ｈ，ｍ）、　７ ．４９−７．５８　（２Ｈ，ｍ）、　７．７８　（ＩＨ，ｄпB Ｊ＝１．５　＆２．７１＋ｚ） ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３２６　（Ｍ”）製造例２ １−アミノピロール（１，４２ｇ）と２−（（４−フルオロフェニル）メチレン コー４−メチルー３−オキソペンタン酸エチル（２，２９ｇ）の無水テトラヒド ロフラン（１０ｍｌ）中温合物を２時間２０分還流する。反応混合物を減圧下に 蒸発操作に付す。残留物を無水アセトニトリル（３６ｍｌ）に溶解し、水浴温度 下にｐ−＋−ルエンスルホン酸１水和物（＋、１１ｇ）を加える。反応混合物を 室温で４０分間撹拌後、Ｐ遇する。フィルター上に残留する不溶性の塩をジエチ ルエーテルで洗浄し、洗液をＰ液と合わせる。これを飽和重炭酸ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。残留物 を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、これに２．３−ジクロロ−５ ，６−ジチアツー１．４−ベンゾキノン（２，１６ｇ）を−１０℃で少量づつ加 える。反応混合物を０℃で２０分間撹拌後、ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を加え る。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、セライトパッドで一過する。Ｐ液を減 圧下に蒸発操作に付し、残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２０：１ ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。目的化 合物を含む内分を集め、減圧濃縮して、２−（４−フルオロフェニル）−４−イ ソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリジダン−３−カルボン酸エチルを黄色結晶 （２，２６ｇ）として得る。

ｚｐ　：　７０．５　７３．５℃ ＪＲ（ｚ）曹−ル）　＋　１７２０．　１６０５．　１５８０．　１５１０　ｃ ｍ−１製造例３−１） トルエン９１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（７，２ｍｍｏ＋　）を２ −（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジ ン−３−力ルボン酸エチル（２，３４ｇ）の無水トルエン（２８ｍｌ）溶液に窒 素雰囲気中−７８℃で撹拌しながら滴下する。反応混合物を窒素雰囲気中−７８ ℃で５０分間撹拌後、これにトルエン９１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウ ム（７，５ｍｌ　）をさらに加える。

反応混合物を窒素雰囲気中−６０℃で４５分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水 溶液（１ｍｌ）を加えて反応を停止させ、セライトパッドで一過する。セライト をクロロホルムとメタノールの混合物（３：１）で洗浄する。洗液をｒ液と合わ せ、これを減圧下に蒸発操作に付す。残留物をｎ−ヘキサンで粉末化して、２− 　（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロとルピロロ ［１，２−ｂ］　ピリダジンを微緑色結晶（１，９５ｇ）として得る。

ｍｐ　：　１４８℃ ｊｌｉ　（Ｊ／＋−ル）　：　３３８０．　１６００．　１５８０．　１５１０ 　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４６　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　 １．５７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．６９　（ＬＨ，ｍ）B ４．５４　（２１ｔｄ、　Ｊ＝３．５Ｈｚ）、　６．７４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４ ．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ≠Q．７ ＆　４．４１＋ｚ）、　７．１０−７．２２　（２１−１，ｍ）、　７．５５− ７．６６　（２８，ｍ）、　７．７２　（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝P．５　＆ ２．７）１ｚ） 製造例３−２） ピリジニウムクロロクロメート（６６３ｍｇ）を２−　（４−フルオロフェニル ）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジ ン（３５０ｍｇ）と酢酸ナトリウム（１５１ｍｇ）のジクロロメタン（１２コ１ ）中温合物に撹拌下Ｏ℃で加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、シリカゲ ルパッドで濾過する。

バＩドをジエチルエーテルで洗浄し、溶媒を減圧留去する。残留物をｎ−ヘキサ ンと酢酸エチルの混合物（２０：１、容量比）を溶離溶媒として用いるシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付す。目的化合物を含む画分を合わせ、これを減 圧下に蒸発操作に付して、２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピ ロロ［１，２−ｂコ　ピリダジノ−３−カルボアルデヒドを黄色結晶（１５７ｍ ｇ）として得る。

ｍｐ＋５３−５５℃ ＩＲ（メタノール）　：　１６８０．　１５７０．　１５００　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ’７．２Ｈｚ）、　４．４ ９　（ＩＨ，ｍ）、　６．９６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝Q．６ ＆　４．７Ｈｚ）、　７．１３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４　＆　４．７Ｈｚ） 、　７．１９　（２Ｈ，ｍ）、　７．５１　（２Ｈ，ｍ）。

７．８７　（ＩＨ，ｃｌｄ、　Ｊ＝１．４　＆　２．６Ｈｚ）、　９．９０　（ ＬＨ，ｓ）製造例３−３） リチウムジイソプロピルアミド［ジイソプロピルアミン（３１４ｍｇ）と１．６ Ｍ　ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン（１，９４ｍ１　）から＊製］のテトラヒド ロフラン（２ｍｌ）冷溶液（−７０℃）にＮ−エチリデン−第三級ブチルアミン （１５４ｍｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌する。クロロリン酸ジエチル（２ ６８ｍｇ）を加え、これを−７０℃で１時間３０分撹拌後、−２０℃に３時間保 ち、再び一７０℃に冷却する。この黄色溶液に２−（４−フルオロフェニル）− ４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボアルデヒド（ １５８ｏｇ）のテトラヒドロフラン（１，５ｍｌ　）溶液を加え、混合物を３０ 分間撹拌後、室温で２時間加温する。混合物を次いでシュウ酸２水和物（３９１ ｍｇ）の水（７ｍｌ）溶液で処理し、これにトルエン（７Ｉｌｌｌ）を加える。

この二層系を室温で３時間攪拌後、両層を分離する。水層をジイソプロピルエー テル（３０ｍｌ　）で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル（５ｇ）カラムクロ マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（１０：１）で溶 出する。目的化合物を含む両分を合わせ、減圧濃縮して、（Ｅ）−３−［２−（ ４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン −３−イルコアクリルアルデヒドを橙色結晶（１６４ｍｇ）として得る。

ｍｐ　：　１７０　１７２℃（分解） ＩＲ（メタノール）　：　１６８０．　１６２０．　１６００．　１５７０．　 １５００　ｃｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）、　３．６５　（１）１．ｍ）、　６．０１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ| ７，６ ＆　１６．２８Ｚ）、　６．８６−６．９３　（２Ｈ，ｍ）、　７．０９−７． ２０　（２Ｈ，ｍ）、　７．３９−７．４８　（３Ｈ，ｍ）B ７．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．８　＆　４．１ＪＬｚ）、　９．５０　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）製造例３−４） アセト酢酸メチル（９９ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（０，５ｍｌ　）溶液 を６０％水素化ナトリウム（３６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１，５ｍ１ ）中懸濁液に窒素雰囲気中−２０〜−１０℃で撹拌しながら滴下する。反応混合 物を−２０〜−１０℃で３０分間撹拌後、これに１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウム −ヘキサン（０，５３ｍ１　）を加え、反応混合物を−２０〜−１０℃で３０分 間撹拌する。この反応混合物に（Ｅ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）− ４−イソプロとルビロロ［ｔ、２−ｂｉピリダジン−３−イルコアクリルアルデ ヒド（１６４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１，５ｍ１）溶液を窒素雰囲気 中−２０℃で滴下する。反応混合物を一２０℃〜−１５℃で１時間撹拌後、これ に飽和塩化アンモニウム水溶液を一り０℃〜Ｏ℃で加えて反応を停止させ、ジイ ソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、一過し、溶媒を減圧留去する。残 留物をｎ−ヘキサンで粉末化しく過剰のアセト酢酸メチルの除去）、溶媒を減圧 留去して、　（Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとル ビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコー５−ヒドロキシー３−オキソ −６−ヘプテン酸メチル（２０８ｍｇ）を泡状物として得る。

ＩＲ（薄層）　＋　３４００．２９６０．１７４５．１７１０．１６４０．１６ ００．１５１０　ｃｍ−１＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　’　１．４８　（６Ｈ， ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．７ ０　（hＨ。

ｂｒ　ｓ）、　３．４４　（２）１．ｓ）、　３．５６　（１）１．ｍ）、　３ ．７６　（３）１．ｓ）、　４．５９　（ＩＨ，ｚ）、　５D３２ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．７　＆　１６．１Ｈ２）、　６．５１　（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝１．５　＆　１６．１）１ｚ）、　６．６８　（ｉｔi、ｄｄ。

Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７　＆　 ４．４Ｈｚ）、　７．０６−７．１６　（２Ｈ，ｎ）。

７．３９−７．４７　（２Ｈ，ｏ）、　７．７０　（Ｅ、ｄｄ、　Ｊ＝１．５　 ＆　２．７Ｈｚ）！！造例４−１） 製造例３−１）と同様にして下記の化合物を得る。

４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピルピロ ロ［１，２−ｂコ　ピリダジン 一＼ＩＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４０　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、 　１．５８　（Ｉｌｌｓ）、　３．４６　（１）１．ｍ）、@４．４９ （２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　６．１０　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１．６　 ＆　４．３Ｈｚ）、　６．７４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．V　＆ ４．３Ｈｚ）、７．１１−７．２６　（２Ｈ，ｚ）、　７．４２−７．５１　（ ２Ｈ，＋＋）、　７．７２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．６＆　２．６Ｈｚ） 製造＠４−２） 製造例３−２）と同様にして下記の化合物を得る。

４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリ ダジン−３−カルボアルデヒド コｐ　：　７９−８２℃ ＩＲ（ヌハール）　：　１６８０．　１６００．　１５９０．　１５８０．　１ ５００　ｃｍ−１＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２、δ）　：　１．３４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）、　４．１０　（ＩＨ，ｍ）、　６．４６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝P ．５ ＆　４．５Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６　＆　４．５Ｈｚ） 、　７．１８−７．２７　（２Ｈ，ｎ）、　７．４２−７．T４ （２Ｈ，＋）、　７．８９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．６Ｈｚ）、　 ９．７８　（１１（、ｓ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　２８２　（Ｖ”）製造例４− ３） 製造例３−３）と同様にして下記の化合物を得る。

（Ｅ）−３−ｉ４−　（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルピロロ［１ ゜２−ｂ）ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒド：ｌＩ＋）　＋　９３− ９７℃（帯赤色結晶）ＩＲ（ヌノｉ−’）　＋　１６７５．　１６２０．　１６ １０．　１５９５．　１５８０．　１５００　ｃｘ−”＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ ）　＋　１．３９　（６ｔｔｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　３．３８　（ＩＨ，ｍ） 、　５．９４　（１１−１，ｄｄ、i＝７．６ ＆　１６．２）１ｚ）、　６．２４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈ ｚ）、　６．８１　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝２．６　＆　４．SＨｚ）。

７、１４−７．２４　（２ｉｔコバ　７．３１−７．４０　（２Ｈ艷）、７．４ ３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．７９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆ 　２．６Ｈｚ）、　９．４４　（１）１．ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）製造例４−４） 製造例３−４）と同様にして下記の化合物を得る。

＋Ｅ）−７−Ｅ４−　（４−フルオロフェニル）−２−イソプロとルとロワ［１ ゜２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−５−ヒドロキシー３−オキソー６−ヘブテ ン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４００．２９８０．１７４０．１７１０．１６４０．１６ ０５．１５５０．１５３０．１５００　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　： 　１．３３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　２．４５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５ ．７Ｈｚ）、　２．６３　（d。

ｄ、Ｊ＝−ＬＯＨｚ）、　３．２４　（ＩＨ，ｍ）、　３．４２　（２Ｈ，ｓ） 、　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　４．５４　（ＩＨ，ｓ）。

５．２５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆　１５．９Ｈｚ）、　６．１０　（Ｉ Ｈｌｄｄ、　Ｊ＝１．６　＆　４．３Ｈｚ）、　６．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５ ．９Ｈｚ）、　６．７３　（１）１．ｄｄ、Ｊ−２，７＆　４．３Ｈｚ）、　７ ゜０９−７．３９　（４Ｈ，ｍ）。

７．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，６＆　４．３Ｈｚ）製造例５−１） ２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ上シイチル−４−イソプロとルピロ ｒｌ　Ｊｌ、２−ｂｌ　ピリダジン（１，３０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（ １３ｍｌ）水冷溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０，６７ｇ）を加える。水浴 を取除き、混合物を室温で４時間撹拌し、次いで４０℃以下で蒸発操作に付す。

残留する固形物をシリカゲル（６０ｇ）クロマトグラフィーに付す。ヘキサン− 酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）で溶出して、粗製の生成物（１，４９ｇ）を得る 。これをイソプロピルエーテルで再結晶し、て、７−クロロ−２−（４−フルオ ロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂｌ 　ピリダジン（１，０７ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６０−１６２℃ ＩＲ（Ｌ／ｉ−Ｊ　：　３３５０．　３２２０．　１６０５．　１５８０．　１ ５１０　ｃｍ−１ｖＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：１５３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　 １．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．７０　（ＩＨ，ｍ）。

４．５５　（２Ｈ，ｓ）、　６．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　６． ８２　（ＩＩ（、ｄｊ＝４．７１（ｚ）、　７．１０−７．Q２ （２ｔＬｎ）、　７．６０−７．７０　（２Ｈ，ｒ）腎攻仰−にη ７−クロロ−２（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプ ロとルビシロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン（０，９５ｇ　）とモレキュラーシー ブ４Ａ（ｌｏｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中水冷態濁液にピリジニウムジ クロメート（３，３６ｇ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。不溶物を セライトを通してｉＦ去し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄する。′ Ｐ液と洗液を合わせ、蒸発操作に付してシロ２１ブを得る。これをシリカゲル（ ３０ｇ）クロマトグラフィーに何す。ヘキサン−酢酸エチル（２０１、ｖ／ｖ） で溶出して、７−クロロ２−（４−）ｎオロフェニル）−４−イソプロとルピロ ロ［１，２−ｂｌ　ヒＩＪダジンー３−カルボアルデヒド（ｏ、９ｏｇ）を黄色 結晶（０，９０ｇ）として得る。

ｍｐ　：　１０５　１０７℃ ＩＲ（１）、−ル）　：　１６７５、１６００．　１５７０．　１５００　ｃｍ −’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　４．４８　（１）１．ｍ）、　６．９３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ’４．５Ｈｚ）、７．１５−７．２４　（３Ｈ１ｍ）、　７．５０−７．５９ 　（２Ｈ，ｍ）、９．８９　（ＬＨ，ｓ）製造例５−３） 製造例３−３）と同様にして（Ｅ）−３−［７−クロロ−２−（４−フルオロフ ェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルコア クリルアルデヒドを収率６２．０％で得る。

ｍｐ　：　１４８−１４９℃ ＩＲ（Ｊ）１−ル）　：　１６８０．　１６２０．　１６００．　’１５７０． 　１５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．６５　（ＩＨ，ｍ）、　６．０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝V．６ ＆　１６．２Ｈｚ）、　６．８６　（ｌＨ，ｄ、Ｊ−４，８）１ｚ）、　６．９ １　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，８１（ｚ）、　７．０８−７．２O （２Ｈ，ｍ）、　７．３９−７．５２　（３Ｈ，ｚ）、　９．５１　（ＬＨ，ｄ 、Ｊ−７，６Ｈｚ）製造例５−４） 製造例３−４）と同様にして（Ｅ）−７−［７−り四ロー２−（４−フルオロフ ェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−５ −ヒドロキシー３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルを定量的に得る。

ＩＲ（ｉ１層）　：　３４２０．２９６０．１７４５．１７１０．１６４０．１ ６０５．１５４５．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２ −１．５　（２Ｈ，＋ａ）、　１．４７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２ ．５５　（２Ｈ，ｄB Ｊ−５，９Ｈｚ）、　２．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、　３．４４　 （２Ｈ，ｓ）、　３．５７　（ＩＨ，ｍ）、　３．７６　（RＨ。

ｓ）、　４．５９　（ＩＨ，ｍ）、　５．３１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’５．６　＆ 　１６．１Ｈｚ）、　６．５３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５W １６．１）１ｚ）、　６．７１　（ｌ）１．ｄ、Ｊ＝４．６）１ｚ）、　６．７ ９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．０７−７．１６　i２８゜ ｍ）、　７．４３−７．５１　（２Ｈ，ｍ）製造例６−１） １−アミノ−２−メチル−４−フェニルピロール（ｔｏ３ｇ）、２−（４−フル オロベンゾイル）−４−メチル−２−ペンテン酸メチル（２，２５ｇ）および無 水テトラヒドロフラン（６ｚｌ）の混合物を窒素雰囲気下に８時間３０分還流す る。反応混合物を減圧下に蒸発操作に付す。残留物を無水アセトニトリル（１２ 工１）に溶解する。［）−トルエンスルホン酸１水和物（５７ｍｇ）を前記溶液 に溶解し、これを室温て゛３時間静置する。得られた結晶をＰ取し、少量のアセ トニトリルて一洗浄後、乾燥して、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプ ロピル−７−メチル−５−フェニル−１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ３　 ピリダジン−３−カルボン酸メチルを微黄色結晶として得る。Ｐ液と洗液を合わ せ、溶媒を減圧留去する。残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２０： １）を溶離溶媒として用いるクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ）に付す。

目的化合物を含む画分を合わせ、減圧下に蒸発操作に付して、結晶を得る。次い で少量のｎ−ヘキサンで洗うことによって更に目的物を得、残留結晶を乾燥させ る（総収量０．９５　ｇ　）。

ｚｐ　：　１３８．０−１３９．５℃（分解）ＩＲ（７）＋−＄）　＋　３２５ ０．　１６９０．　１５６３．　１５００．　１４１５．　１２３０．　８２５ 　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６． ６Ｈｚ）、　１．０８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６）１ｚ）、　１．８７@（ＩＨ 。

ｚ）、　２．３７　（３Ｈ０ｓ１１．３．４９　（３Ｈ，ｓ）、　３．９５　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　４．３６　（ＩＨ，ｓ）。

５．９０　（］、Ｈ，ｓ）、６．６０　（２）１．ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６． ７１−６．７６　（２Ｈ，ｍ）、６．８５−７．０１（５１（、ｍ） ＭＳ　：　３６１．４０４　（Ｍ”） 製造例６−２） ４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−７−メチル−５−フェニル −１，２−ジヒドロピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−カルボン酸メチル （０，９３ｇ）と無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混合物に、塩化ナトリウ ム−水浴温度下で２．３−ジクロロ−５，６−ジチアツー１．４−ベンゾキノン （０，５５ｇ）を少量づつ加える。反応混合物を同温度で２０分間撹拌後、これ に２．３−ジクロロ−５，６−ジチアツー１．４−ベンゾキノン（０，１０ｇ） をさらに加える。１゜分間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で 処理し、ジイソプロピルエーテルで抽出する。有機層を分離し、無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。油状残留物をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル５ｇ、溶離溶媒、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）でＷＩＩ 製して、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−７−メチル−５− フェニルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−カルボン酸メチルを黄色結晶 （８５６，４ｍｇ）として得る。

ｍｐ　：　１１６．０−１１７．０ ＩＲ（ヌノ１−４）　：　１７１８．　１２１０．　１１５５　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３９　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　２．６ ４　（３Ｈ，ｓ）、　３．１９　（１１１，ｍ）、　R．４８ （３Ｈ，ｓ）、　６．６４−６．７９　（５Ｈ，ｍ）、　６．９１−７．０４　 （５Ｈ，ｍ）製造例３−１）と同様にして下記の化合物を得る。

４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７ −メチル−５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジンｍｐ　：　１５６．５ −１５８．０℃ ＩＲ（１ｇ−ル）　：　３３００．　１５９５　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２． δ）　：　１．４４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．５５　（ＩＨ，ｓ ）、　２．６３　（３Ｈ，ｓ）、　３D４８ （１）１．ｍ）、　４．４５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．７）１ｚ）、　６．６２　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、　６．６８−６．７７（４Ｈ，ｍ）、　６．９ ０−７．０７　（５Ｈ，ｍ）製造例６−４） トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＨ）クロライド（１５９ｍｇ ）をＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（９７１ｍｇ）と無水アセトン（２０ ａ＋１）の混合物に窒素雰囲気中２０℃で加える。同温で２０分間撹拌後、これ に４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−ヒドロキシメチル− ７−メチル−５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（７７６ｍｇ）の無 水アセトン（１０ｍｌ）溶液を窒Ｘ雰囲気中１５℃で８分間かけて滴下する。反 応混合物を室温で１６時間撹拌後、厚いシリカゲルパッドでＰ遇する。パッドを ジイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）で洗浄する。Ｐ液と洗液を合わせ、３Ｎ塩 酸（４０ｍｌ）　、水（４０ａ＋１）　、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍ ｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲル（１０ｇ）カラムクロマトグラ フィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２０１）で溶出する。目 的化合物を含む一分を合わせ、減圧下蒸発操作に付して、４−（４−フルオロフ ェニル）−２−イソプロピル−７−メチル−５−フ工ニルピロロ［１，２−ｂ］ ピリダジン−３−カルボアルデヒド（７２３ｍｇ）を黄色結晶として得る。

ｍｐ　：　１４９．０　１５０．０℃ ＩＲＯノヲール）　’　１６６０．　１５８５　ｃｍ−’ＬＩＭＲ（ＣＤＣｌ３ ．δ）　：　１．３８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　２．６７　（３Ｈ， ｓ）、　４．１４　（ＬＨ，ｍ）、　U．７３ （ＩＨ，ｓ）、　６．６９−６．８１　（４Ｈ，ｍ）、　６．９３−７．０９　 （５Ｈ，ｍ）、　９．７１　（１）１．ｓ）製造例６−５） 製造例３−３）と同様にして下記の化合物を得る。

（Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−７−メチル −５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒ ド ｍｐ　：　１１４．５−１１８．０℃ ＩＲ（２）１−ル）　：　１６８０．　１５８０．　１１２５．　１１１０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　：　１．４２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６，７）１ ｚ）、　２．６５　（３Ｈ，ｓ）、　３．４３　（ＩＨ，ｍ）、　T．９１ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．２．７．４Ｈｚ’）、　６．６７−６．７７　（５Ｈ ，ｍ）、　６．８９−７．０３　（５Ｈ，ｍ）、　７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１ ６，２Ｈｚ）、　９．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）製造例６−６） 製造例３−４）と同様にして下記の化合物を得る。

（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−７−メチル −５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］−５−ヒドロキ シー３−オキシー６−ヘプテン酸メチルＩＲ（薄層）　：　３４３０．１７４５ ．１７１５．１６４０．１２２５．７５５　ｃｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　 ：　１．３６　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　２．３５　（ＩＨ，ｓ）、　 ２．３８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝２．１Ｈｚ）、２．５３　（ＩＩ−１，ｄｊ＝３．７１（ｚ）、　２．６２ 　（３Ｈ，ｓ）、　３．２６　（ＩＨ，ｍ）、　３．３９（２１Ｌｓ）、３．７ ３　（３）１．ｓ）、４．４８　（ＩＨ，ｍ）、５．１２　（１ｔＬｄｄ、Ｊ＝ １５．９．　６．０Ｈ２）、６．４４（１１Ｌｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、　６． ６１　（１）１．ｓ）、　６．６７−６．９８　（９Ｈ，ｍ）製造例７−１） トランス−４−フェニル−３−ブテン−２−オン（７，３１ｇ）、ニトロメタン （３，２５ｍ１　）および無水アセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物に１．８− ジアザビシクロ［５，４，Ｏ］ウンデセン−７（３，８１ｇ）の無水アセトニト リル（２０ｍｌ）溶液を撹拌下０℃で３０分間かけて加える。室温で１時間撹拌 後、これにニトロメタン（７，０ｍ１）をさらに一度に加え、反応混合物を同温 で２時間撹拌する。次いで、０．５Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加える。有機層を分離 し、水層をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で抽出する。有機層と抽出物を 合わせ、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶 液（３０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 する。残留物を冷却（−２０℃）して結晶化し、ジイソプロピルエーテル（２５ ｍｌ）で粉末化し、結晶をＰ取して、１−二トロー２−フェニル−４−ペンタノ ン（６，５８ｇ）を微褐色結晶として得る。

（ｆ（（１）ｉ−ル）　：　１７１５．　１５４６．　１４５０．　１３７５． 　１３６５　ｃｍ−’ＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３．δ）　：　２．１２ 　（３Ｈ，ｓ）、　２．９１　（２８，ｄ、Ｊ−７，０）１ｚ）、　４．０１　 （hＨ，ｎ）。

４．５３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　４．６７　（ＩＩ−１，ｄ、Ｊ− ７，０Ｈｚ）、　７．１９−７．３８　（５Ｈ，ｍ）製造例７−２） １−二トロー２−フェニル−４−ペンタノン（５，７１ｇ）のエタノール（５０ ｍｌ）溶液を水酸化ナトリウム（２，６５ｇ）水（１５ｍｌ）溶液に室温で加え る。混合物を２Ｎ硫酸（１５０ｍｌ）に激しく撹拌しながら１０℃で加え、撹拌 を室温でさらに２０分間続ける。反応混合物をクロロホルム（５０ｍｌ）で２回 抽出する。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。濃縮中に析出した 結晶をｒ去し、Ｐ液を減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル＝７５ｇ、溶離溶媒、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル＝５１）で精製して、４ −オキソ−２−フェニルペンタノールを帯赤色油状物（１，９１ｇ）として得る 。

ＩＲ（薄層）　：　２８４０．１７２０．１３６０．７００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ ２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３．δ）　：　２．２１　（３Ｈ，ｓ）、　２．６５　 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．９．４．７Ｈｚ）、　３D３７ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．９．８．８Ｈｚ）、　４．２３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ ８．８．４．７１（ｚ）、　７．１６−７．４２　（５Ｈ。

ｍｌ、　９．６９　（ＩＨ，ｓ） 製造例７−３） ４−オキソ−２−フェニルペンタノール（１，７２ｇ）、Ｎ−アミノフタルイミ ド（１，５８ｇ）、ｐ−）ルエンスルホン酸１水和物の触媒量および無水エタノ ール（２０ｍｌ）の混合物を５分間還流する。ヒドラジンｌ水和物（０，９ａ＋ ｌ　）を反応混合物に加え、還流をざらに１０分間続ける。冷後、反応混合物を ジエチルエーテルで希釈し、Ｐ遇する。、Ｐ液を減圧上蒸発操作に付す。残留物 を少量のクロロホルムに溶解し、これを厚いシリカゲルパッドでｆ遇する。パッ ドをジエチルエーテルで洗浄する。Ｐ液と洗液を合わせ、減圧上蒸発操作に付し て、１−アミノ−２−メチル−４−フェニルピロールを白色結晶（１，６０ｇ） として得る。

ｘｐ　：　１３０．５−１３１．５℃ ＩＲ（Ｚ；’＋−ル）　：　３３５０．　１６４０．　１６００．　７６０．　 ７３０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　＋　２．２６　（３）１．ｓ）、 　４．５６　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　６．１１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１゜０ ．９Ｈｚ）、　６．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）、　７．１４　（ＩＨ ，ｚ）、　７．．２６−７．３４　（２）１．ｍ）。

７、４１−７．４７　（２Ｈ，ｍ） 製造例７−４） 製造例２と同様にして下記の化合物を得る。

２−（４−フルオロフェニル）−４−１’ンプロピル−７−メチル−５−フェニ ルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチルｚｐ：９６−１０ ２℃ ＩＲ（７））−ル）　：　１７２０．　１５１０．　１２３５．　１１４７　ａ ｍ−１ＮＮＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　＋　０．９２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）、　１．１８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．５８　（RＨ。

ｓ）、　３．４４　（ＩＨ，ｚ）、　３．９３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　６．６４　（ＬＨ，ｓ）、　７．０８−７．１７　（２W゜ ｍｌ　”、、３４−７．４１　（５Ｈ，ｍ）、　７．５４−７．６１　（２Ｈ， ｍ）製造例７−５） 製造例３−１）と同様にして下記の化合物を得る。

２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−７ −１千ルー５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］　ヒ’Ｊタシンｚｐ　：　１６３ ．０−１６４．０℃ ＩＲ（１）ｒ−リ　゛　３５７０、１６０３．　１５１０．　１２２３．　９８ ０　ｃｘ　’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　：　１．２７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７． ３Ｈｚ）、　１．５５　（ＩＨ，ｓ）、　２．５５　（３Ｈ，ｓ）、　３D６２ （ＩＩ（、ｍ）、　４．６１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．６１（ｚ）、　６．６１　 （ｉＨ，ｓ）、　７．１３−７．２２　（２Ｈ，ｏ）、　−A，３２− ７，４１（５）１．ｍ）、　７．６２−７．７０　（２Ｈ，ｍ）製造例７−６） 製造例３−２）と同様にして下記の化合物を得る。

２−　（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチル−５−フェニ ルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボアルデヒドコｐ　：　１３３ ．０−１３４．０℃ ＩＲ（１）ａ−ル）　：　１６８５．　１５８０．　１５３０．　１５１０．　 １２４０．　１１４３　ｃｍ−１〜ＭＲ（ＣＤＣｌ３．δ）　：　１．２０　（ ６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．６１　（３Ｈ，ｓ）、　３．６９　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　U．７３ （ＩＨ，ｓ）、　７．１０−７．２２　（２８，ｎ）、７．４０　（５Ｈ，ｓ） 、　７．４５−７．５５　（２Ｈ，ｍ）、　１０．１３製造例３−３）と同様に して下記の化合物を得る。

（Ｅ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチル −５−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒ ド ｍｐ　：　１６０．０−１６４．０℃ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．１．７．５Ｈｚ）、　６．６６　（ＩＨ，ｓ）、　７ ．０７−７１７　（２Ｈ，ｍ）、　７．３５−７．５０（７Ｈ，ｍ）、　７．８ ６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１）１ｚ）、　９．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７゜５ Ｈｚ）製造例７−８） 製造例３−４）と同様にして下記の化合物を得る。

（Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチル −５−フェニルピロロ’１．２−ｂ］ピリダジン−３−イルコーラ−ヒドロキシ −３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルを得る。

ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９４０．１７４５．１？１５．１５１０．１２ ５０．７５５　ｃｍ−１〜ＩＩＩＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．１７　（３Ｈ ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．１８　（３）１．ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２ ．３V　（ＬＨ。

