CZ293605B6

CZ293605B6 - Tetrahydrochinolinový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ293605B6
Application number: CZ20004587A
Authority: CZ
Inventors: Fabio Romano Di
Original assignee: Glaxo Wellcome Spa
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1999-06-08
Publication date: 2004-06-16
Also published as: TR200003652T2; CN1173970C; PL197160B1; US6495566B2; US6413985B1; EP1086093A1; HK1034079A1; US20020052391A1; ID27845A; EA003276B1; EP1086093B1; CN1311785A; CO5080785A1; TWI229079B; WO1999064411A1; AU4509299A; IS5746A; HUP0102767A3; DK1086093T3; DE69926632D1

Abstract

Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I jsou látky schopné antagonizovat účinky excitačních aminokyselin v místě vazby glycinu, necitlivém na strychnin v receptorovém komplexu NMDA, a je proto možno je použít k léčení stavů, vyvolaných působením na tomto komplexu ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení. Popsán je také způsob výroby uvedených látek.ŕ

Description

(57) Anotace:

Tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I jsou látky schopné antagonizovat účinky excitačních aminokyselin v místě vazby glycinu, necitlivém na strychnin v receptorovém komplexu NMDA, a je proto možno je použít k léčení stavů, vyvolaných působením na tomto komplexu ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení. Popsán je také způsob výroby uvedených látek.

CO cd

LO o co co σ> cxi

N O

(i)

Tetrahydrochinolinový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká 1,2,3,4-tetrahydrochinolinových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Uvedené látky mají antagonistický účinek proti působení excitačních aminokyselin.

Dosavadní stav techniky

V publikaci Carling a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, svazek 13, s. 65-70, 1993, se uvádí skupina

4-substituovaných 2-karboxytetrahydrochinolinových derivátů s dobrou afinitou in vitro pro modulační místo glycinu v receptorovém komplexu NMDA, tyto látky však mají v nej lepším případě pouze slabou účinnost in vivo. Mimo to se v publikaci uvádí, že deriváty, které jsou substituovány v poloze 4 skupinami CH₂CO₂H nebo CH₂CONHPh mají malou účinnost nebo nemají vůbec žádnou účinnost in vivo při systemickém, např. intraperitoneálním podání.

V mezinárodních přihláškách WO 97/12870 a WO 98/07704 jsou popsány nové, 4-substituované 2-karboxytetrahydrochinolinové deriváty, které nejen mají dobrou účinnost in vitro pro místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin v receptorovém komplexu NMDA, avšak mají také dobrou účinnost in vivo při nitrožilním podání.

Nyní bylo zjištěno, že určitá nová skupina 4-substituovaných 2-karboxytetrahydrochinolinových derivátů má zvláště vhodný profil účinnosti, uvedené látky jsou selektivními antagonisty pro místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin v receptorovém komplexu NMDA.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří tetrahydrochinolinové deriváty obecného vzorce I

(i), kde Y znamená atom uhlíku,

Z znamená skupinu CH, vázanou na skupinu Y dvojnou vazbou a

X znamená CH nebo

-1 CZ 293605 B6

Z znamená methylenovou skupinu nebo NRn a

X znamená atom uhlíku, vázaný na skupinu Y dvojnou vazbou,

A znamená Cl-C2alkylenový řetězec, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se volí ze skupiny C1-C6 alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo substituovaný skupinou =0,

R znamená atom halogenu nebo C 1-C4alkyl,

Ri znamená atom vodíku, atom halogenu nebo C 1-C4alkyl,

R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, atom vodíku nebo skupina (CH₂)_nR₃, kde R₃ znamená COR4, NR^R₅, NHCOR?, NHCONR₉R₈nebo NHS0₂Rio, nebo znamená R₂

5-člennou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy dusíku,

R4 znamená aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo Cl-C4alkoxyskupinu,

Rs a Ró nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycenou 5 až 7-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

R7 znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkyl,

Cl-C4alkoxyskupinu nebo fenyl,

Rs znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkyl,

R9 znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo větším počtem hydroxylových, karboxylových skupin nebo aminoskupin, nebo fenyl,

Ri 1 znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkyl,

Rio znamená atom vodíku nebo C1 -C4alkyl, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 2, jakož i soli nebo netoxické metabolicky Íabilní estery těchto látek.

V jednom z provedení se vynález týká derivátů obecného vzorce I nebo jejich netoxických metabolicky labilních esterů, z nichž

Y znamená atom uhlíku,

Z znamená skupinu CH, vázanou na skupinu Y dvojnou vazbou,

X znamená CH nebo

Z znamená methylenovou skupinu nebo NR_n a

-2CZ 293605 B6

X znamená atom uhlíku, vázaný na skupinu Y dvojnou vazbou,

A znamená Cl-C2alkylenovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze skupiny Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou neboje řetězec substituován skupinou =0,

R znamená atom halogenu,

Ri znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, atom vodíku nebo skupina (CH₂)_nR₃, kde R₃ znamená COR4, NRgR₅, NHCOR7, NHCONR₉R₈nebo NHS0₂Rio, nebo znamená R₂ 5-člennou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy dusíku,

R4 znamená aminoskupinu, hydroxyskupinu,

R₅ a Rg nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány nasycenou 5 až 7-člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující další heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

R₇ znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkyl, C 1-C4alkoxyskupinu nebo fenyl,

Rg znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl,

R₉ znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo větším počtem hydroxylových, karboxylových skupin nebo aminoskupin, nebo fenyl,

Rn znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl,

R10 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 2, za předpokladu, že v případě, že X znamená atom uhlíku, vázaný na skupinu Y dvojnou vazbou, pak Ri znamená atom vodíku.

Pro použití v lékařství se užijí fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Další soli je však možno použít při výrobě derivátů vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsou pod pojem „soli“ zahrnuty fyziologicky přijatelné i fyziologicky nepřijatelné soli derivátů obecného vzorce I.

Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují adiční soli s bázemi a tam, kde je to možné, také adiční soli s kyselinami. Vhodné adiční soli s bázemi zahrnují soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a amonné, soli s aminokyselinami, jako lysinem a argininem a soli s organickými bázemi, jako prokainem, fenylbenzylaminem, ethanolaminem, diethanolaminem a N-methylglykosaminem.

Deriváty obecného vzorce I a/nebo jejich soli mohou tvořit solváty, například hydráty, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Halogenem se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

-3CZ 293605 B6

Cl-C4alkyl jako samostatná skupina nebo jako část jiných skupin znamená skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako například takových skupin lze uvést methyl, ethyl, propyl, izopropylu, n-butyl, izobutyl, se£-butyl nebo terc-butyl.

V případě, že R₂ znamená 5 nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, může jít např. o furanyl, thiofenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl nebo pyrimidinyl.

V případě, že Rs a Re tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycenou 5 až Ίčlennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, může jít o morfolinovou, 2,6-dimethylmorfolinovou, thiomorfolinovou, piperidinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou nebo N-methylpiperazinovou skupinu.

V případě, že R₂ znamená substituovanou fenylovou skupinu, jde obvykle o monosubstituovanou fenylovou skupinu. Substituent se obvykle nachází v poloze meta, s výhodou v poloze para.

V případě, že X-Y znamená dvojnou vazbu, mají sloučeniny obecného vzorce I nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, kterým je atom uhlíku v poloze 2 kruhového systému, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu, ve skupině R₂ se však mohou vyskytovat další asymetrické atomy uhlíku. Je zřejmé, že jakékoliv enantiomery, diastereomery a jejich směsi jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.

V případě, že X-Y znamená jednoduchou vazbu, mají sloučeniny obecného vzorce I nejméně dva asymetrické atomy uhlíku, a to atomy uhlíku v polohách 2 a 4 kruhového systému 1,2,3,4tetrahydrochinolinu, tyto látky mohou být vyjádřeny vzorci la, Ib, Ic a Id.

(1b),

(1c),

Klínová plná vazba označuje, že vazba se nachází nad rovinou papíru, v tomto případě běží o konfiguraci beta. Přerušovaná klínovitá vazba označuje vazbu pod rovinou papíru, jde o konfiguraci alfa.

-4CZ 293605 B6

Mimo to se mohou ve skupinách R₂ nacházet další asymetrické atomy uhlíku. Opět je zřejmé, že jakékoliv enantiomery, diastereomery a jejich směsi jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Netoxické metabolicky labilní estery sloučenin obecného vzorce I jsou takové estery, které jsou in vivo hydrolyzovány za vzniku derivátu obecného vzorce I a fyziologicky přijatelného alkoholu. Netoxické metabolicky labilní estery derivátů obecného vzorce I je možno vytvořit esterifíkací, např. na jakékoliv karboxylové skupině derivátu obecného vzorce I, popřípadě po předchozí ochraně jakékoliv jiné reaktivní skupiny v molekule, po ukončení reakce je možno ochranné skupiny opět odstranit. Jako příklad metabolicky labilních esterů lze uvést ClC4alkylestery jako methylester nebo ethylester, substituované nebo nesubstituované aminoalkylestery, jako aminoethylester, 2-(N,N-diethylamino)ethylester nebo 2-(4-morfolinu)ethylester nebo acyloxyalkylestery, jako jsou acyloxymethylester nebo acyloxyethylester, zejména může jít o estery ze skupiny pivaloyloxymethyl-, 1-pivaloyloxyethyl-, acetoxymethyl1-acetoxyethyl-, l-( l-methoxy-l-methyl)ethyl-karbonyloxyethyl-, 1-benzoyloxyethyl“, izopropylkarbonyloxymethyl-, 1-izopropylkarbonyloxy-ethyl-, cyklohexylkaerbonyloxymethyl-, 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl-, cyklohexyloxykarbonyloxymethyl-, 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl-, l-(4-tetrahydropyranyloxy)karbonyloxyethyl- nebo l-(4-tetrahydropyranyl)karbonyloxyethylester.

Skupina R s výhodou znamená atom chloru, skupina Rj s výhodou znamená atom vodíku nebo atom chloru.

Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R znamená atom chloru a Ri znamená atom vodíku nebo atom chloru.

Další výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R znamená atom chloru a Rj znamená atom vodíku.

V případě, že X-Y znamená jednoduchou vazbu, je výhodnou skupinou sloučenin vzorce I skupina látek, v nichž atom uhlíku v poloze 4 má konfiguraci beta a atom uhlíku v poloze 2 má konfiguraci alfa (vzorec la) a ty látky, v nichž atom uhlíku v poloze 4 má konfiguraci alfa a atom uhlíku v poloze 2 konfiguraci beta (vzorec Ic).

V případě, že A znamená Cl-C2alkylenový řetězec, může jít například o methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo skupinu C=O.

Výhodnou skupinu derivátů vzorce I tvoří ty látky, v nichž se A volí ze skupiny -CH₂-, -(CH₂)₂-, C=O.

V případě, že Z znamená skupinu NRn, jde s výhodou o skupinu NH.

Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří také ty látky, v nichž Z znamená skupinu CH, vázanou na skupinu Y dvojnou vazbou, methylenovou skupinou nebo skupinou NH.

V případě, že R₂ znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou, jde s výhodou o fenyl, substituovaný jediným substituentem, který je tvořen skupinou (CH₂)_nNR6R₅, kde R₅ znamená atom vodíku a R« rovněž atom vodíku, Cl-C4alkyl, jako methyl nebo ethyl nebo představuje NR^Rs nasycený 6-členný kruh, obsahující atom kyslíku, jako morfolinový kruh, dále může jít o skupinu (CH₂)_n NHCOR7, kde R₇ znamená atom vodíku, alkyl, jako methyl, izopropyl, izobutyl nebo fenyl, skupinu (CH₂)_nNHCONHR₉, kde R9 znamená atom vodíku nebo o skupinu (CH₂)„ NHS0₂Rio, kde R]₀ znamená alkyl, jako ethyl, n = 0 nebo znamená celé číslo 1 nebo 2. Jako příklad skupin R₂ lze uvést fenyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou, terc.butoxykarbonylaminoskupinou, acetylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou.

-5CZ 293605 B6

V případě, že R₂ znamená substituovaný fenyl, nacházejí se substituenty obvykle v poloze meta a s výhodou v poloze para.

V případě, že R₂ znamená 5 nebo 6-čIennou heteroarylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu, jde s výhodou o pyridyl, např. 3-pyridyl.

Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný acetylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou nebo 3pyridyl. V této skupině látek jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, v nichž R₂ znamená fenyl.

Další výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž X znamená atom uhlíku, vázaný na skupinu Y dvojnou vazbou.

Výhodnou skupinu derivátů obecného vzorce I tvoří také ty látky, v nichž A znamená skupinu -CH₂- nebo -(CH₂)₂-, Z znamená skupinu CH, vázanou na skupinu Y dvojnou vazbou nebo přes methylenovou skupinu nebo A znamená skupinu CO a Z znamená skupinu NH, R znamená atom chloru, Ri znamená atom chloru nebo atom vodíku a R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný acetylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou nebo pyridyl.

Specifickými výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

kyselina (±)7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinylden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová, kyselina (±)7-chlor-4-(l-fenyl-A³-pynOlin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová, a fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl a netoxické metabolicky labilní estery nebo enantiomery těchto sloučenin.

(-)-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidmyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylát sodný, (-)-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolm-2-karboxylát sodný, (+)-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylát sodný.

Dalšími specifickými deriváty podle vynálezu jsou následující látky: kyselina (±)-7-chlor-4-( l-(3-pyridin)-A³-pyrrolin-2-on-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (+)-7-chlor-4-( l-fenyl-A³-5,6-dihydropyridin-2-on-3-yI)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)-5,7-dichlor-4-( l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-(l-(4-methansulfonylamino)-l-fenyl-A³-pynolin-2-on-3-yl)-l, 2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-piperidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová, kyselina (+)-7-chlor-4-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin-4-yliden)-l, 2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-l, 2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-(4-acetylamino)fenylpyrrolidin-3-yliden)-l, 2,3,4-tetrahydro-2-chinoIinkarboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-(2-oxo-1 -((4-methansulfonylamino)pfenylpyrrolidin-3-yliden)1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová,

-6CZ 293605 B6 kyselina 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l-(fenyl)-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová (enantiomer A), kyselina 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylová (enantiomer A), jakož i fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl, netoxické metabolicky labilní estery nebo enantiomery těchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo fyziologicky přijatelné soli těchto látek antagonizují účinek excitačních aminokyselin. Zvláště jde o antagonisty na místě vazby glycinu, necitlivém na strychnin v receptorovém komplexu NMDA, takže jde o účinné antagonisty celého receptorového komplexu NMDA. Uvedené látky je tedy možno použít při léčení nebo prevenci neurotoxického poškození nebo neurodegenerativních onemocnění. Tyto látky bude možno použít zejména pro náhlé neurotoxické poruchy po mozkové mrtvici, mozkové tromboembolii, mozkovém krvácení, mozkové ischemii nebo cévních křečích v mozku, při hypoglykémii amnesii, hypoxii, anoxii, perinatální asfyxii a zástavě srdeční. Uvedené látky jsou však využitelné i v případě chronických neurodegenerativních onemocněních, jako jsou Huntingdonova nemoc, Alzheimerova senilní demence, amyotrofícká laterální skleróza, acidemie typu kyseliny glutarové, demence po mnohočetných infarktech, status epilepticus, poranění typu otřesů, například po otřesu míchy nebo mozku, virové infekce, jako AIDS nebo encefalopatie, Downův syndrom, oční neurodegenerace, například při glaukomu, epilepsie, schizofrenie, deprese, migréna a jiné bolesti hlavy, úzkost, bolestivé stavy, například při zánětu nebo při neuropatických stavech, neurogenní poruchy močového měchýře, zvracení, dráždivý tračník, závislost na lécích včetně abstinenčních příznaků na alkohol, kokain, opiáty, nikotin, např. po přerušení kouření, benzodiazepiny a inhibice tolerance, vyvolaná opiáty, zejména morfinem.

Vysoká selektivní účinnost sloučenin podle vynálezu na místě pro vazbu glycinu, necitlivém na strychnin v receptorovém komplexu NMDA může být snadno prokázána při použití běžných postupů. Například schopnost se vázat na místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin, byla stanovena při použití způsobu podle Kishimoto H. a další J. Neurochem. 1981, 37, 1015-1024. Selektivnost působení sloučenin podle vynálezu v uvedeném místě byla potvrzena i studiemi na dalších receptorech pro známé excitační aminokyseliny. Bylo například prokázáno, že deriváty podle vynálezu mají malou nebo žádnou afinitu na receptorech pro kyselinu kainovou (kainát), na receptoru pro kyselinu alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-izoxazolpropionovou (AMPA) nebo na místě pro vazbu NMDA.

Deriváty podle vynálezu mohou vyvolávat inhibici křečí, vyvolaných u myši působením NMDA podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990,102, 551-552.

Neuroprotektivní účinnost derivátů podle vynálezu je možno prokázat na preparátu s uzávěrem střední mozkové tepny u myši při použití způsobu podle publikace Chiamulera C. a další, European Joumal of Pharmacology, 216, 1992, s. 335-336.

Schopnost sloučenin podle vynálezu zmírnit abstinenční příznaky na nikotin po přerušení kouření je možno prokázat na běžném testu při použití způsobu podle publikace C. Chiamulera a další, Arch. Pharmacol, 358, 1998.

Vynález se tedy týká také použití derivátů obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo jejich netoxických metabolicky labilních esterů k léčebným účelům ve formě farmaceutických prostředků pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorovém komplexu NMDA. Schopnost derivátů podle vynálezu tlumit bolest je možno prokázat běžnými zkouškami, například podle publikací Dubuísson a Dennis, Pain, 1977,4: 161— 174, J. J. Bennet a J. K. Xue, Pain, 1988,41, 87-107.

Je zřejmé, že uvedené účinné látky je možno použít jak k preventivním účelům, tak k léčení již vzniklých onemocnění nebo příznaků.

-7CZ 293605 B6

Je rovněž zřejmé, že použité množství derivátů podle vynálezu se bude měnit v závislosti na povaze léčeného onemocnění, na způsobu podání a na věku a celkovém stavu nemocného, konečnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař. Obecně je možno uvést, že u dospělého člověka se bude účinná látka pohybovat v rozmezí 2 až 800 mg denně v závislosti na způsobu podání.

Při parenterálním podání se bude denní dávka typicky pohybovat v rozmezí 20 až 100, s výhodou 60 až 80 mg denně. V případě perorálního podání bude typická denní dávka v rozmezí 200 až 800, například 400 až 600 mg denně.

Požadovanou dávku je možno podat najednou nebo rozděleně ve formě dílčích dávek, podávaných v příslušných časových intervalech, může například jít o dvě, tři, čtyři nebo větší počet dílčích dávek denně.

K léčebným účelům je možno použít sloučeniny podle vynálezu jako chemické látky, je však výhodnější je zpracovávat na farmaceutické prostředky.

