JPS59101494A - ヘテロシクリル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は、新規な２−へテロシクリル（複素環含有）−
低級アルキルベネム化合物、その製造方法、これらの化
合物を含有する医薬製剤、及び医薬製剤の製造のだめの
又は薬理活性を有する化合物としてのこれらの使用に関
する。 本発明は、４．Ｊに、下記式Ｉ ”１　　１（Ｈ ３ 〔上式中、Ｒ１は、水素又はメチルを表わし、Ｒ２は、
任意に保護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ３は、カル
ボキシ又は保護されたカルボキシＲ３′を表わし、Ｒ４
は、環炭素原子を介して基−（ＣＨ２）ｍ−に結合して
いる不飽オｌ単環式へテロシクリル基を表わし、ｍは、
１〜４の整数である〕の２−ヘテロシクリル−低級アル
キル−２−ベネム化合物に関し、そして、造塩基を有す
る式■の化合物の塩類、式１の化合物の光学異性体及び
これら元零ｊ−−性体の混合物、式夏の化合物のＤＪ　
；′ｉ□方法、これらの化合物を含有する医薬製剤、及
び医蘂１県剤の装造のだめの又は薬理活性を有する化合
物としてのこれらの使用に関する。 本ｊ頭明細書記載の範囲内では、前述及び汝述の定義は
、好ましくは下記の、し味をイ」する。 すなわち、環炭素原子を介して基−（ｃｈ２　）ｍ−に
結合している不飽和早塚式へテロシクリル基Ｒ４は、特
に、１個から４個の猟蟹素原子及び褐仕によシ鹸紫及び
硫黄を含んでなる群からの追加の猟へテロ原子をもする
、対応する５員もしくは６貝のへテロアリール基又は部
分的にＣ＆和されているヘテロアリール基であり、例え
は、対応する芳企族性の５負のアザ−、ジアザ−、トリ
アザ−、テトラアザ−、オキサアザ−、オキツ゛シアデ
ー、チアザ−、チアジアザ−もしくはチアトリアザ−環
式基又は対応するジヒドロ基、又は対応する芳付族性の
６員のアザ−、シアデー又はトリアザ−環式基、及び対
応するジヒドロ基又はテトラヒドロ基である。これらの
基は置換されていないか、又はエーテル化又はエステル
化（保護されている場合も含む）されていてもよいヒド
ロキシ、例えばヒドロキシ、低級アルコキシ、低級゛ア
ルカノイルオキシ又はハロゲン、エーテル化されていて
もよいメルカプト、例えばノルカフ０ト、低級アルキル
チオ又はフェニルチオ、低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、カルボキ
シ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキル化されていてもよ
いアミノ−低級アルキル、例えばアミノ−低級アルキル
又はジー低級アルキルアミノ−低級アルキル、スルホ−
低級アルキル。 置換（保護されている場合も含む）されていてもよいア
ミン、例えばアミノ、低級アルキルアミノ。 ジー低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ又は低
級アルカノイルアミノのようなアシルアミノ＋を表化的
に夏成（保護されている場合を含む）されてｂてもよい
カルボキシ又はスルホ、例えばカルボキシ、低級アルコ
キシカルボニルのようなエステル化されたカルボキシ、
Ｎ−モノ−又はＮ、Ｎ−ジー低級アルキル化されたカル
バモイルのような置換されていてもよいカルバモイル、
シアン、スルホ又はスルファモイル、低級アルキル。 ニトロ、低級アルコキシによって及び／又はハーグ／ｌ
シクロアルキル、ニトロ、オキソ及び／又はオキシドに
よって置換されていてもよいフェニルによ！７置換２例
えばモノ置換又はポ！Ｊ　Ｉ’ｔＪｊ４　＋例えば！１
寺にジ置換されていてもよい。 本願明細−Ｖｔ中、基又は化合物の定颯に関して用いら
れる「低級」という飴は、明＋１＃に別に尾ｔＵされて
いない他は、このように足載された基又は化合物が７個
以下の炭素原子を、好ましくは４岡以下の炭素原子を含
むことを意味している。 例えば、低級アルコキシは、メトキシ、そしてエトキシ
、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ。 ｎ−ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシ、
−ｔ−して更にｎ−ペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキ
シ又はｎ−へブチルオキシである。 例えば、低級アルカノイルオキシは、アセトキシ又はプ
ロピオニルオキシである。 例えば、ハロゲンは、弗素、塩詞モ、臭素又は沃素であ
る。 例えば、低級アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ
、ｎ−７０ロピルチオ、イソプロピルチオ又はｎ−ブチ
ルチオである。 例えば、低級アルキルは、メチル・エチル・ｎ−７°ロ
ピル、インゾロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、　Ｂｅ
ｅ−ブチル又はｊｅｒｔ−ブチル、そして更にｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチルである。 例えば、ヒドロキシ−低級アルキルは、ヒドロ、キ７−
メチル、２−ヒドロキシエチル又は２，３−ジヒドロギ
シグロビルである。 例えば、１：１．ｉ；級アルコキシー低級アルキルは、
メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル
又は２−エトキシエチルである。 例工ば、カルボキシ−低級アルキルは、カルボキシ−メ
チル、■−カルデキシー、２−カルボキシ−又は１，２
−ジカルデキシーエチルである。 例えば、アミノ−低級アルキルは、アミノメチル又は２
−アミノエチルであυ、一方、シリえば、ジー低級アル
キルアミノ−低級アルキルは、ジメチルアミノメチル、
２−ジメチルアミノエチル又は２−ノエチルアミノエチ
ルでおる。 例えば、スルホ−低級アルキルは、スルホメチル又は２
−スルホエチルである。 例えば、低級アルキルアミノは、メチルアミン。 エチルアミノ、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン又はｎ−ブチルアミノであり、一方、例えば、・ノー
低級アルキルアミノは、ゾメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジ−ｎ−プロピルアミン又はジイソプロピルアミノ
である。 低級アルキレンアミノは、特に４〜６個の炭素鎖員をゼ
し、例えば、ピロリジノ又はビイリジノを表わす。 例えば、低級アルカノイルアミノは、アセチルアミノ又
はプロピオニルアミノである。 例、ｔば、低級アルコキシカルブニルは、メトキシカル
ボニル又はエトキシカルボニルテアル。 例えば、Ｎ−モノー代級アルキル化カルバモイルは、Ｎ
−メチル−２Ｎ−エチル−又はＮ−プロピル−カルバモ
イルであり、一方、シリえば、Ｎ、Ｎ−ノー低級アルキ
ル化カルバモイルは、Ｎ、Ｎ−ジメチルーヌはＮ、Ｎ−
ジエチル−カルバモイルを表わす。 シクロアルキルは、特に、３〜８個の、更に特には、５
個又は６個の、環員を有し、例えば、シクロペンチル又
はシクロヘキシル、そして更ニジクロプロピル及びシク
ロヘキシルを表わす。 部分的に飽和されていてもよい、対応する５ＪＡのへテ
ロアリール基Ｒ４は、以下に列挙する通シである：低級
アルキルによって１４換されていてもよいピロリル又は
ジヒドロピロリル、例えば１−メチル−２−ピロリル又
は４，５−ジヒドロ−３−ピロリル；低級アルキルによ
って置換されていてもよいイミダゾリルのようなジアゾ
リル、例えは２−イミダゾリル；低級アルキル、カルボ
キシ−低級アルキルによって又はフェニルによってｉハ
挨されていてもよいＩ　Ｈ−１，２，３−トリアゾール
−４−イル、Ｌ　Ｈ−Ｌ２＋４−トリアゾール−３−イ
ル。 Ｉ　Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５−イル又は４Ｈ
−１，２，４−）リアゾール−３−イルのよう表トリア
ゾリル、例えば対応する未１ｄ換基、そして更に１−メ
チル−Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、
５−メチル−Ｉ　Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−
イル２，３−メチル−１−フェニル−Ｉ　Ｈ−１，２，
４−）リアゾール−５−イル、４，５−ジメチル−２４
−カルボキシメチル−又ｉＪ、４−フェニル−４Ｈ−１
，２，４−）リアゾール−３−イル；低級アルキル、カ
ル？キシー低級アルキル、スルホ−低級アルキル、ジー
低級アルキルアミノ−低級アルキルによって又はノーロ
ダンのようなｔｉｆｆｉ　ｍ　ｌ’−を含んでいてもよ
いフェニルによって１１１換されていてもよいＩ　Ｈ−
又は２Ｈ−テトラゾール−５−イルのようなテトラゾリ
ル、例えばＩＨ−ケトンゾール−５−イル、１−メチル
−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル、■−カルボキンメ
チル−１，Ｈ−テトラソール−５−（ル、１−（２−カ
ルｙｌ？　キシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル、１−スルホメチル−Ｉ　ｌ−ｌ−テトラゾール−５
−イル、１−（２−スルホエチル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イ＃、１−（２−ジメチルアミノエチル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル、ｌ−フェニル−１ｆｌ−
テトラゾール−５−イル又は２−メチル−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル；低級アルキル又はアミノによって置
換されていてもよい２−チアゾリル、又Ｕよイソチアゾ
リル、３−インチアゾリルのようなチアゾリル、例えば
２−チアゾリル。 ４．５−ジメチル−２−チアゾリル又は３−インチアゾ
リル；低級アルキル又はアミンによって置換されていて
もよい１，２．３−チアジアゾール−４−イル、　１，
２．３−テアジアゾール−５−イル。 １．３．４−チアジアゾール−２−イル、　１，２．４
−チアジアゾール−３−イル又は１．２，４−チアジア
ゾール−５−イルのようなチアジアゾリル、例えば対応
する未［４換基、そして更に２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル又は３−メチル−１，２，４
−チアジアゾール−５−イル；チアトリアゾリル、例え
ば１，２，３．４−チアトリアゾール−５−イル；低級
アルキル及び／ヌはフェニルによって置換されていても
よい２−オキサシリル。 ５−オキサシリル又は５−イソオキサシリルのようなオ
キサシリル又はイソオキサシリル、例えば対応する未置
換基、そして更に４−メチル−５−オキサシリル、４，
５−ジフェニル−２−オキサシリル又は３−メチル−５
−インオキサシリル；又は、低級アルキルによって又は
ニトロでｉ＋′ｉ換されていてもよいフェニルによって
置換されていてもよい１，２．４−オキサジアゾール−
５−イル。 １．２．４−オキサジアゾール−３−イル又は１　、　
：３　、４−オキサジアゾール−２−イル、例えば対応
する未置換基、そして更に２−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾール−５−イル、２−フェニル−１，３，４
オキサジアゾール−５−イル又は５−（４−ニトロフェ
ニル）　−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル。 部分的に飽和されていてもよい、対応する６貝のヘテロ
アリール基Ｒ４は以下に列挙する通りである：ハロケゝ
ン及び／又はオキシドによって置換されていてもよい２
−１３−又は４−ピリジルのようなげリジル、例えば２
−ピリジル、３−ピリジル、１−オキシド−２−ピリジ
ル又は４−クロル−１−オキシド−２−ピリジル；低級
アルキル。 ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロダンによって及び／
又はオキシドによって置換されていてもよい６−ピリダ
ジニルのようなピリダジニル、例えは３−ヒドロキシ−
６−ピリダジニル、２−オキシド−６−ピリダジニル、
３−クロル−１−オキシド−６−ピリダジニル、３−メ
チル−２−オキシド−６−ピリダジニル、３−メトキシ
−１−オキシド−６−ピリダジニル又は３−エトキシ−
１−オキシド−６−ピリダジニル；低級アルキル。 アミン、ノー低級アルキルアミノ、オキソによって及び
／又はカル日？キシによって置換されていてもよい１，
２−ジヒドロ−４−ピリミジ斗ルのような１．２−・ゾ
ヒドロビリミジニル２例えば２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−４−ピリミジニル、６−メチル−，５−メチル−
１６−アミノ−２６−シメチルアミノー、５−カルボキ
シ−又は６−カルボキシ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−４−ピリミジニル；又は、低級アルキルによって及
び／又は２つまでのオキソ基によって置換されていても
よい１．２．４−トリアジン−３−イル、特にＮ−低級
アルキルー５，６−シオキソー１．２．４−　）リアノ
ン−３−イルのようなトリアジニル、例えば】−１２−
又は４−メチル−５，６−シオギソー１．２．４−トリ
アジン−３−イル。 式■の化合物中、官能基はヒドロキシ基、カルボキシ基
、アミノ基又はスルホ基を表わし、特にヒドロキシ基Ｒ
，及びカルボキシ基Ｒ３は、ベネム、ペニシリン、セフ
ァロスポリン＆Ｕ−’！ｆチド化学で用いられる保護基
によって保護されていてもよい。 以下余白 このような保護基は、たやすく除去され得る。 すなわち、例えば加溶媒分解もしくは還元による又は別
に生理的条件下での所望しない副反応を起こさずにたや
すく除去され得る。 この城の保護基及びこれらの保護基を導入しかつ除去す
る方法は、し０えば下記の文献中に記載されている。 Ｊ、Ｆ、ｖＶ、ＭｃＯｍｉｅ　　、”　Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　’　、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ　＋Ｌ
ｏｎｄｏｎ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　　１９７３　
’。 Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　　ｒ　　”　Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ”　＋　Ｗｉｌｅｙ　＋　１’Ｊｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ　＋１９８１； ”　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｃｌｅｓ　”　＋　Ｖｏｌ、　
　Ｉ　　ｒ　５ｃｈｒｏｅｄｅｒａｎｄ　Ｌｕｅｂｋｅ
　　＋　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　ｒ　Ｌｏｎｄ
ｏｎ　ｒＮｅｗ　Ｙｏｒｋ　＋　１９６５　＋そしてＨ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　　、　　”　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
　ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ　’　
　＋　Ｖｏｌ、　　１５／　１　＊Ｇｅｏｒｇｅ　Ｔｈ
ｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　、　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　＋
１９７４゜ 式（Ｉ）の化合物中、ヒドロキシ基Ｒ２そして更に基Ｒ
４中のヒドロキシ基は、例えば、アシル基によって保護
されていてもよい。廂当なアシル基ハ、以下に列挙する
通りである；ノ１０ケ゛ンによって、置換されていても
よい低級アルカノイル、１クリえはアセチル又はトリフ
ルオルアセチル、ニトロによって置換されていてもよい
ベンゾイル、例工はペンソイル、４−ニトロベンゾイル
又ハ２．４−　シ＝トロベンゾイル、ハロケ゛ンによっ
て置換されていてもよい低級アルコキンカルボニル、例
えは、２−プロモエトキ７カルボニル又は２，２．２−
　）　ＩＪ　クロルエトキンカルボニル、又はニトロに
よって置換されていてもよいフェニル−低級アルコキシ
カルボニル、１り１」工ば４−ニトロペンノルオキシカ
ルボニル。更に適当なヒドロキシ沫ｍ−ｂは、以下に列
挙する辿υであるニトリ−低級アルキルノリルのような
トリ置換シリル、例えはトリメチルシリル又はｔｅｒｔ
−ブチル−ヅメチル−７リル、２−ハロー低級アルキル
基、　ｔａＵえは２−クロル−２２−ブロム、２−ヨー
ド−及び２．２．２−　）リクロルーエチル、及びハロ
ゲン（例えば塩素）、低級アルコキシ（１＋１１えはメ
トキシ）によって及び／又はニトロによって置換されて
いてもよいフェニル−低級アルキル、例えば対応するベ
ンジル。トリー低級アルキルンリル基が、ヒドロキシ保
護基として特に好ましい。 カルボキシ基Ｒ３そして更に基Ｒ４中のカルボキシ基は
、通常エステル化された形状で体調される。このエステ
ル基は、温和な条件下で、例えば水素添加分解のような
弱い還元的条件下で、又は温和な加５＠媒分解もしくは
特に塩基性の又は中性の別永分解条件下でたやすく開裂
いＵる。保護されたカルボキシ基は、エステル化された
カルボキシ基であってもよく、この基は生理的条件下で
開裂され得るか、又は他の機能的に変成されたカルボキ
シ基、シリえは他のエステル化されたカルボキン基にた
やすく変成され得るものである。 このようなエステ／Ｌ／化されたカルボキシ基は、エス
テル化基としてｌ−位で分枝しているか父は１−もしく
は２−泣でＪＭ当に１柾挨されている特に低級アルキル
基を含有する。エステル化された形状の好ましいカルボ
キシ基は、とりわけ、低級アルコキシカルボニル、例え
はメトキシカルｙ４？ニル。 エトキシカルボニル、インプロポキンカルボニル又はｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、及び１〜３個のアリール