ｓ）、　２．４０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、　２．５１　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−３，９Ｈｚ）、　２．５７　（３Ｈ，ｓ）、　３．４１（２Ｈ，ｓ）、　３ ．４８　（ＩＨ，ｍ）、　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　４．５１　（ＩＨ，ｚ） 、　４．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６D１゜ ５．８Ｈｚ）、　６．６０　（１）１．ｓ）、　６．７９　（ＩＨ，ｄｊ＝１６ ．１）１ｚ）、　７．０６−７．１５　（２）１．ｍ）。

７、３４−７．４９　（７８艷） 叉洟坦 ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ３　ピリ タジンー３−カルボン酸エチル（２，ＯＯｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）水冷溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１，２０ｇ）を加える。水浴を取 除き、混合物を室温で２時間撹拌後、蒸発操作に付す。残留物をシリカゲル（６ ０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。ヘキサン−トルエン（２１、Ｖ／Ｖ） で溶出して、７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピ ロロ：１．２−１）コ　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１，９４ｇ）をシ ロップとして得る。

ＩＲ（薄層）＋　３０００．１７２５．１６１０．１５８０．１５１０　ｃｍ− ’ＷＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０１　（３１１，ｔ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、 　１．４１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．３７　（撃■■ ｍ）、　４．０６　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．８８　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　６．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈ噤j。

７．０７−７．１９　（２Ｈ，ｍ）、　７．５５−７．６６　（２Ｈ，ｍ）肱− ｐ ７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１゜２ −ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１，５７ｇ）の無水テトラヒドロフ ラン（１５ｍｌ）溶液にブチルリチウム（ヘキサ２９１．６Ｍ１３液、２．７ｍ １）を−６０℃以下で３分間かけて加える。混合物を一７８℃で４分間撹拌後、 これにヨウ化メチル（（］、６６６ｇ−％水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）を同 温で・加える。混合物を一７８℃で２０分間撹拌後、１０％クエン酸水溶液を１ ０℃以下で加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄後、乾 燥・蒸発操作に付す。残留物をシリカゲル（４ｏｇ）カラムクロマトグラフィー に（すし、ヘキサン−トルエン（３：２、−ｒ／■）で溶出して、２−（４−フ ルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メヂルビロロ［１，２−ｂコピリダ ジン−３−カルボン酸エチル（ｏ、ｇｓｇ）をシロノブヒして得る。

ＩＲ（薄層）　：　２９８０．１７２５．１６０５．１５９０．１５１０　ｃｍ −’Ｎ１ｘＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）、　１．５１　（６）１．ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．５V　（３８゜ ｓ）、　３．３８　（ＩＨ，ｍ）、　４．０４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　６．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．４）１ｚ）、　６．７W （ＩＨ，ｄｌ＝４．４Ｈｚ）、　７．０６−７．１８　（２１（、ｍ）、７．５ ２−７．６３　（２Ｈ，ｚ）製造例９−２） ｎ−ブチルリチウムのヘキサ７９１．６Ｍ溶液（４，６ｏ１　）を７−ブロモ− ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルとロワ［１，２−ｂ］　ピリ ダジン−３−カルボン酸エチル（２，７０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（Ｔ） ＩＦ）　（１４ｍｌ）溶液に撹拌下−７８℃で加える。溶液を一７８℃で１５分 間撹拌後、ヨウ化エチル（１，５６ｇ）を加える。混合物を一７８℃で１５分間 、次いで一２０℃で３時間撹拌する。これに１０％クエン酸水溶液（１５ｍｌ） を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥・蒸発 操作に付す。残留物をシリカゲル（７０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、 ヘキサン−トルエン（３，２、ｖ／ｖ）で溶出して、７−ニチルー２−　（４− フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３ −カルボン酸エチル（１，０１ｇ）を油状物として得る。

ＩＲ（７１１層）　：　３０００．１７２５．１６０５．１５９０．１５１５　 ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、　１．３７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．５１　（UＨ。

ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．０２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．３ ８　（ＬＨ，ｍ）、　４．０５　（２Ｈ，Ｑ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．７２　（ＩＨ，ｄｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．７９　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　７．０７−７．２２（２Ｈ，ｍ）、　７．５３ −７．６１　（２Ｈ，ｍ）製造例９−３） 製造例９−１）と同様にして、７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４ −インプロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２ ，７０ｇ）−無水ＴＨＦ　（１４ｍｌ）を−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキ サ７９１．６Ｍ溶液、４．６ｍ１）　、次いで一２０℃で臭化アリル（１，２１ ｇ）で処理して、７−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロと ルとロワ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１，７６ｇ）を油 状物として得る。

ＩＲ（薄層）　：　３０００．１７２５．１６５０．１６１０．１５８０．１５ １５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７ ，１Ｈｚ）、　１．５１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、　３．３７　（kＨ 。

ｍ）、　３．７７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　４．０６　（２Ｈ，ｑ 、Ｊ−７，１Ｈｚ）、　５．１０−５．２３　（２）１．ｍj。

５．９８−６．１９　（１１（、ｍ）、　６．７３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−４，４） １ｚ）、　６．７９　（１）１．ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　V．０７− ７．１６　（２１４，ｍ）、　７．５４−７．６１　（２）１．ｍ）ｎ−ブチル リチウムのヘキサ７９１．６Ｍ溶液（５，９ｍｌ　）を７−ブロモ−２−（４− フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３ ＝カルボン酸エチル（３，５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｉ１）溶液 に撹拌下−７８℃で加える。混合物を一７８℃で１５分間撹拌後、塩化亜鉛（１ ，２９ｇ）を加える。混合物を一７８℃で１５分間撹拌後、反応温度を３０分間 かけて５℃まで上昇させる。混合物を５℃でさらに１時間撹拌後、ビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＨ）クロライド（０，１５ｇ　）およびヨー ドベンゼン（１，７６ｇ）を加える。

ＪＩＡ物を室温で２１時間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を 停止させる。不溶物をセライトを通して除去し、フィルターケーキを酢酸エチル で洗浄する。有機層を分離し、食塩水て一洗浄後、乾燥・蒸発操作に付す。残留 物をシリカゲル（１，２０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ト ルエン（２１、Ｖ／Ｖ）で溶出して、２−（４−フルオロフェニル）−４−イソ プロピル−７−フエニルビロロ１１．２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチ ル（２，０ｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１１８−１２０℃ ＩＲ（１７゛３−ル）　＋　１７１０．　１６００．　１５８５．　１５１０　 ｃｍ’＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ ）、　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ’７．１Ｈｚ）、　３．４２　（hＨ。

ｚ）、　４．０８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１１（ｚ）、　６．９４　（ＩＨ，ｄ ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．０８−７．６３　（８Ｈ，ｍ）。

８．０４−８．０９　（２Ｈ，ａ） ＭＳ　（ｚ／ｚ）　＋　４０２　ＣＭ”）製造例９−５） ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶ｆｌ（４，２１１）を７−ブロモ− ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリダ ジン−３＝カルボン酸エチル（２，５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍ ｌ）に撹拌下−７８℃で加える。この混合物にジメチルジスルファイド（０，７ ０ｇ）を−７８℃で加え、混合物を同温で１．５時間撹拌する。１０％クエン酸 水溶液（４，５ｍｌ　）を０℃以下で加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽 出物を食塩水で洗浄し、乾燥・蒸発操作に付して、２−（４−フルオロフェニル ）−４−イソプロピル−７−メチルチオビロロ：１．２−ｂ（ピリダジン−３− カルボン酸エチル（２，３９ｇ）をシロップとして得る。

ＩＲ（薄層）　：　２９８０．２９４０．１７２５．１６０５．１５８０．１５ １０　ａｍ−１＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ ．１Ｈｚ）、　１．５１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．４８　（R８ ゜ ｓ）、　３．３７　（ＩＨ，ｍ）、　４．０７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　６．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　６．９７（１）１．ｄ、Ｊ＝ ４．６Ｈｚ）、　７．０２−７．１７　（２Ｈ，ｚ）、　７．５６−７．６４　 （２Ｈ，ｍ）製造例９−６） ７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１゜２ −ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２，４１ｇ　）の無水テトラヒドロ フラン（２５ｍｌ）水冷溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０，８７ｇ＞を加え る。混合物を室温で一夜撹拌後、酢酸エチルを加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液 および食塩水で洗浄後、乾燥・蒸発操作に付す。残留物をシリカゲル（６０ｇ） カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−トルエン（１：１、Ｖ／Ｖ）で溶 出して、７−ブロモ−５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ ロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２，５０ｇ 　）をシロップとして得る。

！Ｒ（ｉｉ層）　：　２９８０．１７２５．１６０５．１５７５．１５１０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１Ｈｚ ）、　１．４５　（６）１．ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　４．０５　i２Ｈ。

ｑ、Ｊ’７．１Ｈｚ）、　４．３７　（１）１．ｚ）、　６．９１　（１）１． ｓ）、　７．０８−７．１９　（２Ｈ，ｍ）、　７．５０−V．５８ （２Ｈ，ｍ） 製造例１０ ｎ−ブチルリチウムのヘキサ７９１．６Ｍ溶液（４，２ｍｌ　）を７−ブロモ− ５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２ −ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２，４４ｇ　）の無水テトラヒド ロフラン（２５ｍｌ）溶液に撹拌下−７８℃で加える。これを−７８℃で２０分 間撹拌後、１０％クエン酸水溶液を加える。反応温度を室温に戻し、混合物を酢 酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥・蒸発操作に付す。残留物 をシリカゲル（７ｏｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−トルエン （２：１、Ｖ／Ｖ）で溶出して、５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）− ４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ〕ピリダジン−３−カルボン酸エチルを得 る。

ｍｐ：５７−５９℃ ＩＲ（Ｊ）ｖ−ル）　：　１７２０．　１６１０．　１５７５．　１５１０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ４．２Ｈｚ） 、　１．４５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６，２Ｈｚ）、　４．０１　（２g，ｑ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．３８　（ＩＨ，ｍ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ２．９Ｈｚ）、　７．０５−７．１６　（２Ｈ，ｚ）。

７．４６−７．５８　（２Ｈ，１ｌＩ）、　７．６８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２，９ Ｈｚ）製造例１１ ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］ピリダ ジン−３−カルボン酸エチル（３，ＯＯｇ）と臭化イソプロピル（１，２９ｍ１ ）の塩化メチレン（４ｍｌ）水冷溶液に塩化アルミニウム（１，４７ｇ）を加え る。この混合物を室温で一夜撹拌後、氷水に注ぎ、これを塩化メチレンで抽出す る。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥・蒸発操 作に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン−ヘ キサン（１゜１、Ｖ／Ｖ）で溶出して、４．７−ジイツプロピルー２−（４−フ ルオロフェニル）とロワ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（ ０，５８ｇ　）を得る。

ｍｐ：６０−６３℃ ＩＲ（１ノツール）　：　１７３０．　１６０５．　１５９０．　１５１０　ａ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．００　（３）１．ｔ、Ｊ−７，１Ｈ ｚ）、　１．３７　（６）１．ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　１．５１@（６）１゜ ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．３８　（ＩＨ，ｍ）、　３．５８　（ＩＨ，Ｉｎ ）、　４．０５　（２Ｈ，ｑｊ＝７、ＩＨｚ）、　６．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４ ．５Ｈｚ）、　６．７９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．０７−７．１ ６　（２Ｈ，ｍ）、　７．５３−７．６P （２Ｈ，ｍ） 製造例１２ ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリダ ジン−３−カルボン酸エチル（ｏ、　３３　ｇ　）と塩化第三級ブチル（０，１ ４ｇ　）の塩化メチレン（０，５ｍｌ　）水冷溶液に塩化アルミニウム（０，１ ６ｇ）を加える。この混合物を室温で一夜撹拌後、氷水に注ぎ、これを酢酸エチ ルで抽出する。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾 燥・蒸発操作に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ キサン−トルエン（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶出して、７−第三級−プチル−２−（ ４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロｒ１．２−ｂ］　ピリダジン −３−カルボン酸エチル（０，２９ｇ）を油状物として得る。

ＩＲ（薄層）　＋　２９８０．１７２５．１６０５．１５８５．１５１０　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．０２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ） 、　１．５１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．５１　（XＨ。

ｓ）、　３．３８　（ＩＨ，ｍ）、　４．０７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ） 、　６．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５）１ｚ）、　６．７U （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．０７−７．１９　（２）１．ｍ）、　７ ．５５−７．６２　（２Ｈ，ｎ）製造例１３−１） ７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソ プロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン（ｘ、３６ｇ）、２．３−ジヒドロ ビラン（０，６３ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０，０４ｇ　） の無水ＴＨＦ（１４ｍｌ　）溶液を室温で２時間撹拌する。この溶液に酢酸エチ ルを加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥・蒸発操作 に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸 エチル（１０：１、ｖ／ｖ）で溶出して、７−ブロモ−２−（４−フルオロフェ ニル）−４−イソプロピル−３−（テトラヒドロビラン−２−イル）オキシメチ ルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（１，４７ｇ）を得る。

ｍｐ：９６−９８℃ ＩＲ（Ｊ）１−ル）　：　１６０５．　１５８０．　１５１０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５２−１．８０　（１２Ｈ，ｍ）、　３．４５− ３．７７　（３Ｈ，ｍ）、　４．１５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、　４．５０−４．６０　（ＩＨ，ｍ）、　４．７１　（Ｌ Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、　６．８１　（１８，ｄ。

Ｊ’４．７Ｈｚ）、　６．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　７．０９− ７．１９　（２）１．ｍ）、　７．５９−７．６６　（２ＨCｍ） 製造例１３−２） ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（５，３ｍｌ　）を７−ブロモ− ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−３−（テトラヒドロフラン −２−イル）オキシメチルピロロ［１，２−ｂコビリダジン（３，４３ｇ　＞の 無水ＴＨＦ　（３４ｍｌ）溶液に撹拌下−７８℃で加え、同温で３０分間撹拌し た後、これにクロロ炭酸メチル（ｔｏ９ｇ）のＴＨＦ　（１ｍｌ）溶液を加える 。この溶液を一３０℃以下で５時間撹拌した後、１０％クエン酸水溶液（６ｍｌ ）を加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄後、乾燥・蒸 発操作に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン −酢酸エチル（１０１、Ｖ／Ｖ）で溶出して、２−（４−フルオロフェニル）− ４−イソプロピル−３−（テトラヒドロビラン−２−イル）オキシメチルピロロ ｒ１．２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸メチル（０，３７ｇ）をシロｌプと して得る。

ＩＲ（ヌノ１−ル）　：　２９６０．　１？２５．　１６１０．　１５８５．　 １５１５　ｃｍ−’＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．５２−１．７７　（１ ２８，ｍ）、　３．４７−３．７６　（３Ｈ，コ）、　３．９０　（３）１．ｓ j。

４．２２　（ＩＨ，ｄｊ＝１１．１）１ｚ）、　４．５７　（ＩＨ，ｍ）、　４ ．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、　６．７６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４． ９Ｈｚ）、　６．９５−７．０２　（２Ｈ，ｍ）、　７．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ’４．９Ｈｚ）、　７．６６−７、|．３ （２）１．ｍ） 製造例１３−３） ２−　（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−３−（テトラヒドロフラ ン−２−イル）オキシメチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸 メチル（０，３６ｇ）の８０％酢酸水溶液（７，２ｍｌ　）を４０℃で８５時間 撹拌し、次いで蒸発操作に付す。残留物をエチルエーテルに溶解し、溶液を食塩 水で洗浄後、乾燥・蒸発操作に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーに付し、トルエン−酢酸エチル（５，１、Ｖ／Ｖ）で溶出して、２−（４− フルオロフェニル）＝３−ヒドロキシメチル−４−イソプロピルとロワ［１，２ −ｂ］　ピリダジン＝７−カルボン酸メチル（０，１７ｇ　）を得る。

哩　＋６２−１６４℃ ＩＲ（１）ｉ−４）　＋　３３００．　１７２５．　１６０５．　１５１５　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５６　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７，１Ｈｚ ）、　１．５８　（ＩＨ，ｓ）、　３．７６　（１）１．ｍ）、　R．９０ （３）１．ｓ）、　４．６２　（２Ｈ，ｓ）、　６．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５ ．０Ｈｚ）、　７．１１−７．２１　（２１（、ｍ）、　７D５３ （ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　−、，６９−７，７７（２Ｈ，ｓ）製造例１ ４ ２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロとルビフ ロ［１，２−ｂ］　ピリダジン（１，５０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）水冷溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１，４８ｇ）を加える。水浴を取 除き、混合物を室温で２時間撹拌後、蒸発操作に付す。残留物をシリカゲル（Ｇ ｏｇｆカラムクロマトグラフィーに付ｔ、トルエン−酢酸エチルＣ２０＋１、Ｖ ／Ｖ）で溶出して、５．７−ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒ ドロキシメキル−４−イソプロとルとロワ［１，２−ｂ］　ピリダジン（１，５ ６ｇ）を得る。

＋ｐ　：　１１５　１１６℃ ＩＲ（ヌ）＋−ル）　：　３５２０．　１６０５．　１５６５．　１５００　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　：　１．４０−１．７０　（７Ｈ，ｍ）、　 ４．４０−４．７０　（３Ｈ，ｍ）、　６．７９　（Ｉｔ（、ｓ）B ７．１２−７．２２　（２Ｈ，ｍ）、　７．６０−７．６８　（２）１．ｎ）製 造例３−１）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例１５−１） ７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソ プロとルビフロ［１，２−ｂ］　ピリダジンｍｐ　：　１６５．５−１６７．５ ℃ ＩＲ（７ノヲール）　＋　３３８０．　３２５０．　１６１０．　１５８５．　 １５１５　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．５３　（ＩＨ，ｓ）、 　１．５５　（６１（、ｄ、Ｊ＝７．１）１ｚ）、　３．７０　（ＩＨ，ｍ）、 @６．８２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　６．９１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、 　７．１２−７．２６　（２Ｈ，ｍ）、　７．６３−７７０（２Ｈ，ｍ） 製造例１５−２） ２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−インプロピル−７ −メチルピロロｒ１．２−ｂ］ピリダジンロｐ　：　１５７−１５８℃ ＩＲ（Ｊ）＋−ル）　：　３３５０．　１６１０．　１５１０　Ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４．８）１ｚ）、　１． ５６　（６８，ｄ、Ｊ＝７．１）１ｚ）、　２．５５@（３Ｈ。

ｓ）、　３．６８　（ＩＨ，ｍ）、　４．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ） 、　６．６７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．７１（１）１．ｄ、Ｊ＝ ４．４Ｈｚ）、　７．１１−７．２２　（２Ｈ，ｍ）、　７．５９−７．６８　 （２Ｈ，ｍ）製造例１５−３） ７−ニチルー２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソ プロとルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン間Ｒ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１． ３６　（３）１．ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．５５　（１ｔ１．ｓ）、　１． ５７　（６Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．００　（２Ｈ，ｑ、Ｊ’７．５ｔ＋ｚ）、　３．６８ 　（ＩＨ，ｍ）、　４．５５　（２ｔＬｄ、　Ｊ＝４．８１{ｚ）。

６．６９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５１１ｚ）、６．７２　（ｌＨ，ｄ、Ｊ・４． ５Ｈｚ）、７．１１−７．２０　（２Ｈ，ｚ）、７．６１−７．６８　＜２８． ｍ） 覧童声Ｍヒ担 ７−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソ プロピルピロロｒ１．２−ｂｌ　ピリダジンｍｐ　＋　１４２−１４３．５’Ｃ ＩＲ（１ノー−８）　：　３３８０．　１６４０．　１６１０．　１５９０．　 １５１５　Ｃ：Ｊｌ−’＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４４　（ＩＨ，ｂ ｒ　ｓ）、　１．５６　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．６１−３．７７ 　（RＢ。

Ｗ）、１．５５　（２）１．ｓ）、　５．０９−５．２２　（２Ｈ，１）、　５ ．９９−６．１９　（ＩＨ，ｚ）、　６．６９　（ＩＨ，ｆ戟B Ｊ’４．５Ｈｚ）、　６．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．１１− ７．２０　（２１４，０１）、　７．６１−７．６８　（２g，ｚ） 製造例１５−匁 ２−（４−フルオロフコニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−７ −フェニルピロロ［１，１−ｂｌ　ピリダジンｍｐ：　１５９−１６１℃ ＩＲ（１；°ヲーリ：　３４００．１６００．１５８０．１５１０　ｃｍ−１＼ ’ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）川４９　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　１．５９　（６Ｈ， ｄ、Ｊ＝７．１１（ｚ）、　３．７３　（ＩＨ，＋ｎ）。

４．５９　（２Ｈ，Ｓ）、　６．８７　（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝４．７）１ｚ）、　 ７．１２−８．１０　（１０Ｈ，ｍ）脣４静−Ｕ二阜λ ２　（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−７ −メチルチオピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン３．７０　（１ｔ１．ｉ）、４． ５８　（２Ｈ，ｓ）、６．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．９６　（ ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．６８Ｚ）、　７．１２−７．２１　（２Ｈ，ｍ）、　７．６２−７．７ ０　（２１（、ｚ）製造例１５−７） ５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソ プロとルビロロＣ１，２−ｂｉ　ピリダジンｍｐ　：　１４８−１５１℃ ＩＲ（Ｊｉ’＋４）　：　３３５０．　１６０５．　１５８０．　１５１０　Ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．５５　（６Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　３． ８０　（１１１，ｂｒ　ｓ）、　４．５７　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、@６．８０ （１）１．ｂｒ　ｓ）、　７゜１２−７．２３　（２Ｈ，ｏ）、　７．５６−７ ．６３　（３）１．ｎ）製造例１５−８） ４．７−ジイツプロピルー２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ ルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジンｍｐ　＋　１３０−１３１℃ ＩＲ（Ｊ）１−ル）　：　３４００．　１６１０．　１５８５．　１５１５　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ’６．９Ｈｚ ）、　１．４０　（ＩＨ，ｓ）、　１．５６　（６Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．４５−３．７５　（２８，ｍ）、　４．５６　（２） １．ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　６．６８　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．１１−７． ２０　（２）１．ｚ）、７．６１−７．６８　（２）１．ｍj 製造例１５−９） ７−第三級ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４ −イソプロとルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジンｚｐ　：　１１３−１１９℃ ＩＲ（Ｊ）！−ル）　：　３３５０．　１６０５．　１５８０．　１５０５　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５０　（９Ｈ，ｓ）、　１．５６　 （６８，ｄ、Ｊ＝７．１）１ｘ）、　１．５６　（ＩＨ，ｓ）、　R．６８ （１Ｂ、ｍ）、　４．５８　（２１（、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、　６．６８　（ ２Ｈ，ｓ）、　７．１２−７．２１　（２Ｈ，ｍ）。

７．６３−７．７１　（２Ｈ，ｍ） 製造例３−２）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例１６−１） ７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１゜２ −ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド工ｐ　：　１２１−１２２．５℃ ＩＲ（Ｊ／１−Ｑ　：　１６７５．　１６０５．　１５７５．　１５０５　ｃｍ −’＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝−、、ＩＨｚ ）、　４．４８　（ＩＨ，ｚ）、　７．０２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．８８Ｚ）、７．１５−７２６　（３Ｈ，ｍ）、−、，５２−７５９（２ Ｈ，Ｉｎ）、９．８９　（Ｅ、ｓ）覧↓鮮匝二引 ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチルピロロ１１゜２ −ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドｍｐ＋８０−８３℃ ＩＲ（７）＋−＄）　＋　１６８０．　１６００．　１５８０．　１５１０　ｃ ｍ−’’＜ｙＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．５３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、　２．６０　（３Ｈ，ｓ）、　４．５４　（ＬＨ，ｎ）、　U．８１ （ｌｔｔ　ｄ、　Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．１２　（１１−１，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ ｚ）、　７．１１−７．２２　（２Ｈ，ｚ）、　７．４７−V．５８ （２ｔ１．＋）、　９．８８　（ｌｆｔｓ）製造例１６−３） 製造例６−４）と同様にして、７−ニチルー２−（４−フルオロフェニル）−３ −ヒドロキシメチル−４−イソプロとルピロロＪ１．２−ｂ］　ピリダジン（０ ，６６ｇ）を無水アセトン（３０ｎｌ）中Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド （０，９９ｇ　）とトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（Ｉｔ）クロ ライド（０１６ｇ）で処理して、７−ニチルー２−（４−フルオロフェニル）− ４−イソプロとルとロロＩＬ２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボアルデヒド（０ ，５８ｇ）を得る。

コｐ＋６１．５−６３℃ ＩＲ（１）＋−％）　：　１６７０．　１６００．　１５７５．　１５１５　ｃ ｍ−１＼ｙＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、　１．５４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　３．０４　（QＨ。

ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　４．５４　（１）１．ｚ）、　６．８２　（ｌＨ，ｄ 、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　”、、１２−７．５６　（５Ｈ，ｍj。

９．８９　（ｌｔｔｓ） 製造例３−２）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例＋６−４） ７−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルとコロ［１゜２ −ｂｌ　ピリダジン−３−カルボアルデヒド＋Ｒ（ｉＪ層）　＋　２９８０．１ ６８０．１６００．１５８０．１５００　ｃｍ−’＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　 ：　１．５４　（６１ｔｄ、Ｊｌ１７．１ｆ＋ｚ）、　３．７９　（２）１．ｄ 、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　４．５R　（ＩＨ。

Ｏ）、　５．１４−５．２５　（２Ｈ，ｍ）、　５．９８−６．１８　（１）１ ．ｍ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ’４．７）１ｚ）。

７．１２−７．２２　（３Ｈ，ｍ）、７．４８−７．５６　（２Ｈ，ｍ）、９． ８９　（ＩＨ，ｓ）製造例１６−５） ２−　（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−フェニルピロロ［１ ゜２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドｚｐ　：　１２５−１２６℃ ＩＲｐｐ＋−ル）　＋　１６７５．　１６００．　１５７０．　１５００　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．５８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　４．５６　（ＩＨ，ｍ）、　７．１４−７．５９　（９Ｈ，香j。

８．１０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　９．９３　（ＩＨ，ｓ）製造例 １６−６） ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチルチオピロロＪｌ 、２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボアルデヒドコｌ）　：　６３−６６℃ ＩＲ（１）ｖ−ル）　：　１６６５．　１６００．　１５７０．　１５１５　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５４　（６）１．ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、　２．５６　（３）１．ｓ）、　４．５１　（ＬＨ，ｍ）、@６．９６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　７．１２−７．２６　（３Ｈ，ｍ）、　７． ４９−７．５８　（２Ｈ，ｍ）、　９．８９　（ＩＨ，ｓ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　 ：　３２８　（Ｍ”）製造例１６−７） ５−クロロ−２−４４−フルオロフェニル）−４−１’ソブロピルピロロ［１゜ ２−ｂｌ　ピリダジン−３−カルボアルデヒドｍｐ：９３−９６℃ ＩＲ（１）ｘ−＊）　：　１６ｇ５．　１６００．　１５６０．　１５１０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄｊ＝７．３Ｈｚ） 、　４．６２　（ＬＨ，ｍ）、　６．９０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝２．９Ｈｚ）、　７．１２−７．２２　（２Ｈ，ｍ）、　７．３９−７．４ ８　（２Ｈ，ｍ）、　７．７８　（ＩＪｌ、ｄ、Ｊ＝２．９j１ｚ）。

１０．１２　（ＩＨ，ｓ） 製造例１６−８） ４．７−ジイツブロピルー２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ ピリダジン−３−カルボアルデヒド ｚｐ　：　１１４−１１６℃ ＩＲ（１）ｍ−ル）　：　１６８０．　１６０５．　１５８０．　１５００　ｃ ｔｎ−１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　δ）　：　１．３８　（６１（、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈ ｚ）、　１．５４　（６１（、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．６２　iＩＨ。

ｍ）、　４．５４　（１ｔ（、ｍ）、　６．８１　（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ ｚ）、　７．１１−７．２６　（３１４，ｍ）、　７．４７|７．５６ （２８，ｍ）、９．８９　（ＩＨ，ｓ）製造例１６−９） ７−第三級ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−４−インプロピルピロロ［ １，２−ｂｌ　ピリダジン−３−カルボアルデヒドｍｐ　：　１２１−１２３℃ ＩＲ（ス１Ｊｉ−ル）　：　１６８０．　１６０５．　１５７５．　１５００　 ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５３　（９）１．ｓ）、　１．５ ３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　４．５３　（ＩＨ，！Ｏ）、@６．８０ （ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　７．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ） 、　７．１３−７．２３　（２Ｈ，ｍ）、　７．４９−７．T７ （２Ｈ，ｍ）、　９．９２　（ＬＨ，ｓ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３３８　（Ｍ ”）、　３２３　（塩基）製造例１６−１０） 製造例６−４）と同様にして、２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ メチル−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−７−カルボン酸メ チル（０，１６ｇ）をＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（０，２２ｇ）と トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（旧クロライド（０，０３６ｇ） で処理して、２−　（４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−４−インプロピ ルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−７−カルボン酸メチル（０，１２ｇ）を 得る。

ｍｐ　：　１１２−１１４℃ ＩＲ（Ｊ）１４）　：　１７３０．　１６９０．　１６０５．　１５７０．　１ ５００　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ　δ）　：　１．５４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７ ．１Ｈｚ）、　３．９４　（３Ｈ，ｓ）、　４．３９　（ＩＨ，ｍ）、　７．O ８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，９Ｈｚ）、　７．１５−７．２４　（２Ｈ，ｍ）、　７． ５６−７．６４　（３Ｈ，ｍ）、　９．９６　（ＩＨ，ｓ）製造例１６−１１） 製造例５−２）と同様にして、５．７−ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル ）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロとルとコロ［１，２−ｂｌ　ピリダジ ン（１，４１ｇ）をジクロロメタン中でピリジニウムジクロメート（３，ＯＯｇ ）とモレキュラーシーブ４　Ａ　（１，５ｇ）で処理して、５，７−ジクロロ− ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリ ダジン−３−カルボアルデヒド（１，１７ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１４６　１４８℃ ＩＲ（７）１−ル）　：　１６８０．　１６０５．　１５６０．　１５１５　ｃ ｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ） 、　４．５９　（ＬＨ，ｍ）、　６．９０　（１）１．ｓ）、　V．１１− ７．２３　（２）１．ｍ）、　７．４４−７．５５　（２Ｈ，＋ｎ）、　１０． １０　（ＩＨ，ｓ）製造例３−３）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例１７−１） （Ｅ）−３−［７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとル ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　：　１ ３０　１３３℃ ＩＲ（１−−ル）　：　１６ｇ０．　１６２０．　１６００．　１５７５．　１ ５０５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）、　３．６５　（ＬＨ，ｍ）、　６．０２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝V ．６ ＆　１６．２１（ｚ）、　６．９５　（２Ｈ，ｓ）、　７．１０−７．１９　（ ２）１．ｍ）、　７．４０−７．５３　（３Ｈ，ｍ）、　９D５２ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ） 製造例１７−２） （Ｅ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチル ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　：　１ １２　１１４℃ ＩＲ（スノー−ｋ）　；　１６８０．　１６１５．　１６００．　１５８０．　 １５１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ ＝７．１Ｈｚ）、　２．５７　（３）１．ｓ）、　３．６７　（１）１．ｍ）、 @５．９６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．７　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．７１　（１）１．ｄ、 Ｊ−４，４Ｈｚ）、　６．８６　（１）１．ｄ、Ｊ＝４．４gｚ）。