Součást podstaty vynálezu tedy rovněž tvoří farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo netoxický metabolicky labilní ester spolu s jedním nebo větším počtem farmaceutických nosičů a popřípadě s dalšími účinnými složkami. Nosič musí být kompatibilní s ostatními složkami a nesmí mít škodlivý účinek na příjemce.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může být upraven pro podání perorální, parenterální nebo rektální, pro podání ústní sliznicí, inhalací nebo insuflací nebo pro podání ve formě implantátu.

Tablety a kapsle pro perorální podání mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá, jako jsou sirupy, akaciová guma, želatina, sorbitol, tragakant, povařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktóza nebo jiné cukry, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako jsou stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dezintegrační prostředek, jako bramborový škrob nebo vodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, jako laurylsulfát sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze, roztoku nebo emulze ve vodě nebo v oleji, sirupu nebo elixíru, nebo mohou být podávány jako suchý produkt, určený pro rekonstituci ve vodě nebo jiném vhodném nosném prostředí těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako suspenzí činidla, například sorbitolový sirup, methylcelulózu, sirup z glukózy nebo jiného cukru, želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, dále může jít o emulgační činidla, jako je lecitin, sorbitanmonooleát nebo akaciová guma, je také možno použít nosné prostředí nevodné povahy včetně jedlých olejů, jako je mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olej, propylenglykol nebo ethylalkohol, pomocná rozpouštědla a smáčedla jako polysorbitany a další látky, například cyklodextriny a také konzervační prostředky, jako methyl nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselinu askorbovou. Prostředky tohoto typu jsou například také čípky, které obsahují běžný základ pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro podání ústní sliznicí je možno deriváty podle vynálezu zpracovat na tablety neb kosočtverečné tablety běžným způsobem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je také možno upravit pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuze. Injekční prostředky mohou obsahovat jednotlivou dávku v ampuli nebo může jít o lahvičky s obsahem většího počtu dávek a s přidaným konzervačním prostředkem. Může přitom jít o suspenze, roztoky nebo emulze ve vodném nebo olejovém prostředí, tyto prostředky mohou obsahovat pomocné látky, jako suspenzní, stabilizační a/nebo

-8CZ 293605 B6 dispergační činidla. Účinná látka může také být dodávána ve formě prášku, určeného pro rekonstituce ve vhodném nosném prostředí, například ve sterilní bezpyrogenní vodě těsně před použitím.

Pro podání inhalací je možno zpracovat deriváty podle vynálezu na aerosolové spreje, uložené do tlakových balení při použití vhodných hnacích prostředků, jak jsou dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiné vhodné hnací prostředky nebo je možno použít rozprašovač. V případě aerosolu pod tlakem může být jednotlivá dávka uvolněna při použití odměmého ventilu.

Při podání inhalací nebo insuflací mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány také ve formě suchého prášku, například ve formě směsi práškové sloučeniny podle vynálezu a vhodného nosiče, například laktózy nebo škrobu. Práškový prostředek může být rozdělen na jednotlivé dávky, například do kapslí z želatiny nebo do blistru, z těchto obalů může být práškový materiál 15 podáván pomocí inhalačního nebo insuflačního přístroje.

Účinné deriváty podle vynálezu mohou být zpracovány také na depotní prostředky. Takové prostředky s dlouhodobým účinkem mohou být implantáty, například podkožní nebo nitrosvalové nebo může jít o nitrosvalovou injekci. Deriváty podle vynálezu je například možno zpracovat 20 spolu s vhodnými polymemími nebo hydrofobními materiály například na emulzi v přijatelném oleji nebo spolu s iontoměničovou pryskyřicí, nebo je možno použít málo rozpustné deriváty, například málo rozpustné soli.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat 0,1 až 99 % hmotnostních účinné 25 složky, a to 30 až 95 % hmotnostních v případě tablet a 3 až 50 % hmotnostních v případě kapalných prostředků.

Deriváty obecného vzorce I, jejich enantiomery a jejich soli je možno připravit obecnými postupy, které budou dále popsány. V následujícím popisu mají jednotlivé obecné symboly 30 význam, uvedený u obecného vzorce I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Deriváty obecného vzorce I a jejich enantiomery je možno připravit cyklizací sloučenin obecného vzorce II

(Π), kde

Ri2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině,

Rb znamená atom bromu nebo atom jodu,

-9CZ 293605 B6

R14 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, s následným případným odstraněním jedné nebo většího počtu ochranných skupin.

V jednom z možných provedení tohoto postupu se reakce může provádět při použití katalytického množství komplexu palladia (0), jako je tetrakis(trifenylfosfín)palladium, a vhodné organické báze, jako trialkylaminu, např. triethylaminu nebo anorganické báze, jako uhličitanu draselného.

Reakce snadno probíhá v aprotickém polárním rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu nebo v aprotickém apolámím rozpouštědle, jako jsou uhlovodíky, například toluen, xylen, hexan při teplotě v rozmezí 60 až 150 °C, po ukončení reakce se popřípadě odstraní ochranná skupina R]₂ na karboxylové skupině a jakákoli ochranná skupina Ri₄.

V dalším provedení postupu je možno reakci provádět při použití katalytického množství soli dvojného palladia, jako je octan palladnatý nebo chlorid palladnatý v přítomnosti organické báze, jako trialkylaminu, např. triethylaminu a triarylfosfínu, jako trifenylfosfinu.

Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitril nebo dimethylformamidu, s výhodou za zahřívání, po ukončení reakce je možno odstranit ochranné skupiny R]₂ na karboxylové skupině a jakoukoliv ochrannou skupinu R14 na atom dusíku.

Deriváty obecného vzorce I, v nichž X-Y znamená dvojnou vazbu, je možno regioselektivně připravit tak, že se cyklizační reakce uskuteční v aprotickém apolámím rozpouštědle, například toluenu v přítomnosti katalytického množství komplexu palladia (0), jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, a vhodné organické báze, jako trialkylaminu, například triethylaminu nebo anorganické báze, jako uhličitanu draselného.

Deriváty obecného vzorce I, v nichž X-Y znamená jednoduchou vazbu je možno připravit tak, že se cyklizační reakce uskuteční v aprotickém polárním rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu v přítomnosti katalytického množství soli palladia, jako octanu nebo chloridu palladnatého v přítomnosti vhodné organické báze, jako trialkylaminu, například triethylaminu a triarylfosfínu, jako trifenylfosfinu.

Vhodné ochranné skupiny R_t2 pro použití při této reakci zahrnují alkylové skupiny, jako je ethyl, trichloralkyl, trialkylsilylalkyl nebo arylmethyl, jako benzyl, nitrobenzyl nebo trityl.

Dalšími vhodnými ochrannými skupinami pro karboxylovou skupinu jsou skupiny, obsahující chirální skupinu, odvozenou od chirálního alkoholu, jako (+)-S-indanol, (+)-S-methylmandelát, chirální Cl-C4alkyllaktát, to znamená (+)-R- nebo (-)-S-methyllaktát, (+)-R-/erc-butyllaktát, (+)-R- nebo (-)-S-ethyllaktát, (+)-S-izopropyllaktát, (-)S-butyllaktát, (+)-R-izobutyllaktát nebo chirální aralkyllaktáty, jako benzyllaktát, (-)-S-perilylalkohol, (-)-methyl-(R)-3hydroxy-2-methylpropionát, (-ýýR)-2-butanol nebo (-)-(S)-2-methyl-l-butanol.

Ochrannou skupinou R_t2 je s výhodou ethyl, benzyl, nebo skupina, odvozená od chirálního ClC4alkyllaktátalkoholu, jako je (+)-(R)-fórc-butyllaktár, (-)-(S)-butylaktát nebo (+)-(R)izobutyllaktátalkohol.

V případě, že R₁₄ znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, jsou vhodnými skupinami alkoxykarbonyl, například terc.butoxykarbonyl, arylsulfonyl, například fenylsulfonyl nebo 2tirimethylsilylethoxymethyl.

Deriváty obecného vzorce Π je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce ΠΙ

-10CZ 293605 B6

kde

R]2 znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a

R14 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku ve významu, uvedeném u vzorce II,

R₁₃ znamená atom bromu nebo jodu, reakcí s příslušným reakčním činidlem, schopným převést skupinu CHO na skupinu vzorce

načež se popřípadě odstraní ochranná skupina Rj₂ na karboxylové skupině a ochranná skupina Ri₃ na atomu dusíku.

V jednom z možných provedení tohoto postupu je možno reakci uskutečnit při použití ylidu fosforu obecného vzorce IV

kde R15 znamená alky nebo fenyl.

Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu nebo dimethylformamidu při teplotě v rozmezí -20 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce ΙΠ a IV jsou známé látky nebo je možno je připravit analogickými postupy jako známé látky.

Například je možno sloučeniny obecného vzorce ΙΠ připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V, v němž R]₂ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a Ru znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na atomu dusíku, definovanou na vzorci II a Ri₃ znamená atom bromu nebo jodu, s trihalogenidem allylcínu vzorce VI s následnou ozonizací.

-11 CZ 293605 B6

COjR^ (V),

Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například v uhlovodíku jako toluenu nebo v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu při teplotě -78 °C až teplotě místnosti.

Ozonizaci je možno uskutečnit průchodem proudu ozonu do roztoku v přítomnosti dimethylsulfídu nebo trifenylfosfínu ve vhodném rozpouštědle, jako halogenovaném uhlovodíku, např. dichlormethanu při nízkých teplotách, např. -78 °C.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit také aldolovou reakcí iminosloučeniny vzorce

V s enoletherme vzorce VII, v němž Rje znamená Cl-C4alkyl.

Reakci je možno provádět v rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo acetonitrilu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako ytterbiumtriflátu.

Ve kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno ochrannou skupinu na karboxylové skupině odstranit některým z běžných postupů. Například v případě, že Rj₂ znamená benzyl, ethyl nebo (+)-R- nebo (-)-S-/erc-butyllaktát, je možno tuto skupinu odstranit hydrolýzou při použití hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu lithného nebo sodného v rozpouštědle, jako je ethanol nebo izopropanol, voda nebo směsi těchto rozpouštědel. V případě potřeby je možno přidat vhodnou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, čímž je možno získat odpovídající volnou kyselinu.

Ve svrchu uvedených reakcích je možno také ochrannou skupinu na atomu dusíku odstranit běžnými postupy, například hydrolýzou působením kyseliny nebo báze. V případě, že Ru znamená alkoxykarbonyl, jako terc.butoxykarbonyl nebo fenylsulfonyl, je možno takovou skupinu odstranit hydrolýzou v přítomnosti báze, jako hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo alkanolu, například izopropanolu. Alkoxykarbonylovou skupinu je možno odstranit také hydrolýzou působením kyseliny.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit tak, že se na příslušnou kyselinu působí bází ve vhodném rozpouštědle. Například sodné nebo draselné soli je možno připravit tak, že se na roztok odpovídající kyseliny vzorce I působí hydroxidem alkalického kovu nebo odpovídajícím uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem. Soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin je možno připravit také přímou hydrolýzou derivátů sloučenin obecného vzorce I s chráněnou karboxylovou skupinou působením hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Metabolicky labilní esteiy sloučenin obecného vzorce I je možno připravit esterifikací karboxylové skupiny nebo její soli nebo transesterifikací při použití běžných postupů. Například acyloxyalkylestery je možno připravit rekcí volné karboxylové kyseliny nebo její soli s příslušným acyloxyalkylhalogenidem ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

V případě esterifikace volné karboxylové skupiny se reakce s výhodou provádí v přítomnosti

-12CZ 293605 B6 kvartémího amoniumhalogenidu, například tetrabutylamoniumchloridu nebo benzyltriethylamoniumchloridu.

Specifické enantiomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit zodpovídajících racemických sloučenin obecného vzorce I při použití chirální HPLC.

Enantiomer je také možno připravit esterifikací odpovídajících racemických sloučenin obecného vzorce I při použití chirálního alkoholu s oddělením výsledných diastereomemích esterů běžnými postupy, jako jsou chromatografíe nebo krystalizace s následnou hydrolýzou diastereomemích esterů.

Vhodnými chirálními alkoholy pro toto použití jsou například (+)-S-indanol, (+)-S-methylmandelát, chirální Cl-C4alklyllaktát, jako (+)-R- nebo (-)-S-methyllaktát, (+)-Rterc.butyllaktát, (+)-R- nebo (-)-S-ethyllaktát, (-)-S-izopropyllaktát, (-)-S-butyllaktát, (+)-Rizobutyllaktát nebo je možno použít chirální aralkyllaktáty, jako benzyllaktát, (-)-Sperillylalkohol, (-)-methyl-(R)-3-hydroxy-2-methylpropionát, (-}-(R)-2-butanol nebo (-)(S)-2-methyl-1 -butanol.

Diastereomemí estery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžnými postupy, například reakcí chirálního alkoholu s aktivovaným derivátem sloučenin obecného vzorce I v aprotickém rozpouštědle, jako etheru, například tetrahydrofuranu.

Aktivovaný derivát sloučenin obecného vzorce I je možno připravit ze sloučenin vzorce I při použití běžných postupů pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin, tak jak se běžně tyto postupy užívají při syntéze peptidů.

Zvláště vhodným způsobem pro přípravu diastereomemích esterů sloučenin vzorce I je příprava aktivovaných derivátů v přítomnosti chirálního alkoholu.

Jen například možno racemickou směs sloučenin vzorce I zpracovávat kombinací reakčních činidel podle Mitsunoby, jde o směs dialkylazodikarboxylátu, jako diethylazodikarboxylátu a triarylfosfinu, jako trifenylfosfinu nebo trialkylfosfínu, jako tributylfosfinu v přítomnosti chirálního alkoholu.

Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako etheru, například diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, halogenovaného uhlovodíku, jako dichlormethanu nebo nitrilu, jako acetonitrilu nebo směsi těchto sloučenin při teplotě v rozmezí 0 až 30 °C.

Jednotlivý diastereomemí ester sloučeniny vzorce I je možno získat ze směsi těchto esterů obvyklými postupy, například použitím běžných chromatografických postupů, jak oje preparativní HPLC nebo frakční krystalizace.

Jednotlivý diastereomemí ester sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit při použití vhodné chirální ochranné skupiny Ri₂, která byla definována u vzorce Π.

Specifické enantiomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit z odpovídajících jednotlivých diastereomemích esterů sloučenin vzorce I hydrolýzou, například v alkalickém prostředí. Tuto hydrolýzu je možno uskutečnit s použitím hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo lithného v rozpouštědle, jako etheru, například tetrahydrofuranu nebo ve vodě.

Specifické enantiomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit stereoselektivní enzymatickou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce VHI

-13CZ 293605 B6

(Vlil), kde Rn znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině.

Vhodnými ochrannými skupinami na karboxylové skupině ve významu R_]7 mohou být například Cl-C4alkylové skupiny, jako methyl, ethyl, propyl, butyl nebo arylmethyl, jako benzyl, nitrobenzyl nebo trityl.

Vhodnými enzymy pro použití při této reakci jsou lipázy, například lipáza z Aspargillus niger (AP-12), ILipase-DS (Aspargillus niger, Amano), lipáza zCandida rugosa (Amano), zCandida cylindracea (Amano), z Alcaliges sp., Z Rhizopus arrhizus (Biotal), z pšeničných klíčků (Sigma), z Rhizopus niveus (Amano), proteáza Promed 215-P (Biocatalyst), lipáza E-7 (Thermogen), E17 (Thermogen). Dalšími vhodnými enzymy pro použití při této reakci jsou pankreatická lipáza vepře, alfa-chymotrypsin nebo trypsin. Zvláště výhodným enzymem je enzym z Aspargillus niger (AP-12).

Při reakci je možno použít také klidové buňky Aspargillus ochraceus, Aspergillus niger, Aspergillus chevalieři & Aspergillus cervinus.

Reakci je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, jako DMSO nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti vhodného vodného pufru, jako fosfonátového pufru nebo chloridu vápenatého. V případě potřeby je možno přidat k reakční směsi pomocné rozpouštědlo, například Tween-80.

Postup je možno provádět také tak, že se enzym imobilizuje a reakce se provádí v organickém rozpouštědle, nasyceném vodou, jako je methylterc.-butylether nebo tórc-amylalkohol.

Příklady provedení vynálezu

Následující, dále popsané příklady, jsou uváděny jen pro hlubší porozumění, vynálezu, a nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, je značení v textu popisovaných meziproduktů i příkladů následující:

Teploty tání (t.t.) byly stanoveny na bodotávku Gallenkamp, a nejsou korigovány. Všechny údaje o teplotách jsou vyjádřeny v °C.

Infračervená spektra byla zaznamenána na přístroji FT-IR.

Spektra protonové magnetické rezonance, (’Η-NMR), byla zaznamenána při 400 MHz, chemické posuny jsou uváděny v ppm, ve směru klesajícího pole, (d), za použití tetramethylsilanu, (Me₄Si), jako vnitřního standardu, a jsou označeny jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletů (d.d.), triplety (t.), kvartety (k), nebo multiplety (m).

-14CZ 293605 B6

Sloupcová chromatografíe byla prováděna za použití silikagelu, (Měrek AG, Darmstadt;

Německo).

V textu jsou používány následující zkratky:

EA = ethylacetát, CH = cyklohexan, DCM = dichlormethan, THF = tetrahydrofuran, TFA = kyselina trifloroctová, TEA = triethylamin, DMF = dimethylformamid, AC₂O = acetanhydrid, PPA = kyselina polyfosforečná, DBU = l,8-diazobicyklo-/5,4,0/-undec-7-en, DMSO = dimethylsulfoxid, IMS = směs ethanolu s 5% methanolu, LHDMS = lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, DIPEA = diizopropylethylamin.

TLC = chromatografíe na tenké vrstvě za použití destiček s oxidem křemičitým, a sušený, známý roztok vysušený nad síranem sodným,

RT, (r.t. resp. t.m.) = teplota místnosti.

Enantiomer A, nebo diastereoizomer A, značí jednoduchý enantiomer, nebo jednoduchý diastereoizomer, jejichž absolutní stereochemie není charakterizována.

Meziprodukt 1)

Příprava (±)-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-pentanoátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 9,10 g 2-jod-4-chloranilinu ve 150,0 ml vysušeného toluenu, bylo přidáno 14,60 ml ethylglyoxylátu, (50%ní roztok v toluenu), a 2,0 g síranu hořečnatého, a výsledná suspenze byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Reakční směs byla zfiltrována, a poté byla během 1,50 hodiny při teplotě 50,0 °C za vysokého vakua zahuštěna do sucha. Výsledný zbytek ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence byl rozpuštěn ve 150,0 ml dichlormethanu, a po ochlazení na teplotu minut 78,0 °C byly k takto získanému roztoku přidány pomocí injekční stříkačky 4,0 ml chloridu titaničitého (čistota 99,995 %).