基を有するか又は単環式ヘテロアＩＪ−ル基を有する（
ヘテロ）アリールメトキシカルボニルであり、ＭｉＪ記
カルカルシ基は、し１１えけｔｅｒｔ−低級アルキル（
則えばｔｅｒｔ−ブチル）のような低級アルキル、ノ・
ログン（ψりえは塩素）によって及び／又はニトロによ
ってモノ−又は月セリーＩｆ７ｊ−換されていてもよい
。そのような基のト用は、）ンＩＪえば前述したように
置換されていてもよい、ペンノルオキシカルボニル、例
えは前述したようには換されていてもよい４−ニトロベ
ンノルオキシカルボニル、ノフェニルメトキシカルボニ
ル又はトリノェニルメトキ７カルボニル、例えばジフェ
ニルメトキシカルｄξニル、又はｆ／１」えは前述した
ように置換されていてもよいピコリルオキ／カルボニル
、ν”すえば４−ピコリルオキ７カルボニル、又ハフル
フリルオキシカルボニル、例えば２−フルフリルオキ７
カルボニルである。更に適当な基は、以下に列挙する通
りである：アセトニルオキシ力ルボニル、アロイルメト
キシカルボニルのような低級アルカノイルメトキンカル
ポニルであって、そのアロイル基が好ましくは９１ｊえ
ばハロケ゛ン（例えば臭素）によって置決されていても
よいベンゾイル、１７１えはフェナシルオキシカルがニ
ルを表わすもの、２−ハロー低級アルコキシカルボニル
のようなハｏ−４１ＬＭアルコキ７カルボニル、Ｎエバ
２，２．２−トリクロルエトキシカルボニル、２−１’
ロルエトキシカルボニル、２−ブロムエトキシカルボニ
ル又は２−ヨードエトキシカルボニル、又ハω−ハロー
ｍｌアルコキシカルボニルであって、その低級アルコキ
シが４〜７個の炭素原子ｔＭするもの、例えｆｆ４−ク
ロルブトキシカルボニル、フタルイミドメトキシカルボ
ニル、低級アルケニルオキシカルｙＪ？　ニル、Ｖｌｕ
、ｔハアリルオキンカルボニル、又は２−位が低級アル
キルスルホニル、７アノによって又はトリー低級アルキ
ルシリルもしくはトリフェニルシリルのようなトリー置
換ゾリルによって置換されているエトキシカルボニル、
例えは２−メチルスルホニルエトキシカルボニル、２−
シアノエトキシカル？ニル、２−トリメチルシリルエト
キシカルボニル又ｉ−、Ｊ：２−（ノーｎ−ブチル−メ
チル−ゾリル）−エトキシカルボニル。 エステル化された形状の他の医岐された力／ｌ／　ポキ
ン基は、対応するＭ機シリルオギシ力ルボニル暴、そし
て更に対応する有機スタンニルオキソカルボニル基であ
る。前１己の基の中で、珪素２県子・又は錫原子は、好
ましくは置換基として低級アルキル、府にメチル又はエ
チル、そして更に低級アルコキシ、ｔ′１」えはメトキ
７を南する。】ｍ当な７リル及ヒスタンニル基は、特に
トリー低級アルキルシリル、と９わけトリメチルシリル
もしくはツメチル−ｔｅｒｔ−ブチル−ゾリル、又は対
応する（−換されたスタンニル基、例えはトリーｎ−ブ
チルスタンニルである。 生理的条件下で開裂され＋ｉする、エステル化さ）また
カルボキシ基は、特に以下に列挙する通シである：アゾ
ルオキシメトキンカルゴニル基であって、そのアシルが
、例えば有機カルボン酸の基、特に置換されていてもよ
い低級アルカンカルボン酸の基を表わし、又はそのアシ
ルオキシメチルがラクトンの基を形成しているもの、１
−低級アルコキシー低級アルコキシ力ルゴニルあるいは
１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシ
カルブニルであって、その低級アルキルが、例えばメチ
ル、プロピル、ブチル又は特にエチルを表わし、そして
その低級アルコキシが、例えばメトキシ、エトキシ、ゾ
ロポキシ又はブトキシを表わすもの。このような基の例
を示すと以下の辿りである：低級アルカノイルオキ７メ
トキンカルボニル、例えはアセトキシメトキシカルボニ
ルもしくはビパロイルオキシメトキン力ル？ニル、アミ
ノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル、特に
α−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルホニ
ル、例えばプリンルオキシメトキシヵルボニル、Ｌ−バ
リルオキシメトキシカルボニル、Ｌ−口イシルオキシメ
トキキンカルニル、フタリジルオキシカルボニル、４−
クロトンラクトニルもしくは４−ブチロラクトン−４−
イル、インダニルオキシカルボニル、　９１Ｊえば５−
インダニルオキシカルボニル、１−工トキシカルボニル
オキシエトキシカルポニル、メトキシメトキシカルｄホ
ニルもしくは１−メトキシエトキンカルボニル。 好ましい法論されているカルボキシ基Ｒ３′は、以下に
列挙する通シである：４−ニトロベンノルオキシカルボ
ニル基及び低級アルケニルオキシカｆｉｖ　ｒＷ　ニル
ｍ及Ｕ２−　位が低級アルキルスルホニル。 シアノもしくはトリー低級アルキルゾリルによって置換
さｔしているエトキシカルボニル基、及び生理的条件下
で開裂し得るエステル化されたカルホキ７Ｍ、Ｉ）ＩＪ
えば低級アルカノイルオキンメトキシカ／ｌ／　ｄ？　
ニル及び１−低級アルコキシカルボニルオキシ−低級ア
ルコキシカルボニル。 保訣されているアミノ基は、例えば・たやすく開裂し得
るア／ルアミノ基、アシルイミノ基、エーテル化されて
いるメルカグトアミン基、／リルアミノ基もしくはスタ
ンニルアミノ基の形状で、又はエナミン基、ニトロ基も
しくはアジド基の形状で存在していてもよい。 対１もｊ−るアシルアミノ基中、アシルは、例えば、１
８個までの炭素原子を有する有機酸、とシわけ、ｉンｌ
えはハロケ゛ンもしくはフェニルによって置換され１い
てもよいアルカンカルボッ酸、又は、例えばハロゲン、
低級アルコキシもしくはニトロによって（ｉ、（換され
ていてもよい安息香酸、又は、炭酸セミエステルのアシ
ル基である。このようなアシル基の例を示すと以下の辿
シである：ホルミル。 アセチルもしくは７０口ビオニルのような低級アルカノ
イル、２−ハロアセチル、とりわけ２−フロオル−１２
−ブロム−２２−ヨード−、２，２，２−トリフルオル
−もしくは２，２．２−　）リクロルーアセチルのよう
なハロー低級プルカメイル、置換されていてもよいベン
ゾイル、例えばベンゾイル。 ４−１０ルベンゾイルのようなハロベンゾイル。 低級アルコキンペンゾイル１例えば４−メトキシベンゾ
１ル、父は、ニトロベンゾイル、トリえば４−ニトロベ
ンゾイル。同様にとシわけ通しているものを示すと以下
の通シである：低級アルケニルオキシカルボニル、例え
ばアリルオキシカルボニル、又は、低級アルコキシカル
ボニルのように１−もしくは２−位が置換されてい−Ｃ
もよい低級アルコキシカルゲニル、？ｌＪえはメトギゾ
ーもしくはエトキン−カルボニル、置換さＪｔでいても
よいペンノルオキシカルボニル、例えはペンノルオキシ
カルボニルもしくは４−ニトロペンノルオキシカルビニ
ル、アロイルメトキシカルボニルであって、そのアロイ
ル基が好ましくは例えば臭系のようなハロゲンによって
直換されていてもよいベンゾイルを表わすもの、例えば
フェナ／ルオキシカルボニル、２−ハロー低級アルコキ
シカルボニル、し１ｊ工は２，２．２−　トＩＪ　クロ
ルエトキシカルボニル、２−クロルエトキシカルボニル
、２−ブロムエトキシカルボニルもしくは２−ヨードエ
トキンカルボニル、又は、２−トリー低級アルキルゾリ
ルエトキシカルゴニルのよりな２−（トリ置換シリル）
−エトキシカルボニル、汐すえば２−トリメチルシリル
エトキンカルボニルもしくは２−（ノーｎ−ブチル−メ
チルシリル）−エトキシカルボニル５．１１．２−、　
）　ＩＪアリールシリルエトキシカカルニ／”、　例エ
バ２−　）リフェニルシリルエトキシカルボニル。 アシルイミノ基中、アシルは、例えば、１２個までの炭
素原子をイ〕する有機ジカルボン酸、とりわけ対応する
芳香族ノカルポン酸（Ｎえばフタル酸）のアシル基であ
る。 エーテル化されているメルカプトアミノ基は、特に、低
級アルキル、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、
低級アルコキシ、し１えはメトキン、ノ・ログレ（例え
ば塩素もしくは臭素）によって、及び／又はニトロによ
って置換されていてもよいフェニルチオアミノ基、又は
ピリジルチオアミノ基である。例えば、対応する基は、
２−もしくは４−ニトロフェニルチオアミノ又は２−ピ
リツルチオアミノである。 シリル−又はスタンニル−アミノ基は、特に有１１　シ
ＩＪルー又はスタンニル−アミン基であって、その珪集
原子又は錫原子は、好ましくは、低級アルキル、例えば
メチル、エチル、ｎ−ブチルもしくはｔｅ　ｒｔ−ブチ
ル、そして低級アルコキシ、例えばメトキシから選ばれ
る置換基を有する。 対応するシリル基又はスタンニル基は、特に、トリー低
級アルキルシリノペ行にトリメチルシリル、そしてジメ
チル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル、又は対応する置換ス
タンニル、し１」えは）　ＩＪ　−ｎ　−ブチル−スタ
ンニルである。 更に保護されているアミノ基ね、例えは、２−位の二重
結合の泣りに、電子吸引基、例えはカルボニル基を含有
するエナミン基である。この型の保睦基は、例えば、ｌ
−アノルー低級アルク−１−エン−２−イル丞であって
、そのアシルは、例えは、低級アルカンカルボン酸（例
えは目Ｌｒ収）の対応する基、例えばメチルもしくはｔ
ｅｒｔ−ブチルのような低級アルキル、メトキシのよう
な低級アルコキシ、塩素のような７１０グンによって、
及び／又はニトロによって置換されていてもよい７１息
査酸の対応する基、又は、符に・炭散−低級アルキルセ
ミエステルのような炭酸セミエステル（１５’ｌＪえば
炭酸メチルセミエステルもしくはエチルセミエステル）
の対応する基を表わし、そしてそのアルク−１−エンは
、とりわけ１−プロペンを表わす。 対応する・保ｍｌ基は、とりわけ１−低級アルヵノイル
プ口ノー１−エン−２−イル、例えばｌ−アセチルゾロ
ブー１−エン−２−イル、又は１−低級アルコキシカル
ボニルゾログー１−エン−２−イル、’ｆＬｔハｌ−エ
トキシカルボニルプロノー１−エン−２−イルである。 保睦されているスルホ基は、脂肪族、脂環式。 脂環式−脂肪族、芳香族もしくは芳香脂肪族アルコール
（トリえは低級アルカノール）によって、又は、ンリル
基もしくはスタンニル基（’１５’ｌＪえばトリー低級
アルキル７リル）によってエステル化されているスルホ
基のよつな、特にエステル化スルホ基である。スルホ基
中、ヒドロキシ基は、しｌえはエステル化さ１％たカル
ボキン基中のヒドロキシ基と同、凍す方、去で、エステ
ル化されていてもよい。 以下余白 本発明に係る化合物の塩は、とりわけ式■の化合物の製
薬上許容され得る、無宿性の塊である。 このような虐は、例えば、式■の化合物中に存在する酸
性基（例えばカルブキシ基及びスルホ基）から形成され
、そしてとりわけＤＪ下に列誉する金属塩又はアンモニ
ウム塩である：アルカリ金Ｆ塩及びアルカリ土金属、例
えばナトリウム廓、カリウム塩、マグネシウム塩もしく
にカルシウム堪、及び、アンモニア又は適当な有機アミ
ン、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−
アミン、カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、例λば４
−アミノ安息香酸２−ツメチルアミノエチルエステル、
低級アルキレンアミン、例えば１−エチルぎベリジン、
シクロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン
、又はベンジルアミン、例えはＮ、Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジベンジルアミンもしくはＮ−ベンジ
ル−β−７エネチルアミン、トのアンモニウム塩。 塩基性基を有する、例えばアミン基を有する式■の化合
ｑグＩは、例乏ば、無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくは
燐酸、又は適当な有機カルボン酸もしくけスルホン酸、
例えば酢酸、琥珀酸、７マル酸、マレイン酸、酒石酸、
蓚酸、クエン酸、安息香酸、マンゾリン１Ｍ−２、林ｍ
ｒｌＲ、アスコルビン酸、メタンスルホン酸もしくは４
−トルエンスルホン酸、トの酸付加塩を形成してもよい
。酸性基かつ塩基性基を有する式■の化合物は又、分子
内塩の形状で、すなわち双性イオンの形状で存在しても
よい。 単肉＋’を又は精製の目的で、製薬上許容されｍない塙
を用いることも可能である。しかしながら、製薬上許容
され得る、無宿性の塩のみが治療上用いられるので、従
ってこれらの塩が好ましい。 式■のイネム化合物中、５−位及び６−位の２個の不繋
飲素は、Ｒ−１Ｓ−又はう七ミＲ，ｓ−配置で存在する
。５−炭素原子の立体配置が天然ペニシリンの立体配置
（５Ｒ−配置）に対応する化合物が好ましい。５−位及
び６−位の水素原子は、互いに巴１してｃｉｓ−位で、
好捷しくはｔｒａｎｓ−位で存在してもよい。好ましい
立体画＋１何において、６−位の買検基はＳ−配Ｉｆｆ
で多）ると考えられる。Ｒ１がメチルである式Ｉの化合
呻１け、（ｌｌｌｌ　ｌｉｌの炭素原子１において、ラ
セミＲ，Ｓ−１置、Ｓ−配置、又は特に、Ｒ−配置で存
在していてもよい別の偏光中心を有する。 本発明は、とりわけ、式■の化合物であって、式中、Ｒ
４が水素又はメチルを表わし、Ｒ２が１ニトロキシ又は
保睡されたヒドロキシを表わし、Ｒ３が、カルボキシ又
は保評されたカルボキシＲ′３、とりわけ生理的条件下
で開”Ｒ４Ｌ　？４ｊるエステル化されたカルボキシＲ
′３を表わし、Ｒ４が、重炭素原子を介して基−（ｒ’
Ｈ２）ｍ−に結合し、かつ１〜４個の環窒素原子、及び
任意に酸素及び硫黄を含んでなる群から選ばれる付加的
ｆヘテロ原子、を有する５−員もしくＲ６−山のへテロ
アリール基又は部分的に飽和されたヘテロアリール基、
例えば対応する芳香族性の５−０アザ−、ジアザ−、ト
リアザ−、オキサアザ−、オキサジアザ−、チアザ−、
チアジアザ−もしくはチアトリアザ−猿式基又は対Ｗす
るジヒドロ基、又は対応する芳香族件の６−員アザ−、
ジアザ−もしくはトリアザ−東式基、ヌは対応するジヒ
ドロ基もしくけテトラヒドロ基、を表わし、これらの基
が、ヒドロキシ、但緑アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロケゞン、メルカプト、低級フルキルチオ、フ
ェニルチオ、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル
、低級アルコキシ−低級アルキル、カルゼキシー低級ア
ルキル、アミノ−低級アルキル、ジー低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル、スルホ−低級アルキル、アミン、低
級アルキルアミン、ジー低級アルキルアミノ、低級アル
キレンアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカル？ごル
、Ｎ−モノもしぐｉ、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルギル化され
ていてもよりカルバモイル、シアノ、スルホ、スルファ
モイル、低級アルキル、ニトロ、低級アルコキシによっ
て及び／又はハロゲノ、シクロアルキル、；トロ、メキ
ソ及び／又はオキシドによって置換されていてもよいフ
ェニル、によって置換されていないか又１−１：置換さ
れていて、そＲ７てｍが、１〜４の整数を表わす化合物
、及び 造塩基を有する式■の化合物のｎ、・、式Ｉの化合物の
光学異性体及びこれらの光学ｙ柱体の混合９力１、に関
する。 本発明は、更にとりわけ、式Ｉの化合物であって１式中
ＡＲ１が、水素又はメチルを表わし、Ｒ２が、ヒドロキ
シを表わし、Ｒ３が、カルボキシ、低４９アルカノイル
オキシメトキシカルビニル、例λハヒハロイルオキシメ
トキシカルポニル、又は１−低級アルコキシカルブニル
オキシ−低級アルコキシカルボニル、例λは１−エトキ
シ力ルポニオキシエトキシ力ルゼニルを表わし、Ｒ４が
、低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、スルホ−
低級アルキルもしくはジー低級アルキル“アミノ−低級
アルキルによって置換されていてもよい】Ｈ−もしくけ
２Ｈ−テトラゾール−５−イルのようなテトラゾリル、
例えばＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−カルゲキシメチルー
ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−スルホメチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル、Ｉ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルもしくけ２
−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、低級アルキ
ルもしくはアミノによって置換されていてもよい１，３
．４−チアジアゾール−２−イルのようなチアジアゾリ
ル、例えｆｄ’ｌ、３．４−チアジアゾール−２−イル
もしくは２−メチル−Ｊ　、　３．４−チアジアゾール
−５−イル、低級アルキルによって置換されていてもよ
い１，３．４−オキサジアゾール−２−イルのようなオ
キサジアゾリル、例λ、ば２−メチル−Ｊ、３．４−オ
キサジアゾール−５−イル、又はピリジル、例えば２−
ピリジルを表わし、Ｒ４の＠基が、珍炭素原子を介して
基−（ＣＨ２）ｍ−に結合しており、セしてｍが、２〜
４の埒、−数を表わす化合物、及び造坊基全有する式■
のこのような化合物の製薬上許容され得る雄、式Ｉの化
合物の光学異性体、例えば（５ｆｔ　、　６Ｓ　）−異
性体、及びこれらｙＣ学異性体の況合物、に関する。 本発明は、最もとりわけ、式ｌの（５Ｒ，６８）−配置
化合物であって、式中、Ｒ１が、水素を嚢わし、Ｒ２が
、ヒドロキシを表Ｊ−；シ、Ｒ５力く、カルボキシを表
わし、Ｒ４が、低級アルキルはジー借級アルキルアミノ
ー低級アルキルによって置換されたテトラゾール−５−
イル、秒りえｄ］１ーメチル−１■−テトラゾール−５
−イル、１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−−
ｆｆｉラゾール−５−イルモジくは２−ノチルー２Ｈ−
ｙ）ラグ−ルー５ーイル、又は低級アルキル置換された
１，３．４−オキサジアゾール−２−イル、例λば２−
メチル−１　、３．４−メーキＪ）−ジアゾール−５−
イルを表わし、そ［７てｍ力；、３を表わす化合物、及
