KR20220102156A - Bcl6 표적화 모이어티에 연결된 e3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 함유하는 이기능성 분자 - Google Patents

Bcl6 표적화 모이어티에 연결된 e3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 함유하는 이기능성 분자 Download PDF

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한칭 동
댄 쉘만
로렌스 스나이더
징 왕
웨이 장
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아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드
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Abstract

B-세포 림프종 6 단백질(BCL6; 표적 단백질)의 조절제로서 유용성을 찾는 이기능성 화합물이 본원에 기술된다. 특히, 본 개시의 이기능성 화합물은, 일 단부 상에 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 폰 히펠 린다우, 세레블론, 아폽토시스 단백질 억제제 또는 마우스 이중-분 상동체 2 리간드를 함유하고, 다른 단부 상에는 표적 단백질에 결합하는 모이어티를 함유하는 이기능성 화합물에 관한 것으로서, 표적 단백질은 유비퀴틴 리가아제의 근접에 위치하여 표적 단백질의 분해(및 억제)를 일으킨다. 본 발명의 이기능성 화합물은 표적 단백질의 분해/억제와 관련된 광범위한 약리학적 활성을 나타낸다. 표적 단백질의 응집 또는 축적으로부터 기인하는 질환 또는 장애는 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료 또는 예방된다.

