EA003276B1

EA003276B1 - Производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов глицина

Info

Publication number: EA003276B1
Application number: EA200001165A
Authority: EA
Inventors: Романо Ди Фабио
Original assignee: ГЛАКСО ВЭЛЛКАМ С.п.А
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2003-04-24
Also published as: HK1034079A1; WO1999064411A1; AR018632A1; CN1311785A; DE69926632D1; IL140062A0; CA2334727A1; ATE301650T1; NO20006227L; IS5746A; US6362199B1; KR20010052722A; NO321904B1; CZ293605B6; US20020052391A1; MY125037A; DK1086093T3; ES2249010T3; OA11564A; JP2002517492A

Abstract

Соединения формулы (1), или их соль, или нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры, где Y представляет собой атом углерода, Z представляет собой группу СН, которая связана с группой Y посредством двойной связи, а Х представляет собой СН, или Z представляет собой метилен или NR, а Х представляет собой атом углерода, связанный с группой Y посредством двойной связи, А представляет собой Салкиленовую цепь, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из Cалкила, возможно замещенного гидрокси, амино, Салкиламино или Cдиалкиламино, или может быть замещена группой =О, R представляет собой атом галогена или Салкильную группу, Rпредставляет собой атом водорода, атом галогена или Салкильную группу, Rпредставляет собой возможно замещенный фенил, 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота, способы их получения и их применение в качестве антагонистов глицина.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в медицине. В частности, изобретение относится к производным 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, которые являются мощными и специфическими антагонистами возбуждающих аминокислот.

Сат1шд с1 а1., Вюотдаше апб Мебкша1 С11ст151гу Ьейетк, Уо1. 13, рр. 65-70, 1993, сообщает о том, что 4-замещенные-2-карбокситетрагидрохинолины обладают хорошим сродством ίη νίίτο к глициновому модуляторному сайту ΝΜΌΑ рецепторного комплекса (ΝΜΌΑ — ΝМетил-Э-аспарагиновая кислота), но, в лучшем случае, обладают только слабой активностью ίη νίνο. В более частном случае, сообщается о том, что такие производные, замещенные по положению 4 группой СН₂СО₂Н или ί.Ή₂ί.ΌΝΗΡ1ι. обладают небольшой активностью ίη νίνο или вовсе не обладают таковой при системном введении (внутрибрюшинно).

В АО 97/12870 и АО 98/07704 описаны новые производные 4-замещенного-2-карбокситетрагидрохинолина, которые обладают не только хорошим сродством ίη νίίτο к стрихниннечувствительному сайту связывания глицина, ассоциированного с ΝΜΌΆ рецепторным комплексом, но также обладают хорошей активностью ίη νίνο при внутривенном введении (в/в).

В настоящее время авторы изобретения обнаружили новую группу 4-замещенных-2карбокситетрагидрохинолинов, имеющих, в частности, полезный профиль активности в качестве селективных антагонистов стрихниннечувствительного сайта связывания глицина, ассоциированного с ΝΜΌΆ рецепторным комплексом.

Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I)

или его соль, или нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры, где

Υ представляет собой атом углерода,

Ζ представляет собой группу СН, которая связана с группой Υ посредством двойной связи, а Х представляет собой СН, или Ζ представляет собой метилен или №Яц, а X представляет собой атом углерода, связанный с группой Υ посредством двойной связи,

А представляет собой С1_-2алкиленовую цепь, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из С1_-6алкила, возможно замещенного гидрокси, амино, С_1-4 алкиламино или С_1-4диалкиламино, или может быть замещена группой = О,

Я представляет собой атом галогена или С1-4алкильную группу,

Я₁ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-4алкильную группу,

Я₂ представляет собой фенил, который может быть замещен группами в количестве до 3, выбранными из галогена, водорода или (СН₂)_пЯ₃, где Я₃ представляет собой СОЯ₄, ΝΚ₆Κ₅, МНСОЯ₇, ΝΗί.ΌΝΚ₉Κ₈ или группу ΝΗ8Ο₂Κ₁₀, или Я₂ представляет собой 5членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота,

Я₄ представляет собой амино, гидроксильную или С1-4алкоксигруппу,

Я₅ и Я₆ каждый независимо представляет собой водород или С1-4 алкильную группу, или

Я₅ и Я₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота,

Я₇ представляет собой атом водорода или С1_-4алкил, С1_-4алкокси или фенил,

Я₈ представляет собой водород или С_1-4 алкильную группу,

Я₉ представляет собой водород, возможно замещенный С_1-4алкил (возможно замещенный одной или более чем одной гидроксильной, карбоксильной и аминогруппой), фенил,

Иц представляет собой водород или С_1-4алкильную группу,

К₁₀ представляет собой водород, С1_-4алкил или защитную группу азота, η равно нулю или целому числу от 1 до 2.

В следующем воплощении данного изобретения предложены соединения формулы (I) или их соль, или нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры, где

Υ представляет собой атом углерода,

А представляет собой С1_-2алкиленовую цепь, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из С1_-6алкила, возможно замещенного гидрокси, амино, С_1-4алкиламино или С_1-4диалкиламино, или может быть замещена группой = О,

Я представляет собой атом галогена,

Я1 представляет собой атом водорода или атом галогена,

Я2 представляет собой фенил, который может быть замещен группами в количестве до 3, выбранными из галогена, водорода или (СН₂)_пК_з, где К_з представляет собой СОК₄, ΝΚ₆Κ₅, ИНСОК₇, ΝΗί,ΌΝΚΚχ или группу ΝΗ§Ο₂Κ₁₀, или К₂ представляет собой 5членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота,

К₄ представляет собой амино или гидроксил,

К₅ и К.₆ каждый независимо представляет собой водород или С_1-4алкильную группу, или

К₅ и К₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота,

К₇ представляет собой атом водорода или С_1-4алкил, С_1-4алкокси или фенил,

К₈ представляет собой водород или С_1-4 алкильную группу,

К₉ представляет собой водород, возможно замещенный С_1-4алкил (возможно замещенный одной или более чем одной гидроксильной, карбоксильной или аминогруппой), фенил,

К₁₁ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу,

К₁₀ представляет собой водород, С_1-4алкил или защитную группу азота, п равно нулю или целому числу от 1 до 2 при условии, что когда Х представляет собой атом углерода, связанный с группой Υ посредством двойной связи, тогда К₁ представляет собой водород.

Для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть физиологически приемлемыми. Другие соли, однако, могут быть полезны при получении соединений формулы (I) или их физиологически приемлемых солей. Следовательно, если не указано иначе, ссылки на соли включают в себя и физиологически приемлемые соли, и физиологически неприемлемые соли соединений формулы (I).

Подходящие физиологически приемлемые соли соединений по изобретению включают в себя соли присоединения оснований и, когда подходит, соли присоединения кислот. Подходящие физиологически приемлемые соли присоединения оснований соединений формулы (I) включают в себя соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, таких как соли натрия, калия, кальция, магния и аммония, образованные аминокислотами (например лизином и аргинином) и органическими основаниями (например прокаином, фенилбензиламином, этаноламином, диэтаноламином и Ν-метилглюкозамином).

Соединения формулы (I) и/или их соли могут образовывать сольваты (например гидраты), и данное изобретение включает в себя все такие сольваты.

Термин галоген относится к атомам фтора, хлора, брома или иода.

Термин С_1-4алкил при использовании здесь в качестве группы или части группы относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 атомов углерода; примеры таких групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторичный бутил или третичный бутил.

Когда К₂ является 5- или 6-членной гетероарильной группой, это может быть, например, фуранил, тиофенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридил или пиримидинил.

Когда К₅ и К₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, это может быть морфолино, 2,6диметилморфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперазино или Ν-метилпиперазино.

Когда К₂ является замещенной фенильной группой, это преимущественно монозамещенная фенильная группа. Заместитель находится преимущественно в мета-положении или более преимущественно в пара-положении.

Когда Х-Υ представляет собой двойную связь, соединения формулы (I) имеют, по меньшей мере, один асимметрический атом углерода (а именно, атом углерода, занимающий положение 2 в 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновой кольцевой системе), а другие асимметрические атомы углерода возможны в группе К₂. Очевидно, что все энантиомеры и диастереомеры и их смеси охвачены объемом настоящего изобретения.

Когда Х-Υ представляет собой одинарную связь, соединения формулы (I) имеют, по меньшей мере, два асимметрических атома углерода (а именно, атом углерода, занимающий положение 2 и 4 в 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновой кольцевой системе), и они могут быть представлены формулами (1а, 1б, 1в и 1г).

Сплошная клиновидная связь указывает на то, что связь находится над плоскостью бумаги, и относится к β-конфигурации. Прерывистая указывает на то, что связь находится за плоскостью бумаги, и относится к α-конфигурации.

Другие дополнительные асимметрические атомы углерода возможны в группах В₂. Очевидно, что все энантиомеры и диастереомеры и их смеси охвачены объемом настоящего изобретения.

Нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры соединения формулы (I) являются сложными эфирами соединений формулы (I), которые гидролизуются ίη νινο с получением указанного соединения формулы (I) и физиологически приемлемого спирта. Нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры соединения формулы (I) могут быть образованы этерификацией, например, любой из групп карбоновых кислот в исходном соединении общей формулы (I), когда нужно, с предварительной защитой любых других реакционноспособных групп, имеющихся в молекуле, с последующим удалением защиты, если требуется. Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают в себя С_1-4алкильные сложные эфиры, например метиловые или этиловые эфиры, замещенные или незамещенные аминоалкильные сложные эфиры, например аминоэтиловый, 2-(К,Ы-диэтиламино)этиловый или 2-(4морфолино)этиловый эфиры или алкоксиалкильные эфиры, такие как ацилоксиметиловый или 1-ацилоксиэтиловый, например пивалоилоксиметиловый, 1-пивалоилоксиэтиловый, ацетоксиметиловый, 1-ацетоксиэтиловый, 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтиловый, 1бензоилоксиэтиловый, изопропоксикарбонилоксиметиловый, 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый, циклогексилкарбонилоксиметиловый, 1циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир, циклогексилоксикарбонилоксиметиловый, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый, 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтиловый или 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтиловый.

Группа В является преимущественно хлором.

Группа В₁ является преимущественно атомом водорода или хлора.

Предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, где В является хлором, а В1 является атомом водорода или хлора.

Еще одним предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, где В является хлором, а В1 является атомом водорода.

Когда Х-Υ представляет собой одинарную связь, предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, в котором атом углерода в 4-ом положении находится в βконфигурации, а атом углерода во 2-ом положении находится в α-конфигурации (1а), и тот, в котором атом углерода в 4-ом положении находится в α-конфигурации, а атом углерода во 2ом положении находится в β-конфигурации (1в).

Когда А возможно замещена С_1-2 алкиленовой цепью, это может быть, например, метилен, этилен или С=О.

Предпочтительный класс соединений формулы (I) включает в себя те соединения, в которых А является цепью, выбранной из -СН₂-, (СН2)2-, С=О.

Когда Ζ является группой ΝΒ₁₁, это преимущественно группа ΝΗ.

Предпочтительный класс соединений формулы (I) включает в себя те соединения, в которых Ζ является СН, которая связана с группой Υ посредством двойной связи, метиленовой или группой ΝΗ.

Когда В₂ является возможно замещенной фенильной группой, это преимущественно фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из (СНдАВВя. в котором В₅ является водородом, и В₆ является водородом, С_1-4алкилом (например метилом, этилом), или NВ₆В₅ представляет собой насыщенное 6-членное кольцо, содержащее кислород, например морфолино; (СΗ₂)_ηNΗСОВ7, где В₇ является водородом, алкилом, например метилом, изопропилом, изобутилом, фенилом; (СΗ₂)_ηNΗСОNΗВ9, где В₉ является водородом; (СН₂)_пХН§О₂В₁₀, в котором В₁₀ является алкилом, например метилом, η равно нулю или целому числу от 1 до 2. Примеры таких В₂ групп включают в себя фенил (возможно замещенный амино, трет-бутоксикарбониламино, ацетиламино или метансульфониламино).

Когда В₂ является замещенным фенилом, заместители находятся преимущественно в мета- или более предпочтительно в параположении.

Когда В₂ является 5- или 6-членной гетероарильной группой, как определено выше, это преимущественно пиридил, например 3пиридил.

Предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, где В₂ представляет собой фенил (возможно замещенный ацетиламино, метансульфониламино) или 3-пиридил. В пределах этого класса, в частности предпочтительны те соединения, где В₂ представляет собой фенил.

Еще одним предпочтительным классом соединений формулы (I) является тот, где Х представляет собой атом углерода, связанный с группой Υ посредством двойной связи.

Предпочтительной группой соединений формулы (I) является та, где А является цепью, выбранной из -СН₂- или -(СН₂)₂-, Ζ является группой СН, которая связана с группой Υ посредством двойной связи, или метиленовой группой, или А является цепью СО, а Ζ является группой ΝΗ, В является хлором, В₁ является хлором или водородом, а В2 представляет собой фенил (возможно замещенный ацетиламино или метансульфониламино) или 3-пиридил.

Конкретные предпочтительные соединения по изобретению включают в себя:

(±)7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновую кислоту, (±)7-хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновую кислоту, и их физиологически приемлемые соли (например натриевая соль), нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры или энантиомеры, (-)-7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат натрия, (-)-7-хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат натрия, (+)-7-хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат натрия.

Кроме того, конкретные предпочтительные соединения по изобретению включают в себя:

(±)-7-хлор-4-(1-(3-пиридин)-Д³-пирролин2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту, (±)-7-хлор-4-(1-фенил-Д³-5,6-дигидропиридин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин2-карбоновую кислоту, (±)-5,7-дихлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту, (+/-)-7-хлор-4-(1-(4-ацетиламино)-1-фенилД³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту, (+/-)7-хлор-4-(1-(4-метансульфониламино)1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновую кислоту, (±)-7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пиперидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2-хинолинкарбо новую кислоту, (±)-7-хлор-4-(2,5-диоксо-1-фенил-имидазолидин-4-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2-хинолинкарбоновую кислоту, (±)-7-хлор-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбоксилат, (±)-7-хлор-4-(2-оксо-1-(4-ацетиламино)фенилпирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2хинолинкарбоновую кислоту, (±)7-хлор-4-(2-оксо-1-(4-метансульфониламино)фенилпирролидин-3-илиден)-1,2,3,4тетрагидро-2-хинолинкарбоновую кислоту,

5.7- дихлор-4-(2-оксо-1-(фенил)-пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновую кислоту (энантиомер А),

5.7- дихлор-4-(2-оксо-1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновую кислоту (энантиомер А) и их физиологически приемлемые соли (например натриевые соли), нетоксичные мета болически лабильные сложные эфиры или энантиомеры.

Соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли являются антагонистами возбуждающих аминокислот. В более частном случае они являются мощными антагонистами стрихнин-нечувствительного сайта связывания глицина, ассоциированного с ΝΜΌΑ рецепторным комплексом. В качестве таковых они являются мощными антагонистами ΝΜΌΑ рецепторного комплекса. Следовательно, такие соединения полезны при лечении или предотвращении нейротоксического поражения или нейродегенеративных заболеваний. Так, эти соединения полезны для лечения нейротоксического повреждения, являющегося следствием церебрального удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара, церебральной ишемии, церебрального вазоспазма, гипогликемии, амнезии, гипоксии, кислородной недостаточности, перинатальной асфиксии, остановки сердца. Соединения полезны при лечении хронических нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Хантингдона, старческая деменция Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, тип глутаровой ацидемии, мультиинфарктная деменция, эпилептическое состояние, контузионные повреждения (например повреждение спинного мозга и повреждение головы), вирусная инфекция, вызывающая нейродегенерацию (например СПИД, энцефалопатии), синдром Дауна, нейродегенерация глаз (например глаукома), эпилепсия, шизофрения, депрессия, мигрень, головные боли, включая гистаминовые головные боли и или головные боли, вызванные давлением, тревога, боль (например боль при воспалении и невропатическая боль), нейрогенный мочевой пузырь, рвота, расстройства раздраженного мочевого пузыря, лекарственная зависимость, включая симптомы абстиненции алкоголя, кокаина, опиатов, никотина (например прекращения курения), бензодиазепинов и подавление толерантности, вызываемой опиоидами (то есть морфином).