Vzniklá suspenze byla míchána při teplotě minut 78,0 °C po dobu 15,0 minut, a poté, po vytemperování na teplotu místnosti během 15,0 minut, byla opět ochlazena na teplotu minus 78,0 °C. Po přidání 17,0 ml allyltributylstannátu byla reakce ponechána probíhat v klidu po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs, ve formě černě zbarveného roztoku, nalita do 200,0 ml ethylacetátu a poté byla nejprve 2x promyta vždy se 150,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a následně s vodou a se solankou. Po oddělení vodné a organické fáze byla organická vrstva vysušena a zahuštěna a byl získán surový produkt, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití nejprve samotného cyklohexanu a poté směsí cyklohexan : ethylacetát (98,0 : 2,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 10,40 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

NMR (CDCI3), delta, (ppm): (spektra protonové magnetické rezonance):

7,57 (d„ 1H), 6,49 (d.d., 1H), 6,45, (d.d., 1H), 5,79, (m., 1H), 5,25, (d.d., 1H), 5,24 (d.d., 1H) 4,83, (d„ 1H), 4,25, (k., 2H), 4,13, (m., 1H), 2,66, (m„ 2H), 1,30, (t., 3H).

-15CZ 293605 B6

Meziprodukt 2)

Příprava (±)-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu

Roztokem, připraveným rozpuštěním 5,20 g (+)-ethyl-2-(5-chlor-2-jodamilin)-4-pentanoátu (meziprodukt 1) (získaného v rámci výše popsané, předcházející přípravy meziproduktu 1), ve 150,0 ml dichlormethanu, a vychlazeným na teplotu minut 78,0 °C, byl probubláván ozon tak dlouho, dokud se čirý roztok nezbarvil cihlově červeně.

V tomto okamžiku bylo vhánění ozonu do reakční směsi zastaveno a roztok byl během několika málo minut propláchnut dusíkem. Poté, po přidání 7,10 g trifenylfosfinu, byla směs míchána po dobu 1,50 hodiny, aniž byl teplota byla kontrolována. Výsledná reakční směs ve formě roztoku byla nalita do 200,0 ml ethylacetátu a promyta nejprve 2x vždy se 150,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté s vodou a nakonec se solankou.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a zahuštěna a získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (80,0 : 20,0) jako elučního činidla, a bylo získáno 2,40 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

9,80, (t, 1H), 7,57, (d., 1H), 6,55, (d., 1H), 6,51 (d.d., 1H), 4,99, (d., 1H), 4,46, (m., 1H), 4,24, (k., 2H), 3,08, (m., 2H),1,28 (t., 3H).

Meziprodukt 2a)

Příprava (±)-ethyl-2-/3,5-dichlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu

Směs, připravená smícháním 1,0 ml ethyl-glyoxalátu (50% roztok v toluenu) a 7,0 g síranu hořečnatého ve 30,0 ml toluenu byla zahřívána za refluxu v Dean-Starkově aparatuře po dobu 0,50 hodin.

K vzniklé reakční směsi byl poté přidán 3,5-dichlor-2-jodanilin a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Poté byla směs ochlazena a o filtraci před oxid křemičitý (za účelem eliminace síranu hořečnatého) byla zahuštěna. Výsledná hnědě zbarvená látka olejovité konzistence byla rozpuštěna v 15,0 ml dichlormethanu a k získanému roztoku bylo po ochlazení na minus 78,0 °C přidáno 0,186 g hydrátu ytterbium-(trifluormethansulfonát). (Yb(OTf)₃.H₂O a vzniklá reakční směs ve formě suspenze byla míchána při teplotě minus 78,0 °C po dobu 5,0 minut a poté, po přidání 0,29 g vinyloxytrimethylsilanu, byla teplota směsi zvýšena na 20,0 °C.

Po uplynutí 1,0 hodiny bylo k směsi přidáno při uvedené teplotě 20,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté 30,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta se 20,0 ml solanky a po vysušení se síranem sodným byla zahuštěna.

Zbytek ve formě surového produktu byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití nejprve samotného cyklohexanu, a poté směsi cyklohexan : ethylacetát (85,0 : 15,0), jako elučního činidla, a bylo získáno 0,562 g žádné, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

9,65, (s., 1H), 7,00, (d., 1H), 6,70, (d., 1H), 5,60, (d., 1H), 4,80, (m., 1H), 4,10, (k„ 2H), 3,10 (m„ 2H), 1,15, (t., 3H).

-16CZ 293605 B6

Meziprodukt 3)

Příprava tributyl-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-l-yl)-fosfoniumbromidu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 5,0 g N-fenylpyrrolidinonu v 50,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 23,30 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylen-diaminu a k vzniklé reakční směsi, vychlazené na teplotu 0,0 až 5,0 °C bylo přidáno během 20,0 minut za udržování teploty v rozmezí 0,0 až 5,0 °C 8,40 ml trimethylsilyltriflátu (triflát = trifluormethansulfonát).

K výsledné reakční směsi byl poté, co byla míchána po dobu 10,0 minut, přidán během cca 20,0 minut a při teplotě pohybující se v rozmezí od 0,0 do 10,0 °C, roztok, získaný rozpuštěním 13,0 g pyrikdiniumbromidu ve 20,0 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze byla míchána v tepelném rozmezí od 0,0 do 5,0 °C po dobu cca 60,0 minut. Poté byl k reakční směsi přidáno opatrně 50,0 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tato směs byla míchána po dobu 5,0 minut.

Po oddělení organické a vodné fáze byla vodná vrstva naředěna 20,0 ml vody a znovu extrahována 20,0 ml dichlormethanu. Po oddělení vodné a organické fáze byly spojené organické vrstvy postupně promyty dalšími 50,0 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a poté 2x vždy 50,0 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a nakonec 50,0 ml vody, přičemž po každém promytí byl promývací roztok extrahován 10,0 ml dichlormethanu.

Organický roztok byl poté vysušen se síranem hořečnatým a zahuštěn na rotační odparce. Zbytek, ve formě červenohnědě zbarvené pevné látky, byl promíchán s 50,0 ml ethylacetátu a po zahřátí byl získaný roztok, který byl následně ochlazen, smíchán s 8,50 ml tributylfosfínu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny, a poté po vytemperování na teplotu místnosti, byla ochlazena na teplotu 0,0 až 5,0 °C. Výsledná suspenze byla ponechána v klidu při teplotě 0,0 až 5,0 °C po dobu cca 60,0 minut, a poté, co byl produkt izolován vakuovou filtrací, byl promyt 40,0 ml směsi ethylacetát : í-butylmethylether (1,0 : 1,0) a následně byl vysušen při teplotě 45,0 °C ve vakuové sušárně.

Bylo získáno 10,12 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené, krystalické pevné látky.

Teplota tání: 127,0 až 128,0 °C.

Meziprodukt 4)

Meziprodukt 4a)

Příprava (±)-E-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-butanoátu, a

Meziprodukt 4b)

Příprava (±)-Z-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-butanoátu

K roztoku, získanému rozpouštěním 2,4 g (±)-ethyl-2-(3,5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu, tj. meziproduktu 2), získaného v rámci výše popsané přípravy meziproduktu 2), ve 100,0 ml acetonitrilu bylo přidáno při teplotě místnosti 3,70 g meziprodukt 3), tj. tributyl-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-l-yl)-fosfoniumbromid získaný postupem popsaným výše v rámci předcházejícího

-17CZ 293605 B6 meziproduktu 3), a 13,0 ml l,8-diazobicyklo/5,4,0/-undec-7-enu (DBU), a vzniklá reakční směs byla míchána nepřetržitě přes noc při teplotě minus 20,0 °C.

Poté byla reakční směs ve formě surového roztoku nalita do 200,0 ml ethylacetátu, a poté byla následně promyta postupně 2x vždy 150,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, poté vodou a nakonec se solankou.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a zahuštěna a byl získán surový produkt, skládající se ze směsi meziproduktu 4a) a meziproduktu 4b), v poměru 4,0 : 1,0.

Po přečištění sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (80,0 : 20,0) jako elučního činidla bylo získáno 2,16 g v nadpise uvedeného meziproduktu 4a), a

0,50 g v nadpise uvedeného meziproduktu 4b), přičemž oba zmíněné meziprodukty byly získány ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Meziprodukt 4a)

NMR, (CDCI3), delta, (ppm):

7,72, (d. 2H), 7,56 (d„ 1H), 7,38 (t„ 2H), 7,16 (t„ 1H), 6,60, (m„ 1H), 6,50 (d.d., 1H), 6,49, (d., 1H), 4,88, (d., 1H), 4,26, (m., 3H), 3,87, (t., 2H), 2,79, (m., 4H), 1,30, (t, 3H).

Meziprodukt 4b)

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

7,69, (d., 2H), 7,52, (d„ 1H), 7,38, (t„ 2H), 7,17, (t, 1H), 6,47, (d„ 1H), 6,44, (d.d., 1H), 5,98, (m„ 1H), 5,00, (d., 1H), 4,22, (m., 2H), 4,13, (m„ 1H), 3,84 (t„ 2H), 3,20 - 3,60, (m., 2H), 2,85, (m,2H), l,26,(t.,3H).

Meziprodukt 5)

Meziprodukt 5 a)

Příprava (lR)-2-(terc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin}-4-pentenoátu, a

Meziprodukt 5b)

Příprava (1 R)-2-(terc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-pentanoátu

Roztok, připravený rozpuštěním 4,10 g meziproduktu l-terci-butyI-(R)-2-(oxyacetoxy)-2methylacetátu ve 200,0 ml toluenu, byl zahříván za refluxu v Dean-Starkově aparatuře po dobu 2,0 hodin.

Poté po ochlazení na teplotu místnosti bylo ku roztoku, připravenému v rámci předcházející výše popsané operace přidáno 4,30 g, 5-chlor-2-jodanilinu a tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za přítomnosti síranu hořečnatého po dobu 3,0 hodin. Poté byla reakční směs ve formě čirého roztoku zfiltrována přes bavlnu (za účelem eliminace síranu hořečnatého), a poté, po zahuštění do sucha, byl zbytek rozpuštěn ve 150,0 ml dichlormethanu a získaný roztok byl ochlazen na teplotu místnosti minus 78,0 °C:

Po následném pomalém přidání pomocí injekční stříkačky 1,90 ml chloridu titaničitého, bylo přidáno po uplynutí 15,0 minut 7,90 ml, tributylstannanu, a výsledná, černě zbarvená suspenze,

-18CZ 293605 B6 byla míchána po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakční směs nalita do 300,0 ml ethylacetátu, a po přidání 150,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného byly organická a vodná fáze odděleny a organická vrstva byla promyta vodou a solankou a po vysušení byla zahuštěna.

Po konečném přečištění zbytku sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan: ethylacetát (95,0: 5,0) jako elučního činidla bylo získáno 4,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny (směs diastereoizomerů v poměru 65,0 : 35,0) ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence (7,01 g).

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

7.54, (1H), 6,6 (d.d., 1H), 5,86, (m., 1H), 5,30 - 5,20, (m., 2H), 5,03, (m., 1H), 4,77, (b.d, 1H) 4,16 (m. 1H), 2,80-2,68 (m., 2H) 1,50, (d„ 3H), 1,45, (s„ 9H).

Meziprodukt 5 a

Příprava (1 R)-2-(/erc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)—4-pentenoátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 3,30 g allyltributylstannanu ve 100,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl přidán při teplotě minus 78,0 °C 1M roztok chloridu cíničitého ve dichlormethanu (10,0 ml). Poté, co byla výše připravená směs míchána po dobu 20,0 minut, byl k ní přidán roztok, získaný rozpuštěním 2,39 g meziproduktu terc-butylesteru kyseliny 2-/2-(5chlor-2-jod-fenylimino)-acetoxy/-l-(R)-methyloctové v 50,0 ml vysušeného dichlormethanu.

Poté, co byla reakční směs ponechána reagovat v klidu při teplotě minut 78,0 °C, byl k ní přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného, a výsledná směs byla extrahována 2x vždy 200,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstvy promyta 10%ním vodným roztokem fluoridu draselného, a po přidání diethyletheru byla výsledná pevná látka odfiltrována.

Získaný filtrát byl vysušen a za vakua byl odpařen, a výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (95,0 : 5,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,30 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě čistého diastereoizomerů jako bezbarvé látky olejovité konzistence.

NMR, (CDCI3):

7.55, (d„ 1H), 6,47, (d„ 1H), 6,43, (d., 1H), 5,88, (m., 1H), 5,27, (m, 2H), 6,05, (k., 1H), 4,78, (d., 1H), 4,18, (m., 1H), 2,74, (m., 2H), 1,52, (d., 3H), 1,67, (s., 9H).

IR, (CDCI3): (spektra infračervené spektroskopie):

3379, 1740;

Meziprodukt 6)

Meziprodukt 6a)

Příprava (lR)-2-(íerc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu a

Meziprodukt 6b)

Příprava (1 R)-2-(íerc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu

-19CZ 293605 B6

Roztokem připravený rozpuštěním 7,10 g meziproduktu 5) ve formě směsi diastereoizomerů (65,0 : 35), (získaného v rámci výše popsané přípravy meziproduktu 5), ve 200,0 ml dichlormethanu a vychlazeným na teplotu minut 78,0 °C byl probubláván ozon tak dlouho, dokud se roztok nezbarvil červeně.

Poté bylo k reakční směsi přidáno 8,0 g trifenylfosfinu a směs byla míchána po dobu 2,0 hodin, aniž by teplota byla kontrolována. Poté byla surová směs odpařena do sucha a zbytek byl opakovaně přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (85,0 : 15,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,75 g žádaného meziproduktu 6a), a 0,87 g, žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu 6b), přičemž oba meziprodukty byly získány ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Meziprodukt 6a)

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

9,85, (t, 1H), 7,57, (d., 1H), 6,58, (d., 1H), 6,51 (d., d.; 1H), 5,04 (k., 1H), 4,96, (d., 1H), 4,62 (m., 1H), 3,13, (d.d„ 2H), 1,55 - 1,42, (m., 12H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃): 1740.

Meziprodukt 6b)

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

9,81, (t., 1H), 7,57, (d„ 1H), 6,60, (d„ 1H), 6,52, (d., d., 1H), 5,02, (k. 1H), 4,95, (d„ 1H), 4,55, (m., 1H), 3,11, (m., 2H), 1,55 - 1,43, (m., 12H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃): 1740.

Meziprodukt 6a)

Příprava (lR)-2-(terc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu

V nadpise uvedená žádaná sloučenina, byla získána analogickým postupem, popsaným výše v rámci přípravy meziproduktu 6), za použití meziproduktu 5a), jako výchozího materiálu, získaného v rámci výše popsané přípravy zmíněné sloučeniny.

Meziprodukt 7)

Příprava (E)-(lR)-2-(íerc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxol-fenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu, (diastereoizomer A)

K roztoku, připravenému rozpouštěním 2,70 g meziproduktu 6a), tj. (lR)-2-(terc-butoxy)-lmethyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu, získaného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího meziproduktu 6a), v 60,0 ml acetonitrilu, byly přidány 3,0 g meziproduktu 2b) a 1,0 ml l,8-diazobicyklo-/5,4/-undec-7-enu a vzniklá reakční směs byla ponechána reagovat v klidu při teplotě minus 20,0 °C, přes noc.

Poté, po vyhnutí do 300,0 ml ethylacetátu, byla směs promyta postupně IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou, a po vysušení byla zahuštěna. Zbytek byl přečištěn

-20CZ 293605 B6 sloupcovou chromatografií na použití směsi cyklohexan L ethylacetát, (85,0 : 15,0) jako elučního činidla a bylo získáno 2,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 36,0 až 39,0 °C.

Optická otáčivost, /alfa/o = 22,0°, (c = 0,160 %, hmotnost / objem, v dimethylsulfoxidu)

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

7,72, (d„ 2H), 7,55, (d„ 1H), 7,38, (t„ 2H), 7,15, (t., 1H), 6,66 (m, 1H), 6,49, (d.d., 1H), 6,48, (d., 1H), 5,05, (m., 1H), 4,81, (d., 1H), 4,30, (m., 1H), 3,87 (t., 2H), 3,00, (m, 2H), 2,75, (m., 2H), 1,51, (d., 3 H), 1,45, (s„ 9H).

Meziprodukt 8

Meziprodukt 8a)

Příprava (-)-(lR)-2-(/erc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrdochinolin-2-karboxylátu a

Meziprodukt 8b)

Příprava /l-(R)-(l-terc-butoxykarbonyl)/-ethylesteru kyseliny (-)-7-chlor-4-/2-oxo-l-fenyl3-pyrrolidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin-2-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpouštěním 2,10 g meziproduktu 7) tj. (E)-(lR)-2-(terc-butoxy)-lmethyl-3-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu, získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 7), ve 40,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 0,393 g bis-/l,2-bis-(difenylfosfin)ethan/-palladia (O), a 0,95 ml, triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 150,0 °C, po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla směs ve formě surového roztoku vyjmuta do ethylacetátu, a po postupném promytí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou, byla odpařena. Konečné přečištění zbytku bylo provedeno pomocí sloupcové chromatografie za použití směsi cyklohexan : dichlormethan : ethylacetát (50,0 : 40,0 : 10,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,70 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky; meziproduktu 8a).

Teplota tání: 69,0 až 73,0 °C.

Optická otáčivost, /alfa/_D:

-70,1°; (c = 0,190 %, hmotnost/objem v dimethylsulfoxidu)

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,80, (m„ 2H), 7,39, (m„ 2H), 7,12 (m., 1H), 6,82 (d.,lH), 6,77, (d„ 1H), 6,70, (m„ 1H), 6,49, (d.d., 1H), 6,46, (šs., 1H), 4,93, (k„ 1H), 4,49, (m., 2H), 4,02, (m., 1H), 3,87, (m. 1H), 2,44, (m., 1H), 2,00, (m. 1H), 1,39, (s„ 9H), 1,38 (d„ 3H).

Infračervená spektrometrie (nujol), (cm'¹).

3380,1741,1681,1601.

-21 CZ 293605 B6

Dále bylo získáno 0,80 g v nadpise uvedené sloučeniny 8b), tj. meziprodukt 8b), ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 59,0 až 64,0 °C.

Optická otáčivost, /alfa/_D:

-76,2°, (c = 0,510 %; hmotnost/objem v dimethylsulfoxidu).

NMR, (DMSO). delta (ppm):

7,73, (m„ 2H), 7,36, (m„ 2H), 7,21, (d., 1H), 7,11, (m., 1H), 6,98, (da, 1H), 6,75, (d„ 1H), 6,57, (d.d., 1H), 4,70, (k„ 1H), 4,24, (m„ 2H), 3,84, (m., 1H), 3,75, (m„ 1H), 3,18, (m., 1H), 3,05, (m., 1H), 2,94, (m., 1H), 1,25, (s., 9H), 1,23, (d„ 3H).