び 式Ｉの化合物の製薬上許容され得るｊｌ＋ｔｉｔ　、に
Ｉｕ＋する。 本発明は、とりわけ実施例中ｅこ６己％ｍされる式Ｔの
化合物及びその化合物の製薬上ｄ′Ｆ容をれイ［４る±
λＫに門する。 本発明の化合物は、それ自体公知の方法によつて製造さ
れる。 例えば、新規化合物は下記のように膜端される。 ａ）下８１１式 （ 〔上式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ′３．Ｒ４′Ｅｔひｍｉｄ、
穴ＴでＪ−ｊ才られた意味を有し、基Ｒ２及び／又１−
ｉ’Ｒ４中の官′能基は、保護された形状で存在してい
てもよく、Ｚけ、酸素又は硫黄を表わし、そして嫂は、
陽イオンを有するトリ１ｒ１換ホスホニオ基又はノエス
テル化されたホスホノ基を表わす〕のイリド化合物は、
美七１化され、又は ｈ）Ｔｉ［□式 〔上式中、Ｒ１１Ｒ２１”３１　Ｒ４及びｍは、式Ｉで
与えられた意味を有し、基Ｒ２伎び／又に）マ。 中の官能基は、保Ｐされた形状で存在して１．／１ても
よい〕の化合物は、３価の燐の有４．Ｈ５化合物を用い
て列理され、 そして、所望もしくは必吸ならば、得られる式Ｉの化合
物中、保時されたヒドロキシ基Ｒ２Ｕ遊声［Ｆのヒドロ
キシ基に変成され、及び／父に１、所望ならば、得られ
る式■の化合物中、保膣されたヒドロキシ基Ｒ／、け遊
離のカルボキシ基ニモＬ〈ｌ−１別の保護されたカル？
キン基Ｒ’３ｉＣｉ成され、及び／又は、所望ならば、
基Ｒ４中の仙の保詑・された官舒基は、遊離の官能基に
歿成され、及び／又は、所望ならば、得られる式■の化
合物中、基Ｒ４ｔｒｉ別の井Ｒ４に変成され、及び／又
は、所望ならば、得られる造塩基を有する化合物は、塩
に変成され、又は得られる塩は、遊離の化合物にもしく
け別の塩に変成され、及び／ヌは、所望ならば、待られ
る人件化合物のＶ−合物は個々の異性体に分離される。 ａ）式■の化合物の理化 式」の出発ｔり府中の基仲は、ウイツチヒ縮合反応に通
常用いられるホスホニオ基又はホスホノ基の１つ、とり
わけトリアリール−１例え（ばトＩＪフェニル−１又は
トリー低級アルキル、例えばトＩＪ　　、−ブチル−ホ
スホニオ基、又は低級７ルキル（９ｊｌ　Ａ、Ｉｒ：！
ｊエチル）によってジエステル化すレタホスホノ基であ
り、ホスホノ基の場合の記号嫂は、更に、引ト傷の１号
イオン、とりわけアルカリ金がイオンのような適当な金
属イオン、例えば１ノチウムイオン、ナトリウムイオン
もしくはカリウムイオンを會む。一方、基εとして好ま
しいものは一方においてに、トリフェニル月・スホニノ
、及び信実においてはアルカリ金蔵イオン（例えばナト
リウムイオン）を有スるジエチルホスホノである。 式■のイリド化合物は、渭１」の・ｆレンＢすで右在し
、ホスホラン化合物とも呼はれる。式■のホスホノ化合
物中、陰ｆＪＬ荷は陽に１）ｉ、’　ｉｉ＋　Ｌだホス
ホニオ基によって中和される。＝ｉｆｆ−７１のホスホ
ノ化合物中、陰霜荷は、ホスホノ出発物ダ°ノの製造方
法にＯＩ′って、例λば、アルカリ金属イオン、例えば
ナトリウムイオン、リチウムイオンもしぐはカリウムイ
オンであってもよい強塩基の１石イオンｅこよって中オ
ＩＪされる。従って、ホスホノ出発物ＴＩは、反応中、
糊として用いられる。 環化は、自然に、すなわち出発へ物質の製造において起
こることがあり、又は、例λば約３０°〜１６０℃の範
囲の温度、好ましく１は約５００〜Ａ″１１００℃の範
、囲の温度で加熱することにより聞取される。この反応
は、好〜ましくは、適当な不活性溶剤、例えば脂肪族炭
化水素、脂ゴ一式炭化水素も１、〈は芳香族炭化水素、
例えζづ、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンもＬ＜
［）ルエン、ハロダン化炭化水床、例えば塩化メチレン
、エーテル、例えはジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ンもしくけジエチレングリコールジメチルエーテル、均
状エーテル、例えばジオキサンもしくけテトラヒドロフ
ラン、カルボン市アミド、例えばジメチルホルムアミド
、ジー低級アルキルスルホキシド、例えばジメチルスル
ホキシド、又は低級アルカノール、例工ばメタノール、
エタノールもしくはｔｏｒｔ−ブタノール、中で、又は
それらの混合物中で、そして、必要ならば、不活性ガス
雰囲気、例λ−は脩素雰Ｕ［１気、中で達成される。 嫂′が陽イオンを有するホスホノ基を表わす、式■の出
発化合９クツは、好捷しくｄ１下記式”３（Ｉｌａ） 〔上式中、ガは、ホスホノ基を表わす〕の化合物を、逆
層ｆｘ塩基性試薬、例ズは力ｌｌｌ基塩１、例乏ばアル
カリ金属炭酸塩（例ヌは炭酸ナトリウムもしくけ炭酸カ
リウム）、又は有（４４１Ｊキ基、例λｕ゛トリー低級
アルキルアミン（例λはトリエチルアミン）、又はアミ
ジン２！、ｌｌのψ式塩基、例えば対応するジアザビシ
クロアルク゛ン化合物（例ｊＣｌ’：ｊ’、　１　＋　
５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−５、を
用いて処理することにより同一反応系で１′？造沁れる
。 ｈ）式■の化合物の序化 三価の燐の有機化合物は、例λＩＪ、’　ｌｉｉ　：侍
酸から勇力・れる。かかる化合物は、とりわけ、低級ア
ルカノール、例えばメタノールもしくはエタノール、と
ｎ＋ｉ　ｙｈ酸とのゴスチル、かび／ヌυ：ｆ、ｌｌ’
ｆ拉ｔされていてもよい芳香族ヒドロキシ化合物、例え
ばフェノールもしくけピロカテコール、又は式 Ｐ（ＯＲａ）２−Ｎ（Ｒｂ）２（式中、各■Ｌａ及びｒ
ｔｂｉｆ、ｆｆ＋、ｌＨ立して、低級アルキル、例乏ば
メチル、又はアリール、例乏はフェニル、を表わす）の
亜燐酸アミドエステルである。三価のＦ；丁のむ甘しい
化合物は、トリー低級アルキルホスフィツト、例えばト
リメチルホスフィツトもしくハトリエチルホスフィット
である。 この反応を、好ましくけ、不活性溶剤、例才ば芳香族炭
化水素（例えは、ベンゼンもしく１はトルエン）、エー
テル（例えばジオキャンもシくハチトラヒトロスラン）
、又はハロゲン化炭化水素（例λば塩化メチレンもしく
はクロロホルム）、中で、約２００〜約８０℃の温度で
、好１しくけ約４００〜約６０℃の温度で実施し、式１
■の化合物の１モル当ｇを、燐化＠物の２モル描侶と反
応させる。好ましくは、式■の化合物を不活性溶剤及び
燐化合物中に加え、好脣しくは同一の不活性溶剤中に溶
かし、長時間にわ／こり、例λ−ば２〜４時間にわたり
、滴下して加える◎ 式１１Ｔの出発物ｐを、例えば下記のように製造しても
よい。 以下余白 （Ｊ のアゼチジンを、式■の化合物を形成するたｄ）の式■
１の化合物の反応に対して前述したように、Ｒ’３−Ｃ
０ＯＨの化合物、又は、とりわけその反応性銹導体、例
えば酸・・ログン化物（例えｌ−ｆ酸塩化物）を用いて
、２００〜８０℃の温度で、奸才しくに４００〜６０℃
で、不活性溶剤中で処理する。目゛１７ハロケ゛ン化物
を用いる場合、酸結合剤、例えば第三脂肪族アミン（例
えばトリエチルアミン）、芳香族アミン（例λばピリジ
ン）、又は、とりわけアルカリ金属もしくはアルカリ土
金ｒ・の炭酸にもしくけ炭酸水素塩（例λ−ば炭酸カリ
ウムもしくは炭酸カルシウム）、中で繰作することがな
イオしい。 本方法の好ましい態様において、式■の出発物質全前述
したように製造し、そして反応群１合物から単離せずに
この出発物デ１を三価の燐の有機化合轡と反応させ、式
■のｆｌｅ終牛成物を形成する。 好ましいのは、初めに特に好ましいと記載したような式
■の化合物を与える、式■及び■の出発物質、とりわけ
４Ｒ，３Ｓ−配置を有する式■及び■■の化合物、を用
いることである。 得られた、１つ又はそれ以上の官能基が保護されている
式Ｉの化合物において、これらの基、例えば保静された
アミン基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び／又はスル
ホ基、は自体公知の方法により、加溶媒分力了、とりわ
け加水分解、アルコーリシスもしくはアシドリシス、を
用いて、又は、還元、とりわけ水添分角了もしくけ化学
還元、を用いて、１Ｔｊ１時的にか、もしくは数段階で
遊離させてもよ−。 保許されたアミノ基を有する、本発明により得Ｃ）れる
式Ｉの化合物において、この保詣されたアミノ基金、自
体公知の方法により、例えば、保饅基の性Ｇに従って、
好ましくνま加媒溶分解もしくはユ′躾元によって、遊
離アミン基に変成してもよい。 例λば、（２−ブロム−低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基から２−ヨード−低級アルコキシ力ルゼニルアミノ
基への変成後でもよい）２−ノ・ロー低級アルコキシカ
ルボニルアミノ、アロイルメトキシカルボニルアミノ又
は４−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノを、適肖
な化学Ｆ：元剤、例えば鏑当なカルがン酸（例えは水性
ｒ’ｉ’Ｆ　ｉ！２　）の看在下での亜鉛、を用いた処
理によって、又は、・ぐラジウム触媒の存在下での水素
を用いた触媒作用によって、開裂させてもよい。アロイ
ルメトキシカルボニルを、又、求核剤、ウニ１１しくけ
造塩剤、例えばナトリウムチオフェノラート、を用いた
処理によって開裂させてもよい。４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノも又、アルカリ金Ｆｌｌｆｌ’ｊ
ニチオン酸麻、例λば亜二チオンｎルナトリウムを用い
た処理によって開裂させてもよい。置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボ、フルアミノを、例えば、水添
分解によって、ずなわち、鏑当な水垢深加触媒下での水
素を用いた夕・理によって開裂させてもよいし、アリル
オキシ力ルビニルアミノヲ、トリフェニルホスフィンの
存在下で、パラジウム化合物、例えばテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム、との反応、及ヒカル
ホン酸、例えに［２−エチルヘキサン酸を用いた、又は
その地を用いた処理によって開裂させてもよい。 有機のシリルノｉ・もしくはスタンニル基によって保Ｗ
６されたアミノ基を、例えは、加水分解もしくはアルコ
ーリシスによって遊離させてもよいし、２−ハロー低級
アルカノイル（例えば２−クロルアセチル）によって保
鏝されたアミン基を、塩基の存在下でのチオ尿素を用い
た、又はチオ尿素のチオール酸塩、ゼ１１λはアルカリ
金用チオール酸鳩、を用いた処理、及び得られた縮合生
成物の、続いて起こる加溶媒分解、例えばアルコーリシ
スもしくは加水分解、によって遊離させてもよい。２−
ＵＴ　拌シリルエトキシカルボニルによって保該゛され
たアミノノー、を、大環式ポリエーテル（“Ｃｒ０Ｔ／
ｎｅｔｈｅｒ”）の存在下での、弗化物陰イオンを生ず
る弗化水素１区の塩、例えばアルカリ金属弗化物（例λ
は弗化ナトリウム）を用いた処理によって、又は、有（
；１庚の第四塩基の弗化物、例えばテトラ−低級アルキ
ルアンモニウムフルオリド（例えば弗化テトラエチルア
ンモニウム）を用いた処’ｆ３Ｆ！　Ｋよって、遊ｐｒ
’、ｔのアミン基に変成してもよい。アジド基もしくは
；トロ基の形状で保ＵＩされたアミン基を、例えば卸元
によって、例えば水素添加角中Ｗ（例えば酸化白金、・
やラジウム本しくはラニーニッケル）の存在下での水素
を用いブヒ接触水素添加によって、又は、酸（例λば酢
酸）の存在下での亜鉛を用いた処理によって、遊１１ｔ
のアミノに変成してもよい。フタルイミド六の形状で保
護されたアミノ基を、ヒドラジンとの反応によって遊離
のアミノ基に変成してもよい。更に、アリールチメアミ
ノ基を、求核試薬（例えば亜硫酸）を用いた処理により
アミンに変成してもよい。 式中、Ｒ３がグ諺宴れたカルボキシ基を表シし、及び／
又は基Ｒ４が置拌Ｉ基として保静されたカルボキシを有
する、本方法により得られる式Ｉの化合物において、カ
ルボキシ基を自体公知の方法により遊離させてもよい。 このように、ｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、又
は、２−位で３　ｉｒＩ換シリル基によりもしくは１−
位で低級アルコキシにより１直換された低級アルコキシ
カルボニル、又は、Ｆｆｔ＃されていてもよいジフェニ
ルメトキシ力ルゼニルを、例えば、所望により求核性化
合物、例えばフ江ノールもしくはアごソール、を添加し
て、カルボン酸、例えば蟻酸もしくはトリフルオロ酢酸
、を用いて処理することにより遊離のカルボキシに変成
させてもよい。置換されていてもよいペンノルオキシカ
ルボニルを、例えば、水添分角了により、ずｌわ−ち、
水素添加金属触媒（例えばパラジウム触媒）の存在下で
の水素を用いた処理により、開裂させてもよい。更に、
適当に置換されたペンノルオキシカルがニル、ｆＬｔｉ
、［−二トロベンジ、ルオキシカルポニルを、通常的ニ
、発生Ｊ４＋Ｉの水素を生成し得る、金属を伴う水素生
成剤、例えば適当なカルボン酸、例えば、ヒドロキシに
よって置換されていてもよい低級アルカンカルボン酸、
例えば酢酸、蟻酸もしくはグリコール酸、又はアルコー
ルもしくはチオール９．の存在下で、好ましくは水を添
加して、化学環元によって、例えはアルカリ金屈亜ニチ
オン酌塩（例えは亜二チオン配す）ＩＪクロムを用いて
、又は、還元性金属（例えば錫）もしくはクロム（１１
）塩のような還元性金属環（例えば塩化クロム（ｎ）を
用いて処理することにより、遊離のカルボキシに変成し
てもよい。 アリル保護基の除去を、例えば、トリフェニルホスフィ
ンの存在下で、及びカルボン酸（例えば２−エチルヘキ
ザン酸）もしくけその塩を添加して、パラジウム化合物
、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−ノぞ
ラジウムとの反応により達成してもよい。前述のような
、還元性金倉１もしくは金属塩を用いた処刑によって、
（２−ブロム−低級アルコキシカルボニル基を対応する
２−ヨード−低級アルコキシカルボニル基に変成した後
でモヨい）２−ハロー低級アルコキシカルデニルもしく
はアロイルメトキシカルボニルを遊離のカルボキシに変
成することも可能であり、更に求核剤、好ましくＵ造塩
剤、例えばナトリウムチオフェノラートもしくけ沃化ナ
トリウムを用いた処刑によっテアロイルメトキシカルゼ
ニル’Ｋｌ裂させることも可Ｒｊ１である。置換された
２−シリルエトキシカルボニルも、弗化物陰イオンを生
成する弗化水素酸の塩、例えばアルカリ金ｒ弗化物（例
えば弗化ナトリウム）を用すた大君７式ポリエーテル（
”Ｃｒｏｗｎ　ｅｔｈｅｒ”）の存在下での処理によっ
て、又は、壱根ぬ工四塩基の弗化物、例えばテトラ−低
級アルキルアンモニウムフルオリド（例えば弗化テトラ
ブチルアンモニウム）を用すた処理によって遊離ｌカル
ボキシに変成してもより。有機のシリル基もしくはスタ
ンニル基、例えばトリー低級アルキルシリルもしくけト
リー低紗アルキルスタンニル、によってエステル化され
たカルボキシを、加５株畦分九“′による、例えば水も
しくけアルコールを用いた処理による１、＋ｊｊ常の方
法で遊離させてもよい。２−位で低級アルキルスルボニ
ルもしくけシアノＫＪ、って置哲りされた低級アルコキ
シカルボニル卑を、例えば、塩基性試薬、例えばアルカ
リ金属もしくけアルカリ出金Ｆへの水酸化物もしくは炭
ａ〜塩（例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウ
ム又は炭ｌ択ナトリウムもしくは炭酸カリウム）、を用
いた処理によって：Ｒ＠のカルボキシに変成してもよい
。 式中、Ｒ２が保Ｕ・されたヒドロキシ基を表わし、及び
／又は式中、基Ｒ４が置拡・基として伯、Ｈ′・・され
たヒドロキシを有する、本方法により得らノする式Ｉの
化合物において、保膜されたヒドロキシ基を、自体公知
の方法により、遊離のヒドロキシ基に変成させてもよい
。例えば、適当プｒアシル基によって又は有機のシリル
基もしくはメタンごル基によって保膜されたヒドロキシ
基ヲ、対応的に保１．″されたアミノ基七回様の方法で
遊前テせてもよく、例えば、トリー低級アルキルシリル
基を、弗化テトラブチルアンモニウム及び酢酸を用い１
除去してもよい。（これらの条件下では、３置排シリル
エトキシによって採掘されたカルボキシＪ＋％　Ｉｄ、
　開裂されない。）２−ハロー低級アルキル基及びＩＦ
ｊｊｆＡされていてもよいベンジル基は、斧元によって
除去される。 保膜された、特にエステル化された、スルホ基を保膜さ
れたカルボキシ基に類似した方法で遊頗［きせる。 他方では、Ｒ５がカルボキシを表わす式■の化合物を、
Ｒ３が保Ｗ′されたカルボキシ基、酷にエステル化され
たカルボキシ基、を表わす式Ｔの化合！ｌ々ｉに変成し
てもよい。このように、遊Ｉｆｆのカルボキシ基を、例
えは、適当なジアゾ化合物、例えばジアゾ−似糾アルカ
ン（例えばジアゾメタン）もしくけフェニルジアゾ−低
級アルカン（例えばジフェニルジアゾメタン）、ヲ用い
て、必要ならに；ｆルーイス６’２、例えば三弗化硼素
、の存在下で処即することにより、又は、エステル化剤
、例えばシアナミド（例λはジシクロへキシルシアナミ
ド）及びカルボ；ルジイミダゾール、の存在下でエステ
ル化に適当なアルコールと反応させることにより、エス
テル化してもよい。エステル金、陰の塩（その塔は同一
反応系で生成されてもよい）と、アルコールと強無わＷ
酸（例えば硫酸）もしくけ強有機スルホンｒ９（ｆＵえ
ば４−トルエンスルホン酸）との反応性エステルと全反
応させることにより製造してもよい。更に、酸ハロゲン
化物、例えば（例えば塙化オキサニルを用いた処別によ
ってｔｔ造された）塩化物、（例えばＮ−ヒドロキシザ
素化合物、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、を用
いて形成された）活性化エステル、又−１（ハロ蟻酸低
級アルキルエステル、例えばクロル蟻酸エチルエステル
モジくけクロルｒＡ酩イソブチルエステル、を用いて、
又は、ハロ酢酸）・ログン化物、例えはトリクロルアセ
チルクロリド、を月１いてイＵられｆｃ　）温合無水物
を、所望ならば塩基（ｆｌｌ　、ｔはピリジン）の存在
下で、アルコールとの反応Ｃζ−よってエステル化され
たカルボキシ基に変成してもよい。 エステル化されたカルボキシ基ヲ有する式Ｉの化合物に
おいて、この基を別のエステル化されたカルボキシ基（
例えば２−クロルエトキシカルボニル）に変成してもよ
く、又は、２−ブロム丘トキシカルボニルを沃素堵（例
えば沃化ナトリウム）を用いた処ア１！によって２−ヨ
ードエトキシカルボニルに変成してもよい。更に、エス
テル化された形状で保許されたカルボキシ基ヲ有する式
１の化合物において、カル？キシ保Ｗ６基全前述のよう