７．０７−７．１９　（２Ｈ，ｍ）、　７．４１−７．５３　（３Ｈ，ｍ）、　 ９．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）製造例１７−３） （Ｅ）−３−［７−ニチルー２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドＩＲ（Ｎ１層 ）：　３０００．１６Ｂ５，１６１０．１５８５．１５２０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ ＣＤＣＩ３．δ）　：１３７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．５６　（ ６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　３．０１　（２P（。

Ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．６７　（ＩＨ，ｍ）、　５．９７　（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ’７．７　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．７４　（ＩＨ，пB Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．０８− ７．５３　（５Ｈ，ｍ）、　９．４９　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ富７．７Ｈｚ） （Ｅ）−３−［７−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとル ビロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒド呻ニア７７ ８℃ ＩＲ（１ノヲール）　：　１６８０．　１６２０．　１５９０．　１５１５　ｃ ｍ”Ｎ１ｄＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄｊ＝７．１Ｈｚ） 、３．６７　（１１Ｌｚ）、３．７６　（２）１．ｄ。

Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　５．１２−５．２４　（２Ｈ，ｎ）、　５．９２−６．１ ８　（２）１．ｚ）、　６．７４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．TＨｚ）。

６．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．０８−７．１８　（２Ｈ，ｍ ）、　７．４２−７．５３　（３Ｈ，：ｎ）、　９．４９（ｌｔｔ　ｄ、　Ｊ＝ ７．７Ｈｚ） 製５ＴＬ例１７−５） （Ｅ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−フェニ ルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドコｐ：１ ８２−１８３℃ ＩＲ（Ｊ）運−ル）　＋　１６７５．　１６１５．　１６００．　１５８０．　 １５００　ｃｍ−１ＳＭＲ（ＣＤＣＩ　δ）　：　１．５９　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）、　３．７１　（ＩＨ，ｚ）、　６．０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７ D６ ＆　１６．１Ｈｚ）、　７．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７）１ｚ）、　７．０ ０−７．５６　（９１（、ｍ）、　８．０６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　９．５２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ”７．６Ｈｚ）製造例１７−６ ） （Ｅ）−３−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチル チオビロロニ１．２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルヒドコｐ＋９４ −９６℃ ＩＲ（ｆ；’＋４）　＋　１６７５．１６００．１５７０．１５００　ｃｏ−’ ＼１４Ｒ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　ｉ、５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、 ２．５１　（３１−１，ｓ）、３．６６　（ＩＨ，ｚ）、５D０２ （ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．６　＆　１６．２Ｈｚ）、　６．９１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝４．６Ｈｚ）、　６．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚj。

７．１４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　７．４３−７．５２　（３Ｈ，ｚ ）、　９．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）製造例１．７　７） （Ｅ）−３１５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピ ロロｒ、、ｘ、２−ｂｉ　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　： 　１１４−１１５℃ （ＬＨ，ｄ、Ｊ’３．０Ｈｚ）、７．０７−７．１７　（２Ｈ，ｍ）、７．３４ −７．４３　（２１℃ｍ）、７．６２　（ＩＨ，ｍ）。

７．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、　９．５０　（ＩＩ−１，ｄ、Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）製造例１７−８） ｉＥ）　３−［４，７−ジインブロピルー２−（４−フルオロフェニル）ピロロ ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イル］アクリノげルデヒドｍｐ　：　１２６ −１２８℃ ＩＲＣ１ノヲール）　：　１６７５．　１６００．　１５８５．　１５１０　ｃ ｍ−’間Ｒ（ＣＤＣＩ　δ）　：　１．３”、　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ） 、　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１１１ｚ）、　３．５０−３D７４ （２Ｈ，ｍ）、　５．９７　（ＩＩ（、ａｄ、Ｊ＝７．７　＆　１６．１Ｈｚ） 、　６．７２　（１）１．ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　６．８V （１）１．ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．０７−７．１７　（２）１．ｚ）、７． ４２−７．５４　（３Ｈ，ｍ）、９．４９　（ＩＨ，ｄ。

（Ｅ）−３−Ｃ７−第三級ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ ロとルビコロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ 　＋　１７７−１８０℃ ＩＲ（７）ｉ−ル）　：　１６８５．　１６１５．　１５８０　ｃｍ−’＼ＭＲ （ＣＤＣＩ　δ）　：　１．５１　（９）１．ｓ）、　１．５５　（６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝７．２）１ｚ）、　３．６７　（ＩＨ，ｍ）、　T．９８ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．７　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．７１　（１）１．ｄ 、　Ｊ＝４．６）１ｚ）、　６．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝S．６Ｈｚ）。

７．０８−７．２３　（２Ｈ，ｚ）、　７．４３−７．５７　（３Ｈ，ｍ）、　 ９．５０　（１）１．ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）製造例１７−１０） （Ｅ）　−３−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メド モンカルポニルビロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデ ヒド級Ｒ（ＣＤＣＩ３．δ）　＋　１．５４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 　３．６６　（ＬＨ，ｍ）、　３．９２　（３Ｈ，ｓ）、　６D１１ （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−７，５＆　１６．３Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ ＝４．９Ｈｚ）、　７．０８−７．１８　（２Ｈ，ｍ）。

７．４９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１６，３１＋ｚ）、　７．５２−７．５８　（３Ｈ ，ｍ）、　９．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）製造例！７−１１） （Ｅ）　３　［５，７−ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ ロとルビロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　 ：　１３１　１３３℃ ＩＲ（ヌノ＋−ル）　：　１６８０．　１６２５．　１６０５．　１５１５．　 １５００　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５２　（６Ｈ，ｄｊ＝ ７．３Ｈｚ）、　４．５１　（ＩＨ，ｍ）、　５．７３　（ＩＨ，ｍ）、　６． W３ （ＩＨ，ｓ）、　７．０７−７．１８　（２）１．ｍ）、　７．３９−７．４８ 　（２Ｈ，ｍ）、　７．６５　（ＩＨ，ｍ）、　９．５２（ｌｌｔ　ｄ、　Ｊ＝ ７．４１（ｚ） 製造例３−４）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例１８−１） （Ｅ）−７−［７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとル とフロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルロー５−ヒドロキシ−３−オキソ −６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（１）１−ル）　：　３４００．　１６４５．　１６０５．　１５５０．　 １５１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ −７，１）１ｚ）、　２．５６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．７０　 iＬＨ，ｄ。

Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　３．４７　（２Ｈ，ｓ）、　３．４８−３．７４　（ＩＨ ，ｍ）、　４．７０　（ＩＨ，ｍ）、　３．７５　（３Ｈ，刀j。

５．９０−６．１０　（ＩＨ，ｍ）、　６．５０−７゜６０　（７Ｈ，ｍ）製造 例１８−２） （Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチル ピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルヨー５−ヒドロキシ−３−オキソ −６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（ｉ’１層）　：　３４００．２９５０．１７４５．１７１０．１６４０． １６００．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４７　（６ Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．５３−２．５７　（５Ｈ，ｍ）、　２．６７ 　（ＩＨ，пB Ｊ＝４．０１Ｌｚ）、　３．４４　（２１−１，ｓ）、　３．５６　（ＩＨ，ｍ ）、　３．７５　（３１Ｌｓ）、　４．５９　（ＩＨ，ｍ）B ５．２８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’５．８　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．５４　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．４　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．６５（２Ｈ，ｓ）、　７． ０６−７．１５　（２１Ｌａ＋）、　７．４２−７．４９　（２Ｈ，ｚ）（Ｅ） 　−７−［７−ニチルー２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロ ロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルヨー５−ヒドロキシ−３−オキソ−６ −ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４００．２９８０．１７４５．１７１５．１６４５．１， ６０５．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３６　（３） １．ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．４８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２ ．５４−Q．６７ （２Ｈ，ｍ）、　２．９９　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．４５　（２ ）１．ｓ）、　３．４５−３．６０　（２Ｈ，ｍ）、　３．V６ （３Ｈ，ｓ）、　４．６０　（ＩＩ（、ｍ）、　５．２８　（ＩＨ，ｄｄｊ＝５ ．８　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．５１−６．６６　（３ＨB ｍ）、　７．０６−７．４９　（４Ｈ，ｍ）製造例１８−４） （Ｅ）−７−［７−アリル−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとル とフロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルヨー５−ヒドロキシ−３−オキソ −６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９７０．１７５０．１７２０．１６４０．１５ １５　ｃｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ’７． ０）１ｚ）、　２．５６　（２）１．ｄ、Ｊ’６．０Ｈｚ）、　２．６７@（１ ）１゜ ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　３．４７　（２１（、ｓ）、　３．４８−３．７４　 （３）１．ｓ）、　３．７６　（３Ｈ，ｓ）、　４．６０　iＬＨ。

ｍ）、　５．０５−５．５０　（３Ｈ，ｍ）、　５．９０−６．２０　（ＩＨ， ｚ）、　６．５１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１６，１Ｈｚ）。

６．６７　（２Ｈ，ｓ）、　７．０６−７．５３　（４Ｈ，ｍ）製造例１８−５ ） （Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−フェニ ルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルヨー５−ヒドロキシ−３−オキ ソ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９５０．１７４５．１７１０．１６００．１５ １０　ｃｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７． １Ｈｚ）、　２．５７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．７２　（hｌｌ 、ｄ。

Ｊ＝４．１Ｈｚ）、　３．４５　（２Ｈ，ｓ）、　３．６５　（ＩＨ，ｍ）、　 ３．７６　（３Ｈ，ｓ）、　４．６１　（ＬＨ，ｍ）。

５．３３　（１１１，ｄｄ、　Ｊ＝５．６　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．００　 （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆　１６．１）１ｚ）、　６D８１ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　７．０６−７．５３　（８Ｈ，ｍ）、　８． ０６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，３１＋ｚ）製造例１８−６） （Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチル チオピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルヨー５−ヒドロキシ−３−オ キソ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９７０．１７４５．１７１０．１６４０．１６ ０５　ｃｍ−１ｓＩＩＩＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４７　（６）１．ｄ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．４５　（３Ｈ，ｓ）、　２．５６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．０）Ｉｚ）、　２．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、　３．４７ 　（２）１．ｓ）、　３．６１　（ＩＨ，ｍ）、　３．７６@（３Ｈ。

ｓ）、　４．６０　（１８，ｉｎ）、　５．３２　（ＩＨ，ｄｄＪ＝５．６　＆ 　１６．１Ｈｚ）、　６．５６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５@＆ １６、１Ｈｚ）、　６．７０　（１ｔＬｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　６．９３　（ ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．５ｌ−１ｚ）、７．０６−７゜１５（２Ｈ，ｍ）、　７． ４４−７．５１　（２）１．ｉ）製造例１８−７） （Ｅ）−７−Ｃ５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル ピロロ「１．２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルヨー５−ヒドロキシ−３−オキソ −６−ヘプテン酸メチル この化合物の生成は、これを原料化合物とする後述の反応成績体から確認された 。

製造例＋８−８） （Ｅ）　７　（４，７−ジイツブロビルー２−（４−フルオロフェニル）ピロロ １１．２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルヨー５−ヒドロキシ−３−オキソ−６− ・＼ブテン酸メチル ＩＲＣ薄層）　＋　３４００．２９７０．１７４５．１７２０．１６４５．１６ ０５．１５１０　ｃｍ−’＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．３７　（６Ｈ， ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　１．４７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．５ ６　（QＨ，ｄ。

Ｊ＝５．９Ｈｚ）、　２．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　３．４５　 （２Ｈ，ｓ）、　３．４６−３．７１　（２Ｈ，ｉｎ）。

３、−．５　（３Ｈ，ｓ）、　４．６０　（ＩＨ，ｎ）、　５．３０　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．５２　（Ｉg。

ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　６．６５　（２Ｈ，ｓ）、　７．０６−７．４９　 （４Ｈ，コ）鷲造例１８−９） ＶＥ）　７−ロ７−第三級ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ ロピルピロロＣＩ、２−ｂ］　ピリダジン−３−イルニー５−ヒドロキシ−３− オキソ−６−ヘプテン酸メチル ｉＲ（薄層）　：　３４５０．２９８０．１７５０．１−．２０．１６４５．１ ５１０　ｃｘ−’＼ＭＲＬＣＤＣｌ３．δ）　：　１．４７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７．２）ｌｚ）、　！、５０　（９Ｈ，ｓ）、　２．５７　（２Ｈ，ｄ。

ｊ；６．０Ｈｚ）、　２．６６　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、　３．４５　 （２Ｈ，Ｓ）、　３．５０　（ｌＨ，ｎ）、　３．７６（３Ｈ，ｓ）、４．６０ 　（ＩＨ，ｍ）、　５．２９　（ｌＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．８　＆　１６．０Ｈｚ ）、　６．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ４６．０Ｈｚ）、　６．６３　（２）１．ｓ）、　７．０６−７．４６　（４ Ｈ，ｃ）製造例１８−１０） （Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−７−メドキ シカルポニルビロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル１−５−ヒドロキシ− ３−オキソ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９６０．１７２０．１６９０．１６０５．１５ １０　ｃｍ”製造例１８−１１） （Ｅ）−７−［５，７−ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ ロピルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルロー５−ヒドロキシ−３− オキソ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　＋　３４００．２９６０．１７４５．１７２０．１６４０．１６ ０５．１５５０．１５１５　ａｍ−１四Ｒ（ＣＤＣｌ２．５）　：　１．４４　 （６Ｈ，ｄｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．４６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　 ２．６６　（ＩＨB ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、　３．４２　（２１（、ｓ）、　３．７５　（３ｉ（、 ｓ）、　４．２０−４．６０　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５　iＩＨ。

ｍ）、　６．７０　（ＬＨ，ｍ）、　６．７６　（ＬＨ，ｓ）、　７．０７−７ ．１６　（２Ｈ，ｍ）、　７．３９−７．４７　（２Ｈ，ｏj 製造例１９−１） ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（２１１ｍｌ）をジイソプロピル アミン（４８ｍｌ）の無水ＴＨＦ　（２１０口１）溶液に一６０℃以下の温度で 滴下する。混合物を窒素雰囲気中Ｏ℃で２０分間撹拌する（溶液Ａ）。一方、　 （Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフｘニルエチルアセテ−） 　（４７，０ｇ）の無水Ｔ）ＩＦ　（４７０ｍｌ）中懸濁液をドラアイス−アセ トンで冷却する（溶液Ｂ）。

この溶液Ｂを一６５℃以下で撹拌しながら、可撓性チューブを介して溶液Ａを加 える。混合物を０℃で３０分間撹拌する。これに（Ｅ）−３−［７−り四ロー２ ＝（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂｌ　ピリダ ジン−３−イルコアクリルアルデヒド（４６，２７ｇ）の無水ジクロロメタン（ ３６０ｍｌ　）溶液を一６７℃以下で滴下する。反応混合物を一７０℃で３０分 間Ｉｔ拌する。これに塩化アンモニウム（２３ｇ）の水（１８０口ｌ）溶液を室 温以下で加え、混合物を１０分間撹拌する。有機層を分離し、食塩水で洗浄後、 乾燥・蒸発操作に付して、　（３Ｓ）（Ｅ）−５−［７−り四ロー２−（４−フ ルオロフェニル）−４−イソプロビルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３− イル″Ｊ−３−ヒドロキシー４−ベシテン酸（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシ− １，２，２−トリフェニルエチルを無定形固体として得る。

ｂｒ　ｓ）、　２．８３　（ＩＨ，ｓ）、３．５１　（ＩＨ，ｚ’）、　４．３ ５　（ＩＨ，ｚ）、５．２４　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝５．４@＆ １６．２Ｈｚ）、　６．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、　６．６９　 （１）１．ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　６．７１　（ＩＨ，ｓj。

６．７８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−４，７Ｈｚ）、　７．００−７．６０　（１９Ｈ ，＋）この生成Ｔｈｃ−，）いて所望の（３Ｓ）異性体のｄ、ｅ、　（ジアステ レオマー過剰率）をＨＰＬＣて一測定したところ９１％であっｒ二。

ｖ：１ｔＶＡ　１９　２　＞ （３Ｓｊ　−（Ｅ）−５−［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４− イソプロピルピロロ［１，２−ｂｌ　ビリジジン−３−イル］−３−ヒドロキシ −４−ペンテン酸（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシ−１，２，２−トリフェニル エチル（１０９，７３ｇ）の無水メタノール（１１’）氷冷溶液にナトリウムメ トキシドのメタノール中２８％溶液（３５ｍｌ）を３℃以下で滴下する。水浴を 取除き、混合物を室温で１５時間撹拌する。これに酢酸（９，９ｍｌ　）を７℃ 以下で滴下し、溶媒を３８℃以下て゛留去する。残留物を酢酸エチル（］、、２ １）に溶解する。溶液を水（７００ｍｌ　Ｘ２）および食塩水（８００ｍｌ）で 洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（Ｂｏｏｇ）カラムクロ マトグラフィーに付し、ヘキサン−ジイソプロピルエーテル（２１、Ｖ／Ｖ）　 、次いでヘキサン−酢酸エチル（２１、〜／Ｖ）で溶出する。後者の溶出液から （３５）　（Ｅ）−５−Ｊ７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イ ソプロとルビロロ６１．２−ｂ］　ビリｙジンー３−イルｌ　３−２ドロキシ− ４−ペンテン酸メチル（５１，７４ｇ　）をシロップとして得る。

ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９７０．１７３０．１６０５．１５０５　ａｍ −’ｓＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　２．３２　（Ｉｔ（、ｄｄ、Ｊ＝５．４　＆　１６．４）１噤j。

２．８８　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝４．７　＆　１６．４）１ｚ）、　２．９０−３． ５０　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　３．５８　（１１−１，コ）A　３．７０ （３Ｈ，ｓ）、　４．５３　（ＩＨ，ｍ）、　５．３７　（］、Ｈ，ｄｄ、Ｊ− ５，６＆　１６．２！（ｚ）、　６．５３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．５　＆　１６．２Ｈｚ）、　６．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８１（ｚ ）、　６．７９　（１）１．ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　７．O６− ”’、、１６　（２Ｈ，ｚ）、７．４２−７．５　（２Ｈ，＋）製造例１９−３ ） ジイソプロピルアミン（７７ｍｌ）の無水ＴＨＦ　（３４０ｍｌ）溶液とｎ−ブ チルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（３４１ｍｌ）から調製したリチウムジ イソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液に酢酸第三級ブチル（６７ｍｌ）を窒素雰囲 気中−７０℃で滴下する。

−７０℃で４０分間撹拌後、これに（３Ｓ）　（Ｅ）　５−　［７−クロロ−２ −（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂｌ　ピリダ ジン−３−イルツー３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸メチル（５１，６７ｇ）の 無水Ｔ１１Ｆ　（２００ｚｌ）溶液を滴下する。混合物を一７０℃で１０分間、 −２０℃で３０分間、次いで一３℃で２時間撹拌する。塩化アンモニウム（３８ ｇ）の水（４００ｍｌ）溶液を反応混合物に一１０℃以下で加える。有機層を分 離し、ジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）を加え、食塩水（８００ｍｌ　Ｘ 　３　）で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去して（５Ｓ）−（Ｅ）−７−［７ｊ口ロ ー２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂｌ　ピ リダジン−３−イル］−５−ヒドロキシー３−オキソ−６−ヘプテン酸第三級ブ チル（７５，４５ｇ　）をシロップとして得る。

ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９８０．１７４０．１７２０．１６３５．１６ ０５．１５１０　ｃｍ−１べＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４７　（６）１ ．ｄｊ＝７．０Ｈｚ）、　１．４８　（９Ｈ，ｓ）、　２．５５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．６）１ｚ）、　２．８８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　３．３４　（２Ｈ， ｓ）、　３．５８　（ＩＨ，ｍ）、　４．５９　（ＩＨ，ｍj。

５．３３　（１）１．ｄｄ、Ｊ”５．５　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．５２　（ ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，５＆　１６．ＩＨ７）、　６．７１（１８，ｄ、　Ｊ＝４ ．６Ｈｚ）、、６．７９　（ＩＨ，ｄｉ＝４．６Ｈｚ）、　７．０６−７．１６ 　（２Ｈ，ｍ）、　７．４４−７．５Q （２Ｈ，ｎ） 製造例２Ｏ−１） さＩ−ブロモスクシンイミド（２゜２９ｇ）を２−（４−フルオロフェニル）− ４−イソプロピルピロロ（１，２−ｂｌピリダジン−３−カルボン酸エチル（２ ，０Ｈｇ）の無水ＴＨＦ　（２０ｍｌ）水冷溶液に加える。混合物を室温で３０ 分間撹拌後、蒸発操作に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、ヘキサン−酢酸エチル（９゛１、ｖ／ｖ）で溶出して、５．７−ジプロモ ー２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂｌ　ピ リダジン−３−カルボン酸エチル（３，０５ｇ）を得る。

ｍｐ：８２−８５℃ ＩＲ（薄層）　：　２９９０．１７２５．１６０５．１５７５．１５０５　ｃニ ー１ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　４．４９　（ＩＨ．＋＋）、　６．９９　（ＩＩ −１，ｓ）、　７．０７−７、１９　（２Ｈ．：Ｑ）、　７．５戟|７５８ （２Ｈ．ｍ） ’ｉｌｓ　（ｉ／ｚ）　：　４８４　（Ｍ”）製造例２０　２） ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１６〜１溶液（１．３４ｍ１）を５．７−ジプ ロモー２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ：１．２−ｂ３ 　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（０．５０ｇ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶 液に一６０℃以下で滴下する。混合物を一７８℃で５分間撹拌後、ヨウ化メチル （０．　３９　ｇ　）の無水Ｔ）ＩＦ（１ｚｌ）溶液を加える。この最終混合物 を一７８℃で１時間撹拌後、１０％クエン酸水溶液を加えて反応を停止させる。

混合物をジイソプロピルエーテルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄後、乾燥・蒸 発操作に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン −酢酸エチル（２０１、ｖ／ｖ）で溶出して、５．７−シメチルー２−（４−フ ルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１．２−ｂｌ　ピリダジン−３− カルボン酸エチル（０．　１１　ｇ　）を油状物として得る。

ＩＲ（薄層）　＋　２９５０、１７２５．　１６０５．　１５８５．　１５４０ ．　１５１０　ｃニー１ｓ）、　２．５８　（３）１．ｓ）、　３．９０　（Ｉ Ｈ．ｍ）、　３．９６　（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０）ｌｚ）、　６．５０　（１） １．刀j。

７、０６−７、６０　（４Ｈ．ｚ） 製造例２１ ７−ブロモ−２−　（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１。

２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（３．２１ｇ）の無水ＴＨＦ　（２ ０の１）溶液を一７８℃の温度で１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（ ５．　４４ｍ１　）で１５分間処理する（溶液Ａ）。ビス（２．６−ジ−第三級 ブチルフェノール）−４．４’−ジスルフィド（３．７６ｇ）の無水ＴＨＦ　（ １５ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム鉱油懸濁液（鉱油中６０％分散液、０．　７ ０　ｇ　）に−２０℃で滴下する。−２０℃で１５分間撹拌後、これを前記の一 ７８℃で調製した溶液Ａに撹拌下に加え、この最終反応混合物を一２０℃で２時 間撹拌する。これに１０％クエン酸水溶液（１８ｍｌ）を１０℃以下で加え、混 合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄後、乾燥・蒸発操作に付す 。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−トルエン′ １　１、ｖ／ｖ）て゛溶出−で、７−（３．５−ジ第三級ブチルー４ーヒドロキ シフェニルチオ）−２−、′４ーフルオロフェニル）−４−イソプロピルとフロ ［１。

２　ｂ二ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２．２４ｇ）を得る。

ＴＩｐ　＋　１０９−１１２℃ ＩＲ（ヌノｉ−’）　：　３６３０．　１７２５．　１６１０．　１５７５．　 １５１５　ａｍ−”間Ｒ　（ＣＩＤｃｉ３．５）　：　１．００　（３Ｈ．ｔ． Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３２　（１８Ｈ．ｓ）、　１．４９　（６Ｈ．ｄ。

ｊ−７．０Ｈｚ）、３．３６　（ＩＮ．：ｎ）、４．０６　（２）１．ｑ．Ｊ’ ア．ＩＨｚ）、５．１９　（ＩＨ．ｓ）、６．８３（ＩＨ．ｄ．　Ｊ４．５Ｈｚ ）、　７．０３−７．１３　（３Ｈ．ｍ）、　７．２６　（２Ｈ．ｓ）、　７． ４５−７．５３　（２Ｈ．ｍ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　５６２　（Ｍ”）製造例 ２２　１） 無水酢酸（０．　９４ｍ１　）を２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ シメチル−４−イソプロピルピロロ［１．２−ｂｌ　ピリダジン（１．４２ｇ） の無水ピリジン（１５ｚｌ）水冷溶液に加える。混合物を室温で一夜撹拌後，＃ 酸エチルを加え、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する 。有機層を減圧濃縮して、３−アセトキシメチル−２−（４−フルオロフェニル ）−４−イソプロとルピロロＣ１．２−ｂ］ピリダジン（１．５４ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１０３　１０４℃ ＩＲ（ヌ７・１−や）　’　１７３５．　＋６００．　１５８０．　１５０５　 ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５３　（６１１．ｄ．Ｊ＝７． １Ｈｚ）、　２．０５　（３Ｈ．ｓ）、　３．６４　（ＩＨ．ｍ）、@４．９７ （２Ｈ．ｓ）、　６．７７（１）１．ｄｄ．Ｊ＝１．４　＆　４．６Ｈｚ）、　 ６．８８　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝２．７　＆　４．６Ｈｚ）。

７、１０−７．２０　（２Ｈ．ｓ）、　７．４３−７．５３　（２Ｈ．［Ｏ）、 　７．７４　（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝１．４　＆　２．７Ｈｚ）製造例２２−２） オキシ塩化リン（１．１１ｍ１）を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　（６ ｍｌ）に１０℃以下で滴下し、溶液を５℃で１５分間撹拌する。３−アセトキシ メチル−２−゛；４ーフルオロフェニル）−４−イソプロとルビフロ［１．２− ｂｌ　とリダジン（１，３０ｇ）の無水ＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を前記の１０℃以 下で′Ｗ！４製した溶液に加え、この反応混合物を５℃で３０分間撹拌する。こ れに２４％水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍｌ）を３０℃以下で滴下し、混合物 を室温で激しく３０分間撹拌する。この混合物中に生じた析出物をセライトで濾 過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄する。

Ｐ液と洗液を合わせ、有機層を分離し、水洗後、乾燥・蒸発操作に付す。残留シ ロップをイソプロピルエーテル−ヘキサンで結晶化して、２−（４−フルオロフ ェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロとルとフロ［１，２−ｂ］　ピ リダジン−７−カルボアルデヒド（１，０６ｇ）を得る。

叩：　１４０−１４２℃ ＩＲ（１）ｉ−ル）　：　３５００．　１６５０．　１６００．　１５７５．　 １５３０．　１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５６　（ ６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　１．９８　（１）１．ｂｒ　ｓ）、　３．７７ 　（ＬＨ，ｍj。

４．６３　（２Ｈ，ｓ）、　６．８１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　７． １３−７．２６　（２Ｈ，ｍ）、　７．５３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　７．６３−７．７３　（２Ｈ，ｍ）、　１０．４０　（Ｉ Ｈ，ｓ）製造例２２−３） ２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソプロピルピロロ［１ ，２−ｂ］　ピリダジン−７−カルボアルデヒド（１，０４ｇ）、３−アミノク ロトン酸メチル（０，４６ｇ）およびアセト酢酸メチル（０，４６ｇ　）のイソ プロピルアルコール（１０ｍｌ）溶液を還流下１０．５時間撹拌する。混合物を 室温に戻す。生じる析出物を一取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２． ６−シメチルー４−１２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル− ４−イソプロとルピロロ［］、、２−ｂ］　ピリダジン−７−イル］−１，４− ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル（１，３５ｇ）を得る。

ｉｐ　＋　２５１−２５４℃ ＩＲ（７）＋−Ｊ　＋　３３２０．　１６８０．　１６５０．　１６００．　１ ５１０　ｃｍ−’’ＱＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４４　（６Ｈ，ｄ 、Ｊ−７，０Ｈｚ）、　２．１７　（６Ｈ，ｓ）、　３．３６　（６Ｈ，ｓ）A 　３．６７ （１１（、ｍ）、　４．２８　（２１（、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　４．９４　 （１）１．ｔ、Ｊ＝４．０）１ｚ）、　５．５４　（ＬＨ，刀j。

６．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．４１＋ｚ）、６．６１　（１）１．ｄ、Ｊ＝４ ．４Ｈｚ）、　７．３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．９）１ｚ）B ７．６３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ’５．６　＆　８．９Ｈｚ）、　８．８４　（ＩＨ ，ｓ）製造例３−１）と同様にして５．７−シメチルー２−（４−フルオロフェ ニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロとルとフロ［１，２−ｂ］　ピリ ダジンを得る。

ＩＲ（薄層）　：　３４２０．２９５０．１６０５．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ２）、　１．５ ６　（ＩＩ（、ｓ）、　２．４８　（３Ｈ，ｓ）、　Q．５９ （３Ｈ，ｓ）、　４．０７　（ＩＨ，ｍ）、　４．５８　（２Ｈ９ｄ、Ｊ’５． ２１（ｚ）、　６．４７　（ＩＨ，ｓ）、　７．１０−７．P９ （２Ｈ，ｍ）、　７．５９−７．６６　（２）１．ｍ）製造例２３−２） 製造例３−１）と同様にして７−（３，５−ジ第三級ブチルー４−ヒドロキシフ ェニルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イ ソプロとルビコロ［１，２−ｂ］　ピリダジンを得る。