Description

BCL6 표적화 모이어티에 연결된 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 함유하는 이기능성 분자
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 17일에 출원되고 MODULATORS OF BCL6 PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE로 명명된 미국 특허 가출원 제62/916588호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 모든 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다.
참조로서의 통합
미국 특허출원 공개 제2017/0065719호로서 공개된 2016년 8월 5일에 출원된 미국 특허출원 제15/230,354호; 및 미국 특허출원 공개 제2017/0008904호로서 공개된 2016년 7월 11일에 출원된 미국 특허출원 제15/206,497호; 및 미국 특허출원 공개 제2017/0037004호로서 공개된 2016년 7월 13일에 출원된 미국 특허출원 제15/209,648호; 및 미국 특허출원 공개 제2018/0099940호로서 공개된 2017년 10월 11일에 출원된 미국 특허출원 제15/730,728호; 및 미국 특허출원 공개 제2015/0291562호로서 공개된 2015년 4월 14일에 출원된 미국 특허출원 제14/686,640호; 및 미국 특허출원 공개 제2016/0058872호로서 공개된 2015년 7월 6일에 출원된 미국 특허출원 제14/792,414호; 및 미국 특허출원 공개 제2014/0356322호로서 공개된 2014년 7월 11일에 출원된 미국 특허출원 제14/371,956호; 및 미국 특허출원 공개 제2016/0272639호로서 공개된 2016년 3월 18일에 출원된 미국 특허출원 제15/074,820호; 및 미국 특허출원 공개 제2018/0215731 A1호로서 공개된 2018년 1월 31일에 출원된 미국 특허출원 제15/885,671호; 및 국제 특허출원 WO2016/149668호로서 공개된 2016년 3월 18일에 출원된 국제 특허출원 PCT/US2016/023258호, 이 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 또한, 본원에서 인용된 모든 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
발명의 분야
본 명세서는 표적 단백질 결합 잔기 및 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 포함하는 이기능성 화합물 및 관련된 사용 방법을 제공한다. 이기능성 화합물은, 본 개시에 따른 이기능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 그렇지 않으면 억제되는, B-세포 림프구 6 단백질(BCL6)과 같은 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서 유용하다.
대부분의 소분자 약물은 타이트하고 잘 정의된 포켓 내에서 효소 또는 수용체를 결합시킨다. 반면, 단백질-단백질 상호작용은 큰 접촉면 및 얕은 홈 또는 이와 관련된 평면형 계면으로 인해 소분자를 사용하여 표적화하기에는 매우 어렵다. E3 유비퀴틴 리가아제(수백 개가 인체에 알려져 있음)는 유비퀴틴화에 대한 기질 특이성을 부여하며, 특정 단백질 기질에 대한 특이성으로 인해 일반적인 프로테아좀 억제제보다 더 각광받는 치료 표적이다. E3 리가아제의 리간드의 개발은, 부분적으로 단백질-단백질 상호작용을 파괴해야 한다는 사실 때문에, 어려운 것으로 입증되었다. 그러나, 최근의 개발은 이들 리가아제에 결합하는 특정 리간드를 제공하였다. 예를 들어, 최초의 소분자 E3 리가아제 억제제인 뉴트린(nutlin)의 발견 이후, E3 리가아제를 표적으로 하는 추가적인 화합물이 보고되었지만, 그 분야는 아직 미개발 상태로 남아있다.
흥미로운 치료 잠재력을 갖는 하나의 E3 리가아제는 E3 리가아제 복합체 VCB의 기질 인식 서브유닛인 폰 히펠 린다우(VHL, von Hippel-Lindau) 종양 억제제이며, 이는 또한 엘론긴(eleongin) B 및 C, Cul2 및 Rbx1으로 구성된다. VHL의 주요 기질은 저산소증 유도성 인자 1α(HIF-1α)로서, 저산소 수준에 반응하여 전구 혈관 형성 성장 인자(VEGF) 및 적혈구 유도 사이토카인 에리스로포이에틴(cytokine erythropoietin)과 같은 유전자를 상향 조절하는 전사 인자이다. E3 리가아제의 기질 인식 서브유닛에 대한 폰 히펠 린다우(VHL)의 제1 소분자 리간드가 생성되었고, 그 화합물이 VHL의 주요 기질인 전사 인자 HIF-1α의 결합 모드를 모방한다는 것을 확인하는 결정 구조를 얻었다.
세레블론은 인체 내에서 CRBN 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. CRBN 오르소로그는 주로 식물로부터 인체 내로 보존되며, 이는 CRBN 오르소로그의 생리학적 중요성을 강조한다. 세레블론은 손상된 DNA 결합 단백질 1(DDB1), 쿨린(cullin)-4A(CUL4A), 및 쿨린 1의 조절체(ROC1)와 함께 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체를 형성한다. 이 복합체는 다수의 다른 단백질을 유비퀴틴화한다. 완전히 규명되지 않은 기구를 통해, 표적 단백질의 세레블론 유비퀴틴화는 섬유아세포 성장 인자 8(FGF8) 및 섬유아세포 성장 인자 10(FGF10)의 레벨을 증가시킨다. FGF8은 결국 사지 및 청각적 소포 형성과 같은 다수의 발달 과정을 조절한다. 최종적인 결과는 이 유비퀴틴 리가아제 복합체가 배아에서의 사지 성장에 중요하다는 것이다. 세레블론의 부재 시, DDB1은 DNA 손상 결합 단백질로서 기능하는 DDB2와 복합체를 형성한다.
미국 특허 출원 공개 제2015-0291562호 및 제2014-0356322호(본원에 참조로서 통합됨)에 기술된 것과 같은, 이기능성 화합물들은, 분해를 위해 내인성 단백질을 E3 유비퀴틴 리가아제에 동원하는 기능을 한다. 특히, 본 출원은 이어서 이기능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 그렇지 않으면 이기능성 화합물에 의해 억제되는, 다양한 폴리펩티드 및 다른 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서 유용성을 발견하는, 이기능성 또는 단백질 분해 표적화 키메라(PROTAC) 화합물을 기술한다.
본 분야에서는 B-세포 림프종 6 단백질(BCL6)의 과발현 또는 집적과 관련된 질환에 대한 효과적인 치료제의 지속적인 필요성이 존재한다. 그러나, 비-특이적 효과 및 BCL6 표적화와 조절에 대한 능력은 효과적인 치료제의 개발에 장애물로 남아있다. 이와 같이, BCL6를 표적화하고 (예를 들어, VHL 및 세레블론의) E3 유비퀴틴 리가아제의 기질 특이성을 활용하거나 강화하는 소분자 치료제는 매우 유용할 것이다.
본 발명은 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가아제에 내인성 단백질을 동원시키는 이기능성 화합물, 및 이를 사용하는 방법을 기술한다. 특히, 본 발명은, 이어서 이기능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 그렇지 않으면 이기능성 화합물에 의해 억제되는, 다양한 폴리펩티드 및 다른 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서 유용성을 발견하는, 이기능성 또는 단백질 분해 표적화 키메라 화합물을 제공한다. 본원에서 제공되는 화합물의 이점은, 사실상 모든 단백질 부류 또는 족으로부터 표적화된 폴리펩티드의 분해/억제에 부합하는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 것이다. 또한, 본 명세서는, 암, 예를 들어, 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, B-세포 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비소세포 폐암과 같은 질환 병태의 치료 또는 완화를 위해 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
이와 같이, 일 양태에서, 본 발명은 표적 단백질/폴리펩티드가 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 위치되어 그 단백질의 분해(및 억제)에 영향을 미치도록, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(즉, E3 유비퀴틴 리가아제에 대한 리간드 또는 "ULM" 기), 및 표적 단백질에 결합하는 모이어티(즉, 단백질/폴리펩티드 표적화 리간드 또는 "PTM" 기)를 포함하는, 이기능성 화합물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, ULM(유비퀴틴화 리가아제 조절제)은 폰 히펠-린다우 E3 유비퀴틴 리가아제(VHL) 결합 모이어티(VLM) 또는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(CLM)일 수 있다. 예를 들어, 이기능성 화합물의 구조는 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00001
PTM 및 ULM 모이어티(예를 들어, VLM 또는 CLM)의 각각의 위치뿐만 아니라 본원에서 도시된 그의 수는 단지 예로서 제공되며, 어떠한 형태로든 화합물을 한정지으려 하는 것은 아니다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본원에 기술된 바와 같은 이기능성 화합물은 각각의 기능적 모이어티의 수 및 위치가 목적하는 대로 변경될 수 있도록 합성될 수 있다.
특정 구현예에서, 이기능성 화합물은 추가로 화학적 연결기("L")를 포함한다. 본 예에서, 이기능성 화합물의 구조는 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00002
식 중, PTM은 단백질/폴리펩티드 표적화 모이어티이고, L은 연결기(예들 들어, PTM을 ULM에 결합시키는 결합 또는 화학기)이며, ULM은 폰 히펠-린다우 E3 유비퀴틴 리가아제(VHL) 결합 모이어티(VLM) 또는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(CLM)이다.
예를 들어, 이기능성 화합물의 구조는 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pct00003
식 중, PTM은 단백질/폴리펩티드 표적화 모이어티이고; "L"은 PTM과 VLM, CLM, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 연결하는 연결기(예를 들어, 결합 또는 화학적 연결기)이고; VLM은 VHL E3 리가아제에 결합하는 폰 히펠 린다우 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고; CLM은 세레블론에 결합하는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다수의 독립적으로 선택되는 ULM, 다수의 PTM, 다수의 화학적 연결기 또는 이들의 조합을 포함한다.
추가의 구현예에서, VLM은 하이드록시프롤린 또는 이의 유도체일 수 있다. 또한, 다른 고려된 VLM은 미국 특허출원 공개 제2014/03022523호에 포함되며, 전술한 바와 같이, 그 전체가 본원에 통합된다.
일 구현예에서, CLM은 이미드, 티오이미드, 아미드, 또는 티오아미드로부터 유래된 화학적 기를 포함한다. 특정 구현예에서, 화학적 기는 프탈이미도기, 또는 그의 유사체 또는 유도체이다. 소정의 구현예에서, CLM은 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이의 유사체, 이의 동배체, 또는 이의 유도체이다. 다른 고려된 CLM은 그 전체가 본원에 통합되는 미국 특허출원 공개 제2015/0291562호에 기술되어 있다.
소정의 구현예에서, "L"은 결합이다. 추가적인 구현예에서, 연결기 "L"은 1 내지 20 개 범위의 선형 비-수소 원자 수를 갖는 연결기이다. 연결기 "L"은 에테르, 아미드, 알칸, 알켄, 알킨, 케톤, 하이드록실, 카르복실산, 티오에테르, 설폭시드 및 설폰과 같은 작용 기를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 연결기는 방향족, 헤테로방향족, 고리형, 이환형 및 삼환형 모이어티를 함유할 수 있다. Cl, F, Br 및 I와 같은 할로겐에 의한 치환이 연결기에 포함될 수 있다. 불소 치환의 경우, 단일 또는 다수의 불소가 포함될 수 있다.
특정 구현예에서, VLM은 트랜스-3-하이드록시프롤린의 유도체이며, 여기서 트랜스-3-하이드록시프롤린의 질소 및 카르복실산 둘 다가 아미드로서 관능화된다.
특정 구현예에서, CLM은 피페리딘-2,6-디온의 유도체(피페리딘-2,6-디온은 3-위치에서 치환될 수 있고, 3-치환은 C-N 결합 또는 C-C 결합으로서의 연결을 가진 이환형 헤테로-방향족일 수 있음)이다. CLM의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 포말리도미드, 레날리도미드 및 탈리도미드 및 이들의 유도체일 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 명세서는 본원에 기술된 바와 같은 유효량의 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 치료 조성물은 환자 또는 대상물, 예를 들어 인간과 같은 동물의 단백질 분해 및/또는 억제를 조절하고, 분해된/억제된 단백질을 통해 조절되는 질환 또는 질환 상태를 치료 또는 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 치료 조성물은 질환, 예를 들어, 암의 치료 또는 완화를 위한 목적 단백질의 분해를 유도하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 세포 내 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 방법은, 바람직하게는 연결기 모이어티를 통해 연결된, PTM 및 VLM, 또는 PTM 및 CLM을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 이기능성 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 본원에서 다르게 기술된 바와 같이, VLM/CLM은 연결기를 통해 PTM에 결합되어 분해를 위해 PTM에 결합하는 단백질을 표적화한다. 유사하게, PTM은 연결기를 통해 VLM 또는 CLM에 결합되어 분해를 위해 단백질 또는 폴리펩티드를 표적화할 수 있다. 표적 단백질의 분해는 표적 단백질이 E3 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 위치될 때 발생할 것이고, 이에 따라 표적 단백질의 영향의 분해/억제 및 단백질 레벨의 조절이 야기된다. 본 발명에 의해 제공되는 단백질 레벨의 조절은 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공하며, 이는 환자의 세포 내에서의 해당 단백질의 레벨을 낮춤으로써 표적 단백질을 통해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 본원에서 기술된 바와 같은 유효량(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 양)의 화합물 또는 그로부터의 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체 또는 환자(예를 들어 인간과 같은 동물)의 질환, 장애 또는 증상을 치료하거나 완화하기 위한 방법을 제공하되, 조성물은 대상체의 질환 또는 장애 또는 증상을 치료하거나 완화시키는 데 효과적이다.
다른 양태에서, 본 명세서는 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 생물학적 시스템에서 관심 단백질의 분해의 효과를 식별하는 방법을 제공한다.
전술한 대체적인 유용성 영역은 단지 예시로서 주어지며, 본 발명 및 첨부된 청구 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명의 조성물, 방법 및 공정과 관련된 추가적인 목적 및 이점은 본원의 청구 범위, 상세한 설명 및 실시예에 비추어 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 다양한 양태 및 구현예는 다수의 조합으로 이용될 수 있으며, 이들 모두는 본 명세서에서 명백히 고려된다. 이러한 추가적인 양태 및 구현예는 본 발명의 범위 내에 명백히 포함된다. 본 발명의 배경을 밝히기 위해, 그리고 특별한 경우, 사례를 나타내는 추가적인 세부 사항을 제공하기 위해 본원에서 사용된 간행물 및 다른 자료들은 참조로서 통합된다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 구현예를 도시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면은 본 발명의 구현예를 도시하기 위한 목적으로만 사용되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 추가적인 목적, 특징 및 이점은 본 발명의 예시적인 구현예를 도시하는 첨부 도면과 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1a 및 도 1b. PROTAC 기능에 대한 일반 원칙 (a) 예시적인 PROTAC은 단백질 표적화 모이어티(PTM; 어두운 음영 직사각형), 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(ULM; 밝은 음영 삼각형), 및 선택적으로 PTM을 ULM에 결합 또는 연결시키는 연결기 모이어티(L; 검정색 라인)를 포함한다. (b) 본원에 기술된 바와 같은 PROTAC의 기능적 활용을 도시한다. 간략하게, ULM은 특정 E3 유비퀴틴 리가아제를 인식하고 이에 결합하며, PTM은 표적 단백질을 결합시키고 채용하여 이를 E3 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 한다. 전형적으로, E3 유비퀴틴 리가아제는 E2 유비퀴틴-접합 단백질과 착화되고, 단독으로 또는 E2 단백질을 통해 유비퀴틴(어두운 원)을 표적 단백질 상의 리신에 이소펩티드 결합을 통해 부착하는 것을 촉매한다. 그런 다음, 폴리-유비퀴틴화된 단백질(맨 오른쪽)이 세포의 프로테오좀 기구에 의한 분해를 위해 표적화된다.
도 2a 및 도 2b. (a) 치료 후 24시간차에 파라지(Farage) 세포에서의 BCL6 단백질 분해를 나타내는 웨스턴 블롯. 단백질 용해물을 4 내지 12% Bis Tris 겔 상에서 실행시켰다. BCL6은 5% BSA-TBS-T 중 1:500 O/N에서 항-BCL6 항체(PG-B6P, sc-56625)로 검출되었고 β-액틴으로 정규화되었다. 항-β-액틴 항체(CST, 8H10D10)를 5% BSA-TBS-T에서 1:10,000으로 사용하여 β-액틴을 검출하였다. (b) 도 2a의 웨스턴 블롯에서의 BCL6 단백질 양의 정량화. 각 막대 위의 수는 BCL6 분해의 %를 나타낸다.
이하는 당업자가 본 발명을 실시함에 있어서 도움을 주기 위해 제공되는 상세한 설명이다. 당업자는 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 본원에서 설명된 구현예에 변형과 변경을 가할 수 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 도면 및 다른 참조는 그 전체가 참조로써 통합된다.
본원에서는, 일단 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질(예를 들어, 폰 히펠 린다우 E3 유비퀴틴 리가아제(VHL) 또는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제) 및 표적 단백질이 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질 및 표적 단백질을 결합시키는 이기능성 또는 키메라 구조체에 의해 인접하여 위치하게 되면, E3 유비퀴틴 리가아제 단백질이 표적 단백질을 유비퀴틴화한다는 놀랍고도 예기치 못한 발견과 관련된 조성물과 방법이 기술된다. 이와 같이, 본 발명은 단백질 표적 결합 모이어티("PTM")에 결합된 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티("ULM")를 포함하는 이러한 화합물 및 조성물을 제공하며, 이는 프로테아좀에 의한 표적 단백질의 분해(및/또는 억제)로 이어지는 선택된 표적 단백질의 유비퀴틴화를 야기한다(도 1 참조). 본 발명은 또한 조성물 라이브러리 및 이의 사용법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 세레블론 또는 VHL과 같은 리간드 유비퀴틴 리가아제에 결합할 수 있는 소분자 리간드(예를 들어, 2,000, 1,000, 500 또는 200달톤 미만의 분자량)를 포함하는 화합물을 제공한다. 화합물은 또한, 표적 단백질의 분해(및/또는 억제)를 위해 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접되어 위치되도록 하는 방식으로, 표적 단백질에 결합할 수 있는 모이어티를 포함한다. 소분자는 전술한 것 외에, 펩티드가 아닌, 즉 일반적으로 펩티드로 간주되지 않는, 예를 들어, 4, 3, 또는 2개 미만의 아미노산을 포함하는 분자일 수도 있다. 본 발명에 따르면, PTM, ULM 또는 이기능성 분해 분자는 소분자일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 당업자에 의해 널리 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 사용된 용어는 특정 구현예를 설명하기 위한 것이고, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명백하게 달리 기술되지 않는 한(예를 들어, 다수의 탄소 원자를 함유하는 경우, 그러한 범위 내에 속하는 각각의 탄소 원자의 수가 제공됨), 그 범위의 상한치와 하한치 사이에 하한치의 단위의 10분의 1까지 각각의 그 사이의 값, 그리고 명시된 범위에서 임의의 다른 명시되거나 그 사이에 있는 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있고, 또한 명시된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 제한치에 종속되어 본 발명의 범위 내에 포함된다. 명시된 범위가 제한치 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함된 제한치 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위 또한 본 발명에 포함된다.
다음의 용어는 본 발명을 설명하기 위해 사용된다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 경우, 해당 용어는 본 발명을 설명함에 있어서 그 용어의 용도와 관련하여 적용되며, 그 용어는 당업자에 의해 당 업계에 공지된 의미로 주어진다.
본원 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는, "일" 및 "하나"라는 단수형은 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 그 단수형의 문법상 대상의 하나 또는 둘 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 언급하는 데 사용된다. 예로서, "일 요소"는 하나의 요소 또는 둘 이상의 요소를 의미한다.
본 명세서 및 청구 범위에서 사용된 "및/또는"이라는 문구는, 결합되는 요소들의 "하나 또는 둘 다", 즉, 일부 경우에서는 결합하여 존재하고 다른 경우에서는 분리되어 존재하는 요소들을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 다수의 요소들은 동일한 방식, 즉, 결합되는 요소들의 "하나 또는 그 이상의"로 해석되어야 한다. 구체적으로 식별되는 요소들과 관련되든 관련되지 않든, "및/또는" 문구에 의해 구체적으로 식별되는 요소들 이외의 다른 요소들도 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용될 때, 일 구현예에서, 오직 A만(선택적으로, B 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, 오직 B만(선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 구현예에서, A 및 B 둘 다(선택적으로 다른 요소를 포함함); 등을 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구 범위에 있어서 본원에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 위에서 정의한 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목들을 분리할 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것, 즉, 적어도 하나를 포함하지만, 둘 이상의 개수 또는 요소의 항목, 그리고 선택적으로, 열거되지 않은 추가적인 항목들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 반대로, "단지 하나" 또는 "정확히 하나"와 같이 명확하게 표시되거나, 또는 청구항에서 사용되는 경우에서만, "~(으)로 이루어지는(이루어진)"은, 하나의 숫자 또는 요소들의 항목 중 정확히 하나의 요소만를 포함하는 것을 의미한다. 대체적으로, 본원에서 사용된 용어 "또는"이 배타적인 다른 용어(예를 들어, "~ 중 어느 하나의", "~ 중 하나의", "단지 하나의" 또는 "정확히 하나의")에 선행하는 경우, 배타적 대안(즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 모두는 아닌")을 나타내는 것으로서 해석되어야 한다.
전술한 명세서뿐만 아니라, 청구항에서, "~을(를) 포함하는", "~을(를) 가지는", "~을(를) 수반하는", "~을(를) 갖는", "~을(를) 함유하는", "~을(를) 포괄하는", "~을(를) 보유하는", "~(으)로 이루어지는" 등과 같은 모든 접속 문구는 개방된 것, 즉, 이에 한정되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "~(으)로 구성된" 및 "~(으)로 본질적으로 구성된"이라는 접속 문구만이, 미국 특허국 매뉴얼의 특허 심사 절차, 섹션 제2111.03항에 명시된 바와 같이, 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 접속 문구이다.
본 명세서 및 청구 범위에 있어서 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 항목에 관하여 "적어도 하나의"라는 문구는, 요소들의 항목 내의 임의의 요소 또는 그 이상의 요소들로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소들의 항목 내에서 구체적으로 나열된 적어도 하나의 각 요소 및 모든 요소를 반드시 포함할 필요는 없으며, 요소들의 항목 내에서의 요소들의 임의의 조합을 배제하는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 이러한 정의는, 구체적으로 식별된 요소들이 관련되든 관련되지 않든, "적어도 하나"라는 문구가 언급된 요소들의 목록 내에서 구체적으로 식별되는 요소 이외의 요소가 또한 선택적으로 존재할 수 있게 한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 균등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 균등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 구현예에서, B가 존재하지 않는 (및 선택적으로 B 이외의 요소를 포함하는) 적어도 하나의 A(선택적으로 하나보다 많은 A를 포함함); 또 다른 구현예에서, A가 존재하지 않는 (및 선택적으로 A 이외의 요소를 포함하는) 적어도 하나의 B(선택적으로 하나보다 많은 B를 포함함); 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 A(선택적으로 하나보다 많은 A를 포함함), 및 적어도 하나의 B(선택적으로 하나보다 많은 B를 포함함); 등을 지칭할 수 있다.
또한, 둘 이상의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에서 설명된 특정 방법에서, 단계 또는 행위의 순서는, 문맥에서 달리 명시되지 않는 한, 방법의 단계 또는 행위가 언급되는 순서로 반드시 한정되지는 않는다는 점을 이해해야 한다.
치료제가 환자 체내에 어느 정도, 바람직하게는 효과적인 양으로 동시에 존재하는 한, 용어 "병용 투여" 및 "병용 투여하는 단계" 또는 "병용 요법"은 동시 투여(동시에 2개 이상의 치료제의 투여) 및 시간차를 둔 투여(추가 치료제 또는 제제의 투여와 상이한 시간에 한 번에 하나 이상의 치료제의 투여) 모두를 지칭한다. 특정 바람직한 양태에서, 본원에서 기술된 하나 이상의 본 발명의 화합물은 특히 항암제를 포함하여 적어도 하나의 추가적인 생리활성제와 조합되어 병용 투여된다. 특정 바람직한 양태에서, 화합물의 병용 투여는 항암 요법을 포함하는 상승 활성 및/또는 치료로 결부된다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 임의의 특이적 화학적 화합물을 지칭하며, 이의 호변이성질체, 위치이성질체, 기하이성질체, 및 적용 가능한 경우, 광학 이성질체(거울상 이성질체) 및 다른 입체이성질체(부분입체이성질체)를 포함하는 입체이성질체뿐만 아니라, 문맥에서 적용 가능한 경우, 전구약물 및/또는 이의 중수소화된 형태를 포함하는 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체를 포함한다. 고려되는 중수소화된 소분자는 약물 분자에 함유된 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 것들이다.
문맥에서의 사용에 있어서, 용어 "화합물"은 일반적으로 단일 화합물을 지칭하지만, 개시된 화합물의 다른 화합물, 예를 들어, 입체이성질체, 위치이성질체 및/또는 광학 이성질체(라세미 혼합물 포함)뿐만 아니라, 특정한 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질성으로 농축된 혼합물을 또한 포함할 수 있다. 문맥에서, 전술한 용어는 또한 활성 부위로의 화합물의 투여 및 전달을 용이하게 하도록 변형된 화합물의 전구약물 형태를 지칭한다. 본 화합물을 설명함에 있어서, 본 화합물에 연관된 다수의 치환기 및 변수들이 다른 것들 중에서 기술됨을 유의한다. 본원에 기술된 분자는 대체적으로 본 명세서에서 후술되는 바와 같은 안정적인 화합물인 것으로 당업자에 의해 이해된다. 결합부가 도시될 경우, 이중 결합 및 단일 결합 둘 모두는 도시된 화합물의 문맥 및 원자가 상호 작용의 규칙 내에서 표현되거나 이해된다.
용어 "유비퀴틴 리가아제"는 분해를 위해 기질 단백질을 표적화하여, 특이적 기재 단백질로의 유비퀴틴의 전달을 촉진시키는 단백질 군을 지칭한다. 예를 들어, 단독 또는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 조합된 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질은 유비퀴틴이 표적 단백질 상의 리신에 부착되도록 하고, 이어서 프로테아좀에 의한 분해를 위해 특이적 단백질 기재를 표적화한다. 따라서, E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 조합하여 유비퀴틴을 표적화된 단백질에 전달하는 역할을 한다. 대체적으로, 유비퀴틴 리가아제는, 제2 유비퀴틴이 제1 유비퀴틴에 부착되고; 제3 유비퀴틴이 제2 유비퀴틴에 부착되도록 하는, 폴리유비퀴틴화에 관여한다. 폴리유비퀴틴화는 프로테아좀에 의해 분해하기 위한 단백질을 표시한다. 그러나, 유비퀴틴 리가아제에 의해 하나의 유비퀴틴만이 기질 분자에 첨가되는, 모노유비퀴틴화에 한정되는 일부 유비퀴틴화의 경우가 존재한다. 모노유비퀴틴화된 단백질은 분해를 위한 프로테아좀에 대해 표적화되지 않지만, 그 대신, 예를 들어 유비퀴틴에 결합할 수 있는 도메인을 가진 다른 단백질에 결합함으로써 그의 세포 위치 또는 기능을 변경할 수 있다. 더 복잡한 문제는, 유비퀴틴 상의 상이한 리신이 E3에 의해 표적화되어 사슬을 만들 수 있다는 것이다. 가장 통상적인 리신은 유비퀴틴 사슬 상의 Lys48이다. 이는 폴리유비퀴틴을 만드는 데 사용되는 리신이며, 프로테아좀에 의해 인식된다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 발명에 따른 조성물로, 예방적 처치를 포함한 치료가 제공되는 동물, 바람직하게는 인간 또는 가축을 기술하기 위해 명세서 전반에서 이용된다. 인간 환자와 같은 특정한 동물에 특이적인 감염증, 병태 또는 질환 상태의 치료의 경우, 용어 "환자"는 가축, 예를 들어, 개 또는 고양이 또는 경작용 동물, 예를 들어, 말, 소, 양 등을 포함하는 특정한 동물을 지칭한다. 대체적으로, 본 발명에서, 용어 "환자"는, 용어의 이용의 문맥으로부터 달리 기술하지 않거나 암시되지 않는 한 인간 환자를 지칭한다.
용어 "효과적인"은 의도된 용도의 문맥 내에서 이용될 경우, 의도된 결과를 달성하는 화합물, 조성물 또는 성분의 양을 설명하기 위해 이용된다. 용어 "효과적인"은 본 출원에서 달리 기술되거나 또는 이용되는 모든 다른 유효량 또는 효과적인 농도 용어들을 포함한다.
화합물 및 조성물
일 양태에서, 본 명세서는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티("CLM") 및/또는 폰 히펠-린다우 E3 유비퀴틴 리가아제(VHL) 결합 모이어티(VLM)인 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티("ULM")를 포함하는 화합물을 제공한다. 예시적인 구현예에서, ULM은 다음의 구조에 따른 화학적 연결기(L)를 통해 표적 단백질 결합 모이어티(PTM)에 결합되며:
(A) PTM-L-ULM
식 중, L은 결합 또는 화학적 연결기이고, ULM은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고, PTM은 표적 단백질 결합 모이어티이다. 본원에 도시된 화합물에서의 모이어티의 수 및/또는 상대 위치는 단지 예로서 제공된다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본원에서 기술된 바와 같은 화합물은 각각의 기능성 모이어티의 임의의 바람직한 수 및/또는 상대 위치로 합성될 수 있다.
문맥에서 달리 표시하지 않는 한, 용어 ULM, VLM 및 CLM은 포괄적인 의미로 사용된다. 예를 들어, 용어 ULM은 세레블론(예를 들어, CLM) 및 VHL(예를 들어, VLM)에 결합하는 것들을 포함하는 포괄적인 모든 ULM을 포함한다. 또한, 용어 VLM은 모든 가능한 VHL 결합 모이어티를 포함하고, 용어 CLM은 모든 세레블론 결합 모이어티를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 표적 단백질의 분해를 유도함으로써 단백질 활성을 조절하는 데 유용한 이기능성 또는 다기능성 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 표적 단백질에 결합하는 모이어티(즉, 단백질 표적화 모이어티 또는 "CLM")에 결합(예를 들어, 공유 결합, 직접 결합 또는 간접 결합)된 VLM 또는 CLM을 포함한다. 특정 구현예에서, VLM/CLM 및 PTM은 화학적 연결기(L)를 통해 연결되거나 결합된다. VLM은 VHL에 결합하고, CLM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하고, PTM은 표적 단백질을 인식하고, 각 모이어티의 그의 표적과의 상호 작용은 표적 단백질을 유비퀴틴 리가아제 단백질에 근접하여 위치시킴으로써 표적 단백질의 분해를 용이하게 한다. 예시적인 이기능성 화합물은 다음과 같이 표현될 수 있다:
(B) PTM―CLM
(C) PTM―VLM.
특정 구현예에서, 이기능성 화합물은 추가로 화학적 연결기("L")를 포함한다. 예를 들어, 이기능성 화합물은 다음과 같이 표현될 수 있다:
(D) PTM―L―CLM
(E) PTM―L―VLM,
식 중, PTM은 단백질/폴리펩티드 표적화 모이어티이고, L은 연결기이고. CLM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이며, VLM은 VHL 결합 모이어티이다.
특정 구현예에서, ULM(예를 들어, CLM 또는 VLM)은 약 200 μM 미만의 IC50으로 E3 유비퀴틴 리가아제(예를 들어, 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 또는 VHL)에 결합하거나 이에 대한 활성을 나타낸다. IC50은 당 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 형광 편광 검정에 따라 결정될 수 있다.
추가적인 특정 구현예에서, 본원에 기술된 이기능성 화합물은 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 mM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 μM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 nM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001 pM 미만의 IC50으로 활성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 다수의 PTM(동일하거나 상이한 단백질 표적을 표적화함), 다수의 ULM, 하나 이상의 ULM(즉, 다중/상이한 E3 유비퀴틴 리가아제, 예를 들어 VHL 및/또는 세레블론에 특이적으로 결합하는 모이어티) 또는 이의 조합을 포함한다. 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM 및 ULM(예를 들어, VLM 및/또는 CLM)은 직접적으로 또는 하나 이상의 화학적 연결기 또는 이의 조합을 통해 결합될 수 있다. 추가적인 구현예에서, 화합물이 다수의 ULM을 갖는 경우, ULM은 동일한 E3 유비퀴틴 리가아제에 대한 것일 수 있거나 각각의 ULM은 상이한 E3 유비퀴틴 리가아제에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물이 다수의 PTM을 갖는 경우, PTM는 동일한 표적 단백질에 결합할 수 있거나 각각의 PTM은 상이한 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물이 다수의 ULM을 포함하는 경우, ULM들은 동일하다. 추가적인 구현예에서, 화합물은 복수의 ULM(예를 들어, ULM, ULM' 등), 직접적으로 또는 화학적 연결기(L) 또는 둘 모두를 통해 ULM에 결합된 적어도 하나의 PTM을 포함한다. 추가적인 특정 구현예에서, 복수의 ULM을 포함하는 화합물은 다수의 PTM을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, PTM은 동일하거나 선택적으로 상이하다. 또 다른 구현예에서, PTM이 상이한 경우, 각각의 PTM은 동일한 단백질 표적에 결합하거나 상이한 단백질 표적에 특이적으로 결합할 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 복수의 ULM 및/또는 복수의 ULM'을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 적어도 2개의 상이한 ULM, 복수의 ULM, 및/또는 복수의 ULM'을 포함하는 화합물은 ULM 또는 ULM'에 직접적으로 또는 화학적 연결기 또는 둘 모두에 결합된 적어도 하나의 PTM을 추가로 포함한다. 본원에 기술된 임의의 구현예에서, 적어도 2개의 상이한 ULM을 포함하는 화합물은 다수의 PTM을 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, PTM은 동일하거나 임의로 상이하다. 또 다른 구현예에서, PTM이 상이한 경우, 각각의 PTM은 동일한 단백질 표적에 결합하거나 상이한 단백질 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 구현예에서, PTM 자체는, VLM, CLM, VLM', 및/또는 CLM'과 같은 ULM(또는 ULM')이다.
추가적인 구현예에서, 본 명세서는 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제공하며, 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태(예를 들어, 산성 및 염기성 염 형태)를 포함하는, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체를 포함한다.
본원에서 용어 "독립적으로"는 독립적으로 적용되고, 용도에 따라 독립적으로 변하는 변수를 나타내는 데 사용된다.
용어 "알킬"은 그의 문맥 내에서, 선형, 분지-사슬 또는 고리형 완전 포화 탄화수소 라디칼 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C10, 보다 바람직하게는 C1-C6, 대안적으로는 C1-C3 알킬기를 의미하며, 이는 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는, 다른 것들 중에서, 메틸, 에틸, n-부틸, 이차 부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소프로필, 2-메틸-프로필, 시클로프로필, 시클로-프로필-메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸 및 시클로헥실이다. 특정 구현예에서, 알킬기는 할로겐 기(At, Br, Cl, F, 또는 I)로 말단-캡핑된다. 특정 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 디할로게나제 효소에 공유 결합하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로 그 말단에 할로겐 치환기(종종 염소 또는 브롬)를 갖는 알킬기 내에서 종결되는 측쇄(종종 폴리에틸렌 글리콜기를 통해 연결됨)를 함유하며, 이는 이러한 모이어티를 함유하는 화합물의 단백질에 대한 공유 결합을 야기한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 결합을 함유하는 선형, 분지-사슬형 또는 고리형 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C≡C 결합을 함유하는 선형, 분지-사슬형 또는 고리형 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은, 사용될 경우, 선택적으로 치환될 수 있는, -(CH2)n- 기(n은 일반적으로 0 내지 6인 정수임)를 지칭한다. 치환될 경우, 알킬렌기는 바람직하게는 하나 이상의 메틸렌기 상에서 C1-C6 알킬기(시클로프로필기 또는 t-부틸기 포함)로 치환되지만, 본원에서 다르게 기술되지 않는 이상, 1개 이상의 할로기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로기, 또는 1 또는 2개의 하이드록실기, O-(C1-C6 알킬) 기 또는 아미노산 측쇄로 또한 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬렌기는 단일 할로겐기, 바람직하게는 염소기로 치환된 알킬 사슬로 (바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 말단 상에서 독점적이지 않게) 치환된 (1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 종종 1 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위의) 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 추가로 치환된 우레탄 또는 알콕시기(또는 다른 기)로 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 알킬렌(종종, 메틸렌)기는, 천연 또는 인공 아미노산의 측쇄 기, 예를 들어, 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신과 같은 아미노산 측쇄 기로 치환될 수 있다.
용어 "비치환된"은 수소 원자로만 치환된 것을 의미한다. C0를 포함하는 탄소 원자의 범위는, 탄소가 부재하고 H로 대체됨을 의미한다. 따라서 C0-C6인 탄소 원자의 범위는 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 탄소 원자를 포함하고, C0의 경우, H가 탄소를 대신한다.
"치환된" 또는 "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 문맥 내에서 분자의 어느 곳에서나 탄소 (또는 질소) 위치에서 독립적으로 (즉, 보다 많은 치환기가 발생하는 경우, 각 치환기는 다른 치환기에 독립적임) 하나 이상의 치환기를 (독립적으로 최대 5개의 치환기, 바람직하게는 최대 3개의 치환기, 종종 본 개시에 따른 화합물의 모이어티 상의 1 또는 2개의 치환기 및 그 자체가 추가로 치환될 수 있는 치환기를 포함할 수 있음) 의미할 것이며, 치환기 하이드록실, 티올, 카르복실, 시아노 (C≡N), 니트로 (NO2), 할로겐(바람직하게는, 1, 2 또는 3 할로겐, 특히 알킬, 특히 트리플루오로메틸 등의 메틸 기), 알킬기(바람직하게는, C1-C10, 더바람직하게, C1-C6), 아릴(특히 페닐과 치환된 페닐, 예컨대 벤질 또는 벤조일), 알콕시 기(바람직하게는, 페닐 및 치환된 페닐 포함, C1-C6 알킬 또는 아릴), 티오에테르 (C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실(바람직하게는, C1-C6 아실), 에스테르 또는 티오에스테르(바람직하게는, C1-C6 알킬또는 아릴)(알킬렌 에스테르 ((바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환되는 에스테르 작용기에서보다는, 알킬렌기에 부착되도록 하는) 알킬렌 에스테르를 포함), 바람직하게, C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐(바람직하게는, F 또는 Cl), 아민(5- 또는 6-원 고리형 알킬렌 아민 포함, 추가로 알킬기가 1 또는 2개의 하이드록실기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민 포함) 또는 선택적으로 치환된 -N(C0-C6 알킬)C(O)(O-C1-C6 알킬) 기 (선택적으로 단일 할로겐, 바람직하게는 염소 치환기를 함유하는 알킬기가 추가로 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 치환될 수 있음), 하이드라진, 아미도, (바람직하게는 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 치환됨) (선택적으로 C1-C6 알킬기로 치환된 카르복사미드를 포함함), 알카놀 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알카노산 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)을 포함한다. 본 발명에 따른 치환기는, 예를 들어 -SiR1R2R3기를 포함할 수 있으며, 여기서, 각각의 R1 및 R2는 본원에서 달리 설명되는 바와 같고, R3는 H 또는 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 R1, R2, R3는 이러한 문맥에서 C1-C3 알킬기(이소프로필기 또는 t-부틸기를 포함함)이다. 전술한 각각의 기는 치환된 모이어티에 직접적으로 연결될 수 있거나, 대안적으로, 치환기는, 선택적으로 치환된 -(CH2)m- 또는 대안으로 선택적으로 치환된 -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m-, 또는 -(CH2CH2O)m- 기를 통해, 치환된 모이어티(바람직하게는, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 경우)에 연결될 수 있고, 이는 전술한 치환기 중 임의의 하나 이상으로 치환될 수 있다. 알킬렌기 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-기, 또는 에틸렌 글리콜 사슬과 같은 다른 사슬은, 위에서 나타낸 바와 같이, 사슬 상의 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 또는 C1-C6(바람직하게는 C1-C3) 알킬기를 포함하고, 이는 1개 또는 2개의 하이드록실기, 1개 또는 2개의 에테르기(O-C1-C6 기), 3개 이하의 할로기(바람직하게는 F), 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산의 측쇄 및 선택적으로 치환된 아미드(바람직하게는 전술한 바와 같이 치환된 카르복사미드) 또는 우레탄기(종종, 1개 또는 2개의 C0-C6 알킬 치환기를 가지고, 더 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬렌기(종종 단일 메틸렌기)는 1개 또는 2개의 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 빈번하게는 메틸 또는 O-메틸기 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산의 측쇄로 치환된다. 본 발명에서, 분자의 모이어티는 5개 까지의 치환기, 바람직하게는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 가장 빈번하게는, 본 발명에서 치환되는 모이어티는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
용어 "치환된"(각 치환기는 임의의 다른 치환기와 독립됨)은 또한, 사용되는 문맥 내에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰아미드를 포함하는 설폰, 케토, 카르복시, C1-C6 에스테르(옥시에스테르 또는 카르보닐에스테르), C1-C6 케토, 우레탄 -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, 니트로, 시아노 및 아민(특히 1개 또는 2개 하이드록실기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 디- C1-C6 알킬 치환된 아민을 포함함)을 의미한다. 이러한 기 각각은, 달리 지시되지 않는 한, 문맥 내에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 바람직한 치환기는, 예를 들어, 치환기의 사용 맥락에 따라, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (여기서, m 및 n은 문맥상, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6 알킬, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS (RS는 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2 기임), NO2, CN 또는 할로겐 (F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)를 포함할 것이다. R1 및 R2는 각각, 문맥 내에서, H 또는 C1-C6 알킬기(1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 까지의 할로겐기, 바람직하게는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음)이다. 용어 "치환된"은 또한, 정의된 화합물 및 이용된 치환기의 화학적 문맥 내에서, 본원에서 달리 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리기를 의미한다. 알킬렌기는, 비록 다수의 다른 기들이 치환기로서 이용될 수 있지만, 본원에서 달리 기술된 바와 같이, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기(결과적으로 키랄 중심을 제공하는 메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 바람직함), 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산 기의 측쇄, 전술한 바와 같은 아미도기, 또는 우레탄기 O-C(O)-NR1R2 기(여기서, R1 및 R2는 본원에서 달리 기술된 바와 같음)로 치환될 수 있다. 다양한 선택적으로 치환된 모이어티는 3개 이상의 치환기, 바람직하게는 3개 이하의 치환기 및 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 화합물 내 분자의 특정 위치에서 치환이 필요하지만 (주로, 원자가 때문에), 어떠한 치환도 표시되지 않는 경우라면, 그 치환기는, 치환의 문맥에서 달리 제시되지 않는 한, H인 것으로 해석되거나 또는 이해되는 것에 유의한다.
용어 "아릴" 또는 "방향족"은, 문맥 내에서, 단일 고리(예를 들어, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 축합 고리(예를 들어, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 갖는 치환되거나(본원에서 달리 기재된 바와 같음) 비치환된 일가 방향족 라디칼을 지칭하고, 고리(들) 상에서 임의의 이용가능한 안정된 위치에서 또는 제시된 화학 구조 내에서 달리 지시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물에 결합될 수 있다. 아릴기의 다른 예는, 문맥 내에서, 다른 것들 중에서, 헤테로고리 방향족 고리 시스템, 고리(단일 고리) 내에 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 "헤테로아릴"기, 예컨대 이미다졸, 푸릴, 피롤, 푸라닐, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 옥사졸, 또는 융합된 고리 시스템, 예컨대 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔 등을 포함할 수 있고, 이는 전술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기 중, 다른 것들 중에서, 질소 함유 헤테로아릴기, 예컨대 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카바졸, 카바졸린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황 함유 방향족 헤테로고리, 예컨대 티오펜 및 벤조티오펜; 산소 함유 방향족 헤테로고리, 예컨대 푸란, 피란, 시클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 및 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로고리, 예컨대, 티아졸, 티아디졸, 이소티아졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리독사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸로서, 이들 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리 또는 복수(이들 중 적어도 하나는 방향족임)의 축합된 고리로 구성된 방향족 카보시클릭기를 지칭하며, 여기서 고리(들)은 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예를 들어, 아릴기는 -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6) 알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬) 아민(아민 상의 알킬기는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 까지의 할로기(바람직하게는, F, Cl)로 선택적으로 치환됨), OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기(이들 각각은 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라-, 바람직하게는 파라- 에서 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 페닐기(바람직하게는 페닐기 자체는 연결기를 통해, ULM기를 포함하는 PTM 기에 연결됨), 및/또는 적어도 하나의 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기(페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-위치), 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸 치환된 이속사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이속사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 이소티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이소티아졸, 메틸 치환된 피롤을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 디아졸기, 메틸 치환된 티아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸기, 할로-(바람직하게는 F) 또는 메틸 치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기(피리딘기는 산소에 의해 페닐기와 연결됨)를 포함하는 피리딘기, 선택적으로 치환된 푸란, 선택적으로 치환된 벤조푸란, 선택적으로 치환된 디하이드로벤조푸란, 선택적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진(2, 3, 또는 4-아지인돌리진), 선택적으로 치환된 퀴놀린, 및 이들의 조합으로부터 선택된 치환기(들)를 포함할 수 있다.
"카르복실"은, R이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 --C(O)OR 기이지만, 이들 일반 치환기는 본원에서 정의된 이에 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"은, 선택적으로 치환된 퀴놀린(약물중합체에 부착되거나 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 원자 상에 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 인돌(디하이드로인돌을 포함함), 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진(2, 3 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤즈옥소푸란, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 이속사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸(바람직하게는 메틸 치환됨), 선택적으로 치환된 디아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 벤조푸랄, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 티아졸(바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환됨), 선택적으로 치환된 이소티아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸(바람직하게는 메틸기로 치환된 1,2,3-트리아졸, 트리이소프로필실릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬기), 선택적으로 치환된 피리딘(2-, 3- 또는 4-피리딘) 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기를 의미할 수 있지만, 어떤 식으로든지 이에 한정되지는 않는다:
Figure pct00004
여기에서,
Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고, 그리고
YC는, N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이다.
용어 "아랄킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 전술한 정의에 따른 아릴 또는 각각 헤테로아릴뿐만 아니라 알킬 및/또는 헤테로알킬 및/또는 카보시클릭 및/또는 헤테로시클로알킬 고리 시스템을 포함하는 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴알킬"은 위에 정의된 알킬기에 연결된 위에 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 아릴알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자인 알킬기를 통해 모 모이어티(parent moiety)에 부착된다. 아릴알킬기 내의 아릴기는 위에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로고리"는 적어도 하나의 헤테로원자, 즉 N, O 또는 S를 함유하고 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있는 고리형 기를 지칭한다. 따라서, 헤테로아릴 모이어티는 사용되는 문맥에 따라 헤테로고리의 정의 하에 포함된다. 예시적인 헤테로아릴기는 본원에 기술되어 있다.
예시적인 헤테로고리류는 다른 것들 중에서도, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 1,4- 벤조디옥사닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 에틸렌우레아, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피리돈, 2-피롤리돈, 피리딘, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 프탈이미드, 석신이미드, 피라지닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀린, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 테트라하이드로티오펜, 옥산, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 티안을 포함한다.
헤테로고리기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로고리, 헤테로시클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, 옥소(=O), 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로고리기는 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 가질 수 있다. 질소 헤테로고리 및 헤테로아릴의 예는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테르라하이드로푸라닐, 등 및 N-알콕시-질소 함유 헤테로고리를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "헤테로고리"는 또한 임의의 헤테로고리가 벤젠 고리 또는 시클로헥산 고리 또는 다른 헤테로고리(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등)에 융합되는 이환형기를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하는 고리 내에 3 내지 20개의 탄소 원자를 가진 포화 단일 고리형 탄화수소기로부터 유도된 1가(univalent) 기를 의미하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬기 및 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌메르캅토, 아릴, 니트로, 메르캅토 또는 설포로 치환된 것을 의미하지만 이에 한정되지 않는 반면, 이들 일반 치환기는 본원에서 정의된 이에 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"헤테로시클로알킬"은 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬기를 지칭하며, 여기서 그의 고리 구조의 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 N, O, S 또는 P로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. "치환된 헤테로시클로알킬"은 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬기를 지칭하며, 여기서 그의 고리 구조의 적어도 하나의 탄소 원자는 N, O, S 또는 P로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 이 군은 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌메르캅토, 아릴, 니트로, 메르캅토 또는 설포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 함유하는 반면, 이들 일반 치환기는 본원에서 정의된 이에 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소를 함유한 화합물, 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화된 방향족일 수 있는 화합물, 및 아릴기, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함하는 화합물을 의미한다.
본원에서 용어 "독립적으로"는 독립적으로 적용되고, 용도에 따라 독립적으로 변하는 변수를 나타내는 데 사용된다.
용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸 또는 프로필을 지칭한다.
용어 "저급 알콕시"는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시를 지칭한다.
예시적인 CLM
네오-이미드 화합물
일 양태에서, 본 명세서는 세레블론을 결합 및/또는 억제하는 데 유용한 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 다음의 화학 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
여기에서,
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 W는 CH2, O, CHR, C=O, SO2, NH, N, 선택적으로 치환된 시클로프로필기, 선택적으로 치환된 시클로부틸기, 및 N-알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
W3은 C 또는 N으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 X는 부재하거나, O, S 및 CH2의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 Y는 CH2, -C=CR', NH, N-알킬, N-아릴, N-헤테로아릴, N-시클로알킬, N-헤테로시클릴, O, 및 S의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 Z는 (X와 Z 둘 모두가 부재 또는 CH2일 수 없다는 점을 제외하고) 부재하거나, O, 및 S, 또는 CH2의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 G 및 G'는 H, 선택적으로 치환된 선형, 또는 분지형 알킬, OH, R'OCOOR, R'OCONRR", R'로 선택적으로 치환된 CH2-헤테로시클릴, 및 R'로 선택적으로 치환된 벤질의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 Q1 내지 Q4는 H, R, N 또는 N-산화물로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 탄소 C 또는 N을 나타내고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 A는 H, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 알킬, 시클로알킬, Cl 및 F 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 n은 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)를 나타내고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 R은, H, -C(=O)R'(예를 들어, 카르복시기), -CONR'R"(예를 들어, 아미드기), -OR'(예를 들어, OH 또는 OCH3), -NR'R"(예를 들어, 아민기), -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)n'R", 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 알킬-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 알킬-아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 할로겐, 시클로알킬(예를 들어, C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬), 선택적으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 프로폭시, 페녹시, 또는 헥스옥시; 여기에서 알콕시는, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예를 들어, C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴) 중 하나 이상으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된
Figure pct00007
(예를 들어, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예를 들어, C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된
Figure pct00008
(예를 들어, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예를 들어, C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 및 -OCF3를 포함하지만, 이에 한정되지는 않고;
x, y, 및 z의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 R' 및 R"는 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릭, -C(=O)R, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 n'은 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고;
Figure pct00009
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의
Figure pct00010
는 입체 특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체 특이적일 수 있는 결합을 나타낸다.
예시적인 CLM
본원에서 기술된 임의의 화합물에서, CLM은 다음의 군으로부터 선택되는 화학 구조식을 포함한다:
Figure pct00011
Figure pct00012
여기에서,
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 W는 CH2, O, CHR, C=O, SO2, NH, N, 선택적으로 치환된 시클로프로필기, 선택적으로 치환된 시클로부틸기, 및 N-알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
W3은 C 또는 N으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 X는 O, S 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 Y는 CH2, -C=CR', NH, N-알킬, N-아릴, N-헤타릴, N-시클로알킬, N-헤테로시클릴, O, 및 S의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 Z는 (X와 Z 둘 모두가 부재 또는 CH2일 수 없다는 점을 제외하고) O, 및 S, 또는 CH2의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 G 및 G'는 H, 선택적으로 치환된 선형, 또는 분지형 알킬, OH, R'OCOOR, R'OCONRR", R'로 선택적으로 치환된 CH2-헤테로시클릴, 및 R'로 선택적으로 치환된 벤질의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 Q1 내지 Q4는 H, R, N 또는 N-산화물로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 탄소 C 또는 N을 나타내고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 A는 H, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 알킬, 시클로알킬, Cl 및 F 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 n은 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)를 나타내고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 R은, H, -C(=O)R'(예를 들어, 카르복시기), -CONR'R"(예를 들어, 아미드기), -OR'(예를 들어, OH), -NR'R"(예를 들어, 아민기), -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)n'R", 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 알킬-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 알킬-아릴), 선택적으로 치환된 헤트아릴, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 할로겐, 시클로알킬(예를 들어, C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬), 선택적으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 프로폭시, 페녹시, 또는 헥스옥시; 여기에서 알콕시는, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예를 들어, C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴) 중 하나 이상으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된
Figure pct00013
(예를 들어, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예를 들어, C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된
Figure pct00014
(예를 들어, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예를 들어, C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 및 -OCF3를 포함하지만, 이에 한정되지는 않고;
x, y, 및 z의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 R' 및 R"은 결합, H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릭, -C(=O)R, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의 n'은 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고;
화학식 (a) 내지 화학식 (f)의
Figure pct00015
는 입체 특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체 특이적일 수 있는 결합을 나타낸다.
본원에서 기술된 특정 구현예에서, CLM 또는 ULM은 다음의 군으로부터 선택되는 화학 구조식을 포함한다:
Figure pct00016
여기에서,
화학식 (g)의 W는 CH2, O, C=O, NH, 및 N-알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (g)의 A는 H, 메틸, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬로부터 선택되고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
화학식 (g)의 R은 H, O, OH, N, NH, NH2, 메틸, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예를 들어, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴), 아민, 아미드, 또는 카르복시)로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 하나의 R 또는 W는 PTM, 화학적 연결기(L), ULM, CLM(또는 CLM'), 또는 이의 조합에 공유 결합되도록 선택적으로 변형되고;
화학식 (g)의
Figure pct00017
은 입체 특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체 특이적일 수 있는 결합을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R은 O, OH, N, NH, NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예를 들어, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴), 아민, 아미드, 또는 카르복시)로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R(예를 들어, R기는, O, OH, N, NH, NH2, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예를 들어, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴), 아민, 아미드, 또는 카르복시)로부터 선택됨) 또는 W는 PTM, 화학적 연결기(L), ULM, CLM'(예를 들어, CLM'은 제1 CLM과 동일하거나 상이한 구조를 갖는 추가적인 CLM임), 또는 이의 조합에 공유 결합되도록 변형된다.
본원에서 기술된 임의의 구현예에서, 화학식 (a) 내지 화학식 (g)의 W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1 내지 Q4, A, 및 Rn은 연결기 및/또는 하나 이상의 PTM, ULM, CLM 또는 CLM' 기에 부착되는 연결기에 독립적으로 공유 결합될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, Rn은, CLM의 아릴 또는 헤테로아릴 상의 1 내지 4개의 독립적으로 선택되는 작용기 또는 원자, 예를 들어, O, OH, N, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예를 들어, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴), 아민, 아미드, 또는 카르복시를 포함하고, 이들 중 하나는 PTM, 화학적 연결기(L), ULM, CLM(또는 CLM') 또는 이의 조합에 공유 결합되도록 변형된다.
보다 구체적으로, CLM의 비제한적인 예는 다음에 도시된 화합물뿐만 아니라, 다음의 화합물 내에서 도시된 1개 이상의 상이한 특징부의 조합으로부터 발생하는 "하이브리드" 분자를 포함한다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
본원에서 기술된 임의의 화합물에서, CLM은 다음의 군으로부터 선택되는 화학 구조식을 포함한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
,
여기에서,
W는 CH2, O, CHR, C=O, SO2, NH, N, 선택적으로 치환된 시클로프로필기, 선택적으로 치환된 시클로부틸기, 및 N-알킬(예를 들어, CH2, CHR, C=O, SO2, NH, 및 N-알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5는 각각 독립적으로 R', N 또는 N-산화물로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 탄소 C 또는 N를 나타내고;
R1은 부재하거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, C=O로부터 선택되고;
R2는 부재하거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, CHF2, CF3, CHO, C(=O)NH2 군으로부터 선택되고;
R3는 H, 알킬(예를 들어, C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예를 들어, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 알콕시(예를 들어, C1-C6 또는 C1-C3 알콕실), 치환된 알콕시(예를 들어, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알콕실), 3 내지 5원 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬로부터 선택되고;
R4는 H, 알킬, 치환된 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C(=O)R', CN, OH, CF3이고;
X는 C, CH, C=O, 또는 N이고;
X1은 C=O, N, CH 또는 CH2이고;
R'은 H, 할로겐, 아민, 알킬(예를 들어, C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예를 들어, 치환된 C1-C3 알킬), 알콕시(예를 들어, C1-C3 알콕실), 치환된 알콕실(예를 들어, 치환된 C1-C3 알콕실), NR2R3, C(=O)OR2, C(=O)R2, 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
Figure pct00032
는 단일 또는 이중 결합이고;
CLM은 PTM, 화학적 연결기(L), ULM, CLM(또는 CLM') 또는 이들의 조합에 공유 결합된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, CLM 또는 CLM'은, R기(예를 들어, R, R1, R2, R3, R4 또는 R'), W, X, 또는 Q기(예를 들어, Q1, Q2, Q3, Q4, 또는 Q5)를 통해 PTM, 화학적 연결기(L), ULM, CLM, CLM', 또는 이의 조합에 공유 결합된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, CLM 또는 CLM'은, W, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R', Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5를 통해 PTM, 화학적 연결기(L), ULM, CLM, CLM', 또는 이의 조합에 공유 결합된다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, W, X, R1, R2, R3, R4, R', Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는, 연결기 및/또는 하나 이상의 PTM, ULM, ULM', CLM 또는 CLM'기에 부착되는 연결기에 독립적으로 공유 결합될 수 있다.
보다 구체적으로, CLM의 비제한적인 예는 다음에 도시된 화합물뿐만 아니라, 다음의 화합물의 1개 이상의 특징부를 조합하여 발생하는 "하이브리드" 분자 또는 화합물을 포함한다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
,
여기에서,
W는 CH2, CHR, C=O, SO2, NH, 및 N-알킬 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 부재하거나, H, CH, CN, C1-C3 알킬 군으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R4은 메틸 또는 에틸이고;
R5는 H 또는 할로이고;
R6는 H 또는 할로이고;
CLM의 R은 H이고;
R'는 H이거나 PTM, PTM', 화학적 연결기(L), ULM, CLM, CLM'에 대한 부착 지점이고,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 C 또는 N이고;
Figure pct00036
는 단일 또는 이중 결합이고;
Rn은 작용기 또는 작용 원자를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, W, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Rn은, 연결기 및/또는 하나 이상의 PTM, ULM, ULM', CLM 또는 CLM'기에 부착되는 연결기에 독립적으로 공유 결합될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Rn은, 연결기 및/또는 하나 이상의 PTM, ULM, ULM', CLM 또는 CLM'기에 부착되는 연결기에 독립적으로 공유 결합될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Rn은, 연결기 및/또는 하나 이상의 PTM, ULM, ULM', CLM 또는 CLM'기에 부착되는 연결기에 독립적으로 공유 결합될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, Rn은 연결기(L), PTM, ULM, CLM과 동일한 화학적 구조를 갖는 제2 CLM, CLM', 제2 연결기, 또는 이의 임의의 다중기 또는 조합과 공유 결합되도록 변형된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, CLM은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
식 중, R'은 할로겐이고 R1은 본원에서 기술되는 임의의 양태 또는 구현예에 기술된 바와 같다.
특정 경우, "CLM"은 세레블론 E3 리가아제에 결합하는 이미드일 수 있다. 이들 이미드 및 연결기 부착 지점은 다음의 구조일 수 있지만 이에 한정되지는 않는다:
Figure pct00039
예시적인 VLM
본원에서 기술된 바와 같은 화합물의 특정 구현예에서, ULM은 VLM이고, 다음의 ULM-a기로부터 선택되는 화학 구조식를 포함한다:
Figure pct00040
,
여기에서,
점선은, 적어도 하나의 PTM, 다른 ULM 또는 VLM 또는 CLM(예를 들어, ULM' 또는 VLM' 또는 CLM'), 또는 적어도 하나의 PTM, ULM' 또는 VLM' 또는 CLM'을 연결기의 다른 말단에 결합시키는 화학적 연결 모이어티의 부착점을 나타내고;
화학식 ULM-a의 X1, X2는, 결합, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, 및 SO2의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
화학식 ULM-a의 RY3, RY4는 각각 독립적으로 H, 1개 이상의 할로로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕실(예를 들어, 0 내지 3개의 RP 기로 선택적으로 치환됨)의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-a의 RP는 H, 할로, -OH, C1-3 알킬, C=O의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 0개, 1개, 2개 또는 3개의 기이고;
화학식 ULM-a의 W3는, 선택적으로 치환된 T, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b)X3, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b), 선택적으로 치환된 -T-아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 T-비헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 -T-비헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-a의 X3는 C=O, R1, R1a, R1b이고;
각각의 R1, R1a, R1b는 H, 1개 이상의 할로 또는 -OH기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, 및 N(RY3RY4)SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
화학식 ULM-a의 T는, 선택적으로 치환된 알킬, -(CH2)n- 기, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 -(CH2)n-O-C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 메틸렌기는 할로겐, 메틸, 선택적으로 치환된 알콕시, 1개 이상의 할로겐, C(O) NR1R1a, 또는 NR1R1a로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, R1 및 R1a는 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 또는 -OH기 또는 선택적으로 치환된 아미노산 측쇄를 형성하고;
화학식 ULM-a의 W4는 선택적으로 치환된 -NR1-T-아릴이고, 여기에서 아릴기는, 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 갖는 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴기, 또는 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로시클릴로 선택적으로 치환될 수 있고, 여기에서 -NR1은 X2에 공유 결합되고 R1은 H 또는 CH3, 바람직하게는 H이고;
n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다.
본원에 설명된 임의의 구현예에서, T는, 선택적으로 치환된 알킬, -(CH2)n-기의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 메틸렌기는 할로겐, 메틸, 선택적으로 치환된 알콕시, 할로겐, C(O) NR1R1a, 또는 NR1R1a 중 1개 이상으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기의 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, R1 및 R1a은 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 또는 -OH기 또는 선택적으로 치환된 아미노산 측쇄를 형성하고; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-a의 W4는
Figure pct00041
Figure pct00042
이고, 여기에서, W5는 선택적으로 치환되고(예를 들어, W5는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴임)(예를 들어, W5는 하나 이상의[예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개] 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시임), R14a, R14b는 H, 할로알킬(예를 들어, 플루오알킬), 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, COR26, CONR27aR27b, NHCOR26, 또는 NHCH3COR26의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이거나; R14a, R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클릴을 형성하되, 스피로헤테로시클릴은 에폭시드 또는 아지리딘이 아니다.
임의의 구현예에서, 화학식 ULM-a의 W5는, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고(예를 들어, W5는 하나 이상의 [예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의] 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 치환됨),
화학식 ULM-a의 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시; 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬의 군으로부터 선택된다.
추가적인 구현예에서,본 발명에서 사용하기 위한 W4 치환기는 본원에 개시된 식별된 화합물에서 발견되는 W4 치환기를 특정적으로 (및 기술된 특정 화합물에 제한 없이) 또한 포함한다. 이들 각각의 W4 치환기는 본원에 개시된 임의의 수의 W3 치환기와 함께 사용될 수 있다.
추가적인 특정 구현예에서, ULM-a는 피롤리딘 모이어티에서 0 내지 3개의 RP기로 선택적으로 치환된다. 각각의 RP는 독립적으로 H, 할로, -OH, C1-3알킬, C=O이다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, 화학식 ULM-a의 W3, W4는 하나 이상의 PTM 기에 부착된 연결기에 독립적으로 공유 결합될 수 있다.
점선은 적어도 하나의 PTM, 다른 ULM(ULM'), 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 모두를 ULM에 결합시키는 화학적 연결 모이어티의 부착 지점을 나타내는, 화합물.
특정 구현예에서, ULM은 VHL이고, 다음의 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00043
여기에서,
화학식 ULM-b의 W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는
Figure pct00044
의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나, R9, R10 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하고;
화학식 ULM-b의 R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b의 R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b의 R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b의 R14a, R14b는 H, 할로알킬(예를 들어, 플루오로알킬), 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 아미노메틸, 알킬아미노메틸, 알콕시메틸, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, CONR27aR27b, CH2NHCOR26, 또는 (CH2)N(CH3)COR26의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이거나; R14a, R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클릴을 형성하되, 스피로헤테로시클릴은 에폭시드 또는 아지리딘이 아니고;
화학식 ULM-b의 W5는, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고(예를 들어, W5는 하나 이상의 [예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의] 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 치환됨),
화학식 ULM-b의 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b의 R16은 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 ULM-b의 o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
화학식 ULM-b의 R18은 H, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 연결기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 ULM-b의 p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 점선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM'), 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 모두를 ULM에 결합시키는 화학적 연결기 모이어티의 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 화학식 ULM-b의 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NR27aR27b, OR27a, CONR27aR27b, NR27aCOR27b, SO2NR27aR27b, NR27a SO2R27b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각의 R26은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 NR27aR27b로부터 선택되고; 각각의 R27a 및 R27b는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬이거나, R27a와 R27b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-b의 R15은
Figure pct00049
이되, R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알케닐, 및 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-b의 R17은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 시클로프로필의 군으로부터 선택된다.
추가적인 특정 구현예에서, 화학식 ULM-b의 R15는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00050
특정 구현예에서, 화학식 ULM-b의 R11은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00051
특정 구현예에서, 화학식 ULM-b의 R14a, R14b는 H, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, CH2OR30, CH2NHR30, CH2NCH3R30, CONR27aR27b, CH2CONR27aR27b, CH2NHCOR26, 또는 CH2NCH3COR26의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이거나; R14a, R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클릴을 형성하되, 스피로헤테로시클릴은 에폭시드 또는 아지리딘이 아니고, 전술한 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬 자체는 알킬, 할로알킬 또는 COR33(여기에서 R33은 알킬 또는 할로알킬임)으로 선택적으로 치환되고,
여기에서 R30은 H, 알킬, 알키닐알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 선택적으로 추가로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R26 및 R27은 전술한 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-b의 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NR27aR27b, OR27a, CONR27aR27b, NR27aCOR27b, SO2NR27aR27b, NR27a SO2R27b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 플루오로알킬), 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 전술한 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬의 선택적인 치환은 CH2OR30, CH2NHR30, CH2NCH3R30, CONR27aR27b, CH2CONR27aR27b, CH2NHCOR26, CH2NCH3COR26 또는
Figure pct00052
를 포함하고, 여기에서 R26, R27, R30 및 R14a 은 전술한 바와 같다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-b의 R14a, R14b는 H, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, CH2OR30, CH2NHR30, CH2NCH3R30, CONR27aR27b, CH2CONR27aR27b, CH2NHCOR26, 또는 CH2NCH3COR26의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이거나; R14a, R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클릴을 형성하되, 스피로헤테로시클릴은 에폭시드 또는 아지리딘이 아니고, 전술한 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클로알킬 자체는 알킬, 할로알킬 또는 COR33(여기에서 R33은 알킬 또는 할로알킬임)으로 선택적으로 치환되고, 여기에서 R30은 H, 알킬, 알키닐알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 선택적으로 추가로 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
화학식 ULM-b의 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NR27aR27b, OR27a, CONR27aR27b, NR27aCOR27b, SO2NR27aR27b, NR27a SO2R27b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되고, 전술한 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬의 선택적인 치환은 CH2OR30, CH2NHR30, CH2NCH3R30, CONR27aR27b, CH2CONR27aR27b, CH2NHCOR26, CH2NCH3COR26 또는
Figure pct00053
를 포함하고, 여기에서 R26, R27, R30 및 R14a은 전술한 바와 같다.
특정 구현예에서, ULM은 다음의 군으로부터 선택되는 화학 구조식을 가진다:
Figure pct00054
여기에서,
화학식 ULM-c, ULM-d, 및 ULM-e의 R1은 H, 에틸, 이소프로필, 삼차-부틸, 이차-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이고;
화학식 ULM-c, ULM-d, 및 ULM-e의 R14a는 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
화학식 ULM-c, ULM-d, 및 ULM-e의 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-c, ULM-d, 및 ULM-e의 X는 C, CH2, 또는 C=O이고;
화학식 ULM-c, ULM-d, 및 ULM-e의 R3는 부재하거나 선택적으로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴이고;
점선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM'), 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 모두를 ULM에 결합시키는 화학적 연결기 모이어티의 부착 지점을 나타낸다.
특정 구현예에서, ULM은 다음의 화학 구조식에 따른 군을 포함한다:
Figure pct00055
여기에서,
화학식 ULM-f의 R14a는 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
화학식 ULM-f의 R9은 H이고;;
화학식 ULM-f의 R10은 H, 에틸, 이소프로필, 삼차-부틸, 이차-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고;
화학식 ULM-f의 R11은
Figure pct00056
;
Figure pct00057
;
Figure pct00058
;
Figure pct00059
; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
화학식 ULM-f의 p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
화학식 ULM-f의 각각의 R18은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 연결기이고;
화학식 ULM-f의 R12은 H, C=O이고;
화학식 ULM-f의 R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이고;
화학식 ULM-f의 R15는 H, 할로겐, Cl, CN, OH, NO2, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴;
Figure pct00060
Figure pct00061
로 이루어진 군으로부터 선택되되,
화학식 ULM-f의 점선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM'), 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 모두를 ULM에 결합시키는 화학적 연결 모이어티의 부착 지점을 나타낸다.
특정 구현예에서, ULM은 다음의 화학 구조식으로부터 선택된다:
Figure pct00062
여기에서, n은 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, ULM은 다음의 화학 구조식으로부터 선택된다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
여기에서, ULM-a1 내지 ULM-a15, ULM-b1 내지 ULM-b12, ULM-c1 내지 ULM-c15 및 ULM-d1 내지 ULM-d9에서의 페닐 고리는, 불소, 저급 알킬 및 알콕시기로 선택적으로 치환되고, 여기에서, 점선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 모두를 ULM-a에 결합시키는 화학적 연결 모이어티의 부착 지점을 나타낸다.
일 구현예에서, ULM-a1 내지 ULM-a15, ULM-b1 내지 ULM-b12, ULM-c1 내지 ULM-c15 및 ULM-d1 내지 ULM-d9에서의 페닐 고리는, 에스테르로서 기능화되어 전구약물의 일부가 될 수 있다.
특정 구현예에서, ULM-a1 내지 ULM-a15, ULM-b1 내지 ULM-b12, ULM-c1 내지 ULM-c15 및 ULM-d1 내지 ULM-d9에서의 피롤리딘 상의 하이드록실기는 각각 에스테르-연결 전구약물 모이어티를 포함한다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
Figure pct00067
여기에서,
화학식 ULM-g의 R1'은, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nSH, 선택적으로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬기, 선택적으로 치환된 (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)알킬기(에폭시 모이어티 WCOCW를 포함하며, 각각의 W는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기를 포함함), 선택적으로 치환된 -(CH2)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nNHC(O)-R", 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-NR", 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-N(R")2, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-N(R")2, -(CH2CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R', 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-N(R")2, 선택적으로 치환된 -SO2RS, 선택적으로 치환된 S(O)RS, NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)이고;
화학식 ULM-g의 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 (1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐기(바람직하게는 플루오린)로 선택적으로 치환될 수 있는) C1-C6 알킬기이고;
화학식 ULM-g의 RS는 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 또는 -(CH2)mN(R")2기이고;
화학식 ULM-g의 X 및 X'은 각각 독립적으로 C=O, C=S, -S(O), S(O)2이고(바람직하게는 X 및 X' 둘 모두는 C=O임);
화학식 ULM-g의 R2'은 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)wNR1NR2N기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR"(SO2)w-헤테로고리, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-NR"C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-(C=O)vNR"(SO2)w-헤테로고리, 선택적으로 치환된 -XR2'-알킬기; 선택적으로 치환된 -XR2'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로고리기; 선택적으로 치환되며;
화학식 ULM-g의 R3'은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-NR"C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-C(O)N(R")2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-헤테로고리, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-NR"C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-헤테로고리, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-헤테로시클릴; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로시클릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로시클릴기, 선택적으로 치환된 -XR3'- 알킬기; 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로고리기; 선택적으로 치환되며;
화학식 ULM-g의 R1N 및 R2N은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬(1개 또는 2개의 하이드록실기 및 3개까지의 할로겐기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-헤테로고리기이고;
화학식 ULM-g의 V는 O, S 또는 NR"이고;
화학식 ULM-g의 R1'은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기이고;
화학식 ULM-g의 XR2' 및 XR3'은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 시클로알킬기, 여기서 Xv는 H, 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이고;
화학식 ULM-g의 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
화학식 ULM-g의 각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
화학식 ULM-g의 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
화학식 ULM-g의 각각의 n' 은 독립적으로 0 또는 1이고;
화학식 ULM-g의 각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
화학식 ULM-g의 각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
화학식 ULM-g의 각각의 w는 독립적으로 0 또는 1이고;
PTM이 ULM'이 아닐 경우, 화학식 ULM-g의 R1', R2', R3', X 및 X' 중 임의의 하나 이상은 연결기를 통해 전술한 PTM기에 공유 결합되도록 선택적으로 변형되거나, PTM이 ULM'일 경우, ULM 및 ULM' 각각의 R1', R2', R3', X 및 X' 중 임의의 하나 이상은 서로에게 직접적으로, 또는 연결기를 통해 공유 결합되도록 선택적으로 변형된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
Figure pct00068
여기에서,
화학식 ULM-h의 각각의 R1', R2' 및 R3'은 전술한 바와 같고, X는 C=O, C=S, -S(O)기 또는 S(O)2기, 보다 바람직하게는 C=O기이고,
PTM이 ULM'이 아닐 경우, 화학식 ULM-h의 R1', R2' 및 R3' 중 임의의 하나 이상은 PTM 기에 추가적으로 공유 결합되는 연결 기에 결합되도록 선택적으로 변형되고, 또는 PTM이 ULM'일 경우, ULM 및 ULM' 각각의 R1', R2', R3' 중 임의의 하나 이상은 서로에게 직접적으로, 또는 연결기를 통해 공유 결합되도록 선택적으로 변형된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따르거나, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
Figure pct00069
여기에서,
PTM이 ULM'이 아닐 경우, ULM-I의 R1', R2' 및 R3' 중 임의의 하나 이상은 PTM 기에 추가적으로 공유 결합되는 연결 기에 결합되도록 선택적으로 변형되고, 또는 PTM이 ULM'일 경우, ULM 및 ULM' 각각의 R1', R2', R3' 중 임의의 하나 이상은 서로에게 직접적으로, 또는 연결기를 통해 공유 결합되도록 선택적으로 변형된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, ULM-g의 R1'은, 바람직하게는 하이드록실기 또는 하이드록실 또는 카르복실기로 대사될 수 있는 기로서, 그 화합물은 활성 화합물의 전구약물 형태를 나타낸다. 예시적인 바람직한 R1'기는, 예를 들어 -(CH2)nOH, (CH2)n-O-(C1-C6)알킬 기, -(CH2)nCOOH, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬)을 포함한다(여기에서, n은 0 또는 1임). 여기에서, R1'는 카르복실산기, 하이드록실기 또는 아민기, (각각 선택적으로 치환될 수 있는) 하이드록실기, 카르복실산기 또는 아민기이거나 이를 함유하고, PTM기(ULM' 기를 포함함)가 결합되는 연결기에 공유 연결을 제공하도록 추가적으로 화학적으로 변형될 수 있고;
화학식 ULM-g 및 ULM-h의 X 및 X'(존재하는 경우)는 바람직하게는 C=O, C=S, -S(O)기 또는 S(O)2기, 보다 바람직하게는 C=O기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R2'는, 바람직하게는 선택적으로 치환된 -NR"-T-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 NH-T-아릴 또는 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-아릴), 선택적으로 치환된 -NR"-T-헤테로아릴기(예를 들어, 선택적으로 치환된 NH-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-헤테로아릴), 또는 선택적으로 치환된 -NR"-T-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 NH-T-헤테로실클 또는 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-헤테로시클릴)이고, 여기에서 R"은 H 또는 CH3, 바람직하게는 H이고, T는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-기이되, 각각의 메틸렌기는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄 또는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 선택적으로 치환될 수 있는 1개 또는 2개의 메틸기로 선택적으로 치환될 수 있고; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다. 대안적으로, T는 또한 -(CH2O)n- 기, -(OCH2)n- 기, -(CH2CH2O)n- 기, -(OCH2CH2)n- 기일 수 있으며, 모든 기는 선택적으로 치환된다.
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R2'에 대한 바람직한 아릴기는, 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기(여기에서 페닐 또는 나프틸기는 연결기로 PTM(ULM' 기 포함)에 연결되고/되거나 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 디알킬(바람직하게는, 디메틸아민), F, Cl, OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기(이들 각각은 페닐 고리의 오르쏘-, 메타-, 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-위치에서 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 페닐기(페닐기 자체는 연결기로 PTM 기(ULM' 포함)에 선택적으로 연결됨), 및/또는 적어도 하나의 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기(페닐 고리의 오르쏘-, 메타-, 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-위치)로 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸치환된 이속사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이속사졸, 메틸치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸치환된 이소티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이소티아졸, 메틸치환된 피롤을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 디아졸기, 메틸치환된 트리아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 트리아졸기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기(여기에서 피리딘 기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨)를 포함하는 선택적으로 치환된 피리딘기, 선택적으로 치환된 푸란, 선택적으로 치환된 벤조푸란, 선택적으로 치환된 디하이드로벤조푸란, 선택적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진(2, 3, 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 퀴놀린, 다음의 화학 구조식에 따른 선택적으로 치환된 기를 포함한다:
Figure pct00070
여기에서,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(바람직하게는, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시이미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로고리기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 함께 케토기를 형성하고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이거나, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티엔, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린(이들 각각의 기는 치환될 경우, 바람직하게는 메틸 또는 할로(F, Br, Cl)로 치환되고, 이들 각각의 기는 연결기를 통해 PTM기(ULM'기를 포함함)에 선택적으로 부착됨)이다.
바람직한 특정 양태에서, 화학식 ULM-g 내지 ULM-i의
Figure pct00071
는,
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
기이고,
여기에서 화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO 및 n은 전술한 바와 같다.
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R2'에 대한 바람직한 헤테로아릴기는, 선택적으로 치환된 퀴놀린(약물중합체에 부착되거나 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 원자 상에 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 인돌, 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진, 선택적으로 치환된 벤조푸란을 포함하는 선택적으로 치환된 이속사졸, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 이소티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘(2-, 3, 또는 4-피리딘), 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 피롤, 선택적으로 치환된 디아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸, 테트라아졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸, 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기를 포함하고:
Figure pct00074
여기에서,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(ULM-g 내지 ULM-i의 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 YC는, N 또는 C-RYC이고, 여기에서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기에서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고, 이들 기 각각은 연결기를 통해 PTM 기(ULM'기 포함)에 선택적으로 연결된다.
ULM-g 내지 ULM-i의 R2'에 대한 바람직한 헤테로고리기는, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 옥산 또는 티안(이들 기 각각은 선택적으로 치환될 수 있음), 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기를 포함하고:
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
,
바람직하게는,
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
기를 포함하고,
여기에서,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 함께 케토기를 형성하고,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(종종 0 또는 1)이고, 이들 각각의 기는 연결기를 통해 PTM기(ULM'기 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
ULM-g 내지 ULM-i의 바람직한 R2' 치환기는 또한 구체적으로, (본 명세서 및 본원에 첨부된 도면에 개시된 특정 화합물들을 포함하는) 본원에 기술된 식별된 화합물들에서 발견되는 R2' 치환기들을 (기술된 특정 화합물에 대한 제한 없이) 포함한다. 이들 각각의 R2' 치환기는 본원에 개시된 임의의 수의 R3' 치환기와 함께 사용될 수 있다.
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R3'은, 바람직하게는선택적으로 치환된-T-아릴, 선택적으로 치환된-T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로고리, 선택적으로 치환된-NR"-T-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 NH-T-아릴, 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-아릴, 또는 선택적으로 치환된 N(C1-C3 알킬)-T-아릴), 선택적으로 치환된 -NR"-T-헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 NH-T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 N(C1-C3 알킬)-T-헤테로아릴), 또는 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 NH-T-헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-헤테로시클릴, 또는 선택적으로 치환된 N(C1-C3 알킬)-T- 헤테로시클릴)이고, R"은 H 또는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 H 또는 CH3이고, T는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-기이되, 각각의 메틸렌기는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 할로겐, C1-C3 알킬기, 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄, 바람직하게는 선택적으로 치환될 수 있는 메틸로 선택적으로 치환될 수 있고; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다. 대안적으로, T는 또한 -(CH2O)n- 기, -(OCH2)n- 기, -(CH2CH2O)n- 기, -(OCH2CH2)n- 기일 수 있으며, 이들 각각의 기는 선택적으로 치환된다.
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R3'에 대한 바람직한 아릴기는, 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 포함하되, 페닐 또는 나프틸기는 연결기를 통해 PTM기(ULM'를 포함함)에 선택적으로 연결되고/연결되거나, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬 또는 디알킬 아민(바람직하게는, 디메틸아민), 아미도기(바람직하게는, -(CH2)m-NR"C(O)R"기(여기에서, m은 전술한 바와 같음)), 할로(종종 F 또는 Cl), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, CN 또는 S(O)2RS기(RS는 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기 또는 -(CH2)m(R")2 기임)(이들 각각은 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라 위치, 바람직하게는 파라 위치에서 치환될 수 있음), 또는 아릴(바람직하게는 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로 선택적으로 치환된다. 전술한 치환기 페닐기는, 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐기(즉, 치환기 페닐기 자체는, 바람직하게는 F, Cl, OH, SH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, CN 또는 PTM기(ULM'기를 포함함)에 부착된 연결기 중 적어도 하나로 치환되되, 치환은 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라 위치, 바람직하게는 파라 위치에서 일어남), 전술한 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는, 메틸 치환된 이속사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이속사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸치환된 피롤을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸, 벤질이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이미다졸, 메틸디아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 디아졸기, 메틸 치환된 트리아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 트리아졸기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸 치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기(여기에서, 피리딘기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨)를 포함하는 피리딘기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리(테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 테트라하이드로퀴놀린, 옥산 또는 티안)이다. 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리기는 연결기를 통해 PTM 기(ULM' 기 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R3'에 대한 바람직한 헤테로아릴기는, 선택적으로 치환된 퀴놀린(약물중합체에 부착되거나 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 원자 상에 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 인돌(디하이드로인돌을 포함함), 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진(2, 3 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤즈옥소푸란, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 이속사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸(바람직하게는 메틸 치환됨), 선택적으로 치환된 디아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 벤조푸란, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 티아졸(바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환됨), 선택적으로 치환된 이소티아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸(바람직하게는 메틸기로 치환된 1,2,3-트리아졸, 트리이소프로필실릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬기), 선택적으로 치환된 피리딘(2-, 3- 또는 4-피리딘) 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기를 포함한다:
Figure pct00079
여기에서,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 YC는, N 또는 C-RYC이고, 여기에서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이다. 각각의 전술한 헤테로아릴기는 연결기를 통해 PTM 기(ULM' 기 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R3'에 대한 바람직한 헤테로고리기는, 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 옥산 및 티안(이들 기 각각은 선택적으로 치환될 수 있음), 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기를 포함하고:
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
,
바람직하게는,
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
기,
여기에서,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시이미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로고리기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 함께 케토기를 형성하고, 그리고
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이되, 각각의 전술한 헤테로고리기는 연결기를 통해 PTM 기(ULM'기 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 바람직한 R3' 치환기는 또한 구체적으로, (본 명세서 및 본원에 첨부된 도면에 개시된 특정 화합물들을 포함하는) 본원에 기술된 식별된 화합물들에서 발견되는 R3' 치환기들을 (기술된 특정 화합물에 대한 제한 없이) 포함한다. 이들 각각의 R3' 치환기는 본원에 개시된 임의의 수의 R2' 치환기와 함께 사용될 수 있다.
소정의 대안적인 바람직한 구현예에서, ULM-g 내지 ULM-i의 R2'는 선택적으로 치환된 -NR1-XR2'-알킬기, -NR1-XR2'-아릴기; 선택적으로 치환된 -NR1- XR2'-HET, 선택적으로 치환된 -NR1-XR2'-아릴-HET 또는 선택적으로 치환된 -NR1- XR2'-HET-아릴이고,
여기에서,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R1은 H 또는 C1-C3 알킬기(바람직하게는 H)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 XR2'는 선택적으로 치환된 -CH2)n- , -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 시클로알킬기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 Xv는 H, 할로 또는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐기로 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬기(바람직하게는 C1-C6 알킬기) (바람직한 특정 구현예에서, 알킬기는 할로기, 종종 Cl 또는 Br로 말단-캡핑됨)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 아릴은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기(바람직하게는, 페닐기)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 HET는 선택적으로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린(치환될 경우, 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨) 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00084
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 YC는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시이미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로고리기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 함께 케토기를 형성하고, 그리고
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이다.
각각의 전술한 기는 연결기를 통해 PTM 기(ULM' 기 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
본 개시의 특정 대안적인 바람직한 구현예에서, 화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R3'는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'기, 선택적으로 치환된-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3' 기, 선택적으로 치환된 -XR3'-알킬기, 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-HET 기, 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴-HET 기 또는 선택적으로 치환된 -XR3'-HET-아릴기이고,
여기에서,
RS3'은 선택적으로 치환된 알킬기(C1-C10, 바람직하게는 C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 아릴기 또는 HET 기이고;
R1'은 H 또는 C1-C3 알킬기(바람직하게는 H)이고;
V는 O, S 또는 NR1'이고;
XR3'은 -(CH2)n- , -(CH2CH2O)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, 또는 C3-C6 시클로알킬기이고(이들 기 모두는 선택적으로 치환됨);
Xv는 H, 할로 또는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐기로 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬기이고;
알킬은 선택적으로 치환된 C1-C10알킬기(바람직하게는 C1-C6 알킬기) (바람직한 특정 구현예에서, 알킬기는 할로기, 종종 Cl 또는 Br로 말단-캡핑됨)이고;
아릴은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기(바람직하게는, 페닐기)이고;
HET는 선택적으로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린(치환될 경우, 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨) 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00085
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C0-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 YC는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시이미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로고리기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 함께 케토기를 형성하고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 m'은 0 또는 1이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 n'은 0 또는 1이고;
전술한 화합물 각각은, 바람직하게는 알킬, 아릴 또는 Het기 상에서 연결기를 통해 PTM 기(ULM' 기 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 R3'은 -(CH2)n-아릴, -(CH2CH2O)n-아릴, -(CH2)n-HET 또는 -(CH2CH2O)n-HET이고,
여기에서,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 전술한 아릴은 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이되, 전술한 치환기(들)은 바람직하게는 -(CH2)nOH, C1-C6 알킬로부터 선택되며, 이들 자체는 추가로 CN, 할로(3개까지의 할로기), OH, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬)아민으로 선택적으로 치환되며, 아민 상의 알킬기는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로(바람직하게는 F, Cl)기로 선택적으로 치환되거나,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 전술한 아릴기는 -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, (CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6) 알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬)아민으로 치환되며, 아민 상의 알킬기는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(바람직하게는 F, Cl), CN, NO2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(C1-C6)알킬기, -(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG 기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 V는 O, S 또는 NR1'이고, R1'은 H 또는 C1-C3 알킬기(바람직하게는 H)이고, RPEG는 H 또는 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬기(카르복실기로 선택적으로 치환되는 것을 포함함)이거나,
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 전술한 아릴은 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진 (치환될 경우, 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨) 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴을 포함하는 헤테로고리로 선택적으로 치환된다:
Figure pct00086
;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C0-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 YC는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시이미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로고리기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 함께 케토기를 형성하고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 HET는 바람직하게는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00087
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C0-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 YC는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기, 또는 함께 케토기를 형성하고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
화학식 ULM-g 내지 ULM-i의 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이고,
각각의 전술한 화합물, 바람직하게는 전술한 아릴 또는 HET기는 연결기를 통해 PTM 기(ULM'기를 포함함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 바람직한 화합물은 다음의 화학 구조식에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure pct00088
여기에서,
화학식 ULM-i의 R1'은 OH이거나 환자 또는 대상체 내에서 OH로 대사되는 기이고;
화학식 ULM-i의 R2'은 -NH-CH2-아릴-HET(바람직하게는, 메틸 치환된 티아졸에 직접적으로 연결된 페닐)이고;
화학식 ULM-i의 R3'은 -CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1 기 또는 -CHRCR3'-R3P2 기이고;
화학식 ULM-i의 RCR3'은 C1-C4 알킬기, 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 삼차-부틸이고;
화학식 ULM-i의 R3P1는 C1-C3 알킬(바람직하게는 메틸), 선택적으로 치환된 옥세탄기(바람직하게는 메틸 치환된, -(CH2)nOCH3 기(n은 1 또는 2(바람직하게는 2)), 또는
Figure pct00089
기(에틸 에테르기는 바람직하게는 페닐 모이어티상에서 메타-치환됨), 모르폴리노기(2- 또는 3-위치에서 카르보닐에 연결됨)이고;
화학식 ULM-i의 R3P2는
Figure pct00090
기이고;
화학식 ULM-i의 아릴은 페닐이고;
화학식 ULM-i의 HET는 선택적으로 치환된 티아졸 또는 이소티아졸이고;
화학식 ULM-i의 RHET는 H 또는 할로기(바람직하게는 H)이며;
각각의 전술한 화합물은 연결기를 통하여 PTM 기(ULM' 기를 포함함)에 선택적으로 연결된다.
특정 양태에서, 유비퀴틴 E3 리가아제 결합 모이어티(ULM)를 포함하는 이기능성 화합물에서, ULM은 다음의 화학 구조식에 따른 기, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
Figure pct00091
여기에서,
화학식 ULM-j의 각각의 R5 및 R6는 독립적으로 OH, SH, 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, R5, R6 및 이들이 부착된 탄소 원자는 카르보닐을 형성하고;
화학식 ULM-j의 R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
화학식 ULM-j의 E는 결합, C=O, 또는 C=S이고;
화학식 ULM-j의 G는 결합, 선택적으로 치환된 알킬, -COOH 또는 C=J이고;
화학식 ULM-j의 J는 O 또는 N-R8이고;
화학식 ULM-j의 R8은 H, CN, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
화학식 ULM-j의 M은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는
Figure pct00092
이고;
화학식 ULM-j의 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 티오알킬, 이황화물 연결된 ULM, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; R9, R10, 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하고;
화학식 ULM-j의 R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는
Figure pct00093
이고;
화학식 ULM-j의 R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
화학식 ULM-j의 R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬; 선택적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이고,
화학식 ULM-j의 각각의 R14은 독립적으로 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이고;
화학식 ULM-j의 R15은 H, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고;
화학식 ULM-j의 각각의 R16은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, CN, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시이고;
화학식 ULM-j의 각각의 R25은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나; 두 R25 기 모두가 함께 취해져서 옥소 또는 선택적으로 치환된 시클로알킬기를 형성할 수 있고;
화학식 ULM-j의 R23는 H 또는 OH이고;
화학식 ULM-j의 Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 C 또는 N이고;
화학식 ULM-j의 o는 0, 1, 2, 3 이거나 4이다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-j의 G는 C=J, J는 O, R7은 H, 각각의 R14은 H이고, o는 0이다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-j의 G는 C=J, J는 O, R7은 H, 각각의 R14은 H, R15은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, o는 0이다. 다른 예에서, E는 C=O이고 M은
Figure pct00094
이다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-j의 E는 C=O, R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는
Figure pct00095
이고, M은
Figure pct00096
이다.
특정 구현예에서, 화학식 ULM-j의 E는 C=O이고, M은
Figure pct00097
이고, R11은
Figure pct00098
또는
Figure pct00099
이고, 각각의 R18은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00100
여기에서,
화학식 ULM-k의 G는 C=J이고, J는 O이고;
화학식 ULM-k의 R7은 H이고;
화학식 ULM-k의 각각의 R14은 H이고;
화학식 ULM-k의 o는 0이고;
화학식 ULM-k의 R15은
Figure pct00101
이고;
화학식 ULM-k의 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐 및 할로알킬이다.
다른 예에서, 화학식 ULM-k의 R17은 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필)이다.
다른 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00102
여기에서,
화학식 ULM-k의 G는 C=J이고, J는 O이고;
화학식 ULM-k의 R7은 H이고;
화학식 ULM-k의 각각의 R14은 H이고;
화학식 ULM-k의 o는 0이고;
화학식 ULM-k의 R15는,
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
로 이루어진 군(여기에서 화학식 ULM-k의 R30은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬임)으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00106
여기에서,
화학식 ULM-k의 E는 C=O이고;
화학식 ULM-k의 M은
Figure pct00107
이고;
화학식 ULM-k의 R11은,
Figure pct00108
Figure pct00109
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 화합물은 다음의 화학 구조식이고,
Figure pct00110
여기에서,
화학식 ULM-k의 E는 C=O이고;
화학식 ULM-k의 R11은
Figure pct00111
이고;
화학식 ULM-k의 M은
Figure pct00112
이고;
화학식 ULM-k의 q는 1 또는 2이고;
화학식 ULM-k의 R20은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는
Figure pct00113
이고;
화학식 ULM-k의 R21은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
화학식 ULM-k의 R22는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 할로알킬이다.
본원에 기술된 임의의 구현예에서, 화학식 ULM-j 또는 ULM-k의 R11은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
특정 구현예에서, 화학식 ULM-j 또는 ULM-k의 R11은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
.
특정 구현예에서, ULM(또는 존재할 경우 ULM')은 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00121
여기에서,
화학식 ULM-l의 X는 O 또는 S이고;
화학식 ULM-l의 Y는 H, 메틸 또는 에틸이고;
화학식 ULM-l의 R17은 H, 메틸, 에틸, 히독시메틸 또는 시클로프로필이고;
화학식 ULM-l의 M은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
이고;
화학식 ULM-l의 R9은 H이고;
화학식 ULM-l의 R10은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 티오알킬 또는 시클로알킬이고;
화학식 ULM-l의 R11은 선택적으로 치환된 헤테로방향족, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는
Figure pct00124
이고;
화학식 ULM-l의 R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
화학식 ULM-l의 R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬; 선택적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이다.
일부 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00125
여기에서,
화학식 ULM-m의 Y는 H, 메틸 또는 에틸이고
화학식 ULM-m의 R9은 H이고;
화학식 ULM-m의 R10은 이소프로필, 삼차-부틸, 이차-부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고;
화학식 ULM-m의 R11은 선택적으로 치환된 아미드, 선택적으로 치환된 이소인돌리논, 선택적으로 치환된 이소옥사졸, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다.
본 개시의 다른 바람직한 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기이다:
Figure pct00126
여기에서,
화학식 ULM-n의 R17은 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이고;
화학식 ULM-n의 R9, R10, 및 R11은 전술한 바와 같다. 다른 예에서, R9는 H이고;
화학식 ULM-n의 R10은 H, 알킬, 또는 시클로알킬(바람직하게는, 이소프로필, 삼차-부틸, 이차-부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실)이다.
본 개시의 다른 바람직한 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00127
,
여기에서,
R1은 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 시클로알킬이고;
R3은 선택적으로 치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴이고;
W5는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 나프틸, 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이고;
R14a 및 R14b 중 하나는, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬(예를 들어, 플루오로알킬), 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, COR26, CONR27aR27b, NHCOR26, 또는 NHCH3COR26이고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이거나; R14a, R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클릴을 형성하되, 스피로헤테로시클릴은 에폭시드 또는 아지리딘이 아니고;
R15는 CN, 선택적으로 치환된 플루오로알킬,
Figure pct00128
Figure pct00129
선택적으로 치환된
Figure pct00130
(예를 들어,
Figure pct00131
여기에서 R28a는 할로, 선택적으로 치환된 알킬 또는 플루오로알킬임) 또는
Figure pct00132
이고;
각각의 R16은 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 하이드록시, 또는 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R26은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬 또는 NR27aR27b이고;
각각의 R27a 및 R27b는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬이거나, R27a와 R27b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R28은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 아민, 선택적으로 치환된 알키닐, 또는 선택적으로 치환된 시클로알킬이며;
o는 0, 1 또는 2이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, ULM은 다음의 화학식이며:
Figure pct00133
여기에서,
X4, X5, 및 X6의 각각은 CH 및 N으로부터 선택되되, N은 2개 이하이고;
R1은 C1-6 알킬이고;
R14a 및 R14b 중 하나는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, COR26, CONR27aR27b, NHCOR26, 또는 NHCH3COR26이고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이거나; R14a 및 R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클릴을 형성하되, 스피로헤테로시클릴은 에폭시드 또는 아지리딘이 아니며;
각각의 R27a 및 R27b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
R15는
Figure pct00134
또는 CN이고;
R28은 H, 메틸, CH2N(Me)2, CH2OH, CH2O(C1-4알킬), CH2NHC(O)C1-4알킬, NH2,
Figure pct00135
이고;
R28C는 H, 메틸, 플루오로, 또는 클로로이고;
R16은 H, C1-4알킬, 플루오로, 클로로, CN, 또는 C1-4알콕시이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R14a 및 R14b는, H, C1-4 알킬, C1-4 시클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬, C1-4 알킬옥시알킬, C1-4 알킬-NR27aR27b 및 CONR27aR27b로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R14a 및 R14b 중 적어도 하나는 H이다(예를 들어, R14a 및 R14b 모두는 H임).
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R14a 및 R14b 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, COR26, CONR27aR27b, NHCOR26, 또는 NHCH3COR26이다. 대안적으로, 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R14a 및 R14b 중 하나는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, COR26, CONR27aR27b, NHCOR26, 또는 NHCH3COR26이고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R14a 및 R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께
Figure pct00136
을 형성하되, R23은 H, C1-4알킬, -C(O)C1-4알킬로부터 선택된다.
본 개시의 다른 바람직한 구현예에서, ULM 및 ULM'(존재할 경우)은 각각 독립적으로 다음의 화학 구조식에 따른 기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00137
'
여기에서,
X는 CH 또는 N이고;
화학식 ULM-q 및 ULM-r의 R1, R3, R14a, R14b, 및 R15는 화학식 ULM-o 및 ULM-p에 대해 정의된 바와 동일하다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R1은 C1-6 알킬이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R14a 및 R14b 중 하나는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬아민, C1-6 알콕시, (CH2)qC1-6 알콕시, (CH2)qC1-6 알콕시-C3-7 헤테로시클로알킬, (CH2)qOH, (CH2)qNR27aR27b, (CH2)qNHCOC1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 NR27aR27b이고; 각각의 R26은 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 NR27aR27b이고; 각각의 R27a 및 R27b는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고; q는 1, 2, 3 또는 4이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R14a 및 R14b 중 하나는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬아민, (CH2)qC1-6 알콕시, (CH2)qC1-6 알콕시-C3-7 헤테로시클로알킬, (CH2)qOH, (CH2)qNR27aR27b, (CH2)qNHCOC1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 또는 NR27aR27b이고; 각각의 R26은 독립적으로 H, C1-4 알킬 또는 NR27aR27b이고; 각각의 R27a 및 R27b는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; q는 1 또는 2이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R28은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 할로알킬, (CH2)qOC1-6알킬, (CH2)qOH, (CH2)qNR27aR27b, (CH2)qNHCOC1-6 알킬, 또는
Figure pct00138
이고;
R29는 H, C1-6 알킬, NR27aR27b 또는 qNHCOC1-6 알킬이고;
여기에서 q는 1 또는 2이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, R3은 이속사졸릴, 4-클로로이속사졸릴, 4-플루오로이속사졸릴, 또는 피라졸릴이다. 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, X는 CH이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, ULM은 다음의 식 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00139
여기에서,
R1, R14a 및 R14b는 본원에 기술된 바와 같고;
X는 CH 또는 N이고;
R30은 H, F 또는 Cl이고;
R16은 H, C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, CN, 또는 C1-4 알콕시이고;
R28은 H, 메틸, CH2N(Me)2, CH2OH, CH2O(C1-4알킬), CH2NHC(O)C1-4알킬, NH2,
Figure pct00140
이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, ULM은 다음의 식 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며:
Figure pct00141
여기에서,
각각의 R1, R14a 및 R14b는 본원에 기술된 바와 같고;
R30은 H, F 또는 Cl이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 ULM(또는 존재하는 경우, ULM')은 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 용매 또는 이의 다형체일 수 있다. 또한, 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 ULM(또는 존재하는 경우, ULM')은 결합을 통하거나 화학적 연결기에 의해 PTM에 직접적으로 결합될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, ULM 모이어티는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
여기에서, VLM은, 예를 들어 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 또는 인돌기의 페닐을 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은, 연결기를 통해, 임의의 적절한 위치에서, 선택적으로 아민, 에스테르, 에테르, 알킬 또는 알콕시와 같은 임의의 적절한 작용기를 통해, PTM에 연결될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, ULM은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
여기에서,
Q1, Q3, Q4, 및 Q5는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, 또는 C1-3 알콕실기를 갖는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
ULM의
Figure pct00170
은 화학적 연결기 또는 PTM과의 부착 지점을 나타내고;
N*는 화학적 연결기 또는 PTM과 공유되는 질소 원자이다.
예시적인 연결기
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 화학적 연결기(L)를 통해 하나 이상의 ULM(예를 들어, CLM, VLM, 또는 이의 조합 중 적어도 하나)에 화학적으로 연결되거나 결합되는 하나 이상의 PTM을 포함한다. 특정 구현예에서, 연결기 L은 하나 이상의 공유 결합된 구조 단위(예를 들어, -AL 1??(AL)q- 또는 -(AL)q-)를 포함하는 기이다(여기에서 AL 1은 PTM에 결합되는 기이고, (AL)q는 ULM에 결합되는 기임).
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, ULM(예를 들어, VLM 또는 CLM)으로의 연결기(L) 연결 또는 결합은 안정한 L-ULM 연결이다. 예를 들어, 본원에 설명된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)와 ULM이 헤테로원자를 통해 연결되는 경우, 임의의 후속 헤테로원자가 존재하면 아세탈 또는 아미날 기와 같은 적어도 하나의 단일 탄소 원자(예를 들어, -CH2-)에 의해 분리된다. 추가적인 예시에 의하면, 본원에 설명된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)와 ULM이 헤테로원자를 통해 연결되는 경우에 헤테로원자는 에스테르의 부분이 아니다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)은 식 -(AL)q-로 표시되는 결합 또는 화학적 연결기이고, 여기서 A는 화학적 모이어티이고, q는 1-100의 정수(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80)이고, 여기에서 L은 PTM 및 ULM에 공유 결합되고, 및 단백질 표적에 대한 PTM의 충분한 결합 및 E3 유비퀴틴 리가아제에 대한 ULM의 충분한 결합을 제공하여 표적 단백질 유비퀴틴화를 야기한다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 -(AL)q-이되:
(AL)q는 ULM(예컨대 CLM 또는 VLM), PTM 모이어티, 또는 이의 조합 중 적어도 하나에 연결되는 기이고;
연결기의 q는 1 이상의 정수이고;
각각의 AL은, 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11시클로알킬, 0 내지 9개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로시클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11헤테로시클릴, 0 내지 8개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로헤테로시클릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군(여기에서, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로 또 다른 기에 선택적으로 연결되어 0 내지 4개의 RL5 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성함)으로부터 독립적으로 선택되고;
RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1-8알킬), NH SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH2이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기의 q는 0 이상의 정수이다. 특정 구현예에서, q는 1 이상의 정수이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 예를 들어, 연결기의 q가 2보다 큰 경우, (AL)q는 AL 1 및 (AL)q인 기이고, 여기에서 유닛 AL은 PTM을 ULM에 결합시킨다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 예를 들어, 연결기의 q가 2인 경우, (AL)q는 AL 1 및 ULM에 연결된 기이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 예를 들어, 연결기의 q가 1인 경우, 연결기(L)의 구조는 -AL 1-이고, AL 1은 ULM 모이어티 및 PTM 모이어티에 연결된 기이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)의 유닛 AL은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일반적인 구조로 나타내어지는 기를 포함한다:
-NR(CH2)n-(저급 알킬)-, -NR(CH2)n-(저급 알콕실)-, -NR(CH2)n-(저급 알콕실)-OCH2-, -NR(CH2)n-(저급 알콕실)-(저급 알킬)-OCH2-, -NR(CH2)n-(시클로알킬)-(저급 알킬)-OCH2-, -NR(CH2)n-(헤테로 시클로알킬)-, -NR(CH2CH2O)n-(저급 알킬)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(헤테로 시클로알킬)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-아릴-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(헤테로 아릴)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(시클로 알킬)-O-(헤테로 아릴)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(시클로 알킬)-O-아릴-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(저급 알킬)-NH-아릴-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(저급 알킬)-O-아릴-CH2, -NR(CH2CH2O)n-시클로알킬-O-아릴-, -NR(CH2CH2O)n-시클로알킬-O-(헤테로아릴)l-, -NR(CH2CH2)n-(시클로알킬)-O-(헤테로시클릴)-CH2, -NR(CH2CH2)n-(헤테로시클릴)-(헤테로시클릴)-CH2, -N(R1R2)-(헤테로시클릴)-CH2; 여기에서:
연결기의 n은 0 내지 10일 수 있고;
연결기의 R은 H, 저급 알킬일 수 있고;
연결기의 R1 및 R2는 연결 N을 갖는 고리를 형성할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는, 선택적으로 치환된 C1-C50 알킬(예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 알킬)을 포함하며, 여기에서 각각의 탄소는, (1) 완전한 원자가에 적합한 수의 수소, 치환기 또는 둘 모두를 갖는 N, S, P 또는 Si 원자로부터 선택되는 헤테로원자, (2) 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 이환형 시이클로알킬, (3) 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 이환형 헤테로시클로알킬, (4) 선택적으로 치환된 아릴 또는 이환형 아릴, 또는 (5) 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다. 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 헤테로원자-헤테로원자 결합을 갖지 않는다(예를 들어, 헤테로원자는 공유 연결기거나 인접하게 위치되지 않음).
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 선택적으로 치환된 C1-C50 알킬(예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 알킬)을 포함하고, 여기에서:
각각의 탄소는, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11시클로알킬, 0 내지 9개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로시클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 헤테로시클릴, 0 내지 8개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로헤테로시클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군(여기에서, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로 또 다른 기와 선택적으로 연결되어 0 내지 4개의 RL5 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성함)으로 선택적으로 치환되고;
RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1-8알킬), NH SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH2이다. 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 헤테로원자-헤테로원자 결합을 갖지 않는다(예를 들어, 헤테로원자는 공유 연결기거나 인접하게 위치되지 않음).
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 약 1 내지 약 50개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개)의 선택적으로 치환된 알킬렌 글리콜 단위를 포함하고, 여기에서 탄소 또는 산소는 원자가를 완성하기 위해 적절한 수의 수소를 갖는 N, S, P 또는 Si 원자로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 다음으로부터 선택되는 화학 구조식을 가진다:
Figure pct00171
Figure pct00172
,
여기에서 탄소 또는 산소는 원자가를 완성하기 위해 적절한 수의 수소를 갖는 N, S, P 또는 Si 원자로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있고, m, n, o, p, q, r, 및 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20로부터 독립적으로 선택된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)의 유닛 AL은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일반적인 구조로 나타내어지는 기를 포함한다:
Figure pct00173
Figure pct00174
여기에서,
Figure pct00175
는 각각 독립적으로 3 내지 7원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 4 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)이고, 여기에서 중첩된 원은 스피로시클릭 고리를 나타내고;
각각의 m, n, o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
Figure pct00176
은 PTM 또는 ULM에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)의 유닛 AL은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일반적인 구조로 나타내어지는 기를 포함한다:
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
여기에서,
N*은 ULM 또는 PTM에 공유 결합되거나, ULM 또는 PTM과 공유되는 질소 원자이고;
Figure pct00182
은 PTM 또는 ULM에 대한 부착 지점을 나타내고;
각각의 m, n, o, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)의 유닛 AL는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
여기에서 N*는 ULM 또는 PTM에 공유 결합되거나, ULM 또는 PTM과 공유되는 질소 원자이고,
Figure pct00200
는 ULM 또는 PTM과의 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)의 유닛 AL은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일반적인 구조로 나타내어지는 기를 포함한다:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
Figure pct00201
Figure pct00202
여기에서,
연결기의 m, n, o, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20이고;
위의 수가 0일 경우, N-O 또는 O-O 결합은 없고;
연결기의 R은 H, 메틸 및 에틸이고;
연결기의 X는 H 및 F이며;
Figure pct00203
연결기의 m은 2, 3, 4, 5일 수 있고,
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
여기에서. 연결기의 각각의 n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6일 수 있다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)의 유닛 AL는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
여기에서, 각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)의 유닛 AL는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
여기에서 각각의 m, n, o, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)의 유닛 AL는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기 유닛 또는 연결기(L)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 일반적인 구조로 나타나는 기를 포함한다:
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-;
-O-( CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-;
-CH=CH(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O(CH2)s-O(CH2)t-;
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
여기에서 m, n, o, p, q, r, s 및 t는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00268
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 아래에 도시된 구조로부터 선택되는 구조를 포함하지만 이에 한정되지는 않으며, 점선은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착 지점을 나타낸다:
Figure pct00269
여기에서,
WL1 및 WL2은 각각 독립적으로 부재이거나, 0~4개의 헤테로원자를 갖는 4~8 원 고리, RQ로 선택적으로 치환되고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 또는 0~4개의 헤테로원자를 포함하는 4~8 원 고리를 형성하기 위해 이들이 부착하는 원자와 함께 취해진 2개의 RQ기이고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자가 O로 대체되거나; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
n은 0 내지 10이고;
Figure pct00270
은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 아래에 도시된 구조로부터 선택되는 구조를 포함하지만 이에 한정되지는 않으며, 점선은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착 지점을 나타낸다:
Figure pct00271
여기에서,
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 부재하거나, 아릴, 헤테로아릴, 고리형, 헤테로고리형, C1-6 알킬이고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O 또는 N, C1-6 알케닐로 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O 또는 N, C1-6 알킨으로 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O, 이환, 바이아릴, 바이헤테로시클릭으로 치환되고, 각각은 RQ로 선택적으로 치환되고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 하이드록실, 니트로, C≡CH, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, (선택적으로 치환된 선형 또는 분지형) C1-C6 알킬, (선택적으로 치환된 선형 또는 분지형) C1-C6 알콕시, (하나 이상의 -F로 선택적으로 치환된) OC1-3알킬, OH, NH2, NRY1RY2, CN이거나 2개의 RQ는 이들이 부착하는 원자와 함께 취해지고 0-4개의 헤테로원자를 포함하는 4-8 원 고리를 형성하고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O로 대체되거나; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
QL은 0 내지 4개의 헤테로원자를 가진 3 내지 6원 지환족 또는 방향족 고리로서, 0 내지 6개의 RQ와 선택적으로 연결되거나 선택적으로 치환되며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, (1개 이상의 할로, C1-6 알콕실에 의해 선택적으로 치환된) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 RQ는 이들이 부착하는 원자와 함께 취해져 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 고리를 형성하고;
RYL1, RYL2는 각각 독립적으로 H, OH, (1개 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환된) 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬이거나, R1, R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 고리 시스템을 형성하고;
n은 0 내지 10이고;
Figure pct00272
은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기는, 1 내지 약 100개의 에틸렌 글리콜 단위(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 등, 에틸렌 글리콜 단위), 약 1 내지 약 50개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 25개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 8개의 에틸렌 글리콜 단위, 및 1 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위, 2 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 선택적으로 치환된 (폴리)에틸렌글리콜, 또는, O, N, S, P 또는 Si 원자로 선택적으로 치환된 상호 분산된 선택적으로 치환된 알킬기이다. 소정의 구현예에서, 연결기는 아릴, 페닐, 벤질, 알킬, 알킬렌, 또는 헤테로고리기로 치환된다. 특정 구현예에서, 연결기는 비대칭 또는 대칭일 수 있다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기는 본원에 기술된 바와 같은 임의의 적절한 모이어티일 수 있다. 일 구현예에서, 연결기는, 약 1 내지 약 12개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 10개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 약 6개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 5개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위의 크기 범위의 치환되거나 비치환된 폴리에틸렌 글리콜기이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 본 발명은 위에 기술된 바와 같은 PTM 기를 포함하는 화합물(유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화되고 연결기 모이어티(L)를 통하거나 ULM기에 직접적으로 화학적으로 연결되는 표적 단백질 또는 폴리펩티드(예를 들어, BCL6)에 결합하거나, PTM은 또한 대안적으로 전술한 바와 같은 ULM기와 동일하거나 상이할 수 있는 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 ULM' 기이고, 연결기 모이어티를 통하거나 직접적으로 ULM기에 직접적으로 연결되고; L은 존재할 수도 있고 부재일 수도 있는 전술한 바와 같은 연결기 모이어티로서, PTM에 ULM을 화학적으로 (공유 결합적으로) 연결시킨다), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 연결기(L)는 다음으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 공유 결합된 구조 단위를 포함하는 기이다:
Figure pct00273
X는 O, N, S, S(O) 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 내지 5의 정수이고; RL1은 수소 또는 알킬이고,
Figure pct00274
은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 모노- 또는 이환 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Figure pct00275
은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 모노- 또는 이환 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 페닐 고리 단편은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, 연결기(L)는 전술한 바와 같이, 최대 10개의 공유 결합된 구조 단위를 포함한다.
ULM 기 및 PTM 기는 연결기의 화학식에 적절하고 안정적인 임의의 기를 통해 연결기에 공유 결합될 수 있지만, 본 발명의 바람직한 양태에서는, 연결기는 바람직하게는 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 케토기, 카바메이트(우레탄), 탄소 또는 에테르를 통해 (이들 각각의 기는 분해될 표적 단백질 상의 유비퀴틴 리가아제 및 PTM 기 상의 ULM 기의 최대 결합을 제공하기 위해 ULM 기 및 PTM 기 상의 임의의 위치에 삽입될 수 있음) ULM 기 및 PTM 기에 독립적으로 공유 결합된다. (PTM 기가 ULM 기인 특정 양태에서, 분해를 위한 표적 단백질은 유비퀴틴 리가아제 자체일 수 있음에 유의한다.) 소정의 바람직한 양태에서, 연결기는 ULM 및/또는 PTM 기 상의 선택적으로 치환된 알킬, 알킬렌, 알켄 또는 알킨, 아릴기 또는 헤테로고리기에 연결될 수 있다.
예시적인 PTM
본 발명의 바람직한 양태에서, PTM 기는 표적 단백질에 결합하는 기이다. PTM 기의 표적은 종류가 다양하며, 서열의 적어도 일부가 세포에서 발견되고 PTM 기에 결합할 수 있도록 세포 내에서 발현되는 단백질로부터 선택된다. 용어 "단백질"은 본 발명에 따른 PTM 기에 결합할 수 있는 충분한 길이의 올리고펩티드 및 폴리펩티드 서열을 포함한다. 본원에 달리 기술된 바와 같이, 진핵 시스템, 또는 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이를 포함하는 미생물 시스템에서 임의의 단백질은 본 발명에 따른 화합물에 의해 매개되는 유비퀴틴화의 표적이다. 바람직하게는, 표적 단백질은 진핵 단백질이다.
본 발명에 따른 PTM 기는, 예를 들어 특이적으로 단백질에 결합하는 (표적 단백질에 결합하는) 임의의 모이어티를 포함하며, 소분자 표적 단백질 모이어티의 다수의 다른 것들 중에서도 다음의 비제한적인 예: BCL6 억제제, Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, HDM2 & MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인 함유 단백질을 표적으로 하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸트랜스퍼라제 억제제, 혈관형성 억제제, 핵 호르몬 수용체 화합물, 면역 억제성 화합물, 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적으로 하는 화합물을 포함한다. 아래에 기술된 조성물은 소분자 표적 단백질 결합 모이어티의 구성원의 일부를 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 용매 및 이들 조성물의 다형체뿐만 아니라 관심 단백질을 표적화할 수 있는 다른 소분자를 또한 포함한다. 이들 결합 모이어티는 유비퀴틴화 및 분해를 위한 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 (단백질 표적 모이어티가 결합된) 표적 단백질을 제시하기 위해 바람직하게는 연결기를 통해 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티에 연결되어 있다.
단백질 표적 모이어티 또는 PTM 기에 결합할 수 있고 유비퀴틴 리가아제에 의해 작용하거나 분해되는 임의의 단백질은 본 발명에 따른 표적 단백질이다. 일반적으로, 표적 단백질은, 예를 들어, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 모터 활성, 헬리케이즈 활성, 신진대사 과정(동화 작용 및 대사), 항산화제 활성, 단백질 분해, 생합성, 키나아제 활성을 갖는 단백질, 산화 환원 효소 활성, 트랜스퍼라아제 활성, 가수 분해 효소 활성, 리아제 활성, 이소메라아제 활성, 리가아제 활성, 효소 조절제 활성, 신호 변환 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성(단백질, 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 셀 통신, 생물학적 과정의 조절, 성장, 세포 분화, 자극에 대한 반응, 행동 단백질, 세포 접착 단백질, 세포 사멸과 관련된 단백질, 수송과 관련된 단백질(단백질 전달체 활성, 핵 운송, 이온 수송체 활성, 채널 수송체 활성, 수송체 활성, 투과 효소 활성, 분비 활성, 전자 수송체 활성, 병인, 샤페론 조절체 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절체 활성, 세포 외 조직 및 생물 발생 활성, 번역 조절체 활성을 포함함)에 관련된 단백질을 포함하는, 세포의 통합된 기능에 관련된 구조 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질을 포함할 수 있다. 관심 단백질은, 약물 요법의 표적으로서 인간을 포함하는 진핵생물과 원핵생물로부터의 단백질을 포함할 수 있으며, 다수의 다른 것들 중에서도, 가축을 포함하는 다른 동물, 항생제 및 다른 항균제 및 식물, 심지어 바이러스에 대한 표적에 대한 결정에 대한 미생물로부터의 단백질을 포함할 수 있다.
본 발명은 단백질이 조절되지 않는 임의의 질환 상태 및/또는 병태를 포함하는 다수의 질환 상태 및/또는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이때 환자는 단백질의 분해 및/또는 억제를 통해 혜택을 받을 것이다.
추가적인 양태에서, 본 명세서는 본원에 기술된 바와 같은 유효량의 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제 및 선택적으로 부가적인 생리활성제를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 치료 조성물은 환자 또는 대상물, 예를 들어 인간과 같은 동물의 단백질 분해를 조절하고, 분해된 단백질을 통해 조절되는 질환 또는 질환 상태를 치료 또는 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 치료 조성물은 질환, 예를 들어, 암의 치료 또는 완화를 위한 목적 단백질의 분해를 유도하는 데 사용될 수 있다. 추가의 특정 구현예에서, 질환은, 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, 혈관 내 거대 B-세포 림프종, B-세포 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비소세포 폐암이다.
대안적인 양태에서, 본 발명은 이를 통해 질환 상태 또는 병태가 조절되는 단백질 또는 폴리펩티드를 분해시킴으로써 이를 필요로 하는 대상체의 질환 상태의 치료 또는 병태의 증상 완화를 위한 방법에 관한 것으로서, 방법은 전술한 환자 또는 대상체에게 유효량, 즉 전술한 바와 같은 적어도 하나의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유효량을 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 또는 부형제 및 선택적으로 부가적인 생리활성제와 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 이 조성물은 대상물의 질환 또는 장애 또는 증상을 치료하거나 완화시키기에 효과적이다. 본 발명에 따른 방법은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물의 유효량의 투여에 의해, 암을 포함하는 다수의 질환 상태 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 질환 상태 또는 질환은 미생물 제제 또는 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생 동물 또는 다른 미생물과 같은 다른 외인성 제제에 의해 야기되는 질환이거나, 질환 상태 및/또는 질환으로 이어지는 단백질의 과발현에 의해 야기되는 질환 상태일 수 있다.
다른 양태에서, 본 명세서는 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 생물학적 시스템에서 관심 단백질의 분해의 효과를 식별하는 방법을 제공한다.
용어 "표적 단백질"은 본 발명에 따른 화합물과의 결합 및 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해에 대한 표적이 되는, 단백질 또는 폴리펩티드를 아래에서 설명하는 데 사용된다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 용매 및 이들 조성물의 다형체뿐만 아니라 관심 단백질을 표적화할 수 있는 다른 소분자를 또한 포함한다. 이들 결합 잔기는 적어도 하나의 연결기 L을 통해 적어도 하나의 ULM 기(예를 들어, VLM 및/또는 CLM)에 연결된다.
단백질 표적 모이어티에 결합될 수 있고 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티가 결합되는 리가아제에 의해 분해될 수 있는 표적 단백질은, 임의의 단백질 또는 펩티드를 포함하고, 이의 단편, 이의 유사체, 및/또는 이의 상동체를 포함한다. 표적 단백질은 구조, 조절, 호르몬, 효소, 유전자, 면역, 수축, 저장, 운송 및 신호 전달을 포함하는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 단백질 및 펩티드를 포함한다. 보다 구체적으로, 인간 치료제용 다수의 약물 표적은, 단백질 표적 모이어티가 본 발명에 따른 화합물에 결합되어 혼입될 수 있는 단백질 표적을 나타낸다. 이는 다수의 다종성 질환에서 기능을 회복시키는 데 사용될 수 있는 단백질, 예를 들어, B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 산화 효소, BclIBax 및 세포사멸 경로내의 다른 동반체, C5a 수용체, HMG-CoA 환원 효소, PDE V 포스포디에스테라아제 유형, PDE IV 포스포디에스테라아제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 시클라아제 억제제, CXCR1, CXCR2, 산화 질소(NO) 합성 효소, 시클로-옥시제나제 1, 시클로-옥시제나제 2, 5HT 수용체, 도파민 수용체, G 단백질(즉, Gq), 히스타민 수용체, 5-리폭시나제, 트립타아제 세린 프로테아제, 티미딜레이트 합성효소, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, GAPDH 트리파노소말, 글리코겐 포스포릴라제, 탄산 탈수효소, 케모킨 수용체, JAW STAT, RXR 및 유사체, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라제, 인플루엔자, 뉴라미미다아제, B형 간염 역전사 효소, 나트륨 채널, 다중 약제 내성(MDR), 단백질 P-당단백질(및 MRP), 티로신 키나아제, CD23, CD124, 티로신 키나아제 p56 lck, CD4, CD5, IL-2 수용체, BCL6, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 채널, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, CD40/CD40L, 뉴오키닌 및 수용체, 이노신 모노포스페이트 탈수소 효소, p38 MAP 키나아제, RaslRaflMEWERK 경로, 인터루킨-1 전환 효소, 카스파아제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리케이스, 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 트랜스퍼라제, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 포진 바이러스-1(HSV-I), 프로테아제, 시토메갈로바이러스(CMV) 프로테아제, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제, 시클린 의존성 키나아제, 혈관 내피 성장 인자, 옥시토신 수용체, 미세소체 이동 단백질 억제제, 담즙산 전달 억제제, 5 알파 환원 효소 억제제, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 엔도텔린 수용체, 신경펩티드 Y 및 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 아데노신 수용체, 아데노신 키나아제 및 AMP 디아미나제, 퓨린 수용체(P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파네실트랜스퍼라제, 게라닐게라닐 트랜스퍼라제, TrkA(NGF 수용체), 베타-아밀로이드, 티로신 키나아제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라제 억제제, 시토솔릭 포스포리파아제A2 및 EGF 수용체 티로신 키나아제를 포함한다. 추가적인 단백질 표적은, 예를 들어, 엑디손 20-모노옥시제나제, GABA 게이팅된 염화물 채널의 이온 채널, 아세틸콜린에스테라아제, 전압 감응형 나트륨 채널 단백질, 칼슘 방출 채널, 및 염화물 채널을 포함한다. 또 다른 표적 단백질은 아세틸-CoA 카르복실라제, 아데닐로석신네이트 합성효소, 프로토포르피리노겐 산화 효소 및 에놀피루빌시키메이트-포스페이트 합성효소를 포함한다.
이들 다양한 단백질 표적은 그 단백질에 결합하는 화합물 모이어티를 식별하는 스크리닝에 사용할 수 있고, 본 발명에 따른 화합물 내로의 모이어티의 혼입에 의해, 단백질의 활성 레벨은 치료 최종 결과를 위해 바뀔 수 있다.
용어 "단백질 표적 모이어티" 또는 PTM은, 유비퀴틴 리가아제에 의한 단백질 또는 폴리펩티드의 분해가 일어날 수 있도록 표적 단백질 또는 다른 관심 단백질이나 폴리펩티드에 결합하고 그 단백질 또는 폴리펩티드를 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 배치시키거나 존재하게 하는 소분자를 설명하는 데 사용된다. 아래에 기술된 조성물은 소분자 표적 단백질의 구성원의 일부를 예시한다. 본 발명에 따른 예시적인 단백질 표적 모이어티는, 할로알칸 할로게나제 억제제, Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, BCL6 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인 함유 단백질을 표적으로 하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸트랜스퍼라제 억제제, 혈관형성 억제제, 핵 호르몬 수용체 화합물, 면역 억제성 화합물, 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적으로 하는 화합물을 포함한다.
본원에 기술된 조성물은 이들 유형의 소분자 표적 단백질 결합 모이어티의 일부 구성원을 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 용매 및 이들 조성물의 다형체뿐만 아니라 관심 단백질을 표적화할 수 있는 다른 소분자를 또한 포함한다. 아래 본원에서 인용된 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 BCL6에 결합하는 소분자이다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 화학 구조식 PTMI, PTMII, PTMIII, 또는 PTMIV로 대표된다:
Figure pct00276
여기에서,
각각의 RPTM1은 독립적으로, H; 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F); -CN; -OH; -NO2; -NH2; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 OH 또는 이소프로필기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬); O-선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; 선택적으로 치환된 C1-C4 알키닐; 선택적으로 치환된 C1-C4 알킨; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 하이드록시알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C7 하이드록시알킬); 선택적으로 치환된 알킬시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬; 또는 둘 모두를 포함함); 선택적으로 치환된 알킬-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 둘 모두를 포함함); 선택적으로 치환된 알킬-헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 둘 모두를 포함함); 선택적으로 치환된 알킬-헤테로아릴(예를 들어, C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 헤테로아릴은 옥사졸-4-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 및 이미다졸-1-일; 또는 이의 조합으로부터 선택됨); 선택적으로 치환된 -NH-알킬-헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, N-CH2-피라졸-4-일, 또는 이의 조합); 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -OCH3); 선택적으로 치환된 O-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 12원 또는 4 내지 7원 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬; 적어도 하나의 OH, C1-C5 알킬(예를 들어, 메틸), =O, NH2, 또는 이의 조합으로 선택적으로 치환된 것을 포함함); 선택적으로 치환된 S-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 적어도 하나의 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸), =O, 또는 이의 조합으로 선택적으로 치환된 것을 포함함); 선택적으로 치환된
Figure pct00277
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vCH3, -COCH3, 또는 -CH2CH2COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨);
선택적으로 치환된
Figure pct00278
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vCH3, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)vCH3, -O-CH2COCH3, -O-CH2COCH2CH3, -O-CH(CH3)COCH3, -OCH2COCH3, or -OCH2(CH3)COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00279
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CONHCH3, 또는 -CH2CONHCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00280
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a, -O-CH(CH3)CONRPTM1aRPTM2a, -O-CH2CONRPTM1aRPTM2a, 또는 -OCH2C(O)NHOCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00281
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CHCH(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a 또는 -CHCHCONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, 및 w는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00282
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -NH-(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a 또는 -NH-CH2CONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 플루오로알콕시(예를 들어, 모노-, 바이- 및/또는 트리-플루오로알콕시); 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 12원 시클로알킬; OH, =O, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 또는 부틸), 또는 NH2; 또는 이의 조합 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 하이드록시시클로알킬; 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 7원 아릴; 적어도 하나의 할로겐 또는 C1-C3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸); 또는 이의 조합으로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴; 할로겐 또는 C1-C3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸); 또는 이의 조합 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨)(헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 -(CH2)uO(CH2)vO(CH2)x-, 또는 이의 조합를 통해 선택적으로 연결된 Q16에 선택적으로 연결된 것 중 적어도 하나)의 C 또는 N-원자를 통해 Q6, Q7, Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, 또는 Q15에 선택적으로 연결됨); 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릴; C3-C12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 아제티딘1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일, 또는 호모피페라진-1-일, 각각은 OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬(메틸, 에틸, 또는 부틸기) 또는 NH2로 선택적으로 치환됨)(헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 -(CH2) u O(CH2) v O(CH2) x -, 또는 이 둘 모두를 통해 선택적으로 연결된 Q16에 선택적으로 연결된 것 중 적어도 하나)의 C 또는 N-원자를 통해 Q6, Q7, Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, 또는 Q15에 선택적으로 연결됨)이고;
각각의 t1은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 RPTM1a 및 RPTM2a는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(예를 들어, CH3 또는 CH2CH3), 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시(예를 들어, -OCH2 또는 -CH2CH3), CH2OCH3이거나, RPTM1a 및 RPTM2a는 함께 결합되어 3 내지 10원 고리를 형성하고;