にして除去してもよく、得られた、遊離のカルがキシ基
もしくけその塩を有する式■の化合物を、対応するアル
コールの反応性エステルを用いた反応によって、式中Ｒ
３か生理的条件下で開裂し得るエステル化されたカルボ
キシ基Ｒ１３ヲ表わす、式■の化合物に変成してもよい
。 更に、式Ｉの化合物において、基Ｒ４を別の基Ｒ４に裏
底してもよい。 このように、例えば、式中へ、テロシクリル基Ｒ，）が
カルボキシ基によって置折ｌされた式■の化合物におい
て、このカルボキシ基を、自体公知の方法により、官能
的に変成されたカルボキシ基に、例えはエステル化され
たカルボキシ基にもＬ（Ｈｆη換されていてもよいカル
バモイルに、変成してもよい。例λば、式中Ｒ４がカル
ボキシによってｈ撲されたヘテロシクリルを表わす、式
■の化合物ドア　／ｌ／　コール、とりわけ低級アルカ
ノールとの反応によって、Ｒ４がエステル化されたカル
ボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、によっテ
置換されたヘテロシクリルを表わす、式■の化合物が得
られる。その直、適当な気合剤（例えはシアナミド）の
存在下でこの繰作を実施すること、又は、共沸蒸留によ
って形成された水を除去すること、が好すしい。他方に
おいて、卑＝Ｒ４中のカルボキシ基を、反応性官能誘導
体、例１才ば温合か水物（例メば酸ハロゲン化物）もし
くは活性化エステルに変成してもよいし、これらをアル
コール（例えば低級アルカノール）、アンモニア又は第
一もしくは第二アミン（例えば低級アルギルアミンもし
くはジー低級アルギルアミン）との反応によって、対応
的にエステル化又はアミド化されたカルボキシ基に変成
してもよい。その際、混合無水物を用いる場合は、酸結
合剤、例えば芳香族もしくＦｉ第三アミン又はアルカリ
金８もしくけアルカリ出金が炭酸ゆ、の存在下で繰作を
実施することが好オしい。 ヘテロ７１Ｊ−ル基Ｒ４がヒドロキシ基ｔＷするならば
、この基を通常の方法でエステル化してもよい。対応す
る低級アルキル−へテロアリールエーテルを形成する反
応は、例えは、ジー低級アルキルスルフェートもしくは
低級アルキルハリドを補助的に用いて、又はジアザ−低
級アルカンを用いて、環基、例えばアルカリ金桜水酸化
物もしくは炭酸塩（例λ、ば水酸化ナトリウムもしくけ
炭酸カリウム）、の存在下で、又は、低級アルカノール
をＭｌｉ助的に用いて、脱水剤、例メはジシクロへキシ
ルシアナミド、の存在下で行われる。更に、ヒドロキシ
を、必偕ならば塩基性縮合剤、例えばアルカリ金Ｆ水順
化物もしくけ炭酸塩、又け９素隼基、例えばピリノン、
の存在下で、対応する低級アルカノール？ン酸（例えば
酢酸）の反応性誘導体、例えばその無水物（例λばその
対称蕪水物）、又は混合無水ｑ！ｎノ及びハロケ゛ン化
水素酸、との反応により、エステル化ヒドロキシ、例え
ば低級アルカノイルオキシ、に変成してもよい。低級ア
ルカノイルオキシのヒドロキシへの賀成け、例えば水Ｎ
り化ナトリウムの存在下で、例えば、アルコーリシス、
又は、好ましくは、加水分解によって、例えば廓基触媒
の加水分解によって、行われる。 以下余白 式中Ｒ４がアミンによって置換されたヘテロシクリルを
表わす、式１の化合物において、アミノ基を、置換され
たアミノ基、例えは低級アルキルアミノ基、ノー低級ア
ルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基もしくは低級
アルカノイルアミノ基に変成してもよい。低級アルキル
アミノ基もしくはジー低級アルキルアミノ基への変換は
、例えは、塩基性縮合剤、例えばアルカリもしくはアル
−カリ土類属の水酸化物もしくは炭酸塩、又は複素環芳
香族窒素塩基、トリえはビリノン、の存在下で、反応性
のエヌテル化低級アルカノーノペ例えば低級アルキレン
・リドもしくはヌルホネート、との反応により行われる
。類似の方法で、アミノを、１Ｌ１、級アルキレンツ・
リドもしくはジスルホネートを用いた処理により低級ア
ルキレンアミノに変成してもよいし、そして、低級アル
カンカルぎン酸の反応性官能誘導体、例えは対応するカ
ルシボン酸ノ・リド、を用いた処理により低級アルカノ
イルアミノに変成してもよい。 造塩基を有する式ｌの化合物の塩を、自体公知の方法に
より製造してもよい。このように、遊離のカルボキシＪ
％−を有する式１の化合物の塩を、例えば、金属化合物
、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例え
ばα−エチルカシロン酸のナトリウム塩を用いた処理に
よって、又は、無機のアルカリもしくはアルカリ土金属
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、又はアンモニア又は適
当な有機アミンを用いた処理によって、形成してもよい
。その際、造塩剤の化学量論的量又は小過剰量を用いる
ことが好−ましい。式１の化合物の酸付加塩は、；＋３
１常の方法で、例えは適当な酸又は適当な陰イ１ン父換
剤を用いた処理によって、得られる。 式１の化合物の分子内塩を、例えば、塩、例えに酸付加
塩、金例えば弱塩基を用いて等電点まで中和することに
より、又は、イオン交換体を用いた処１里により形成し
てもよい。 塩を、７１．１常の方法により任意の化合物に変成して
もよい。すなわち、金属及びアンモニウム塩を、し１１
えは適当な１俊を用いた処理により、そして酸付加塩を
、例えは適当な塩基性試薬を用いた処理により、任意の
化合物に変成してもよい。 得られた、異性体の混合物を、自体公知の方法により個
々の昇柱体に分離してもよい。す方わち、ジアステレオ
マーの混合物を、■）１えしｊ分別結晶、吸着クロマト
グラフィー（カラムもしくはＮ１・〆クロマトグラフィ
ー）、又は別の適当な分離力法により、１ｔ＋’Ｈｊ々
の異性体に分離してもよい。 得られたラセミ化合物のその光学的対掌体への開裂を、
さまさまな方法により実１１ｔｊすることかできる。 これらの方法の１つは、ラセミ化合物を光学的に活性な
助剤と反応させること、適当々物狸化学的方法を補助的
に用いて、４ｊられた２秤のノアステレオマ−化合物の
混合物を分ｇｉｒｌすること、及び、次いで個々のジア
ステレオマー化合物を光学的に活性な化合物に開裂する
こと、を評んでなるものである。 対掌体に分離するのにとりわけ適しているラセミ化合物
は、酸性基を含有するラセミ化合物、１タリえは、式中
Ｒ３がカルボキシをｒわす、式１の化合物のラセミ化合
物、である。これらの酸性ラセミ化合物を、光学的に活
性な塩基、例えば光学的にＭ性なアミノ酸のエステル、
又は←）−ブルシン、（→−キニジン、←）−キニン、
（＋）−シンコニン、（＋）−デヒドロアビエチルアミ
ン、（＋）　−及ヒ（−）　−エフエトリン、（＋）−
＆ヒ←）−１−フェニルエチルアミン又はそれらのＮ−
モノ−もＬｌｔＮ、Ｎ−ジ−アルキル化誘導体と反応さ
せて、２搾のジアステレオマーの塩からなる混合物を形
成してもよい。 カルボキシ基を有するラセミ化合物において、このカル
ボキシ基は、光学的に活性なアルコール例工ｌｄ’　（
−）−メントール、←）−ボルネオール、（→−もしく
は←）−２−オクタツール、にょシ、既にエステル化す
していてもよいし、これがら工ｙ、　テ／ｌ／化されて
もよく、そして、所望のジアステレオマーの単離が完了
した時に、カルボキシ基を遊離する。 ラセミ化合物の分離に対して、ヒドロキシ基を、光学的
に活性な酸、又はその酸の反応性官能誘導体によりエス
テル化してもよく、ジアステレオマーのエステルが形成
される。このような酸は、例えば、←）−アビエチン酸
、Ｄ（＋）−及びＬ（−、−リンゴ酸、Ｎ−アシル化の
光学的に活性なアミンＲ１（＋）−及び（→−カンファ
ン酸、（ト）−及び（→−ケトピン酸（ｋｅｔｏｐｉｎ
ｌｃ　ａｃｉｃＱ　Ｌ（ト）−アスコルビン酸、（＋）
−カンファン酸、（＋）−カンポル−１０−ヌルホン酸
（ロ）、（＋）　−モしくは←）−α−プロムカンホル
ーπ−ヌルホン酸、Ｄ←）−キナ酸、Ｄ（→−イソアス
コルビン酸、Ｄ　（−）−及びＬ（＋）−マンデル酸、
（＋）　−２−メントキシ酢酸、Ｄ（→−及びＬ（＋）
−酒石酸及びそれらのジー〇−ベンゾイル及びヅー０−
ｐ−）ルイル誘導体である。 光学的に活性なインシアネート、例えは（＋）−もしく
は←）−１−フェニルエチルイソシアネート、との反応
により、式中Ｒ５が保護されたカルボキシを表わしかつ
Ｒ２がヒドロキシを衣わず、式ｌの化合物を、ノアステ
レオマ−のウレタンの混合物に変成することができる。 塩基性ラセミ化合物、例え６式中Ｒ４かアミンにより置
換されている式ｌの化合物は、前述の光学的に活性な酸
と共にジアステレオマーの塩を形成することができる。 分離したノアステレオマ−の、光学的に活性な式１の化
合物への開裂は、通常の方法により行われる。ｉｔ父は
塩、ｌ？−を、例えば、初めから用いられている酸又は
塩ノｔ・より強い６９又は塩基を用いた処Ｊ」によって
、廖がら遊離させる。 所望する、光学的に活性な化合物を、例えは、アルカリ
加水分解後、又−１水素化錯体（例えば水素化アツベニ
ウムリチウム）を用いた還元後、にエステル及びウレタ
ンかう得る。 ラセミ化合物を分離する別の方法は、光学的に７占性な
吸収面、例えは庶糖、上でのクロマトグレフィニを含む
ものである。 ３番目の方法に従って、ラセミ化合物を光学的に活性な
溶剤中に溶かし、溶解性のより低い、光学対掌体を晶出
させてもよい。 ４波目の方法は、生物的な材料、例えは微生物又は単ｒ
：１（妊れた酵素に関して、光学対掌体の異なる反応性
を利用するものでめる。 ５蔽目の方法に従って、ラセミ化合物を溶がし、ｉ＋１
述の方法の１つにより得られた、光学的に活性な生成物
の少セ；を用いて接種することにより、光学対掌体の一
方を晶出さぜる。 ジアステレオマ〜の１１１」１々のラセミ化合’ｌ：ｉ
ｖへの分離及びラセミ化合物の光学対掌体への分ＡｆＦ
　ｋ、ノロセヌのいずれの段階においても、すなわち、
例えば、式■及びＲ１の出発物質の段階において、又は
、後述の式Ｈの出発ｑ物質の？目端プロセスのいうれの
段階においても、実施することができる。 得られた式１の化合物の続いて起こる変成のすべてにお
いて、これらの反応は、中性、アルカリ性もしく（よ弱
酸性の条件下で行われることかが甘しい。 本方法は、父、いろいろな態４ｇ’ｉを包含する。ｊ−
なわち、かかる態様によれは、中間体として形成される
化合物を出発物質として使用し、そして残りの工程をこ
れらの化合＊）を用いて実力山したり、あるいは、この
方法を任意の段１者で中断したりする。更に、出発物質
を、誘導体の形状で用いてもよいし、又は同一反応系で
、）ｆ　、、＃５．にその反心条住下で、形成してもよ
い。例えに１武中Ｚか酸素を表わす式■の出発物質を、
式中２が後述のプロセス（段階３３）と同様の、オゾン
化及び形成されたオシニドの引き続く還元によって後述
のように置換されていてもよいメチリデン基を表わす式
■の化合物から、同一反応系で製造してもよく、次いで
式１の化合物を形成するための環化をこの反応溶液中で
行なうものである。 式■及び■の出発物質及びその先駆物質を、反応図式］
、］’ｌ及び■中に示すようにして製造してもよい。 以下余白 反応図式１ ％式％） 弐■、■、■、及び■′の化合物において、Ｚ′は、を
素、硫黄又は１個もしくは２個の置換基Ｙによって置換
されていてもよいメチリデン基を辰わし、ごして酸化に
よってオキソ基２に変成されてもよ）。このメチリデン
基の置換＞ｙは、有機の基、］１えば置換されていても
よい（ｔに　ｆｉ’、’４アルキル（（９１，１えずメ
チルもしくはエチル）、シクロアルキル（例−ハシクロ
ペンチルもしくはシクロヘキシル）、−エニルもしくは
フェニル−（ｆ（：　級−ｙルキルｌｌ工よベンジル）
、又は、とシわけ、光学的に活性な一ルコール（ｆ９Ｌ
ｔハ１−　メントール）ニヨってエステル化されたカル
ボキシ基を含む、エステル化フルボキン基、例えはＲ５
のところで述べた、置換逼れていてもよい低級アルコキ
シカルブニル基も〜くはアリールメトキシカルブニル基
、又は１−シンチルオキシカルボニル、を表わす。メチ
リゾ・基２′は、好ましくは、先に述べた置換基の１つ
τ有する。特に述べると、メトキシカルブニルメチリデ
ン、エトキシカルボニルメチリデン及び１−メンチルオ
キシカルボニルメチリデン基Ｚ′である。を発者を、光
学的に活性な式■、■、〜引及びＨの化合物の製造に対
して用いてもよい。 弐■〜〜用及び■′の化合物において、基Ｒ２は、好寸
しくは、先に述べた、保温されたヒドロキシ基、例えば
ｎｒ；換されていてもよい１−フェニル−低級アルコキ
シ、［言換されていてもよいフェニル−低級アルコギシ
カルボニルオキシ又＆ｒｌ：　３　Ｈ；６’−４ｐシリ
ルオキシ、０１つである。 段階１１ 式■のチオアゼチジノンは、式中Ｗが離接性の（ｎｕｃ
ｌｅｏ　ｆｕｇａｌ　）脱離基をイ〈わず式■の４．−
　Ｖ、７−アゼチジノンを、式Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ、−
Ｃ（＝Ｚ’）−８Ｈのメルカプト化合物、ユ４はそれら
の塩、例えばアルカリ金属塩（例えｔ」、ナトリウム塩
もしくはカリウム塩）を用いて処理することによ’）？
？ｌられる。そして、１訴望ならけ、・１含られた式中
Ｒ２がヒドロキシを表わず式１ｖの化合′吻において、
ヒドロキシを保護されたヒドロキシに変成することによ
り、弐■のチオアゼチジノンを得る７゜ 式■の出発物＋７ｉ＋、中のｒＡＬ核性脱１’ｊｆｔ基
Ｗは、求核性ＪＮ、　Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚ’
）−８−によってｊｉ’、　ｉされていてもよい基であ
る。例えＩ；１、このよう庁フ１：、〜ＩＪ（−注、ア
シルオキシ基、式中Ｒが有機２１１１−であるヌルホニ
ルフ１しＲ６−８Ｏ２−１又はアジド又しし・ロケ゛ン
である。 アシルオキシ、Ｊ〆Ｗ　（ｔｔ二おいて、ア／ルＶ１１
、汐１１え＋Ｉｔ’、光学的に活性なノノルボン酸をで
−ｒ１イｆ磯カッ１ヂン酸の基であり、そして、例えし
＋”％　’Ｉ”、級アルカノイノへ例えはアセチルもし
く！；Ｊプ′口ピオニル、１１・換されていても」：い
ベンゾイル、イ′Ｊｌｌλに、ベンゾイルモｔ、ｌ；Ｉ
−２，４−ｙニトロペンシイ／騒　　フェニル−低級ア
ルカノイル、ｆＱ、％σノエニルアセチノへ又は前述し
た、光学的に活性ｆ：ｒ酸の１つのア、・ル）、Ｉを表
わす。ヌルホニル丸Ｒ６−５０２−において、Ｒ（よ、
例え（（１、ヒドロキン、９１１えＩゴメチル、エチル
もし・ぐは２−ヒドロキシエチルによって１目″１的さ
ねていてもよい低リアルキル、及び７・ｊ応的ＯζＩｉ
”換された光学的に活性な低級アルキル、例えに１、（
２Ｒ）−もしくは（、２Ｓ　）　−１−ヒドロキンプロ
プ−２−イル、光学的に活性な基、β川えＶ」カンホリ
ルによって置換されたメチノペ又１−Ｊベンノル、又（
’Ｊ　ｉ？ｉ：　ｊ勇されていてもよいフェニル、例え
ばフェニル、４−ブロムフェニルモジくは４−メチルフ
ェニル、である。ハロゲン基Ｗは、例えＣ１゛、臭素、
沃素、又は、とりわけ、塩素である。Ｗは、好ましくは
、メチル−もしく　は、２−ヒドロキシエチルーヌルホ
ニル、アセトキシもしくは塩素である。 求核性の間換反応を、水及び、任意に水に混和性の有機
溶剤の存在において、中性もしくは弱塩基の争件下で実
施してもよい。塩基１′トの中伸を、ｆ；１１えば、無
機塩端１〜、例えばアルカリ釜Ａ（１４もしくはアルカ
リ土金属の水酸化物、炭酸塩もしく　＆−１−炭酸水素
藤（例えばナトリウム、カリウムもしくはカルシウムの
水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩）の添加によって
生成してもよい。有機溶剤として、ｌｌ；ｌｌえＱ」゛
、水に混和性のアルコール、例えは低級アルカノール（
例えばメタノールもしくはエタノール）、ケトン、例え
Ｉ−、ｉ：低級アルカノン（例えばアセトン）、アミド
　ＦＪＩＪえに１、低級アルカンカルビン［１女アミ’
　（例えばツメチルホルムアミド）、アセトニトリルな
どを用いてもよい。反応を、通常は室温で実施するが、
高温又は（ＩＦ温で実＃ｊしてもよい。反応を、沃化水
素酸又ＣＪニチオシアン酸の塩、例えｆｌ−，１：アル
カリ金Ｊｙｊ％塩、例えＣ」１トリウム塩の汁ミ加によ
り促進してもよい。 反応中に、式Ｖの光学的に不活ｆｌ　）？　ｅｉ！！−
もしくはｔｒａｒ＋８−化合物及びそれらのイ昆？）−
物、又（・１対応する光学的に活性な化合物を１−］い
ることはＩＩＪ能である。尋人される基Ｒ４−（ＣＩ−
１２）Ｃｌ−１２）’　）−８−は、Ｗが基（Ｒ１，Ｒ
２）ＣＨ−に則してｃｉｓ−位又はＬｒａｎｓ−位にあ
るかどうかにかかわらず、４４′・（Ｒ１，ｌえ、、）
ＣＩ＋−にＪ：ッて、優先的にｔｒａｎｓ−位に、１店
合さｔする。　　Ｆ：先約にｔｒａｎｓ−異性体が形成
、゛Ｃ９れる〃・、時にはｃｉｓ−異性体を単離するこ
とも司能である。ｃｉｓ−及０・ｔｒａｎｓ−異性体の
分離は、前述のように、１１」）常的力ｆ去に従って、
とりわけクロマトグラフィーによって及び／又は結晶化
によって行われる。 メチリデン基Ｚ′の引き続くオゾン化は、後ｅトのよう
に行われる。得られた、弐■のうｔミ化合物を、光学的
に活性な化合物に公園してもよい。 式中Ｒ２及びＷが各々アセトキシを升わしかつＲ１が水
素を）″・わす弐Ｖのアゼチジノンは、ドイツ特許公開
第２９５０８９８号公報Ｖこ記載はれている。 式Ｖの別のアゼチジノンは、自体公知の方法に従って、
１４１１えけ式（Ｒ１，Ｉ（２）ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｗ
のビニルエステルをクロロスルホニルイソシアヌレ−ト
ド反応させ、そして得られたシクロ付加物を還元剤、例
えはｒｎｉ硫酸ナトリウムと反応させることにより製造
してもよい。この合成において、ｃｉｓ−及びｔｒａｎ
ｓ−異性体の混合物は、通常的に得られるが、所望々ら
Ｕｌ、例えＣ１１クロマトグラフイー及び／又は結晶化
又ｄ−蒸留によって、純粋なｃｉｓ−又はｔｒａｎｓ−
異性体に分紺されてもよい。例えｔ；シ、もし式■の化
合物中のアシルオキシ基Ｗにおけるアシルが光学的に活
性な酸から由来しているのであれば、純粋なｃｐｓ−及
びｔｒａｎｓ−異性体は、ラセミ化合物の形状で存在し
、それらの光学対掌体に分離されてもよい。式■の化合
物、と９わけそれらの光学的に活性な形状の化合′吻を
　以下に示す反応図式ＩＩ及びＩｌｉのプロセスに従っ
て製造してもよい。 以下余ピｒ 段階１．２ 式■のα−オキシ酸化合物は、弐■の化合物を式１）Ｈ
Ｃ−Ｒ′３のクリオキシル酸化合つメ←１、それらの適
当な誘導体、例え幻：水化物、半水化物もしくはセミア
セタール、と反応させることにより、例えばセミアセタ
ールを低級アルカノーノペ例えはメタノール又はエタノ