ｍｐ　：　１６８−１７０℃ ＩＲ（ｊ）ｚ−ル）　：　３６３０．　３４８０．　１６０５．　１５７０．　 １５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．　δ）　二　１．３０　（１８Ｈ， ｓ）、１．５０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ j。

３．６９　（ＬＨ，ｍ）、　４．５８　（２Ｈ，ｓ）、　５．１５　（ＩＨ，ｓ ）、　６．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　７．０U （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　７．１２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．７）１ｚ） 、　７．２４　（２Ｈ，ｓ）、　７．５８　（２８，ｄｄ。

Ｊ＝５．４　＆　８．７Ｈｚ） 製造例２４−１） 製造例３−２）と同様にして５，７−シメチルー２−（４−フルオロフェニル） −４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボアルデヒド を得る。

ｍｐ：６１−６５℃ ＩＲ（薄層）　：　２９７０．１６８０．１６００．１５８０．１５２５．１５ １０　ｃｏ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ）、　２．５３　（３Ｈ，ｓ）、　２．６５　（３Ｈ，ｓ）、　４D１ ９ （ＩＨ，ｍ）、　６．６０　（ＩＨ，ｓ）、　７．０８−７．７７　（４Ｈ，ｍ ）、　１０．０４　（ｉｌ（、ｓ）製造例２４−２） 製造例３−２）と同様にして７−（３，５−ジ第三級ブチルー４−ヒドロキシフ ェニルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルとフロ［１゜ ２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドを得る。

ＩＲ（薄層）　＋　３６３０．２９５０．１６８０．１６００．　＋５６５　ｃ ｘ−”’、ＩＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．３５　（１８Ｈ，ｓ）、　１． ５２　（６ｔｔｄ、Ｊ＝７．１ｔ（ｚ）、　４．４９　（ＩＨ，ｍj、　５．３ ０ （ＩＨ，ｓ）、　６．８６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　７．１０−７． ２５　（３）１．ｍ＞、　７．３４　（２Ｈ，ｓ）、　７．S５− ７．５３　（２Ｈ，ｍ）、９．８８　（ＩＨ，ｓ）製造例２４−３） 製造例６−４）と同様にして、２，６−シメチルー４　Ｃ２（４−フルオロフェ ニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ３　ピリ ダジン−７−イルｉ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチ ル（１，１９ｇ）をＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１，１０ｇ）とトリ ス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＨ）クロライド（０，２２ｇ　） で処理して、２゜６−シメチルー［２−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミ ル−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−７−イル］　−１， ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチル（０，８９ｇ）を得る。

ｚｐ　＋　２３２〜２３４℃ ＩＲ（１ノシール）　：　３３５０．　１７００．　１６ｇ０．　１６５０．　 １６２０．　１６００．　１５７５　ｃｍ−１”ｉＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　＋ 　１．５１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２）１ｚ）、　２．２０　（６Ｈ，ｓ）、　 ３．５３　（６Ｈ，ｓ）、@４．４９ （ｌＨ，ｎ）、　５．５７　（１）１．ｂｒ　ｓ）、　５．６８　（ＩＨ，ｓ） 、　６．７９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　７．０５（ｌＨ，ｄ、　、ｌ ’４．７ｔ（ｚ）、　７．１７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ）、　７．４０ −７．４７　（２）１．ｚ）、　９．８V （ｌｔｌ、ｓ） ’Ｉｔｓ　（ｍ／ｚ）　：　５０５　（Ｍ”）、　４４６　（塩基）製造例、？ ５−１） 製造例３−３）と同様にして（Ｅ）　−３−Ｃ５，７−シメチルー２−（４−フ ルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３− イルコアクリルアルデヒドを得る。

（ＩＩ−１，；ｓ）、　５．４６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．６　＆　１６０Ｈｚ ）、　６．５２　（ＩＨ，ｓ）、　７．０５−７．１５　（QＨ。

ｍ）、７．３８−７．４６　（２Ｈ，ｍ）、７．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６． ０Ｈｚ）、９．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）製造例２５−２） 製造例３−３）と同様にして（Ｅ）　３　Ｃ７（３，５−ジ第三級ブチルー４− ヒドロキシフェニルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル ピロロｉｌ、２−ｂｌピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドを得る。

ＩＲ（薄層）　’　３６５０．２９８０．１６８０．１６１０．１５７５．１５ ０５　ｃｌ！ｌ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．３２　（１８Ｈ，ｓ） 、　１．５３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．６４　（ＩＨ，ｍ）、　 T．２２ （ＬＨ，ｓ）、　６．０１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．６　＆　１６．２）１ｚ） 、　６．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　７．０１（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝４ ．６Ｈｚ）、　７．０５−７．１５　（２Ｈ，ｚ）、　７．２８　（２Ｈ，ｓ） 、　７．３６−７．４４　（２Ｈ，ｍ）B ７．４６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ’１６．２Ｈｚ）、　９．５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７ ．６Ｈｚ）製造例２５　３） 製造例３−３）と同様にして（Ｅ）　３　［７（３，５−ジメトキシカルボニル −２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−フル オロフェニル）−４−イソプロとルとフロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イ ルコアクリルアルデヒドを得る。

ｉｐ　：　１９０−１９５℃ ＩＲ（１）＊−４）　：　３３００．　１７２５．　１７００．　１６７５．　 １６５０．　１６００．　１５７０　Ｃｍ−’＼ＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　 １．５２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．１９　（６Ｈ，ｓ）、　３． ５３　（６Ｈ，ｓ）、　３D６３ （ｉＨ，ｍ）、　５．５６　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．６５　（ＬＨ，ｓ）、 　５．９３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．６　＆　１６．１ｔ（噤j。

６．６９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　６．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４． ６Ｈｚ）、　７．０５−７．１８　（２Ｈ，＋ｎ）、　７．R４− ７．４４　（３Ｈ，ｌ１１）、　９．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）ＷＳ 　ｈ／ｚ）　：　５２９　（Ｍ”−２）、　４８６　（塩基）製造例２６−１） ｖ通例３−４）ト同様１：Ｌテ（Ｅ）　−７−［５，７−シ）＋ルー　２−　（ ４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロＪ１．２−ｂ］　ピリダジン −３−イル］−５−ヒドロキシー３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルを得る。

ＩＲ（薄層）　：　３４３０．２９６０．１７４０．１７２０．１６４０．１６ ００．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．４２　（６Ｈ， ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．４１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　２．４ ９　（RＨ。

ｓ）、　２．５２　（ＬＨ，ｓ）、　２．５７　（３Ｈ，ｓ）、　３．４１　（ ２１（、ｓ）、　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　３．８６（ＬＨ，ｍ）、　４．５ ３　（１１（、ｍ）、　５．００　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝６．０　＆　１６．０ Ｈｚ）、　６．４５　（ＩＨ，ｓ）B ６．７５　（１）１．ｄ、　Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　７．０４−７．１３　（２ Ｈ，ｉ）、　７．３８−７．４５　（２Ｈ，ｉ）製造例２６−２） 製造例３−４）と同様にして（Ｅ）　７−［７（３，５−ジメトキシカルボニル −２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−４−イル）−２−（４−フル オロフェニル）−４−イソプロとルとロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イ ル］−５−ヒドロキシー３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルを得る。

ＩＲ（薄層）　＋　３３５０．２９５０．１７４０．１６８５．１６４０．１６ ００．１５５０．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４４ 　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、　２．２０　（６Ｈ，ｓ）、　２．３０　（ ２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．４＋１ｚ）、　２．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　３．４４ 　（２Ｈ，ｓ）、　３．５１　（６）１．ｓ）、　３．６５（１１（、：ｎ）、 　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　４．５７　（ＬＨ，ｍ）、　５．２８　（ＩＨ， ｄｄ、　Ｊ＝５．８　＆　１６．０Ｈｚj。

５．５５　（ＬＨ，ｓ）、　５．６３　（Ｅ、ｓ）、　６．４８　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ４６．０Ｈｚ）、　６．５５　（ＩＨ，ａ。

Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．６０　（ＩＨ，ｄｊ＝４．４Ｈｚ）、　７．０５−７ ．１５　（２）１．＋）、　７．３３−７．４０　（２Ｈ，{） 製造例２７−１） 製造例２Ｏ−１）と同様にして、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロ とルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２，６５ｇ　 ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（３，０４ｇ）で 処理して、５．７−ジプロモー４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ ルピロロ：ｘ、２−ｂニビリダジンー３−カルボン酸エチル（４，０７ｇ　）を 油状物として得る。

ＩＲＣ１１層）　：　２９９０．１７２５．１６１０．１５８０．１５００　ｃ ｍ−’間Ｒ（ＣＤＣｌ２．５）　：　０．９６　（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　１．３９　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　３．２０　（Ｉg。

ｍ）、　４．００　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７，１Ｈｚ）、　６．８９　（ｌＨ，ｓ ）、　７．０８−７．３５　（４Ｈ，ｉ）暫黄例２７−２） 製造例９−１）と同様にして、５，７−ジプロモー４−（４−フルオロフェニル ）−２−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ３　ピリダジン−３−カルボン酸エチ ル（４，０２ｇ）をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン９１．６Ｍ溶液、１０．９ｍ ｌ　）でリチウム化し、次いでヨウ化メチル（１，３５ｍ１　）でメチル化して 、５．７−シメチルー４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロとルとロウ ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１，８４ｇ）を油状物と して得る。

ＩＲ（薄層）　：　２９９０．１７２５．１６００．１５３５　ｃニー１〜ＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．９３　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１． ３５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　１．６７　i３Ｈ。

ｓ）、　２．５４　（３Ｈ，ｓ）、　３．２３　（ＩＨ，ｚ）、　３．９７　（ ２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．４２　（ＩＨ，ｓ）。

７．０６−７．３５　（４１Ｌ＋） １４３　（ｍ／ｚ）　：　３５４　（！＋１”）製造例２８−１） 製造例８と同様にして、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルピロ ロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２，００ｇ）をＮ−ブ ロモスクシンイミドｆ１．１５ｇ）でモノブロム化して、７−ブロモ−４−（４ −フルオロフェニル）−２−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン− ３−カルボン酸エチル（１，９４ｇ）を油状物として得る。

ＩＲ（ｉｌｌ）　：　２９９０．１７２５．１６０５．１５８５．１５００　ｃ ｍ−１層ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　’　０．９６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ’７．１Ｈｚ ）、　４．００　（６１（、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　３．３１　iＬＨ。

ｍ）、　４．０４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．３９　（１１（、ｄ 、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５gｚ）。

７．０８−７．４９　（４Ｈ，工） 製造例２８−２） 製造例９−１）と同様にして、７−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−２ −イソプロとルとロウ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（１ ９２ｇ）を７−メチル誘導体（０，８７ｇ）に変換する。

ＩＲ（薄層）　＋　２９８０．１７２０．１６０５．１５００　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．９６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１）１ｚ）、　１． ３７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　２．５９　i３８゜ ｓ）、　３．３１　（ＩＨ，＋１１）、　３．９８　（２）１．ｑ、、ｌ’７． １Ｈｚ）、　６．２８　（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　U．６３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　７．０６−７．５１　（４）１．ｍ）ＭＳ　 （ｍ／ｚ）　：　３４０　（Ｍ”）製造例２９ 製造例９−６）と同様にして、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ ルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチル（２，ＯＯｇ）を Ｎ−クロロスクシンイミド（０，８６ｇ　）で塩素化して、７−りロロー４−（ ４−フルオロフェニル）−２−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン −３−カルボン酸エチル（１，ｎｇ）を得る。

ＩＲ（ｉ尊重；　２９７０．１７２５．１６０５．１５８５．１５４０．１５０ ５　ｃｏ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．９８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７． １Ｈｚ）、　１．４０　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８）１ｚ）、　３．３０　iＩＨ 。

ｚ）、　４．０４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．３４　（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　６．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ噤j。

７、１２−７．５０　（４Ｈ，コ） 製造例２と大賀的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例３Ｏ−１） ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルとロウ［１，２−ｂ］　ピリダジン −３−カルボン酸メチル コｐ　：　８７．５−８９．５℃ ＩＲ（ｊ）＋−ル）　：　１７１５．　１６０５．　１５８５．　１５１５　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．５８　（３）１．ｓ）、　３．６０ 　（３１（、ｓ）、　６．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　S．４Ｈｚ） 。

６．９１　（ＩＨ，ｄｄｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　７．０７−７．１９ 　（２Ｈ，ｍ）、　７．４８−７．５６　（２Ｈ，ｍ）。

７．８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）製造例３Ｏ−２） ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］　ｔ：’リグ ジン−３−カルボン酸エチル ＩＲ（薄層）　：　２９７０．１７１５．１６００．１５１０　ｃｍ−１＼！Ｉ ＩＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．９９　（３８，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　 １．３９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈ２）、　２．９V　（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　４．０６　（２Ｈ，ｑＪ＝７．０Ｈｚ）、　６．７ ４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．X１ （１）１．ｄｄ、　Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　７．０８−７．１７　（ ２Ｈ，ｍ）、　７．５１−７．５８　（２Ｈ，：ｎ）、　７D−．９ （１）１．　ｄｄ、　Ｊ−１，５＆　２．７）１ｚ）製造例３Ｏ−３） ４−シクロプロピル−２（４−フルオロフェニル）ピロロＪ１．２−ｂ］　ピリ ダジン−３−カルボン酸メチル ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．９７−１．１５　（４Ｈ，ｆｆ１）、　２ ．２４　（ＩＨ，ｚ）、　３．６４　（３Ｈ，ｓ）、　６．V９　（ＩＨ。

ｄｄｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ４２．７ 　＆　４．４Ｈｚ）、　７．０９−７゜１９　（２Ｈ，ｍ）B ７．５０−７．５７　（２Ｈ，ｍ）、　７．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　 ＆　２．７Ｈｚ）製造例３Ｏ−４） ４−イソプロピル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カル ボン酸エチル ＩＲ（薄層）　：　２９９０．１７２０．１５９０．１５７５．１５２５　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．５）　：　０．９４　（３Ｂ、ｔｊ＝７．２Ｈｚ）、 　１．５２　（６ｔＬｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．３８　（１j１゜ ｍ）、　４．０２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．８０　（ＩＨ，ｄ ｄ、　Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８９　（ＬＨCｄｄ。

Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　７．４１−７．５８　（５Ｈ，ｍ）、　７． ７９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）製造例３Ｏ−５） ２−　（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル ＩＲ（薄層）　＋　２９９０．１７２５．１６２０．１６００．１５０５　ｃｍ ’″ＩＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ４．０Ｈｚ） 、　１．５３　（６Ｈ，ｄｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．４５　（ＩＨB ｍ）、　４．０８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０）Ｉｚ）、　６．８４−７．０１　 （４Ｈ，ｚ）、　７．３９−７．５０　（ＩＨ，ｍ）、　７D７８ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．２　＆　２．７Ｈｚ）製造例３Ｏ−６） ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］ ピリダジン−３−カルボン酸エチル ＩＲ（１１層）　：　２９９０．１７２０．１６１０．１５８０．１５１５　ｃ ｍ−１層ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０７　（３Ｈ，ＬＪ＝７．１）１ｚ ）、　１．５２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７，０Ｈｚ）、　３．３５　（P）１゜ ｚ）、　４．１１　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１）１ｚ）、　６．８２　（ＬＨ，ｄ ｄ、Ｊ−１，５＆　４．５Ｈｚ）、　６．９１　（１８，ｄпB Ｊ’２．７　＆　４．５Ｈｚ）、　７．１９−７．４８　（３Ｈ，ｍ）、　７． ７８　（１）１．ｄｄ、　Ｊ−１，５＆　２．７Ｈｚ）製造例３Ｏ−７） ２−　（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１゜ ２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルＩＲ（薄層）　：　２９８０．１７ ２５．１６０５．１５８５．１５００　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　： 　０．９９　（３Ｈ，ｔｊ＝７．１）１ｚ）、　１．５３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７ ．１）１ｚ）、　３．４６　iＩＨ。

ｍ）、　４．０２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　６．８６　（１）１．ｄ ｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．５Ｈｚ）、　６．９３　（ＩＨ，рпB Ｊ＝２．７　＆　４．５Ｈｚ）、　７．０５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．５．８ ．２　＆　８．２Ｈｚ）、　７．２１　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．５８８．３Ｈｚ）、７．３９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．０　＆　８． ２Ｈｚ）、７．７９　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆２．７Ｈｚ） 製造例３Ｏ−８） ２−　（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１゜ ２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボン酸エチルＩＲ（薄層）　：　２９９０．１ ７２５．１５８０．１５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．０ ８　（３８，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．５２　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１） １ｚ）、　３．３５@（ＩＨ。

ｍ）、　４．１２　（２１（、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．５Ｈｚ）、　６．９１　（ＩＨ，рпB Ｊ＝２．７　＆　４．５Ｈｚ）、　７．２０　（１８，ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、 　７．４５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．２゜４６＆８、７１ｂ）、　７．６５　 （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．２　＆　７．０Ｈｚ）、　７．７８　（ＬＨ，ｄｄ、 　Ｊ＝１．５　＆　２．７）１噤j 製造例３−１）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例３ｌ−３） ５．７−シメチルー４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２ −イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジンＩＲ（薄層）　：　３３５０ ．２９７０．１６００．１５００　ａｍ’’Ｖ１ＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　 １．１８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　１．３９　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６． ８Ｈｚ）、　１．５９@（３Ｈ。

ｓ）、　２．５３　（３）１．ｓ）、　３．４１　（ＬＨ，ｍ）、　４．３６　 （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　６．３５　（ＩＨ，ｓ）B ７．１１−７．３３　（４Ｈ１工） 製造例３］、−２） ４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−７ −メチルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン：ｎｐ　：　１２１−１２３℃ ＩＲ（ｚ）ｌ−０３３６０，１６０５，１５０５ｃｍ−１ＮｖｌＲ（ＣＤＣ１３ ，δ）川、３８　（１）１．　ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１．４２　（６Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　２．５８　（３P−１゜ ｓ）、　３．４６　（ＩＨ，＋）、　４．４９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ） 、　６．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２）１ｚ）、　６．５T （１）１．ｄ、Ｊ−４，２）１ｚ）、　７．１１−７．５０　（４Ｈ，ｍ）製造 例３ｌ−３） ７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−イソ プロピル［１，２−ｂ］　ビリダジンコｐ　：　１１２−１１３℃ ＩＲ（１）１−ル）　：　３３６０．　３２７０．　１６１０．　１５１０　ａ ＩＩＩ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．４５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６，８ Ｈｚ）、　１．５５　（１）１．ｂｒ　ｓ）、　３．４９　（ＩＨ，ｍj。

４．５０　（２Ｈ，ｓ）、　６．１１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ）、　６．７ ０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　７．１４−７．５０（４１（、＋ａ） 製造例３ｌ−４） ２−　（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−メチルピロロ［ １，２−ｂ］　ピリダジン ロｐ　：　１６８−１６９℃ ＩＲ（ヌノ１−ル）　：　３３５０．　１６１０．　１５１５　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５６　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　２．６２　（３） １．ｓ）、　４．５６　（２）１．ｓ）、　６．６１@（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．３Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７ 　＆　４．３Ｈｚ）、　７．１０−７．２６　（２Ｈ，ｍ）B ７．５７−７．６５　（２Ｈ，ｍ）、　７．７４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　 ＆　２．７Ｈｚ）製造例３ｌ−５） ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピロロ［１ ，２−ｂコ　ピリダジン ｍｐ　：　１７９−１８０℃ ＩＲ（１〕１−ル）　：　３４００．　１６１０．　１５９０．　１５１５　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．４１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６ｔ（ ｚ）、　１．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４．８）１ｚ）、　３．０３@（２８，ｑ 。

Ｊ＝７．６）１ｚ）、　４．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．８）１ｚ）、　６．６ ２　（１１Ｌｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．４１＋ｚ）、　６D８７ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　７．１２−７．２２　（２ Ｈ，ａ＋）、　７．５８−７．６６　（２）１．ｍ）、　７D７３ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）製造例３ｌ−６） ・１−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル ピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン ：ｎｐ　：　１９２　１９３℃ ＩＲ（ｊノヲール）　：　３３５０．　１６００．　１５８０．　１５１０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．１５−１．２１　（４Ｈ，ｍ）、　 １．５８　（１）１．ｂｒ　ｓ）、　２．１８　（ＩＨ，ｍ）、　S．７５ （２Ｈ，ｓ）、　６７３　（１ｆｔｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．３Ｈｚ）、　６ ．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７　＆　４．３Ｈｚ）。

”、、１１−７．２２　（２Ｈ，＋＋）、　７．５６−７．６６　（２Ｈ，ｍ） 、　７．７２　（１１−１，ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆　２．VＨｚ） 製造例３ｌ−７） ３−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ ＩＲ（に・３−ル）：　３３５０．１５９０．１５−．０．１５２５　ｃニー１ ＼！ＩＩＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　＋　１．４６　（１）１．Ｌ、Ｊ＝４．０）１ ｚ）、　１．５６　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．V０　（１８゜ ｚ）、　４．５５　（２８，ｄ、　Ｊ＝４．０）Ｉｚ）、　６．７４　（ＬＨ， ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８６　（Ｉg，ｄｄ。

Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　−、，４３−７，６１（５Ｈ，ｍ）、　７． ７４　（１）１．ｌｌ］ｄ、　Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚj 製造例３ｌ−８） ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロピ ルピロロ１１．２−ｂ］　ピリダジン＋ｐ　：　１４４　１４７℃ ＩＲＣＬ”＋−４）　：　３４５０．　＋６２０．１６００．１５０５　ａｍ− １＼ＭＲ（Ｌ−Ｄｕ１３．δ）　＋　１．５４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ） 、　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．−．２@（ＬＨ。

ｚ）、　４．４８　（２Ｈ，ｄｊ＝５．２Ｈｚ）、　６．７７　（１１（、ｄｄ 、　Ｊ＝１．５　＆　４．５Ｈｚ）、　６’、９０　（ＩＨCｄｄ。

Ｊ＝２．６　＆　４．５１＋ｚ）、　６．９４−７．０５　（２Ｈ，ｎ）、　７ ．４１−７．５０　（ＩＨ，ｚ）、　７．７３　（１）１．рпB Ｊ−１，５＆　２．６Ｈｚ） 賢り戸１■二五 ：：−、３．Ｓ−ジフルオ：フェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イソプロ ＼！、ＩＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．４９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ−４，５Ｈｚ） 、　１．５７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ１１．３．６９@（ｉＨ。

＝）、４．５５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．−．５　（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、６．８７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈ２）、　−、，２４−７，５８（３Ｈ，＋）、　−、 、−，３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，５３２，−、）ｌｚ）製造例３１−匹 ２−１２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ノソ プロピルビロロ［１，２−ｂ］　とリダジンｚｐ　：　１６３−１６５℃ ＩＲ（１）＋−ル）　’　３４５０．　１６００．　１５８０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．４６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．３　＆　６．８Ｈ ｚ）、１．５５　＆　１．５７　（６Ｈ，２ｄ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．７１　（ＩＨ，ｚ）、　４．３４　（ＩＨ，ｄｄ、　 Ｊ＝６．８　＆　１２．０Ｈｚ）、　４．５２　（ＩＨ，ｄпB Ｊ＝４．３　＆　１２．０Ｈｚ）、　６．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆ 　４．４Ｈｚ）、　６．８９　（ＩＨ，ｄｄｊ＝２．７　＆４．４Ｈｚ）、　７ ．０８−７．４７　（３Ｈ，ｍ）、　７．７３　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１．５　 ＆　２．７Ｈｚ）製造例３ｌ−１１） ２−　（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−イ ソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジンコｐ　：　１６３−１６６℃ ＩＲ（ヌ７＋−４）　：　３３７０．　１５７５．　１５００　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４．６）１ｚ）、　１． ５６　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　３．６９　iＩＨ。

ｚ）、　４．５４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．６）１ｚ）、　６．７５　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８８　（ＩＨ，рпB Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　７．２４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ） 、　７．５５　（１）１．ｎ）、　７．７１−７．７５　（QＨ，＋） 製造例３−２）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例３２−１） ５．７−シメチルー４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロとルとロロ１ １．２−ｂ］　ピリダジン−３−カルボアルデヒドｍｐ：５８−６０℃ ＩＲ（ヌノ＋−４）　：　１６８０．　１５８５．　１５２５　ｃｍ−１！ｉＭ Ｒ（ＣＤＣＩ、、δ）　：　１．３３　（６）１．ｄｊ＝６．８Ｈｚ）、　１． ６３　（３Ｈ，ｓ）、　２．５７　（３）１．ｓ）、@４．１０ （ＩＨ，ｍ）、　６．４９　（ＬＨ，ｓ）、　７．１４−７．３６　（４Ｈ，ｍ ）、　９．５８　（ＩＨ９ｓ）！！遺例３２−２） ４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−７−メチルピロロ［１゜２ −ｂコピリダジン−３−カルボアルデヒドコｐ　＋　１２１−１２４℃ ＩＲ（ｚ）＋−Ｊ　：　）６７０．　１６００．　１５８０．　１５１５　ｃｍ −１＼ＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）　：　１．３６　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ） 、　２．６３　（３Ｈ，ｓ）、　４．１３　（ＩＨ，ｍ）、　６D４２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　６．７１　（１１（、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ） 、　７．１５−７．５１　（４Ｈ，ｍ）、　９．７６　（１j１．ｓ） 製造例３２−３） ７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロとルピロロ［１゜２ −ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドｍｐ　：　１２６−１２８℃ ＩＲ（Ｊノドリ：　１６７５．１６００．１５７５　ｃｍ−１Ｎ！ＩＩＲ（ＣＤ Ｃｌ２．δ）　：　１．３８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ）、　４．１１　（ ＩＨ，：ｎ）、　６．４８　（１）１．ｄB Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　６．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ’４．７Ｈｚ）、　７．１８− ７．５０　（４Ｈ，ｚ）、　９．７９　（１）１．ｓ）製造例３２−４） ２−　（４−フルオロフェニル）−４−メチルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン −３−カルボアルデヒド ｍｐ　：　１６９−１７０℃ ＩＲ（ヌハール）　＝　１６８０．　１６０５．　１５８０．　１５０５　ｃｍ ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．９０　（３Ｈ，ｓ）、　６．９７−７． ０４　（２Ｈ，ｍ）、　７．１５−７．２６　（２ｌｍ）。

７．４８−７．５７　（２Ｈ，ｍ）、　７．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　 ＆　２．４ｌ−１ｚ）、　９．８９　（ＩＨ，ｓ）製造例３２−５） ４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）とロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン −３−カルボアルデヒド ｍｐ　：　１１５−１１６℃ ＩＲ（１ノシール）　川６８０．　１６００．　１５７５．　１５０５　ｃｍ− ”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４１　（３比ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３ ．３３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，５）１ｚ）、６．９７−７．０T （２１（、ｍ）、　７．１６−７．２６　（２Ｈ，ｍ）、　７．４８−７．５７ 　（２Ｈ，ｍ）、　７．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　■ ２．５Ｈｚ）、　９．８７　（ＩＨ，ｓ）！８！造例３２−６） ４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ］　ピ リダジン−３−カルボアルデヒド ｍｐ　：　１３５−１３６℃ ＩＲ（Ｊ）ｉ−４）　＋　１６７５．　１５９５．　１５６５　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．１８−１．３７　（４Ｈ，ｍ）、２．８８−３． ０２　（ＩＨ，：ｎ）、　６．９３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．６　＆　４．６Ｈｚ）、　７．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　 ４．６Ｈｚ）、　７．１３−７．２６　（２Ｈ，ｍ）。

７．４４−７．５２　（２Ｈ，ｍ）、　７．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　 ＆　２．６Ｈｚ）、　１０．１３　（ＬＨ，ｓ）製造例３２　７） ４−イソプロピル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−カル ＩＲ（１９？−ル）　：　１６７０．　１５６５　ｃｍ−’！ＩＭＲ（ＣＤＣｌ ２．δ）　：　１．５４　（６）１．ｄ、Ｊ＝７．１）１ｚ）、　４．５３　（ ｌｔ（、ｍ）、　６．９６　（ＩＨ，ｄпB Ｊ＝２．６　＆　４．７Ｈｚ）、　７．１３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４　＆　 ４．７Ｈｚ）、　７．４６−７．５５　（５Ｈ，＋ｎ）、　V．８８ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４　＆　２．６Ｈｚ）、　９．１３８（ＩＨ，ｓ）製造 例３２−８） ２−　（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド ｍｐ：６９−７３℃ ＩＲ（ｊ／ｉ−リ　：　１６８０゜　１６２０．　１６００．　１５７０．　１ ５００　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７．１１＋ｚ）、　４．４４　（１）１．ｍ）、　６．８８−７．０９　（３j １．ｍ）。

７、１４　（１）１．ｄｄ、　Ｊ−１，４＆　４．６）１ｚ）、　７．４４−７ ．５６　（ＩＨ，ｍ）、　７．８７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝P．４　＆ ２．６Ｈｚ）、　１０．０３　（ＩＨ，ｓ）製造例３２−９） ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ ピリダジン−３−カルボアルデヒド コｐ＋６９７０℃ ＩＲ（Ｊ）＋−ル）　：　１６８０．　１５７０．　１５００　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５４　（６１−１，ｄｊ−７，１Ｈｚ）、　４． ４６　（ＩＨ，ｍ）、　６．９８　（ＩＨ，ｄｄ、　i＝２．６　＆ ４、”、Ｈｚ）、　７．１４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．７Ｈｚ）、 　７．２０−７．４４　（３Ｈ，ｍ）、　７．８７　（１１i。

ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．６Ｈｚ）、　９．９５　（ＬＨ，ｓ）製造例３２− １０） ２　（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１゜２ −ｂ］　ピリダジン−３−カルボアルデヒドｍｐ＋８６−８８℃ ＩＲ（スノアール）　：　１６８５．　１６００．　１５７５　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．５５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．５ ８　（３）１．ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　４．４８　iＩＨ。

ｚ）、　６．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．６　＆　４．７Ｈｚ）、　７．０９ −−、．４９　（４Ｈ，ｚ）、　７．８７　（ＩＨｌｄｄ。