Q6, Q7, Q8, Q9, Q10, Q11, Q12, Q13, Q14, 및 Q15는 각각 독립적으로 N, O, 또는 C이고, 각각 하나 이상의 독립적으로 선택되는 RPTM1(예를 들어, 원자가에 따라 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택되는 RPTM1)로 선택적으로 치환되고;
Q16은 CH이고;
X는 O, S, 또는 CH2이고;
Figure pct00283
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
n은 0 내지 10의 정수이고;
PTM의
Figure pct00284
은 화학적 연결기 또는 ULM과의 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV의 적어도 하나의 RPMT1, 또는 본원에 기술된 다른 PTM 구조의 연관된 위치는 연결기(L) 또는 ULM에 공유 결합되도록 변형된다. 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV의 적어도 하나의 Q6 내지 Q15, 또는 본원에 기술된 다른 PTM 구조의 연관된 위치는 화학적 연결기(L) 또는 ULM에 공유 결합되도록 변형된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 또는 본원에 기술된 다른 PTM 구조의 연관된 위치)의 X는 O이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
여기에서, PTM의
Figure pct00290
은 화학적 연결기(L) 또는 ULM과의 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
여기에서, PTM의
Figure pct00298
은 화학적 연결기(L) 또는 ULM과의 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, 적어도 하나의 RPTM1은
Figure pct00299
로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 다음의 화학적 구조를 가지며:
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
여기에서,
RPTM5는, H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 이소프로필기 또는 C1-C4 알킬-NH(C1-C3 알킬) 또는 C1-C4 알킬-N(C1-C3 알킬)2), 선택적으로 치환된 -알킬-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 -알킬-헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬), 선택적으로 치환된 -알킬-시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C10 헤테로시클릴이고;
Q6은 N, CH, C(NO2), 또는 C(CN)이고;
Q7 및 Q14는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
XPTM1은 H 또는 F이고;
XPTM2는 H, Cl, F, 또는 CN이고;
Q8 및 Q9의
Figure pct00308
은 단일 결합, 이중 결합이거나, Q8이 없을 경우 부재이고;
Q8이 부재인 경우,
Figure pct00309
은 부재이고 Q10은 부재이고;
Q8 및 Q9가 단일 결합에 의해 연결되는 경우:
Q8은 CH2, O, CH(RPTM3), N(RPTM3), 또는 N(CH3)이고;
Q9는 CH2, O, CH(RPTM3), N(RPTM3), N(CH3), N(CH2CH2CONHCH3), 또는 N(CH2CH2COCH3)이고;
Q8 및 Q9가 이중 결합에 의해 연결되는 경우:
Q8은 CH, C(RPTM3), N(RPTM3), N, 또는 선택적으로 치환된 C(NH-알킬-헤테로아릴)(예컨대, 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴, 또는 둘 모두)이고;
Q9는 CH, C(RPTM3), N, 또는 N(RPTM3)이고;
RPTM3는, -OH; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 -OCH3 로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00310
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vCH3, -COCH3, 또는 -CH2CH2COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00311
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vCH3, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)vCH3, -O-CH2COCH3, -O-CH2COCH2CH3, -O-CH(CH3)COCH3, -OCH2COCH3, or -OCH2(CH3)COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00312
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CONHCH3, 또는 -CH2CONHCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00313
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a, -O-CH(CH3)CONRPTM1aRPTM2a, -O-CH2CONRPTM1aRPTM2a, 또는 -OCH2C(O)NHOCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00314
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CHCH(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a 또는 -CHCHCONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, 및 w는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00315
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -NH-(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a 또는 -NH-CH2CONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된 -알킬-헤테로아릴(예를 들어, C1-C4 알킬; -(CH2)t2선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(헤테로아릴은 옥사졸-4-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 및 이미다졸-1-일로부터 선택됨); 및 이의 조합으로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -NH-알킬-헤테로아릴(예를 들어, C1-C4 알킬 또는 이의 조합, -NH-(CH2)t2-선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, N-CH2-피라졸-4-일로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 알킬-시클로알킬 또는 알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, C1-C4 알킬, -(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -NH-알킬-시클로알킬 또는 -NH-알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, C1-C4 알킬, -NH-(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -O-시클로알킬 또는 -O-헤테로시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; -O-(옥세탄-3-일)); 선택적으로 치환된 -O-알킬-시클로알킬 또는 -O-알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, O-(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; =O, OH, 및 C1-C4 알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 S-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 적어도 하나의 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸), =O, 또는 이의 조합으로 선택적으로 치환된 것을 포함함);
각각의 RPTM1a 및 RPTM2a는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(예를 들어, CH3 또는 CH2CH3), 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시(예를 들어, -OCH2 또는 -CH2CH3), CH2OCH3이거나, RPTM1a 및 RPTM2a는 함께 결합되어 3 내지 10원 고리를 형성하고;
각각의 t1은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 t2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되고;
Q10은 부재이거나 CH2이고;
Q11은 CH2, CHRPMT3, 또는 NRPMT4이고;
RPTM4는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬이고;
RPMT2는 H, OH, CN, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 -NH2(예를 들어, -N(C1-C3 알킬) 또는 -NH(C1-C3 알킬)), O-선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킨, 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 C3-C12 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 예컨대, C3-C12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 아제티딘1-일, 아제티딘1-일-3-올, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일, 호모피페라진-1-일,
Figure pct00316
Figure pct00317
각각 OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 또는 NH2 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 예컨대, OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 또는 NH2 중 적어도 하나 이상으로 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬), 또는 선택적으로 치환된 C3-C12원 고리(예를 들어, OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 또는 NH2 중 적어도 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C12 비-아릴원 고리, 선형)이고, 여기에서 RPTM2가 고리 구조인 경우, RPTM2 고리의 C 또는 N을 통해 Q16에 선택적으로 공유 결합되고;
PTM의
Figure pct00318
은 화학적 연결기(L) 또는 ULM과의 부착 지점을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV의 RPTM1, RPTM2, Q6, Q7, Q8, Q9, Q10, XPTM1, XPTM2 중 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 또는 3개), 또는 본원에 기술된 다른 PTM 구조의 연관된 위치는 ULM 또는 화학적 연결기(L)에 직접 또는 간접적으로 공유 결합된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, RPTM2 또는 본원에 기술된 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는 OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 또는 NH2로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수있다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, RPTM5 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는, H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬-NH(C1-C3 알킬) 또는 C1-C4 알킬-N(C1-C3 알킬)2), 선택적으로 치환된 -알킬-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 -알킬-헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬), 선택적으로 치환된 -알킬-시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C10 헤테로시클릴이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, RPTM5 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는, H, 메틸, CFH2, CF2H, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, -CH2CH2OCH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHN(CH3)2, -CH2-시클로프로필, -CH2-CH2-시클로프로필,
Figure pct00319
로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, XPTM1 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는, H 또는 F이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, XPTM2 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는, H, Cl, F, 또는 CN이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, RPTM2 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는, H, OH, 에틸, NH2, -N(CH3)2,
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
로부터 선택되고, 여기에서
Figure pct00324
은 입체특이성((R) 또는 (S)) 또는 비입체특이성일 수 있는 결합을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, RPTM3 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는, OH; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 -OCH3 로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00325
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vCH3, -COCH3, 또는 -CH2CH2COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00326
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vCH3, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)vCH3, -O-CH2COCH3, -O-CH2COCH2CH3, -O-CH(CH3)COCH3, -OCH2COCH3, or -OCH2(CH3)COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00327
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CONHCH3, 또는 -CH2CONHCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00328
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a, -O-CH(CH3)CONRPTM1aRPTM2a, -O-CH2CONRPTM1aRPTM2a, 또는 -OCH2C(O)NHOCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00329
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CHCH(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a 또는 -CHCHCONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, 및 w는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
Figure pct00330
(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -NH-(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a 또는 -NH-CH2CONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된 -알킬-헤테로아릴(예를 들어, C1-C4 알킬; -(CH2)t2선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(헤테로아릴은 옥사졸-4-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 및 이미다졸-1-일로부터 선택됨); 및 이의 조합으로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -NH-알킬-헤테로아릴(예를 들어, C1-C4 알킬 또는 이의 조합, -NH-(CH2)t2-선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, N-CH2-피라졸-4-일로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 알킬-시클로알킬 또는 알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, C1-C4 알킬, -(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -NH-알킬-시클로알킬 또는 -NH-알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, C1-C4 알킬, -NH-(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -O-시클로알킬 또는 -O-헤테로시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; -O-(옥세탄-3-일)); 선택적으로 치환된 -O-알킬-시클로알킬 또는 -O-알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, O-(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; =O, OH, 및 C1-C4 알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 S-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 4~7원 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 적어도 하나의 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸), =O, 또는 이들의 조합으로 선택적으로 치환된 것; 또는 이들의 조합을 포함함)이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, RPTM3 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는,
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
로부터 선택되고, 여기에서
Figure pct00334
은 입체특이성((R) 또는 (S)) 또는 비입체특이성일 수 있는 결합을 나타내고; XPTM3은 CH2, O, 및 S로부터 선택된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, RPTM4 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는, OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬이다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, RPMT2 또는 본원에 기술된 임의의 PTM(예를 들어, PTMI, PTMII, PTMIII, PTMIV, 및 이의 유도체)의 상응하는 위치는 H, OH, CN, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 -NH2(예를 들어, -N(C1-C3 알킬) 또는 -NH(C1-C3 알킬) 또는 -N(CH3)2), O-선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킨, 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 C3-C12 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 예컨대, C3-C12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 아제티딘1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일, 또는 호모피페라진-1-일, 각각 적어도 하나의 OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 또는 NH2로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 예컨대, 적어도 하나의 OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 또는 NH2로 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬), 또는 선택적으로 치환된 C3-C12 원 고리(예를 들어, 적어도 하나의 OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 또는 NH2로 선택적으로 치환된 선택적으로 치환된 C3-C12 비아릴원 고리)이고, 여기에서 RPTM2가 고리 구조인 경우, RPTM2 고리의 C 또는 N을 통해 Q16에 선택적으로 공유 결합된다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 다음으로부터 선택되는 화학 구조식으로 나타내어진다:
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
여기에서,
Figure pct00358
는 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비입체특이적일 수 있는 결합을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
, 여기에서, PTM의
Figure pct00372
은 연결기(L) 또는 ULM을 갖는 부착 지점을 나타내고;
Figure pct00373
은 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비입체특이적일 수 있는 결합을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
여기에서, PTM의
Figure pct00409
은 연결기(L) 또는 ULM을 갖는 부착 지점을 나타내고,
Figure pct00410
은 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비입체특이적일 수 있는 결합을 나타낸다.
본원에 기술된 임의의 양태 또는 구현예에서, PTM은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
. 여기에서, PTM의
Figure pct00435
은 연결기(L) 또는 ULM을 갖는 부착 지점을 나타내고,
Figure pct00436
은 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비입체특이적일 수 있는 결합을 나타낸다.
치료 조성물
본원에서 기술된 바와 같은 적어도 하나의 이기능성 화합물의 유효량 및 본원에서 달리 기술된 하나 이상의 화합물의 조합을 포함하는 (약학적으로 유효한 양의 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께 모두 유효량인) 약학적 조성물은, 본 발명의 추가적인 양태를 나타낸다.
본 발명은, 적용 가능한 경우, 약학적으로 허용가능한 염, 특히 본원에서 기술된 바와 같은 화합물의 산 또는 염기 첨가 염을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 양태에 따라 유용한 전술한 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은, 비-독성 산 부가염, 즉, 약물학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 다수의 다른 것들 중에서, 염화수소, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3 나프토에이트)]염을 형성하는 것들이다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제조하는 데 사용될 수 있다. 본질적으로 산성인 본 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기염은, 다른 것들 중에서, 그러한 약물학적으로 허용 가능한 양이온, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘, 아연 및 마그네슘)으로부터 유래된 것들, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염(예를 들어, N-메틸글루카민-(메글루민)), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 기술된 화합물은 경구, 본 발명에 따라, 비경구 또는 국소 경로에 의해 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 투여는 연속적(정맥내 점적주입) 내지 하루 수 회의 경구 투여(예를 들어, Q.I.D.)의 범위일 수 있고, 다른 투여 경로 중에서, 경구, 국소, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(이는 침투 증강 작용제를 포함할 수 있음), 구강, 설하 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장 코팅 경구 정제는 또한 경구 투여 경로로부터 화합물의 생체이용률을 증강시키기 위해 이용될 수 있다. 가장 효과적인 투여 형태는 선택된 특정 제제의 약물동력학 및 환자의 질환의 중증도에 따라 달라질 것이다. 비강내, 기관내 또는 폐 투여를 위해 스프레이, 미스트 또는 에어로졸로서, 본 발명에 따른 화합물의 투여가 또한 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 선택적으로 조합되어, 본원에 기술된 바와 같은 유효량의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 즉시 방출, 중간 방출 또는 서방형 또는 조절 방출 형태로 투여될 수 있다. 서방형 또는 조절 방출 형태는 바람직하게는 경구 투여되지만, 좌제 및 경피 또는 다른 국소 형태로도 투여된다. 리포좀 형태의 근육내 주사는 또한 주사 부위에서 화합물의 방출을 조절하거나 유지하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 기술된 바와 같은 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제제화될 수 있고, 또한 조절-방출 제제로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들어, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세리드 혼합물, 예를 들어, 프롤라민 설페이트, 디소디움 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 기술된 바와 같은 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비음, 협측, 질, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다.
본원에 기술된 바와 같은 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산액 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 조제물은 또한 비독성 비경구 수용 가능 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 운반체 및 용매 중에는, 물, 링거 용액 및 이소톤 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 무미건조한 고정유가 사용될 수도 있다. 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사 가능한 물질의 제조에 유용하고, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약학적으로 허용가능한 오일, 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 형태에서 주사 가능한 물질의 제조에 또한 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 Ph. Helv 또는 유사한 알코올을 함유할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투여형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위한 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도로 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요한 경우, 특정 감미료, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기술된 바와 같은 약학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 실온에서 고체이지만 직장 온 도에서 액체이고, 이에 따라, 약물을 방출시키기 위해 직장에서 용융될 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본원에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물은 또한 국소 투여될 수 있다. 적절한 국소 제제은 이들 부위 또는 장기 각각에 대해 용이하게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제(상기 참조)에서 또는 적합한 관장 제제에서 달성될 수 있다. 국소적으로 허용 가능한 경피 패치 또한 이용될 수 있다.
국소 적용에 대해, 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 무기질 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 특정 바람직한 양태에서, 화합물은 환자 체내의 스텐트에서 발생하는 폐색의 가능성을 억제하거나 감소시키기 위해, 환자 체내로 외과적으로 이식되는 스텐트 위에 코팅될 수 있다.
대안적으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체는 무기질 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
안과 이용을 위해, 약제 조성물은 등장성, pH 조정된 무균 염수에서 미소화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예를 들어, 벤질알코늄 염화물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 등장성, pH 조정된 무균 염수에서 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과 이용을 위해, 약학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
본원에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제의 분야에서 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키는 흡수 증진제, 탄화플루오르 및/또는 다른 전통적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본원에서 기술된 바와 같은 약학적 조성물 내의 화합물의 양은, 치료되는 숙주 및 질환, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 조성물은 약 0.05 mg 내지 약 750 mg 이상, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 600 mg, 보다 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하도록, 단독으로 또는 본 발명에 따른 적어도 하나의 다른 화합물과 조합하여 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 의사의 재량, 및 치료되는 특정 질병 또는 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우된다는 것이 또한 이해되어야 한다.
본원에 기술된 방법에 따른 화합물을 사용하는 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체는, 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 공지된 제제와 조합하여, 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제에서 유효량의 본 발명에 따른 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함함)을 환자 (대상체)에게 투여함으로써 치료될 수 있다.
이들 화합물은, 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 액체, 크림, 겔, 또는 고체 형태, 또는 에어로졸 형태로 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 피하, 경피를 포함한 국소를 통해 투여될 수 있다.
활성 화합물은 치료될 환자에게 심각한 독성 영향을 주지 않으면서 환자에게 목적하는 징후에 대한 치료 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 포함된다. 본원에서 언급된 모든 조건에 대한 활성 화합물의 바람직한 투여량은, 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 하루 0.1 내지 100 mg/kg, 보다 일반적으로는 수용자/환자의 체중에 대해 하루 0.5 내지 약 25 mg/kg이다. 통상적인 국소 투여량은 적절한 담체 내에서 0.01 내지 5% wt/wt의 범위일 것이다.
화합물은 단위 투여 형태당 1 mg 미만, 1 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg의 활성 성분을 포함하지만 이에 한정되지는 않는, 임의의 적합한 단위 투여량 형태로 편리하게 투여된다. 약 25 내지 250mg의 경구 투여가 종종 편리하다.
활성 성분은 바람직하게는 활성 화합물의 최대 혈장 농도를 약 0.00001 내지 30 mM, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 μM로 달성하도록 투여된다. 이는, 예를 들어, 선택적으로 염수 또는 수성 매질 내의 활성 성분의 용액 또는 제제의 정맥 주사, 또는 활성 성분의 한 회분의 분량 투여에 의해 달성될 수 있다. 경구 투여는 또한 활성제의 유효 혈장 농도를 생성하는 데 적합하다.
약물 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 분포, 불활성화, 및 배설률 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량은 또한 경감될 증상의 중증도에 따라 달라질 것이라는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 개인의 개별적인 요구 및 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 제시된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아니라는 것이 추가적으로 이해되어야 한다. 활성 성분은 한 번에 투여되거나, 다양한 시간 간격으로 투여되는 다수의 더욱 작은 용량으로 나누어질 수 있다.
구강 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제 내로 압축될 수 있다. 경구로의 치료제 투여를 위해, 활성 화합물 또는 이의 전구약물 유도체는 부형제와 혼입될 수 있고, 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 상용될 수 있는 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 다음의 성분 중 어느 하나, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 검 트라가칸스 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토오스, 분산제, 예컨대 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향. 투여 유닛 형태가 캡슐일 경우, 이것은 전술한 유형의 물질에 더하여, 액체 담체, 예를 들어, 지방유를 함유할 수 있다. 또한, 투여 유닛 형태는 투여 유닛의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당, 셸락, 또는 장 작용제의 코팅을 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 껌 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 더하여, 감미제로서의 수크로오스, 특정 보존제, 염료 및 착색제와 향미제를 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약학제적으로 허용 가능한 염은 또한 목적하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 다른 것들 중에서도 본원에 기술된 바와 같은, 목적하는 작용에 영향을 주는 물질과 혼합될 수 있다. 본 발명의 소정의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물은 본원에서 달리 기술되는 바와 같은 항생제를 포함하는 항암제 또는 치유 제제와 같은 다른 생물활성 제제와 함께 투여된다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예컨대, 주사용수, 염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세트산염, 구연산염 또는 인산염, 및 등장성의 조절을 위한 제제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 주입기 또는 다수의 투여 바이알에서 동봉될 수 있다.
정맥 내 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리염수 또는 인산 완충 염수(PBS)이다.
일 구현예에서, 활성 화합물은, 신체에서의 화합물의 급속한 제거로부터 보호하는 담체, 예를 들어, 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한 제어된 방출 제제로 제조된다. 생물분해성, 생체적합성인 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리유산이 이용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
리포솜 현탁액이 또한 약학제적으로 허용 가능한 담체일 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811(본원에서 전문이 참조로서 포함됨)에서 설명된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제제는 적절한 지질(들)(예를 들어, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포 스파티딜 콜린, 아라차도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤)을, 이후 증발되어 건조된 지질의 박막을 용기의 표면 상에 남기는 무기 용매에 용해함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 활성 화합물의 수용액은 용기 내로 도입된다. 그 후, 지질 물질을 용기의 측면으로부터 유리시키고 지질 응집체를 분산시키기 위해, 용기는 손에 의해 빙빙 돌려지고, 이에 의해 리포솜 현탁액이 형성된다.
치료 방법
추가적인 양태에서, 본 명세서는 본원에 기술된 바와 같은 유효량의 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 치료 조성물은 환자 또는 대상물, 예를 들어 인간과 같은 동물의 단백질 분해를 조절하고, 분해된 단백질을 통해 조절되는 질환 또는 질환 상태를 치료 또는 완화시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료" 등은 본 화합물이 결합하는 단백질을 통해 조절되는 임의의 질환 상태 또는 병태의 치료를 포함하여, 본 화합물이 투여될 수 있는 환자에 대한 이점을 제공하는 임의의 행위을 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 암을 포함하는 질환 상태 또는 질환이 전술되어 있다.
본 명세서는, 질환(예를 들어, 암)의 치료 또는 완화를 위한 관심 단백질의 분해를 수행하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 치료 조성물을 제공한다. 추가의 특정 구현예에서, 질환은 다발성 골수종이다. 이와 같이, 또 다른 양태에서, 본 명세서는 세포 내 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 방법은, 예를 들어, 바람직하게는 연결기 모이어티를 통해 연결된 ULM 및 PTM을 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 이기능성 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 본원에서 달리 기술되지 않는 이상, ULM은 PTM에 결합되되, ULM은 유비퀴틴 경로 단백질(예를 들어, 세레블론 및/또는 VHL을 포함하는 E3 유비퀴틴 리가아제와 같은 유비퀴틴 리가아제)을 인식하고, PTM은 표적 단백질을 인식하여, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제의 인근에 위치할 경우 표적 단백질의 분해가 일어나 표적 단백질의 분해/그 효과의 억제 및 단백질 레벨의 조절이 일어나도록 한다. 본 발명에 의해 제공되는 단백질 레벨의 조절은 세포(예를 들어, 환자의 세포) 내에서의 해당 단백질의 레벨을 낮춤으로써 표적 단백질을 통해 조절되는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공한다. 소정의 구현예에서, 방법은 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로, 약학적으로 혀용 가능한 부형제, 담체, 보강제, 또 다른 생리활성 제제 또는 이들의 조합을 포함한다.
추가의 구현예에서, 본 명세서는, 본원에서 기술된 바와 같은 화합물 또는 그로부터의 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 보강제, 또 다른 생리활성 제제 또는 이들의 조합의 유효량(예를 들어, 약학적으로 허용가능한 양)을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것를 포함하여, 대상체 또는 환자(예를 들어 인간과 같은 동물)의 질환, 장애 또는 증상을 치료하거나 완화하기 위한 방법을 제공하되, 조성물은 대상체의 질환 또는 장애 또는 증상을 치료하거나 완화시키는 데 효과적이다.
다른 양태에서, 본 명세서는 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 생물학적 시스템에서 관심 단백질의 분해의 효과를 식별하는 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 단백질의 분해가 인간 환자의 체내에서 치료 효과를 생성하는, 단백질을 통해 조절되는 질환 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 선택적으로 다른 생리활성제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 질환 상태 또는 질환은 미생물 제제 또는 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생 동물 또는 다른 미생물과 같은 다른 외인성 제제에 의해 야기되는 질환이거나, 질환 상태 및/또는 질환으로 이어지는 단백질의 과발현에 의해 야기되는 질환 상태일 수 있다.
용어 "질환 상태 또는 질환"은 단백질 변이(즉, 환자 체내에서 발현되는 단백질의 양이 상승함)가 발생하고, 환자 체내에서의 하나 이상의 단백질 분해가 이를 필요로 하는 환자에게 유익한 치료 또는 증상의 완화를 제공할 수 있는 임의의 질환 상태 또는 질환을 설명하는 데 사용된다. 특정 경우, 질환 상태 또는 병태는 완치될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 상태 또는 병태는, 예를 들어 천식, 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환, 각종암, 섬모병증, 구개열, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장질환, 정신 지체, 감정 조절 장애, 비만, 굴절 이상, 불모, 엔젤만 증후군, 카나반병, 체강 질병, 샤르코-마리-투스병, 낭포성 섬유증, 듀센 근이영양증, 혈색소 침착증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경 섬유종증, 페닐케톤뇨증, 다낭성 신장 질환, (PKD1) 또는 4 (PKD2) 프라더 윌리 증후군, 시클-세포병, 테이-삭스병, 터너 증후군을 포함한다.
용어 "종양(neoplasia)" 또는 "암"은, 암 또는 악성 종양, 즉, 종종 정상적인 조직보다 급속히 성장하고 새로운 성장을 시작하게 하는 자극이 중단된 후에도 계속되는 세포 증식에 의한 비정상적인 조직의 형성 및 성장을 초래하는 병리학적 과정을 지칭하기 위해 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 악성 종양은 정상 조직과의 구조적 조직 및 기능적 협응이 부분적으로 또는 완전히 결여되어 있고, 대부분 주변 조직을 침범하고, 여러 부위로 전이하며, 적절한 치료를 받지 않으면 제거를 시도한 후 재발하고 환자의 사망을 유발할 수도 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어, 종양은 모든 암성 질환을 기술하기 위해 사용되고 악성 백혈병, 복수 종양 및 고형 종양과 관련된 병리적 과정을 포함하거나 포괄한다. 본 화합물에 의해 단독으로 또는 적어도 하나의 추가적인 항암제와 병행하여 치료될 수 있는 예시적인 암은, 편평-세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 간세포 암종, 신장세포 암종, 방광암, 대장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 인후암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위장암; 백혈병; 양성 림프종, 악성 림프종, 버킷 림프종, 비호지킨 림프종, 양성 흑색종, 악성 흑색종, 골수 증식성 질환, 육종, 유잉 육종, 혈관 육종, 카포시 육종, 지방 육종, 근육 육종, 말초 신경 상피종, 활액 육종, 신경아 교종, 성상 세포종, 희소 돌기 교종, 뇌실막종, 신경 교종, 신경 아세포종, 신경절 교종, 신경아 교종, 수질 모세포종, 송과선 종양, 수막종, 수막 육종, 신경 섬유종 및 신경초종, 전립선암, 자궁암, 고환암, 갑상선암, 성상 세포종, 위암, 흑색종, 암육종, 호지킨병, 윌름 종양, 기형 종양, T-계통 급성 림프구성 백혈병(T-ALL), T-계통 림프구성 림프종(T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 거대 B-세포 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 여포성 림프종, 혈관 내 거대 B 세포 림프종, B 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비소세포폐암을 포함한다.
용어 "생리활성제"는, 본 발명에 따른 화합물 이외의, 본 화합물이 사용되는 의도된 치료 및/또는 방지/예방을 수행하는 데 도움이 되는 생물학적 활성을 가진 제제로서 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 제제를 설명하는 데 사용된다. 본원에서 사용하기에 바람직한 생리활성제는 본 화합물이 사용되거나 투여되는 것과 유사한 약리학적 활성을 갖는 약제들, 예를 들어 항암제, 항바이러스제, 특히 항-HIV 제제 및 항-HCV 제제, 항균제, 항진균제 등을 포함한다.
용어 "추가적인 항암제"는 암을 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물과 조합될 수 있는, 항암제를 설명하는 데에 사용된다. 이들 제제는 다음을 포함한다: 예를 들어, 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 인바이터, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGPR-TK 억제제, 항-HGF 항체, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, mTORC1/2 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트-1 또는 2 억제제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제(mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉시드, 엘로티닙, 다사타닙, 닐로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 노라트렉시드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트라드린, 루비테칸, 테스미리펜, 오블리머센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 시렌기티드, 기마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 타람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 헵타수화물, 캄프토테신, PEG-표지된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 시트레이트, 아나스트라졸, 익세메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 접합된 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11아스트라졸 CHIR-258); 3-[5-(메틸설포닐피라딘메틸)-인돌릴-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 엘로티닙, 라파타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파닙, BMS-214662, 티피파닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날라이드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 아른사크린, 아나그렐리드, L-아스파라기나제, 칼메트-게랭 간균(BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부설판, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 루프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉시드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록스우리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291 , 스쿠알아민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터루킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤옥시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤, 피나스테라이드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐루킨 디프티톡스, 게피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포르-프리 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS- 247550, BMS-310705, 드롤옥시펜, 4-하이드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르조시펜, 풀베스트란트, 아콜비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 템시로리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트마닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트렐린, 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도마이드, 겜투주맙, 하이드로코르티손, 인터루킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터루킨-2, 메게스트롤, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 튜세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 비소 트리옥사이드, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 하이드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파 및 이들의 혼합물.
용어 "항 HIV 제제" 또는 "추가적인 항-HIV 제제"는, 예를 들어, 다른 것들 중에서도 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NRTI), 다른 비뉴클레오티드 역전사 효소 억제제(즉, 본 발명의 대표물이 아닌 것들), 프로테아제 억제제, 융합 억제제를 포함하고, 이들의 예시적인 화합물은, 예를 들어, 3TC(라미부딘), AZT(지도부딘), (-)-FTC, ddI(디다노신), ddC(잘시타빈), 아바카비르(ABC), 테노포비르(PMPA), D-D4FC(리베르세트), D4T(스타부딘), 라시비르, L-FddC, L-FD4C, NVP(네비라핀), DLV(델라비르딘), EFV(에파비렌즈), SQVM(사퀴나비르 메실레이트), RTV(리토나비르), IDV(인디나비르), SQV(사퀴나비르), NFV(넬피나비르), APV(암프레나비르), LPV(로피나비르), 융합 억제제, 예컨대 T20, 퓨세온 및 이들의 혼합물을 포함하고, 현재 임상 시험 또는 개발 중에 있는 항-HIV 화합물을 포함한다.
본 개시에 따른 화합물과의 공동 투여에 사용될 수 있는 다른 항HIV 제제는, 예를 들어, 다른 것들 중에서도 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 다른 NNRTI(즉, 본 개시에 따른 NNRTI 외)를 포함한다: 네비라핀(BI-R6-587), 델라비르딘(U-90152S/T), 에파비렌즈(DMP-266), UC-781(N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]-2메틸3-푸란카르보티아미드), 에트라비린(TMC125), 트로비르딘(Ly300046.HCl), MKC-442(에미비린, 코액티논), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, 릴피비린(TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, 바이칼린(TJN-151) ADAM-II(메틸 3',3'-디클로로-4',4"-디메톡시-5',5"-비스(메톡시카르보닐)-6,6-디페닐헥세노에이트), 메틸 3-브로모-5-(1-5-브로모-4-메톡시-3-(메톡시카르보닐)페닐)헵트-1-에닐)-2-메톡시벤조에이트(알케닐디아릴메탄 유사체, 아담 유사체), (5-클로로-3-(페닐설피닐)-2'-인돌카르복사미드), AAP-BHAP(U-104489 또는 PNU-104489), 카프라비린(AG-1549, S-1153), 아테비르딘(U-87201E), 아우린 트리카르복실산(SD-095345), 1-[(6-시아노-2-인돌릴)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-[[N-(메틸)메틸설포닐아미노]-2-인돌릴카르보닐-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[3-(에틸아미노)-2-[피리디닐]-4-[(5-하이드록시-2-인돌릴)카르보닐]피페라진, 1-[(6-포르밀-2-인돌릴)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[[5-(메틸설포닐옥시)-2-인돌릴)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, U88204E, 비스(2-니트로페닐)설폰(NSC 633001), 칼라놀리드 A(NSC675451), 칼라놀리드 B, 6-벤질-5-메틸-2-(시클로헥실옥시)피리미딘-4-온(DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, 포스카넷(Foscavir), HEPT(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민), HEPT-M(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민), HEPT-S(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민), 이노필룸 P, L-737,126, 미셸라민 A(NSC650898), 미셸라민 B(NSC649324), 미셸라민 F, 6-(3,5-디메틸벤질)-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필우라실, 6-(3,5-디메틸벤질)-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실, NPPS, E-BPTU(NSC 648400), 올티프라즈(4-메틸-5-(피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온), N-{2-(2-클로로-6-플루오로펜에틸]-N'-(2-티아졸릴)티오우레아(PETT Cl, F 유도체), N-{2-(2,6-디플루오로페네틸]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오우레아(PETT 유도체), N-{2-(2,6-디플루오로페네틸]-N'-[2-(5-메틸피리딜)]티오우레아(PETT 피리딜 유도체), N-[2-(3-플루오로푸라닐)에틸]-N'-[2-(5-클로로피리딜)]티오우레아, N-[2-(2-플루오로-6-에톡시페네틸)]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오우레아, N-(2-페네틸)-N'-(2-티아졸릴)티오우레아(LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-디플루오로벤족사졸-2-일)에틸}-5-에틸-6-메틸(피프리딘-2(1H)-티온(2-피리디논 유도체), 3-[[(2-메톡시-5,6-디메틸-3-피리딜)메틸]아민]-5-에틸-6-메틸(피프리딘-2(1H)-티온, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439(Loviride), R90385, S-2720, 수라민 나트륨, TBZ(티아졸로벤즈이미다졸, NSC 625487), 티아졸로이소인돌-5-온, (+)(R)-9b-(3,5-디메틸페닐-2,3-디하이드로티아졸로[2,3-a]이소인돌-5(9bH)-온, 티비라핀(R86183), UC-38 및 UC-84.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서 전반에 걸쳐, 적용 가능한 경우, 화합물의 용해 및 생체이용률을 증진시키는 목적으로, 환자의 위장관의 위장액 내에서의 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 존재하는 하나 이상의 화합물의 염 형태를 설명하는 데 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염은, 적용 가능한 경우, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 염은 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 및 암모늄염으로부터 유래된 것 및 약학 분야에 공지된 다수의 다른 산 및 염기를 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염은 본 발명에 따른 인산염의 중화염으로서 특히 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 본 명세서 전반에 걸쳐, 환자에게 투여시 본 화합물 또는 본 화합물의 활성 대사물질을 직접적으로 또는 간접적으로 제공하는 임의의 약학적으로 허용가능한 전구약물 형태(예를 들어, 에스테르, 아미드 및 다른 전구약물군)를 설명하는 데 사용된다.
일반 합성 접근법
본원에 기술된 바와 같은 이기능성 분자의 합성 실행 및 최적화는 단계적 또는 모듈식으로 접근될 수 있다. 예를 들어, 표적 분자에 결합하는 화합물의 식별은 적절한 리간드가 즉시 이용 가능하지 않은 경우, 높은 또는 중간 처리량 스크리닝 캠페인을 포함할 수 있다. 초기 리간드가 적절한 시험관 내 및 약리학적 및/또는 ADMET 분석법으로부터의 데이터에 의해 식별된 바와 같은 차선의 양태를 개선하기 위한 반복 설계 및 최적화 주기를 필요로 하는 것은 드문 일이 아니다. 최적화/SAR 캠페인의 일부는 치환 내성이 있는 리간드의 위치를 탐색하는 것이며, 이는 본원에서 전술한 연결기 화학 물질을 부착하는 적절한 위치일 수 있다. 결정 구조 또는 NMR 구조 데이터가 이용 가능한 경우, 이는 이러한 합성 노력을 집중하는데 사용될 수 있다.
매우 유사한 방식으로, E3 리가아제(즉, ULM/ILM/VLM/CLM/ILM)에 대한 리간드를 식별하고 최적화할 수 있다.
당면한 PTM 및 ULM(예를 들어, VLM 및/또는 CLM)을 사용하여, 당업자는 연결기 잔기의 유무에 상관 없이 이들의 조합에 대해 공지된 합성 방법을 사용할 수 있다. 연결기 모이어티는, 다양한 조성, 길이 및 유연성으로 합성될 수 있고, PTM 및 ULM 기가 연결기의 원위 단부에 순차적으로 부착될 수 있도록 기능화될 수 있다. 따라서, 시험관 내 및 생체 내 약리학 및 ADMET/PK 연구에서 이기능성 분자의 라이브러리를 구현하고 프로파일링할 수 있다. PTM 및 ULM 기와 같이, 최종 이기능성 분자는 원하는 특성을 갖는 분자를 식별하기 위해 반복 설계 및 최적화 주기를 거칠 수 있다.
일부 예에서, 목적하는 물질의 제조를 용이하게 하기 위해 보호기 적용 및/또는 작용기 상호 전환(FGI)이 필요할 수 있다. 이러한 화학적 방법은 합성 유기 화학자에 주지되어 있고, 이들 중 많은 것들은 "Greene's Protective기 in Organic Synthesis" Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), 및 "Organic Synthesis: The Disconnection Approach" Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)와 같은 교재에서 찾아볼 수 있다.
반응식 1
Figure pct00437
화학식 I의 화합물(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에게 공지된 표준 반응 기술을 사용하여 용이하게 제조됨)은, 가열과 함께 트리에틸아민 또는 DIEA와 같은 염기를 갖는 DMSO 또는 DMF와 같은 용매 중에서 화학식 II의 화합물(이 또한 상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 용이하게 제조됨)과 반응하여 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있다. 이 경우, 화합물 II의 X는 할로겐과 같은 이탈기일 수 있고, Q6 및 Q7은 여기에 나타낸 선택적 치환이 선호되도록 한다. 비제한적인 예는 X = Cl이고 Q6 및 Q7 둘 모두가 N인 경우이다. 화학식 III의 화합물은 DIEA와 같은 염기의 존재 하에 DMSO와 같은 용매 중에서 가열함으로써, 화학식 IV의 화합물과의 반응에 의해 화학식 V의 이종이기능성 분해 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 ULM, 연결기 및 PTM의 일부가 완전한 서브유닛을 형성하는 고급 빌딩 블록이다. 여기에서
Figure pct00438
은 > 2의 탄소가 이들 사이에 있는 경우 선택적으로 두 번째 N을 포함하는 4-8원 시클릭 아민 또는 스피로시클릭 아민(4,4; 4,5; 4,6; 5,4; 5,5; 5,6; 6,4; 6,5; 및 6,6으로부터의 임의의 2-고리 조합)을 나타낸다. L'는 결합, 연결기, 또는 연결기의 일부일 수 있다.
반응식 2
Figure pct00439
반응식 I에서의 화학식 I의 특정 화합물은 Q8과 Q9 사이에 이중 결합을 가지며, Q8 = CH 및 Q9 = COCH2CONHCH3을 갖는다. 이들은 Kerres 등, 2017, Cell Reports 20, 2860-2875에서 발견되고/되거나 적용된 절차를 사용하여 제조될 수 있으며, 반응식 II에 도시되어 있다. G1이 NO2인 경우, 화학식 VI의 화합물은 DMF와 같은 용매에 용해되고, K2CO3과 같은 염기(이에 한정되지 않음)로 처리되어, RPTM1-X로 알킬화될 수 있다. 이 경우, X는 요오드 또는 브로모와 같으나 이에 한정되지 않는 이탈기일 수 있다. 일반적으로, RPTM1-X는 상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 대안적으로, Chan-Lam 결합 반응을 사용하여 화학식 VI의 화합물을 형성하기 위해 RPTM1의 보론산 유사체를 사용할 수 있으며(검토를 위해, Chen 등, 2020, Advanced Synthesis and Catalysis 62 (16), 3311-3331 참조), 여기에서 보론산 및 화학식 VI의 화합물은 DCE와 같은 용매에서 Cu(OAc)2와 같은 구리 염, Na2CO3와 같은 염기와 결합되고 가열된다. 이 경우, 산성 조건 하에서 KNO3을 사용하여 반응식 2의 단계 3에 나타낸 바와 같이 G1 = H를 갖고 질화를 수행하는 것이 바람직할 수 있다. 당업자는, 화학식 VIII의 화합물로서 RPTM1-X를 사용해 5-니트로이사틴(G1 = NO2를 갖는 VI)을 알킬화하는 경우, 질화 단계가 생략된다는 것을 인지할 것이다. 화학식 VIII의 화합물은 염기성 조건 하에서 TMS-디아조메탄과 반응하여(Duplantier 등, 2009, J. Med. Chem. 52, 3576-3585 및 이에 인용된 참조 문헌 참조) 화학식 IX의 고리 확장 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 X의 화합물의 하이드록시기는 화학식 IX의 화합물을 BBR3으로 처리함으로써 마스킹 해제될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 2-할로아세트아미드로 X의 하이드록시기를 알킬화한 다음 니트로기를 환원시킴으로써 2개의 추가 단계에서 수득될 수 있다. 당업자는 니트로 환원에 영향을 미치기 위한 많은 방법을 이용할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00440
Q8과 Q9 사이에 이중 결합이 있고 Q8 = CH 및 Q9 = COCH2CONHCH3을 갖는 반응식 1로부터의 화학식 I의 화합물 또한 반응식 3에 도시된 접근법을 사용하여 수득할 수 있다. 화학식 XII의 화합물(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조됨)을 황산 중 질산으로 처리하여 화학식 XIII의 화합물을 형성할 수 있다. 브롬산 나트륨/HBr의 혼합물에서 화학식 XIII의 화합물을 가열하면 화학식 XIV의 화합물을 수득할 수 있다. 유사하게, 반응식 2에서와 같이, 화학식 XIV의 화합물은 염기성 조건 하에서 RPTM1-X로 알킬화되어 화학식 XV의 화합물을 제공할 수 있다. 이 화합물을 디옥산, 물 및 KOH의 혼합물 중 BrettPhos 팔라다사이클 Gen4로 가열하여 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다. 최종 2개의 단계는 반응식 2에 나타낸 바와 같다.
반응식 4
Figure pct00441
반응식 I과 대조적으로, 일부 경우에 2개의 단계에 걸쳐 화학식 V의 이종이기능성 분해 화합물을 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 화학식 III의 화합물이 염기성 조건 하에서 화학식 XVI의 화합물과 반응하여 화학식 XVII의 화합물을 형성할 수 있는 반응식 4에 예시되어 있다. 화학식 XVI의 화합물의 경우,
Figure pct00442
은 > 2의 탄소가 이들 사이에 있는 경우 선택적으로 두 번째 N을 포함하는 4-8원 시클릭 아민 또는 스피로시클릭 아민(4,4; 4,5; 4,6; 5,4; 5,5; 5,6; 6,4; 6,5; 및 6,6으로부터의 임의의 2-고리 조합)을 나타낸다. L은 부재, 결합, 연결기, 또는 연결기의 일부일 수 있다. L"은 화학식 XVII의 화합물 및 화학식 XVIII의 화합물이 연결된 후에 형성된 연결기를 나타내며, L 및 L'의 전부 또는 일부를 함유한다. L이 부재인 경우, X1은 전술한 제2, 엔도시클릭 2차 아민일 수 있고, 또는 L = 결합, 연결기 또는, 연결기의 일부인 경우, X1은 엑소시클릭 아민(1차, 2차 및 선택적으로 전술한 바와 같은 4 내지 8원 고리 또는 2-고리 스피로고리의 부분) 또는 알코올일 수 있다. X1이 아민 또는 알코올인 경우, 당업자는 화학식 XVII의 화합물의 일부로서, 이는 화학식 XVIII의 화합물과의 후속 반응(반응식 12)에서 친핵체로서 작용하여 화학식 V의 이종이기능성 분해 화합물을 생성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이 경우, 화학식 XVIII의 화합물은 이탈기로서 X2(이의 비제한적인 예는 할로 또는 토실레이트임)를 가지고, 화학식 V의 화합물은, 가열하거나 가열하지 않고 적절한 염기의 존재 하에 용매 내에서 XVII 및 XVIII을 조합하는 것과 같은 당업자에게 공지된 조건 하에서 형성된다. 또한, X1이 아민인 경우, X2는 알데히드일 수 있고, 화학식 V의 화합물은 환원성 알킬화 조건 하에서 형성된다(반응식 10). 이에 대한 비제한적인 예는 Na(AcO)3BH와 같은 경미한 환원제 및 촉매량의 산의 존재 하에 MeOH에서 반응을 수행하는 것이다. 당업자는 또한 X1이 알코올인 경우, 이는 토실레이트, 메실레이트 등과 같은 설포네이트 에스테르로서 추가로 활성화될 수 있음을 이해할 것이다. 이 경우, XVIII의 X2는 아민 또는 알코올일 수 있고, 화학식 V의 화합물은 당업자에게 공지된 적절한 염기성 조건 하에서 형성될 수 있다. X1 또는 X2가 알코올 또는 아민인 경우, 각각 TBDMS 또는 BOC와 같은 부착된 보호기가 있을 수 있고, 이들은 V로의 변환을 완료하기 위해 제거될 필요가 있다. 또한, X1이 알코올인 경우, 화학식 XVII의 화합물은 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 화학식 XVIII의 화합물과 반응할 수 있으며, 이때, XVIII의 L1은 결합이고 X2는 페놀 하이드록시기이다. 미츠노부 반응 조건의 비제한적인 예는 THF 중 화학식 VII의 화합물 및 화학식 VIII의 냉각된 용액을 DIAD 및 PH3P(반응식 15)로 처리하는 것일 수 있다.
반응식 5
Figure pct00443
반응식 4로부터의 화학식 XVII의 화합물(여기에서 Q6 = C-NO2 및 Q7 = C-H)은 T. Yasui 등, 2017, Bioorganic & Medical Chemistry 25, 4876-4886에 기술된 바와 같이 형성될 수도 있으며, 이는 반응식 5에 도시되어 있다. 화학식 XIX의 상업적으로 이용 가능한 화합물(여기에서 X는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐임)은 아민 또는 알코올(각각 DIEA 또는 NaH와 같은 염기의 존재 하, DMF와 같은 용매 중)과 반응하여 화학식 XX의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 화학식 I의 화합물과의 Pd 촉매 아미노화에 의해 화학식 XX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 조건의 비제한적인 예는 무수 DME 중 화학식 XX 및 화학식 I의 화합물의 용액을, Pd2(dba)3과 같은 팔라듐 촉매, BINAP와 같은 리간드 및 K2CO3과 같은 염기의 존재 하에서 아르곤과 같은 불활성 가스의 분위기 하에 가열하는 것이다.
반응식 6
Figure pct00444
본 발명의 특정 화합물은 반응식 6에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이 경우, PTM은 알킨을 통해 연결기-ULM 서브유닛에 부착된다. 알킨 함유 모이어티 XXI는 소노가시라(Sonogashira) 반응을 사용하여 형성된다. 이들 조건의 전형적이지만 비제한적인 예는, 화학식 XXII의 화합물을 형성하도록 무수 DMF 중 화학식 III 및 화학식 XXI 화합물의 용액을 TEA, CuI 및 Pd(PPh)3의 존재 하에서 불활성 분위기 하에 가열하는 것이다. L은 연결기를나타내거나, L이 아민을 함유하는 경우, BOC와 같은 보호기를 가질 수 있는 연결기의 단편을 나타낸다. 당업자는 이러한 보호기가 화학식 XXIII의 이종이기능성 분해 화합물로의 형질전환을 완료하기 전에 제거될 필요가 있음을 이해할 것이다. 화학식 XVIII의 화합물에서, X2는 할로 또는 토실레이트와 같은 이탈기일 수 있지만, 이에 한정되지는 않으며, L'는 연결기 또는 연결기의 단편일 수 있다. 따라서, 탈보호된 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물과 반응하여 화학식 XXIII의 이종이기능성 분해 화합물인 을 제조할 수 있다. 당업자는 화학식 XXII의 화합물이 대안적으로 L 상에 친전자성 또는 이탈기를 함유할 수 있고 화학식 XVIII의 화합물의 X2는 아민과 같은 친핵성일 수 있음을 인식할 것이다.
반응식 7
Figure pct00445
본 발명의 특정 화합물은 VHL 리간드를 그들의 ULM으로서 가지며, 이들 화합물은 반응식 7에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XXIV의 화합물 (상업적으로 이용 가능하거나 당업자에게 공지된 표준 반응 기술을 사용하여 용이하게 제조됨)은 염기 조건 하, 예를 들어 NaH 및 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 화합물 XXV와 반응하여 화학식 XXVI의 화합물을 생성할 수 있다. PG는 적절한 보호기, 예를 들어 삼차-부톡시카르보닐이다. 화학식 XXVI의 화합물은 보호기의 제거에 적합한 조건, 예를 들어, PG가 삼차-부톡시카르보닐인 경우 디클로로메탄 중 1,4-디옥산 중 염화수소를 사용하여 화학식 XXVII의 화합물로 전환될 수 있다. 그런 다음, 화학식 XXVII의 화합물을 염기 조건 하, 예를 들어 DIEA 염기 또는 등가물 하에, DMSO와 같은 적절한 용매 중에서 가열하여 화학식 III의 화합물(여기에서 Q6 = Q7 = N, X = Cl)과 반응시켜 화학식 XXVIII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 반응식 1 내지 3에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물의 에스테르 작용기는 1:1 MeOH:물 또는 1:1:1 THF:MeOH:물과 같은 적절한 용매 혼합물 중에서 염기, 예를 들어 NaOH 또는 LiOH로 가수분해되어 화학식 XXIX의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 XXXI의 이종이기능성 분해 화합물은 화학식 XXIX의 화합물 및 화학식 XXX의 화합물을 아미드 결합 조건, 예를 들어, HOBt, EDCI를 DIEA와 같은 적절한 염기 및 DMF와 같은 적절한 용매에 함께 가하여 제조할 수 있다. 화학식 XXX의 화합물은 당업자에 의한 제조를 가능하게 하는 문헌에서 잘 예시되어 있다.
반응식 8
Figure pct00446
VHL 리간드가 ULM인 본 발명의 다른 화합물은 반응식 8에서 화학식 XLI의 화합물로 나타낼 수 있다. 이들 화합물은 화학식 XXXII의 화합물(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에게 공지된 표준 반응 기술을 사용하여 용이하게 제조됨)을 DCM과 같은 적절한 용매 중에서 염화토실, Ag2O 및 KI를 사용하는 Bouzide 등[Tet. Lett. 2001, 42, 8781-8783]의 방법에 의해 모노-토실레이트 에스테르 XXXIII으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 모노에스테르 XXX는 적절한 보호기, 예를 들어 THP로 다른 하이드록시기 상에서 보호될 수 있다. 보호된 모노에스테르 XXXIV는 염기, 예를 들어, NaH의 존재 하, 및 적절한 용매, 예를 들어, DMF 중에서 화학식 XXXV의 화합물과 반응하여 화학식 XXXVI의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 XXXVIII의 화합물은 먼저 산성 조건 하, 예를 들어, 디옥산 중 4M HCl 하에서 XXXVI의 보호기를 제거한 후, 생성물(화학식 XXXVII의 화합물)을 염기, 예를 들어 DIEA의 존재 하 DMSO와 같은 적절한 용매 중에서 화학식 III의 화합물(여기에서 Q6 = Q7 = N, X = Cl)과 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. 화학식 XLI의 이종이기능성 분해 화합물은 먼저 화학식 XXXIX의 화합물을 제조하기 위해 적절한 조건, 예를 들어 피리딘 중 염화 토실 및 DMAP 하에 토실레이트 에스테르로서의 화학식 XXXVIII의 화합물의 하이드록시기를 활성화시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 다음, 화학식 XXXIX의 화합물 및 화학식 XL의 화합물을 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하, 적절한 용매, 예를 들어 DMF 중에서 가열하여 화학식 XLI의 이종이기능성 분해 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00447
ULM으로서 세레블론 리간드를 갖는 분해 분자는 반응식 9에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XLII의 화합물(상업적으로 이용 가능하거나 당업자에 의해 용이하게 제조됨)은 가열된 염기 조건 하, 예를 들어, K2CO3, DMF 하에서 화학식 XXXIX의 화합물과 반응하여 화학식 XLIII의 이종이기능성 분해 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 10.
Figure pct00448
ULM이 세레블론 리간드인 다른 실시예는 반응식 10에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XLIV의 화합물의 경우, L은 결합, 또는 PTM의 비환형, 시클릭 또는 헤테로시클릭 부분으로서, 선택적으로 결합부 또는 결합부의 일부를 포함하며,
Figure pct00449
은 > 2의 탄소가 이들 사이에 있는 경우 선택적으로 두 번째 N을 포함하는 4-8원 시클릭 아민 또는 스피로시클릭 아민(4,4; 4,5; 4,6; 5,4; 5,5; 5,6; 6,4; 6,5; 및 6,6으로부터의 임의의 2-고리 조합)이다. 화학식 XLIV의 이종이기능성 분해 화합물을 형성하기 위해, 환원성 알킬화 조건(예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 아세트산, 디클로로메탄, 메탄올, 30℃)을 화학식 XLIV의 화합물 및 화학식 XLV의 화합물과 함께 사용한다. 화학식 XLV의 화합물은 Y = CO 또는 CH를 가지며, L'는 부재이거나, 연결기 또는 연결기의 일부이며, 당업자가 용이하게 이용할 수 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 11.
Figure pct00450
일부 경우, 반응식 10에 도시된 반응성은 역전될 수 있다. 반응식 11에 나타낸 바와 같이, 화학식 XLVII의 화합물은 화학식 XLVIII의 화합물 상에서 환원적으로 알킬화되어 화학식 XLIX의 이종이기능성 분해 화합물을 형성할 수 있다. 여기에서, L은 결합, 비환형, 시클릭, 헤테로시클릭 또는 스피로-헤테로시클릭 PTM 모이어티일 수 있고, L'은 결합, 연결기 또는 연결기의 일부일 수 있고,
Figure pct00451
은 > 2의 탄소가 이들 사이에 있는 경우 선택적으로 두 번째 N을 포함하는 4-8원 시클릭 아민 또는 스피로시클릭 아민(4,4; 4,5; 4,6; 5,4; 5,5; 5,6; 6,4; 6,5; 및 6,6으로부터의 임의의 2-고리 조합)이다.
반응식 12.
Figure pct00452
다른 경우, 이종이기능성 분해 화합물은 반응식 12에 나타낸 바와 같이 친핵성 치환 반응을 통해 형성될 수 있다. 여기에서, L 및
Figure pct00453
는 화학식 XLVII의 화합물에 대해 전술한 바와 같다. 화학식 L의 화합물의 경우, Y는 CO 또는 CH이고, L'는 연결기 또는 연결기의 일부일 수 있고, X는 브로모 또는 O-토실레이트와 같지만, 이에 한정되지 않는 이탈기이다. 숙련자 전문가에게 명백한 특정 경우, L'는 X가 F인 경우 부재일 수도 있다. 화학식 LI의 이종이기능성 분해 화합물은, DMSO와 같은 용매 중에서, 염기, 예를 들어 DIEA의 존재 하에, 필요에 따라 가열하거나 가열하지 않으며 화학식 XLVII 및 L의 화합물을 조합함으로써 형성될 수 있다.
반응식 13.
Figure pct00454
다른 경우, 반응식 13에 나타낸 바와 같이, 세레블론 리간드, 연결기 및 PTM 모이어티가 완전한 서브유닛을 형성하는 XLVIII의 화합물을 사용하여 화학식 LII의 이종이기능성 분해 화합물을 형성하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 반응의 조건은 일반적으로 DMSO와 같은 용매, DIEA와 같은 염기 및 가열을 필요로 한다. 화학식 XLVIII의 화합물은 당업자에게 공지되어 있고 이용 가능한 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 14.
Figure pct00455
화학식 LV의 분해자 분자는 화학식 LIII의 화합물의 결합을 통해 형성될 수 있으며, 여기에서 L 은 전술한 바와 같은 비환형, 시클릭, 헤테로시클릭 또는 스피로-헤테로시클릭 모이어티이고, X'는 H 또는 O와 함께 토실레이트와 같은 활성 에스테르를 형성하는 설포네이트 모이어티이다. X' = H인 경우, 화학식 LV의 화합물은 전술한 바와 같은 미츠노부 반응을 사용하여 형성될 수 있다. O-X'가 함께 설포네이트 에스테르인 경우, 화학식 LIII의 화합물은 K2CO3과 같은 염기의 존재 하, DMF와 같은 용매 중에서 화학식 LIV의 화합물과 반응할 수 있다.
반응식 15.
Figure pct00456
화학식 LVIII의 이종이기능성 화합물은, 화학식 LVI의 화합물로부터 클릭 화학(Click Chemistry)(검토를 위해, Thirumurigan 등, 2013, Chem. Rev. 113, 7, 4905-4979 참조)를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기에서 L 은 알키닐기로 종결되는 전술한 바와 같은 비환형, 시클릭, 헤테로시클릭 또는 스피로-헤테로시클릭 모이어티이고, 아지도 그룹에서 종결되는 연결기(L')를 갖는 화학식 LVII의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 통해 ULM에 부가된다. 클릭 화학 조건의 비제한적인 예는 CuI 및 DIEA의 존재 하에 화학식 LVI 및 LVII의 화합물의 DMSO 용액을 교반하는 것이다.
합성 절차
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00457
아세트산(45 mL) 중 3-아미노피페리딘-2,6-디온(4.1 g, 24.7 mmol, 1.50당량, HCl 염)의 용액에 아세트산 나트륨(4.1 g, 49.4 mmol, 3.00당량)을 채운 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-하이드록시프탈산(3.0g, 16.5 mmol, 1.00당량)을 혼합물에 첨가하고 120℃로 가열하고, 추가로 11시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 물(20 mL)에 붓고, 여과하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50: 1 내지 10: 1)로 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-하이드록시-이소인돌린-1,3-디온(3.9 g, 14.3 mmol, 86% 수율)을 무색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 275 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.19 - 10.94 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.08 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H).
6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2(1H)-온(예시적인 화합물 179, 164, 187, 165, 169 및 170을 제조하기 위해 사용된 중간체)의 합성:
단계 1: 1-메틸-5-니트로인돌린-2,3-디온의 제조
Figure pct00458
DMF(10.0 mL) 중 5-니트로인돌린-2,3-디온(5 g, 26.04 mmol), K2CO3(14.1 g, 29.94 mmol)의 혼합물에 CH3I(4.1 g, 28.64 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H2O(20 mL)로 급냉시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물(2.2 g)을 흑색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 207.1 [M+1] +.
단계 2: 3-하이드록시-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00459
DCM(10 mL) 중 1-메틸-5-니트로인돌린-2,3-디온(100 mg, 0.485 mmol), TMSCH2N2(110.8 mg, 0.971 mmol)의 용액에 Sc(OTf)3(24.1 mg, 0.0485 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H2O(5 mL)로 급냉시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물(50 mg)을 무색 오일으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 221.1 [M+1] +.
단계 3: 1-메틸-6-니트로-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00460
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(5 mL) 중 3-하이드록시-1-메틸-6-니트로-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온(600.0 mg, 2.7 mmol, 1.0 당량), K2CO3(1.1 g, 0.1 mmol, 3.0 당량), 1-브로모프로판-2-온(441.8 mg, 3.2 mmol, 1.2 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 295.0 mg(39%)의 1-메틸-6-니트로-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 277.05 [M+1] +.
단계 4: 6-아미노-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00461
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(3 mL) 및 DMF(3 mL) 중 1-메틸-6-니트로-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온(295.0 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 20.0 mg)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 플라스크를 진공화하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용한 수소 분위기 하 40oC에서 2시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 245.0 mg(93%)의 6-아미노-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00462
20 mL 밀봉 튜브에, DMF(3 mL) 중 6-아미노-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온(245.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량), DIEA(385.4 mg, 2.9 mmol, 3.0 당량), 2,4,5-트리클로로피리미딘(181.3 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 210.0 mg(54%)의 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-2-온을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 393.00 [M+1] +.
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 26, 164, 187, 165, 169 및 170을 제조하기 위해 사용된 중간체)의 합성:
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00463
아세토니트릴(20 ml) 중 4-플루오로프탈산(1.0 g, 5.4 mmol) 및 CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸)(1.9 mg, 11.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염화수소(894 mg, 5.4 mmol)를 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70oC에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 물(30 ml)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 50℃의 오븐에서 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(1.4 g, 90% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 277.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.03-2.11 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 1H), 5.15-5.20 (m, 1H), 7.66-7.78 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 11.16 (s, 1H).
2-((6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 26, 191, 51, 56 및 104를 제조하기 위해 사용된 중간체)의 합성:
단계 1: N-메틸-2-((1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트아미드의 제조
Figure pct00464
DMF(10 mL) 중 3-하이드록시-1-메틸-6-니트로퀴놀린-2(1H)-온(727 mg, 3.30 mmol), 2-브로모-N-메틸아세트아미드(604.7 mg, 4.03 mmol), Cs2CO3(2.15 g, 6.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물은 MeOH(20 mL)로 급냉하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 생성물(220 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 292.1 [M+1] +.
단계 2: 2-((6-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00465
MeOH/DMF(10 mL) 중 N-메틸-2-((1-메틸-6-니트로-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)아세트아미드(220 mg, 0.75 mmol), Pd/C(100 mg)의 혼합물을 H2 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 생성물(150 mg)을 흑색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 262.2 [M+23] +.
단계 3: 2-((6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00466
DMF(4 mL) 및 MeOH(4 mL) 중 2-((6-아미노-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(100 mg, 0.38 mmol) 및 2.4,5-트리클로로피리미딘(83 mg, 0.46 mmol)의 용액에 트리에틸아민(77.4 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물에 녹였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물(140 mg)을 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 408.1 [M+1] +.
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 191을 제조하기 위해 사용된 중간체)의 합성
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00467
100-mL mL 둥근 바닥 플라스크에 HOAc(30 mL), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염화수소(1.1 g, 6.71 mmol, 1.10 당량), NaOAc(750 mg, 9.15 mmol, 1.50 당량) 중 4-하이드록시-1,3-디하이드로-2-벤조푸란-1,3-디온(1 g, 6.09 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 120oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 용액을 100 mL의 물로 희석시켰다. 생성된 용액을 3 x 100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1 x 20 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 350 mg(21%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 273 [M-1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.154 (b, 1H), 11.139 (s, 1H), 7.692-7.625(m, 1H), 7.325-7.234(m, 2H), 5.100-5.039(m, 1H), 2.947-2.825(m, 1H), 2.611-2.445(m, 2H), 2.036-2.002(m, 1H).
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5일)벤질) 피롤리딘-2-카르복사미드 염화수소(예시적인 화합물 51을 제조하기 위해 사용된 중간체)의 합성
단계 1: 4-(4-메틸티아졸-5일)벤조니트릴의 제조
Figure pct00468
질소 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 1 L 둥근바닥 플라스크에, DMA (250 mL), 4-메틸-1,3-티아졸 (21.88 g, 220.67 mmol, 2.00 당량), Pd(OAc)2 (743 mg, 3.31 mmol, 0.03 당량) 및 KOAc (21.66 g, 220.71 mmol, 2.00 당량) 중의 4-브로모벤조니트릴(20 g, 109.88 mmol, 1.00 당량) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 150ºC에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음조로 냉각시키고 1 L의 물로 희석하였다. 생성된 용액을 3 x 300 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 3 x 300 mL의 물 및 1 x 300 mL의 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르(1:100-1:5)로 콤비-플래시 상에서 정제하였다. 이를 통해 20 g(91%)의 4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일) 벤조니트릴을 베이지색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민의 제조
Figure pct00469
질소 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 3-L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란(1000 mL) 중 4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴(35 g, 174.77 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이어서 LiAlH4(20 g, 526.32 mmol, 3.00 당량)을 0℃에서 10분 동안 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중 60oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물/얼음 조로 0℃까지 냉각시킨 다음, 20 mL의 물, 20 mL의 NaOH(15%) 및 60 mL의 물의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 고형분을 걸러냈다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 20 g(56%)의 [4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메탄아민을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 삼차-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00470
50 mL 둥근바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(30 mL), DIEA(2.52 g, 19.50 mmol, 1.20 당량), HATU(4.47 g, 11.76 mmol, 1.20 당량), [4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메탄아민(2 g, 9.79 mmol, 1.00 당량) 중 (2S,4R)-1-[(삼차-부톡시)카르보닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산(2.7 g, 11.68 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 20 mL의 물의 첨가로 급냉시키고 3 x 20 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(20:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 1 g (24%)의 삼차-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 염화수소의 제조
Figure pct00471
1000mL의 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(45 g, 107.78 mmol, 1.00 당량), 디옥산(300 mL) 중 염화수소(13.44 L)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하여 수집하였다. 이를 통해 37.3 g(98%)의 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복사아미드 염화수소를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 삼차-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00472
1000 mL 둥근바닥 플라스크에, N,N-디메틸포름아미드(500 mL), DIEA(29.2 g, 225.94 mmol, 4.00 당량), HATU(25.9 g, 68.12 mmol, 1.20 당량) 및 (2S,4R)-2-아미노-5-클로로-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]펜탄아미드(20 g, 56.52 mmol, 1.00 당량) 중 (2S)-2-[[(삼차-부톡시)카르보닐]아미노-3,3-디메틸부탄산(15.73 g, 68.01 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 200 mL의 물의 첨가로 급냉시키고, 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 15.2 g(51%)의 삼차-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 염화수소의 제조
Figure pct00473
500 mL 둥근바닥 플라스크에, 디옥산(20 mL) 중 삼차-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트(12 g, 22.61 mmol, 1.00 당량) 및 디옥산(80 mL) 중 염화수소 용액(3.584 L)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 25ºC에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하여 수집하였다. 이를 통해 5.1 g(48%)의 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복사아미드 염화수소를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 431 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 9H).
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복스아미드(예시적인 화합물 56을 제조하기 위해 사용된 중간체)의 합성
단계 1: 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산의 제조
Figure pct00474
테트라하이드로푸란(150 mL) 중 3,5-디메틸이속사졸(15 g, 154.46 mmol, 15 mL, 1 당량)의 용액에 n-부틸리튬(2.5 M, 77 mL, 1.25 당량)을 질소 하 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 -55℃에서 30분 동안 교반한 다음, 이산화탄소를 혼합물 내로 30분 동안 버블링하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(50 mL)으로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 수성 염산 용액(2 M)으로 수성상을 pH = 2까지 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL, 3회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산(10 g, 70.86 mmol, 46% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (br s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세테이트의 제조
Figure pct00475
메탄올(100 mL) 중 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산(10 g, 70.86 mmol, 1 당량)의 용액에 티오닐 염화물(12.65 g, 106.29 mmol, 7.71 mL, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하고. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제물을 아세트산에틸(200 mL)로 희석하고, 물(200 mL)로 세척한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액(50 mL)에 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, 유기상을 무수물로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 메틸 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세테이트(10 g, 64.45 mmol, 91% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.11 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 3: 메틸 3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노에이트의 제조
Figure pct00476
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 메틸 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세테이트(10 g, 64.45 mmol, 1 당량)의 용액에 수소화 나트륨(3.87 g, 96.68 mmol, 60% 순도, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가한 다음, 2-요오드프로판(13.15 g, 77.34 mmol, 7.74 mL, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2-요오드프로판(2.55 g, 15.00 mmol, 1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염산 용액(1 M, 300 mL)으로 급냉시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL, 3회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 메틸 3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노에이트(13 g)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부탄산의 제조
Figure pct00477
메탄올(90 mL) 및 물(60 mL) 중 메틸 3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노에이트(12.7 g, 64.39 mmol, 1 당량)의 용액에 수산화나트륨(12.88 g, 321.96 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 이어서, 잔류물을 물(200 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, pH = 3이 될 때까지 수성 염산 용액(2 M)으로 수성상을 조정한 다음, 혼합물을 디클로로메탄(200 mL, 3회)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하고, 이 미정제물을 플래쉬 분취-HPLC로 정제하고, 아세토니트릴의 분획을 제거하고, 여액을 디클로로메탄(300 mL Х 5)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 생성물 3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부탄산(7.5 g, 40.94 mmol, 63% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.26 (s, 1H), 3.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 5: 2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure pct00478
N-메틸 피롤리돈(150 mL) 중 4-브로모-2-하이드록시-벤조니트릴(15 g, 75.75 mmol, 1 당량) 및 4-메틸티아졸(20.28 g, 204.53 mmol, 19 mL, 2.7 당량)의 용액에 아세트산칼륨(22.30 g, 227.25 mmol, 3 당량) 및 팔라듐 아세테이트(1.70 g, 7.58 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(500 mL)로 급냉시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(300 mL Х 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(200 mL, 2회)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시킨 다음, 메틸 삼차 부틸 에테르(500 mL)를 혼합물에 첨가하고, 유기상을 물(100 mL) 및 염수(100 mL, 2회)로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하였다. 화합물 2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴(11 g, 50.87 mmol, 67% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀의 제조
Figure pct00479
테트라하이드로푸란(150 mL) 중 2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴(11 g, 50.87 mmol, 1 당량)의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(7.72 g, 203.46 mmol, 4 당량)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 물(8 mL)로 급냉시킨 다음, 15% 수산화나트륨 수용액(8 mL)을 첨가하고, 이어서 물(8 mL), 무수 황산나트륨(30 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 고형분에 디클로로메탄/메탄올(4/1, 50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 합쳐진 여과물을 농축시켜 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀(7 g, 31.78 mmol, 62% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 1.7, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
단계 7: 삼차-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-((2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00480
디메틸포름아미드(70 mL) 중 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀(7 g, 31.78 mmol, 1 당량) 및 (2S,4R)-1-삼차-부톡시카르보닐-4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실산(7.35 g, 31.78 mmol, 1 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(12.32 g, 95.33 mmol, 16.60 mL, 3 당량)을 첨가한 다음, HATU(13.29 g, 34.95 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 (2S,4R)-1-삼차-부톡시카르보닐-4-하이드록시-피롤리딘-2-카르복실산(7.35 g, 31.78 mmol, 1 당량) 및 HATU(12.08 g, 31.78 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(300 mL, 2회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로서 수득하고, 이 미정제물을 테트라하이드로푸란/물(2/1, 150 mL)에 용해시키고, 수산화리튬(3 g)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 염산 수용액(0.5 M)으로 pH = 7까지 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL, 2회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중 2 내지 10% 메토날)로 정제하여 삼차-부틸(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트(6.9 g, 15.92 mmol, 50% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 434.1 [M+1] +.
단계 8: (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00481
메탄올(30 mL) 중 삼차-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트(6.9 g, 15.92 mmol, 1 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 30 mL, 7.54 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 생성물을 황색 고형분으로서 수득하고, 이 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(1:1, 20 mL)로 분쇄하고, 혼합물을 여과하고, 고형분을 회전 증발기로 건조시켜 생성물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복스아미드(4.83 g, 13.06 mmol, 82% 수율, 염산)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (br s, 1H), 9.11 - 8.95 (m, 2H), 8.66 (br s, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (br dd, J = 7.5, 12.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H).
단계 9: (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00482
디메틸포름아미드(60 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복사미드(4.83 g, 13.06 mmol, 1 당량, 염화수소)의 용액에 디이소프로필에틸아민(5.06 g, 39.18 mmol, 6.82 mL, 3 당량)을 첨가한 다음, 3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부탄산(2.39 g, 13.06 mmol, 1 당량) 및 HATU(5.46 g, 14.36 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mL, 2회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하고, 아세토니트릴의 분획을 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(300 mL Х 5)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여과물을 농축시켜 생성물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카르복사미드(4.0 g, 8.02 mmol, 61% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.31 - 6.06 (m, 1H), 4.65 - 4.28 (m, 4H), 3.94 - 3.48 (m, 3H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 3H).
2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)아세트알데히드(예시적인 화합물 74을 제조하기 위해 사용된 중간체)의 합성:
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00483
THF(10 mL) 중 삼차-부틸 3-하이드록시-3-(페닐에티닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(2 g, 7.29 mmol)의 용액에 나트륨 2,2'-옥시디에탄올(959 mg, 8.75 mmol), DIAD(5.9 g, 29.16 mmol) 및 Ph3P(7.65 g, 29.16 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 급냉시킨 후, EA(15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 PE:EA=10:1 내지 3:1의 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물(1.2 g, 45.4% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 363.1 [M+1] +.
단계 2: 2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)아세트알데히드의 제조
Figure pct00484
MeCN(10 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)이소인돌린-1,3-디온(300 mg, 0.83 mmol)의 용액에 IBX(278 mg, 0.99 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80oC로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 생성물(300 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 361.2 [M+1] +.
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 염화수소(예시적인 화합물 104를 제조하기 위해 사용된 중간체)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00485
NMP(70 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온(10 g, 36.2 mmol)의 용액에 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(13.47 g, 72.5 mmol) 및 DIPEA(18.6 g, 14.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(100 mL)로 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc(300 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 100 내지 2/1)로 정제하여 원하는 생성물(14 g, 31.67 mmol, 87.5% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.92-4.96 (m, 1H), 3.60-3.61 (m, 4H), 3.40-3.41 (m, 4H), 2.72-2.92 (m, 3H), 2.12-2.15 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 염화수소의 제조
Figure pct00486
디옥산(50 mL) 중 삼차-부틸 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-카르복실레이트(14 g, 31.67 mmol)의 용액에 디옥산(30 mL, 150 mmol) 중 5 N HCl을 25oC에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 제거하여 원하는 생성물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온 염화수소를 황색 고형분(12 g, 31.67 mmol, 100% 수율)으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 343.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0Hz ,1H), 5.07-5.11 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 4H), 3.39-3.41 (m, 4H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 1H).
5-((4-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 179)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 2-((토실옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00487
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM(30 ml) 중 삼차-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(3300 mg, 15.19 mmol, 1.0 당량), p-톨루엔설포닐 염화물(4343 mg, 22.8 mmol, 1.5 당량), DMAP(186 mg, 1.5 mmol, 0.1 당량), Et3N(4611 mg, 45.6 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 40 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(40 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(40 mL x 3) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(4/6)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 5.2 g(92%)의 삼차-부틸 2-[[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 372 [M+1] +.
단계 2: 삼차-부틸 2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00488
30-mL 밀봉 튜브에, DMF(15 mL) 중 삼차-부틸 2-[[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(1113 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량), K2CO3(828 mg,6.0 mmol, 2.0 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌-1,3-디온(822 mg, 3.0 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 70oC에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 754 mg(53%)의 삼차-부틸 2-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 418 [M-55] +.
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(모르폴린-2-일메톡시)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00489
20-mL 바이알에, 1,4-디옥산(5 ml) 중 삼차-부틸 2-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(473 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량) 및 염화수소(디옥사엔 중 4 M, 4.5 ml)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 377 mg의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(모르폴린-2-일메톡시)이소인돌-1,3-디온을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 374 [M+1] +.
단계 4: 5-((4-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)모르폴린-2-일)메톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00490
10-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(3 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(모르폴린-2-일메톡시)이소인돌-1,3-디온(340 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량), DIEA(588.5 mg, 4.6 mmol, 5.0 당량), 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(358 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100oC에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 60 mg(9%)의 5-[[4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)모르폴린-2-일]메톡시]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 730 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 41.1, 11.4 Hz, 3H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H).
2-((6-((5-클로로-2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 26)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00491
30 mL 밀봉된 튜브에, DMSO(20 ml) 중 삼차-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(600 mg, 2.117 mmol, 1.0 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(584.77 mg, 2.117 mmol, 1.0 당량), DIEA(820.83 mg, 6.351 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 520 mg의 삼차-부틸 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 황녹색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 540.25 [M+1] +.
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00492
50 mL 둥근바닥 플라스크에, DCM(15 mL) 중 삼차-부틸 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-이옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-카르복실레이트(520 mg, 0.964 mmol, 1.0 당량)를 넣고, 여기에 1,4-디옥산 용액(4.0 M, 15 mL) 중 염화수소를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 400 mg의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일]이소인돌-1,3-디온을 황색 분말로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 440.20 [M+1] +.
단계 3: 2-((6-((5-클로로-2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00493
30 mL 밀봉된 튜브에, DMSO(20 ml) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일]이소인돌-1,3-디온(200 mg, 0.455 mmol, 1.0 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(185.8 mg, 0.455 mmol, 1.0 당량), DIEA(176.43 mg, 1.365 mmol, 3.0 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 52.0 mg의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 811.30 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 2H).
5-(3-(2-(1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 164)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-(2-(토실옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00494
500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 43.607 mmol, 1.00 당량), DCM(300 mL)을 넣었다. 이어서, 실온에서 교반하면서 TsCl(10 g, 52.453 mmol, 1.20 당량) 및 TEA(13.00 g, 128.471 mmol, 2.95 당량)를 첨가하였다. 그런 다음, DMAP(550 mg, 4.502 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(120 mL x 3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(6:4)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 16.4 g(98%)의 삼차-부틸 4-[2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 328.05 [M-55] +.
단계 2: 삼차-부틸 4-(2-((1-((벤질옥시)카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00495
DMF(50 ml) 중 벤질 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트(2.75 g, 13.270 mmol, 1.02 당량)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 60%, 750 mg, 18.752 mmol, 1.44 당량)을 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, DMF(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 13.038 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물로 반응 혼합물을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 2.7 g(49%)의 삼차-부틸 4-[2-([1-[(벤질옥시)카르보닐]아제티딘-3-일]옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 441.20 [M+23] +.
단계 3: 삼차-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00496
MeOH(120 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-([1-[(벤질옥시)카르보닐]아제티딘-3-일]옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.60 g, 6.212 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C(10%, 500 mg)를 250 mL 둥근 바닥 플라스크 내 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 플라스크를 진공화하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 오일조 중 실온에서 2시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 1.56 g(88%)의 삼차-부틸 4-[2-(아제티딘-3-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 삼차-부틸 4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00497
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-mL 밀봉된 튜브에 삼차-부틸 4-[2-(아제티딘-3-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.703 mmol, 1.00 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(384 mg, 1.390 mmol, 1.98 당량) 및 DMSO(4 mL)를 넣었다. 이어서 DIEA(0.50 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(13:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 268 mg(70%)의 삼차-부틸 4-[2-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]아제티딘-3-일]옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 485.15 [M-55] +.
단계 5: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00498
DCM(6 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]아제티딘-3-일]옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(152 mg, 0.281 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TFA(0.50 mL)를 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 134 mg(86%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[3-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]아제티딘-1-일]이소인돌-1,3-디온; 트리플루오로아세트산을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 441.20 [M+1] +.
단계 6: 5-(3-(2-(1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00499
DMSO(4 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[3-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]아제티딘-1-일]이소인돌-1,3-디온 염화수소(134 mg, 0.281 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(110 mg, 0.280 mmol, 1.00 당량)을 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25 mL 밀봉된 튜브에서 첨가하고, DIEA(0.70 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 22.3 mg(10%)의 5-(3-[2-[1-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]에톡시]아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 797.30 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (br, 1H), 8.81 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.46-7.43 (d, J=9Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67-6.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 3H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H).
5-(4-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 187)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-히드록시-4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00500
DMF(5.0 mL) 중 1-(삼차-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-카르복시산(1.90 g, 7.746 mmol, 1.00 당량) 및 N,O-디메틸하이드록시아민 염화수소(0.91 g, 9.330 mmol, 1.20 당량)의 교반된 용액에 DIEA(3.10 mL, 17.797 mmol, 3.00 당량) 및 BOP(4.11 g, 9.293 mmol, 1.20 당량)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 물(30 mL)로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc(5:1)로 용리됨)로 정제하여, 삼차-부틸 4-하이드록시-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.1 g, 49.3%)를 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 289.17 [M+1] +.
단계 2: 삼차-부틸 4-포르밀-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00501
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에, THF(50 mL) 중 삼차-부틸 4-하이드록시-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(810.00 mg, 2.809 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. -78℃로 냉각시킨 후, DIBAl-H(THF 중 1 M)(6.00 mL, 2.0 당량)를 5분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 -78℃에서 물(0.5 mL), 15% NaOH(0.5 mL) 및 물(0.6 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 삼차-부틸 4-포르밀-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(589 mg, 91.45%)를 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 230.13 [M+1] +.
단계 3: 벤질 4-((1-(삼차-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00502
DCE(10.0 ml) 중 삼차-부틸 4-포르밀-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(191.00 mg, 0.833 mmol, 1.00 당량) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트(183.50 mg, 0.833 mmol, 1.00 당량)의 용액. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 위의 혼합물에 NaBH(AcO)3(529.68 mg, 2.499 mmol, 3.00 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 실온에서 물(20 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리시켜 벤질 4-[[1-(삼차-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(217 mg, 60.1%)를 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 444.26 [M+1] +.
단계 4: 삼차-부틸 4-하이드록시-4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00503
이소프로필 알코올(10.0 mL) 중 벤질 4-[[1-(삼차-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸]피페라진-1-카르복실레이트(217.00 mg, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(30.00 mg, 2.00 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 삼차-부틸 4-하이드록시-4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(37.1 mg,50.1%)를 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 230.22 [M+1] +.
단계 5: 삼차-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00504
DMSO(1.50 mL, 0.019 mmol, 0.15 당량) 중 삼차-부틸 4-하이드록시-4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(37.10 mg, 0.124 mmol, 1.00 당량) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(34.23 mg, 0.124 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 DIEA(48.04 mg, 0.372 mmol, 3.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(20 mL)의 첨가로 실온에서 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페라진-1-일]메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(67.1 mg, 97.5%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 556.27 [M+1] +.
단계 6: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00505
HCl(가스) 중 삼차-부틸 4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페라진-1-일]메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(58.00 mg, 1.00 당량)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(5.00 mL)을 질소 분위기 하 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]이소인돌-1,3-디온(35.0 mg, 74.5%)을 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 456.27 [M+1] +.
단계 7: 5-(4-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00506
DMSO(3.00 mL, 42.236 mmol, 98.01 당량) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]이소인돌-1,3-디온(196.30 mg, 0.431 mmol, 1.00 당량) 및 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(169.45 mg, 0.431 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 DIEA(167.09 mg, 1.293 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해 5-(4-[[1-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-4-일]메틸]피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(31.0 mg, 8.9 %)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 812.35 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.06 (m,1H), 4.89 (s, 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (s, 4H), 2.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.52 (s,4H), 1.39 (s, 2H).
2-((6-((5-클로로-2-((3S)-3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 191)의 합성:
단계 1: (S)-2-((6-((5-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00507
DMSO(5 mL) 중 2-((6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(100 mg, 0.24 mmol). 피페리딘-4-일메탄올(34 mg, 0.294 mmol) 및 트리에틸 아민(99.2 mg, 0.98 mmol)을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O로 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 침전물을 수집하였다. 고형분을 진공 하에 건조시켜 원하는 생성물(100 mg)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 487.2 [M+1] +.
단계 2: 2-((6-((5-클로로-2-((3S)-3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00508
THF(5 mL) 중 (S)-2-((6-((5-클로로-2-(3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(100 mg, 0.20 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(55 mg, 0.20 mmol) 및 PPh3(65 mg, 0.48 mmol)의 현탁액 혼합물을 80oC로 가열한 다음, DIAD(98 mg, 0.48 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 80oC에서 10분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O로 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(30 mg)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 743.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.15-4.14 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 2H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(삼차-부틸)-14-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드(예시적인 화합물 51)의 합성:
단계 1: 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pct00509
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM(100 mL) 중 2-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]에탄-1-올(7.0 g, 29.130 mmol, 1 당량)을 넣고, TsCl(6.7 g, 35.143 mmol, 1.21 당량), TEA(4 mL, 28.778 mmol, 0.99 당량) 및 DMAP(360 mg, 2.947 mmol, 0.10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 11.4 g(99.21%)의 2-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 394.95 [M+1] +.
단계 2: 삼차-부틸 4-(2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00510
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(100 mL) 중 2-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트(5.0 g, 1.1 당량)를 넣고, NaH(60%, 1.0 g, 2.0 당량)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 0℃에서 삼차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2.32 g, 1 당량)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 중 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 100 mL 물/얼음을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 3.09 g(63.29%)의 삼차-부틸 4-(2-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 삼차-부틸 4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00511
100 mL 둥근 바닥 플라스크 내, MeOH(30 mL) 중 삼차-부틸 4-(2-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(3.09 g, 7.295 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 2.0 g)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 플라스크를 진공화하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 2시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 2.5 g(82.78%)의 삼차-부틸 4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 334.05 [M+1] +.
단계 4: 삼차-부틸 4-((11-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00512
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM(35 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(720 mg, 2.159 mmol, 1 당량)의 용액을 넣었다. 이어서, N2CH2COOEt(510 mg, 4.392 mmol, 2.03 당량)를 0oC에서 10분 동안 교반하면서 적가하였다. 여기에 BF3을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반하면서 Et2O(0.5 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 220 mg(24%)의 삼차-부틸 4-(2-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 442.15 [M+23] +.
단계 5: 에틸 2-(2-(2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트의 제조
Figure pct00513
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-(2-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(220 mg, 0.524 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산 중 HCl(20 mL, 4 M)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 255 mg의 에틸 2-(2-[2-[2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시]에톡시]에톡시)아세테이트를 연황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 320.00 [M+1] +.
단계 6: 에틸 2-(2-(2-(2-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트의 제조
Figure pct00514
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-mL 밀봉된 튜브에 DMSO(10 mL) 중 에틸 2-(2-[2-[2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시]에톡시]에톡시)아세테이트 염화수소(94 mg, 0.32 mmol, 1.2 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(88 mg, 0.3 mL, 1 당량), DMSO(1.5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100oC에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 2 x 100 mL의 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 49 mg(33%)의 에틸 2-(2-[2-[2-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)에톡시]에톡시]에톡시)아세테이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 691.15 [M+1] +.
단계 7: 2-(2-(2-(2-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산의 제조
Figure pct00515
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(5 mL) 중 에틸 2-(2-[2-[2-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)에톡시]에톡시]에톡시)아세테이트(39 mg, 0.03 mmol, 1 당량) 및 H2O(5 mL) 중 수산화나트륨(10 mg, 0.15 mmol, 5 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HCl(수용액)(2 mol/L)로 용액의 pH 값을 6 내지 7로 조정하였다. 고형분을 걸러내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 50 mg의 2-(2-[2-[2-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)에톡시]에톡시]에톡시)아세트산을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 663.30 [M+1] +.
단계 8: (2S,4R)-1-((S)-2-(삼차-부틸)-14-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00516
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(15 mL) 중 2-(2-[2-[2-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)에톡시]에톡시]에톡시)아세트산(80 mg, 0.121 mmol, 1 당량), DIEA(1.0 mL), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복사미드(52 mg, 0.121 mmol, 1.00 당량), BOP(65 mg, 0.147 mmol, 1.22 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 2 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 2 x 20 mL의 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 22.4 mg(17%)의 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-[2-[2-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)에톡시]에톡시]에톡시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카르복사미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1075.35/1077.35 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 6H), 7.10 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.55 (m, 14H), 3.23 (s, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.43 (s, 4H), 1.81 (s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.23 (s, 2H), 0.92 (s, 9H).
(2S,4R)-N-(2-(2-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드(예시적인 화합물 56)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00517
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디메틸포름아미드(10 mL) 중 삼차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 49.685 mmol, 1 당량)를 넣고, 이어서 질소 분위기 하 10oC에서 수소화 나트륨(60%, 8.0 g, 198.742 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 25oC에서 30분 동안 교반한 후, 2-(2-브로모에톡시)옥산(15.58 g, 74.516 mmol, 1.5 당량)을 질소 분위기 하 10oC에서 적가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 90oC에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 2.11 g(13%)의 삼차-부틸 4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 액체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 330.15 [M+1] +.
단계 2: 2-(피페리딘-4-일옥시)에탄-1-올의 제조
Figure pct00518
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(20 mL) 및 염화수소(37% 수용액, 20 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(2.11 g, 6.405 mmol, 1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 1.25 g의 2-(피페리딘-4-일옥시)에탄-1-올 염화수소를 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 146.15 [M+1] +.
단계 3: 2-((6-((5-클로로-2-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00519
30-mL 밀봉된 튜브에, 디메틸 설폭시드(5 mL) 중 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(468 mg, 1.14 mmol, 1 당량), 2-(피페리딘-4-일옥시)에탄-1-올(166 mg, 1.148 mmol, 1 당량), 디이소프로필에틸아민(2 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100oC에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 351 mg(59%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 517.25 [M+1] +.
단계 4: 2-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure pct00520
25 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(10 mL), TEA(199 mg, 1.973 mmol, 3.00 당량), TsCl(188 mg, 0.986 mmol, 1.50 당량), 디메틸아미노피리딘(8 mg, 0.066 mmol, 0.1 당량) 중 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(340 mg, 0.658 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(10 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 379 mg(86%)의 2-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 671.10 [M+1] +.
단계 5: (2S,4R)-N-(2-(2-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00521
30-mL 밀봉된 튜브에, 디메틸포름아미드(5 mL) 중 2-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트(100 mg, 0.149 mmol, 1.00 당량), (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드(81 mg, 0.164 mmol, 1.10 당량), K2CO3(61 mg, 0.447 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 15 mg(10%)의 (2S,4R)-N-([2-[2-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)에톡시]-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸)-4-하이드록시-1-[2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카르복사미드를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 997.15/999.15 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 4H), 7.59-7.57 (m, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.39-4.21 (m, 6H), 4.03 (s, 3H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.20-2.11(m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.57-1.45 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 3H), 0.90-0.74 (m, 3H).
5-(2-(2-(4-(4-클로로-2-니트로-5-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)페녹시)피페리딘-1-일)에톡시)에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 74)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-(4,5-디클로로-2-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00522
DMF(10.0 mL) 중 삼차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(481 mg, 2.9 mmol), NaH(115 mg, 3.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 1,2-디클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠(500 mg, 2.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. H2O(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여 원하는 생성물(320 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 6-아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00523
에틸 아세테이트(10 mL) 중 6-니트로-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(2 g, 10.4 mmol), Pd/C(300 mg)의 용액을 H2 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 생성물(1.4 g)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 163.2 [M+23] +.
단계 3: 삼차-부틸 4-(4-클로로-2-니트로-5-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00524
DME(3 mL) 중 삼차-부틸 4-(4,5-디클로로-2-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(182 mg, 0.465 mmol), 6-아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(75.4 mg, 0.465 mmol), Pd2(dba)3(21.3 mg, 0.023 mmol), BINAP(28.9 mg, 0.046 mmol), K2CO3(229.6 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. H2O로 급냉시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 유기상을 진공 하에 농축시키고, Pre-TLC로 정제하여 원하는 생성물(210 mg)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 6-((2-클로로-4-니트로-5-(피페리딘-4-일옥시)페닐)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00525
DCM/TFA(3 mL / 3 mL) 중 삼차-부틸 4-(4-클로로-2-니트로-5-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.386 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물(150 mg)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 417.2 [M+23] +.
단계 4: 5-(2-(2-(4-(4-클로로-2-니트로-5-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)페녹시)피페리딘-1-일)에톡시)에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00526
DCM/EtOH 중 6-((2-클로로-4-니트로-5-(피페리딘-4-일옥시)페닐)아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(200 mg, 0.26 mmol), 2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)아세트알데히드(160 mg, 0.30 mmol) 및 CH3COONa(30 mg, 0.188 mmol)의 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NaBH3CN(40 mg,0.52 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 물로 급냉시킨 후, 혼합물을 EA(10 mL)에 취하고, 염수로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(42 mg)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 761.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.68-9.57 (s, 1H), 8.52-8.46 (s, 1H), 8.12-8.09 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.16 9 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.34 (m, 3H) , 3.14-2.93 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.91-1.75 (m, 1H),1.52-1.50 (m, 1H).
2-((6-((5-클로로-2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 104)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00527
아세토니트릴(10.0 mL) 중 삼차-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.3 mmol)의 용액에 IBX(1.3 g, 4.6 mmol)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 생성물(300 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 삼차-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00528
DCM/EtOH(3 mL) 중 삼차-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.94 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(385 mg, 1.12 mmol), CH3COONa(38 mg, 0.42 mmol), CH3COOH(28 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH3CN(58.9 mg, 0.94 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 40oC에서 12시간 동안 교반하였다. H2O(20 mL)로 급냉시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 농축시키고, 분취-TLC로 정제하여 원하는 생성물(120 mg)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 484.3 [M-55] +.
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00529
DCM/TFA(3 mL) 중 삼차-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물(100 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 440.2 [M+23] +.
단계 4: 2-((6-((5-클로로-2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00530
DMSO(1.0 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(114 mg, 0.26 mmol), 2-((6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(96 mg, 0.24 mmol) 및 TEA(131 mg, 1.29 mmol)의 혼합물을 100oC에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O로 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(31 mg)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 811.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 5H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.79-1.76 (m,2H), 1.21-1.15 (m,2H).
5-(6-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 165)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00531
20-mL 밀봉된 튜브에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(500 mg, 1.810 mmol, 1.00 당량), DMSO(5 mL), DIEA(1.20 mL), 삼차-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(430 mg, 2.172 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 120oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 이어서 반응물을 50 mL 물의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1 x 30 mL의 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 541 mg(66%)의 삼차-부틸 6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 455.15 [M+1] +.
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00532
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(15 mL) 및 TFA(3 mL) 중 삼차-부틸 6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(541 mg, 1.192 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 503 mg(93%)의 5-[2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온 TFA 염을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 355.05 [M+1] +.
단계 3: 삼차-부틸 4-((6-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00533
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-[2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온 TFA(500 mg, 1.105 mmol, 1.00 당량)를 넣고, DIEA를 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 이어서 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 이 용액에 삼차-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(361.00 mg, 1.693 mmol, 1.53 당량)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 NaBH(OAc)3(450 mg, 2.123 mmol, 1.92 당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 3 x 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 1 x 30의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 451.7 mg(74%)의 삼차-부틸 4-([6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 552.25 [M+1] +.
단계 4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(6-(피페리딘-4-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00534
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(30 mL) 및 TFA(6 mL) 중 삼차-부틸 4-([6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(451 mg, 0.819 mmol, 1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 432 mg(96%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[6-(피페리딘-4-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]이소인돌-1,3-디온 TFA 염을 연황색 고형분으로서 수득하였다. TFA 염을 DMF 중 DIEA로 pH 8로 조정하고, 분취-HPLC로 염을 제거하였다. 동결건조 후, 이를 통해 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[6-(피페리딘-4-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]이소인돌-1,3-디온 256 mg(51%)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 452.15 [M+1] +.
단계 5: 5-(6-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00535
20-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[6-(피페리딘-4-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]이소인돌-1,3-디온(352 mg, 0.780 mmol, 1.00 당량), 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(256 mg, 0.651 mmol, 0.84 당량), DMSO(5 mL), DIEA(252 mg, 1.950 mmol, 2.50 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 120oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 50 mL의 물의 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 9.5 mg(2%)의 5-(6-[[1-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]메틸]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 808.30/810.30 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.65-4.62 (m, 2H), 4.11(s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.95-2.73 (m, 4H), 2.21 (s, 4H), 2.03-1.97 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 8H), 1.13-1.01 (m, 2H).
5-(4-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 169)의 합성:
단계 1: 벤질 4-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00536
50-mL 둥근바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 9.332 mmol, 1.00 당량), 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.39 g, 10.266 mmol, 1.10 당량), DCM(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, Na(OAc)3BH(1.68 g, 27.997 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 1시간 동안, 교반하면서, 반응시켰다. 고형분을 걸러내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 2.6 g(65%)의 삼차-부틸 4-([1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 432.25 [M+1] +.
단계 2: 벤질 4-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00537
1,4-디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 4-([1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(2.6 g, 6.024 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 10 mL의 염화수소(4 M)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 4-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 75%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 332.20 [M+1] +.
단계 3: 벤질 4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00538
8 mL DMSO 중 벤질 4-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(300 mg, 0.905 mmol, 1.0 당량) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(250 mg, 0.905 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 DIEA(350 mg, 2.715 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 중 100℃에서 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해 벤질 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(335 mg, 63%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 588.25 [M+1] +.
단계 4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00539
i-PrOH(15 mL) 중 벤질 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일](메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(335 mg, 0.570 mmol, 1.00 당량) 및 Pd/C의 용액을 수소 분위기 하 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 고형분을 여과로 수집하고 THF로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]피페리딘-1]이소인돌-1,3-디온(209 mg, 81%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 454.25 [M+1] +.
단계 5: 5-(4-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00540
DMSO(4 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]피페리딘-1-일]이소인돌-1,3-디온(110 mg, 0.243 mmol, 1.00 당량) 및 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(95.37 mg, 0.243 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 DIEA(62.69 mg, 0.485 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 중 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 이반응적으로 정제하였다. 이를 통해 5-(4-[[1-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일](메틸)아미노]피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(34.2 mg, 17%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 810.35 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.47 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.08 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.52 (d, J=12.6 Hz, 2H), 4.07 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 5H),2.60(m,2H) 2.20-2.15 (m, 6H), 2.03 (s, 1H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 4H).
5-(4-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 170)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00541
500-mL 둥근 바닥 플라스크에, THF(300 mL) 중 PPh3(41.4 g, 157.7 mmol, 1.5 당량)을 넣고, DIAD(31.9 g, 157.7 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 그런 다음, 4-하이드록시피리딘(10 g, 105.1 mmol, 1.0 당량) 및 삼차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(21.2 g, 105.1 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 각각 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 29.0 g(99%)의 삼차-부틸 4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 279.20 [M+1] +.
단계 2: 1-벤질-4-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-1-이움 브롬화물의 제조
Figure pct00542
500-mL의 둥근 바닥 플라스크에, DCM(400 mL) 중 삼차-부틸 4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(28 g, 100.6 mmol, 1.0 당량)를 넣고, 벤질 브롬화물(51.6 g, 301.7 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 농축시키고 고형분을 여과로 수집하였다. 이를 통해 14.3 g(38.47%)의 1-벤질-4-[[1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]피리딘-1-이움을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 369.20 [M+1] +.
단계 3: 삼차-부틸 4-((1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00543
500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올(400 mL) 중 1-벤질-4-[[1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시]피리딘-1-이윰(14.3 g, 38.7 mmol, 1.0 당량)을 넣고, NaBH4(4.3 g, 116.2 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(200 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 합치고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 12.0 g(83%)의 삼차-부틸 4-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 삼차-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00544
이소프로필 알코올(300 mL) 중 삼차-부틸 4-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]피페리딘e-1-카르복실레이트(12.0 g, 32.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 1.0 g)를 질소 분위기 하 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서 첨가하였다. 이어서 플라스크를 진공화하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 오일조 중 35℃에서 밤새 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 8.2 g(89.50%)의 삼차-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 삼차-부틸 4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00545
30-mL 밀봉된 튜브에, DMF(20 mL) 중 삼차-부틸 4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(509.9 mg, 1.8 mmol, 1.05 당량), DIEA(681.7 mg, 5.3 mmol, 3.0 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합치고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 880 mg(92.6%)의 삼차-부틸 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 541.35 [M+1] +.
단계 6: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00546
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM(30 mL) 중 삼차-부틸 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(880 mg, 1.628 mmol, 1.00 당량)를 넣고, TFA(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 700.0 mg(97.6%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 441.20 [M+1] +.
단계 7: 5-(4-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00547
10-mL 밀봉된 튜브에, DMF(5 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-1-일]이소인돌-1,3-디온(210 mg, 0.5 mmol, 1.3 당량), 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(150 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(194.0 mg, 1.5 mmol, 3.0 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC로 직접 정제하였다. 이를 통해 40.7 mg(13.4%)의 5-(4-[[1-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-일]옥시]피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 797.30 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.95-4.83 (m, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 7H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 1H).
2-((6-((5-클로로-2-(4-(2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 205)의 합성:
단계 1: 벤질 3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00548
500-mL 둥근 바닥 플라스크에, tBuOH(60.0 mL) 및 테트라하이드로푸란(130.0 mL) 중 벤질 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(10.15 g, 50.0 mmol, 1.00 당량) 및 N-메틸모르폴린-N-산화물(5.85 g, 50.00 mmol, 50.00 당량)의 용액을 넣고, 테트라옥소오스뮴(3 mL tBuOH 중 130.0 mg, 0.51 mmol, 0.01 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 10.1 g(85%)의 벤질 3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 238.05 [M+1] +.
단계 2: 벤질 비스(2-옥소에틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00549
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, THF(100 mL) 중 벤질 3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(10.1 g, 42.3 mmol, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 물(20 mL) 중 NaIO4(13.7 g, 63.4 mmol, 1.50 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 mL x 2)으로 추출하고, 유기층을 조합하고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 9.4 g(95%)의 벤질 N,N-비스(2-옥소에틸)카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 236.05 [M+1] +.
단계 3: 벤질 4-(2-(1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00550
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(30 mL) 중 벤질 N,N-비스(2-옥소에틸)카르바메이트(4.7 g, 20.0 mmol, 2.0 당량) 및 삼차-부틸 4-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.4 g, 10.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 넣었다. 혼합물의 pH를 HOAc(0.5 mL, 8.7 mmol, 38.8 당량)로 5로 조정하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 보란/2-메틸피리딘(2.1 g, 20.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 770 mg(17%)의 벤질 4-[2-[1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로판-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 446.35 [M+1] +.
단계 4: 삼차-부틸 4-(2-(피페라진-1-일)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00551
이소프로필 알코올(40 mL) 중 벤질 4-[2-[1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]프로판-2-일]피페라진-1-카르복실레이트(770.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd(OH)2/C(10%, 37 mg)를 질소 분위기 하 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 첨가하였다. 이어서 플라스크를 진공화하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 밤새 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 516 mg(98%)의 삼차-부틸 4-[2-(피페라진-1-일)프로판-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 312.35 [M+1] +.
단계 5: 삼차-부틸 4-(2-(4-(5-클로로-4-((1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00552
30 mL 밀봉된 튜브에, DMF(10 mL) 중 1-[2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일]피페라진(400.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(523.0 mg, 1.3 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(666.0 mg, 5.2 mmol, 4.0 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 150 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 고형분을 여과로 수집하고, 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이를 통해 320.0 mg(36%)의 삼차-부틸 4-(2-[4-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 683.40 [M+1] +.
단계 6: 2-((6-((5-클로로-2-(4-(2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00553
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM 중 삼차-부틸 4-(2-[4-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(300.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)를 넣고, 1,4-디옥산 용액 중 염화수소(4.0 M, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 180.0 mg(77%)의 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일]피페라진-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 583.40 [M+1] +.
단계 7: 2-((6-((5-클로로-2-(4-(2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)프로판-2-일)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00554
10 mL 밀봉된 튜브에, DMSO(2 mL) 중 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일]피페라진-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(150.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(67.0 mg, 0.3 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(155.0 mg, 1.2 mmol, 4.0 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 33.7 mg(15%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(2-[1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]프로판-2-일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 839.35 [M+1] +; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 1H), 7.71-7.62(m, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 9H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.03-1.77 (m, 5H), 1.34-1.18 (s, 3H), 0.85 (s, 7H).
2-((6-((5-클로로-2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 209)의 합성:
단계 1: 벤질 4-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00555
MeCN(20 mL) 중 삼차-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 9.3 mmol)의 용액에 IBX(3.1 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 그런 다음, 미정제물을 EA(80 mL)에 용해시키고, Na2CO3 용액(80 mL)으로 세척하였다. 유기상을 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. DCM:EtOH=1:1(20 mL) 중 미정제 생성물의 용액에 벤질 피페라진-1-카르복실레이트(3.07 g, 13.9 mmol) 및 NaBH3CN(1.75 g, 27.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 PE:EA=10:1 내지 3:1의 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 생성물(1.5 g, 70% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 418.3 [M+1] +.
단계 2: 벤질 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00556
HCl/디옥산(10 mL) 중 벤질 4-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.5 g, 3.6 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 원하는 생성물(0.8 g)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 318.2 [M+1] +.
단계 3: 벤질 4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00557
DMAC(5 mL) 중 벤질 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(0.8 g, 2.52 mmol)의 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온(580 mg, 2.1 mmol) 및 DIEA(677 mg, 5.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(30 mL)로 급냉시키고, EA(50 mL)로 추출하고, 농축시키고, 플래쉬로 정제하여 원하는 생성물(800 mg, 80% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 574.3 [M+1] +.
단계 4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00558
MeOH(20 mL) 중 벤질 4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(320 mg, 0.558 mmol)의 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 H2 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 생성물(240 mg, 95% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 440.2 [M+1] +.
단계 5: 2-((6-((5-클로로-2-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00559
DMSO(3 mL) 중 6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1,4-디메틸퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(100 mg, 0.245 mmol)의 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온(130 mg, 0.295 mmol) 및 DIEA(158 mg, 1.23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물(36 mg, 18.1% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 811.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.57-4.42 (m, 2H), 3.80-3.63 (m, 5H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.97-2.82 (m, 3H), 2.70-2.52 (m, 5H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H).
2-((6-((5-클로로-2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페라진-1-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 253)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페라진-1-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00560
DMSO(5 mL) 중 삼차-부틸 4-하이드록시-4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(497.00 mg, 1.660 mmol, 1.00 당량) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌-1,3-디온(458.50 mg, 1.660 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 DIEA(643.59 mg, 4.980 mmol, 3.0 당량)를 질소 분위기 하 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 삼차-부틸 4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페라진-1-일]메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(403 mg, 43%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 556.30 [M+1] +.
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-((4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00561
1,4-디옥산 중 삼차-부틸 4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페라진-1-일]메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(280.00 mg, 0.504 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(15 mL, 4 M)을 질소 분위기 하 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[4-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]이소인돌-1,3-디온 염화수소(220.5 mg, 89%)를 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 456.20 [M+1] +.
단계 3: 2-((6-((5-클로로-2-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)피페라진-1-일)메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00562
DMSO(6 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[4-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]이소인돌-1,3-디온 염화수소(229.5 mg, 1.2 당량) 및 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(170.3 mg, 1.00 당량)의 교반된 용액에 DIEA(162.0 mg, 3.0 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페라진-1-일]메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(56.6 mg, 17%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 827.25 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 5H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 8H), 2.58 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.52 (s, 4H).
2-((6-((5-클로로-2-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 254)의 합성:
단계 1: 삼차-부틸 4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00563
30 mL 밀봉된 튜브에, DMSO(15 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-(아제티딘-3-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500.0 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌-1,3-디온(486.0 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(908.0 mg, 7.0 mmol, 4.0 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 440 mg(45%)의 삼차-부틸 4-[2-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]아제티딘-3-일]옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 541.30 [M+1] +.