Meziprodukt 9)

Příprava (±)-E-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-piperidinyliden)butanoátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,83 g tributyl-3-(l-fenyl-2-piperidinon)-fosfoniumbromidu ve 20,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 0,27 ml l,8-diazabicyklo-/5,4,0/undec-7-enu (DBU), a po uplynutí 15,0 minut byl ke vzniklé reakční směsi přidán meziprodukt 2), tj. (±)ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoát (0,35 g) ve formě roztoku ve 20,0 ml acetonitrilu.

Poté byla reakční směs míchána po dobu 30,0 minut, a následně, po naředění ethylacetátem, byla postupně promyta IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a s solankou. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a zahuštěna, a byl získán zbytek ve formě surového produktu, který byl přečištěn urychlenou chromatografií, a bylo získáno 0,29 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru.

NMR, (CDCI3), delta, (ppm):

7,56, (d.d., 1H), 7,38, (d.d., 2H), 7,27, (d.d., 2H), 7,24, (t., 1H), 6,93, (t., 1H), 6,50 - 6,47, (m. 2H), 4,85, (d., 1H), 4,25, (k., 2H), 4,22, (m., 1H), 3,81 (m, 2H), 2,76, (m., 2H), 2,59, (m., 2H), 2,01, (m,2H), 1,29, (t.,3H).

Meziprodukt 10)

Příprava (±)-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilm)-4-(2-oxo-l-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)butanoátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,93 g (l-(pyridin~3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-tributylfosfoniumbromidu v 10,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 0,22 ml l,8-diazobicyklo-/5,4,0/undec-7-enu (DBU), a po uplynutí 10,0 minut ještě roztok, připravený rozpuštěním 0,46 g meziproduktu 2), tj. (±)-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu, (získaného v rámci výše popsané přípravy meziproduktu 2), v 10,0 ml acetonitrilu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs zředěna ethylacetátem, a postupně promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a solankou. Organická fáze byla po vysušení zahuštěna a získaný zbytek ve formě surového produktu byl přečištěn urychlenou chromatografií a bylo získáno 0,47 g žádaného, v nadpise uvedeného meziproduktu 10) ve formě směsi E), a Z) izomeru, v poměru 80,0 : 20,0.

Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 526,0.

-22CZ 293605 B6

Meziprodukt 11)

Meziprodukt 11a)

Příprava (±)-E-ethyl-2-(3,5-dichlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu

Meziprodukt 11b)

Příprava (±)-Z-ethyl-2-(3,5-dichlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu 2a), tj. (±)-ethy 1-2-(3,5-dichlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 2a), v 10,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno při teplotě místnosti 0,726 g meziproduktu 2 b a 0,33 ml 1,8— diazobicyklo-/5,5,0/-undec-7-enu (DBU), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 20,0 °C přes noc. Poté byla reakční směs ve formě surového roztoku nalita do 20,0 ml ethylacetátu, a následně byla promyta nejprve 2x vždy 15,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté vodou a solankou.

Oddělená organická fáze byla po vysušení zahuštěna a byl získán surový produkt ve formě směsi Z) a E) izomerů v poměru 4,0 : 1,0, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (85,0 : 15) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,498 g žádaného v nadpise uvedeného meziproduktu 1 la), a

0,122 g žádaného v nadpise uvedeného meziproduktu 1 lb), přičemž oba zmíněné meziprodukty byly získány ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Meziprodukt 11a)

NMR, (CDClj), delta, (ppm):

7,78, (d., 2H), 7,39, (t„ 2H), 7,16, (t„ 1H), 6,90, (d„ 1H), 6,58, (m. 1H), 6,36, (d„ 1H), 5,22, (d„ 1H), 4,26, (m., 3H), 3,87, (t„ 2H), 2,79, (m., 4H), 1,30, (t., 3H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃), (cm’¹):

3370, 1738, 1697, 1671.

Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 559,0.

Meziprodukt 1 lb)

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

7,69, (d., 2H), 7,38, (t, 2H), 7,17, (t„ 1H), 6,84, (d„ 1H), 6,34, (d., 1H), 5,96, (m. 1H), 5,34, (d., 1H), 4,22, (m., 2H), 4,12, (m„ 1H), 3,84, (t, 2H), 3,63 - 3,27, (m„ 2H), 2,85, (t„ 2H), 1,26, (t, 3H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃), (cm'¹): 1733, 1685.

Hmotnostní spektrometrie, (M/z): 559,0.

-23CZ 293605 B6

Meziprodukt 12)

Příprava (lR)-2-(terc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-lfenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu, (diastereoizomer B)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,87 g meziproduktu 6b), tj. (lR)-2-(rerc-butoxy)-lmethyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu, (získaný v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 6b), ve 20,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 1,60 g tributyl-3-(Nfenyl-l-pyrrolidonyl)-fosfoniumbromidu, a 0,33 ml l,8-diazobicyklo-/5,4,0/-undec-7-enu (DBU), a vzniklá reakční směs byla ponechána reagovat při teplotě minut 20,0 °C v klidu přes noc.

Poté byla směs vyjmuta do 100,0 ml ethylacetátu a promyta postupně IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, poté vodou a solankou, a po vysušení byla zahuštěna. Konečné přečištění zbytku bylo provedeno sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (85,0 : 15) jako elučniho činidla.

Bylo získáno 0,47 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené látky olejovité konzistence.

Teplota tání: 38,0 až 42,0 °C;

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

7,72, (d., 2H), 7,55, (d., 1H), 7,38, (t, 2H), 7,16, (t., 1H), 6,60, (m, 1H), 6,56 (d., 1H), 6,49, (d.d. (1H), 5,03, (k. 1H), 4,80, (d„ 1H), 4,33, (m., 1H), 3,88, (t„ 2H), 2,90, (m., 2H), 2,75, (m. 2H), 1,48, (d.,3H), 1,44, (s„ 9H).

Infračervená spektrometrie, (CDCI3), (cm¹):

3375,1738, 1693,1665.

Meziprodukt 13)

Příprava (1 R)-2-(terc-butoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-7-chlor-4-( l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, (diastereoizomer B)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,46 g meziproduktu 12), tj. (lR)-2-(te^-butoxy)-lmethyl-2-oxoethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinylden)butanoátu (diastereoizomer B), (získaný výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 12), v 8,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 0,043 g bis-/l,2-bis-{diefenylfosfm)-ethan/-palladika(O), (Pd(PPH₃), a 0,21 ml triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 150,0 °C po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs ve formě surového roztoku vyjmuta ethylacetátem a promyta postupně IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou, a po vysušení byla odpařena. Konečné přečištění zbytku bylo provedeno pomocí sloupcové chromatografíe za použití směsi cyklohexan : dichlormethan : ethylacetát, (50,0 : 40,0 : 10,0) jako elučniho činidla.

Bylo získáno 0,114 g žádaného v nadpise uvedeného meziproduktu 13) ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 62,0 až 67,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

-24CZ 293605 B6

7,79, (m., 2H), 7,38, (m., 2H), 7,11, (t„ 1H), 6,81, (d„ 1H), 6,77, (d„ 1H), 6,70, (d„ 1H), 6,55, (š.š., 1H), 6,48, (d.d., 1H), 4,90, (k., 1H), 4,50, (m., 2H), 3,99, (m., 1H), 3,84, (t., 1H), 2,35, (m.

1H), 2,02, (m. 1H), 1,39, (s., 12H).

Meziprodukt 14)

Příprava 2,4-dibrom-N-(4-(/erc-butoxykarbonylamino)-fenyl)-butyramidu

K derivátu 2,4-dibrombutyryl-bromidu (3,10 g) v 60,0 ml vysušeného dichlormethanu bylo přidáno 3,20 ml pyridinu, a poté, co byla vzniklá reakční směs ponechána v atmosféře dusíku při teplotě 0,0 °C po 10,0 minut v klidu, bylo k ní přidáno po kapkách 2,08 g N-t-butoxy-karbonyl1,4-fenylen-diaminu, a po uplynutí 1,0 hodiny byla směs nalita do 200,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, a poté byla extrahována 3x vždy 150,0 ml ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 200,0 ml solanky, a po vysušení byla za vakua zahuštěna. Zbytek ve formě surové sloučeniny byl přečištěn urychlenou chromatografií a bylo získáno 3,50 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru.

TLC, (směs cyklohexan : ethylacetát; 8,0 : 2,0):

Rf=0,53;

‘H-NMR:

7,89, (sa.,), 7,44, (d„ (, 7,35, (d.), 6,46, sa), 4,66, (d. d.), 3,60, (m.), 2,76, (m.), 2,55, (m.), 1,51, (s.).

Meziprodukt 15)

Příprava 3-brom-l-(4-(terc-butoxykarbonylamino)-fenyl-2-oxopyrrolidinu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 3,50 g meziproduktu 14), tj. 2,4-dibrom-N-(-(tercbutoxykarbonylamino)fenyl)-butyramidu získaného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího meziproduktu 14), v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu a vychlazenému na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno 9,60 ml 1M roztoku lithium-bis-(trimethylsilyl)amidu (LHDMS) v tetrahydrofuranu tak že přidávání probíhalo po kapkách.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána v atmosféře dusíku, dokud teplota nedosáhla během 2,0 hodin teploty místnosti. Poté byla směs nalita do 200,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a následně byla extrahována 3x vždy 150,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické spojené extrakty promyty 200,0 ml solanky, a po vysušení byly za vakua zahuštěny.

Zbytek ve formě směsi byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (8,0 : 2,0) jako elučního činidla a bylo získáno 2,60 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny.

TLC, (cyklohexan : ethylacetát; 8,0 : 2,0):

Rf=0,31;

‘H-NMR:

7,57 (d.), 7,39, (d.), 6,49, (sa), 4,59, (m.), 4,03, (m.), 3,81, (m.), 2,73, (m.), 2,46, (m.), 1,53, (s.).

-25CZ 293605 B6

Meziprodukt 16)

Příprava (+/-)-Z-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-(4-fórc-butoxykarbonylamino)fenyl-pyrrolidin-3-yliden)butanoátu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,60 g meziproduktu 15), tj. 3-brom-l-(4-(terc-butoxykarbonylamino)-fenyl-2-oxo-pyrrolidinu, (získaný v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 15), a trigbutylfosfínu ve vysušeném dimethylformamidu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem při teplotě 110,0°C, a v atmosféře dusíku po dobu 4,0 hodin, dokud nebylo kontrolou s TLC potvrzeno, že reakce proběhla kompletně.

Poté byla reakční směs za vakua zahuštěna a bylo získáno 1,75 g surového l-(4-tercbutoxykarbonylamino)-fenyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl-tributylfosfoniumbromidu, který byl rozpuštěn ve 100,0 ml vysušeného acetonitrilu, a po vychlazení na teplotu minus 30,0 °C byl získaný roztok míchán v atmosféře dusíku. Poté, po přidání 0,44 ml l,8-diazobicyklo-/5,4,0/-undec-7enu (DBU) a 1,0 g meziproduktu 2), tj. (±)-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanlin)-4-oxobutanoátu, (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 2), byla tato reakční směs míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté, po nalití do 200,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, byla extrahována 3x vždy 150,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické extrakty promyty 200,0 ml solanky a po vysušení byly za vakua zahuštěny.

Byla získána žlutě zbarvená látka olejovité konzistence, která byla přečištěna urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (80,0 : 20,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,085 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

TLC, (směs cyklohexan : ethylacetát; 7,0 ; 3,0):

Rf=0,23;

Infračervená spektrometrie, (C = O), cm¹:

1727 a 1695;

'H-NMR:

7,64, (d.), 7,53, (d.), 7,38, (d.), 6,48, (d.), 6,47, (sa), 6,45, (d.d.,), 5,97, (m.), 5,02, (d.), 4,23 (m.), 4,14, (m.), 3,80, (t„ 3,60, (m.), 3,30, (m.), 2,85, (m.), 1,53, (s.), 1,27, (t).

Meziprodukt 17)

Příprava (±)-Z-benzyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2,5-dioxo-l-fenyl-imidazolidin-4-yliden)butanoátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním derivátu trimethylesteru N-(fenylaminokarbonyl)-alfafosfonoglycinu (0,10 g) ve 10,0 ml acetonitrilu, bylo přidáno 0,10 ml, l,8-diazobicyklo/5,4,0/undec-7-enu (DBU), a po uplynutí 10,0 minut ještě roztok, získaný rozpuštěním 0,10 g benzylesteru kyseliny (+/-)-2-(5-chlor-2-jod-fenylamino)-4-oxo-máselné, (kyselina máselná = kyselina butanová) ve 2,0 ml acetonitrilu.

Vzniklá reakční směs byla poté, co byla míchána po dobu 1,50 hodiny, naředěna ethylacetátem, a poté byla promyta postupně IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou. Organická fáze byla po vysušení zahuštěna a byl získán surový produkt, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií a bylo získáno 0,065 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny.

-26CZ 293605 B6

NMR, (DMSO). delta, (ppm):

10,80, (s., 1H), 7,65, (d., 1H), 7,70 - 7,30, (m„ 1OH), 6,75, (d., 1H), 6,55, (d.d., 1H), 5,70, (t.,

1H), 5,20, (s., 2H), 5,07, (d„ 1H), 4,72, (m. 1H), 2,86, (t., 2H).

Infračervená spektrometrie, (nujol cm'¹):

3339,33160, 1768, 1721, 1691.

Meziprodukt 18)

Příprava (±)-benzyl-7-chlor-4-(2,5-dioxo-l-fenyl-imidazolidin-4-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro2-chinol inkarboxy látu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,065 g meziproduktu 17), tj. (±)-Z-benzyl-2-(5-chlor2-jodanilin)-4-(2,5-dioxo-l-fenyl-imidazolidin-4-yliden)butanoátu (získaný v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 17), v 5,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 16,0 mg bis-/l,2-bis-/difenylfosfin)-ethan/-palladia (O) (Pd(PPh₃)₄), a 0,05 ml triethylaminu, a výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě 110,0 °C po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs ve formě surového roztoku nalita do ethylacetátu, a následně byla promyta IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, a solankou. Po oddělení byla organická fáze vysušena a zahuštěna, a zbytek ve formě surového produktu byl přečištěn urychlenou chromatografíí.

bylo získáno 0,015 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené práškovité látky.

Teplota tání: > 220,0 °C;

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

10,50, (s., 1H), 7,50 - 7,20, (m., 11H), 7,16, (š.d., 1H), 6,75, (d., 1H), 6,58, (d.d., 1H), 5,20 5,01, (d.d., 2H), 4,40, (m., 1H), 4,25, (d.d., 1H), 2,83, (d.d., 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm'¹):

3378, 1752, 1728, 1704.

Meziprodukt 19)

Příprava izobutylesteru kyseliny 2-/2-(5-chlor-2-jod-fenylimino)acetoxy/-l-(R)-methyloctové

K roztoku, připravenému rozpuštěním l-izobutoxykarbonyl-l-(R)-methyl-methylesteru kyseliny akrylové (kys. akrylová = kyselina 2-propenová) (3,70 g), ve směsi tetrahydrofuran : voda, byly přidány 4,0 ml, vodného, 4% roztoku osmiumtetraoxidu, (oxid osmičelý), a ku vzniklé červeně zbarvené suspenzi bylo poté přidáno po částech 10,50 g jodistanu sodného.

Po uplynutí 5,0 hodin byla reakční směs vyjmuta do ethylacetátu, (2 x 50,0 ml) a promyta 2x vždy 50,0 ml vody. Organická fáze byla za vakua odpařena a vzniklá surová směs byla přečištěna urychlenou chromatografii za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (1,0 : 1,0) jako elučního činidla, a byly získány 3,0 g izobutylesteru kyseliny 2-(2-oxo-acetoxy)-l-(R)-niethyloctové ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Roztok, připravený rozpuštěním 24,80 g izobutylesteru kyseliny 2-(2-oxo-acetoxy)-l-(R)methyloctové, získaného postupem popsaným výše, ve 1000 ml toluenu byl zahříván za refluxu v Dean-Starkově aparatuře po dobu 2,0 hodin. Poté, co byl zmíněný roztok ochlazen na teplotu

-27CZ 293605 B6 místnosti, bylo k němu přidáno 22,0 g 5-chlor-2-jodaniiinu a poté byla vzniklá reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za přítomnosti síranu hořečnatého po dobu

3,0 hodin. Poté byla reakční směs ve formě čirého roztoku ochlazena a po filtraci přes bavlnu (za účelem odstranění síranu hořečnatého) byla zahuštěna do sucha a bylo získáno 38,0 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

NMR, (CDCI3), delta, (ppm):

7,83, (1H, d.), 7,79, (s., 1H), 7,02, (d.d., 1H), 6,96, (d., 1H), 5,373, (k„ 1H), 4,00, (m„ 2H), 2,00, (m. 1H), 1,67, (d., 3H), 0,96, (2d, 6H).

Infračervená spektrometrie, (CDCI3): 17490,1730.

Meziprodukt 20)

Příprava l-izobutoxykarbonyl-l-(R)-methyl-methylesteru kyseliny 2-(5-chlor-2-jod-fenylamino)-4-oxo-máselné, (kyselina máselná = kyselina butanová), tj. meziprodukt 20a) a meziprodukt 20b)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 38,0 g meziproduktu 19), tj. izobutylesteru kyseliny 2-/2(5-chlor-2-jod-fenylimino)acetoxy/-l-(R)-methyl-octové (získaného výše popsaným postupem přípravy Meziproduktu 19) v 1,0 ml toluenu, a vyhlazenému na teplotu minus 20,0 °C, bylo přidáno 16,50 g hydrátu ytterbium (trifluormethansulfonátu), a po uplynutí několika minut ještě po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 12,50 g vinyloxymethylsilanu v 50,0 ml, toluenu.

Po odstranění chladicí lázně byla reakční směs míchána po dobu 2,0 hodin a surová směs byla vyjmuta do 500,0 ml ethylacetátu. Organická fáze byla poté promyta 300,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a následně byla odpařena.

Poté byla směs přečištěna sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (85,0: 15) jako elučního činidla a bylo získáno 14,0 g žádaného meziproduktu 20a) a meziproduktu 20b) (4,0 g), ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Meziprodukt 20a)

NMR, (CDCI3), delta, (ppm):

9,85, (s„ 1H), 7,57, (d., 1H), 6,58, (d., 1H), 6,51, (d., d., 1H), 5,19, (m. 1H), 4,97, (d„ 1H), 4,63, (m, 1H), 3,93, (m., 2H), 3,24 - 3,04, (m., 2H), 1,94, (m., 1H), 1,53, (d., 3H), 0,93, (d.t., 3H), 0,91, (d., 3H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃; cm'¹): 1742, 1740.

Meziprodukt 20b)

NMR, (CDCI3), delta, (ppm):

9,81, (s., 1H), 7,57, (d., 1H), 6,60, (d., 1H), 6,52, (d. d., 1H), 5,17, (m. 1H), 4,95, (d., 1H), 4,57, (m., 1H), 3,92, (m., 2H), 3,11, (m„ 2H), 1,92, (m. 1H), 1,50, (d„ 3H), 0,90, (d„ 6H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃; cm'¹) 3375,1734.