Ｊ＝１．５　＆　２．６Ｈｚ）、　９．９０　（ＩＨ，ｓ）！！！遣例３２−１ １） ２−　（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビコロ［１゜ ２−ｂ］ピリダジン−３−カルボアルデヒドｍｐニア４−７７℃ ＩＲ（１ノヲール）　：　１６８０．　１５７５．　１５００　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−７，１Ｈｚ）、　４．４ ６　（ＩＨ，ｍ）、　６．９８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ≠Q．７ ＆　４．７Ｈｚ）、　７．１５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ４．５　＆　４．７Ｈｚ） 、　７．２５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　７．３７（ＩＨ，ｍ）、　７ ．６１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．２　＆　６．９Ｈｚ）、　７．８７　（ＬＨ， ｄｄ、Ｊ＝１゜５８２．７Ｈｚ）。

９．９５　（ＩＨ，ｓ） 製造例３−３）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

製造例３３−１） （Ｅ）−３−［５，７−シメチルー４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプ ロとルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ 　：　１０８−１１２℃ ＩＲ（１）１−ル）　＋　１６７０．　１５８０．　１５３０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３９　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．６ １　（３Ｈ，ｓ）、　２．５６　（３Ｈ，ｓ）、　３D３８ （ＩＨ，ｍ）、　５．８９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．６　＆　１６．２Ｈｚ） 、６．４３　（ＩＨ，ｓ）、　７゜１２−７．３５　（５ＨB ｚ）、　９．３１　（１ｔ１．ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）翌産汽翌二ｎ （Ｅ）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−７−メチル とフロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ＋　１１ ０　１１２℃ ＩＲ（ヌノ＋−４）　：　１７７０．　１５８０．　１５２０　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　２．６ １　（３１（、ｓ）、　３．４２　（ＩＨ，ｚ）、　T．９２ （ＩＨ，ｃｌｄ、Ｊ＝７．５　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．２１　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ−４，４Ｈｚ）、　６．６４　（１）１．ｄ、Ｊ＝４．４P（ｚ）。

７．１２−７．３８　（４）１．ｍ）、　７．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０ ）１ｚ）、　９．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）製造例３３−３） （Ｅ）−３−［７−り四ロー４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロとル とフロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　：　 １３４　１３７℃ ＩＲ（ｊ　ノヲー弓−）　二　１６７０　、１５７５．　１５０５　ｃｍ−１Ｈ ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７）１ｚ）、　 ３．４１　（ＩＨ，ｍ）、　５．９４　（ＩＨ，ｄｄｊ＝T．４ ＆　１６．２Ｈｚ）、　６．２６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６）１ｘ）、　６．７ ７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，６Ｈｚ）、　７．１４−７．４０（４Ｈ，ｍ）、　７ ．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２）１ｚ）、　９．４５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ ５．４Ｈｚ）製造例３３−４） （Ｅ）−３−［２−（４−フルオロフェニル）−４−メチルピロロ［１，２−ｂ ］　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　：　１４１−１４２℃ ＩＲ（１）ｌ−ｈ）　：　１６８５．　１６００．　１５８０．　１５１０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　２．６６　（３Ｈ，ｓ）、　６．１６　 （ＬＨ，ｄｄＪ＝７．６　＆　１６．２Ｈｚ）、　６．７８　（Ｉg。

ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆　４．６Ｈｚ）、　６．９２　（ｌＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２ ．７　＆　４．６Ｈｚ）、　７．１１−７．２３　（２）１DＣ１）。

７．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、　７．４４−７．５１　（２Ｈ， ｍ）、　７．８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，５＆２．７Ｈｚ）、　９．４７　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６）１ｚ）製造例３３−５） （Ｅ）−３−［４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）とフロ［１，２−ｂ ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　：　１１８　１２０℃ ＩＲ（Ｊ）夏−ル）　：　１６８０．　１６１５．　１６００．　１５７５．　 １５００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７．６Ｈｚ）、　３．０７　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　６．０４　（ hＨ。

ｄｄ、Ｊ＝７．６　＆　１６．２Ｈｚ）、　６．７９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１， ５＆　４．５Ｈｚ）、　６．９２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２D６ ＆　４．５）１ｚ）、７．１２−７．２０　（２Ｈ，ｍ）、　７．４０　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ−１６，２Ｈｚ）、　７．４２−７．５１　（２ＨB ｍ）、７．８０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．６Ｈｚ）、　９．４８　 （１１→、　ｄ、　Ｊ−７，６Ｈｚ）製造例３３−６） （Ｅ）−３−［４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）とフロ［１ ，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　：　１４７−１ ５０℃ ＩＲ（Ｊ）ｌ−ル）　：　１６７５．　１６１５．　１５６５．　１５０５　ｃ ｌＱ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．９０−０．９９　（２Ｈ，ｍ）、 　１．２３−１．３２　（２ｔＬｍ）、　２．１０−２．３５　（Ｌg，ｍ）。

６．２１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．７　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．８９−６． ９８　（２Ｈ，ｍ）、　７．１２−７．２２　（２Ｈ，ｍ）B ７．４２−７．４９　（２Ｈ，ｍ）、　７．６１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ４６．ＩＨｚ ）、　７．７８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆２．６）１ｚ）、　９．４８　 （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）製造例３３−７） （Ｅ）−３−（４−イソプロピル−２−フェニルピロロ［１，２−ｂコ　ピリダ ジン−３−イル）アクリルアルデヒド ｍｐ　：　１３４　１３６℃ ＩＲ（Ｊノラール）　：　１６６５．　１６２０．　１５８５．　１５７０　ａ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５６　（６）１．ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、　３．６７　（１）１．ｍ）、　６．０２　（ＩＨ，ｄｄ、@Ｊ＝７．７ ＆　１６．２Ｈｚ）、　６．８６−６．９２　（２Ｈ，ｍ）、　７．４４　（５ Ｈ，ｓ）、　７．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。

７．７８　（１１−１，ｄｄ、　Ｊ＝２．０　＆　４．２ｔ＋ｚ）、　９．４８ 　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．７ｔ（ｚ）製造例３３−８） （Ｅ）−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ＋　１３９　 １４２℃ ＩＲ（７）７−ル）　：　１６８０．　１６２５．　１６００．　１５８０．　 １５０５　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ ＝７．１Ｈｚ）、　３．５９　（ＩＨ，ｍ）、　５．８８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ V．６ ＆　１６．１Ｈｚ）、　６．８２−７．０７　（４Ｈ，ｍ）、　７．４２−７． ５３　（ＩＨ，ｍ）、　７．５４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ’１６．　ＩＨｚ）、　７．７８　（１１−１，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２． ６ｔ＋ｚ）、　９．５０　（１）１．ｄ、Ｊ＝７．６）１ｚj 製造例３３−９） （Ｅ）−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　：　１１７ 　１１９℃ ＩＲＣｌノ１−ル）　：　１６８０．　１６２０．　１５８０．　１５１５　ｃ ｌＱ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄｊ＝７．１Ｈｚ ）、　３．６４　（ＬＨ，ｍ）、　６．００　（ＩＪｌ、ｄｄ、Ｊ＝V．６ ＆　１６．２Ｈｚ）、　６．８７−６．９４　（２Ｈ，ｍ）、　７．１７−７． ３７　（３Ｈ，ｍ）、　７．４６　（１）１．ｄ。

Ｊ’１６．２Ｈｚ）、　７．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．７　＆　２．４）１ ｚ）、　９．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−７，６Ｈｚ）製造例３３−１０） （Ｅ）−３−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロとル とロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ　：　 １６８−１７１℃ ＩＲ（１ノツール）　：　１６８０．　１６２０．　１６００．　１５８０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５４　＆　１．５７　（６Ｈ，２ｄ 、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　３．６１　（ＩＨ，ｍ）、　５．８３　（hＨ。

ｄｄｊ＝７．６　＆　１６．１）１ｚ）、　６．８７−６．９４　（２Ｈ，ｍ） 、　７．０７−７．４７　（４８，ｍ）、　７．７８　（Ｉg。

ｄｄ、　Ｊ＝１．６　＆　２．５Ｈｚ）、　９．４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，６ Ｈｚ）製造例３３−１１） （Ｅ）−３−［２−（３−り四ロー４−フルオロフェニル）−４−イソプロとル ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルコアクリルアルデヒドｍｐ：９５− ９９℃ ＩＲ（Ｊ）Ｗ−ル）　＋　１６８０．　１６２０．　１５８０．　１５００　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５５　（６Ｈ，ｄ、Ｊ４．１Ｈｚ） 、　３．６４　（ＩＨ，ｍ）、　６．０２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７D６ ＆　１６．２）１ｚ）、　６．８７−６．９４　（２Ｈ，ｍ）、　７．１６−７ ．３６　（２Ｈ，ｍ）、　７．４６　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、　７．５６　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝２．２　＆　７．０Ｈ ｚ）、　７．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆２．５Ｈｚ）、　９．５３　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．６）１ｚ）製造例３−４）と実質的に同様にして下記の化 合物を得る。

製造例３４−１） （Ｅ）−７−［５，７−シメチルー４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプ ロとルとフロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルツー５−ヒドロキシ−３− オキソ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３５００．２９７０．２９４０．１７４５．１７１５．１６ １０．１６００　ｃｍ−’＼！、ＩＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３１　（６ ）１．ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．６２　（３Ｈ，ｓ）、　２．３５−２．４ ５　（Q１１，ｚ）。

２．５０　（］Ｈ，ｓ）、２．５４　（３Ｈ，ｓ）、　３．２０　（１）１．ｍ ）、　３．４１　（２）１．ｓ）’、　３．７５　（３Ｈ，刀j。

４．４８　（ＬＨ，ｍ）、５．２５　（１１−１，ｄｄ、Ｊ＝６．０　＆　１６ ．０Ｈｚ）、　６．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）B ６．３４　（ＩＨ，ｓ）、７．０６−７．２３　（４Ｈ，ｍ）製造例３４−２） （Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−７−メチル ピロロ［１，２−ｂｉ　ピリダジン−３−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ −６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（ｉｌｌ）　：　３５００．２９９０．１７４５．１７２０．１６１０．１ ５００　ｃｍ−１＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．３４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ６．７Ｈｚ）、　２．４５　（２ｔｔｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、　２．５８　（R Ｈ。

ｓ）、３．２５　（ＩＨ，ｍ）、３．４２　、（２）１．ｓ）、３．４８　（Ｉ Ｈ，ｄｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７５　（３Ｈ，ｓ）。

４．５１　（ＩＨ，ｍ）、　５．２３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０　＆　１６． ０Ｈｚ）、　６．０５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．２Ｈ２）。

６．５０　（ＩＨ，ｄｊ＝１６．０Ｈｚ）、　６．５４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４． ２Ｈｚ）、　７．０９−７．４９　（４）１．ｍ）製造例３４−３） （Ｅ）−７−［７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル ピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ −６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３５００．２９９０．１７４５．１７２０．１６５０．１６ １０．１５１０　ｃｍ−’＼￥ＩＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．３７　（６ｔ ｔｄ、Ｊ＝６．７１ｂ）、２．４６　（２Ｈ，ｄｊ＝６．２Ｈｚ）、　２．６７ 　（Ｉg。

ｄ、　Ｊ＝４．０ｆ（ｚ）、　３．２８　（ＩＨ，ｍ）、　３．４２　（２Ｈ， ｓ）、３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　４．５４　（ＩＨ，ｉ）B ５．２”、（ｌｔｌ、ｄｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．１１ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、６．５０　（１）１．ｄB Ｊ＝１６．０）ｌｚ）、６．６９　（ｌＨ，ｄ、ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．０９− ７．３６　（４Ｈ，＋）製造例３４二肘 （Ｅ　）　７　Ｅ　２　（４−フルオロフェニル）−４−メチルピロロ［１，２ −５１ピリダジン−３−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキシー６−ヘプテン酸 〆Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　３．４７　（２Ｈ，ｓ）、　３．７５　（３）ｉ、ｓ） 、　４．６４　（ＬＨ，ｍ）、５．５０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ@＝６．０ ＆　１６．ＩＨｚ）、６．４１　（ＬＨ，ｄ、、ｌ’１６．ＩＨｚ）、６．５５ 　（１ｔＬｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．３Ｈｚ）。

６．８４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．７　＆　４．３Ｈｚ）、　７．０８−７． １７　（２）１．ｍ）、　７．４３−７．５１　（２１−１Pｍ）。

７．７１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）ｌＪ造例３４−５） （Ｅ）−７−［４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）とロロ［１，２−ｂ ］　ピリダジン−３−イルコーラ−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸メ チル ＩＲ（薄層）　：　３４５０．１７５０．１７１５．１６４５．１６０５．１５ １５　ｃｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．３４　（３）１．ｔ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ）、　２．６３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．６９　iＩＨ 。

ｄ、　Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．９３　（２Ｈ，ｑｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４６　 （２Ｈ，ｓ）、３．７５　（３）１．ｓ）、４．６１（ＩＨ，ｍ）、　５．４１ 　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆　１６．０）１ｚ）、　６．４８　（ＩＨ，ｄ 、　Ｊ＝１６．０）Ｉｚ）、　６D５７ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．３Ｈｚ）、　６．８５　（１）１．ｄｄ、 　Ｊ＝２．７　＆　４．３）１ｚ）、　７．０８−７．１６@（２Ｈ。

ｍ）、７．４３−７．５０　（２Ｈ，ｍ）、　７．７１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１ ，５＆　２．７Ｈｚ）製造例３４−６） （Ｅ）　−７−［４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［ １，２−ｂコピリダジン−３−イルツー５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプ テン酸メチル ＩＲ（ヌ７・１−ル）　：　３３５０．　１７４５．　１７１５．　１６４０． 　１６０５．　１５１０　ｃ＋ｏ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．７０ −１．２５　（４Ｈ，＋ｎ）、　２．００−２．２５　（ＩＨ，ｍ）、　２．６ ５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　２．−．０−３．００　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　３．４７ 　（２Ｈ，ｓ）、　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　４．５０−S．８０ （ＩＨ，ｚ）、　５．５２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０　＆　１６．０）１ｚ） 、　６．５７−７．６９　（８Ｈ，ｍ）製造例３４−７） （Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−（４−イソプロピル−２−フェニルピロロ［１゜ ２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−オキソ−６−ヘプテン酸メチルＩＲ（薄 層）　：　３４００．２９５０．１７４０．１７１５　ｃｍ−’製造例３４二肘 ） （Ｅ）−７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ ［１，２−ｂコ　ピリダジン−３−イルコーラ−ヒドロキシ−３−オキソ−６− ヘプテン酸メチル ＩＲ（１１）　：　３４５０．　２９−．０．　１？°４５．　１７２０　、１ ６４５．　１５００　ｃｍ−１ｄ、　Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．４４　（２１（、 ｓ：１．３．４８　（ＩＨ，ｍ）、　３．７６　（３Ｈ，ｓ）、　４．５６　（ ＩＨ，ｚ）B ５．３１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’５．８　＆　１６．０１（ｚ）、　６．５４　（ ＩＨ，ｄｊ本１６．０Ｈｚ）、　６゜７Ｑ　（ｌＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１．５　＆　４．４１１ｚ）、　６．８４−７．０２　（３Ｈ，ｍ）、　７ ．３７−７．４４　（ＩＨ，ｍ）、　７．７１　（１）１．рпB 、Ｉ’１．５　＆　２．７Ｈｚ） 製造例３４−９） （Ｅ）−７−：２−　（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロとルピロ ロＣＩ、２　ｂｌ　ピリダジン−３−イル］−５−ヒドロキシー３−オキソ−６ −ヘプテン酸メチル ｄ、　Ｊ＝４．１Ｈｚ）、　３．４６　（２Ｈ，ｓ）、　３．５７　（ｌＨ，ｍ ）、　３．７６　（３Ｈ，ｓ）、　４．６２　（ＩＨ，ｚ）B ５．３６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．５　＆　１６．１ｈ）、　６．５２　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．６９　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ４．５　＆　４．４）１ｚ）、　６．８５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．７　＆ 　４．４Ｈｚ）、　７．１９−７．３５　（３１（、ｍ）。

７．６９　（ＩＨ，ｃｌｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７ｆ＋ｚ）製造例３４−１０ ） （Ｅ）−７−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル ピロロ１１．２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルロー５−ヒドロキシ−３−オキソ −６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄側　、う４００．２９６０．１７４５．１７１５．１６００　ｃコー１ ＼ＭＲ（ＣＤＣＩ：３．δ）　：　１．４０−１．６０　（６Ｈ，ｂｒ　ｓ）、 　２．４０−：！、−、０　（３Ｈ，＋）、　３．４３　（QＨ，ｓ）。

３．５２　（ＩＨ，＋）、　３．７６　（３Ｈ，ｓ）、　４．５２４ＩＨ，ｉ） 、　５．２９　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆１６、１Ｈｚ）、　６．４８　（ ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．７０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５　 ＆　４．４１（ｚ）、　６D８６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝：！、７　＆　４．４Ｈｚ）、７．０４−７．４３　（３Ｈ ，ｍ）、７．７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆２、”、Ｈｚ） 」清例３４−１１） （Ｅ）−７−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル ピロロ　５１．２−ｂｌ　ピリダジン−３−イル］−５−ヒドロキシー３−オ虞 ・／−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　＋　３４００．２９８０．１７４５．１７２０．１６４５．１５ ３０　ａｍ’〜ＭＲ（ＣＤＣＩ３．δ）川４７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） 、　２．６０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、　２．８０　（ＩＨ，ｄB Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　３．４７　（２Ｈ，ｓ）、　３．５７　（１）１．ｍ）、 　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　４．６３　（１）１．ｍ）。

５．３５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．７　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．５２　（Ｌ Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　６．７０　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ−１，５＆　４．４Ｈｚ）、　６．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，７＆　４． ４Ｈｚ）、　７．２１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。

７．３７　（ＩＨ，ｍ）、　７．５２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１　＆　７．１ Ｈ２）、　７．７０　（ＩＨ，ｄｄＪ＝１．５　＆２．７Ｈｚ） 実施例１−１） １．０Ｍジエチルメトキシポラン−テトラヒドロフラン（０，９８ｍ１　）を（ Ｅ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２ −ｂｌ　ピリダジン−３−イル］−５−ヒドロキシー３−オキソ−６−ヘプテン 酸メチルＶ２０８ｍｇ）　、無水テトラヒドロフラン（２，０ｍｌ　）および無 水メタノール（０，５ｍｌ　）の混合物に窒素雰囲気中−７８℃で撹拌下に滴下 する。同温で３０分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ）を加える。

反応混合物を一７８℃で１時間撹拌後、１０％クエン酸水溶液（１ｍｌ）を０℃ で加えて反応を停止させ、ジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）で抽出する。抽 出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去する。残留物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧留去す る。この操作をもう二回繰返し、残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（ ２：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。

目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、　（±）−エリスロー（Ｅ）−３ ，５−ジヒドロキシ−７−：２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとル ピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルロー６−ヘプテン酸メチルを黄色 結晶（１２４，２ｚｇ）として得る。

ｍｐ　：　１４１．５−１４４℃ ＩＲ（ｊノヲーを）　：　３４３０．　１７２０．　１６００．　１５７５．　 １５００　ｃツー１Ｎ ３、５２−３．６７　（２Ｈ．ｍ）、　３．７３　（３Ｈ，ｓ）、　４、１４　 （ＩＨ．ｍ）、　４．４０　（ＩＨ．ｚ）、　５．３４（ＩＨ．ｄｄｌ’５．８ 　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．４７　（ＩＨ．ｄｄ．　Ｊ＝１．３　＆　１６． １Ｈｚ）、　６．６７　（ＬＨ．ｄпB Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８３　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ−２．７　＆　 ４．４）１ｚ）、　７．０４−７．１４　（２Ｈ．ｍ）、　V．３９ −７．４７　（２Ｈ．ｍ）、　７．６９　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１．５　＆　２． ７Ｈｚ）ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（Ｑ．　２９ｍ１　）を（±）−二リスｏ　 −（Ｅ）　−３．５　−ジヒドロキシ−７−　［２−　（４−フルオロフェニル ）−４−イソプロピルピロロＪ１．．２−ｂ］　ピリダジン−３−イルロー６− ヘプテン酸メチル（１２４ｍｇ）のエタノール（２ヱ１）溶液に水浴温度下で滴 下する。反応混合物を２０−２５℃で１時間撹拌後、Ｐ通し、減圧下で蒸発乾固 する。残留物を蒸留水（５ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、　（±）−エリスロ ー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−　［２−　（４−フルオロフェニル）− ４−イソプロとルピロロ［１．２−ｂｌ　ピリダジン−３−イル］ー６ーヘブテ ン酸ナトリウムを帯黄色粉末（１２０ｍｇ）として得る。

ＩＲ　（３７．−ル）　：　３３７０．　１５７０．　１５０５　ｃｍ−１ｈＭ Ｒ　（ＣＤ３０Ｄ．δ）　：　１．３０−１．７０　（８Ｈ．ｚ）、　２．２２ 　（ＩＨ，ｄｄ．　Ｊ＝７．６　＆　１５．３Ｈｚ）、@２．３３ （ＩＨ．ｄｄ．Ｊｌ＝５．０　＆　１５．３）１ｚ）、　３．６６　（ＩＨ．ｍ ）、　３．８９　（ＩＨ．ｚ）、　４．２９　（ＩＨ，ｏ）B ５、４６　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝６．３　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．４３　（Ｉ Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝１．２　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．７１（ＩＨ．ｄｄ．　Ｊ＝ １．４　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８２　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ−２．７　＆　４． ４１＋ｚ）、　７．１０−７．２２　i２Ｈ。

ｚ）、　７．４５−７．５３　（２Ｈ．ｍ）、　７．６４　（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝ １．４　＆　２．７Ｈｚ）実施例１−３） 実施例２−３）と同様にして下記の化合物を得る。

（±）−　（Ｅ）−６−　［２−　（４−フルオロフェニル）−４−イソプロと ルピロロ［１．２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルエテニルコー４ーヒドロキシ− ３，４。

５、６−テトラヒドロ−２Ｈーピランー２ーオン（トランス異性体）ｚｐ　：　 １１９　１２１℃（イソプロピルエーテルから再結晶）ＩＲ（ヌノ１−ル）　： 　３４６０．　１７１２．　１２５７　ｃｍ−１ｈＭＲ　（ア七）’ーｄ６．δ 　）　：　１．４９　（６Ｈ．ｄ．Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５−１．８　（２Ｈ ．ｍ）、２．４７　（ＩＨ，ｂ■ ｄ）、　２．６６　（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ−４．６　＆　１７．４Ｈｚ）、　３．６ ８　（ＬＨ．ｍ）、　４．２４　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

４、５１　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）、　５．２０　（ＩＨ．ｍ）、　５．５３　（１ ）１．ｄｄ．Ｊ＝６．４　＆　１６．１Ｈｚ）、　６。６３（ＩＨ．Ｊ＝１６． １Ｈｚ）、　６．７６　（１８，ｍ）、　６．８６　（１）１，ｍｌ　７．２２ 　（２）１．ｍ）、　７．５５　（２８Cｏ）。

７、７１　（ＩＨ．ｍ） 実施例２−１） 実施例１−１）と同様にして下記の化合物を得る。

（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロ フェニル）−２−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］− ６−ヘブテン酸メチル ＩＲ（薄層）　＋　３４２０．２９８０．１７４０．１６０５．１５８５．１５ ００　ｃｍ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．２０−１．５０　（８Ｈ，ｍ ）、　２．３０−２．５３　（２）１．ｏ）、　３．１６　（ＬＨ，ｓ）B ３．２６　（ＩＨ，ｚ）、　３．６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、　３． ７３　（３１−１，ｓ）、　４．０８　（ＩＨ，ｍ）、　４D３４ （ＩＨ，ｍ）、　５．２８　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．９　＆　１５．９Ｈｚ） 、　６．０８　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆　４．２Ｈ噤j。

６．４６　（１）１．ｄ、　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、　６．７２　（ＩＨ，ｄｄ、 　Ｊ＝２．７　＆　４．２１４ｚ）、　７．０６−７．３９@（４８゜ ｍ）、　７．６９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ’１．５　＆　２．７Ｈｚ）実施例１− ２）と同様にして下記の化合物を得る。

（士）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−Ｊ４−　（４−フルオ ロフェニル）−２−イソプロピルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イル コー６−ヘブテン酸ナトリウム ＩＲ（Ｊ）１−ル）　：　３３００．　１５７０．　１５０５　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０３　（ＩＨ，ｍ）、　１．２７　（６）１ ．ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．４１　（ＬＨ，ｍ）A　１．７８ （ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ＝８．２　＆　１５．１）１ｚ）、　２．００　（１）１． ｄｄＪ＝３．８　＆　１５．１Ｈｚ）、　３．２５−３．５O （２Ｈ，ｍ）、　４．０８　（ＩＨ，ｍ）、　４．９８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、 　５．３２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．４　＆　１５．９）１噤j。

５．９９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．６　＆　４．２）１ｚ）、　６．３５　（Ｉ Ｈ，ｄｊ＝１５．９Ｈｚ）、　６．７４　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．７　＆　４．２）１ｚ）、７．０２　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．２３− ７．５０　（４Ｈ，ｍ）、７．７９　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ−１，６＆　２．７）１ｚ） ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（０，５２ｍ１　）を（±）−エリスロー（Ｅ）−３ ，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル ピロロ［１，２−ｂコビリダジン−３−イル］−６−ヘブテン酸メチル（１４６ ，９のｇ）溶液に室温で滴下する。反応混合物を１０分間撹拌後、これにＩＮ塩 酸（０，６９ｍ１　）を加える。混合物をジエチルエーテルで抽出する。抽出物 を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、（±）− エリスロー（Ｅ）　３．５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル ノー２−イソプロとルと四ロ　［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルコー６− ヘプテン酸をシロップとして得る。この酸の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ） 冷溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ）と１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（５６ｍｇ）を加え、混合物を室 温で６時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和重炭酸ナトリウム水 溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、−過後、溶媒を減圧 下に留去する。残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合Ｔｈ　（２：　１）を 溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。目的化合物 を含む両分を合わせ、減圧濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化 して、（±）−（Ｅ）−６−Ｃ２−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソ プロとルピロロ［１，２−ｂｉ　ピリダジン−３−イル］エチニル］−４−ヒド ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（トランス異 性体）を黄色結晶（６０ｃｇ）として得る。

ｍｐ　：　１６５．０−１６６．０℃（分解）ＩＲ（＋へ−４）　：　３３９０ ．　１７１０．　１６００．　１５００　ｃｍ−’＼ＭＲ（ア七）／−九、δ） 　：　１．３３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８ｌ−１ｚ）、１．４９−１．７８　（ ２Ｈ，ｍ）、２．４５　（ＬＨX ｄｄｄ、　Ｊ＝１．５．２．２　＆　１７．４Ｈｚ）、　２．６０　（ＬＨ，ｄ ｄ、　Ｊ＝４．６　＆　１７．４Ｈｚ）、　３．３５　（Ｉgｌ ｍ）、　４．２１　（ＩＨ，＋）、　４．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ） 、　５．１２　（ＩＨ，ｉ）、　５．４５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝６．６　＆　１５．９Ｈｚ）、　６．１０　（ＩＩ（、ｄｄ、Ｊ＝１．５　 ＆　４．３Ｈｚ）、　６．６４　（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝１．２@＆ １５゜９Ｈｚ）、　６．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７　＆　４．３Ｈｚ）、 　７．２８　（２）１．ｍ）、　７．４８　（２）１．＋）B ７．７３　（ＩＨ，ｄｄＪ＝１．５　＆　２．７）１ｚ）１眞皿にＵ 実施例１−りと同様にして（−！：）−エリスロー（Ｅ）−７−［７−クロロ− ２−（１−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロＪｙ２　Ｊ　ピリダジ ン−３−イルツー３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルを収率６８．０ ％で得る。

（１１ｔｄｄ、Ｊ＝５．７　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．４９　（Ｉｔ（、ｄｄ 、Ｊ＝１．４　＆　１６．１）１ｚ）、　６．７０　（ＩＨCｄ。

Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．７９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　７．０５−７ ．１４　（２Ｈ，Ｄ）、　７．４４−７．５２　（２Ｈ，：hＩ） ＭＳ　（ｚ／ｚ）　：　４６０　（’＋Ｉ”）、　３０１　（塩基）実施例１− ２）と同様にして（出）−エリスロー（Ｅ）−７−［７−クロロ−２−（４−フ ルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３− イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムを収率９８．３％で 得る。

ＩＲＤＩＪｉ−ル）　：　３３５０．　１５７０．　１５０５　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．１−１．５　（２）１．ｚ）、　１．４３　 （６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　１．８２　（ＩＨCｄｄ。

Ｊ＝８．２　＆　１５．１Ｈｚ）、　２．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．９　＆ 　１５．１）１ｚ）、　３．５−３．８　（２Ｈ，ｚ）。

４．１５　（ＩＨ，ｍ）、　５．０５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．４３　（１ ）１．ｄｄ、Ｊ＝５．３　＆　１６．ｌｌ＋ｚ）、　６．３P （１）１．ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ ）、　６．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｒｚ）、　７．１U （ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．２３−７．３３　、（２Ｈ，ｎ）、　７．４９−７ ．６０　（２Ｈ，ｚ）実施例４−１） 実施例１−１）と同様にして下記の化合物を得る。

（±）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロ フェニル）−２−イソプロピル−７−メチル−５−フェニルピロロ［１，２−ｂ ］　ピリダジン−３−イル］−６−ヘブテン酸メチルｍｐ　＋　１１７．０−１ １８．０℃ ＩＲ（ＪｉＪｉ−４）　：　３４５０．　１７２０．　１２２０　ｃｍ−’ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．１３−１．３５　（２Ｈ，ｍ）、　１．３６　 （３）１．ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．４１　（３g，ｄ。

Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　２．３７　（１）！、ｓ）、　２．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝２．７Ｈｚ）、　２．６２　（３Ｈ，ｓ）、　２．９７（＋、Ｈ，ｓ）、　３ ．２９　（ＩＨ，ｚ）、　３．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ’２．３Ｈｚ）、　３．７ １　（３Ｈ，ｓ）、　４．．０４　（hＨ。

ｍ）、　４．２９　（ＩＨ，ｚ）、　５．１５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．０． ６．２Ｈｚ）、　６．４１　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１６．０K １．１Ｈｚ）、　６．６１　（ＩＨ，ｓ）、　６．６４−６．９８　（９Ｈ，ｓ ）実施例１−２）と同様にして下記の化合物を得る。