Мощное и селективное действие соединения по данному изобретению на стрихниннечувствительный сайт связывания глицина, имеющегося на ΝΜΌΑ рецепторном комплексе, может быть легко определено с использованием традиционных методов исследования. Так, способность связываться на стрихнин-нечувствительном сайте связывания глицина определяли, используя метод 1<к1нто1о Н. е1 а1., 1. №итос1ет. 1981, 37, 1015-1024. Селективность действия соединений по изобретению на стрихниннечувствительный сайт связывания глицина подтверждали в исследованиях на других ионотропных известных рецепторах возбуждающих аминокислот. Так, было обнаружено, что соединения по изобретению проявляют незначительное сродство к рецептору каиновой кислоты (каинату), рецептору а-амино-3-гидрокси-5 метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА) или к сайту связывания ΝΜΌΑ или не проявляют его вовсе.

Можно обнаружить, что соединения по изобретению подавляют вызванные ΝΜΌΑ конвульсии у мышей, используя метод СЫати1ета С. е! а1., Ркус1юр11агтасо1оду. (1990), 102, 551552.

Нейрозащитное действие соединений по изобретению можно продемонстрировать на препарате окклюзии средней церебральной артерии у мышей, используя метод, описанный СЫати1ета С. е! а1., Еигореап 1оигпа1 о£ Рйаттасо1оду, 216 (1992), рр. 335-336.

Способность соединений по изобретению облегчать симптомы абстиненции никотина, следующие за прекращением курения, можно продемонстрировать в традиционных исследованиях рецидива, вызванного никотином, используя метод, описанный в С. СЫати1ета. е! а1., Агсй. РйагтасоЕ 358,1998.

Следовательно, в изобретении предложено применение соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей или нетоксичных метаболически лабильных сложных эфиров для использования в терапии и, в частности, использования в качестве лекарственного средства для антагонизации воздействий возбуждающих аминокислот на ΝΜΌΑ рецепторный комплекс.

Способность соединений по изобретению подавлять боль можно продемонстрировать в традиционной аналгезирующей защите, такой как описана ОнЬшккоп апб Оепшк. Ра1п, 1977, 4:161-174; 1.1. Веппе! апб 1.К. Хие, Раш, 1988,41,87-107.

Также в изобретении предложено применение соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли или нетоксичных метаболически лабильных сложных эфиров для производства лекарства для антагонизации воздействий возбуждающих аминокислот на ΝΜΌΑ рецепторный комплекс.

В соответствии со следующим аспектом, в изобретении также предложен способ антагонизации воздействий возбуждающих аминокислот на ΝΜΌΑ рецепторный комплекс, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят антагонистическое количество соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли.

Специалистам очевидно, что ссылка здесь на лечение распространяется на профилактику, а также на лечение установленных заболеваний или симптомов.

Очевидно также, что количество соединения по изобретению, необходимое для применения в лечении, будет меняться в зависимости от природы состояния, которое лечат, способа введения и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, находится на усмотрении лечащего врача. В общем, однако, дозы, применяемые для лечения взрослых, обычно находятся в пре делах от 2 до 800 мг в сутки, в зависимости от способа введения.

Так, для парентерального введения суточная доза обычно находится в пределах 20-100 мг, предпочтительно 60-80 мг в сутки. Для перорального введения суточная доза обычно находится в пределах 200-800 мг, например 400600 мг в сутки.

Желаемая доза может быть удобным образом представлена в виде разовой дозы или в виде разделенных общих доз, вводимых через подходящие интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более четырех субдоз в сутки.

Хотя возможно, для применения в терапии, соединение по изобретению вводить в виде необработанного химического продукта, предпочтительно представить активный ингредиент в виде фармацевтического препарата.

Таким образом, далее в изобретении предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(ли) должен быть приемлемым в смысле быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не вредным для его реципиента.

Композиции по изобретению включают в себя композиции в форме, главным образом приготовленной для перорального, трансбуккального, парентерального, ингаляционного или инсуффляционного, имплантационного или ректального введения.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, крахмальный клейстер или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, фосфат кальция или сорбит; смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал или натрийгликолят крахмала, или увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки можно покрывать оболочкой в соответствии со способами, известными в этой области. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сироп сорбита, метилцеллюлозу, глюкоза/сахарный сироп, желатин, гидро11 ксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные съедобные жиры; эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или аравийскую камедь; неводные растворители (которые могут включать в себя съедобные жиры), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные эфиры, пропиленгликоль или этиловый спирт; солюбилизаторы, такие как поверхностно-активные вещества, например полисорбаты или другие агенты, такие как циклодекстрины; и консерванты, например, метил- или пропилпарагидроксибензоат или аскорбиновую кислоту. Композиции могут быть также приготовлены в виде суппозиториев, например содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как масло какао или другие глицериды.

Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или лепешек, приготовленных традиционным способом.

Композиция по данному изобретению может быть приготовлена для парентерального введения путем инъекции или непрерывной инфузии. Препараты для инъекций могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах или упаковках для многократного введения с добавленными консервантами. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляном или водном растворителе, и могут содержать используемые в приготовлении лекарственной формы агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В качестве альтернативы, активный ингредиент может находиться в форме порошка для разведения подходящим растворителем, например стерильной, апирогенной водой, перед применением.

Для введения ингаляцией соединения согласно изобретению удобным образом выпускают представленными в форме аэрозоля из упаковки под давлением, с использованием подходящего пропеллента, такого как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, углекислый газ или другие подходящие пропелленты, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, углекислый газ или другие подходящие газы, или из распылителя. В случае аэрозоля под давлением единица дозировки может быть определена снабжением аэрозоля клапаном, выпускающим отмеренное количество.

В качестве альтернативы, для введения ингаляцией или инсуффляцией, соединения по изобретению могут принимать форму сухой порошковой композиции, например порошковой смеси соединения и подходящего носителя, такого как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например, в кап сулах или картриджах, например из желатина, или блистерных упаковках, из которых можно вводить порошок при помощи ингалятора или инсуффлятора.

Композиция по изобретению может быть также приготовлена в виде депо-препарата. Такие препараты пролонгированного действия могут быть введены путем имплантации (например подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекции. Так, например, соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимых солей.

Композиции по изобретению могут содержать от 0,1 до 99% активного ингредиента, удобно от 30 до 95% для таблеток и капсул и от 3 до 50% для жидких препаратов.

Энантиомеры соединений общей формулы (I) и их соли могут быть получены общими способами, описанными ниже. В нижеследующем описании группы В, К₁, ГС- Α, Ζ, Х и Υ являются такими, как определены для соединений формулы (I), если не указано иначе.

Соединения формулы (I) и их энантиомеры могут быть получены путем циклизации соединения формулы (II), в которой В₁₂ является защитной группой карбоксила, В₁₃ представляет собой атом брома или иода, В₁₄ представляет собой водород или защитную группу азота,

к.

/

(И) с последующим, если необходимо или желательно, удалением одной или более чем одной защитной группы.

В одном воплощении этого способа, реакцию можно провести, используя каталитическое количество палладиевого (О) комплекса, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящее органическое основание, такое как триалкиламин, например триэтиламин, или неорганическое основание, например карбонат калия.

Реакцию удобным образом проводят в апротонном полярном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, или в апротонном неполярном растворителе, таком как углеводород (то есть толуол, ксилол, гексан), при температуре в пределах от 60 до 150°С с последующим, если необходимо или желатель13 но, удалением защитной группы карбоксила Р_|2и любой защитной группы Р_|4.

В следующем воплощении способа реакцию проводят с использованием каталитического количества соли РБ(П), такой как ацетат палладия или дихлорид палладия, в присутствии подходящего органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин.

Реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, и предпочтительно с нагреванием с последующим, если необходимо или желательно, удалением защитной группы карбоксила Р_|2 и любой защитной группы азота Р_|4.

Соединения формулы (I), где Х-Υ является двойной связью, могут быть региоселективно получены путем проведения реакции циклизации в апротонном неполярном растворителе, таком как толуол, в присутствии каталитического количества палладиевого (О) комплекса, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, или неорганического основания, например карбоната калия.

Соединения формулы (I), где Х-Υ является одинарной связью, могут быть получены путем проведения реакции циклизации в апротонном полярном растворителе (таком как ацетонитрил, диметилформамид) в присутствии каталитического количества соли РБ(П), такой как ацетат палладия или дихлорид палладия, в присутствии подходящего органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, и триарилфосфина, такого как трифенилфосфин.

Подходящие защитные группы карбоксила Кд₂ для использования в этой реакции включают в себя алкильные, такие как этил, трихлоралкил, триалкилсилилалкил, или арилметильные группы, такие как бензил, нитробензил или тритил.

Кроме того, пригодными защитными группами карбоксила являются те, которые имеют хиральную группу, производную от хиральных спиртов, таких как (+)-8-инданол, (+)8-метилманделат, хиральный (С1_-4)алкиллактат: то есть (+)-К- или (-)-8-метиллактат, (+)-В-третбутиллактат, (+)-К- или (-)-8-этиллактат, (-)-8изопропиллактат, (-)-8-бутиллактат, (+)-Визобутиллактат или хиральный аралкиллактат (то есть бензиллактат), (-)-8-периллиловый спирт, (-)-метил-(К)-3-гидрокси-2-метилпропионат, (-)-В-2-бутанол, (-)-8-2-метил-1-бутанол.

К._|2 предпочтительно является этильной, бензильной группой или группой, производной от хирального (С_1-4)алкиллактатного спирта (например (+)-В-трст-бутиллактатный. (-)-8-бутиллактатный, (+)-В-изобутиллактатный спирт).

Когда В₁₄ является защитой для азота, примеры подходящих групп включают в себя алкоксикарбонил, например трет-бутоксикар бонил, арилсульфонил, например фенилсульфонил, или 2-триметилсилилэтоксиметил.

Соединения формулы (II) могут быть получены из соединения формулы (III), в которой К._|2 является защитной группой карбоксила, а К._|4 является водородом или защитной группой азота, как определено в формуле (II), и Р_|3 представляет собой атом брома или иода,

путем взаимодействия с подходящим фосфорным реагентом, способным превратить группу СНО в группу

с последующим, если необходимо или желательно, удалением защитной группы карбоксила К._|2 и защитной группы азота Р_|3.

В одном воплощении этого способа реакцию можно проводить, используя фосфор-илид формулы (IV)

где Кд5 является алкильной или фенильной группой.

Эту реакцию проводят в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или диметилформамид, при температуре в пределах от -20°С до температуры дефлегмации растворителя.

Соединения формулы (III) и (IV) являются либо известными соединениями, либо могут быть получены способами, аналогичными используемым для известных соединений.

Удобным способом получения соединений формулы (III) является взаимодействие соединения формулы (V), в которой Р_|2 является защитной группой карбоксила, и Р_|4 является водородом или защитной группой азота, как определено в формуле (II), и Р_{| 3} представляет собой атом брома или иода, с аллилтригалогенидом олова (VI) с последующей реакцией озонирования.

пускания потока озона в раствор в присутствии диметилсульфида или трифенилфосфина в подРеакцию удобно проводить в таком растворителе, как углеводород, например толуол, или галогенозамещенный углеводород (например дихлорметан, при температуре в пределах от -78°С до комнатной температуры).

Озонирование можно провести путем про15 ходящем растворителе, таком как галогеноуглеводород (например дихлорметан) при низкой температуре, например -78°С.

В качестве альтернативы, соединения (III) можно получить альдольной реакцией иминосоединения (V) с енольным эфиром (VII), где К.|₆ является С_1-4алкильной группой.

Οδί(Κ,₆)₃ (УН)

Реакцию можно проводить в растворителе, таком как метиленхлорид или ацетонитрил в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифлат иттербия.

В любой из вышеуказанных реакций защитную группу карбоксила можно удалить традиционными методами, применяемыми для удаления таких групп. Так, соединения, где Я₁₂ является бензилом, этил или (+)-К- или (-)-8-третбутиллактатная группа могут быть удалены гидролизом с использованием гидроксида щелочного металла, например гидроксида лития или гидроксида натрия, в подходящем растворителе, таком как этанол или изопропанол, вода или их смеси, с последующим, если желательно или необходимо, добавлением подходящей кислоты, например соляной кислоты, с получением соответствующей свободной карбоновой кислоты.

В любой из вышеуказанных реакций защитную группу азота можно удалить традиционными методами, применяемыми для удаления таких групп, например кислотным или основным гидролизом. Так, когда Я₁₄ является алкоксикарбонилом, например трет-бутоксикарбонилом или фенилсульфонилом, он может быть удален щелочным гидролизом с использованием, например, гидроксида лития в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, или алканол, например изопропанол. В качестве альтернативы, алкоксикарбонильную группу можно удалить кислотным гидролизом.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) можно получить обработкой соответствующей кислоты подходящим основанием в подходящем растворителе. Например, соль натрия или калия можно получить обработкой раствора соответствующей кислоты соединения формулы (I) 2-этилгексаноатом натрия или калия, гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла, или соответствующим их карбонатом или бикарбонатом. В качестве альтернативы, соли щелочных или щелочноземельных металлов можно получить прямым гидролизом карбоксил-защищенных производных соединений формулы (I) подходящим гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла.

Метаболически лабильные сложные эфиры соединений формулы (I) можно получить этерификацией карбоксильной группы кислоты или ее соли или трансэтерификацией, используя традиционные методы. Так, например, ацилок сиалкильные сложные эфиры можно получить путем взаимодействия свободной карбоновой кислоты или ее соли с подходящим ацилоксиалкилгалогенидом в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Для этерификации свободной карбоксильной группы эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии четвертичного аммонийгалогенида, такого как хлорид тетрабутиламмония или хлорид бензилтриэтиламмония.

Конкретные энантиомеры соединения формулы (I) также могут быть получены из соответствующих рацемических соединений формулы (I), используя метод хиральной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии).

В качестве альтернативы, энантиомеры можно получить этерификацией соответствующих рацемических соединений формулы (I) подходящим хиральным спиртом, разделяя образованные в результате диастереомерные сложные эфиры традиционными способами, например хроматографией или кристаллизацией, с последующим гидролизом диастереомерных сложных эфиров.

Подходящие хиральные спирты для использования в этом способе включают в себя (+)-8-инданол, (+)-8-метилманделат, хиральный (С_1-4)алкиллактат: то есть (+)-К- или (-)-8метиллактат, (+)-В-трет-бутиллактат, (+)-К- или (-)-8-этиллактат, (-)-8-изопропиллактат, (-)-8бутиллактат, (+)-В-изобутиллактат или хиральный аралкиллактат (то есть бензиллактат), (-)-8периллиловый спирт, (-)-метил-(К)-3-гидрокси2-метилпропионат, (-)-(В)-2-бутанол, (-)-(8)-2метил-1-бутанол.

Диастереомерные сложные эфиры соединений формулы (I) можно получить традиционными способами, такими как взаимодействие хирального спирта с активированным производным соединения формулы (I) в апротонном растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран.

Активированное производное соединения формулы (I) можно получить из соединений (I), используя традиционные способы получения активированных производных по карбоксильным группам кислот, таких как удобным образом используемые в пептидном синтезе.

В частности, удобным способом получения диастереомерных сложных эфиров соединений (I) является получение активированного производного соединений формулы (I) в присутствии хирального спирта.

Так, например, рацемическую смесь соединений (I) можно обработать комбинацией реагентов Мицунобу, то есть диалкилазодикарбоксилатом, таким как диэтилазодикарбоксилат, и триарилфосфином, например трифенилфосфином или триалкилфосфином (то есть трибутилфосфином) в присутствии хирального спирта.