ールと反応σぜることにより得られ、そして、所望なら
は、得られた、式中Ｒ２がヒドロキシを表わす式■の化
合４Ｆ＋において、ヒドロキシを保心されたヒドロキシ
に変Ｊ戊する。 弐■の化合物は、通常的に、（，１１￥＞ＣＩＬ　　Ｏ
Ｈに関した）２種の異性体の混合７１ノアＨの形状で得
られる。しかしながら、それらの純粋な異性体を単離す
るととも可能である。 −ｙラクタム環窒素原子へのグリオキシル酸の付加は、
室温で、又は必要なら（’ｓ　％例えｔ：し約１００ｔ
：まで加熱しながら、ぞして真のａｒ５＠剤の不在下で
及び／又は塩の形成なしに行われる。グリオキシル酸化
合物の水化物を用いる場合は、水か形成され、必要なら
ば、この水を、蒸留（ｆｌｌＪえＵ、共沸的に）によっ
て、又は分子篩のような適当な脱水剤を用いることによ
って、除去する。この操作を、適当な陪ｒｉｌＪ、ド１
１えＣ、ジオキサン、トルエンもしくはノメチルホルノ
・アミド、又は溶剤混合物の存在下で、所″′？ノもし
く　ｉｔ必要ならば窒素のような不活性ガスの５．′Ｖ
、団気下で実力ｍすることが好ましい。 反応中に、純粋な光学的に不活性な、弐■のｃｌＢ−又
はｔｒａｎ３−化合物及びそれらの混合物、又は対応す
る光学的に活性々化合物を用いることが可能である。得
られた、弐■のラセミ化合物を、光学的に活性な化合物
に分離してもよい。 段階１３ 式中Ｘが反応性エステル化ヒドロキシ轄、とりワケハロ
グン又υ、有機ヌルホニルオキシを表わす式Ｖｌｌの化
合物は、式■の化合物中の第二ヒドロキシ、晴を、反応
性エステル化ヒドロキシ基に、とりわけ・・ログン、例
えば塩素もしくは臭素に、又は有機ヌルホニルオキシ基
、Ｐｉえは低級アルカンヌルホニルオキシ、例えはメタ
ンスルホニルオキシ、モジくハアレーンヌルホニルオキ
シ、例えはベンゼン−もＬ＜Ｃ４−メｆルベンゼンース
ルホニルオキシに変成することによって製造される。 式■の出発化合物（／（おいて、１り、は０寸しくは、
保護されたヒドロキシ基を表わす。 式■の化合物を、（、；ｃｎ〜■井に＋！；Ｉする）　
４．’４性体の混合物の形状で、又は純粋な異性体の形
状で得てもよい。 前も己の反応を、好ましくは、塩基性試薬、とりわけ有
機塩基性試薬、例えは脂肪族小玉アミン、例え＆：１’
　トリエチルアミン、ノイソプロビルエチルアミン又は
”ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ　Ｉｌ−１ｕｎｉ　ｂａｓｅ
”　又はビリノン型の複素環式塩基、例えばピリノンも
しくはコリジン、の存在下で、適当なエステル化剤を用
いて、例えはチオニルハリド、例えニ１．そのクロリド
、オキシハロゲン化燐、とりわけオキシクロリド、ハロ
ホスホニウムハリド、例えｉＪ、トリフェニルホヌホノ
ーノプロミドもしくは一ノヨージド、又は適当な有機ス
ルホン酸ハリド、１樹えＯ：１そのクロリド、を用いて
、処理することにより実施するものである。この操作を
、０寸しくは、もし必臂ならば冷却しながら及び／又は
窒素のような不活性ガスの雰囲気下で、適当な溶剤、例
えばジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、又は溶剤
混合物の存在下に実施する。 この方法により得られる式■の化合物において、反応性
のエステル化ヒドロキシ基Ｘ。を、自体公知の方法によ
り、別の反応性のエステル化ヒドロキシ基に変成しても
よい。このように、例えば、塩素原子を、好ましくは適
当な溶剤、例えはエーテルの存仕下に、適当な臭化物塩
もしくは沃化物塩を用いた、対応する塩素化合物の処理
によって。 臭素原子もしくは沃素原子で置換してもよい。 この反応において、純粋な光学的に不活性な式■のｃｉ
ｓ−もしくはｔｒａｎｓ−化合物、又は対応する光学的
に活性な化合物を用いることが可能である。 段階１．４ 式■′の出発物質（ｄｌ、式中Ｘ。が反応性のエステル
化ヒドロキシ基を表わす式■の化合物を、適当なホスフ
ィン化合物、例えばトリー低級アルキルホスフィン、’
９１Ｊえばトリーｎ−ブチルホスフィン、又はトリアリ
ールホスフィン、ｆｌｌえはトリフェニルホスフィン、
を用いて、又ｄＳＳ適当ムクスフイツト化合物例えばト
リー低級アルキルホスフィツト、例えばトリエチルホス
フィット　又はアルカリ金属ジー低級アルキルホスフィ
ツト、例えｄノエチルホスフィット、を用いて６１里す
ることに得られる。その際、選ばれる試薬によって、式
■（又は■′）又はＩｌａの化合物を得ることができる
。 上記の反応は、好ましくは、’Ｂｉ′！ｉ当な不活性

【
δ剤、例えば炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンモＬ　＜　ｉ：ｌ、キシレン、
又（ｒよエーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ランもしくはノエチレングリコールノメルエーテル、又
は溶剤混合物の存在下で実施される。反応性によって、
この操作を、冷却しながら又は高温で、約−１０°〜＋
１００°で、好ましくは約２０°〜８０°で、及び／又
は窒素のような不活性ガスの雰囲気下で、実施する。酸
化ノロセスが生じるのを防ぐために、酸化防止剤（例え
ばヒドロキノン）の触媒朧を添加してもよい。 ホスフィン化合物を用いた場合、この操作を、通常的に
、塩基性試薬、例えば有機塩基、例えばアミン、例えば
トリエチルアミン、ジイソノロビルエチルアミンもしく
は”ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ　Ｈｉｉｎｉｇ　ｂａｓｅ
”、の存在下で実施し、このようにして、直接に、対応
するホスホニウム塩から形成される式■（又は■′）の
インド出発物質を得る。 この反応において、純粋な、光学的に不活性な式■のｃ
ｌｓ−又はｔｒａｎｓ−化合物及びそれらの混合物、又
は対応する光学的に活性々化合物を用いることもできる
。得られた、式■のラセミ化合物を・、光学的１こ活性
な化合物に分離してもよい。 段階１．４ａ 式中２′がオキソを表わす式■′の出発化合物は、更に
、式中Ｍが金属陽イオンを懺わす式■１のメルカプチド
を、Ｍ　ｇ４−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−を導入する
アシル化剤を用いて処理することにより得られてもよい
。 式■１の出呪物夕？１において、金属陽イオンＮ１は、
例えは、この式の陽イオン１又はＭ”／２　　であり、
虻はとりわけ銀陽イオンを表わし、Ｍ２＋は、例えば、
適当な転移金践、例えば銅、鉛もしくは水銀の二価の陽
イオンを表わす。 基Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−を導入するアシル
化剤は、例えば、酸Ｒ４−（ＣＨ２）ｒｒｌ−ＣＯＯＨ
又はそれらの反応性官能誘導体、例えは酸ノ・ログン化
物、例えばクロリドもしくはプロミド、又はそれらのア
ットもしくは無水物、である。 アシル化は、式Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨの遊離酸
を用いる場合には、例えば適当な水除去剤、例えばシア
ナミド、例えばＮ、Ｎ’−ノシクロへキシルアナミド、
の存在下で、又は、酸誘導体を用いる場合には、適当な
酸結合剤、例えば、第三脂肪族もしくは芳香族塩基、例
えばトリエチルアミン、ピリジンもしくはキノリン、の
存在下で、不活性浴剤、例えば塩素化炭化水素、例えは
塩化メチレン、又はエーテル、例えばジエチルエーテル
もしくはジオキサン、中に、室温で又は加熱もしくは冷
却しながら、例えば約−５０’〜約＋６０°Ｃの温度範
囲で、とシわけ約−３０°〜約＋２０°Ｃで、実施きれ
る。 式■１の出発化合物は、例えば、チオー低級アルカンカ
ルデン酸（例えばチオ酢酸）の、又はトリフェニルメチ
ルメルカゾタンのアルカリ金属塩、例えはナトリウム塩
との反応により、下記式のアゼチジノンを、下記式 〔上式中、Ｗ′はトリフェニルメチルチオ又は低級アル
カノイルチオ、例えばアセチルチオを表わす〕の化合物
に変成し、これを、反応段階１．２．１．３及び１．４
に記載した方法と同様にして、下記式（ の化合物に変成し、そして、これを、塩基、例えはピリ
ジン又はトリーｎ−グチルアミン、の存在下で、適当な
溶剤、例えばノエチルエーテル又はメタノール中に、式
ＭＡの塩（式中、Ｍは、前記規定の意味を有するがとり
わけ銀画イオンを狡わし、そしてＡは、選はれる溶剤中
の塩ＭＡの溶解性に有利である通常の陰イオン、例えは
硝酸、酢酸もしくは弗化物陰イオンを表わす）と反応さ
せることにより製造され得る。 式中２′が酸素又は硫黄を表わす式Ｈ′のインド金、直
接に、式１の最終生成物の製造のための環化反応に用い
てもよい。しかしながら、式中Ｒ２が保護されたヒドロ
キシ基、例えは加水分解によってたやすく開裂し得る、
保護されたヒドロキシ基、例えけ３置換シリルオキシ、
を表わす式■′の化合物において、初めにとのヒドロキ
シ保護基を除去し、次いで得られた、式中Ｒ２がヒドロ
キシを表わす式■′の化合物を環化反応に用いることも
可能である。 弐■′、■、■及び■の化合物において、直換されてい
てもよいメチリデン基２′を、後述の段階３．３のプロ
セスに従い、オゾン化及び形成されたオシニドの引き続
きの還元によって、オキソ％Ｚに変成してもよい。 式中Ｗかスルホニル基ＨＯ−Ａ−８ｏ２−を政わす式Ｖ
の出発化合物を、下記の反応図式Ｈに従って製造しても
よい。 以下余白 式（ｌＸａ　）〜（ＩＸｃ　）及び（Ｖａ）の化合物に
おいて、Ａは、２つのへテロ原子間に２個又は３個の炭
素原子を有する低級アルキレン基を表わし、そしてとり
わけエチレン又は１，２−ゾロピレンを表わすが、１，
３−プロピレン、ｌ、２−．２．３−又は１，３−ブチ
レンを表わしてもよい。 式ＣＩＸ＆　）　〜（ＩＸｅ　）の化合物において、Ｒ
ａ及びＲｂの各基は、水素、又は１個の炭素原子を介し
て現炭素原子に結合された有機基を表わし、この２つの
基Ｒａ及びＲｂが相互に結合されていてもよく、そして
Ｒａ及びＲｈの各基は、とりわけ、水素、低級アルキル
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、又はインプロ
ピル、置換されていてもよいフェニル、又はフェニル−
低級アルキル、例えばベンジルを表わし、又は、２つが
一緒になっている場合は、好ましくは、４個から６個の
炭素原子を有する低級アルキレン、例えば１，４−ブチ
レン又は１，５−ベンチレンｋａわす。 式（ＩＸｂ）　、　（ｌＸｃ）及び（Ｖａ　）の化合物
において、基Ｒ２は、ヒドロキシ、又は、好ましくは、
前記の保護されたヒドロキシ基の１つ、例えば置換され
ていてもよい１−フェニル−低級アルコキシ、置換され
ていてもよいフェニル−低級アルコキシカルボニルオキ
シ又は３置換シリルオキシ、全表わすＯ 段階２．１ 式（ＩＸｂ　）の化合物は、式（ＩＸａ）の二環式化合
物を、金属化剤及び基（Ｒ１，Ｒ２）ＣＨ−を導入する
求電子性試薬と反応させ、次いで得られた生成物を、陽
子源を用いて処理することにより得られる。 適当な金属化剤は、例えば、１仇換及び未置換のアルカ
リ金属アミド、アルカリ金桟水紫化物、又は式中のアル
カリ金属が、し１１えば、ナトリウム、又は、とりわけ
リチウムであるアルカリ金属−低級アルキル化合物、例
えばナトリウムもしくはリチウムアミド、リチウムビス
−トリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化
リチウム及び、好ましくは、リチウムジイソプロピルア
ミド及びブチルリチウム、である。 基（Ｒ，、Ｒ２）ＣＨ−を導入する求電子性試薬は、例
えば、式Ｒ１−ＣＨ＝Ｏの化合物、又はそれらの官能的
誘導体であって、式中のＸが、ｎ１核性の脱離基、とり
わけハロケ゛ン、例えば塩累、臭累もしくは沃累、又は
スルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシもＬ
＜は４−トルエンスルホニルオキシ、を表わす式（Ｒ，
、Ｒ２）ＣＨ−Ｘの化合物である。 基（Ｒ，、Ｒ２）ＣＨ−全６人する、奸才しい求電子性
試薬は、ホルムアルデヒド、及び１陀援（されていても
よいベンジルオキシメチルクロリド及びアセトアルデヒ
ド、である。 金属化反応に適する溶剤は、反応性水素を含むべきでな
く、この溶剤は、例え＋（１：、炭化水素、例エバヘキ
サン、ベンゼン、トルエンモジくハキシレン、エーテル
、例エハノエチルエーテル、テトラヒドロフランもしく
はジオキサン、又は酸アミド、例えばヘキサメチル燐酸
トリアミド、である。 金Ｉｆづ化された中間体ケ弔離する必要はないが、続い
て起こる金属化反応に対して、この中間体を、茫（Ｒ１
，ｒｔ２）ＣＨ−全導入する求電子性試薬と反応させて
もよい。金用化反応は、約−１００℃から室温程度の温
度で、好ましくは一３０℃以下で、そして好′ましくは
不活性ガス雰囲気、例えば窒累雰囲気下に行われる。七
の後の反応２、同一の条件下で行うことができる。ホル
ムアルデヒドヲ、０寸しくは気体モノマーの形状で、反
応混名物中に導入する。モノマーのホルムアルデヒドな
」１、世］えば、・ぐラホルムアルデヒドの熱解京汀に
よって、又はホルムアルデヒドシフａへキシル−＼ミア
セタールの熱分解によって得られる。 金属化反応に対して、式（１１ａ　）の化付物のイ［・
」々の対掌体とそれらのラセミ化合物もしくはソアステ
レオマー混合物の双方を用いることが＋ｒｆ能である。 基質に基（Ｒ，、Ｒ２）ＣＨ−金４人する木ｆ”、４−
ｔ−’１４１ミ試冴ミの作用は、通常、立体特異的に起
こる。出づ６拗９１として、アゼチジノン環の炭素原子
４でＩ（−配（ＬＬ全有する式（Ｖａ）のアゼナノノン
１用いる場合は、アゼチジノン環の炭素原子４で１も＝
配［６−及び炭素原子３でＳ−配置をイコする式（ＩＸ
ｂ）の化合物が主に生成される。づ−なわち、この求電
子性試薬の作用は、主にｔｒａｎｓ−位で起こる。 この反応の後、反応生成物を、陽子源、例えば水、アル
コール、例えばメタノールもしくはエタノール、有機又
は無機の酸、例えば酢酸、塩酸、硫酸、又は陽子を生成
する同様な化合物、を用いて、再び好ましくは低温で、
処理する。 得られた、式中Ｒ２が水素を表わす式（ＩＸｂ　）の化
合物Ｉにおいて、ヒドロキシ基を、自体公知の方法によ
り、例えば、とりわけ前記のようなエーテル化又はエス
テル化によって、保護することができる。 式（ＩＸａ　）の、光学的に活性な及び光学的に不活性
な出発化合物の製造は、例えば、ヨーロッパ特許出願第
２３８８．７号に記載されている。 段階２．２ 式ＵＣ）のスルホンは、酸化剤を用いて式（ＩＸｂ）の
チオ化合物を処理し、所望ならば、このプロセスで得ら
れる、式中のＲ２がヒドロヤシを表わす式（ＩＸｅ）の
化合物を、式中のＲ２が保護されたヒドロキシ基を表わ
す、式（ＩＸｅ　）の化合物に変成することにより、製
造され得る。 適当な酸化剤は、例えば過酸化水素、有機過酸、とりわ
け脂肪族もしくは芳香族過カルボン酸、例えば過酢酸、
過安息香酸、クロロ過安息香酸、例えば３−クロロ過安
息香酸、又はモノ過フタル酸、酸化無機酸及びそれらの
塩、例えば硝酸、クロム酸、過マンガン酸カリウム、又
はアルカリ金ｐｑ次亜塩累酸塩、例えば次亜塩累酸すト
リウム、である。しかしながら、この変成ケ、陽極酸化
によって行ってもよい。 酸化は、好ましくは、適当な不活性溶剤、例えばハロケ
゛ン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムも
しくは四塩化炭素、アルコール、例えばメタノールもし
くはエタノール、ケトン、例エバアセトン、エーテル、
例えばノエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒ
ドロフラン、アミド、例えばジメチルホルムアミド、ス
ルホン、例えばジメチルスルホン、液体有機カルボン酸
、例えば酢酸、中で、又は水中で、又はこれらの溶剤の
混合物、とりわけ水含有混合物、例えば酢酸水、中で、
及び室温で、又は冷却もしくは温和に加熱しながら、す
なわち約−２０’〜約＋９０℃で、しかし０捷しくけ室
温程度で、実施される。酸化を、下記の段階により実施
してもよい。すなわち、最初に、低温で、すなわち約−
２０’〜約ｏ℃で、スルホキシド（単離されてもよい）
に酸化し、次いで、第２段階で好ましくは、高めた温度
で、例えば室温で、このスルホキシドラ酸化して式（Ｉ
ｘｃ）ノスルホンを形成してもよい。 仕上げのために、まだ存在しているかもしれない過剰の
酸化剤を、還元によって、とりわけ還元剤、例えばチオ
硫酸塩、例えばチオ硫酸す）　ＩＪウム、金柑いた処理
によって分解してもよい。 反応に、式（ＩＸｂ）の光学的に不活性な化合物及び対
応する光学的に活性な化合物、とりわけアゼチジノン項
中に３８，４Ｒ−配置金石する化合物、の双方音用いる
ことができる。 段階２３ 式（Ｖａ）の化合物音、適当な加溶媒分解剤を用いて式
（ｌＸｃ）の二環式のアミドを加溶媒分解することによ
り、製造してもよく、所望ならば・このプロセスにより
得られる式（Ｖａ　）の化合物において、遊離のヒドロ
キシ基Ｒ２全保護されたヒドロキシ基Ｒ２に変成しても
よい。 適当な加溶媒分解剤は、例えば、壱機酸、例えば低級ア
ルカンカルボン酸、例えば蟻酸もしくは酢酸、又はスル
ホン酸、例えば４−トルエンスルホン酸もしくはメタン
スルホン酸、鉱酸、例えば硫酸もしくは塩酸、そして低
級アルカノール、例えばメタノールもしくはエタノール
、又は低級アルカンジオール、例えばエチレングリコー
ル、である。 前記の加溶媒分解剤を、水で稀釈せず又は稀釈して加え
る。加溶媒分解全純水金用いて実施してもよい。酸性試
薬を用いた加溶媒分解を、奸才しくけ、この試薬の水爵
液中で、そして約−２０°〜約１５０℃の温度において
、好ましくは室温〜】１０℃で行う。 この反応において、式（■ｃ）の光学的に不活性な化合
物、例えばラセミ化合物又はノアステレオマー混合物、
及び対応する光学的に活性な化合物、とりわけアゼチジ
ノン環中に３ｓ、４Ｒ−配に’に有する化合物、を用い
ることができる。 得られた、式（ｌＸｂ）、ＣＤ（ｃ　）ＥｔＵ　（Ｖａ
　）ノ化合物の異性体混合物、例えばラセミ化合物又は
ジアステレオマー混合物、金例えば前記のような自体公
知の方法により、個々の異性体、例えば対掌体に分離し
てもよい。 本発明に従って用いられてもよい、式（Ｖ）の光学的に
活性なｔｒａｎｓ−化合物を、下記の反応図式■により
製造することもできる。 以下余白 （ＸＩ）　　　　　Ｒｓ’ 式（ＸＩ　）　〜（ＸＩＶ）及び（Ｖｂ）（Ｄ化合物に
オイテ、Ｒ２ハ、ヒドロキシ、又は、とりわけ、保護さ
れたヒドロキシ基を表わす。 段階３．１ 式（■〕の化合物は、公知であるか、又は、自体公知の
方法により製造され得る。これらの化合物を、新規な方