（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロ フェニル）−２−イソプロピル−７−メチル−５−フェニルビロロ［１，２−１ ）］　］ピリダジンー３−イルコー６−ヘプテン酸ナトリウムＩＲ（ｊ）１−ル ）　：　３４００．　１５６５．　１２２３　ｃｎ−’１１ｉＭＲ（ＣＤ３０Ｄ 、δ）　：　１．１５−１．５７　（２Ｈ，ｍ）、　１．３７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ ＝６．７）１ｘ）、　２．１４　（P１−１，ｄｄ。

ＪＰ１５．４．７．７Ｈｚ）、　２．２６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．４．４． ６）１ｚ）、　２．５８　（３Ｈ，ｓ）、　３．４２（ＩＨ，ｍ）、　３．７４ 　（１）１．ｍ）、　４．１９　（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．８．６．４Ｈｚ）、 　５．２５　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊｌ１１６．０．６．４Ｈｚ）、　６．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ） 、　６．５５　（ＩＨ，ｓ）、　６．６２−６．９７（９）１．ｍ） 実施例４−３） 実施例２−３）と同様にして下記の化合物を得る。

（±）−（Ｅ）−６−［２−［４−（４−フルオロフェニルピル−７−メチル− ５−フェニルピロロ［１．２−ｂ］ピリダジン−３−イル］エテニルコー４ーヒ ドロキシ−３．　４．　５．　６−テトラヒドロ−２Ｈーピランー２ーオン（ト ランス異性体） 口ｐ　：　１６２．０−１６３．５℃（分解）ＩＲ（７）＋−’）　’　３４５ ０．　１７１５．　１２６０　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＣＤ３ＣＯＣＤ３，δ）　＋ 　１．３８　（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．３９　（３Ｈ．ｄ．Ｊ４． ７Ｈｚ）、　１．５P− １、６６　（２）１，ＩＩｌ）、　２．４３　（２Ｈ．ｄｄｄ．Ｊ＝１７．４， 　３．９．　１．５Ｈｚ）、　２、６１　（２Ｈ．ｄｄ，Ｊ≠P７．４。

３、９Ｈｚ）、　２．６１　（３Ｈ．ｓ）、　３．４０　（ＬＨ，ｍ）、　４． １８　（ＩＨ，ｍ）、　４．３４　（ＬＨ．ｄ。

Ｊ−３．２Ｈｚ）、　５．０７　（ＩＨ．ｍ）、　５．３４　（１）１．ｄｄ， Ｊ＝１５．９．　６．７Ｈｚ）、　６．５６　（ＩＨ．ｄｄB Ｊ＝１５．９，　１．１Ｈｚ）、　６．６４　（ＩＨ．ｓ）、　６．７３−７． ０１　（９）１．ｍ）実施例１−１）と同様にして下記の化合物を得る。

（出）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−　［２−　（４−フル オロフェニル）−４−イソプロピル−７−メチル−５−フェニルピロロＪ１．２ −ｂ］　ピリダジン−３−イル］ー６ーヘブテン酸メチルコｐ　：　１４１．０ −１４４．０℃ ＩＲ　（Ｂ＋−’）　：　３５００．　１７１５．　１２１０　ｃｍ−１＼ＭＲ 　（ＤＭＳＯ−九，δ）　：　１．１３−１．４０　（２Ｈ．ｍ）、　１．１５ 　（６）１，ｄ．Ｊ＝７．１）１ｚ）、　２．１９　iＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１４．８．　８．４８Ｚ）、　２．３３　（ｌＨ．ｄｄ．Ｊ＝１４．８，　 ４．３Ｈｚ）、　３．３３　（３Ｈ．ｓ）、　３．４５（ＩＨ．ｚ）、　３．５ ８　（３Ｈ．ｓ）、　３．６５　（１１（、ｍ）、　４．０４　（ＩＨ．ｍ）、 　４．７２　（ＩＨ．ｄ。

Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．８１　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　５．０６　 （１）１．ｄｄ．Ｊ＝１６．１．　５．２１１ｚ）、　６．U５ （１）１．ｓ）、　６．６５　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　７．１９− ７．２８　（２Ｈ．１１）、　７．３２−７．４２　（５ＨDｎ）。

７、４６−７、５３　（２Ｈ．ｎ） 実施例１−２）と同様にして下記の化合物を得る。

（±）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロ フェニル）−４−イソプロピル−７−メチル−５−フェニルピロロ［１．２−ｂ ］　ピリダジン−３−イル］ー６ーヘブテン酸ナトリウムＩＲ　（Ｊ）＋−４） 　：　３４００．　１５６５　ｃｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ．δ）　：　１． １９　（６Ｈ．ｄ．Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　１．２５−１．５４　（２Ｈ，ｍ）、 　２．１５　（ＩＨDｄｄ。

Ｊ’１５．４．　７．７Ｈｚ）、　２．２８　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１５．３，　 ４．６Ｈｚ）、　２．５２　（３Ｈ，ｓ）、　３．５４（ＩＩ（、ｍ）、　３． ７８　（ＩＨ，ｍ）、　４．２１　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１２．３．　６．１）１ ｚ）、　５．０９　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１６．１．　５．８Ｈｚ）、　６．５５　（ＩＨ，ｓ）、　６．７５　（１ ）１，ｄ．Ｊ＝１６．１）１ｚ）、　７．１０−７．１９　i２Ｈ。

ｍ）、　７．３０−７．３７　（５Ｈ．ｍ）、　７．４５−７．５２　（２Ｈ． ｍ）寒稟堡亙 （±）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロ フェニル）−４−イソプロとルピロロ［１．２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］ ー６ーヘブテン酸メチル（２．０ｇ）と（Ｓ）−　（−）−フェニルエチルアミ ン（２．８ｇ）の混合物を１００℃で４時間撹拌後、反応混合物の温度を室温に 戻す。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、希塩酸に注ぐ。混合物を酢酸エチルで 抽出し、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。有 機層を乾燥・蒸発操作に付して、シロップ（２．　５５　ｇ　）を得る。これを シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。トルエン−酢酸エチル（１−１、 ｖ／ｖ）で溶出して、Ｎ−　（Ｓ）−　（１−フェニルエチル）エリスロー（Ｅ ）−３．５−ジヒドロキシ−７−Ｅ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ ロとルピロロ［１．２−ｂｌピリダジン−３−イルコー６−へブテンアミドのジ アステレオマーＡ　（０．８０ｇ）をシロップとして得る。

［α椙”−２８．６°（Ｃ＝１．０．　ＣＨＣＬ３）ＩＲ（薄層）　：　３３３ ０．２９９０．２９４０．１６４０．１６０５．１５４０．１５１０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７，０Ｈｚ） 、　１．４３　（６）１．ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　１．２Q−１．５６ （２１−１，ｍ）、２．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　３．３４　（ ３Ｈ，ｓ）、　３．６７　（ＩＨ，ｍ）、　３．８４　（Ｌg。

ｍ）、４．１５　（１）１．ｍ）、４．７２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、 　４．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．９４（１Ｎ、ｍ）、５．４２ 　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８．　１６．１Ｈｚ）、　６．３０　（１）１．ｄ、 　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．７４（１１Ｌｄｄ、Ｊ’１．４．４．４Ｈｚ）、 　６．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７．４．４）１ｚ）、　７．１０−７．３ ０　（７８，ｍj。

７．４６−７．５４　（２８，ｍ）、　７．７８　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１．４ 　＆　２．７Ｈｚ）、　８．２４　（１）１．ｄ、　Ｊ＝８D１Ｈｚ） トルエン−酢酸エチル（１：２、ｖ／ｖ）で溶出を続けて、前記化合物のジアス テレオマーＢ　（０，８３ｇ）をシロップとして得る。

ＩＲ（薄層）　：　３３３０．２９９０．２９４０．１６４０．１６０５．１５ ４０．１５１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．３３　（３ Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　１．４１　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　１ ．２２|１．５５ （２Ｈ，ｍ）、　２．２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　３．３４　（３ ８，ｓ）、　３．６５　（ＬＨ，ｍ）、　３．８５　（ＬＨB ｍ）、４．１３　（ＩＨ，ｍ）、　４．７３　（ＩＨ，ｄｊ−４，７Ｈｚ）、　 ４．８７　（ＩＨ，ｄｊ＝４．４Ｈｚ）、　４．９４（ＬＨ，ｏ）、　５．４１ 　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８．１６．１Ｈｚ）、　６．２７　（１）１．ｄｊ＝ １６．１Ｈｚ）、　６．７３（１１−１，ｄｄ、Ｊ＝１．４．４．４Ｈｚ）、　 ６．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，７，４，４Ｈｚ）、　７．１０−７．３０　 （７Ｈ，香j。

７．４６−７．５４　（２ｆｔｍ）、　７．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４． ２．７１（ｚ）、　８．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚj Ｎ−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ −７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ ］　ピリダジン−３−イル］−６−ヘブテンアミドのジアステレオマーＡ　（０ ，６８ｇ）をＩＮ水酸化ナトリウム（６，６ｍｌ　）を含むエタノール（７ｍｌ ）に溶解し、溶液を２４時間還流する。溶媒を減圧下に除去して得た残留物を水 （２０ｍｌ）と混合し、ＩＮ塩酸（８，６ｍｌ　）で酸性とする。得られた混合 物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で二回洗浄し、乾燥・蒸発操作に付 して、　（±）−エリスロー　（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４ −フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３ −イルツー６−ヘブテン酸のジアステレオマーＡをシロップとして得る。このジ アステレオマーＡのシロップをテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶かして冷却し た溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｍｇ）と１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０，２２ｇ）を加え、室温で３ ．５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた懸濁液を飽和重 炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥・蒸発操作に付し てシロップを得る。これをヘキサン−酢酸エチル（１・１、Ｖ／Ｖ）を溶離溶媒 とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭ製して、　（）　（Ｅ）　−６ −［２−（４−フルオロフェニル）　−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］ ピリダジン−３−イルエチニル］−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒ ドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（トランス異性体）（０，４４ｇ）をシロップと して得る。

［α］：９−３５．２°（Ｃ＝１．０．７七）ノ）　［高Ｍｎ体クロ？　）　ク ラ７　請求メタエナンチオマー過剰率（ｅｅ）　８９％］ＩＲ（薄層）　：　３ ４００．１７２０．１６００．１５０５　ｃｘ−’＼ＭＲ（ア七ｌ　ｒ’　−ｄ 　６．　δ　）　：　１．４８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ’７．１Ｈｚ）、１．５５−１ ．９５　（２Ｈ，ｍ）、２．４V　（ＩＨ。

ｄｄｄ、Ｊ４．５．３．８．　１７．４Ｈｚ）、　２．６６　（１）１．ｄｄ、 Ｊ＝４．６．１７．４Ｈｚ）、　３．６８　（１）１．＋ｐj。

４．２５　（１１−１，Ｉｎ）、４．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．１）１ｚ）、 　５．１８　（ＩＨ，ｎ）、　５．５３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ≠U．５゜ １６．１ｔｈ）、　６．６４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．１．１６．１Ｈｚ）、　 ６．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５．４．４Ｈｚ）。

６．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７．４．４Ｈｚ）、　７．１７−７．２６　 （２）１．ｎ）、　７．５２−７．６０　（２）１．ｍ）。

７．７１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５．　２．７１＋ｚ）実施例６−１）で述べ た方法に従って、Ｎ　（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−エリスロー（Ｅ）−３ ，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル とコロＨ＋、ｚ−ｂＢ　ピリダジン−３−イルコー６−へブテンアミドのジアス テレオマーＢ　（０，５１ｇ）を加水分解し、次いで得られたジアステレオマー Ｂの酸をラクトン化して、　Ｌ＋）　（Ｅ）　６　：２　（４−フルオロフェニ ル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ：、ピリダジン−３−イルエチニル ］−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン （トランス異性体）　（０，３７ｇ）を得る。

（ＨＰＬＣ分析によるｅｅ８９．０％）ＩＲ（薄層）　：　３４００．１７２０ ．１６００．１５０５　ｃｍ−’＼ＭＲ（アセト／−ｄ６．δ）　：　１．４８ 　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５５−１．９５　（２Ｈ，ｍ）、２．４ ７　（ＩＨ。

ｄｄｃｌＪ＝１．５．３．８．１７．４Ｈｚ）、　２．６６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝４．６．１７．４Ｈｚ）、　３．６８　（ＬＨ，ｚ）。

４．２５　（ＩＨ，ｎ）、　４．４３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、　５． １８　（ＩＨ，ｚ）、　５．５３　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝６D５゜ １６．１）１ｚ）、　６．６４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．１．１６．１１（ｚ） 、　６．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５．４．４Ｈｚ）。

６．８６　（］、Ｈ，ｄｄＪ＝２．７．４．４Ｈｚ）、　７．１７−７．２６　 （２Ｈ，ｚ）、　７．５２−７．６０　（２）１．ｎ）。

７．７１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’１．５．２．７Ｈｚ）（）（Ｅ）６−ロ２−（４ −フルオロフェニル）−４−イソプロとルとロロＨ１，ｚ−ｂコピリダジン−３ −イルエチニル］−４−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビ ランー２−オン（トランス異性体）　ｆＯ，１３ｇ）のエタノール（１，５ｍ１ ）水冷溶液にＩＮ水酸化ナトリウム（０，３３ｍ１　）を滴下する６′、ａ合物 を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水に溶解後、凍結乾 燥して、　（−）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４ −フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３ −イルツー６−ヘブテン酸ナトリウム（０，１４ｇ　）を黄色粉末として得る。

［α１ｏ７−１７．８’　（Ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ）ＩＲ（Ｊ）＋−’）　： 　３３５０．　１５７０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　＋　１．４８　 （６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３６−１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　２． ２２　（ＩＨ，рпB Ｊ＝７．６．　１５．３）１ｚ）、　２．３３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９．１ ５．３Ｈｚ）、　３．７３　（ＩＨ，ｍ）、　３．８７（ＩＨ，ｎ）、　４．２ ９　（Ｅ、ｍ）、　５．４６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−６，２，１６，１Ｈｚ）、　 ６．４２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１６．１）１ｚ）、　６．７１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５．４．４Ｈｚ） 、　６．８２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７．４．４Ｈｚ）。

７．１２−７．２２　（２Ｈ，ｍ）、　７．４５−７．５３　（２Ｈ，ｍ）、　 ７．６４　（ＩＨ，ｄｄｊ＝１．５．２．７）１ｚ）実施例７−１）で述べた方 法に従って（＋）　−（Ｅ）　−６−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イ ソプロとルビロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イルエチニル］−４−ヒド ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（トランス異 性体）　（０，１３ｇ）を加水分解して、（＋）−エリスロー（Ｅ）−３，５− ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルピロロ ［１，２−ｂｉ　ピリダジン−３−イルコー６−ヘプテン酸ナトリウム（０，１ ４ｇ　）を黄色粉末として得る。

［ａ　］ニア◆ｔ６．６°（Ｃ＝１．０．　ＭｅＯＨ）ＩＲ（１）３−ル）　： 　３３５０．　１５７０　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　＋　１．４８　 （６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３６−１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　２． ２２　（ＬＨ，рпB Ｊ冨７．６．１５．３Ｈｚ）、　２．３３　（ＩＨ，ｄｄｊ＝４．９．１５．３ ）１ｚ）、　３．７３　（ＩＨ，ｍ）、　３．８７（１）１．ｍ）、　４．２９ 　（１１Ｌｍ）、　５．４６　（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝６．２．１６．１Ｈｚ）、　 ６．４２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ’１６．ＩＨｚ）、　６．７１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−１，５，４，４Ｈｚ）、 　６．８２　（ＩＨ，ｄｄｊ−２，７，４，４Ｈｚ）。

７．１２−７．２２　（２Ｈ，ｍ）、　７．４５−７．５３　（２Ｈ，ｍ）、　 ７．６４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５．２．７Ｈｚ）大護斑主 Ｎ−（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ シ−７−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルとフロ［１，２− ｂ］ピリダジン−３−イルコー６−へブテンアミドのジアステレオマーＢ　（０ ，９０ｇ）をＩＮ水酸化ナトリウム（８゜７ｍ１）を含むエタノール（９ｍｌ　 ）に溶解し、溶液を６時間還流する。溶媒を減圧下に除去して得られた残留物を 水（２０ｍｌ）と混合し、ＩＮ塩酸（１１，３ｍ１）で酸性とする。得られた混 合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネジ、ラム で乾燥する。、硫酸マグネシウムを一去し、Ｐ液にＣ３）−（−）−１−フェニ ルエチルアミン（０，２１ｇ　）を加える。この溶液を４０℃以下で蒸発操作に 付し、得られたシロップ状残留物を酢酸エチルで結晶化して、粗製物を得る。こ れを酢酸エチルから再結晶して、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアンモニ オ＝（＋）−エリスロー（Ｅ）　−３，５＝ジヒドロキシ−７−Ｃ２−（４−フ ルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロｒｔ、２−ｂコ　ピリダジン−３− イルツー６−ヘブテネート（０，５８ｇ）を得る。

ｔ　ａ　＋己Ｏｏｓ、ｓ°（Ｃ＝１．０．　ＭｅＯ）１）ｍｐ　：　１４４−１ ４６℃ ＩＲ（Ｊ７ｉ−ル）　＋　３４６０．　２６５０．　２５５０．　１６３０．　 １６１０．　１５６５．　１５３５．　１５１０　ｃｍ−１ｓＭＲ（ＤＶＳＯ− ｄ６．δ）　：　１．３５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７）１ｚ）、　１．４３　（ ６Ｈ，ｄ、Ｊｌ１７．ＩＨｚ）、　１．Q０−１．５５ （２）１．ｍ）、２．０５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−７，９，１５，０Ｈｚ）、２． １９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’４．６．　１５．０Ｈｚ）。

３．５５−３．８０　（２Ｈ，ｍ）、　４．０９−４．２０　（２Ｈ，ｍ）、　 ５．３０　（５Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．４４　（ＩＨ，ｄｄB Ｊ＝５．６．　１６．１Ｈｚ）、　６．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ） 、　６．”、３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５．４．４Ｈｚ）B ６．８５　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝２．７．４．４Ｈｚ）、　７．１９−７．５５ 　（９日、ｍ）、　７．７７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，５゜２．７Ｈｚ） （＋）−エリスロ （Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアンモニオ＝（＋）−エリスロー（Ｅ）− ３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロと ルビロロ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イル］−６−へブチネート（０，５ ０ｇ　）を酢酸エチル（５ＩＩ１１）−水（５ｍｌ）で礼化し、これを氷冷した 後、ＩＮ塩酸（１，０３ｚｌ）を滴下する。混合物を激しく撹拌後、酢酸エチル で抽出する。抽出物を食塩水で２回洗浄し、乾燥後、４０℃以下で蒸発操作に付 してシロップ状残留物を得る。残留物のエタノール（５ｍｌ）水冷溶液にＩＮ水 酸化ナトリウム（０，９４ｍ１　）を加え、溶液を蒸発操作に付す。残留物を水 （１０ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、（＋）−エリスロー（Ｅ）　−３，５− ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ ［１，２−ｂｌ　ピリダジン−３−イル］−６−ヘプテン酸ナトリウム（０，４ １ｇ　）を得る。

Ｉ　ａ　ＩＦ　◆１ｇ、　４°（Ｃ−１，０，ＭｅＯＨ）　（ＨＰＬＣ分析によ るｅｅ９８．５％）実施例１−１）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

寒鼻健旦二旦 （±）−エリスロー（Ｅ）　−７−［７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル ）−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコー３．５ −ジヒドロキシー６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（＊層）　＋　３４５０．２９７０．１７３５．１６０５．１５０５　ｃｍ −’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４０−１．６０　（８Ｈ，ａ＋） 、　２．２０−２．４０　（２Ｈ，ｍ）、　３．５９　（３Ｈ，刀j。

３．６０−４．２０　（３Ｈ，ｍ）、　４．２０−５．４０　（２Ｈ，ｂｒ、） 、　５．４４　（ＩＨ，ｄｄｊ＝５．８　＆　１６．１Ｈｚj。

６．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１）１ｚ）、　６．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ４．６Ｈｚ）、　７．０３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）B ７．２３−７．５８　（４Ｈ，ｍ） 寒鼻憇且二訂 （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロ フェニル）−４−イソプロピル−７−メチルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン −３−イルツー６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４２０．２９５０．１７３０．１６００．１５１０　ｃｍ −１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、　１．２２−１．５５　（２Ｈ，ｚ）、　２．２７　（Ｉg，ｄ。

Ｊ＝８．３　＆　１４．８）１ｚ）、　２．４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．６　 ＆　１４．８Ｈｚ）、　２．４６　（３Ｈ，ｓ）、　３．５X （３１ｔｓ）、　３．６５　（ＩＨ，ｍ）、　３．８０　（ＩＨ，ｍ）、　４． １２　（ＩＨ，ｍ）、　４．７４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．８６　（１ｔｔｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　５．３９　 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆　１６．１）１ｚ）、　６．R５ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．６９　（２Ｈ，ｓ）、　７．２０− ７．２９　（２）１．ｍ）、　７．４９−７．５７　（２）P．ｍ） ＭＳ　（ｍ／ｚ）　＋　４４０　（Ｍ”）、　４２２．４０４　（塩基）実施例 １ｌ−３） （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［７−ニチルー２−（ ４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビコロ［１，２−ｂ］ピリダジン− ３−イル］−６−ヘブテン酸メチル ！Ｒ（薄層）　：　３４５０．２９９０．１７３０．１６１０．１５９０．１５ １５　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．２８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ ．５１＋ｚ）、　１．４３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１）Ｉｚ）、　１．３０|１ ．６０ （２Ｈ，ｍ）、２．２０−２．４５　（２Ｈ，ｍ）、　２．９０　（２Ｈ，ｑ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．５９　（３Ｈ，ｓ）、　３．６６（ＩＬｍ）、３．８ ０　（ＩＨ，ｉ、）、　４．１３　（ＬＨ，ｍ）、　４．７５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ ＝５．５Ｈｚ）、　４．８７　（ＬＨ，пB Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．３９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆　１６．１Ｈｚ） 、　６．３５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．６X （２Ｈ，ｓ）、７．２５　（２ｔｔｔ、、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　７．５３　（２ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．６　＆　８．９Ｈｚ）実施例１ｌ−４） （±）−エリスロー（Ｅ）−７−［７−アリル−２−（４−フルオロフェニル） −４−イソプロとルとフロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］−３，５− ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９６０．１７３０．１６４０．１６０５．１５ ８０．１５１０　ｃｍ−１！、ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２１− １．５０　（８Ｈ，ｏ）、　２．１０−２．４５　（２Ｈ，ｍ）、　３．５９　 （３ＨCｓ）。

３．６７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　３．７０−４．２０　（３）１． ｍ）、　４．７４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．W７ （１）１．ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　５．０８−５．２０　（２Ｈ，ｍ）、　５ ．３９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆　１４．９Ｈｚ）。

５．８５−６．０８　（ＩＨ，ｍ）、　６．３７　（１８，ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈ ｚ）、　６．６０−６．８０　（２）１．ｍ）、　７．２０| ７．５７　（４Ｈ，ｍ） 寒鼻呵旦二葺 （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロ フェニル）−４−イソプロピル−７−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン −３−イル］−６−ヘブテン酸メチルＩＲ（薄層）　：　３４３０．２９５０． １７３０．１６００．１５８０．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６． δ）　：　１．２０−１．６０　（２Ｈ，ｍ）、　１．４７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ− ７，１Ｈｚ）、　２．２０−２．T０ （２Ｈ，ｍ）、　３．５９　（３Ｈ，ｓ）、　３．６０−３．９０　（２Ｈ，ｍ ）、　４．１５　（ＩＨ，ｍ）、　４．７６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．５）１ｚ）、　４．９０　（ＬＨ，ｃｌ、Ｊ−４，６Ｈｚ）、　５．４ ５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．７　＆　１６．２Ｈｚ）、　６D４０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、　６．９３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ） 、　７．２２−７．６３　（８Ｈ，ｍ）、　８．０８　（２g。

ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ） ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　５０２　（Ｍ”）大鼻剋旦二戯 （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロ フェニル）−４−イソプロピル−７−メチルチオピロロ［１，２−ｂ］　ピリダ ジン−３−イル］−６−ヘプテン酸メチルＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９８ ０．２９４０．１７３５．１６０５．１５８０．１５０５　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ ＩＩＩＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２１−１．６０　（２Ｈ，ｍ）、　１．４３ 　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．２０−Q．５０ （２Ｈ，ｍ）、　２．４１　（３１１，ｓ）、　３．５８　（３Ｈ，ｓ）、　３ ．６７　（１１（、ｍ）、　３．８０　（１）１．ｚ）、　S．１３ （ＬＨ，ｍ）、　４．７５　（１１（、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．８９　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ’４．６）１ｚ）、　５．４４　（ＩＨ，ｄｄB Ｊ’５．８　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１）１ ｚ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　６．X６ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．２８　（２８，ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、 　７．５５　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．６　＆　８．８Ｈｚ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　 ＋　４７２　（Ｍ　）９例１ｌ−７） （土）−エリスロー（Ｅ）−７−［５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル） −４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル３−３．５− ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４３０．２９６０．１７２０．１６０５．１５７５．１５ １０　ｃクー１Ｎ （２Ｈ．ｚ）、　３．５８　（３Ｈ．ｓ）、　３．６５−４．２０　（３Ｈ．ｍ ）、　４．７３　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．８W （ｌＨ．ｄ．　Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　５．２０−５．４０　（ＬＨ．ｂｒ　ｓ） 、　６．３５−６．５５　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）、　６．９３（ｌＨ．ｄ．Ｊ＝３ ．０Ｈｚ）、　７．２３　（２Ｈ．　ｔ．Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．４４−７． ５２　（２Ｈ．ｚ）、　−７．８６　（P８。

ｄ．Ｊ　＝３．　０Ｈｚ　） 実施例１ｌ−８） （±）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−　Ｃ４．７−ジイツブ ロピルー２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１．２−ｂ］ピリダジン−３− イルヨー６−ヘブテン酸メチル ＋Ｒ（薄層）　＋　３４００．　２９７０．　１７３０．　１６００．　１５１ ０　ｃｘ−’＼１，ＩＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　＋　１．３０　（６ｔ（、 ｄ．Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　１．４３　（６Ｈ．ｄｊ＝７．０Ｈｚ）、　１D２５ −１．５０ （２Ｈ．：ｎ）、　２．２０−２．４０　（２Ｈ．ｏ）、　３．３４−３．４０ 　（ＩＨ．：ｎ）、　３．５９　（３Ｈ，ｓ）、　３．６０|４．２０ （３Ｈ．＋ｎ）、　４．７４　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．８６　（ ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４．０Ｈｚ）、　５．４０　（ＩＨ．ｄｄ。

Ｊ−６．０　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．３５　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１６．Ｏｆ＋ ｚ）、　６．６８　（２Ｈ．ｓ）、　７．１０−７．６０（４Ｈ１幻 実施例１ｌ−９） （±）−エリスロー（Ｅ）−７−　［７−第三級ブチル−２−（４−フルオロフ ェニル）−４−イソプロとルピロロ［１．２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］　 −３。

５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルＩＲ（薄層）　：　３４００．　１７ ４０，　１６１０．　１５０５　ｃｍ’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　 １．４１−１．６０　（１７Ｈ．ｍ）、　２．２０−２．５０　（２Ｈ．ｍ）、 　３．５９　（３ＨDｓ）。

３、６０−４．２０　（３Ｈ．ｚ）、　４．７５　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝５．５Ｈｚ ）、　４．８８　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　５．４O （ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝５．８　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．３９　（ＩＨ．ｄ．Ｊ ＝１６．０Ｈｚ）、　６．６０−６．７０　（２Ｈ．ｍ）。

７、２０−７．６０　（４Ｈ，ｍ） 実施例１ｌ−１０） （±）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−〕〕ｌレ オロフェニル−４−イソプロピル−７−メドキシカルポニルビロロ［１．２−ｂ ｌピリダジン−３−イル］ー６ーヘブテン酸メチル＼ＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ） 　：　１．４５−１．６５　（８Ｈ．ｍ）、　２．４４−２．４７　（２１（、 ｍ）、　３．４８　（ＩＨ．ｂ秩@ｓ）。

３、６２　（ＩＨ．ｍ）、　３．７３　（３）１．ｓ）、　３．８９　（ＬＨ． ｓ）、　３．９０　（３Ｈ．ｓ）、　４．１８　（ＩＨ．ｍj。

４、４３　（ＬＨ．ｍ）、　５．３９　（１）１．ｄｄ．Ｊ＝５．４　＆　１６ ．１Ｈｚ）、　６．５８　（ｌＨ．ｄ．Ｊ＝１６．１Ｈｚ）B ６、７１　（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　７．０４−７．１３　（２Ｈ，ｍ ）、　７．４９−７．５９　（３Ｈ，ｍ）実施例１ｌ−１１） （±）−エリスロー（Ｅ）　７−［５．７−ジクロロ−２−（４−フルオロフェ ニル）−４−イソプロとルとロロＣ１．２−ｂｌ　ピリダジン−３−イル］−３ 、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル＋Ｒ　（薄層）　：　３４５０．　 ２９６０．　１７３０．　１６０５．　１５７０．　１５１５　ｃクー１Ｎ （２Ｈ，ｎ）、　３．７３　（３）１．ｓ）、　４．１０−４．４０　（３Ｈ． ｉ）、　５．２２　（ＩＨ．ｍ）、　６．６１　（ＬＨ．ｍj。

６、７６　（ｌｔｔｓ）、　７．０４−７．１４　（２１ｔｍ）、　７．４０− ７．４８　（２Ｈ．ｍ）実施例１−２）と実質的に同様にして下記の化合物を得 る。

実施例１２−１） （立）−エリスロー（Ｅ）−７−［７−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル） −４−イソプロとルビロロ［１．２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコー３．５− ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム＼１ｌｌＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　＋　 １．２５−１．７０　（８Ｈ，ｍ）、　２．１０−２．４０　（２ｔ（、ｉ）、 　３．６０−４．４０@（３Ｈ，ｚ）。

５．４８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’６．２　＆　１６．１Ｈ２）、　６．４５　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ−１６，１Ｈｚ）、　６．８３　（ＩＩ（、ｄ。

Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　６．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　７．１８　 （２）１．ｔ、Ｊ＝８．８）１ｚ）、　７．５３　（２Ｈ，≠пB Ｊ’５．４　＆　８．８Ｈ２） 実施例１２−２） （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７Ｊ２　（４−フルオロフ ェニル）−４−イソプロピル−７−メチルピロロ′Ｌ１．２−ｂ］　ピリダジン −３−イル〕−６−ヘブテン酸ナトリウムＩＲ（ｊノッール）　：　３３５０． 　１５−、Ｏｃロー１ｄｄｊ＝８．２　＆　１５．０Ｈｚ）、　２．０１　（１ ）１．ｄｄ，　Ｊ＝３．９　＆　１５．０Ｈｚ）、　２．４６　（３Ｈ．ｓ）、 ３、５０−３．７０　（２１−１．ｚ）、　４．１２　（ＩＨ．ｍ）、　４．９ ９　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）、　５．３８　（ＩＨ．ｄｄｊ＝５D６ ＆　１６．　１）ＩＺ）、　６．３１　（ＩＨ．ｄ．　Ｊ＝１６．　ＩＨｚ）、 　６．６８　（２Ｈ．ｓ）、　−、、２０−７．４０　（３g．ｔ）。

７、４８−７．５５　（２Ｈ，ｚ） 実施例１２−３） （±）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−［７−ニチルー２＝（ ４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１．２−ｂ］　ピリダジン −３−イルコー６ーヘブテン酸ナトリウム＼ＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ．δ）　＋　１ ．３３　（３８．ｔ．Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　１．４８　（６Ｈ．ｄ．Ｊ＝６．７ ）１ｚ）、　１．３７|１．７０ （２Ｈ．ｚ）、　２．１５−２．４０　（２Ｈ．ｚ）、　２．９６　（２Ｈ．ｑ ．Ｊ＝７．５）１ｘ）、　３．７３　（ＩＨ．ｚ）、　３．X０ （ＬＨ．：ｎ）、　４．２９　（ＬＨ．ｚ）、　５．４２　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝ ６．３　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．４６　（ＩＨ．ｄ。

Ｊ＝１６．Ｅｚ）、　６．１３　＜ｌＨ．ｄ．Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．６６　 （１）１．ｄ．　Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　７．１６　（２Ｈ．煤B Ｊ−８．８Ｈｚ）、　７．５１　（２Ｈ．ｄｄ．Ｊ二５．Ｓ　＆　８．８Ｈｚ） 実施例１２−４） （土）−エリスロー（Ｅ）　７−［７−アリル−２−（４−フルオロフェニル） −４−イソプロとルピロロ［１．２−ｂコビリダジン−３−イル］−３．５−ジ ヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ．δ）　：　１． ４−、−１．７２　（８）１．ｚ）、　２．１６−２．３６　（２Ｈ．ｍ）、　 ３．６０−４．００@（４Ｈ．＋）。

４、２４−４．３４　（ＩＨ．ｍ）、５．０３−５．１５　（２）１．ｎ）、５ ．４３　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝６．３　＆　１６．０Ｈｚ）。

５、９７−６、１４　（ＬＨ．ｍ）、　６．４７　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１６．０Ｈ ｚ）、　６．６３　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．U８ （１）１．ｄ．Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．１１−７．５５　（４）１．ｍ）実施例 １２−５） （±）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−　［２−　（４−フル オロフェニル）−４−イソプロピル−７−フェニルピロロ［１．２−ｂ］　ピリ ダジン−３−イルニー６−ヘブテン酸ナトリウムＩＲ　（Ｉ）！−ル）　：　３ ３５０．　１５−、Ｏ　ｃｍ−’ＮＭＲ　（Ｄ！ＪＳＯ−ｄ６，δ）　：　１． １０−１．５０　（２Ｈ．ｍ）、　１．４６　（６Ｈ．ｄ．Ｊ＝７．０Ｈｚ）、 　１．８３　iＩＨ．ｄｄ。

Ｊ＝８．　１　＆　１５．２）１ｚ）、　２．０４　（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝３．８ 　＆　１５．２Ｈｚ）、　３．５０−３．８０　（２）１，香j。

４、１４　（ＩＨ，ｉ）、　５。０５　（ＬＨ．ｂｒ　ｓ）、　５．４４　（Ｉ Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝５．３　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．３６（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１６ ．０Ｈｚ）、　６．９１　（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　７．２３−７．６ ２　（９Ｈ．ｍ）、　８．０７　（２m。

（±）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロ フェニル）−４−イソプロピル−７−メチルチオピロロ［１．２−ｂ］　ピリダ ジン−３−イルコー６ーヘブテン酸ナトリウムＩＲ（１）３−ル）　：　３３０ ０．　１５７０．　１５００　ｃｍ’ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１ ．０５−１．５０　（２Ｈ．ｍ）、　１．４２　（６Ｈ．ｄ．Ｊ＝６．９Ｈｚ） 、　１．７９　（hＨ。

ｄｄ．Ｊ−８．３　＆　１５．０Ｈｚ）、　２．０２　（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝４． ９　＆　１５．０Ｈｚ）、　２．４０　（３１（、ｓ）。

３、５０−３．７５　（２Ｈ．ｍ）、　４．１３　（１）１，ｍ）、　５．０３ 　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）、　５．４３　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝５D３ ＆　１６．０）１ｚ）、　６．３３　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　６． ８１　（ｌ）１．ｄ．　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　６．９５　（hＨ．ｄ。

Ｊ＝４．５１１ｚ）、　７．２８　（２）１．　ｔ．Ｊ＝８．８１＋ｚ）、　７ ．３０　（１１（、ｓ）、　７．５４　（２Ｈ，ｄｄ．　Ｊ≠T．６　＆ ８、８Ｈｚ） 実施例１２−７） （二）−エリスロー（Ｅ）−７−［５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル） −４−イソプロとルとフロ［１．２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］−３．５− ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムＩＲ（ヌク１−ル）　：　３４００． 　１５７０．　１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）　＋　０． ９５−１．４５　（２Ｈ．＋）、　１．４２　（６Ｈ．ｄ．Ｊ＝７．０）Ｉｚ） 、　１．−、５@（ＩＨ．ｄｄ。

Ｊ’７．９　＆　１５．３Ｈｚ）、　１．９７　（１）１．ｄｄ．Ｊ＝３．７　 ＆　１５．３Ｈｚ）、　３．５２　（１）１．ｍ）、　３．X０− ４、２５　（２Ｈ．ｍ）、　５．０４　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）、　５．２０−５． ４０　（ＬＨ．ｂｒ　ｓ）、　６．３５−６．５５　（ＩＨB ｂｒ　ｓ）、　６．９２　（ＩＨ，ｄｊ＝３．０Ｈｚ）、　７．２３　（２Ｈ． ｔ．Ｊ−８．９Ｈｚ）、　７．３０　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）。

７、４３−７．５１　（２Ｈ．ｚ）、　７．８５　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝３．０Ｈｚ ）実施例１２−８） （土）−エリスロー（Ｅ）−３．５−ジヒドロキシ−７　［４．７−ジイツブロ ビルー２−　（４−フルオロフェニル）ピロロ［１．２−ｂ］　ピリダジン−３ −イルニー６−ヘブテン酸ナトリウム ＼ＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ．δ）　＋　１．３５　（６Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．９Ｈｚ）、 　１．４８　（６Ｈ．ｄ．Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３０−P．７０ （２）１．ｚ）、　２．１０−２．４０　（２Ｈ．ｍ）、　３．５１　（ＬＨ． ｚ）、　３．７２　（ＩＨ．ｍ）、　３．９１　（１）１．噤j。

４、３０　（ＩＨ．ｍ）、　５．４２　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝６．３　＆　１６． １Ｈｚ）、　６．４７　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１６．１Ｈｚ）。

６、６２　（１１（、ｄ．　Ｊ−４．４Ｈｚ）、　６．６６　（１）１．ｄ．　 Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　７．　１６　（２）１，ｔ，　Ｊ＝８D８Ｈｚ）。

７、５１　（２Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝５．５　＆　８．８Ｈｚ）寒鼻珂昆ニュ （±）−エリスロー（Ｅ）−７−　Ｃ７−第三級ブチル−２−（４−フルオロフ ェニル）−４−イソプロとルとフロ［１．２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコー ３、５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ．δ） 　：　１．４６−１．７１　（１７Ｈ．ｍ）、　２．１７−２．３６　（２Ｈ． ｍ）、　３．６０−４．３８　i３Ｈ。

ｍ）、　５．４２　（１）１，ｄｄ．Ｊ＝６．３　＆　１６．１Ｈｚ）、　６． ４９　（ＩＨ．ｄ．Ｊ’１６．１）１ｚ）、　６．６２　（QＨ。

ｓ）、　７．１１−７．５７　（４）１．ｚ）実施例１２−１０） （＝）−エリスロー（Ｅ）　−３．５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオ ロフェニル）−４−イソプロピル−７−メドキシカルポニルビロロ［１．２−ｂ ｌピリダジン−３−イルニー６−ヘブテン酸ナトリウム〜ＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ． δ）　：　１．２０−１．６０　（８Ｈ．ｉ）、　２．１７−２．３８　（２Ｈ ．ｍ）、　３．８０　（ＩＨ．ｍ）A　３．８７ （３Ｈ．ｍ）、　３．９０　（ＩＨ．ｚ）、４．３２　（ＩＨ．ｎ）、　５．５ ５　（１）１．ｄｄ．Ｊ＝５．９　＆　１６．２Ｈｚ）。

６、５１　（ＩＨ．ｄ．Ｊ’１６．２Ｈｚ）、　６．８４　（１）１．ｄ．Ｊ＝ ４．８Ｈｚ）、　７．１９　（２）１．ｔ．Ｊ＝８．８Ｈｚj。

７、５２−７．６３　（３１（、ｉ） 実施例１２−１１） （＝）−エリスロー（Ｅ）　７−［５．７−ジクロロ−２−（４−フルオロフェ ニル）−４−イソプロとルピロロ［１．２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３、 ５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムＩＲ　（’）１−’）　：　３３ ００．　１５−、０．　１５１０　ｃｍ−１＼ＳＩＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ） 　：　１．００−１．４０　（２）１．ｍ）、　１．４２　（６Ｈ．ｄ．　Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）、　１．７P　（ＩＩ−１．ｄｄ。

Ｊ＝８．１　＆１４．９Ｈｚ）、１．９−、　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝４．０　＆　 １４．９Ｈｚ）、　３．５０　（ＩＨ．ｍ）、　４．００−４、２０　（２Ｈ． ｚ）、　５．０７　（ＩＩ−１．ｂｒ　ｓ）、　５．３０　（ＩＨ．ｍ）、　６ ．４６　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１５．０Ｈｚj。

７、１６　（ＩＨ．ｓ）、　−、、２１−７．３１　（２Ｈ．ｚ）、　７．３７ 　（ＩＨ．ｂｒ　ｓ）、　７．４６−７、５４　（２Ｈ．ｍj 実施例１３−１） （５Ｓ）　（Ｅ）−７−　Ｃ７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４− イソプロピルとフロ［１．２−ｂ］ピリダジン−３−イルツー５−ヒドロキシ− ３−オキソ−６−ヘプテン酸第三級ブチル（７５．　３８　ｇ　）を無水ＴＩ（ Ｆ　（３００ｍｌ）と無水メタノール（１４０ｍｌ）の混合物に溶解し、この溶 液にドライアイス−アセトン冷却下、撹拌しなからジエチルメトキシボランのＴ ＨＦ中１．０Ｍ溶液（３００ｍｌ）を加える。混合物を一７２℃で１時間撹拌後 、水素化ホウ素ナトリウム（１４．ｚ５ｇ）を加える。反応混合物を一６０℃以 下で３．５時間撹拌する。これにクエン酸１水和物（３１．４ｇ）の水（１７０ ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を室温以下で１５分間撹拌する。

水（５００ｍｌ）を加え，混合物をジイソプロピルエーテル（６００ｍｌ　）で 抽出する。有機層を分離し、水（８００ｍｌ　Ｘ　２　）および食塩水（８００ ｍｌ　）で洗浄後、乾燥・蒸発操作に付す。残留物をメタノールで５回抽出し、 同溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（６００ｇ）カラムクロマトグラフィー に付し、ヘキサン−酢酸エチル（２１、ｖ／ｖ）で溶出して、　（３Ｒ．５Ｓ） −　（Ｅ）−７−　［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ ロピルピロロｒ１．２−ｂｌ　ピリダジン−３−イル］−３．５−ジヒドロキシ −６−ヘプテン酸第三級ブチル（６４．５８ｇ）をシロンブとして得る。

ＩＲ（薄層）　＋　３４３０．　２９６０．　１７２５．　１６０５．　１５０ ５　ｃｍ’＼ＭＲ　（ＣＤＣｌ２．δ）　＋　１．２０−１．６０　（２）１． ｍ）、　１．３９　（９Ｈ．ｓ）、　１．４３　（６）１．ｄ．Ｊ＝７D２Ｈｚ ）。

２、１−、−２．４０　（２Ｈ．ｍ）、　３．５７−４．１５　（３Ｈ．ｒｎ） 、　４．３０−５．１０　（２Ｈ．ｂｒ．）、　５．４５　iＩＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝５．７　＆　１６．１Ｈｚ）、６．３４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６． １Ｈｚ）、　６．８９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）。

６．９８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ）、　７．２２−７．３１　（２Ｈ， ｍ）、７．５０−７．５８　（２Ｈ，ｍ）１鼻霞昆二υ 実施ＶＡ１−１）と同様にして（±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ シ−７−［５，７−シメチルー２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロと ルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−７−イル］−６−ヘプテン酸メチルを得 る。

ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９５０．１７３５．１６０５．１５１０　ａｍ −’〜ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０７−１．５０　（２）１．ｍ） 、　１．３８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ＞、　２．１５−２D３３ （２Ｈ，ｍ）、　２．４０　（３Ｈ，ｓ）、　２．５２　（３Ｈ，ｓ）、　３． ５８　（３Ｈ，ｓ）、　３．６０−４．１０　（３Ｈ，ｍ）B ４．７２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．８０　（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝４ ．９）１ｚ）、　５．０９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０　＆１６．４１＋ｚ）、 　６．５２　（ＩＨ，ｓ）、　６．５９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１６，４Ｈｚ）、　 ７．２１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚj。

７、４６　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝５．６　＆　８．８Ｈｚ）実施例１３−３） 製造例３−４）、つづいて実施例１〜１）と同様にして、　（±）−エリスロー （Ｅ）−７−［７−（３，５−ジ第三級ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ） −２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂ］　ピ リダジン−３−イル］　３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルを得る。

ＩＲ（薄層）　：　３６５０．３４００．２９８０．１７３０．１６１０．１５ １０　ｃｍ−１ｓＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２０　（１８Ｈ，ｓ） 、　１．２０−１．４５　（２Ｈ，ｍ）、　１．４２　（６Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．２５−２．４０　（２Ｈ，ｍ）、　３．５８　（３Ｈ ，ｓ）、　３．５９−４．２０　（３）１．ｍ）、　４．７S （ＩＨ，ｄ、Ｊ−５，５Ｈｚ）、　４．８９　（１）１．ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ ）、　５．４０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．５　＆　１６．２gｚ）。

６．３７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４ ，６Ｈｚ）、　６．９４　（２Ｈ，ｓ）、　７．１３−７．R９ （５ｔＬｍ）、　８．６１　（ＩＨ，ｓ）’４５　（ｍ／ｚ）　：　６６２　（ Ｖ”、塩基）実施例１３−４） 実施例」−１）と同様にして（±）−エリスロー（Ｅ）　７　［７（３，５−シ メトキシ力ルボニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−４−イル ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂｌピ リダジン−３〜イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチルを得る。

ｍｐ　：　１１８　１３０℃（分解） ＩＲ（ヌク１−ル）　：　３３６０．　１７３５．　１６９０．　１６２０．　 １６００．　１５８０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）：１．２０−１ ．４０　（２１（、ｍ）、１．４０　＜６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ＞、２．１７ 　（６）１．刀j。

２、１８−２．４５　（２）１．ｍ）、　３．３６　（６Ｈ，ｓ）、　３．５９ 　（３Ｈ，ｓ）、　３．６０　（１１（、ｚ）、　３．８０@（ＩＨ。

ｍ）、　４．１１　（ＬＨ，ｍ）、　４．７３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ） 、　４．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６）１ｚ）、　５．３W （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−５，８＆　１６．１Ｈｚ）、　５．５４　（ＬＨ，ｓ）、　 ６．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４． ３Ｈｚ）、　６．５９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、　７．２６　（２Ｈ， ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．４５（２）１．ｄｄ、Ｊ＝５．６　＆　８．８） １ｚ）、　８．８５　（ＩＨ，ｓ）実施例１４−１） （３Ｒ，５Ｓ）　（Ｅ）−７［７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４ −イソプロとルとロワ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］　−３，５−： ）ヒドロキシ−６−ヘプテン酸第三級ブチル（６４，５１ｇ　）のエタノール（ ５５０ｍｌ）水冷溶液にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（２５６ｍｌ　）を滴下し 、室温で３０分間撹拌する。これを蒸発操作に付し、残留物を水（５０軸ｌ）に 溶解し、氷水で冷却する。

この溶液に、ＩＮ塩酸（２５８ｍｌ　）を加え、混合物を酢酸エチル（９００ｍ ｌ　）で抽出する。抽出物を水（８００ｍｌ　Ｘ　２　）および食塩水（８００ ｍｌ　）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。混合物を濾過し、Ｐ液に（Ｓ ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（１５，５４ｇ）を加える。溶媒を留去 して得られた結晶性生成物をジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）で粉末化し 、−取する。この粗製物（５２，６８ｇ）を酢酸エチル（３５０＋ｎｌ）で再結 晶して、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアンモニウム＝　（３Ｒ，５Ｓ） 　（Ｅ）　７　Ｃ７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロと ルビロロ［１，２−ｂコビリダジン−３−イルコー３．５−ジヒドロキジー６− へブテノエート（３３，４７ｇ）を得る。生成物を酢酸エチルで再結晶して精製 物を得る。

ＩＲ（１＋−ル）　：　３４５０．　３３００．　２７５０−２６００．　１６ ３０．　１６０５．　１５６０．　１５３０．　１５１０　モ香|” ｓｙＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．３５−１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　１．４ ８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．６０　（３Ｈ，пB Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２３　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝５．５　＆　１５．２Ｈｚ ）、　２．３３　（１）ｔ、ｄｄ、Ｊ＝５．１　＆１５．２Ｈｚ）、　３７４　 （ＩＨ，ｍ）、　３．８５　（ＩＨ，ｚ）、　４．２５−４．４６　（２Ｈ，ｚ ）、　５．４７　（ＩＨ，ｄｄB ノー６．２　＆　１５．１ｔｌｚ）、６．４５　（ｌＬｄｄ、Ｊ＝１．２　＆　 １６．１Ｈｚ）、６．８０　（２Ｈ，ｓ）、　７１３−７．２２　（２Ｈ，ｍ） 、７．３６−７．５６　（７）１．ｚ）実施例１・ｌ−２） 実施例１−２）と同様にして（＝）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ ７　Ｃ５，７−シメチルー２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピルピ ロロ　［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］−６−ヘプテン酸ナトリウムを 得る。

ＩＲ（１）ｉ−４４：　３３００．　１５６５．　１５１０　ａｎ−’＼！ｄＲ （ＣＤ３０Ｄ、δ）　＋　１．２３−１．５８　（２Ｈ，ｚ）、　１．４５　（ ６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、　２．１７　（ＩＨCｄｄ。

Ｊ＝７．７　＆　１５．３）１ｚ）、　２．３０　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．７ 　＆　１５．３）１ｚ）、　２．４３　（３Ｈ，ｓ）、　２D５５ （３Ｈ，ｓ）、　３．８４　（ＩＨ，：ｂ）、　４．００　（ＬＨ，：ｎ）、　 ４．２４　（ＩＨ，ｚ）、　５．１２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝T．７ ＆　１６．３Ｈｚ）、　６．４３　（ＩＨ，ｓ）、　６７１　（１）１．ｄ、Ｊ ＝１６．３Ｈｚ）、　７．０８−７．１６　（２Ｈ，＋）。

７、４０−７．４８　（２１（、ｉ） 実施例１４−３） 実施例１−２）と同様にＬで（±）−エリスロー（Ｅ）−７Ｃ７−（３，５−ジ 第三級ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）−２−（４−フルオロフエニ２し ）−４−イソプロとルビロロ［１，２−ｂコ　ピリダジン−３−イルコー３．５ −ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムを得る。

（４Ｈ９工）、　３．５０−４．２０　（３Ｈ，コ）、　５．４０　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ工５．５　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．３５　（１１i、ｄ。

Ｊ＝１６．ＣＨｚ）、６．８５　（１）１．ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　６．９ １　（２１−１，ｓ）、　７．１０−７．４０　（５Ｈ，ｚj 実施例１４−４） 実施例１−２）と同様にＬで、云）−エリスロー（Ｅ）　７　ｊ７　（３，５− ジメトキシカルボニル−２，６−ジエチル−１，４−ジヒドロピリジン−４−イ ル）−２−Ｖ４−フルオロフェニル）−４−イソプロヒ！レピロロ６１．２〜ｂ ３ピリダジン−３−イル］　３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム を得る。

ＩＲ（１）遭−ル）　：　３３５０．　１６８０．　’１５７０　ｃａｎ−’＼ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　１．０５−１．５５　（２Ｈ，ｎ）、　１． ３９　（６ｔ４．ｄ、Ｊ’７．０Ｈｚ）、　１．７７　（hＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８．２　＆　１５．０Ｈｚ）、１．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ’３．７　＆　 １５．０Ｈｚ：１．２．１７　（６Ｈ，ｓ）、　３．３５（３Ｈ，ｓ）、　３． ３７　（３Ｈ，ｓ）、　３．５０−３．８０　（２Ｈ，ｚ）、　４．１３　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　４．９８　（ＩＨ，ｂｒｓ）、５．３７　（１）１．ｄｄ、　Ｊ＝ ５．４　＆　１６．０Ｈｚ）、　５．５３　（１ｆ１．ｓ）、　６．２７　（Ｌ Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　６．４０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、　６．５７ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ”４．４Ｈ２）、　７．２７　（２Ｈ，ｔB Ｊ−８，８Ｈｚ）、７．３７−７．４８　（３Ｈ，ｍ）、８．９１　（ＩＨ，ｓ ）実施例１５ 対応する（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアンモニウム塩から酸処理によっ て調製された（３Ｒ，５Ｓ）　（Ｅ）　７−　”、７−クロロ−２−（４−フル オロフェニル）−４−イソプロピルピロロ（＋、２−ｂ＋ピリダジンー３−イル コー３．５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（１１，６ｇ）を、実施例２−３） と同様にして、Ｔ）ＩＦ　（１３０ｍ１　）中１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド（６，０５ｇ）および１−ヒドロキシベンゾト リアゾール（１，７６ｇ）を用いてラクトン化することにより、　（４Ｒ，６Ｓ ）−（Ｅ）−６−［２−［７−クロロ−２−（，４−フルオロフェニル）−４− イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコニテニル］−４− ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（７，２ ２ｇ　）を得る。

コｐ　：　１５７．５−１５８．０℃（分解）（α　）言１　＝＋７．４’　（ Ｃ＝１．０１．　アセ）／）ＩＲ（に’＋−＄）　：　３３７０．　１７１０． 　１６００．　１５００　ｃｍ−１ｓＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．４７　 （６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．５０−１．８３　（２Ｈ，ｍ）、　１． ９０　（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）、　２．５２−２．７７　（２Ｈ，ｓ）、　３．５７　（１）１．： Ｄ）、　４．２５　（ＩＨ，ｚ）、　５．１７　（１）１．香j。

５．３５　（ＩＨ，ｃｌｄ、　Ｊ＝６．１　＆　１６．０）１ｚ）、　６．５８ 　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．１　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．V４ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．８８Ｚ）、　６．８０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝＋、８Ｈｚ）、 　７．０７−７．１６　（２Ｈ，ｉ）、　７．４３−７．５O （２Ｈ，ｏ） （：！：）−エリスロ＝（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−Ｃ２−（４−フル オロフェニル）−４−イソプロとルとロウ［１，２−ｂ３　ピリダジン−３−イ ルヨー６−ヘブテン酸ナトリウム（０，３０ｇ）と１０％パラジウム炭（０，０ ６ｇ　Ｉのメタノール（６ｓｌ）中温合物を室温で４時間水素添加する。触媒を Ｐ去し、Ｐ液を蒸発操作に付す。残留物を水（５ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して 、（士）−エリスロー３．５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニ ル）−４−イソプロとルピロロＨｔ、ｚ−ｂ］ピリダジン−３−イル］へブタン 酸ナトリウム（０，３０ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．３５−１．５５　（４Ｈ，ｍ）、　１．５ ２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　１．７９　（ＩＨ，рпB Ｊ＝７．３　＆　１５．２ｔ（ｚ）、　２．３０　（ＩＬｄｄ、Ｊ＝５．３　＆ 　１５．２Ｈｚ）、　２．４３−２．８２　（２）１．ｚ）B ３．５０−３．６５　（２１（、＋）、　３．９５　（ＩＨ，＋）、　６．６４ 　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．４　＆　４．４）１ｚ）、　６．W０ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．８　＆　４．４Ｈｚ）、　７．１７−７．２６　（２ Ｈ，ｍ）、　７．４３−７．５６　＜２８．ｍ）、　７．５V （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ”１．４　＆　２．８）１ｚ）寒鼻−Ｈ （±）−（Ｅ）−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロと ルピロロ　［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコニテニル］−４−ヒドロキ シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン（トランス異性体 ）（Ｌ７４ｇ）とイミダゾール（１，８ｇ）を無水ＤＭＦ　（１８ｅｌ）に溶解 し、これに第三級ブチルクロロジフェニルシラン（２，７６ｇ）を加える。溶液 を室温で４４時間撹拌後、氷水（１００ｍｌ）に庄ぐ。混合物を酢酸エチルで抽 出し、柚水物を食塩水で洗浄し、乾燥・蒸発操作に付す。残留物をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチルｉ’ｒｏ：　１．　ｖ／ ｖ’）で溶出して、（＋）　−（Ｅ）　−４−第三級プチルジフェニルシロキシ −６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロとルビロロ［１， ２−ｂ］　ピリダジン−３−イルコエテニルコ　−３，４，５，６−テトラヒド ロ−２Ｈ−ビランー２−オン（トランス異性体）　（２，６４ｇ）をンロノブと して得る。

ＩＲ（薄層）　＋　２９６０．１７４５．１６１０．１５１０　ｃｍ−１＼ＭＲ （ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０７　（９Ｈ，ｓ）、　１．２６−１．５９　（ ８Ｈ，ｍ）、　２．３７−２．６５　（２Ｈ，ｚ）、@３．５６ （ＩＨ，ｚ）、　４．２１　（ＩＨ，ｉ）、　５．１８−５．３４　（２Ｈ，ｉ ）、　６．４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．９）１ｚ）、　６D７１ （ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．２　＆　４．４Ｈｚ）、６．８５　（ｌＨ，ｄｄ、　 Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、７．０２　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８．７）１ｚ）、７．３３−７．６４　（１２８，＋）、Ｔ、”、Ｏ（ＩＨ ，ｄｄ、Ｊ’１．２　＆　２．７Ｈｚ）実施例１８ オキシ塩化リン（１，（’＋４ｉ１）を集水Ｄ〜ＩＦ　（２４ｍｌ）に１０℃以 下で滴下し、溶液を室温で・３０分間撹拌する。（＋）−（Ｅ）−４−第三級プ チルジフェニルシロキン−６−［２−口２−（４−フルオロフェニル）−４−イ ソプロとルとロウ［１，２−ｂ３　ピリダジン−３−イル］エテニルコ−３，４ ，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（トランス異性体１　（２ｊ ６ｇ）の無水り馴Ｆ（１２ｍｌ）溶液を上記の１０℃以下で調製した溶液に滴下 する。これを室温で４０分間撹拌後、飽和重炭酸ナトリウムに注ぐ。析出物をＰ 取じ、水洗後、乾燥する。この粗ｉ８！物をヘキサン−酢酸エチル（５１、ｖ／ ｖ）を溶Ｍ溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 　（＋）−（Ｅ）−４−第三級プチルジフェニルシロキシ−６−Ｃ２−［２−（ ４−フルオロフェニル）−７−ホルミル−４−イソプロピルピロロｒ１．２−ｂ ］　ピリダジン−３−イル］エチニル］　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２ Ｈ−ビラン−２−オン（トランス異性体）　（２，１３ｇ）をシロップとして得 る。

ＩＲ（１引　２９５０．１７４０．１６５５．１６０５．１５１０　ｃｍ−１＼ ＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０７　（９Ｈ，ｓ）、　１．４５−１．６１ ４８８．ｌ１１）、　２．３８−２．６４　（２８，ｍ）A　３．５９ （ＩＨ，＋ｎ）、　４．２６　（ＩＨ，ｍ）、　５．２７−５．４２　（２Ｈ， ｍ）、　６．５５　（１）１．ｄ、　Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、@６゜８０ （ｌＨ，ｄ、　Ｊ−４，９Ｈｚ）、　７．０２−７．６４　（１５Ｈ，ｍ）、　 １０．４３　（ＬＨ，ｓ）実施例１９ （＋）−（Ｅ）　４−第三級プチルジフェニルシロキシ−６−［２−［２−（４ −フルオロフェニル）−７−ホルミル−４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂコ 　ピリダジン−３−イル］エチニル］　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ −ピランー２−オン（トランス異性体）　（２，１０ｇ）と酢酸（０，７３ｍ１ 　）の無水７１（Ｆ（１０ｍｌ）水冷溶液に７ノ化テトラブチルアンモニウムの ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（９，５ｍｌ　）を加える。溶液を室温で２時間撹拌後、 蒸発操作に付す。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを食塩水で洗浄後、乾燥・ 蒸発操作に付す。得られた粗製物をトルエン−酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）を 溶離溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーて゛精製して、　、＋）− ・、Ｅ）−６−［２−［２−（４−フルオロフェニル）−７−ホルミル−４−イ ソプロピルピロロ［ｔ、２−ｂコビリダジン−３−イル］エチニル置−↓−ヒド ロキー３．４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン（トランス異性 体”　（１，３１ｇ）をシロップとして得る。