Реакцию удобно проводить в присутствии подходящего растворителя, такого как эфир (например диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), галогеноуглеводород (например дихлорметан) или нитрил (например ацетонитрил) или их смесь, при температуре в пределах от 0-30°С.

Требуемый единственный диастереомерный сложный эфир соединений (I) можно получить из их смеси традиционными методами, например используя традиционные хроматографические методы, такие как препаративная ВЭЖХ или фракционная кристаллизация.

В качестве альтернативы, требуемый единственный диастереомерный сложный эфир соединения формулы (I) можно получить, используя подходящую хиральную защитную группу В₁₂, как определено в формуле (II).

Конкретные энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующего единственного диастереомерного сложного эфира соединений (I) с помощью гидролиза, например щелочного гидролиза. Так, например, гидролиз можно проводить, используя гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителе, таком как эфир, например тетрагидрофуран, и вода.

В качестве альтернативы, конкретные энантиомеры соединений формулы (I) можно получить стереоселективным ферментным гидролизом соединений формулы (VIII)

где В|- является защитной группой карбоксила.

Подходящая защитная группа карбоксила В₁₇ для использования в этой реакции включает в себя С_1-4алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, или арилметильные группы, такие как бензил, нитробензил или тритил.

Подходящими ферментами для использования в этой реакции являются ферменты липазы, такие как ХЛипаза-ОЗ АкретдШик шдет (АР12) (АкретдШик шдет, Атапо), липаза СаийМа гидока (Атапо), липаза СаиШйа суйпйгасеа (Атапо), липаза А1са11депек кр., липаза В1Шорик аггЫхщ (Вю1а1), липаза зародыша пшеницы (81дта), липаза В^орик шуеик (Атапо), протеаза Рготой 215-Р (Вюса1а1ук1), липаза Е-7 (ТНетодеп), липаза Е-17 (ТНегтодеп). Кроме того, подходящими ферментами, которые могут быть использованы в этой реакции, являются свиная панкреатическая липаза, альфахимотрипсин или трипсин.

Конкретным предпочтительным ферментом для использования в этой реакции является АкретдШик шдет (АР-12).

Покоящиеся клетки следующих организмов также могут быть использованы в этой ре акции АкретдШик осйтасеик, АкретдШик шдет, АкретдШик сНеуайеп и АкретдШик сегушик.

Реакцию удобно проводить в апротонном растворителе, таком как ΌΜ8Ο, тетрагидрофуран, в присутствии подходящего водного буфера (то есть фосфатного буфера или СаС12). Если необходимо, солюбилизирующий агент, такой как Твин-80, может быть добавлен к реакционной смеси.

В еще одном способе фермент может быть иммобилизован и реакцию проводят, по существу, в чистых водонасыщенных органических растворителях, таких как метил-трет-бутиловый эфир или трет-амиловый спирт.

С тем, чтобы данное изобретение можно было более полно понять, следующие примеры приведены только в качестве иллюстрации.

В промежуточных соединениях и примерах, если не указано иначе:

температуры плавления определены с помощью аппарата Са11епкатр и являются неоткорректированными. Все температуры приведены в °С. Инфракрасные спектры получены с помощью инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье. Спектры протонного магнитного резонанса (¹ Н-ЯМР) записаны при 400 МГц, химические сдвиги указаны в млн^-1 (миллионные доли) вниз (й) от Ме₄81, используемого в качестве внутреннего стандарта, и обозначены как синглеты (к), дублеты (й), дублеты дублетов (йй), триплеты (1), квартеты (с.|) или мультиплеты (т). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле (Мегск АС Иагтк1аай1, Сегшапу). Следующие аббревиатуры использованы в тексте: ЕА = этилацетат, СН = циклогексан, ИСМ = дихлорметан, ТНГ = тетрагидрофуран, ТЕА = трифторуксусная кислота, ТЕА = триэтиламин, ΌΜΡ = диметилформамид, Ас₂О = ангидрид уксусной кислоты, РРА = полифосфорная кислота, ИВИ = 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7ен, ΌΜ8Ο = диметилсульфоксид, ГМ8 = смесь этанола с 5% метанолом, ЬНЭМЗ = литийбис(триметилсилил)амид, ИГРЕА = диизопропилэтиламин, Т1с относится к тонкослойной хроматографии на пластинках с диоксидом кремния, и высушенный относится к раствору, высушенному над безводным сульфатом натрия; г.1 (ВТ) относится к комнатной температуре.

Энантиомер А или диастереоизомер А относится к единственному энантиомеру или единственному диастереизомеру соответственно, абсолютная стереохимическая конфигурация которых не была охарактеризована.

Промежуточное соединение 1 (±)-Этил 2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-пентеноат

К раствору 2-иод-4-хлоранилина (9,1 г) в сухом толуоле (150 мл) добавляли этилглиоксилат (50% раствор в толуоле, 14,6 мл) и МдЗО₄ (2

г), и полученную в результате суспензию нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее фильтровали и концентрировали до сухости под глубоким вакуумом при 50°С в те19 чение 1,5 ч. Полученное в результате коричневое масло растворяли в дихлорметане (150 мл), охлажденном до -78°С, и добавляли шприцем Т1С1₄ (чистота 99,995%, 4 мл). Суспензию перемешивали 15 мин при -78°С, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 15 мин, перед охлаждением вновь до -78°С. Затем добавляли аллилтрибутилолово (17 мл) и реакции позволяли протекать в течение 1 ч. Черный раствор вливали в 200 мл этилацетата и промывали сначала насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί (2 х 150 мл), затем водой и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (циклогексан, затем циклогексан/этилацетат 98/2) с образованием указанного в заголовке соединения (10.4 г) в виде бесцветного масла.

ЯМР (СБС1₃) δ (млн^-1) 7,57 (й, 1Н), 6,49 (йй, 1Н), 6,45 (йй, 1Н), 5,79 (т, 1Н), 5,25 (йй, 1Н), 5,24 (йй, 1Н), 4,83 (й, 1Н), 4,25 (ф 2Н), 4,13 (т, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 1,30(ί, 3Н).

Промежуточное соединение 2 (±)-Этил 2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-оксобутаноат

Раствор промежуточного соединения 1 (5,2 г) в дихлорметане (150 мл) охлаждали до -78°С и через него барботировали озон до тех пор, пока прозрачный раствор не становился кирпично-красным. В этот момент прерывали ток озона и раствор продували азотом в течение нескольких минут. Добавляли трифенилфосфин (7,1 г) и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч без контроля за температурой. Полученный в результате раствор вливали в 200 мл этилацетата и промывали сначала насыщенным раствором ΝΉ₄Ο (2 х 150 мл), затем водой и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 80/20) с получением указанного в заголовке соединения (2.4 г) в виде бесцветного масла.

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн^-1) 9,80 (ί, 1Н), 7,57 (й, 1Н), 6,55 (й, 1Н), 6,51 (йй, 1Н), 4,99 (й, 1Н), 4,46 (т, 1Н), 4,24 (ф 2Н), 3,08 (т, 2Н), 1,28 (ί, 3Н).

Промежуточное соединение 2а (±)-Этил 2-(3,5 -дихлор-2-иоданилино)-4оксобутаноат

Раствор этилглиоксилата (50% раствор в толуоле, 1 мл) и Мд§О₄ (7 г) в толуоле (30 мл) нагревали с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 0,5 ч. Затем добавляли 3,5-хлор-2-иоданилин и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали, фильтровали через целит для удаления Мд§О₄ и концентрировали. Полученное в результате коричневое масло растворяли в дихлорметане (15 мл), охлажденном до -78°С, и добавляли ΥЬ(ОТί)зхН₂Ο (0,186 г). Суспензию перемешивали в течение 5 мин при -78°С, затем добавляли винилокситриметилсилан (0,29 г) и температуру повышали до 20°С. Через час при этой температуре добавляли насыщенный раствор ΝΉ₄Ο (20 см³) и затем этилацетат (30 мл). Органическую фазу промывали рассолом (20 мл) и сушили над сульфатом натрия, и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (циклогексан, затем циклогексан/ этилацетат 85/15) с получением указанного в заголовке соединения (0,562 г) в виде бесцветного масла.

ЯМР (СБС1₃) δ (млн^-1) 9,65 (8, 1Н), 7,00 (й, 1Н), 6,70 (й, 1Н), 5,60 (й, 1Н), 4,80 (т, 1Н), 4,10 (Я, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 1,15 (ί, 3Н).

Промежуточное соединение 3

Трибутил(2-оксо-1-фенилпирролидин-1-ил)фосфонийбромид

Ν,Ν,Ν¹Ν¹ -Тетраметилэтилендиамин (23,3 мл) добавляли к раствору Ν-фенилпирролидинона (5 г) в дихлорметане (50 мл). Раствор охлаждали до 0-5°С и добавляли триметилсилилтрифлат (8,4 мл) за приблизительно 20 мин, поддерживая температуру в пределах 05°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 10 мин и добавляли раствор пербромида пиридинийбромида (13 г) в ацетонитриле (20 мл) за приблизительно 20 мин, поддерживая температуру в пределах 0-10°С. Полученную в результате суспензию перемешивали при 0-5°С в течение приблизительно 60 мин. Осторожно добавляли водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Смесь перемешивали в течение приблизительно 5 мин и слои разделяли. Водную фазу разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали обратно дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические фазы промывали далее раствором натрия бикарбоната (50 мл), 2 М соляной кислотой (2 х 50 мл) и водой (50 мл), обратно экстрагируя каждую промывку дихлорметаном (10 мл). Органический раствор сушили (Мд§О₄) и концентрировали на роторном испарителе. Красное/коричневое твердое вещество перемешивали с этилацетатом (50 мл) и подогревали с получением раствора, который затем охлаждали, и добавляли трибутилфосфин (8,5 мл). Раствор нагревали до температуры дефлегмации и выдерживали при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем охлаждали до 0-5°С. Полученную в результате суспензию выдерживали при 0-5°С в течение приблизительно 60 мин. Продукт отделяли вакуум-фильтрацией и затем промывали смесью этилацетат: бутилметиловый эфир (1:1, 40 мл) и сушили под вакуумом при 45°С с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (10,12 г), температура плавления 127-128 °С.

Промежуточное соединение 4 (±) Е-Этил 2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-(2оксо-1 -фенил-3 -пирролидинилиден)бутаноат(4а), (±)-Ζ-3τππ 2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-(2-оксо-1 -фенил-3 -пирролидинилиден)бутаноат (4б)

К раствору промежуточного соединения 2 (2,4 г) в ацетонитриле (100 мл) при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение 3 (3,7 г) и ΌΒυ (13 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи при -20°С. Неочищенный раствор вливали в 200 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором ΝΗ₄ί.Ί (2 х 150 мл), затем водой и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде 4/1 смеси 4а/4б соединений. После очистки колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 80/20) были получены указанные в заголовке 4а (2,16 г) и 4б (0,5 г) соединения в виде бесцветных масел.

Промежуточное соединение 4а

ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 7,72 (б, 2Н), 7,56 (б, 1Н), 7,38 (ί, 2Н), 7,16 (ί, 1Н), 6,6 (т, 1Н), 6,50 (бб, 1Н), 6,49 (б, 1Н), 4,88 (б, 1Н), 4,26 (т, 3Н),

3,87 (ί, 2Н), 2,79 (т, 4Н), 1,30(1, 3Н).

Промежуточное соединение 4б

ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 7,69 (б, 2Н), 7,52 (б, 1Н), 7,38 (ί, 2Н), 7,17 (ί, 1Н), 6,47 (б, 1Н), 6,44 (бб, 1Н), 5,98 (т, 1Н), 5,00 (б, 1Н), 4,22 (т, 2Н),

4,13 (т, 1Н), 3,84 (ί, 2Н), 3,2-3,6 (т, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 1,26 (ί, 3Н).

Промежуточное соединение 5 (1Я)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-пентеноат (5а) и (1Я)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил-2-(5хлор-2-иоданилино)-4-пентеноат (5б)

Раствор промежуточного соединения 1трет-бутил-(Я)-2(оксоацетокси)-2-метилацетата (4,1 г) в толуоле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 5-хлор-2-иоданилин (4,3 г), и раствор нагревали с обратным холодильником в присутствии Мд§О₄ в течение 3 ч. Прозрачный раствор охлаждали, фильтровали через хлопок для удаления Мд§О₄, концентрировали до сухости и вновь растворяли в дихлорметане (150 мг). Раствор охлаждали до -78°С и добавляли медленно из шприца Т1С1₄ (1,9 мл). Через 15 мин добавляли аллилтрибутилолово (7,9 мл) и полученную в результате черную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Затем ее вливали в этилацетат (300 мл) и добавляли насыщенный ΝΠ-ιΟ (150 мл). Органическую фазу отделяли, промывали водой и рассолом, сушили и концентрировали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 95/5) получали указанное в заголовке соединение (4,1 г) (65/35 смесь диастереомеров) в виде бесцветного масла (7,01 г).

ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 7,54 (1Н), 6,46 (бб, 1Н), 5,86 (т, 1Н), 5,3-5,2 (т, 2Н), 5,03 (т, 1Н),

4,77 (шир.б, 1Н), 4,16 (т, 1Н), 2,8-2,68 (т, 2Н),

1,50 (б, 3Н), 1,45(8, 9Н).

Промежуточное соединение 5а (1Я)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-пентеноат

К раствору аллилтрибутилолова (3,3 г) в сухом ΌίΜ (100 мл) добавляли 1М раствор 8иС1₄ в Όί'Μ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли промежуточное соединение трет-бутиловый эфир 2[2-(5-хлор-2-иод-фенилимино)-ацетокси]-1-(К.)метилуксусной кислоты (2,39 г) в сухом Όί'Μ (50 мл). Реакции позволяли идти при -78°С в течение 20 мин, затем добавляли насыщенный раствор ИН₄С1 и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2х200 мл). Органический слой промывали раствором КР 10% в воде, затем добавляли диэтиловый эфир и полученное в результате твердое вещество отфильтровывали.

Раствор сушили и выпаривали под вакуумом. После заключительной очистки флэшхроматографией (СН/ЕА 95:5) получали указанное в заголовке соединение как чистый диастереомер в виде бесцветного масла (1,3 г).

ЯМР (СОС1₃): 7,55 (б, 1Н); 6,47 (б, 1Н);

6,43 (б, 1Н); 5,88 (т, 1Н); 5,27 (т, 2Н); 5,05 (ц, 1Н); 4,78 (б, 1Н); 4,18 (т, 1Н); 2,74 (т, 2Н); 1,52 (б, 3Н); 1,67 (8, 9Н).

ИК (Инфракрасная спектроскопия) (СОС1₃): 3379, 1740.

Промежуточное соединение 6 (1Я)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-оксобутаноат (6а) и (1Я)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил-2-(5хлор-2-иоданилино)-4-оксобутаноат (6б)

Раствор промежуточного соединения 5 (7,1 г) в дихлорметане (200 мл) охлаждали до -78°С и через него барботировали озон до тех пор, пока раствор не становился красным. Добавляли трифенилфосфин (8 г) и реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение 2 ч без контроля за температурой. Неочищенную смесь выпаривали до сухости и очищали несколько раз колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 85/15) с получением указанного в заголовке соединений 6а (2,75 г) и 6б (0,87 г) в виде бесцветных масел.

Соединение 6а:

ЯМР (СОС1₃) δ (млн^-1) 9,85 (ί, 1Н), 7,57 (б, 1Н), 6,58 (б, 1Н), 6,51 (бб, 1Н), 5,04 (ц, 1Н), 4,96 (б, 1Н), 4,62 (т, 1Н), 3,13 (бб, 2Н), 1,55-1,42 (т, 12Н)

ИК (СИС1₃)(см^-1) 1740.