法に従い、式（ＸＩ）の化合物をエビ化することにより
製造してもよく、そして所望ならば、この方法により得
られる式（■）の化合物において、保護されたヒドロキ
シ基Ｒ２ｆ別の保護されたヒドロキシ基Ｒ２に変成して
もよい。 このエビ化は、例えば、塩基性試薬、ＩｐＪえばアミン
、例えばトリー低級アルキルアミン、例えばトリエチル
アミンもしくはエチルシイツブａビルアミン、第三アミ
ン、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアニリン、芳香族アミン、
例えばビリノン、又は二項式アミン、列えば１．５−ジ
アザビシクロ〔５゜４．０〕ウンデセン−５もしくは１
，５−ジアザビシクロ〔４，３，０１ノネン−５、又は
アルカリ金属−低級アルコキシド、例えばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、の存在下に、不活性溶剤、例えばエ
ーテル、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン、
テトラヒトミフランもしくはジオキサン、アセトニトリ
ル又はジメチルホルムアミド、中で、任意に、わずかに
高めたか又はわずかに低めた温度で、例えば００〜５０
℃で、しかし０壕しくけ室温で、行われる。 この方法により得られる式（Ｘ１１　）の化合物におい
て、保護されたヒドロキシ基Ｒ２全、別の保護されたヒ
ドロキシ基Ｒ２によって置換えてもよい。例えば、水添
分解によって開裂し得る、保護されたヒトミキシ基金、
加溶媒分解によって開裂し得る、保護されたヒドロキシ
基に置換えてもよい。ヒドロキシ−保護基は、とりわけ
、水添分解により除去され得る、前記の保護基、例えば
前記のように各々置換された、１−フェニル−低級アル
キルもしくはフェニル−低級アルコキシカルボニル、又
は加溶媒分解により除去され得る保温基、例えば前記の
ように３置換されたシリル、である。 この反応を、最初に、水添分解により除去され得るヒド
ロキシ−保護基を除去し、次いで、得られた、式中のＲ
２がヒドロキシを表わす式■の化合物に、加溶媒分解に
よって除去され得るヒドロキシ保護基を導入することに
より実施してもよい。 水添分解により除去され得る保護基の除去は、例えば、
水素又は水素供与体、例えばシクロヘキセンもしくはシ
クロヘキサジエン、を用いて、水素化触媒、例えばパラ
ジウム触媒、例えば・やラジウム付カーボン、の存在下
に、不活性溶剤、例えばハロダン化炭化水素、例えば塩
化メチレン、低Ｍ　７　ルカノール、例えばメタノール
もシ、＜ハエタノール、エーテル、例えばジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン、中で、又は水もしくはそれ
らの混合物中で、約０°〜約８０℃の温度で、好ましく
は室温で、行われる。この除去を、還元全屈、例えば亜
鉛、又は還元金属合金、例えば＠／亜亜鉛包金を用いて
、陽子生成剤、例えば有機酸、例えば酢酸、又は低級ア
ルカノール、例えばエタノール、の存在下に実施しても
よい。 加溶媒分解によって除去され得るヒドロキシ保護基の導
入は、例えば、式中のＲ２′がヒドロキシ保護基を表わ
し、そして式中のＸ５が、例えば、反応性のエステル化
ヒドロキシ、例えばハロダン、例えば塩素、臭素もしく
は沃累、又はスルホニルオキシ、例エバメタンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ４ＬＩＪ：４−　
）ルエンスルホニルオキシ、を表わす、弐Ｒ２’−Ｘ３
の化合物を用いて行われる。 この反応は、不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン
、炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエン、ハロダ
ン化炭化水素、例えば塩化メチレン、中で、ジメチルス
ルホキシド又はアセトニトリル中で、塩基性縮合剤、例
えばアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化ナ
トリウムもしくは水酸化カリウム又は炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウム、アルカリ金属アミド又は水素化物
、例えばナトリウムアミド又は水素化ナトリウム、アル
カリ金属低級アルコキシド、例えばナトリウムメトキシ
ドもしくはエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、又はアミン、例えばトリエチルアミン、ピリジンも
しくはイミダゾール、の存在下に、室温で、又は高温も
しくは低温で、例えば約−２０°〜約８０℃で、しかし
好ましくは室温で、行われる。 式（ＸＩ）の出発化合物は、例えば、ドイツ特許公開第
３０３９５０４号公報及び英国特許出願第２０６１９３
０号より、公知である。 段階３．２ 式（ＸＩ［）の化合物は、式（Ｘｌｌ　）のベナム化合
物を、塩基性試薬及び基Ｒ８全導入するエステル化剤を
用いて処理することにより、製造され得る。 適当な塩基性試薬は、例えば、段階３、Ｉで記載した塩
基性試薬の１つ、とりわけ、前記の二環式アミンの１つ
、及びアルカリ金属アミド又は水素化物、例えばナトリ
ウムアミド又は水素化ナトリウム、である。 基Ｒ８は、例えば、段階１．１で記載したＭ機端の１つ
、とりわけ置換されていてもよい低級アルキル、例えば
メチル、エチルもしくは２−ヒドロキシエチル、又はベ
ンジル、である。 基Ｒ６を導入するエステル化剤は、例えば、式中のＸ４
が、反応性のエステル化ヒドロキシ、例えばハロダン、
例えば塩素、臭素もしくは沃累、又はスルホニルオキシ
、ＦＩＪ工ｌｄ’メタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシモジくは４−トルエンスルホニルオキシ
、ヲ表わス、式Ｒ６−Ｘ４の化合物である。２−ヒドロ
キシエチル基の導入のためには、エチレンオキシドも又
、適している。 この反応は、好ましくは、下記の２段階で実施される。 すなわち、最初の段階において、式（■）のベナム化合
物を、少なくとも等モルｆｔの塩基性試薬を用いて処理
し、次いで、得られた下記式の中間体 〔上式中、Ｂ！Ｂは、塩基性試薬の陽子化形（陽イオン
）を表わす〕を、好ましくは反応混合物から単離せずに
、エステル化剤と反応させる。この反応は、不活性溶剤
、例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、中
で、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドもしくはヘ
キサメチル燐酸トリアミド中で、任意にわずかに高めた
か又は低めた温度で、例えば約０°〜５０℃で、しかし
奸才しくけ室温で、実施される。この方法の好ましい態
様において、式（Ｘｌｌ）のベナム化合物を、段階３゜
１で記載したように、最初に式（ＸＩ）の化合物を、塩
基性試薬、例えば１，５−ジアザビシクロ〔５゜４．０
〕ウンデセン−５を用いて処理することにより同一反応
系で製造し、次いで、この生成物を少なくとも当モル量
の同−塩基性試薬及びエステル化剤と反応させて式（Ｘ
ｌｌｌ）の化合物を形成する。 段階３．３ 式（ＸＩＶ）のオキザリルアゼチジノンは、式（Ｘ１ｆ
ｌ　）の化合物全オゾン化し、還元により形成されだオ
シニド全開裂させてオキソ化合物全形成させることによ
り、製造されイＩする。 このオゾン化は、通常、オゾン及び酸素の混合物を用い
て、不活性溶剤、例えば低級アルカノール、例えばメタ
ノールもしくはエタノール、低級アルカノン、列えばア
セトン、ハａケ゛ン化されていてもよい炭化水垢、例え
ばハロー低級アルカン、例えば塩化メチレンもしくは四
塩化炭素、中で、又は、水性混合物を含む溶剤混合物中
で、好１しくけ冷却しながら、例えば約−８０’〜約ｏ
℃の温度で、実施される。 中間体として得られるオシニドを、通常的には単離しな
いで、還元により開裂させて、式ＸＩＶの化合物全形成
する。その際、触媒的に活性化された水素、例えば、好
ましくは適当な担体（ρ１１えは炭酸カルシウムもしく
はカニゼン）上の、重金属水素化触媒（例えばニッケル
触媒セして又パラジウム触媒）の存在下での水素、又は
、化学的還元剤、ρｌえば、水素供与体、例えば順（列
えは酢酸入もしくはアルコール（列えば低級ア１ｖｔｙ
ノール）、の存在下での還元性重金属、例えば重金属合
金もしくはアマルガム、例えば亜鉛、水素供与体、例え
ば酸（ρ０えば酢ｒｇ’！　）もしくは水の存在下での
還元性無機塩、Ｉ＋ｌＪえばアルカリ金属沃化物（ρ１
１えば沃化す）　ＩＪウノ、）もしくはアルカリ金属重
亜硫酸塩（例えば重亜硫酸ナトリウム）、又は還元性有
機化合物（例えば蟻酸）、金剛いる。還元剤として、た
やすく対応するエポキシド化合物もしくはオキシドに変
成され得る化合物を用いてもよく、その際、エポキシド
形成は、オキシド形成へテロ原子（例えば硫黄原子、燐
原子もしくは窒素原子）の存在によるＣ−Ｃ二重結合及
びオキシド形成の結果としてなされ得る。これらの化合
物は、例えば、（反応中でエチレンオキシド化合物に変
成される）適当に置換されたエデン化合物、飼えばテト
ラシアノエチレン；又は、とりわけ、（反応中でスルホ
キシド化合物に変成される）適当なスルフィド化合物、
例えばノー低級アルキルスルフィド、とリワケジメチル
スルフィド；適当な有機燐化化合物、側えばフェニル及
び／又は低級アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロビルもしくはｎ−ブチル）によって置換されていても
よいホスフィン（このホスフィンは、反応中でホスフィ
ンオキシトに変成される）、トリえはトリー低級アルキ
ルホスフィン、例えばトリーｎ−ブチルホスフィン、又
はトリフェニルホスフィン：そして又、通常的には対応
するアルコール付加化合物の形状の〔反応中で、燐酸ト
リー低級アルキルエステルに変成される〕トリー低級ア
ルキルホスフィツト、ＩＩＦＩＩえはトリメチルホスフ
ィツト、又は［ｑ換基として低級アルキルを含んでいて
もよい亜燐酸トリアミド、例えばヘキサ−低級アルキル
亜燐酸トリアミド、例えばヘキサメチル亜燐酸トリアミ
ド、後者（ｒよ、好ましくは、メタノール付加物の形状
である；そして又、（反応中で、対応するＮ−オキシド
に変成される〕適当な窒素塩基、例えば芳香族性の初素
環式窒素塩基、、　Ｉ！ｉＩｌえはピリジン型の塩基及
び、とりわけピリジンそのもの、である。通常的には単
離されない、オシニドの開裂は、通常、その製造に用い
られる条件と同一の争件下で、すなわち、適当なｒ容剤
もしくは溶剤混合物の存在下で、そして冷却もしくは温
和に加熱しながら行われる。この操作は、好ましくは、
約−１０°〜約＋２５℃の温度で実施され、そしてこの
反応は、通常的に、室温で終了される。 段階３４ 式（ｖｂ　）のアゼチジノンは、式（ＸＩＶ　）のオキ
ザリルアゼチジノンを加溶媒分解することにより製造さ
れ得る。 加溶媒分解を、加水分解、アルコーリシスの形状で、又
はヒドラジツリシスの形状で実施してもよい。加水分解
は、水を用いて、任意に水混和性溶剤中で行われる。ア
ルコーリシスは、通常的に、低級アルカノール（例えば
メタノールもしくはエタノール）を用いて、好ましくは
、水及び有機溶剤、ρＩＪｊ；Ｊｆ！、Ｏｋ級アルカン
カルボン酸低級アルキルエステル、ρりえば酢酸エチル
、の存在下で、好ましくは室温で、必要ならば冷却もし
くは加熱しながら、例えば約０°〜約８０℃の温度で、
行スつれる。 ヒドラジツリシスは、通常的な方法により、１龜換され
だヒドラノンを用いて、例えばフェニル−もシクハニト
ロフェニルーヒドラノン、し１１えば２−ニトロフエニ
ルヒトラシン、４−ニトロフェニルヒドラゾンもしくは
２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（これらは、好ま
しくは、およそ、当モル貴で用いられる）を用いて、有
ｊＭ＋溶剤、例えばエーテル、列えはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルニーデル、芳香族炭化水素、
例えばベンゼンモジくはトルエン、ノ・ログン化炭化水
素、例えば塩化メチレン、クロルベンゼンもしくはノク
ロルベンゼン、エステル、例、ｔ　＆ｆ　酢Ｑ’ｌ　：
ｒ−チル４９へ中で、はぼ室温と約６５℃の間の温度で
、行われる。 この方法の好ましい態様において、式（Ｘｎｌ）の化合
物は、出発物質として用いられ、そして前記のようにオ
ゾン化され、次いで還元によって開裂されて式（ＸＩＶ
）のオキサリルアゼチジノンを形成し、これは反応化合
物から酢離されずに更に反応さ仁られて式（ｖｂ）のア
ゼチジノンを形成するＯオゾン分解において、加醍媒分
戸′ｒによってだやすく除去され得る基Ｒ２、列えば３
置換シリル基、の除去を行い得る、少量の酸が生成され
るかもしれない。得られた下記式 の化合物上、例えばクロマトグラフィーによって、保護
されたアゼチジノン（ｖｂ）から分離させることができ
、そしてヒドロキシ保獲基Ｒ２′全導入する、弐Ｒ２’
−Ｘ３の試薬との新反応によって式（ｖｂ）のアゼチジ
ノンに変成させることができる。 式Ｃｍ　）、、　（Ｉｔ’）　、　（１１）　、　（Ｖ
ｌ）　、　（■ｌ）及び（Ｘｌｌ　）〜（ＸＩＶ　）の
化合物において、保護されたカル？キシ基Ｒ６／−ｑ、
自体公知の方法により別の保護されたカル？キシ基Ｒ３
／に変成させることができ、そしてそのようにする場合
には、これらの化合物中に含まれていてもよい他の官能
基金考慮して、式（Ｉ）の化合物においてこの置換基を
変成するために記載された方法と同一の方法を用いるこ
とが可能である。 本発明は、新規な出発物質及び本方法によって得られる
新規な中間体、例えば式（ＩＩ）〜（■）。 （Ｘｌｌｌ）及び（ＸＩＶ　）の中間体、及びこれらの
製造のために与えられた方法にも関する。 用いられた出発物質及び選択された反応条件は、好まし
くは、とりわけ好ましいとして前記した化合物を生ずる
ようなものである。 式Ｉの化合物は、有益な薬理特性を有するか、又は有益
な薬理特性を有するそのような化合物の製造のために中
間体として用いられ得る。式中のＲ４が水素又はメチル
を表わし、Ｒ２がヒドロキシを表わし、Ｒ６がカルボキ
シ、又は生理的な条件下で開裂し得るエステル化カルデ
キシ基を表わし、ナしてＲ４が式■において与えられた
意味を有する、式Ｉの化合物、及び造塩基を有するその
ような化合物の薬理的に許容される塩は、抗細菌活性′
ｆｆ：有する。例えば、これらは、約０．０１〜約６４
μｇ／ｍｌの最小濃度で、ダラム陽性及びダラム陰性球
菌、例えばスタフィロコッカス・アウレウス、ストレプ
トコッカス・ビオケ°ネス、ストレプトコッカス・ニュ
ーモニエ、ストレデトコッカスフェカーリス、ナイセリ
ア・メニンギチジス、及びナイセリア・ゴノロエエ、に
対して、及びダラム陰性桿状細菌、例えばエンテａバク
テリアセエ、ヘモフィルス・インフルエンザ及ヒシュー
ドモナス・アエルギノーザ、及び嫌気菌、例えばパクテ
ａイデス・エスピー（Ｂａｃｔ、ｅｒｏｉｄｅｓ　ｓｐ
、　）に対して試験管内で効力を示す。生体内では、向
えば皮下投与又は経口投与での、スタフィロコッカス・
アウレウスもしくはストレプトコッカス・ビオダネスに
よる、マウスの全身感染の場合には、ＥＤｓｏｆ＆とし
て約０．３〜約３０ｍｇ１ｋｇの１直が得られる。例え
ば、前記の試験管内試験において、（５Ｒ，６８）−２
−（：３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−プ
ロピルツー６−ヒドａキシメチル−２−ベネム−３−カ
ルボン絃ナトリウム（化合物Ａ）及び（５Ｒ，６８）−
２−（３−（２−メチル−１゜３．４−オキサジアゾー
ル−５−イル）−６−ヒドロキシメチル−２−被ネムー
３−カルボン酸（化合物Ｂ）は、下記のｆｉｉｔｋ有す
る。 以下余白 生体内での、スタフィロコッカス・アウレウス１０Ｂに
よるマウスの全身感染において、列えは皮下投与の場合
には、化合物Ａの場合に３〜１０ｍ９　／　ｋｇのＥＤ
５ｏ饋が得られ、化合物Ｂの場合に０．３〜３０ｍｇ／
ｋｇのＥＤ５ｏ値が得られる。 これらの化合物を、感染の治療のために、経口的に又は
非経口的に投与できる抗細菌性抗性物質として、例えば
対応する医薬製剤の形状で、用いることができる。 式中に存在する官能基の少なくとも１つが保護された形
状でありかつ保護されたカルブキシ基が、生理的条件下
で開裂され得るエステル化されたカルブキシ基以外であ
る式Ｉの化合物は、前記の薬理活性を有する式■の化合
物の製造のための中間体として用いられ得る。 薬理的に許容され得る、本発明の化合物は、例えば、有
効量の有効成分を一緒にか又は、経口的投与もしくは非
経口的投与、すなわち筋肉内投与、皮下投与もしくは腹
腔内投与、に適した、無機もしくは有機の、固体もしく
は液体の、医薬上許容され得る担体と混合させて含む医
薬製剤の製造のために、用いられ得る。 経口投与のだめに、希釈薬、例えば乳糖、ブドウ糖、シ
ョ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／
又はグリシン、及び潤滑剤、列えばシリカ、クルジ、ス
テアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウ
ム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレ
ングリコール、と−緒に有効成分を含有する錠剤又はゼ
ラチン・カプセル剤が用いられ、又、錠剤１は、結合剤
、ツリ、ｔは珪酸マグネシウムアルミニウム、澱粉、例
えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉又はアロール
ート澱粉、ゼラチン、トラガラント、メチルセルロース
、ナトリウムカルぎキシメチルセルロース及び／又はポ
リビニルビａリドン、全含有し、そして所望ならば、崩
壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸又はその塩、例え
ばアルギン酸ナトリウム、及び／又は沸騰性混合物又は
吸着剤、着色剤、香味剤又は甘味料を含有する。 非経口的のために、とりわけ浸剤溶液、好ましくは等張
の水溶液又は！ｌｉ！％濁液が適しており、その際に、
例えば有効成分を単独に又は担体、例えばマンニトール
、と−緒に含む凍結乾燥方法から、使用前にこれらを製
造することができる。このような製剤は滅菌されてもよ
く及び／又は補助薬、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及
び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整のための塩及び