ＩＲ（薄層）　＋　３４００．１７３０．１６４０．１６０５．１５１０　ｃコ −１＼ＭＲ（ＣＤＣｌ２．　δ　）　：　１．４８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、１．５０−１．９０　（２Ｈ，ｎ）、１．９６　（ＩＨ，ｂ■ ｓ）、　２．５９−２．８０４２Ｎ、＋ｎ）、　３．６１　（ＩＩ−１，ｍ）、 　４．３１　（ＩＨ，ｍ）、　５．２５　（ＩＨ，ｚ）、　T．４５ （ｌ）１．ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．６３　（ＩＨ，ｄＪ ＝１６．１Ｈｚ）、　６．８１　（１）１．ｄ、Ｊ＝４．９gｚ）。

”、、１０−−、．５６　（５Ｈ，）ｌ）、　１０．４１　（ＩＨ，ｓ）実施例 ８−１）と同様にして（＋）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７− １２−（４−フルオロフェニル）−７−ホルミル−４−イソプロとルとロウ１１ ．２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］−６−ヘブテン酸ナトリウムを得る。

ＩＲ（スノｖ−ｚ）　：　３３５０．　１６５０．　１５７０．　１５１０　ｃ ｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　１．１０−１．２５　（ｌＨ，ｎ） 、　１．４３　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３５−１D５０ （ＩＨ，ｍ）、１．８０　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ’８．２　＆　１５．０Ｈｚ）、 　２．０１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０　＆　１５．０Ｈｚj。

３．５０−３．８０　（２Ｈ，ｍ）、　４．１８　（ＬＨ，＋）、　５．１３　 （ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　５．５４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．P ＆　１６．１Ｈｚ）、　６．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．９ ９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、　７．３０　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　７．３４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．５１　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ−４，９Ｈｚ）、　”、、６１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝T．５ ＆　８．９Ｈｚ）、１０．：！５　（ｉｌｌｓ）（Ｓ）−（−）−１−フェニル エチルアンモニオ＝　（３Ｒ，５Ｓ）　（Ｅ）−７［７−クロロ−２−（４−フ ルオロフェニル）−４−イソプロピルピロロ［１，２−ｂコ　ピリダジン−３− イル］　−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘブテネー）　（２７，５１ｇ）を酢酸 エチル（２８０ｍｌ）と水（２８０ｍｌ　）の混合物で処理し、次いで水冷する 。これに１．ＯＮ塩酸（５３ｍｌ）を加える。有機層を分離し、食塩水で洗浄後 、乾燥・蒸発操作に付す。残留物をエタノール（２８０ｍｌ）に溶解し、これに １゜Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４８，４ｍｌ　）を１０℃以下で加える。溶媒 を留去し残留物を水（２８０ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、（３Ｒ，５Ｓ）− （Ｅ）　７−　［７−り四ロー２−　（４−フルオロフェニル）−４−イソプロ ピルピロロＪ１．２−ｂ］ピリダジン−３−イル］　−３，５−ジヒドロキシ− ６−ヘプテン酸ナトリウム（２２，８９ｇ）を無定形固体として得る。

ＩＲ（ヌノ１−ル）　：　３３５０．　１５７０．　１５００　ｃｍ’ＮＭＲ（ ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．３８−１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　１．４９　（６ Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．２２　（ＬＨ，рпA Ｊ＝７．６　＆　１５．２）１ｚ）、　２．３４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９　 ＆　１５．２Ｈｚ）、　３．７４　（１）１．ｎ）、　３．X０ （ＬＨ，ｚ）、　４．３０　（ＩＨ，ｍ）、　５．４７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６ ．０　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．４６　（１）１．ｄｄ。

Ｊ＝１．２　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．７９　（２）１．ｓ）、　７．１３− ７．２４　（２Ｈ，ｍ）、　７．４８−７．５８　（２Ｈ，香j 実施例１−１）と実質的に同様にして下記の化合物を得る。

寒惠憇η二Ｕ （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［５，７−シメチルー ４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリダ ジン−３−イルコー６−ヘブテン酸メチルｚｐ　：　７９　８３℃ ＩＲ（Ｘ）ｌ−４）　＋　３２５０．　１７３０．　１５９０　ｃｍ−１ＨＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．００−１．１０　（１）１．ｍ）、　１．２ ９　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　１．３０−１D４５ （ＩＨ，ｍ）、　１．５２　（３）１．ｓ）、　２．１４−２．３６　（２Ｈ， ｍ）、　２．４５　（３Ｈ，ｓ）、　３．２９　（１）１．香j。

３．５９　（３Ｈ，ｓ）、　３．６５　（１）１．ｍ）、　４．０１　（ＩＨ， ｍ）、　４．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．V５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　５．３０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０　＆　 １６．２Ｈｚ）、　６．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈ噤j。

６．３９　（ＩＨ，ｓ）、　７．２２−７．３１　（４Ｈ，ｍ）実施例２２−２ ） （土）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロ フェニル）−２−イソプロピル−７−メチルとロウ［１，２−ｂ］　ピリダジン −３−イルクー６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（ｉ１層）　；　３４００．２９７０．１７３０．１６０５　ｃｍ−１ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０５−１．４８　（２Ｈ，ｍ）、　１．３ １　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、　２．１６−２．R９ （２Ｈ，ｍ）、２．５１　（３Ｈ，ｓ）、　３．３６　（ＩＨ，ｍ）、　３．５ ９　（３Ｈ，ｓ）、　３．６９　（ＩＨ，ｍ）、４．０５（ＩＨ，ｍ）、４．７ １　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．８０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６）１ ｚ）、５．２９　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝６．０　＆　１６．０）１ｚ）、５．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ） 、　６．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、６．５９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ ４．２Ｈｚ）、７．２３−７．４５　（４Ｈ，ｍ）実施例２２−３） （±）−エリスロー（Ｅ）　−７−［７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル ）−２−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］−３，５ −ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（薄層）　：　３４５０．２９７０．１７３０．１６１０．１５１０　ｃｍ −’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．０６−１．４８　（２Ｈ，ｍ）、 　１．３２　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６゜７Ｈｚ）、　２．１６−２．R９ （２Ｈ，ｍ）、　３．３７　（ＬＨ，ｌ！ｌ）、　３．５９　（３ｔＬｓ）、　 ３．６６　（ＬＨ，ｍ）、　４．０８　（ＩＨ，ｍ）、　４D７２ （ｌｌｔｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、 　５．３６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．７　＆　１６．０Ｈｚj。

６．０９　（ＩＩ（、ｄ、　Ｊ＝４．６８Ｚ）、　６．４０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ ＝１６．０Ｈｚ）、　６．８７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．６gｚ）。

７．２６−７．４８　（４Ｈ，ｍ） 実施例２２−４） （±）−エリスロー（Ｅ）　３．５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロ フェニル）−４−メチルピロロ［１，２−ｂ］　ビ＋）ダジンー３−イル］　− ６−ヘプテン酸メチル ｍｐ　：　９８℃ ＩＲ（Ｚ）１−ル）　＋　３４００．　１７３０．　１６０５．　１５９０．　 １５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４２−１．５９　 （２）１．ｍ）、　２．２５−２．４３　（２Ｈ，ｍ）、　２．５２　（３Ｈ， 刀j。

３．５９　（３Ｈ，ｓｌ　３．８７　（ＬＨ，ｉ）、　４．１６　（ＩＨ，ｍ） 、　４．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．８９（ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝ ４．４Ｈｚ）、　５．５８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０　＆　１６．１Ｈｚ）、 　６．２３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１gｚ）。

６．６４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．３）１ｚ）、　６．８６　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２．７　＆　４．３Ｈｚ）、　７．２３−V．３２ （２Ｈ，ｚ）、　７．５１−７．５９　（２Ｈ，ｍ）、　７．８１　（ＩＨ，ｄ ｄｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）実施例２２−５） （±）−エリスロー（Ｅ’）　３．５−ジヒドロキシ−７−［４−エチル−２− （４−フルオロフェニル）ピロロ１１．２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］　− ６−ヘプテン酸メチル ｍｐ　：　１０１−１０４℃ ＩＲ（１）＊−ｋ）　：　３４２５．　１７２５．　１６００．　１５１０　ｃ ｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．’２４−１．５５　（２）１． ｍ）、　１．２８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５）１ｚ）、　２．２３|２．４５ （２Ｈ，ｍ）、　２．９４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．５９　（３ Ｈ，ｓ）、　３．８２　（ＬＨ，ｍ）、　４．１４　（１）P゜ ｍ）、　４．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．８７　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　５．４７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０＆　１６．１Ｈｚ） 、　６．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．６５　（１）１．ｄｄ 、Ｊ＝１．５　＆　４．３Ｈｚ）、　６D８７ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７３４．．３Ｈｚ）、　７．２６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８ ．８Ｈｚ）、　７．５３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．４　＆８．８Ｈｚ）、　７． ８０　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）寒Ａ倶競二〇 （±）−エリスロー（Ｅ）−７−［４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフ ェニル）ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ −６−ヘプテン酸メチル ｍｐ　：　１３８−１４０℃ ＩＲ（７）＊−％）　：　３４５０．　１７２０．　１６００．　１５０５　ｃ ｍ−”Ｎ！、ｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　０．９４−１．１４　（４Ｈ， ｍ）、　１．３０−１．７０　（２Ｈ，ｍ）、　２．２２−２．４P （３Ｈ，ｍ）、　３．５８　（３Ｈ，ｓ・）、　３．８５　（ＬＨ，ｍ）、　４ ．１３　（ＬＨ，ｍ）、　４．７５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　５．５９　 （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．４P （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．６３　（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．ｓ　＆ 　４．３Ｈｚ）、　６．８４　（１）１．ｄｄｊ＝２．７　■ ４．３８Ｚ）、　７．２６　（２Ｈ，ｔ、、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．５２　（ ２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．６　＆　８．８Ｈｚ）、　７．７７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝ １．５　＆　２．７Ｈｚ）実施例２２−７） （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−イソプロピル） −２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル〕−６−ヘブテン酸 メチル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．１４−１．５０　（２Ｈ，ｚ）、　１ ．４４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．１９−２．S５ （２Ｈ，ｍ）、　３．５９　（３Ｈ，ｓ）、　３．６５−４．１１　（３Ｈ，ｍ ）、　４．７２　（ＩＩ（、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．W６ （ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．６Ｈｚ）、　５．４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８　＆ 　１６．１Ｈｚ）、　６．３３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ’１６．Ｉgｚ）。

６、７５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．４　＆　４．３Ｈｚ）、　６．８５　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２．７　＆　４．３Ｈｚ）、　７．４４　i５Ｂ。

ｓ）、７．７７　（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ’１．４　＆　２．７Ｈｚ）実施例２２　８ ） （±）−エリスロー（Ｅ）−７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４− イソプロとルビフロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］　−３，５−ジヒ ドロキシ−６−ヘプテン酸メチル ｍｐ　：　１２７−１３１℃ ＩＲ（Ｊ）＋−ル）　＋　３３５０．　１７４５．　１６２０．　１６００．　 １５０５　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．１０−１．４５　 （２Ｈ，ｎ）、　１．４３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　２．１７−２． S９ （２Ｈ，ｍ）、　３．５９　（３１Ｌｓ）、　３．５９　（ｌｔｔｚ）、　３． −．４　（ＩＨ，０）、　４．０７　（ＩＨ，ｚ）、　４．V３ （１）１．ｄ、　Ｊ＝５．４Ｈｚ）、　４．８５　（Ｉｔ（、ｄ、　Ｊ＝４．− 、）Ｉｚ）、　５．３５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．５　＆　P６．１）１ｚ）。

６．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．７７　（ＩＨ，ｄｃｌｊ ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８９　（ＩＨ，ｄｅｌB Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　７．１３−７．６０　（３Ｈ，ｎ）、　７． ８１　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）寒墓伍星二五 （＋）−エリスロー（Ｅ）−７−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４− イソブロとルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル３−３．５−ジヒド ロキシ−６−ヘプテン酸メチル ｚｐ　：　１４２−１４３℃ ＩＲＯ１／ｌ−リ　：　３４５０．　１７２０．　１５１０　ｃｍ−’’１！、 ｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　＋　１．２４−１．５８　（２）１．ｍ）、　１ ．４３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．２P−２．４５ （２ｔＬＩ１１）、　３．５８　（３Ｈ，ｓ）、　３．６４　（ＩＨ，ｍ）、　 ３．７８　（ＩＨ，ｚ）、　４．１４　（１）１．ｍ）、　S．７５ （ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝５．５Ｈｚ）、　４．９０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ’４．７Ｈｚ ）、　５．４３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．６　＆　１６．PＨｚ）。

６．３８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．−．５　（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝１．５　＆　４．２Ｈｚ）、　６．８８　（ｉＨ，ｃｌпB Ｊ＝２．７　＆　４．２１ｂ）、　７．３３−７．６０　（３Ｈ，ｚ）、　７． ８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈ２）実施例２２−１０） （＝）−エリスロー１Ｅ）−７−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル） −４−イソプロピルピロロ：１．２−ｂ］　ピリダジン−３−イルツー３．５− ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル ＩＲ（博引　３４００．２９５０．１７３０．１６００．１５８０　ｃニー１間 Ｒ（Ｄ！、１５０−ｄ６．δ）　：　１．００−１．４０　（２Ｈ，ｍ）、　１ ．４３　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　２．２０−２D４０ （２Ｈ，ｉ）、３．５９　（３Ｈ，ｓ）、、　３．５５−３．８０　（２Ｈ，ｏ ）、　４．０５　（ＩＨ，ｍ）、　４．７２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５，４Ｈｚ）、４．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．６）１ｚ）、　５．３４　 （ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．５　＆　１６．２Ｈｚ）、　６．３O （ＩＨ，ｄ、Ｊ４６．２Ｈｚ）、　６．７６−６．９０　（２）１．ｍ）、　７ ．３０　（ＩＨ，ｍ）、　７．４８−７．５８　（２Ｈ１ｍj。

（＝）−エリスロー（Ｅ）−７−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル） −４−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ３　ピリダジン−３−イルｌ　−３，５ −ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸メチル エｐ　：　１００−１０３℃ ＩＲ（１〕！−’）　＋　３４５０．　１７２０．　１５００　ｃｍ−’ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．２０−１．６０　（２Ｈ，ｍ）、　１．４３ 　（６Ｈ，ｄｊ＝６．４Ｈｚ）、　２．２１−２．４T （２）１．ｚ）、　３．５８　（３Ｈ，ｓ）、　３．６３　（ＩＨ，ｍ）、　３ ．７７　（ＩＩ（、ｎ）、　４．１５　（ＬＨ，ｚ）、　４D７５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ’５．４Ｈｚ）、　４．９１　（ＩＨ，ｄｊ＝４．５Ｈｚ）、　 ５．４４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．５　＆　１６．１Ｈｚ）B ６．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ４６．ＩＨｚ）、　６．７５−６．８９　（２Ｈ，ｍ ）、　７．４０−７．４９　（２Ｈ，ｍ）、　７．６８（ＩＨ，ｍ）、　７．８ １　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．６Ｈｚ）実施例１−２）と実質的に同 様にして下記の化合物を得る。

実施例２３−１） （±）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［５，７−シメチル− ４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］ピリダ ジン−３−イルコー６−ヘブテン酸ナトリウムＩＲ（ヌ；ｉ−＆）　：　３３５ ０．　１５７０　ｃｍ−’＼ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．１３−１．２４ 　（ＩＨ，ｍ）、　１．３３　（６）１．ｄ、Ｊ＝６．−、）ｌｚ）、　１．４ ４−１D５７ （ｉＨ，ｚ）、　１．５７　（３Ｈ，ｓ）、　２．０９−２．３２　（２Ｈ，ｍ ）、　２．４８　（３Ｈ，ｓ）、　３．３４　（ＬＨ，ｍ）B ３．６７　（ＩＨ，ｎ）、　４．１８　（ＬＨ，ｚ）、　５．３４　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝６．６　＆　１６．０Ｈｚ）、　６．３１　（ＬＨB ｓ）、　６．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、　７．１２−７．２６　 （４）１．ｍ）実施例２３−２） （士）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロ フェニル）−２−イソプロピル−７−メチルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン ＝３−イルコー６−ヘプテン酸ナトリウム＋Ｒ（ｆ）＋−％）　＋　３４００． 　１５６５　ｃｎ−’＼ＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　６　）　：　１．１８−１．６１ 　（２Ｈ，ｚ）、　１．３５　（６Ｈ，ｄ、　ｉ＝６．−、Ｈｚ）、　２．１１ −Q．３４ （２Ｈ，＋＋）、２．５４　（３Ｈ，ｓ）、３．３９　（ＬＨ，ｍ）、３．−． ８　（ＩＨ，：ｈ）、４．２３　（ＩＨ，ｍ）、５．３３（ＬＨ，ｄｄ、、Ｉ’ ６．２　＆　１６．０Ｈｚ）、５．９７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、６． ４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚj。

６．５１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ□４．２ｔ（ｚ）、７．１５−７．４２　（４Ｈ，ｚ ）実施Ｖ１４２３−３） （＝）−エリ、スロー（Ｅ）−７−［７−クロロ−４−（４−フルオロフェニル ）−２−イソプロとルピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］−３，５ −ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムＩＲ（Ｂｙ−４）　：　３４００． 　１５−、Ｏｃｘ−’ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．１４−１．６１　（ ２Ｈ，ｍ）、　１．３７　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　２．１１−２．３ １@（２Ｈ。

ｍ）、　３．４１　（ＩＨ，ｚ）、　３．７５　（ＩＨ，ｍ）、　４．２４　（ ＩＨ，＋）、　５．３９　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝６．２　＆１６．０Ｈｚ）、　 ６．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−４，５Ｈｚ）、　６．４８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６ ．０Ｈｚ）、　６．６９　（１１（、ｄB Ｊ＝４．５Ｈｚ）、　７．１７−７．４３　（４Ｈ，ｚ）実施例２３−４） （−、）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−１２（４−フルオロ フェニル）−４−メチルピロロ７１．２−ｂ″ＪＪピリダジン−イルＥ　−６− ヘプテン酸ナトリウム ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．５５−１．７１　（２）１．ｍ）、　２． ２８−２．３８　（２Ｈ，：ｈ）、２．５６　（３Ｈ，ｓ）B ３．９７　（ＩＨ，ｍ）、　４．３３　（ＬＨ，＋）、　５．６０　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝６．−、　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．３４　（１m。

ｄ、　Ｊ−１６，１Ｈｚ）、　６．５９　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４ ．２Ｈｚ）、　５．８３　（１１（、ｄｄ、Ｊ＝２．７　＆４．２Ｈｚ）、７． １９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０−７．５８（２）１．＋）、７． ６６（１ｔ１．ｄｄ、Ｊ＝１．５・、：）−二リスロー（Ｅ）−３，５−ジヒド ロキシ−７−［４−エチル−２−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ｂ ］ピリダジン−３−イルジ−６−ヘブテン酸ナトリウム （２Ｈ，ｍ）、３．００　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝−、，２Ｈｚ）、　３．９３　（Ｉ Ｈ，ｌ１１）、　４．３０　（ｌＨ，ｍ）、５．５１　（１m。

ｄｄ、Ｊ’６．５　＆　１６．０Ｈｚ）、６．４１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）、　６．６０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆４．３Ｈ２）、６．８３　 （１）１．ｄｄ、Ｊ＝２．７　＆　４．３Ｈｚ）、　７．１８　（２Ｈ，ｔ、　 Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．４９−V．５６ （２Ｈ，ｚ）、−、，６６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．−、Ｈｚ）実施 例２３−６） （土）−エリスロー（Ｅ）−７−［４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフ ェニル）ピロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］　−３，５−ジヒドロ キシ−６−ヘプテン酸ナトリウム ＮＩＩＩＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　０．９５−１．２２　（４Ｈ，ｚ）、１． ４６−１．７５　（２１（、ｍ）、２．２０−２．３７　（RＨ，ｍ）。

３．９５　（ＩＨ，＋）、　４．３３　（ＩＨ，ｍ）、　５．６２　（ＩＨ，ｄ ｄｊ＝６．５　＆　１６．１Ｈｚ）、　６．５３　（ＩＨ，пB Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．６９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．５　＆　４．３） １ｚ）、　６．８１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７　＆　４．RＨｚ）。

７、１８　（２）１．　ｔ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）、　７．４７−７．５４　（２ ｔ（、ｍ）、　７．６３　（ＩＨ，ｄｄ、、Ｉ’１．５　＆@２．７Ｈｚ） 実施例２３　７） （出）−エリスロー（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（４−イソプロピル− ２−フェニルピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−６−ヘプテン酸ｍ ）、　３．５９−３．８０　（２）１．ｍ）、　４．２６　（ＩＨ，ｍ）、　５ ．４１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．４　＆　１６．１Ｈｚ）B ６、４５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．１）１ｚ）、　６．７１　（ＬＨ，ｄｄ、 　Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄпB Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　７．４３　（５）１．ｓ）、　７．６４　（ １）１．ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）実施例２３−８） （立）−エリスロー（Ｅ）−７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４− イソプロとルビロロ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］　−３，５−ジヒ ドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１．２４−１．６０　（２Ｈ，ｍ）、　１．４ ８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１ｔ（ｚ）、　２．１２−２．３T （２Ｈ，ｍ）、　３．５９−３．８８　（２）１．ｍ）、　４．２４　（ＬＨ， ｍ）、　５．４０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．１　＆１６．１Ｈｚ）、　６．４６ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　 ＆　４．４Ｈｚ）、　６．８５（１）１．ｄｄ、　Ｊ＝２．７　＆　４．４）１ ｚ）、　６．９９−７．１２　（２Ｈ，ｍ）、　７．４０−７．５２　（１）１ ．ｍ）、　V．６７ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７Ｈｚ）実施例２３−９） （＝）−エリスロー（Ｅ）　−７−Ｃ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４ ＝イソプロピルピロロｉｔ、２−ｂ：　ピリダジン−３−イルｌ　−３，５−ジ ヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）川、４０−１．７１　（２Ｈ，＋）、　１．４８　（ ６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　２．１７−２．３９（２Ｈ，ｍ）、　３．７２ 　（ＩＨ，ｍ）、　３．９２　（ＩＨ，ｍ）、　４．３１　（ＬＨ，ｍ）、　５ ．４７　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ”６D１ ＆　１６．１Ｈｚ）、　６．４７　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．７ ３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４．４Ｈｚ）、　６．W４ （ｌＨＪｄ、Ｊ＝２．７　＆　４．４Ｈｚ）、　７．２７−７．４７　（３Ｈ， ＋ｎ）、　７．６６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆２．７Ｈｚ） 実施例２３−１０） （±）−エリスロー（Ｅ）−７−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル） −４−イソプロとルと四ツ［１，２−ｂ］　ピリダジン−３−イル］−３，５− ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δ）　：　１． １８−１．５０　（２Ｂ、ｍ）、　１．４８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１）１ｚ） 、　２．１０−２．３R　（２Ｈ。

ｍ）、　３．６０−３．７４　（２Ｈ，ｍ）、　４．２１　（ＬＨ，ｍ）、　５ ．３０−５．５０　（１）１．ｂｒ　ｓ）、　６．４１　（hＨ。

ｄ、Ｊ富１６．０Ｈｚ）、　６．−．４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　４． ４Ｈｚ）、　６．８５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．７　＆４．４Ｈｚ）、　７．１ ４（，４９（３Ｈ，ｚ）、　７．６５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５　＆　２．７ Ｈｚ）実施例２３−１１） （±）−エリスロー（Ｅ）−７−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル） −４−インプロとルピロロ［１，２−ｂコピリダジン−３−イル］−３，５−ジ ヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウムＳＭＲ（ＣＤ３ＣＤ、δ）　：　１．３ ９−１．７１　（２）１．：ｎ）、１．４８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 　２．１７−２．４O （２Ｈ，ｉ）、　３．５８−３．９８　（２Ｈ，ｍ）、　４．３２　（ＩＨ，ｍ ）、　５．４７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．１　＆１６．１Ｈｚ）、　６．５２　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、　６．７２　（１）１．ｄｄ、Ｊ−１，５＆ 　４．４Ｈｚ）、　６．８４（１）１．ｄｄ、　Ｊ−２，７＆　４．４ｈ）、　 ”、、３１　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ”８．７Ｈｚ）、　７．４６　（ＩＨ，ｍ）、　 ７．６０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−２，１＆　７．０Ｈｚ）、　７．６７　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ−１，５＆　２．７Ｈｚ）国際調査報告 １＋ｌ蕾’剛邸１’＾＋ｍ１１ｒ＋ｌ）ｅ＋ＩＩｓ、、、、、ｒ’ｒｏＱｌノア １ｎ（ｆｆｉ６国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、　ＡＵ、 　ＣＡ、Ｆ　Ｉ、　ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＲ，Ｎ０２ＳＵ、ＵＳ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ低 級アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル（低級）ア ルキル基、アリール基または置換アリール基、 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル キルチオ基、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、アリールチオ基、置換ア リールチオ基、アル（低級）アルキル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ 基、アシル基または適当な置換基を有していてもよい含窒素複素環基、 Ｙはビニレン基またはエチレン基、 Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｒ５はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ８は水素またはヒ ドロキシ保護基、 をそれぞれ意味する。）で表わされる基、をそれぞれ意味する。］で表わされる 化合物または医薬として許容されるその塩。
2. ２．Ｒ１およびＲ２がそれぞれ低級アルキル基；シクロ（低級）アルキル基；ま たはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、フェノキシ、トリハロ（低級）アル キルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよ いフェニル基； Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素；低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アル キルチオ基；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、フェノキシ、ト リハロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれる置換基で 置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、フェ ノキシ、トリハロ（低級）アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれ る置換基で置換されていてもよいアリールチオ基；カルボキシ基；低級アルコキ シカルボニル基；低級アルカノイル基；またはハロゲン、ヒドロキシ、低級アル キル、フェノキシ、トリハロ（低級）アルキル、低級アルコキシおよび低級アル コキシカルボニルからなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい窒素原 子１ないし４個を有する５ないし６員の飽和または不飽和複素単環基； Ｒ５がカルボキシ基；低級アルコキシ基；またはＮ−［フェニル（低級〕アルキ ル］カルボキサミド基； Ｒ８が水素または（低級アルキル）ジフェニルシリル基、である請求項１に記載 の化合物。
3. ３．Ｒ１が低級アルキル基；シクロ（Ｃ３‐Ｃ７）アルキル基；またはハロゲン で置換されていてもよいフェニル基； Ｒ２がアルキル基；またはハロゲンで置換されていてもよいフェニル基；Ｒ３お よびＲ４がそれぞれ水素、低級アルキル基；低級アルケニル基；低級アルキルチ オ基；ハロゲン；ヒドロキシおよび低級アルキルからなる群より選ばれる置換基 で置換されていてもよいフェニル基；ヒドロキシおよび低級アルキルからなる群 より選ばれる置換基で置換されていてもよいアリールチオ基；低級アルコキシカ ルボニル基；低級アルカノイル基；または低級アルキルおよび低級アルコキシカ ルボニルからなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい１，４−ジヒド ロピリジル基； Ｒ５がカルボキシ基、 Ｒ８が水素 である請求項２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルまたは４−フルオロ フェニル、 Ｒ２がイソプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−（または３， ４−）ジフルオロフェニルまたは４−フルオロ−２−（または３−）クロロフェ ニル、 Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチル 、アリル、メチルチオ、ブロモ、クロロ、フェニル、４−ヒドロキシ−３，５− ジ第三級ブチルフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルフェニルチ オ、メトキシカルボニル、ホルミルまたは３，５−ジメチル−２，６−ビス（メ トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、である請求項３に 記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が低級アルキル基、 Ｒ２がハロゲン置換フェニル基、 Ｒ３およびＲ４の一方が水素、他方がハロゲン、Ｙがビニレン基、 Ｚが式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基である請求項３に記載 の化合物。
6. ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ低 級アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル（低級）ア ルキル基、アリール基または置換アリール基、 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル キルチオ基、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、アリールチオ基、置換ア リールチオ基、アル（低級）アルキル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ 基、アシル基または適当な置換基を有していてもよい含窒素複素環基、 Ｙはビニレン基またはエチレン基、 Ｚは式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｒ５はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ８は水素またはヒ ドロキシ保護基、 をそれぞれ意味する。）で表わされる基、をそれぞれ意味する。］で表わされる 化合物またはその塩の製造法であって、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を還元に付して、式▲数式、化学式、表等があ ります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩をＲ５ａのカルボキシ保護基の脱離反応に付し て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を環化反応に付して、式▲数式、化学式、表等 があります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩をアル（低級）アルキルアミンまたはその塩と 反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩をＲ５ｃで示されるＮ−［アル（低級）アルキ ル］カルボキサミド基の加水分解に付すことによって、式▲数式、化学式、表等 があります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を還元に付して、式▲数式、化学式、表等があ ります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩にヒドロキシ保護基を導入することによって、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩をビルスマイヤー試薬と反応させて、式▲数式 、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を加水分解に付すことによって、式▲数式、化 学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を得るか、（ｊ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩をヒドロキシ保護基脱離反応に付すことによっ て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩（上記各氏中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙお よびＺはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ３ａおよびＲ４ａの少なくとも一方 は水素、他方は水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルチオ基 、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、アリールチオ基、置換アリールチオ 基、アル（低級）アルキル基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、アシル 基または適当な置換基を有していてもよい含窒素複素環基、 Ｒ３ｂおよびＲ４ｂの少なくとも一方はアシル基、他方は水素、低級アルキル基 、低級アルケニル基、低級アルキルチオ基、ハロゲン、アリール基、置換アリー ル基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、アル（低級）アルキル基、カルボ キシ基、保護されたカルボキシ基、アシル基または適当な置換基を有していても よい含窒素複素環基、 Ｒ５はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ５ａは保護されたカルボ キシ基、 Ｒ５ｂはエステル化されたカルボキシ基、Ｒ５ｃはＮ−［アル（低級）アルキル ］カルボキサミド基、Ｒ８はヒドロキシ保護基、 をそれぞれ示す。） を得ることを特徴とする前記製造法。
7. ７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩と医薬として許 容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
8. ８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を医薬として許 容される担体または賦形剤と混合することからなる医薬組成物の製造方法。
9. ９．請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての用途。
10. １０．請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩のＨＭＧ−ＣｏＡ還 元酵素阻害剤としての用途。
11. １１．請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩の、高コレステロー ル血状態、高リポ蛋白血状態およびそれらの関連諸症状を治療するための医薬の 製造への利用。
12. １２．請求項１の化合物またはその医薬として許容される塩をヒトまたは動物に 投与することからなる高コレステロール血状態、高リポ蛋白血状態およびそれら の関連諸症状の処置方法。