Соединение 6б:

ЯМР (СОС1₃) δ (млн^-1) 9,81 (ί, 1Н), 7,57 (б, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 6,52 (бб, 1Н), 5,02 (ц, 1Н), 4,95 (б, 1Н), 4,55 (т, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 1,55-1,43 (т, 12Н).

ИК (СИС1₃)(см^-1) 1740.

Промежуточное соединение 6а (1Я)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-оксобутаноат

Указанное в заголовке соединение получали, начиная с промежуточного соединения 5а, следуя методу, описанному для промежуточного соединения 6.

Промежуточное соединение 7 (Е)-(1В)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2оксоэтил 2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-(2-оксо-1фенил-3-пирролидинилиден)бутаноат (диастереоизомер А)

К раствору промежуточного соединения 6а (2,7 г) в ацетонитриле (60 мл) добавляли 26 (3г) и ИВИ (1 мл) и в этой смеси проходила реакция при -20°С в течение ночи. 3атем смесь растворяли этилацетатом (300 мл) и промывали 1 н. НС1, водой и рассолом, сушили и концентрировали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 85/15) получали указанное в заголовке соединение (2,1 г) в виде белого твердого вещества.

Температура плавления 36-39°С, |α|_υ 22° (с=0,160% мас./об. в ΌΜ8Ο)

ЯМР (СИС1з) δ (млн^-1) 7,72 (б, 2Η), 7,55 (б, 1Η), 7,38 (ΐ, 2Η), 7,15 (ΐ, 1Η), 6,66 (т, 1Η), 6,49 (бб, 1Η), 6,48 (б, 1Η), 5,05 (т, 1Η), 4,81 (б, 1Η),

4,30 (т, 1Η), 3,87 (ΐ, 2Η), 3,0 (т, 2Η), 2,75 (т, 2Η), 1,51 (б, 3Η), 1,45 (к, 9Η).

Промежуточное соединение 8 (-)-(1В)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил 7-хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (8а) |1-(В)-(1-трет-бутоксикарбонил)|этиловый эфир (-)7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолин-2карбоновой кислоты (8б)

К раствору промежуточного соединения 7 (2,1 г) в ΌΜΕ (40 мл) добавляли Рб(РРй₃)₄ (0,393 г) и триэтиламин (0,95 мл) и смесь нагревали до 150°С в течение 1 ч. Неочищенный раствор растворяли этилацетатом и промывали 1 н НС1, водой и рассолом, сушили и выпаривали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/дихлорметан/этилацетат 50/40/10) получали указанное в заголовке соединение 8а (0,7 г) в виде белого твердого вещества;

Температура плавления = 69-73°С [α]_ο -70,1° (с=0,190% мас./об. в ΌΜ8Ο)

ЯМР (ΌΜδΟ) δ (млн^-1) 7,80 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,12 (т, 1Η), 6,28 (б, 1Η), 6,77 (б, 1Η),

6,70 (т, 1Η), 6,49 (бб, 1Η), 6,46 (шир.8, 1Η), 4,93 (Я, 1Η), 4,49 (т, 2Н), 4,02 (т, 1Η), 3,87 (т, 1Η),

2,44 (т, 1Η), 2,00 (т, 1Η), 1,39 (к, 9Η), 1,38 (б, 3Н).

ИК(Нуйол)(см^-1) 3380, 1741, 1681, 1601;

и указанное в заголовке соединение 8б (0,8 г) в виде желтого твердого вещества;

Температура плавления = 59-64°С [α]_ο -76,2° (с=0,510% мас./об. в ΌΜ8Ο)

ЯМР (ΌΜδΟ) δ (млн^-1) 7,73 (т, 2Η), 7,36 (т, 2Η), 7,21 (б, 1Η),7,11 (т, 1Η), 6,98 (ба, 1Η),

6,75 (б, 1Η), 6,57 (бб, 1Η), 4,70 (д, 1Η), 4,24 (т,

2Η), 3,84 (т, 1Η), 3,75 (т, 1Η), 3,18 (т, 1Η), 3,05 (т, 1Η), 2,94 (т, 1Η), 1,25 (к, 9Η), 1,23 (б, 3Η).

Промежуточное соединение 9 (±)-Е-Этил 2 -(5 -хлор-2-иоданилино)-4-(2оксо-1-фенилпиперидинилиден)бутаноат

К раствору трибутил-3-(1-фенил-2-пиперидинон)фосфонийбромида (0,83 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли ИВИ (0,27 мл) и через 15 мин раствор промежуточного соединения 2 (0,35 г) в ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. раствором НС1 и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,29 г) в виде бледно-желтой пены.

ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 7,56 (бб, 1Η), 7,38 (бб, 2Η), 7,27 (бб, 2Η), 7,24 (ΐ, 1Η), 6,93 (ΐ, 1Η), 6,50-6,47 (т, 2Η), 4,85 (б, 1Η), 4,25 (φ 2Η), 4,22 (т, 1Η), 3,71 (т, 2Η), 2,76 (т, 2Η), 2,59 (т, 2Η), 2,01 (т, 2Η), 1,29 (ΐ, 3Η).

Промежуточное соединение 10 (±)-Этил 2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-(2-оксо-1(пиридин-3-ил)-пирролидин-3-илиден)бутаноат

К раствору (1-(пиридин-3-ил)-2-оксопирролидин-3-ил)трибутилфосфонийбромида (0,93 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ИВИ (0,22 мл) и через 10 мин раствор промежуточного соединения 2 (0,46 г) в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором ΝΗ₄Ο1 и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0.47 г) в виде смеси Ε/Ζ-изомеров (80/20).

Масс-спектрометрия (т/ζ) 526

Промежуточное соединение 11.

(±)-Е-Этил 2-(3,5-дихлор-2-иоданилино)-4-(2оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)бутаноат (11а) (±)^-Этил 2-(3,5-дихлор-2-иоданилино)-4-(2оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)бутаноат (11б)

К раствору промежуточного соединения 2а в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре добавляли 2б (0,726 г) и ИВИ (0,33 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи при -20°С. Неочищенный раствор вливали в 20 мл этилацетата и промывали сначала насыщенным раствором ΝΗ.·|Ο1 (2 х 15 мл), затем водой и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде 4/1 смеси Ζ/Ε-изомеров. После очистки колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 85/15) получали указанное в заголовке соединение 11а (0,498 г) и указанное в заголовке соединение 11б (0,122 г) в виде бесцветных масел.

Промежуточное соединение 11а

ЯМР (СБС1₃) δ (млн^-1) 7,78 (б, 2Н), 7,39 (ΐ, 2Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 6,36 (б, 1Н), 5,22 (б, 1Н), 4,26 (т, 3Н), 3,87 (ΐ, 2Н),

2,79 (т, 4Н), 1,30 (ΐ, 3Н).

ИК (СБС1з) (см^-1) 3370, 1738, 1697, 1671 Масс-спектрометрия (т/ζ) 559. Промежуточное соединение 11б

ЯМР (СПС1₃) δ (млн^-1) 7,69 (б, 2Н), 7,38 (ΐ, 2Н), 7,17 (ΐ, 1Н), 6,84 (б, 1Н), 6,34 (б, 1Н), 5,96 (т, 1Н), 5,34 (б, 1Н), 4,22 (т, 2Н), 4,12 (т, 1Н),

3,84 (ΐ, 2Н), 3,63-3,27 (т, 2Н), 2,85 (ΐ, 2Н), 1,26 (ΐ, 3Н).

ИК (СОС1₃)(см^-1) 1733, 1685.

Масс-спектрометрия (т/ζ) 559. Промежуточное соединение 12 -(1Я)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил 2(5-хлор-2-иоданилино)-4-(2-оксо-1 -фенил-3 -пирролидинилиден)бутаноат (диастереоизомер Б)

К раствору промежуточного соединения 6б (0,87 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли трибутил-3-(Ы-фенил-1-пирролидонил)фосфонийбромид (1,6 г) и ΌΒυ (0,33 мл) и в этой смеси проходила реакция при -20°С в течение ночи. Ее затем растворяли этилацетатом (100 мл) и промывали 1 н. НС1, водой и рассолом, сушили и концентрировали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 85/15) получали указанное в заголовке соединение (0.47 г) в виде белого твердого масла.

Температура плавления = 38-42°С

ЯМР (СОС1₃) δ (млн^-1) 7,72 (б, 2Н), 7,55 (б, 1Н), 7,38 (ΐ, 2Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 6,60 (т, 1Н), 6,56 (б, 1Н), 6,49 (бб, 1Н), 5,03 (Ф 1Н), 4,80 (б, 1Н),

4,33 (т, 1Н), 3,88 (ΐ, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 1,48 (б, 3Н), 1,44 (8, 9Н).

ИК (СОС1₃) (см^-1) 3375, 1738, 1693, 1665

Промежуточное соединение 13 -(1Я)-2-(трет-бутокси)-1-метил-2-оксоэтил 7-хлор-4-(1 -фенил-Д³-пирролин-2-он-3 ил) -1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2 -карбоксилат (диастереоизомер Б)

К раствору промежуточного соединения 12 (0,46 г) в ΌΜΡ (8 мл) добавляли Рб(РРй₃)₄ (0,043 г) и триэтиламин (0,21 мл) и смесь нагревали до 150°С в течение 1 ч. Неочищенный раствор растворяли этилацетатом и промывали 1 н, НС1, водой и рассолом, сушили и выпаривали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/дихлорметан/этилацетат 50/40/10) получали указанное в заголовке соединение (0,441 г) в виде белого твердого вещества.

Температура плавления = 62-67°С

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн^-1) 7,79 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,11 (ΐ, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,77 (б, 1Н),

6,70 (б, 1Н), 6,55 (шир.8, 1Н), 6,48 (бб, 1Н), 4,90 (я, 1Н), 4,5 (т, 2Н), 3,99 (т, 1Н), 3,84 (ΐ, 1Н),

2,35 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 1,39 (8, 12Н).

Промежуточное соединение 14

2,4-дибром-Ы-(4-трет-бутоксикарбониламино)фенил-бутирамид

К производному 2,4-дибромбутирилбромиду (3,1 г) в сухом дихлорметане (60 мл) добавляли пиридин (3,2 мл), смесь оставляли при 0°С в атмосфере азота на 10 мин и затем по каплям добавляли Ы-трет-бутоксикарбонил-1,4фенилендиамин (2,08 г). Через 1 ч смесь вливали в насыщенный раствор №Н₄С1 (200 мл), экстрагировали ЕА (3 х 150 мл) и органическую фазу промывали рассолом (200 мл), сушили и концентрировали под вакуумом, неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (элюируя СН/ЕА 80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (3,5 г). Т1с СН/ЕА 8:2, В_г = 0,53.

¹Н-ЯМР: 7,89 (8а); 7,44 (б); 7,35 (б); 6,46 (8а);

4,66 (бб); 3,60 (т); 2,76 (т); 2,55 (т); 1,51 (8).

Промежуточное соединение 15 3-бром-1-4-(трет-бутоксикарбониламино) фенил-2-оксопирролидин

К раствору промежуточного соединения 14 (3,5 г) в сухом охлажденном (0°С) ТНБ (50 мл) по каплям добавляли раствор ΌΗΜΌ8 (9,6 мл 1 М раствора в тетрагидрофуране). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч, пока температура не достигла комнатной. Затем ее быстро охлаждали в насыщенном растворе ΝΗ₄α (200 мл), экстрагировали ЕА (3 х 150 мл) и органические экстракты промывали рассолом (200 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Смесь очищали флэш-хроматографией (элюируя СН/ЕА 8:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г). Т1с СН/ЕА 8:2, = 0,31.

¹Н-ЯМР: 7,57 (б); 7,39 (б); 6,49 (8а); 4,59 (т); 4,03 (т); 3,81 (т); 2,73 (т); 2,46 (т); 1,53 (8).

Промежуточное соединение 16 (+/-)-2-Этил 2 -(5 -хлор-2-иоданилино)-4-(2оксо-1-(4-трет-бутоксикарбониламино)фенилпирролидин-3-илиден)бутаноат

Раствор промежуточного соединения 15 (2,6 г) в сухом ΌΜΡ (100 мл) и трибутилфосфин нагревали с обратным холодильником при 110°С в атмосфере азота в течение 4 ч, до окончания реакции (Т1с). Смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 1-(4трет-бутоксикарбониламино)фенил-2-оксопирролидин-3-ил-трибутилфосфонийбромида (1,75 г), который растворяли в сухом СН₃СЫ (100 мл), охлаждали при -30°С и перемешивали в атмосфере азота, после чего добавляли ΌΒυ (0,44 мл) и промежуточное соединение 2 (1,0 г). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем вливали в насыщенный раствор ΝΗ.·|ί.Ί (200 мл), экстрагировали ЕА (3 х 150 мл) и органические экстракты промывали рассолом (200 мл), сушили и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла, которое очищали флэшхроматографией (элюируя СН/ЕА 80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,085 г) в виде белого твердого вещества.

Т1с СН-ЕА (7:3), К_Г = 0,23. ИК 1727 и 1695 (С=О) см^-1.

Ή-ЯМР: 7,64 (б); 7,53 (б); 7,38 (б); 6,48 (б);

6,47 (§а); 6,45 (бб); 5,97 (т); 5,02 (б); 4,23 (т);

4,14 (т); 3,8 (!); 3,6 (т), 3,3 (т), 2,85 (т); 1,53 (8); 1,27 (I).

Промежуточное соединение 17 (±)-2-Бензил 2-(5-хлор-2-иоданилино)-4-(2,5диоксо-1-фенил-имидазолидин-4-илиден)бутаноат

К раствору производного №(фениламинокарбонил)а-фосфоноглицин-триметилового эфира (0,1 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ИВИ (0,1 мл) и через 10 мин раствор бензилового эфира (+/-)-2-(5-хлор-2-иод-фениламино)-4оксо-масляной кислоты (0,1 г) в ацетонитриле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. раствором НС1 и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,065 г).

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн^-1) 10,80 (8, 1Н), 7,65 (б, 1Н), 7,7-7,3 (т, 10Н), 6,75 (б, 1Н), 6,55 (бб, 1Н), 5,70 (!, 1Н), 5,20 (8, 2Н), 5,07 (б, 1Н), 4,72 (т, 1Н), 2,86 (!, 2Н).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3339, 3160, 1768, 1721, 1691.

Промежуточное соединение 18 (±)-Бензил 7-хлор-4-(2,5-диоксо-1-фенилимидазолидин-4-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбоксилат

К раствору промежуточного соединения 17 (0,065 г) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли Рб(РРй₃)₄ (16 мг) и ΤΕΑ (0,05 мл) и полученный в результате раствор нагревали до 110°С в течение 1 ч. Неочищенный раствор вливали в этилацетат и промывали 1 н. НС1 и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,015 г) в виде желтого порошка.

Температура плавления более 220°С

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн^-1) 10,5 (8, 1Н), 7,5-7,2 (т, 11Н), 7,16 (шир.б, 1Н), 6,75 (б, 1Н), 6,58 (бб, 1Н), 5,2-5,01 (бб, 2Н), 4,40 (т, 1Н), 4,25 (бб, 1Н),

2,83 (бб, 1Н).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3378, 1752, 1728, 1704.

Промежуточное соединение 19

Изобутиловый эфир 2-[2-(5-хлор-2-иодфенилимино)-ацетокси]-1-(К)-метил-уксусной кислоты

К раствору 1-изобутоксикарбонил-1-(К)метил-метилового эфира акриловой кислоты (3,7 г) в ТНЕ/Н₂О добавляли О8О₄ 4% в Н₂О (4 мл). Черную суспензию затем обрабатывали порциями №11О₄ (10,5 г).

Через 5 ч, раствор растворяли этилацетатом (2х50 мл) и промывали водой (2х50 мл).