／又は緩衝剤を含んでいてもよい。 所望ならば別の薬理活性を有する物質を含んでいてもよ
い、この医薬製剤は、自体公知の方法により、ツリえば
通常的な混合、ｍｍ又は凍結乾燥方法により、製造され
、そして、約０．１〜１００％、とりわけ約１〜約５０
％、又は凍結乾燥の場合には１００チまでの有効成分を
含有する。 感染のタイプ及び感染生物の状態により、体重的７０ｋ
ｇの温血動物（人間又は動物）の治療のために投与され
る一日当りの投与量は、約０．１ｇ〜約５ｇである。 下記の実施例により、本発明を更に説明する。 列中、温度は、摂氏度で示す。 下記の略語を実施例中に用いる。 ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＩＲ：赤外スペクトル Ｕｖ：紫外スペクトル Ｍ、ｐ・：融点 Ｄｎｕ：ｔ、５−Ｘ）アザビシクロ（５，４，，０：］
］ウンデセンー ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド 以下余白 実施例 実施例１ 室温で攪拌しながら、２４２．１ｍ９の４−（２’−メ
チルテトラゾール−５′−イル）−チオ酪ｉ１．１．６
ｍｌのＩ　Ｎ　７Ｊ＜　酸化ナトリウム溶液及び２．３
　ｍｌの水の混合物を、４　（Ｊｍ、ｅの無水ＴＨＦ中
の２９３．５ｍ２の３−　（ｔａｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジ
ン−２−オンの溶液に滴下して加えた。Ｐｌｌを０．Ｉ
Ｎの水酸化ナトリウム溶液で９にＭ４整した。箆温で２
．５時間攪拌した後、酢酸エチルをそこに加えて二相に
分離させた。この水性相を酢５ｉ？エチルで３回以上抽
出し、これらの酢酸エチル相を合わせたものをブライン
で１回洗浄した。蒸発により乾燥及び妃細を行なった後
、溶離剤トルエン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上で
、イｑられた粗製生成物のクロマトグラフィーにかけた
。 ＴＬＣ（シリカゲル）：トルエン／酢酸エチル（２：　
３　）　：Ｒｆ＝０．４゜ ＩＲ（塩化メチレン）　：２．９４　、５．６７　、５
．９５μ。 出発物質４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−
チオ酪酸を下記のように製造し得た。 １　ａａ）　　４−　（テラゾールー５−イノ−と剣庶
丑チルエステル ３．５．Ｐのグルタル酸ニトリルモノエチルエステル及
び１．７８　ｙ−のアジ化ナトリウムを、１２．５ｍ／
！の無水ＤＭＦ中Ｌ４７１−塩安の存在下で、１２５℃
の浴温で２５時間攪拌を行なった。冷却後、この反応混
合物を水Ｃ１５Ｃ１５ｏで稀釈し、濃塩酸でＰｌｌ３に
調整し、酢酸エチルを用いて２回抽出を行なった。この
酢酸エチル抽出物を蒸発させて、乾燥及び濃縮を行ない
表題の化合物を得た。これをエーテルから再結晶させて
精製した。 融点二５６〜５７°。 ＩＲ（塩化メチレン）　：３．１　、３．３９　、５．
７８　。 ６．４７，７．３μ。 １　ａｂ）　　４−　（２−メチルテトラゾール−５−
イ１４ｙ−の４−（テトラゾール−５′−イル）酪酸エ
チルエステルｆ４２ａｌｌのアセトン中に溶カシ、連続
して１０．６４ゴのトリエチルアミン及び５ｍ／の沃化
メチルを加えた。還流温度でアルゴン下で１８時間攪拌
を行なった後、この反応混合物′５１：蒸発させて濃縮
した。この残留物を塩化メチレン中に取シ、炭酸水素ナ
トリウムを用いて洗浄した。水流真空で蒸発させて乾燥
及び濃縮を行なった後、残留物を高真空下で溶解させて
、表題化合物を単離した。 融点（０，２）ル）：１１６°。 ＩＲ（塩化メチレン）　：　３．３８　、５．７８　、
７．３０゜８．５１μ。 １　ａｃ）　　４−　（２−メチルテトラゾール−５−
イル）酪酸 １０．６２ｙ−の４−（２−メチルテトラゾール５−イ
ル）酪酸エチルエステルを、８０．４ｍ１ｇのＩＮ水酸
化ナトリウムを伴う２７０　ｍｌのＴＨＦ中で、室温で
３時間攪拌した。次いで、大部分のＴＨＦを減圧下で回
転式エバポレーターによって除去し、水相を酢酸エチル
で２回洗浄し、５Ｎ塩酸でｐＨＱに調整した。毎回６０
ｍ１の酢酸エチルを用いて６回抽出を行なった。合わせ
た有枳相を（ｐｔｃｆｆナトリウムトリ乾燥さぜ、た縮
させて表題化合物を固体の形状で得た。 ＩＲ（塩化メチレン）：３０〜３．６　、５Ｊ　？　。 ６．７，７．４μ。 １　　ａｄ　　）　　Δ、−Ｌｉｉ−二□ｙ’　ｆ）１
４７−）−２−７−７−イ（ニー５□二−ブ乞ヂ１【Ｌ
巴ｙ」− ８，０４＆の４−（２−メチルテトラゾール−５−イル
）酪酸を１８０１ｒＬｌの無水ベンゼン中に溶がし、５
．４７７ｄの塩化チオニル及び２簡のＤＭＦを添加した
後、この混合物を５０°で２時ＩＦ１１ｔ３を拌した。 冷却及び濃縮後、粗製生成物を筒具窒下で３０分間乾燥
させた。 ＩＲ（塩化メチレン）：　３．４　、５．６２　、６．
７３　。 ７．１７μ。 １ａｅ）４二仁り二り九と１ｔプズ：土−晃二±止Ｊ二
ｆ５訂【 ３３０ｍ１の４−（２−メチルテトラゾール−５−イル
）酪酸クロリドを０．６　ｄの無水塩化メチレン中に溶
かし、この溶液を００で、塩化メチレン中にピリジン及
び硫化水素を含む浴液（１，００ｍ１の塩化メチレン、
３０ｍ１のピリジン、６Ｊの硫化水素）２．３５ｍ１に
滴下して加えた。次いでこの混合物を窒素雰囲気丁に０
°で１時１０」撹拌した。この反応混合物をクロロホル
ム中に取り、水性相を２Ｎ硫酸で一■２まで酸性にし、
クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機相を２　ｍ
、ｌの１０％炭酸水素す）　ＩＪウム浴液を用いて２回
洸浄した。次いでこのｐｈｉを２Ｎ（シミ、酸を用いて
３に調整し、クロロホルムを用いて反復的に抽出を行な
い、表題化合物を得た。これを硫酸す）　ＩＪウム上で
乾燥させ、凝縮した。 ＩＲ（塩化メチレン）　：　３．９　、５．９２　、９
．３５　。 ９．８μ。 出発物少↓（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチ＃）−４−メチルスルホニル
アゼチジン−２−オンを下記のように製造し得た。 ５０ｍ１ジメチルホルムアミド中の２３．６ｙ（８５ミ
リモル）の（３旦、５Ｒ，（ｉ旦）−２，２−ジメチル
−６−ヒドロキシメチルにナムー３−カルボン酸メチル
エステル１．１−ジオキシドの溶蔽ヲ、２５．５ノ（１
７０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン及ヒｌ　］、５ｆ？（１７０ミリモル）のイミダゾー
ルと共に室温で４５分間攪拌した。 次いでこの溶剤を高真空下に蒸留除去し、残留物を酢酸
エチル中に取った。この溶液ｉ１Ｎ硫酸を用いて洗浄し
、次いで水で洗浄し、この水溶液を酢酸エチルを用いて
２回抽出した。この有機相ｆ：硫酸ナトリウムを用いて
乾燥させ、回転式１・ｆボレーターで濃縮した。生成物
を結晶体の形状で得た。 ＴＣＬシリカゲル、トルエン／酢酸エチル（４：１）：
Ｒｆ＝０．５６゜ ＩＲ（塩化メチレン）　　３．４　ｖ　５．５７　、５
．６５　ｆｉｒｎ。 ９ｍｌのＤＢＵを、８００　ｍｌのテトラヒドロフラン
中２ｏ２．ｙ（ｏ、ｓｘモル）の（３旦、５足、６Ｋ）
−２，２−ジメチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシメチル）−啄ナムー３−カルボン酸メチル
エステル１，１−ジオキシドを含む浴液に加え、この全
体を室温で５分間１５’＃拌した。次いで更に９５　ｍ
１Ｏ）　ＤＢＵを添加し、全体を室温で３０分間撹拌し
た。続いて、４２．３ｍ１（０，６８モル）の沃化メチ
ルを冷却しながら添加した。３時間の反応時間の後、晶
出したＤＢＵ−ヒドロヨーシトをろ過除去し、ろ液を磁
縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、この溶液をＩ　
Ｎ　ｋｂ　岐、水及び炭酸水累塩浴液を用いて洗浄した
。水性相を、酢酸エチルを用いて２回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、この溶液を濃
厚なオイルになるまで濃縮した。 ＴＬＣ、シリカゲル、トルエン／Ｉｎエチル（４：１　
）　：　Ｒｆ＝０．４２゜ ＩＲ（塩化メチレン）　５．６３　、５．８１　、６．
１７珈〇二布／− ４ｏｏｍｐの塩化メチレン中２５．Ｐ（６１，７ミ１，
１モル）の２−［（３足、４尺）、−３−（ｔ、ｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−メチルス
ルホニル−２−オキソアゼチジン−１−イル〕＝３−メ
チルーブテン酸メチルエステルを含む溶液を一１０°で
、オゾン／酸素混合物を用いて処理した。出発物質の消
失を薄層クロマトグラフ４−によって監視して調べた。 反応が光子した時点で３ｏｒｎＡの硫化ジメチルを添加
し、この混合物を室温で更に３時間攪拌した。この溶液
を濃縮し、残留物を１６０ｍ／のメタノール、２４ｍ１
の酢酸エチル及び３ｍｌの水の混合物中に取り、７ｏ０
で４０分間加熱した。次いで浴剤を除去し、残留物をト
ルエンの存在下で２回蒸発させた。晶出オイルを塩化メ
チレン中に取り、（３８，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチ
ル−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オンからな
るこの結晶をろ過により単離した。ろ液を旋網し、（３
旦、　４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）−４−メチルスル酢酸ルアセチノン−２
−オンヲトルエン／酊酸エチル（３：１）を用いたシリ
カダル上のクロマトグラフィーにより純粋な形状で得た
。 ＴＬＣ、シリカゲル、トルエン／１井叡エチル（１：１
　）　：　Ｒｆ　ｍ０．３６゜ ＩＲ（塩化メチレン）：２．９６，３．５４，５．６１
μｍ０←シ」よ±１つ−３−（ｔｅμｍプチルジメナル
シーリルオキシメチル　−４−メチルスルホニルアゼチ
ジン−２−オン ＴＣＬ　、シリカゲル、トルエン／酢酸エチル（１：１
）：Ｒｆ＝０．０６゜ ２４．９（１８３ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルクロロシラン及び１１．？（１６３ミリモル）のイミ
ダゾールを室温で４５分曲にわたり、４０ｍ１のジメチ
ルホルムアミド中１４．．６．９　（８１，５ミリモル
）の（３８，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メチ
ルスルポニルアゼチノンー２−オンを含む溶液に添加し
た。次いでこの溶剤を高共望下で除去し、残留物をＥＩ
Ｅｋエチル中に取った。この有機相をＩＮｈｉＣ酸、水
及び炭酸水素ナトリウムを連続して用いて洗浄を行なっ
た。この水性相を酢酸エチルを用いて２回抽出した。会
わぜた有似相をｍＰＪ９ナトリウム上で乾燥さ−ヒ１回
転式エバボレークーで敲縮した。結晶負の残留物は、純
粋な（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアセチ
ノン−２−オンであった。 以下余白 実施例２ ４ｇの分子篩（チューリッヒのＤｒ、Ｂｅｎｄｅｒ　＆
Ｄｒ、　Ｈｏｂｅｉｎ社製タイプ４Ｘ１／１６）を、８
．７ｍｌのトルエン及び１．７　ｍ１（１）Ｎ　、　Ｎ
−ジメチルホルムアミド中４０８１ノｌの（３８，４Ｒ
）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチ
ル）−４（４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）
−ブチロイルチオ〕−アゼチジン−２−オン及び４５０
〃νのグリオキシル酸２−トリメチルシリルエチルエス
テル−エチルへメタノールを含む混合物に添加し、全体
を１００°の温度の浴で保眼ガス下で８時間撹拌した。 ノ・イア０（Ｈｙｆｌｏ）　上で冷却した後、この混合
物をろ過し、ろ過残留物をトルエンで洗浄した。ろ液を
蒸発させて濃縮し、高真空中で４０°で乾燥させて黄色
オイルの形状の生成物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：トルエン／酢酸エチル（２：３
）：Ｒｆ＝０．５５及び０．４７゜ＩＲ（塩化メチレン
）　　：　２．８６　、５．６８　、５．８　。 ６．０　μ０ 実施例３ ０．５ｄのＴＨＦ中０．１４ｍ１の塩化チオニル及び０
、２７　ｒｕｇのトリエチルアミンを、４．６Ｍのテト
ラヒトｏ７ラン中５７３１ｎ９の２−［（３８，４Ｒ）
−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４−［４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−ブ
チロイルチオツー２−オキソアゼチジン−１−イル〕−
２−グリコール酸２−トリメチルシリルエチルエステル
を含む溶液に連続して１０分間にわたり、−１５°で攪
拌しながら添加した。 次いで白色の懸濁液を０℃で１時間攪拌し、ハイフロ上
でろ過した。次にこの残留物をトルエンで洗浄した後、
回転エバポレーク−で濃縮し、高真空中で乾燥させた。 この残留物を４ＴＬｌのジオキサン中に溶かし、０．３
０ｇのトリフェニルホスフィン及び０．１３７ｄの２，
６−ルチジンを添加し、全体を５０°で１８時間攪拌し
た。この混合物をハイフロ上でろ過し、次いで残留物を
トルエンで洗浄、した。合わせたろ液を蒸発により濃縮
し、残留物をトルエン／酢酸エチル（４：１）を用いた
３０ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、
純粋な生成物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）トルエン／酢酸エチル（２：３）
：Ｒｆ＝０．５２゜ ＩＲ（塩化メチレン）：５．７５，５．９６，６．２５
μ。 以下余白 １１１目 エステル ２．５６ｇの２−［：（３旦、４匹）　−３−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル−４−［４−（２
−メチルテトラゾール−５−イル）−ブチロイルチオ〕
−２−オキソアゼチノン−１−イル〕−２−）　ＩＪフ
ェニルホスホラニリデン酢酸２−　）リメチルシリルエ
チルエステルをｃ＋ｓｏｍｚのトルエン中に溶かい還流
湿度で４時間、屋素雰囲気下で攪拌した。溶剤を蒸発さ
せて濃酪し、残留物を溶離剤トルエン／酢酸エチル（５
：１）を用Ｉ／）だシリカダル上でのクロマトグラフィ
ーにかけ、純粋生成物を得た。 ＴＬＣ（シＩＪ　力）ｉ”ル）　：　）　Ａｙ：ｒ−’
＞／（作ｃ’ｉエチル（２；３　）　：　Ｒｆ＝Ｑ、６
ａ。 ＩＲ（塩化メチレン）　：　５．６６　、５．９３　、
６．３８゜７．７　μ。 実施例５ ９４．４ｍ９の（５足、６月）−２−（３−（２−メチ
ルテトラゾール−５−イル）−プロピル〕−５−ｔｅｒ
ｔ　−ブチルツメチルシリルオキシメチル−２−ベネム
−３−力／Ｉ／ボン酸２−トリメチルシリルエチルエス
テルを２．８ｄの無水ＴＨＦ中に溶かし、窒素雰囲気下
で、−８０まで冷却した後０．１ｍｌの酢酸を添加した
。次いでＴＪ（Ｆ中１０．５７７１７の０．１Ｍ弗化テ
トラブチルアンモニウム溶液を滴下して加え、この混合
物を室温まで上げ、この湿度で２時間攪拌を行なった。 溶剤量が１　’ｍｌになるまで回転式エバポレーターで
濃縮し、残留物を１４．７ｍｑの炭酸水素ナトリウムを
含む５ｒｎｌ！の水と５ｍｌの酢酸エチルとに分配した
。有機相を分離し、水性　、相を酢酸エチルを用いて更
に２回抽出した。有機抽出物をもう一回水で洗浄し、硫
酸す）　ＩＪウム上で乾燥させた。高真空中での蒸発に
よる）５縮により粗製生成物を得た。この生成物を溶離
剤トルエン／酢酸エチル（１：１）を用い−（４Ｉのシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。 ＴＬＣ（シリカダル）トルエン／酢酸エチル（２：３　
）　：　Ｒｆ＝０．２６゜ ＩＲ（塩化メチレン）：２．７７．５．６２，５．９０
゜６．３３　　、　７．６　４　μ。 実施例６ 久ム ７４．５ｍ９の（５Ｒ，６旦）−２−［３−（２−メチ
ルテトラゾール−５−イル）プロピルクー６−ヒドロキ
シメチル−２−ベネム−３−カルビン酸２−）リメチル
シリルエチルエステルを１．５．７１／の無水ＴＨＦ中
に浴かし、−３０°まで冷却した。 ＴＨＦ中７ｒｎｌの０．１Ｍ弗化テトラプチルアンモニ
ウム溶液を添加した後、温度を００まで上げた。この温
度で３０分間攪拌した後、９ｄの酢酸エチル及び９ｍｌ
の水をこの混合物に添加した。次いでこの溶液を４Ｎ塩
酸を用いてｐＨ３に調整した。続いて水性相を分離し、
酢酸エチル溶液を７．５　ｍｌの０．０５Ｍ炭酸水未ナ
トリウム溶液を１■いて抽出した。この水性相を分離後
、有機溶液をもう１回２ｍｌの０．０１２５Ｍ炭酸水素
ナトリウム溶液を用いて抽出した。水性相を合わせ、６
ｔＷする溶剤を回転式エバポレーターで除来した。凍結
乾燥により表題化合物を得た。 ＴＬＣ（逆相０ｐｔｉ−ＵＰＣ，２）　ニアセトニトリ
ル／水（１：　１　）　；ａｆ＝ｏ、９゜ ＵＶ（燐酸塩緩衝液ＰＨ７，４）：λｍａｘ＝　３０６
１ｍ０実施例７ １．７６ｇの３−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼチノン−２
−，４ン及び１，７９．！７の４−（５−メチル−１、
、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−ヂオ酪酸を
５０ｍ１の４Ｍ（ｂメチレン中に溶かし、室温で、５５
ｍｅの水及び］００．２ｍのＩＮ水酸化ナトリウム溶液
を添加した。この乳濁液仝勢いよ＜１５時間攪拌し、次
いで有機相を分離し、水１゛’Ｊ：、相を塩化メチレン
を…いて２回抽出した。合わせた＋７則相を飽和の炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液を用いて一度、次いでブライ
ンをｌｔｌいて一度洗浄した。分間Ｆして硫酸マグネシ
ウム」二で乾・操させた溶液を濃縮した後に、粗製の表
題化合物を得た。この化合物を、シリカビルトのクロマ
トグラフィー（’７８　ｆＡ５　／ｉｌＪトルエン／酢
酸エチル１：１）にかけＩ７ｊ　＋ｔ’Ｍした。 ＩＲ（塩化メチレン）　：　２−９３．５．６５　＋　
５．９４　＋６．２７　、６．３７μ。 出発化合物４−（５−メチル−１、３、４−オキサジア
ゾール−２−イル）−チオ酪ｒｉ’＋を下３シ！のよう
に製造した。 ２１ゾール−２−イル）　ｒｍ酸エチルニス」 ２．９５．＠の４−（テトラゾール−５−イル）酪酸エ