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(3-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00564
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM(30 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]아제티딘-3-일]옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량)를 넣었다. 이를 0℃에서 교반하면서 트리메틸실릴 트리플레이트(98.6 mg, 0.4 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 150.0 mg(93%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[3-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]아제티딘-1-일]이소인돌-1,3-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 441.20 [M+1] +.
단계 3: 2-((6-((5-클로로-2-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 제조
Figure pct00565
10 mL 밀봉된 튜브에, DMSO(5 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[3-[2-(피페리딘-4-일)에톡시]아제티딘-1-일]이소인돌-1,3-디온(100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(92.5 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(117.0 mg, 0.9 mmol, 4.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100oC에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 분취-HPLC로 정제하였다. 이를 통해 75.0 mg(41%)의 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[2-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]아제티딘-3-일]옥시)에틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 812.25 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.01-7.87 (m, 2H), 7.87-7.69 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.58-7.31 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85-6.72 (m, 1H), 6.70-6.51 (m, 1H), 5.13-4.85 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.55-4.37 (m, 3H), 4.31-4.09 (m, 2H), 3.99-3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.98-2.71 (m, 3H), 2.71-2.52 (m, 4H), 2.13-1.87 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.58-1.35 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.18-0.90 (m, 2H).
2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(14-[[2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 84)의 예시적인 합성
단계 1: 14-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올의 합성
Figure pct00566
500-mL의 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(200 mL) 중 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-디올(9.53 g, 39.995 mmol, 1 당량)을 넣고, Ag2O(13.90 g, 59.982 mmol, 1.50 당량) 및 TsCl(7.78 g, 40.808 mmol, 1.02 당량)을 물/얼음조 중 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, KI(1.33 g, 8.012 mmol, 0.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(12/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 9.61 g(61.22%)의 14-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 392.95[MH+]
단계 2: 14-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pct00567
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(150 mL) 중 14-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올(9.22 g, 23.493 mmol, 1 당량)을 넣고, DHP(2.17 g, 25.798 mmol, 1.10 당량) 및 PPTS(1.18 g, 4.696 mmol, 0.20 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물로 혼합물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(3/2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 8.84 g(79%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 499.10 [MNa+]
단계 3: 삼차-부틸 4-((14-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00568
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(70 mL) 중 삼차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3.62 g, 17.986 mmol, 1.20 당량)을 넣고, NaH(1.2 g, 30.003 mmol, 2.00 당량, 60%)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 여기에, 14-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실 4-메틸벤젠설포네이트(7.15 g, 15.003 mmol, 1 당량)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 중 60℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 200 mL의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 120 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수(2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2/3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 5.46 g(72%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 528.15 [MNa+]
단계 4: 14-(피페리딘-4-일옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올 염화수소의 합성
Figure pct00569
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(20 mL) 중 삼차-부틸 4-((14-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.93 g, 3.817 mmol, 1 당량)를 넣고, 염화수소 용액(디옥산 중 4 M, 20 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 1.72 g의 미정제 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 322.00 [MH+]
단계 5: 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00570
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMSO(50 mL) 중 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(1.30 g, 3.184 mmol, 1 당량), 14-(피페리딘-4-일옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올 염화수소(1.72 g, 3.820 mmol, 1.20 당량), DIEA(5 mL, 28.706 mmol, 9.01 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 300 mL의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(12/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 1.83 g(83%)의 표제 화합물을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 693.10/695.10 [MH+]
단계 6: 14-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트의 합성
Figure pct00571
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(20 mL) 중 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(600 mg, 0.866 mmol, 1 당량)를 넣고, TEA(879 mg, 8.687 mmol, 10.04 당량), 4-메틸벤젠-1-설포닐 염화물(827 mg, 4.338 mmol, 5.01 당량) 및 DMAP(21 mg, 0.172 mmol, 0.20 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 30 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 pre-TLC 상에 적용하였다. 이를 통해 610 mg(83.17%)의 14-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 847.10/ 849.10 [MH+]
단계 7: 메틸 4-[(삼차-부틸디메틸실릴)옥시]-2-메틸벤조에이트의 제조
Figure pct00572
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 4-하이드록시-2-메틸벤조에이트(5 g, 30.09 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(70 mL), 삼차-부틸디메틸실릴 염화수소(5 g), 이미다졸(5 g)을 넣었다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(50 mL)로 희석시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 포화 염화 나트륨 수용액(40 mL x 2)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이를 통해 7.5 g(89%)의 메틸 4-[(삼차-부틸디메틸실릴)옥시]-2-메틸벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 281.05 [MH+].
단계 8: 메틸 2-(브로모메틸)-4-[(삼차-부틸디메틸실릴)옥시]벤조에이트의 제조
Figure pct00573
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 4-[(삼차-부틸디메틸실릴)옥시]-2-메틸벤조에이트(7.1 g, 25.32 mmol, 1.00 당량), 사염화탄소(150 mL), N-브로모숙신이미드(4.7 g, 26.41 mmol, 1.04 당량), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(500 mg, 3.04 mmol, 0.12 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 70oC에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 티오황산 나트륨 용액(200 mL)으로 세척하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 합치고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 8.1 g(89%)의 메틸 2-(브로모메틸)-4-[(삼차-부틸디메틸실릴)옥시]벤조에이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 358.90/360.90 [MH+]
단계 9: 에틸 2-[(E)-(페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트의 합성
Figure pct00574
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2-아미노프로파노에이트 염화수소(5.0 g, 32.55 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(50 mL), 황산마그네슘(3.0 g)을 넣었다. 그런 다음, 30분 동안 교반한 후, 교반하면서 트리에틸아민(6.0 mL, 1.35 당량)을 적가하였다. 여기에 벤즈알데히드(3.29 mL, 1.00 당량)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 디클로로메탄(50 mL)으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 = (1/2)(100 mL)로 세척하였다. 고형분을 걸러냈다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 6.43 g(96%)의 에틸 2-[(E)-(페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 10: 3-메틸-3-[(E)-(페닐메틸리덴)아미노]피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure pct00575
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 2-[(E)-(페닐메틸리덴)아미노]프로파노에이트(5.43 g, 26.46 mmol, 1.00 당량), 테트라하이드로푸란(50 mL), 프로프-2-엔아미드(2.82 g, 39.67 mmol, 1.50 당량)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, t-BuOK(3.26 g, 29.05 mmol, 1.10 당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 여기에 NH4Cl(1.54 g, 28.79 mmol, 1.10 당량)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 0oC에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 물/얼음(50 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 염화 나트륨(30 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 이를 통해 5.6 g(92%)의 3-메틸-3-[(E)-(페닐메틸리덴) 아미노]피페리딘-2,6-디온을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 230.90 [MH+]
단계 11: 3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 염화수소의 합성
Figure pct00576
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-메틸-3-[(E)-(페닐메틸리덴)아미노]피페리딘-2,6-디온(6.0 g, 26.06 mmol, 1.00 당량), THF(20 mL)을 넣었다. 이어서, 이를 0℃에서 교반하며 디옥산(100 mL) 중 염화수소(4 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 4.3 g(92%)의 3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 염화수소를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 12: 3-(5-하이드록시-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure pct00577
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, CH3CN(20 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-4-[(삼차-부틸디메틸실릴)옥시]벤조에이트(1.06 g, 2.800 mmol, 1.00 당량), DIEA(1085 mg, 8.399 mmol, 3.00 당량), 3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 염화수소(400 mg, 2.240 mmol, 0.80 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 60oC에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 10 ml의 HOAc를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 1시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 410 mg(53%)의 3-(5-하이드록시-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 275.05 [MH+]
단계 13: 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(14-[[2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00578
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, DMF(4 mL) 중 14-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일 4-메틸벤젠설포네이트(100 mg, 0.118 mmol, 1.00 당량), K2CO3(48.93 mg, 0.354 mmol, 3.00 당량), 3-(5-하이드록시-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온(25.89 mg, 0.094 mmol, 0.8 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 70oC에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음의 조건을 갖는 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 CH3CN(25% 상B, 8분에 55%까지); 검출기, uv. 이를 통해 23 mg(21%)의 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(14-[[2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.75 (m, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.03 (m, 1 H), 4.59 (s, 4 H), 4.14 (m, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 3.76 (m, 6 H), 3.68 (s, 6 H), 3.54 (m, 9 H), 3.30 (m, 3 H), 2.62 (s, 6 H), 1.90 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.83 (s, 2 H);LC-MS (ES+): m/z 949.30 [MH+]
5-((1r,3r)-3-(((1-(4-클로로-5-((1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하드로퀴놀린-6-일)아미노)-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노)시클로부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 85)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 ((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)시클로부틸)(메틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00579
THF(1 mL) 중 삼차-부틸((1s,3s)-3-하이드록시시클로부틸)(메틸)카르바메이트[WO2016187723A1에서 발견된 절차에 따라 제조됨](50 mg, 0.25 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(69 mg, 0.25 mmol), PPh3(131 mg, 0.5 mmol)의 용액을 80℃에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 DIAD(101 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고, DCM(10 mL)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH:DCM=1:50 내지 1:10)로 정제하여 45 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+): m/z 402.1 [M-55]+
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(메틸아미노)시클로부톡시)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00580
DCM(3 mL)중 삼차-부틸((1r,3r)-3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)시클로부틸)(메틸)카르바메이트(200 mg, 0.437 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물(177 mg)을 무색 오일으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 358.2 [M+1]+
단계 3: (1-(4,5-디클로로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올의 제조
Figure pct00581
DMF(2.5 mL) 중 1,2-디클로로-4-플루오로-5-니트로벤젠(210 mg, 1.0 mmol), 피페리딘-4-일메탄올(138 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 DIPEA(258 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 급냉시키고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 농축시켜 표제 생성물을 310 mg의 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS (ES+): m/z 305.1 [M+1]+.
단계 4: 6-((2-클로로-5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-니트로페닐)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조
Figure pct00582
DME(4 mL) 중 (1-(4,5-디클로로-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄올(300 mg, 1.0 mmol), 6-아미노-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(176 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3(91.6 mg, 0.1 mmol), BINAP(125 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(489 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. H2O로 급냉시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 410 mg의 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: (ES+): m/z 445.1 [M+1]+
단계 5: 1-(4-클로로-5-((1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)-2-니트로페닐)피페리딘-4-카르브알데히드
Figure pct00583
CH3CN(3 mL) 중 6-((2-클로로-5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-4-니트로페닐)아미노)-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(100 mg, 0.23 mmol), IBX(94 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 원하는 미정제 생성물을 102 mg의 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 443.2 [M+1] +
단계 6: 5-((1r,3r)-3-(((1-(4-클로로-5-((1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)아미노)-2-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)아미노) 시클로부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
Figure pct00584
EtOH/DCM(2 ml :2 ml) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(메틸아미노)시클로부톡시)이소인돌린-1,3-디온(177 mg, 0.495 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1r,3r)-3-(메틸아미노)시클로부톡시)이소인돌린-1,3-디온(182 mg, 0.412 mmol), HOAc(1 방울)을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 NaBH(OAc)3(351 mg, 1.648 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(3 mL)로 희석하고 DCM(10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 농축시키고, 다음의 조건을 갖는 분취-HPLC로 정제하였다: Welch Ultimate XB-C18, 21.2*250 mm 5 um, 0.05% TFA를 함유하는 CH3CN 중 H2O로 용리됨. 분취-HPLC 분획을 함유하는 생성물을 동결 건조시켜 원하는 생성물을 45 mg의 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ: 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 5.06-5.13 (m, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 3H), 2.80-2.87 (m, 5H), 2.60-2.79 (m, 8H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.75-1.97 (m, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.61 (m, 2H). MS (ES+): m/z 784.3
2-(6-(5-클로로-2-(4-(4-(3-(2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일옥시)에톡시)에톡시)프로폭시)페닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 89)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pct00585
DCM(20 mL) 중 2-[2-(벤질옥시)에톡시]에탄올(3 g, 15.287 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(2.32 g, 22.93 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 DMAP(0.37 g, 3.057 mmol, 0.20 당량) 및 TsCl(4.37 g, 22.930 mmol, 1.50 당량)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 물(20 mL)로 반응물을 급냉시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(5:1)로 용리하여 2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.89 g, 54%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 368.15[MH+].
단계 2: 3-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)프로판-1-올의 합성
Figure pct00586
DMF(20 mL) 중 1,3-프로판디올(0.94 g, 12.37 mmol, 1.50 당량)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 60%, 800 mg, 12.37 mmol, 1.50 당량)을 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 2-[2-(벤질옥시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.89 g, 8.247 mmol, 1.00 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 DCM(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(2:1)로 용리하여 3-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]프로판-1-올(1.86 g, 89%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 255.10[MH+].
단계 3: 3-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pct00587
DCM(20 mL) 중 3-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]프로판-1-올(1.86 g, 7.313 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(1.11 g, 10.970 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 DMAP(0.18 g, 1.463 mmol, 0.20 당량) 및 TsCl(2.09 g, 10.970 mmol, 1.50 당량)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 물(20 mL)로 반응물을 급냉시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, PE/EtOAc(4:1)로 용리시켜 3-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]프로필 4-메틸벤젠설포네이트(1.92 g, 64%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 426.15[MH+].
단계 4: 삼차-부틸 4-(4-(3-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)프로폭시)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 합성
Figure pct00588
MeCN(8 mL) 중 3-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]프로필 4-메틸벤젠설포네이트(500 mg, 1.224 mmol, 1.00 당량) 및 삼차-부틸 4-(4-하이드록시페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(337 mg, 1.224 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(507 mg, 3.672 mmol, 3.00 당량)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 중 70℃에서 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음의 조건을 갖는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN, 15분 동안 65% 내지 85% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 삼차-부틸 4-[4-(3-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]프로폭시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(362 mg, 58%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 삼차-부틸 4-(4-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)프로폭시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00589
MeOH(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-(3-[2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시]프로폭시)페닐]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(362 mg, 0.708 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(10%, 0.12 g)를 질소 분위기 하 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 삼차-부틸 4-(4-[3-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]프로폭시]페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(281 mg, 94%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 441.20[MH+].
단계 6: 2-(2-(3-(4-(피페리딘-4-일)페녹시)프로폭시)에톡시)에탄올의 합성
Figure pct00590
디옥산(5 ml) 중 삼차-부틸 4-(4-[3-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]프로폭시]페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(281 mg, 0.663 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디옥산 중 HCl(4.0 M, 2 ml)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 211 mg(98%)의 2-(2-[3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시]프로폭시]에톡시)에탄올을 무색 오일로서 수득하였다. (ES+): m/z 324.15[MH+]
단계 7: 2-(6-(5-클로로-2-(4-(4-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)프로폭시)페닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00591
DMSO(5 mL) 중 2-(2-[3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시]프로폭시]에톡시)에탄올(206 mg, 0.637 mmol, 1.0 당량) 및 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(260 mg, 0.637 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 DIEA(164 mg, 1.274 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 중 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음의 조건을 갖는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN, 20분 동안 50% 내지 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(4-[3-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]프로폭시]페닐)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(197 mg, 45%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 695.20[MH+].
단계 8: 2-(2-(3-(4-(1-(5-클로로-4-(1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로폭시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 합성
Figure pct00592
DCM(10 mL) 중 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(4-[3-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]프로폭시]페닐)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(182 mg, 0.262 mmol, 1.00 당량) 및 TEA(105 mg, 1.047 mmol, 4.0 당량)의 용액에 DMAP(6.4 mg, 0.052 mmol, 0.20 당량) 및 TsCl(199 mg, 1.047 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(CH2Cl2/MeOH 13:1)로 정제하여 표제 화합물을 120 mg의 백색 고형분(54%)으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 849.25[MH+].
단계 9: 2-((6-((5-클로로-2-(4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)프로폭시)페닐)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00593
DMF(5 mL) 중 2-(2-(3-(4-(1-(5-클로로-4-(1-메틸-3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)페녹시)프로폭시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(120 mg, 0.141 mmol, 1.00 당량) 및 3-(5-하이드록시-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(36 mg, 0.141 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(58 mg, 0.424 mmol, 3.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조 중 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다음의 조건을 갖는 분취-HPLC로 직접 정제하였다: 컬럼; XBridge 분취 OBD C18 컬럼, 30*150 mm 5 um; 이동상 A: 물(10 MMOL/L NH4HCO3 + 0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 10분 내에 43 B 내지 55 B; 254 nm. 이를 통해 21.5 mg(16%)의 표제 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,ppm):δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.82-6.51 (m,2H), 5.06(m,1H),4.63(d,J=12.9Hz,2H), 4.55(s,2H),4.37(d, J=17.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J=7.2 Hz, 1H),4.15 (m,2H), 3.97(t, J=6.3Hz,2H), 3.79-3.72(m,2H), 3.66(s, 3H), 3.59(m, 2H), 3.53(m,4H), 2.89(t,J=12.8 Hz,3H), 2.70 (s,1H), 2.61 (m,4H), 2.00-1.85(m, 3H), 1.77(d,J=12.7Hz,2H), 1.51 (t,J=12.1Hz, 2H),1.24 (s, 1H). MS (ES+): m/z 937.45[MH+].
2-[[6-([5-클로로-2-[4-(2-[4-[(4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]에티닐]페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 119)의 예시적인 합성
단계 1: 1. 3-[1-옥소-5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure pct00594
30-mL 밀봉된 튜브에, 3-(5-브로모-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(680.00 mg, 2.11 mmol), DMF(10 mL), Pd(PPh3)2Cl2(148 mg, 0.211 mmol), CuI(40 mg, 0.211 mmol), DIEA(1.2 mL), 트리메틸실릴아세틸렌(1.03 g, 10.56 mmol, 5 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 65℃에서 하루 밤 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상: CH3CN/H2O = 0, 34분 이내에 = 95로 증가; 검출기 25/220 nm. 생성물을 수득하고 농축시켰다. 이를 통해 258 mg(36%)의 3-[1-옥소-5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 2. 3-(5-에티닐-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure pct00595
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[1-옥소-5-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(258.00 mg, 0.758 mmol, 1.00 당량), THF(10 mL), TBAF(0.76 mL, 0.76 mmol, 1 당량, THF 중 1 M)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 2 x 20 mL의 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 234 mg(미정제)의 3-(5-에티닐-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 삼차-부틸 4-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00596
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-요오드벤즈알데히드(5.0 g, 0.02 mol), DCM(50.0 mL), 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(4.1 g, 0.02 mol), HOAc(0.5 mL).를 넣었다. 이어서 NaBH(OAc)3(13.70 g, 0.06 mol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 3 x 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 3 x 40의 NaCl(수용액)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이를 통해 5.2 g의 삼차-부틸 4-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 4: 1-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진의 합성
Figure pct00597
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(20 mL) 및 염화수소(디옥산 중 4 M, 10 mL) 중 삼차-부틸 4-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(2.0 g, 5.0 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 20℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 2.5 g의 1-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진을 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 삼차-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00598
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(15.00 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-(벤질옥시)에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 8.943 mmol) 및 Pd/C(0.95 g, 8.943 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 수소 분위기 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 2.35 g(미정제)의 삼차-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트를 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: 삼차-부틸 4-[2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00599
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.038 mmol), DCM(10 mL), TEA(0.85 mL, 8.399 mmol), DMAP(24.9 mg, 0.204 mmol), TsCl(582.85 mg, 3.057 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3 x 20 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(0/70)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 647 mg(79%)의 삼차-부틸 4-[2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI+): m/z = 400.2 [MH+].
단계 7: 삼차-부틸 4-(2-[4-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00600
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 30-mL 밀봉된 튜브에, 1-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진(466 mg, 1.38 mmol), CH3CN(10 mL), K2CO3(635.0 mg, 4.6 mmol), 삼차-부틸 4-[2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(460 mg, 1.15 mmol), NaI(173.0 mg, 1.15 mg)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 70℃에서 밤새 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름/메탄올(15:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 670 mg의 삼차-부틸 4-(2-[4-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES+): m/z = 530.15 [MH+].
단계 8: 삼차-부틸 4-(2-[4-[(4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]에티닐]페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00601
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 30-mL 밀봉된 튜브에, DMF(5 mL) 중 3-(5-에티닐-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(120 mg, 0.45 mmol), CuI(11.5 mg, 0.06 mmol)을 넣고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 삼차-부틸 4-(2-[4-[(4-요오드페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.30 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(105 mg, 0.15 mmol) 및 TEA(2.5 mL)를 각각 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 5 mM NH4HCO3(수용액)/ACN=100/0, 35분 이내에 5 mM NH4HCO3(수용액)/ACN = 30/70으로 증가함; 검출기 254 nm. 이를 통해 70 mg의 삼차-부틸 4-(2-[4-[(4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]에티닐]페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 670.30 [MH+].
단계 9: 3-(1-옥소-5-[2-[4-([4-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]피페라진-1-일]메틸)페닐]에티닐]-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure pct00602
10-mL 바이알에, DCM(5.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(1.5 mL) 중 삼차-부틸 4-(2-[4-[(4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]에티닐]페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.09 mmol, 1.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 120 mg의 3-(1-옥소-5-[2-[4-([4-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]피페라진-1-일]메틸)페닐]에티닐]-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z = 570.25 [MH+].
단계 10: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(2-[4-[(4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]에티닐]페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00603
10-mL 밀봉된 튜브에 3-(1-옥소-5-[2-[4-([4-[2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]피페라진-1-일]메틸)페닐]에티닐]-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(120 mg, 0.2 mmol), DMSO(5 mL), DIEA(0.5 mL), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(81.4 mg, 0.2 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 5 mM NH4HCO3(수용액)/ACN = 100/0, 20분 이내에 5 mM NH4HCO3(수용액)/ACN = 20/80로 증가함; 검출기, UV. 이를 통해 8 mg의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(2-[4-[(4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]에티닐]페닐)메틸]피페라진-1-일]에톡시)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 16.6, 8.8 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 4H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 5H), 3.22 (s, 2H), 2.89 (ddd, J = 17.9, 13.2, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 10H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.21 (s, 1H) . MS (ES+): m/z = 941.30 [MH+].
2-([6-[(5-클로로-2-[3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]-3-하이드록시프로필]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 127)의 예시적인 합성
단계 1: 3-(5-브로모-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure pct00604
DMF(40 mL) 중 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)벤조에이트(10.0 g, 32.47 mmol, 1 당량) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염화수소(1.2 g, 39.21 mmol, 1.20 당량)의 혼합물에 Et3N(11.3 mL, 81.30 mmol, 2.50 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 50 mL의 HOAc를 첨가하고, 120℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 물(500 mL)로 희석하였다. 생성된 고형분을 여과하고, 물(100 mL)로 세척하고, 고진공 하에 추가로 건조시켰다. 이를 통해 6.95 g(66%)의 3-(5-브로모-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 323 [M+H+].
단계 2: 3-[5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)-1-옥소-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온의 제조
Figure pct00605
30-mL 밀봉 튜브에, 3-(5-브로모-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(2.00 g, 6.19 mmol, 1.00 당량), DMF(15.00 mL), CuI (0.12 g, 0.619 mmol, 0.10 당량), DIEA(2.40 g, 18.57 mmol, 3.00 당량), Pd(PPh3)2Cl2(0.43 g, 0.62 mmol, 0.10 당량), 3,3-디에톡시-프로핀(1.19 g, 9.28 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(20 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(1 x 20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 중에서 농축시켰다. 이를 통해 1.2 g(52%)의 3-[5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)-1-옥소-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 371.05 [MH+].
단계 3: 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인알의 합성
Figure pct00606
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)-1-옥소-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(200.00 mg, 0.540 mmol, 1.00 당량), THF(5.00 mL), H2SO4(5.00 mL, 1 mol/L)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 포화 Na2CO3 수용액으로 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 121 mg(75%)의 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인알을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 315.1 [MH+].
단계 4: 삼차-부틸 4-(4-하이드로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00607
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(50 mL) 중 4-(피페리딘-4-일)페놀 염화수소(5 g, 23.47 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. TEA(7.11 g, 70.42 mmol, 3.0 당량), (Boc)2O(5.63 g, 25.82 mmol, 1.10 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(100 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 2.3 g(35%)의 삼차-부틸 4-(4-하이드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 222.05/263.05 [M-60+].
단계 5: 벤질 3-((메틸설포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00608
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM(30 mL) 중 벤질 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.85 g, 11.432 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 이를 0℃에서 교반하면서 TEA(2.31 g, 22.828 mmol, 2.00 당량), MsCl(1.44 g, 12.571 mmol, 1.10 당량)을 적가하였다. 혼합물에 DMAP(139 mg, 1.143 mmol, 0.10 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 3 x 30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 1 x 30 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이를 통해 3.6 g(96%)의 벤질 3-[(메탄설포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z328.00 [MH+].
단계 6: 삼차-부틸 4-[4-([1-[(벤질옥시)카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00609
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-(4-하이드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.50 g, 5.408 mmol, 1.00 당량), DMF(15 mL), K2CO3(2.24 g, 16.208 mmol, 3.00 당량), 벤질 3-[(메탄설포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.12 g, 6.475 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 85ºC에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 100 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 x 100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1 x 50 mL의 물 및 1 x 50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 2.5 g(91%)의 삼차-부틸 4-[4-([1-[(벤질옥시)카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z531.25 [MNa+].
단계 7: 삼차-부틸 4-[4-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00610
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, EA(30 mL) 중 벤질 4-(4-[[1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(750 mg, 1.474 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. Pd(OH)2/C(10%, 0.1 g)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서 플라스크를 진공화하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 4시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 502 mg(91%)의 삼차-부틸 3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이이트를 연회색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z375.20 [MH+].
단계 8: 삼차-부틸 4-[4-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-3-일]메톡시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00611
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디메틸설폭시드(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.534 mmol, 1.00 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(327.01 mg, 0.801 mmol, 1.50 당량), 디이소프로필에틸아민(206.66 mg, 1.602 mmol, 3 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(50 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1:10)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 301.7 mg(76%)의 삼차-부틸 4-[4-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-3-일]메톡시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z746.35 [MH+].
단계 9: 2-([6-[(5-클로로-2-[3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00612
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[4-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-3-일]메톡시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트(301.7 mg, 0.405 mmol, 1.00 당량) 및 염화수소(디옥산 중 4 M, 15 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 276 mg(100%)의 2-(6-(5-클로로-2-(3-((4-(피페리딘-4-일)페녹시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드 염화수소 염을 연황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 646.25 [MH+].
단계 10: 2-([6-[(5-클로로-2-[3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]-3-하이드록시프로필]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00613
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인알(100 mg, 0.338 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(15 mL), HOAc(40.54 mg, 0.675 mmol, 2.00 당량), 2-([6-[(5-클로로-2-[3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(261.72 mg, 0.405 mmol, 1.20 당량), NaBH3CN(63.63 mg, 1.013 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 35℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응물을 물(20 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(2 x 40 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼: 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴(8분 내 34% 아세토니트릴 내지 66%); 검출기, uv. 이를 통해 11.7 mg(4%)의 2-([6-[(5-클로로-2-[3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]-3-하이드록시프로필]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.80-7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.48 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07-7.05 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.31-5.04 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59-4.24 (m, 6H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.96-2.71 (m, 5H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.46-2.31 (m, 4H), 2.03-1.76 (m, 8H), 1.72-1.69 (m, 4H), 1.58-1.24 (m, 4H); MS (ES+): m/z 946.30/948.30 [MH+].
2-((6-((5-클로로-2-(4-((1-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 130)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00614
건식 DMSO(100 mL) 중 삼차-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(13 g, 35.2 mmol)의 용액에 리튬 아세틸리드 에틸렌디아민 복합체(8.1 g, 88.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 35℃까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. H2O로 급냉시키고, MTBE로 추출하고, 건조시키고 농축시켜 원하는 미정제 생성물 삼차-부틸 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(6 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.05-4.20 (m, 2H), 3.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.10-1.20 (m, 2H).
단계 2: 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘 염화수소의 합성
Figure pct00615
MeOH(15 mL) 중 삼차-부틸 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 8.97 mmol)의 용액에 CH3COCl(5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 25℃까지 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켜 원하는 미정제 생성물 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘 염화수소(1.7 g, 미정제)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 2-((6-((5-클로로-2-(4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00616
DMSO(20 ml) 중 2-((6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(1.1 g, 2.70 mmol)의 용액에 4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘 염화수소(518 mg, 3.24 mmol) 및 DIEA(1.75 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 여과하고 건조시켜 1.3 g의 원하는 생성물을 수득하였다. MS (ES+): m/z 495.2 [M+1] +
단계 4: 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에탄올의 합성
Figure pct00617
DMF(30 mL) 중 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(6 g, 19.7 mmol)의 용액에 NaN3(1.45 g, 21.7 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00618
DMF/DCM(60 mL, 1/1, v/v) 중 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에탄올(반응 혼합물)의 용액에 TEA(5.4 g, 5.34 mmol) 및 MsCl(3.0 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(35 mL)로 급냉시키고, DCM(30 mL * 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물(5.4 g)을 수득하였다.
단계 6: 5-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00619
DMF(30 mL) 중 미정제 2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에틸 메탄설포네이트(5.4 g, 21.3 mmol)의 용액에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(6.4 g, 23.45 mmol) 및 K2CO3(5.9 g, 42.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(35 mL)로 희석시키고 EA(40 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분(4.1 g, 49.4%)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.12-5.08 (m, 1H), 4.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73-3.65 (m, 6H), 3.35 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.16-2.13 (m, 1H). MS (ES+): m/z 432.2 [M+1]+,
단계 7: 2-((6-((5-클로로-2-(4-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00620
DMSO(2 ml) 중 5-(2-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(100 mg, 0.23 mmol)의 용액에 2-((6-((5-클로로-2-(4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(113.62 mg, 0.23 mmol), DIEA(0.2 mL) 및 CuI(10 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. N2 하 30℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 먼저 분취-TLC로 정제한 다음 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물 2-((6-((5-클로로-2-(4-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(33.5 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.22 (m, 2H). MS: (ES+): m/z 926.5 [M+1] +
5-(4-((1-(5-클로로-4-((3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 149)의 예시적인 합성
Figure pct00621
DMSO(1.0 mL) 중 5-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-3-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온(WO2018215801, 100 mg, 0.40 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(194 mg, 0.44 mmol) 및 트리에틸 아민(202 mg, 2 mmol)의 혼합물을 100oC에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O로 급냉시키고 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 분취-HPLC(1#-분취-HPLC-011(Waters)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19 * 150 mm 5 um; 이동상, 물 및 아세토니트릴(20.0% 아세토니트릴, 8분 내 최대 71.0%, 2분 내 최대 100.0%, 1분 내 20.0%로 감소); 검출기, UV 254 및 220 nm)로 정제하여 원하는 생성물(30 mg)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.07 (s,1H), 8.65 (s,1H), 7.99 (s, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 3H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 5H), 1.16 (s, 6H), 1.03-1.00 (m, 2H). MS: (ES+): m/z 799.3 [M+1]+.
5-[(1-[[1-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-일)옥시]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(예시적인 화합물 154)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 4-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00622
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 30-mL 밀봉된 튜브에, THF(6 mL) 중 PPh3(980 mg, 3.736 mmol, 1.50 당량) 및 DIAD(750 mg, 3.709 mmol, 1.49 당량)를 넣었다. 이어서, THF(2 mL) 중 삼차-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.484 mmol, 1.00 당량) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌-1,3-디온(683 mg, 2.491 mmol, 1.00 당량)을 각각 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 35분 내 MeCN:H2O(0.5%NH4O3) = 1:9에서 MeCN:H2O(0.5%NH4O3) = 6:4로 증가함; 검출기 254 nm. 이를 통해 625 mg(55%)의 삼차-부틸 4-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 402.05 [MH+-56].
단계 2: 2. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)이소인돌-1,3-디온 염화수소의 합성
Figure pct00623
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(625 mg, 1.366 mmol, 1.00 당량) 및 디옥산(3 mL)을 넣었다. 이어서, 실온에서 교반하며 1,4-디옥산(10 mL) 중 HCl(가스)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 이를 통해 531 mg(98%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)이소인돌-1,3-디온 염화수소를 연황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 358.15 [MH+].
단계 3: 삼차-부틸 3-[(4-[[2-(2,6-디옥시피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00624
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디클로로메탄(20 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일옥시)이소인돌-1,3-디온 염화수소(530 mg, 1.346 mmol, 1.00 당량) 및 DIEA(0.3 mL)를 넣었다. 여기에, 디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트(270 mg, 1.355 mmol, 1.01 당량)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하면서 적가하였다. HOAc(0.30 mL)로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(570 mg, 2.689 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(70 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(13:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 575 mg(79%)의 삼차-부틸 3-[(4-[[2-(2,6-디옥시피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]피페리딘-1-일)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 541.25 [MH+].
단계 4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((1-(피롤리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)이소인돌린-1,3-디온 염화수소의 합성
Figure pct00625
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(575 mg, 1.257 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 그런 다음, 실온에서 교반하면서 HCl(1,4-디옥산 중 4 M, 1.50 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 449 mg(99%)의 표제 화합물을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 441.20 [MH+].
단계 5: 5. 5-[(1-[[1-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-일)옥시]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00626
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-mL 밀봉된 튜브에, 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(160 mg, 0.407 mmol, 1.00 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[[1-(피롤리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일]옥시]이소인돌-1,3-디온 염화수소(195 mg, 0.409 mmol, 1.00 당량), DMSO(5 mL)을 넣었다. 이어서 DIEA(0.70 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 질소 분위기 하 110oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 13분 이내에 MeCN:H2O(0.5%TFA) = 0:100에서 MeCN:H2O(0.5%TFA) = 21:79로 증가함; 검출기 254 nm. 이를 통해 24 mg(7%)의 5-[(1-[[1-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸]피페리딘-4-일)옥시]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 회백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO, ppm) δ11.08 (br, 1H), 8.72 (br, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70-4.69 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 3H). MS (ES+): m/z 797.30 [MH+].
5-(4-((1-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-4-((2-(피리미딘-2-일)프로판-2-일)아미노)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 156)의 예시적인 합성
Figure pct00627
DMSO(1.0 mL) 중 6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-4-((2-(피리미딘-2-일)프로판-2-일)아미노)퀴놀린-2(1H)-온(WO2018215798, 70 mg, 0.15 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)이소인돌린-1,3-디온(81 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸 아민(77 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 100oC에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O로 희석시키고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건의 분취-HPLC(1#-Pre-HPLC-011(Waters)): 컬럼, SunFire Prep C18, 19 * 150 mm 5 um; ;이동상, 물 및 아세토니트릴(20.0% 아세토니트릴, 8분 내 최대 71.0%, 2분 내 최대 100.0%, 1분 내 최저 20.0%); 검출기, UV 254 및 220 nm)로 정제하여 원하는 생성물을 23 mg의 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.09 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82-8.81 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.11-5.07 ( m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57-4.46 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.77 (m, 7H), 1.17-1.10 (m, 2H). MS: (ES+): m/z 859.4 [M+1]+
2-([6-[(5-클로로-2-[3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인-1-일]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 167)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 4-(4-[[1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00628
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 벤질 4-(4-하이드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.37 g, 4.400 mmol, 1.00 당량), 디메틸 포름아미드(15 mL), K2CO3(1.82 g, 13.199 mmol, 3 당량), 삼차-부틸 3-[(메탄설포닐옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.55 g, 5.283 mmol, 1.20 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 85 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(20 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 진공 중에서 농축시켰다. 이를 통해 1.43 g(63.9%)의 벤질 4-(4-[[1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 531.30 [MH+].
단계 2: 삼차-부틸 3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00629
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 Pd(OH)2/C(100 mg, 0.712 mmol, 0.48 당량) 중 벤질 4-(4-[[1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일]메톡시]페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(750 mg, 1.474 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 염산 분위기 하 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 500 mg(90%)의 삼차-부틸 3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이이트를 연회색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 375.00 [MH+].
단계 3: 삼차-부틸 3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인-1-일]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00630
100-mL 둥근바닥 플라스크에, 삼차-부틸 3-[4-(피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(177 mg, 0.473 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(10 mL), 3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인알(140.02 mg, 0.473 mmol, 1 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 NaBH3CN(89.10 mg, 1.418 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(3 x 20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 146 mg(47%)의 삼차-부틸 3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인-1-일]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 655.35 [MH+].
단계 4: 3-[1-옥소-5-(3-[4-[4-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]피페리딘-1-일]프로프-1-인-1-일)-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure pct00631
50-mL 둥근바닥 플라스크에, 디클로로메탄(15 mL) 및 TFA(5 mL) 중 3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인-1-일]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.199 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 108 mg(미정제)의 3-[1-옥소-5-(3-[4-[4-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]피페리딘-1-일]프로프-1-인-1-일)-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 555.3 [MH+]
단계 5: 2-([6-[(5-클로로-2-[3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인-1-일]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00632
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[1-옥소-5-(3-[4-[4-(피페리딘-3-일메톡시)페닐]피페리딘-1-일]프로프-1-인-1-일)-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(102 mg, 0.184 mmol, 1.00 당량), 디메틸설폭시드(5 mL), 디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.574 mmol, 3.12 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(75 mg, 0.184 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이어서 반응물을 물(20 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(2 x 10 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴(8분 내 38% 아세토니트릴 내지 62%); 검출기, uv. 이를 통해 36.4 mg(21.37%)의 2-([6-[(5-클로로-2-[3-[4-(1-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-5-일]프로프-2-인-1-일]피페리딘-4-일)페녹시메틸]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드를 갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 - 7.33 (m, 8H), 7.3- 6.98 (m, 3H), 6.6 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.9 - 4.19 (m, 6H), 3.99 - 3.48 (m, 7H), 3.05 - 2.78 (m, 5H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.42 - 2.19 (m, 5H), 2.09 - 1.59 (m, 5H), 1.50 - 1.02 (m, 3H). MS (ES+): m/z 926.25 [MH+].
5-([3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-일]메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(예시적인 화합물 173)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00633
삼차-부틸 3-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(638 mg, 3.0 mmol, 5.00 당량)를, 질소 분위기 하 DMF(5 mL) 중 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(240 mg, 0.6 mmol, 1.00 당량), CuI(35 mg, 0.18 mmol, 0.30 당량), TEA(2. mL, 19.7 mmol, 23.6 당량), Pd(PPh3)2Cl2(42.8 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량), PPh3(32.0 mg, 0.12 mmol, 0.20 당량)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 증발 전에 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 단리하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, ACN/NH4HCO3 = 0에서 ACN/NH4HCO3 = 60으로 증가. 이를 통해 250 mg(71%)의 삼차-부틸 3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 566.20 [MH+].
단계 2: 2. 6-([5-클로로-2-[2-(피페리딘-3-일)에티닐]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온 염화수소의 합성
Figure pct00634
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(2 ml) 및 염화수소(디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.442 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 250 mg(미정제)의 4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)피페리딘 염화수소를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 466.20 [MH+].
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메틸이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00635
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-메틸-2-벤조푸란-1,3-디온(300 mg, 1.85 mmol, 1.0 당량), HOAc(20 mL), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염화수소(365 mg, 2.22 mmol, 1.2 당량), 및 NaOAc(607 mg, 7.40 mmol, 4.0 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 50 mL의 물을 첨가하여 급냉시켰다. 여과에 의해 고형분을 수집한 다음, 진공 하에 건조시켰다. 이를 통해 433 mg(86%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메틸이소인돌-1,3-디온을 회색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00636
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메틸이소인돌-1,3-디온(200 mg, 0.74 mmoL, 1.0 당량), 아세토니트릴(10 mL), NBS(144 mg, 0.81 mmoL, 1.1 당량), 및 AIBN(24 mg, 0.15 mmol, 0.2 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 EA로 희석하였다. 고형분을 여과하여 수집하였다. 이를 통해 141 mg(55%)의 5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 5-([3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-일]메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00637
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 6-([5-클로로-2-[2-(피페리딘-3-일)에티닐]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온 염화수소(108 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량), 5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(113 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량), DMSO(2 mL), 및 DIEA(1.5 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 다음 조건의 플래쉬 분취-HPLC로 단리하였다: (IntelFlash-1): 컬럼, C18 (330 g); 이동상, CH3CN/NH4HCO3(수용액, c = 10 mmol/L) = (0 내지 40:60, 30분 이내). 이를 통해 21.2 mg(13.4%)의 5-([3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-일]메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 11.13 (s,1H), 9.27 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.72 (s.1H), 3.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.96-2.78 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 3H), 2.39-2.18 (m, 6H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.89-1.65 (m, 3H), 1.49-1.21 (m, 3H). MS (ES+): m/z 736.20 [MH+].
5-(4-((4-(5-클로로-4-((1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온(예시적인 화합물 188)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00638
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-mL 밀봉된 튜브에, 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(300 mg, 0.7 mmol, 1.0 당량), 삼차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(235.9 mg, 0.7 mmol, 1.0 당량), K2CO3(316.3 mg, 2.3 mmol, 3.0 당량), Pd(dppf)Cl2(111.6 mg, 0.15 mmol, 0.2 당량), 디옥산(5.0 mL) 및 H2O(1.0 mL)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50 mL의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:0)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 140 mg(33%)의 삼차-부틸 4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 540.20 [MH+].
단계 2: 6-[[5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00639
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM(10 mL) 중 삼차-부틸 4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.259 mmol, 1.0 당량)를 넣고, 1,4-디옥산 용액 중 염화수소(4.0 M, 5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 100.0 mg(87.69%)의 6-[[5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 440.25 [MH+].
단계 3: 5-[4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00640
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 30-mL 밀봉된 튜브에, 4-(디메톡시메틸)피페리딘(300 mg, 1.9 mmol, 1.0 당량), DMSO(20.0 mL), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(520.4 mg, 1.9 mmol, 1.0 당량), DIEA(730.5 mg, 5.7 mmol, 3.0 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:0)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 750.0 mg(95.9%)의 5-[4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 416.25[MH+].
단계 4: 1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-카르브알데히드의 합성
Figure pct00641
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, THF(20 mL) 중 5-[4-(디메톡시메틸)피페리딘-1-일]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(750 mg, 1.8 mmol, 1.00 당량)을 넣고, H2SO4(1 M, 20 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 중 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. NH4HCO3로 혼합물의 pH 값을 7로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이를 통해 660.0 mg(92.8%)의 1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-카르브알데히드를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 370.20[MH+].
단계 5: 5-(4-[[4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]메틸]피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00642
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, DCE(20 mL) 중 6-[[5-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(70.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(1.0 mL)의 용액을 넣었다. 그런 다음, 1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-카르브알데히드(176.3 mg, 0.5 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. HOAc(0.50 mL)로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH(OAC)3(134.9 mg, 0.6 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, X select CSH OBD Column 30 * 150 mm 5 um, n; 이동상, 미지정 및 미지정(10분 내 20% 상 B에서 최대 40%); 검출기, UV. 이를 통해 33 mg(26%)의 5-(4-[[4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]메틸]피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.06 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.97-2.81 m, 3H), 2.60-2.51 (m, 5H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 -1.97 (m, 1H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 3H); MS (ES+): m/z 793.25[MH+].
5-(2-[3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-일]에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(예시적인 화합물 189)의 예시적인 합성
단계 1: 5-(2,2-디하이드록시에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00643
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 8-mL 밀봉된 튜브에, 아세톤(2.5 mL)/H2O(0.50 mL) 중 5-(2,2-디메톡시에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(300 mg, 0.828 mmol, 1.00 당량), 앰벌리스트(amberlyst)(R) a-26(OH)(10 mg)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 70℃에서 밤새 교반하였다. 고형분을 여과로 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 270 mg(97.55%)의 5-(2,2-디하이드록시에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 백색 미정제 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 335.15 [MH+].
단계 2: 삼차-부틸 3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00644
삼차-부틸 3-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(638 mg, 3.0 mmol, 5.00 당량)를, 질소 분위기 하 DMF(5 mL) 중 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(240 mg, 0.6 mmol, 1.00 당량), CuI(35 mg, 0.18 mmol, 0.30 당량), TEA(2. mL, 19.7 mmol, 23.6 당량), Pd(PPh3)2Cl2(42.8 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량), PPh3(32.0 mg, 0.12 mmol, 0.20 당량)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 증발 전에 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 단리하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, ACN/NH4HCO3 = 0에서 ACN/NH4HCO3 = 60으로 증가. 이를 통해 250 mg(71%)의 삼차-부틸 3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 566.20 [MH+].
단계 3: 6-([5-클로로-2-[2-(피페리딘-3-일)에티닐]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온 염화수소의 합성
Figure pct00645
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 디옥산(2 ml) 및 염화수소(디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.442 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 250 mg(미정제)의 4-(3-메톡시프로프-1-인-1-일)피페리딘 염화수소를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 466.20 [MH+].
5-(2-[3-[2-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)에티닐]피페리딘-1-일]에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00646
100-mL 둥근바닥 플라스크에, DCE(10 mL) 중 5-(2,2-디하이드록시에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(110.0 mg, 0.328 mmol, 1.10 당량), 6-([5-클로로-2-[2-(피페리딘-3-일)에티닐]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온 염화수소(150 mg, 0.299 mmol, 1.00 당량), DIEA(0.50 mL, 2.871 mmol, 9.61 당량), AcOH(0.5 mL, 8.327 mmol, 29.23 당량), NaBH(OAC)3(190 mg, 0.896 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 단리하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, ACN/NH4HCO3 = 0에서 ACN/NH4HCO3 = 40으로 증가. 이를 통해 23.3 mg(10%)의 표제 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91(s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.19 (s, 4H), 2.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.49 (s, 1H), 1.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H). MS (ES+): m/z 766.30 [MH+].
5-[[4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-일]메톡시]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(예시적인 화합물 194)의 예시적인 합성
단계 1: (1-메틸피페라진-2-일)메탄올의 합성
Figure pct00647
질소 분위기 하 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트(5.00 g, 23.15 mmol, 1.00 당량), THF(100 mL)를 넣었다. LiAlH4(3.96 g, 104.18 mmol, 4.5 당량)를 배치에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조 중 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/MeOH(10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 3.6 g(40%)의 (1-메틸피페라진-2-일)메탄올을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 131.28 [MH+].
단계 2: 삼차-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00648
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (1-메틸피페라진-2-일)메탄올(3.60 g, 27.652 mmol, 1.00 당량), H2O(6 mL), THF(25 mL), Et3N(8.4 g, 82.956 mmol, 3.00 당량), (Boc)2O(7.85 g, 35.947 mmol, 1.3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(3 x 10 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 2.42 g (38%)의 삼차-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 황색 액체로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 231.15 [MH+].
단계 3: 삼차-부틸 4-메틸-3-[[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00649
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 4.329 mmol, 1.00 당량), 디클로로메탄(20 mL), TEA(1.3 g, 12.987 mmol, 3 당량), TsCl(1.23 g, 6.494 mmol, 1.50 당량), DMAP(53.05 mg, 0.434 mmol, 0.1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수(1 x 10 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합치고 농축시켰다. 이를 통해 350 mg(21%)의 삼차-부틸 4-메틸-3-[[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 385.20 [MH+]
단계 4: 삼차-부틸 3-([[2-(2,6-디옥시피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00650
10-mL 밀봉된 튜브에, O-[(1-메틸피페라진-2-일)메틸]-1-설파닐리덴(3H)(324.00 mg, 1.972 mmol, 1.00 당량), DMF(10 mL), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌-1,3-디온(540.92 mg, 1.972 mmol, 1 당량), K2CO3(817.82 mg, 5.917 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 36분 이내에 (물/CH3CN) = 10%CH3CN에서 = 50%CH3CN로 증가함; 검출기: UV. 생성물을 수득하고 농축시켰다. 이를 통해 89 mg(9%)의 삼차-부틸 3-([[2-(2,6-디옥시피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 487.25 [MH+].
단계 5: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[(1-메틸피페라진-2-일)메톡시]이소인돌-1,3-디온 염화수소
Figure pct00651
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 3-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트(80.00 mg, 0.164 mmol, 1.00 당량), 디옥산 중 염화수소(8 mL, 4 M)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 80 mg(미정제)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[(1-메틸피페라진-2-일)메톡시]이소인돌-1,3-디온 염화수소를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 387.15 [MH+].
단계 6: 5-[[4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-일]메톡시]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00652
10-mL 밀봉된 튜브에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[(1-메틸피페라진-2-일)메톡시]이소인돌-1,3-디온 염화수소(80.00 mg, 미정제), DMSO(6 mL), DIEA(0.30 mL), 6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-2-온(89.27 mg, 0.227 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30 * 150 mm 5 um; 이동상 A: 물(0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/분; 구배: 9분 내에 7% B 내지 28% B; 254 nm; RT1:9.17; 이를 통해 7.9 mg(6%)의 5-[[4-(5-클로로-4-[[1-메틸-2-옥소-3-(2-옥소프로폭시)퀴놀린-6-일]아미노]피리미딘-2-일)-1-메틸피페라진-2-일]메톡시]-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.11- 6.98 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 3H), 4.35-4.29 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.41-2.37 (m, 5H), 2.33-2.15 (m, 4H); MS (ES+): m/z 743.05/745.05 [MH+].
2-((6-((5-클로로-2-((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 228)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 (2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00653
TEA/DCM(1/10, 20 mL) 중 삼차-부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(500 mg, 2.3 mmol)의 용액에 MsCl(530 mg, 4.6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, DCM으로 취하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 원하는 미정제 생성물 삼차-부틸 (S)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(527 mg, 미정제)를 경질 오일로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
DMF(30 mL) 중 삼차-부틸 (S)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(527 mg, 미정제, 2.3 mmol), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(819, 3.0 mmol) 및 K2CO3(640 mg, 4.6 mmol)의 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 EA(100 mL)로 취하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 DCM/EA(10 내지 1/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 412 mg의 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 3H), 3.83-3.97 (m, 3H), 3.61-3.62 (m, 1H), 2.83-3.01 (m, 4H), 2.15-2.16(m, 1H), 1.48 (s, 9H).
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)이소인돌린-1,3-디온 염화수소의 합성
Figure pct00654
HCl/디옥산(4 M, 5 mL) 중 삼차-부틸(2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(412 mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공 하에 제거하여 원하는 생성물 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)이소인돌린-1,3-디온 염화수소(322 mg)를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z, 374.1[M+1]+.
단계 3: 2-((6-((5-클로로-2-((2S)-2-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)모르폴리노)피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00655
DIEA/DMSO(1/10, 5 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)이소인돌린-1,3-디온 염화수소(115 mg, 0.28 mmol) 및 2-((6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-일)옥시)-N-메틸아세트아미드(103 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 100oC에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 22 mg의 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.12 (s, 1H), 8.96 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.18-7.49 (m, 4H), 5.11-5.14 (m, 1H), 4.49 (br, 3H), 4.28 (br, 3H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 2.86-3.04 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 3H), 1.99-2.08 (m, 2H). MS: (ES+): m/z 745.1 [M]+.
2-[[6-([5-클로로-2-[4-([6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 248)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 6-([1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일]메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00656
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.00 g, 10.087 mmol, 1.00 당량), DCE(30 mL)를 넣고, 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(4.99 g, 20.175 mmol, 2 당량), NaBH(OAc)3(6.41 g, 30.262 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25oC에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 20 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합치고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건을 갖는 플래쉬-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: 실리카 겔: 이동상: 30분 내에 PE:EA = 100:0에서 PE:EA = 70:30으로 증가함; 검출기: UV. 이를 통해 2.5 g(58%)의 삼차-부틸 6-([1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일]메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 430.2 [M+H+].
단계 2: 삼차-부틸 6-(피페리딘-4-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00657
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 6-([1-[(벤질옥시)카르보닐]피페리딘-4-일]메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.00 g, 2.328 mmol, 1.00 당량), 메탄올(20 mL)을 넣고, Pd/C(100.00 mg, 0.940 mmol, 0.40 당량)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 16시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 503 mg(73%)의 삼차-부틸 6-(피페리딘-4-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 삼차-부틸 6-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00658
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에, 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(300.00 mg, 0.735 mmol, 1.00 당량), DMSO(5 mL)를 넣고, DIEA(284.93 mg, 2.205 mmol, 3.00 당량), 삼차-부틸 6-(피페리딘-4-일메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(260.52 mg, 0.882 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 100oC에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상: 50분 내에 H2O:ACN = 100:0에서 H2O:ACN = 60:40으로 증가함; 검출기: UV. 이를 통해 400 mg(82%)의 삼차-부틸 6-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트를 연황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 667.4 [M+H+].
단계 4: 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00659
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 6-([1-[5-클로로-4-([1-메틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]메틸)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(200.00 mg, 0.300 mmol, 1.00 당량), DCM(20 mL)을 넣고, TFA(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25oC에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 160 mg(미정제)의 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00660
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(140.00 mg, 0.247 mmol, 1.00 당량), DMSO(5 mL)를 넣고, DIEA(95.72 mg, 0.741 mmol, 3.00 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(81.83 mg, 0.296 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상: 40분 내에 H2O:ACN = 100:0에서 H2O:ACN = 60:40으로 증가함; 검출기: UV. 이를 통해 49 mg(24%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([6-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.88 (m, 3H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.06 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.38 (m, 5H), 4.25 - 4.00 (s, 5H), 3.83 - 3.63 (s, 5H), 3.02 - 2.60 (m, 8H), 2.35 - 2.18 (s, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.43 (m, 3H), 1.14 - 0.87 (m, 2H). MS (ES+): m/z 823.40 [M+H+].
2-[[6-([5-클로로-2-[4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 263)의 예시적인 합성
단계 1: 1-이소프로필-5-니트로-인돌린-2,3-디온의 합성
Figure pct00661
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 5-니트로인돌린-2,3-디온(5.00 g, 26.02 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 탄산칼륨(7.19 g, 52.05 mmol, 2.00 당량) 및 2-요오드프로판(6.64 g, 39.04 mmol, 3.90 mL, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 1-이소프로필-5-니트로-인돌린-2,3-디온(4.00 g, 17.08 mmol, 66% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.46 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 1-이소프로필-3-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00662
에탄올(400 mL) 중 1-이소프로필-5-니트로-인돌린-2,3-디온(25.00 g, 106.74 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 트리에틸아민(234.83 mmol, 33 mL, 2.20 당량)을 첨가한 다음, 헥산 중 TMS-디아조메탄(2 M, 117 mL, 2.20 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(1500 mL)에 붓고 디클로로메탄(500 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 석유 에테르(500 mL)의 혼합물 중 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 1-이소프로필-3-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-온을 황색 고형분(45.00 g, 미정제)으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 263.1 [M+1] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.45-5.28 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 3: 3-하이드록시-1-이소프로필-6-니트로-퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00663
디클로로메탄(40 mL) 중 보론 트리브로마이드(46.14 mmol, 4.5 mL, 1.10 당량)의 용액을 400mL 디클로로메탄 중 1-이소프로필-3-메톡시-6-니트로-퀴놀린-2-온(11.00 g, 41.94 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨(1000 mL)에 붓고 디클로로메탄(500 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL), 석유 에테르(500 mL) 및 아세토니트릴(50 mL)의 혼합물로 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 3-하이드록시-1-이소프로필-6-니트로-퀴놀린-2-온(28.00 g, 112.80 mmol, 90% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 280.2 [M+23] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.95 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.58-5.14 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 4: 2-[(1-이소프로필-6-니트로-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pct00664
이 화합물을 2-[(6-아미노-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드와 유사하게 제조하였다. LCMS (ESI) m/z: 320.1 [M+1] +. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.70-5.15 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 5: 2-[(6-아미노-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00665
2-[(1-이소프로필-6-니트로-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(300.00 mg, 0.94 mmol, 1.00 당량)를 질소 하 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 DMF(15 mL) 및 MeOH(15 mL)를 취하였다. Pd/C(30.00 mg, 0.28 mmol, 0.30 당량)를 첨가한 후, 플라스크를 배기시키고 수소로 플러싱하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켜 253 mg의 2-[(6-아미노-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드를 연황색 고형분(92%)으로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 290.00 [M+H+], t R = 0.59분(1.20분 실행).
단계 6: 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00666
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, DIEA(268.01 mg, 2.07 mmol, 3 당량), 2,4,5-트리클로로피리미딘(152.14 mg, 0.83 mmol, 1.2 당량)을 2-[(6-아미노-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(200.00 mg, 0.69 mmol, 1.00 당량), DMSO(5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상: 30분 내에 H2O:ACN = 100:0에서 H2O:ACN = 60:40으로 증가함; 검출기: 254 nm. 183 mg(60%)의 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 436.00 [M+H+], tR = 0.81분(1.20분 실행).
단계 7: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00667
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(300 mg, 0.68 mmol, 1.00 당량), DMSO(25 mL)를 넣고, DIEA(2 mL), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일]이소인돌-1,3-디온(454 mg, 1.02 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18; 이동상: 40분 내에 H2O:ACN = 100:0에서 H2O:ACN = 20:80으로 증가함; 검출기: 254/220 nm. 이를 통해 315 mg(55%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 연황색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.37 (b, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.03 -2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 5H), 2.18 (s, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.20 - 1.18 (m, 2H); LC-MS (ES+): m/z 839.30/841.30 [M+H+].
2-[[6-([5-클로로-2-[4-(2-[1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-4-일]프로판-2-일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 266)의 예시적인 합성
Figure pct00668
30-mL 밀봉된 튜브에, DMSO(10.00 mL) 중 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일]피페라진-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(150.00 mg, 0.257 mmol, 1.00 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌-1,3-디온(106.00 mg, 0.384 mmol, 1.49 당량) 및 DIEA(1.00 mL, 0.008 mmol, 0.03 당량)를 넣었다. 생성된 혼합물을 오일조 중 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 물 (NH4HCO3)/ACN = 0%에서 물 (NH4HCO3)/ACN = 60%로 증가함; 검출기, 254/220 nm. 이를 통해 46.8 mg(21.68%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(2-[1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-4-일]프로판-2-일)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.29 (s, 2H), 2.94-2.79 (m, 3H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H),1.90-1.72 (m, 3H), 1.55-1.31 (m, 2H), 0.89 (s, 6H); LC-MS (ES+): m/z 839.25/841.25[MH+].
2-[[6-([5-클로로-2-[4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 289)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00669
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(1.0 g, 2.96 mmol, 1.0 당량), 삼차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(1.8g, 5.9 mmol, 2.0 당량), 디옥산, K2CO3(1.23g, 8.9 mmol, 3 당량), Pd(dppf)Cl2(217.0 mg, 0.29 mmol, 0.1 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 100oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수조를 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 이어서 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 1.2 g(92%)의 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트를 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 340.15[MH+].
단계 2: 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00670
EA(50 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C(242.16 mg)를 질소 대기 하 200 mL의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 밤새 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 99 %)를 수득하였다. MS (ES+): m/z 442.10[MH+].
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00671
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 2.05 mmol, 1.0 당량), 디옥산(20.0 mL), 1,4-디옥산(10.0 mL) 중 4 M HCl을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 651 mg(93.55%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온을 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 342.10[MH+].
단계 4: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드
Figure pct00672
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCE(100 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온(300 mg, 0.88 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(426.17 mg, 0.88 mmol, 1.0 당량) 및 AcOH(63.3 mg, 1.1 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(279.39 mg, 1.32 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(70 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30 * 150 mm 5 um; 이동상, 물 (10MMOL/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴(8분 내에 42% B상에서 최대 72%); 검출기, 254 nm uv. 이를 통해 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(47.7 mg, 6.70%)를 수득하였다. 1HNMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)11.11(s,1H),8.81(s,1H),8.02(s,1H),7.98-7.87(m,2H),7.85-7.71(m,4H),7.46(d,J=9.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.12(dd,J=12.7,5.5Hz,1H),4.51(d,J=32.8Hz,4H),3.66(s,3H),2.95(d,J=10.9Hz,2H),2.82(t,J=12.9Hz,3H),2.65(d,J=4.6Hz,4H),2.54(s,1H),2.16(s,2H),2.05-1.89(m,3H),1.75(s,7H),1.22(s,1H),1.01(d,J=12.5Hz,2H). MS (ES+): m/z 810.31[MH+].
3-[4-([4-[5-클로로-4-([1-에틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메틸)피페리딘-1-일]-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(예시적인 화합물 295)의 예시적인 합성
단계 1: 1. 삼차-부틸 4-([1-[2-플루오로-3-(메톡시카르보닐)페닐]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00673
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트(1.0 g, 4.3 mmol, 1.0 당량), 삼차-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.22 g, 4.3 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(4.2 g, 12.8 mmol, 3.0 당량), RuPhosPd(0.63 g, 0.86 mmol, 0.2 당량), 테트라하이드로푸란(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90oC에서 밤새 교반하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 480 mg(25.7%)의 삼차-부틸 4-([1-[2-플루오로-3-(메톡시카르보닐)페닐]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 436.30[MH+].
단계 2: 3-(4-[[4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산의 합성
Figure pct00674
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50-mL 밀봉된 튜브에, 삼차-부틸 4-([1-[2-플루오로-3-(메톡시카르보닐)페닐]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-카르복실레이트(850.0 mg, 1.9 mmol, 1.0 당량), 디옥산(20 mL), 물(4 mL) 중 수산화나트륨(312.2 mg, 7.8 mmol, 4.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 60oC에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 890 mg(미정제)의 3-(4-[[4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 422.30[MH+].
단계 3: 삼차-부틸 4-[(1-[3-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]-2-플루오로페닐]피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00675
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 30-mL 밀봉된 튜브에, 3-(4-[[4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)-2-플루오로벤조산(890.0 mg, 2.1 mmol, 1.0 당량), 3-아미노피페리딘-2,6-디온(541.0 mg, 4.2 mmol, 2.0 당량), DIEA(5.0 mL), 디메틸포름아미드(5.0 mL), BOP(1120.6 mg, 2.5 mmol, 1.2 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 단리하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 20분 내에 아세토니트릴/물(NH4HCO3) = 0에서 아세토니트릴/물(NH4HCO3) = 75로 증가함. 이를 통해 500 mg(44.5%)의 삼차-부틸 4-[(1-[3-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]-2-플루오로페닐]피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 532.25[MH+].
단계 4: N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로-3-[4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일]벤즈아미드 염화수소의 합성
Figure pct00676
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[(1-[3-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]-2-플루오로페닐]피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(400.0 mg, 1 당량), 디옥산(4.0 mL), 염화수소(4.0 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켜 464 mg(미정제)의 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로-3-[4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일]벤즈아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 432.20[MH+].
단계 5: 5. 3-[4-([4-[5-클로로-4-([1-에틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메틸)피페리딘-1-일]-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드의 합성
Figure pct00677
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 30-mL 밀봉된 튜브에 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로-3-[4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일]벤즈아미드(205.0 mg, 0.47 mmol, 2.0 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-에틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(100.0 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량), DMSO(5.0 mL), DIEA(2.0 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 다음 조건의 플래쉬-분취-HPLC로 단리하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 20분 내 아세토니트릴/물(NH4HCO3) = 0 에서 아세토니트릴/물(NH4HCO3) = 80까지 증가함. 이를 통해 44.3 mg(23.0%)의 3-[4-([4-[5-클로로-4-([1-에틸-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페라진-1-일]메틸)피페리딘-1-일]-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ10.83 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=2.4Hz,2H), 7.72-7.50 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 4H), 4.80-4.71(m, 1H) 4.57 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.64-3.60 (m ,4H),3.05-2.55 (m ,7H), 2.49-2.39(m, 5H),2.22-1.95 (m, 4H)，1.82-1.65 (m, 3H), 1.25-1.21 (m,6H). MS (ES+): m/z 817.25[MH+].
2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]옥시]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(예시적인 화합물 303)의 예시적인 합성
단계 1: 단계 1: 6-니트로-1H-퀴놀린-2-온의 합성, 3-브로모-1-에틸-6-니트로퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00678
농축된 황산(15 mL) 중 1H-퀴놀린-2-온(3.50 g, 24.11 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 농축된 질산(11.11 mmol, 0.5 mL, 0.46 당량) 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 질산(22.22 mmol, 1 mL, 0.92 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 물(100 mL)로 세척하였다. 고형분을 감압 하에 농축시켜 6-니트로-1H-퀴놀린-2-온(2.50 g, 13.15 mmol, 55% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 191.2 [M+1] +. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.67 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
단계 2: 3-브로모-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00679
6-니트로-1H-퀴놀린-2-온(12.00 g, 63.11 mmol, 1.00 당량), 브롬산나트륨(12.38 g, 82.04 mmol, 1.30 당량) 및 물(100 mL)의 현탁액에 브롬화수소(2120 mmol, 240 mL, 48% 순도, 33.62 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그런다음, 반응 혼합물을 얼음물(300 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 3-브로모-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온(15.00 g, 55.75 mmol, 88% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC/MS (ESI) m/z: 269.0 [M+1]+. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ =12.77 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
단계 3: 3-브로모-1-에틸-6-니트로-퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00680
N,N'-디메틸포름아미드(50 mL) 중 3-브로모-6-니트로-1H-퀴놀린-2-온(6.00 g, 22.30 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(10.90 g, 78.86 mmol, 3.54 당량) 및 요오드에탄(44.60 mmol, 3.57 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 얼음물(100 mL)에 붓고 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르(300 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 감압 하에 건조시켜 3-브로모-1-에틸-6-니트로-퀴놀린-2-온(4.00 g, 13.46 mmol, 30% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 299.0 [M+1]+. 1H NMR:(400MHz, DMSO-d6) δ =8.79-8.74 (m, 2H), 8.42 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 1-에틸-3-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-2-온의 합성
Figure pct00681
디옥산(50 mL) 및 물(100 mL) 중 3-브로모-1-에틸-6-니트로-퀴놀린-2-온(3.00 g, 10.10 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화칼륨(1.70 g, 30.29 mmol, 3.00 당량) 및 메탄설포나토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1'1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(0.92 g, 1.01 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 염산(1 M)으로 잔류물의 pH를 6으로 조정하고 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 1-에틸-3-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-2-온(2.20 g, 9.39 mmol, 93% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: (ESI) m/z: 235.1 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5: 2-[(1-에틸-6-니트로-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pct00682
아세토니트릴(5 mL) 중 1-에틸-3-하이드록시-6-니트로-퀴놀린-2-온(1.00 g, 4.27 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(1.77 g, 12.81 mmol, 3.00 당량) 및 2-브로모-N-메틸-아세트아미드(0.65 g, 4.27 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 2-[(1-에틸-6-니트로-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(1.20 g, 3.93 mmol, 92% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 328.2 [M+23]+. HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ =8.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6: 2-[(6-아미노-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00683
테트라하이드로푸란(25 mL) 및 메탄올(30 mL) 중 2-[(1-에틸-6-니트로-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(1.00 g, 3.28 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 탄소 상의 팔라듐(0.15 g, 10% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하 1 기압 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 2-[(6-아미노-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(1.00 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 276.1 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6: 2-[[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pct00684
디메틸설폭시드(30 mL) 중 2-[(6-아미노-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴)옥시]-N-메틸-아세트아미드(1.00 g, 3.63 mmol, 1.00 당량) 및 디이소프로필에틸아민(10.90 mmol, 1.90 mL, 3.00 당량)의 혼합물에 2,4,5-트리클로로피리미딘(1.33 g, 7.26 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100oC 에서 1시간 동안 교반하고, 얼음물(50 mL)에 붓고 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르(50 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)의 용액으로 처리하고 여과하여 2-[[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(1.20 g, 2.84 mmol, 78% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: 422.3 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ =9.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 7: 삼차-부틸 6-(4-피리딜옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00685
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 피리딘-4-올(223 mg, 2.34 mmol,1.00 당량), 삼차-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 2.34 mmol, 1.00 당량) 및 트리페닐포스핀(800 mg, 3.05 mmol, 1.30 당량)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(616 mg, 3.05 mmol, 0.6 mL, 1.30 당량)를 25oC에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 0/1)로 정제하였다. 생성물 삼차-부틸 6-(4-피리딜옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 1.72 mmol, 73% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz, 2H), 4.64 - 4.61 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.38 -2.33 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 291.2 [M+1] +.
단계 8: 6-(1-벤질피리딘-1-이움-4-일)옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00686
아세토니트릴(50 mL) 중 삼차-부틸 6-(4-피리딜옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(4.2 g, 14.46 mmol, 1.00 당량)의 용액에 벤질 브로마이드(2.72 g, 15.91 mmol, 1.9 mL, 1.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰을 때 백색 침전물을 형성하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 아세토니트릴(50 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물 삼차-부틸 6-(1-벤질피리딘-1-이움-4-일)옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(5 g, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 9: 삼차-부틸 6-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00687
메탄올(30 mL) 중 삼차-부틸 6-(1-벤질피리딘-1-이움-4-일)옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.50 g, 6.55 mmol, 1.00 당량)의 용액에 보로하이드라이드 나트륨(1.49 g, 39.32 mmol, 6.00 당량)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(60 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(60 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(60 mL)으로 세척하고, 염수(60 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1 내지 0/1)로 정제하여 삼차-부틸 6-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵-2-카르복실레이트(500 mg, 1.30 mmol, 20% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.16 - 7.40 (m, 5H), 4.44 (s, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 3.75 - 3.88 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.83 - 2.91 (m, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 4H), 2.00 - 2.13 (m, 4H), 1.36 (s, 9H).
단계 10: 삼차-부틸 6-(4-피페리딜옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00688
메탄올(20 mL) 중 삼차-부틸 6-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(500 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄소 상 팔라듐(500 mg, 10% 순도)을 수소(수소 풍선, 15 psi) 하 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 6-(4-피페리딜옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(350 mg, 1.18 mmol, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 3.85 - 3.96 (m, 1H), 3.63 - 3.84 (m, 4H), 3.15 - 3.29 (m, 2H), 2.81 - 2.90 (m, 1H), 2.50 - 2.77 (m, 2H), 2.31 - 2.44 (m, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.25 - 1.13 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 241.3 [M-56] +.
단계 11: 삼차-부틸 6-[[1-[5-클로로-4-[[1-에틸-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-6-퀴놀릴]아미노]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00689
디메틸설폭시드(4 mL) 중 삼차-부틸 6-(4-피페리딜옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(300 mg, 1.01 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(392 mg, 3.04 mmol, 3.00 당량) 및 2-[[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세테이트(299 mg, 0.7 mmol, 0.70 당량)를 110℃에서 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 * 25 * 10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 37% 내지 70%, 11분)로 정제하여 삼차-부틸 6-[[1-[5-클로로-4-[[1-에틸-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-6-퀴놀릴]아미노]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(300 mg, 0.44 mmol, 43% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 682.3 [M] +.
단계 11: 2-[[6-[[2-[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-1-피페리딜]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00690
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 6-[[1-[5-클로로-4-[[1-에틸-3-[2-(메틸아미노)-2-옥소-에톡시]-2-옥소-6-퀴놀릴]아미노]피리미딘-2-일]-4-피페리딜]옥시]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(100 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(770 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL, 46.07 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20oC에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-[[6-[[2-[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-1-피페리딜]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(100 mg, 0.14 mmol, 98% 수율, 트리플루오로아세트산)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 582.3 [M] +.
단계 12: 2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]옥시]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pct00691
디메틸설폭시드(3 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-이소인돌린-1,3-디온(44 mg, 0.16 mmol, 1.10 당량)의 용액에 2-[[6-[[2-[4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)-1-피페리딜]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(100 mg, 1.00 당량, 트리플루오로아세트산) 및 디이소프로필에틸아민(93 mg, 0.72 mmol, 5.00 당량)을 100℃에서 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Luna C18 150 * 25 mm * 10 um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 30% 내지 60%, 10분)로 정제하여 2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]옥시]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(77.4 mg, 0.09 mmol, 62% 수율, 97% 순도)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 838.3 [M] +. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.29 - 4.37 (m, 2H), 4.05 - 4.13 (m, 3H), 3.97 - 4.05 (m, 4H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 3H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 3H), 2.10 - 2.16 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.87 (m, 2H), 1.33 - 1.43 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2-[[6-([5-클로로-2-[(3S)-3-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]옥시]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-시클로프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 336)의 예시적인 합성
단계 1: 1-시클로프로필인돌-2,3-디온의 합성
Figure pct00692
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 이사틴(2.94 g, 19.982 mmol, 1.00 당량), 시클로프로필보론산(3.43 g, 39.964 mmol, 2.00 당량), Na2CO3(4.24 g, 39.964 mmol, 2.00 당량), Cu(OAc)2(3.63 g, 19.982 mmol, 1.00 당량), DCE(60.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 NH4Cl(수용액)으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(5:1)로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-시클로프로필인돌-2,3-디온(2.75 g, 74%)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 1-시클로프로필-5-니트로인돌-2,3-디온의 합성
Figure pct00693
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-시클로프로필인돌-2,3-디온(2.70 g, 14.423 mmol, 1.00 당량), H2SO4(40.00 mL), 칼륨옥시 아질산염(2.19 g, 21.661 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 물/얼음조 중 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 50 mL의 염수(수용액)를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하고, 염수(2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 3.65 g(109%)의 1-시클로프로필-5-니트로인돌-2,3-디온을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3 내지 7: 2-([1-시클로프로필-6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00694
실시예 263의 단계 2 내지 6을 사용하여, 1-시클로프로필-5-니트로인돌-2,3-디온으로부터 표제 화합물을 제조하여, 420 mg(97%)의 2-([1-시클로프로필-6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 434.05 [MH+].
단계 8: 삼차-부틸 (3S)-3-[[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00695
DCM(100 mL) 중 터트-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(5.0 g, 23 mmol, 1.0 당량)의 용액을 TsCl(6.6 g, 34.5 mmol, 1.5 당량), Et3N(7.00 g, 69 mmol, 3.0 당량), DMAP(0.3 g, 2.3 mmol, 0.1 당량)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 석유 에테르 중 0 내지 60%의 EtOAc로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이를 통해 6.8 g(84%)의 터트-부틸 (3S)-3-[[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 270.15 [MH+].
단계 9: 삼차-부틸 (3S)-3-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00696
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 (3S)-3-[[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(6.8 g, 18 mmol, 1.0 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-하이드록시이소인돌-1,3-디온(6.0 g, 21.6 mmol, 1.2 당량), K2CO3(3.8 g, 27 mmol, 1.5 당량), DMF(100 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 -70oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물/얼음에 붓고, 생성물을 침전시켰다. 이를 통해 6.6 g(76%)의 삼차-부틸 (3S)-3-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일]옥시]메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 472.25 [MH+].
단계 10: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]이소인돌-1,3-디온 염화수소의 합성
Figure pct00697
삼차-부틸 N-[(2S)-3-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]옥시]-2-메틸프로필]카르바메이트(1.0 g)를 1,4-디옥산(10 mL)에 취하고 1,4-디옥산 중 5 mL의 4 M HCl로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 900 mg의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]이소인돌-1,3-디온 HCl을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 372.05 [MH+].
단계 11: 2-[[6-([5-클로로-2-[(3S)-3-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]옥시]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-시클로프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00698
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, 2-([1-시클로프로필-6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(87.00 mg, 0.200 mmol, 1.00 당량), DMSO(3.0 mL), DIEA(1 mL), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[(3S)피페리딘-3-일메톡시]이소인돌-1,3-디온(133.92 mg, 0.361 mmol, 1.80 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래쉬-분취-HPLC로 정제하였다: 이동상, 30분 내 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 0/100에서 아세토니트릴/물(10 mmol/LNH4HCO3) = 60/40으로 증가함. 이를 통해 53.8 mg(39%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[(3S)-3-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]옥시]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-시클로프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ11.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.66 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 1.97-1.96 (m, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.74 (s, 2H). MS (ES+): m/z 769.10 [MH+].
2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(예시적인 화합물 372)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 합성
Figure pct00699
디메틸 설폭시드(8 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-이소인돌린-1,3-디온(1 g, 3.62 mmol, 1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.40 g, 10.86 mmol, 3 당량)의 용액에 삼차-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.05 g, 3.98 mmol, 1.1 당량, HCl)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. TLC(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 물(80 mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:석유(40 mL, v/v=1:1) 중에서 분쇄하여 생성물을 황녹색 고형분으로서 수득하였다. 삼차-부틸 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(1.4 g, 2.90 mmol, 80% 수율)를 황녹색 고형분으로서 수득하였다. 1HNMR: EW4821-1059-P1A (400 MHz, 클로로FORM-d) δ: 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.52 - 3.33 (m, 4H), 2.98 - 2.63 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00700
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(400 mg, 0.828 mmol, 1 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.54 g, 13.51 mmol, 16.29 당량)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(400 mg, 0.805 mmol, 97% 수율, TFA 염)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 383.3 [M+1] +.
단계 3: 삼차-부틸 4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00701
디클로로메탄(5 mL) 중 5-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온(200 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량, 트리플루오로아세트산염)에 디이소프로필에틸아민(104 mg, 0.81 mmol, 0.14 mL, 2.00 당량) 및 삼차-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(86 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리아세트옥시보로하이드라이드 나트륨(213 mg, 1.01 mmol, 2.50 당량)을 혼합물에 첨가하고 20℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 150 * 40 mm * 15 um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 16% 내지 46%,10분)로 정제하여, 삼차-부틸 4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.32 mmol, 79% 수율, 포르메이트염)를 녹색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 580.2 [M+1] +.
단계 4: 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[7-(4-피페리딜메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00702
디클로로메탄(8 mL) 중 삼차-부틸 4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량, 포르메이트)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.54 g, 13.51 mmol, 1.00 mL, 42.25 당량)을 첨가하고, 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 여액을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 * 25 * 10 um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 0% 내지 22%,12분)로 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[7-(4-피페리딜메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]이소인돌린-1,3-디온(150 mg,0.29 mmol, 89% 수율, 포르메이트)을 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.64 - 8.40 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 5H), 2.92 - 2.83 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.05 - 1.77 (m, 8H), 1.36 - 1.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 480.3 [M+1] +.
단계 5: 2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pct00703
디메틸설폭시드(2 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[7-(4-피페리딜메틸)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일]이소인돌린-1,3-디온(100 mg, 0.19 mmol,1.00 당량, 포르메이트)의 용액에 디이소프로필에틸아민(98.36 mg, 0.76 mmol, 0.13 mL, 4.00 당량) 및 2-[[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소-3-퀴놀린]옥시]-N-메틸-아세트아미드(83 mg, 0.19 mmol, 1.00 당량)을 120℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Luna C18 150 * 25 mm * 10 um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 18% 내지 38%, 10분)로 정제하여 2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸]-1-피페리딜]피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(43.7 mg, 0.05 mmol, 24% 수율, 96% 순도, 포르메이트)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.40 - 2.22 (m, 4H), 2.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 7H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.12 - 0.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 879.3 [M+1] +.
2-[[6-([5-클로로-2-[4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 386)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00704
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온(2.00 g, 5.93 mmol, 1.00 당량), 삼차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(1834.37 mg, 5.93 mmol, 1 당량), K2CO3(1639.79 mg, 11.86 mmol, 2 당량), Pd(dppf)Cl2(434.08 mg, 0.59 mmol, 0.1 당량), 디옥산(20 mL, 226.97 mmol, 39.79 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 100oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수조를 이용하여 실온으로 냉각시켰다. 이어서 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 2.3 g(88%)의 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 440 [MH+].
단계 2: 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00705
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(2.10 g, 4.77 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Pd/C(1.50 g, 14.09 mmol, 2.95 당량)를 질소 분위기 하 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.9 g, 90.1%)를 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 442 [MH+].
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00706
질소의 불활성 분이기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트(400.00 mg, 0.90 mmol, 1.00 당량), 디옥산(19.96 mg, 0.22 mmol, 0.25 당량), 염화수소(9.91 mg, 0.27 mmol, 0.30 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 300 mg(97.00%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온을 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 342 [MH+].
단계 4: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00707
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온(100.00 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-포르밀피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(150.28 mg, 0.29 mmol, 1 당량), DCE(10 mL), HOAc(1.76 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량)을 넣은 후, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, NaBH(OAc)3(124.17 mg, 0.58 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3), 10분 내 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 56.2 mg(22.84%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]메틸)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ11.12 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.85-7.70 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 5.16-5.10 (m, 2H), 4.54-4.48 (m, 4H), 2.98-2.81 (m, 5H), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.56 (s, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 6H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.23 (s, 2H), 1.07-1.02 (m, 2H). MS (ES+): m/z 838.30 [MH+].
2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(예시적인 화합물 371)의 예시적인 합성
단계 1: 벤질 3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00708
삼차 부탄올(60 mL) 및 물(50 mL) 중 벤질 2,5-디하이드로피롤-1-카르복실레이트(5.00 g, 24.60 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리포타슘;헥사시아노철(3-)(20.25 g, 61.50 mmol, 16.88 mL, 2.50 당량), 탄산칼륨(8.50 g, 61.50 mmol, 2.50 당량), 메탄설폰아미드(2.34 g, 24.60 mmol, 1.00 당량) 및 칼륨 오스메이트(91 mg, 0.25 mmol, 0.01 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 20:1)가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨(60 mL)으로 급냉시켰다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(60 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염수(60 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 잔류물을 60 mL의 5:1 석유 에테르:에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 벤질 3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 21.07 mmol, 86% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.94 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H).
단계 2: 벤질 N,N-비스(2-옥소에틸)카바메이트의 제조
Figure pct00709
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 벤질 3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(2.50 g, 10.54 mmol, 1.00 당량)의 용액에 물(4 mL) 중 나트륨 과요오드산염(3.38 g, 15.81 mmol, 875.85 uL, 1.50 당량)의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 아황산나트륨(80 mL)으로 급냉시켰다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 벤질 N,N-비스(2-옥소에틸)카르바메이트(2.20 g, 9.35 mmol, 89% 수율)를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(삼차-부틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-(4-((벤질옥시)카르보닐) 피페라진-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00710
메탄올(100 mL) 중 1-(삼차-부틸)-2-메틸(2S,4R)-4-아미노피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(1.80 g, 7.37 mmol, 1.00 당량)의 용액에 벤질 N,N-비스(2-옥소에틸)카르바메이트(2.08 g, 8.84 mmol, 1.20 당량)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 보란,2-메틸피리딘(3.13 g, 29.27 mmol, 3.97 당량)을 첨가하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)로 급냉시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물(2.40 g, 73% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 δ: 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 9H).
단계 4: 벤질 4-[(3R,5S)-1-삼차-부톡시카르보닐-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00711
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 1-(삼차-부틸)-2-메틸(2S,4R)-4-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(2.20 g, 4.92 mmol, 1.00 당량)의 용액에 리튬 보로하이드라이드(535 mg, 24.58 mmol, 5.00 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(100 mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1 내지 0:1)로 정제하여, 벤질 4-[(3R,5S)-1-삼차-부톡시카르보닐-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(2.00 g, 4.77 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 7.51 - 7.13 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 5H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 420.2 [M+1] +
단계 5: 벤질 4-[(3R,5S)-1-삼차-부톡시카르보닐-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00712
테트라하이드로푸란(20 mL) 중 벤질 4-[(3R,5S)-1-삼차-부톡시카르보닐-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.50 g, 3.58 mmol, 1.00 당량)의 용액에 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-하이드록시-이소인돌린-1,3-디온(981 mg, 3.58 mmol,1.00 당량) 및 트리페닐포스핀(1.41 g, 5.36 mmol, 1.50 당량)을 질소 하 20℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.08 g, 5.36 mmol, 1.04 mL, 1.50 당량)를 20℃에서 적가하였다. 혼합물을 70℃까지 가온하고 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 20% 내지 45%, 20분)로 정제하여 벤질 4-[(3R,5S)-1-삼차-부톡시카르보닐-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(800 mg, 33% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 676.4[M+1] +.
단계 6: 벤질 4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00713
디클로로메탄(16 mL) 중 벤질 4-[(3R,5S)-1-삼차-부톡시카르보닐-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(770 mg, 1.14 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 6.00 mL, 21.06 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 감압 하에 농축시켜 벤질 4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(750 mg, 미정제, 염산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 576.4[M+1] +.
단계 7: 벤질 4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00714
디메틸 포름아미드(4 mL) 중 벤질 4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(280 mg, 0.41 mmol,1.00 당량, 트리플루오로아세트산염)의 용액에 디이소프로필에틸아민(105 mg, 0.81 mmol, 0.14 mL, 2.00 당량) 및 포름알데히드(329 mg, 4.06 mmol, 0.30 mL, 10.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(215 mg, 1.02 mmol, 2.50 당량)를 첨가하고, 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(40 mL), 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 벤질 4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(220 mg, 0.37 mmol, 92% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 590.3[M+1] +.
단계 8: 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[[(2S,4R)-1-메틸-4-피페라진-1-일-피롤리딘-2-일]메톡시]이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00715
트리플루오로에탄올(15 mL) 중 벤질 4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(220 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄소 상 팔라듐(100 mg, 10% 순도)을 수소(15 psi) 하에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[[(2S,4R)-1-메틸-4-피페라진-1-일-피롤리딘-2-일]메톡시]이소인돌린-1,3-디온(160 mg, 0.35 mmol, 94% 수율)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z: 456.4 [M+1] +.
단계 9: 2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pct00716
디메틸설폭시드(4 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[[(2S,4R)-1-메틸-4-피페라진-1-일-피롤리딘-2-일]메톡시]이소인돌린-1,3-디온(150 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(128 mg, 0.99 mmol, 0.17 mL, 3.00 당량) 및 2-[[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀린]옥시]-N-메틸-아세트아미드(139 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)를 120℃에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Luna C18 150 * 25 mm * 10 um;이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 13% 내지 33%, 10분)로 정제하여 2-[[6-[[5-클로로-2-[4-[(3R,5S)-5-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노]-1-에틸-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(52.1 mg, 17% 수율, 93% 순도, 포르메이트)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 11.11 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 5.23 - 5.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.63 - 3.62 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.66 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 5H), 2.26 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 841.3 [M+1] +.
2-[[6-[[5-클로로-2-[(2S,6R)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-6-메틸-모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(예시적인 화합물 383)의 예시적인 합성
단계 1: (2S)-1-아미노-3-벤질옥시-프로판-2-올의 합성
Figure pct00717
수산화 암모늄(200 mL) 중 (2S)-2-(벤질옥시메틸)옥시란(10.00 g, 60.90 mmol)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna c18 250 mm * 100 mm * 10 um; 이동상:[물(0.225%FA)-ACN];B%: 2ACN%-20ACN%, 5분)로 정제하여 (2S)-1-아미노-3-벤질옥시-프로판-2-올(10.60 g, 96% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.24 - 7.40 (m, 5 H), 4.53 (s, 2 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 3.42 - 3.52 (m, 2 H), 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 2.65 - 2.74 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 182.1 [M+1] +.
단계 2: (2R)-N-[(2S)-3-벤질옥시-2-하이드록시-프로필]-2-클로로-프로판아미드의 합성
Figure pct00718
에탄올(70 mL) 중 (2S)-1-아미노-3-벤질옥시-프로판-2-올(4.00 g, 22.07 mmol)의 용액에 메틸 (2R)-2-클로로프로파노에이트(3.25 g, 26.49 mmol, 2.82 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 세척하고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 내지 3/1)로 정제하여 (2R)-N-[(2S)-3-벤질옥시-2-하이드록시-프로필]-2-클로로-프로판아미드(1.00 g, 17% 수율)를 회백색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 8.17 (br t, J=5.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.41 (m, 5 H), 5.02 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.54 (q, J=6.8 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.36 (s, 1 H), 3.27 (dt, J=13.2, 5.6 Hz, 1 H), 3.01 - 3.11 (m, 1 H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 272.1 [M+1] +.
단계 3: (2R,6S)-6-(벤질옥시메틸)-2-메틸-모르폴린-3-온의 합성
Figure pct00719
테트라하이드로푸란(200 mL) 중 (2R)-N-[(2S)-3-벤질옥시-2-하이드록시-프로필]-2-클로로-프로판아미드(2.50 g, 9.20 mmol) 및 수소화 나트륨(736 mg, 18.40 mmol, 60% 순도)의 혼합물을 배기하고 질소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 물(200 mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 (2R,6S)-6-(벤질옥시메틸)-2-메틸-모르폴린-3-온(1.54 g, 71% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29 - 7.42 (m, 5 H), 6.40 - 6.61 (m, 1 H), 4.54 - 4.64 (m, 2 H), 3.94 - 4.49 (m, 1 H), 3.94 - 4.19 (m, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.48 - 3.59 (m, 1 H), 3.31 - 3.46 (m, 2 H), 1.47 - 1.55 (m, 3 H). MS (ESI) m/z: 236.1 [M+1] +.
단계 4: (2S)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸모르폴린의 합성
Figure pct00720
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 (2R,6S)-6-(벤질옥시메틸)-2-메틸-모르폴린-3-온(1.54 g, 6.55 mmol)의 용액에 수소화 리튬 알루미늄(497 mg, 13.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 버블링이 중단될 때까지 5% NaOH 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 (2S)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸모르폴린(1.33 g, 92% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z: 222.1 [M+1] +.
단계 5: 삼차-부틸 (2S,6R)-2-(벤질옥시메틸)-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트 및 삼차-부틸 (2S,6S)-2-(벤질옥시메틸)-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00721
디클로로메탄(10 mL) 중 (2S)-2-((벤질옥시)메틸)-6-메틸모르폴린(1.33 g, 6.01 mmol) 및 트리에틸아민(1.82 g, 18.03 mmol)의 용액에 디-삼차-부틸디카르보네이트(2.62 g, 12.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex 루나 C18 150 * 40 mm * 15 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 57% 내지 77%, 11분)으로 정제하여 삼차-부틸 (2S,6R)-2-(벤질옥시메틸)-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트(700 mg, 36% 수율) (1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.21 - 7.43 (m, 5 H), 4.50 (s, 2 H), 3.73 - 3.97 (m, 2 H), 3.36 - 3.56 (m, 4 H), 2.76 - 3.12 (m, 1 H), 1.41 - 1.56 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), MS (ESI) m/z: 222.2 [M-100+1] +) 및 삼차-부틸 (2S,6S)-2-(벤질옥시메틸)-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트(410 mg, 21% 수율) (1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.43 - 7.24 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.95 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 3H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)) 을 회백색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 삼차-부틸 (2S,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00722