Органическую фазу выпаривали под вакуумом и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (СН/ЕА 1:1) с получением изобутилового эфира 2-(2-оксоацетокси)-1-(К)-метилуксусной кислоты в виде бесцветного масла (3 г). 24,8 г Изобутилового эфира 2-(2-оксоацетокси)-1-(К)-метилуксусной кислоты растворяли в толуоле (1000 мл) и нагревали с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли 5-хлор-2-иод-анилин (22 г), и раствор нагревали с обратным холодильником в присутствии Μд§Ο₄ в течение 3 ч. Прозрачный раствор охлаждали, фильтровали через хлопок для удаления Μ^^^ концентрировали до сухости с получением указанного в заголовке соединения (38 г) в виде желтого масла.

ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 7,83 (1Н, б), 7,79 (8, 1Н), 7,02 (бб, 1Н), 6,96 (б, 1Н), 5,373 (ф 1Н), 4,00 (т, 2Н), 2,00 (т, 1Н), 1,67 (б, 3Н), 0,96 (2б, 6Н).

ИК(СИС1₃): 1749, 1730.

Промежуточное соединение 20

1-Изобутоксикарбонил-1(К)-метилметиловый эфир 2-(5-хлор-2-иод-фениламино)4-оксомасляной кислоты (20а и 20б)

Раствор промежуточного соединения 19 (38 г) в толуоле (1 мл) охлаждали до -20°С и добавляли УЬ(ОТГ)₃ (16,5 г) и через несколько минут добавляли по каплям винилокситриметилсилан (12,5 г), растворенный в толуоле (50 мл). Убирали баню и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Неочищенную смесь растворяли этилацетатом (500 мл) и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида аммония (300 мл) и выпаривали. Затем смесь очищали колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 85/15) с получением указанных в заголовке соединений 20а (14 г) и 20б (4 г) в виде бесцветных масел.

Промежуточное соединение 20а

ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 9,85 (8, 1Н), 7,57 (б, 1Н), 6,58 (б, 1Н), 6,51 (бб, 1Н), 5,19 (т, 1Н), 4,97 (б, 1Н), 4,63 (т, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 3,24-3,04 (т, 2Н), 1,94 (т, 1Н), 1,53 (б, 3Н), 0,93 (б!, 3Н); 0,91 (б, 3Н).

ИК (СИС1₃) (см^-1): 1742, 1740. Промежуточное соединение 20б ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 9,81 (8, 1Н), 7,57 (б, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 6,52 (бб, 1Н), 5,17 (т, 1Н), 4,95 (б, 1Н), 4,57 (т, 1Н), 3,92 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н);

1,92 (т, 1Н); 1,50(б, 3Н), 0,90(6, 6Н).

ИК (СИС1₃) (см^-1) 3375, 1734.

Промежуточное соединение 21

-Изобутоксикарбонил-1 (К) -метилметиловый эфир (Е)-2-(5-хлор-2-иод-фениламино)4-(2-оксо-1-фенилпирролидин-3 -илиден)-масляной кислоты

К раствору промежуточного соединения 3 (14,45 г) в ацетонитриле (200 мл) добавляли

ΌΒυ (4,43 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь затем охлаждали при -25°С и добавляли промежуточное соединение 31а (12,98 г) в 60 мл СН₃СЫ за 15 мин по каплям. После этого реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Затем смесь растворяли этилацетатом (100 мл) и органическую фазу промывали насыщенным раствором ΝΗ₄ί.Ί (150 мл), и НС1 2% (200 мл), и рассолом (2х200 мл). Раствор затем сушили и концентрировали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат/СН₂С1₂7/0,5/2,5) получали указанное в заголовке соединение (11,04) в виде белой пены.

ЯМР (СОС1₃) δ (млн^-1) 7,73 (т, 2Н), 7,56 (6, 1Н), 7,38 (1, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 6,67 (т, 1Н), 6,50 (бб, 1Н), 6,49 (8, 1Н), 5,20 (ф 1Н), 4,81 (б, 1Н),

4,33 (т, 1Н), 3,94 (б, 2Н), 3,88 (1, 2Н), 3,0-2,74 (т, 4Н), 1,94 (т, 1Н), 1,57 (б, 3Н); 0,91 (б, 6Н).

ИК(СОС1₃): 1696, 1670 см^-1.

Промежуточное соединение 22 [1-(В)-Метил-1-изобутоксикарбонил]-метиловый эфир 7-хлор-4-(2-оксо-1-фенилпирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-

2-карбоновой кислоты (диастереоизомер А)

К раствору промежуточного соединения 21 (9,55 г) в толуоле (130 мл) добавляли порциями Рб(РРй₃)₄ (3,52 г) и триэтиламин (5,1 мл) и смесь нагревали до 110°С в течение 3,5 ч. Неочищенный раствор растворяли этилацетатом (600 мл) и промывали ΝΠ₄Ο и рассолом, сушили и выпаривали. После очистки колоночной хроматографией (циклогексан/дихлорметан/этилацетат 6,5/3/0,5) получали указанное в заголовке соединение (6,08 г) в виде желтой пены.

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн^-1) 7,71 (б, 2Н), 7,35 (1, 2Н), 7,20 (б, 1Н), 7,11 (1, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 6,74 (б, 1Н), 6,57 (бб, 1Н), 4,89 (ф 1Н), 4,24 (т, 2Н), 3,84-3,60 (т, 4Н), 3,2-2,8 (т, 3Н), 1,70 (т, 1Н),

1,24 (б, 3Н); 0,73 (б, 6Н).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3377, 1746, 1670. Промежуточное соединение 23 [1-(В)-Метил-1-изобутоксикарбонил]метиловый эфир 7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-2,5дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты

К раствору промежуточного соединения 22 (3,67 г) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли Рб(РРй₃)₄(0,340 г) и триэтиламин (2 мл) и смесь нагревали до 110°С в течение 2 ч. Неочищенный раствор растворяли этилацетатом (2х200 мл) и промывали МН₄С1 и рассолом, сушили и выпаривали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/дихлорметан/этилацетат 6,5/3/0,5) получали указанное в заголовке соединение (1,289 г) в виде желтой пены.

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн^-1) 7,79 (б, 2Н), 7,38 (1, 2Н), 7,11 (1, 1Н), 6,79 (б, 1Н), 6,57 (б, 1Н), 6,74 (б, 1Н); 6,47 (бб, 1Н); 6,47 (т, 1Н); 5,10 (д, 1Н);

4.49 (т, 2Н); 4,06 (т, 1Н); 3,92-3,82 (т, 3Н);

2,45 (т, 1Н); 2,019 (т, 1Н); 1,84 (т, 1Н); 1,42 (б, 3Н); 0,84 (б, 6Н).

ИК (Нуйол): 3375, 1749, 1683.

Промежуточное соединение 24 1-н-Бутоксикарбонил-1(8)-метил-метиловый эфир 2-(3,5-дихлор-2-иод-фениламино)-4оксомасляной кислоты (24а и 24б)

К раствору промежуточного соединения 1н-бутоксикарбонил-1-(8)-метил-метиловому эфиру акриловой кислоты (4,9 г) в ТНР/ЩО (100 мл, 2/1) добавляли О8О₄ 4% в Н₂О (2,8 г). Черную суспензию затем обрабатывали порциями Να1Ο₄ (13 г). Через 5 ч раствор растворяли этилацетатом (2х50 мл) и промывали водой (2х50 мл). Органическую фазу выпаривали под вакуумом и неочищенную смесь очищали флэшхроматографией (СН/ЕА 1:1) с получением нбутилового эфира 2-(2-оксоацетокси)-1-(8)метил-уксусной кислоты в виде бесцветного масла (4,85 г), (2,5 г) которого растворяли в толуоле (200 мл) и нагревали с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 3,5-дихлор-2-иоданилина (2,46 г) и раствор нагревали с обратным холодильником в присутствии Мд8О₄ в течение 3 ч. Прозрачный раствор охлаждали, фильтровали через хлопок для удаления Мд8О₄, концентрировали до сухости с получением н-бутилового эфира 2-[2-(5хлор-2-иод-фенилимино)ацетокси]-1-(8)метилуксусной кислоты (4 г) в виде желтого масла.

Раствор такого желтого масла в СН₃СК (70 мл) охлаждали до -30°С и добавляли УЬ(ОТ1)₃(2,1 г), и через несколько минут добавляли по каплям винилокситриметилсилан (1,1 г), растворенный в СН₃СК (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Неочищенную смесь растворяли этилацетатом (500 мл) и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2х50 мл) и выпаривали. Затем смесь очищали колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 90/10) с получением указанных в заголовке соединений 24а (1,4 г) и 24б (0,7 г) в виде бесцветных масел.

Промежуточное соединение 24а

ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 9,84 (1, 1Н), 6,92 (б, 1Н); 6,45 (б, 1Н); 5,33 (ба, 1Н); 5,17 (ф 1Н); 4,60 (т, 1Н); 4,14 (т, 2Н); 3,34-3,06 (т, 2Н); 1,6 (т, 2Н); 1,52 (б, 3Н); 1,37(т, 2Н); 0,93(1, 3Н).

ИК (СПС1з) (см^-1): 3370, 1742.

Промежуточное соединение 24б

ЯМР (СИС1₃) δ (млн^-1) 9,80 (8, 1Н), 6,92 (б, 1Н); 6,47 (б, 1Н); 5,3 (ба, 1Н); 5,15 (ф 1Н); 4,55 (т, 1Н); 4,14 (т, 2Н); 3,13 (т, 2Н); 1,57 (т, 2Н);

1.49 (б, 3Н); 1,34 (т, 2Н); 0,91 (1, 3Н).

ИК (СОС1₃) (см^-1): 3370, 1744.

Промежуточное соединение 25

1-н-Бутоксикарбонил-1-(8)-метил-метиловый эфир (Е)-2-(3,5-дихлор-2-иод-фениламино)4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3-илиден)-масляной кислоты (диастереоизомер А)

К раствору промежуточного соединения 2а (0,893) в ацетонитриле (20 мл) добавляли ΌΒυ (0,25 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь охлаждали при -25°С и добавляли промежуточное соединение 6б (0,8 г) в 10 мл СН₃СИ по каплям за 15 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем смесь растворяли этилацетатом (50 мл) и органическую фазу промывали насыщенным раствором ΝΗ.·|ί.Ί (50 мл), и НС1 2% (10 мл), и рассолом (2х20 мл). Затем раствор сушили и концентрировали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/этилацетат 8/2) получали указанное в заголовке соединение (0,734 г) в виде белой пены.

ЯМР (СОС1₃) δ (млн^-1) 7,72 (б; 2Н); 7;39 (ί, 2Н); 7,17 (ί, 1Н); 6,92 (б, 1Н); 6,60 (т, 1Н); 6,43 (б, 1Н); 5,16 (ф 1Н); 5,14 (б, 1Н); 4,34 (б, 1Н);

4,15 (т, 2Н); 3,89 (ί, 2Н); 2,75-2,4 (т, 4Н); 1,60 (т, 2Н); 1,53 (б, 3Н); 1,34 (т, 2Н); 0,91 (ί, 3Н).

ИК (СИС1₃): 3377, 1744, 1697, 1672 см^-1.

Промежуточное соединение 26 [1-(8)-Метил-1-н-бутоксикарбонил]-метиловый эфир 5,7-дихлор-4-(2-оксо-1-фенил-2,5дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты (26а), [1-(8)метил-1-н-бутоксикарбонил]-метиловый эфир

5,7-дихлор-4-(2-оксо-1-фенил-пирролидин-3илиден)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты (26б)

К раствору промежуточного соединения 25 (0,734 г) в ΌΜΕ (20 мл) добавляли порциями Рб(ОАс)₂ (0,110 г) и триэтиламин (0,37 г), и смесь нагревали до 120°С в течение 3 ч. Неочищенный раствор растворяли этилацетатом (1000 мл) и промывали МН₄С1 и рассолом, сушили и выпаривали. После заключительной очистки колоночной хроматографией (циклогексан/дихлорметан/этилацетат 7/2,5/0,5) получали указанное в заголовке соединение 26а (0,35 г) и 26б (0,06 г) в виде желтой пены.

Промежуточное соединение 26а

ЯМР (1)\18О) δ (млн^-1) 7,80 (б, 2Н); 7,38 (ί, 2Н); 7,11 (ί, 1Н); 6,89 (б, 1Н); 6,83 (8, 1Н); 6,68 (б, 1Н); 6,47 (б, 1Н); 5,07 (φ 1Н); 4,48 (т, 2Н);

4,11 (т, 1Н); 4,06 (ί, 2Н); 3,8 (бб, 1Н); 2,3-1,8 (т, 2Н); 1,52 (т, 2Н); 1,40 (б, 3Н); 1,54 (т, 2Н); 1,3 (т, 2Н); 0,84 (ί, 3Н).

ИК (Нуйол): 3374, 1740, 1683 см^-1.

Промежуточное соединение 26б

ЯМР (1)\18О) δ (млн^-1) 7,69 (б, 2Н); 7,39 (ί, 2Н); 7,33 (б, 1Н); 7,15 (ί, 1Н); 6,71 (б, 1Н); 6,62 (б, 1Н); 4,72 (б, 1Н); 4,40 (ф 1Н); 4,40 (т, 1Н);

3,94 (ί, 2Н); 3,76 (ί, 1Н); 3,60 (ф 1Н); 3,12 (т, 1Н); 2,35 (т, 1Н); 2,21 (бб, 1Н); 1,42 (т, 2Н);

1,21 (т, 2Н); 0,97 (б, 3Н); 0,82 (ί, 3Н).

ИК (Нуйол): 3377, 1746, 1684, 1594 см^-1. Пример 1.

(±)-7-Хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-

3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат натрия

К раствору из примера 31а (540 мг) в ΙΜ8 (5% метанол в абсолютном этаноле, 7 мл) добавляли №1ОН (1 н, 1,4 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Полученный в результате раствор сушили на роторном испарителе и полученное в результате твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром. После фильтрации и сушки получали указанное в заголовке соединение (440 мг) в виде беловатого порошка.

Температура плавления более 200°С.

ЯМР (1)\18О) δ (млн^-1) 7,80 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н),7,11 (т, 1Н), 6,80 (б, 1Н), 6,72 (б, 1Н),

6,36 (б, 1Н), 6,34 (бб, 1Н), 5,71 (8, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 3,77 (т, 1Н), 3,13 (т, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 1,44 (т, 1Н).

ИК (Нудол)(см^-1) 1672, 1600.

Пример 2.

(-)-7-Хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3ил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-карбоксилат натрия

К раствору промежуточного соединения 8а (690 мг) в ТНЕ/Н₂О (1/1) (14 мл) добавляли ЫОН (65 мг) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Полученный в результате раствор концентрировали до сухости, растворяли этилацетатом и добавляли 1 н. НС1. После энергичного перемешивания органическую фазу отделяли, промывали водой и рассолом и концентрировали. Полученное в результате твердое вещество растворяли в ТНЕ (15 мл) и обрабатывали этилгексаноатом натрия (232 мг) в течение 30 мин. После сушки полученное в результате твердое вещество растирали в порошок с горячим диэтиловым эфиром и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде белого твердого вещества.

э.и.(энантиомерный избыток)=99% [α]_ο =-102,3° (с=0,09% мас./об. в ^Μ8Ο) Температура плавления более 200°С.

ЯМР (1)\18О) δ (млн^-1) 7,80 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 6,80 (б, 1Н), 6,72 (б, 1Н),

ИК (Нуйол) (см^-1) 1672, 1600.

Пример 3.