チルエステル（実施例１ａａ）を３２ｍ１（ｆ）４化ア
セチル中で４時間還流下で加熱した。水流真空（回転式
エバポレーター）中の蒸発により濃縮した’（＆　、２
０　ｍｌのＯ−キシレンをこの残留物に添加し、ガスの
発生が止むまで全体を３０分間還流下で加熱した。減圧
化で濃縮彼、得られた粗製生成物を、シリカガル」二の
クロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル１；１）に
かけ精製した。 ＩＲデータ： ＩＲ（塩化メチレン）　：　５．７６　、６．２３　、
６．３３μ０ ８０８ｇの４−（５−メチル−１、３’、　４−オキザ
ジーｒゾールー２−イル）酪酸エチルエステルを１２０
ｍ／のテトラヒドロフラン中に溶かし、４５ｍＪのｌＮ
Ｎ水化化ナトリウム溶液加え、全体を８０で６時間（貴
拌した。蒸発によりこの反応混合物を濃縮した後、得ら
れた残留物を少垣の水中に取り、塩化メチレンを用いて
洗浄した。４Ｎ塩酸を用いてｐＨ３まで酸性化した後、
塩化メチレンを用いて３回抽出を行なった。・瀧燥及び
藏留による濃縮によって表題化合物を得た。 ＩＲ（塩化メチレン）　：　３．３３　、５．８５　、
６．２７゜６．３７μ。 １７ｇの４−（５−メチル−１，３，４〜オキサノアゾ
ール−２−イル）酪酸を４５ｍ１の無水塩化メチレン中
に溶かし、最初に３．０７ｍ１のトリエチルアミンを加
え、次いで１５．ηｔの無４く塩化メチレン中１．４４
　ｌｎｌのクロル蟻酸イソブチルエステルを含む溶液を
滴下して加えた。−１００で１時間（〃拝復、同温で２
時間硫化水素を導入した。次いで過剰の硫化水素を窒累
を用いて欧き出し、反応混合物を２Ｎ硫酔を用いて酸性
にした。Ｊ）ｘ盪によって抽出した後、有機相を分離し
、ブラインを用いて１回洗浄した。硫酸マグネシウム上
で乾忰させ、蒸発により濃縮すると、表題化合物が黄色
がかったオイルの形状で残存した。 ＩＲ（塩化メチレン）：３．８７，５．９２，６．２９
゜６．３９μ。 実施例８ 実施例２に；ｙ４　ｇ　ｔ、で、１．３１ｇの（３斗、
４旦）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシリルオキシ
メチル）−４−［４−（５−メチル−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル）−ブチロイルチオ〕−アゼチ
ノン−２−オンを２．１７ｇのグリオキシル酸２−）ツ
メチルシリルエチルエステルーエチルへミケタールと反
応させ、表題化合物を形成した。 ＩＲ（塩化メチレン）：２．８６，５．６Ｇ、５．７８
゜５．９３　　、　６．２７　　、　６．３９　μ。 実施例９ 実施例３に類似して、０．４．７．９の２−〔３旦。 ４μ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシリルオキ
シメチル）−４−［４−（５−メチル−１＋３゜４−オ
キサジアゾール−２−イル）−ブチロイルチオシー２−
オキソアゼチノン−１−イル〕−２−グ’）コール酸２
−トリメチルシリルエチルエステルを表題化合物に変成
した。 ＩＲ（塩化メチレン）　：　５．７３　、５．９３　、
６．２５μＯ 実施例１０ （５Ｒ，６旦　）−２−（３−（５−メ　千　ル　−１
。 ３．４−オキサノアゾール−２−イル　−プロピ実施例
４に類似して、０．１４．！９の２−　Ｃ（３Ｓ。 ４　Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシメチル）−４−（４−（５−メヂルー■、３゜４−
オキサジアゾールー２−イル）−ブチロイルチオシー２
−オギソアゼチジン−１−イル〕−２−トリフェニルホ
スボラニリデンｌｔ’ｉｔ４？　２−　）リメチルシリ
ルエチルエステルを表題化合物に変成した。 Ｉ　Ｒ（塩什メチレン）：５．６２，５．９０，６．３
７μ。 実施例１１ 実施例５にＪｒ４暇して、０．２５ｇの（５旦、６旦）
−２−４３−（５−メチル−１，３，４−計ギリゾアゾ
ールー２−イル）−プロピル）−６−（ｔｅｒｔブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−２−−！ネムー３−カ
ルボン酸２−トリメチルシリルエザルエステルを表題化
合物に変成した。 ＩＲ（塩化メチレン）二２．７７　、５．６２　、５．
９０゜６．３７　μ。 カルボン酸 １７６ｍｙの（５Ｒ，’６．８）−２−［３−（５−メ
チル−１，、３、４−オキサノアゾール−２−イル）−
ゾロピル］−６−ヒドロギシメチルー２−にネムー３−
カルボン酸２−トリメチルシリルエチルエステルを６ｍ
ｌの無水ＴＨＦ中に浴かし、０まで冷却した。ＴＨＦ中
０．１Ｎ弗化テトラブチルアンモニウム溶液６．１５ｍ
１をこの溶ｊ（￥に滴下して加えた。５分後、更に１ｍ
ｌの前記溶液を添加し、総ｄ１２時間の反応後、反応混
合物をｌＱｍｌの水で稀釈し、回転式エバポレーターで
十分に濃縮した。少量の水及び酢酸エチル、及び４．１
　ｍｌの０．１Ｎ塩酢溶液をこの残留物に添加した。水
性相を分離し、次いで有機相を１酢酸エチルを用いて更
に２回抽出した。水性抽出物を凍結乾燥して表題化合物
を得た。 ＵＶ（燐酸塩緩衝液ｐＨ７，４）λｍａｘ　：　３０２
　ｎ　ｍ。 実施例１３ エステル １．２ｇの沃１ヒナトリウムを３．７　ｍｌのアセトン
中に溶かし、０２７５Ｉｎｌのエチル−１−クロロエチ
ルカーボネートを添加した。この混合物を室温で３時間
攪拌した。次いでこの溶液を１５．０ｍ／の塩化メチレ
ンに滴下して加え、沈殿した無機塩をろ過除去した。塩
化メチレン溶液を２ｍｌまで濃縮し、０．３２５ｇ（１
ミリモル）の（５四、６．旦）−２−（：３−（５−メ
チル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−ノ
ロビル〕−６−ヒドロキシメチル−２−−！！ネムー３
−カルＪ？ン酸を含む溶液に添加した。次いで全体を０
°で３時間（ｊｔ拌し、続いて酢酸エチルで稀釈し、水
を用いて３　ｋ＋１　＋１５１；’ｌ＝’ｆｌした。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転式エバポレー
ターで濃縮した。この粗製生成物を、溶離剤酢酸エチル
を用いた１０ｇのシリカダル上で精製した。表題化合物
が白色の泡状で得られた。 ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：５．５９及び５．７
５μでの吸収バンド。 実施例１４ ０．６ｇの沃化ナトリウムを２　ｍｌのアセトン中に溶
かし、ｏ、１５ｖＬ／のピパリン酸クロルメチルエステ
ルを添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、次い
で７．５　ｎｔｌの塩化メチレンに滴下して加えた。沈
殿した無Ｐ４ＪＭをろ過除去した。この塩化メチレン溶
液をｌ　ｎｔｌまで濃縮し、０で、４ｍｌのＮ。 Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１３０．！１０．５ミ
リモル）の（５旦、６旦）−２−（３−（５−メチル−
１、３、，４−オキサジアゾール−２−、Ｉ’　／リー
プロビル〕−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−３−
カルボン酸及び０．０７ｍ１のジイソプロピルエチル−
Ｔミンを含む溶液に添加した。次いで全体を００で３時
間攪拌い続いて酢酸エチルで稀釈し、水を用いて３回洗
浄した。有機相を硫酸ナトリウムーヒで乾燥させ、回転
式エバポレーターで濃縮した。粗製生成物を、溶離剤酢
酸エチルを用いて１０ｇのシリカダル上で精製した。表
題化合物を白色の泡状で得た。 ＩＲ（塩化メチレン）：５．５９及び５．７８μ。 ９例１５ 各々、有効成分として０．５９の（５旦、６且）−２−
（３−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−フロビ
ルツー６−ヒドロキシメチル−２−にネムー３−カルボ
ン酸ナトリウムを含有する乾燥アンプル又はバイアルを
下記のようにＫｉ、ＩＪ整した。 組成物（１アンプル又は・ぐイアル当り）有効成分　　
　　　　　　　　０．５ｇマンニトール　　　　　　　
　０．０５９有効成分及びマンニトールを含む無菌の水
溶液を、５ｍ／のアングル又は５ｍ７の・々イアル中で
無菌の条件下で凍結乾燥にかけ、このアングル又は／ぐ
イアルをシールし、検査した。 以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式 〔上式中、 Ｒ４は、水素又はメチルを表わし、 Ｒ２は、保護されていてもよいヒドロキシ基を表わし、 Ｒ６は、カルボキシ又は保護されたカルボキシＲ′を表
   わし、 Ｒ４は、環炭素原子を介して基−（ＣＨ２）ｍ−に結合
   している不飽和単環式へテロシクリル基を表わし、そし
   てｍは、１〜４の整数である〕の２−へテロシクリル−
   低級アルキル−２−ベネム化合物並びに造塩基を有する
   このような式■の化合物の塩類、式ｌの化合物の光学異
   性体及びこれらの光学異性体の混合物。 ２、式中、Ｒ１が、水素又はメチルを表わし、Ｒ２が、
   ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシを表わし、Ｒ３が
   、カルボキシ又は保護されたヒドロキシＲＡ１とシわけ
   生理的条件下で開裂し得るエステル化されたカルボキシ
   Ｒ１を表わし、Ｒ４が、５員又は６員のヘテロアリール
   基又は部分的に飽和されたヘテロアリール基であって、
   環炭素原子を介して基−（ＣＨ２）１１１−に結合され
   かつ１〜４個の環窒素原子を有し、そして酸素及び硫黄
   を含んでなる群からの追加の環ヘテｒ：１原子を有して
   いてもよいヘテロアリール基を表わし、この場合、これ
   らの基は、未置換であるか又はヒドロキシ−低級アルコ
   キシ−低級アルカノイルオキシ：ハロゲン；メルカプト
   ；低級アルキルチオ：７エニルチオ：低級アルキル；ヒ
   ドロキシ−低級アルキル；低級アルコキシ−低級アルキ
   ル；カルボキシ−低級アルキル；アミノ−低級アルキル
   ；ジー低級アルキルアミノ−低級アルキル；スルホ−低
   級アルキル；アミノ：低級アルキルアミノ；ジー低級ア
   ルキルアミノ；低級アルキレンアミノ；カルボキシ；低
   級アルコキシカルボニル；Ｎ−モノ−又はＮ　、　Ｎ−
   ジー低級アルキル化されていてもよいカルバモイル；シ
   アノ；スルホ；スルファモイル；低級アルキル、ニトロ
   、低級アルコキシ及び／又はハロゲンによって置換され
   ていてもよいフェニル：シクロアルキル；ニトロ；オキ
   ソ及び／又はオキシドによって置換されており、そして
   ｍが、１〜４の整数を表わす、特許請求の範囲第１項記
   載の式■の化合物並びに造塩基を有する式■の化合物の
   塩類、式Ｉの化合物の光学異性体及びこれら光学異性体
   の混合物。 ３、式中、Ｒ４が、芳香族の５員のアザ−、ジアザ−、
   トリアザ−、テトラアザ−、オキサアザー、オキナシア
   ザ−、チアザ−、チアジアザ−又はチアドＩＪアザー環
   式基、又は対応するジヒドロ基、又は対応する芳香族の
   ６員のアゾ−、ジアザ−又はトリアザ−環式基、又は対
   応するジヒドロ基又はテトラヒドロ基を表わし、それぞ
   れは、環炭素原子を介して基−（ＣＨ２）ｍ−に結合さ
   れ、そしてこれらの基は、未置換であるか又は特許請求
   の範囲第２項で定義されたように置換されている、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、式中、Ｒ１が、水素又はメチルを表わし、Ｒ２が、
   ヒドロキシを表わし、Ｒ３が、カルボキシ、低級アルカ
   ノイルオキシメトキシカル？ニル又は１−低級アルコキ
   シカルブニルオキシ−低級アルコキシカルボニルを表わ
   し、Ｒ４が、低級アルキル、カルブキシ−低級アルキル
   、スルホ−低級アルキル又はジー低級アルキルアミノ−
   低級アルキルによって置換されていてもよいテトラゾリ
   ル、例えば、ＩＨ−又は２Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ；低級アルキル又はアミンによって置換されていてもよ
   いチアジアゾリル、例えば、１，３．４−チアジアゾー
   ル−２−イル：低級アルキルによって置換されていても
   よいオキサジアゾリル、例えば、１，３．４−オキサジ
   アゾール−２−イル；又はピリジル、例えば、２−ピリ
   ジルを表わし、それぞれは環炭素原子を介して基−（Ｃ
   Ｈ２）ｍ−に結合され、そしてｍが、２〜４の整数を表
   わす、特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物並びに
   造塩基を有する式■のこのような化合物の医薬上許容さ
   れ得る塩類、式■の化合物の光学異性体、例えば、（５
   Ｒ，６８）−異性体及びこれら光学異性体の混合物。 ５、式中、Ｒ４が、ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１
   −・メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−カル
   ボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−ス
   ルホメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−（２
   −ジメチルアミノエチル）−ＩＨ−テトラゾール−５−
   イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１
   ，３．４−チアジアゾール−２−イル、２−メチル−１
   ，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１
   ，３，４−１オキサジアゾール−５−イル又は２−ピリ
   ジルを表わす、特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合
   物。 ６、式中、Ｒが、水素を表わし、Ｒ２が、ヒドロキシを
   表わし、Ｒ３が、カルボキシを表わし、Ｒ４が、低級ア
   ルキル又はジー低級アルキルアミノ−低級アルキルによ
   って置換されたテトラゾール−５−イル、例えば、１−
   メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−（２−ジ
   メチルアミノエチル）−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
   又は２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、又は
   低級アルキルによって置換された１、３．４−オキサジ
   アゾール−２−イル、例えば２−メチル−１，３，４−
   オキサジアゾール−５−イルを表わし、そしてｍが、３
   を表わす、特許請求の範囲第１項記載の式■の（５Ｒ，
   ６Ｓ）−配置のベネム類、及び式■の化合物の医薬上許
   容され得る塩類。 ７、特許請求の範囲第１項記載の（５Ｒ，６Ｓ）−２−
   （３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   −ゾロピル〕−ヒドロキシメチル−２−にネムー３−カ
   ルボン酸及びその医薬上許容され得る塩類。 ８、％許請求の範囲第１項記載の（５Ｒ，６Ｓ）−２−
   ［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−
   ２−イル）−プロピルツーヒドロキシメチル−２−−２
   ネムー３−カルビン酸及びその医薬上許容され得る塩類
   。 ９、！ｒ〒許請求の範囲第１項記載の式■の化合物又は
   造塩基を有するこのような化合物の医薬上許容され得る
   塩ＧＪ％を含有する医薬製剤。 ｌＯ細菌感染の哺乳動物を治療する方法であって、前記
   の哺乳動物に対して、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の又はその医薬上許容され得る塩の治療上有効な量を
   投与することを含む方法。 １１　　下記式 〔上式中、 Ｒ１は、水素又はメチルを表わし、 Ｒ２は、１呆護されていでもよいヒドロキシ基を表わし
   、 Ｒ３は、カルボキシ又は保護されたカルボキシ町を表わ
   し、 Ｒ４ｔよ、環炭素原子を介して基−（ＣＩＩ２）ｍ−に
   結合している不飽和単環式へテロシクリル基を表わし、
   そしてｍは、１〜４の整数である〕の化合物並びに造塩
   基を有するこのような式■の化合物の塩類、式Ｉの化合
   物の光学異性体及びこれら光学界性体の混合物の製造方
   法であって、 ａ）下記式 〔上式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ７，Ｒ４及びｍは、式■で与
   えた意味を有し、基Ｒ２及び／又ｉ−３，Ｒ４中の官能
   基は、保護された形で存在していてもよく、Ｚは酸紫又
   は硫黄を表わし、そしてＸｏは、１ツイオンを伴う３置
   換のホスホニオ基又はジエステル化壊れたホスボッ基を
   表わす〕のイリド化合物を理化するか、又は、 Ｊ、六下余介 ｂ）下記式 〔上式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ；　、Ｒ４及びｍは、式Ｉで
   与えた意味を有し、基Ｒ２及び／又はＲ４中の官能基は
   、保護された彫物で存在していてもよい〕の化合物を、
   三価の燐の有機化合物を用いて処理し、そして、所望な
   らば又は必要に応じて、得られだ式１の化合物において
   保護されたヒドロキシ基Ｒ２を遊離のヒドロキシ基に変
   成し、及び／又は、所望ならば、得られた式Ｉの化合物
   において保護されたカルボキシ基Ｂｊを遊離のカルボキ
   シ基又は別の保護されたカルボキシ基Ｒ，／に変成し、
   及び／又は、所望ならば、基Ｒ４中の別の保護された官
   能基を遊離の官能基に変成し、及び／又は、所望ならば
   、得られた式Ｉの化合物において基Ｒ４を別の基Ｒ４に
   変成し、及び／又は、所望ならば、造塩基を有する得ら
   れた化合物を塩に変成するか、又は得られた塩を遊離の
   化合物又は別の塩に変成し、及び／又は、所望ならば、
   得られた異性化合物の混合物を個々の異性体に分離する
   ことを特徴とする製造方法。 以下余白