메탄올(5 mL) 중 삼차-부틸 (2S,6R)-2-(벤질옥시메틸)-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트(600 mg, 1.87 mmol)의 용액에 활성탄 촉매 상 팔라듐(60 mg, 10% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 1 기압 하 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 삼차-부틸 (2S,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트(470 mg, 미정제)를 회백색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z: 132.1 [M-100+1] +.
단계 7: 삼차-부틸 (2R,6S)-2-메틸-6-(p-톨릴설포닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00723
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 (2S,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트(470 mg, 2.03 mmol)의 용액에 트리에틸아민(617 mg, 6.10 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(25 mg, 0.20 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 염화물(388 mg, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(50 mL)로 급냉시켰다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1 내지 5:1)로 정제하여 삼차-부틸 (2R,6S)-2-메틸-6-(p-톨릴설포닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(550 mg, 70% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 286.0 [M-100+1] +.
단계 8: (2S,6R)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트의 합성
Figure pct00724
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 삼차-부틸 (2R,6S)-2-메틸-6-(p-톨릴설포닐옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(200 mg, 0.52 mmol) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-하이드록시-이소인돌린-1,3-디온(156 mg, 0.57 mmol)의 용액에 탄산칼륨(215 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 150 * 25 * 10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 36% 내지 66%, 10분)로 정제하여 삼차-부틸 (2S,6R)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트(20 mg, 8% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 510.1 [M+23] +.
단계 9: 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[[(2S,6R)-6-메틸모르폴린-2-일]메톡시]이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00725
디클로로메탄(2 mL) 중 삼차-부틸 (2S,6R)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-6-메틸-모르폴린-4-카르복실레이트(20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[[(2S,6R)-6-메틸모르폴린-2-일]메톡시]이소인돌린-1,3-디온(17 mmol, 98% 수율, 염산염)을 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z: 388.3 [M+1] +.
단계 10: 2-[[6-[[5-클로로-2-[(2S,6R)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-6-메틸-모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pct00726
디메틸설폭시드(1 mL) 중 2-[[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(21 mg, 0.05 mmol) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[[(2S,6R)-6-메틸모르폴린-2-일]메톡시]이소인돌린-1,3-디온(17 mg, 0.04 mmol, 염산염)의 용액에 디이소프로필에틸아민(26 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 * 25 * 10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 36% 내지 60%, 8분)로 정제하여 2-[[6-[[5-클로로-2-[(2S,6R)-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시메틸]-6-메틸-모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소-3-퀴놀릴]옥시]-N-메틸-아세트아미드(14 mg, 45% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 11.12 (s, 1H), 9.16 - 8.85 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.11 (br dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 2H), 4.49 (br s, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 3H), 4.11 - 3.86 (m, 3H), 3.82 - 3.58 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.66 (br d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.55 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (br d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 787.3 [M+1] +.
2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(1r,3r)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 403)의 예시적인 합성
단계 1: 1의 합성. 삼차-부틸 4-[(1R,3R)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00727
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-mL 밀봉된 튜브에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온(200 mg, 0.6 mmol, 1.0 당량), DMF(20 ml), DIEA(227 mg, 1.8 mmol, 3.0 당량), 삼차-부틸 4-[(1S,3S)-3-[(4-니트로벤젠설포닐)옥시]시클로부톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(WO2018102725, 267.5 mg, 0.6 mmol, 1.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 65oC에서 36시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 25분 이내에 아세토니트릴/물 = 10에서 아세토니트릴/물 = 70으로 증가함; 검출기, 254 nm. 이를 통해 60 mg(17%)의 삼차-부틸 4-[(1R,3R)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 595.30 [MH+].
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[1-[(1r,3r)-3-(피페리딘-4-일옥시)시클로부틸]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00728
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[(1r,3r)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량), DCM(10 mL), TFA(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 55 mg(99%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[1-[(1r,3r)-3-(피페리딘-4-일옥시)시클로부틸]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 495.30 [MH+].
단계 3: 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(1r,3r)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00729
DMSO(3 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[1-[(1r,3r)-3-(피페리딘-4-일옥시)시클로부틸]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온(50.0 mg, 0.1 mmol, 1.0 당량) 및 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(31.0 mg, 0.1 mmol, 0.7 당량)의 용액에 DIEA(79 mg)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음의 조건을 갖는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3), 30분 내 0% 내지 55% 구배; 검출기, UV 254 nm. 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(1r,3r)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(21 mg, 23%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.50-5.20 (m, 1H), 5.19-5.12(m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.25-4.01(m, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.25-3.10 (m, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.15 (s, 2H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.92-1.78 (m, 6H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.21 (s, 1H). LC-MS (ES+): m/z 894.25, [MH+].
2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(1r,3r)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 409)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 4-[(1R,3R)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00730
20-mL 밀봉된 튜브에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온(300 mg, 0.8 mmol, 1 당량), 삼차-부틸 4-[(1S,3S)-3-[(4-니트로벤젠설포닐)옥시]시클로부톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(WO2018102725, 401 mg, 0.8 mmol, 1 당량), DMF(10 mL), DIEA(1 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 65oC에서 48시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 0에서 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 60으로 증가함; 검출기, 220 nm. 이를 통해 100 mg(19.13%)의 삼차-부틸 4-[(1r,3r)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-카르복실레이트를 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 595.3, [MH+].
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[1-[(1R, 3R)-3-(피페리딘-4-일옥시)시클로부틸]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00731
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[(1R,3R)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.16 mmol, 1 당량), 트리플루오로아세트알데히드(0.5 mL), DCM(1 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 83 mg(99%)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[1-[(1R, 3R)-3-(피페리딘-4-일옥시)시클로부틸]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온을 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 495.25[MH+].
단계 3: 6. 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(1R,3R)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00732
10-mL 밀봉된 튜브에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[1-[(1R,3R)-3-(피페리딘-4-일옥시)시클로부틸]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온(83 mg, 1.5 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)아세트아미드(48 mg, 1.0 당량), DIEA(0.5 mL), DMS(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 100oC에서 3시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 0에서 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 60으로 증가함; 검출기, 254 nm. 이를 통해 50 mg(49%)의 2-([6-[(5-클로로-2-[4-[(1r,3r)-3-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]피페리딘-1-일]시클로부톡시]피페리딘-1-일]피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드를 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ10.15 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.68-8.03 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.01-4.35 (m, 3H), 2.49-3.13 (m, 10H), 2.26-2.27 (m, 3H), 1.78-2.49 (m, 6H), 1.55-1.78 (m, 8H), 1.45-1.48 (m, 6H), 1.27-1.47 (m, 2H). MS (ES+): m/z 894.25 [MH+].
2-[[6-([5-클로로-2-[4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-4-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 423)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-4-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00733
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-mL 밀봉된 튜브에, 삼차-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트(407 mg, 1.2 당량), 3-(7-브로모-1-옥소-3H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온(386 mg, 1.00 당량), Cs2CO3(782 mg, 2.0 당량), Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘 (o-피콜린(50 mg, 0.05 당량), DMF(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 80℃에서 밤새 교반하였다. 고형분을 걸러냈다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 0/100에서 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 60/40으로 증가함. 생성물을 수득하고 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 215 mg(34.24%)의 삼차-부틸 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-4-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일]-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온의 합성
Figure pct00734
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-4-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-카르복실레이트(215.00 mg), DCM(5.00 mL), 트리플루오로아세트알데히드(1.00 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 240 mg의 3-[1-옥소-4-[4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일]-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-4-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00735
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, 3-[1-옥소-4-[4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일]-3H-이소인돌-2-일]피페리딘-2,6-디온(170.00 mg, 2.0 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(87.00 mg, 1.0 당량), DMSO(3 mL), DIEA(1 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 0/100에서 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 60/40으로 증가함. 이를 통해 69 mg의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-3H-이소인돌-4-일]피페리딘-4-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.75 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.69-2.63 (m,1H), 2.47 (s, 4H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38-1.16 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 825.30 [MH+].
2-[[6-([5-클로로-2-[4-([2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 451)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 7-[4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-카르보닐]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00736
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-(삼차-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실산(270 mg, 1.002 mmol, 1.00 당량), DMF(5 mL), DIEA(0.5 mL), 벤질 피페라진-1-카르복실레이트(220.81 mg, 1.000 mmol, 1.00 당량), T3P(1594.80 mL, 5.010 mmol, 5.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 20 mL의 물/얼음을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 0/100에서 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 60/40으로 증가함. 생성물을 수득하고 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 244 mg(52%)의 삼차-부틸 7-[4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-카르보닐]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 삼차-부틸 7-([4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일]메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00737
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-mL 밀봉된 튜브에, Zn(OAc)2(1099 mg, 5.988 mmol, 4.00 당량), 테트라하이드로푸란(10 mL), 트리에톡시실란(984 mg, 5.988 mmol, 4.00 당량), 삼차-부틸 7-[4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-카르보닐]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(706 mg, 1.497 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 30℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 10 mL의 1 M MeOH를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 660 mg(96.34%)의 삼차-부틸 7-([4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일]메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 삼차-부틸 7-(피페라진-1-일메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00738
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 7-([4-[(벤질옥시)카르보닐]피페라진-1-일]메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(660 mg, 1.442 mmol, 1.00 당량), 이소프로필 알코올(10.00 mL), Pd(OH)2/C(300 mg)를 질소 분위기 하에 넣었다. 이어서, 플라스크를 진공화시키고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용한 수소 분위기 하 35oC에서 4시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 이를 통해 620 mg의 삼차-부틸 7-(피페라진-1-일메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 삼차-부틸 7-([1-[5-클로로-4-([1-이소프로필-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00739
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 20-mL 밀봉된 튜브에, 삼차-부틸 7-(피페라진-1-일메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(600 mg, 1.855 mmol, 1.00 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(647 mg, 1.484 mmol, 0.80 당량), DMSO(5 mL), DIEA(1 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 0/100에서 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 60/40으로 증가함. 생성물을 수득하고 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 820 mg(61%)의 삼차-부틸 7-([1-[5-클로로-4-([1-이소프로필-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 2-[(6-[[2-(4-[2-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸]피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00740
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 7-([1-[5-클로로-4-([1-이소프로필-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]메틸)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(360 mg, 0.498 mmol, 1.00 당량), DCM(10 mL), TFA(3 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 400 mg(미정제)의 2-[(6-[[2-(4-[2-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸]피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00741
2-[[6-([5-클로로-2-[4-([2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 452)의 예시적인 합성
Figure pct00742
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, 2-[(6-[[2-(4-[2-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸]피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(155 mg, 0.249 mmol, 1.00 당량), 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌-1,3-디온(68.81 mg, 0.249 mmol, 1.00 당량), DMSO(5 mL), DIEA(0.5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 0/100에서 ACN/물(5 mM NH4HCO3) = 60/40으로 증가함. 생성물을 수득하고 진공 하에 농축시켰다. 이를 통해 66 mg(30%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-4-일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 황색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.01 (d, J =25.2,3H), 7.74 -7.67 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.10-7.04 (m,2H), 6.76 (d, J=8.4, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90-3.84 (m,4H) ,3.74-3.65 (m, 8H), 3.64 (s, 4H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 5H), 2.36 (s, 4H), 2.12-1.70 (m, 7H), 1.70-1.43 (m, 9H), 0.97-0.90 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 879.30 [MH+],
2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[[(3R,5S)-5-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 463)의 예시적인 합성
단계 1: 1-삼차-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(피리딘-4-일옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00743
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-삼차-부틸 2-메틸(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(20 g, 81.5 mmol), 톨루엔(120 mL), 4-하이드록시피리딘(9.31 g, 97.9 mmol), PPh3(32.08 g, 122.3 mmol), DIAD(24.73 g, 122.3 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 100 mL의 물의 첨가로 급냉시키고 3 x 150 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 200 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:3)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 17 g(65%)의 1-삼차-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(피리딘-4-일옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 백색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 323.1 [MH+].
단계 2: 1-벤질-4-[[(3R,5S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시]피리딘-1-이움의 합성
Figure pct00744
500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-삼차-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-(피리딘-4-일옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(15.00 g, 46.5 mmol), DCM(200 mL) 및 벤질 브롬화물(9.55 g, 55.8 mmol)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 200 mL 물의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 3 x 150 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 200 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 10.2 g(53%)의 1-벤질-4-[[(3R,5S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시]피리딘-1-이움을 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 413.2 [MH].
단계 3: 삼차-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00745
수소화 붕소나트륨(0.98 g, 26.6 mmol)을 MeOH(120 mL) 중 1-벤질-4-[[(3R,5S)-1-(삼차-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]옥시]피리딘-1-이움(10 g, 24.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 100 mL 물의 첨가로 급냉시켰다. NH4Cl로 용액의 pH 값을 7 내지 8로 조정하였다. 생성된 용액을 2 x 150 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 200 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 6.1 g(61%)의 1-삼차-부틸 2-메틸(2S,4R)-4-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 417.1 [MH+].
단계 4: [(2S,4R)-4-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올의 합성
Figure pct00746
수소화 리튬 알루미늄(2.77 g, 75 mmol)을 THF(100 mL, 1234.299 mmol) 중 1-삼차-부틸 2-메틸 (2S,4R)-4-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(5.20 g, 12.484 mmol, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 중 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 3 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. NaOH(6 mol/L)로 용액의 pH 값을 7 내지 8로 조정하였다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 3.1 g(82%)의 [(2S,4R)-4-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 303.0 [MH+].
단계 5: [(2S,4R)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)피롤리딘-2-일]메탄올의 합성
Figure pct00747
100 mL MeOH 중 [(2S,4R)-4-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올(3 g)의 용액에 Pd/C(10%, 500 mg)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켜 1.8 g(85%)의 [(2S,4R)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)피롤리딘-2-일]메탄올을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 215.0 [MH+].
단계 6: 삼차-부틸 4-[[(3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00748
[(2S,4R)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)피롤리딘-2-일]메탄올(1.50 g, 6.999 mmol, 1.00 당량), 디-삼차-부틸 디카르보네이트(1.83 g, 8.385 mmol, 1.20 당량), 탄산나트륨(1.50 g, 13.998 mmol, 2 당량), THF(30 mL) 및 H2O(10 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 100 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 1.2 g(54%)의 삼차-부틸 4-[[(3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 315.2 [MH+].
단계 7: 디메틸 4-(((2S,4R)-4-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)프탈레이트 및 디메틸 4-(((3R,5R)-5-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-1-메틸피페리딘-3-일)옥시)프탈레이트의 합성
Figure pct00749
30 mL 톨루엔 중 삼차-부틸 4-[[(3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 3.2 mmol), 1,2-디메틸 4-하이드록시프탈레이트(0.8 g, 3.8 mmol), PPh3(1.25 g, 4.8 mmol), DIAD(0.96 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 오일조 중 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL의 물로 희석시키고 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 70 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 850 mg(53%)의 표제 생성물의 혼합물을 연황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 507.3 [MH+].
단계 8: 4-(((2S,4R)-4-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)프탈산 및 4-(((3R,5R)-5-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-1-메틸피페리딘-3-일)옥시)프탈산의 합성
Figure pct00750
이전 단계로부터의 혼합물(850 mg, 1.678 mmol)을 MeOH(10 mL)에 용해시키고, H2O(3 mL) 중 LiOH(80 mg, 3.356 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 20 mL 물로 희석시켰다. HCl(1 mol/L)로 용액의 pH 값을 5 내지 6으로 조정하였다. 고형분을 여과로 제거하고, 용액을 진공에서 농축시켜 2개의 표제 생성물의 혼합물을 745 mg의 회백색 고형분으으로 수득하였다. MS (ES+): m/z 479.05 [MH+].
단계 9: 삼차-부틸 4-(((3R,5S)-5-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 삼차-부틸 4-(((3R,5R)-5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)-1-메틸피페리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00751
피리딘(10 mL) 중 이전 단계로부터의 생성 혼합물(382 mg, 2.320 mmol)을 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염화수소(1.5 g, 9.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 오일조 중 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고 3 x 30 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(1:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 혼합물을 다음의 조건을 갖는 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19 * 150 mm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/분; 구배: 10분 내에 45% B 내지 80% B. 이를 통해 180 mg의 삼차-부틸 4-[[(3R,5S)-5-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 회백색 고형분으로서 수득하고, 210 mg의 삼차-부틸 4-((3R,5R)-5-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일옥시)-1-메틸피페리딘-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ES+): m/z 571.1 [MH+].
단계 10: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[[(2S,4R)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)피롤리딘-2-일]메톡시]이소인돌-1,3-디온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00752
DCM(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[(3R,5S)-5-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(180 mg)의 용액을 TFA(3 mL)m으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 80 mg의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[[(2S,4R)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)피롤리딘-2-일]메톡시]이소인돌-1,3-디온 트리플루오로아세테이트를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 471.1 [MH+].
단계 11: 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[[(3R,5S)-5-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00753
질소로 퍼지된 10-mL 밀봉된 튜브 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[[(2S,4R)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)피롤리딘-2-일]메톡시]이소인돌-1,3-디온(100 mg, 0.21 mmol,), DMSO(5 mL), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(74.18 mg, 0.170 mmol) 및 DIEA(0.5 mL)의 혼합물을 밀봉하고, 오일조 중 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL의 물로 희석시키고 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 43.7 mg(24%)의 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[[(3R,5S)-5-([[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.24-5.20 (b, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21-4.07 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 3H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 6H), 1.47-1.40 (m, 2H). MS (ES+): m/z 870.40/872.40 [MH+].
2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[[(3R,5R)-5-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]-1-메틸피페리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 464)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[[(3R,5R)-1-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-3-일]옥시]이소인돌-1,3-디온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00754
10 mL DCM 중 삼차-부틸 4-[[(3R,5R)-5-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]-1-메틸피페리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-카르복실레이트(210 mg)의 용액을 3 mL TFA로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 130 mg의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[[(3R,5R)-1-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-3-일]옥시]이소인돌-1,3-디온 TFA 염을 연황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 471.1 [MH+].
단계 2: 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[[(3R,5R)-5-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]-1-메틸피페리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00755
압력 튜브 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[[(3R,5R)-1-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)피페리딘-3-일]옥시]이소인돌-1,3-디온(80 mg, 0.170 mmol), DMSO(5 mL), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(59 mg, 0.136 mmol), 및 DIEA(0.5 mL)의 혼합물을 질소 하 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL의 물로 희석시키고 2 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 50 mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 45.3 mg(31%)의 2-[(6-[[5-클로로-2-(4-[[(3R,5R)-5-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]-1-메틸피페리딘-3-일]옥시]피페리딘-1-일)피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.44 -7.34 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.34-5.20 (b, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 8H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 7H), 1.49-1.41 (m, 2H). MS (ES+): m/z 870.45/872.45 [MH+].
2-[[6-([5-클로로-2-[4-([2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 421)의 예시적인 합성
단계 1: 삼차-부틸 7-(피리딘-4-일옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00756
THF(10 mL) 중 4-하이드록시피리딘(2 g, 20 mmol, 1.00 당량, 95%) 및 삼차-부틸 7-하이드록시-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(5.58 g, 22 mmol, 1.10 당량)의 교반된 용액에 PPh3(8.27 g, 30 mmol, 1.50 당량) 및 DIAD(6.38 g, 30 mmol, 1.50 당량)를 질소 대기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 80oC에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음의 조건을 갖는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN, 40분 내 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 삼차-부틸 7-(피리딘-4-일옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.5 g, 19%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 319.2 [M+H+].
단계 2: 1-벤질-4-[[2-(삼차-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]옥시]피리딘-1-이움의 합성
Figure pct00757
DCM(10 mL) 중 삼차-부틸 7-(피리딘-4-일옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(1.50 g, 4.475 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 BnBr(1.21 g, 6.721 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 3 x 50 mL의 PE로 세척하였다. 침전된 고형분을 여과하여 수집하였다. 이를 통해 1-벤질-4-[[2-(삼차-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]옥시]피리딘-1-이움(1.07 g, 27%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 409.0 [M+H+].
단계 3: 삼차-부틸 7-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00758
MeOH 중 1-벤질-4-[[2-(삼차-부톡시카르보닐)-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]옥시]피리딘-1-이움 브롬화물(1.00 g, 1.941 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 NaBH4(0.12 g, 3.013 mmol, 1.55 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음의 조건을 갖는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN, 40분 동안 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 삼차-부틸 7-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(702 mg, 79%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 413.0 [M+H+].
단계 4: 삼차-부틸 7-(피페리딘-4-일옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00759
MeOH 중 삼차-부틸 7-[(1-벤질-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일)옥시]-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(702.00 mg, 1.612 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 Pd(OH)2/C(357 mg, 2.418 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 이어서 플라스크를 진공화하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 삼차-부틸 7-(피페리딘-4-일옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(605 mg, 92%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 325.0 [M+H+].
단계 5: 삼차-부틸 7-([1-[5-클로로-4-([1-이소프로필-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트의 합성
Figure pct00760
DMSO(5mL) 중 삼차-부틸 7-(피페리딘-4-일옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(600.00 mg, 1.757 mmol, 1.00 당량, 95%) 및 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(645.43 mg, 1.405 mmol, 0.80 당량)의 교반된 용액에 DIEA(717 mg, 5.270 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음의 조건을 갖는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN, 30분 동안 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 삼차-부틸 7-([1-[5-클로로-4-([1-이소프로필-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(404 mg, 28%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 725. 0 [M+H+].
단계 6: 2-[(6-[[2-(4-[2-아자스피로[3.5]노난-7-일옥시]피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00761
DCM(20 mL) 중 삼차-부틸 7-([1-[5-클로로-4-([1-이소프로필-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-6-일]아미노)피리미딘-2-일]피페리딘-4-일]옥시)-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(400 mg, 0.525 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 2-[(6-[[2-(4-[2-아자스피로[3.5]노난-7-일옥시]피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(305 mg, 83%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 624. 3 [M+H+].
단계 7: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00762
DMSO 중 2-[(6-[[2-(4-[2-아자스피로[3.5]노난-7-일옥시]피페리딘-1-일)-5-클로로피리미딘-4-일]아미노]-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(150 mg, 0.228 mmol, 1.00 당량) 및 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌-1,3-디온(99.57 mg, 0.342 mmol, 1.50 당량)의 교반된 용액에 DIEA(93.18 mg, 0.685 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 ACN, 40분 동안 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 2-[[6-([5-클로로-2-[4-([2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]-2-아자스피로[3.5]노난-7-일]옥시)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-이소프로필-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(36.4 mg, 17%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 5H), 2.88 (s, 1H), 2.68 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz,8H), 1.39 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 1.24 (s, 1H). LC-MS (ES+): m/z 880. 35 [M+H+].
2-[(6-[[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-1-(2-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]에틸)-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 470)의 예시적인 합성
단계 1: 1,2-디메틸 4-(2-브로모에톡시)프탈레이트의 합성
Figure pct00763
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, THF, PPh3(5.62 g, 21.410 mmol, 1.5 당량), DEAD(3.73 g, 21.410 mmol, 1.5 당량), 2-브로모에탄올(2.68 g, 21.410 mmol, 1.5 당량), 1,2-디메틸 4-하이드록시프탈레이트(3.00 g, 14.273 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(7/3)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 4.5 g(99.41%)의 1,2-디메틸 4-(2-브로모에톡시)프탈레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1,2-디메틸 4-[2-(5-니트로-2,3-디옥소인돌-1-일)에톡시]프탈레이트의 합성
Figure pct00764
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1H-인돌-2,3-디온, 5-니트로-(1.26 g, 1.00 당량), DMF(40 mL), Cs2CO3(4.265 g, 2.0 당량), 1,2-디메틸 4-(2-브로모에톡시)프탈레이트(2.5 g, 1.2 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 NH4Cl(수용액)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 25분 내에 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 5에서 아세토니트릴/물 = 60으로 증가함; 검출기, 254 nm. 이를 통해 1.58 g(56.24%)의 1,2-디메틸 4-[2-(5-니트로-2,3-디옥소인돌-1-일)에톡시]프탈레이트를 황색 오일로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 447.0 [MNH4 +].
단계 3: 1,2-디메틸 4-[2-(3-메톡시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트의 합성
Figure pct00765
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,2-디메틸 4-[2-(5-니트로-2,3-디옥소인돌-1-일)에톡시]프탈레이트(1.39 g, 3.245 mmol, 1.00 당량), EtOH(50.00 mL), TEA(1.31 g, 12.966 mmol, 4.00 당량), TMSCHN2(12.39 mL, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 805 mg(54.35%)의 1,2-디메틸 4-[2-(3-메톡시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 457.00 [MH+].
단계 4: 4-[2-(3-하이드록시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]벤젠-1,2-디카르복실산의 합성
Figure pct00766
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근바닥 플라스크에, 1,2-디메틸 4-[2-(3-메톡시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트(805.00 mg, 1.764 mmol, 1.00 당량), DCM(20.00 mL)을 넣었다. 이어서, 보론 트리브로마이드(5.29 mL, 0.021 mmol, 0.01 당량)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물의 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고형분을 여과로 수집하였고, 이를 통해 750 mg(미정제)의 4-[2-(3-하이드록시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]벤젠-1,2-디카르복실산을 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5: 1,2-디메틸 4-[2-(3-하이드록시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트의 합성
Figure pct00767
4-[2-(3-하이드록시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]벤젠-1,2-디카르복실산(750.00 mg, 1.810 mmol, 1.00 당량), MeOH(20.00 mL), H2SO4(0.50 mL, 0.005 mmol). 생성된 용액을 오일조 중 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(7/3)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 780 mg(97.40%)의 1,2-디메틸 4-[2-(3-하이드록시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: 1,2-디메틸 4-(2-[3-[(메틸카르바모일)메톡시]-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트의 합성
Figure pct00768
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,2-디메틸 4-[2-(3-하이드록시-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트(780.00 mg, 1.763 mmol, 1.00 당량), DMF, Cs2CO3(1148.96 mg, 3.526 mmol, 2.0 당량), 2-브로모-N-메틸아세트아미드(321.59 mg, 2.116 mmol, 1.2 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물의 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고형분을 여과하여 수집하였다. 이를 통해 560 mg(61.86%)의 1,2-디메틸 4-(2-[3-[(메틸카르바모일)메톡시]-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 514.0 [MH+]
단계 7: 1,2-디메틸 4-(2-[6-아미노-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트의 합성
Figure pct00769
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,2-디메틸 4-(2-[3-[(메틸카르바모일)메톡시]-6-니트로-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트(560.00 mg, 1.091 mmol, 1.00 당량), 디메틸포름아미드(15.00 mL), Pd/C(200 mg, 0.1 당량)를 넣고, 혼합물을 수소 풍선을 사용하는 수소 분위기 하 실온에서 4시간 동안 수소화시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 550 mg(95%)의 1,2-디메틸 4-(2-[6-아미노-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 484.20 [MH+].
단계 8: 1,2-디메틸 4-(2-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트의 합성
Figure pct00770
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,2-디메틸 4-(2-[6-아미노-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트(550.00 mg, 1.138 mmol, 1.00 당량), DMF, DIEA(441.08 mg, 3.413 mmol, 3.0 당량), 2,4,5-트리클로로피리미딘(208.66 mg, 1.138 mmol, 1.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물의 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고형분을 여과하여 수집하였다. 이를 통해 560 mg(78.08%)의 1,2-디메틸 4-(2-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 630.90, 631.90 [MH+].
단계 9: 1,2-디메틸 4-[2-(6-[[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트의 합성
Figure pct00771
10-mL 밀봉된 튜브에, 1,2-디메틸 4-(2-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일]에톡시)프탈레이트(240.00 mg, 0.381 mmol, 1.00 당량), DMSO, DIEA(147.60 mg, 1.142 mmol, 3.0 당량), 디메틸아민 염화수소(62.08 mg, 0.761 mmol, 2.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물의 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 고형분을 여과하여 수집하였다. 이를 통해 220 mg(90.43%)의 1,2-디메틸 4-[2-(6-[[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트를 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 639.0 [MH+].
단계 10: 4-[2-(6-[[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]벤젠-1,2-디카르복실산의 합성
Figure pct00772
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,2-디메틸 4-[2-(6-[[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]프탈레이트(220.00 mg, 0.344 mmol, 1.00 당량), 디옥산(10 mL), THF(2 ml) , 물(2 mL), 가성 소다(55.08, 1.377 mmol, 4.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 220 mg(미정제)의 4-[2-(6-[[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]벤젠-1,2-디카르복실산을 황색 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 611.0 [MH+].
단계 11: 2-[(6-[[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-1-(2-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]옥시]에틸)-2-옥소퀴놀린-3-일)옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00773
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 10-mL 밀봉된 튜브에, 4-[2-(6-[[5-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-3-[(메틸카르바모일)메톡시]-2-옥소퀴놀린-1-일)에톡시]벤젠-1,2-디카르복실산(220.00 mg, 0.360 mmol, 1.00 당량), HOAc(5.0 mL), NaOAc(88.61 mg, 1.080 mmol, 3.0 당량), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염화수소(177.79 mg, 1.080 mmol, 3.00 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 오일조 중 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 물의 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC(IntelFlash-1)로 정제하였다: 컬럼, 실리카 겔; 이동상, 20분 내에 DCM/MeOH = 0에서 DCM/MeOH = 5으로 증가함; 검출기, 254 nm. 이를 통해 27mg (10.67%)의 표제 생성물을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ11.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 3H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, J=9.2Hz 1H), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.19 (s,1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.77-4.74(m, 2H), 4.57-4.51 (m, 4H), 3.06(s, 6H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz,3H),2.51-2.50 (m, 1H),2.18-2.16(m, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H). MS (ES+): m/z703.10 [MH+].
2-[[6-([5-클로로-2-[4-(1-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드(예시적인 화합물 482)의 예시적인 합성
단계 1: 1. 삼차-부틸 4-(1-하이드록시클로프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00774
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-삼차-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(3 g, 11 mmol, 1 당량), 테트라하이드로푸란(50 mL), Ti(Oi-Pr)4(1.13 mL, 3.777 mmol, 0.32 당량)를 넣은 후, EtMgBr(9.0 mL,3 mol/L, 2.5 당량)을 0oC에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내에 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 0에서 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 60으로 증가함; 검출기 220 nm. 이를 통해 1.8 g(63%)의 삼차-부틸 4-(1-하이드록시클로프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 186.00 [MH+].
단계 2: 삼차-부틸 4-[1-(메탄설포닐옥시)시클로프로필]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00775
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-(1-하이드록시시클로프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(1.8 g, 7.5 mmol, 1 당량), 메탄설포닐 염화물(1.3 g, 11.25 mmol, 1.5 당량), DCM(10 mL)을 넣었다. 이어서 Et3N(1.5 g, 1.5 mmol, 2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합쳤다. 이를 통해 2.3 g(96%)의 삼차-부틸 4-[1-(메탄설포닐옥시)시클로프로필]피페리딘-1-카르복실레이트를 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 264.0 [MH+]
단계 3: 삼차-부틸 4-(1-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로프로필)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00776
20-mL 밀봉된 튜브에, 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-4-일)이소인돌-1,3-디온(1 g, 3 mmol, 1 당량), 삼차-부틸 4-[1-(메탄설포닐옥시)시클로프로필]피페리딘-1-카르복실레이트(0.9 g, 3 mmol, 1 당량), K2CO3(0.8 g, 6 mmol, 2 당량), NaI(0.4 g, 3 mmol, 1 당량), 아세토니트릴(15 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 90℃에서 3일 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 40분 내에 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 0에서 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 85로 증가함; 검출기 254 nm. 이를 통해 150 mg(20%)의 삼차-부틸 4-(1-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 509.10 [MH+].
단계 4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[1-[1-(피페리딘-4-일)시클로프로필]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온의 합성
Figure pct00777
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-(1-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.3 mmol, 1 당량), DCM(5 mL), 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 130 mg(미정제)의 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[1-[1-(피페리딘-4-일)시클로프로필]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온을 고형분으로서 수득하였다. MS (ES+): m/z 465.10 [MH+].
단계 5: 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(1-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00778
10-mL 밀봉된 튜브에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-[1-[1-(피페리딘-4-일)시클로프로필]피페리딘-4-일]이소인돌-1,3-디온(46 mg, 1.5 당량), 2-([6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시)-N-메틸아세트아미드(27 mg, 1 당량), DIEA(0.5 mL), DMSO(2 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 100oC에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼: C18 실리카 겔; 이동상, 40분 내에 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 0에서 아세토니트릴/물(10 mmol/L NH4HCO3) = 85로 증가함; 검출기 254 nm. 이를 통해 32.3 mg(58%)의 2-[[6-([5-클로로-2-[4-(1-[4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌-5-일]피페리딘-1-일]시클로프로필)피페리딘-1-일]피리미딘-4-일]아미노)-1-메틸-2-옥소퀴놀린-3-일]옥시]-N-메틸아세트아미드를 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.17-5.16 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H),2.06-1.94 (m, 3H), 1.81-1.56 (m, 5H), 1.40-1.34 (m, 5H), 1.341.30 (m, 1H). MS (ES+): m/z 858.35, [MH+].
단백질 수준 대조군
본 명세서는 또한 세포에서 단백질 수준을 제어하는 방법을 제공한다. 이는, 바람직하게는 특정 치료 효과를 위해, 생체 내에서의 표적 단백질의 분해를 위해 특정 표적 단백질과 상호작용하여 생물학적 시스템에서의 단백질 양의 제어를 초래할 수 있는 것으로 알려져 있는, 본원에 기술된 화합물을 사용하는 것에 기초한다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하는 데 도움이 되지만, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 발명의 특정 구현예
본 개시는 본원에 기술된 다른 구현예에 인용된 특징을 포함할 수 있는 구현예를 포함한다. 예를 들어, 적용 가능한 경우, 본원에 기술된 구현예는 또한, 임의의 다른 구현예(예를 들어, 해당 구현에의 선행 또는 후행 구현예)에 포함된 특징을 포괄적 또는 대안적으로 포함할 수 있다(예를 들어, 구현예 8은 인용된 바와 같이 구현예 1에 기술된 특징을 포함할 수 있고/있거나 구현예 2 내지 구현예 7의 임의의 특징을 포함할 수 있음). 추가의 예로서, 구성된 각각의 청구범위는, 언어가 달리 지시하는 경우를 제외하고는, 본원에 기술된 다른 청구범위 또는 구현예 중 어느 하나에 인용된 특징을 또한 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서는 다음의 예시적인 BCL6 이기능성 분자(표 1의 화합물 또는 화합물 1 내지 화합물 543), 및 이의 염, 전구약물, 다형체, 유사체, 유도체, 및 중수소화된 형태를 제공한다.
실시예
도 2a 및 도 2b. (a) 치료 후 24시간차에 파라지(Farage) 세포에서의 BCL6 단백질 분해를 나타내는 웨스턴 블롯. 단백질 용해물을 4 내지 12% Bis Tris 겔 상에서 실행시켰다. BCL6은 5% BSA-TBS-T 중 1:500 O/N에서 항-BCL6 항체(PG-B6P, sc-56625)로 검출되었고 β-액틴으로 정규화되었다. 항-β-액틴 항체(CST, 8H10D10)를 5% BSA-TBS-T에서 1:10,000으로 사용하여 β-액틴을 검출하였다. (b) 도 2a의 웨스턴 블롯에서의 BCL6 단백질 양의 정량화. 각 막대 위의 수는 BCL6 분해의 %를 나타낸다.
단백질 합성. 제조자의 지침에 따라 GS63525 pET24a-His-SUMO-TEV-BCLm-Avitag 플라스미드로 Invitrogen One Shot 세포를 형질전환시킴으로써 BCL6 단백질을 발현시켰다. 또한, 50 μM의 최종 농도의 비오틴 및 1 mM의 최종 농도의 IPTG를 배양물에 첨가하고 밤새 실온에서 진탕시켰다.
BCL6 TR-FRET 프로토콜
분석 완충액 A: 50 mM HEPES pH 7.5, 125 mM NaCl, 0.01% TritonX.
분석 완충액 B (신선하게 제조): 완충액 A + 1 mM 글루타티온(또는 0.5 mM DTT).
분석 완충액 C (신선하게 제조): 완충액 B + 0.03% BSA.
Black Pr옥시 플레이트, 96 웰.
15 μl의 최종 반응 부피(BCoR-Cy5 100 nM, SA-Eu 2 nM, BCL6-avitag 2 nM).
134 μM BCL6-Avitag-비오틴 스톡: 2 μl의 BCL6-Avitag-비오틴을 31.5 ml 완충액 C에 첨가하여 신선하게 제조함.
디메틸포름아미드(DMF) 중 1 mM BCoR-Cy5 펩티드(LifeTein) 스톡.
300 nM BCoR-Cy5 작업 스톡: 4.5 μl의 1 mM BCoR-Cy5 펩티드 스톡을 15 ml 완충액 B에 첨가하여 신선하게 제조함.
10 μM Eu-스트렙타비딘(Lance Eu-W1024 스트렙타비딘, PerkinElmer) 스톡 용액.
6 nM Eu-스트렙타비딘 작업 스톡: 15 ml 완충액 A에 9 μl의 Eu-스트렙타비딘 스톡 용액을 첨가하여 신선하게 제조함.
화합물을 10 mM로 희석하였다. 20 μL의 DMSO를 마이크로역가 플레이트의 각 웰에 분취하였다. 10 mM 화합물 스톡으로부터, 8.7 ul을 20 ul DMSO로 분취하고, 수행된 3배 연속 희석물(12pt 3 내지 0.01 uM 삼중화 플레이트, 96 웰, 100% DMSO)을 수득하였다. 적정 플레이트 웰로부터 5 ul을 45 ul 완충액 C(중간체 희석 플레이트, 10% DMSO)로 분취하였다.
1.5 μl의 화합물을 384-웰 플레이트에 2회 스폿 적정하고, 3.5 μl [8.5 nM] BCL6-bio 단백질을 각 웰에 스폿하였다. 플레이트를 짧게 혼합하고, 원심분리하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
14 ml의 BCoR-Cy5[300 nM] 및 14 ml[6 nM] Eu-스트렙타비딘을 혼합하였다. 10 μl BCoR-Cy5/SA-Eu(1:1) 스폿을 각 웰에 혼합하였다. 플레이트를 2시간 동안 인큐베이션한 다음 Envision 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
BCL6의 고함량 영상화를 위한 면역형광 프로토콜
T47D 세포를 부착 라인용 96-웰 흑색/투명한 바닥 플레이트(Corning #3904)에서 100 μl 부피의 RPMI1640-10% FBS에 시딩하였다.
1일차. T47D 유방암 상피 세포를 종말점에서 융합도가 약 70 내지 90%가 되도록 하는 밀도로 시딩하였다. 예시적인 이기능성 분해 화합물을 첨가하기 전, 세포를 7K/0.1 ml/웰로 시딩하였다.
화합물 처리
2일차. DMSO 중의 예시적인 이기능성 화합물의 11점 3배 연속 희석물을 제조하고, 적절한 부피를 세포 성장 배지에 분취하여 예시적인 이기능성 화합물의 2X 최종 농도를 생성하였다. 0.1 또는 1 μM의 수성 세포 성장 배지에서, 최종 상단 농도를 위해, 이전에 플레이팅된 세포에 동일한 부피(0.1 ml)의 2X 예시적인 이기능성 화합물/배지 혼합물을 첨가하였다. 37oC, 5% CO2에서 3일 동안 인큐베이션하였다.
5일차 면역형광. 세포 배지를 폐기하였다. 웰을 200 μl의 실온 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 1X PBS를 사용하여 16% PFA(Electron Microscopy Sciences #15710)로부터 4% 파라포름알데히드(PFA)를 제조하였다. 4% PF의 50 μl를 각 웰에 첨가하고, 15분 동안 실온에서 배양하여 세포를 고정시켰다. PFA를 흡인하고 세포를 PBS(200 μl)로 2회 세척하였다.
10% Triton X-100 스톡을 사용하여 PBS 중 0.1% Triton X-100을 제조하였다. 세포를 투과시키기도록 PBS 중 0.1% Triton X-100 100 ul을 각 웰에 첨가하여 세포를 투과시키고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하였다.
3% BSA/PBS(TBS 중 Thermofisher #37515 Blocker BSA로부터, 10%)를 제조하고, 100 ul을 각 웰에 첨가하였다. 세포를 적어도 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
Blocker BSA/PBS를 사용하여 1% BSA/PBS를 제조하고, 웰로부터 3% BSA/PBS를 제거하였다.
일차 항체 대조군이 없는 경우, 50 μl의 1% BSA/PBS를 첨가하였다.
일차 항체(BCL6 Rb Ab, CST-14895, Cell Signaling)를 Blocker BSA/PBS를 사용하여 1% BSA/PBS에서 1:300으로 희석하였다.
50 μl의 일차 항체를 모든 나머지 웰(즉, 일차 항체 대조군 이외의 모든 웰)에 첨가하고, 느린 궤도 운동으로 세포를 4oC에서 밤새 인큐베이션하였다.
6일차. 웰의 내용물을 제거하고 세포를 200 ul PBS로 4회 세척하였다. PBS 중 Blocker BSA를 사용하여 1% BSA/PBS를 제조하였다.
이차 항체 염소 항-Rb IgG Alexa-488 1:1000, 및 동일한 혼합물 중 1% BSA/PBS 중 세포 마스크-Alexa-647 1:3000을 희석하였다. 각 웰에 50 μl를 첨가하고, 어두운 곳의 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
세포를 200 ul PBS로 3회 세척한 다음, 100 ul Hoechst 염료(1 μg/mL(20 mM 스톡))에서 10분 동안 인큐베이션하여 세포 핵을 염색하였다. 그런 다음, 웰을 200 μl PBS로 세척하고, 100 ul의 PBS를 각 웰에 첨가하고, 플라스틱 불투명 커버가 있는 플레이트를 덮었다. 플레이트를 4oC에서 보관하였고, 이미지가 형성될 때까지 알루미늄 호일로 덮었다.
판독 전, 플레이트를 실온으로 평형화시켰다. 이미지화 직전에 플레이트의 바닥을 70% 이소프로판올로 닦아냈다.
이미지화:
10X, 4개 필드/웰, 분석 프로토콜에 탑 햇 평탄화를 포함함.
공급품/시약:
16% 파라포름알데히드: Electron Microscopy Sciences #15710
Hoechst: Thermofisher # 62249
PBS 중 Blocker BSA, 10%: Thermofisher #37515
TBS 중 Blocker BSA, 10%: Thermofisher #37520
염소 항-토끼 또는 마우스 AlexaFluor-488: Thermofisher #A11008
셀 마스크 딥 레드 AlexaFluor-647: Thermofisher #C10046
세척 완충액, PBS: 20X PBS, Thermofisher
[표 1] 본 개시의 예시적인 이기능성 화합물
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본 개시의 예시적인 이기능성 화합물의 분해 및 특성
실시예 # 몰
중량 		관찰된
평균
질량 1 		관찰된
평균
질량 2 		NMR EC50
(nM)* 		Dmax
(%)** 		IC 50
(nM)***
9 865.43 865.25 867.25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ10.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.69 (s, 2H),7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.05-5.00 (m, 2H), 4.53-4.46(m, 5H), 4.46-4.14 (m, 3H), 3.10-2.83 (m, 10H), 1.98 (s, 4H), 1.88-1.78(m, 6H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 7H),1.23(s, 2H), 1.14-0.85 (m, 3H)) 　
49 1085.67 1085.81 1087.81 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.89 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 4H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.14 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 2H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 4.47 - 4.09 (m, 6H), 3.99-3.97 (m, 3H), 3.77-3.76 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 4H), 3.60 - 3.58 (m, 3H), 3.54-3.41(m, 9H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.39-2.36 (m, 3H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.89 -1.77 (m, 3H), 1.30-1.29 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 3H), 0.76-0.70 (m, 3H), 0.63-0.44 (m, 1H). D
50 1085.67 1085.81 1087.81 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.16 (m, 5H), 7.04 - 6.89 (m, 2H), 6.23 - 6.13 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.36-4.24 (m, 7H), 4.24-4.13 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 8H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.38 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.341.20 (m, 7H), 0.96 - 0.80 (m, 3H), 0.77-0.71 (m, 3H), 0.60-0.45 (m, 1H). D
51 1075.68 1075.82 1077.82 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 6H), 7.10 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.55 (m, 14H), 3.23 (s, 2H), 2.65 (m, 3H), 2.43 (s, 4H), 1.81 (s, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.23 (s, 2H), 0.92 (s, 9H). D
52 861.31 861.62 863.62 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 8H), 3.25 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.24 (s, 1H). C
53 1041.62 1041.77 1043.77 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.83 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 6.98-6.17 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 5H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.39-4.12 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.72-3.59 (m, 8H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.38-2.36 (m, 4H), 2.36-233 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 3H). D
54 1129.73 1129.86 1131.86 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.85 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.23-6.19 (m, 1H), 4.89-4.44 (m, 3H), 4.60-4.39 (m, 6H), 4.15-4.11 (m, 4H), 3.86-3.74 (m, 6H), 3.64-3.61 (m, 16H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1 1.07-1.05 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 3H). D
55 1173.78 1173.88 1175.88 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41-8.36 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.47-7.45 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.05 (b, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.50-4.01 (m, 8H), 3.81-3.62 (m, 9H), 3.58-3.35 (m, 16H), 3.31-3.25 (m, 3H), 2.66-2.65 (d, J = 4.4Hz, 3H), 2.50-2.49 (d, J = 4.4Hz, 3H), 2.31-2.12 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 3H), 0.80-0.75 (m, 3H). D
56 997.57 997.63 999.63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.99 (s, 1H), 8.09-8.00 (m, 4H), 7.59-7.57 (m, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.39-4.21 (m, 6H), 4.03 (s, 3H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 6H), 3.10 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.20-2.11(m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.57-1.45 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 3H), 0.90-0.74 (m, 3H). D
57 860.32 860.64 862.64 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.53 (m, 8H), 3.45 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). D
58 1217.83 1217.92 1219.92 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.03-7.91 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H),7.10 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.42-4.34 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.05 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.90-3.77 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.60- 3.45 (m, 23H), 3.23(m,2H), 2.66 (d, J=4.7 Hz, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.44 (d, J=1.7 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.03 (t, J=10.9 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 0.95 (m, 3H), 0.78 (m, 3H). D
59 891.38 891.68 893.68 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.00 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 3H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58-3.35 (m, 13H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58-5.54 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H). D
60 905.36 905.66 907.66 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.68-3.53 (m, 3H), 3.35-3.19 (m, 15H), 2.90 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.52 2.07-2.01 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H). D
61 803.27 803.59 805.59 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 3H), 4.05 (b, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 3H), 1.23-1.21 (m, 2H). B
62 935.43 935.6 937.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04-7.91 (m, 3H), 7.75-7.74 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.62-7.60 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.48-7.45 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39-4.22 (m, 4H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 17H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.66-2.65 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.39-1.37 (m, 2H). D A B
63 817.25 817.58 819.58 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.47-4.46 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.13-5.11 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (b, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 5H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 1 H), 2.69 (s, 3H), 2.04 (b, 1H), 1.86 (b, 2H), 1.42 (b, 2H). B
64 949.41 949.69 951.69 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 17H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.67-2.66 (m, 5H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.40-1.37 (m, 2H). D
65 847.32 847.6485 849.6473 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 10H), 3.23 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 1.46 - 1.11 (m, 3H). D
66 904.38 904.47 906.47 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.10 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.06 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 11.4 Hz, 17H), 3.25 (td, J = 14.8, 12.1, 3.9 Hz, 5H), 3.10 (s, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 9.2 Hz, 2H). D
67 979.48 979.53 981.54 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.37 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 20H), 3.44 (s, 2H), 3.24 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H). D
68 993.47 993.52 995.52 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.11 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 5H), 3.49 (d, J = 7.4 Hz, 16H), 3.28 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.38 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H). D
69 948.43 948.5 950.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04-7.91 (m, 3H), 7.75-7.73 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.13-7.01 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 18H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.67-2.66 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.46-1.17 (m, 4H). D
70 1031.62 1031.57 1033.57 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.96 (s, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 77.47-7.38 (m, 6H), 7.10 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.68 - 4.15 (m, 4H), 4.03-3.95 (m, 4H), 3.60-3.57 (m, 14H), 3.21 - 3.20 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.91 -1.87 (m, 3H), 1.30-1.29 (m, 2H), 0.92 (s, 9H). D
71 759.22 759.38 761.38 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15(s , 1H), 8.14-7.91 (m, 2H), 7.81-7.71 (m, 1H), 7.69-7.50 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 5.19-5.03(m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 3H), 435-4.18(m, 3H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.35-3.23(m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H),2.71-2.61(m, 3H),1.60-2.58(m, 1H),2.18-1.82(m, 3H),1.53-1.41(m, 2H). C
72 773.2 773.35 775.36 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.13 (s, 1H), 8.878(s, 1H), 8.17-7.99 (m, 3H), 7.98-7.77 (m, 2H), 7.58-7.40 (d, 3H), 7.22 (s, 2H), 7.129 (s, 1H), 5.20-5.09-7.06 (m, 1H), 4.71-4.51 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.349 (s, 2H), 4.091 (s, 3H), 3.865 (s, 2H), 3.699 (s, 5H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.10-1.91 (m, 3H),1.56-1.25(d, 3H). C
73 775.21 775.36 777.36 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.11 (s, 1H), 9.70-9.59 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.97-3.72 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.34 (s ,2H), 3.19-2.99 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 4H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.86-1.84 (m, 1H). D
74 761.19 761.34 763.34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.68-9.57 (s, 1H), 8.52-8.46 (s, 1H), 8.12-8.09 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.16 9 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.56-6.52 (m, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.34 (m, 3H) , 3.14-2.93 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 4H), 1.91-1.75 (m, 1H),1.52-1.50 (m, 1H). D
75 816.27 816.54 818.54 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.07 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.86-3.80 (m, 6H), 3.67-3.45 (m, 3H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.85-2.43 (m, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 3H). C
76 789.2 789.47 791.47 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.38-4.27 (m, 4H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 4H). D
77 769.26 769.52 771.52 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 6.60 (s, 1H). 5.07-5.11 (m, 1H), 4.12-4.14 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 7H), 2.92-2.94 (m, 2H), 2.81-2.83 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 7H), 2.03-2.12 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H). D
78 1119.73 1119.8 1121.8 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.84-7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.57-7.54 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 4.89-4.31 (m, 7H), 4.15-4.12 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 5H), 3.77-3.75 (m, 19H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.38-2.16 (m, 2H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.30-1.11 (m, 1H), 1.02 (s, 9H). B
79 770.24 770.5 772.5 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 4H), 2.11-2.07 (m, 3H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 1H). D
80 772.22 772.5 774.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 -7.90 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.69-3.67 (m, 7H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.95- 2.77 (m, 1H), 2.66-2.64 (m, 3H), 2.59-2.58 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 3H), 1.47-1.43 (m, 2H). C
81 992.48 992.68 994.68 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04-7.92 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 27H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.67-2.66 (m, 6H), 2.20 (s, 1 H), 1.80 (s, 2 H), 1.40 (s, 2H). D
82 1163.78 1163.8 1165.81 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.70-8.40 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95-8.00 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.52-7.30 (m, 6H), 7.12 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.61-4.58 (m, 3H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.65-3.35 (m, 22H),3.30-3.20(m, 2H) 2.80-2.60 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.99-1.75 (m, 3H), 1.60-1.30 (m, 2H), 0.95 (s, 9H). C
83 1207.84 1207.84 1209.84 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.937.90 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 3H), 4.57-4.55(m, 1H), 4.55-4.46(m, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.64- 3.43 (m, 26H), 3.40-3.21(m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 3H), 2.41-1.30 (m, 2H), 0.93 (s, 9H). C
84 949.46 949.65 951.65 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.75 (m, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 7.03 (m, 1 H), 4.59 (s, 4 H), 4.14 (m, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 3.76 (m, 6 H), 3.68 (s, 6 H), 3.54 (m, 9 H), 3.30 (m, 3 H), 2.62 (s, 6 H), 1.90 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.83 (s, 2 H). B
85 784.27 784.52 786.52 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 2H), 5.06-5.13 (m, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 3H), 2.80-2.87 (m, 5H), 2.60-2.79 (m, 8H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.75-1.97 (m, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45-1.61 (m, 2H). D
86 987.57 987.67 989.67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.00-7.88 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 3H), 4.43-4.26 (m, 3H), 4.26-4.25 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 10H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 3H),1.51-1.41 (m, 2H), 0.89 (s, 9H). C
87 949.46 949.65 951.65 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 3 H), 5.18-5.16 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.22-4.19 (m, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.68-3.66 (m, 3 H), 3.55-3.52 (m, 12H), 3.28-3.27 (m, 7 H), 3.01-2.99 (m, 4 H), 2.73-2.71 (m, 1 H), 2.45-2.41 (m, 3 H), 2.09-2.08 (m, 1 H), 2.02-1.84 (m, 3 H), 1.39-1.37 (m, 2 H). C
88 967.47 967.65 969.65 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 3.7 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.55-3.54 (m, 8H), 2.90 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H). B
89 937.45 937.63 939.63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.82-6.51 (m,2H), 5.06 (m,1H), 4.63 (d,J=12.9Hz,2H), 4.55 (s,2H), 4.37 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.25 (d,J=7.2 Hz, 1H), 4.15 (m,2H), 3.97 (t, J=6.3Hz,2H), 3.79-3.72(m,2H), 3.66(s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.53(m,4H), 2.89 (t,J=12.8 Hz,3H), 2.70 (s,1H), 2.61 (m,4H), 2.00-1.85 (m, 3H), 1.77 (d,J=12.7Hz,2H), 1.51 (t,J=12.1Hz, 2H), 1.24. D
90 981.5 981.66 983.66 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 11H), 3.03 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.60 (s, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.60 (s, 2H). D
91 983.47 983.64 985.64 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.81 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.90 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.54 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.15 - 3.90 (m, 6H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (s, 7H), 2.90 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.62 (s, 2H), 1.24 (s, 1H).
92 755.23 755.49 757.49 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.48 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.07-5.11 (m, 1H), 4.12-4.17 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 7H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 4H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 3H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H). D
93 981.5 981.66 983.67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.12-7.86 (m, 2H), 7.79-7.57 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 4H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 16H), 3.31-3.20 (m, 3H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.50-1.16 (m, 2H). D
94 951.48 951.65 953.65 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 5.17-5.08 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.76 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 10H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.10-2.00(m, 1H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.70-1.60(m,2H), 1.45-1.35 (m, 2H). D
95 967.47 967.64 969.64 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00-7.85 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20-7.00 (m, 4H), 6.60-6.45 (m, 3H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.50-4.15 (m, 4H), 4.15-3.85 (m, 4H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.60-3.40(m, 6H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.65-1.50 (m, 3H). D
96 953.45 953.48 955.48 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s,1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51-7.46 (m,1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.09-7.02 (m,1H), 6.92- 6.81 (m, 3H), 5.04-4.98 (m,1H), 4.56 (s, 2H), 4.51-4.48 (m,1H), 4.45 - 4.25 (m,3H), 4.19-4.14 (m,2H), 4.10-4.01 (m,2H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.81-3.74 (m,2H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 3H), 3.54-3.49 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.62-2.41 (m,5H),1.95-1.85 (m, 4H), 1.61-1.42 (m, 2H). D
97 967.47 967.5 969.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35-7.16 (m, 4H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (m,1H), 4.56 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.35 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 12H), 3.34 (s, 2H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.48 (d, J = 9.5 Hz, 2H). C
98 920.41 920.48 922.48 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 10.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (m, 17H), 3.28 (m, 2H), 2.92(s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.81 (s, 2H). B
99 949.46 949.51 951.51 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.05 (s, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.72-7.70 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.08-7.07 (m, 2 H), 5.09 (s, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.17 (m, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.42-3.40 (m, 16 H), 3.24 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.92 (s, 4 H), 2.62 (s, 1 H), 2.46-2.43 (m, 1 H), 2.00-1.93 (m, 1 H), 1.85-1.83 (m, 2 H), 1.45-1.42 (m, 2 H). D
100 967.47 967.5 969.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.06-6.00 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.78 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.06 (m,1H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 3H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.76 -3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 10H), 3.25 (s, 2H), 3.01 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.89 (s, 5H), 2.99(s,1H),2.66 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H). D
101 908.5 908.55 910.55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 15.6, 8.8 Hz, 2H), 7.21 - 6.97 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 37.2 Hz, 4H), 4.39 - 4.16 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.1 Hz, 6H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.59 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.29 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.34 (dp, J = 38.0, 12.8 Hz, 5H), 0.98 - 0.81 (m, 2H). A
102 908.5 908.55 910.55 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (d, J = 20.3 Hz, 3H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 3H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.33 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 4H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 2.24 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 2.16 (s, 5H), 1.97 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 29.8, 10.2 Hz, 5H), 1.50 - 1.42 (m, 7H). A
103 826.36 826.46 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (s, 5H), 2.87 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 9H), 1.97 (s, 1H), 1.65 (s, 1H). B
104 811.3 811.3333333 813.3333333 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 5H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.79-1.76 (m,2H), 1.21-1.15 (m,2H). B B B
105 893.39 893.47 895.47 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12-5.07 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.20-4.18 (m ,2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 3H), 3.60-3.59 (m, 12H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 3H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H),1.96-1.93 (m, 2H). D
106 824.25 824.38 826.38 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 5.03-5.07 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 4H), 4.20-4.32 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 5H), 1.60-1.80 (m, 3H). B
107 868.31 868.41 870.41 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.16-7.16 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.94-4.97 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 2H), 4.52-4.56 (m, 4H), 4.19 (br, 2H), 3.92-3.94 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 5H), 3.04-3.07(m, 3H), 2.77-2.87 (m, 6H), 2.62 (s, 2H), 2.07-2.21(m, 4H). B
108 1184.81 1184.67 1186.67 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75-7.52 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.63-4.58 (m, 5H), 4.10-3.90 (m, 3H), 3.88-3.78 (m, 5H), 3.70-3.55 (m, 14H), 3.35-3.15 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.52-1.48 (m, 3H), 1.04 (s, 9H). C
109 967.47 967.5 969.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.01- 6.94 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.56-4.37 (m, 4H), 4.20-4.13 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 13H), 3.24 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.37 (m, 2H). D
110 983.47 983.5 985.5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.05-6.95(m, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.45-4.27 (m, 6H), 4.12-4.05 (m, 4H), 3.75-3.63 (m, 5H), 3.61-3.45 (m, 9H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 3H), 2.42-2.24 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.88-1.74(m, 2H), 1.45-1.23 (m, 2H). D
111 981.5 981.52 983.53 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 3H), 4.03 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.59 - 3.41 (m, 11H), 3.31 - 3.18 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.79 (s, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H). D
112 838.28 838.39 840.39 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.51 (m, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 4.92-5.00 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 4H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.88-3.05 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 4H), 2.50-2.68 (m, 4H), 1.90-2.15 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.45-1.70 (m, 4H) , 1.10-1.15 (m, 1H). B
113 882.33 882.42 884.42 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.67 (m, , 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 6H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79-3.83 (m, 5H), 2.77-2.91 (m, 8H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.23-1.27 (m, 2H). C
114 1052.65 1052.57 1054.57 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (m,1H), 5.10 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.53 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H). C
115 1096.7 1096.6 1098.6 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.75-7.52 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 5H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.68-4.50 (m, 6H), 4.43-4.30 (m, 3H), 4.02-3.75 (m, 8H), 3.72-3.58 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.23-1.92 (m, 5H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.55-1.40 (m, 3H), 0.99 (s, 9H). B
116 1140.76 1140.63 1142.63 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50-7.65 (m, 4H), 7.35-7.50 (m, 6H), 7.30-7.35 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.30-5.55 (m, 3H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 8H), 3.70-4.10 (m, 15H), 3.55-3.70 (m, 11H), 3.05-3.25 (m, 3H), 2.85-2.95 (m, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 4H), 1.95-2.10 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 0.85-0.95 (m, 4H). B
117 1228.86 1228.69 1230.69 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.62-4.50 (m, 5H), 4.43 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 6H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.69-3.52 (m, 17H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.23-1.92 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 3H), 1.03 (s, 9H). B
118 953.45 953.49 955.49 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 -7.90 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.82 - 3.56 (m, 12H), 3.26 (s, 2H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.65 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 1.92 (d, J = 36.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 9.8 Hz, 2H). C
119 941.49 941.52 943.52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 16.6, 8.8 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 4H), 4.00 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 5H), 3.22 (s, 2H), 2.89 (ddd, J = 17.9, 13.2, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.45 - 2.30 (m, 10H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.21 (s, 1H). B C A
120 912.36 912.44 914.44 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.28(m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.78 (m, 2H). C
121 1000.46 1000.51 1002.51 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.51 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 13H),3.26 (m, 3H), 2.87 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.80 (m, 2H). C
122 1066.68 1066.59 1068.59 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.44 (m, 5H), 7.34 (m,1H), 7.10 (m,1H), 6.97 (s,1H), 5.10 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.56 (m, 8H), 3.99 (m, 4H), 3.81 (m, 5H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 1.02 (s, 9H). C
123 1154.78 1154.65 1156.65 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.27-7.45 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 8H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.70 (m, 9H), 2.80-2.90 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20-1.32 (m, 3H), 1.04 (s, 9H). C
124 1242.89 1242.695 1244.7 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87-7.62 (m, 5H), 7.48-7.32 (m, 5H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 6H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 6H), 3.80-3.52 (m, 17H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 3H), 1.05 (s, 9H). C
125 951.48 951.51 953.52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.76-7.60 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 5H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.55-4.45 (m, 2H) 4.40-4.20 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 1H). D
126 967.47 967.51 969.51 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.39 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63 - 3.43 (m, 7H), 3.48 (s, 7H), 2.90 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.61 (s, 1H), 1.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.37 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 2H), 1.23 (s, 1H). D
127 946.5 946.53 948.53 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.80-7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.48 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.07-7.05 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.31-5.04 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59-4.24 (m, 6H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.96-2.71 (m, 5H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.46-2.31 (m, 4H), 2.03-1.76 (m, 8H), 1.72-1.69 (m, 4H), 1.58-1.24 (m, 4H). B C A
128 812.33 812.44 814.44 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.7 (m, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 5.04 (m, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.4-4.22 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.59(m, 1H), 3.26 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 2.90 (m, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.62-2.52 (m, 7H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.44-1.36 (m, 2H). A C A
129 956.41 956.46 958.46 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08-5.12 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 8H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 3H), 1.68-1.82 (m, 3H). D
130 926.39 926.45 928.45 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.18 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.22 (m, 2H). D
131 970.44 970.48 972.48 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05-5.12 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.50-4.52 (m, 2H), 4.16-4.30 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 7H), 3.55-3.65 (m, 8H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 2H) , 1.25-1.30 (m, 2H). D
132 1014.49 1014.51 1016.51 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19(m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.81 (m, 7H), 3.65 (m, 4H),3.52 (m, 8H), 3.07 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). D
133 1110.73 1110.61 1112.61 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80-7.92 (m, 2H), 7.61-7.73 (m, 3H), 7.31-7.42 (m, 5H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.52-4.69 (m, 6H), 4.43 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.89-3.99 (m, 4H), 3.81-3.95 (m, 4H), 3.58-3.75 (m, 5H), 3.03-3.13 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.68 (d, J = 4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 1H), 1.92-2.21 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.43-1.58 (m, 3H), 1.01 (s, 9H). D
134 983.47 983.5 985.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 8.0, 6.3 Hz, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 8H), 3.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.60 (s, 0H), 1.96 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H). D
135 953.45 953.49 955.49 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 3.6 Hz, 2H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.39 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 12H), 3.25 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.2, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 0H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 2H). D
136 981.5 981.525 983.53 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H),7.78-7.71 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.91-6.81(m, 2H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.57-4.51 (m, 3H), 4.36-4.31 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 2H),3.75- 3.71 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 3H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.19-1.42 (m, 3H), 1.31-1.25 (m, 5H),0.91-0.82(m, 1H). D
137 811.34 811.46 813.46 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.07 (d, 3H), 5.05 (dd, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 3.29(s,5H),2.98(S,1H), 2.84 (S, 2H), 2.59 (d, 1H), 2.36 (dd, 10H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.67 (d, 2H). B C A
138 1008.62 1008.6 1010.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 - 7.72 (m, 5H), 7.73 - 7.65 (m, 2H) 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 - 4.3 (m, 4H), 3.91 - 3.61 (m, 3H), 3.69 - 3.5 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.89 - 2.55 (m, 8H), 2.49 - 2.14 (m, 10H), 2.05 (s, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 3H) 1.9 - 1.72 (m, 2H). B C A
139 773.24 773.39 775.39 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.37 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J = 17.9, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.41 (d, J = 9.0 Hz, 0H), 1.24 (s, 1H). C
140 831.32 831.44 833.44 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 8.0, 3.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.16 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.32 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.26 (dd, J = 9.1, 6.2 Hz, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.69 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 3H), 1.59 (s, 2H), 1.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.04 (s, 1H), -0.19 (s, 20H), -0.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H). D
141 1011.59 1011.53 1013.53 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.42 - 8.21 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 38.0, 17.3, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.20 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.43 (dt, J = 30.0, 7.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 3H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 3.54 (dd, J = 13.7, 8.9 Hz, 3H), 3.42 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.40 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 3H), 0.78 (dd, J = 16.6, 6.7 Hz, 3H), 0.61 (dd, J = 47.7, 6.7 Hz, 1H). D
142 787.27 787.4 789.41 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.41 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), -0.10 (s, 7H). D
143 963.53 963.56 965.56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.56 -7.47 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.50-4.33(m, 4H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61-3.41 (m, 5H), 2.98-2.84 (m, 3H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 3H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.30-2.13 (m, 3H), 2.09-1.79 (m, 7H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.54-1.29 (m, 7H). B
144 1069.67 1069.59 1071.59 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.78-7.77 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.53-7.50 (d, J=9Hz, 1H), 7.40-7.21 (m, 2H), 6.97-6.96 (m, 2H), 6.20-6.16 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 6H), 4.14-4.12 (m, 4H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.57-3.53 (m, 6H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.45-2.43 (m, 4H), 2.23-2.06 (m, 7H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 3H). D
145 919.43 919.5 921.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (br, 1H), 8.82 (br, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.61-7.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.13-7.10 (d, J=11.6Hz, 2H), 7.03-7.01 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 9H), 3.44-3.39 (m, 6H), 3.28-2.27 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.67-2.66 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.40-1.39 (m, 2H). C
146 861.35 861.31 863.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.45-4.29 (m,1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 11H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 3H), 2.60-2.59(m, 1H), 2.58-2.29 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.46-1.38 (s, 2H). D
147 875.38 875.33 877.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (br, 1H), 8.82 (br, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.75-7.72 (d, J=11.6Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.02-7.00 (m , 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.22 (m, 2H), 4.10-4.07 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 12H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 3H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 3H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H). D
148 796.28 796.28 798.28 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.66 (d, 7H), 2.91 (dt, 3H), 2.58 (d, 2H), 2.38 (s, 4H), 2.19 (s, 5H), 2.01 (d, 1H), 1.81 (d, 3H), 1.16 (d, 2H). B B A
149 799.33 799.33 801.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s,1H), 8.65 (s,1H), 7.99 (s, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 3H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 5H), 1.16 (s, 6H), 1.03-1.00 (m, 2H). D D
150 724.22 724.26 726.26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.69-7.67 (m,1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.42 (m, 3H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.49 (s, 7H), 2.18 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.06-1.05 (m, 2H). D D
151 797.31 797.31 799.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.49-4.42 (m, 2H), 4.35-4.31(m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 2.96-2.81 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.19 (s, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.27 (s,1H), 1.12-0.98 (m, 2H). B B A
152 796.28 796.28 798.28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 5.00-4.85 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.50-3.35 (m, 4H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 4H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 2H). B B C
153 810.27 810.26 812.26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.64 (s, 5H), 3.47 (s, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 4H), 2.58 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.51 (s, 2H), 0.99 (s, 1H). A A C
154 797.27 797.27 799.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (br, 1H), 8.72 (br, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.70-4.69 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 4H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.67-1.62 (m, 3H). B C C
155 809.33 809.32 811.32 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 9.05-8.96 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.84-7.70 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.27-4.12 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 5H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.24-3.01 (m, 4H), 3.00-3.82 (m, 3H), 3.82-2.68 (m, 2H), 2.65-2.47 (m, 4H), 2.43-2.28 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H). D D
156 859.39 859.34 861.34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82-8.81 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 5.11-5.07 ( m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57-4.46 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.77 (m, 7H), 1.17-1.10 (m, 2H). D C D
157 826.35 826.33 828.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.17 - 2.82 (m, 5H), 2.82 - 2.58 (m, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.00 (s, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.31 (s, 3H). B B A
158 812.33 812.31 814.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=12.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J =12.1 Hz, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.82-3.55 (m, 8H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.58 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 2.44-2.34 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.09-1.88 (m, 4H), 1.64 (d, J=11.4 Hz, 1H). B C A
159 1025.62 1025.39 1027.39 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 7.95 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 3H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 4H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 16.9 Hz, 5H), 1.03 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 4H). D C B
160 782.26 782.27 784.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75-7.60 (m, 2 H), 7.52-7.45 (m, 1 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 7.15-6.95 (m, 1 H), 5.80-5.70 (m, 4 H), 5.20-5.00 (m, 1 H), 5.00-4.85 (m, 2 H), 4.20-4.00 (m, 2 H), 3.75-3.65 (m, 3 H), 3.65-3.55 (m, 5 H), 3.10-2.75 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.91-1.81 (m, 2 H), 1.55-1.40 (m, 2 H), 1.30-1.20 (m, 1 H). B B B
161 782.26 782.27 784.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.05 (m,1H), 4.90 (s, 2H), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.78-3.62 (s, 8H), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H). B C B
162 810.31 810.3 812.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.80-7.62 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 1H), 5.15-5.00(m, 1H), 4.98-4.85 (m, 2H), 4.56-4.40 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 3H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.00-2.72 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 3H), 2.23-2.15 (m, 3H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 1H),1.47-1.35 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 1H), 1.19-1.00 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 1H). B C B
163 810.27 810.3 812.26 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 8H), 3.06 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (s, 2H), 1.72 (s, 5H). B B B
164 797.27 797.27 799.27 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (br, 1H), 8.81 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.46-7.43 (d, J=9Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.67-6.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 3H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 3H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H). D C B
165 808.29 808.28 810.28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.65-4.62 (m, 2H), 4.11(s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.95-2.73 (m, 4H), 2.21 (s, 4H), 2.03-1.97 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 8H), 1.13-1.01 (m, 2H). B B B
166 825.32 825.31 827.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.48-4.45 (m, 3H), 4.22-4.19 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.66-2.61 (m ,1H), 2.14 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.21-1.31 (m, 2H). D C C
167 926.47 926.36 928.36 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 - 7.33 (m, 8H), 7.3- 6.98 (m, 3H), 6.6 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.9 - 4.19 (m, 6H), 3.99 - 3.48 (m, 7H), 3.05 - 2.78 (m, 5H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.42 - 2.19 (m, 5H), 2.09 - 1.59 (m, 5H), 1.50 - 1.02 (m, 3H). D C B
168 905.4 905.34 907.34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5.13-5.01(m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.67 (s, 4H), 3.58-3.45 (m, 15H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 2H). D B B
169 810.31 810.3 812.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.47 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.08 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.52 (d, J=12.6 Hz, 2H), 4.07 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 5H),2.60(m,2H) 2.20-2.15 (m, 6H), 2.03 (s, 1H), 1.76-1.71 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 4H). A B B
170 797.27 797.26 799.26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.95-4.83 (m, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 7H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.50-1.36 (m, 5H), 1.31-1.24 (m, 1H). C C B
171 722.16 722.2 724.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.65-4.62 (m, 2H), 4.11(s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.95-2.73 (m, 4H), 2.21 (s, 4H), 2.03-1.97 (m, 3H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 8H), 1.13-1.01 (m, 2H). B C B
172 798.25 798.26 800.26 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.22- 6.69 (m, 2H), 5.11-5.10 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.33-3.76 (m, 10H), 3.62-3.52 (m, 7H), 2.99-2.79 (m, 1H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.29 (s, 2H). D D
173 736.18 736.21 738.21 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13(s,1H),9.27 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.12 (m,1H), 4.88 (s, 2H),3.72(s.1H),3.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.92(m.2H),2.75 (m, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.89-1.65 (s, 3H), 1.49-1.21 (d, J = 11.1 Hz, 3H). B C D
174 807.31 807.3 809.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.28-8.19 (m, 1H), 8.19-8.07 (m, 3H), 7.96-7.85 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 2H), 5.17-5.02 (m, 1H), 4.58-4.38 (m, 2H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 4H), 3.02-2.81 (m, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 3H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H). B B
175 782.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.79- 7.72 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 3H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.59- 4.43 (m, 2H), 4.41-4.23 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59-3.31 (m, 3H), 2.98-2.79 (m,4H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 5H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.13 - 0.98 (m, 2H). B A
176 779.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.21- 5.10 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.51-4.39 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 8H), 2.96-2.79 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.32-2.28 (m,4H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.11-0.99 (m, 2H). C D
177 783.24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.11 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.33 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.98 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.87 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.84 (s, 4H), 1.33 (s, 3H). C D
178 769.21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 18.3, 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.1, 5.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.20 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 17.6, 12.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.42 (d, J = 11.2 Hz, 2H). C B
179 730.13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.44 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.07 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 41.1, 11.4 Hz, 3H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H). B D
180 827.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10-7.95 (m, 2 H), 7.90-7.80 (m, 1 H), 7.70-7.60 (m, 1 H), 7.50-7.40 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 7.15-7.00 (m, 1 H), 5.15-5.00 (m, 1 H), 4.95-4.85 (m, 2 H), 4.25-4.15 (m, 1 H), 3.75-3.65 (m, 5 H), 3.60-3.50 (m, 9 H), 3.50-3.40 (m, 1 H), 3.20-3.10 (m, 2 H), 3.00-2.85 (m, 1 H), 2.65-2.60 (m, 1 H), 2.25-2.20 (m, 3 H), 2.05-1.95 (m, 3 H), 1.90-1.80 (m, 2 H), 1.65-1.55 (m, 2 H). D
181 722.16 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.02 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.86 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.56 (s, 1H). D
182 797.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.50 (d, J=12.7 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.89 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.28 (m,2H), 2.84 (m, 5H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J=17.9 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.36 (s, 2H). C D
183 769.21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.18 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H),4.55 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 7.4, 5.2 Hz, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.29 - 3.05 (m, 3H), 2.95 - 2.79 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 3H), 1.63 - 1.39 (m, 2H). C B
184 722.16 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.89-2.88 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.18 (s, 4H), 2.04-2.00 (m, 3H), 1.85-1.80 (m, 2H). B B
185 736.18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.88-7.75 (m, 4H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 5H), 2.90-2.89 (m, 1H), 263-2.58 (m, 5H), 2.21 (s, 5H), 2.18-2.17 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H).
186 794.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.64 (m, 5H), 3.33-3.15 (m, 4H), 3.12-2.89 (m, 6H), 2.86-2.77 (m, 3H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H).
187 812.28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.06 (m,1H), 4.89 (s, 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (s, 4H), 2.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.52 (s,4H), 1.39 (s, 2H).
188 793.28 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.97-2.81 m, 3H), 2.60-2.51 (m, 5H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10 -1.97 (m, 1H), 1.95-1.93(m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.26-1.10 (m, 3H).
189 766.21 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91(s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.19 (s, 4H), 2.04 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.49 (s, 1H), 1.36 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
190 754.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.35 (s, 5H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 2.87 (q, J = 14.4, 11.2 Hz, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.47 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.05 (d, J = 12.0 Hz, 2H).
191 811.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 2H).
192 743.17 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.15-4.14 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 2H). D
193 879.42 879.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm):δ 11.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.60-5.15 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), .25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 5H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.03 (s, 2H). 　
194 789.1754793 743.22 745.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.11- 6.98 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 3H), 4.35-4.29 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.41-2.37 (m, 5H), 2.33-2.15 (m, 4H). B B D
195 823.31 823.29 825.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.89-8.68 (m, 1H), 8.16-7.91 (m, 3H), 7.91-7.71 (m, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.17-7.01 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.02-2.81 (s, 4H), 2.72-2.63 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.30-1.03 (m, 3H). A C B
196 825.28 825.27 827.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.80 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15-7.00 (s, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 3H), 1.20-1.00 (m, 2H). B B B
197 810.31 810.3 812.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-7.75 (m, 3H), 7.52 (m,1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.36 (m,1H), 3.92-4.11 (m,2H), 3.69 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.10 (m, 5H), 2.86 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.7Hz, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.24 (m, 3H). C B C
198 825.32 825.31 827.31 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.02 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 19.6 Hz, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 4H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 2.46 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.78 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 1.03 (q, J = 7.2, 6.8 Hz, 5H). D B C
199 822.32 822.3 824.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.66 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.11- 4.98 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.20 (s, 4H), 2.07-1.83 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.23 (s, 4H), 1.19 - 0.85 (m, 3H), 0.80 (s, 1H). A B B
200 839.35 839.32 842.32 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.71-60 (m, 1H), 7.55-7.39 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.1- 5.01 (m, 1H), 4.79-4.47 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.29-3.28 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 8H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 3H), 1.21-1.01 (m, 2H), 0.87 (s, 6H). D B B
201 825.28 825.27 827.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.90-7.70 (m, 1H); 7.70-7.60 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.05 (m, 2H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.80-2.60 (m, 5H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 2H), 1.30-1.00 (m, 2H). B A D
202 810.31 810.3 812.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (s, 4H), 2.85-2.82 (m, 3H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60-2.40 (m, 6H), 2.20 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 3H), 1.21-1.11 (m, 2H). D C C
203 839.35 839.32 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 1H), 7.71-7.62(m, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 9H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.03-1.77 (m, 5H), 1.34-1.18 (s, 3H), 0.85 (s, 7H). D A A
204 823.31 823.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 1H), 7.03-6.71 (m, 2H), 5.09-4.98 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 3H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 6H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.82-2.73 (m, 3H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.33 (s, 2H), 2.13-1.85 (m, 3H), 1.85-1.64 (m, 3H), 1.64-1.51 (m, 1H),1.09-0.88 (m, 2H). B C A
205 804.31 804.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20-8.00 (m, 4H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.80-7.60 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (s, 4H), 3.00-2.70 (m, 4H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 2H). D D
206 766.26 766.27 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.01-5.08 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (s, 4H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 3H), 1.07-1.03 (m, 2H). D C
207 925.2928638 811.29 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.57-4.42 (m, 2H), 3.80-3.63 (m, 5H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.97-2.82 (m, 3H), 2.70-2.52 (m, 5H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 2H). B A A
208 842.1528638 728.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.27-9.13 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 5.06-5.02 (m, 2H), 4.59 (m, 3H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 5H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.65-2.63 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 3H). C B C
209 827.3 827.28 829.28 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.79 - 3.93 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.88 (qd, J = 12.7, 11.4, 4.9 Hz, 3H), 2.67 - 2.52 (m, 5H), 2.27 - 2.10 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.78 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.05 (d, J = 13.1 Hz, 2H). D A B
210 825.32 825.3 827.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.35 (m, 5H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.71-2.58(m, 3H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 3H), 2.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.32-1.17(m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H). B D
211 825.32 825.3 827.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 4H), 3.37-3.34(m, 3H), 2.97-2.76 (m, 5H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.19 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 12.0 Hz, 2H). D D
212 825.32 825.31 827.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.35 (m, 5H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.71-2.58(m, 6H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.13-0.92 (m, 2H). B D
213 825.32 825.31 827.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.52-3.35 (m, 5H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.71-2.58(m, 5H), 2.57-2.54 (m, 3H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.13-0.92 (m, 2H). D D
214 781.27 781.28 783.28 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 2.89-2.86 (m, 6H), 2.60-2.51 (m, 6H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 2H). D D
215 939.3128638 825.3 827.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.13-8.89 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.34 (s,1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.09-4.06 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 5H), 2.53 (m, 5H), 2.16-1.99 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 2H). C C B
216 810.31 810.3 812.29 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 46.0, 8.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 5H), 3.63 - 2.83 (m, 3H), 3.12 (d, J = 34.1 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (s, 2H). D C B
217 810.31 810.29 812.29 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.88 (dt, J = 26.2, 9.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 5H), 2.22 (s, 5H), 2.02 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H). D C D
218 810.31 810.29 812.29 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.84 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.19 (m, 3H), 7.04 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.40 (d, J = 20.8 Hz, 3H), 3.16 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.87 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.56 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 2.22 (s, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.11 (d, J = 44.7 Hz, 2H). D C D
219 810.31 810.3 812.29 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.14 - 4.88 (m, 2H), 4.48 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.87 (q, J = 13.6, 13.0 Hz, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 4H), 2.21 (s, 5H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.76 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H). D C C
220 797.27 797.3 799.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.76-3.63 (m, 9H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.67-2.65 (m, 8H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 3H), 1.90-1.67 (m, 2H). D B A
221 926.2728638 812.28 814.27 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.81-7.63 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 4H), 2.97-2.82 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 5H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 4H), 1.57-1.42 (m, 4H). D B A
222 745.15 745.2 747.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.98 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 3H), 7.17(s, 1H), 5.11-5.14 (m, 1H), 4.49-4.50 (m, 3H), 4.21-4.28 (m, 3H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.85-3.86 (m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.53-3.59 (m, 2H), 2.91-3.04 (m, 3H), 2.65-2.68 (m, 3H), 2.01-2.06 (m, 1H). D C C
223 796.28 795.29 797.29 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H), 4.62-4.60 (m, 2H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.90-2.88 (m, 3H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.08-0.96 (m, 2H); D D
224 790.28 790.28 792.28 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.78-7.56 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.46 (s, 4H), 3.02-2.83 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 3H), 2.57 (s, 4H), 2.18-216 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 3H), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 2H). D D
225 804.31 804.3 806.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 2H),7.89-7.85 (m, 2H), 7.68 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (s, 4H), 2.88-2.83 (m, 3H), 2.60-2.51 (m, 4H), 2.20-2.18 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 2H); D D
226 745.15 745.2 747.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.52-4.19 (m, 6H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.03-2.81 (m, 3H), 2.66-2.61 (m, 5H), 2.02-1.96 (m, 1H). B C C
227 898.2228638 784.24 786.24 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.72-2.53 (m, 5H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H). D C A
228 745.15 745.2 747.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.96 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 2H), 7.18-7.49 (m, 4H), 5.11-5.14 (m, 1H), 4.49 (br, 3H), 4.28 (br, 3H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 2.86-3.04 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 3H), 1.99-2.08 (m, 2H). D B D
229 940.3028638 826.3 828.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 7H), 3.39 (m, 8H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.66-2.65 (m, 3H), 2.56-5.49 (m, 10H), 2.02-1.99 (m 1H). B B B
230 840.34 840.31 842.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.82-7.69 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.61 (m, 4H), 3.52-3.35 (m, 5H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 3H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.49-2.25 (m, 11H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 2H). A C B
231 804.1954793 758.22 760.22 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.18 - 7.83 (m, 3H), 7.81 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.29 (m, 3H), 7.23 - 6.95 (m, 1H), 5.18 - 4.88 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.43 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 2.98 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 4H), 2.55 (s, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.15 - 1.88 (m, 1H). C D
232 786.29 786.3 788.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.66-3.61 (m, 7H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 4H), 2.24 - 2.13 (m, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 3H). D C B
233 803.29 803.29 805.29 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.14-7.95 (m, 4H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 1H), 2.83-2.60 (m, 8H), 2.40-2.38 (m, 4H), 2.3-2.00 (m, 5H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.25-1.14 (m, 4H). D C D
234 769.22 769.2 771.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 8.00-8.01(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.27(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 5.06-5.10 (m, 1H), 4.56 (s, 3H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.86-3.02 (m, 5H), 2.58-2.70 (m, 8H), 1.97-2.28 (m, 4H). A D
235 791.27 791.2 793.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12-7.92 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 23.5, 8.8 Hz, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 2.90-2.86 (m, 3H), 2.68- 2.54 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.05-1.01 (m, 2H). D D
236 825.32 825.2 827.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 1H), 7.73-7.64(m, 2H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.72-3.58 (m, 7H), 3.49-3.42 (m, 4H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 6H), 2.49-2.27 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H). A B B
237 743.17 743.1 745.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.82-7.63 (m, 2H), 7.62-7.28 (m 3H), 7.10 (s, 1H), 5.11-4.97 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07-2.79 (m, 3H), 2.79-2.54 (m, 4H), 2.09-1.85 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 2H),1.29-1.19 (m, 2H). B C B
238 786.24 786.2 788.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.48-4.26 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 2.61 (s, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 4H). C D
239 841.3054793 795.2 797.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.14-7.92 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 5H), 3.43-3.26 (m, 5H), 2.88-2.82 (m, 3H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.50-2.47 (m, 4H), 2.17 (d, J= 3.2Hz, 2H), 2.02 (m, 1H),1.75-1.72 (m, 3H), 1.04-1.01 (m, 2H). D
240 827.3 827.2 829.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.77-3.61 (m, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.87 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.66-2.65 (m, 6H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 4H). B B
241 826.31 826.2 828.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15-8.00 (m, 2H), 8.00-7.85 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 11H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 5H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H). C B
242 826.31 826.1 828.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.65-3.50 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 3H). D
243 815.33 815.2 817.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 -7.91(m, 3H), 7.91-7.66 (m, 2H), 7.58-7.43 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.59 -6.41 (m, 2H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 2H), 3.90 (m, 6H), 3.66 (m, 7H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.69-2.65 (m, 3H), 2.45-2.28 (s, 4H), 2.27-1.91 (m, 5H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.29-1.00 (m, 2H). A A