(±)-Этил 7-хлор-4-(1-фенил-Д³-5,6-дигидропиридин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (3а) (±)-Этил 7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пиперидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2-хинолинкарбоксилат (3б)

К раствору промежуточного соединения 9 (0,2 г) в ΌΜΕ (5 мл) добавляли Рб(РРй₃)₄ (41 мг) и ТЕА (0,1 мл) и полученный в результате раствор нагревали до 110°С в течение 2 ч. Неочищенный раствор вливали в этилацетат и промывали 1 н. раствором НС1 и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 3 а (0,085 г) в виде белого порошка;

Температура плавления = 131-133°С

ЯМР (ΌΜ8Θ) δ (млн^-1) 7,4-7,3 (т, 4Н), 7,20 (ΐ, 1Н), 6,78 (б, 1Н), 6,75 (б, 1Н), 6,48 (бб, 1Н),

6,34 (шир.з, 1Н), 5,99 (ΐ, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,97 (ΐ, 1Н), 3,93 (бб, 1Н), 3,77 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н),

2,15 (т, 1Н), 1,85 (т, 1Н), 1,19 (ΐ, 3Н).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3392, 1723, 1659 и указанного в заголовке соединения 3б (0,055 г) в виде бледно-желтого порошка

Температура плавления = 99-101°С

ЯМР (ΌΜ8Θ) δ (млн^-1) 7,4-7,2 (т, 5Н), 7,01 (б, 1Н), 6,93 (б, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,52 (бб, 1Н),

4,20 (т, 1Н), 4,16-3,96 (т, 2Н), 3,74-3,60, 3,40 (т, 2Н), 2,9-2,5 (т, 3Н), 2,0-1,6 (т, 2Н), 1,14 (ΐ, 3Н).

Пример 4.

(±)-Этил 7-хлор-4-(1-пиридин-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоксилат(4а) (±)-Этил 7-хлор-4-(2-оксо-1-(пиридин-3ил)-пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбоксилат (4б)

К раствору из примера 3 (0,47 г) в ΌΜΕ (20 мл) добавляли Рб(РРй₃)₄ (100 мг) и ТЕА (0,38 мл) и полученный в результате раствор нагревали до 110°С в течение 1,5 ч. Неочищенный раствор вливали в этилацетат и промывали насыщенным раствором ИН₄С1 и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенной смеси, которую растворяли в этилацетате (2 мл) и обрабатывали керосином (2 мл), твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения 4а (0,08 г) в виде белого порошка.

Температура плавления = 132-134°С

ЯМР (ΌΜ8Θ) δ (млн^-1) 8,99 (б, 1Н), 8,32 (бб, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 7,41 (бб, 1Н), 6,80 (б, 1Н),

6,77 (т, 1Н), 6,75 (б, 1Н), 6,47 (бб, 1Н), 6,45 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,50 (т, 1Н), 4,2-4,02 (т, 2Н), 3,99 (т, 1Н), 3,81 (ΐ, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,18(ΐ, 3Н).

ИК(Нуйол)(см^-1) 3391, 1728, 1679

Маточную жидкость очищали флэшхроматографией с получением продукта, который растирали в порошок в циклогексане, с получением указанного в заголовке соединения 4б (0,067 г, желтый порошок).

ЯМР (ΌΜ8Θ) δ (млн^-1) 8,94 (б, 1Н), 8,34 (бб, 1Н), 8,14 (т, 1Н), 7,41 (бб, 1Н), 7,19 (б, 1Н), 7,00 (б, 1Н), 6,73 (б, 1Н), 6,56 (бб, 1Н), 4,27 (т,

1Н), 4,20 (т, 1Н), 4,00 (т, 1Н), 3,89 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,21 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н),

2,84 (т, 1Н), 0,90 (ΐ, 3Н).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3366, 1734, 1676.

Пример 5.

(±)-Этил 5,7-дихлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоксилат

К раствору промежуточного соединения 11а (0,430 г) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли Рб(ОАс)₂(11,6 мг) и ТЕА (0,12 г), и полученный в результате раствор нагревали до 130°С в течение 2 ч. Неочищенный раствор вливали в 20 мл этилацетата и промывали сначала насыщенным раствором ИН₄С1 (2х15 мл), затем водой и рассолом. Органическую фазу сушили Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки колоночной хроматографией (циклогексан/дихлорметан/этилацетат 60/30/10) получали указанное в заголовке соединение (0,087 г) в виде беловатого твердого вещества.

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млн^-1) 7,81 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 6,91 (б, 1Н), 6,75 (за, 1Н), 6,68 (б, 1Н), 6,45 (т, 1Н), 4,46 (т, 2Н), 4,17-4,10 (т, 3Н), 3,79 (бб, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 1,84 (т, 1Н),

1,20 (ΐ, 3Н).

ИК (Нуйол) (см^-1): 3390, 1724, 1678 см^-1.

Пример 6.

(+/-)-Этил 7-хлор-4-(1-(4-трет-бутоксикарбониламино)-фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

Раствор промежуточного соединения 16 (0,085 г) в сухом ΌΜΡ (5 мл) перемешивали в присутствии ТЕА (0,018 мл) и Рб(ОАс)₂ (0,0015 г) в атмосфере азота при 110°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и ЕА (100 мл); органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали флэшхроматографией (элюируя СН/ЕА 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,050 г).

Т1с СН-ЕА (8:2), К_г = 0,30.

Ή-ЯМР: 9,30 (за); 7,64 (б); 7,43 (б); 6,80 (б); 6,75 (б); 6,63 (т); 6,46 (бб); 6,42 (за); 4,40 (т); 4,13 (т); 3,92 (т); 3,78 (т); 2,31 (т); 1,94 (т); 1,45 (з); 1,18 (ΐ).

Пример 7.

(+/-)-Этил 7-хлор-4-(1-(4-амино)-фенил-Д³пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

К раствору из примера 6 (0,070 г) в этилацетате (35 мл) добавляли концентрированную НС1 (2,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь вливали в насыщенный водный раствор ИаНСО₃ (100 мл) и экстрагировали ЕА (200 мл); органический слой сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (элюируя СН/ЕА

1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,043 г).

Т1с ЕА Я_г = 0,289. ИК: 3388 (ΝΗ), 3161 (ΝΗ₂), 1718 и 1670 (СО)' см^-1.

Ή-ЯМР: 7,36 (б); 6,80 (б); 6,75 (б); 6,56 (т); 6,47 (бб); 6,41 (ка); 4,97(т); 4,32 (т); 4,14 (т); 3,91 (т); 3,77 (т); 2,31 (т); 1,94 (т); 1,19 (ΐ).

Пример 8.

(+/-)-Этил 7-хлор-4-(1-(4-ацетиламино)фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

К раствору из примера 7 (0,030 г) в сухом пиридине (1 мл) добавляли Ас₂О (0,012 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Смесь вливали в насыщенный водный раствор ΝΗ₄Ο1 (50 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл); органический слой сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь растирали в порошок с ЕА с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,025 г).

Т1с СН/ЕА(1:1), ^=0,33. ИК:3401 (ΝΗ), 1730, 1675, 1651 (СО)' см^-1.

Ή-ЯМР: 9,9 (к); 7,69 (б); 7,56 (б); 6,80 (б);

6.75 (б); 6,65 (т); 6,47 (бб); 6,43 (ка); 4,5-4,37 (т); 4,13 (т); 3,93 (т); 3,79 (т); 2,3-1,94 (т); 2,03 (к); 1,19 (ΐ).

Пример 9.

(+/-)-Этил 7-хлор-4-(1-(4-метансульфониламино)-фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

К раствору из примера 7 (0,040 г) в сухом СН₂С1₂ (10 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,021 мл) и СН₃8О₂С1 (0,008 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь вливали в насыщенный водный раствор ЯН₄С1 (50 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл), органический слой сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (элюируя СН/ЕА (1:1)) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,027 г).

Т1с СН/ЕА (1:1), Я_г = 0,63. ИК: 3394 (ЫН), 1726, 1680, 1635 (С=О) ,(С=С) см^-1.

^!Н-ЯМР: 7,89 (б); 7,52 (б); 6,81 (б); 6,76 (б);

6.76 (к); 6,47 (бб); 6,45 (ка); 4,52 (т); 4,13 (т);

3,94 (т); 3,81 (т); 3,51 (к); 2,3-1,97 (т); 1,19 (ΐ).

Пример 10.

(+)-Этил 7-хлор-4-(2-оксо-(4-трет-бутоксикарбониламино)-фенилпирролидин-3-илиден) -1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат

Раствор промежуточного соединения 16 (1,02 г) в сухом ΌΜΕ (100 мл) перемешивали в присутствии ΤΕΑ (0,018 мл) и Рб(РР1₃)₄ (0,184 г) в атмосфере азота при 110°С в течение 2 ч до окончания реакции (Т1с). Смесь разбавляли на сыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и ЕА (200 мл); органический слой промывали рассолом (200 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией (элюируя СН/ΌΟΜ/ΕΑ 5:4:1) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг).

ИК: 3350 (ЫН), 1718 и 1670 (С=О) см^-1.

¹Н-ЯМР: 9,32 (ка); 7,59 (б); 7,43 (б); 7,17 (б); 6,94 (б); 6,72 (т); 6,55 (бб); 4,26 (бб); 4,19 (т); 4,04-3,88 (т); 3,8-3,6 (т); 3,18 (т); 2,94-2,86 (т); 1,46 (к); 0,92 (ΐ).

Пример 11.

(+)-Этил 7-хлор-4-(2-оксо-1-(4-амино)фенилпирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2хинолинкарбоксилат

К раствору из примера 10 (0,280 г) в этилацетате (100 мл) добавляли концентрированную НС1 (9,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч до окончания реакции (Т1с). Смесь вливали в насыщенный водный раствор ЫаНСО₃ (100 мл) и экстрагировали ЕА (200 мл); органический слой сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь растирали в порошок с СН/ЕА 1:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,191 г).

Т1с ЕА Я_г = 0,33. ИК: 3464-3406 (ЫН), 3364 (ΝΉ>), 1730, 1658 и 1633 (СО)' см^-1.

Ή-ЯМР: 7,31 (б); 7,16 (б); 6,91 (ба); 6,71 (б); 6,55 (б); 6,54 (бб); 5,01 (к); 4,26 (бб); 4,17 (т); 4,04-3,9 (т); 3,74-3,54 (т); 3,14 (т); 2,87 (т); 0,96 (ΐ).

Пример 12.

(+)-Этил 7-хлор-4-(2-оксо-1-(4-ацетиламино)-фенилпирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат

К раствору промежуточного соединения 19 в сухом пиридине (1 мл) добавляли Ас2О (0,010 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин. Смесь вливали в насыщенный водный раствор ЯН₄С1 (50 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл); органический слой сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь растирали в порошок с ЕА с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,027 г).

Т1с СН/ЕА (1:1) Я_г = 0,63. ИК: 3396-3325 (ЫН), 1724-1685 (С=О)см^-1.

Ή-ЯМР: 9,92 (к); 7,62 (б); 7,55 (б); 7,16 (б);

6,95 (ба); 6,71 (б); 6,55 (бб); 5,01 (к); 4,25 (бб);

4,18 (т); 4,1-3,85 (т); 3,77 (т); 3,64 (т); 3,18 (т); 2,88 (т); 2,01 (к); 0,91 (ΐ).

Пример 13.

(+)-Этил 7-хлор-4-(2-оксо-1-(4-метансульфониламино)фенилпирролидин-3-илиден)

-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат

К раствору из примера 12 (0,040 г) в сухом

СН₂С1₂ (10 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,021 мл) и

СН₃8О₂С1 (0,008 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение Σ ч (Т1с). Смесь вливали в насыщенный водный раствор ΝΗ₄Ο (50 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл), органический слой сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенная смесь кристаллизовалась в СН/ЕА Ы с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,023 г).

Т1с СН/ЕА (Ы), К_г = 0,63.

ИК: 3384 (ΝΗ), П34, Σ683 (С=О), Ш00 (С=С) см^-|.

Щ-ЯМР: 7,83 (Б); 7,53 (Б); 7,2Х (Б); 7,00 (Б);

6,75 (Б); 6,57 (ББ); 4,2-4,3 (т); 4Щ (т); 3,93 (т);

3,87 (т); 3,73 (т); 3,52 (₈); 3,22 (т); 3,0-2,9 (т); 0,95 (ΐ).

Пример |4.

(+/-)-7-Хлор-4-Ц-(3-пиридин)-Д3-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-τеτрагидрохинолин-2карбоксилат натрия

К раствору из примера 4а (70 мг) в !М8 (5% метанол в этаноле) (Ю мл) добавляли ]_ н раствор ΝαΟΗ (0, !8 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение |,5 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт сначала растирали в порошок в метаноле/этилацетате 0,5 мл/2 мл, затем в изопропиловом спирте (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Температура плавления более 220°С.

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млнД 8,98 (Б, Ш), 8,3!. (ББ, |Η), 8,2| (т, |Η), 7,4| (т, |Н), 6,79 (Б, |Η),

6,72 (Б, Ш), 6,42 (Б, Ш), 6,33 (ББ, Ш), 5,7Т (8, |Η), 4,50 (т, |Η), 4,44 (т, |Η), 3,76 (т, |Η), 3,|| (т, |Η), 2,27 (т, |Η), |,43 (т, |Η).

ИК (Нуйол)( смД 3300, Т684.

Пример |5.

(+/-)-7-Xлор-4-(1-фенил-Δ³-5,6-дигидропиридин-2-он-3-ил)-|,2,3,4-тетрагидрохинолин2-карбоксилат натрия

К раствору из примера 3 а (80 мг) в [Μ8 (5% метанол в этаноле) (6 мл) добавляли 0,| н раствор ΝαΟΗ (2,9 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение | ч. Раствор вливали в этилацетат и промывали н. раствором НС1 и рассолом. Органическую фазу сушили Να₂8Ο₄ и концентрировали с получением неочищенного кислого соединения. Последнее суспендировали в этилацетате (2 мл) и добавляли 2этилгексаноат натрия (35 мг), получая раствор. Добавляли диэтиловый эфир (4 мл) и керосин (3 мл) для осаждения указанного в заголовке соединения (42 мг) в виде белого твердого вещества.

Температура плавления более ^3466^

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млнД 7,4-7,34 (т, 4Н), 7,|9 (т, |Η), 6,72 (Б, |Η), 6,67 (Б, |Н), 6,32 (Б, Ш), 6,32 (ББ, Ш), 5,7Т (ΐ, Ш), 5,64 (8, Ш), 3,96 (т, |Η), 3,8-3,65 (т, 2Η), 3,|7 (ББ, |Η), 2,4 (т, 2Η), 2,08 (|Η), |,3 (т, |Η).

ИК (Нуйол) (смД 3373, !_653

Пример |6.

(+/-)-5,7-Дихлор-4-(1-фенил-Δ³-пирролин-

2- он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат натрия

К раствору из примера 5 (87 мг) в Ш8 (5% метанол в абсолютном этаноле, 5 мл) добавляли ΝαΟΗ (]_ н, 0,22 мл) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Полученный в результате раствор сушили на роторном испарителе и полученное в результате твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром. После фильтрации и сушки получали указанное в заголовке соединение (78 мг) в виде беловатого твердого вещества.

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млнД 7,80 (т, 2Н), 7,38 (ΐ, 2Н), 7Д0 (ΐ, Ш), 6,82 (Б, Ш), 6,46 (Б, Ш), 6,37 (8, |Η), 6,|| (8, |Η), 4,42 (8, 2Η), 3,98 (Б, |Η), 3,05 (ББ, |Η), 2,24 (ББ, |Η), |,34(т, |Η).

ИК (Нуйол) (смД 3385, Ш63, 4555

Пример |7.

(+)-7-Xлορ-4-(1-фенил-Δ³-пиρροлин-2-οн-

3- ил)-|,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат натрия

Способ А

К раствору промежуточного соединения |3 (И0 мг) в ΤΗΕ/Η₂Ο (Ш) (3 мл) добавляли ЬЮН (|| мг) и перемешивание продолжали в течение | ч. Полученный в результате раствор концентрировали до сухости, растворяли этилацетатом и добавляли н. ИСТ После энергичного перемешивания органическую фазу отделяли, промывали водой и рассолом и концентрировали.

Полученное в результате твердое вещество растворяли в ΤΗΕ (]_5 мл) и обрабатывали этилгексаноатом натрия (39 мг) в течение 30 мин. После сушки полученное в результате твердое вещество растирали в порошок с горячим диэтиловым эфиром и отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (69 мг) в виде белого твердого вещества.