-28CZ 293605 B6

Meziprodukt 21)

Příprava l-izobutoxykarbonyl-l-(R)-methyI-methylesteru kyseliny (E)-2-(5-chlor-2-jodfenylamino)-4-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)máselné, (kyselina máselná = kyselina butanová)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 14,45 g meziproduktu 3), tj. tributyl-(2-oxo-lfenylpyrrolidin-l-yl)-fosfoniumbromidu (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 3) ve 200,0 ml acetonitrilu bylo přidáno při teplotě místnosti 4,43 ml 1,8-diazobicyklo-/5,4,0/-undec-7-enu (DBU), a vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 10,0 minut.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu minus 25,0 °C a bylo k ní přidáno během 15,0 minut po kapkách 12,98 g meziproduktu 31a) v 60,0 ml acetonitrilu. Poté, co byla reakční směs míchána při uvedené teplotě po dobu 2,0 hodin, byla vyjmuta do 100,0 ml ethylacetátu a organická fáze byla následně promyta 150,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, poté 200,0 ml 2% roztoku kyseliny chlorovodíkové, a konečně 2x vždy 200,0 ml solanky, a po vysušení byla zahuštěna.

V konečné fázi byl vzniklý zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát : dichlormethan (7,0 : 0,5 : 2,50) jako elučního činidla a bylo získáno 11,04 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charakteru.

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

7,73, (m., 2H), 7,56, (d., 1H), 7,38, (t„ 2H), 7,16, (m. 1H), 6,67, (m. 1H), 6,50, (d.d., 1H), 6,49, (s., 1H), 5,20, (k., 1H), 4,81, (d., 1H), 4,33, (m., 1H), 3,94 (d„ 2H), 3,88, (t., 2H), 3,00 - 2,74, (m, 4H), 1,94, (m. 1H), 1,57, (d„ 3H), 0,91, (d., 6H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃, cm'¹): 1696, 1670.

Meziprodukt 22)

Příprava /l-(R)-methyl-l-izobutoxykarbonyl/-methylesteru kyseliny 7-chlor-4-(2-oxo-fenylpyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydrochmolin-2-karboxylové (diastereoizomer A)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 9,55 g meziproduktu 21) tj. l-izobutoxykarbonyl-l-(R)methyl-methylester kyseliny (E)-(2-(5-chlor-2-jod-fenylamino)-4-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)máselné (kyselina máselná = kyselina butanová) (získaného v rámci výše uvedeného předcházejícího postupu přípravy meziproduktu 21), ve 130,0 ml toluenu, bylo přidáno po částech 3,52 g bis-/l,2-bis-(difenylfosfin)-ethan/-palladia (O), (Pd (PPh₃)₄) a 5,10 ml triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 110 °C, po dobu 3,5 hodiny.

Poté byla reakční směs ve formě surového roztoku vyjmuta do 600,0 ml ethylacetátu a následně byla promyta chloridem amonným a solankou a po vysušení byla odpařena. Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : dichlormethan : ethylacetát (6,5 : 3,0 : 0,50) jako elučního činidla.

Bylo získáno 6,08 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru.

-29CZ 293605 B6

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,71, (d., 2H), 7,35, (t„ 2H), 7,20, (d„ 1H), 7,11, (t„ 1H), 7,00, (s„ 1H), 6,74, (d., 1H), 6,57, (d.d.,

1H), 4,89, (k., 1H), 4,24, (m, 2H), 3,84 - 3,60, (m. 4H), 3,20 - 2,80, (m., 3H), 1,70, (m., 1H),

1,24, (d., 3H), 0,73, (d., 6H).

Infračervená spektrometrie, (nujol): 3377, 1746, 1670.

Meziprodukt 23)

Příprava /l-(R)-methyl-l-izobutoxykarbonyl/-methylesteru kyseliny 7-chlor-4-(2-oxo-lfenyl-2,5-dichlor-lH-pyrrol-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 3,67 g meziproduktu 22), tj. /l-(R)-methyl-l-izobutoxykarbonyl/-methylester kyseliny 7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové (získaného v rámci výše popsaného předcházejícího postupu přípravy meziproduktu 22), v 50,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno 0,340 g bis—/1,2—bis— (difenylfosfin)-ethan-/palladia (O) (Pd(PPH₃)₄) 2,0 ml triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 110,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs, ve formě surového roztoku, vyjmuta 2x vždy 200,0 ml ethylacetátu a promyta chloridem amonným a solankou a po vysušení byla odpařena. Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : dichlormethan : ethylacetát (6,50 : 3,0 : 0,50) jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,289 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru.

NMR, (DMSO), delta (ppm):

7,79, (d„ 2H), 7,38 (t„ 2H), 7,11, (t, 1H), 6,79, (d„ 1H), 6,57, (d., 1H), 6,74, (d., 1H), 6,47, (d.d., 1H), 6,47, (m. 1H), 5,10, (k., 1H), 4,49, (m., 2H), 4,06, (m„ 1H), 3,92 - 3,82, (m., 3H), 2,45, (m. 1H), 2,019, (m., 1H), 1,84, (m. 1H), 1,42, (d., 3H), 0,84, (d., 6H).

Infračervená spektrometrie, (nujol): 3375, 1749, 1683.

Meziprodukt 24)

Příprava l-n-butoxykarbonyl-l-(S)-methyl-methylesteru kyseliny 2-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)-4-oxomáselné (kyselina máselná = kyselina butanová), (24a) a 24b);

K roztoku, připraveného rozpuštěním 4,90 g l-n-butoxykarbonyl-l-(S)-methyl-methylesteru kyseliny akrylové (kyselina akrylová = kyselina 2-pupenová) ve 100,0 ml směsi, připravené smícháním tetrahydrofůranu a vody (2,0 : 1,0), bylo přidáno 2,80 g vodného 4% roztoku oxidu osmičelého a vzniklá černě zbarvená suspenze byla po částech smíchána se 13,0 g jodistanu sodného.

Po uplynutí 5,0 hodin byla reakční směs vyjmuta s ethylacetátem (2 x 50,0 ml) a promyta 2x vždy 50,0 ml vody. Organická fáze byla za vakua odpařena a zbytek ve formě surové směsi byla přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (1,0 : 1,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,85 g n-butylesteru kyseliny 2-(2-oxo-acetoxy)-l-(S)-methyl-octové ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence. Ze získaného množství bylo odebráno 2,50 g a rozpuštěno ve 200,0 ml toluenu, a vzniklý roztok byl zahříván za refluxu v Dean-Starkově aparatuře po dobu

-30CZ 293605 B6

2,0 hodin. Poté, po ochlazení roztoku na teplotu místnosti, bylo přidáno 2,46 g 3,5-dichlor-2jodanilinu a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem za přítomnosti síranu hořečnatého po dobu 3,0 hodin. Poté byla reakční směs ve formě čirého roztoku ochlazena zfiltrována přes bavlnu (za účelem odstranění síranu hořečnatého), a poté byla zahuštěna do sucha.

Byly získány 4,0 g n-butylesteru kyseliny (2-/2-(5-chlor-2-jod-fenylimino)-acetoxy/-l-(S)methyloctové ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním z předcházející operace sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence v 70,0 ml acetonitrilu a vychlazenému na teplotu minus 30,0 °C, bylo přidáno 2,10 g hydrátu ytterbium-(trigfhiormethansulfonátu). (Yb(OTf)₃), a po uplynutí několika minut ještě roztok, připravený rozpuštěním 1,10 g vinyloxytrimethylsilanu ve 20,0 ml acetonitrilu tak, že přidávání probíhalo po kapkách.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána po dobu 10,0 minut a ve formě surové směsi byla vyjmuta do 500,0 ml ethylacetátu, a po promytí chloridem amonným (nasycený vodný roztok), (dvojnásobné promytí vždy se 50,0 ml) byla odpařena. Vzniklý zbytek ve formě směsi byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (90,0 : 10,0) jako elučního činidla, a bylo získáno 1,40 g sloučeniny 24a) a 0,70 g, sloučeniny 24b), přičemž obě sloučeniny byly získány ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Meziprodukt 24a)

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

9,84,(t„ 1H), 6,92, (d., 1H), 6,45, (d„ 1H), 5,33, (da; 1H), 5,17, (k., 1H), 4,60, (m„ 1H), 4,14 (m„ 2H), 3,34 - 3,06 (m., 2H), 1,60, (m. 2H), 1,52, (d., 3H), 1,37, (m., 2H), 0,93, (t., 3H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃; cm'¹): 3370, 1742.

Meziprodukt 24b)

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

9,80, (s., 1H), 6,92, (d„ 1H), 6,47, (d., 1H), 5,30, (da., 1H), 5,15, (k., 1H), 4,55, (m., 1H), 4,14 (m. 2H), 3,13, (m., 2H), 1,57, (m., 2H), 1,49, (d., 3H), 1,34, (m., 2H), 0,91, (t., 3H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃; cm’¹): 3370,1744.

Meziprodukt 25)

Příprava l-n-butoxykarbonyl-l-(S)-methyl-methylesteru kyseliny (E)-2-(3,5-dichlor-2-jodfenylamino)-4-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)máselné, (kyselina máselná = kys. butanová), (diastereoizomer A);

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,893 g meziproduktu 2a), tj. (±)-ethy 1-2-(3,5-dichlor-2jodanilin)-4-oxobutanoátu (získaný výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 2a) ve 20,0 ml acetonitrilu bylo při teplotě místnosti přidáno 0,25 ml l,8-diazabicyklo-/5,4,0/-undec7-enu (DBU), a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 10,0 minut.

K vzniklé reakční směsi, vychlazené na teplotu minus 25,0 °C, bylo poté přidáno po kapkách během 15,0 minut 0,80 g meziproduktu 6b), tj. (lR)-2-(terc-butoxy-l-methyl-2-oxoethyl-2(5-chlor-2-jodanilin)-4-oxobutanoátu (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 6b) v 10,0 ml acetonirilu, a tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.

-31 CZ 293605 B6

Poté byla reakční směs vyjmuta do 50,0 ml ethylacetátu, a organická fáze byla promyta 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 10,0 ml 2% roztoku kyseliny chlorovodíkové, a nakonec 2x vždy 20,0 ml solanky. Poté byl roztok vysušen a zahuštěn, a zbytek byl přečištěn konečnou sloupcovou chromatografíí za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (8,0 :2,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,734 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charakteru.

NMR, (CDC1₃), delta, (ppm):

7,72, (d., 2H), 7,39, (t„ 2H), 7,17, (t„ 1H), 6,92, (d„ 1H), 6,60, (m., 1H), 6,43, (d., 1H), 5,16, (k„ 1H), 5,14, (d„ 1H), 4,34, (d„ 1H), 4,15, (m., 2H), 3,89, (t„ 2H), 2,75 -2,40, (m„ 4H), 1,60, (m„ 2H), 1,53, (d„ 3H), 1,34, (m., 2H), 0,91, (t., 3H).

Infračervená spektrometrie, (CDC1₃; cm’¹):

3377,1744,1697, 1672.

Meziprodukt 26)

Meziprodukt 26a)

Příprava /l-(S)-methyl-l-n-butoxykarbonyl/-methylesteru kyseliny 5,7-dichlor-4-(2-oxo-lfenyl-2,5-dichloro-lH-pyrrol-3-yl/-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové, a

Meziprodukt 26b)

Příprava /l-(S)-methyl-l-n-butoxykarbonyl/-methylesteru kyseliny 5,7-dichlor-4-(2-oxofenyl-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,734 g meziproduktu 25), tj. l-n-butoxykarbonyl-l-(S)methyl-methylesteru kyseliny (E)-2-(3,5-dichlor-2-jod-fenylamino)-4-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)máselné, (kyselina máselná = kys. butanová), (diastereoizomer A), (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 25), ve 20,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno po částech 0,110 g octanu palladnatého a 0,37 ml triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 120,0 °C po dobu 3,0 hodin.

Reakční směs ve formě surového roztoku byla poté vyjmuta 1000 ml ethylacetátu a promyta chloridem amonným a solankou a po vysušení byla odpařena.

Zbytek byl přečištěn konečnou sloupcovou chromatografíí za použití směsi cyklohexan : dichlormethan : ethylacetát (7,0 : 2,50 : 0,50) jako elučního činidla a bylo získáno 0,35 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny, tj. meziproduktu 26a), 0,06 g v nadpise uvedeného žádaného meziproduktu 26b), přičemž oba zmíněné meziprodukty byly připraveny ve formě žlutě zbarvené látky pěnovitého charakteru.

Meziprodukt 26a)

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,80, (d., 2H), 7,38, (t„ 2H), 7,11, (t, 1H), 6,89, (d„ 1H), 6,83, (s„ 1H), 6,68, (d„ 1H), 6,47, (d„ 1H), 5,07 (k„ 1H), 4,48, (m., 2H), 4,11, (m. 1H), 4,06, (t., 2H), 3,80, (d.d., 1H), 2,30 - 1,80, (m., 2H), 1,52, (m„ 2H), 1,40, (d„ 3H), 1,54, (m. 2H), 1,30, (m., 2H), 0,84, (t„ 3H).

-32CZ 293605 B6

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm’¹):

3374, 1740, 1683.

Meziprodukt 26b)

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,69, (d„ 2H), 7,39, (t, 2H), 7,33, (d„ 1H), 7,15, (t., 1H), 6,71, (d, 1H), 6,62, (d„ 1H), 4,72, (d„ 1H), 4,40, (k„ 1H), 4,40, (m., 1H), 3,94, (t., 2H), 3,76, (t., 1H), 3,60, (k„ 1H), 3,12, (m, 1H), 2,35, (m. 1H), 2,21, (d.d., 1H), 1,42, (m., 2H), 1,21, (m., 2H), 0,97, (d., 3H), 0,82, (t., 3H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm'¹):

3377,1746, 1684, 1594.

Příklad 1

Příprava (±)7-chlor—4-( l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrocholin-2-karboxylátu sodného

K roztoku, připravenému rozpuštěním 540,0 mg sloučeniny, získané v rámci dále popsaného příkladu 31a), tj. 7-chlor—4-(l-fenyl-A³-pyrrolidin-3-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylátu, v 7,0 ml směsi 5% methanolu v absolutním ethanolu bylo přidáno 1,40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs ve formě roztoku odpařena do sucha pomocí rotační odparky, a výsledný zbytek ve formě pevné látky byl zpracován mechanicky a vyjmut diethyletherem. Po následné filtraci a vysušení bylo získáno 440,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bělavě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: > 200,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,80, (m. 2H), 7,39, (m., 2H), 7,11, (m. 1H), 6,80, (d., 1H), 6,72, (d., 1H), 6,36, (d., 1H), 6,34, (d.d., 1H), 5,71, (s., 1H), 4,42, (m„ 2H), 3,77, (m., 1H), 3,13, (m. 1H), 2,29, (m. 1H), 1,44, (m., 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol, cm¹): 1672, 1600.

Příklad 2

Příprava (-)7-chlor-4-( 1 -feny l-A³-pyrrolin-2-on-3-y 1)— 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu sodného

K roztoku, připravenému rozpuštěním 690,0 mg meziproduktu 8a), tj. (-)-(lR)-2-(tercbutoxy)-l-methyl-2-oxoethyl-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 8a), ve 14,0 ml směsi, získané smícháním tetrahydrofuranu a vody (1,0: 1,0), bylo přidáno 65,0 mg hydroxidu lithného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté, po zahuštění reakční směs do sucha, byl zbytek vyjmut ethylacetátem a byl přidán IN roztok kyseliny chlorovodíkové. Poté, co byla reakční směs intenzivně míchána, byly organická a vodná fáze odděleny a organická vrstva byla promyta postupně vodou a solankou, a poté byla zahuštěna.

-33CZ 293605 B6

Výsledný zbytek byl rozpuštěn v 15,0 ml tetrahydrofuranu a poté byl reagován po dobu

30,0 minut se 232,0 mg natrium ethylhexanoátu. Po následném vysušení byla získaná pevná látka mechanicky zpracována a vyjmuta horkým diethyletherem a zfíltrována.

Bylo získáno 160,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

e.e. (enantiomemí přebytek): 99,0 %;

Optická otáčivost, /alfa/_D: 102,3°, (c = 0,09 %, hmotnost/ (objem, v dimethylsulfoxidu),

Teplota tání: > 200,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,80, (m., 2H), 7,39, (m., 2H), 7,11, (m., 1H), 6,80, (d„ 1H), 6,72, (d., 1H), 6,36, (d., 1H), 6,34, (d.d., 1H), 5,71, (s., 1H), 4,42, (m„ 2H), 3,77, (m„ 1H), 3,13, (m„ 1H), 2,29, (m„ 1H), 1,44, (m. 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm’¹): 1672, 1600.

Příklad 3

Sloučenina 3a)

Příprava (±)-ethyl-7-chlor-4-( 1 -feny 1-Δ³-5,6-dihydropyridin-2-on-3-y 1)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, a

Sloučenina 3b)

Příprava (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-piperidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,20 g meziproduktu 9), tj. (±)-E-ethyl-2-(5-chlor-2jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenylpiperidinyliden)butanoátu, získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 9), v 5,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno 41,0 mg bis-/1,2(difenylfosfin)-ethan/palladia (O) /Pd (PPl^V a 0,10 ml triethylaminu a výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě 110,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Reakční směs ve formě surového roztoku byla nalita do ethylacetátu a po promytí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou byla organická fáze vysušena a zahuštěna.

Zbytek, ve formě surového produktu, byl přečištěn urychlenou chromatografií a bylo získáno 0,085 g žádané v nadpise uvedené sloučenin 3a) ve formě bíle zbarvené látky práškovitého charakteru.

Teplota tání. 131,0 až 133,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,40 - 7,30, (m„ 4H), 7,20, (t„ 1H), 6,78, (d„ 1H), 6,75, (d„ 1H), 6,75, (d., 1H), 6,48, (d.d., 1H), 6,34, (š.s., 1H), 5,99, (t., 1H), 4,13, (m, 2H), 3,97, (t„ 1H), 3,93, (d.d., 1H), 3,7, (m. 2H), 2,45, (m. 2H), 2,15, (m., 1H), 1,85, (m„ 1H), 1,19, (t„ 3H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm’¹)

3392,1723, 1659;

-34CZ 293605 B6 a

dále bylo získáno 0,055 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny 3b) ve formě slabě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru.

Teplota tání: 99,0 až 101,0 °C

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,40 - 7,20, (m„ 5H), 7,01, (d„ 1H), 6,93, (d., 1H), 6,68, (d„ 1H), 6,52, (d.d., 1H), 4,20, (m,. 1H), 4,16 - 3,96, (m., 2H), 3,74 - 3,60, 3,40, (m„ 2H), 2,90 - 2,50, (m., 3H), 2,00 - 1,60, (m, 2H),l,14,(t„ 3H).