244 772.22 772.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.06 (s, 3H), 8.98 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.58 (s, 5H), 2.51 (s, 4H), 2.35 (s, 5H), 2.18 (m, 1H). A D
245 812.28 812.19 814.19 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.06 (m,1H), 4.89 (s, 2H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (s, 4H), 2.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.32 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.03 (s, 1H), 1.52 (s,4H), 1.39 (s, 2H). B A
246 783.24 783.3 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ11.07 (s, 1H), 9.08-8.73 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.22-7.05 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70-6.55 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.25-4.00 (m, 2H), 3.91-3.40 (m, 10H), 3.24-2.98 (m, 3H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 4H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 1H), 1.29-1.10 (m, 2H). A A
247 812.28 812.3 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ11.07 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71-6.62 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.52-4.42 (m, 3H), 4.29-4.17 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.49-3.47 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.11-1.02 (m, 1H); B A
248 823.31 823.2 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.88 (m, 3H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.06 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.73 - 4.38 (m, 5H), 4.25 - 4.00 (s, 5H), 3.83 - 3.63 (s, 5H), 3.02 - 2.60 (m, 8H), 2.35 - 2.18 (s, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.43 (m, 3H), 1.14 - 0.87 (m, 2H). D
249 793.28 793.1 795.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.18 - 7.92 (m, 3H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.66-3.65 (m, 7H), 3.11-3.08 (m, 2H), 3.03 - 2.77 (m, 4H), 2.39 (s, 2H), 2.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.85-0.83 (m, 2H). D
250 825.32 825.2 827.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.75 (d, J= 2.1Hz, 1H), 7.72 (d, J= 2.1Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.44-4.31 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.67-2.65 (m, 5H), 2.39 (s, 4H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 3H), 1.29-1.17 (m, 5H). B A
251 827.3 827.1 829.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 5H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 8H), 2.58 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.52 (s, 4H).
252 812.28 812.2 814.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.01-7.87 (m, 2H), 7.87-7.69 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.58-7.31 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.85-6.72 (m, 1H), 6.70-6.51 (m, 1H), 5.13-4.85 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.55-4.37 (m, 3H), 4.31-4.09 (m, 2H), 3.99-3.77 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.98-2.71 (m, 3H), 2.71-2.52 (m, 4H), 2.13-1.87 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.58-1.35 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.18-0.90 (m, 2H). B A
253 811.3 811.3 813.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 2H); A A
254 844.75 844.1 846.1 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.23-4.86 (m, 5H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.27-2.97 (m, 7H), 2.64-2.52 (m, 5H), 2.21-2.20 (m, 2H), 2.05-2.04 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.30-1.12 (m, 2H) D
255 784.23 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (s, 1H ), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 3H), 4.33-4.31 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 2H). C A
256 823.31 823.3 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 - 7.80 (m, 3H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.58 -7.35(m, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.48 - 4.30 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.60 (s, 4H), 2.87 - 2.66 (m, 5H), 2.66 - 2.53 (m, 4H), 2.32 - 2.09 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.56 - 1.37 (s, 1H), 1.04 - 0.87 (m, 2H) B A
257 824.34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.13 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.58 (s, 5H), 2.90 (t, J = 11.8 Hz, 3H), 2.19 (s, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 30.2, 14.9 Hz, 4H), 1.26 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 0.87 (s, 7H). A B
258 837.34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78-7.75(m, 2H), 7.48 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 5H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H). D
259 837.34 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 -7.80 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 5.09-5.05 (m, 2H ), 4.50-4.40 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.38-3.37 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 5H), 2.19 (s, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.09-1.01 (m, 2H). C D
260 811.3 811.27 813.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.07 (m,1H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (m, 9H), 2.87 (t, 4H), 2.65 (m,4H)，2.40 (s, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.32 (m, 2H). A B
261 839.35 839.33 841.34 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.85-7.71 (m, 1H), 7.71-7.62(m, 1H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.19-4.01 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 9H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.03-1.77 (m, 5H), 1.34-1.18 (s, 3H), 0.85 (s, 7H); D
262 810.31 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.70-3.50 (m, 10H), 2.87 (m, 4H), 2.73(s, 4H), 2.39-2.36 (m, 5H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 3H), 1.33 - 1.06 (m, 3H). A A
263 839.35 839.2 841.2 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.03 -2.82 (m, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 4H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.78 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.23 - 1.08 (m, 3H); B B
264 812.28 812.2 814.2 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 3H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.64-1.63 (m, 2H), 1.43-1.41 (m, 2H). A A
265 854.36 854.33 856.33 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 6H), 3.32-3.31 (m, 5H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.32-2.31 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 4H), 0.83 (s, 5H); B B
266 839.35 839.47 841.47 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ11.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00-7.87 (m, 2H), 7.87-7.69 (m, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.70-3.68 (m, 3H), 3.67-3.52 (m, 4H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.63-2.51 (m, 4H), 2.09-1.95 (m, 1H),1.90-1.72 (m, 3H), 1.55-1.31 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.90 (s, 6H) A A
267 855.35 855.2 857.2 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 3H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.11 (d, J = 2.4Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.12 (s, 4H), 2.93-2.89 (m, 3H), 2.51-2.50 (m, 3H), 2.09-1.81 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 2H), 0.80 (s, 6H)
268 869.38 869.35 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.07-5.05 (m, 1H), 4.59 (s, 3H), 3.97 (s, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.63-2.59 (m, 6H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 7H), 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 0.98 - 0.82 (m, 7H).
269 803.29 803.25 805.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm):δ 10.87 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61-8.55 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 4H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87-3.60 (m, 7H), 3.40 (s, 1H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 5H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 2H).
270 825.37 825.20 827.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (m 1H), 7.49 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31 (d, J =16.8Hz, 3H), 4.19 (d, J =16.8Hz, 3H), 3.94 (d, J =11.4Hz, 3H), 3.67 (s, 6H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.65 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.53 (s, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.32-1.21 (m, 2H), 0.87 (s, 6H); B A A
271 813.27 813.10 815.10 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 35.6, 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.49 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 29.8, 9.7 Hz, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 1H). B B C
272 813.27 813.20 815.10 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.10 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.56 (dd, J = 11.4, 6.7 Hz, 11H), 2.45 (s, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H). A B B
273 787.28 787.20 789.20 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 8.87-8.83 (d, J = 16.0Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.24 (d, J = 32.0Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.67-3.38 (m, 8H), 2.99 -2.82 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.66 (s, 4H), 2.19-2.18 (m, 3H), 2.01 -2.00 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 3H),1.31-1.25 (m, 2H); B C C
274 813.31 813.20 815.20 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.4Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.34-3.31 (m, 7H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.61-2.60 (m, 4H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 3H), 0.80 (s, 6H); D 　 D
275 803.29 803.20 805.20 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.74 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 7H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 7H), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 4H), 1.38-1.15 (m, 2H); B C A
276 785.30 785.20 787.20 1HNMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)10.83(s,1H), 8.88 (s,1H), 8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H), 7.95 (t,J =4.0Hz,2H),7.74(dd,J=9.0,3.2Hz,3H),7.48(d,J=9.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.82-4.67(m,1H),4.59(s,2H),3.87(d,J=12.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.64(s,3H),2.84-2.71(m,3H),2.66(d,J=4.6Hz,3H),2.39(s,4H),2.14(d, J=23.7Hz,3H),2.07-1.91(m,2H),1.81(d,J=11.5Hz,3H),1.24(s,3H),1.18(d,J=13.5Hz,2H). A C D
277 803.29 803.20 805.10 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 2H), 7.74 (d J = 9.1Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.01 (m, 4H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.68-3.64 (m, 9H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.40 (s, 4H), 2.17 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 3H), 1.30 - 1.12 (m, 3H A C B
278 787.28 787.20 789.10 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ppm) δ10.84 (s, 1H), 9.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.05-7.93 (m, 3H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 4H), 3.67-3.62 (m, 6H), 3.06-3.02 (t, J =12.5 Hz, 2H), 2.98-2.74 (m, 1H), 2.68 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.39 (s, 4H), 2.27-2.16 (m, 3H), 2.01-1.82 (m, 4H), 1.23(s, 1H),1.14-1.07 (m, 2H). A C C
279 854.37 854.20 856.20 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 4H), 3.41 (s, 4H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 13H), 2.34-2.32 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.03 (s, 6H B B B
280 854.37 854.20 856.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (d, 4H), 3.34 (m, 5H), 2.88(m, 1H), 2.67 (m, 7H), 2.57 (m, 5H), 2.51 (s, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.02 (s, 6H). B B B
281 787.28 787.20 789.10 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H ), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 7H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 4H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.23-1.17 (m, 2H B C A
282 791.27 791.20 793.10 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 3H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.29 (s, 9H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 4H), 2.16 (s, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 3H), 0.92-0.89 (m, 2H) 　 D
283 824.34 824.20 826.10 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H ), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 7H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 4H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.23-1.17 (m, 2H 　 D
284 831.35 831.20 833.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H ), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 7H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 4H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.23-1.17 (m, 2H C B
285 834.34 834.20 836.20 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.60 (s, 5H), 2.55 (s, 4H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 3H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.85 (s, 6H) C B
286 774.28 774.20 776.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H ), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 7H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 4H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.23-1.17 (m, 2H C C
287 841.37 　 　 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.94(d, J = 8.7Hz, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.34-3.31 (m, 3H), 2.93-2.85 (m, 3H), 2.61-2.60 (m, 9H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.04-1.77 (m, 6H), 1.32-1.25 (m, 2H), 0.80 (s, 6H) 　 D
288 831.35 831.20 833.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 2H ), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.68-3.67 (m, 7H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 4H), 2.00-1.81 (m, 4H), 1.23-1.17 (m, 2H) B C
289 810.31 810.20 812.20 1HNMR (300MHz,DMSO d 6,ppm)11.11(s,1H),8.81(s,1H),8.02(s,1H),7.98-7.87(m,2H),7.85-7.71(m,4H),7.46(d,J=9.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.12(dd,J=12.7,5.5Hz,1H),4.51(d,J=32.8Hz,4H),3.66(s,3H),2.95(d,J=10.9Hz,2H),2.82(t,J=12.9Hz,3H),2.65(d,J=4.6Hz,4H),2.54(s,1H),2.16(s,2H),2.05-1.89(m,3H),1.75(s,7H),1.22(s,1H),1.01(d,J=12.5Hz,2H). A B
290 773.20 773.10 775.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 11.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.13 (d, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.31-4.20 (m, 3H), 3.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.65 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H). B C
291 831.35 831.20 833.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 4.74 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 4H), 3.39 (s, 4H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 8H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.37 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.22 (s, 1H), 0.90 (s, 6H). A B
292 826.31 826.10 828.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98-7.97 (d, J=2.8Hz, 2H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.54-7.52(d, J=9.2Hz, 1H)，7.36-7.32(m, 2H), 7.09 (s, 1H),5.12-5.08 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.34-4.32 (m, 2H),4.12-4.08 (m, 2H) , 3.75-3.73 (m, 2H) , 3.56-3.53 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 6H), 1.96-1.80(m, 4H),1.65-1.60 (m, 2H),1.42-1.40 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 3H). B A
293 840.34 840.30 842.30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.09(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.09-5.08 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H) , 3.57-3.53 (m ,2H), 3.31 (s ,2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.91-2.85 (m,1H) ,2.68-2.52 (m, 5H),1.99-1.86 (m, 5H),1.70-1.51(m, 8H),1.45-1.40 (m, 2H). B B
294 759.17 759.10 761.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): 11.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 11.1, 3.8 Hz, 2H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.13 (d, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 3H), 4.29 (p, J = 5.5 Hz, 5H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.01 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H). C C
295 817.32 817.20 819.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ10.83 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.96 (d, J=2.4Hz,2H), 7.72-7.50 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 4H), 4.80-4.71(m, 1H) 4.57 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 2H), 3.64-3.60 (m ,4H),3.05-2.55 (m ,7H), 2.49-2.39(m, 5H),2.22-1.95 (m, 4H)，1.82-1.65 (m, 3H), 1.25-1.21 (m,6H). B A
296 831.35 831.20 833.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ10.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.05(s, 1H),7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.16-7.14 (d, J=4.2Hz, 4H), 7.03 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (s, 5H),3.34-3.31 (m ,4H),2.67-2.54 (m,4H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.22-1.95 (m, 5H),1.88-1.70(m, 3H),1.58-1.55 (d, J=6.9Hz, 6H),1.28-1.10 (m,3H). A A
297 835.32 834.30 835.30 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ 11.06(s, 1H), 9.03(s, 1H), 7.94-7.97(m, 3H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.46(d, J=9.1Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.21(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 5.03-5.05(m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.01(d, J=12.2 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.55(s, 4H), 2.94-2.95(m, 3H), 2.61-2.64(m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.16(s, 2H), 1.97-1.99(m, 1H), 1.79-1.80(m, 3H), 1.12-1.16(m, 3H). C A
298 837.34 836.32 837.32 1HNMR (300MHz, DMSO-d6,ppm) δ 11.07(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.98-8.03(m, 3H), 7.77(t, 1H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.63-6.66(m, 1H), 5.07-5.09(m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.49-4.45(m, 2H), 4.32-4.34(m, 2H), 4.09(s, 4H), 3.31-3.33(m, 4H), 2.70-2.81(m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.51-2.54(m, 2H), 2.24-2.26(m, 2H), 2.03-2.05(m, 1H), 1.71-1.73(m, 2H), 1.51-1.60(m, 1H), 1.25-1.30(m, 3H), 1.03-1.11(m, 2H). B A
299 867.41 867.30 869.30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm): 11.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.70-7.63 (m,3H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.07-2.84 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 7H), 2.14-1.75 (m, 5H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28-1.15 (m, 3H), 0.89 (s, 6H); A B
300 852.39 852.15 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,ppm) δ 11.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.0, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.03-5.08 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.30-4.33 (m, 2H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.32-3.34 (s, 1H),2.92-3.24 (m, 4H), 2.83-2.89 (m, 3H), 2.60-2.67 (m, 3H), 2.50-2.55 (m, 5H), 2.00-2.02 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 3H), 1.26-1.30 (m, 5H), 0.89 (s, 6H). B A
301 865.43 865.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.69 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 5H), 3.49-3.35 (m,4H), 2.99-2.84 (m, 4H), 2.69-2.55 (m, 7H), 2.40 (s, 2H), 1.97-1.70 (m, 8H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.23 (s, 1H), 1.20 (s, 1H), 1.06 (s, 2H). 　
302 852.35 852.40 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 - 8.07 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30 - 4.35 (m, 2H), 3.96 - 4.05 (m, 3H), 3.77 - 3.80 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.32 - 3.34 (m, 2H), 2.84 - 2.92 (m, 4H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.61 (m, 4H), 2.32 - 2.40 (m, 4H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C B
303 838.32 838.30 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.29 - 4.37 (m, 2H), 4.05 - 4.13 (m, 3H), 3.97 - 4.05 (m, 4H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 3.21 - 3.29 (m, 3H), 2.82 - 2.95 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 3H), 2.10 - 2.16 (m, 2H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.87 (m, 2H), 1.33 - 1.43 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). B A
304 853.38 853.30 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.07 (d, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.40-4.28 (m,2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.30-1.16 (m, 5H), 0.88 (s, 6H). A A
305 866.37 866.30 　 11.11 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 4H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.85 - 1.65 (m, 8H), 1.45 - 1.25 (m, 2H). 　
306 851.36 　 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d6,ppm) δ 11.07(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.96-7.97(m, 2H), 7.11-7.74(m, 3H), 7.03(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.65(d, J=7.2Hz, 1H), 5.04-5.08(m, 1H), 4.56(s, 2H), 4.46-4.50(m, 2H), 4.11(t, 4H), 3.26-3.30(m, 5H), 2.91-2.89(m, 3H), 2.70(s, 3H), 2.67-2.68(m, 1H), 2.29-2.34(m, 2H), 2.02-2.03(m, 1H), 1.72-1.75(m, 2H), 1.48-1.5 (m, 8H), 1.06-1.18(m, 2H). A A
307 867.41 867.25 869.25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.78-3.61 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 3H), 2.72-2.52 (m, 8H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.49-1.23 (m, 9H), 0.94 (s, 6H). B A
308 866.42 865.37 867.37 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 11.07 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.74 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 10H), 2.88-2.85 (m, 3H), 2.68 (t, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 3H), 1.58-1.57 (m, 6H), 1.38-1.24 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 6H). C B
309 867.36 867.20 869.20 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ = 11.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 5H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H). B B
310 825.32 825.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ11.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J=9.6Hz,1H), 7.34-7.30 (m, 2H)，7.10 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (d, J= 6.8Hz, 2H), 3.71-3.64 (m ,6H), 2.91-2.85(m, 3H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 4H) ,2.22 (s, 2H), 2.02-1.99(m, 1H),1.85-1.80 (m, 3H),1.32-1.20 (m, 6H). B A
311 839.35 839.25 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ11.06(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.34-7.29(m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.65-3.60 (m ,6H), 3.31 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 3H) , 2.67-2.55 (m, 3H), 2.49-2.41 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H),1.81-1.70 (m, 2H), 1.57-1.55 (d, J=8.8 Hz, 6H),1.39-1.20 (m, 2H). A A
312 853.38 853.30 855.30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.87 - 2.83 (m, 3H), 2.66-2.55 (m, 7H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 4H), 0.92 (s, 6H). A A
313 839.40 839.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ10.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98-7.97 (d, J=2.4Hz,2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.31-4.20 (m, 4H)，3.98-3.90 (m, 2H)，3.62 (s, 4H)，3.30 (s ,2H), 2.95-2.70 (m ,3H),2.67-2.65 ( m, 3H),2.52 -2.50 ( m, 4H)，2.32-2.30 ( m, 1H), 1.99-1.91( m, 1H), 1.82-1.80 (m, 3H),1.26-1.23 (m, 4H), 0.89(s , 6H). B A
314 839.35 839.25 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm): δ11.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.00-2.93 (m,3H), 2.66-2.60 (m, 3H), 2.60-2.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 4H), 2.18-2.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.63 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.17-1.14 (m, 2H), 0.99-0.96 (m, 3H). B B
315 843.38 843.35 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 10.85 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.76 (d, J=6.0Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.50(m, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 2.79-2.72 (m, 3H), 2.66-2.64 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 3H), 1.29-1.23 (m, 3H), 0.85 (s, 6H). B B
316 851.36 851.40 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 - 8.07 (m, 3H), 7.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.37 (m, 2H), 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 - 3.77 (m, 2H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 - 2.99 (m, 7H), 2.68 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 2.30 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 - 2.05 (m, 1H), 1.70 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.57 (m, 1H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 - 1.10 (m, 2H). B A
317 853.38 853.20 855.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 11.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.66-2.55 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 3H), 1.61-1.59 (m, 2H), 1.44-1.37 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 3H), 0.96-0.91 (m, 3H). B A
318 771.23 771.20 773.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.51-4.50 (m, 3H), 4.31-4.29 (m,1H), 4.16-4.13 (m, 3H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.97-2.66 (m, 3H), 2.55-2.51 (m, 3H), 2.51-2.50 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 3H), 1.73-1.71 (m, 1H),1.63-1.61 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 2H), 0.92-0.89 (m, 3H). B C
319 785.30 785.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ10.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 9H), 2.74-2.65 (m, 6H), 2.56 (s, 1H), 2.39 (s, 4H), 2.20 - 2.03 (m, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 3H), 1.23-1.19 (m, 2H). C C
320 786.29 786.20 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ10.90 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.77 -7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 6H), 2.86-2.75 (m, 3H), 2.68 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31- 2.21 (s, 4H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.12 (s, 3H). C A
321 826.31 826.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,ppm): δ 11.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99-7.87 (m, 2H), 7.79-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 3.30-3.25 (m, 8H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.60 (s, 5H), 2.45 (s, 5H), 2.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H); B A
322 825.32 825.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ11.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.67-3.62 (m, 8H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.38-2.33 (m, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.42 (s, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 2H). B B
323 837.34 837.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ11.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.0 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.93-2.81 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.32 (s, 4H), 2.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96-1.92 (m,1H), 1.77-1.72 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 3H), 0.72 (s, 2H). A A
324 785.26 785.00 787.00 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ 11.10 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.51-4.50 (m, 3H), 4.31-4.01 (m, 5H), 2.94-2.76 (m, 3H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.72 (s, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 4H), 1.39 - 1.19 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H). B A
325 815.33 815.33 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 10.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (d, J = 14.2 Hz, 7H), 3.45 (s, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.67 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 2H), 1.85 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.31 (d, J = 13.4 Hz, 2H). B A
326 839.35 839.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm): δ11.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.92(m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.10(s, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 4H), 4.08-4.04 (d, J = 13.0 Hz,2H), 3.67(s,3H),3.29-3.31 (m,3H), 2.96-2.85(m, 2H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.54-2.49(m,2H),2.10-1.91(m,1H),1.68-1.65 (m, 4H), 1.60-1.29 (m, 4H), 0.94-0.90(m, 3H). B B
327 853.38 　 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm):δ11.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.77-7.74 ( m, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 4H),4.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.84-2.79 (m,4H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.66-2.54 (m, 3H), 2.51-2.40(m, 2H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 4H), 1.63-1.41 (m, 4H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.80-1.76 (m, 3H). B B
328 853.33 853.30 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ = 11.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H). B A
329 840.34 840.30 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.92 - 8.00 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.07 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.29 - 4.37 (m, 2H), 3.96 - 4.12 (m, 4H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.32 - 3.34 (m, 2H), 2.84 - 3.01 (m, 3H), 2.66 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 1.73 - 1.89 (m, 5H), 1.38 - 1.47 (m, 2H), 1.18 - 1.29 (m, 5H). C A
330 840.34 840.30 　 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 11.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 2H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.09 (dd, J=5.2, 12.8 Hz,1H), 4.58 (s, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 2H), 3.70 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 2H), 2.82-2.93 (m, 3H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.52-2.63 (s, 4H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.65-1.90 (m, 5H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H). B A
331 840.34 840.30 　 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ = 11.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 5H), 2.93-2.80 (m, 3H), 2.68-2.65 (m, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-1.07 (m, 2H). C A
332 840.34 840.30 　 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ = 11.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.32-3.28 (m, 3H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 3H), 2.68-2.65 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19-1.06 (m, 2H). B A
333 865.39 865.25 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm)δ11.09 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 2H),7.73-7.66 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.40- 4.36 (m, 2H), 4.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.68-2.67 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 1H), 1.83 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.26-1.16 (m, 4H), 0.88-0.80 (m, 2H), 0.42 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.08 (d, J = 4.8 Hz, 2H). B A
334 797.27 797.20 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ11.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.52 (s, 3H), 4.33-4.31 (m, 3H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 3H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.50 (s, 4H), 0.75 (s, 1H), 0.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H),0.02-0.01(m, 2H). A A
335 825.32 825.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm):δ 11.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.0-5.028 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.06 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.63-3.51 (m, 7H), 2.96-2.82 (m, 3H), 2.73 - 2.55 (m, 6H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.13-2.02(m,1H), 2.00-1.95 (m , 1H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.23-1.14(m, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H). B A
336 769.21 769.10 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ11.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.48 (s, 3H), 4.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.66 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 1.97-1.96 (m, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.74 (s, 2H). B B
337 839.35 838.33 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,ppm) δ 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.29-7.28 (d, J =4.0Hz, 1H), 7.2 3-7.19 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 3H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 3H), 2.13-2.12 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 3H), 0.92-0.88 (m, 3H). C A
338 853.38 853.35 855.35 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm): δ 11.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.06 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 4H),3.32-3.30(m,2H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.66- 2.61 (m, 3H), 2.56- 2.50 (m, 4H), 2.19-2.01 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.38-1.20 (m, 5H), 0.88-0.80 (m, 3H). C A
339 829.29 829.20 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 7H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.86 - 1.66 (m, 2H). B A
340 829.29 829.30 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 11.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 4H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 7H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.77 - 1.57 (m, 2H). B A
341 829.29 829.30 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.10 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.68 (m, 4H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 7H), 2.07 - 1.84 (m, 5H). A A
342 829.29 829.30 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6)δ: 11.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.09 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 10H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H). B A
343 811.29 811.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ11.09(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 3H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.25-3.92 (m, 2H), 3.05-2.77 (m, 4H), 2.66-2.59 (m, 5H), 2.08-1.97 (m, 3H), 1.95-1.62 (m, 7H), 1.58-1.15 (m, 6H). B A
344 829.36 829.35 831.35 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ10.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.59-6.50 (m, 2H), 4.72 -4.68 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 7H), 2.84-2.73 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.39 (s, 4H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.94 -1.88 (m, 1H), 1.79 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.46-4.41 (m, 3H), 1.23 -1.15 (m, 3H). C A
345 843.38 843.35 845.35 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ，ppm) δ 10.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.60 - 6.51 (m, 2H), 4.75 -4.71 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.11 - 4.10 (m, 2H), 3.88 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.68(s ,2H), 3.63 (s, 3H), 2.85-2.73 (m ,3H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.18 (s, 2H), 1.89-1.85 (m, 7H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.03- 0.97 (m, 4H). D
346 843.38 843.35 845.35 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 10.83 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 5H), 3.66 (s, 3H), 2.86-2.72 (m, 5H), 2.64 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.32 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.22-1.06 (m, 3H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 6H). B A
347 843.38 843.35 845.35 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,ppm): δ 10.83 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.8Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.52 (d, J = 19.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 5H), 2.82-2.75 (m, 3H), 2.64 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.52 (d, J = 4.8 Hz, 5H), 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.06 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 13.4 Hz, 2H). B A
348 747.21 747.20 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ : 10.85 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.71 - 8.55 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (br s, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 6.99 (br s, 2H), 5.72 - 4.93 (m, 1H), 4.82 - 4.70 (m, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 3H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.11 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.97 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.82 (br dd, J = 3.2, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (br t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 3H), 2.66 (br d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.12 (br dd, J = 3.6, 13.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.54 (br d, J = 6.0 Hz, 6H) C B
349 748.19 748.20 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ : 10.86 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 - 8.79 (m, 2H), 8.34 - 8.16 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 3H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 1H), 5.64 - 4.93 (m, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 3H), 4.29 - 4.17 (m, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 3H), 2.65 (br d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.03 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.54 (br d, J = 6.0 Hz, 6H) C D
350 765.20 765.20 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ : 11.05 - 10.71 (m, 1H), 9.04 - 8.88 (m, 1H), 8.44 - 8.27 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 3H), 7.08 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.74 (m, 2H), 5.72 - 4.91 (m, 1H), 4.86 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 3H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.69 (m, 3H), 2.66 (br d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.12 (br dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 1H), 2.02 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.55 (br d, J = 6.8 Hz, 6H) C A
351 777.23 777.20 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ : 11.06 - 10.73 (m, 1H), 9.02 - 8.87 (m, 1H), 8.52 - 8.42 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 2H), 5.60 - 4.99 (m, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 3H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.14 (br d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.97 (br dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 3.89 (br s, 3H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.66 (br d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 2H), 1.54 (br d, J = 6.4 Hz, 6H) C B
352 880.44 880.10 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.68 - 4.99 (m, 2H), 4.59 - 4.35 (m, 4H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.65-2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.09 - 1.75 (m, 8H), 1.59-1.57 (m, 6H), 1.44-1.36 (m, 2H) 　
353 825.32 825.46 827.46 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ11.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.09-5.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.43 (s, 4H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.67-2.55 (m, 6H), 2.38 (s, 5H), 2.03 (s, 1H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H). B A
354 833.32 833.46 835.46 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.78 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.40-6.32 (m, 2H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 5H), 3.67-3.63 (m, 7H), 2.79-2.69 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.39 (s, 4H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H). B A
355 831.35 831.48 833.48 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4, ppm): δ 8.09　(s,　1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.35-5.34 (m, 1H), 4.68-4.67 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.85 (m, 3H), 3.52-3.39 (m, 4H), 3.18-3.13 (m, 3H) , 2.87 (s, 3H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.27-2.16 (m, 3H), 2.03-2.00 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.47-1.46 (m, 6H). B C
356 861.37 861.50 863.50 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ10.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.8Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.64-6.63 (m, 2H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.74-3.59 (m, 7H), 3.59 (s, 4H),3.38-3.33 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 6H), 2.14-1.99 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H),1.78-1.65 (m, 1H), 1.41-1.30(m,2H),1.21(s, 1H), 0.91 (s, 7H). A A
357 841.32 841.30 　 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.11 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 5.23 - 5.04 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.63 - 3.62 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.66 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 5H), 2.26 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H). C C
358 843.38 843.20 845.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J =5.6, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 7H), 2.83-2.80 (m, 3H), 2.78-2.77 (m, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.55-2.50 (m, 5H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 6H), 1.24-1.11 (m, 2H). D
359 816.32 816.20 818.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 10.82 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.94 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (d, J = 16.6 Hz, 7H), 2.86 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.30-1.18 (m, 2H). B B
360 791.33 791.20 793.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ10.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.57(s, 2H), 4.50-4.47 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.01-2.77(m, 6H), 2.67-2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 5H), 1.96-1.73 (m, 5H), 1.03-0.89(m, 2H). B B
361 774.28 774.20 776.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ10.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.50-4.46(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.89-2.76 (m, 5H), 2.66 (s, 4H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 5H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 2H). C B
362 852.35 852.20 854.20 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 3H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.68 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 4H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.44 - 1.35 (m, 2H). B A
363 852.35 852.20 854.20 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.4, 12.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.21 - 4.12 (m, 4H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.68 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 4H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.58 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.43 - 1.34 (m, 2H). A A
364 824.34 824.20 826.10 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.19 - 11.04 (m, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 - 7.94 (m, 2 H), 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.79 (br d, J=4.8 Hz, 3 H), 7.53 (br d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.18 - 5.09 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 4.54 - 4.45 (m, 2 H), 4.33 (br d, J=6.4 Hz, 2 H), 3.01 - 2.92 (m, 3 H), 2.90 - 2.81 (m, 3 H), 2.67 (br d, J=4.2 Hz, 3 H), 2.65 - 2.59 (m, 1 H), 2.56 - 2.53 (m, 2 H), 2.18 (br d, J=5.2 Hz, 2 H), 2.07 - 1.98 (m, 3 H), 1.82 - 1.72 (m, 6 H), 1.25 (br t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.08 - 0.98 (m, 2 H) A B
365 838.36 838.20 840.20 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.13 (br s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.00 - 7.94 (m, 2 H), 7.86 - 7.83 (m, 1 H), 7.81 - 7.77 (m, 2 H), 7.74 - 7.68 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 5.14 (dd, J=12.8, 5.6 Hz, 1 H), 4.56 - 4.49 (m, 4 H), 2.97 (br d, J=11.2 Hz, 2 H), 2.91 - 2.81 (m, 4 H), 2.68 (d, J=4.4 Hz, 4 H), 2.63 (br d, J=3.2 Hz, 1 H), 2.58 (br d, J=9.2 Hz, 2 H), 2.19 (br d, J=6.4 Hz, 2 H), 2.05 - 1.96 (m, 3 H), 1.82 - 1.74 (m, 6 H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.11 - 1.00 (m, 2 H). A A
366 833.32 833.20 835.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.79 (b, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06-7.93 (m, 3H), 7.76 (s, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 4.70-4.58 (m, 3H), 4.25-4.22 (m, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.33 (s, 4H), 2.66-2.50 (m, 10H), 2.27-1.72 (m, 5H), 1.64-1.60 (m, 2H) B A
367 833.32 833.20 835.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.85 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.9Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.63 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 9H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 7H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H); B A
368 845.36 845.20 847.20 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10.88-10.84 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 3H), 3.34-3.21 (m, 2H), 3.06-2.75 (m, 6H), 2.67-2.66 (m, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 6H), 1.30-1.24 (m, 2H). C B
369 726.24 726.20 728.10 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10.88-10.84 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 3H), 3.34-3.21 (m, 2H), 3.06-2.75 (m, 6H), 2.67-2.66 (m, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 6H), 1.30-1.24 (m, 2H). D D
370 831.35 831.20 833.20 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, ppm): δ 10.88-10.84 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.68-4.51 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 3H), 3.34-3.21 (m, 2H), 3.06-2.75 (m, 6H), 2.67-2.66 (m, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.40-1.34 (m, 6H), 1.30-1.24 (m, 2H). B B
371 841.32 841.20 843.10 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.20 - 10.99 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.67 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 5H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.24 (t, J=6.8 Hz, 3H). B D
372 879.42 879.20 881.20 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 4H), 2.91 - 2.79 (m, 3H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.40 - 2.22 (m, 4H), 2.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 7H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.12 - 0.96 (m, 2H). B A
373 676.13 676.10 678.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 10.87 (br s, 1H), 9.06 - 8.86 (m, 1H), 8.84 - 8.60 (m, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 8.06 - 7.78 (m, 4H), 7.77 - 7.54 (m, 3H), 7.27 - 6.92 (m, 2H), 5.78 - 4.53 (m, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 5H), 2.67 - 2.63 (m, 3H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.55 (br d, J = 6.8 Hz, 6H). D
374 879.42 879.20 881.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm):δ 11.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.54 (s, 2H),4.49-4.46 (m, 2H), 3.43(s, 4H), 2.93-2.90(m, 4H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.70(s, 3H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.60-1.52 (m, 8H), 1.06-1.01 (m, 2H). A A
375 829.36 829.20 831.10 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 10.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.61-6.51 (m, 2H), 4.75-4.69 (m, 3H), 4.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 19.6 Hz, 5H), 3.66 (s, 4H),3.39(s, 6H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.69 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 3H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 1.28-1.26 (m, 4H). B A
376 843.38 843.20 845.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.60-6.51 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.92 (s, 5H), 3.65 (s, 4H), 2.86-2.50 (m, 7H), 2.40 (s, 4H), 2.17-2.00 (m, 4H), 1.80 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.24-1.13 (m, 2H). B A
377 802.29 802.20 804.10 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ11.44 (d, J=7.2 Hz, 2H),10.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.97-7.92 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.46 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 7H), 3.27 (s, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 4H), 2.37 (m, 4H), 2.17-2.15 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.20-1.05 (m, 2H). D
378 726.24 726.20 728.10 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ，ppm):δ 11.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 3H), 2.91-2.81 (m, 5H), 2.60-2.56 (m, 4H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.19-1.96 (m, 1H), 1.93-1.63 (m, 3H),1.50-1.20 (m, 2H). D C D
379 787.23 787.20 789.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 2H),7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H),5.31 (s, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.38-4.21 (m, 3H), 3.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 5H), 2.12-1.90 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H). D
380 825.32 825.30 827.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ11.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H),5.30(s,1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.66-3.50 (m, 5H), 3.30 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 5H), 2.49-2.37 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 6H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 7H) . C B
381 867.41 867.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm):δ 11.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.56-4.53（m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.33-3.31 (m, 3H), 2.92-2.79(m,3H),2.67-2.66 (d, J = 4.7 Hz, 7H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.04-1.98 (m,1H),1.91-1.82 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 6H), 1.06 (s, 7H). B A
382 787.23 787.20 789.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ : 11.12 (s, 1H), 9.16 - 8.85 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.57 (m, 3H), 7.38 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.11 (br dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 2H), 4.49 (br s, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 3H), 4.11 - 3.86 (m, 3H), 3.82 - 3.58 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.66 (br d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 1H), 1.55 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (br d, J = 6.0 Hz, 3H) B C
383 787.23 787.20 789.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.40 - 10.75 (m, 1H), 9.00 - 8.89 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 5.67 - 5.03 (m, 2H), 4.52 - 4.26 (m, 6H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.53 (br d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H) B B
384 879.42 879.30 881.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.03 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.60 (br s, 4H), 3.25 (br s, 4H), 2.97 - 2.86 (m, 4H), 2.70 - 2.66 (m, 4H), 2.60 (br s, 1H), 2.56 (br s, 2H), 2.00 (br dd, J = 4.8, 10.4 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 3H). A A
385 879.42 879.20 881.30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.90 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.69 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.61 (br s, 4H), 3.29 (br s, 4H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.70 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (br s, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.41 - 1.32 (m, 2H). B A
386 838.36 838.20 840.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.90 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.69 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.61 (br s, 4H), 3.29 (br s, 4H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.70 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 - 2.56 (m, 4H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (br s, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.41 - 1.32 (m, 2H). B A
387 867.41 867.20 869.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,ppm): δ11.08 (s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.33-7.30 (d, J = 1.2Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 3H), 2.78-2.61(m,7H), 2.55-2.27 (m, 4H), 2.26-2.00(m, 3H),1.98-1.71 (d, J =10.8 Hz, 3H), 1.70-1.51 (d, J = 7.6 Hz, 7H), 1.45 - 1.22 (m, 3H), 1.20-0.99 (m, 7H). B A
388 825.37 825.20 827.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 10.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.17-5.01 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35-4.16 (m, 2H), 3.88 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 4H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.40 (s, 5H), 2.17 (s, 2H), 1.81 (d, J = 11.9 Hz, 5H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19 (d, J = 12.6 Hz, 2H) B A
389 801.25 801.20 803.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.12 (s, 1 H), 9.22 - 8.99 (m, 1 H), 9.47 - 8.93 (m, 1 H), 8.17 - 8.04 (m, 1 H), 7.97 - 7.89 (m, 1 H), 7.88 - 7.82 (m, 1 H), 7.79 - 7.63 (m, 3 H), 7.46 - 7.35 (m, 1 H), 5.14 - 4.82 (m, 2 H), 4.54 - 4.48 (m, 2 H), 4.34 - 4.24 (m, 3 H), 4.24 - 4.17 (m, 2 H), 3.82 - 3.71 (m, 3 H), 3.35 - 3.26 (m, 1 H), 2.96 - 2.83 (m, 1 H), 2.68 - 2.65 (m, 3 H), 2.56 - 2.54 (m, 1 H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 8 H), 1.48 - 1.39 (m, 1 H), 0.89 - 0.76 (m, 3 H). C B
390 880.40 880.20 882.10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.67 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.43 - 1.34 (m, 2H). B A
391 880.40 880.20 882.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 6H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 6H), 1.57 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.44 - 1.34 (m, 2H). A A
392 880.40 880.20 882.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.67 - 3.52 (m, 5H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.55 - 1.43 (m, 6H). D
393 880.40 880.20 882.20 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.10 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.63 (br s, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 5H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.55 - 1.47 (d, J=4.4 Hz, 4H). A A
394 801.25 801.40 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1 H), 9.24 - 9.07 (m, 1 H), 8.18 - 8.10 (m, 1 H), 7.93 - 7.85 (m, 2 H), 7.84 - 7.78 (m, 1 H), 7.72 - 7.66 (m, 2 H), 7.53 - 7.44 (m, 1 H), 7.39 - 7.26 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.29 - 4.90 (m, 2 H), 4.53 - 4.28 (m, 6 H), 3.96 - 3.83 (m, 2 H), 2.95 - 2.78 (m, 4 H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.62 - 2.59 (m, 1 H), 2.14 - 1.98 (m, 2 H), 1.56 - 1.44 (m, 8 H), 0.91 - 0.81 (m, 3 H). B A
395 797.31 797.40 799.40 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ11.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J=4.8 Hz,1H), 7.64 (d, J=8.4Hz,1H), 7.58-7.57(m, 1H), 7.50-4.47(m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz,1H), 5.08-5.05 (m, 1H),4.47 (s, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 6H), 3.47 (s, 2H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.54-2.51 (m, 5H), 2.38-2.30 (m, 6H), 2.8-2.10 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 3H), 1.19-1.10 (m, 2H). 　 　 1000
396 830.34 830.40 832.40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.86-7.75 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.64 (d, J = 24.0 Hz, 7H), 2.83-2.65 (m, 6H), 2.50 (s,3H), 2.28-2.04 (m, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.58-1.33 (m, 3H),0.91 (s, 6H). C B
397 830.34 832.40 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.66 (s, 4H), 2.70-2.65 (m, 6H), 2.41 (s, 4H), 2.21-2.04 (m, 5H), 1.84 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.59-1.56 (m, 6H), 1.29 (d, J = 12.8 Hz, 2H). C B
398 825.32 825.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm): δ 11.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.32(s, 1H), 5.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 3.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 3H), 2.44(s, 3H), 2.27-2.18 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.55 (s, 7H) C A
399 880.44 880.10 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.72 - 7.61 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 5.67 - 5.04 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 3.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 7H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.41-1.35 (m, 2H) 　
400 894.43 894.40 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.07 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.63 (br s, 4H), 3.44 (br s, 4H), 2.95 - 2.76 (m, 2H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.46 - 2.31 (m, 11H), 2.02 (br d, J=10.4 Hz, 3H), 1.81 (br s, 2H), 1.57 (d, J=7.2 Hz, 6H). 　
401 829.36 829.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.34 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.38 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.50 - 4.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72-3.56 (m, 5H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 2.74 (m, 3H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.67 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.21 - 1.02 (m, 2H). C A
402 799.33 799.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.40 (s, 4H), 7.06 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.84 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.46 (m, 4H), 3.33 - 3.23 (m, 3H), 3.18 - 2.75 (m, 5H), 2.72 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.67 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 2H), 1.58 (d, J=7.2 Hz, 6H), 1.26 - 1.07 (m, 2H). D
403 894.43 894.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.23 (br t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.99 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.72 (m, 3H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.37 (br d, J = 9.2 Hz, 2H) B A
404 869.38 869.15 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.38(s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.31-3.53 (m, 6H), 2.73-2.89 (m, 1H), 2.61-2.68 (m,7H), 2.40-2.50 (m, 4H), 2.23-2.27 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 3H), 1.56-1.58 (m, 6H), 1.13-1.28 (m, 3H). A B
405 852.35 852.20 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ 11.10 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 3H), 7.82-7.66 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 5H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.44-3.00 (m, 3H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.75-2.52 (m, 5H), 2.30-2.01 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.60-1.25 (m, 8H). D
406 852.35 852.20 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 3H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.35 (d, J=6.9 Hz, 2H),7.09 (s, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.11-3.96 (m, 5H), 3.56-3.53 (m, 3H),3.36-3.33 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.71-2.52 (m, 5H),2.17-1.86 (m, 6H), 1.80-1.43 (m, 8H). A A
407 799.33 799.34 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm): δ 10.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.18-7.17 (m , 1H), 6.99 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.69-2.63 (m, 3H),2.63-2.60 (m, 4H),2.48-2.34 (m, 5H), 2.21-2.13 (m, 2H),1.81-1.70 (m, 2H), 1.70-1.61 (s, 1H), 1.59-1.53 (m, 6H), 1.11 -0.97 (m, 2H). D
408 829.36 829.20 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 10.35 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=14.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.55-4.48(m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 6H),3.05 (s, 1H), 2.82-2.51 (m, 6H), 2.39 (s, 4H), 2.28-2.18 (m, 2H),1.97-1.66 (m, 4H), 1.61 (d, J=20.1 Hz, 6H), 1.30-0.95 (m, 3H). D
409 894.43 894.25 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ10.15 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.68-8.03 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.11-5.18 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.01-4.35 (m, 3H), 2.49-3.13 (m, 10H), 2.26-2.27 (m, 3H), 1.78-2.49 (m, 6H), 1.55-1.78 (m, 8H), 1.45-1.48 (m, 6H), 1.27-1.47 (m, 2H). B A
410 893.49 893.40 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 5.50 - 5.10 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 5H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.81 - 1.63 (m, 6H), 1.57 (d, J = 2.8 Hz, 6H). 　
411 909.44 909.60 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.05 (s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.99 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.61 - 4.25 (m, 4H), 3.90 - 3.82 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.02 (br s, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.01 - 1.70 (m, 6H), 1.62 - 1.45 (m, 8H), 1.07 (br d, J=7.0 Hz, 2H). C A
412 838.36 838.25 840.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.24 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.45 - 1.35 (m, 2H). A A
413 865.43 865.10 867.10 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 3H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.41-4.21 (q, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.91-2.81 (m, 5H), 2.62-2.60 (m, 8H), 1.96-1.71 (m, 8H), 1.59-1.57 (m, 7H), 1.30-1.12 (m, 3H). B A
414 869.38 868.34 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 5H), 3.30 (s, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.38 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.19 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (td, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.27 (dt, J = 28.5, 14.1 Hz, 2H). A A
415 800.36 800.40 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,ppm):δ 10.25 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.97(s, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 5H), 2.19 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.90-1.79 (m, 8H), 1.58 (d, J =6.8Hz, 7H), 1.05-0.99 (m, 2H). D
416 770.33 770.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ10.33 (s, 1H), 8.82 (s, 1H),8.04-7.81 (m, 2H),7.71-7.66 (m, 2H), 7.35-7.23(m, 2H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.03 (s, 1H),4.54-4.49 (m, 3H), 4.05-3.95(m,1H), 3.81-3.74 (m, 3H), 2.95-2.83 (m,4H), 2.71-2.66(m,5H), 2.35-2.33(m,3H), 1.89-1.70(m,6H), 1.70-1.65(m,1H), 1.64-1.52(m,6H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.11-1.22 (m, 1H), 1.19-1.02 (m, 2H). D
417 865.43 865.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ10.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H),7.02 (s, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 3H), 4.29(d, J = 9.2 Hz, 1H),4.20(d, J = 8.0 Hz, 1H),3.61 (s, 4H), 2.94-2.72 (m,3H), 2.71-2.67 (m, 4H), 2.45-2.29 (m,6H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 7H),1.65-1.49 (m, 6H),1.09-0.98 (m, 2H). A A
418 879.42 879.20 881.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.55 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 2.89-2.85 (m, 4H), 2.69 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz,7H), 1.14-0.72 (m, 3H). A A
419 871.41 879.20 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 3H), 7.72 (s, 2H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.55 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 2.89-2.85 (m, 4H), 2.69 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz,7H), 1.14-0.72 (m, 3H). A A
420 883.45 883.55 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 3H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 6.62-6.59(m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 4H), 3.61 (d, J = 15.8 Hz, 8H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (s, 4H), 2.10 (s, 5H), 1.74 (s, 6H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.04-1.00 (m, 2H). C C
421 880.40 880. 35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 5H), 2.88 (s, 1H), 2.68 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.80 (s, 6H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz,8H), 1.39 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 1.24 (s, 1H). A A
422 879.42 879.25 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 3H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 4H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.68 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 4H),2.11-1.79 (m, 4H), 2.89-2.72 (m, 7H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H). B A
423 825.37 825.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.15-5.11 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.75 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 2.69-2.63 (m,1H), 2.47 (s, 4H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38-1.16 (m, 2H). A A
424 838.36 838.50 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ 10.97 (s, 1H), 8.83(s,1H),8.04 (s, 1H), 8.00-96 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.05-7.03(m, 2H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.40 (d, J = 16.8Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.2 Hz, 1H),4.14-4.03(m, 3H), 4.00-3.91 (m, 4H),3.54(s,1H), 3.33-3.22(m,3H),2.99-2.79(m, 2H),2.67 (s, 6H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.39-1.37 (m, 2H). A B
425 883.45 883.55 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 10.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H),8.39 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.05(s,1H),8.03-7.95 (m, 2H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.07-6.01 (m, 2H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 2.88-2.75 (m, 4H),2.68 (s, 3H),2.20-2.04 (m, 5H), 1.89-1.63 (m, 9H), 1.63-1.46 (m, 7H), 1.31-1.15(m, 1H), 1.10-0.98 (m, 2H). B A
426 879.42 897.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 3H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), , 3.77 (s, 6H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 2H), 2.31 (s, 4H),2.16-2.00 (m, 4H), 1.91-1.73(m, 7H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.34-1.14 (m, 2H). A A
427 866.42 866.35 868.35 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J =7.2Hz, 1H), 7.17 (d, J =7.2Hz, 1H),7.00 (s, 1H), 5.50-5.28 (b, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.32 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.71-1.70 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 13H), 1.55 (s, 1H); A A
428 853.42 853.40 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ10.37 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 4H), 4.29-4.26 (m, 4H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 5H), 2.54-2.53 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 7H), 1.56 (d, J=6.8Hz,6H),1.03-1.01 (m, 2H). D
429 856.38 856.50 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.04 - 5.98 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.89 (m, 7H), 3.55 (s, 1H), 3.25 (m, 3H), 2.82 - 2.61 (m, 5H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.38 (m, 1H). A A
430 844.34 844.45 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (m, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 7H), 2.68 (m, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 4H), 1.82 (s, 2H), 1.58 (m, 6H), 1.38 (m, 2H). B B
431 866.42 866.40 868.40 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 3H), 5.10-5.08 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.34-4.31 (m, 5H), 3.53 (s, 1H), 3.34-3.31 (m, 6H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.23-2.21 (m, 2H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 12H), 1.40-1.37 (m, 2H); B A
432 884.43 884.20 886.20 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.30-5.08 (b, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 6H), 2.74-2.68 (m, 4H), 2.34-2.06 (m, 5H), 1.83-1.81 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 12H), 1.37-1.34 (m, 2H); A B
433 872.40 872.30 874.30 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 8.64-8.61 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.15-7.07 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.50-5.18 (b, 1H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 3H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 13H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 1H); A D
434 880.40 880.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.68 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.65 (m, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.01 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.82 (d, J = 17.8 Hz, 8H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 4H). B A
435 856.38 856.40 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm): δ10.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.03 (d, J =4.5Hz, 3H), 6.58 (m, 1H),4.85-4.75(m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.16-4.00 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.66 (s, 3H),3.66-3.50(m,1H), 3.32-3.22(m,2H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.68 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.56-2.50 (m, 4H), 2.12-2.05 (m, 4H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50-1.38（m, 2H）. 　
436 865.43 865.50 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 10.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.61 (s 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 2.94-2.67 (m, 21H), 2.50-2.23 (m, 6H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.57-1.55 (m, 3H), 1.28-0.98 (m, 2H). A A
437 865.43 865.20 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 10.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 2.94-2.67 (m, 21H), 2.50-2.23 (m, 6H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.57-1.55 (m, 3H), 1.28-0.98 (m, 2H). A A
438 883.45 883.25 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 10.87 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 2H), 7.02 (s 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.47 (s, 4H), 3.30-3.28 (m, 3H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.85-2.83 (m, 3H), 2.79-2.77 (m, 4H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 3H), 1.74-1.70 (m, 7H), 1.59-1.57 (m, 7H), 1.25-1.05 (m, 3H) A B
439 879.42 879.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.07 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.12-5.10 (m 2H), 4.55-4.50 (m, 5H), 3.32-3.20 (m, 5H), 2.97 (s, 4H), 2.85-2.82 (m, 3H), 2.34-2.31 (m, 4H), 1.83-1.80 (m, 6H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.58-1.56 (m, 8H). B A
440 871.41 871.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm):δ 10.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.69 (s, 2H), 7.14 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.54-4.46 (m, 4H),3.00 (s, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.42-2.25(m, 4H), 2.07-1.92 (m, 3H), 1.80 (s, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.12-1.00 (m, 2H). A A
441 883.45 883.25 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ 10.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.15-7.03 (m, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.54-4.40 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.65(s, 1H), 3.40(s, 2H), 3.02-2.70 (m, 13H), 2.31 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 3H), 1.93-1.70 (m, 7H), 1.68-1.51 (m, 6H), 1.15-1.00 (m, 2H) D
442 865.43 865.25 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm):δ10.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.71 (s, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.54-6.52 (m, 1H),5.12-5.08(m,1H), 4.54-4.43(m,5H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 2.95-2.80(m,3H),2.68-2.61 (m, 3H),2.57-2.50 (m, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.74 (s, 7H), 1.58-1.56 (m, 6H),1.02-0.99 (m, 2H). A A
443 865.43 865.25 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 3H), 7.70 (s, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, , 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45-4.24 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.99-2.86(m, 5H), 2.73-2.62 (m, 6H),2.55-2.54 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.80 (d, J = 4.2Hz, 2H), 1.66 (s, 4H), 1.58 (d, J = 12 Hz, 6H), 1.42 (s, 1H), 1.34-1.24 (m, 3H). B A
444 880.40 880. 40 882.40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 4.5 Hz, 5H), 3.48 (s, 1H), 3.24 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.02 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 1.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.74 (s, 8H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.54 - 1.32 (m, 2H). B A
445 880.40 880. 30 882.30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.10-5.03 (m, 5.4 Hz, 1H), 4.55 (s,1H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 5H), 3.09 (m,3H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 4H), 2.56 (d, J = 5.1 Hz, 5H), 2.56-2.54 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 10H), 1.37 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.30-1.26 (m, 1H). A A
446 866.42 866.50 868.50 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.70 (s, 1H),7.42-7.14 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.32 (b, 1H), 5.10-5.08 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H),4.30-4.26 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 13H), 1.40-1.37(m, 3H); A A
447 883.45 883. 3 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.50 (m, 2H), 5.33 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.60 (s, 3H), 2.97 (s, 4H), 2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.31 (d, J = 6.3 Hz, 5H), 1.74 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 1.52 (s, 5H), 1.48 (s, 1H), 1.27 - 1.08 (m, 2H). A B
448 865.43 865.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 10.96 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 77.94-7.69 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 5H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.31-2.96 (m, 9H), 2.85-2.81 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.37-2.66 (m, 1H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.96-1.78 (m,7 H), 1.57-1.55 (m, 8H), 1.28-0.98 (m, 2H). B A
449 884.43 884.50 　 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 10.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (d, J =7.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.32-7.29 (t, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.48 (b, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.15-4.13 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 4H), 2.76-2.65 (m, 3H), 2.26-2.22 (m, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 6H),1.56-1.54 (m, 6H), 1.52-1.45 (m, 2H); B D
450 871.41 871.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.02 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 2.97 (s, 4H), 2.78 - 2.54 (m, 5H), 2.35 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.28 (m, 4H). A A
451 879.42 879.25 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (d, J=31.8,3H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.74-3.65 (m, 8H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.69 (s, 4H), 2.38(s, 4H), 2.12-1.88 (m, 5H),1.72 (s, 2H), 1.59-1.40 (m, 10H),1.05-0.88 (m, 2H). B A
452 879.42 879.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.01 (d, J =25.2,3H), 7.74 -7.67 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.10-7.04 (m,2H), 6.76 (d, J=8.4, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.90-3.84 (m,4H) ,3.74-3.65 (m, 8H), 3.64 (s, 4H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 5H), 2.36 (s, 4H), 2.12-1.70 (m, 7H), 1.70-1.43 (m, 9H), 0.97-0.90 (m, 2H). A A
453 872.40 872.15 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ,ppm): δ10.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95-7.94 (m, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.15-7.14 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 7H),2.23-2.18(m, 2H), 2.13-1.89 (m, 5H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.60-1.50 (m,14H). A B
454 855.35 855.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ11.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.71- 7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 8H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 3H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H), 1.34-1.31 (m, 2H). A A
455 787.23 787.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.79 -7.70 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 5H), 4.40-4.26 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H). A C
456 870.36 870.20 872.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.41 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.35 (s ,1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.24-4.07 (m, 5H), 3.57(s, 1H), 3.34-3.21 (m, 3H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 5H), 2.38-2.34 (m, 5H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 7H), 1.39 (s, 2H). D
457 870.36 870.15 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04(s, 1H),7.97 (s, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.35-5.09 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 5H), 3.75(s, 2H), 3.34-3.24(m, 2H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.68-2.63 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.20-1.67 (m, 2H). D
458 870.36 870.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.26-4.03 (m, 5H), 3.58(s, 1H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.96-2.76 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.05(s, 1H), 1.95-1.83 (m, 4H), 1.57(s, 6H), 1.38 (s, 2H). A C
459 870.36 870.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.36-7.33(m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 498 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.29-3.20(m, 4H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.66 (s, 5H), 2.37 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (s, 2H). D
460 870.36 870.00 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm): δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H),5.14-5.09 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 3H), 3.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.33-3.22 (m, 3H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.67-2.62 (m, 6H), 2.37-2.30 (m, 5H),2.06-2.03 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 7H), 1.41-1.36 (m ,2H) D
461 870.36 870.15 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ， ppm):δ 11.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H),5.13-5.07 (m, 2H),4.71-4.62(m,1H), 4.52 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H),3.31-3.21 (m, 3H), 3.15-2.80 (m, 3H), 2.65-2.60 (m, 4H), 2.59-2.53(m,1H),2.25-2.2.19 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.95-1.76(m,3H),1.75-1.65 (m, 1H), 1.59-1.49 (m, 6H), 1.47-1.29 (m 2H),1.26-1.11(m,1H). B B
462 860.39 860.35 862.35 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.03-6.98 (m, 3H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.19-1.91 (m, 7H),1.79-1.61 (m, 8H), 1.63-1.62 (m, 6H), 1.04-1.00 (m, 2H). A D
463 870.36 870.40 872.40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.24-5.20 (b, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21-4.07 (m, 4H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 3H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 6H), 1.47-1.40 (m, 2H). C B
464 870.36 870.45 872.45 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.44 -7.34 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.34-5.20 (b, 1H), 5.14-5.12 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 8H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 7H), 1.49-1.41 (m, 2H). D
465 833.32 833.40 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ 10.85 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.65(d, J=5.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 8H), 3.38(s, 1H), 2.73-2.671 (m, 6H), 2.40 (s, 4H), 2.27-2.01 (m, 5H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.37-1.19 (m, 2H). B A
466 861.37 861.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 10.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.70-6.61 (m, 2H), 5.45-5.13 (m, 1H),4.75 (s, 1H), 4.51-4.48 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (s, 4H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.54 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 2.53 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.04 (s, 2H). B A
467 832.33 832.40 834.40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 4.78-4.76 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.17-1.91 (m, 6H), 1.77-1.72 (m, 7H), 1.04-1.00 (m, 2H). C B
468 861.37 871.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.71 (d, J = 12.3 Hz, 8H), 3.60 (s, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.67 (s,3H), 1.39 (s, 1H), 1.34 (s, 4H), 0.91 (s, 6H). A A
469 717.14 717.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.05 (s, 6H), 2.90 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.63 (s, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H). C B
470 703.11 703.10 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 3H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, J=9.2Hz 1H), 7.40 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.19 (s,1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.77-4.74(m, 2H), 4.57-4.51 (m, 4H), 3.06(s, 6H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.67(d, J=4.8 Hz,3H),2.51-2.50 (m, 1H),2.18-2.16(m, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H), C B
471 870.36 870.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,ppm):δ 11.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.60-5.15 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 4.14-4.07 (m, 4H), 3.59 (s, 1H), 3.30-3.19 (m, 4H), 2.98-2.87 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.39-1.30 (m, 2H). C B
472 870.36 870.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ 11.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.45-5.19 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 6H), 2.41 (s, 1H), 2.19-2.06(m, 4H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.83 (s, 2H), 1.70 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1. 56 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 9.9 Hz, 2H). 　
473 861.37 861.40 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 10.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.03(s, 1H), 6.65 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.38(s, 1H), 2.73-2.67 (m, 5H), 2.40 (s, 5H), 2.22-1.84 (m, 5H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.29-1.24 (m, 3H). B A
474 759.17 759.25 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 8H), 2.90 (m, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H). C C
475 745.15 745.20 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ11.09(s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.1Hz, 2H) 7.81-7.66(m, 3H), 7.41 (d, J=1.8Hz 1H), 7.29-7.26 (m, 1H),7.15 (s,1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.77-4.74(m, 2H), 4.57-4.51 (m, 4H), 3.61-3.60(s, 8H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.66-2.53 (m,5H),2.05-2.04 (m, 1H), A D
476 870.36 870.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.12-5.04(m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 5H), 3.57(s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 3.06-2.78 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 5H), 2.41 (s, 6H), 2.01 (s, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 7H), 1.447-1.29 (m, 2H). C B
477 870.36 870.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.47 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.10-2.82 (m, 4H), 3.06-2.78 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 3H), 2.49 (s, 4H), 2.26-1.87 (m, 6H), 1.56 (d, J=6.9 Hz, 7H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.28-1.21 (m, 1H). C B
478 870.36 870.30 872.30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.24-5.20 (b, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.09-3.98 (m, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 3H), 2.97-2.74 (m, 8H), 2.33-2.31 (m, 2H), 2.26-1.95 (m, 6H), 1.84-1.81(m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 6H), 1.40-1.37 (m, 2H). D
479 870.36 870.30 872.30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.12-5.10 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.14-4.09 (m, 5H), 3.60 (s, 1H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.33-2.31 (m, 3H), 2.04-1.93 (m, 6H), 1.58-1.54 (m, 7H), 1.40-1.37 (m, 2H). D
480 858.37 858.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 10.853 (s, 1H), 8.818 (s, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.93(m, 2H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 4.94-4.90 (m, 2H), 4.86-4.83 (m, 1H), 4.57-4.50 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 5H), 2.65-2.64 (m, 3H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.23-1.89 (m, 4H), 1.84-1.78 (m, 6H), 1.49-1.35 (m, 2H). C B
481 861.37 861.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,ppm):δ 10.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.78 (s, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.54 (s, 4H), 2.16-1.94 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 3H), 1.32-1.20 (m, 3H), 0.90 (s, 6H). A A
482 836.35 858.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.17-5.16 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H),2.06-1.94 (m, 3H), 1.81-1.56 (m, 5H), 1.40-1.34 (m, 5H), 1.341.30 (m, 1H). B A
483 879.42 879.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 3H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.39 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 5.2, 12.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.75 - 3.40 (m, 8H), 2.99 - 2.76 (m, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 - 2.52 (m, 6H), 2.09 - 1.86 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 9H), 1.52 - 1.40 (m, 4H) B A
484 879.42 879.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.0, 10.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 5H), 3.27 (br s, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.56 - 2.53 (m, 5H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 8H), 1.51 - 1.41 (m, 4H) B A
485 867.36 867.25 869.25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): 11.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.75-7.64 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.78-3.61 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 3H), 2.72-2.52 (m, 8H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 4H), 1.49-1.23 (m, 9H), 0.94 (s, 6H). B A
486 870.36 870.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 11.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.21-4.06 (m, 5H), 3.56 (s, 1H), 3.26-3.16 (m, 3H), 3.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.91-2.80(m,1H),2.79-2.69 (m, 4H),2.66-2.53 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 5H),2.02-1.97 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 8H), 1.41-1.35(m, 2H). D
487 870.36 870.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 11.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96- 7.93 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.01 (s, 1H),5.09-5.04 (m, 1H),4.66-4.61 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.73- 3.70 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 3H), 3.09-3.04( m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 3H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 3H),2.03-1.98 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 6H), 1.42-1.29 (m, 3H), 1.27-1.09 (m, 2H). D
488 864.40 864.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.12 (s, 1H), 8.82-8.13 (m, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 4H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H), 1.80-1.75 (m, 2H),1.58-1.55 (m, 6H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.11-1.10 (m, 2H), 0.89-0.87 (m, 1H) B A
489 893.44 893.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ppm):δ 11.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.94 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 4H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.25(s,2H),2.88-2.80 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.42-2.30 (m, 4H), 2.14-2.04(m,2H),2.01-1.99 (m,1H),1.98-1.87(m,3H),1.85-1.71(m,3H),1.56 (d, J = 13.6Hz, 10H), 1.02-0.98 (m, 2H). B A
490 893.44 893.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ppm):δ 11.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H),7.11-7.03 (m, 1H),5.08-5.04 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.01-2.83 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H),2.54-2.50（m,2H), 2.47-2.00 (m, 7H),1.79 (s, 5H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 10H), 1.19-1.01 (m, 2H). B A
491 799.24 799.15 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ 11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 21.5, 8.3 Hz, 3H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 7H), 4.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.96 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.50 (t, J = 9.8 Hz, 2H). A D
492 799.33 799.40 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),7.73-7.70 (m, 1H), 7.68 (s, 1H),7.45-7.26 (m, 3H),7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 9H), 2.87-2.77 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.19 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H),1.77-1.68 (m, 5H), 1.15 (s, 6H), 1.09-1.00 (m, 2H) B C
493 840.38 840.40 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.09 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H),7.70-7.64 (m, 1H), 7.40 (s, 1H),7.33-7.25 (m, 3H),7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.21-3.15 (m, 7H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H),1.81-1.68 (m, 11H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.17 (s, 7H). C B
494 893.44 893.45 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6,ppm) δ 11.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H),7.74-7.63 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.54 (s, 4H), 3.65-3.41 (m, 4H), 2.94-2.79 (m, 3H), 2.73-2.58 (m, 5H), 2.27 (s, 2H), 2.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H),1.78-1.74 (m, 3H), 1.58 (d, J= 8.4 Hz, 13H), 1.26-0.99 (m, 3H) B A
495 907.47 907.50 909.50 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.30 (b, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48-4.44 (m, 2H), 3.39-3.21 (m, 6H), 3.08-2.93 (m, 7H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.21-1.95 (m, 2H), 1.85-1.62 (m, 7H), 1.60-1.55 (m, 7H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.32-1.10 (m, 2H). B A
496 907.47 907.35 909.35 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (d, J=2.0Hz 1H), 6.97 (s, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.73-3.67 (m, 5H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.12-2.97 (m, 7H), 2.67 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 9H), 1.40-1.39 (m, 2H), 1.28-1.27 (m, 2H). B A
497 825.41 825.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.63 - 4.94 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 4H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.84 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 5H), 2.45 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 5H), 1.57 ( d, J = 6.8 Hz, 10H), 1.05 - 1.00 (m, 2H) C A
498 785.35 786.70 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.41 (m, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 4H), 2.70 - 2.64 (m, 5H), 2.60 (s, 2H), 2.35 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.71 (d, J=11.6 Hz, 3H), 1.56 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.99 (d, J=10.8 Hz, 2H) D
499 894.43 894.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 7.6, 10.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 3.29 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 2.97 - 2.75 (m, 5H), 2.68 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.58 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 4H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.11 - 0.95 (m, 2H) A A
500 865.39 865.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 3H),7.02 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.22 - 3.16 (m, 5H), 2.93 - 2.78 (m, 3H), 2.68 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.72 ( d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.57 ( d, J = 6.8 Hz, 7H), 1.08 - 1.00 (m, 2H) B A
501 865.39 865.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.47 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 8H), 2.84 - 2.78 (m, 3H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.69 ( d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.56 ( d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 - 1.04 (m, 2H) B A
502 865.39 865.10 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.49 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.22 - 4.03 (m, 4H), 3.32 - 3.31 (m, 4H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 5H), 2.27 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.83 - 1.66 (m, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.13 - 0.94 (m, 2H) B A
503 881.39 881.40 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 3H),7.75-7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J=9.3 Hz, 1H),7.34-7.30 (m, 2H),7.12 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.64-4.59 (m, 4H), 4.28-4.24 (m, 4H), 3.71-3.65 (m, 6H), 2.99-2.83 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 5H), 2.41 (s, 4H), 2.22 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 3H),1.85-1.81 (m, 3H), 1.34-1.31 (m, 2H) A A
504 813.27 813.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 2H),7.80-7.75 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H),7.13 (s, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 5H), 4.34-4.06 (m, 7H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.67-2.49 (m, 5H), 1.99 (s, 5H), 1.80-1.33 (m, 3H). A C
505 799.33 799.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ11.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),7.70-7.67 (m, 1H), 7.65 (s, 1H),7.45-7.24 (m, 3H),7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 6H), 2.90-2.82 (m, 3H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.19 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H),1.87-1.1.72 (m, 5H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.15 (s, 6H). B C
506 893.44 893.45 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm) δ 11.08 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 7.65-.7.60 (m, 3H), 73.31-7.22 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.53 (s, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.94-2.79 (m, 3H), 2.68-2.66 (m, 6H), 2.37 (s, 2H), 2.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H),1.67-1.48 (m, 16H), 1.16-0.99 (m, 2H) B A
507 893.44 893.45 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm) δ 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H),7.74-7.63 (m, 3H), 7.31-7.22(m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.04-4.00(m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.94-2.69 (m, 3H), 2.69-2.67 (m, 3H), 2.60 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.23 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H),1.78-1.63 (m, 3H), 1.63-1.60(m, 13H), 1.26-1.02 (m, 3H) A A
508 893.44 893.45 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 3H),7.71-7.67 (m, 3H), 7.34-7.30(m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.30 -5.03 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.71-3.56 (m, 6H), 2.86-2.85 (m, 3H), 2.68-2.66 (m, 5H), 2.37-2.27 (m, 4H), 2.03-1.63 (m, 3H), 1.61-1.51(m, 13H), 1.41-1.32 (m, 3H) A A
509 855.44 855.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.16 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.09 - 6.04 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 4H), 3.80 - 3.76 (m, 3H), 3.49 (br s, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 6H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.86 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 6H), 2.42 (br s, 2H), 2.25 (br s, 2H), 1.84 (br t, J=6.8 Hz, 3H), 1.76 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 10H), 1.04 (br d, J=11.2 Hz, 2H) D
510 865.39 865.10 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.06 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 4H), 4.05 - 3.87 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 4H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 5H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.76 (br d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.12 - 0.93 (m, 2H) B A
511 865.39 865.10 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 5.6, 7.6 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 5.09 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 4H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.57 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.83 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 - 1.26 (m, 2H) A A
512 893.44 893.35 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ppm): δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.82-7.71 (m,2H), 7.69-7.53 (m, 1H), 7.3-7.27 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 4H), 3.60 (m, 2H),3.44(s,3H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H),1.91-1.72(m, 5H), 1.71-1.49(m, 10H), 1.17-0.95(m, 2H). B A
513 893.44 893.40 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ppm):δ 11.09 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.66-3.60 (m, 3H), 3.54-3.50 (m, 3H), 2.90-2.83 (m, 3H), 2.81-2.54 (m, 6H), 2.50-2.03 (m, 4H),2.01-1.96 (m, 2H), 1.91-1.71 (m, 5H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 9H), 1.38-1.15 (m, 3H). A A
514 879.42 879.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ppm): δ 11.07 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.09-7.91 (m, 3H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.12 -5.05 (m, 1H), 4.53 (s,2H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.12-3.04(m, 2H), 2.94- 2.82 (m, 1H), 2.71- 2.66 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.30-2.24(m, 1H), 2.03-1.95(m,1H),1.97-1.80 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 9H), 1.54-1.45 (m, 6H). C A
515 879.42 879.25 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.50-5.10(m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.97-2.76 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.63-2.51 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 2.00 (s, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.66-1.56 (m, 11H), 1.44-1.31 (m, 2H), 1.23 (s, 1H). A B
516 879.42 879.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 3H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.08-5.07 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.44-3.32 (m, 4H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.69-2.66 (m, 5H), 2.60-2.30 (m, 7H), 2.02-1.93 (m, 3H),1.65-1.57 (m, 12H). B A
517 879.42 879.30 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 5.07-5.06 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.32-3.13 (m, 5H), 2.93-2.92 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 5H), 2.68-2.30 (m, 6H),2.03-1.97 (m, 3H),1.98-1.75 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 8H), 1.40-1.38 (m, 2H). A A
518 895.42 895.50 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 3H), 7.50 - 7.30 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.50 - 5.00 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.30 - 4.05 (m, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 8H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 3H), 2.31 - 2.11 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 - 1.30 (m, 2H). A B
519 865.39 865.10 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.28 - 7.90 (m, 3H), 7.83 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (br s, 1H), 5.63 - 5.18 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.35 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.19 - 1.94 (m, 3H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 2H) A A
520 879.42 879.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ppm):δ 11.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 3H), 7.92-7.69 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.74-3.55 (m, 7H), 2.95-2.84 (m, 4H), 2.74-2.57 (m, 6H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.23 -2.14 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 12H). C A
521 879.42 879.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ppm): δ 11.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.76-7.63 (s, 3H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 3H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.71-2.65(m, 10H),2.02-1.99 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 13H), 1.41-1.33 (m, 3H). B A
522 907.47 907.50 909.50 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 11.08 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.30 (b, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47-4.43 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 6H), 3.10-2.84 (m, 7H), 2.68-2.66 (m, 3H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 6H), 1.53-1.51 (m, 10H), 1.32-1.10 (m, 2H). 　
523 851.36 851.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 3H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.6.62-6.59 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.2.67-2.58 (m, 4H), 2.55-2.33 (m, 9H), 2.11 - 1.92 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H). B A
524 894.43 894.20 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 9H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 4H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.82 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.47 - 1.32 (m, 2H) B A
525 895.42 895.10 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.09 (s, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 4.19 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 3H), 3.22 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 3H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 4H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43 - 1.29 (m, 4H) B A
526 895.42 895.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.15 - 3.01 (m, 3H), 2.88 (ddd, J = 5.2, 14.0, 17.2 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 2H) B A
527 879.42 879.45 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm):δ 11.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.94 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 4H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.25(s,2H),2.88-2.80 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.60-2.50(m,2H),2.42-2.30(m,4H),2.14-2.04(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.98-1.87(m,3H),1.85-1.71(m,3H),1.56 (d, J = 13.6Hz, 10H), 1.02-0.98 (m, 2H). B A
528 879.42 879.25 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,ppm):δ 11.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.56-7.53 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.60-5.10(s, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.54 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.42(s, 2H), 2.98-2.83 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.02(s, 1H), 1.80 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 1.57-1.40 (m, 12H), 1.43-1.32 (m, 2H). B
529 851.36 851.35 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm) δ 11.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 3H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.69-2.60(m, 4H), 2.57-2.28 (m, 10H), 2.01-1.85 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H). B A
530 815.37 815.50 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.23 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 3H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.05 - 6.89 (m, 2H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 5.57 - 4.07 (m, 5H), 3.74 - 3.53 (m, 9H), 2.94 - 2.53 (m, 11H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 3H), 1.59-1.55 (m, 6H), 1.06 - 0.94 (m, 2H) B
531 895.42 895.50 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.80 - 5.10 (m, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 3H), 3.70 - 3.47 (m, 6H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 - 1.30 (m, 2H). C A
532 894.43 894.30 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.10 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26 - 1.16 (m, 2H) 　
533 907.47 907.30 909.30 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.06-5.04 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.73-3.67 (m, 6H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.11-3.10 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 9H), 1.40-1.39 (m, 4H). A A
534 879.42 879.25 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6,ppm):δ 11.07 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.50-5.10 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.54 (s, 4H), 3.45 (s, 4H), 2.98-2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.27 (s, 2H), 2.01-1.90 (m, 4H), 1.77 (d, J = 11.2 Hz, 5H), 1.57 (s, 6H), 1.03 (s, 2H). A A
535 815.37 815.50 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 5.64 - 4.35 (m, 5H), 3.69 - 3.58 (m, 8H), 2.87-2.81 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 9H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 3H), 1.58-1.56 (m, 6H), 1.11 - 0.92 (m, 2H) B
536 866.37 866.20 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.12 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H). A A
537 894.43 894.20 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.10 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (dd, J=7.7, 16.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.11 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 10H), 2.58 (m, 5H), 2.55 - 2.54 (m, 5H), 2.38 (br s, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 3H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.29 - 1.23 (m, 1H). C A
538 893.44 893.30 　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.12 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.47 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.48 (br d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.92 - 2.77 (m, 8H), 2.68 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.34 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 4H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.10 - 0.95 (m, 2H) A A
539 897.41 897.30 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.77 - 5.05 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 3H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 4H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 0.97 - 0.82 (m, 2H). B A
540 897.41 897.30 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.08 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.17 - 3.72 (m, 4H), 3.63 (br s, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 4H), 2.11 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.54 - 1.37 (m, 3H), 1.02 - 0.81 (m, 2H) A A
541 897.41 897.60 　 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.09 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.47 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 5.20(br s, 1H), 5.04 (dd, J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.64 (br s, 3H), 2.94 - 2.80 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.89 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.72 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 8H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H). A A
542 868.39 868.25 　 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ 11.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H),4.59 (s, 2H), 4.43-4.42 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 6H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.74-2.67 (m, 7H), 2.62-2.25 (m, 11H), 2.24-2.03 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.36-1.19 (m, 3H). 　
543 865.43 865.20 867.20 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ10.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 3H), 7.69 (s, 2H),7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.05-5.00 (m, 2H), 4.53-4.46(m, 5H), 4.46-4.14 (m, 4H), 3.10-2.83 (m, 9H), 1.98 (s, 4H), 1.88-1.78(m, 6H), 1.57 (d, J=6.9 Hz, 6H),1.23(s, 3H), 1.14-0.85 (m, 3H) 　
*EC50(nM) 범위: A < 10; 10 <= B < 50; 50 <= C < 100; D >= 100
**D최대(%) 범위: A >= 70; 50 <= B < 70; C < 50
***IC50(nM) 범위: A < 10; 10 <= B < 50; 50 <= C < 100; D >= 100
BCL6 채용 모이어티 및 E3 유비퀴틴 리가아제 채용 모이어티 함유하는 신규 이기능성 분자가 기술되었다. 본 발명의 이기능성 분자는 BCL6를 능동적으로 분해하여, 세포 증식을 강력하게 억제하고 세포자멸사를 유도한다. 본 개시의 이기능성 화합물에 의해 매개되는 단백질 분해는 전통적인 접근법에 의해 "치료되지 않는" 병리학적 단백질을 표적화하는 데 유망한 방법을 제공한다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참조, 특허, 출원 중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용물을 본원에 명백하게 참조로서 포함된다.
당업자는 본원에 기술된 본 발명의 특정 구현예와 많은 등가물을 통상적인 실험을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 기술되는 상세한 실시예 및 구현예는 설명의 목적을 위한 예시로서 주어지며, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이에 대한 다양한 변형 또는 변경은 당업자에게 제안될 것이고, 이는 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되며 첨부된 청구범위의 범위 내에서 고려될 것이다. 예를 들어, 성분의 상대적인 양은 목적하는 효과를 최적화하기 위해 변경될 수 있고, 부가 성분이 첨가될 수 있고/있거나 유사한 성분들은 기술된 성분 중 하나 이상을 대체할 수 있다. 본 발명의 시스템, 방법 및 절차와 관련된 부가적인 유리한 특징 및 기능은 첨부된 청구범위들로부터 명백해질 것이다. 또한, 당업자는 본원에 기술된 본 발명의 특정 구현예와 많은 등가물을 통상적인 실험을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (32)

  1. 하기 화학 구조식을 갖는 이기능성 화합물:
    ULM-L-PTM,
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체로서,
    여기에서,
    (a) 상기 ULM은 폰 히펠 린도우(VLM) 및 세레블론(CLM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 소분자 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고;
    (b) 상기 PTM은 B-세포 림프구 6 단백질(BCL6) 표적화 모이어티를 포함하는 소분자이고;
    (c) 상기 L은 상기 ULM 및 상기 PTM을 연결하는 결합 또는 화학적 연결기 모이어티인, 이기능성 화합물.
  2. 제1항에 있어서, PTM은 다음의 화학식으로 표시되고,
    Figure pct00976
    , 또는
    Figure pct00977
    ,
    여기에서,
    각각의 RPTM1은 독립적으로, H; 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F); -CN; -OH; -NO2; -NH2; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 OH 또는 이소프로필기로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬); O-선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; 선택적으로 치환된 C1-C4 알키닐; 선택적으로 치환된 C1-C4 알킨; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 하이드록시알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C7 하이드록시알킬); 선택적으로 치환된 알킬시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬; 또는 둘 모두를 포함함); 선택적으로 치환된 알킬-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 둘 모두를 포함함); 선택적으로 치환된 알킬-헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 둘 모두를 포함함); 선택적으로 치환된 알킬-헤테로아릴(예를 들어, C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; 헤테로아릴은 옥사졸-4-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 및 이미다졸-1-일; 또는 이의 조합으로부터 선택됨); 선택적으로 치환된 -NH-알킬-헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 8원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, N-CH2-피라졸-4-일, 또는 이의 조합); 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 -OCH3); 선택적으로 치환된 O-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 12원 또는 4 내지 7원 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬; 적어도 하나의 OH, C1-C5 알킬(예를 들어, 메틸), =O, NH2, 또는 이의 조합으로 선택적으로 치환된 것을 포함함); 선택적으로 치환된 S-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 적어도 하나의 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸), =O, 또는 이의 조합으로 선택적으로 치환된 것을 포함함); 선택적으로 치환된
    Figure pct00978
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vCH3, -COCH3, 또는 -CH2CH2COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00979
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vCH3, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)vCH3, -O-CH2COCH3, -O-CH2COCH2CH3, -O-CH(CH3)COCH3, -OCH2COCH3, or -OCH2(CH3)COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00980
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CONHCH3, 또는 -CH2CONHCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00981
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a, -O-CH(CH3)CONRPTM1aRPTM2a, -O-CH2CONRPTM1aRPTM2a, 또는 -OCH2C(O)NHOCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00982
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CHCH(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a 또는 -CHCHCONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, 및 w는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00983
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -NH-(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a 또는 -NH-CH2CONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 플루오로알콕시(예를 들어, 모노-, 바이- 및/또는 트리-플루오로알콕시); 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 12원 시클로알킬; OH, =O, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 또는 부틸), 또는 NH2; 또는 이의 조합 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 하이드록시시클로알킬; 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 7원 아릴; 적어도 하나의 할로겐 또는 C1-C3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸); 또는 이의 조합으로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴; 할로겐 또는 C1-C3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸); 또는 이의 조합 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨)(헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 -(CH2)uO(CH2)vO(CH2)x-, 또는 이의 조합를 통해 선택적으로 연결된 Q16에 선택적으로 연결된 것 중 적어도 하나)의 C 또는 N-원자를 통해 Q6, Q7, Q8, Q9, Q11, Q12, Q13, Q14, 또는 Q15에 선택적으로 연결됨); 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클릴; C3-C12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 아제티딘1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일, 또는 호모피페라진-1-일, 각각은 OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬(메틸, 에틸, 또는 부틸기) 또는 NH2로 선택적으로 치환됨)(헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 -(CH2) u O(CH2) v O(CH2) x -, 또는 이 둘 모두를 통해 선택적으로 연결된 Q16에 선택적으로 연결된 것 중 적어도 하나)의 C 또는 N-원자를 통해 Q6, Q7, Q8, Q9, Q11, Q12, Q13, Q14, 또는 Q15에 선택적으로 연결됨)이고;
    각각의 t1은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 t2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RPTM1a 및 RPTM2a는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(예를 들어, CH3 또는 CH2CH3), 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시(예를 들어, -OCH2 또는 -CH2CH3), CH2OCH3이거나, RPTM1a 및 RPTM2a는 함께 결합되어 3 내지 10원 고리를 형성하고;
    Q6, Q7, Q8, Q9, Q11, Q12, Q13, Q14, 및 Q15는 각각 독립적으로 N, O, 또는 C이고, 각각 하나 이상의 독립적으로 선택되는 RPTM1(예를 들어, 원자가에 따라 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택되는 RPTM1)로 선택적으로 치환되고;
    Q16은 CH이고;
    X는 O, S, 또는 CH2이고;
    Figure pct00984
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    n은 0 내지 10의 정수이고;
    PTM의
    Figure pct00985
    은 화학적 연결기 또는 ULM과의 부착 지점을 나타내는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PTM은 다음으로부터 선택되는 화학적 구조를 가지고,
    Figure pct00986

    Figure pct00987

    Figure pct00988

    Figure pct00989
    또는
    Figure pct00990

    여기에서,
    RPTM5는, H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 또는 이소프로필기 또는 C1-C4 알킬-NH(C1-C3 알킬) 또는 C1-C4 알킬-N(C1-C3 알킬)2), 선택적으로 치환된 -알킬-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 -알킬-헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C10 아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C10 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬), 선택적으로 치환된 -알킬-시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 또는 둘 모두), 선택적으로 치환된 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C10 헤테로시클릴이고;
    Q6은 N, CH, C(NO2), 또는 C(CN)이고;
    Q7 및 Q14는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    XPTM1은 H 또는 F이고;
    XPTM2는 H, Cl, F, 또는 CN이고;
    Q8 및 Q9의
    Figure pct00991
    는 단일 결합 또는 이중 결합이되,
    Q8 및 Q9가 단일 결합에 의해 연결되는 경우:
    Q8은 CH2, O, CH(RPTM3), N(RPTM3), 또는 N(CH3)이고;
    Q9는 CH2, O, CH(RPTM3), N(RPTM3), N(CH3), N(CH2CH2CONHCH3), 또는 N(CH2CH2COCH3)이고;
    Q8 및 Q9가 이중 결합에 의해 연결되는 경우:
    Q8은 CH, C(RPTM3), N(RPTM3), N, 또는 선택적으로 치환된 C(NH-알킬-헤테로아릴)(예컨대, 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬, 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴, 또는 둘 모두)이고;
    Q9는 CH, C(RPTM3), N, 또는 N(RPTM3)이고;
    RPTM3는, -OH; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시(예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 또는 -OCH3 로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00992
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vCH3, -COCH3, 또는 -CH2CH2COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00993
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -O(CH2) u CO(CH2)vCH3, -O(CH2) u CH((CH2)xCH3)(CH2)wCO(CH2)vCH3, -O-CH2COCH3, -O-CH2COCH2CH3, -O-CH(CH3)COCH3, -OCH2COCH3, or -OCH2(CH3)COCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, w, 및 x는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00994
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a, -CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CH2CH2CONRPTM1aRPTM2a, -CONHCH3, 또는 -CH2CONHCH3로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00995
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -(CH2) u CHCH(CH2)wCO(CH2)v NRPTM1aRPTM2a 또는 -CHCHCONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u, v, 및 w는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된
    Figure pct00996
    (예를 들어, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬; -NH-(CH2) u CO(CH2)vNRPTM1aRPTM2a 또는 -NH-CH2CONRPTM1aRPTM2a로 선택적으로 치환됨, 여기에서 각각의 u 및 v는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택됨); 선택적으로 치환된 -알킬-헤테로아릴(예를 들어, C1-C4 알킬; -(CH2)t2선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴(헤테로아릴은 옥사졸-4-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 및 이미다졸-1-일로부터 선택됨); 및 이의 조합으로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -NH-알킬-헤테로아릴(예를 들어, C1-C4 알킬 또는 이의 조합, -NH-(CH2)t2-선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴, N-CH2-피라졸-4-일로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 알킬-시클로알킬 또는 알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, C1-C4 알킬, -(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -NH-알킬-시클로알킬 또는 -NH-알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, C1-C4 알킬, -NH-(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 -O-시클로알킬 또는 -O-헤테로시클로알킬(예를 들어, 선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; -O-(옥세탄-3-일)); 선택적으로 치환된 -O-알킬-시클로알킬 또는 -O-알킬-헤테로시클로알킬(예를 들어, O-(CH2)t2-선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬; =O, OH, 및 C1-C4 알킬 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨); 선택적으로 치환된 S-헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 적어도 하나의 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸), =O, 또는 이의 조합으로 선택적으로 치환된 것을 포함함);
    각각의 RPTM1a 및 RPTM2a는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬(예를 들어, CH3 또는 CH2CH3), 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시(예를 들어, -OCH2 또는 -CH2CH3), CH2OCH3이거나, RPTM1a 및 RPTM2a는 함께 결합되어 3 내지 10원 고리를 형성하고;
    각각의 t1은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 t2는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 독립적으로 선택되고;
    Q11은 CH2, CHRPMT3, 또는 NRPMT4이고;
    RPTM4는 OH로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬이고;
    RPMT2는 H, OH, CN, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 -NH2(예를 들어, -N(C1-C3 알킬) 또는 -NH(C1-C3 알킬)), O-선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C4 알킨, 선택적으로 치환된 단환 또는 이환 C3-C12 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C3-C12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 예컨대, C3-C12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 아제티딘1-일, 아제티딘1-일-3-올, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1일, 피페라진-1-일, 또는 모르폴린-4-일, 호모피페라진-1-일,
    Figure pct00997
    Figure pct00998
    또는
    Figure pct00999
    , 각각 OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 또는 NH2 중 하나 이상으로 각각 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬, 예컨대, OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 또는 NH2 중 적어도 하나 이상으로 선택적으로 치환된 -O-C3-12 단환 또는 이환 헤테로시클로알킬), 또는 선택적으로 치환된 C3-C12원 고리(예를 들어, OH, 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬 또는 NH2 중 적어도 하나 이상으로 선택적으로 치환된 C3-C12 비-아릴원 고리, 선형)이고, 여기에서 RPTM2가 고리 구조인 경우, RPTM2 고리의 C 또는 N을 통해 Q16에 선택적으로 공유 결합되고;
    PTM의
    Figure pct01000
    은 화학적 연결기(L) 또는 ULM과의 부착 지점을 나타내는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서,
    (a) PTMIIa1, PTMIIa2, PTMIIb1, PTMIIb2, PTMIIc1, PTMIIc2, PTMIId1, PTMIId2, PTMIIIa1, PTMIIIa2, PTMIIIb1, PTMIIIb2, PTMIIIb3, PTMIIIc1, PTMIIIc2, PTMIIId1, PTMIIId2, 또는 PTMII 및 PTMIII의 연관된 위치의 적어도 하나의 RPTM1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택되거나;
    (b) PTMIIa1, PTMIIa2, PTMIIb1, PTMIIb2, PTMIIc1, PTMIIc2, PTMIId1, PTMIId2, PTMIIIa1, PTMIIIa2, PTMIIIb1, PTMIIIb2, PTMIIIb3, PTMIIIc1, PTMIIIc2, PTMIIId1, PTMIIId2, 또는 PTMII 및 PTMIII의 연관된 위치의 적어도 하나의 RPTM2는 H, OH, NH2, -N(CH3)2, 에틸,
    Figure pct01001
    Figure pct01002
    Figure pct01003
    Figure pct01004
    로부터 선택되거나(여기에서,
    Figure pct01005
    는 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비입체특이적일 수 있는 결합을 나타냄);
    (c) PTMIIa1, PTMIIa2, PTMIIb1, PTMIIb2, PTMIIc1, PTMIIc2, PTMIId1, PTMIId2, PTMIIIa1, PTMIIIa2, PTMIIIb1, PTMIIIb2, PTMIIIb3, PTMIIIc1, PTMIIIc2, PTMIIId1, PTMIIId2, 또는 PTMII 및 PTMIII의 연관된 위치의 적어도 하나의 RPTM3은
    Figure pct01006
    Figure pct01007
    Figure pct01008
    Figure pct01009
    Figure pct01010
    로부터 선택되거나(여기에서,
    Figure pct01011
    는 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비입체특이적일 수 있는 결합을 나타내고; XPTM3는 CH2, O 및 S로부터 선택됨);
    (d) PTMIIa1, PTMIIa2, PTMIIb1, PTMIIb2, PTMIIc1, PTMIIc2, PTMIId1, PTMIId2, PTMIIIa1, PTMIIIa2, PTMIIIb1, PTMIIIb2, PTMIIIb3, PTMIIIc1, PTMIIIc2, PTMIIId1, PTMIIId2, 또는 PTMII 및 PTMIII의 연관된 위치의 적어도 하나의 RPTM5는 H, 메틸, CFH2, CF2H, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 펜틸, 헥실,
    Figure pct01012
    Figure pct01013
    로부터 선택되거나;
    (e) 이들의 조합인, 화합물.

  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PTM은 다음의 화학 구조식으로 표시되고,
    Figure pct01014

    Figure pct01015

    Figure pct01016

    Figure pct01017

    Figure pct01018

    Figure pct01019

    Figure pct01020

    Figure pct01021

    Figure pct01022

    Figure pct01023

    Figure pct01024

    Figure pct01025

    Figure pct01026

    Figure pct01027

    Figure pct01028

    Figure pct01029

    Figure pct01030

    Figure pct01031

    Figure pct01032

    Figure pct01033

    Figure pct01034

    Figure pct01035

    Figure pct01036

    여기에서,
    Figure pct01037
    은 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체특이적일 수 있는 결합을 나타내는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, VLM은 다음으로 표시되는 화학 구조를 가지되,
    Figure pct01038

    여기에서,
    X1, X2는, 결합, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, 및 SO2의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    RY3, RY4는 각각 독립적으로 H, 1개 이상의 할로로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 RP 기로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕실의 군으로부터 선택되고;
    RP는 H, 할로, -OH, C1-3 알킬, C=O의 군으로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 기이고;
    W3는, 선택적으로 치환된 T, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b)X3, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b), 선택적으로 치환된 -T-아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 T-비헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 -T-비헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고;
    X3는 C=O, R1, R1a, R1b이고;
    각각의 R1, R1a, R1b는 H, 1개 이상의 할로 또는 -OH기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO 및 N(RY3RY4)SO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    T는, 선택적으로 치환된 알킬, -(CH2)n- 기, 선택적으로 치환된 선형, 분지형 -(CH2)n-O-C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로시클릴의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 메틸렌기는 할로겐, 메틸, 선택적으로 치환된 알콕시, 1개 이상의 할로겐, C(O) NR1R1a, 또는 NR1R1a로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, R1 및 R1a는 결합되어 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 또는 -OH기 또는 선택적으로 치환된 아미노산 측쇄를 형성하고;
    n은 0 내지 6이고,
    W4는
    Figure pct01039
    이고,
    R14a 및 R14b는 각각 독립적으로, H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, COR26, CONR27aR27b, NHCOR26, 또는 NHCH3COR26이고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이거나; R14a, R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 5원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클릴을 형성하되, 스피로헤테로시클릴은 에폭시드 또는 아지리딘이 아니고;
    W5는, 선택적으로 치환된 페닐, 또는 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고(예를 들어, W5는 하나 이상의 [예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의] 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 치환됨),
    R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    점선은 적어도 하나의 PTM, 다른 ULM(ULM'), 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 모두를 ULM에 결합시키는 화학적 연결 모이어티의 부착 지점을 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, VLM은 다음에 의해 표시되는 화학 구조를 가지되,
    Figure pct01040

    여기에서,
    W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는
    Figure pct01041
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 할로알킬이거나, R9, R10 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하고;
    R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴,
    Figure pct01042
    ,
    Figure pct01043
    , 또는
    Figure pct01044
    의 군으로부터 선택되고;
    R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬의 군으로부터 선택되고;
    R14a 및 R14b는 각각 독립적으로, H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 하이드록실 알킬, 선택적으로 치환된 알킬아민, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시-헤테로시클로알킬, CONR27aR27b, CH2NHCOR26, 또는 (CH2)N(CH3)COR26이고; 또 다른 R14a 및 R14b는 H이거나; R14a, R14b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 3 내지 6원 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 스피로헤테로시클릴을 형성하되, 스피로헤테로시클릴은 에폭시드 또는 아지리딘이 아니고;
    W5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴이고(예를 들어, W5는 하나 이상의 [예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개의] 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 치환됨),
    R15는, H, 할로겐; CN; OH; NO2; N R14aR14b; OR14a; CONR14aR14b; NR14aCOR14b; SO2NR14aR14b; NR14a SO2R14b; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 할로알킬; 선택적으로 치환된 할로알콕시; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 또는 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬의 군으로부터 선택되고;
    각각의 R16은 CN, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R18은 H, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 연결기의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 점선은 적어도 하나의 PTM의 부착 지점, 또는 적어도 하나의 PTM을 ULM에 결합시키는 화학적 연결 잔기를 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, VLM은 하기 화학 구조식으로 이루어진 군로부터 선택되는 화학적 구조를 가지되,
    Figure pct01045

    여기에서,
    R1은 H, 에틸, 이소프로필, 삼차-부틸, 이차-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이고;
    R14a는 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
    R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 C, CH2, 또는 C=O이고;
    R3은 부재 또는 선택적으로 치환된 부재이거나, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    점선은 PTM을 ULM에 결합시키는 화학적 연결기 모이어티의 부착 지점을 나타내는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CLM은 하기 화학 구조식에 따른 기를 포함하되,
    Figure pct01046

    여기에서,
    ULM-g의 R1'은, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nSH, 선택적으로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬기, 선택적으로 치환된 (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)알킬기(에폭시드 모이어티 WCOCW를 함유하되, W는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기임), 선택적으로 치환된 -(CH2)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nNHC(O)- R", 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-N(R")2, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-N(R")c2, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R", 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-N(R")2, -(CH2CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R", 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-N(R")2,선택적으로 치환된 -SO2RS, 선택적으로 치환된 S(O)RS, NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)이고;
    화학식 ULM-g의 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 (1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐기(바람직하게는 플루오린)로 선택적으로 치환될 수 있는) C1-C6 알킬기이고;
    ULM-g의 RS는 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나 -(CH2)mN(R")2기이고;
    화학식 ULM-g의 X 및 X'은 각각 독립적으로 C=O, C=S, -S(O), S(O)2이고(바람직하게는 X 및 X' 둘 모두는 C=O임);
    화학식 ULM-g의 R2'은 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)wNR1NR2N기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR"(SO2)w-헤테로고리, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-NR"C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-(C=O)vNR"(SO2)w-헤테로고리, 선택적으로 치환된 -XR2'-알킬기; 선택적으로 치환된 -XR2'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로고리기; 선택적으로 치환되며;
    ULM-g의 R3'은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(O)u(NR")v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-N(R")2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-NR"C(O)R", 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-C(O)N(R")2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-헤테로고리, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w- N(R")2, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-NR"C(O)R", 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR"-(CH2)n-C(O)u(NR")v(SO2)w-헤테로고리, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-N(R")2, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-NR"C(O)R", 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR")v(SO2)w-헤테로고리; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로시클릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로시클릴기, 선택적으로 치환된 -XR3'- 알킬기; 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로고리기; 선택적으로 치환되며;
    ULM-g의 R1N 및 R2N은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬(1개 또는 2개의 하이드록실기 및 3개까지의 할로겐기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH)2)n-헤테로시클릴기이고;
    화학식 ULM-g의 V는 O, S 또는 NR"이고;
    화학식 ULM-g의 R1'은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기이고;
    화학식 ULM-g의 XR2' 및 XR3'은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 시클로알킬기, 여기서 Xv는 H, 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이고;
    화학식 ULM-g의 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
    화학식 ULM-g의 각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
    화학식 ULM-g의 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
    화학식 ULM-g의 각각의 n' 은 독립적으로 0 또는 1이고;
    화학식 ULM-g의 각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
    화학식 ULM-g의 각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
    화학식 ULM-g의 각각의 w는 독립적으로 0 또는 1이고;
    ULM-g의 R1', R2', R3', X 및 X' 중 어느 하나 이상은 연결기 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 입체이성질체를 통해 PTM기에 공유 결합되도록 선택적으로 변형되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CLM은 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이의 유사체, 이의 이소체, 및 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.


  11. 제1항 또는 제5항에 있어서, CLM은 다음의 화학 구조식으로 표시되고,
    Figure pct01047

    Figure pct01048

    여기에서,
    W는 CH2, O, CHR, C=O, SO2, NH, 선택적으로 치환된 시클로프로필기, 선택적으로 치환된 시클로부틸기, 및 N-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W3은 C 또는 N으로부터 선택되고;
    각각의 X는 O, S, 및 CH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 CH2, -C=CR', NH, N-알킬, N-아릴, N-헤테로아릴, N-시클로알킬, N-헤테로시클릴, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 O, S, 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G 및 G'는 H, 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 알킬, OH, R'OCOOR, R'OCONRR", R'으로 선택적으로 치환된 CH2-헤테로시클릴, 및 R'으로 선택적으로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Q1, Q2, Q3, 및 Q4는 H, R, N 또는 N-산화물로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 탄소 C를 나타내고;
    A는 H, 비치환 또는 치환된 선형, 분지형 알킬, 시클로알킬, Cl 및 F 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고;
    R은, H, -CONR'R", -C(=O)R', -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)n'R", 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 알킬-아릴(예를 들어, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 알킬-아릴), -헤테로아릴, -비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 선형 또는 분지형 알킬, 시클로알킬(예: C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴)), 선택적으로 치환된 알콕실기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 프로폭시, 펜톡시, 또는 헥옥시; 여기서 상기 알콕실은 1개 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예: C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴)으로 치환될 수 있다), 선택적으로 치환된
    Figure pct01049
    (예를 들어, 1개 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예: C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴)으로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된
    Figure pct01050
    (예를 들어, 1개 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬(예: C3-C6 시클로알킬), 또는 아릴(예를 들어, C5-C7 아릴)으로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R"-, -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 및 -OCF3를 포함하되, 적어도 하나의 R 또는 W는 PTM, 화학적 연결기(L), ULM, VLM, 또는 CLM'에 공유 결합되도록 변형되고;
    x, y, 및 z의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R' 및 R"은, H, 선택적으로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로고리, -C(=O)R, 및 선택적으로 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n'은 1 내지 10의 정수(예를 들어, 1 내지 4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고;
    Figure pct01051
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    Figure pct01052
    은 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체특이적일 수 있는 결합을 나타내는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CLM은 다음의 화학 구조식으로 표시되고,
    Figure pct01053

    여기에서,
    Q1, Q2, Q3, Q4, Q5는 각각 독립적으로 R', N 또는 N-산화물로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환된 탄소 C 또는 N를 나타내고;
    R1은 부재하거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, C=O로부터 선택되고;
    R2는 부재하거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, CHF2, CF3, CHO, C(=O)NH2 군으로부터 선택되고;
    R3는 H, 알킬(예를 들어, C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예를 들어, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 알콕시(예를 들어, C1-C6 또는 C1-C3 알콕실), 치환된 알콕시(예를 들어, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알콕실), 3 내지 5원 시클로알킬 또는 시클로헤테로알킬로부터 선택되고;
    R4는 H, 알킬, 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R'은 H, 할로겐, 아민, 알킬(예를 들어, C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예를 들어, 치환된 C1-C3 알킬), 알콕시(예를 들어, C1-C3 알콕실), 치환된 알콕실(예를 들어, 치환된 C1-C3 알콕실), NR2R3, C(=O)OR2, C(=O)R2, 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
    Figure pct01054
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    CLM은 PTM, 화학적 연결기(L), ULM, CLM(또는 CLM')에 공유 결합되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기(L)는 다음의 화학식으로 표시되는 화학적 구조 단위를 포함하고,
    -(AL)q- ,
    여기에서,
    -(AL)q-는 ULM, PTM 중 적어도 하나 또는 둘 모두에 연결되는 기이고;
    q는 1 이상의 정수이고;
    각각의 A는, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11시클로알킬, 0 내지 9개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로시클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 헤테로시클릴, 0 내지 8개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로헤테로시클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군(여기에서, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로 또 다른 기와 선택적으로 연결되어 0 내지 4개의 RL5 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성함)으로부터 독립적으로 선택되고;
    RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1-8알킬), NH SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH2인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기(L)는 1개 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 아릴 또는 페닐로 선택적으로 치환되는 폴리에틸렌옥시기인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기(L)는, 선택적으로 치환된 C1-C50 알킬(예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 알킬)을 포함하고, 여기에서 각각의 탄소는, (1) 완전한 원자가에 적합한 수의 수소, 치환기 또는 둘 모두를 갖는 N, S, P 또는 Si 원자로부터 선택되는 헤테로원자, (2) 선택적으로 치환된 시클로알킬 또는 이환형 시이클로알킬, (3) 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 이환형 헤테로시클로알킬, (4) 선택적으로 치환된 아릴 또는 이환형 아릴, 또는 (5) 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴로 선택적으로 치환되되, 헤테로원자-헤테로원자 결합이 없는(예를 들어, 헤테로원자가 공유 연결되거나 인접하게 위치하지 않는), 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기(L)는, 선택적으로 치환된 C1-C50 알킬(예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 알킬)을 포함하고, 여기에서,
    각각의 탄소는, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11시클로알킬, 0 내지 9개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로시클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 헤테로시클릴, 0 내지 8개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로헤테로시클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군(여기에서, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로 또 다른 기와 선택적으로 연결되어 0 내지 4개의 RL5 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성함)으로 선택적으로 치환되고;
    RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1-8알킬), NH SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH2인, 화합물.
  17. 제1항 또는 제16항에 있어서, 연결기(L)는 다음의 화학 구조식을 포함하고,
    Figure pct01055

    여기에서,
    WL1 및 WL2은 각각 독립적으로 부재하거나, RQ로 선택적으로 치환된, 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 8원 고리이고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 또는 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8원 고리 시스템을 형성하기 위해 이들이 부착하는 원자와 함께 취해진 2개의 RQ기이고;
    YL1은 각각 독립적으로 결합, 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자가 O로 대체되거나; 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
    n은 0 내지 10이고;
    Figure pct01056
    은 PTM 또는 ULM에 대한 부착 지점을 나타내는, 화합물.
  18. 제1항 또는 제16항에 있어서, 연결기(L)는 다음의 화학 구조식을 포함하고,
    Figure pct01057

    여기에서,
    WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 부재하거나, 아릴, 헤테로아릴, 고리형, 헤테로시클릭, C1-6 알킬이고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O 또는 N, C1-6 알케닐로 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O, C1-6 알킨으로 치환되고, 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O, 이환, 바이아릴, 바이헤테로시클릭으로 치환되고, 각각은 RQ로 선택적으로 치환되고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 하이드록실, 니트로, C≡CH, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 1개 이상의 -F로 선택적으로 치환된 OC1-3알킬, OH, NH2, NRY1RY2, CN이거나 2개의 RQ는 이들이 부착하는 원자와 함께 취해지고 0-4개의 헤테로원자를 포함하는 4-8 원 고리를 형성하고;
    YL1은 각각 독립적으로, 결합; NRYL1; O; S; NRYL2; CRYL1RYL2; C=O; C=S; SO; SO2; 하나 이상의 C 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬(선택적으로 O로 대체됨); 비치환 또는 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
    QL은 0 내지 4개의 헤테로원자를 가진 3 내지 6원 지환족 또는 방향족 고리로서, 0 내지 6개의 RQ와 선택적으로 연결되거나 선택적으로 치환되고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, (하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕실에 의해 선택적으로 치환된) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬이거나, 2개의 RQ는 이들이 부착하는 원자와 함께 취해져 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 고리를 형성하고;
    RYL1, RYL2는 각각 독립적으로: H; OH; 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕실로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬이거나; R1, R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원 고리 시스템을 형성하고;
    n은 0 내지 10이고;
    Figure pct01058
    은 PTM 또는 ULM에 대한 부착 지점을 나타내는, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, L은 PTM을 ULM에 공유 결합시키기 위한 수단인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기(L)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure pct01059

    Figure pct01060
    ,
    여기에서,
    Figure pct01061
    및
    Figure pct01062
    는 각각 독립적으로 3 내지 7원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬(예를 들어, 4 내지 6원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬)이고, 여기에서 중첩된 원은 스피로시클릭 고리를 나타내고;
    각각의 m, n, o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    Figure pct01063
    은 PTM 또는 ULM에 대한 부착 지점을 나타내는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 연결기(L)는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure pct01064

    Figure pct01065

    Figure pct01066

    Figure pct01067

    Figure pct01068

    Figure pct01069

    여기에서,
    N*은 ULM 또는 PTM에 공유 결합되거나, ULM 또는 PTM과 공유되는 질소 원자이고;
    Figure pct01070
    은 PTM 또는 ULM에 대한 부착 지점을 나타내고;
    각각의 m, n, o, p, q, 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 적어도 하나의 ULM은 다음의 화학 구조식으로 표시되고,
    Figure pct01071

    Figure pct01072

    Figure pct01073

    Figure pct01074

    Figure pct01075

    Figure pct01076

    Figure pct01077
    ,여기에서:
    Q1, Q3, Q4, 및 Q5는 독립적으로 수소, 할로겐, OH, 또는 C1-3 알콕실기를 갖는 질소 원자 또는 탄소 원자이고;
    ULM의
    Figure pct01078
    은 화학적 연결기 또는 PTM과의 부착 지점을 나타내고;
    N*는 화학적 연결기 또는 PTM과 공유되는 질소 원자이고;
    (b) 적어도 하나의 PTM은 다음의 화학 구조식으로 표시되고,
    Figure pct01079

    Figure pct01080

    Figure pct01081

    Figure pct01082

    Figure pct01083

    Figure pct01084

    Figure pct01085

    Figure pct01086

    Figure pct01087

    Figure pct01088

    Figure pct01089

    Figure pct01090

    Figure pct01091

    Figure pct01092

    Figure pct01093

    Figure pct01094

    Figure pct01095

    Figure pct01096

    Figure pct01097

    Figure pct01098

    Figure pct01099

    Figure pct01100

    Figure pct01101

    Figure pct01102

    Figure pct01103

    Figure pct01104

    Figure pct01105

    Figure pct01106

    여기에서, PTM의
    Figure pct01107
    은 연결기(L) 또는 ULM과의 부착 지점을 나타내고,
    Figure pct01108
    은 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체특이적일 수 있는 결합을 나타내고;
    (c) 적어도 하나의 L은 다음으로부터 선택되는 연결기(L)이고,
    Figure pct01109

    Figure pct01110

    Figure pct01111

    Figure pct01112

    Figure pct01113

    Figure pct01114

    Figure pct01115

    Figure pct01116

    Figure pct01117

    Figure pct01118

    Figure pct01119

    Figure pct01120

    Figure pct01121

    Figure pct01122

    Figure pct01123
    여기에서 N*는 ULM 또는 PTM에 공유 결합되거나, ULM 또는 PTM과 공유되는 질소 원자이고,
    Figure pct01124
    는 ULM 또는 PTM과의 부착 지점을 나타내거나,
    (d) 이의 조합인, 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 PTM은 표 1의 화합물(즉, 예시적인 화합물 1 내지 화합물 543)으로부터 선택되는 PTM이고;
    적어도 하나의 ULM은 표 1의 화합물(즉, 예시적인 화합물 1 내지 화합물 543)으로부터 선택되는 ULM이고;
    적어도 하나의 L은 표 1의 화합물(즉, 예시적인 화합물 1 내지 화합물 543)으로부터 선택되는 L인, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물은 표 1의 화합물(즉, 예시적인 화합물 1 내지 화합물 543)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이기능성 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 이기능성 화합물의 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 부가적인 생리활성제 또는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 또 다른 이기능성 화합물 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 추가의 생리활성제는 항암제인, 조성물.
  28. 대상체 내에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물의 유효량을 포함하는 조성물로서, 상기 방법은 상기 조성물을 필요로 하는 대상체에게 이를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 화합물은 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 치료하거나 완화시키는 데 효과적인, 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 질환 또는 장애는 BCL6 축적 및 응집과 연관된, 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 질환 또는 장애는 BCL6 축적 및 응집과 연관된 암인, 조성물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 편평-세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 간세포 암종, 신장세포 암종, 방광암, 대장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 인후암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 위장암; 백혈병; 양성 림프종, 악성 림프종, 버킷 림프종, 비호지킨 림프종, 양성 흑색종, 악성 흑색종, 골수 증식성 질환, 육종, 유잉 육종, 혈관 육종, 카포시 육종, 지방 육종, 근육 육종, 말초 신경 상피종, 활액 육종, 신경아 교종, 성상 세포종, 희소 돌기 교종, 뇌실막종, 신경 교종, 신경 아세포종, 신경절 교종, 신경아 교종, 수질 모세포종, 송과선 종양, 수막종, 수막 육종, 신경 섬유종 및 신경초종, 전립선암, 자궁암, 고환암, 갑상선암, 성상 세포종, 위암, 흑색종, 암육종, 호지킨병, 윌름 종양, 기형 종양, T-계통 급성 림프구성 백혈병(T-ALL), T-계통 림프구성 림프종(T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 거대 B-세포 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 여포성 림프종, 혈관 내 거대 B 세포 림프종, B 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비소세포폐암인, 조성물.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, 혈관 내 거대 B-세포 림프종, B-세포 백혈병, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비소세포 폐암인, 조성물.
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