э.и.=98% [а]_с=92,5° (с=0,420% мас./об. в ΌΜ8Ο) Температура плавления более 200°С.

ЯМР (ΌΜ8Ο) δ (млнД 7,80 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,|| (т, |Н), 6,80 (Б, |Η), 6,72 (Б, |Η),

6,36 (Б, |Η), 6,34 (ББ, |Η), 5,7| (8, |Η), 4,42 (т, 2Η), 3,77 (т, |Η), 3,|3 (т, |Η), 2,29 (т, |Η), |,44 (т, |Η).

ИКЩуйол) ^0672, Ш00.

Способ Б

Начиная с примера 28, используя метод, описанный для примера 2| (Способ Б).

Пример |8 (+/-)-7-Xлоρ-4-(1-(4-ацетиламино)-фенилΔ³-пиρρолин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота

К раствору из примера 8 (0,023 г) в ^8 (5 мл) добавляли ΝαΟΗ (0Д50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

ч.

Смесь вливали в раствор 6 н. НС1 (50 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл), органический слой промывали рассолом (30 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь растирали в порошок с ΕίΟ₂ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,019 г).

Т1с ЕА ГС = 0,2. ИК: 3401 (ΝΉ, ОН), 1734,1651 (С=О)см^-1.

¹Н-ЯМР: 12,84 (шир.8); 9,9 (8); 7,69 (й); 7,56 (й); 6,80 (й); 6,76 (й); 6,6 (й); 6,45 (йй); 6,33 (8а); 4,42 (т); 3,84-3,78 (т); 3,70 (т); 2,3 (т); 2,017 (8); 1,9 (т).

Пример19.

(+/-)-7-Хлор-4-(1-метансульфониламино)фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота

К раствору из примера 9 (0,027 г) в ΖΜ8 (5 мл) добавляли №ОН (0,142 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.

Смесь вливали в раствор 6 н. НС1 (50 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл), органический слой промывали рассолом (30 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенная смесь кристаллизовалась в СН/ЕА 1:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,015 г).

Т1с ΕΑ В(=0,2. ИК:3446(ХН), 1732 (С=О), 1337-1154 (8О₂) см^-1.

¹Н-ЯМР: 13-12 (широкий); 9,61 (8); 7,75 (й); 7,21 (й); 6,80 (й); 6,76 (й); 6,63 (йй); 6,46 (йй); 6,34 (йй); 4,43 (т); 3,85-3,78 (т); 2,93 (8);

2,3 (т); 1,92 (т).

Пример 20.

(±)-7-Хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2-хинолинкарбо ксилат натрия

К раствору из примера 31б (540 мг) в !М8 (5% метанол в абсолютном этаноле, 7 мл) добавляли №1ОН (1 н, 1,4 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Полученную в результате суспензию фильтровали и твердое вещество промывали небольшими порциями диэтилового эфира. После сушки получали указанное в заголовке соединение (450 мг) в виде желтого твердого вещества.

Температура плавления более 200°С.

ЯМР (ЭМ8О) δ (млн^-1) 7,74 (й, 2Н), 7,37 (ί, 2Н), 7,11 (ί, 1Н), 7,12 (й,1Н), 6,77 (й, 1Н), 6,38 (йй, 1Н), 6,13 (шир.з, 1Н), 4,48 (йй, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 3,2-3,4 (т, 2Н),2,90(т, 1Н), 1,98(т, 1Н)

Пример 21 (-)-7-Хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2-хинолинкарбоксилат натрия

Способ А

К раствору промежуточного соединения 8б (790 мг) в ТНЕ/Н₂О (1/1) (16 мл) добавляли Ь1ОН (73 мг) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Полученный в результате раствор концентрировали до сухости, растворяли этилацетатом и добавляли 1 н. НС1. После энергичного перемешивания органическую фазу отделяли, промывали водой и рассолом и концентрировали. Полученное в результате твердое вещество растворяли в ТНЕ (15 мл) и обрабатывали этилгексаноатом натрия (265 мг) в течение 30 мин. После сушки полученное в результате твердое вещество растирали в порошок с горячим диэтиловым эфиром и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (400 мг) в виде желтого твердого вещества.

э.и.=88,8% [а]_с=603,7° (с=0,316% мас./об. в ЭМ8О) Температура плавления более 200°С.

ЯМР (ЭМ8О) δ (млн^-1) 7,74 (й, 2Н), 7,37 (ί, 2Н), 7,11 (ί, 1Н), 7,12 (й, 1Н), 6,77 (й, 1Н), 6,38 (йй, 1Н), 6,13 (шир.8, 1Н), 4,48 (йй, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 3,2-3,4 (т, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н).

ИК (Нуйол)(см^-1) 3425, 1666, 1592.

Способ Б

К раствору из примера 27 (3,18 г) в !М8 (5% метанол в этаноле) (100 мл) добавляли 1 н. раствор №1ОН (8,64 мл): натриевая соль выпадала в осадок через 5 мин. К полученной в результате суспензии добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и твердое вещество отфильтровывали.

Раствор выпаривали и полученное твердое вещество смешивали с предыдущим и растирали в порошок с диэтиловым эфиром с получением указанной в заголовке натриевой соли (3,2 г) в виде желтого твердого вещества.

Температура плавления более 200°С.

ЯМР (ЭМ8О) δ (млн^-1) 7,74 (й, 2Н), 7,37 (ί, 2Н), 7,11 (ί, 1Н); 7,11 (й,1Н); 6,76 (й, 1Н); 6,38 (йй, 1Н); 6,11 (8, 1Н); 4,48 (йй, 1Н); 3,78 (т, 2Н);

3,4-3,2 (т, 2Н); 2,9 (т, 1Н); 1,95 (т, 1Н).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3392, 1669.

[а]_с=603,7° (с=0,316% мас./об. в ЭМ8О) э. и.: 96%

Способ В

125 г липазы А8регдШи8 шдег (Атапо АР12) суспендировали в 650 мл 100 мМ раствора хлорида кальция в реакторе с перемешиванием. Суспензию охлаждали до 15°С. 50 г соединения из примера 31б затем растворяли в диметилсульфоксиде (350 мл) и этот раствор добавляли в реактор. Затем реактор нагревали до 37°С и смесь перемешивали в течение 24 ч.

Температуру реактора затем снижали до 20°С и в реактор медленно добавляли 1 л 0,2 М соляной кислоты. Затем реактор освобождали и к реакционной смеси добавляли 50 г вспомогательного порошка для фильтрования (ЭкаШе). Смесь затем фильтровали и осадок после фильтрации перед сушкой промывали водой. 20 г образца высушенного осадка после фильтрации диспергировали в 390 мл метил-третбутилового эфира и добавляли 10 мл 2М соляной кислоты. Все это перемешивали в течение 3 ч и фильтровали, осадок после фильтрации промывали 100 мл метил-трет-бутилового эфира. Продукт обратно экстрагировали из метилтрет-бутилового эфира в 500 мл 0,05 М раствора гидроксида натрия. Затем водный слой отделяли, подкисляли 6 мл 5 М соляной кислоты и продукт экстрагировали 500 мл этилацетата. Этилацетат удаляли выпариванием и остаток растворяли в !Μ8 (80 мл). Указанное в заголовке соединение идентифицировали в этом растворе при помощи количественной ВЭЖХ следующим образом:

0,5 Мл реакционной смеси разбавляли в 2 мл ΌΜ8Ο и смешивали до растворения. 5 Мкл этого раствора далее разбавляли 1 мл подвижной фазы (70% ацетонитрил в 20мМ ацетате аммония рН 3,0), колонка: 8рНепкогЬ С6 50х4,6 мм, скорость потока: 1 мл/мин, детекция: УФпоглощение при 254 нм, объем введения: 10 мкл, время удерживания: 0,8 мин.

Раствор разбавляли до 96 мл !Μ8 и перемешивали во время добавления по каплям 10 мл 1 М гидроксида натрия за 15 мин. Добавляли 40 мл диэтилового эфира за 10 мин и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем смесь помещали в холодильник на 1 ч и продукт отфильтровывали, промывали 50 мл холодного диэтилового эфира перед сушкой в течение ночи под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).

ВЭЖХ-анализы: указанное в заголовке соединение растворяли в ΌΜ8Ο в количестве 1 мг/мл. 10 Мкл этого раствора разбавляли в 990 мкл подвижной фазы.

Колонка: Рйепотепех Ьипа РПепу1 Неху 1 150х4,6 мм, объем введения: 50 мкл, время удерживания: 3,4 мин.

Пример 22.

(±)-7-Хлор-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2хинолинкарбоксилат натрия

К раствору из примера 4б (55 мг) в !Μ8 (5% метанол в этаноле) (10 мл) добавляли 1 н. раствор ΝαΟΗ (0,145 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт растирали в порошок в 2 мл этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (38 мг) в виде желтого твердого вещества.

Температура плавления более 200°С.

ЯМР (ΌΜδΟ) δ (млн^-1) 8,96 (б, 1Η), 8,32 (бб, 1Η), 8,18 (т, 1Η), 7,40 (т, 1Н), 7,12 (б, 1Η),

6,78 (б, 1Η), 6.38 (бб, 1Η), 6,15 (к, 1Η), 4,46 (т, 1Η), 3,83 (т, 2Н), 3,3-3,2 (т, 2Η), 2,92 (т, 1Η), 1,97 (т, 1Η).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3361, 1669.

Пример 23. (±)-7-Хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пиперидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновая кислота

К раствору из примера 3б (48 мг) в !Μ8 (5% метанол в этаноле) (2 мл) добавляли 0,1 н.

раствор ΝαΟΗ (1,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Раствор вливали в этилацетат и промывали 1 н. раствором НС1 и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который растирали в порошок в этилацетате/керосине 2 мл/5 мл, с получением указанного в заголовке соединения (14 мг) в виде желтого твердого вещества.

Температура плавления более 130-133°С.

ЯМР (ΌΜδΟ) δ (млн^-1) 12,64 (к, 1Η), 7,38 (ΐ, 2Η), 7,30 (б, 2Η), 7,22 (ΐ, 1Η), 6,99 (б, 1Η), 6,87 (шир.б, 1Η), 6,67 (б, 1Η), 6,50 (бб, 1Η), 4,08 (т, 1Η), 3,54 (т, 2Η), 3,43 (т, 1Η), 2,83 (т, 1Η), 2,72 (т, 1Η), 2,58 (1Η), 1,93-1,8 (т, 2Η).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3348, 1732, 1717.

Масс-спектрометрия (т/ζ) 383

Пример 24.

(±)-7-Хлор-4-(2,5-диоксо-1-фенилимидазолидин-4-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2хинолинкарбоновая кислота

К раствору промежуточного соединения 18 (10 мг) в СН₂С1₂ (5 мл) добавляли 1М раствор ВС13 в гексане (0,1 мл) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, поддерживая температуру между -20 и -10°С. Раствор вливали в этилацетат и промывали 3 н. раствором НС1 и рассолом. Органическую фазу сушили Να₂δΟ₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта, который растирали в порошок в диэтиловом эфире/керосине (1 мл/3 мл), с получением указанного в заголовке соединения (6 мг) в виде желтого твердого вещества.

Температура плавления более 190°С (разложение).

ЯМР (ΌΜδΟ) δ (млн^-1) 12,75 (шир. к, 1Н),

10,50 (шир.к, 1Н), 7,50-7,39 (т, 6Н), 6,99 (шир.к, 1Н), 6,76 (б, 1Н), 6,57 (бб, 1Н), 4,15 (т, 1Н), 3,77 (т, 1Η), 3,17 (бб, 1Η).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3400, 2800, 1746, 1701.

Пример 25.

(+/-)-7-Хлор-4-(2-оксо-1-(4-ацетиламино)фенил-пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4тетрагидро-2-хинолинкарбоновая кислота

К раствору из примера 12 (0,027 мг) в ΤΗΕ/Η₂Ο (3:1) (10 мл) добавляли 1.1Ο11 (0,010 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь вливали в насыщенный водный раствор ΝΗ₄Ο (50 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл), органический слой промывали рассолом (30 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь растирали с ЕА с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,020 г).

Т1с СН-ЕА (1:1) В_г = 0,2. ИК: 3400-2700 (ΝΗ, ОН), 1660 ^=Ο) см^-1.

Ή-ЯМР: 12,63 (ка); 9,94 (ка); 7,65 (б); 7,58 (б); 7,20 (б); 6,83 (ка); 6,74 (б); 6,54 (бб); 4,03 (т); 3,78 (т); 3,70 (т), 3,2-2,6 (т), 2,03 (к).

Пример 26.

(+/-)-7-Хлор-4-(2-оксо-1-(4-метансульфониламино)фенил-пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4тетрагидро-2-хинолинкарбоновая кислота

К раствору из примера 13 (0,023 мг) в !М8 (5 мл) добавляли ЫаОН (0,120 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь вливали в раствор 6 н. НС1 (50 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл), органический слой промывали рассолом (30 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь хроматографировали с Е1₂О с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,007 г).

Т1с СН/ЕА (1:1) В_г = 0,2. ИК: 3411 (ΝΗ), 1692, 1651-1583 (С=О), (С=С), 1306-1154(8О₂) _см ^-1 _. ¹Н-ЯМР: 9,65 (к); 7,69 (й); 7,22 (й); 7,20 (й);

6,73 (й); 6,55 (йй); 4,03 (т); 3,8-3,5 (т); 3,3-2,9 (т), 2,9 (к).

Пример 27.

7-Хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновая кислота (энантиомер А)

К раствору промежуточного соединения 22 (6,2 г) в ТНЕ/Н₂О (100 мл, 3/1) при комнатной температуре добавляли ЫОН (1 г) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. ТНЕ выпаривали и добавляли Н₂О (100 мл). Полученный в результате раствор промывали диэтиловым эфиром (2х50 мл). Водную фазу подкисляли до рН=4 10% НС1 и продукт экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (4.2 г) в виде желтого твердого вещества. Температура плавления более 200°С

ЯМР (ЭМ8О) δ (млн^-1) 12,62 (шир.к, 1Н);

7,72 (й, 2Н), 7,38 (1, 2Н), 7,20 (й, 1Н), 7,13 (1, 1Н), 6,86 (й, 1Н), 6,74 (й, 1Н), 6,54 (йй, 1Н), 4,06 (т, 1Н), 3,86-3,68 (т, 3Н), 3,3 (т, 1Н), 3,18-2,88 (т, 2Н).

ИК (Нуйол) (см^-1) 3356, 1724.

Пример 28.

7-Хлор-4-(2-оксо-1-фенил-Д³-пирролин-2он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, (энантиомер А)

К раствору промежуточного соединения 10 (1,289 г) в ТНЕ/Н₂О (30 мл, 3/1) при комнатной температуре добавляли ЫОН (0,24 г) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. ТНЕ выпаривали и добавляли Н2О (80 мл). Полученный в результате раствор промывали диэтиловым эфиром (2х50 мл). Водную фазу подкисляли до рН=4 10% НС1 и продукт отфильтровывали и промывали водой (10 мл). Продукт сушили под вакуумом при 60°С в течение 12 ч с получением 0,734 г в виде белого твердого вещества.

Температура плавления: 190°С

э.и.: 100%

ЯМР (ЭМ8О) δ (млн^-1) 12,86 (шир.к, 1Н);

7,79 (й, 2Н), 7,38 (1, 2Н), 7,11 (й, 1Н), 6,81 (й, 1Н), 6,77 (й, 1Н), 6,64 (к, 1Н), 6,46 (йй, 1Н); 6,34 (к, 1Н); 4,46 (т, 1Н), 3,82-3,79 (т, 2Н), 2,34 (т, 1Н); 1,92 (т, 1Н).

ИК (Нуйол): 3356, 1724.

Пример 29.