Příklad 4

Sloučenina 4a)

Příprava (±)-ethyl-7-chlor-4-( l-pyridin-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin2-karboxylátu a

Sloučenina 4b)

Příprava (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-(pyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro2-chinolinkarboxylátu

K roztoku, připraveném rozpuštěním 0,47 g sloučeniny 3) (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného příkladu 3), ve 20,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno 100,0 mg bis—/1,2—bis— (difenylfosfín)-ethan/-palladia (0) / Pd(PPh₃)4/ a 0,38 ml triethylaminu, a výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě 110,0 °C po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla reakční směs, ve formě surového roztoku, nalita do ethylacetátu a poté byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a solankou. Organická fáze byla vysušena a zahuštěna a zbytek ve formě surové směsi byl rozpuštěn ve 2,0 ml ethylacetátu a po zpracování takto připraveného roztoku se 2,0 ml benzinu byla pevná látka odfiltrována a bylo získáno 0,08 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny 4a) ve formě bíle zbarvení látky práškovitého charakteru.

Teplota tání: 132,0 až 134,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

8.99, (d„ 1H), 8,32, (d.d., 1H), 8,21, (m. 1H), 7,41, (d.d., 1H), 6,80, (d„ 1H), 6,77, (m., 1H), 6,75, (d., 1H), 6,47, (d.d., 1H), 6,45, (m., 1H), 4,56, (m. 1H), 4,50, (m„ 1H), 4,20 - 4,02, (m. 2H),

3.99, (m„ 1H), 3,81, (t„ 1H), 2,31, (m„ 1H), 1,97, (m„ 1H), 1,18, (t, 3H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm’¹):

3391, 1728, 1679.

Matečný louh byl přečištěn urychlenou chromatografií a byl získán produkt, ze kterého bylo po mechanickém zpracování a vyjmutí cyklohexanem připraveno 0,067 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny 4b) ve formě žlutě zbarvené látky práškovitého charakteru.

-35CZ 293605 B6

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

8,94, (d„ 1H), 8,34, (d.d., 1H), 8,14, (m. 1H), 7,41, (d.d., 1H), 7,19, (d„ 1H), 7,00, (d„ 1H), 6,73, (d„ 1H), 6,56, (d.d., 1H), 4,27, (m., 1H), 4,20, (m. 1H), 4,00, (m„ 1H), 3,89, (m. 1H), 3,85, (m.

1H), 3,72 (m., 1H), 3,21, (m. 1H), 2,93, (m. 1H), 2,84, (m. 1H), 0,90, (t., 3H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm'¹):

3366, 1734,1676.

Příklad 5

Příprava (±)-ethyl-5,7-dichlor-4-( l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4—tetrahydrochinolin2-karboxylátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,430 g meziproduktu 11a), tj. (±)-E-ethyl-2-(3,5dichlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu, (získaný výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 11a), v 10,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno 11,60 mg palladium-acetátu (octan palladnatý) a 0,12 ml triethylaminu a výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě 130,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Reakční směs, ve formě surového roztoku, byla nalita do 20,0 ml ethylacetátu a poté byla promyta nejprve 2x vždy 15,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté vodou a solankou. Poté byla organická fáze vysušena síranem sodným a zahuštěna. Byl získán surový produkt, který byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : dichlormethan : ethylacetát (60,0 : 30,0 : 10,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,087 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bělavě zbarvené pevné látky.

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,81, (m., 2H), 7,40, (m., 2H), 7,13, (m. 1H), 6,91, (d., 1H), 6,75, (sa., 1H), 6,68, (d., 1H), 6,45, (m., 1H), 4,46, (m, 2H), 4,17 - 4,10, (m., 3H), 3,79, (d.d., 1H), 2,31, (m., 1H), 1,84, (m., 1H), 1,20, (t., 3H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm’¹):

3390, 1724, 1678.

Příklad 6

Příprava (+/-)-ethyl-7-chlor-4-(l-(4-terc.-butoxykarbonylamino)fenyl-A³-pynOlin-2-on-3yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,085 g meziproduktu 16), tj. (+/-)-Z-ethyl-2-(5-chlor-2jodanilin)-4-(2-oxo-l-(4-terc-butoxykarbonylamino)fenylpyrrolidin-3-yliden)butanoátu, (získaný v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 16), v 5,0 ml vysušeného dimethylformamidu, byl míchán v atmosféře dusíku při teplotě 110,0 °C za přítomnosti 0,018 ml triethylaminu a 0,0015 g palladiumacetátu (octan palladnatý), po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla vzniklá reakční směs naředěna 100,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 100,0 ml ethylacetátu; organická fáze byla následně promyta 100,0 ml solanky a poté, po vysušení, byla zahuštěna za vakua.

Zbytek, ve formě surové směsi, byl přečištěn uiychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (8,0 : 2,0) jako elučního činidla.

-36CZ 293605 B6

Bylo získáno 0,050 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

TLC, (směs cyklohexan : ethylacetát, (8,0 : 2,0):

R_f=0,30;

'H-NMR:

9,30, (sa.,) 7,64, (d„), 7,43, (d.), 6,80, (d.). 6,75, (d.), 6,63, (m.), 6,46, (d.d.), 6,42, (sa), 4,40, (m.), 4,13, (m.), 3,92, (m.,), 3,78, (m.), 2,31, (m.), 1,94, (m.), 1,45, (s.), 1,18, (t.).

Příklad 7

Příprava (+/-)-ethyl-7-chlor-4-(l-(4-amino)-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,070 g sloučeniny, získané v rámci výše popsaného předcházejícího příkladu 6), tj. (+/-)-ethyl-7-chlor-4-(l-(4-terc-butoxykarbonylamino)fenylA³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, ve 35,0 ml ethylacetátu byly přidány 2,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v atmosféře dusáku po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs nalita do 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následně byla extrahována 200,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Zbytek, ve formě surové směsi, byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát (1,0 : 1,0) jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,043 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

TLC, (ethylacetát):

R_f= 0,289;

Infračervená spektrometrie:

3388, (NH), 3161, (NH₂), 1718 a 1670, (C=O), cm'¹.

'H-NMR:

7,36, (d.), 6,80, (d.), 6,75, (d.), 6,56, (m.), 6,47, (d.d.), 6,41, (sa), 4,97, (m.), 4,32, (m.), 4,14, (m.), 3,91, (m.), 3,77, (m.), 2,31, (m.), 1,94, (m.), 1,19, (t.).

Příklad 8

Příprava (+/-)-ethyl-7-chlor-4-( l-(4-acetylamino)fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,030 g sloučeniny, získané v rámci předcházejícího výše popsaného příkladu 7), tj. (+/-)ethyl-7-chlor-4-(l-(4-amino)-fenyl-A³-pynOlin-2-on-3-yl)l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, v 1,0 ml vysušeného pyridinu bylo přidáno 0,012 ml acetanhydridu a získaná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 30,0 minut.

-37CZ 293605 B6

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a byla extrahována 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Zbytek, ve formě surové směsi, byl mechanicky zpracován a vyjmut ethylacetátem a bylo získáno 0,025 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

TLC, (směs cyklohexan : ethylacetát, (1,0 : 1,0): Rf=0,33;

Infračervená spektrometrie:

3401, (NH), 1730, 1675, 1651, (C=O), cm'¹.

’Η-NMR:

9,90 (s.), 7,69, (d.), 7,56, (d.), 6,80, (d.), 6,75, (d.), 665, (m.), 6,47, (d.d.), 6,43, (sa), 4,50-4,37, (m.), 4,13, (m.), 3,93, (m.), 3,79, (m.), 2,30 - 1,94, (m.), 2,03, (s.), 1,19, (t.).

Příklad 9

Příprava (+/-)-ethyl-7-chlor-4-{l-(4-methansulfonylamino)-fenyl-A³-pynOlin-2-on-3-yl)l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,040 g sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu 7), tj. (+/-)-ethyl-7-chlor-4-(l-(4-amino-)-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, v 10,0 ml vysušeného dichlormethanu bylo přidáno 0,021 ml diizopropylethylaminu a 0,008 ml methylsulfochloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté byla extrahována 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Bylo získáno 0,027 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

TLC, (směs cyklohexan : ethylacetát, (1,0 : 1,0):

R_f = 0,63;

Infračervená spektrometrie:

3394, (NH), 1726,1680, 1635, (C = O), (C = C), cm'¹;

’Η-NMR:

7,89, (d.), 7,52, (d.), 6,81, (d.), 6,76, (d.), 6,76, (s.), 6,47, (d.d.), 6,45, (sa.), 4,52, (m.), 4,13, (m.), 3,94, (m.), 3,81, (m.), 3,51, (s.), 2,30-1,97, (m), 1,19, (t.).

Příklad 10

Příklad (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-1 -((4—tórc-butoxykarbony lammo)-fenyl-pyrrolidin-3yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoIinkarboxylátu

-38CZ 293605 B6

Roztok, připravený rozpuštěním 1,02 g meziproduktu 16), tj. (+/-)-Z-ethyl-3-(5-chlor-2j odani lin)-4-(2-oxo-1 -(4-terc-butoxykarbonylamino)fenylpyrolidin-3-yl iden)butanoátu, (získaný v rámci výše popsaného postupu meziproduktu 16), ve 100,0 ml vysušeného dimethylformamidu byl míchán za přítomnosti 0,018 ml triethylaminu a 0,184 g bis—/1,2—bis— (difenylfosfm)ethan/-palladia (O) /Pd (PPh₃)₄/ v atmosféře dusíku, při teplotě 110,0 °C po dobu 2,0 hodin, dokud nebylo pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěno, že reakce proběhla kompletně.

Poté byla reakční směs naředěna 100,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 200,0 ml ethylacetátu, a poté, po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 200,0 ml solanky a po vysušení byla za vakua zahuštěna. Zbytek, ve formě surové směsi, byl přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan : dichlormethan : ethylacetát (5,0 : 4,0 : 1,0) jako elučního činidla a bylo získáno 280,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny.

Infračervená spektrometrie:

3350, (NH), 1718 a 1670, (C = O), cm’¹;

‘H-NMR:

9,32, (sa.), 759,0 (d„), 7,43, (d.), 7,17, (d.,), 6,94, (d.,), 6,72, (m.), 6,55, (d.d.), 4,26, (d.d.), 4,19, (m.), 4,04 - 3,88, (m.), 3,80 - 3,60, (m.), 3,18. (m.), 2,94 - 2,86, (m.), 1,46, (s.), 0,92, (t.).

Příklad 11

Příprava (+)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-(4-amino)-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,280 g sloučeniny získané v rámci předcházejícího, výše popsaného příkladu 10), tj. (+)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-((4-terc-butoxykarbonylamino)fenylpyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu, ve 100,0 ml ethylacetátu bylo přidáno 9,50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 1,0 hodiny, pokud nebylo pomocí chromatografie na tenké vrstvě zjištěno, že reakce proběhla kompletně.

Poté byla reakční směs nalita do 100,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následně byla extrahována 200,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a za vakua byla zahuštěna. Zbytek ve formě surové směsi, byl mechanicky zpracován a vyjmut směsí cyklohexan : ethylacetát (1,0 : 1,0) jako elučního činidla, a bylo získáno 0,191 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

TLC, (ethylacetát):

R_f=0,33;

Infračervená spektrometrie:

3464 - 3406, (NH), 3364, (NH₂), 1730 a 1633, (C = O), cm’¹;

‘H-NMR:

7,31, (d.), 7,16, (d.), 6,91, (da.), 6,71, (d.), 6,55, (d), 5,01, (s.), 4,26, (d.d.), 4,17, (m.), 4,04 3,90, (m.), 3,74 - 3,54, (m.), 3,14, (m.), 2,87, (m.), 0,96, (t.).

-39CZ 293605 B6

Příklad 12

Příklad (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-(4-acetylamino)-fenylpynOlidin-3-yliden)-l,2,3₎4tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním meziproduktu 19), tj. izobutylesteru kyseliny 2-/2-(5chlor-2-jod-fenylimino)acetoxy/-l-(R)-methyloctové, (získaného výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 19), v 1,0 ml vysušeného pyridinu bylo přidáno 0,010 ml acetanhydridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 30,0 minut.

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a následně byla extrahována 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena a za vakua byla zahuštěna. Zbytek, ve formě surové směsi, byl mechanicky zpracován a vyjmut ethylacetátem a bylo získáno 0,027 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Chromatografie na tenké vrstvě (TLC), ethylacetát/cyklohexan, (1:1): R_f=0,63;

Infračervená spektrometrie:

3396 - 3325, (NH), 1724 - 1685, (C=O), cm’¹;

'H-NMR:

9,92, (s.), 7,62, (d ), 7,55, (d.). 7,16, (d.), 6,95, (da), 6,71, (d.), 6,55, (d.d.), 5,01, (s.), 4,25, (d.d.), 4,18, (m.), 4,10-3,85, (m.), 3,77, (m.), 3,64, (m.), 3,16, (m.), 2,88, (m.), 2,01, (s.), 0,91, (t.).

Příklad 13

Příprava (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-((4-methansulfonyl-amino)-fenylpyrrolidin-3yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu

K roztoku, připravenému rozpuštěním sloučeniny, získané v rámci předcházejícího výše popsaného příkladu 12), (0,040 g), tj. (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-(4-acetylamino)fenylpyrrolidin-3yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu, v 10,0 ml vysušeného dichlormethanu, bylo přidáno 0,021 ml diizopropylethylaminu (DIPEA) a 0,008 ml methylsulfochloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti v atmosféře dusíku po dobu 1,0 hodiny (TLC).

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a následně byla extrahována 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena a za vakua byla zahuštěna.

Zbytek, ve formě surové směsi, byl překrystalován ze směsi cyklohexan : ethylacetát (1,0 : 1,0) a bylo získáno 0,023 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

TLC, (směs cyklohexan : ethylacetát), 1,0 : 1,0):

Rf = 0,63;

Infračervená spektrometrie:

3384, (NH), 1734, 1683, (C=O), 1600, (C=C), cm’¹;

’Η-NMR:

7,83, (d.), 7,53, (d.), 7,21, (d.), 7,00, (d.), 6,75, (d.d), 4,20 - 4,30, (m.), 4,01, (m.), 3,93, (m.), 3,87, (m.), 3,73, (m.), 3,52 (s.), 3,22, (m.), 3,00 - 2,90, (m.), 0,95, (t.).

-40CZ 293605 B6

Příklad 14

Příprava (±)-7-chlor-4-(l-(3-pyridin)-A³-pyrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylátu sodného

K roztoku, připravenému rozpuštěním 70,0 mg sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu 4a), tj. 7-chlor-4-(l-pyridin-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylátu, v 10,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu, bylo přidáno 0,18 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny.

Poté, co bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno, byl zbytek ve formě surového produktu nejprve mechanicky zpracován a vyjmut směsí methanol: ethylacetát (0,50 m a 2,0 ml) a poté po druhé byl mechanicky zpracován a vyjmut izopropylalkoholem (3,0 ml).

Bylo získáno 40,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: >220,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

8,98, (d., 1H), 8,31, (d.d., 1H), 8,21, (m„ 1H), 7,41, (m„ 1H), 6,79, (d., 1H), 6,72, (d„ 1H), 6,42, (d., 1H), 6,33, (d.d., 1H), 5,71, (s., 1H), 4,50, (m., 1H), 4,44, (m., 1H), 3,76, (m., 1H), 3,11, (m., 1H), 2,27, (m„ 1H), 1,43, (m„ 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm¹): 3300, 1684.

Příklad 15

Příprava (±)-7-chlor-^l-( l-fenyl-A³-5,6-dihydropyridin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu sodného

K roztoku, připravenému rozpuštěním 80,0 mg sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu 3a), tj. (±)-ethyl-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-5,6-dihydro-pyridin-2-on-3-yl)-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, v 6,0 ml 5% směsi methanolu v ethanolu, bylo přidáno 2,90 ml 0,lN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs nalita do ethylacetátu a následně byla promyta IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a zahuštěna. Zbytek, ve formě surové kyselé sloučeniny, byl nasuspendován do 2,0 ml ethylacetátu a po přidání 35,0 mg, natrium-2-ethylhexanoátu byl získán roztok, ze kterého byla po přidání 4,0 ml diethyletheru a 3,0 ml benzinu získána sraženina, tj. žádaná v nadpise uvedená sloučenina ve formě bíle zbarvené pevné látky (42,0 mg).

Teplota tání: > 163,0 - 166,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,40 - 7,34, (m„ 4H), 7,19, (m„ 1H), 6,72, (d., 1H), 6,67, (d„ 1H), 6,32. (d„ 1H), 6,32, (d.d., 1H), 5,71, (t., 1H), 5,64, (s., 1H), 3,96, (m., 1H), 3,80 - 3,65, (m. 2H), 3,17, (d.d, 1H), 2,40, (m., 2H), 2,08, (1H), 1,30, (m., 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm¹):

3373, 1658, 1653.

-41 CZ 293605 B6

Příklad 16

Příprava (±)-5,7-dichlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylátu sodného

K roztoku, připravenému rozpuštěním 87,0 mg sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu 5), tj. (±)-ethyl-5,7-dichlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, v 5,0 ml směsi 5% methanolu v absolutním ethanolu, bylo přidáno 0,22 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs ve formě roztoku vysušena na rotační odparce a výsledný zbytek ve formě pevné látky byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem. Po následné filtraci a vysušení bylo získáno 78,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bělavě zbarvené pevné látky.

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,80, (m., 2H), 7,38, (t„ 2H), 7,10, (t, 1H), 6,82, (d., 1H), 6,46, (d., 1H), 6,37, (s., 1H), 6,11, (s., 1H), 4,42, (s„ 2H), 3,98, (d„ 1H), 3,05, (d.d., 1H), 2,24, (d.d., 1H), 1,34, (m., 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm¹):

3385, 16663, 1591, 1555.

Příklad 17

Příprava (+)-7-chlor-4-( l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-karboxylátu sodného

Postup A)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 110,0 mg meziproduktu 13), tj. (lR)-2-(terc-butoxy-lmethyl-2-oxoethyl-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylátu, (diastereoizomer B), získaného výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 13), ve 3,0 ml směsi tetrahydrofuran : voda, (1,0 : 1,0) bylo přidáno 11,0 mg hydroxidu lithného a reakční směs byla nepřetržitě míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs ve formě roztoku zahuštěna do sucha a po vyjmutí ethylacetátem byl k ní přidán IN roztok kyseliny chlorovodíkové. Po následném intenzivním míchání byla organická fáze oddělena a po promytí vodou a solankou byla zahuštěna.

Zbytek ve formě pevné látky byl mechanicky zpracován a vyjmut horkým diethyletherem a zfiltrován.

Bylo získáno 69,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

e.e. = enantiomemí přebytek = 98,0 %;

Optická otáčivost, /alfa/_D = 92,5°, (c = 0,420 %, hmotnost/objem, v dimethylsulfoxidu);

Teplota tání: > 200,0 °C;

-42CZ 293605 B6

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,80, (m„ 2H), 7,39, (m., 2H), 7,11, (m„ 1H), 6,80, (d., 1H), 6,72, (d„ 1H), 6,36, (d., 1H), 6,34, (d.d., 1H), 5,71, (s., 1H), 4,42, (m„ 2H), 3,77, (m., 1H), 3,13, (m., 1H), 2,29, (m„ 1H), 1,44, (m„

1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm¹): 1672, 1600.

Postup B)

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci příkladu 21) (Postup B), a za použití sloučeniny, připravené v rámci dále popsaného příkladu 28), tj. 7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-A³-pyrrolin-2on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové kyseliny (enantiomer A) jako výchozího materiálu byla získána žádaná v nadpise uvedená sloučenina.

Příklad 18

Příklad (+/-)-7-chlor-4-(l-/4-acetyIamino)-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,023 g sloučeniny, získané postupem popsaným v rámci příkladu 8) výše, tj. (+/-)-ethyl-7-chlor-4-(l-(4-acetylamino)-fenyl-Á³-pyrrolin-2-on-3-yl)l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, v 5,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu bylo přidáno 0,150 ml hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla směs nalita do 50,0 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a následně byla extrahována 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 30,0 ml solanky a po vysušení byla za vakua zahuštěna.

Zbytek, ve formě surové směsi, byl mechanicky zpracován a vyjmut diethyletherem a bylo získáno 0,019 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

TLC, (ethylacetát):

R_f=0,20;

Infračervená spektrometrie:

3401, (NH, OH), 1734, 1651, (C = O), cm'¹;

¹ H-NMR:

12,84, (š.s.), 9,90, (s.), 7,69, (d„), 7,56, (d.), 6,80, (d.), 6,76, (d.), 6,60, (d.), 6,45, (d.d.), 6,33, (sa.), 4,42, (m.), 3,84-3,78, (m„), 3,70, (m.), 2,30, (m.), 2,017, (s.), 1,90, (m.).

Příklad 19

Příprava (+/-)-7-chlor-4-( l-(4-methansulfonylamino)-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,027 g sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu 9), tj. (+/-)-ethyl-7-chlor-4-(l-(4-methansulfonylamino)fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylátu, v 5,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu bylo přidáno 0,142 ml hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

-43CZ 293605 B6

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a následně byla extrahována 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 30,0 ml solanky a po vysušení byla za vakua zahuštěna.

Vzniklý zbytek, ve formě surové směsi, byl překrystalován ze směsi cyklohexan : ethylacetát (1,0 : 1,0) a bylo získáno 0,015 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Chromatografie na tenké vrstvě (TLC), (ethylacetát):

R_f=0,20;

Infračervená spektrometrie:

3446, (NH), 1732-, (C=O), 1337 - 1154, (SO₂), cm'¹;

'H-NMR:

- 12, (široký); 9,61, (s.), 7,75, (d.), 7,21, (d.), 6,80, (d.), 6,76, (d.), 6,63, (d.d.), 6,46, (d.d.), 6,34, (d.d.,) 4,43, (m.), 3,85 - 3,78, (m.), 2,93, (s.), 2,30, (m.), 1,92, (m.).

Příklad 20

Příprava (±)-7-chloro-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pynOlidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu sodného

K roztoku, připravenému rozpouštěním 540,0 mg sloučeniny, získané postupem popsaným dále v rámci příkladu 31b), tj. (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-l,2,3,4tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu, v 7,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu (absolutním) bylo přidáno 1,40 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.

Poté byla výsledná suspenze zfiltrována a izolovaná pevná látka byla promyta po malých částech diethyletherem. Po následném vysušení bylo získáno 450,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: >200,0 °C;

NMR (DMSO) delta (ppm):

7,74, (d„ 2H), 7,37, (t„ 2H), 7,11, (t„ 1H), 7,12, (d., 1H), 6,77, (d., 1H), 6,38, (d.d., 1H), 6,13, (š.s., 1H), 4,48, (d.d,, 1H), 3,78, (m., 2H), 3,20 - 3,40, (m., 2H), 2,90, (m. 1H), 1,98, (m. 1H).

Příklad 21

Příprava (-)-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-l, 2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu sodného

Postup A)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 790,0 mg meziproduktu 8b), tj. (-)-7-chlor-4-(2-oxo-lfenyl-3-pyrrolidinyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolin-2-karboxylové kyseliny/-(R)-( 1-tercbutoxykarbonyl/ethylesteru, získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 8b), v 16,0 ml směsi tetrahydrofuranu : voda (1,0 : 1,0), bylo přidáno 73,0 mg hydroxidu lithného a výsledná reakční směs ve formě roztoku byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

-44CZ 293605 B6

Poté byla reakční směs zahuštěna do sucha a po vyjmutí zbytku ethylacetátem byl k roztoku přidán IN roztok kyseliny chlorovodíkové. Poté, co byla směs intenzivně míchána, byla po oddělení organická fáze promyta vodou a solankou a zahuštěna. Zbytek, ve formě pevné látky, byl rozpuštěn v 15,0 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok byl zpracováván po dobu 30,0 minut se 265,0 mg natriumcyklohexanoátu.

Po vysušení byla výsledná pevná látka mechanicky zpracována a vyjmuta horkým ethylacetátem a zfíltrována.

Bylo získáno 400,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

e.e. (enantiomemí přebytek): 88,80 %;

Optická otáčivost,/alfa/_D: -603,7°, (c = 0,316 %, hmotnost/objem, v dimethylsulfoxidu);

Teplota tání: > 200,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,74, (d., 2H), 7,37, (t, 2H), 7,11, (t., 1H), 7,12, (d„ 1H), 6,77, (d„ 1H), 6,38, (d.d., 1H), 6,13, (š.s., 1H), 4,48, (d.d., 1H), 3,78, (m., 2H), 3,20 - 3,40, (m., 2H), 2,90, (m., 1H), 1,98, (m„ 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm'¹):

3425,1666, 1592.

Postu B)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 3,18 g sloučeniny, získané v rámci dále popsaného příkladu 27), tj. 7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová kyseliny, ve 100,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu bylo přidáno 8,64 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí 5 minut se vytvořila sraženina sodné soli a poté bylo přidáno k reakční směsi ve formě suspenze 50,0 ml diethyletheru a poté byla pevná látka odfiltrována.

Rozpouštědlo bylo odpařeno a získaná pevná látka byla smíchána s předcházející, na filtru zachycenou pevnou látkou, a tato směs byla mechanicky zpracována a vyjmuta diethyletherem a bylo získáno 3,20 g, sodné soli v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: > 220,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,74, (d„ 2H), 7,37, (t„ 2H), 7,11, (t, 1H), 7,11, (d„ 1H), 6,76, (d., 1H), 6,38, (d.d, 1H), 6,11, (s„ 1H), 4,48, (d.d., 1H), 3,78, (m„ 2H), 3,40 - 3,20, (m„ 2H), 2,90, (m„ 1H), 1,95, (m„ 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm'¹): 3392,1669;

Optická otáčivost, /alda/_D: -603,7°, (c = 0,316 %, hmotnost, objem, v dimethylsulfoxidu);

e.e., (enantiomemí přebytek): 96,0.

-45CZ 293605 B6

Postup C)

V reaktoru, opatřeném míchacím mechanismem, bylo nasuspendováno 125,0 g lipázy Aspargillus niger (Amano AP 12) ve 100,0 mM roztoku chloridu vápenatého, (650,0 ml). Vzniklá suspenze byla ochlazena na teplotu 15,0 °C a poté byl kní přidán roztok, připravený rozpuštěním 50,0 g sloučeniny, získané v rámci dále popsaného příkladu 31b), tj. (±)—ethyl—7— chlor-4-(2-oxo-1 -fenyl-3-pyrrolidinyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylát, ve 350,0 ml dimethylsulfoxidu, a poté, co byl reaktor zahřát na teplotu 37,0 °C, byla takto připravená směs míchána po dobu 24,0 hodin.

Poté, co byla teplota reaktoru snížena na 20,0 °C, byl ke směsi přidán pomalu 1,0 litr 0,2 M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté byl reaktor vyprázdněn a ke směsi bylo přidáno 50,0 g pomocného filtračního prostředku (Dicalit) a reakční směs byla poté zfiltrována a filtrační koláč byl promyt vodou a poté byl vysušen.

Z filtračního koláče byl odebrán vzorek 20,0 g který byl dispergován do 390,0 ml methyl-tbutyletheru a ke vzniklé disperzi bylo přidáno 10,0 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Poté, co byla tato směsi míchána po dobu 3,0 hodin, byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt 100,0 ml methyl-T-butyl-etheru. Získaný produkt na filtru byl znovu extrahován z 500,0 ml methyl-í-butyl-etheru do 0,05M roztoku hydroxidu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze byla vodná vrstva okyselena 6,0 ml kyseliny chlorovodíkové a produkt byl extrahován do 500,0 ml ethylacetátu.

Po odstranění ethylacetátu odpařením byl zbytek rozpuštěn v 80,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu, a žádaná v nadpise uvedená sloučenina byla v tomto roztoku identifikována pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie následujícím postupem:

0,50 ml reakční směsi bylo naředěno 2,0 ml dimethylsulfoxidu a mícháno tak, aby se směs rozpustila.

5,0 μΐ takto připraveného roztoku bylo naředěno na 1,0 ml mobilní fází, (70% acetonitil ve 20 mM roztoku amoniumacetátu, pH 3,0).

Sloupec: Spherisorb C6; 50 x 4,60 mm.

Průtok: 1 ml/min.

Detekce: UV absorbance při 254 nm;

Vstřikovací objem: 10,0 μΐ;

Retenční čas: 0,80 minuty.

Poté byla reakční směs naředěna směsí 5% methanolu v ethanoluna 96,0 ml a poté, za stálého míchání, bylo přidáno během 15,0 minut po kapkách 10,0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Po 10,0 minutách bylo přidáno ke směsi 40,0 ml diethyletheru a směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny. Poté, co byla směs ponechána v ledničce po dobu 1,0 hodiny, byl produkt odfiltrován a po promytí 50,0 ml vychlazeného diethyletheru byl produkt vysušen za vakua přes noc.

Bylo získáno 3,30 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny.

Analýza vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (HPLC):

V nadpise uvedená sloučenina byla rozpuštěna v dimethylsulfoxidu v koncentraci 1,0 mg/ml a 10,0 μΐ tohoto roztoku bylo naředěno na 990,0 μΐ mobilní fáze.

Sloupec : Phenomenex Luna; fenyl-hexyl, 50,0 x 4,60 mm;

Vstřikovací objem: 50,0 μΐ;

Retenční čas: 3,40 minuty.

-46CZ 293605 B6

Příklad 22

Příprava (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylátu sodného

K roztoku, připravenému rozpuštěním 55,0 mg sloučeniny, získané v rámci výše opsaného příkladu 4b), tj. (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-(pyridin-3-yl)pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu, v 10,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu, byl přidán IN roztok hydroxidu sodného (0,145 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,50 hodiny.

Poté, co bylo rozpouštědlo odpařeno, byl zbytek ve formě surového produktu mechanicky zpracován, vyjmut 2,0 ml ethylacetátu a bylo získáno 38,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: > 220,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

8.96, (d., 1H), 8,32, (d.d., 1H), 8,18, (m., 1H), 7,40, (m. 1H), 7,12, (d., 1H), 6,78, (d., 1H), 6,38, (d.d., 1H), 6,15, (s., 1H), 4,46, (m., 1H), 3,83, (m., 2H), 3,30 - 3,20, (m., 2H), 2,92, (m., 1H),

1.97, (m, 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm'¹): 3361, 1669.

Příklad 23

Příprava (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-piperidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpuštěním 48,0 mg sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu 3b), tj. (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-piperidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylátu, ve 2,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu bylo přidáno 1,20 ml 0,lN roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,50 hodiny.

Poté byla směs nalita do ethylacetátu a následně byla postupně promyta IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou. Organická fáze byla vysušena a zahuštěna a získaný zbytek, ve formě surového produktu, byl mechanicky zpracován a vyjmut směsí ethylacetátu a benzinu (2ml; a 5,0 ml) a bylo získáno 14,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: > 130,0 až 133,0 °C;

NMR, (DMSO, delta, (ppm):

12,64, (s., 1H), 7,38, (L, 2H), 7,30, (d., 2H), 7,22, (t„ 1H), 6,99, (d„ 1H), 6,87, (š.d., 1H), 6,67 (d., 1H), 6,50, (d.d., 1H), 4,08, (m., 1H), 3,54, (m., 2H), 3,43, (m., 1H), 2,83, (m. 1H), 2,72, (m. 1H), 2,58, (1H), 1,93 - 1,80, (m„ 2H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm'¹):

3348, 1732, 1717;

Hmotnostní spektrometrie, (m/z): 383,0.

-47CZ 293605 B6

Příklad 24

Příprava (+)-7-chIor-4-(2,5-dioxo-l-fenyl-iinidazolidin-4-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpuštěním 10,0 mg meziproduktu 18), tj. izobutylester kyseliny 2-/2(5-chlor-2-jod-fenylimino)-acetoxy/-l-(R)-methyloctové, (získaného výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 18), v 5,0 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,10 ml 1M roztoku chloridu boritého v hexanu při teplotě minut 78,0 °C a vzniklá reakční směs byla míchána v tepelném rozmezí minut 20 až minus 10,0 °C po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla vzniklá reakční směs nalita do ethylacetátu a následně promyta 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou. Organická fáze byla vysušena síranem sodným a po zahuštění byl získán zbytek ve formě surového produktu, který byl mechanicky zpracován se směsí diethyletheru a benzinu (1,0 ml, a 3,0 ml), a bylo získáno 6,0 mg v nadpise uvedené žádané sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: >190,0 °C, (rozklad);

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

12,75, (š.s., 1H), 10,50, (š.s, 1H), 7,50 - 7,39, (m., 6H), 6,99, (š.s., 1H), 6,76, (d., 1H), 6,57, (d.d., 1H), 4,15, (m., 1H), 3,77, (m., 1H), 3,17, (d.d., 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm’¹):

3400,2800, 1746, 1701.

Příklad 25

Příprava (+/-)-7-chlor-4-(2-oxo-l-(4-acetylamino)-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpouštěním 0,027 g sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu 12), tj. (+)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-(4-acetylamino)-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)- l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu, v 20,0 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (3,0 : 1,0) bylo přidáno 0,010 g hydroxidu lithného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a následně byla extrahována 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 30,0 ml solanky a poté, po vysušení, byla za vakua zahuštěna.

Zbytek, ve formě surové směsi, byl mechanicky zpracován a vyjmut ethylacetátem a bylo získáno 0,020 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

TLC, (směs cyklohexan : ethylacetát), (1,0 : 1,0):

Rf=0,20;

Infračervená spektrometrie:

3400 - 2700, (NH, OH), 1660, (C = O), cm'¹;

’Η-NMR:

12,63, (sa.), 9,94, (sa.), 7,65, (d.), 7,58, (d.), 7,20, (d.), 6,83, (sa.) 6,74, (d.), 654,0, (d.d.), 4,03, (m.). 3,78, (m), 3,70, (m.) 3,20 - 2,60, (m.), 2,03, (s.).

-48CZ 293605 B6

Příklad 26

Příprava (+/-)-7-chlor-4-(2-oxo-1 -((4-methansulfony l-amino)-feny I-pyrrolidin-3-y liden)—

1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylové kyseliny

K roztoku, připravenému rozpouštěním 0,023 g sloučeniny, získané v rámci výše popsaného příkladu 13), tj. (+)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-((4-methansulfonyl)amino-fenyl-pyrrolin-3yliden}-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu, v 5,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu, bylo přidáno 0,120 ml hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a následně byla extrahována 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodná fáze byla organická vrstva promyta 30,0 ml solanky a poté byla po vysušení za vakua zahuštěna.

Zbytek, ve formě surové směsi, byl chromatografován s diethyletherem a bylo získáno 0,007 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

TLC, (směs cyklohexan : ethylacetát), (1,0 : 1,0):

R_f=0,20;

Infračervená spektrometrie:

3411,(NH), 1692, 1651 - 1583, (C = O), C % C), 1306-1154, (SOzjcm¹.

‘H-NMR:

9,65 (s.), 7,69, (d.), 7,22, (d.), 7,20, (d.), 6,73, (d.), 655, (d.d.), 4,03, (m.), 3,80 - 3,50, (m.), 3,30 - 2,90, (m.), 2,90, (s.).

Příklad 27

Příprava 7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylové kyseliny, (enantiomer A),

K roztoku, připravenému rozpuštěním 6,20 g meziproduktu 22), tj. /l-(R)-methyl-lizobutoxykarbonyl/-methylester kyseliny 7-chlor—4-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,-

3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxyIové, (diastereoizomer A), získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 22), ve 100,0 ml směsi tetrahydrofuranu : voda (3,0 : 1,0), byl přidán při teplotě místnosti 1,0 g hydroxidu lithného a vzniklá reakční směs byla míchána nepřetržitě po dobu 1,0 hodiny.

Poté, po odpaření tetrahydrofuranu z reakční směsi, bylo ke zbytku přidáno 100,0 ml vody a výsledný roztok byl promyt 2x vždy 50,0 ml diethyletheru. Vodná fáze byla poté okyselena 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové až na pH 4,0 a produkt byl extrahován 2x vždy 100,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta vodou a solankou a po vysušení byla odpařena.

Bylo získáno 4,20 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: > 200,0 °C;

-49CZ 293605 B6

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

12,62, (š.s., 1H), 7,72, (d., 2H), 7,38, (t., 2H), 7,20, (d., 1H), 7,13, (t., 1H), 6,86, (d., 1H), 6,74, (d., 1H), 6,54, (d.d., 1H), 4,06, (m., 1H), 3,86 - 3,68, (m., 3H), 3,30, (m., 1H), 3,18 - 2,88 (m.

2H).

Infračervená spektrometrie, (nujol 3356, 1724.

Příklad 28

Příprava 7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2karboxylové kyseliny, (enantiomer A),

K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,289 g meziproduktu 10), tj. (+)-ethyl-7-chlor-4-(2oxo-l-((4-íerc-butoxykarbonylamino)fenylpyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylátu, získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 10), ve 30,0 ml směsi tetrahydrofuran : voda (3,0 : 1,0) bylo přidáno při teplotě místnosti 0,24 g hydroxidu lithného a směs byla míchána nepřetržitě ještě po dobu 1,0 hodiny.

Poté byl z reakční směsi odpařen tetrahydrofuran a po přidání 80,0 ml vody byl výsledný roztok promyt 2x vždy 50,0 ml diethyletheru.

Poté byla vodná fáze okyselena 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové až na pH 4,0 a vzniklý produkt byl odfiltrován a promyt 10,0 ml vody. Poté byl produkt za vakua při teplotě 60,0 °C vysušen po dobu 12,0 hodin a bylo získáno 0,734 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 190,0 °C;

e.e. (enantiomemí přebytek): 100,0 %;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

12,86, (š.s. 1H), 7,79, (d., 2H), 7,38, (t, 2H), 7,11, (d„ 1H), 6,81, (d., 1H), 6,77, (d., 1H), 6,64, (s.,m 1H), 6,46, (dd., 1H), 6,34, (s., 1H), 4,46, (m., 1H), 3,82 - 3,79, (m., 2H), 2,34, (m., 1H), 1,92, (m„ 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol): 3356,1724.

Příklad 29

Příprava sodné soli 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylové kyseliny, (enantiomer A).

K roztoku, připravenému rozpouštěním 0,35 g meziproduktu 26a), tj. /l-(S)-methyl-l-nbutoxykarbonyl/-methylester kyseliny 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l -fenyl-2,5-dihydro-l H-pyrrol3-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové, získaného výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 26a), ve směsi 5% methanolu v ethanolu (3,0 : 1,0), (10,0 ml) bylo přidáno při teplotě místnosti 0,06 g hydroxidu lithného a vzniklá reakční směs byla poté nepřetržitě míchána po dobu 30,0 minut.

Poté byl z reakční směsi odpařen tetrahydrofuran a po přidání vody (5,0 ml) byla výsledná reakční směs ve formě roztoku promyta 2x 50,0 ml diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, dokud nebylo dosaženo pH 4,0 a vzniklý produkt byl odfiltrován a během 12,0 hodin byl za vakua při teplotě 60,0 °C vysušen.

-50CZ 293605 B6

Bylo získáno 0,134 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky, která byla rozpuštěna ve 10,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu a k získanému roztoku bylo přidáno 0,33 ml IN roztoku hydroxidu sodného.

K výsledné suspenzi bylo přidáno 10,0 ml diethyletheru a pevná látka byla odfiltrována a po promytí 10,0 ml diethyletheru byla během 12 hodin za vakua vysušena.

Bylo získáno 0,082 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Teplota tání: > 220,0 °C;

NMR, (D₂O), delta, (ppm):

7,49, (d., 2H), 7,40, (t, 2H), 7,23, (t„ 1H), 6,74, (d„ 1H), 6,70, (d., 1H), 6,51, (m„ 1H), 4,40 4,35, (m. 2H), 4,11, (m, 1H), 3,53, (d.d,m 1H), 2,18, (m., 1H),1,74, (t.d, 1H).

Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe, (HPLC):

Sloupec: Cyklobond I; R,S-hydroxypropylether; 25 cm x 4,60 mm;

Mobilní fáze:

Methanol = 50-20 mM pufr amoniumacetát, ph 5,0 = 50% dle objemu;

Průtok: 1,0 ml/minuta;

Retenční čas: 12,0 minut.

Příklad 30

Příprava 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l-(fenyl)pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylátu sodného (enantiomer A)

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,052 g meziproduktu 26b), tj. /l-(S)-methyl-l-nbutoxykarbonyl/-methylester kyseliny 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l-fenyl-pyrrolidin-3-yliden)- l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-karboxylové, (získaného výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 26b), ve 4,0 ml směsi tetrahydrofuran : voda (3,0 : 1,0) bylo přidáno 0,01 g hydroxidu lithného a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30,0 minut.

Poté, po odpaření tetrahydrofůranu z reakční směsi, byly přidány 2,0 ml vody a výsledná směs ve formě roztoku byla 2x promyta vždy 50,0 ml diethyletheru.

Poté byla vodná fáze okyselena 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové až na pH 4,0 a vzniklý produkt byl odfiltrován a promyt 10,0 ml vody.

Poté, co byl produkt sušen po dobu 12,0 hodin za vakua a při teplotě 60,0 °C, bylo získáno 0,033 g 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l-(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2chinolin-karboxylové kyseliny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

V předcházející výše popsané operaci připravená sloučenina byla rozpuštěna v 5,0 ml směsi 5% methanolu v ethanolu a k vzniklému roztoku bylo přidáno 0,08 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po uplynutí 5,0 minut bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno a produkt ve formě pevné látky byl mechanicky zpracován a vyjmut 5,0 ml diethyletheru.

Poté, co byl produkt zfiltrován a sušen během 12,0 hodin za vakua, bylo získáno 0,01 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

-51 CZ 293605 B6

Teplota tání: > 200,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,74, (d„ 2H), 7,39, (t„ 2H), 7,15, (t„ 1H), 6,76, (d„ 1H), 6,51, (d„ 1H), 6,20, (m„ 1H), 4,63, (d.d., 1H), 3,78, (m„ 2H), 3,41, (d.d., 1H), 3,18, (m., 1H), 2,35, (d.d., 1H), 1,81, (t„ 1H).

Infračervená spektrometrie, (nujol):

3363, 1688, 1630,1586, cm'¹.

Příklad 31

Sloučenina 31a)

Příprava (±)-ethyl-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylátu a

Sloučenina 31b)

Příprava (±}-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylátu

K roztoku, připravenému rozpouštěním 2,20 g meziproduktu 4), tj., směsi sloučeniny 4a), tj. (±)E-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu, a sloučeniny 4b), tj. (±)-Z-ethyl-2-(5-chlor-2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pynOlidinyliden)butanoátu, v 50,0 ml dimethylformamidu bylo přidáno 244,0 mg, bis-/l,2-bis-(difenylfosfin)ethan/-palladia (O) /Pd(PPh₃)4/ a 1,20 ml triethylaminu, a výsledná reakční směs byla zahřívána při teplotě 110,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Poté byla směs ve formě surového roztoku nalita do 200,0 ml ethylacetátu a následně byla promyta 2x vždy 150,0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté ještě vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena a zahuštěna a zbytek ve formě surového produktu byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi cyklohexan : dichlormethan : ethylacetát (50,0: 40,0: 10) jako elučního činidla, a bylo získáno 540,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny 31a) ve formě bělavě zbarvené pevné látky, o R_f - 0,41.

Teplota tání: 150,0 až 153,0 °C;

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,80, (m., 2H), 7,39, (m. 2H), 7,12, (m., 1H), 6,83, (d., 1H), 6,77, (d., 1H), 6,69, (m., 1H), 6,48, (d.d., 1H), 6,45, (s., 1H), 4,48, (m., 2H), 4,15, (m., 2H), 3,94, (m., 1H), 3,82, (m., 1H), 2,34, (m., 1H), 1,97, (m„ 1H), 1,20, (t„ 3H).

Infračervená spektrometrie, (nujol; cm'¹):

3385, 1728, 1680;

a ještě byla získána v nadpise uvedená sloučenina 31b) ve formě žlutě zbarvené pevné látky (475,0 mg).

Teplota tání: 152,0 až 156,0 °C;

-52CZ 293605 B6

NMR, (DMSO), delta, (ppm):

7,72, (m„ 2H), 7,39, (m, 2H), 7,20, (d., 1H), 7,16, (m., 1H), 6,98, (d„ 1H), 6,74, (d., 1H), 6,57, (d.d., 1H), 4,29, (d.d., 1H), 4,21, (m., 1H), 4,02, (m,. 1H), 3,93, (m„ 1H), 3,82, (m„ 1H), 3,69, (m., 1H), 3,20, (m„ 1H), 2,92, (m., 2H), 0,93, (t., 3H).

Příklad 31a)

Příprava (±)-ethyl-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylátů

K roztoku, připravenému rozpuštěním 0,10 g meziproduktu 4a), tj. (±)-5-ethyl-2-(5-chlor-2jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu, (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy meziproduktu 4a), v 5,0 ml dimethylformamidu, bylo přidáno 10,0 mg palladiumacetátu a 0,026 ml triethylaminu a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 110,0 °C po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs naředěna nasyceným roztokem chloridu amonného a následně byla extrahována 2x vždy 10,0 ml ethylacetátu.

Po odpaření rozpouštědla ze směsi byl vzniklý surový produkt přečištěn urychlenou chromatografií za použití směsi cyklohexan : ethylacetát jako elučního činidla (8,0 : 2,0), a bylo získáno 40,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené pevné látky.

Příklad 31 b)

Příprava (±)-ethyl-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylátu

K roztoku, připravenému rozpouštěním 370,0 g meziproduktu 4b), tj. (±)-Z-ethyl-2-(5-chlor2-jodanilin)-4-(2-oxo-l-fenyl-3-pyrrolidinyliden)butanoátu, (získaného výše popsaným postupem přípravy meziproduktu 4b) v 5,20 litrech toluenu bylo přidáno postupně 248,0 ml triethylaminu, dále 7,40 g trifenylfosfinu a 2,52 g chloridu palladnatého, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0 °C za míchání po dobu 2,0 hodin.

Vzniklá suspenze byla poté ochlazena na teplotu 20,0 - 25,0 °C a po přidání 2,60 ml toluenu byla reakční směs promyta 3x vždy 5,20 litry 8% roztoku chloridu amonného a poté 5,20 litry vody.

Organická fáze byla poté zfiltrována přes oxid křemičitý a filtrační vrstva byla prolita 1,0 litrem toluenu a poté byla destilována za vakua při teplotě 50,0 °C za tlaku 600,0 Pa, a bylo získáno 6,30 litru destilátu, ke kterému bylo po ochlazení na teplotu 20,0 až 25,0 °C přikapáno během 30,0 minut, 5,20 litru izooktanu.

Vzniklá sraženina byla poté, co byla míchána po dobu 2,50 hodiny zfiltrována a promyta 1,85 litru směsi toluen : izooktan (1,0 : 1,0). Získaná žlutě zbarvená pevná látka byla sušena za vakua při teplotě 40,0 °C po dobu 18,0 hodin a bylo získáno 210,0 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 160,0 až 162,0 °C;

NMR, (DMSO):

7,72, (m„ 2H), 7,39, (m., 2H), 7,20, (d., 2H), 7,15, (m., 2H), 6,96, (d.d., 1H), 6,74, (d., 1H), 6,57, (d.d., 1H), 4,29, (d.d., 1H), 4,21, (m., 1H), 4,02, (m., 1H), 3,93, (m., 1H), 3,82, (m., 1H), 3,69, (m., 1H), 3,20, (m„ 1H), 2,92, (m., 2H), 2,92, (m„ 2H), 0,93, (t., 3H).

CZ 293605 B6

Farmaceutické příklady

A. Kapsle/tablety

Složka Účinná látka Škrob 1500 Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl zesítěné karmelózy Stearan hořečnatý

množství v mg 20,0 2.5 200,0 6,0 1.5

Účinná látka se smísí s pomocnými látkami. Vzniklou směs je možno použít k plnění želatinových kapslí nebo lisovat na tablety při použití vhodných raznic. Tablety je možno povlékat běžným způsobem běžnými povlaky.

B. Tablety

Složka Účinná látka Laktóza Mikrokiystalická celulóza Polyvinylpyrrolidon Sodná sůl zesítěné karmelózy Stearan hořečnatý

množství v mg 20,0 200,0 70,0 25,0 6,0 1,5

Účinná látka se smísí s laktózou, mikrokrystalickou celulózou a částí sodné soli zesítěné karmelózy. Směs se granuluje spolu s polyvinylpyrrolidonem po dispergování ve vhodném rozpouštědle, jako je voda.

Granulát se po usušení a drcení smísí se zbývajícími pomocnými látkami. Směs je možno lisovat na tablety, tablety je možno povlékat běžným způsobem.

C. Bolus

Účinná látka Fosfát sodný Voda pro injekční podání

0,01 až 32 mg/ml 1,0 až 50,0 mg/ml do 1 ml

Takto připravený roztok je možno ukládat do skleněných ampulí, lahviček nebo stříkaček, lahviček je možno zazátkovat pryžovými zátkami a opatřit těsnicím uzávěrem z plastu nebo kovu.

D. Infuze

Účinná látka 5% dextróza pro injekční podání

0,01 až 3,2 mg/ml do 100 ml

Hotový prostředek je možno balit do skleněných lahviček nebo do vaků z plastické hmoty.

Afinita sloučenin podle vynálezu pro místo vazby glycinu, necitlivé na strychnin byla stanovena při použití postupu podle Kishimoto H. a dalších.

Hodnoty pki, získané při použití reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce:

Příklad č.	pki
1	8,1
14	7,9
15	7,73
16	7,8
17	8,7
18	7,78
19	8,9
21	7,1
22	7,9
24	7,8
25	7,15
30	7,7
29	8,7

Schopnost sloučenin podle vynálezu tlumit bolest u myší byla sledována zkouškou s použitím formaldehydu, popsanou v publikaci Dubuisson a Dennis, Pain, 1977, 4, 161-174. Při této zkoušce se vstřikuje 20 mikrolitrů 1% formaldehydu do povrchu levé zadní tlapky myši. Pak se 20 měří doba, po níž si zvíře líže tlapku v průběhu prvních pěti minut (časná fáze) a pak v rozmezí až 60 minut (pozdní fáze) po vstříknutí formaldehydu. Doba se vyjadřuje v sekundách a je mírou intenzity bolesti. Sloučeniny podle vynálezu byly podávány perorálně jednu hodinu před vstříknutím formaldehydu.

Z výsledků byla vypočítána dávka účinné látky, jíž je zapotřebí pro zkrácení doby olizování tlapky o 50 %. Dávka, vyjádřená v mg/kg se uvádí jako hodnota ED₅₀.

Reprezentativní výsledky pro některé sloučeniny podle vynálezu při perorálním podání jsou shrnuty v následující tabulce:

³θ

Příklad č.____________________ ______ED₅q (mg/kg po)

Ti0J4

170,3

20,03

Při podávání sloučenin podle vynálezu u myši ve farmakologicky účinných dávkách nebylo možno pozorovat žádné nežádoucí vedlejší účinky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tetrahydrochinolinový derivát obecného vzorce I (l), kde Y znamená atom uhlíku,

Z znamená skupinu CH, vázanou na skupinu Y dvojnou vazbou a

X znamená CH, nebo

Z znamená methylenovou skupinu nebo NRn a

X znamená atom uhlíku, vázaný na skupinu Y dvojnou vazbou,

A znamená Cl-C2alkylenový řetězec, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, které se volí ze skupiny Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, C 1-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo substituovaný skupinou =O,

R znamená atom halogenu nebo Cl-C4alkyl,

Ri znamená atom vodíku, atom halogenu nebo C 1-C4alkyl,

R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, atom vodíku nebo skupina (CH₂)_nR₃, kde R₃ znamená COR4, NR«R₅, NHCOR?, NHCONRgRg nebo NHS0₂Rio, nebo R₂ znamená

5člennou heteroarylovou skupinu, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, nebo óčlennou heteroaiylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy dusíku,

R4 znamená aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo Cl-C4alkoxyskupinu,

R₅ a Ré nezávisle znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycenou 5- až 7člennou heterocyklickou skupinu, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

-56CZ 293605 B6

R₇ znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupinu nebo fenyl,

R₈ znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkyl,

R₉ znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný jednou nebo větším počtem hydroxylových, karboxylových skupin nebo aminoskupin, nebo fenyl,

Ri i znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkyl,

Rio znamená atom vodíku nebo C 1-C4alkyl, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 2, jakož i soli nebo netoxické metabolicky labilní estery těchto látek.
2. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R znamená atom chloru a R] znamená atom vodíku nebo atom chloru.
3. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v němž A znamená řetězec -CH₂- -(CH₂)₂- nebo C=O.
4. Tetrahydrochinolinový derivát podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I v němž Z znamená skupinu CH, vázanou na skupinu Y dvojnou vazbou, methylenovou skupinu nebo skupinu NH.
5. Tetrahydrochinolinový derivát podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v němž R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný acetylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou, nebo 3—pyridyl.
6. Tetrahydrochinolinový derivát podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, v němž R₂ znamená fenyl.
7. Tetrahydrochinolinový derivát podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, v němž A znamená řetězec -CH₂- nebo -(CH₂)₂-, a Z znamená skupinu CH, vázanou na skupinu Y dvojnou vazbou nebo methylenovou skupinu nebo A znamená C=O a Z znamená skupinu NH, R znamená atom chloru, R] znamená atom chloru nebo atom vodíku a R₂ znamená fenyl, popřípadě substituovaný acetylaminoskupinou nebo methansulfonylaminoskupinou, nebo 3-pyridyl.
8. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina (+)-7-chloro-4-(2-oxol-fenyl-3-pyrrolidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová, její fyziologicky přijatelné soli nebo netoxické metabolicky labilní estery.
9. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1, kterým je (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3pyrrolidinyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylát sodný.
10. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku I, kterým je (-)-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3pyrrolidinyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylát sodný.
11. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1, kterým je kyselina (±)—7—chlor—4-(l-fenylA³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová, její fyziologicky přijatelné soli nebo netoxické metabolicky labilní estery.
12. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1, kterým je (±)-7-chlor-4-(l-fenyl-A³pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylát sodný.

-57CZ 293605 B6
13. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-7-chlor-4-(l-fenyl-A³pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylát sodný.
14. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1, kterým je (+)-7-chlor-4-(l-fenyl-A³pyrrolin-2-on-3-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylát sodný.
15. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 1 ze skupiny:

kyselina (±)-7-chlor-4-(l-(3-pyridin)-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylové, kyselina (±)-7-chlor-4-(l-fenyl-A³-5,6-dihydropyridin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)-5,7-dichlor-4-( 1 -fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-( 1-( 4-acety lamino)-1-feny l-A³-pyrrolin-2-o n-3-y 1)-1,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-(l-(4-methansulfonylamino)-l-fenyl-A³-pyrrolin-2-on-3-yl)-l,2,3,4tetrahydrochinolin-2-karboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-fenyl-3-piperidinyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylové, kyselina (±)-7-chlor-4-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin-4-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylová, kysel ina (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l -(pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl iden)-1,2,3,4-tetrahydro-2chinolinkarboxylová, kyselina (±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-(4-acetylamino)fenylpyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová, kyselina(±)-7-chlor-4-(2-oxo-l-((4-methansulfonylamino)fenylpyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4tetrahydro-2-chinolinkarboxylová, kyselina 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l-(fenyl)-pyrrolidin-3-yliden)-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinkarboxylová (enantiomer A), kyselina 5,7-dichlor-4-(2-oxo-l-fenyl-A³-pynOlin-2-on-3-yl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2karboxylová, jakož i fyziologicky přijatelné soli, například sodná sůl, netoxické metabolicky labilní estery nebo enantiomery těchto sloučenin.
16. Tetrahydrochinolinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 pro použití k léčebným účelům.
17. Použití tetrahydrochinolinového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 pro výrobu farmaceutického prostředku pro antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje tetrahydrochinolinový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 15 spolu s fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
19. Způsob výroby tetrahydrochinolinového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků lažl 5, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II