5.7- Дихлор-4-(2-оксо-1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоксилат натрия, (энантиомер А)

К раствору промежуточного соединения 26а (0,35 г) в ТНЕ/Н₂О (10 мл, 3/1) при комнатной температуре добавляли ЫОН (0,06 г) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. ТНЕ выпаривали и добавляли Н₂О (5 мл). Полученный в результате раствор промывали диэтиловым эфиром (2х50 мл). Водную фазу подкисляли до рН=4 10% НС1 и продукт отфильтровывали и сушили под вакуумом при 60°С в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,134 г) в виде белого твердого вещества.

Твердое вещество растворяли в !М8 (5% метанол в этаноле) (10 мл) и добавляли 1 н. раствор №1ОН (0,33 мл). К полученной суспензии добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (10 мл) и сушили под вакуумом в течение 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (0,082 г) в виде белого твердого вещества.

Температура плавления более 220°С

ЯМР Щ₂О) δ (млн^-1) 7,49 (й, 2Н); 7,40 (1, 2Н); 7,23 (1, 1Н); 6,74 (й, 1Н); 6,70 (й, 1Н); 6,51 (т, 1Н); 4,40-4,35 (т, 2Н); 4,11 (т, 1Н), 3,53 (йй, 1Н); 2,18 (т, 1Н); 1,74(1й, 1Н).

Колонка для ВЭЖХ: Сус1оЬоий I, В, 8Нуйгохургору1 е1Еег 25 см х 4,6 мм;

Подвижная фаза: Метанол=50 20мМ ацетатно-аммониевый буфер рН 5 = 50% по объему; скорость потока: 1 мл/мин; время удерживания: 12 мин.

Пример 30.

5.7- Дихлор-4-(2-оксо-1-(фенил)пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2хинолин-карбоксилат натрия (энантиомер А)

К раствору промежуточного соединения 26б (0,052 г) в ТНЕ/Н₂О (4 мл, 3/1) при комнатной температуре добавляли ЫОН (0,01 г) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. ТНЕ выпаривали и добавляли Н₂О (2 мл). Полученный в результате раствор промывали диэтиловым эфиром (2х50 мл). Водную фазу подкисляли до рН=4 10% НС1 и продукт отфильтровывали и промывали водой (10 мл) и сушили под вакуумом при 60°С в течение 12 ч с получением 5,7-дихлор-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолин карбоновой кислоты 0,033 г в виде желтого твердого вещества.

Твердое вещество растворяли в !Μ8 (5% метанол в этаноле) (5 мл) и добавляли 1 н. раствор №ОН (0,08 мл). Через 5 мин растворитель выпаривали и твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром (5 мл), отфильтровывали, сушили под вакуумом в течение 12 часов с получением указанного в заголовке соединения (0.01 г) в виде желтого твердого вещества.

Температура плавления более 200°С

ЯМР (ΌΜ^) δ (млн^-1) 7,74 (б, 2Н); 7,39 (!, 2Н); 7,15 (!, 1Н); 6,76 (б, 1Н); 6,51 (б, 1Н); 6,20 (т, 1Н); 4,63 (бб, 1Н); 3,78 (т, 2Н), 3,41 (бб, 1Н); 3,18 (т, 1Н); 2,35 (бб, 1Н); 1,81 (!, 1Н).

ИК (Нуйол): 3363, 1688, 1630, 1586 см^-1.

Пример 31 (±)-Этил 7-хлор-4-1-(фенил-Д³-пирролин2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат (31а) (±)-Этил 7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2-хинолинкарбоксилат (31б)

К раствору промежуточного соединения 4 (2,2 г) в ΌΜΕ (50 мл) добавляли Рб(РРй₃)₄ (244 мг) и ΤΕΑ (1,2 мл) и полученный в результате раствор нагревали до 110°С в течение 2 ч. Неочищенный раствор вливали в 200 мл этилацетата и промывали сначала насыщенным раствором ΝΉ₄Ο (2 х 150 мл), затем водой и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки колоночной хроматографией (циклогексан/дихлорметан/этилацетат 50/40/10) К_Г=0,41 получали указанное в заголовке соединение 31 а (540 мг) в виде беловатого твердого вещества;

Температура плавления = 150-153°С

ЯМР (ΌΜ^) δ (млн^-1) 7,80 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,12 (т, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 6,77 (б, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 6,48 (бб, 1Н), 6,45 (8, 1Н), 4,48 (т, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,20 (!, 3Н).

ИК (Нуйол) (см^-1): 3385, 1728, 1680 и указанное в заголовке соединение 31б (475 мг) К_Г=0,29 в виде желтого твердого вещества.

Температура плавления = 152-156°С

ЯМР (ΌΜ^) δ (млн^-1) 7,72 (т, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,20 (б, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,98 (б, 1Н),

6,74 (б, 1Н), 6,57 (бб, 1Н), 4,29 (бб, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 3,93 (т, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,92 (т, 2Н), 0,93 (!, 3Н).

Пример 31а.

(±)-Этил 7-хлор-4-1-(фенил-Д³-пирролин2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоксилат

К раствору промежуточного соединения 4а (0,1 г) в сухом ΌΜΕ (5 мл) добавляли Рб(ΟΑс)₂(10 мг) и ΤΕΑ (0,026 мл). Смесь нагревали при

110°С в течение 2 ч, затем разбавляли насыщенным раствором №Н₄С1 и экстрагировали этилацетатом (2х10 мл).

Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (Циклогексан/ЕА 8:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (40 мг).

Пример 31б (±)-Этил 7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат

К раствору промежуточного соединения 4б (370 г) в толуоле (5,2 л) добавляли триэтиламин (248 мл), трифенилфосфин (7,4 г) и РбС12 (2,52 г). Полученный в результате раствор подогревали до 110°С и перемешивали в течение 2 ч. Суспензию охлаждали до 20-25°С и добавляли толуол (2,6 мл).

Реакционную смесь промывали 8% ΝΉ₄Ο (3х5,2 л) и водой (5,2 л). Органический слой фильтровали через целитовую набивку и промывали толуолом (1 л); затем его перегоняли под вакуумом (Т=50°С; Р=60 мбар (6х10³ Па)) до достижения объема 6,3 л. После охлаждения до Т=20-25°С добавляли каплями изооктан (5,2 л) за 30 мин. Осадок перемешивали в течение 2 ч 30 мин, затем его отфильтровывали и промывали смесью толуол/изооктан 1/1 (1,85 л). Желтое твердое вещество сушили под вакуумом при Т=40°С в течение 18 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде 210 г желтого твердого вещества.

Температура плавления = 160-162°С

ЯМР (ΌΜ^): 7,72 (т, 2Н); 7,39 (т, 2Н);

7,20 (б, 2Н); 7,15 (т, 2Н); 6,96 (бб, 1Н); 6,74 (б, 1Н); 6,57 (бб, 1Н); 4,29 (бб, 1Н); 4,21 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н); 3,93 (т, 1Н), 3,82 (т, 1Н); 3,69 (т, 1Н); 3,20 (т, 1Н), 2,92 (т, 2Н);. 2,92 (т, 2Н); 0,93 (!, 3Н).

Фармацевтические примеры

А. Капсулы/Таблетки

Активный ингредиент 20,0 мг

Крахмал 1500 2,5мг

Микрокристаллическая целлюлоза 200,0 мг

Натрийкросскармеллоза 6,0 мг

Стеарат магния 1,5мг

Активный ингредиент смешивают с другими эксципиентами. Смесь может быть использована для заполнения желатиновых капсул или спрессована с получением таблеток с использованием подходящих пуансонов. Таблетки можно покрыть оболочкой, используя традиционные методики и покрытия.

Б. Таблетки

Активный ингредиент

Лактоза

Микрокристаллическая целлюлоза Повидон

Натрийкросскармеллоза

Стеарат магния

20,0 мг

200,0 мг

70,0 мг

25,0 мг

6,0 мг

1,5 мг

Активный ингредиент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и частью натрий-кросскармеллозы. Смесь гранулируют с повидоном, после диспергирования в подходящем растворителе (то есть воде). Гранулы после сушки и измельчения смешивают с остальными эксципиентами. Смесь может быть спрессована с использованием подходящих пуансонов, и таблетки могут быть покрыты оболочкой с использованием традиционных методик и покрытий.

В. Болюс

Активный ингредиент 0,1-32 мг/мл

Фосфат натрия 1,0-50,0 мг/мл

Вода для инъекций сколько требуется до 1 мл

Препарат можно упаковывать в стеклянные ампулы или флаконы или шприцы с резиновой пробкой и пластмассовой/металлической закаткой (только флаконы). Г. Инфузии

Активный ингредиент

5% декстроза для инъекций

0,01-3,2 мг/мл сколько требуется до 100 мл

Препарат можно упаковывать в стеклянные флаконы или пластмассовую упаковку.

Сродство соединения по изобретению к стрихнин-нечувствительному сайту связывания глицина определяли, используя методику К181ιίιηοΙο Н. еί а1 1.

Значения рк1, полученные для характерных соединений по изобретению, приведены в сле-

дующей таблице:
Пример №	рк1
1	8,1
14	7,9
15	7,73
16	7,8
17	8,7
18	7,78
19	8,9
21	7,1
22	7,9
24	7,8
25	7,15
30	7,7
29	8,7

Способность соединений по изобретению подавлять боль у мышей оценивалась в формалиновом тесте, как описано у Οιώιιί88οη аиб Эешщ (Раш, 1977, 4:161-174). В этом тесте 20 мкл 1% формалина вводили путем инъекции в подошвенную поверхность левой задней лапы мыши. Промежуток времени, в секундах, в те чение которого животные лизали инъецированную лапу в течение первых 5 мин (ранняя фаза) и затем от 20 до 60 мин (поздняя фаза) после введения формалина, служил для измерения интенсивности боли.

Соединения по изобретению вводили перорально за 1 ч до инъекции формалина.

Из этих результатов, доза, требуемая для сокращения времени лизания на 50%, выраженная в мг/кг, обозначена как величина ΕΌ₅₀.

Характерные результаты, полученные для соединений по изобретению, вводимых перорально, приведены в следующей таблице:

Пример № ΕΌ₅₀ (мг/кг, перорально) 21 0,14 17 0,3 2 0,03

Не наблюдалось никаких неблагоприятных воздействий, когда соединения по изобретению вводили мышам в фармакологически активных дозах.

Claims

1. Соединение формулы (I) или его соль, или нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры, где Υ представляет собой атом углерода,

Ζ представляет собой группу СН, которая связана с группой Υ посредством двойной связи, а Х представляет собой СН или

Ζ представляет собой метилен или ΝΚ_η, а X представляет собой атом углерода, связанный с группой Υ посредством двойной связи,

А представляет собой С_В2алкиленовую цепь, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из С1-6алкила, возможно замещенного гидрокси, амино, С1-4 алкиламино или С_1-4диалкиламино, или может быть замещена группой =О,

Я представляет собой атом галогена или С14алкильную группу,

Я1 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-4алкильную группу,

Я2 представляет собой фенил, который может быть замещен группами в количестве до 3, выбранными из галогена, водорода или (СН₂)_пЯ₃, где Я₃ представляет собой СОЯ₄, ЯНСОЯ^ NΗСΟNЯ9Я₈ или группу МН8О₂Я₁₀, или

Я₂ представляет собой 5-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов азота,

Я4 представляет собой аминогруппу, гидроксильную или С1-4алкоксигруппу,

Я₅ и Я₆, каждый независимо, представляет собой водород или С1_-4алкильную группу или Я₅и Я6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную 57-членную гетероциклическую группу, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота,

Я7 представляет собой атом водорода или С1_-4алкил, С1_-4алкокси или фенил,

Κ₈ представляет собой водород или С_1-4 алкильную группу,

К₉ представляет собой водород, возможно замещенный С1_-4алкил (возможно замещенный одной или более чем одной гидроксигруппой, карбоксильной и аминогруппой), фенил,

Κ₁₀ представляет собой водород, С1_-4алкил или защитную группу азота, η равно нулю или целому числу от 1 до 2.

2. Соединение по п.1, где И представляет собой хлор, а Κι представляет собой водород или атом хлора.

3. Соединение по п.1 или 2, где А представляет собой цепь, выбранную из -СН₂-, (СН2)2- или С=О.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Ζ представляет собой группу СН, которая связана с группой Υ посредством двойной связи, метиленовую группу или группу ΝΉ.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где К₂представляет собой группу, выбранную из фенила (возможно замещенного ацетиламино, метансульфониламино) или 3-пиридила.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где К₂представляет собой фенил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где А представляет собой цепь, выбранную из -СН2-, (СН2)2-, а Ζ представляет собой группу СН, которая связана с группой Υ посредством двойной связи, или метиленовую группу или А представляет собой С=О, а Ζ представляет собой группу ΝΉ, Κ представляет собой хлор, Κι представляет собой хлор или водород, а К₂ представляет собой фенил (возможно замещенный ацетиламино или метансульфониламино) или 3пиридил.

8. Соединение по п.1, представляющее собой (±)7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновую кислоту, ее физиологически приемлемые соли или нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры.

9. Соединение по п.1, представляющее собой (±)7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат натрия.

10. Соединение по п.1, представляющее собой (-)7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пирролидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат натрия.

11. Соединение по п.1, представляющее собой (±)7-хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновую кислоту, ее физиологически приемлемые соли или нетоксичные метаболически лабильные сложные эфиры.

12. Соединение по п.1, представляющее собой (±)7-хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3 ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат натрия.

13. Соединение по п.1, представляющее собой (-)7-хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он-3ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат натрия.

14. Соединение по п.1, представляющее собой (+)7-хлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2-он3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилат натрия.

15. Соединение по п.1, выбранное из (±)-7-хлор-4-(1-(3-пиридин)-Д³-пирролин-2-он3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты, (±)-7-хлор-4-(1-фенил-Д³-5,6-дигидропиридин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты, (±)-5,7-дихлор-4-(1-фенил-Д³-пирролин-2он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты, (+/-)-7-хлор-4-(1-(4-ацетиламино)-1-фенилΔ³ -пирро лин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидро хинолин-2-карбоновой кислоты, (+/-)7-хлор-4-(1-(4-метансульфониламино)1-фенил^³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты, (±)-7-хлор-4-(2-оксо-1-фенил-3-пиперидинилиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновой кислоты, (±)-7-хлор-4-(2,5-диоксо-1-фенилимидазолидин-4-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро -2-хинолинкарбоновой кислоты, (±)-7-хлор-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоксилата, (±)-7-хлор-4-(2-оксо-1-(4-ацетиламино)фенилпирролидин-3-илиден)-1,2,3,4тетрагидро-2-хинолинкарбоновой кислоты, (±)7-хлор-4-(2-оксо-1-(4-метансульфониламино)фенилпирролидин-3-илиден)-1,2,3,4тетрагидро-2-хинолинкарбоновой кислоты,

5.7- дихлор-4-(2-оксо-1-(фенил)-пирролидин-3-илиден)-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинкарбоновой кислоты,

5.7- дихлор-4-(2-оксо-1-фенил^³-пирролин-2-он-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2карбоновой кислоты и их физиологически приемлемых солей (например натриевых солей), нетоксичных метаболически лабильных сложных эфиров или энантиомеров.

16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 в смеси с одним или более чем одним физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.

17. Способ получения соединений по любому из пп.1-15, при котором осуществляют циклизацию соединения формулы (II), в которой Κ, Κ₁, Κ₂, А, X, Υ, Ζ имеют значения, определенные в п.1, а К.₁₂ представляет собой защитную группу карбоксила, Κι₃ представляет собой атом брома или иода, К₁₄ представляет собой водород или защитную группу азота (1) удаляют защитную группу, (2) выделяют соединение в виде его соли, (3) превращают соединение формулы (I) или его соль в его метаболически лабильный сложный эфир, (4) разделяют соединение формулы (I) или его производное на его энантиомеры.

(II) после чего, если необходимо или желательно, осуществляют одну или более чем одну из следующих стадий, на которых: