EA018709B1 - Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119 - Google Patents
Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119 Download PDFInfo
- Publication number
- EA018709B1 EA018709B1 EA201000210A EA201000210A EA018709B1 EA 018709 B1 EA018709 B1 EA 018709B1 EA 201000210 A EA201000210 A EA 201000210A EA 201000210 A EA201000210 A EA 201000210A EA 018709 B1 EA018709 B1 EA 018709B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- phenyl
- 4yloxy
- methylsulfonyl
- piperidin
- pyridin
- Prior art date
Links
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229940080349 GPR agonist Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 440
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- -1 (methylsulfonyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 486
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 271
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 164
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 91
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 88
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 79
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 36
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 33
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 15
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VWKJOAPEYFYCKS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)NC=C2)CC1 VWKJOAPEYFYCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- MEOZFUYXLCDYGA-UHFFFAOYSA-N azepane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCCC1 MEOZFUYXLCDYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NRGKFNDKBDBBGY-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CC=CN1 NRGKFNDKBDBBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFJNSEQJNCTGMD-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=C(F)C(C#N)=CC=3)F)C=C2)CC1 ZFJNSEQJNCTGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XIMHQHRHZSIVBJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[2-oxo-4-[1-[5-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(CCC(F)(F)F)=CN=2)C=C1 XIMHQHRHZSIVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTYSJWCJBDEETJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-pyridin-3-ylpyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=NC=CC=3)C=C2)CC1 GTYSJWCJBDEETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHZJSZGDKLPDPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-pyrimidin-5-ylpyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=NC=NC=3)C=C2)CC1 SHZJSZGDKLPDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- YTVNJLOIDUGFHD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[1-(3-methoxyphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(N2C(C=C(OC3CCN(CC3)C(=O)OC(C)C)C=C2)=O)=C1 YTVNJLOIDUGFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPCJQCHFOAHMQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[1-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)C=C1 CPCJQCHFOAHMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- IKQORWCSZJKSFE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 IKQORWCSZJKSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MJTSPTRANGPNRJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CN=CN=C1 MJTSPTRANGPNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N BMS-754807 Chemical compound C([C@@]1(C)C(=O)NC=2C=NC(F)=CC=2)CCN1C(=NN1C=CC=C11)N=C1NC(=NN1)C=C1C1CC1 LQVXSNNAFNGRAH-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N phthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C#N XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006391 phthalonitrile polymer Polymers 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims 1
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 abstract 3
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 abstract 3
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 223
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 171
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 149
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 131
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 119
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 73
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 71
- 239000000047 product Substances 0.000 description 70
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 63
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 55
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 34
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 31
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- GILIYJDBJZWGBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound CC(O)C(F)(F)F GILIYJDBJZWGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- WVPHBBSAPVBUGZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-propylpyrimidine Chemical compound CCCC1=CN=C(Cl)N=C1 WVPHBBSAPVBUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 18
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- KBGUMWDAVOODOL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-yl carbonochloridate Chemical compound FC(F)(F)C(C)OC(Cl)=O KBGUMWDAVOODOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- CJFRIMRBHHUJKW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-cyclopropylpyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=NC=C1C1CC1 CJFRIMRBHHUJKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- QIULDKALHVAVOB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-piperidin-4-yloxypyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCNCC2)C=C1 QIULDKALHVAVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=C1 HQSCPPCMBMFJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QUSHOBXANACYJY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylsulfonylpyridine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 QUSHOBXANACYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 11
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical compound OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- DYTGIMMOPCQYNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 DYTGIMMOPCQYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LNVYXKNXYRIPOR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-1-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1S(C)(=O)=O LNVYXKNXYRIPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GHTUADBHTFHMNI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1I GHTUADBHTFHMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- FQEIZRDTIHWLFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(=O)NC=C1 FQEIZRDTIHWLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BGLLZQRUXJGTAD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CN=C(Cl)N=C1 BGLLZQRUXJGTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 WOEQSXAIPTXOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 6
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 6
- WHQVXHBSTRFRCE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(I)=CC=C1C#N WHQVXHBSTRFRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 6
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 6
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMBJGJXMKCOHGG-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 WMBJGJXMKCOHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HWSHOSSCEOBLEY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-4-hydroxypyridin-2-one Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(O)C=C1 HWSHOSSCEOBLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZIQBDSHFSLGEE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-4-phenylmethoxypyridin-2-one Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 FZIQBDSHFSLGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAQCBRABVBXZEB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(N)=CC=3)C=C2)CC1 QAQCBRABVBXZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KTPHYLJFAZNALV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(F)=C1F KTPHYLJFAZNALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OOHQHYJZUSXMFD-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C(C#N)=C1 OOHQHYJZUSXMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 5
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 5
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- XYTOZMXLFQOTTN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCC(OS(C)(=O)=O)CC1 XYTOZMXLFQOTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OSSCUWRXMGBIQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxo-1-pyridin-3-ylpyridin-4-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=NC=CC=2)C=C1 OSSCUWRXMGBIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGRVNJMVFKNIPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(4-cyano-2-fluorophenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C(=CC(=CC=2)C#N)F)C=C1 QGRVNJMVFKNIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WUUBXWXQSMPDKM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-ol Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(O)CC1 WUUBXWXQSMPDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FJLFSYRGFJDJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100327398 Anopheles gambiae CecA gene Proteins 0.000 description 4
- NZIIZLWVQUIZMC-UHFFFAOYSA-N C1CC1C2=CN=C(N=C2)OS(=O)(=O)CC3CCNCC3 Chemical compound C1CC1C2=CN=C(N=C2)OS(=O)(=O)CC3CCNCC3 NZIIZLWVQUIZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXUVSIBYDRWLMP-UHFFFAOYSA-N CCCC(C=N1)=CN=C1OS(CC1CCNCC1)(=O)=O Chemical compound CCCC(C=N1)=CN=C1OS(CC1CCNCC1)(=O)=O PXUVSIBYDRWLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 101100059601 Ceratitis capitata CEC1 gene Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- AMBWIRHJLQDRCN-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylsulfonyloxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(OS(=O)(=O)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AMBWIRHJLQDRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 4
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 3
- CZZZVYRTONAWTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=CC=C1 CZZZVYRTONAWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AHSBDOFEBYXZDJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)CCC1=CN=C(Cl)N=C1 AHSBDOFEBYXZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBFCBQZFMQBNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1F BTBFCBQZFMQBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- ZZJZDNLMBULXSI-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-4-hydroxy-2-oxopyridin-1-yl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC(=O)N1C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 ZZJZDNLMBULXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUCIOCUTEBPKRT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-bromopyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(Br)=CN=2)C=C1 UUCIOCUTEBPKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDSQUPZMEZGPAC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)NC=C2)CC1 ZDSQUPZMEZGPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRMZKCQCINEBEI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1I XRMZKCQCINEBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRJFEFHOQBDDMT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(O)C=C1 HRJFEFHOQBDDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 3
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- NGYHNWRKMRIRFH-UHFFFAOYSA-N N-(1,5,6,7-tetrahydroindol-4-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCC2=C1C=CN2 NGYHNWRKMRIRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000234314 Zingiber Species 0.000 description 3
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 3
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CN=C1 HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 3
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 3
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 3
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 3
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ROJMQWHZMZJENJ-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-fluorophenyl) 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)OC=2C(=CC(Br)=CC=2)F)C=C1 ROJMQWHZMZJENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFFOAVMENLEULU-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylphenyl) 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1OC(=O)N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 OFFOAVMENLEULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGEZVMLFWBBFLZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-fluorophenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(F)C(N)=CC=3)C=C2)CC1 GGEZVMLFWBBFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKWGHJBUQQZJDK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-prop-1-en-2-ylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(C(=C)C)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 ZKWGHJBUQQZJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIIXEKPJVUGPHO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-piperidin-4-yloxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCNCC2)C=C1 NIIXEKPJVUGPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJPVXMAIHOTBKE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-cyclobutylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=NC=C(C2CCC2)C=N1 XJPVXMAIHOTBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUZAIHLOLUYRJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SUZAIHLOLUYRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCGSKXFVOYPISO-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylaminomethylidene)pentanal Chemical compound CCCC(C=O)=CN(C)C FCGSKXFVOYPISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 2-[[3-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C3=CC=CC(OCC(O)=O)=C3NC=2)C)=CC=CC(Cl)=C1 FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 2
- HWIJBTHXRWXTMB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-ethoxypyrazine Chemical compound CCOC1=CN=C(Br)C=N1 HWIJBTHXRWXTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMDHKDFBWIRZAZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxypyrazine Chemical compound COC1=CN=C(Br)C=N1 YMDHKDFBWIRZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQEPTIIJSKEJMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-chlorophenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CN=C(Cl)N=C1 BQEPTIIJSKEJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWYGDFQSAWKTFY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-cyclobutylpyrimidine Chemical compound C1=NC(Cl)=NC=C1C1CCC1 PWYGDFQSAWKTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSUBGBZOMBTDTI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxypyrimidine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1 RSUBGBZOMBTDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYWPFIUVDKHHGQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyrazine Chemical compound IC1=CN=CC=N1 OYWPFIUVDKHHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CC=N1 CCZWSTFVHJPCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEHXHKNBIGEWIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(trifluoromethyl)-1h-pyrazol-5-one Chemical compound CN1NC(=O)C=C1C(F)(F)F QEHXHKNBIGEWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWJRSOGVYOIVOC-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-1-enylboronic acid Chemical compound CC(C)=CB(O)O FWJRSOGVYOIVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HKXODMWXBCAVFQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC=1NC=C(Br)C(=O)C=1Br HKXODMWXBCAVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCHKRHGVKYVGTC-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC(Br)=CC=C1Br UCHKRHGVKYVGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYRJWQXBJNCEQY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(4-hydroxy-2-oxopyridin-1-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1C=C(O)C=CN1C1=CC=C(C#N)C=C1F OYRJWQXBJNCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XELUEEGZEDCKTA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=CC=3)C#N)F)C=C2)CC1 XELUEEGZEDCKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSBATMDYLPVVSP-UHFFFAOYSA-N 4-(3,3,3-trifluoropropyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(CCC(F)(F)F)C=C1 JSBATMDYLPVVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKVFCSWBKOVHAH-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=C(O)C=C1 LKVFCSWBKOVHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHWNEIVBYREQRF-UHFFFAOYSA-N 4-Ethyl-2-methoxyphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 CHWNEIVBYREQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- CTFVSFZKFFYTGH-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-bromopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(Br)=CC=2)C=C1 CTFVSFZKFFYTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQGOZMVKLRGIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-(cyclopenten-1-yl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C=2CCCC=2)C=C1 UQGOZMVKLRGIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ISSNNKYYINPTHS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ISSNNKYYINPTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADECIEYPNHAVAI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)-6-oxopyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(O)C(C#N)=C1 ADECIEYPNHAVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DCUTVYQHTVDJLJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1C1=NC=CC=N1 DCUTVYQHTVDJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWBRJPOTPBWJC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-5-phenyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1C(O)=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1Cl PFWBRJPOTPBWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZDLPULHDKPSIS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-piperidin-4-yloxypyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C(C)=CC=1OC1CCNCC1 WZDLPULHDKPSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 2
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 2
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061461 Tema Species 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 2
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 2
- IFZIMMKTGQDMIR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylprop-1-enyl)phenyl] 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=C(C)C)=CC=C1OC(=O)N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 IFZIMMKTGQDMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 2
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124332 anorexigenic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003063 anti-neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JKIUUDJOCYHIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(O)CC1 BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 2
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- WCONKKYQBKPMNZ-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-ylboronic acid Chemical compound CC(=C)B(O)O WCONKKYQBKPMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIBHRSFKWRPA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 UKVIBHRSFKWRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229950003580 rafabegron Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 2
- 208000032598 susceptibility microvascular complications of diabetes Diseases 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVCZXZCHBRVVNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloropyrimidin-4-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC=NC(Cl)=N1 UVCZXZCHBRVVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKIAKXHMLFSRY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC(=O)NC=C1 UZKIAKXHMLFSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVAJBALJKJIWLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1SC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 QVAJBALJKJIWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRHGTVILFAKJSL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1COC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 CRHGTVILFAKJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- YKEDSVHJXFCPMG-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) 3-[[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OCC2CN(CC2)C(=O)OC=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1 YKEDSVHJXFCPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N (2r,3r,4r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl]piperidine-3,4,5-triol;trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC)O[C@@H]1CN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 FOZFSEMFCIPOSZ-SPCKQMHLSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)=CNC2=C1 ARLKVQYMFRECLV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- LDQKDRLEMKIYMC-XMMPIXPASA-N (3R)-1'-(9-anthrylcarbonyl)-3-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1,4'-bipiperidine Chemical compound O=C([C@H]1CN(CCC1)C1CCN(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2C=C2C=CC=CC2=1)N1CCOCC1 LDQKDRLEMKIYMC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- NPJIOCBFOAHEDO-AVWFULIKSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s)-9-(4-aminobutyl)-3-benzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-12-(1h-indol-3-ylmethyl)-1,18-dimethyl-6-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16-hexazacyclooctadecane-2,5,8,11,14,17-hexone Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](C)C(=O)N1)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 NPJIOCBFOAHEDO-AVWFULIKSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- KBTQDOKXTSOQEW-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)OC=2C=CC(Br)=CC=2)C=C1 KBTQDOKXTSOQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) carbonochloridate Chemical compound FC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCGYIWOKVWFLB-UHFFFAOYSA-N (4-propylphenyl)boronic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 WLCGYIWOKVWFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-BPAAZKTESA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1CC2CC(O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-BPAAZKTESA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JNODEIRSLUOUMY-OWOJBTEDSA-N (e)-1-bromo-2-fluoroethene Chemical compound F\C=C\Br JNODEIRSLUOUMY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- XRZHWZVROHBBAM-OWOJBTEDSA-N (e)-1-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(F)\C=C\Br XRZHWZVROHBBAM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RRLMPLDPCKRASL-ONEGZZNKSA-N (e)-3-(dimethylamino)prop-2-enal Chemical compound CN(C)\C=C\C=O RRLMPLDPCKRASL-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- OCGWWLDZAFOHGD-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C(F)(F)F OCGWWLDZAFOHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KSASJELKLBIMSG-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1F KSASJELKLBIMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical class O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPZWMUKQYSFOOD-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound FCC(O)(C)CF IPZWMUKQYSFOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDTVVIZCSANNG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)Cl)C=C2)CC1 CHDTVVIZCSANNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGXFQQRDSOAJY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methylsulfinylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=CC=3)S(C)=O)F)C=C2)CC1 GFGXFQQRDSOAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZTVDJZKNBNRT-ONEGZZNKSA-N 1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-[5-[(e)-prop-1-enyl]pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(/C=C/C)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)C=C2)CC1 QNZTVDJZKNBNRT-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KPGJKIAQHOQHKL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-5-phenyl-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CN(C(=O)C=2)C=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C=2C=CC=CC=2)CC1 KPGJKIAQHOQHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLFEBGTAWSFTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C)C=C2)CC1 CGLFEBGTAWSFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYXGCDPODEVNK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-6-methylsulfonylpyridin-3-yl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=NC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C)C=C2)CC1 VXYXGCDPODEVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYYJGFXUUAFJNI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyridin-3-yl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=NC=CC=3)C)C=C2)CC1 PYYJGFXUUAFJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCFHVYTXJWYLE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-difluorophenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(F)C(F)=CC=3)C=C2)CC1 GUCFHVYTXJWYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHKDISKRGYRACM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(Cl)C(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 JHKDISKRGYRACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTUGHYYCNNBDMD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(F)C(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 ZTUGHYYCNNBDMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YINFEFUSAQRZGG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=O)CCC1 YINFEFUSAQRZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIJRMCKQDRAJF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(SC)=CC=3)C=C2)CC1 URIJRMCKQDRAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKBRXGWIVGNDNU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)-4-piperidin-4-yloxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCNCC2)C=C1 JKBRXGWIVGNDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWSSKVCBQEVAO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfinylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)=O)C=C2)CC1 JIWSSKVCBQEVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIUKUVNTCZRKR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 YCIUKUVNTCZRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTVYWAGAICGBT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(1-phenylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 RQTVYWAGAICGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIFUGUUMWRJCX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(1-propylsulfonylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CCC)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 WZIFUGUUMWRJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJFJTDRXFUJCW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(1-pyridin-2-ylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)C=C1 STJFJTDRXFUJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVWFVTDBVOVEBC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(1-pyridin-2-ylsulfonylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C1 XVWFVTDBVOVEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJRUZFXHXJLFL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C=C1 QCJRUZFXHXJLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJZOCDPJYDYAK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(1-quinolin-8-ylsulfonylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)C=C1 UFJZOCDPJYDYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVLPFJLKMMXNR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-(1-thiophen-3-ylsulfonylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C2=CSC=C2)C=C1 JFVLPFJLKMMXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXBOBWUDPCPEK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(2,2,2-trifluoroethylsulfonyl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)CC(F)(F)F)C=C1 GXXBOBWUDPCPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBSTWQXYOHUCEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C=C1 WBSTWQXYOHUCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZIWXQTLMACHI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(4-propylphenyl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 MWZIWXQTLMACHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVFCGUGSZXOKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-phenylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 UOVFCGUGSZXOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJEJDBOAIUTMET-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propan-2-ylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(C(C)C)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 GJEJDBOAIUTMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIFLWFEBHNFGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C=2C=NC=CC=2)C=C1 GVIFLWFEBHNFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKOMJMJSNSIMOQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-pyridin-4-ylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C=2C=CN=CC=2)C=C1 VKOMJMJSNSIMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUIZZGOXKLTAC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-pyrimidin-5-ylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C=2C=NC=NC=2)C=C1 MSUIZZGOXKLTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXYWNBHGKFVSY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(pyridine-2-carbonyl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C1 SZXYWNBHGKFVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSUJQWTXOHPGSW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(quinoxaline-2-carbonyl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2N=C3C=CC=CC3=NC=2)C=C1 PSUJQWTXOHPGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRUOBVWMQIUJRR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(thiophene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2SC=CC=2)C=C1 HRUOBVWMQIUJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUXXUSYRAQKBGA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylphenyl)-6-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CN(C(=O)C=2)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C#N)CC1 UUXXUSYRAQKBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQVWQEAKEQERTM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylsulfonylpyridin-3-yl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=NC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 OQVWQEAKEQERTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRBHVARIMDDOOV-UHFFFAOYSA-N 1-(isocyanatomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=C=O)C=C1 QRBHVARIMDDOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOMGIYHWQUQQM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxybutylsulfonyl)phenyl]-4-(1-pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)oxypyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC(O)CC)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C=C1 TYOMGIYHWQUQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOMXUMQOVQNKT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 WBOMXUMQOVQNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBXIJWSGFNBFS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1F DCBXIJWSGFNBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGORIVFZREOBQ-ZHACJKMWSA-N 1-phenylmethoxy-4-[(e)-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]benzene Chemical compound C1=CC(/C=C/C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KUGORIVFZREOBQ-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 102000004277 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000874 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HODYSYQBBVQLCK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-N-[4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]phenyl]propanamide hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=3)C=C2)CC1 HODYSYQBBVQLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTRORZYBWAWXLZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-[4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]phenyl]propanamide Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=3)C=C2)CC1 NTRORZYBWAWXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)COC(Cl)=O JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKNOGQOOZFICZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=C(C#N)C=C1F DLKNOGQOOZFICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFWHLAYHMAART-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=C(F)C=3)C#N)F)C=C2)CC1 NPFWHLAYHMAART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEJTAZTSVRHES-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxycyclohexyl)pyrimidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(CC1)CCC1C1=NC=CC=N1 BIEJTAZTSVRHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUADMYMMZWFUCY-FQEVSTJZSA-N 2-[(4-methoxyphenoxy)carbonyl-[(1s)-1-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)[C@@H](C)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CUADMYMMZWFUCY-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- TYZQFNOLWJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-1-phenylethyl]pyridine Chemical compound N=1CCNC=1CC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TYZQFNOLWJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(4-chlorophenyl)pentyl]oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CCCCCC1(C(=O)O)CO1 ACZKTJZXXSHIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QJUXXQFUEROZHT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 QJUXXQFUEROZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAKRVSCGILCEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=N1 BHAKRVSCGILCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEDKXSWNOQSKG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxypyrazine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)C=N1 TXEDKXSWNOQSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJUFHRBOJNDFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-1,3-benzoxazole Chemical compound CC1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 AVJUFHRBOJNDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAUQRRGKJKMEIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetonitrile Chemical compound N#CCC1CC1 FAUQRRGKJKMEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSXVSVIZXTJFU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(F)C(C#N)=CC=3)C=C2)CC1 JNSXVSVIZXTJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1F CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDMGBVFPSJYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]phenyl]propanamide Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=3)C=C2)CC1 CGDMGBVFPSJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZGJPGRDFQFDW-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyloxypyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCN1C(O)=O BJZGJPGRDFQFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MFBATEXBHGBONO-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MFBATEXBHGBONO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZLPLKGTAHFDW-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC=C(F)C=3F)C#N)C=C2)CC1 QCZLPLKGTAHFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCBr SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QASCEOWFAKTDDI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-6-methylsulfonylpyridine Chemical compound CC1=NC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br QASCEOWFAKTDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1Br AIPWPTPHMIYYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AKXMSGJRTSQSFV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=CC=3)C#N)Cl)C=C2)CC1 AKXMSGJRTSQSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAHXXQJJZKBZDX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1Cl VAHXXQJJZKBZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1 XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVPUXMBUYIDSR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzoylpiperidin-4-yl)oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 RBVPUXMBUYIDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVNICNRWZEQEN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzylsulfonylpiperidin-4-yl)oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)C=C1 OUVNICNRWZEQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNLIRKQDHQMSJO-UHFFFAOYSA-N 4-(1-cyclopropylsulfonylpiperidin-4-yl)oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)S(=O)(=O)C2CC2)C=C1 MNLIRKQDHQMSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISUQYVMZPJASQJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-oxo-4-piperidin-4-yloxypyridin-1-yl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(N2C(C=C(OC3CCNCC3)C(Cl)=C2)=O)=C1 ISUQYVMZPJASQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WDRJNKMAZMEYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BAYGVMXZJBFEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSLBUSXWBJMEC-UHFFFAOYSA-N 4-Propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=C(O)C=C1 KLSLBUSXWBJMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETHTSNRKIZGAE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(2-chlorobenzoyl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=C1 IETHTSNRKIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGIMMIERMYFTK-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-chlorobenzoyl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)C=C1 YBGIMMIERMYFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQSHIJPNWMBCE-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(3-methylbutanoyl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 ASQSHIJPNWMBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NACKSWWPRAWNRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-chlorobenzoyl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1 NACKSWWPRAWNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLEBDZGVDKDOPT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(4-methoxybenzoyl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 HLEBDZGVDKDOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQJRHQJBBJGRS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-bromopyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(Br)=CN=2)C=C1 SFQJRHQJBBJGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDBIBYGFIHKCW-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-chloropyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=NC=2)C=C1 YQDBIBYGFIHKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXELSKVBMAXGRT-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclobutylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CCC2)C=C1 LXELSKVBMAXGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFCEZLAZNKCSB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclopentylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CCCC2)C=C1 PPFCEZLAZNKCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUMSXSMCOFIBJ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(2-fluoro-4-methylsulfinylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC(S(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C=C1 XYUMSXSMCOFIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNGQRRVCYIVSB-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C=C1 MCNGQRRVCYIVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAYFMGJCSKYIS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C=C1 ZWAYFMGJCSKYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCHPJLNCIOCIX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfinylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C=C1 BMCHPJLNCIOCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOXNKCLKRGXOU-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)-6-oxopyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C(C#N)=C1 NKOXNKCLKRGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXZYDCQIIOEKH-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-5-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C(C)=CN1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 REXZYDCQIIOEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNRBWGQMGOMOS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-6-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C=1C(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C(C)=CC=1OC(CC1)CCN1C(N=C1)=NC=C1C1CC1 FZNRBWGQMGOMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZCHVNIDIIQDOF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-ethoxypyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(OCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 PZCHVNIDIIQDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEBPFUHSORPNK-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-ethylpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 LUEBPFUHSORPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHRIEJYOIIYXAA-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)F)C=C2)CC1 JHRIEJYOIIYXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVQCTFEHXTKCY-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(F)C(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 CLVQCTFEHXTKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJOMJPWMQCDQQR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 DJOMJPWMQCDQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPWJZNOCKLQCQK-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(F)=CN=2)C=C1 XPWJZNOCKLQCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQEOUHBXNHKZMS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-methoxypyrazin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 SQEOUHBXNHKZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSXRJRIVYHLMI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-methoxypyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(OC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 IKSXRJRIVYHLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJHQQOCDDJPGAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-pyrazin-2-ylpyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3N=CC=NC=3)C=C2)CC1 OJHQQOCDDJPGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXZJNAVRIYSJW-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-pyridin-3-ylpyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=NC=CC=3)C=C2)CC1 PZXZJNAVRIYSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAKKTZVVWENC-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(cyclobutanecarbonyl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C2CCC2)C=C1 RZVAKKTZVVWENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAABEVUULVTFQL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(cyclopentanecarbonyl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)C2CCCC2)C=C1 MAABEVUULVTFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXJNCTVNDVAJI-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-(2-methylpropyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CC(C)C)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 OHXJNCTVNDVAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAVHFCIJYKILZ-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-(4-chlorophenyl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1 BBAVHFCIJYKILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGXZXAOQTXIHS-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[5-(cyclohexen-1-yl)pyrimidin-2-yl]piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C=2CCCCC=2)C=C1 YQGXZXAOQTXIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJSLCAIXVALTCW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(C(C#N)=CC=3)C(F)(F)F)C=C2)CC1 CJSLCAIXVALTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOFEOSZMWXTKM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(C(C#N)=CC=3)C#N)C=C2)CC1 AFOFEOSZMWXTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRRSYNXXYWGDX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)C=C2)CC1 RSRRSYNXXYWGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKINTCMNZPYEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)C#N)C=C2)CC1 YUKINTCMNZPYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBJFDZZYKMKNF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(5-cyclobutylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CCC2)C=C1 AXBJFDZZYKMKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJSOTGAGRWBEN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-oxopyridin-1-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(N2C(C=C(OC3CCN(CC3)C=3N=CC(=CN=3)C3CC3)C=C2)=O)=C1 GXJSOTGAGRWBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXUONDNBUZUKC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C=C1 KPXUONDNBUZUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCLUUTYRARYTR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-oxopyridin-1-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(F)C(C#N)=CC=3)C=C2)CC1 LRCLUUTYRARYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHSUHWDIZCLAF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound N1=CC(CC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C(=CC(=CC=3)C#N)F)C=C2)CC1 QPHSUHWDIZCLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFHZRVYVNNNRNR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CN(C(=O)C=2)C=2C=C(F)C(C#N)=CC=2)Cl)CC1 WFHZRVYVNNNRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYKCYFEARSNSJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-oxopyridin-1-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC(N2C(C=C(OC3CCN(CC3)C=3N=CC(=CN=3)C3CC3)C(Cl)=C2)=O)=C1 XFYKCYFEARSNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPAANVIOIOQCG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-oxopyridin-1-yl]-3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C(Cl)=C1 LXPAANVIOIOQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUFKVBJROXBJC-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-4-[1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-2-oxopyridin-1-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound N1=CC(F)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CN(C(=O)C=2)C=2C=C(F)C(C#N)=CC=2)Cl)CC1 HBUFKVBJROXBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEFVGRXPWNLMAU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(Br)C=C1 AEFVGRXPWNLMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIZUXGKTNJZEG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-iodo-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC=C1I FTIZUXGKTNJZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHKQBZOURGNLR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-1-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1I OHHKQBZOURGNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C#N HGXWRDPQFZKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1F RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1O IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAUNPZZVCXYEJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NQAUNPZZVCXYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOTGZUGIZALMLZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CNC(O)=CC1=O DOTGZUGIZALMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWFNIHXOJTJFC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-phenyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC=C1C1=CC=CC=C1 WOWFNIHXOJTJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBRTXKYFMXVIER-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(I)=CC=C1C#N RBRTXKYFMXVIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzonitrile Chemical compound IC1=CC=C(C#N)C=C1 XOKDXPVXJWTSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYYZDBDROVLTJU-UHFFFAOYSA-N 4-n-Butylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(O)C=C1 CYYZDBDROVLTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPSUQQXTRRSBM-UHFFFAOYSA-N 4-n-Pentylphenol Chemical compound CCCCCC1=CC=C(O)C=C1 ZNPSUQQXTRRSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVNUEPFPBWTSV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DOVNUEPFPBWTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPSGELVBFTTZTF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxycyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(C#N)CCC1OCC1=CC=CC=C1 YPSGELVBFTTZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYLLNNDRRGNBAV-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-yloxy-1-pyridin-3-ylpyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CN(C=2C=NC=CC=2)C(=O)C=C1OC1CCNCC1 XYLLNNDRRGNBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 4aH-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3C=CC=CC3=NC2=C1 CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-N-(1-piperidinyl)-3-pyrazolecarboxamide Chemical compound CCC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 HMXDWDSNPRNUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCFXFIHRHWRKAY-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)-4-(trifluoromethoxy)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(C(=CC=1)OC(F)(F)F)=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O ZCFXFIHRHWRKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=N1 MYUQKYGWKHTRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRSBDCUQDVUOI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C(Br)=C1 OIRSBDCUQDVUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGVAALXDPXDJT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-hydroxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(O)C(Br)=C1 LEGVAALXDPXDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZSVFBALMCGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=CC(O)=C(Br)C=N1 RILZSVFBALMCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGUCLRFAHBLRX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CN(C(=O)C=2)C=2C=C(F)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)Cl)CC1 QZGUCLRFAHBLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRPHZBBSNIYRR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-4-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(O)C(Cl)=C1 WSRPHZBBSNIYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFABLNTDPJUES-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CN(C(=O)C=2)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)Cl)CC1 MOFABLNTDPJUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQZDHSEBUIINN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)C(Cl)=C1 BAQZDHSEBUIINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDVDABASCRLGKE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[1-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CNC(=O)C=C1OC1CCN(C=2N=CC(=CN=2)C2CC2)CC1 GDVDABASCRLGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCGFGGJJTZCRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CNC(=O)C=2)Cl)CC1 ZHCGFGGJJTZCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSVYUKJLYSTNG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(=O)C=C(O)C(Cl)=C1 UPSVYUKJLYSTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGILECOHKHNITN-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1-(2-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CN(C(=O)C=2)C=2C(=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)F)C2CC2)CC1 NGILECOHKHNITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBLBRXYMFDSLC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC=2C(=CNC(=O)C=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 QLBLBRXYMFDSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDSGLOOXIYGDD-UHFFFAOYSA-N 5-propylpyrimidine Chemical compound CCCC1=CN=CN=C1 KQDSGLOOXIYGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXTWXQUEZSSTJ-UHFFFAOYSA-N 6-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)cyclopropyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1(C=2N=CC(=CC=2)C(O)=O)CC1 SLXTWXQUEZSSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Br)N=C1 PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYGUDGTUJPSNX-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C=N1 XHYGUDGTUJPSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBIGHOVXYVMCY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=C(Cl)NC(O)=CC1=O QUBIGHOVXYVMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBRGOWYOZCWPBN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-2-one Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C(C)=C2)CC1 SBRGOWYOZCWPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001182632 Akko Species 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPSGELVBFTTZTF-MQMHXKEQSA-N C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1CC[C@H](CC1)C#N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1CC[C@H](CC1)C#N YPSGELVBFTTZTF-MQMHXKEQSA-N 0.000 description 1
- OAEAJPQXXVCOOB-LSCFUAHRSA-N C1(CCCCC1)[C@@]1([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 Chemical compound C1(CCCCC1)[C@@]1([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OAEAJPQXXVCOOB-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 1
- RKBOMBMZLXPISE-SAABIXHNSA-N CC(C)C1=NOC([C@@H]2CC[C@H](CC2)OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)=N1 Chemical compound CC(C)C1=NOC([C@@H]2CC[C@H](CC2)OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)=N1 RKBOMBMZLXPISE-SAABIXHNSA-N 0.000 description 1
- RKBOMBMZLXPISE-MAEOIBBWSA-N CC(C)C1=NOC([C@H]2CC[C@H](CC2)OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)=N1 Chemical compound CC(C)C1=NOC([C@H]2CC[C@H](CC2)OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)=N1 RKBOMBMZLXPISE-MAEOIBBWSA-N 0.000 description 1
- HMZOESLLUAUYMC-ULQDDVLXSA-N CC(C)[C@H](CC1)CC[C@@H]1C(ON[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)[C@H](CC1)CC[C@@H]1C(ON[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O)=O HMZOESLLUAUYMC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PYROZIRWOYVSAO-XUTJKUGGSA-N CCCc1cnc(nc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccn(-c2ccc(cc2)S(C)(=O)=O)c(=O)c1 Chemical compound CCCc1cnc(nc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccn(-c2ccc(cc2)S(C)(=O)=O)c(=O)c1 PYROZIRWOYVSAO-XUTJKUGGSA-N 0.000 description 1
- 108091005932 CCKBR Proteins 0.000 description 1
- 101150096533 CDPK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150113595 CPK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- KJZNSRUXHQVSRZ-UHFFFAOYSA-N Cl.BrC1=CC=C(C#N)C=C1 Chemical compound Cl.BrC1=CC=C(C#N)C=C1 KJZNSRUXHQVSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 101100055841 Danio rerio apoa1 gene Proteins 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- PXIKRTCSSLJURC-UHFFFAOYSA-N Dihydroeugenol Chemical compound CCCC1=CC=C(O)C(OC)=C1 PXIKRTCSSLJURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020750 Dipeptidyl peptidase 3 Human genes 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 244000089409 Erythrina poeppigiana Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011392 Galanin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001605 Galanin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121970 Galanin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- 229940121931 Gluconeogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000931862 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000920618 Homo sapiens Transcription and mRNA export factor ENY2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700207 Mus macedonicus Species 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 101100333762 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ERP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 102100031954 Transcription and mRNA export factor ENY2 Human genes 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- CBMCZKMIOZYAHS-NSCUHMNNSA-N [(e)-prop-1-enyl]boronic acid Chemical compound C\C=C\B(O)O CBMCZKMIOZYAHS-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQKDRLEMKIYMC-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(anthracene-9-carbonyl)piperidin-4-yl]piperidin-3-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1CCN(C2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=C3C=CC=CC3=2)CC1C(=O)N1CCOCC1 LDQKDRLEMKIYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOQHHELXYARECQ-UHFFFAOYSA-N [3-(trifluoromethyl)phenyl] carbonochloridate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC(Cl)=O)=C1 VOQHHELXYARECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHFJRRLCULXMB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropyl)phenyl] 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1OC(=O)N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)C=C2)CC1 OGHFJRRLCULXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAGGJQTDPSZRG-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Zn+]C1=CC=C(C#N)C=C1 Chemical compound [Br-].[Zn+]C1=CC=C(C#N)C=C1 DQAGGJQTDPSZRG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBKCOQYMKGEAAJ-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Zn+]C1CCC1 Chemical compound [Br-].[Zn+]C1CCC1 BBKCOQYMKGEAAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 108091005466 amylin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125682 antidementia agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- XDUXAQZOMRCSPY-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(OC2=CC(=O)NC=C2)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XDUXAQZOMRCSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKNYDVVTTHFDDX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(5-methyl-2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CNC(=O)C=C1OC1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 XKNYDVVTTHFDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQQIBZMFPNQQB-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[1-(4-methylsulfanylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1N1C(=O)C=C(OC2CCN(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 ZMQQIBZMFPNQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 229950001261 camiglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229950006376 clomoxir Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCCCC1 XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCC1 WEPUZBYKXNKSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZBHNSVUMGIKLU-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCCC1 UZBHNSVUMGIKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMJNRPHIMXRAP-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CC1 JPMJNRPHIMXRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClCCl AGCOMFFHXJMNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLDJPSTTFFYLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C(Cl)Cl)C1=CC=CC=C1 RKLDJPSTTFFYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O QLBHNVFOQLIYTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150015862 epi gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 229950003707 farglitazar Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N isocyanatocyclopentane Chemical compound O=C=NC1CCCC1 CZALJDQHONFVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDXQIXWPJMPRQ-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylcyclohexane Chemical compound O=C=NCC1CCCCC1 DUDXQIXWPJMPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003283 lorcaserin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ITIHHRMYZPNGRC-QRPNPIFTSA-N lorcaserin hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 ITIHHRMYZPNGRC-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-]=C UZNGRHDUJIVHQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 229950001332 midaglizole Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- WFMJTCLDCCCFHE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound COCCNC(C)=O WFMJTCLDCCCFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVHNZSDIOWQLR-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=C(F)C(NC(=O)C(C)(C)C)=CC=3)C=C2)CC1 SEVHNZSDIOWQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDZHDLHJAFDCZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(4-propan-2-yloxyphenoxy)phenyl]but-3-yn-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(C#CC(C)NC(C)=O)C=C1 KQDZHDLHJAFDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXXIZZRCQNQIC-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-[2-oxo-4-[1-(5-propylpyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]oxypyridin-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound N1=CC(CCC)=CN=C1N1CCC(OC2=CC(=O)N(C=3C=CC(=CC=3)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C=C2)CC1 LLXXIZZRCQNQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N p-tert-Amylphenol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229950000811 peliglitazar Drugs 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(=C)OC(Cl)=O AMMGCGVWJMRTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMTXCRMKBFPRG-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC#C RAMTXCRMKBFPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQQVSMJXJZSNW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=CC(=O)NC=C1 XSQQVSMJXJZSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWDBBMILHMWQZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 FZWDBBMILHMWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTDMPVAKNWAPD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1SC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 KLTDMPVAKNWAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCCSOKVQOGZJJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-chloro-1-(4-cyano-3-fluorophenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=C(F)C(C#N)=CC=2)C=C1Cl IWCCSOKVQOGZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZGHNLUPCDWQD-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[5-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1C LAZGHNLUPCDWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POCVWVURFWNCKU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[[1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)C)CCC1COC1=CC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1 POCVWVURFWNCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 JQJOGAGLBDBMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CN=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 JUYUYCIJACTHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOPDQKNXOCUBSR-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)Cl)=CN=C21 SOPDQKNXOCUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 102220125116 rs867314622 Human genes 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 108010052231 seglitide Proteins 0.000 description 1
- 229950002758 seglitide Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N sodium;isocyanate Chemical compound [Na+].[N-]=C=O RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229950003174 surinabant Drugs 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(CO)C1 HXRDRJKAEYHOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEGZJJSZYOEABC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(O)CC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C SEGZJJSZYOEABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVAFHPDWDKOOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-chloro-1-(4-cyano-3-fluorophenyl)-2-oxopyridin-4-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=CC(=O)N(C=2C=C(F)C(C#N)=CC=2)C=C1Cl UZVAFHPDWDKOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRFSWDBNKHNGGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxyazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(O)CC1 CRFSWDBNKHNGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYCVFFWCMHPPG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-sulfanylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(S)CC1 USYCVFFWCMHPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGALRQWBJFDAKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-iodophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 CGALRQWBJFDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSPWSQNKRBSICH-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C=1C=CSC=1 YSPWSQNKRBSICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Abstract
Обеспечены новые соединения, которые являются модуляторами рецептора GPR119, сопряженного с G-белком. Модуляторы рецептора GPR119, сопряженного с G-белком, применимы в лечении, профилактике или замедлении прогрессирования заболеваний, отвечающих за терапию модулятором рецептора GPR119, сопряженного с G-белком. Эти новые соединения имеют структуру с формулой I или формулой IA
Description
Уровень техники
Сахарный диабет является серьезным заболеванием, от которого страдает более 100 миллионов людей по всему миру. В Соединенных Штатах более 12 миллионов страдающих диабетом, при этом 600000 новых случаев диагностируется ежегодно. Сахарный диабет является определительным термином для группы расстройств, характеризующихся патологическим гомеостазом глюкозы, приводящим к повышению уровня сахара в крови. Существует много типов диабета, но самыми распространенными являются диабет 1 типа (также обозначаемый как инсулинозависимый сахарный диабет или ИЗСД) и диабет 2 типа (также обозначаемый как инсулиннезависимый сахарный диабет или ИНСД).
Этиология различных типов диабета не одинакова; тем не менее, каждый страдающий диабетом имеет, как правило, два признака: гиперпродукция глюкозы печенью и снижение или отсутствие способности переносить глюкозу из крови в клетки, где она становится главным источником энергии организма.
Люди, не имеющие диабета, задействуют инсулин, продуцируемый поджелудочной железой гормон, чтобы переносить глюкозу из крови в клетки организма. Тем не менее, люди с диабетом либо не продуцируют инсулин, либо не могут эффективно использовать продуцируемый ими инсулин; тем самым они не могут переносить глюкозу в свои клетки. Глюкоза накапливается в крови, создавая состояние, называемое гипергликемия, и с течением времени может вызвать серьезные проблемы со здоровьем.
Диабет является синдромом со взаимосвязанными метаболическим, сосудистым и нейропатическим компонентами. Метаболический синдром, обычно характеризующийся гипергликемией, включает изменения в обмене углеводов, жиров и белков, вызванные отсутствием или значительным снижением секреции инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром состоит из нарушений кровеносных сосудов, приводящих к сердечно-сосудистым, сетчаточным и почечным осложнениям. Нарушения периферической и автономной нервной системы также являются частью диабетического синдрома.
Диабет также осложняется развитием заболевания почек, заболевания глаз и нарушений нервной системы. Заболевание почек, также называемое нефропатией, развивается, когда фильтрующий механизм почек повреждается и белок поступает в мочу в избыточном количестве и, в конечном счете, почка перестает функционировать. Диабет также является ведущей причиной повреждения сетчатки на тыльной стороне глаза и повышает риск катаракты и глаукомы. В конечном счете, диабет связан с повреждением нервов, особенно, ног и ступней, которое нарушает способность чувствовать боль и способствует тяжелым инфекциям. Взятые вместе осложнения диабета являются одной из ведущих причин смерти среди населения.
Многие люди с ИНСД ведут сидячий образ жизни и страдают ожирением, они весят приблизительно на 20% больше, чем рекомендуется для их роста и телосложения. Более того, ожирение характеризуется гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, свойством общим с ИНСД, гипертензией и атеросклерозом.
Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходом энергии, высоко коррелирует с инсулинорезистентностью и диабетом у экспериментальных животных и людей. Тем не менее, молекулярные механизмы, которые вовлечены в синдромы ожирения и диабета, не ясны. В период начального развития ожирения повышенная секреция инсулина компенсирует инсулинорезистентность и защищает пациентов от гипергликемии (Ьс 81ии1Г с! а1., Э1аЬс1с5 43:696-702 (1989)). Однако с течением времени функция β-клеток ухудшается и развивается инсулиннезависимый сахарный диабет у приблизительно 20% людей с ожирением (Рсбсгаоп, Р., Э1аЬ. Мс1аЬ. Всу. 5:505-509 (1989)) и (Втапсай, Р.Ь. с! а1., Атсй. 1п!сгп. Мсй. 159:957-963 (1999)). Учитывая его высокую распространенность в современном обществе, ожирение, таким образом, становится ведущим фактором риска ИНСД (Ηίΐΐ, Ι.Θ. с! а1., 8с1спсс 280:1371-1374 (1998)). Тем не менее, факторы, которые предрасполагают часть пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на накопление жиров, остаются неизвестными. Наиболее частыми заболеваниями, сочетающимися с ожирением, являются сердечно-сосудистые заболевания (особенно гипертензия), диабет (ожирение усугубляет развитие диабета), заболевания желчного пузыря (особенно рак) и заболевания репродуктивной системы. Исследование показывает, что даже умеренное снижение массы тела может соответствовать существенному снижению риска развития ишемической болезни сердца.
Ожирение также существенно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозная болезнь и сердечная недостаточность находятся на первом плане сердечно-сосудистых осложнений, вызванных ожирением. Предполагается, что если бы все население имело бы идеальный вес, риск коронарной недостаточности снизился бы на 25% и риск сердечной недостаточности и мозговых сосудистых явлений на 35%. Частота развития коронарных заболеваний удваивается у субъектов младше 50 лет, у которых есть 30% избыток массы тела. Пациенты с диабетом сталкиваются с 30% снижением продолжительности жизни. После 45 лет больные диабетом примерно в три раза более вероятно по сравнению с людьми без диабета имеют существенное заболевание сердца и до 5 раз более вероятно - инсульт. Эти находки подчеркивают взаимоотношения между факторами риска ИНСД, ожирения и ишемической болезни сердца, так же как потенциальную ценность интегрированного подхода, включающего лечение и ожирения, и диабета (Рсггу, ЬЛ. с! а1., ВМТ 310:560-564 (1995)).
- 1 018709
Диабет 2 типа происходит от прогрессирующей потери функции β-клеток поджелудочной железы при наличии инсулинорезистентности, приводящей к общему снижению продукции инсулина (РгегИкг М. с1 а1., ΙδΙοΙ Гайите ίη 1урс 2 б1аЬе1ез, 1. Сйп. 1пус51.. 116:1802-1812 (2006)). β-Клетки являются типом клеток, которые накапливают и высвобождают инсулин в ответ на повышение в плазме уровня глюкозы или в ответ на гормональные сигналы желудочно-кишечного тракта, следующие за поглощением пищи. Факты предполагают, что при диабете 2 типа уровень клеточной смерти β-клеток (апоптоза) превышает образование новых β-клеток, что приводит к суммарному снижению количества β-клеток (Вийет, А.Е. с1 а1., Р-се11 беПсй апб шстеазеб Р-се11 арорЮз.з ίη йитапз \\Й11 1уре 2 б1аЬе1ез, Э|аЬе1ез. 52:102-110 (2003)). Апоптоз β-клеток может усиливаться вследствие постоянных подъемов уровней глюкозы в плазме (глюкотоксичности) и/или уровней липидов в плазме (липотоксичности).
Рецепторы, сопряженные с С-белком (СРСКз), экспрессированные на β-клетках, как известно, модулируют высвобождение инсулина в ответ на изменения уровней глюкозы в плазме (Айтеп, В., Аи1опотю геди1а1юп оГ 1з1е1 йоттопе зесгебоп - 1трйса1юпз Гог йеайй апб б1зеазе, Э|аЬе1о1од1а. 43:393-410 (2003)). Эти рецепторы СРСКз, специфично связанные с повышением цАМФ посредством αсубъединицы Сз С-белка, как было показано, улучшают глюкозостимулированное высвобождение инсулина из β-клеток. цАМФ-стимулирующие рецепторы СРСКз на β-клетках включают СЬР-Ι, С1Р, β2адренорецепторы и СРК119. Повышение концентрации цАМФ в β-клетках, как известно, приводит к активации РКА, который, как полагают, предотвращает открытие калиевых каналов на поверхности βклеток. Снижение оттока ионов К деполяризует β-клетки, что приводит к току в клетку ионов Са++, что способствует высвобождению инсулина.
СРК119 (например, человеческий СРК119, СепВапк® Ассеззюп Ыо. ААР72125 и его аллели; например мышиный СРК.119, СепВапк® Ассеззюп Ыо. АУ288423 и его аллели) является СРСК, расположенный в хромосомной позиции Хр26.1 (Етебтюкззоп, К. е1 а1., 8еуеп еуо1ийопап1у сопзетуеб йитап гйоборзт С рго1ет-соир1еб гесерЮгз 1асктд с1озе ге1айуез, РЕВ8 Ьей. 554:381-388 (2003)). Этот рецептор сопряжен с Сз и при стимуляции вызывает повышение цАМФ в клетках множества типов, включая производные β-клеток инсулиномы (8ода, Т. е1 а1., Ьузорйозрйайбукйойпе епйапсез д1исозе-берепбеп1 тзийп зесгебоп у1а ап огрйап С-рго1ет-соир1еб гесер1ог, Вюсйет Вюрйуз Кез Сотт. 326 744-751 (2005), АО 04/065380, АО 04/076413, АО 05/007647, АО 05/007658, АО 05/121121, АО 06/083491 и ЕР 1338651). Этот рецептор, как было показано, располагается на β-клетках поджелудочной железы у множества биологических видов, так же как в конкретных типах клеток желудочно-кишечного тракта. Активация СРК119 с помощью лигандов агонистов, таких как лизофосфатидилхолин, вызывает глюкозозависимое повышение секреции инсулина из первичных островков мыши и различных клеточных линий инсулиномы, таких как ΝΙΤ-1 и Н1Т-Т15 (8ода, Т. е1 а1., Еузорйозрйайбу1сйо1те епйапсез д1псозе-берепбеп1 тзийп зесгебоп у1а ап огрйап С-рго1ет-соир1еб гесеркг, Вюсйет. Вюрйуз. Кез. Сотт., 326:744-751 (2005), Сйи, Ζ.Ε е1 а1., А го1е Гог Р-се11-ехргеззеб СРК119 ш д1усетю сопйо1 Ьу епйапстд д1исозе-берепбеп1 тзийп ге1еазе. Епбосппо1оду. Эог 10:1210/еп 2006-1608 (2007)).
Когда активаторы СКР119 вводят перед пероральным тестом на толерантность к глюкозе либо нормальным мышам, либо мышам, склонным к диабету в результате генетической мутации, наблюдается улучшение толерантности к глюкозе. Краткосрочное повышение в плазме глюкагонподобного пептида-1 и уровней инсулина в плазме также наблюдаются у этих пролеченных животных (Сйи, Ζ.Ε е1 а1., А го1е Гог β-се11-еxр^еззеб СРК119 ш д1усепис сопйо1 Ьу епйапсшд д1псозе-берепбеп1 тзийп ге1еазе, Епбосгшо1оду, бок 10:1210/еп 2006-1608 (2007)). Наряду с воздействием на уровни глюкозы в плазме активаторы СКР119 также демонстрируют снижение кратковременного потребления пищи и снижение массы тела у крыс после длительного введения (Оуейоп, Н.А. е1 а1., Оеогрйаш/аЕоп оГ а С рго1е1п-соир1еб гесерЮг Гог о1еоу1е1йапо1апибе апб йз изе ш 1йе б1зсоуегу оГ зта11-то1еси1е йурорйадю адеп1з, Се11 Ме!аЬойзг 3:167175 (2006), АО 05/007647, АО 05/007658).
Сущность изобретения
В соответствии с настоящим изобретением созданы соединения, которые имеют общую структурную формулу I или формулу 1А
- 2 018709
Формула I
Формула ΙΑ или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, имеющих кольцо А и кольцо В, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством К, представленного как К20 и К-21,
С представляет собой СН или Ν,
О представляет собой С,
X представляет собой СН или Ν,
Υ представляет собой О, ОСК9К9 или 8, п1 имеет значения 0-2, п2 имеет значения 0-2, п3 имеет значения 1-2,
К1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из К1а, К1Ь, К1с, К14 и К1е,
К1а, К1Ь, К1с, К|,| и К1е, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, -СН -ОК11, -ОН, -8Н, -8К11, -ί’(=0)ΝΚ9Β9, -8(Ο)2ΝΚ9Κ9, -НК9С(=О)Н, -№9С(=О)Я10, -8(=О)К11, -8(О)2К11, -НК9С(=О)ННСН3, пирролидинила и -ΝΚ98(Ο2)Κ8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя К6, и (Ь) (С1 -С4)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя К7,
К2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -8(О)2К5, -С(=О)НК3К5, -С(=О)К5 или -С(=О)ОК5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя К6,
К3 представляет собой водород,
К5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фенил, 3-6-членную насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1 или 2 двойные связи) циклическую углеводородную группу, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, тиофенил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя Кб,
Кб независимо выбирают из (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, фенила, (С2-С4)алкенила, 3-6членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -СН, -ОСР3, -ОК10, -ОН и =О, где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 К9а,
К7 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -СН, -НО2 и -ОН, независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством К8а,
К8а независимо выбирают из галоген(С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена, -СН -ОК14 и =О,
- 3 018709
К9 независимо выбирают из водорода, (С1-Сб)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 К9а,
К9,, независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, 6Ν и =0;
К10 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 К10а;
К10а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, 6Ν и =О;
К11 независимо выбирают из (С1-С6)алкила и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 К11а;
К11а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, 6Ν и =О;
К14 независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила; и
К20 и К21, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, 3-6членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; галогена и -6Ν.
Соединения по настоящему изобретению модулируют активность сопряженных с 6-белком рецепторов. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению модулируют активность сопряженного с 6-белком рецептора 6РК119 (6РК119). Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут применяться в лечении множества заболеваний или расстройств, связанных с 6КР119, таких как диабет и связанные с ним заболевания, микрососудистые осложнения диабета, макрососудистые осложнения диабета, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и составляющие его компоненты, ожирение и другие заболевания. Примеры заболеваний или расстройств, связанных с модулированием сопряженного с 6-белком рецептора 6КР119, которые могут быть предотвращены, модулированы или пролечены согласно настоящему изобретению, включают, помимо прочего, диабет, гипергликемию, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его последствия, нарушенное функционирование сердца, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛНП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративные заболевания, расстройства обмена липидов, когнитивные нарушения и деменцию, заболевания костей, ВИЧ протеаза-ассоциированную липодистрофию и глаукому.
Кроме того, настоящее изобретение относится к препарату, который производится путем использования соединения с формулой I и/или ΙΑ в качестве единственного активного ингредиента или путем комбинирования (а) соединения с формулой I и/или ΙΑ (используя какое-либо из воплощений соединения, перечисленных в данном описании) и (Ь) дополнительного активного ингредиента, например ингибитора дипептидилпептидазы IV (ИРР4) (например, выбранный из саксаглиптина, ситаглиптина, вильдаглиптина и алоглиптина).
Настоящее изобретение предусматривает соединения с формулой I и ΙΑ, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений. В частности, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения с формулой I и/или одно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предусматривается способ профилактики, модулирования или замедления прогрессирования или начала заболеваний или расстройств, связанных с активностью сопряженного с 6-белком рецептора 6КР119, таких как указанные выше или ниже, при
- 4 018709 этом терапевтически эффективное количество соединения с формулой I и/или ΙΑ вводят млекопитающему, т.е. человеку, пациенту, при необходимости в лечении.
Соединения по изобретению могут применяться в качестве монотерапии в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или более другим(и) агентом(ами).
Более того, настоящее изобретение предусматривает способ профилактики, модулирования или лечения заболеваний, указанных выше или ниже, при этом терапевтически эффективное количество комбинации соединения с формулой I или ΙΑ и другого соединения с формулой I или ΙΑ и/или по меньшей мере одного терапевтического агента другого типа вводят млекопитающему, т.е. человеку, пациенту, при необходимости в лечении.
Описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложены соединения формулы I и формулы ΙΑ
Формула и фармацевтически приемлемые соли, имеющие
Формула I включая их энантиомеры, диастереомеры, сольваты кольцо А и кольцо В, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как Β20 и В-21,
О представляет собой СН или Ν,
О представляет собой С,
X представляет собой СН или Ν,
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8, п1 имеет значения 0-2, п2 имеет значения 0-2, п3 имеет значения 1-2;
В1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, К1Ь, В1с, В14 и В1е;
В1а, К1Ь, В|с. В|,| и В|е. каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, -ΟΝ, -ОВ11, -ОН, -8Н, -8В11, -^=0)ΝΚ9Κ.9, -8(Ο)2ΝΒ9Β9, -ХК9С(=О)Н, -ХК9С(=О)К.10, -8(=О)В11, -8(О)2В11, -ΝΒ9Ο(=0)ΝΗΟΗ3, пирролидинила и -ΝΒ98(Ο2)Β8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В6; и (Ь) (С1-С4)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя В7;
В2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -8(О)2В5, -С(=Ο)NΚ3В5, -С(=О)В5 или -С(=О)ОВ5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В6;
В3 представляет собой водород;
В5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фенил, 3-6-членную насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1 или 2 двойные связи) циклическую углеводородную группу, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, тиофенил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя В6;
В6 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, фенила, (С2-С4)алкенила, 3-6членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -СИ, -ОСР3, -ОВ10, -ОН и =О, где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно
- 5 018709 замещен 0-5 Я9а;
Я- независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2 и -ОН;
К.х независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством Я8а;
Я8а независимо выбирают из галоген(С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена, -ΟΝ, -ОЯ14 и =Ο;
Я9 независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 Я9а;
Я9а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, ΟΝ и =О;
Я10 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 Я10а;
Я10а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, ΟΝ и =О;
Я11 независимо выбирают из (С1-С6)алкила и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 Я11а;
Я11а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, ΟΝ и =О;
Я14 независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, или фенила, и
Я20 и Я2|. каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, 3-6членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена и -ΟΝ.
Термины формула I и формула ΙΑ и все их воплощения включают их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.
В одном из частных воплощений обеспечено соединение формулы I или ΙΑ, где
Я| представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из Я1а, К1ь, Я1с, К.|4 и Я1е.
В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I или ΙΑ, где Я| представляет собой или каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из группы, состоящей из Я1а, К1Ь, Я1с, К.|4 и Я|е.
В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I или ΙΑ, где
- 6 018709 кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В2о и К-21,
С представляет собой СН или Ν, представляет собой С,
X представляет собой СН или Ν,
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8, п1 имеет значения 0-2, п2 имеет значения 0-2, п3 имеет значения 1-2,
В1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1ь, В1с, В14 и В1е,
В2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -С(=О)NВ3В5, -С(=О)В5 или -С(=О)ОВ5, где фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый, может быть необязательно замещен одним-тремя В·,.
В еще одном частном воплощении обеспечено соединение формулы I или ΙΑ, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В21;
С представляет собой СН или Ν;
представляет собой С;
X представляет собой СН или Ν;
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8;
п1 имеет значения 0-2;
п2 имеет значения 0-2;
п3 имеет значения 1-2;
В1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1Ь, В1с, В14 и В1е;
В2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -С(=О)ОВ5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил и пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя В·,.
В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I или ΙΑ, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В21;
С представляет собой СН или Ν;
представляет собой С;
X представляет собой СН или Ν;
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8;
п1 имеет значения 0-2;
п2 имеет значения 0-2;
п3 имеет значения 1-2;
В1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1ь, В1с, В14 и В1е; и
В2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя В6.
В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В21;
С представляет собой СН или Ν;
представляет собой С;
X представляет собой СН;
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8;
п1 имеет значения 0-2;
п2 имеет значения 0-2;
В1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1ь, В1с, В14 и В1е;
В2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -8(О)2В5, -С(=О)ХВ3В5, -С(=О)В5 или -С(=О)ОВ5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В6; и
В20 представляет собой водород.
- 7 018709
В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы I, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В21;
С представляет собой СН или Ν;
О представляет собой С;
X представляет собой СН;
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8;
п1 имеет значения 0-2;
п2 имеет значения 0-2;
п3 имеет значение 2;
В1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1Ь, В1с, В14 и В1е;
представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -8(О)2В5, -ί’(=Ο)ΝΚ3Κ5. -С(=О)В5 или -С(=О)ОВ5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил и пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя Κ.6· и
В20 представляет собой водород.
В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы ΙΑ, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В2ь
С представляет собой СН или Ν,
О представляет собой С,
X представляет собой СН,
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8, п1 имеет значение 1, п2 имеет значение 1,
В1 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1Ь, В1с, В14 и В1е,
В1а, В1Ь, К.|,| и В1е, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, <Ν, -ОВ11, -ОН, -8(О)2№9В9, -1ХВ9С(=О)Н, -№9С(=О)В10, -8(=О)В11, -8(О)2В11 и -NВ98(Ο2)В8, где (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством В7,
В1с выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, -ΟΝ, -ОВ11, -ОН, -8Н, -8В11, -С(=О)МВ9В9, -8(О)2МВ9В9, -МВ9С(=О)Н, -МВ9С(=О)В10, 8(=О)В11, -8(О)2В11, пирролидинила и -МВ98(О2)Вз, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В<5, и (Ь) (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя В7,
В2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -С(=О)ОВ5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя В6, и
В20 представляет собой водород.
В следующем частном воплощении обеспечено соединение формулы ΙΑ, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В21,
С представляет собой Ν, представляет собой С,
X представляет собой СН,
Υ представляет собой О, п1 имеет значение 1, п2 имеет значение 1,
В1 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1Ь, В1с, В14 и В1е,
В1а, В1Ь, В1й и В1е, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, <Ν, -ОВ11, -ОН, -8(О)2№9В9, -1ХВ9С(=О)Н, -№9С(=О)В10, -8(=О)В11, -8(О)2В11 и -МВ98(О2)В8, где (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством В7,
В1с выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, -СИ, -ОВ11, -ОН, -8Н, -8В11, -С(=О)МВ9В9, -8(О)2МВ9В9, -МВ9С(=О)Н, -МВ9С(=О)В10, 8(=О)В11, -8(О)2В11, пирролидинила и -МВ^ОДВз, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В<5, и (Ь) (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя В7,
В2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -С(=О)ОВ5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя В6, и
В20 представляет собой водород.
В еще одном частном воплощении обеспечено соединение формулы ΙΑ, где
- 8 018709 К21 кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством К, представленного как К20 и
С представляет собой Ν, О представляет собой С, X представляет собой СН, Υ представляет собой О, п1 имеет значение 1, п2 имеет значение 1, К1 представляет собой или
К1а, К1Ь, К|,| и К1е, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, -ΟΝ, -ОКП, -ОН, -8(О);МКК.. -\К,С( О)11, -\К,С(=О)КЖ -8(=О)КП, -8(0^11 и -ΝΚ.9δ(Ο2)Κ8, где (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством К7,
К1с выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, -ΟΝ, -ОК11, -ОН, -8Η, -8К11, -С(=О)ХК.9К9, -8(О)2МК9К9, -ЫК9С(=О)Н, -ХК.9С(=О)К10, 8(=О)К11, -8(О)2К11, пирролидинила и -МК98(О2)К8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя К6, и (Ь) (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя К7,
К2 представляет собой пиридинил, пиримидинил или -С(=О)ОК5, где пиридинил и пиримидинил, каждый, может быть необязательно замещен одним или большим количеством К6,
К20 представляет собой водород и
К21 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С3)алкила, галогена и -СК
Одна частная группа соединений представляет собой группу воплощений соединений формулы I.
Другая частная группа соединений представляет собой группу воплощений соединений формулы ΙΑ (отмечая, что для соединений формулы I отсутствует значок п3 в формуле).
Для каждого из воплощений, описанных в настоящей заявке, дополнительные и более частные значения терминов, используемых в каждом из воплощений, могут быть выбраны из нижеследующих определений, эти значения могут быть использованы индивидуально в любом из воплощений или в любой комбинации. Следует подчеркнуть, что при любом появлении =О, он может быть использован при включении на подходящее место в связанной структуре, как будет оценено средним специалистом.
Г етероарил, гетероарилалкил, гетероциклил и гетероциклилалкил, используемые при каждом появлении, могут содержать 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8.
К1 может быть выбран из фенила и 5-6-членного гетероарила, включающего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из К1а, К1Ь, К1с, К14 и К1е, где
a) фенил и гетероарил, каждый, может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из 1-3 К1а, К1Ь, К1с, К14 и К1е; и
b) К1а, К1Ь, К1с, К14 и К1е, каждый независимо, выбирают из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΗ2, -СЫ, -ОКц, -ОН, -8Η, -8К11, -С|()|\О, -81О12УКК, -ЖГ^ОЖ -\К.С( ОИК, -8(=О)КП, -8(О)2К11, -NΚ9С(=Ο)NΗСΗ3, пирролидинила и -ИК^СОДКз, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя Кб; и (Ь) (С1-С4)алкил может быть необязательно замещен однимтремя К7, где
ί) Кб независимо выбирают из (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, фенила, (С2-С4)алкенила, 3-6членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -СК -ОСЕ3, -ОК10, -ОН и =О, где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 К9а;
- 9 018709 ίί) В7 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -ΟΝ, -ΝΌ2 и -ОН;
ίίί) В8 независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством В8а, где В8а независимо выбирают из галоген(С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена, -ϋΝ, -ОВ14 и =О;
ίν) В9 независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 В9а, где В9а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, СN и =О;
ν) В10 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 В10а, где В10а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1С6)алкокси, СN и =О;
νί) В11 независимо выбирают из (С1-С6)алкила и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 В11а, где В11а независимо выбирают из галогена, (С1С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, СN и =О;
В2 может быть выбран из фенила, оксадиазолила, бензоксазолила, пиридинила, пиримидинила, -8(О)2В5, -((ОЛДЗУ. -С(=О)В5 или -С(=О)ОВ5, где
ί) каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязатель-
ла, (С2-С4)алкенила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -С^ -ОСЕ3, -ОВ10, -ОН и =О, где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 В9а;
ίί) В5 выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, фенила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; тиофенила, пиразолила, пиридинила, хинолинила или хиноксалинила, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя В6, где В6 является таким, как определено в 1); и ίίί) В10 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 В10а, где В10а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1С6)алкокси, СN и =О.
В5 может быть выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, фенила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; тиофенила, пиразолила, пиридинила, хинолинила или хиноксалинила, где
ί) каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя В6;
ίί) В6 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, фенила, (С2-С4)алкенила, 3-6
- 10 018709 членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -СН, -ОСЕ3, -ОК10, -ОН и =О, где К10 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 К10а, где К10а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1С6)алкокси, СН и =О; и ϊϊΐ) каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 К9а, где К9а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, СН и =О, состоящей из галогена, С1-3галогеналкила, С3-6 циклоалкила, ОН, С1-3алкокси, СН и =О.
К6 независимо выбирают из (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью алкила, галоген(С1С6)алкила, фенила, (С2-С4)алкенила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -СН, -ОСЕ3, -ОК10, -ОН и =О, где К10 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила; или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 К10а, где К10а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, СН и =О; и где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 К9а, где К9а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, СН и =О.
К7 может быть выбран из группы, состоящей из галогена, -СН, -НО2 и -ОН.
К8 выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством К8а.
К8а выбирают из галоген(С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена, -СН, -ОК14 и =О.
К9 выбирают из водорода, (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 К9а.
К9а выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1С6)алкокси, СН и =О.
К10 выбирают из (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 К10а.
К10а выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1С6)алкокси, СН и =О.
К11 выбирают из (С1-С6)алкила с прямой или разветвленной цепью и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или наф
- 11 018709 тила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 К.ца.
К.ца выбирают из галогена, (С1-Сб)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1С6)алкокси, ΟΝ и =0.
Κ.ι.·ι независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, или фенила.
К20 и К21, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, 3-6членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена и -ΟΝ.
В одном из частных воплощений соединения по настоящему изобретению выбрают из группы соединений, представленных в примерах.
Во втором воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, необязательно, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
В третьем воплощении настоящее изобретение относится к способу профилактики, ингибирования или замедления прогрессирования или начала заболеваний или нарушений, связанных с активностью сопряженного с С-белком рецептора СРК.119, включающего введение млекопитающему пациенту, например человеку, нуждающемуся в профилактике, модулировании или лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, самого по себе, или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по крайней мере одного другого типа терапевтического агента.
Примеры заболеваний или расстройств, связанных с активностью сопряженного с С-белком рецептора СКР119, которые могут быть предотвращены, модулированы или пролечены согласно настоящему изобретению, включают помимо прочего диабет, гипергликемию, нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его следствия, нарушенное функционирование сердца, ишемию миокарда, инсульт, метаболический синдром, гипертензию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкий уровень ЛВП, высокий уровень ЛНП, несердечную ишемию, инфекцию, рак, сосудистый рестеноз, панкреатит, нейродегенеративные заболевания, липидные расстройства, когнитивные нарушения и деменцию, заболевания костей, ВИЧ протеазаассоциированную липодистрофию и глаукому.
В четвертом воплощении настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или ΙΑ (используя воплощения любых соединений, перечисленных выше) и терапевтически эффективное количество ингибитора дипептидилпептидазы-ΐν (ΌΡΡ4) (например, член, выбранный из саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина и алоглиптина).
Изобретение может быть воплощено в других конкретных формах без отклонений от его духа или существенных признаков. Указанное изобретение также охватывает все комбинации альтернативных аспектов изобретения, отмеченных в настоящем описании. Следует понимать, что любое и все воплощения по настоящему изобретению могут быть взяты в соединении с любым другим воплощением для описания дополнительных воплощений по настоящему изобретению. Кроме того, любые элементы воплощения могут быть объединены с любым и всеми другими элементами любого из воплощений для описания дополнительных воплощений.
Определения
Описанные в настоящем изобретении соединения могут иметь асимметричные центры. Соединения по настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Хорошо известны из уровня техники способы получения оптически активных форм, например, путем разложения рацемических форм или с помощью синтеза из оптически активных исходных продуктов. Большинство геометрических изомеров олефинов, Ο=Ν с двойными связями и им подобные могут также присутствовать в соединениях, описанных в настоящем изобретении, и все такие стабильные изомеры рассмотрены в настоящем изобретении. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в качестве отдельных изометрических форм. Имеются в виду все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрически изомерные формы структуры, за исключением конкретной стереохимии или изомерной формы, являющейся конкретно обозначенной.
Один энантиомер соединений формулы I или формулы ΙΑ может демонстрировать более высокую активность по сравнению с другим. Таким образом, вся стереохимия рассмотрена как часть настоящего изобретения. Когда требуется, разделение рацемического продукта может быть осуществлено с помо
- 12 018709 щью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) путем разделения, используя агент разделения, например камфонхлорид, как описано в Υοιπκγ, 8.Ό. е! а1., Лпит1сгоЫа1 ЛдепШ и СНетоЙегару. 2602-2605 (1995).
С учетом того что соединения формул I и и их соли могут существовать в их таутомерной форме, все такие таутомерные формы рассмотрены в настоящем описании, как часть настоящего изобретения.
Термин замещенный, как используют в настоящем изобретении, означает, что любой один или большее количество атомов водорода на обозначенном атоме или в кольце замещен путем выбора из обозначенной группы при условии, что обозначенная валентность атома или нормальная валентность атома в кольце не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кетогруппу (т.е. =О), тогда 2 атома углерода на атоме являются замещенными.
Когда любая переменная (например, КД встречается более чем один раз в любом компоненте или формуле соединения, ее определение при каждом появлении не зависит от ее определения при любом другом появлении. Таким образом, например, если группа демонстрирует замещение с помощью (КДт и т имеет значения 0-3, тогда указанная группа может быть необязательно замещена с помощью вплоть до трех К4 групп и К4 при каждом появлении выбирают независимо от определения К4. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Когда связь с заместителем представляет собой перекрестную связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Когда заместитель представлен без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения указанной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Как используют в настоящем изобретении, термин алкил предназначен, чтобы включать как разветвленную, так и прямую цепь насыщенных алифатических углеводородных групп, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, различные разветвленные цепи их изомеров и им подобные, так же как такие группы могут необязательно включать от 1 до 4 заместителей, например галоген, например Р, Вг, С1, I или СР3, алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил, алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галогеналкил, тригалогеналкил и/или алкилтио.
Если иное не обозначено, термин алкенил, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, которые включают от одной до шести двойных связей в нормальной цепи, например винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-доценил, 3-ундоценил, 4додоценил, 4,8,12-тетрадекатриенил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, а именно, галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гидрокси, гетероарилом, циклогетероалкилом, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиолом, алкилтио и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении.
Если иное не обозначено, термин алкинил, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода в нормальной цепи, которые включают одну тройную связь в нормальной цепи, например 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептенил, 3гептенил, 4-гептенил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил, 4-додецинил и им подобные, и которые могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителами, а именно, галогеном, галогеналкилом, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилом, амино, гетероарилом, циклогетероалкилом, гидрокси, алканоиламино, алкиламидо, арилкарбониламино, нитро, циано, тиолом и/или алкилтио и/или любым из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении.
Если иное не обозначено, термин циклоалкил, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает насыщенные или частично ненасыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) циклические углеводородные группы, содержащие от 1 до 10 колец, предпочтительно от 1 до 3 колец, включая моноциклический алкил, бициклический алкил (или бициклоалкил) и трициклический алкил, содержащие в целом от 3 до 20 атомов углерода, образующих кольцо, предпоч
- 13 018709 тительно от 3 до атомов углерода, более предпочтительно от 3 до Ю атомов углерода, образующих кольцо, и которые могут быть конденсированы с 1 или 2 ароматическими кольцами, как описано для арила, которые включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил, циклогексенил, й А А .со .δ. ф ф н
Ф.
любая из данных групп может быть необязательно замещена от 1 до 4 заместителями, например галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, арилом, арилокси, арилалкилом, циклоалкилом, алкиламидо, алканоиламино, оксо, ацилом, арилкарбониламино, амино, нитро, циано, тиолом и/или алкилтио и/или любыми заместителями для алкила.
Если алкильные группы, как определено выше, имеют простые связи для присоединения к другим группам по двум различным атомам углерода, их определяют как алкиленовые группы и могут быть необязательно замещены, как определено выше для термина алкил.
Если алкенильные группы, как определено выше, и алкинильная группа, как определено выше, соответственно, имеют простые связи для присоединения по двум различным атомам углерода, их определяют как алкениленовые группы и алкиниленовые группы, соответственно, и могут быть необязательно замещены, как определено выше для алкенила и алкинила.
Термин гало или галоген, как используют в настоящем изобретении, относится к фтору, хлору, брому и иоду; и термин галогеналкил предназначен, чтобы включить как разветвленную, так и прямую цепь насыщенных алифатических углеводородных групп, например СР3, имеющих конкретное число атомом углерода, замещенных 1 или более атомами галогена (например, -СуРш, где ν равно от 1 до 3 и ш равно от 1 до (2ν+1)).
Если иное не обозначено, термин арил, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к моноциклическим и бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до Ю атомов углерода в части кольца (например, фенил или нафтил, включая Енафтил и 2-нафтил) и могут необязательно включать от 1 до 3 дополнительных колец, конденсированных с карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом (например, арил, циклоалкил, гетероарил или циклогетероалкильные кольца, например ,о>.
00- сх> ос-
ОС- . . ¢0-. ХОи могут быть необязательно замещены через доступные атомы углерода с помощью Я 2 или 3 заместителей, например, таких как водород, галоген, галогеналкил, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкенил, трифторметил, трифторметокси, алкинил, циклоалкилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил, арилокси, арилоксиалкил, арилалкокси, арилтио, арилазо, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилгетероарил, гетероарилокси, гидрокси, нитро, циано, амино, замещенный амино, где амино включает 1 или 2 заместителя (которые представляют собой алкил, арил или любые другие арильные соединения, упомянутые в определениях), тиол, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, арилтиоалкил, алкоксиарилтио, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфониламино или арилсульфонаминокарбонил и/или любые из алкильных заместителей, представленных в настоящем изобретении.
Если иное не обозначено, термин низший алкокси, алкокси, арилокси или аралкокси, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает любые из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом кислорода.
Если иное не обозначено, термин амино, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к аминогруппе, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, например, таким как алкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, циклогетероалкил, циклогетероалкилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкил. Кроме того, заместители аминогруппы могут быть взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, чтобы образовать 1пирролидинил, 1-пиперидинил, 1-азепинил, 4-морфолинил, 4-тиаморфолинил, 1-пиперазинил, 4-алкил-1пиперазинил, 4-арилалкил-1-пиперазинил, 4-диарилалкил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, 1пиперидинил или 1-азепинил, необязательно замещенные алкилом, алкокси, алкилтио, галогеном, трифторметилом или гидрокси.
Если иное не обозначено, термин низший алкилтио, алкилтио, арилтио или аралкилтио, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает любые из указанных выше алкильных, аралкильных или арильных групп, связанных с атомом серы.
Если иное не обозначено, термин низший алкиламино, алкиламино, ариламино или арилалкиламино, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы включает любой из указанных выше алкильных, арильных или аралкильных групп, связанных с атомом азота.
Как используют в настоящем изобретении, термин гетероциклил или гетероциклическая система предназначен, чтобы обозначить стабильное, содержащее от 4 до 14 членов моноциклическое, бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, О и 8, и включют любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец является конденсированным с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окисленными. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, которое приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные в настоящем изобретении, могут быть замещены по атому углерода или по атому азота, если полученное соединение является стабильным. Если специально отмечено, атом азота в гетероцикле может быть необязательно квантернизирован. Предпочтигельным является то, что когда общее число атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными по отношению друг к другу.
Примеры гетероциклов включают, но без ограничения, пирролидинил, 4-пиперидонил; хроманил, декагидрохинолинил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран, индолинил, изохроманил, изоиндолинилоктагидроизохинолинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, морфолинил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиранил, дигидропиранил, 1,4-диоксанил и 1,3-диоксанил. Также включенными являются конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, указанные выше гетероциклы.
Как используют в настоящем изобретении, термин ароматическая гетероциклическая система или гетероарил как предназначается, обозначает стабильное, содержащее от 5 до 7 членов моноциклическое или бициклическое или содержащее от 7 до 10 членов бициклическое гетероциклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и из от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, и является ароматическим по природе.
Примерами гетероарилов являются 1Н-индазол, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, индолил, 4аН-карбазол, 4Н-хинолизинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалонил, карбазолил, 4аН-карбазолил, п-карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазолил, дигидрофуро[2,3-6]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинилперимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенаразинил, феназинил, фенотиазолил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиразолотриазинил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, 6Η1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил и ксантенил. В другом аспекте изобретения примерами гетероарилов являются индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изохинолинил изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиразолотриазинил, пиридазинил, пиридил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тиазолил, тиенил и тетразолил.
Термин гетероциклилалкил, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к гетероциклильной группе, как определено выше, связанной через атом С или гетероатом с алкильной цепью.
- 15 018709
Термин гетероарилалкил или гетероарилалкенил, как используют в настоящем изобретении, сам по себе или как часть другой группы относится к гетероарильной группе, как определено выше, связанной через атом С или гетероатом с алкильной цепью, алкиленом или алкениленом, как определено выше.
Термин циано, как используют в настоящем изобретении, относится к -СЫ-группе.
Термин нитро, как используют в настоящем изобретении, относится к -ЫО2-группе.
Термин гидрокси, как используют в настоящем изобретении, относится к -ОН-группе.
Выражение фармацевтически приемлемый, применяют в настоящем изобретении по отношению к тем соединениям, продуктам, композициям и/или формам дозирования, которые находятся в рамках озвученного медицинского заключения, подходящих для применения в контакте с тканями человека и животных, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерным с обоснованным соотношением выгода/риск.
Как используют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение изменяют путем получения кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения, неорганические или органические соли кислотных остатков, например аминов, щелочные или органические соли кислотных остатков, например карбоновых кислот, и им подобные. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие пригодные нетоксичные соли включают те, которые получены из неорганических кислот, как, например, соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и им подобные, и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глютаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая и им подобные.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный остаток, с помощью обычных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм указанного соединения с стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в водном или в органическом растворителе или в их смеси, как правило, в безводной среде, аналогичной эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу или ацетонитрилу, являются предпочтительными. Перечни подходящих солей представлены в Всттд!оп'8 РИагтасси!1са1 8с1спссв. Ι71Η сй., Маск РиЬ118Ыпд Сотрапу, ЕаЧоп, РА, р. 1418 (1985), раскрытие которого при этом включено как ссылка.
Любое соединение, которое может быть превращено ίη у1уо, чтобы обеспечить биоактивный агент (т.е. соединения формулы I или 1А), представляет собой пролекарство в границе и духе изобретения.
Термин пролекарство(а), как используют в настоящем изобретении, включает сложные эфиры и карбонаты, образованные путем взаимодействия одного или большего количества гидроксилов соединений формулы I или 1А с алкилом, алкокси или арилом, замещенных агентами ацилирования, используя методики, известные среднему специалисту из уровня техники, для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и им подобным.
Различные формы пролекарств хорошо известны из уровня техники и описаны в
a) ТИс Ргасйсс МсФс1па1 СНстЫгу. СатШс С. \Усгти111 с! а1., СИ. 31 (Асайстщ Ргсзз, 1996),
b) ЭсЧдп Ргойгидз, сййсй Ьу Η. Випйдаагй (Ексукг, 1985),
c) А Тсх!Ьоок Эгид ЭсЧдп апй □сус1ортсп1. Р. Кгодхдаагй-Ьагхоп апй Η. Випйдаагй, сйз. СИ. 5, рр. 113-191 (Напхоой Асайстю РиЬ118Исг8, 1991), апй
й) Нуйго1у818 ίη Эгид апй Ргойгид Мс!аЬо11вт Всгпагй Тсз!а апй 1оас1пт М. Маусг, (ЛУПсу-УСН, 2003).
Указанные ссылки включены в настоящее изобретение как ссылки, в особенности относительно описания пролекарств.
Кроме того, соединения формул I и 1А являются результатом их получения, предпочтительно выделения и очистки для получения композиции, содержащей весовое количество, эквивалентное или большее чем 99% соединения формулы I или 1А (по существу чистое соединение), которое затем используют или формируют, как описано в настоящем изобретении. Такие по существу чистые соединения формул I и ТА также рассмотрены в настоящем описании как часть настоящего изобретения.
Рассмотрены все стереоизомеры соединений настоящего изобретения или в смеси, или в чистой, или, по существу, чистой форме. Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры по любому атому углерода, включая любой один из заместителей В, и/или демонстрируют полиморфизм. Поэтому соединения формул I и ТА могут существовать в энантиомерных или диастереомерных формах или в их смесях. Процессы получения могут использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в виде исходных продуктов. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, они могут быть разделены с помощью обычных способов, например хроматографической или фракционной кристаллизацией.
- 16 018709
Термин стабильное соединение и стабильная структура предназначен для обозначения соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраниться при выделении из реакционной смеси с очисткой до полезной степени чистоты и формирования в эффективный терапевтический агент. Настоящее изобретение предназначено, чтобы получить устойчивые соединения.
Термин терапевтически эффективное количество предназначен, чтобы включить количество соединения по настоящему изобретению самого по себе, или количество комбинаций заявленных соединений, или количество соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими активными компонентами, эффективными для модулирования ОРК.119 или эффективными для лечения или предотвращения различных нарушений.
Как используют в настоящем изобретении, термин лечение или обработка рассматривает лечение состояния болезни у млекопитающего, в особенности у человека, и включает: (а) предотвращение состояния болезни, встречающегося у млекопитающего, в особенности, когда такое млекопитающее предрасположено к состоянию болезни, но еще не диагностировано на его наличие; (Ь) модулирование состояния болезни, т.е. прекращение его прогрессирования; и/или (с) снятие состояния болезни, т.е. вызов регрессии состояния болезни.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены рядом способов хорошо известных среднему специалисту из уровня техники органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, используя способы, описанные ниже, вместе с синтетическими способами, известными из уровня техники, т.е. синтетической органической химии или последующих изменений, как оценено средним специалистом. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, те, которые описаны ниже. Все приведенные ссылки в настоящем изобретении при этом включены в своей полноте как ссылки.
Новые соединения формул I и ΙΑ могут быть получены, используя реакции и методики, описанные в этом разделе. Реакции проводят в подходящих растворителях с использованием реагентов и продуктов, являющихся подходящими для эффективного преобразования. Также в описании синтетических способов, описанных ниже, понятно, что все предлагаемые условия реакции, включая растворитель, реакционную атмосферу, реакционную температуру, продолжительность эксперимента и методики обработки, выбраны, чтобы быть стандартными условиями для данной реакции, которые должны быть с готовностью признаны средним специалистом. Средний специалист в области органического синтеза понимает, что присутствующие функциональности на различных частях указанной молекулы должны быть совместимыми с реагентами и предлагаемыми реакциями. Не все соединения формул I и ΙΑ, попадающие в данный класс, могут быть совместимы с некоторыми требуемыми условиями реакции, описанными в ряде способов. Такие ограничения по заместителям, которые являются совместимыми с условиями реакции, очевидны для среднего специалиста и поэтому могут быть использованы альтернативные способы.
Схема 1
где 1п1сгшсЙ1а1с = промежуточное соединение,
Осагадс = расщепление,
А1ку1айои = алкилирование,
Осрго1се1юп = снятие защиты,
Ротти1а = формула.
Соединения формул I и ΙΑ могут быть получены с помощью методик, описанных на схеме 1. Промежуточное соединение 1, полученное из коммерческих источников, может взаимодействовать с К.|Х (где К.! отличный от Н, является тем, как определено по отношению к формулам I и ΙΑ, и X представляет собой галоид) в присутствии лиганда, например 8-гидроксихинолина, Си! (I) и основания, например К2СО3, в подходящем растворителе, например ДМФА, ΌΜ8Θ и так далее, при повышенной температуре, что дает на выходе промежуточное соединение 2. Отщепление бензильной группы от промежуточного соединения 2 может быть проведено, используя способы, известные из уровня техники, например гидрогенолиз, катализируемый палладием. Промежуточное соединение 3 может затем быть алкилировано с помощью промежуточного соединения 4, которое может быть получено с помощью реакции соответст
- 17 018709 вующих спиртов с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, например К2СО3, при повышенной температуре. Указанные выше спирты являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью большинства способов, хорошо известных среднему специалисту (типичные примеры могут быть найдены в 8аиб1ет, 8. е! а1., Отдашс Рипс1юпа1 Сгоир Ртератабоиз. νοί. I (Асабетк Ргс55. 1пс., 1983)). Удаление защитной группы промежуточного соединения 5 может быть осуществлено с помощью подходящих реагентов, хорошо известных среднему специалисту (для конкретной детализации см. Сгееие е! а1., Рго1ес1шд Стоирз ίη Отдашс 8уп1Нез13 (1оПп \УПеу & 8опз 1ис., 1991)). Продукт со снятой защитой может затем быть обработан К2Х (где Я2 является тем, как определено в формулах I и 1А, и X представляет собой уходящую группу, например галоид, мезилат, трифлат и так далее), которые являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью большинства способов, известных из уровня техники, в ряде условий, которые являются рутинными для среднего специалиста в области органического синтеза, чтобы получить соединения формул I и 1А. Альтернативно, промежуточное соединение 6 может также взаимодействовать с изоциатами или изотиоцианатами в присутствии основания, например Εΐ3Ν, чтобы обеспечить соединения формул I и 1А.
Схема 2
1псет1е4|а1е 3 1п1епп(х1|а1е 7 1п(егтес11а1с 8
О
1п1егте41а1е 9
1ш.егте<11а1е 10 1п(егт«11аге 11 где Iηΐе^теб^аΐе = промежуточное соединение,
На1одепа1юи = галогенирование,
Вазе = основание,
Охббайои = окисление,
Ог = или.
Соединения формул I и ΣΑ, где Υ является тем, как описано для 8, 8(=О) или 8(О)2, могут быть получены с помощью методик, представленных на схеме 2. Галогенирование промежуточного соединения 3, проводимое, как описано на схеме I, может быть выполнено с помощью РОВг3, РВг3 или РОС13, используя условия, известные среднему специалисту. Галогенированный пиридон может затем взаимодействовать с промежуточным соединением 8, которое может быть получено в соответствии с методикой, описанной в и8 6556384 В1 (О^еи, Ό. е! а1.), который включен как ссылка в настоящее описание для раскрытия указанного процесса, в присутствии основания, например №1Н, что дает на выходе промежуточное соединение 9. Окисление промежуточного соединения 9 окислителем, например тСРВА, в подходящем растворителе, например СН2С12, дает промежуточное соединение 10 и промежуточное соединение 11. Промежуточное соединение 9, промежуточное соединение 10 или промежуточное соединение 11 могут быть превращены затем в соединения формул I и М, следуя методикам, описанным выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 9, 10 или 11 на промежуточное соединение 5.
Схема 3
Р8 Я3
1и1еппеб1а(е 7 1п1егтеб1а1е 12 1п1егтеб1а1е 13 где [п1егтеб1а1е = промежуточное соединение,
Вазе = основание.
Соединения формул I и ΣΑ где Υ является ΝΚ3, могут быть получены с помощью методик, представленных на схеме 3. Промежуточное соединение 7, полученное, как описано на схеме 2, может взаимодействовать с промежуточным соединением 12, которое является коммерчески доступными или может быть получено с помощью способов, известных среднему специалисту, в присутствии катализатора, например Рб(Р(1Ви)3)2, и основания, например №О1Ви, в подходящем растворителе, например толуоле, что дает на выходе промежуточное соединение 13. Продукты могут затем быть дополнительно преобразова
- 18 018709 ны в соединения формул I и ΙΑ, используя методики, описанные выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 13 на промежуточное соединение 5.
Альтернативно, соединения формул I и ΙΑ, где Υ является ΝΚ.3· могут также быть получены с помощью методик, аналогичных тем, которые представлены на схеме 3. Указанные соединения по изобретению могут быть альтернативно получены путем обработки соединений формул I и ΙΑ, где Я3 = Н, подходящим электрофилом Я3Х (где X представляет собой галоид, мезилат, трифлат и так далее) в присутствии основания, например К2СО3, СкСО3, ΝαϋίΒιι и так далее.
Схема 4
где 1и1егтеб1а1е = промежуточное соединение,
Ваке = основание,
Нубго1ук15 = гидролиз.
Альтернативно, соединения формул I и ΙΑ могут быть синтезированы с помощью методик, представленных на схеме 4. Промежуточное соединение 14, полученное из коммерческих источников, может взаимодействовать с промежуточным соединением 15, которое является коммерчески доступным или может быть получено с помощью большинства способов, хорошо известных среднему специалисту (типичные примеры могут быть найдены в 8апб1ег, 8. е! а1., Огдашс Гипс1юпа1 Сгоир Ргерагабопк. Уо1. I (Лсабе1шс Ргекк, Ичс.. 1983)), в присутствии основания, например NаН, что дает на выходе промежуточное соединение 16. Гидролиз промежуточного соединения 16 может быть проведен путем обработки □ΑΒΓΌ в присутствии основания, например К2СО3, в смеси диоксан/вода при повышенной температуре. Промежуточное соединение 17 может затем взаимодействовать с Я|Х (где Я! является тем, как определено по отношению к формуле I или и X представляет собой галоид) в присутствии лиганда, например 8-гидроксихинолина, Си! (I) и основания, например К2СО3, в подходящем растворителе, например ДМФА, ЭМ8О и так далее, при повышенной температуре, что дает на выходе промежуточное соединение 18. Промежуточное соединение 18 может быть превращено затем в соединения формул I и следуя методикам, описанным выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 18 на промежуточное соединение 5.
О
1п1егтеб1а1е 3
Схема 5
1п(егтеб1а1е 19 ЫегтесВаЦ 20 где [п1егтеб1а1е = промежуточное соединение,
МйкипоЬи = реакция по Митсунобу.
Соединения формул I и могут быть получены с помощью методик, представленных на схеме 5. Промежуточное соединение 3, полученное, как описано на схеме I, может взаимодействовать с промежуточным соединением 19, которое является коммерчески доступными или может быть получено с помощью большинства способов, хорошо известных среднему специалисту (типичные примеры могут быть найдены в 8апб1ег, 8. е! а1., Огдашс Гипс1юпа1 Сгоир Ргерагайопк. Уо1. I ^сабетю Ргекк, Ичс., 1983)), через реакцию по Митсунобу, что дает на выходе промежуточное соединение 20, которое может быть превращено в соединение формул I или используя методики, описанные выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 20 на промежуточное соединение 5.
- 19 018709
Схема 6
где 1п1егтеб1а1е = промежуточное соединение,
А1ку1абоп = алкилирование,
Нубго1у818 = гидролиз.
Альтернативно, соединения формул I и ΙΑ могут быть синтезированы, как представлено на схеме 6. Промежуточное соединение 21, полученное из коммерческих источников, может взаимодействовать с промежуточным соединением 4, полученным, как описано на схеме I, что дает промежуточное соединение 22. Гидролиз промежуточного соединения 22 может быть проведен путем обработки ЭАВСО в присутствии основания, например К2СО3, в смеси диоксан/вода при повышенной температуре. Промежуточное соединение 23 может быть обработано В1Х (где В1 является тем, как определено по отношению к формуле I или ΙΑ, и X представляет собой галоид) в присутствии лиганда, например 8гидроксихинолина, Си1 (I) и основания, например К2СО3, в подходящем растворителе, например ДМФА, ЭМ8О и так далее, при повышенной температуре, что дает на выходе промежуточное соединение 24. Промежуточное соединение 24 может быть введено затем в соединения формул I и следуя методикам, описанным выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 24 на промежуточное соединение 5.
Схема 7 Р1-ынг 1)еюснмс\ к-Й^ын 1п£егте<11а1е 25 2) 1п1еппес11а1е26
ЬПегтеЛаде 27 где [п1егтеб1а1е = промежуточное соединение.
Соединения формул I и могут также быть получены с помощью методик, представленных на схеме 7. Промежуточное соединение 25 (Β1-ΝΗ2, где В11, как определено в формулах I и ^), которое является коммерчески доступным или может быть получено с помощью способов, очевидных для среднего специалиста, может быть преобразовано в промежуточный формамидин 26 по двухстадийной методике, описанной у ОопеИг А. е! а1. (1. Меб. С1ет. 27:380 (1984)). Промежуточное соединение 26 может взаимодействовать с диметилмалонатом, что дает на выходе промежуточное соединение 27, используя методики из уровня техники (1. Меб. С1ет., 45:3639 (2002)). Промежуточное соединение 27 может затем быть введено в соединения формул I и следуя методикам, описанным выше на схеме 1, заменяя промежуточное соединение 28 на промежуточное соединение 3.
Сокращения
Следующие сокращения используют в примерах и в описании.
Е!ОАс = этилацетат, ДМФА = диметилформамид, ТНГ = тетрагидрофуран, К2СО3 = калия карбонат, №ьСО3 = карбонат натрия, Мд8О4 = сульфат магния, 8Ю2 = диоксид кремния, СН2С12 = хлористый метилен, МеОН = метанол, НС1 = соляная кислота, С82СО3 = карбонат цезия, КОН = гидроксид калия, ΌΜΕ = 1,2-диметоксиэтан, Рб(брр1)С12 = [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), 1-ВиО№1 = трет-бутоксид натрия, Рб2(бЬа)3 = трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), ТГА = трифторуксусная кислота, ΒΓΝΑΡ = рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтинил, ЭАВСО = 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, тСРВА = м-хлорпероксибензойная кислота, ιπίπ = минута(ы), 11 или Пг = час(ы), мл = миллилитр, г = грамм(ы), мг = миллиграмм(ы), ммоль = миллимоль(и), ЬКМ8 = масс-спектрометрия низкого разрешения, ΝΜΚ. = ядерный магнитный резонанс.
Примеры
Нижеследующие примеры предлагаются как иллюстративные, как часть области и особенных воплощений изобретения и не предназначены для ограничения области изобретения. Сокращения и химические символы имеют их обычные и привычные значения, если иное не обозначено. Если иное не обозначено, соединения, описанные в настоящем изобретении, получают, выделяют и характеризуют, ис
- 20 018709 пользуя схемы и другие способы, раскрытые в настоящем изобретении, или могут быть получены, используя то же самое.
Пример 1. Получение трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение 4-(бензилокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-бензилокси-2(1Н)-пиридона (6,87 г, 34,1 ммоль, А1бпс11), 4-бромфенилметилсульфона (8,01 г, 34,1 ммоль, СотЬ1-В1оск8 1пс.), иодида меди(1) (1,30 г, 6,82 ммоль, А1бпс11), 8-гидроксихинолина (0,99 г, 6,82 ммоль, А1£а Аекаг) и карбоната калия (6,12 г, 44,3 ммоль, ΕΜΌ) в ОМ8О (100 мл) нагревают при температуре 145°С в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют 10% водным раствором ΝΗ-ОН (50 мл) и ЕЮАс (100 мл). Полученную смесь фильтруют и твердое вещество промывают Н2О и Е1ОАс, что дает 8,0 г сырого продукта в виде твердого вещества зеленоватого цвета. М8 (Ε8Ι) 356 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она.
Перемешиваемую суспензию 4-(бензилокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (3,0 г, 8,44 ммоль) и палладия на активированном угле (1,63 г, 10 вес.%, влажность, А1бпс11) в ТГФ (150 мл) и метаноле (250 мл) помещают в атмосферу водорода (из баллона) на 1 ч. Полученную смесь продувают азотом и затем разбавляют ТГФ (150 мл) и метанолом (50 мл). После перемешивания в атмосфере азота в течение 30 мин смесь фильтруют через плотный слой из Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала, и фильтат упаривают при пониженном давлении, что дает 2,28 г сырого продукта в виде твердого вещества темно-зеленоватого цвета. Μ8 (Ε8Ι) 266 (М+Н).
Стадия С. Получение трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (10,28 г, 51,08 ммоль, А1бпс11) и Εΐ3Ν (14,25 мл, 102,16 ммоль, ΕΜΌ) в СН2С12 (300 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям метансульфонилхлорид (4,35 мл, 56,19 ммоль, А1Пг1сП). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и промывают 0,1Ν водным раствором НС1, Н2О и рассолом. Органический слой сушат №ь8О.-| и концентрируют в вакууме, что дает на выходе 143 г сырого продукта в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета.
Стадия Ό.
Перемешиваемую смесь 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (2,27 г, 8,55 ммоль), трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (36 г, 12,83 ммоль) и карбоната калия (2,36 г, 17,1 ммоль, ΕΜΌ) в ДМФА (50 мл) нагревают при температуре 90°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют ΕΐΟΑс и Н2О и водный слой дополнительно экстрагируют ΕΐΟΑс (2х). Объединенные экстракты промывают смесью Н2О/рассол (1:1, 3х), сушат (№ь8О4) и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 10% смесь МеОН/СН2С12), что дает на выходе 2,57 г (67%) соединения по примеру 1 в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.07 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.23 (д, 1 = 7.70 Гц, 1Н), 6.06 (дд, 1 = 7.42, 2.47 Гц, 1Н), 5.97 (д, 1 = 2.75 Гц, 1Н), 4.38-4.57 (м, 1Н), 3.63-3.78 (м, 2Н), 3.22-3.45 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 1.93-2.03 (м, 2Н), 1.69-1.85 (м, 2Н), 1.48 (с, 9Н). М8 (Ε8Ι) 449 (М+Н).
Пример 2. Получение 1,1,1-трифторпропан-2-ил-4-(1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида.
Смесь трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,515 г, 5,61 ммоль) и хлористого водорода (40М раствор в диоксане, 35,0 мл, А1бпсй) в метаноле (45 мл) перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в метаноле и упаривают, что дает 2,28 г сырого продукта в виде твердого вещества темно-желтого цвета. М8 (Ε8Ι) 349 (М+Н).
Стадия В. Получение 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиата.
- 21 018709
К смеси 1,1,1-трифтор-2-пропанола (114,1 мг, 1,0 ммоль, Ма1п.х 8с1еп1Шс) и 1пр1ю5депе (98 мг, 0,33 ммоль, А1бпс11) в этиловом эфире (10 мл) при температуре -40°С добавляют по каплям пиридин (80 мкл, 1,0 ммоль, ΕΜΌ) в этиловом эфире (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 0°С и перемешивают в течение 6 ч. Колбу, содержащую указанную выше реакционную смесь, помещают в холодильник на ночь и затем фильтруют. Фильтат концентрируют в вакууме на бане со льдом до образования бесцветного масла, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия С.
К суспензии 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида (30,8 мг, 0,08 ммоль) в СЛ2С12 добавляют диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,40 ммоль, А1бпс11) с последующим добавлением 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиата (1/3 продукт со стадии В, 0,33 ммоль) в СЛ2С12 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем упаривают при пониженном давлении, что дает на выходе сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ИРЬС (колонка С18, 10-100% ацетонитрил в воде, содержащий 0,05% трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 2 (16,8 мг, твердое вещество грязно-белого цвета, 43%) при лиофилизации.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.07 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.59 (д, 1= 8.80 Гц, 2Н), 7.25 (д, 1 = 7.70, 1Н), 6.03-6.22 (м, 2Н), 5.17-5.36 (м, 1Н), 4.57 (м, 1Н), 3.64-3.85 (м, 2Н), 3.37-3.56 (м, 2Н), 3.10 (с, 3Н), 1.95-2.08 (м, 2Н), 1.76-1.93 (м, 2Н), 1.42 (д, 1 = 6.60 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 489 (М+Н).
Пример 3. Получение изопропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
К раствору трет-бутил-4-( 1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (53 мг, 0,118 ммоль) в СЛ2С12 (1,0 мл) добавляют по каплям ΤΕΑ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток затем растворяют в СЛ2С12 (1,5 мл) с последующим добавлением Εΐ3Ν (82 мкл, 0,59 ммоль) и изопропилхлорформиата (0,295 мл, 0,295 ммоль, А1бпс11). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, гасят Н2О (0,2 мл) и затем упаривают досуха. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЭТЬС (С18 колонка, 10-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 3 (44,5 мг твердое вещество белого цвета, 87%) при лиофилизации.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ 8.09 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1 = 8.25 Гц, 2Н), 7.30 (д, 1 = 7.70 Гц, 1Н), 6.28 (д, 1 = 2.20 Гц, 1Н), 6.19 (дд, 1 = 7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.86-5.00 (м, 1Н), 4.51-4.63 (м, 1Н), 3.77 (видимый широкий с, 2Н), 3.33-3.44 (м, 2Н), 3.11 (с, 3Н), 1.96-2.11 (м, 2Н), 1.73-1.86 (м, 1 = 7.15 Гц, 2Н), 1.26 (д, 1= 6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 435 (М+Н).
Пример 4. Получение трет-бутил-4-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)метил)пиперидин-1 -карбоксилата
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (86,6 мг, 0,33 ммоль, А1бпс11) в ТГФ (1,5 мл) добавляют 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-он (39,8 мг, 0,15 ммоль), КВос-4пиперидинметанол (71,0 мг, 0,33 ммоль, А1бпс11) и диизопропилазодикарбоксилат (63,9 мкл, 0,33 ммоль, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, гасят метанолом (1,5 мл) и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (0-100% смесь Е1ОАс/гексан), что дает 33 мг (48%) соединения по примеру 4 в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.06 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1 = 8.80 Гц, 2Н), 7.22 (д, 1 = 7.70 Гц, 1Н), 6.06 (дд, 1 = 7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.94 (д, 1 = 2.20 Гц, 1Н), 4.18 (видимый широкий с, 2Н), 3.83 (д, 1 = 6.05 Гц, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.75 (видимый широкий с, 2Н), 1.91-2.09 (м, 1Н), 1.71-1.85 (м, 2Н), 1.47 (с, 9Н), 1.19-1.38 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 464 (М+Н).
Пример 5. Получение изопропил-4-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата
- 22 018709
Соединение по примеру 5 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя трет-бутил-4-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)метил)пиперидин-1карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилат.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 8.07 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.23 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.09 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.01 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.87-4.98 (м, 1Н), 4.23 (видимый широкий с, 2Н), 3.85 (д, 1=6.05 Гц, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.79 (т, 1=12.65 Гц, 2Н), 1.87-2.06 (м, 1Н), 1.76-1.87 (д, 1=12.10 Гц, 2Н), 1.18-1.37 (м, 6Н), 1.25 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 449 (М+Н).
Пример 6. Получение трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-
Соединение по примеру 6 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя трет-бутил-4-гидроксиазепан-1-карбоксилат (8упСНет, 1пс.) на трет-бутил-4-гидрокси-1пиперидинкарбоксилат на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.07 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.22 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.03 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 5.91 (с, 1Н), 4.40-4.51 (м, 1Н), 3.32-3.60 (м, 4Н), 3.09 (с, 3Н), 2.06-2.17 (м, 1Н), 1.87-2.03 (м, 4Н), 1.63-1.73 (м, 1Н), 1.48 (с, 9Н). М8 (Ε8Ι) 463 (М+Н).
Пример 7. Получение изопропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-
Соединение по примеру 7 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)азепан-1-карбоксилат на трет-6утил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилат.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.29 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.22 (с, 1Н), 6.17 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 4.90-5.02 (м, 1Н), 4.48-4.56 (м, 1Н), 3.36-3.63 (м, 4Н), 3.11 (с, 3Н), 1.91-2.17 (м, 5Н), 1.64-1.77 (м, 1Н), 1.27 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 449 (М+Н).
Пример 8. Получение изопропил-4-(1-(4-цианофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение 4-гидроксипиридин-2(1Н)-она.
Перемешиваемую смесь 4-бензилокси-2(1Н)-пиридина (5,0 г, 24,85 ммоль, А1йпс11) и палладия на активированном угле (2,6 г, 10 вес.%, влажность, А1йпс11) в метаноле (200 мл) в атмосфере водорода (из баллона) в течение 2 ч. Полученную смесь продувают азотом и затем разбавляют метанолом (50 мл) и СН2С12 (10 мл). После перемешивания в атмосфере азота в течение 30 мин смесь фильтруют через плотный слой из Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала, и фильтат упаривают при пониженном давлении, что дает 2,73 г сырого продукта в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета.
Стадия В. Получение изопропил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1
- 23 018709 карбоксилата.
Перемешиваемую смесь 4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 13,5 ммоль), изопропил-4(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 18,9 ммоль, получают в соответствии с методикой, описанной на стадии С для примера 1) и карбоната калия (3,7 г, 27,0 ммоль, ΕΜΌ) в ДМФА (80 мл) нагревают при температуре 140°С в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют Е1ОАс и Н2О и водный слой дополнительно экстрагируют Е1ОАс (7х). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором ΝΗ.·|Ο (2х), сушат (№ь8О4) и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 100% смесь Е1ОАс/гексан и затем 5% смесь МеОН/СН2С12), что дает на выходе 1,67 г (44%) продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Ε8Ι) 281 (М+Н).
Стадия С.
Смесь изопропил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (42 мг, 0,15 ммоль,), 4-бромбензонитрила (27,3 мг, 0,15 ммоль, А1бпс11), иодида меди(1) (5,7 мг, 0,03 ммоль, АШг1сП), 8-гидроксихинолина (4,4 мг, 0,03 ммоль, А1Га Аекаг) и карбоната калия (26,9 мг, 0,195 ммоль, ΕΜΌ) в ЭМ8О (0,6 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения (160°С, 30 мин), затем охлаждают до комнатной температуры и наконец очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18 колонка, 0-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 8 (23,1 мг, твердое вещество грязно-белого цвета, 40%) при лиофилизации.
1Н ЯМР (500 МГц, СУС1;) δ 7.79 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.53 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.21 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.04 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.96 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.89-4.99 (м, 1Н), 4.44-4.55 (м, 1Н), 3.70-3.80 (м, 2Н), 3.33-3.43 (м, 2Н), 1.93-2.05 (м, 2Н), 1.72-1.85 (м, 2Н), 1.26 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 382 (М+Н).
Пример 9. Получение изопропил-4-(1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 9 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1бром-2-фтор-4-(метилсульфонил)бензол (получают в соответствии с методикой, описанной в 1п1егпа11опа1 Ра1еп1 АррИсаИоп \УО 2004/089885) на 4-бромбензонитрил на стадии С, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 180°С при микроволновом облучении в течение 1 ч.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 7.84-7.89 (м, 2Н), 7.62 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.17 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.116.20 (м, 2Н), 4.88-5.01 (м, 1Н), 4.47-4.61 (м, 1Н), 3.70-3.83 (м, 2Н), 3.35-3.48 (м, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 1.96-2.06 (м, 2Н), 1.73-1.86 (м, 2Н), 1.26 (д, 1=6.60 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 453 (М+Н).
Пример 10. Получение изопропил-4-(1-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 10 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1-бром-4-метоксибензол на 4-бромбензонитрил на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СО3,ОЭ) δ 7.50 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.26 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.04 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.21 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.04 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.82-4.92 (м, 1Н), 4.64-4.74 (м, 1Н), 3.84 (с, 3Н), 3.693.80 (м, 2Н), 3.36-3.45 (м, 2Н), 1.96-2.07 (м, 2Н), 1.68-1.79 (м, 2Н), 1.26 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 387 (М+Н).
Пример 11. Получение изопропил-4-(1-(3-цианофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
N
II
Соединение по примеру 11 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 3-бромбензонитрил на 4-бромбензонитрил на стадии С.
- 24 018709
Ή ЯМР (500 МГц, ΟΌα3) δ 7.56-7.81 (м, 4Н), 7.26 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.26 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.16 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.89-5.05 (м, 1Н), 4.50-4.62 (м, 1Н), 3.77 (видимый широкий с, 2Н), 3.33-3.47 (м, 2Н), 1.93-2.09 (м, 2Н), 1.74-1.85 (м, 2Н), 1.26 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 382 (М+Н).
Пример 12. Получение изопропил-4-(1-(3-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 12 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя
1-бром-3-метоксибензол на 4-бромбензонитрил на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 7.39 (т, 1=1.91 Гц, 1Н), 7.33 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.98 (дд, 1=8.25, 2.20 Гц, 1Н), 6.91 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 6.89 (т, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.41 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.16 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.89-4.98 (м, 1Н), 4.51-4.60 (м, 1Н), 3.83 (с, 3Н), 3.77 (видимый широкий с, 2Н), 3.33-3.44 (м, 2Н), 1.962.06 (м, 2Н), 1.79 (видимый широкий с, 2Н), 1.26 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 387 (М+Н).
Пример 13. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(4-(трифторметил)фенил)-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 13 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1-бром-4-(трифторметил)бензол на 4-бромбензонитрил на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7.76 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.52 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.25 (д, 1=7.1 Гц, 1Н), 6.01-6.17 (м, 2Н), 4.83-5.03 (м, 1Н), 4.44-4.59 (м, 1Н), 3.76 (видимый широкий с, 2Н), 3.29-3.47 (м, 2Н), 1.90-2.11 (м, 2Н), 1.80 (видимый широкий с, 2Н), 1.26 (д, 1=6.05 Гц, 6Н) ). М8 (Ε8Ι) 425 (М+Н).
Пример 14. Получение изопропил-4-(1-(3-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-
Соединение по примеру 14 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 1бром-3-(метилсульфонил)бензол (доступный от Оак\тоой Ртибис! Ιπο.) на 4-бромбензонитрил на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8.01 (м, 1Н), 7.95 (с, 1Н), 7.72 (м, 2Н), 7.30 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.11-6.23 (м, 2Н), 4.88-5.02 (м, 1Н), 4.47-4.62 (м, 1Н), 3.72-3.82 (м, 2Н), 3.31-3.47 (м, 2Н), 3.11 (с, 3Н), 1.95-2.08 (м, 2Н), 1.81 (видимый широкий с, 2Н), 1.26 (д, 1=6.60 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 435 (М+Н).
Пример 15. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(пиридин-4-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пипе-
Соединение по примеру 15 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 4-бромпиридина на 4-бромбензонитрила гидрохлорид на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 14.50 (широкий с, 2Н), 8.34 (широкий с, 2Н), 7.32 (д, 1=7.15 Гц, 1Н),
6.18 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 6.06 (с, 1Н), 4.88-4.99 (м, 1Н), 4.53 (видимый широкий с, 1Н), 3.76 (видимый широкий с, 2Н), 3.34-3.44 (м, 2Н), 2.00 (видимый широкий с, 2Н), 1.80 (видимый широкий с, 2Н), 1.26 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 358 (М+Н).
Пример 16. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата
- 25 018709
Соединение по примеру 16 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 3-бромпиридин на 4-бромбензонитрил на стадии С.
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8.74 (широкий с, 2Н), 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.69 (широкий с, 1Н), 7.29 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 6.13-6.18 (м, 2Н), 4.88-5.01 (м, 1Н), 4.46-4.62 (м, 1Н), 3.70-3.83 (м, 2Н), 3.31-3.46 (м, 2Н), 1.93-2.07 (м, 2Н), 1.74-1.86 (м, 2Н), 1.26 (д, 1=6.60 Гц, 6Н). Μ8 (Εδη 358 (М+Н).
Пример 17. Получение трет-бутил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)метил)пирролидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 17 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя трет-бутил-3 -(гидроксиметил)пирролидин-1 -карбоксилат на трет-бутил-4 -гидрокси-1 -пиперидинкарбоксилат на стадии С.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.07 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.22 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.02-6.11 (м, 1Н), 5.95 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 3.86-4.02 (м, 2Н), 3.32-3.67 (м, 3Н), 3.12-3.30 (м, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 2.65-2.75 (м, 1Н), 2.03-2.15 (м, 1Н), 1.72-1.83 (м, 1Н), 1.48 (с, 9Н). Μ8 (Εδ^ 449 (М+Н).
Пример 18. Получение 4-хлорфенил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата
Соединение по примеру 18 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А и стадия С, заменяя трет-бутил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А и 4-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8.07 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.32 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.25 (дд, 1=7.70, 3.30 Гц, 1Н), 7.09 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.06-6.12 (м, 1Н), 5.98-6.03 (м, 1Н), 3.92-4.09 (м, 2Н), 3.49-3.92 (м, 3Н), 3.34-3.48 (м, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 2.73-2.89 (м, 1Н), 2.12-2.29 (м, 1Н), 1.79-1.97 (м, 1Н). Μ8 (Εδη 503 (М+Н).
Пример 19. Получение 2-хлорфенил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата
Соединение по примеру 19 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А и стадия С, заменяя трет-бутил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А и 2-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
1Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.43 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.23-7.31 (м, 3Н), 7.14-7.19 (м, 1Н), 6.10-6.21 (м, 2Н), 3.38-4.14 (м, 6Н), 3.10 (с, 3Н), 2.77-2.93 (м, 1Н), 2.15-2.32 (м, 1Н), 1.83-2.00 (м, 1Н). Μ8 (Εδ^ 503 (М+Н).
- 26 018709
Пример 20. Получение трет-бутил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)метил)азетидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 20 получают в соответствии с методикой, описанной в примере ! заменяя трет-бутил-3 -(гидроксиметил)азетидин-1 -карбоксилат на трет-бутил-4-гидрокси-1 -пиперидинкарбоксилат на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СНСГ) δ 8.07 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.23 (д, 1=7.70 Гц, Ш), 6.07 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, Ш), 5.97 (д, 1=2.75 Гц, Ш), 4.06-4Л4 (м, 4Н), 3.79 (дд, 1=8.80, 4.95 Гц, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.94-3.05 (м, Ш), Г46 (с, 9Н). М8 (Е80 435 (М+Н).
Пример 2Г Получение 4-хлорфенил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)метил)азетидинЛ-карбоксилата
Соединение по примеру 21 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А и стадия С, заменяя трет-бутил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)метил)азетидинЛ-карбоксилат на трет-бутилЛ-Д-^Дметилсульфонил^енилЩ-оксоЛДдигидропиридин-4-илокси)пиперидинЛ-карбоксилат на стадии А и 4-хлорфенилхлорформиат на ЩДтрифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.29-7.36 (м, 3Н), 7.057Л2 (м, 2Н), 6Л6-6.25 (м, 2Н), 4.38 (видимый широкий с, ГН), 4.28 (видимый широкий с, ГН), 4Д (д, 1=6.05 Гц, 2Н), 4.09 (видимый широкий с, Ш), 4.00 (видимый широкий с, Ш), 3Д4-3.23 (м, Ш), 3.П (с, 3Н). М8 (Е80 489 (М+Н).
Пример 22. Получение 2-хлорфенил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)метил)азетидин-1-карбоксилата
Соединение по примеру 22 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А и стадия С, заменяя трет-бутил-3-((1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)метил)азетидинЛ-карбоксилат на трет-бутилЛ-Д-^Дметилсульфонил^енилЩ-оксоЛДдигидропиридин-4-илокси)пиперидинЛ-карбоксилат на стадии А и 2-хлорфенилхлорформиат на ЩДтрифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СНСГ) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.43 (дд, 1=7.97, Г37 Гц, Ш), 7.32 (д, 1=7.70 Гц, Ш), 7.16-7.31 (м, 3Н), 6.28 (д, 1=2.20 Гц, Ш), 6.25 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, Ш), 4.« (видимый широкий с, Ш), 4М (видимый широкий с, Ш), 4.23 (д, 1=6.05 Гц, 2Н), 4.20 (видимый широкий с, Ш), 4.04 (видимый широкий с, Ш), 3Л5-3.26 (м, Ш), 3.П (с, 3Н). М8 (Е80 489 (М+Н).
Пример 23. Получение 1-метил-5-(трифторметил)-ГΗ-пиразол-3-ил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксоЛ ,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
- 27 018709
Соединение по примеру 23 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.26 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.50 (с, 1Н), 6.09 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.55-4.63 (м, 1Н), 3.91 (с, 3Н), 3.82-3.92 (м, 1Н), 3.73-3.83 (м, 1Н), 3.63-3.73 (м, 1Н), 3.54-3.63 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.01-2.12 (м, 2Н), 1.86-1.98 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 489 (М+Н).
Пример 24. Получение (3-экзо)-трет-бутил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
О
Соединение по примеру 24 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя (3-эндо)-трет-бутил-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат на трет-бутил-4-гидрокси-1пиперидинкарбоксилат на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.07 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 5.97-6.02 (м, 2Н), 4.66-4.81 (м, 1Н), 4.37 (видимый широкий с, 1Н), 4.28 (видимый широкий с, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 1.99-2.19 (м, 4Н), 1.65-1.90 (м, 4Н), 1.49 (с, 9Н). М8 (Ε8Ι) 475 (М+Н).
Пример 25. Получение (3-эндо)-трет-бутил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Соединение по примеру 25 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя (3-экзо)-трет-бутил-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат на трет-бутил-4-гидрокси-1пиперидинкарбоксилат на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.07 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.24 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.03 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.85 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.62 (т, 1=4.40 Гц, 1Н), 4.29 (видимый широкий с, 1Н), 4.21 (видимый широкий с, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 1.92-2.29 (м, 8Н), 1.48 (с, 9Н). М8 (Ε8Ι) 475 (М+Н).
Пример 26. Получение (3-экзо)изопропил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
о
Соединение по примеру 26 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя (3 -экзо)-трет-бутил-3 -(1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилат.
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.07 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.22 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.06 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.03 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.91-5.03 (м, 1Н), 4.70-4.81 (м, 1Н), 4.41 (видимый широкий с, 1Н), 4.36 (видимый широкий с, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 1.99-2.23 (м, 4Н), 1.66-1.92 (м, 4Н), 1.27 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 461 (М+Н).
Пример 27. Получение (3-эндо)изопропил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
- 28 018709
Соединение по примеру 27 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя (3 -эндо)-трет-бутил-3 -(1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.26 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.09 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.97 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.92-5.00 (м, 1Н), 4.63 (т, 1=4.67 Гц, 1Н), 4.30 (видимый широкий с, 2Н), 3.10 (с, 3Н), 1.96-2.35 (м, 8Н), 11.27 (д, 1=6.60 Гц, 6Н). М8 (Е8Д 461 (М+Н).
Пример 28. Получение (3-экзо)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(8-(пиримидин-2-ил)-8азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
Стадия А. Получение (3-экзо)-4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида.
(3-Экзо)-4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия А, заменяя (3-экзо)трет-бутил-3 -(1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат. М8 (Е8Д 375 (М+Н).
Стадия В.
Смесь (3-экзо)-4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)она гидрохлорида (41 мг, 0,10 ммоль,), 2-бромпиримидина (31,8 мг, 0,20 ммоль, Α1ίπ Ле5а^) и карбоната калия (55,2 мг, 0,40 ммоль, ЕМЭ) в ДМФА (0,8 мл) выдерживают в условиях микроволнового облучения (160°С, 30 мин) и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18 колонка, 0-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 28 (170 мг, твердое вещество желтого цвета, ΤΡΑ соль, 30%) при лиофилизации.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.53 (д, 1=4.95 Гц, 2Н), 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=8.25 Гц, 2Н),
7.23 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.70 (т, 1=5.22 Гц, 1Н), 6.25 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.03 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.98 (м, 2Н), 4.86-4.97 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.26-2.40 (м, 2Н), 2.14-2.27 (м, 2Н), 1.92-2.03 (м, 2Н), 1.79-1.92 (м, 2Н). М8 (ЕБЦ 461 (М+Н).
Пример 29. Получение (3-экзо)-4-(8-(5-этилпиримидин-2-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-1(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
Соединение по примеру 29 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 28, заменяя
2-хлор-5-этилпиримидин на 2-бромпиримидин на стадии В, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при микроволновом облучении при температуре 160°С в течение 1 ч.
Ή ЯМР (500 МГц, С17СП) δ 8.35 (с, 2Н), 8.07 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.19 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.07 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 5.96 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.81-4.97 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.54 (кв, 1=7.33 Гц, 2Н), 2.14-2.30 (м, 4Н), 1.78-1.98 (м, 4Н), 1.24 (т, 1=7.70 Гц, 3Н). М8 (ЕБЦ 481 (М+Н).
Пример 30. Получение (3-экзо)циклопентил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
- 29 018709
Соединение по примеру 30 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия С, заменяя (3 -экзо)-4-(8-азабицикло [3.2.1]октан-3 -илокси)-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид и циклопентилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.26 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.25 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.10 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.15-5.19 (м, 1Н), 4.71-4.83 (м, 1Н), 4.42 (видимый широкий с, 1Н), 4.32 (видимый широкий с, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.03-2.21 (м, 4Н), 1.51-1.94 (м, 12Н). М8 (Е8Ц 487 (М+Н).
Пример 31. Получение (3-экзо)-4-хлорфенил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Соединение по примеру 31 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия С, заменяя (3-экзо)-4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид и 4-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.34 (д, 1=8.80 Гц, 2Н),
7.22 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 5.98-6.06 (м, 2Н), 4.75-4.85 (м, 1Н), 4.58 (видимый широкий с, 1Н), 4.51 (видимый широкий с, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.08-2.36 (м, 4Н), 1.77-2.00 (м, 4Н). М8 (Е8Ц 529 (М+Н).
Пример 32. Получение (3-экзо)-1,15I-трифтор-2-метилпропан-2-ил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
О
Соединение по примеру 32 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадии В-С, заменяя 2-(трифторметил)пропан-2-ол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В и (3-экзо)-4-(8азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на 1-(4(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.07 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.21 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.01 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.97 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.69-4.79 (м, 1Н), 4.38 (видимый широкий с, 1Н),
4.30 (видимый широкий с, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 2.00-2.26 (м, 4Н), 1.67-1.90 (м, 4Н), 1.73 (д, 1=16.50 Гц, 6Н). М8 (Е8Ц 529 (М+Н).
Пример 33. Получение (3-экзо)-1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилата
Соединение по примеру 33 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадии
- 30 018709
В-С, заменяя 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В и (3-экзо)-4-(8азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на 1-(4(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8.07 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.21 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.01 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, 1Н), 5.97 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.69-4.78 (м, 2Н), 4.63 (дд, 1=9.35, 2.20 Гц, 1Н), 4.54 (дд, 1=9.35, 2.20 Гц, 1Н), 4.37 (видимый широкий с, 1Н), 4.32 (видимый широкий с, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 2.03-
2.23 (м, 4Н), 1.69-1.89 (м, 4Н), 1.56 (т, 1=2.20 Гц, 3Н). М8 (Е81) 511 (М+Н).
Пример 34. Получение (3-экзо)-1,14-трифторпропан-2-ил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Соединение по примеру 34 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия С, заменяя (3 -экзо)-4-(8-азабицикло [3.2.1]октан-3 -илокси)-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он гидрохлорид.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.24 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.16 (с, 1Н), 6.01-6.11 (м, 1Н), 5.23-5.36 (м, 1Н), 4.72-4.83 (м, 1Н), 4.38-4.49 (м, 2Н), 3.10 (с, 3Н), 1.65-2.31 (м, 8Н), 1.38-1.51 (м, 3Н). М8 (Е81) 515 (М+Н).
Пример 35. Получение (3-экзо)-зес-бутил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Соединение по примеру 35 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадии В-С, заменяя 2-бутанол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В и (3-экзо)-4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-
3-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.25 (д, 1=7.70 Гц, 1Н),
6.22 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.09 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, 1Н), 4.72-4.84 (м, 2Н), 4.33-4.46 (м, 2Н), 3.10 (с, 3Н), 2.00-
2.23 (м, 4Н), 1.50-1.95 (м, 6Н), 1.25 (д, 1=6.05 Гц, 3Н), 0.94 (видимый широкий с, 3Н) ,М8 (Е81) 475 (М+Н).
Пример 36. Получение (3-экзо)-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
Соединение по примеру 36 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадии ВС, заменяя 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В и (3-экзо)-
4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-3-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на 1(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.10 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.32 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.61 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.54 (с, 1Н), 6.22 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.82-4.94 (м, 1Н), 4.58-4.65 (м, 1Н), 4.484.57 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 3.12 (с, 3Н), 2.07-2.35 (м, 4Н), 1.84-2.00 (м, 4Н). М8 (Е81) 567 (М+Н).
Пример 37. Получение (3-экзо)-4-метоксифенил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
- 31 018709
Соединение по примеру 37 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия С, заменяя (3 -экзо)-4-(-8-азабицикло [3.2.1]октан-3 -илокси)-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)она гидрохлорид на 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид и 4-метоксифенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат.
1Н ЯМР (500 МГц, СЕС1;) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.28 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.06 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.89 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.35 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.14 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.794.92 (м, 1Н), 4.60 (видимый широкий с, 1Н), 4.51 (видимый широкий с, 1Н), 3.80 (с, 3Н), 3.11 (с, 3Н), 2.08-2.35 (м, 4Н), 1.77-2.01 (м, 4Н). М8 (Εδ^ 525 (М+Н).
Пример 38. Получение трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илтио)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение 4-бром-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (106,1 мг, 0,4 ммоль) и фосфорного ангидрида (573,4 мг, 2,0 ммоль, Α11η Αе5а^) нагревают при температуре 100°С в течение 45 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. К полученному выше остатку добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3 при температуре 0°С с последуюшим экстрагированием с помощью СН2С12 (3х). Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом, сушат (№28О4) и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 100% смесь ΕΐОΑс/гексан), что дает на выходе 60,7 мг (46%) продукта в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Εδη 328 (М+Н).
Стадия В.
К раствору трет-бутил-4-меркаптопиперидин-1-карбоксилата (65,2 мг, 0,3 ммоль, полученному в соответствии с методикой, описанной в И8 6566384 В1), в ДМФА (1,5 мл) при температуре 0°С добавляют гидрид натрия (37 мг, 1,0 ммоль, 65% дисперсия в неорганическом масле, Α1άηΛ). После перемешивания при температуре 0°С в течение 30 мин добавляют 4-бром-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (82 мг, 0,25 ммоль) в ДМФА (1,2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин и затем гасят насыщенным водным раствором ΝΗ4ίΊ (0,5 мл). Реакционную смесь разбавляют ΕΐОΑс и Н2О и водный слой дополнительно экстрагируют ΕΐОΑс (3х). Объединенные экстракты промывают смесью рассол/Н2О (1:1, 3х), сушат (Ца28О4) и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 100% смесь ΕΐОΑс/гексан), что дает на выходе 100,6 мг (72%) соединения по примеру 38 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, СЕС1;) δ ч. на млн 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.18 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 6.41 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.14 (дд, 1=7.15, 2.20 Гц, 1Н), 3.98 (видимый широкий с, 2Н), 3.43-3.52 (м, 1Н), 3.03-3.16 (м, 2Н), 3.10 (с, 3Н), 2.06-2.16 (м, 2Н), 1.61-1.73 (м, 2Н), 1.47 (с, 9Н). М8 (Εδη 465 (М+Н).
Пример 39. Получение изопропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илтио)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 39 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илтио)пиперидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилат.
1Н ЯМР (500 МГц, СЕС1;) δ 8.09 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.22 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.66 (д, 1=1.65 Гц, 1Н), 6.27 (дд, 1=7.42, 1.92 Гц, 1Н), 4.88-5.00 (м, 1Н), 4.04 (видимый широкий с, 2Н),
- 32 018709
3.47-3.58 (м, 1Н), 3.12-3.17 (м, 2Н), 3.11 (с, 3Н), 2.08-2.16 (м, 2Н), 1.61-1.73 (м, 2Н), 1.26 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 451 (М+Н).
Пример 40. Получение трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиримидин4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение трет-бутил-4-(2-хлорпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 5,0 ммоль, АИпс11) в ДМФА (15,0 мл) при температуре 0°С добавляют несколькими порциями гидрид натрия (0,55 г, 15,0 ммоль, 65% дисперсия в неорганическом масле, коммерчески доступный от 8|дша-А1йпс11 СогрогаИоп). После перемешивания при температуре 0°С в течение 10 мин добавляют 2,4-дихлорпиримидин (745 мг, 5,0 ммоль, коммерчески доступный от 8щта-А1йпс11 СогрогаИоп) в ДМФА (10,0 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасят насыщенным водным раствором НН4С1 (1,5 мл). Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и Н2О и водный раствор дополнительно экстрагируют Е1ОАс (2х). Объединенные органические экстракты промывают Н2О (3х) и рассолом, сушат (На28О4) и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 50% смесь Е1ОАс/гексан), что дает на выходе 409,3 мг (26%) продукта в виде полутвердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Ε8Ι) 314 (М+Н).
Стадия В. Получение трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилата.
Смесь трет-бутил-4-(2-хлорпиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (341,5 мг, 0,90 ммоль), карбоната калия (225,6 мг, 1,64 ммоль, ИМЭ) и 1,4-диазацикло[2,2,2]октана (48,8 мг, 0,44 ммоль, коммерчески доступный от АИа Аекаг) в смеси диоксан/Н2О (10 мл/10 мл) нагревают при температуре 70°С в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 10% смесь МеОН/СН2С12), что дает на выходе 275 мг (85%) продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия С.
Смесь трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (266,5 мг, 0,90 ммоль,), 4-бромфенилметилсульфона (212,2 мг, 0,90 ммоль, коммерчески доступный от 81дтаА1йпс11 СогрогаИоп), иодида меди (Ι) (60,4 мг, 0,32 ммоль, коммерчески доступный от 81дта-А1йИсИ СогрогаИоп), 8-гидроксихинолина (47 мг, 0,32 ммоль, коммерчески доступный от АИа Аекаг) и карбоната калия (188 мг, 1,35 ммоль, ИМЭ) в ЭМ8О (7,5 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения (160°С, 30 мин) и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют ΕΐΟΑс и затем фильтруют. Фильтат промывают Н2О и водный слой снова экстрагируют ΕΐΟΑс (2х). Объединенные органические слои промывают смесью Н2О/рассол (1:1, 4х), сушат (На28О4) и упаривают. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (от 0 до 100% смесь ΕΐΟΑс/гексан, дважды), что дает на выходе 168,5 мг (55%) соединения по примеру 40 в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.63 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.54 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 6.05 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 5.44-5.57 (м, 1Н), 3.80 (видимый широкий с, 2Н), 3.18-3.31 (м, 2Н), 3.10 (с, 3Н), 1.95-2.08 (м, 2Н), 1.65-1.85 (м, 2Н), 1.48 (с, 9Н). М8 (Ε8Ι) 450 (М+Н).
Пример 41. Получение проп-1-ен-2-ил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 -илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 41 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия С, заменяя изопропенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.07 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.24 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 6.06 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.98 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.69 (д, 1=5.50 Гц, 2Н), 4.50-4.59 (м, 1Н), 3.72-3.83 (м, 2Н), 3.43-3.53 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 1.99-2.08 (м, 2Н), 1.97 (с, 3Н), 1.86 (видимый широкий с, 2Н). М8 (Ε8Ι) 433 (М+Н).
Пример 42. Получение трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксамида
- 33 018709
К суспензии 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида (20 мг, 0,052 ммоль) в СН2С12 (1,0 мл) добавляют Εΐ3Ν (36,2 мкл, 0,26 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилизоцианата (14,8 мкл, 0,13 ммоль, коммерчески доступный от 8|дта-А1бпс11 Согрогайоп). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С18 колонка, 0-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает 15,4 мг (62%) соединения по примеру 42 в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.10 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.36 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.51 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.30 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, 1Н), 4.54-4.68 (м, 1Н), 3.55-3.70 (м, 2Н), 3.26-3.39 (м, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 2.01-2.13 (м, 2Н), 1.80-1.95 (м, 2Н), 1.37 (с, 9Н). М8 (Ε8Ι) 448 (М+Н).
Пример 43. Получение 4-хлорфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 43 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.01 (д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.25 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.00 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 6.07-6.09 (м, 2Н), 4.55 (видимый широкий с, 1Н), 3.70-3.89 (м, 2Н), 3.47-3.63 (м, 2Н), 3.04 (с, 3Н), 1.94-2.09 (м, 2Н), 1.89-1.91 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 503 (М+Н).
Пример 44. Получение 4-фторфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 44 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-фторфенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.02 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.09 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 6.93 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 6.15-6.20 (м, 2Н), 4.57 (видимый широкий с, 1Н), 3.70-3.89 (м, 2Н), 3.45-3.63 (м, 2Н), 3.05 (с, 3Н), 1.92-2.06 (м, 2Н), 1.79-1.89 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 487 (М+Н).
Пример 45. Получение 4-метилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 45 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-метилфенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.02 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.56 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.987.02 (м, 4Н), 6.15-6.20 (м, 2Н), 4.57 (видимый широкий с, 1Н), 3.70-3.89 (м, 2Н), 3.45-3.63 (м, 2Н), 3.05 (с, 3Н), 2.27 (с, 3Н), 1.92-2.06 (м, 2Н), 1.79-1.89 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 483 (М+Н).
Пример 46. Получение 4-метоксифенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата
- 34 018709
Соединение по примеру 46 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-метоксифенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.02 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.95 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 6.81 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 6.07-6.10 (м, 2Н), 4.55 (видимый широкий с, 1Н), 3.74-3.89 (м, 2Н), 3.73 (с, 3Н), 3.44-3.59 (м, 2Н), 3.03 (с, 3Н), 1.92-2.06 (м, 2Н), 1.79-1.89 (м, 2Н). Μ8 (Εδφ 499 (М+Н).
Пример 47. Получение 3-трифторметилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 47 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя
3- трифторметилфенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 8.02 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.40-7.47 (м, 2Н), 7.34 (с,
1Н), 7.25-7.30 (м, 1Н), 7.22 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.07-6.10 (м, 2Н), 4.57 (видимый широкий с, 1Н), 3.70-3.89 (м, 2Н), 3.47-3.64 (м, 2Н), 3.03 (с, 3Н), 1.92-2.06 (м, 2Н), 1.79-1.89 (м, 2Н). Μ8 (Εδφ 537 (М+Н).
Пример 48. Получение 2-хлорфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-
4- илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 48 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 2-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 8.02 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.37 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.06-
7.22 (м, 4Н), 6.07-6.09 (м, 2Н), 4.56 (видимый широкий с, 1Н), 3.89-3.95 (м, 1Н), 3.72-3.82 (м, 1Н), 3.613.69 (м, 1Н), 3.45-3.55 (м, 1Н), 3.03 (с, 3Н), 1.92-2.06 (м, 2Н), 1.79-1.89 (м, 2Н). Μ8 (Εδφ 503 (М+Н).
Пример 49. Получение (±)-4-хлорфенил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 -илокси)пирролидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 49 получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 1 и 2, заменяя трет-бутил-3-(метилсульфонилоксипирролидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат в примере 1 на стадии С и 4-хлорфенилхлорформиат на 1,1,1трифторпропан-2-илхлорформиат в примере 2 на стадии С.
1Н ЯМР (400 МГц, δ 8.01 (д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.26 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.04 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 6.00-6.05 (м, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 4.92 (видимый широкий с, 1Н), 3.70-3.89 (м, 2Н), 3.53-3.86 (м, 2Н), 3.04 (с, 3Н), 2.13-2.35 (м, 2Н). Μ8 (Εδφ 489 (М+Н).
Пример 50. Получение (±)-бензил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пирролидин-1-карбоксилата
- 35 018709
Соединение по примеру 50 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 49, заменяя бензилхлорформиат на 4-хлорфенилхлорформиат.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.00 (д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.53 (д, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.22-7.35 (м, 5Н), 7.18 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.98 (д, 1=7.8 Гц, 2Н), 5.88 (д, 1=7.8 Гц, 2Н), 5.09 (с, 2Н), 4.84 (видимый широкий с, 1Н), 3.45-3.79 (м, 4Н), 3.02 (с, 3Н), 2.06-2.25 (м, 2Н). М8 (Ε8Σ) 469 (М+Н).
Пример 51. Получение 4-(1-(бензо[й]оксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 51 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя
2-хлорбензоксазол на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С, и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 10 мин.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.00 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.35 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.20 (видимый т, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.14 (т, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.01 (т, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.01 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 4.56 (видимый широкий с, 1Н), 3.87-3.95 (м, 2Н), 3.68-3.75 (м, 2Н), 3.02 (с, 3Н), 2.03-2.12 (м, 2Н), 1.891.97 (м, 2Н). М8 (Εδφ 466 (М+Н).
Пример 52. Получение 4-(1-(5-метилбензо[й]оксазол-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 52 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 51, заменяя 2-хлор-5-метилбензоксазол на 2-хлорбензоксазол.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.07 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.22-7.26 (м, 2Н), 7.15 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.88 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.08 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.99 (с, 1Н), 4.62 (видимый широкий с, 1Н), 3.91-3.98 (м, 2Н), 3.68-3.85 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.10-2.28 (м, 2Н), 1.98-2.07 (м, 2Н). М8 (Ε8Σ) 480 (М+Н).
Пример 53. Получение циклопропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 53 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя циклопропилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2-илхлорформиат на стадии С.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.05 (д, 1= 8.5 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.23 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.04 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.98 (с, 1Н), 5.09-5.13 (м, 1Н), 4.47-4.50 (м, 1Н), 3.69-3.76 (м, 2Н), 3.34-3.40 (м, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 1.55-2.06 (м, 12Н). М8 (Е8Т) 461 (М+Н).
Пример 54. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
- 36 018709
Соединение по примеру 54 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 51, заменяя
2-хлорпиримидин на 2-хлорбензоксазол.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.29 (д, 1=4.8 Гц, 2Н), 8.00 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.17 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.49 (д, 1=4.8 Гц, 1Н), 6.00 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.95 (с, 1Н), 4.52-4.55 (м, 1Н), 4.10-4.19 (м, 2Н), 3.65-3.76 (м, 2Н), 3.03 (с, 3Н), 1.98-2.06 (м, 2Н), 1.77-1.89 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 427 (М+Н).
Пример 55. Получение 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 55 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 51, заменяя
2-хлор-5-этилпиримидин на 2-хлорбензоксазол.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8.27 (с, 2Н), 8.05 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.23 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.09 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.99 (с, 1Н), 4.60-4.64 (м, 1Н), 4.10-4.19 (м, 2Н), 3.85-4.02 (м, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 2.51 (кв, 1=7.1 Гц, 2Н), 2.03-2.14 (м, 2Н), 1.89-1.98 (м, 2Н), 1.23 (т, 1=7.1 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 455 (М+Н).
Пример 56. Получение 4-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 56 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 51, заменяя 2-хлор-5-фторпиримидин на 2-хлорбензоксазол.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8.23 (с, 2Н), 8.05 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.23 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.08 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.01 (с, 1Н), 4.56-4.61 (м, 1Н), 4.10-4.19 (м, 2Н), 3.69-4.76 (м, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 2.03-2.11 (м, 2Н), 1.80-1.92 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 445 (М+Н).
Пример 57. Получение 4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 57 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 51, заменяя 2-хлор-5-бромпиримидин на 2-хлорбензоксазол.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.33 (с, 2Н), 8.07 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.08 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.03 (с, 1Н), 4.58-4.64 (м, 1Н), 4.08-4.15 (м, 2Н), 3.72-4.82 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 1.99-2.12 (м, 2Н), 1.82-1.94 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 505 (М+Н).
Пример 58. Получение 4-(1-(4-метилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(Ш)-она
Соединение по примеру 58 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 51, заменяя
- 37 018709
2-хлор-4-метилпиримидин на 2-хлорбензоксазол.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.16 (д, 1=6.1 Гц, 1Н), 8.10 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.19 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.45 (д, 1=6.1 Гц, 1Н), 6.00 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 4.55-4.60 (м, 1Н), 4.11-4.18 (м, 2Н), 3.87-4.96 (м, 2Н), 3.03 (с, 3Н), 2.39 (с, 3Н), 2.01-2.12 (м, 2Н), 1.82-1.94 (м, 2Н). М8 (Е8Г) 441 (М+Н).
Пример 59. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 59 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 51, заменяя 2-хлорпиридин на 2-хлорбензоксазол.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8.10 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 8.09 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.68 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.557.61 (м, 2Н), 6.92 (д, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.87 (т, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.26 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 4.83-4.89 (м, 1Н), 3.88-3.96 (м, 2Н), 3.43-3.51 (м, 2Н), 3.07 (с, 3Н), 2.09-2.17 (м, 2Н), 1.80-1.90 (м, 2Н). М8 (Ε8Σ) 426 (М+Н).
Примеры 60 и 61. Получение транс-этил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилата и цис-этил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилата
Соединение по примерам 60 и 61 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя смесь цис- и транс-этил-4-гидроксициклогексанкарбоксилат на !-трет-бутил-4-гидрокси-1пиперидинкарбоксилат, что дает на выходе разделенные с помощью флеш-хроматографии продукты (от 0 до 100% Е!ОАс в гексане).
Соединение по примеру 60
Ή ЯМР (400 МГц, δ 8.06 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.23 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 6.09 (с, 1Н), 6.06 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.24-4.31 (м, 1Н), 4.13 (кв., 1=7.2 Гц, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 2.31-2.46 (м, 2Н), 2.10-2.25 (м, 2Н), 1.47-1.70 (м, 5Н), 1.26 (т, 1=7.2 Гц, 3Н). М8 (Е8Г) 420 (М+Н), и соединение по примеру 61
Ή ЯМР (400 МГц, δ 8.06 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.29 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 6.35 (с, 1Н), 6.21 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.54-4.61 (м, 1Н), 4.13 (кв., 1=7.2 Гц, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 2.31-2.46 (м, 2Н), 2.10-2.25 (м, 2Н), 1.47-1.70 (м, 5Н), 1.25 (т, 1=12 Гц, 3Н). М8 (Ε8Σ) 420 (М+Н).
Пример 62. Получение 4-((транс)-4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексилокси)-1-(4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Стадия А. Получение транс-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)циклогексанкарбоксилата.
К перемешиваемому раствору транс-этил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилата (500 мг, 1,19 ммоль) в МеОН (10 мл), воде (1 мл) и ДМФА (1 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксид натрия (120 мг, 3,0 ммоль, коммерчески доступный от ЕМ 8с1еисе). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют в вакууме досуха. Остаток распределяют между Е!ОАс и водой. Реакционную смесь затем подкисляют до значения рН, равного 2, с помощью концентрированной НС1 и перемешивают в течение 20 мин. Твердое вещество отфильтровывают и промывают Е!ОАс. Твердое вещество сушат в вакууме, что дает на выходе 454 мг требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е80 392 (М+Н).
Стадия В.
К перемешиваемому раствору транс-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)циклогексанкарбоксилата (100 мг, 0,26 ммоль) в сухом ДМФА (2 мл) при комнатной темпера
- 38 018709 туре добавляют карбонилдиимидазол (41 мг, 0,26 ммоль, коммерчески доступный от Мдта-А1бпс11 Согрогабоп). Реакционную смесь нагревают до температуры 100°С в течение 30 мин и добавляют изопропилоксим (27 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем гасят рассолом. Реакционную смесь экстрагируют Е!ОАс. Органические слои объединяют, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме до получения масла бледно-желтого цвета. Масло очищают с помощью флешхроматографии (от 0 до 100% Е!ОАс в гексане), что дает на выходе 52 мг соединения по примеру 62 в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.06 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.25 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.26 (с, 1Н), 6.15 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 4.31-4.42 (м, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 2.96-3.08 (м, 2Н), 2.21-2.45 (м, 5Н), 1.76-1.88 (м, 3Н), 1.61-1.73 (м, 2Н), 1.31 (д, 1=6.9 Гц, 6Н). М8 (ЕМ) 458 (М+Н).
Пример 63. Получение 4-((цис)-4-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклогексилокси)-1-(4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 63 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 62, заменяя цис-этил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилат на транс-этил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилат.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.04 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.59 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.05 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.94 (с, 1Н), 4.52-4.58 (м, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 2.99-3.08 (м, 2Н), 1.95-2.19 (м, 6Н), 1.73-1.85 (м, 2Н), 1.32 (д, 1=7.0 Гц, 6Н). М8 (ЕМ) 458 (М+Н).
Пример 64. Получение транс-изопропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилата
К перемешиваемому раствору транс-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)циклогексанкарбоксилата (100 мг, 0,26 ммоль) и диизопропилэтиламина (65 мг, 0,5 ммоль, коммерчески доступный от Мдта-А1бпсЬ Согрогабоп) в сухом ДМФА (2 мл) при комнатной температуре добавляют изопропилиодид (85 мг, 0,5 ммоль, коммерчески доступный от Мдта-А1бпсЬ Согрогабоп). Реакционную смесь нагревают до температуры 100°С в течение ночи. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (от 30 до 100% Е!ОАс в гексане), что дает на выходе 65 мг соединения по примеру 64 в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.06 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.24 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.08 (с, 1Н), 6.06 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.01 (вер!, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.24-4.28 (м, 1Н), 3.09 (с, 3Н), 2.28-2.35 (м, 1Н), 2.18-2.25 (м, 2Н), 2.06-2.11 (м, 2Н), 1.47-1.73 (м, 4Н), 1.23 (д, 1=6.0 Гц, 6Н). М8 (ЕМ) 434 (М+Н).
Пример 65. Получение цис-изопропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилата
Соединение по примеру 65 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 66, заменяя цис-этил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилат на транс-этил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)циклогексанкарбоксилат.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8.03 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.59 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.20 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.05 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 5.00 (вер!, 1=6.2 Гц, 1Н), 4.44-4.48 (м, 1Н), 3.08 (с, 3Н), 2.36-2.41 (м, 1Н), 1.99-2.08 (м, 2Н), 1.83-1.95 (м, 2Н), 1.63-1.79 (м, 4Н), 1.21 (д, 1=6.2 Гц, 6Н). М8 (ЕМ) 434 (М+Н).
Пример 66. Получение фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата
- 39 018709
Соединение по примеру 66 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя фенилхлорформиат на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 469 (М+Н).
Пример 67. Получение 4-(1-бензоилпиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин2(1Н)-она
Соединение по примеру 67 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя бензоилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 453 (М+Н).
Пример 68. Получение 4-(1-(2-хлорбензоил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 68 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 2-хлорбензоилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 488 (М+Н).
Пример 69. Получение 4-(1-(3-хлорбензоил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 69 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя
3-хлорбензоилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 488 (М+Н).
Пример 70. Получение 4-(1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 70 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 4-хлорбензоилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 488 (М+Н).
Пример 71. Получение 4-(1-(4-метоксибензоил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил) пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 71 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя
4-метоксибензоилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 483 (М+Н).
Пример 72. Получение 4-(1-(3,3-диметилбутаноил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фе- 40 018709 нил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 72 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя 3,3-диметилбутаноилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Ц 447 (М+Н).
Пример 73. Получение 4-(1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил) пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 73 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя
3-метилбутаноилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Ц 433 (М+Н).
Пример 74. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(3-фенилпропаноил)пиперидин-4-
Соединение по примеру 74 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя
3-фенилпропаноилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Ц 481 (М+Н).
Пример 75. Получение 4-(1-(циклобутанкарбонил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 75 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя циклобутанкарбонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Ц 431 (М+Н).
Пример 76. Получение 4-(1-(циклопентанкарбонил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 76 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя циклопентанкарбонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Ц 445 (М+Н).
Пример 77. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(тиофен-2-карбонил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 77 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя тиофен-2-карбонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Ц 459 (М+Н).
Пример 78. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(хиноксалин-2-карбонил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
- 41 018709
Соединение по примеру 78 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя хиноксалин-2-карбонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 505 (М+Н).
Пример 79. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(хинолин-8-илсульфонил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Соединение по примеру 79 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя хинолин-8-илсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 540 (М+Н).
Пример 80. Получение 4-(1-(бензилсульфонил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил) пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 80 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя бензилсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 503 (М+Н).
Пример 81. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(пропилсульфонил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 81 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя пропилсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 455 (М+Н).
Пример 82. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(2,2,2-трифторэтилсульфонил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 82 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя
2,2,2-трифторэтилсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 495 (М+Н).
Пример 83. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 83 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя метилсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 427 (М+Н).
Пример 84. Получение 4-(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(1Н)-она
- 42 018709
Соединение по примеру 84 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя циклопропилсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 453 (М+Н).
Пример 85. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(4-феноксифенилсульфонил)пиперидин4 -илокси) пиридин-2 (1Н)-она
Соединение по примеру 85 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя феноксифенилсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 581 (М+Н).
Пример 86. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(пиридин-2-илсульфонил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она, ТРА соли
Соединение по примеру 86 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя пиридин-2-илсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 490 (М+Н).
Пример 87. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(тиофен-3-илсульфонил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 87 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя тиофен-3-илсульфонилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 495 (М+Н).
Пример 88. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-пиколиноилпиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 88 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя пиколиноилхлорид на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 454 (М+Н).
Пример 89. Получение 2-метоксиэтил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-
4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 89 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя
2-метоксиэтилхлорформиат на изопропилхлорформиат. М8 (Ε8Ι) 451 (М+Н).
Пример 90. Получение метил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4- 43 018709 илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 90 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя метилхлорформиат на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Д 407 (М+Н).
Пример 91. Получение пропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 91 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя пропилхлорформиат на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Д 435 (М+Н).
Пример 92. Получение проп-2-инил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 92 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя проп-2-инилхлорформиат на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Д 431 (М+Н).
Пример 93. Получение 2,2-диметилпропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 93 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя
2,2-диметилпропилхлорформиат на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Д 463 (М+Н).
Пример 94. Получение N-изопропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-
4-илокси)пиперидин-1 -карбоксамида
Соединение по примеру 94 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя изопропилизоцианат на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Д 434 (М+Н).
Пример 95. Получение N-метил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксамида
Соединение по примеру 95 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя метилизоцианат на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Д 406 (М+Н).
Пример 96. Получение N-этил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4- 44 018709 илокси)пиперидин-1 -карбоксамида
Соединение по примеру 96 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя этилизоцианат на изопропилхлорформиат. М8 (Е81) 420 (М+Н).
Пример 97. Получение Ы-пропил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксамида
Соединение по примеру 97 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя пропилизоцианат на изопропилхлорформиат. М8 (Е81) 434 (М+Н).
Пример 98. Получение Ы-циклогексил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 -илокси)пиперидин-1 -карбоксамида
Соединение по примеру 98 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя циклогексилизоцианат на изопропилхлорформиат. М8 (Е81) 474 (М+Н).
Пример 99. Получение Ы-бензил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксамида
Соединение по примеру 99 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя бензилизоцианат на изопропилхлорформиат. М8 (Е81) 481 (М+Н).
Пример 100. Получение Ы-4-метоксибензил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксамида
Соединение по примеру 100 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя
4-метоксибензилизоцианат на изопропилхлорформиат. М8 (Е81) 512 (М+Н).
Пример 101. Получение Ы-циклопентил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксамида
Соединение по примеру 101 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, заменяя циклопентилизоцианат на изопропилхлорформиат. М8 (Е81) 460 (М+Н).
Пример 102. Получение Ы-циклогексилметил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксамида
- 45 018709
Соединение по примеру Ю2 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 3, с замещением циклогексилметилизоцианата на изопропилхлорформиат. М8 (Е8Ц 488 (М+Н).
Пример Ю3.
Получение 4-трет-бутилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру Ю3 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-трет-бутилфенол на ЕЫ-трифторЛ-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ,) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.63 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.38 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7Д9-7.30 (м, Ш), 7.03 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.09 (дд, 1=7.70, 2..75 Гц, Ш), 6.02 (д, 1=2.75 Гц, Ш), 4.52-4.66 (м, Ш), 3.90 (видимый широкий с, Ш), 3.77-3.89 (м, Ш), 3.59-3.72 (м, Ш), 3.56 (видимый широкий с, Ш), 3.Ю (с, 9Н), 2.08 (м, 2Н), 183-199 (м, 2Н), 132 (с, 9Н). М8 (Е80 525 (М+Н).
Пример Ю4. Получение 4-изопропилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру Ю4 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-изопропилфенол на ЦЕтрифторЛ-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.29 (д, 1=7.70 Гц, Ш),
7.22 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.02 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), (м, 2Н), 4.57-4.66 (м, Ш), 3Щ (видимый широ- кий с, Ш), 3.79-3.89 (м, Ш), 3.59-3.69 (м, Ш), 3.55 (видимый широкий с, Ш), 3Д0 (с, 3Н), 2.85-2.96 (м, Ш), 2.09 (видимый широкий с, 2Н), 184-2.00 (м, 2Н), 24 (д, 1=6.60 Гц, 6Н). М8 (Е80 5П (М+Н).
Пример Ю5. Получение 4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(Ш)-она
Смесь 4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин2(Ш)-она (47,0 мг, 0,093 ммоль), карбоната калия (64 мг, 0,47 ммоль, ЕМО) и циклопропилбороновой кислоты (24 мг, 0,28 ммоль, Л1бпс11) в ТГФ (0,8 мл) и воды (0Д мл) дегазируют в вакууме и продувают аргоном. К полученной смеси добавляют дихлорметановый комплекс ЕЕ-бисГдифенилфосфиноГферроценпалладия(П) дихлорида (7,65 мг, 9,30 мкмоль, Α1άήΛ) и затем перемешивают в атмосфере аргона при температуре 66°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры с последующим добавлением еще одной порции циклопропилбороновой кислоты (24 мг, 0,28 ммоль, ΑίάήΛ) и дихлорметанового комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) дихлорида (7,65 мг, 9,30 мкмоль, Α1άήΛ). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при температуре 66°С в течение еще 3 ч и затем концентрируют в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (8ίΟ2, от 0 до Ю0% ЕΐΟΑс в гексане), что дает на выходе мг соединения по примеру Ю5 в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ ч. на млн 8Д3 (с, 2Н) 8.07 (д, 1=8^ Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8^ Гц, 2Н),
7.23 (д, 1=7.83 Гц, Ш), 6.06 (д, 1=7.82 Гц, Ш), 6.00 (с, Ш), 4.55-4.59 (м, Ш), 4Л5·^^ (м, 2Н), 3.59-3.66 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.03-210 (м, 2Н), 1.79-1.88 (м, 2Н), 168-175 (м, Ш), 0.88-0.94 (м, 2Н), 0.56-0.62 (м, 2Н). М8 (Е80 467 (М+Н).
Пример Ю6. Получение Е^Дметилсульфонил^енилЩ-Д-^-пропилпиримидинЛ-ил^иперидин- 46 018709
4-илокси)пиридин-2(Ш)-она, ΤΕΑ соли
Стадия А. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида.
Смесь трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (5,279 г, 11,77 ммоль) и хлористого водорода (37% в Н2О, 40 мл, ΕΜ^) перемешивают в течение 20 мин и затем концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество растворяют в метаноле (80 мл) и добавляют диэтиловый эфир (300 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают, что дает 4,52 г требуемого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Ε8Ι) 349 (М+Н).
Стадия В.
К перемешиваемой суспензии 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин2(1Н)-она гидрохлорида (4,50 г, 11,7 ммоль) и карбоната калия (6,46 г, 46,8 ммоль, ΕΜ^) в сухом ДМФА (180 мл) при комнатной температуре добавляют 2-хлор-5-пропилпиримидин (2,75 г, 17,54 ммоль, ААКО). Реакционную смесь нагревают до температуры 100°С в течение 12 ч и затем концентрируют в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 15% МеОН в СИ2С12 и 81О2, от 0 до 100% ΕΐΟΑс в ΟΗ2Ο12), что дает на выходе 3,988 г соединения по примеру 106 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.17 (с, 2Н), 8.07 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н),
7.23 (д, 1=7.83 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=7.83, 2.45 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.54-4.61 (м, 1Н), 4.15-4.23 (м, 2Н), 3.59-3.69 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.41 (т, 1=7.58 Гц, 2Н), 2.04-2.12 (м, 2Н), 1.79-1.90 (м, 2Н), 1.531.62 (м, 2Н), 0.94 (т, 1=7.34 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 469 (М+Н).
Пример 107. Получение 4-пропилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 -илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 107 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-пропилфенол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СВОЕ) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.24-7.29 (м, 1Н), 7.17 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.01 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.11 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 6.07 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.53-4.66 (м, 1Н), 3.91 (видимый широкий с, 1Н), 3.78-3.88 (м, 1Н), 3.59-3.71 (м, 1Н), 3.52-3.60 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н),
2.50-2.64 (м, 2Н), 2.09 (видимый широкий с, 2Н), 1.80-1.98 (м, 2Н), 1.55-1.72 (м, 2Н), 0.94 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 511 (М+Н).
Пример 108. Получение 4-(1-(5-метилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(Ш)-она, ΤΕΑ соли
Соединение по примеру 108 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 105, заменяя метилбороновую кислоту (Α16πΗι) на циклопропилбороновую кислоту, за исключением того, что сырой продукт очищают с помощью препаративной ОТЬС (колонка С18, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 108 при лиофилизации.
Ή ЯМР (400 МГц, СШОН) δ ч. на млн 8.30 (с, 2Н), 8.12 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.69 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=7.83 Гц, 1Н), 6.28 (дд, 1=7.58, 2.69 Гц, 1Н), 6.10 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.78-4.85 (м, 1Н), 4.12-4.20 (м, 2Н), 3.68-3.77 (м, 2Н), 3.18 (с, 3Н), 2.19 (с, 3Н), 2.05-2.17 (м, 2Н), 1.80-1.90 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 441 (М+Н).
Пример 109. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-фенилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(Ш)-она, ΤΕΑ соли
- 47 018709
Соединение по примеру 109 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 105, заменяя фенилбороновую кислоту (А1<1пс11) на циклопропилбороновую кислоту и заменяя ДМФА на ТГФ. Реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 120°С в течение 10 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 8.56 (с, 2Н), 8.06 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.40-7.50 (м, 4Н), 7.31-7.38 (м, 1Н), 7.23 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=7.83, 2.45 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.93 Гц, 1Н), 4.57-4.66 (м, 1Н), 4.19-4.28 (м, 2Н), 3.70-3.80 (м, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 2.05-2.15 (м, 2Н), 1.83-1.94 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 503 (М+Н).
Пример 110. Получение 4-цианофенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 -илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 110 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-гидроксибензонитрил на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.69 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.22-7.35 (м, 3Н), 6.11 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, 1Н), 6.05 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.57-4.65 (м, 1Н), 3.86-3.95 (м, 1Н), 3.76-3.86 (м, 1Н), 3.63-3.72 (м, 1Н), 3.55-3.64 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.09 (видимый широкий с, 2Н), 1.891.99 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 494 (М+Н).
Пример 111. Получение 2,2,2-трифторэтил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 111 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя
2,2,2-трифторэтанол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.09 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.31 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.29 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.20 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.56-4.65 (м, 1Н), 4.44-4.57 (м, 2Н), 3.71-3.83 (м, 2Н), 3.46-3.58 (м, 2Н), 3.11 (с, 3Н), 2.02 (д видимый широкий с, 2Н), 1.86 (видимый широкий с, 2Н). М8 (Ε8Ι) 475 (М+Н).
Пример 112. Получение (1К,5К)-2,2,2-трифторэтил-3-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата
О
Соединение по примеру 112 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя (3 -экзо)-трет-бутил-3 -(1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (пример 25) на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А и 2,2,2-трифторэтанол на 1,1,1трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.20-7.32 (м, 1Н), 6.24 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.09 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.73-4.87 (м, 1Н), 4.54-4.67 (м, 1Н), 4.39-4.55 (м, 3Н), 3.10 (с, 3Н), 2.17-2.30 (м, 2Н), 2.04-2.19 (м, 2Н), 1.68-1 94 (м, 4Н). М8 (Ε8Ι) 501 (М+Н).
Пример 113. Получение 4-(1-(5,5'-бипиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(1Н)-она
- 48 018709
Соединение по примеру 113 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 109, заменяя пиримидин-5-илбороновую кислоту (МауЬпбде) на фенилбороновую кислоту, за исключением того, что сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 10% МеОН в СН2С12).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ч. на млн 9.13 (с, 3Н), 8.84 (с, 2Н), 8.03 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.69 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.65 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.05-6.14 (м, 2Н), 4.76-4.86 (м, 1Н), 4.25-4.35 (м, 2Н), 3.55-3.65 (м, 2Н), 3.28 (с, 3Н), 2.00-2.11 (м, 2Н), 1.58-1.69 (м, 2Н). М8 (ЕБО 505 (М+Н).
Пример 114. Получение 4-(1-(5-(4-хлорфенил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 114 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 106, заменяя 2-хлор-5-(4-хлорфенил)пиримидин (Реакба1е) на 2-хлор-5-пропилпиримидин на стадии В. Реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 140-160°С в течение 50 мин. Сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐОΑс в гексане).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ч. на млн 8.72 (с, 2Н), 8.00-8.05 (м, 2Н), 7.67-7.71 (м, 4Н), 7.65 (д, 1=7.82 Гц, 1Н), 7.40-7.55 (м, 2Н), 6.07-6.13 (м, 2Н), 4.76-4.83 (м, 1Н), 4.24-4.33 (м, 2Н), 3.53-3.62 (м, 2Н), 3.28 (с, 3Н), 2.01-2.09 (м, 2Н), 1.58-1.68 (м, 2Н). М8 (Εδ^ 537 (М+Н).
Пример 115. Получение 4-(1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 115 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 114, заменяя 5-бром-2-фторпиридин (061'101) на 2-хлор-5-(4-хлорфенил)пиримидин.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 8.20 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 8.04-8.09 (м, 2Н), 759-7.64 (м, 2Н), 7.56 (дд, 1=9.05, 2.20 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=7.82 Гц, 1Н), 6.62 (д, 1=9.29 Гц, 1Н), 6.06 (дд, 1=7.58, 2.69 Гц, 1Н), 6.00 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.53-4.60 (м, 1Н), 3.84-3.92 (м, 2Н), 3.41-3.52 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.05-2.14 (м, 2Н), 1.84-1.94 (м, 2Н). М8 (Εδφ 504 (М+Н).
Пример 116. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-фенилпиридин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 116 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 105, заменяя 4-(1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-он на 4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-он, заменяя фенилбороновую кислоту (ΑΗ^Η) на циклопропилбороновую кислоту и заменяя ДМФА на ТГФ. Реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 120°С в течение 10 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ч. на млн 8.37 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 7.95 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.77 (дд, 1=9.05, 2.20 Гц, 1Н), 7.51-7.63 (м, 5Н), 7.34 (т, 1=7.58 Гц, 2Н), 7.21 (т, 1=7.82 Гц, 1Н), 6.90 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 5.98-6.04 (м, 2Н), 4.65-4.73 (м, 1Н), 3.92-4.00 (м, 2Н), 3.26-3.34 (м, 2Н), 3.20 (с, 3Н), 1.92-2.00 (м, 2Н),
1.51-1.61 (м, 2Н). М8 (Εδφ 502 (М+Н).
Пример 117. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(4-(2,2,2-трифторацетамидо)фенил)-1,2-дигидро
- 49 018709 пиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата н
Стадия А. Получение изопропил-4-(1-(4-аминофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Изопропил-4-(1-(4-аминофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя трет-бутил-4-иодофенилкарбамат на 4-бромбензонитрил на стадии С, и расщеплении ВОС защитной группы, появляющейся в ходе реакции. М8 (Е8Ц 372 (М+Н).
Стадия В.
Смесь изопропил-4-(1-(4-аминофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (20 мг, 0,054 ммоль), пиридина (0,022 мл, 0,269 ммоль, ЕМО) и метансульфонилхлорида (0,013 мл, 0,162 ммоль, Αΐάποίι ) в СН2С12 (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (С18 колонка, 20-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 117 (12,4 мг, твердое вещество грязно-белого цвета, 49%) при лиофилизации.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 9.72 (с, 1Н), 7.55 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.24-7.29 (м, 1Н), 7.18 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.05-6.24 (м, 2Н), 4.86-5.01 (м, 1Н), 4.52-4.64 (м, 1Н), 3.76 (видимый широкий с, 2Н), 3.37-3.52 (м, 2Н), 1.93-2.12 (м, 2Н), 1.76-1.88 (м, 2Н), 1.27 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Е8Ц 468 (М+Н).
Пример 118. Получение изопропил-4-(1-(4-ацетамидофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 118 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 117, заменяя ацетилхлорид на метансульфонилхлорид на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ 8.44 (д, 1=1.70 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.29 (д, 1=7.70 Гц, 1Н),
7.18 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.25 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.15 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, 1Н), 4.90-5.02 (м, 1Н), 4.49-4.62 (м, 1Н), 3.76 (видимый широкий с, 2Н), 3.34-3.48 (м, 2Н), 2.14 (с, 3Н), 1.93-2.07 (м, 2Н), 1.80 (видимый широкий с, 2Н). М8 (Е8Ц 449 (М+Н).
Пример 119. Получение изопропил-4-(1-(4-(3-метилуреидо)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 118 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 117, заменяя метилизоцианат на метансульфонилхлорид на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 7.78 (широкий с, 1Н), 7.23-7.29 (м, 1Н), 7.11-7.18 (м, 2Н), 7.05-7.11 (м, 1Н), 6.05-6.17 (м, 2Н), 4.88-5.00 (м, 1Н), 4.51-4.60 (м, 1Н), 3.68-3.81 (м, 2Н), 3.36-3.50 (м, 2Н), 2.79 (с, 3Н), 1.99 (видимый широкий с, 2Н), 1.82 (видимый широкий с, 2Н), 1.27 (д, 1=6.60 Гц, 6Н). М8 (Е8Ц 429 (М+Н).
Пример 120. Получение 4-(1-(5-изопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
Стадия А. Получение проп-1-ен-2-илбороновой кислоты.
К перемешиваемому раствору проп-1-ен-2-илмагнийбромида (0,5Ν раствор в ТГФ, 20 мл, 10,00 ммоль, Α1άπο1ι) в ТГФ (12,00 мл) при комнатной температуре добавляют триметилборат (3,34 мл, 30,0
- 50 018709 ммоль, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем охлаждают до температуры 0°С. К реакционной смеси добавляют хлористый водород (1Ν раствор в Н2О, 12 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2х20 мл). Органические слои объединяют, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме, что дает на выходе 600 мг сырого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия В. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она.
Смесь 4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин2(1Н)-она (103 мг, 0,20 ммоль), карбоната калия (140 мг, 1,02 ммоль, ΕΜ^) и проп-1-ен-2-илбороновой кислоты (52,4 мг, 0,610 ммоль) в ДМФА (1,8 мл) и воде (0,2 мл) дегазируют в вакууме и продувают аргоном. К полученной смеси добавляют дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорида (16,72 мг, 0,020 ммоль, А1бпс11) и затем нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флешхроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐΟΑс в гексане), что дает на выходе 25 мг требуемого продукта в виде твердого вещества светло-желтого цвета. М8 (Ε8Ι) 467 (М+Н).
Стадия С.
Перемешиваемую суспензию 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она (25 мг, 0,054 ммоль) и палладия на активированном угле (20 мг, 10 вес.%, влажность, А1бпс11) в МеОН (10 мл) помещают в атмосферу водорода (1 атм ) на 1 ч. Полученную смесь продувают аргоном и затем фильтруют через 45 мкм шприцевой фильтр. Фильтат концентрируют в вакууме до получения масла желтого цвета. Масло очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты), что дает на выходе 12,3 мг соединения по примеру 120 в виде твердого вещества белого цвета при лиофилизации.
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.22 (с, 2Н), 7.97-8.04 (м, 2Н), 7.52-7.59 (м, 2Н), 7.17 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.02 (дд, 1=7.82, 2.45 Гц, 1Н), 5.98 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.48-4.60 (м, 1Н), 4.04-4.15 (м, 2Н), 3.59-
3.72 (м, 2Н), 3.03 (с, 3Н), 2.68-2.81 (м, 1Н), 1.95-2.09 (м, 2Н), 1.75-1.90 (м, 2Н), 1.18 (д, 1=6.85 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 469 (М+Н).
Пример 121. Получение 4-бутилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4 -илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 110 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-н-бутилфенол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
!Н ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.37 (д, 1=7.15 Гц, 1Н),
7.17 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.00 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.52 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.31 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.62-
4.72 (м, 1Н), 3.89-4.00 (м, 1Н), 3.87 (видимый широкий с, 1Н), 3.66 (видимый широкий с, 1Н), 3.56 (видимый широкий с, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.53-2.66 (м, 2Н), 2.12 (видимый широкий с, 2Н), 1.88-1.98 (м, 2Н),
1.52-1.64 (м, 2Н), 1.27-1.42 (м, 2Н), 0.92 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 525 (М+Н).
Пример 122. Получение 4-(1-(5-циклогексенилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 122 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 109, заменяя циклогексенилбороновую кислоту (СотЫ-Рйок) на фенилбороновую кислоту.
!Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ ч. на млн 8.43 (с, 2Н), 8.03 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.68 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.64 (д, 1=7.82 Гц, 1Н), 6.02-6.15 (м, 3Н), 4.70-4.84 (м, 1Н), 4.16-4.29 (м, 2Н), 3.44-3.57 (м, 2Н), 3.28 (с, 3Н), 2.25-2.35 (м, 2Н), 2.09-2.19 (м, 2Н), 1.93-2.07 (м, 2Н), 1.65-1.76 (м, 2Н), 1.53-1.64 (м, 4Н). М8 (Ε8Ι) 507 (М+Н).
Пример 123. Получение бифенил-4-ил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата
- 51 018709
Соединение по примеру 123 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя бифенил-4-ол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.63 (д, 1=7.70 Гц, 2Н), 7.58 (т, 1=1.91 Гц, 4Н), 7.44 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 7.35 (т, 1=6.87 Гц, 1Н), 7.24-7.28 (м, 1Н), 7.19 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.09 (дд, 1Н), 6.01 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.54-4.66 (м, 1Н), 3.94 (видимый широкий с, 1Н), 3.84 (видимый широкий с, 1Н), 3.67 (видимый широкий с, 1Н), 3.69 (видимый широкий с, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.10 (видимый широкий с, 2Н),
1.95 (видимый широкий с, 2Н). Μ8 (Ε80 555 (М+Н).
Пример 124. Получение 4-пентилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-и.юкси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 124 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-пентилфенол (Л1Га Лс^аг) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.10 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.38 (д, 1=7.15 Гц, 1Н),
7.17 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.00 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.57 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.34 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, 1Н), 4.624.75 (м, 1Н), 3.79-4.03 (м, 2Н), 3.62 (м, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 2.46-2.71 (м, 2Н), 2.13 (видимый широкий с, 2Н), 1.93 (м, 2Н), 1.52-1.69 (м, 2Н), 1.22-1.44 (м, 4Н), 0.89 (т, 1=6.87 Гц, 3Н). Μ8 (Е8Ц 539 (М+Н).
Пример 125. Получение 4-этоксифенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 125 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-этоксифенол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.09 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.35 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.01 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.87 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.48 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.29 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.61-
4.72 (м, 1Н), 4.01 (кв., 1=6.78 Гц, 2Н), 3.93 (видимый широкий с, 1Н), 3.80-3.89 (м, 1Н), 3.60-3.70 (м, 1Н),
3.55 (видимый широкий с, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.12 (видимый широкий с, 2Н), 1.86-1.98 (м, 2Н), 1.41 (т, 1=6.87 Гц, 3Н). Μ8 (Е8Ц 513 (М+Н).
Пример 126. Получение 4-(трифторметокси)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 126 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-(трифторметокси)фенол (Α1άΓίοΗ) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
1Н ЯМР (500 МГц, СОСЕ) 8.10 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.38 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.15 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.56 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.33 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.614.78 (м, 1Н), 3.90-4.01 (м, 1Н) 3.85 (видимый широкий с, 1Н), 3.68 (видимый широкий с, 1Н), 3.57 (видимый широкий с, 1Н), 3.12 (с, 3Н), 2.13 (видимый широкий с, 2Н), 1.87-1.99 (м, 2Н). Μ8 (Ε8β 553 (М+Н).
Пример 127. Получение 4-(1-(5-изобутилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
- 52 018709
Соединение по примеру 127 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 120, стадия В и С, заменяя 2-метилпроп-1-енилбороновую кислоту (8уп1йошх) на проп-1-ен-2-илбороновую кислоту на стадии В. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐОАс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ ч. на млн 8.14 (с, 2Н), 8.07 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.23 (д, 1=7.82 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=7.82, 2.45 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4 53-4 62 (м, 1Н), 4.14-4.24 (м, 2Н), 3.60-3.71 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.30 (д, 1=7.34 Гц, 2Н), 2.03-2.13 (м, 2Н), 1.81-1.90 (м, 2Н), 1.701.80 (м, 1Н), 0.91 (д, 1=6.85 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 483 (М+Н).
Пример 128. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата, ТЕА соли
Соединение по примеру 128 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 2-иодопиридин (ТС1) на 4-бромбензонитрил на стадии С.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 8.56 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.94 (тд, 1=7.7, 1.7 Гц, 1Н), 7.82 (д, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.74 (д, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.44 (дд, 1=6.8, 5.1 Гц, 1Н), 6.09 (дд, 1=7.8, 2.7 Гц, 1Н), 5.99 (д, 1=2.5 Гц, 1Н), 4.77 (§р1, 1=6.3 Гц, 1Н), 4.63-4.71 (м, 1Н), 3.64-3.74 (м, 2Н), 3.22 (т, 1=10.0 Гц, 2Н), 1.84-2.01 (м, 2Н), 1.441.65 (м, 2Н), 1.18 (д, 1=6.3 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 358 (М+Н).
Пример 129. Получение 4-(1-(5-этилпиридин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Соединение по примеру 129 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 116, заменяя этилбороновую кислоту (А1Га Аекаг) на фенилбороновую кислоту, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 120-130°С в течение 25 мин и сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С18 колонка, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты), что дает на выходе 4,7 мг соединения по примеру 129 при лиофилизации.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ч. на млн 8.02 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.97 (с, 1Н), 7.69 (д, 1=8.31 Гц, 1Н),
7.55 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.22 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.90 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 6.06 (с, 1Н), 6.04 (с, 1Н), 4.59-4.70 (м, 1Н), 3.73-3.90 (м, 4Н), 3.03 (с, 3Н), 2.54 (кв., 1=7.66 Гц, 2Н), 1.99-2.19 (м, 4Н), 1.18 (т, 1=7.58 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 454 (М+Н).
Пример 130. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(пиридин-4-ил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 130 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 113, заменяя пиридин-4-илбороновую кислоту (Егопйег 8с1епИГ1с) на пиримидин-5-илбороновую кислоту. Полученное твердое вещество промывают СН2С12 на конечной стадии очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ч. на млн 8.88 (с, 2Н), 8.56-8.62 (м, 2Н), 7.99-8.08 (м, 2Н), 7.67-7.75 (м, 4Н), 7.65 (д, 1=7.82 Гц, 1Н), 6.10-6.14 (м, 1Н), 6.09 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.78-4.86 (м, 1Н), 4.24-4.44 (м, 2Н), 3.55-3.72 (м, 2Н), 3.29 (с, 3Н), 1.99-2.15 (м, 2Н), 1.58-1.75 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 504 (М+Н).
Пример 131. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(пиридин-3-ил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
- 53 018709
Соединение по примеру 131 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 113, заменяя пиридин-3-илбороновую кислоту (Егопйсг 8с1сп!1йс) на пиримидин-5-илбороновую кислоту.
!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ ч. на млн 8.89 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 8.78 (с, 2Н), 8.53 (дд, 1=4.65, 1.71 Гц, 1Н), 8.05-8.10 (м, 1Н), 8.00-8.05 (м, 2Н), 7.67-7.73 (м, 2Н), 7.65 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 7.43-7.49 (м, 1Н), 6.10-6.15 (м, 1Н), 6.09 (д, 1=2.93 Гц, 1Н), 4.76-4.86 (м, 1Н), 4.24-4.35 (м, 2Н), 3.55-3.66 (м, 2Н), 3.29 (с, 3Н), 2.00-2.12 (м, 2Н), 1.57-1.71 (м, 2Н). М8 (Е8Г) 504 (М+Н).
Пример 132. Получение 4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(пиридин-3ил)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Стадия А. Получение трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Перемешиваемую смесь 4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (1,2 г, 10,8 ммоль, получают в соответствии с методикой, описанной на стадии примера 8), трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1карбоксилата (4,83 г, 17,3 ммоль, получают в соответствии с методикой, описанной на стадии С примера 1) и карбоната калия (3,13 г, 22,7 ммоль) в ДМФА (45 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 14 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют Е!ОАс и Н2О и водный слой дополнительно экстрагируют Е!ОАс (5х). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (Ыа28О4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 10% МсОН/СН2С12), что дает на выходе 1,23 г (38,7%) продукта в виде твердого вещества розоватого цвета. М8 (Е§[) 295 (М+Н).
Стадия В. Получение трет-бутил-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь 3-иодопиридина (287 мг, 1,400 ммоль, ТС1), трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата (206 мг, 0,7 ммоль), хинолин-8-ола (40,6 мг, 0,280 ммоль, АИа Аскаг), иодида медиД) (9,49 мкл, 0,280 ммоль, А1йг1сН) и карбоната цезия (296 мг, 0,910 ммоль, А1йг1сН) в ЭМ8О (0,8 мл) нагревают при температуре 125°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!ОАс и водой и фильтруют. Фильтат разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Ыа28О4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (0-10% смесь МсОН/СН2С12), что дает указанное в заголовке соединение (165,7 мг, 64%) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е8!) 372 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-(пиперидин-4-илокси)-1-(пиридин-3-ил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида.
Смесь трет-бутил-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (142 мг, 0,382 ммоль), хлористого водорода (4,0М раствор в 1,4-диоксане, 1,5 мл, А1йг1сН) в МеОН (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и затем концентрируют, что дает продукт (115 мг) в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Е8!) 272 (М+Н).
Стадия Ό.
Смесь 4-(пиперидин-4-илокси)-1-(пиридин-3-ил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида (30,8 мг, 0,1 ммоль), 2-хлор-5-пропилпиримидина (31,3 мг, 0,200 ммоль, МауЬгИдс) и карбоната цезия (81 мг, 0,25 ммоль, АНпсН) в ДМФА (0,6 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения (160°С, 30 мин). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 0-85% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 132 (4,1 мг, клейкое твердое вещество грязно-белого цвета, 10,5%) при лиофилизации.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.86 (с, 1Н), 8.78 (д, 1=4.40 Гц, 1Н), 8.43 (с, 2Н), 8.22 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.78 (дд, 1=7.97, 5.22 Гц, 1Н), 7.37 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.34 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.26 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.67-4.82 (м, 1Н), 3.95-4.19 (м, 4Н), 2.55 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 2.01-2.22 (м, 4Н), 1.57-1.73 (м, 2Н), 0.99 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Е8Г) 292 (М+Н).
Пример 133. Получение 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(пиридин-3ил)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
- 54 018709
Соединение по примеру 133 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 132, заменяя 2-хлор-5-этилпиримидин (А1йпс11) на 2-хлор-5-пропилпиримидин на стадии Ό.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.94 (с, 1Н), 8.81 (д, 1=4.40 Гц, 1Н), 8.43 (с, 2Н), 8.31 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.86 (дд, 1=7.70, 5.50 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.38 (с, 1Н), 6.30 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 2Н), 4.74-4.81 (м, 1Н), 3.94-4.18 (м, 4Н), 2.63 (кв., 1=7.70 Гц, 2Н), 2.01-2.23 (м, 4Н), 1.28 (т, 1=7.70 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 378 (М+Н).
Пример 134. Получение 4-трет-пентилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 134 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-трет-пентилфенол (А1йпс11) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.29-7.33 (м, 3Н), 7.03 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.25 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.19 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.54-4.68 (м, 1Н), 3.93 (видимый широкий с, 1Н), 3.84 (видимый широкий с, 1Н), 3.64 (видимый широкий с, 1Н), 3.55 (видимый широкий с, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.10 (видимый широкий с, 2Н), 1.85-1.98 (м, 2Н), 1.63 (кв., 1=7.70 Гц, 2Н), 1.27 (с, 6Н), 0.68 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 539 (М+Н).
Пример 135. Получение 4-(трифторметил)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 135 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-(трифторметил)фенол (1ап§8еп) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.63 (дд, 1=14.30, 8.80 Гц, 4Н), 7.35 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.25 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.45 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.27 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.63-4.72 (м, 1Н), 3.893.99 (м, 1Н), 3.85 (видимый широкий с, 1Н), 3.68 (видимый широкий с, 1Н), 3.51-3.63 (м, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.13 (видимый широкий с, 2Н), 1.88-2.01 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 537 (М+Н).
Пример 136. Получение 4-циклопропилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение 4-бромфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
К смеси 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида (154 мг, 0,40 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,35 мл, 0,20 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) при комнатной температуре добавляют 4-бромфенилхлорформиат (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 2, заменяя 4-бромфенол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол) в СН2С12 (1,0 мл) Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют СН2С12 и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (На28О4) и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (0-100% смесь ΕΐΟΑс/гексан), что дает указанное в заголовке соединение (159 мг, 73%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. М8 (Ε8Ι) 547, 549 (М+Н).
Стадия В.
Смесь 4-бромфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (38,3 мг, 0,07 ммоль), дихлорметанового комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)
- 55 018709 ферроценпалладия(П) дихлорида (5,76 мг, 7,00 мкмоль, СотЫрйок Са1а1у5(5. Ιηο.). циклопропилбороновой кислоты (18,04 мг, 0,210 ммоль, А1бпс11) и карбоната цезия (114 мг, 0,350 ммоль, А1бпс11) в ДМФА (0,5 мл) и воде (0,1 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения (120°С, 20 мин). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 30-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 136 (4,1 мг, твердое вещество, окрашенное в бежевый цвет, 19%) при лиофилизации.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.28 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 7.06 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.99 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.12-6.19 (м, 2Н), 4.53-4.67 (м, 1Н), 3.91 (видимый широкий с, 1Н), 3.83 (видимый широкий с, 1Н), 3.63 (видимый широкий с, 1Н), 3.49-3.57 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.09 (видимый широкий с, 2Н), 1.81-1.99 (м, 3Н), 0.94 (кв., 1=6.60 Гц, 2Н), 0.59-0.73 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 509 (М+Н).
Пример 137. Получение 4-(2-метилпроп-1-енил)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 137 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 136, заменяя 2-метилпроп-1-енилбороновую кислоту (8уп11юшх) на циклопропилбороновую кислоту на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.32 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.21 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.05 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.33 (с, 1Н), 6.19-6.26 (м, 2Н), 4.65 (д, 1=3.30 Гц, 1Н), 3.94 (видимый широкий с, 1Н), 3.85 (видимый широкий с, 1Н), 3.65 (видимый широкий с, 1Н), 3.56 (видимый широкий с, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.11 (видимый широкий с, 2Н), 1.88-1.96 (м, 2Н), 1.90 (с, 3Н), 1.85 (с, 3Н). М8 (Ε8Ι) 523 (М+Н).
Пример 138. Получение 4-8ес-бутилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 138 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-кес-бутилфенол (Л1бпс11) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С11С1;) δ 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.37 (д, 1=7.70 Гц, 1Н),
7.17 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.02 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.52 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.31 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.64-
4.72 (м, 1Н), 3.97 (видимый широкий с, 1Н), 3.85 (видимый широкий с, 1Н), 3.66 (видимый широкий с, 1Н), 3.56 (видимый широкий с, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.54-2.65 (м, 1Н), 2.12 (видимый широкий с, 2Н), 1.86-
1.96 (м, 2Н), 1.53-1.63 (м, 2Н), 1.22 (д, 1=7.15 Гц, 3Н), 0.82 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 525 (М+Н).
Пример 139. Получение 4-этил-2-метоксифенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 139 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-этил-2-метоксифенол (А1£а Аекаг) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.33 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.98 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.74-6.80 (м, 2Н), 6.36 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.24 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.61-4.69 (м, 1Н), 3.98 (видимый широкий с, 1Н), 3.79-3.87 (м, 1Н), 3.84 (с, 3Н), 3.67 (видимый широкий с, 1Н),
3.55 (видимый широкий с, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.64 (кв., 1=7.70 Гц, 2Н), 2.11 (видимый широкий с, 2Н), 1.92 (видимый широкий с, 2Н), 1.24 (т, 1=7.70 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 527 (М+Н).
Пример 141. Получение 4-(1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
- 56 018709
Соединение по примеру 141 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 106, заменяя 2-хлор-5-метоксипиримидин ^16601) на 2-хлор-5-пропилпиримидин на стадии В, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают при температере 100°С в течение 3 дней и сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ЕΐΟΑс в гексане).
Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ ч. на млн 8.20 (с, 2Н), 7.98-8.06 (м, 2Н), 7.65-7.73 (м, 2Н), 7.63 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.06-6.13 (м, 1Н), 6.04 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.67-4.79 (м, 1Н), 4.07-4.20 (м, 2Н), 3.76 (с, 3Н), 3.35-3.47 (м, 2Н), 3.27 (с, 3Н), 1.94-2.04 (м, 2Н), 1.49-1.64 (м, 2Н). М8 (Е8Ц 457 (М+Н).
Пример 142. Получение 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида
Стадия А. Получение 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола.
Суспензию пиперидин-4-ола (12 г, 119 ммоль), 2-хлор-5-пропилпиримидина (20,44 г, 131 ммоль) и карбоната калия (49,2 г, 356 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагревают при температуре 110°С в течение 12 ч. Смесь разбавляют ЕΐΟΑс (250 мл) и промывают трижды водой, сушат над №28О4 и концентрируют, что дает масло желтого цвета. Масло очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, 0-10% смесь МеОН/СН2С12), что дает на выходе продукт (19 г, 86 ммоль, 72,4% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е8Д 222.2 (М+1).
Стадия В. Получение 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната.
К смеси 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола (16,1 г, 72,8 ммоль) и триэтиламина (10,14 мл, 72,8 ммоль) в СН2С12 (150 мл) при температуре 0°С добавляют метансульфонилхлорид (4,76 мл, 80 ммоль) медленно. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч смесь гасят 15 мл воды, а затем 15 мл 1Ν раствором НС1. Органический слой собирают и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенные органические слои затем промывают насыщенным водным раствором NаΗСΟз и рассолом. После высушивания над №28О4 органический слой концентрируют, что дает требуемый продукт 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат (21 г, 70,1 ммоль, 96% выход) в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е8Д 300.2 (М+1).
Стадия С. Получение 4-(бензилокси)-1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она.
4-(Бензилокси)пиридин-2(1Н)-он (6,12 г, 30,4 ммоль) в колбе для извлечения продукта объемом 500 мл помещают под вакуумом на 5 мин, затем помещают в атмосферу азота и добавляют ДМФА (100 мл), чтобы получить суспензию. Добавляют NаΗ (60% в масла) (1,271 г, 31,8 ммоль) в течение 10 мин, наблюдая медленное газообразование. Через 60 мин суспензия рыжего цвета становится густой и светлеет. Через 60 мин добавляют 1,2-дифтор-4-(метилсульфонил)бензол (5,31 г, 27,6 ммоль) и реакционную смесь помещают на масляную баню при температуре 110°С в атмосфере азота на 70 мин, чтобы получить суспензию рыжего цвета. К реакционной смеси добавляют 400 мл воды и 400 мл ЕΐΟΑс, удаляют водный слой, промывают органический слой 400 мл рассола, сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 12 г порошка бледно-желтого цвета. Его очищают с помощью флеш-хроматографии (0,75-1,00% смесь МеОН/СН2С12) с последующей перекристаллизацией из ЕΐΟΑс, что дает на выходе 5,39 г (14,4 ммоль, 52% выход) продукта в виде порошка белого цвета. М8 (Е8Д 374.4 (М+1).
Стадия Ό. Получение 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она.
В колбу для извлечения продукта объемом 1 л добавляют 10% палладий на угле (1,75 г, 16,44 ммоль), помещают под вакуум на 5 мин, затем продувают азотом. Добавляют по 20 мл каждого из СН2С12/МеОН/ТГФ для увлажнения твердого вещества, затем добавляют суспензию 4-(бензилокси)-1-(2фтор-4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (5,38 г, 14,41 ммоль) в ~80 мл каждого из СН2С12/МеОН/ТГФ (общее количество по 100 мл каждого растворителя), поддерживая поток азота над смесью. Затем его быстро помещают под вакуум и затем помещают в атмосферу водорода на 105 мин, фильтруют через 60x60 мм плотный слой из Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала, используя дополнительно 200 мл каждого из МеОН и СН2С12, и концентрируют фильтат, что дает 4,4 г сырого продукта в виде порошка грязно-белого цвета. М8 (Е8Д 284.3 (М+1).
Стадия Е.
К 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-ону (4,4 г, 15,53 ммоль) в колбе для извлечения продукта объемом 200 мл добавляют 75 мл ДМФА, смесь перемешивают в течение 5 мин, что
- 57 018709 бы способствовать частичной солюбилизации, затем добавляют 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин4-илметансульфонат (6,9 г, 23,05 ммоль) и доводят до полного растворенния, в то время как некоторое количество пиридона остается нерастворенным. Добавляют карбонат цезия (15,18 г, 46,6 ммоль) и помещают на масляную баню при температуре 90°С в атмосфере азота на 225 мин, чтобы получить суспензию коричневато-рыжего цвета. Добавляют реакционную смесь к 500 мл Е!ОАс, затем промывают водой (250 мл затем 3x150 мл), органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют, что дает 8,7 г твердого вещества желтого цвета, которое очищают с помощью флешхроматографии (50-100% Е!ОАс в гексане, затем 0-50% МеОН в Е!ОАс), что дает 5,3 г (10,9 ммоль) твердого вещества грязно-белого цвета, которое затем перекристаллизовывают из смеси Е!ОАс/гексан, что дает электростатическое твердое вещество белого цвета. К этому продукту добавляют 100 мл этанола, что дает суспензию, к которой добавляют 7,33 мл 6Ν водного раствора НС1 (44 ммоль = 4 экв.). Почти все растворяется после образования осадка белого цвета. Перемешивают в течение 45 мин, затем растворитель удаляют в вакууме, что дает 5,2 г порошка грязно-белого цвета. Добавляют 100 мл этанола и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Твердое вещество только частично растворяется. Дают возможность остыть до комнатной температуры с перемешиванием. Фильтруют через 10 мин при комнатной температуре и твердое вещество промывают 2x10 мл этанола и 2x20 мл гексана. Сушат в вакууме, что дает соединение по примеру 142 (4,8 г, 9,1 ммоль, 59%) в виде порошка грязнобелого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 0.98 (т, 1=7.42 Гц, 3Н), 1.60-1.70 (м, 2Н), 2.07-2.20 (м, 4Н), 2.55 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 4.05-4.22 (м, 2Н), 4.28-4.43 (м, 2Н), 4.73 (широкий с, 1Н), 6.06 (с, 1Н), 6.11 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.18 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.64 (т, 1=7.15 Гц, 1Н), 7.87 (т, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.42 (с, 2Н). М8 (ЕМ) 487.6 (М+1).
Пример 143. Получение 4-бром-2-метилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 143 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-бром-2-метилфенол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 8.11 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.68 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.60 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.43 (д, 1=1.65 Гц, 1Н), 7.35 (дд, 1=8.52, 2.47 Гц, 1Н), 6.98 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 6.29 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н),
6.10 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.77-4.84 (м, 1Н), 4.00 (видимый широкий с, 1Н), 3.83 (видимый широкий с, 1Н), 3.70 (видимый широкий с, 1Н), 3.49-3.57 (м, 1Н), 3.18 (с, 3Н), 2.06-2.22 (м, 2Н), 2.19 (с, 3Н), 1.81-1.94 (м, 2Н). М8 (ЕМ) 561, 563 (М+Н).
Пример 144. Получение 4-изобутилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Суспензию 4-(2-метилпроп-1-енил)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,057 ммоль) и палладия на угле (10 вес.%, влажность) (20 мг, 0,188 ммоль, А1бпс11) в МеОН (4,0 мл) и ДМФА (0,5 мл) помещают в атмосферу водорода (из баллона) на 2 ч и вводят дополнительное количество палладия на угле (20 мг). Полученную смесь постоянно перемешивают в атмосфере водорода (из баллона) в течение 5 ч, разбавляют СН2С12, фильтруют через плотный слой из Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала, и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 30-100% метанола в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 144 (21,4 мг, твердое вещество желтого цвета, 71%) при лиофилизации.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСБ) 8.10 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.38 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.14 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.00 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.56 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.33 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, 1Н), 4.624.74 (м, 1Н), 3.89-4.04 (м, 1Н), 3.85 (видимый широкий с, 1Н), 3.85 (видимый широкий с, 1Н), 3.57 (видимый широкий с, 1Н), 3.12 (с, 3Н), 2.46 (д, 1=7.15 Гц, 2Н), 2.13 (видимый широкий с, 2Н), 1.89-1.98 (м, 2Н), 1.80-1.89 (м, 1Н), 0.90 (д, 1=6.60 Гц, 6Н). М8 (ЕМ) 525 (М+Н).
Пример 145. Получение 4-бром-2-фторфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата
- 58 018709
Соединение по примеру 145 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-бром-2-фторфенол (А1бпсб) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8.07 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.33 (дд, 1=9.35, 2.20 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (м, 2Н), 7.08 (т, 1=8.52 Гц, 1Н), 6.08 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.99 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.564.65 (м, 1Н), 3.84-3.96 (м, 1Н), 3.74-3.84 (м, 1Н), 3.64-3.74 (м, 1Н), 3.54-3.64 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.08 (видимый широкий с, 2Н), 1.95 (видимый широкий с, 2Н). М8 (Ε80 565, 567 (М+Н).
Пример 146. Получение 2-метокси-4-пропилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 146 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 2-метокси-4-пропилфенол (8АЕС) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8.09 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.33 (д, 1=7.15 Гц, 1Н),
6.97 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.71-6.79 (м, 2Н), 6.37 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.25 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, 1Н), 4.58-4.70 (м, 1Н), 3.91-4.02 (м, 1Н), 3.83 (с, 3Н), 3.77-3.88 (м, 1Н), 3.61-3.71 (м, 1Н), 3.55 (видимый широкий с, 1Н),
3.11 (с, 3Н), 2.57 (т, 1=7.70 Гц, 2Н)), 2.12 (видимый широкий с, 2Н), 1.93 (видимый широкий с, 2Н), 1.581.69 (м, 2Н), 0.95 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Γ) 541 (М+Н).
Пример 147. Получение 6-бромпиридин-3-ил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 147 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 6-бромпиридин-3-ол (8упсбет ОНС) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В, за исключением того, что указанное в заголовке соединение очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ 8.23 (д, 1=3.30 Гц, 1Н), 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.50 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.41 (дд, 1=8.80, 2.75 Гц, 1Н), 7.25 (д, 1=7.24 Гц, 1Н), 6.09 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 6.00 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.55-4.65 (м, 1Н), 3.85-3.93 (м, 1Н), 3.75-3.83 (м, 1Н), 3.65-3.73 (м, 1Н), 3.55-3.63 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.02-2.14 (м, 2Н), 1.91-2.00 (м, 2Н). М8 (Ε8Σ) 548, 550 (М+Н).
Пример 148. Получение 2-метил-4-пропилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение (2)-2-метил-4-(проп-1-енил)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь 4-бром-2-метилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата (32,5 мг, 0,058 ммоль, пример 143), дихлорметанового комплекса 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорида (4,76 мг, 5,79 мкмоль, СотЫрбоз Са!а1уз!з, Шс.), (2)-проп-1-енилбороновой кислоты (14,92 мг, 0,174 ммоль, А1бпс11) и карбоната цезия (94 мг, 0,289 ммоль, А1бпс11) в ДМФА (0,6 мл) и воде (0,12 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения (100°С, 20 мин). Реакционную смесь очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 40-100% метанол в воде, содержащей 0,05% раствор трифторуксусной кислоты), что дает указанное в заголовке соединение (21,8 мг, твердое вещество желтого цвета, 72%) при лиофилизации. М8 (Ε80 523 (М+Н).
Стадия В.
Соединение по примеру 148 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 144, заме
- 59 018709 няя ^)-2-метил-4-(проп-1-енил)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилат на 4-(2-метилпроп-1-енил)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 8.10 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.35 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.93-7.04 (м, 3Н), 6.48 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.29 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.64-4.71 (м, 1Н), 3.92-4.04 (м, 1Н), 3.81-3.92 (м, 1Н), 3.68 (видимый широкий с, 1Н), 3.56 (видимый широкий с, 1Н), 3.12 (с, 3Н), 2.54 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 2.07-2.22 (м, 2Н), 2.19 (с, 3Н), 1.93 (видимый широкий с, 2Н), 1.56-1.68 (м, 2Н), 0.94 (т, 1=7.15 Гц, 3Н). М8 (Е81) 525 (М+Н).
Пример 149. Получение 2-фтор-4-пропилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 149 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 148, заменяя 4-бром-2-фторфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на 4-бром-2-метилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСР) δ 8.09 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.32 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.07 (т, 1=8.25 Гц, 1Н), 6.91-7.00 (м, 2Н), 6.31 (д, 1=2.47 Гц, 2Н), 6.22 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.60-4.72 (м, 1Н), 388-3.99 (м, 1Н), 3.83 (видимый широкий с, 1Н), 3.68 (видимый широкий с, 1Н), 3.57 (видимый широкий с, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.50-2.61 (м, 2Н), 2.11 (видимый широкий с, 2Н), 1.94 (видимый широкий с, 2Н), 1.57-1.69 (м, 2Н), 0.94 (т, 1=1.15 Гц, 3Н). М8 (Е81) 529 (М+Н).
Пример 150. Получение ^)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(проп-1-енил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 150 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 109, заменяя (У)-проп-1-енилбороновую кислоту (А1бпс11) на фенилбороновую кислоту, за исключением того, что сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ЕЮАс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСО) δ ч. на млн 8.31 (с, 2Н), 8.07 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.31 Гц, 2Н),
7.23 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.17 (д, 1=10.76 Гц, 1Н), 6.05-6.10 (м, 1Н), 6.02 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 5.72-5.83 (м, 1Н), 4.55-4.63 (м, 1Н), 4.16-4.25 (м, 2Н), 3.65-3.76 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.02-2.14 (м, 2Н), 1.88 (д, 1=1.34 Гц, 3Н), 1.80-1.86 (м, 2Н). М8 (Ή8Ι) 467 (М+Н).
Пример 151. Получение 4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(2-фтор-4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, ТРА соли
Стадия А. Получение 4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она.
Смесь 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида (100 мг, 0,248 ммоль, получают в соответствии с методикой, описанной в примере 9), 5-бром-2хлорпиримидина (144 мг, 0,745 ммоль) и карбоната цезия (324 мг, 0,993 ммоль) в ДМФА (3 мл) помещают при микроволновом облучении и нагревают при температуре 160°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (30 мл) и трижды промывают водой. Органический слой сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении, что дает сырое твердое вещество желтого цвета. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, 0-100% смесь ЕЮАс/гексан), что дает твердое вещество белого цвета (70 мг, 53,9%). М8 (Е81) 523 (М+Н).
Стадия В.
В пробирку для микроволнового облучения добавляют 4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)-1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-он (70 мг, 0,134 ммоль), циклопропилборо
- 60 018709 новую кислоту (34,5 мг, 0,401 ммоль), дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорида (11,00 мг, 0,013 ммоль), К2СО3 (55,5 мг, 0,401 ммоль), ДМФА (2 мл) и воду (0,5 мл). Смесь нагревают при температуре 125°С при микроволновом облучении в течение 20 мин. Смесь разбавляют ЕΐОΑс (20 мл) и промывают водой (3х). Органический слой собирают и упаривают, что дает масло желтого цвета. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С18 колонка, 20-90% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствор трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 151 (4,5 мг, 7%) в виде масла белого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, С11С1;) δ ч. на млн 8.36 (с, 2Н), 7.75-7.93 (м, 2Н), 7.56-7.67 (м, 1Н), 7.18-7.25 (м, 1Н), 6.43 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.25 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.75-4.79 (м, 1Н), 3.90-4.15 (м, 4Н), 3.13 (с, 3Н), 1.97-2.23 (м, 4Н), 1.73-1.92 (м, 1Н), 0.97-1.16 (м, 2Н), 0.57-0.83 (м, 2Н). М8 (ЕБЦ 485 (М+Н).
Пример 152. Получение 2-хлор-4-пропилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение 4-бром-2-хлорфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
4-Бром-2-хлорфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-бром-2хлорфенол (Обпсй) на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В. М8 (Е8Ц 581, 583 (М+Н).
Стадия В.
Соединение по примеру 152 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 148, заменяя 4-бром-2-хлорфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на 4-бром-2-метилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А.
1Н ЯМР (500 МГц, С11С1;) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.21-7.29 (м, 1Н), 7.02-
7.15 (м, 2Н), 6.11 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.04 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.55-4.68 (м, 1Н), 3.96 (видимый широкий с, 1Н), 3.82 (видимый широкий с, 1Н), 3.70 (видимый широкий с, 1Н), 3.58 (видимый широкий с, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.49-2.62 (м, 2Н), 2.04-2.19 (м, 2Н), 1.94 (видимый широкий с, 2Н), 1.55-1.70 (м, 2Н), 0.94 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (ЕБЦ 545 (М+Н).
Пример 153. Получение 6-пропилпиридин-3-ил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата, ΤΡΑ соли
Соединение по примеру 153 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 148, заменяя 6-бромпирид ин-3 -ил-4-( 1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (пример 147) на 4-бром-2-метилфенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А.
1Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.63 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.76 (дд, 1=8.80, 2.20 Гц, 1Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.38 (д, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.26 (д, 1=7.70, 1Н), 6.10 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.57-4.68 (м, 1Н), 3.84-3.95 (м, 1Н), 3.74-3.81 (м, 1Н), 3.65-3.74 (м, 1Н), 3.57-3.65 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.92 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 2.04-2.15 (м, 2Н), 1.91-2.02 (м, 2Н), 1.73-1.86 (м, 2Н), 1.00 (т, 1=7.15 Гц, 3Н). М8 (ЕБЦ 512 (М+Н).
Пример 154. Получение 4-(3,3,3-трифторпропил)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение (Е)-1-(бензилокси)-4-(3,3,3-трифторпроп-1-енил)бензола.
Смесь 4-(бензилокси)фенилбороновой кислоты (1026 мг, 4,50 ммоль, ΑΚη Αе5а^), (Е)-1-бром-3,3,3трифторпроп-1-ена (262 мг, 1,5 ммоль, 8упОие81), дихлорметанового комплекса 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорида (122 мг, 0,15, СотЫрйок Са1а1ук15, Ичс.) и карбо
- 61 018709 ната цезия (2444 мг, 7,50 ммоль, Α16γκ1ι) в воде (0,5 мл) и ДМФА (3,0 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения (90°С, 20 мин). Реакционную смесь разбавляют ΕΐΟΑс и фильтруют. Фильтат промывают водой и рассолом, сушат (NΑ28Ο4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% смесь ΕΐΟΑс/гексан), что дает на выходе указанное в заголовке соединение (310 мг, 74%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Стадия В. Получение 4-(3,3,3-трифторпропил)фенола.
Раствор (Е)-1-(бензилокси)-4-(3,3,3-трифторпроп-1-енил)бензола (305 мг, 1,096 ммоль) и палладия на угле (305 мг, 10 вес.%, влажность, Α16πΗι) в МеОН (15 мл) и ТГФ (5 мл) помещают в атмосферу водорода (1 атм) на 4 ч. Полученную смесь разбавляют СИ2С12 и фильтруют через плотный слой из Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала. Фильтат упаривают при пониженном давлении и затем очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 30% смесь ΕΐΟΑс/гексан), что дает на выходе указанное в заголовке соединение (151 мг, 72%) в виде бесцветного масла. М8 (Ε8Ι) 189 (М-Н).
Стадия С.
Соединение по примеру 154 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя 4-(3,3,3-трифторпропил)фенол на 1,1,1-трифтор-2-пропанол на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СЧХ'Е) δ 8.10 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.33 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.20 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.06 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.40 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.25 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 4.594.71 (м, 1Н), 3.94 (видимый широкий с, 1Н), 3.79-3.91 (м, 1Н), 3.60-3.71 (м, 1Н), 3.51-3.60 (м, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.81-2.94 (м, 2Н), 2.29-2.47 (м, 2Н), 2.11 (видимый широкий с, 2Н), 1.84-1.98 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 565 (М+Н).
Пример 155. Получение 1-(4-(метилтио)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(Ш)-она
Стадия А. Получение бензил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору бензил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (3,55 мл, 23,4 ммоль, Α16πΗι) и Εΐ3Ν (7,18 мл, 51,5 ммоль, Α16γχ1ι) в СИ2С12 (25 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям раствор метансульфонилхлорида (1,99 мл, 25,8 ммоль, Α^οδ) в СИ2С12 (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и промывают 1Ν водным раствором Ηί.Ί, Н2О и рассолом. Органический слой сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме, что дает на выходе 7,43 г требуемого продукта в виде масла желтого цвета. М8 (Ε8Ι) 314 (М+Н).
Стадия В. Получение бензил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Перемешиваемую суспензию бензил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата (1,97 г,
6,30 ммоль), 4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (0,50 г, 4,5 ммоль, Α16γκ1ι), карбоната калия (1,43 г, 10,6 ммоль, ΕΜ^) и ДМФА (25 мл) нагревают при температуре 140°С в течение 2,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют Н2О и экстрагируют ΕΐΟΑс (2х). Органические слои объединяют и промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме до получения масла светло-желтого цвета. Масло очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 10% МеОН в СИ2С12), что дает на выходе 550 мг требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι) 329 (М+Н).
Стадия С. Получение бензил-4-(1-(4-(метилтио)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Смесь бензил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (697 мг, 2,12 ммоль), (4-бромфенил)(метил)сульфана (431 мг, 2,12 ммоль, Α16γχ1ι), хинолин-8-ола (61,6 мг, 0,425 ммоль, Α1Γ;·ι Αе8а^), карбоната калия (381 мг, 2,76 ммоль, ΕΜ^), иодида медиД) (81 мг, 0,43 ммоль, Α1Γη Αе8а^) в ЭМ8О (6 мл) перемешивают при температере 145°С в течение ночи в атмосфере аргона. Полученную смесь разбавляют Н2О и экстрагируют ΕΐΟΑс (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества зеленого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 5% МеОН в ΟΗ2Ο12), что дает на выходе 911 мг требуемого продукта в виде твердого вещества светло-зеленого цвета. М8 (Ε8Ι) 451 (М+Н).
Стадия Ό. Получение 1-(4-(метилтио)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(Ш)-она.
К перемешиваемому раствору бензил-4-(1-(4-(метилтио)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата (367 мг, 0,815 ммоль) в СИ2С12 (5 мл) при температуре 0°С добавляют иодотриметилсилан (0,33 мл, 2,4 ммоль, Α1άήΛ). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин и затем гасят при температуре 0°С Ηί'Ί (1Ν раствор в Н2О, 5 мл). Полученную смесь разбавляют С'ЖСЕ и экстрагируют Н2О. Слой Н2О подщелачивают NаΟΗ (1Ν раствор в Н2О, 10 мл) и экстрагируют СИ2С12
- 62 018709 (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Να280.4 и концентрируют в вакууме, что дает на выходе 189 мг сырого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Е8Ц 317 (М+Н).
Стадия Е.
К перемешиваемой смеси 1-(4-(метилтио)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она (175 мг, 0,552 ммоль) и карбоната калия (305 мг, 2,21 ммоль, ЕМО) в ДМФА (8,5 мл) добавляют при комнатной температуре 2-хлор-5-пропилпиримидин (130 мг, 0,828 ммоль, \Уако). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 9 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают с помощью флеш-хроматографии (8102, от 0 до 100% Еΐ0Αс в СН2С12), что дает на выходе 101 мг соединеия по примеру 155 в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 8.14 (с, 2Н), 7.25-7.36 (м, 4Н), 7.18 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 5.82-
6.18 (м, 2Н), 4.46-4.58 (м, 1Н), 4.12-4.23 (м, 2Н), 3.53-3.66 (м, 2Н), 2.49 (с, 3Н), 2.38 (т, 1=7.58 Гц, 2Н), 2.00-2.14 (м, 2Н), 1.73-1.89 (м, 2Н), 1.46-1.63 (м, 2Н), 0.92 (т, 1=7.34 Гц, 3Н). М8 (Е8^ 437 (М+Н).
Пример 156. Получение (±)-1-(4-(метилсульфинил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
О
II
К перемешиваемому раствору 1-(4-(метилтио)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она (51,4 мг, 0,118 ммоль) в СН2С12 (15 мл) при температуре 0°С добавляют раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (26,4 мг, 0,118 ммоль) в 5 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешивают при температере 0°С в течение 15 мин и затем гасят Να28 03 (насыщенный раствор в Н2О). Органический слой промывают Η20, рассолом, сушат над Να280.4 и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества белого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (8102, от 0 до 10% МеОН в СН2С12), что дает на выходе 50 мг требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.16 (с, 2Н), 7.77 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.57 (д, 1=8.31 Гц, 2Н),
7.23 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 5.94-6.11 (м, 2Н), 4.44-4.64 (м, 1Н), 4.07-4.31 (м, 2Н), 3.50-3.74 (м, 2Н), 2.77 (с, 3Н), 2.40 (т, 1=7.58 Гц, 2Н), 1.98-2.17 (м, 2Н), 1.73-1.93 (м, 2Н), 1.50-1.64 (м, 2Н), 0.93 (т, 1=7.34 Гц, 3Н). М8 (Е8Ц 453 (М+Н).
Пример 157. Получение 4-(2-фторэтил)фенил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 157 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 154, заменяя (Е)-1-бром-2-фторэтен (8упОис51) на (Е)-1-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен на стадии А.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.20-7.29 (м, 3Н), 7.06 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 6.09 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 6.00 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.67 (т, 1=6.32 Гц, 1Н), 4.62-4.65 (м, 2Н), 3.91 (видимый широкий с, 1Н), 3.78-3.85 (м, 1Н), 3.62-3.69 (м, 1Н), 3.53-3.60 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 3.04 (т, 1=6.60 Гц, 1Н), 2.99 (т, 1=6.32 Гц, 1Н), 2.03-2.13 (м, 2Н), 1.87-1.97 (м, 2Н). М8 (Е8Ц 515 (М+Н).
Пример 158. Получение бензил-4-(5-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение бензил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата.
К бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилату (48,8 г, 207 ммоль) в СН2С12 (400 мл) добавляют триэтиламин (57,8 мл, 415 ммоль), смесь охлаждают до температуры 0°С в атмосфере азота и затем добавляют метансульфонилхлорид (17,78 мл, 228 ммоль) в течение 15 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Через 2 ч при температуре 0°С реакционную смесь гасят 300 мл 0,1Ν водным раствором НС1, органический слой промывают 300 мл воды, 300 мл рассола, сушат Мд804, фильтруют и
- 63 018709 концентрируют, что дает продукт (69,5 г) в виде жидкости желтого цвета, которую используют без дополнительной очистки. Μ8 (Ε80 314.4 (Μ+1).
Стадия В. Получение 6-хлор-4-гидрокси-5-метилпиридин-2(1Н)-она.
Малонилдихлорид (25 г, 177 ммоль) добавляют к пропиононитрилу (30 мл, 420 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температере в течение ночи. 1,4-Диоксан (50 мл) добавляют к указанной выше гетерогенной смеси, что дает на выходе осадок, который собирают фильтрованием, промывают 1,4-диоксаном (2x20 мл) и сушат в вакуумной печи при температуре 55°С в течение 4 ч, чтобы обеспечить 6-хлор-4-гидрокси-5-метилпиридин-2(1Н)он, НС1, Н2О (15,6 г, 73 ммоль, 34%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Μ8 (Ε80 314.4 (Μ+1).
Стадия С. Получение 4-гидрокси-5-метилпиридин-2(1Н)-она.
6-Хлор-4-гидрокси-5-метилпиридин-2(1Н)-он, НС1, Н2О (1 г, 4,67 ммоль) растворяют в 30 мл Е1ОН и затем добавляют триэтиламин (0,473 г, 4,67 ммоль). Реакционную смесь откачивают под вакуумом и затем продувают трижды водородом, затем помещают в атмосферу водорода из баллона на 50 ч. Реакционную смесь пропукают через 20x20 мм плотный слой из Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала, используя дополнительно 4x5 мл Е1ОН и элюант концентрируют до получения 162 г пены рыжего цвета. Добавляют 20 мл воды, нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, вызывая почти полное растворение, затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Указанную выше суспензию отфильтровывают и промывают 3x3 мл воды и сушат в вакууме до получения продукта (97 мг, 0,8 ммоль, 17%) в виде порошка бледно-рыжего цвета. Μ8 (Е80 126.1 (Μ+1).
Стадия Ό. Получение бензил-4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пипериднн-1карбоксилата.
4-Гидрокси-5-метилпиридин-2(1Н)-он (554 мг, 4,43 ммоль), бензил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (2081 мг, 6,64 ммоль) и карбонат калия (1224 мг, 8,86 ммоль) перемешивают в ДМФА (12 мл) при температуре 100°С в атмосфере азота в течение 14 ч. Добавляют 100 мл воды и 100 мл ΕΐΟΑο и затем промывают ΕΐΟΑο слой 2x100 мл дополнительным количеством воды. Органический слой сушат Νο280.·|. фильтруют и концентрируют, что дает 1454 мг коричневого цвета масла. Масло очищают с помощью флеш-хроматографии (0-5% ΜοΟ^^^^), что дает продукт (280 мг, 0,82 ммоль, 18%) в виде пены бледно-рыжего цвета. Μ8 (Е8!) 343.4 (Μ+1).
Стадия Е.
Бензил-4-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат (34 мг, 0,099 ммоль), 4-бромфенилметилсульфон (23,35 мг, 0,099 ммоль), карбонат калия (20,59 мг, 0,149 ммоль) и иодид меди(Ч) (3,78 мг, 0,020 ммоль) объединяют в 0,4 мл ΌΜ8Ο, дегазируют пробулькиванием под внутреннюю поверхность азотом в течение 20 с и затем нагревают на масляной бане при температуре 100°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют 5 мл ΕΐΟΑο, которую затем промывают 3 мл каждый раз соответственно насыщенным водным раствором ΝΉ4α, NаНСΟз, №С1, водой, сушат Μ§8Ο4 и фильтруют. Фильтат ΕΐΟΑο затем очищают непосредственно с помощью флеш-хроматографии (ΕΐΟΑο в виде элюанта), что дает на выходе продукт (24 мг, 0,048 ммоль, >49%) в виде пены желтого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ 1.81-1.93 (м, 2Н), 1,92-2.00 (м, 2Н), 2.02 (с, 3Н), 3.09 (с, 3Н) 3.48-3.63 (м, 2Н), 3.66-3.78 (м, 2Н), 4.58 (широкий с, 1Н), 5.16 (с, 2Н), 5.96 (широкий с, 1Н), 7.10 (широкий с, 1Н), 7.30-7.45 (м, 5Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 8.06 (д, 1=8.25 Гц, 2Н). Μ8 (Е8Ц 497.6 (Μ+1).
Пример 159. Получение (±)-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4(метилсульфинил) фенил) пиридин-2 (1Н)-она
Стадия А. Получение 2-хлор-5-циклопропилпиримидина.
Смесь 5-бром-2-хлорпиримидина (100 мг, 0,517 ммоль, ΑίάτίοΕ), циклопропилбороновой кислоты (57,7 мг, 0,672 ммоль, ΑΗτίο^), трициклогексилфосфина (14,50 мг, 0,052 ммоль, Л1ά^^с11) и К3РО4 (384 мг, 1,81 ммоль, ΕΜΌ) в толуоле (2 мл) и воде (0,110 мл) дегазируют в вакууме и продувают Ατ, к полученной смеси добавляют ацетат палладия(П) (5,80 мг, 0,026 ммоль, 81ет) и затем нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 120°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасят Н2О и затем экстрагируют ΕΐΟΑο (2Ж). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме до получения масла желтого цвета. Масло очищают с помощью флешхроматографии (8ίΟ2, от 0 до 20% ΕΐΟΑο в гексане), что дает на выходе 71 мг требуемого соединения в виде твердого вещества белого цвета. Μ8 (Е8!) 155 (М+Н).
Стадия В.
Соединение по примеру 159 получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 155 и
- 64 018709
156, заменяя 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на 2-хлор-5-пропилпиримидин в примере 155, стадия Е.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.13 (с, 2Н), 7.77 (д, 1=8.31 Гц, 2Н), 7.57 (д, 1=8.31 Гц, 2Н),
7.23 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.04-6.09 (м, 1Н), 5.98-6.03 (м, 1Н), 4.51-4.62 (м, 1Н), 4.12-4.24 (м, 2Н), 3.56-3.68 (м, 2Н), 2.77 (с, 3Н), 1.98-2.13 (м, 2Н), 1.77-1.89 (м, 2Н), 1.66-1.77 (м, 1Н), 0.86-0.95 (м, 2Н), 0.53-0.65 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 451 (М+Н).
Пример 160. Получение 4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-5-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Стадия А. Получение 5-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин2(1Н)-она.
К суспензии 10% Рб/С (100 мг, 0,940 ммоль) в 5 мл МеОН в атмосфере азота добавляют соединение по примеру 158 (218 мг, 0,439 ммоль), откачивают под вакуумом, затем трижды водородом, затем помещают в атмосферу водорода из баллона на 150 мин. Реакционную смесь пропукают через 15 мм х 30 мм плотный слой из Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала, элюируя 15 мл дополнительного количества МеОН. Фильтат концентрируют до получения 135 мг пены бледного серо-желтого цвета. М8 (Ε8Ι) 363.2 (М+1).
Стадия В. Получение.
К соединению из стадии А, указанной выше (30 мг, 0,083 ммоль), добавляют 2-хлор-5циклопропилпиримидин (25,6 мг, 0,166 ммоль) и карбонат калия (11,44 мг, 0,083 ммоль) в 0,3 мл ДМФА и затем нагревают на масляной бане при температуре 100°С в течение 15,5 ч. К реакционной смеси добавляют 2 мл ΕΐОΑс и затем промывают 2 мл каждый раз соответственно насыщенным водным раствором ΝΗ4α, ШНСОз, №1С1 и водой. Слой ΕΐОΑс пропукают через 4 мм х 25 мм колонку из силикагеля, элюируя ~7 мл БЮАс. Концентрируют элюат до получения 38 мг масла бледно-желтого цвета, которое выкристаллизовывают из БЮАс, что дает на выходе соединение по примеру 160 (17 мг, 0,034 ммоль, 42%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 0.51-0.66 (м, 2Н), 0.86-0.97 (м, 2Н), 1.65-1.81 (м, 2Н), 1.83-1.95 (м, 3Н), 1.96-2.14 (м, 6Н), 3.09 (с, 3Н), 3.71-3.88 (м, 2Н), 3.99-4.11 (м, 2Н), 4.55-4.70 (м, 1Н), 6.00 (с, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 7.63 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.06 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.15 (с, 2Н). М8 (Ε8Ι) 481.3 (М+1).
Пример 161. Получение трет-бутил-4-(5-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение, полученное в примере 160, стадия А (30 мг, 0,083 ммоль), растворяют в дихлорметане (0,5 мл) и добавляют №этилА-изопропилпропан-2-амин (0,022 мл, 0,124 ммоль) и ОМАР (1,011 мг, 8,28 мкмоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (19,87 мг, 0,091 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температере в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют 2 мл СН2С12, затем смесь промывают 2 мл каждый раз соответственно насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο, NаНСО3, №1С1 и 2 мл воды. Органический слой пропукают через 4 мм х 25 мм колонку из силикагеля, элюируя ~5 мл СН2С12 затем 5 мл 5% СН3ОН/СНС13. Концентрирование 5 мл 5% СН3ОН/СНС13 обеспечивает соединение по примеру 161 (34 мг, 0,074 ммоль, 89%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 1,46 (с, 9Н), 1.77-1.89 (м, 2Н), 1.92-2.09 (м, 5Н), 3.09 (с, 3Н), 3.33-3.52 (м, 2Н), 3.57-3.71 (м, 2Н), 4.48-4.63 (м, 1Н), 5.98 (широкий с, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 8.05 (д, 1=8.80 Гц, 2Н). М8 (Ε8Ι) 463.3 (М+1).
Пример 162. Получение 4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-6-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
- 65 018709
Стадия А. Получение трет-бутил-4-(6-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Промежуточное соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя 4-гидрокси-6-метилпиридин-2(1Н)-он на 4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-он на стадии А. М8 (Ε8Ι) 463 (М+Н).
Стадия В. Получение 6-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин2(1Н)-она гидрохлорида.
Соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя трет-бутил-4(6-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфононил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилат на стадии А. М8 (Ε8Ι) 363 (М+Н).
Стадия С.
Смесь 6-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида (44 мг, 0,110 ммоль), 2-хлор-5-циклопропилпиримидина (20 мг, 0,129 ммоль) и карбоната цезия (180 мг, 0,552 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) помещают в закрытый сосуд и перемешивают при температере 120°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляют ΕΐОАс (20 мл) и трижды промывают водой. Затем органический слой сушат (№128О4) и упаривают при пониженном давлении, что дает твердое вещество желтого цвета. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, 0-100% смесь ΕΐОАс/гексан), что дает соединение по примеру 162 (16 мг, 30,2% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 8.03-8.17 (м, 4Н), 7.44 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 5.91 (с, 2Н), 4.484.58 (м, 1Н), 4.10-4.22 (м, 2Н), 3.62 (ддд, 1=13.20, 8.80, 3.85 Гц, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 1.96-2.13 (м, 2Н), 1.90 (с, 3Н), 1.75-1.86 (м, 2Н), 1.67-1.76 (м, 1Н), 1.62 (с, 4Н), 0.81-0.96 (м, 2Н), 0.47-0.64 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 481 (М+Н).
Пример 163. Получение 5-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида
Соединение, полученное в примере 160, стадия А (25 мг, 0,069 ммоль) и 2-хлор-5пропилпиримидин (12,96 мг, 0,083 ммоль) растворяют в ДМФА (0,3 мл), добавляют карбонат калия (38,1 мг, 0,276 ммоль) и смесь помещают на масляную баню при температуре 100°С на 115 мин. К реакционной смеси добавляют 2 мл ΕΐОАс и затем промывают последовательно 2 мл каждый раз насыщенным водным раствором МН4С1, NаНО3, №1С1 и водой. Реакционную смесь сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения 31 мг твердого вещества рыжего цвета. К 31 мг твердого вещества добавляют 0,6 мл ΕΐОН и затем 30 мкл 6Ν водного раствора НС1 (0,18 ммоль = 26 экв.), вызывая полное растворение. Растворитель удаляют в вакууме, чтобы обеспечить 38 мг пены бледно-рыжего цвета. Указанный продукт быстро растворяют в 0,6 мл ΕΏ^ К этому раствору добавляют гексан с инкрементом 30 мкл, до добавления 180 мкл, при этом наблюдают помутнение и затем образуется осадок. Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, но только проявляется частичная солюбилизация. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь фильтруют и промывают ΕΐОН (0,3 мл), затем 2х1 мл гексана, чтобы обеспечить соединение по примеру 163 (22 мг, 0,042 ммоль, 61%) в виде порошка белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, метанол-б3) δ ч. на млн 1.01 (т, 1=7.42 Гц, 3Н), 1.18 (т, 1=7.15 Гц, 1Н), 1.57-1.77 (м, 2Н), 2.02-2.18 (м, 5Н), 2.18-2.36 (м, 2Н), 2.49-2.71 (м, 2Н), 3.19 (с, 3Н), 4.07 (т, 1=5.50 Гц, 4Н), 4.975.10 (м, 1Н), 6.29 (с, 1Н), 7.64 (с, 1Н), 7.72 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 8.14 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.53 (с, 2Н). М8 (Ε8Ι) 483.5 (М+1).
Пример 164. Получение изопропил-4-(5-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение, полученное в примере 160, стадия А (25 мг, 0,069 ммоль) растворяют в дихлорметане (0,5 мл), к которому затем добавляют триэтиламин (0,029 мл, 0,207 ммоль) и изопропилкарбонохлоридат (10,1 мг, 0,083 ммоль). Через 45 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают путем
- 66 018709 пропускания через ИСТ (ИпПеб Сйетюа1 Тес1то1още5) 2,5 г С-18 картридж (#СЕС181(2500)6) и элюирования следующим образом:
Фракция | Объем | Растворитель |
1 | 25 мл | водой |
2 | 25 мл | 30% МеОН / водой |
3-5 | 8 мл | 100% МеОН |
Фракцию 3 концентрируют в вакууме, что дает соединение по примеру 164 (24 мг, 0,052 ммоль, 76%) в виде пены рыжего цвета.
!Н ЯМР (500 МГц, метанол-б3) δ ч. на млн 1.27 (д, 1=6.05 Гц, 6Н), 2.02 (дд, 1=8.52, 4.12 Гц, 2Н), 2.05 (с, 3Н), 3.18 (с, 3Н), 3.47-3.55 (м, 2Н), 3.67-3.76 (м, 2Н), 4.77 (ддд, 1=7.01, 3.44, 3.30 Гц, 1Н), 4.88-4.92 (м, 1Н), 6.06 (с, 1Н), 7.45 (с, 1Н), 7.67 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 8.10 (д, 1=8.25 Гц, 2Н). М8 (Ε8Ι) 449.5.
Пример 165. Получение 6-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 165 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 162, стадия С, заменяя 2-хлор-5-пропилпиримидин на 2-хлор-5-циклопропилпиримидин.
!Н ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.16 (с, 2Н), 7.87 (дд, 1=14.57, 7.97 Гц, 2Н), 7.43-7.57 (м, 1Н), 5.92 (д, 1=9.90 Гц, 2Н), 4.48-4.59 (м, 1Н), 4.18 (ддд, 1=10.03, 7.01, 3.30 Гц, 2Н), 3.56-3.70 (м, 2Н), 3.14 (с, 3Н), 2.40 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 1.99-2.13 (м, 2Н), 1.94 (с, 3Н), 1.83 (ддд, 1=12.65, 8.25, 3.85 Гц, 2Н), 1.46-1.66 (м, 4Н), 0.94 (т, 3Н). М8 (Ε8Ι) 501 (М+Н).
Пример 166. Получение (±)-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(2-фтор-4(метилсульфинил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 166 получают в соответствии с методикой, описанной в примерах 155 и 156, заменяя в примере 155 (4-бром-3-фторфенил)(метил)сульфан (СотЬ1-В1оск8) на (4бромфенил)(метил)сульфан на стадии С и заменяя 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии примера 159) на 2-хлор-5-пропилпиримидин на стадии Е, за исключением того, что продукт стадии С очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18 колонка, 10100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты).
!Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ ч. на млн 8.11 (с, 2Н), 7.44-7.63 (м, 3Н), 7.11 (д, 1=7.82 Гц, 1Н), 6.006.07 (м, 1Н), 5.94-6.01 (м, 1Н), 4.45-4.63 (м, 1Н), 4.09-4.25 (м, 2Н), 3.55-3.67 (м, 2Н), 2.77 (с, 3Н), 1.97-2.14 (м, 2Н), 1.76-1.90 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 1Н), 0.79-0.95 (м, 2Н), 0.51-0.64 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 469 (М+Н).
Пример 167. Получение (±)-1-(2-фтор-4-(метилсульфинил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
О н
Соединение по примеру 167 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 155 и 156, заменяя в примере 155 (4-бром-3-фторфенил)(метил)сульфан (СотЬ1-В1оск§) на (4бромфенил)(метил)сульфан на стадии С, за исключением того, что продукт со стадии С очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18 колонка, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты).
!Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.18 (с, 2Н), 7.48-7.66 (м, 3Н), 7.14 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.066.09 (м, 1Н), 6.01-6.06 (м, 1Н), 4.54-4.66 (м, 1Н), 4.14-4.27 (м, 2Н), 3.59-3.72 (м, 2Н), 2.80 (с, 3Н), 2.42 (т, 1=7.58 Гц, 2Н), 2.02-2.16 (м, 2Н), 1.80-1.95 (м, 2Н), 1.50-1.69 (м, 2Н), 0.95 (т, 1=7.34 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 471 (М+Н).
Пример 168. Получение трет-бутил-4-(1-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро- 67 018709 пиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 168 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя 2-хлор-1-фтор-4-(метилсульфонил)бензол на 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол на стадии А и за исключением того, что гидрид натрия используют вместо иодида медиЦ), 8-гидроксихинолина и карбоната калия и полученную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч вместо нагревания при микроволновом облучении при температуре 145°С.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.16 (с, 1Н), 7.98 (дд, 1=8.25, 2.20 Гц, 1Н), 7.61 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.05 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.08 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 5.99 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.41-4.60 (м, 1Н), 3.75 (д, 1=4.95 Гц, 2Н), 3.27-3.41 (м, 2Н), 3.14 (с, 3Н), 1.95-2.05 (м, 2Н), 1.80 (дд, 1=7.70, 4.40 Гц, 2Н), 1.42-1.55 (м, 9Н). М8 (Ε8Ι) 483 (М+Н).
Пример 169. Получение 1-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 169 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 168 и примере 162, заменяя 1-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид на 6-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид и 2-хлор-5-пропилпиримидин на 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЬ) δ ч. на млн 8.19 (с, 2Н), 8.16 (с, 1Н), 7.99 (дд, 1=8.25, 2.20 Гц, 1Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.06 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.10 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.05 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.55-4.64 (м, 1Н), 4.23 (дд, 1=11.55, 6.05 Гц, 2Н), 3.59-3.69 (м, 2Н), 3.14 (с, 3Н), 2.43 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 2.11 (тд, 1=6.32,
3.30 Гц, 2Н), 1.88 (ддд, 1= 8.39, 4.40, 4.26 Гц, 2Н), 1.55-1.61 (м, 2Н), 0.96 (т, 3Н). М8 (Ε8Ι) 503 (М+Н).
Пример 170. Получение 4-(1-(5-циклопентенилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 170 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 109, заменяя циклопентенилбороновую кислоту (СотЫ-В1оск8) на фенилбороновую кислоту, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 120°С в течение 15 мин и что сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐΟΑс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.40 (с, 2Н), 8.04-8.11 (м, 2Н), 7.57-7.67 (м, 2Н), 7.18-724 (м, 1Н), 6.07-6.11 (м, 1Н), 6.03-6.07 (м, 1Н), 6.01 (д, 1=1.47 Гц, 1Н), 4.50-4.65 (м, 1Н), 4.16-4.26 (м, 2Н), 3.643.77 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н) 2.59-2.72 (м, 2Н), 2.43-2.57 (м, 2Н), 2.04-2.17 (м, 2Н), 1.94-2,04 (м, 2Н), 1.78-1.92 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 493 (М+Н).
Пример 171. Получение 4-(1-(5-циклопентилпиримидина-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 171 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 120, стадия С, заменяя 4-(1-(5-циклопентенилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-он на 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(проп-1-ен-2-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают в тече
- 68 018709 ние 2 ч и что сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (8ίΟ2, от 0 до Ю0% ЕΐΟΑс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС131) δ ч. на млн 815 (с, 2Н), 8.00 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.56 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 716 (д, 1=7.34 Гц, Ш), 6.00 (дд, 1=7.34, 2.45 Гц, Ш), 5.95 (д, 1=2.45 Гц, Ш), 4.45-4.57 (м, Ш), 4.06-419 (м, 2Н), 3.50-3.61 (м, 2Н), 3.03 (с, 3Н), (м, Ш), 192-2.08 (м, 4Н), 168-185 (м, 4Н), 156-169 (м,
2Н), 136-146 (м, 2Н). М8 (Е8]) 495 (М+Н).
Пример П2. Получение Ь^-хлорЛДметилсульфонил^енилЩД-^-циклопропилпиримидинЛил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(Ш)-она
Соединение по примеру П2 получают в соответствии с методикой, описанной в примере ^9, заменяя 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на 2-хлор-5-пропилпиримидин.
Ή ЯМР (500 МГц, С0С1;) δ ч. на млн 814-815 (м, 3Н), 7.918.03 (м, Ш), 7.60 (д, 1=8.25 Гц, Ш), 7.03 (д, 1=7.70 Гц, Ш), 6.07 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, Ш), 6^ (д, 1=2.75 Гц, Ш), 4.58 (ддд, 1=7.29, 3.85, 3И Гц, Ш), 412-4.24 (м, Ш), 3.67 (м, 2Н), 310-318 (м, Ш), 3.09 (с, 3Н), 197-215 (м, 2Н), 186 (д, 1=3.85 Гц, 2Н), 165-177 (м, Ш), 0.85-100 (м, 2Н), 0.48-0.66 (м, 2Н). М8 (Е80 501 (М+Н).
Пример П3. Получение 1-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(Ш)-она .О “О’
Стадия А. Получение 1(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола.
К перемешиваемому раствору пиперидин-4-ола (2,33 г, 23,0 ммоль, Α1άήΛ) и карбоната калия (6,36 г, 46,0 ммоль, ЕМО) в ДМФА (15 мл) при комнатной температуре добавляют 2-хлор-5-пропилпиримидин (4,33 г, 27,6 ммоль, \Уако). Реакционную смесь нагревают при температуре Ю0°С в течение 3 ч, затем разбавляют Н2О. Полученную смесь экстрагируют ЕΐΟΑс (2х). Органические слои объединяют, сушат над Να28Ο.3 и концентрируют в вакууме до получения масла коричневого цвета. Масло очищают с помощью флеш-хроматографии (8ίΟ2, от 0 до Ю0% ЕΐΟΑс в СН2С12), что дает на выходе 5Щ г требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е81 222 (М+Н).
Стадия В. Получение 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната.
К перемешиваемому раствору 1(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола (9,2 г, 416 ммоль), ЕΐзN Щ2,85 мл, 91 ммоль, ΑΜύΛ) в СН2С12 (80 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям раствор метансульфонилхлорида (3,54 мл, 45,7 ммоль, Ααοδ) в СН2С12 (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и промывают Ш раствором НС1 в Н2О, насыщенным раствором NаНСΟз в Н2О и рассолом. Органический слой сушат над №28Ο.·ι и концентрируют в вакууме, что дает на выходе П,7 г требуемого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Е81 300 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она.
Перемешиваемую суспензию 4-гидроксипиридин-2(Ш)-она (5,23 г, 471 ммоль, ΑΜύΛ), 1(5пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната (П,7 г, 39,2 ммоль), карбоната калия Щ2,5 г, 90,0 ммоль, ЕМО) и ΌΙ^Ο (48 мл) нагревают при температуре Ю0°С в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют Н2О и экстрагируют ЕΐΟΑс (2х). Органические слои объединяют и концентрируют в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (8ίΟ2, Ю0% ЕΐΟΑс и затем 8ίΟ2, Ю% МеОН в СН2С12), что дает на выходе 5,00 г требуемого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Е80 3^ (М+Н).
Стадия Ό. Получение 4-бром-2-метил1-(метилсульфонил)бензола.
Смесь 4-бром1-иодо-2-метилбензола (240 мкл, К68 ммоль, Α1άήΛ), иодида медиф (353 мг, ф85 ммоль, ΑΚη Ле5а^). метансульфоновой кислоты, натриевой соли (688 мг, 6,74 ммоль, ΑΚ^ Ле5а^) и ΌΙ^Ο (7,2 мл) продувают аргоном и затем нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре ^5°С в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивают при температуре Ю0°С в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют Н2О и экстрагируют ЕΐΟΑс (2х). Органические слои объединяют и промывают рассолом, сушат над Να28Ο.4 и концентрируют в вакууме
- 69 018709 до получения твердого вещества белого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флешхроматографии (8Ю2, 0-50% ЕЮАс в гексане), что дает на выходе 270 мг требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Е80 249 (М+Н).
Стадия Е.
Смесь 4-бром-2-метил-1-(метилсульфонил)бензола (79 мг, 0,32 ммоль), 4-(1-(5-пропилпиримидин2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она (100 мг, 0,318 ммоль), хинолин-8-ола (18,5 мг, 0,127 ммоль, А1йа Аеваг), карбоната калия (57,1 мг, 0,414 ммоль), иодида меди® (24,2 мг, 0,127 ммоль, А1йа Аеваг) в ЭМ8О (4 мл) перемешивают в атмосфере аргона при температуре 140°С в течение ночи. Полученную смесь разбавляют Н2О и экстрагируют ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над №ь8О4 и концентрируют в вакууме до получения масла зеленого цвета. Масло очищают с помощью флеш-хроматографии (8Ю2, от 0 до 100% ЕЮАс в СН2С12), что дает на выходе 107,7 мг требуемого продукта в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.10-8.22 (м, 3Н), 7.34-7.43 (м, 2Н), 7.18 (д, 1=7.82 Гц, 1Н), 6.03 (дд, 1=7.58, 2.20 Гц, 1Н), 5.99 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.47-4.63 (м, 1Н), 4.13-4.22 (м, 2Н), 3.56-3.69 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.73 (с, 3Н), 2.39 (т, 1=7.58 Гц, 2Н,) 2.00-2.12 (м, 2Н), 1.75-1.92 (м, 2Н), 1.47-1.62 (м, 2Н), 0.92 (т, 1=7.34 Гц, 3Н). М8 (Е8^ 483 (М+Н).
Пример 174. Получение 1-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 174 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя 4-бром-2-хлор-1-иодобензол (АИа-Аеваг) на 4-бром-1-иодо-2-метилбензол на стадии Ό.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.28 (д, 1=8.31 Гц, 1Н), 8.18 (с, 2Н), 7.69 (д, 1=1.47 Гц, 1Н), 7.52 (дд, 1=8.07, 1.71 Гц, 1Н), 7.21 (д, 1=7.82 Гц, 1Н), 6.08 (дд, 1=7.58, 2.20 Гц, 1Н), 6.01 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.52-4.63 (м, 1Н), 4.13-4.27 (м, 2Н), 3.58-3.71 (м, 2Н), 3.30 (с, 3Н), 2.42 (т, 1=7.34 Гц, 2Н), 2.04-2.16 (м, 2Н), 1.78-1.94 (м, 2Н), 1.51-1.66 (м, 2Н), 0.95 (т, 1=7.34 Гц, 3Н). М8 (Е8^ 503 (М+Н).
Пример 175. Получение 1-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 175 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя 4-бром-2-фтор-1-иодобензол (А1бг1сН) на 4-бром-1-иодо-2-метилбензол на стадии Ό.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.15 (с, 2Н), 8.06 (т, 1=8.07 Гц, 1Н), 7.42 (дд, 1=10.27, 1.96 Гц, 1Н), 7.34 (дд, 1=8.56, 1.71 Гц, 1Н), 7.19 (д, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.06 (дд, 1=7.82, 2.45 Гц, 1Н), 5.98 (д, 1=2.45 Гц, 1Н), 4.50-4.61 (м, 1Н), 4.12-4.25 (м, 2Н), 3.53-3.70 (м, 2Н), 3.23 (с, 3Н), 2.39 (т, 1=7.58 Гц, 2Н), 1.99-2.15 (м, 2Н), 1.75-1.90 (м, 2Н), 1.45-1.62 (м, 2Н), 0.9 (т, 1=7.34 Гц, 3Н). М8 (Е8^ 487 (М+Н).
Пример 176. Получение трет-бутил-4-(1-(4-циано-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
К смеси трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (730 мг, 2,480 ммоль, стадия А примера 132) и ДМФА (12 мл) при комнатной температуре добавляют гидрид натрия (114 мг, 2,85 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют 3,4-дифторбензонитрил (345 мг, 2,480 ммоль, А1бг1сН) и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 1,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют ЕЮАс и водой и водный слой дополнительно экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают водой и рассолом, сушат (Мд8О4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (0-100% Е!ОАс в гексане), что дает указанное в заголовке соединение (602,4 мг, 58,7%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
- 70 018709
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЕ) δ 7.47-7.64 (м, 3Н), 7.10 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.04 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 5.96 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.41-4.55 (м, 1Н), 3.65-3.80 (м, 2Н), 3.27-3.39 (м, 2Н), 1.91-2.04 (м, 2Н), 1.71-1.84 (м, 2Н), 1.48 (с, 9Н). М8 (Ε8Σ) 358 (М+Н-С4Н8).
Пример 177. Получение 3-фтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензонитрила, ТЕА соли
Соединение по примеру 177 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 132, заменяя трет-бутил-4-(1-(4-циано-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат (пример 176) на трет-бутил-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин1-карбоксилат на стадии С.
Ή ЯМР (500 МГц, С1Х'Е) δ 8.17 (с, 2Н), 7.49-7.64 (м, 3Н), 7.10 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.06 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.01 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.53-4.62 (м, 1Н), 4.15-4.25 (м, 2Н), 3.56-3.70 (м, 2Н), 2.41 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 2.02-2.14 (м, 2Н), 1.76-1.92 (м, 2Н), 1.51-1.65 (м, 2Н), 0.94 (т, 1=7.15 Гц, 3Н). М8 (ΕδΣ) 434 (М+Н).
Пример 178. Получение 1-(2-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 178 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 162, заменяя 4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он на изопропил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат и 1-фтор-2-метил-4-(метилсульфонил)бензол на 4-бромбензонитрил на стадии С, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 160°С в течение 20 мин с иодидом медиД), карбонатом калия и хинолин-8-олом при микроволновом облучении, как описано на стадии А примера 1, вместо нагревания при кипении с обратным холодильником при температуре 120°С в присутствии карбоната цезия в течение 10 ч.
Ή ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ ч. на млн 8.21 (широкий с, 2Н), 7.92 (с, 1Н), 7.88 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.40 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.06 (д, 1=6.05 Гц, 1Н), 5.93-6.11 (м, 2Н), 4.58 (широкий с, 1Н), 4.21 (широкий с, 2Н), 3.56-3.80 (м, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 2.41 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 2.28 (с, 3Н), 2.09 (д, 1=9.90 Гц, 2Н), 1.87 (широкий с, 2Н), 1.48-1.65 (м, 2Н), 0.93 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Σ) 483 (М+Н).
Пример 179. Получение 3-фтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензамид, ТЕА соли
О
Смесь 3 -фтор-4-(2-оксо-4-( 1 -(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-1 (2Н)-ил) бензонитрила (55,9 мг, 0,129 ммоль, пример 177), ацетамида (30,5 мг, 0,516 ммоль, А1бпс11) и хлорида цинка (70,3 мг, 0,516 ммоль, А1Га Аезаг) в воде (1,5 мл) и ТГФ (1,5 мл) нагревают в условиях микроволнового облучения (155°С, 45 мин). Дополнительно вводят ацетамид (7,6 мг, 1 экв.) и хлорид цинка (17,5 мг, 1,0 экв.) и полученную смесь нагревают снова в условиях микроволнового облучения (155°С, 15 мин). Реакционную смесь разбавляют водой и СН2С12 и водный слой дополнительно экстрагируют СН2С12 (2х). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (№ь8О4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 0-60% ацетонитрил в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 179 (36,1 мг, 62%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1Х'Е) δ 8.33 (с, 2Н), 7.70 (т, 1=9.01 Гц, 2Н), 7.43 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 7.18 (д, 1=7.71 Гц, 1Н), 6.68 (широкий с, 1Н), 6.06-6.17 (м, 2Н), 5.89 (широкий с, 1Н), 4.59-4.72 (м, 1Н), 4.05-4.18 (м, 2Н), 3.79-3.93 (м, 2Н), 2.48 (т, 1=7.69 Гц, 2Н), 2.06-2.17 (м, 2Н), 1.90-2.03 (м, 2Н), 1.55-1.67 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.25 Гц, 3Н). М8 (Ε8Γ) 452 (М+Н).
Пример 180. Получение 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенил-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
- 71 018709
Стадия А. Получение 6-хлор-4-гидрокси-5-фенилпиридин-2(1Н)-она.
К малонилдихлориду (17,43 мл, 179 ммоль) в атмосфере азота в колбе для извлечения продукта объемом 200 мл добавляют 2-фенилацетонитрил (9,80 мл, 85 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 23 ч. К полученной густой смеси коричневого цвета добавляют эфир (200 мл). Это приводит к образованию порошкобразному осадку коричневого цвета, который фильтруют при комнатной температуре, промывают эфиром (4x50 мл) и затем сушат в вакууме, что дает сырой продукт в виде порошка красновато-коричневого цвета (7,28 г). М8 (Е8Д 222 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-гидрокси-5-фенилпиридин-2(1Н)-она.
Суспензию палладия на угле (480 мг, 50 вес.% влажность, 0,451 ммоль) и 6-хлор-4-гидрокси-5фенилпиридин-2(1Н)-она (1000 мг, 4,51 ммоль) в Е1ОН (40 мл) помещают в атмосферу водорода из баллона и перемешивают при температере 60°С. После перемешивания в атмосфере водорода в течение 30 ч смесь фильтруют горячей через плотный слой из Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала, и промывают горячим этанолом. Фильтат концентрируют, что дает 490 мг сырого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е8Д 188 (М+Н).
Стадия С. Получение 5-фенил-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)она.
Соединение из стадии С получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя 4гидрокси-5-фенилпиридин-2(1Н)-он на 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)пиридин-2(1Н)-он и 1-(5пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат на трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии Ό. М8 (Е8Д 391 (М+Н).
Стадия Ό.
Соединение по примеру 180 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 5-фенил-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он на изопропил-4(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат и 1,2-дифтор-4-(метилсульфонил)бензол на 4бромбензонитрил на стадии С, за исключением того, что реакция при микроволновом облучении протекает при температуре 180°С в течение 25 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 8.16 (широкий с, 2Н), 7.82-7.93 (м, 2Н), 7.64-7.74 (м, 1Н), 7.30-7.46 (м, 5Н), 7.19 (с, 1Н), 6.12 (с, 1Н), 4.71 (широкий с, 1Н), 3.85 (широкий с, 4Н), 3.04-3.18 (м, 3Н), 2.42 (т, 1=7.71 Гц, 2Н), 1.82-2.11 (м, 4Н), 1.49-1.65 (м, 2Н), 0.93 (т, 1=7.25 Гц, 3Н). М8 (Е8Ц 563 (М+Н).
Пример 181. Получение 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида
Стадия А. Получение 2-хлор-5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидина.
К магнию (1,373 г, 56,5 ммоль) в каплевидной колбе объемом 500 мл, которую помещают под вакуум, затем в атмосферу азота, добавляют 50 мл ТГФ, 3-бром-1,1,1-трифторпропан (6,02 мл, 56,5 ммоль) и затем 1 кристалл иода. В течение 1 мин смесь становится теплой и спустя 5 мин закипает. Смесь охлаждают в течение 2 мин на бане со льдом для контролирования экзотермической реакции, затем дают возможность нагреться снова вплоть до комнатной температуры. Спустя 65 мин почти весь Мд растворяют. Добавляют хлорид цинка(П) (3,85 г, 28,3 ммоль), который вызывает выделение небольшого количества тепла. Почти все растворяется в течение 10 мин, что обеспечивает ~1,1М 2п(СН2СН2СР3)2 в ТГФ. 5Бром-2-хлорпиримидин (7,72 г, 39,9 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфина)палладия(0) (404 мг, 0,791 ммоль) помещают под вакуум, затем помещают в атмосферу азота, добавляют 80 мл ТГФ и затем добавляют в течение ~2 мин 60 мл ~1,1М 2п(СН2СН2СР3)2 в ТГФ. Реакционную смесь гасят через 23 ч 300 мл насыщенного раствора ΝΉ^ + 300 мл ЕΐΟΑс, затем органический слой промывают 300 мл насыщенным раствором NаΗСΟ3, затем 300 мл воды, сушат Мд8О4, фильтруют, затем концентрируют до получения 7,6 г маслянистого твердого вещества коричневого цвета. Указанный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (0-10% смесь ЕΐΟΑс/гексан), что дает на выходе продукт (3,86 г, 18,4 ммоль, 46% выход) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. М8 (Е8!) 211.1 (М+1).
- 72 018709
Стадия В. Получение 1-(5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната.
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 142, стадии А и В, 2-хлор-5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин (пример 181, стадия А) пробразуют в 1-(5-(3,3,3трифторпропил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат.
Стадия С.
К 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-ону (85 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 142, стадия Ό, добавляют 1-(5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-илметансульфонат (106 мг, 0,300 ммоль), карбонат калия (54,0 мг, 0,900 ммоль) и затем мл ДМФА, смесь помещают на масляную баню при температуре 90°С на 345 мин. К ней добавляют 5 мл Е!ОАс и смесь промывают 2х2 мл воды, сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения 99 мг (0,183 ммоль) твердого вещества желтого цвета, к которому добавляют 2 мл Е!ОН и затем 125 мкл 6Ν водного раствора НС1 (0,75 ммоль, 4,1 экв.). Все растворяют с перемешиванием в течение 1 мин. Перемешивают в течение дополнительных 5 мин, растворитель удаляют в вакууме, что дает на выходе 110 мг твердого вещества бледно-желтого цвета, к которому добавляют 3 мл Е!ОН, и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником при температуре, при этом твердое вещество меняет цвет с белого на рыжий и кристаллизуется. Его охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и промывают 2х0,5 мл Е!ОН, затем сушат в вакууме, что дает на выходе соединение по примеру 181 (33 мг, 0,057 ммоль, 19%) в виде кристаллического порошка грязно-белого цвета.
!Н ЯМР (500 МГц, метанол-й3) δ ч. на млн 2.01 (м, 2Н), 2.13-2.31 (м, 2Н), 2.43-2.70 (м, 2Н), 2.79-3.01 (м, 2Н), 3.22 (с, 3Н), 3.86-4.03 (м, 2Н), 4.05-4.30 (м, 2Н), 6.13 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.31 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 7.57 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 7.67-7.82 (м, 1Н), 7.87-8.07 (м, 2Н), 8.58 (с, 2Н). М8 (ΒδΈ) 541.1.
Пример 182. Получение 1-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-
-ил)пиперидин-4 -ило кси)пиридин-2 (1Н)-она
Соединение по примеру 182 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя 4-бром-1-иодо-2-(трифторметил)бензол (Оак^оой) на 4-бром-1-иодо-2-метилбензол на стадии Ό.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 8.43 (д,1=8.80 Гц, 1Н), 8.16 (с, 2Н), 7.95 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.25, 2.20 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.11 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 6.01 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.51-4.63 (м, 1Н), 4.14-4.24 (м, 2Н), 3.60-3.69 (м, 2Н), 3.21 (с, 3Н), 2.40 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 2.04-2.12 (м, 2Н), 1.79-1.90 (м, 2Н), 1.52-1.64 (м, 2Н), 0.94 (т, 1=7.15 Гц, 3Н). М8 (Е80 537 (М+Н).
Пример 183. Получение 5-циклопропил-1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Соединение по примеру 183 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 180, заменяя 2-циклопропилацетонитрил на 2-фенилацетонитрил на стадии А.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 8.34-8.50 (м, 2Н), 7.77-7.95 (м, 2Н), 7.60 (т, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.95 (с, 1Н), 6.45 (с, 1Н), 4.84 (широкий с, 1Н), 4.24-4.39 (м, 2Н), 3.89-4.06 (м, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 2.55 (т, 1=7.71 Гц, 2Н), 2.17 (д, 4Н), 1.71-1.80 (м, 1Н), 1.55-1.70 (м, 2Н), 0.91-1.05 (м, 3Н), 0.81-0.92 (м, 2Н), 0.400.54 (м, 2Н). М8 (Е8!) 527 (М+Н).
Пример 185. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-фенилпиперидин-4-илокси)пиридин2(1Н)-она, ТЕА соли
К 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-ону, НС1 соль (35 мг, 0,100 ммоль), фенилбороновой кислоте (24,50 мг, 0,201 ммоль), ацетату меди(П) (27,4 мг, 0,151 ммоль) и 75 мг 4А молекулярным ситам (высушенные в духовом шкафу) добавляют 1,5 мл СН2С12 и затем пиридин
- 73 018709 (0,016 мл, 0,201 ммоль. Суспензию рыжего цвета перемешивают на открытом воздухе в течение 2-3 мин, затем закрывают с непрерывным перемешиваем. Смесь приобретает оттенок бледно-зелено-голубого цвета через 3-4 мин. Через 89 ч добавляют 4 мл СН2С12, затем промывают 3x3 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο, органический слой сушат Мд804, фильтруют, затем концентрируют, чтобы обеспечить 14 мг твердого вещества бледно-серо-зеленого цвета, которое очищают с помощью препаративной НРЬС (С18 колонка, МеОН в воде, содержащей 0,1% ТРА), что дает на выходе соединение по примеру 185 (1,27 мг, 0,001 ммоль, 1%) в виде масла бледно-желтого цвета. М8 (Ε8Ι) 425.1 (М+1).
'Н ЯМР (500 МГц, метанол-3) δ ч. на млн 2.05-2.18 (м, 2Н), 2.23-2.38 (м, 2Н), 3.17 (с, 3Н), 3.44 (с, 1Н), 3.57-3.74 (м, 1Н), 6.11 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.31 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 7.16 (широкий с, 1Н), 7.31 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.41 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.61 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.64-7.73 (м, 2Н), 8.11 (д, 2Н). М8 (Ε8Ι) 425.1 (М+1).
Пример 186. Получение 1-(2-метилпиридин-3-ил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 186 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя 3-бром-2-метилпиридин (3В Рйагтасйет) на 4-бром-2-метил-1-(метилсульфонил)бензол на стадии Е, за исключением того, что сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (8ί02, от 0 до 10% МеОН в СН2С12) и с помощью препаративной НРЬС (С 18 колонка, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 8.52 (д, 1=3.85 Гц, 1Н), 8.10 (с, 2Н), 7.47 (дд, 1=8.25, 1.10 Гц, 1Н), 7.20-7.23 (м, 1Н), 6.98 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 5.97-5.99 (м, 1Н), 5.96 (с, 1Н), 4.48-4.53 (м, 1Н), 4.12-4.18 (м, 2Н), 3.53-3.58 (м, 2Н), 2.37 (с, 3Н), 2.34 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 2.00-2.05 (м, 2Н), 1.75-1.82 (м, 2Н), 1.47-
1.55 (м, 2Н), 0.87 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 406 (М+Н).
Пример 187. Получение 1-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 187 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин (8уп11юшх) на 4-бром-2-метил-1-(метилсульфонил)бензол на стадии Е, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 160°С в течение 30 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.79 (д,1=2.20 Гц, 1Н), 8.23 (д, 1=8.24 Гц, 1Н), 8.17 (с, 2Н), 8.07 (дд, 1=8.25, 2.20 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.12 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.55-4.62 (м, 1Н), 4.16-4.24 (м, 2Н), 3.60-3.68 (м, 2Н), 3.27 (с, 3Н), 2.41 (т, 2Н), 2.05-2.13 (м, 2Н), 1.80-1.90 (м, 2Н), 1.53-1.63 (м, 2Н), 0.94 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 470 (М+Н).
Пример 188. Получение изопропил-4-(1-(4-циано-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 188 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 132, заменяя трет-бутил-4-( 1 -(4-циано-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилат (пример 176) на трет-бутил-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин1-карбоксилат на стадии С, и заменяя изопропилкарбонохлоридат (1 моляр в толуоле, А1бпс11) на 2-хлор5-пропилпиримидин, и заменяя триэтиламин на карбонат цезия на стадии Ό, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем промывают раствором НС1 (1 моляр в Н2О). Сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (8Ю2, от 0 до 100% Εΐ0Ас в СН2С12).
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 7.49-7.58 (м, 3Н), 7.08 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.02 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 5.93 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 4.87-4.95 (м, 1Н), 4.45-4.49 (м, 1Н), 3.69-3.77 (м, 2Н), 3.32-3.39 (м, 2Н),
- 74 018709
1.92-2.00 (м, 2Н), 1.72-1.81 (м, 2Н), 1.24 (д, 1=6.60 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 400 (М+Н).
Пример 189. Получение изопропил-4-(1-(6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение изопропил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору пиперидин-4-ола (5,22 г, 51,6 ммоль, А1йпс11), ΕΐзН (13,2 мл, 95 ммоль, А1йпс11) в СН2С12 (50 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям раствор изопропилхлорформиата (1 моляр в толуоле, 43,0 мл, 43,0 ммоль, А1йпс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и промывают 1Н раствором НС1 в Н2О. Слой Н2О экстрагируют ЭСМ (2х). Органические слои объединяют и концентрируют в вакууме, что дает на выходе 5,71 г требуемого продукта в виде масла светло-коричневого цвета. М8 (Ε8Ι) 188 (М+Н).
Стадия В.
Соединение по примеру 189 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя изопропил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат на 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол на стадии В и заменяя 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин на 4-бром-2-метил-1-(метилсульфонил)бензол на стадии Е, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 160°С в течение 30 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 8.78 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 8.22 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 8.06 (дд, 1=8.25, 2.75 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.11 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 5.98 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.904.98 (м, 1Н), 4.49-4.54 (м, 1Н), 3.72-3.79 (м, 2Н), 3.36-3.42 (м, 2Н), 3.27 (с, 3Н), 1.96-2.03 (м, 2Н), 1.76-1.84 (м, 2Н), 1.26 (д, 1=6.05 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 436 (М+Н).
Пример 190. Получение 4-(4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2оксопиридин-1 (2Н)-ил)-3 -фторбензонитрила
Соединение по примеру 190 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 132, заменяя трет-бутил-4-( 1 -(4-циано-2-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилат (пример 176) на трет-бутил-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин1-карбоксилат на стадии С, и заменяя 2-хлор-5-циклопропилпиримидин (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 159) на 2-хлор-5-пропилпиримидин, и заменяя карбонат калия на карбонат цезия на стадии Ό, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают при температере 100°С в течение 7 ч. Сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐΟΑс в СН2С12).
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.14 (с, 2Н), 7.51-7.62 (м, 3Н), 7.11 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.06 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.01 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.52-4.62 (м, 1Н), 4.15-4.26 (м, 2Н), 3.58-3.68 (м, 2Н), 1.962.14 (м, 2Н), 1.79-1.96 (м, 2Н), 1.69-1.77 (м, 1Н), 0.88-0.96 (м, 2Н), 0.57-0.64 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 432 (М+Н).
Пример 191. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(пиримидина-5-ил)-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 191 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 189, заменяя 5-бромпиримидин (А1йпс11) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин на стадии В.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 9.28 (широкий с, 1Н), 8.91 (широкий с, 2Н), 7.23 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 6.11 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 5.99 (д, 1=2.76 Гц, 1Н), 4.91-5.01 (м, 1Н), 4.50-4.56 (м, 1Н), 3.72-3.82 (м, 2Н), 3.34-3.46 (м, 2Н), 1.96-2.05 (м, 2Н), 1.75-1.86 (м, 2Н), 1.28 (д, 1=6.27 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 359 (М+Н).
Пример 192. Получение 4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(пиримидина-5ил)пиридин-2(1Н)-она
- 75 018709
Соединение по примеру 192 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 187, заменяя 5-бромпиримидин (А1бг1сй) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 9.27 (широкий с, 1Н), 8.91 (широкий с, 2Н), 8.19 (с, 2Н), 7.23 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.12 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 6.04 (д, 1=2.76 Гц, 1Н), 4.57-4.64 (м, 1Н), 4.18-4.25 (м, 2Н), 3.62-3.71 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.06-2.15 (м, 2Н), 1.82-1.92 (м, 2Н), 1.57-1.65 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Е81) 393 (М+Н).
Пример 193. Получение 4-(1-(5-зес-бутилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида
К соединению по примеру 57 (51 мг, 0,101 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (4 мг, 0,020 ммоль) добавляют 0,5 мл ТГФ в атмосфере азота, получая суспензию бледно-рыжего цвета. Добавляют при комнатной температуре 0,605 мл бромида зес-бутилцинка(П) (0,605 мл, 0,303 ммоль, 0,5М раствор в ТГФ) и перемешивают в течение 19,5 ч, после которых реакционную смесь гасят 2 мл ЕЮАс, затем промывают 1 мл каждый раз соответственно насыщенным водным раствором ЫН4С1, ЫаНСО3, затем ЫаС1. Сушат Мд8О4, фильтруют и затем концентрируют до получения 43 мг твердого вещества коричневого цвета. Добавляют ~1 мл раствора 90% МеОН/10% вода/0,1% ТРА, который не растворяет твердое вещество. Очищают указанный продукт на 500 мкм ТСХ силикагельной плате, обрабатывают 5% смесью МеОН/СНС13, чтобы обеспечить 28 мг (0,058 ммоль) порошка грязно-белого цвета. Указанный продукт суспендируют в 0,5 мл ЕЮН и к нему затем добавляют 40 мкл 6Ν водного раствора НС1 (0,240 ммоль, 4,1 экв.), вызывая завершение растворения. В течение 2 мин начинают образовываться кристаллы. Фильтрование через 30 мин и промывание 2x0,3 мл ЕЮН дает соединение по примеру 193 (18 мг, 0,034 ммоль, 33%) в виде кристаллов бледно-рыжего цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 1.04 (т, 1=7.25 Гц, 3Н), 1.43 (д, 1=7.03 Гц, 3Н), 1.67-1.87 (м, 2Н), 2.15-2.36 (м, 4Н), 2.77-2.89 (м, 1Н), 3.28 (широкий с, 3Н), 4.10-4.27 (м, 3Н), 4.94 (широкий с, 1Н),
6.19 (с, 1Н), 6.28-6.39 (м, 1Н), 7.45-7.54 (м, 3Н), 7.47-7.53 (м, 2Н), 7.77 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 8.23 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 8.57 (широкий с, 2Н). М8 (Е81) 483.1 (М+1).
Пример 194. Получение 5-хлор-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она, ТРА соли
С1
Стадия А. Получение 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола.
Суспензию пиперидин-4-ола (12 г, 119 ммоль), 2-хлор-5-пропилпиримидина (20,44 г, 131 ммоль) и карбоната калия (49,2 г, 356 ммоль) в ДМФА (100 мл) нагревают при температуре 110°С в течение 12 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют ЕЮАс (250 мл) и промывают Н2О (3х). После высушивания над Ыа28О4 органический слой упаривают, что дает масло желтого цвета. Сырое масло очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 10% МеОН/СН2С12), что дает твердое вещество желтого цвета. М8 (Е81) 222 (М+Н).
Стадия В. Получение 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната.
Соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, заменяя 1-(5пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол на трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат на стадии С. М8 (Е81) 300 (М+Н).
Стадия С. Получение 5-хлор-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)она.
Смесь 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната (800 мг, 2,67 ммоль), 5-хлор-4гидроксипиридин-2(1Н)-она (389 мг, 2,67 ммоль, АК 8с1епЦПс) и карбоната цезия (2612 мг, 8,02 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до ком
- 76 018709 натной температуры, разбавляют Еΐ0Αс (30 мл) и промывают Н2О (3х). Органический слой сушат над Να280.·ι и концентрируют при пониженном давлении, что дает твердое вещество желтого цвета. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (8102, 0-10% смесь Ме0Н/СН2С12), что дает требуемый продукт в виде твердого вещества желтого цвета. М8 (Е8^ 379 (М+Н).
Стадия 4.
Соединение по примеру 194 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, заменяя 5-хлор-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он на изопропил-4(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат и заменяя 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол на 4бромбензонитрил на стадии С, кроме того, реакция при микроволновом облучении протекает при температуре 190°С в течение 25 мин.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 8.43 (с, 2Н), 8.12 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н),
7.55 (с, 1Н), 6.64 (с, 1Н), 4.89 (широкий с, 1Н), 4.24-4.37 (м, 2Н), 3.90-4.07 (м, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 2.56 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 2.19 (широкий с, 4Н), 1.57-1.75 (м, 2Н), 0.84-1.10 (м, 3Н). М8 (Е8Ц 503 (М+Н).
Пример 195. Получение 4-(2-(4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -ил)пиримидин-5 -ил)бензонитрила гидрохлорида
К суспензии 4-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (51 мг, 0,101 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфина)палладия (4,08 мг, 0,020 ммоль) в 0,5 мл ТГФ в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют 0,605 мл 0,5М раствора бромида (4цианофенил)цинка(П) (74,9 мг, 0,303 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь гасят через 25 мин с помощью 2 мл насыщенного водного раствора ЫаНС03 + 4 мл Еΐ0Αс, затем удаляют Еΐ0Αс и промывают дополнительно 2 мл насыщенного водного раствора ЫаНС03, затем 2 мл рассола. Плохорастворимый продукт выпадает в осадок в течение указанного процесса и остается в виде слоя тонкослойной эмульсии на границе раздела водной и органических фаз. После тщательного отделения этого слоя его фильтруют и твердое вещество промывают Еΐ0Αс (мл), чтобы получить 17 мг твердого вещества бледно-желтого цвета. Указанный продукт суспендируют в 3 мл Е10Н, к которому добавляют 100 мкл 6Ν водного раствора НС1 (0,6 ммоль, 9,5 экв.) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, вызывая почти полное растворение, и затем дают возможность остыть до комнатной температуры. Медленно образуются кристаллы небольшого размера. Отфильтровывают с 0,5 мл Е10Н, затем промывают 2х0,5 мл гексана, что дает на выходе соединение по примеру 195 (11 мг) в виде кристаллов ярко-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМ80-й6) δ ч. на млн 1.54-1.76 (м, 2Н), 2.07 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 3.35-3.55 (м, 5Н), 3.62 (т, 1=10.17 Гц, 2Н), 4.31 (д, 1=13.75 Гц, 2Н), 4.82 (д, 1=3.85 Гц, 1Н), 6.08-6.15 (м, 2Н), 7.66 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.83-7.96 (м, 4Н), 8.04 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 8.84 (с, 2Н). М8 (Е8Ц 528.1 (М+1).
Пример 196. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(4-пропилфенил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
К смеси 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида (50 мг, 0,130 ммоль (получают в соответствии с методикой, описанной в примере 1), 4пропилфенилбороновой кислоты (42,6 мг, 0,260 ммоль) и диацетоксимеди (35,4 мг, 0,195 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляют пиридин (0,021 мл, 0,260 ммоль). После выдерживания на открытом воздухе в течение 5-10 мин реакционную смесь закрывают и перемешивают с 4А молекулярными ситами при комнатной температуре в течение 48 ч. К реакционной смеси добавляют СН2С12 и промывают насыщенным водным раствором ЫН4С1 (3х). Органический слой сушат (Ыа2804) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 20-90% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 196 (6 мг, 9,90%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, ГОСТ) δ ч. на млн 8.10 (д, 1=7.70 Гц, 2Н), 7.53-7.72 (м, 4Н), 7.33 (д, 1=7.70 Гц, 3Н), 6.34-6.53 (м, 1Н), 6.18-6.34 (м, 1Н), 4.72-4.87 (м, 1Н), 3.73 (д, 1=7.15 Гц, 2Н), 3.62 (широкий с, 2Н),
3.11 (с, 3Н), 2.84 (д, 1=4.40 Гц, 2Н), 2.63 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 2.38-2.53 (м, 2Н), 1.55-1.73 (м, 2Н), 0.95 (т,
- 77 018709
1=7.15 Гц, 3Н). М8 (Е8Ц 466 (М+Н).
Пример 197. Получение изопропил-4-(1-(4-циано-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 197 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 189, заменяя 4-бром-2-фторбензонитрил (Ьапсак1ег) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин на стадии В.
1Н ЯМР (400 МГц, С11С1;) δ 7.76 (дд, 1=8.03, 7.03 Гц, 1Н), 7.32-7.43 (м, 2Н), 7.22 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=7.78, 2.51 Гц, 1Н), 5.96 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.91-5.00 (м, 1Н), 4.48-4.55 (м, 1Н), 3.72-3.82 (м, 2Н), 3.36-3.44 (м, 2Н), 1.96-2.05 (м, 2Н), 1.75-1.85 (м, 2Н), 1.28 (д, 1=6.27 Гц, 6Н). М8 (ЕЗ^ 400 (М+Н).
Пример 198. Получение 4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(пиразин-2ил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 198 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 187, заменяя 2-иодопиразин (Обпсй) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 140°С в течение 20 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 9.40 (с, 1Н), 8.58 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 8.50-8.55 (м, 1Н), 8.19 (с, 2Н), 7.85 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.12 (дд, 1=7.91, 2.64 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.26 Гц, 1Н), 4.58-4.65 (м, 1Н), 4.174.25 (м, 2Н), 3.63-3.71 (м, 2Н), 2.40-2.46 (м, 2Н), 2.07-2.14 (м, 2Н), 1.82-1.92 (м, 2Н), 1.55-1.64 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.40 Гц, 3Н). М8 (ЕЗ^ 393 (М+Н).
Пример 199. Получение 2-фтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-1 (2Н)-ил)бензонитрилв
Соединение по примеру 199 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 187, заменяя 2-фтор-4-иодобензонитрил (Матрих 8с1епЦПс) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 125°С в течение 1 ч.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.18 (с, 2Н), 7.76 (дд, 1=8.28, 7.03 Гц, 1Н), 7.31-7.44 (м, 2Н),
7.21 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.08 (дд, 1=7.78, 2.51 Гц, 1Н), 6.00 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.51-4.63 (м, 1Н), 4.14-4.27 (м, 2Н), 3.58-3.70 (м, 2Н), 2.42 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.97-2.16 (м, 2Н), 1.79-1.97 (м, 2Н), 1.53-1.65 (м, 2Н), 0.95 (т, 1=7.40 Гц, 3Н). М8 (Е8Ц 434 (М+Н).
Пример 200. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(пиразин-2-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 200 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 189, заменяя 2-иодопиразин (Обпсй) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин на стадии В.
1Н ЯМР (400 МГц, С11С1;) δ ч. на млн 9.37 (д, 1=1.51 Гц, 1Н), 8.57 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 8.50-8.54 (м, 1Н), 7.85 (д, 1=8.03 Гц, 1Н), 6.11 (дд, 1=7.91, 2.64 Гц, 1Н), 5.95 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.91-5.00 (м, 1Н), 4.504.57 (м, 1Н), 3.71-3.81 (м, 2Н), 3.37-3.47 (м, 2Н), 1.96-2.06 (м, 2Н), 1.77-1.87 (м, 2Н), 1.28 (д, 1=6.27 Гц, 6Н). М8 (Е8Ц 359 (М+Н).
Пример 201. Получение 5-хлор-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, ΤΕΑ соли
- 78 018709
С1
Соединение по примеру 201 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 194, заменяя 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на 2-хлор-5-пропилпиримидин на стадии А.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 8.37 (с, 2Н), 8.11 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.53 (с, 1Н), 6.55 (широкий с, 1Н), 4.78-4.93 (м, 1Н), 4.26 (широкий с, 2Н), 3.96 (широкий с, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 2.16 (широкий с, 4Н), 1.83 (широкий с, 1Н), 1.71-1.92 (м, 1Н), 1.10 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 0.74 (д, 1=5.50 Гц, 2Н). М8 (Ε8Ι) 501 (М+Н).
Пример 203. Получение 1-(4-аминофенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-
Соединение по примеру 203 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя трет-бутил-4-иодофенилкарбамат (Оакетооб) на 4-бром-2-метил-1-(метилсульфонил)бензол на стадии Е, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи и затем нагревают при температуре 140°С в течение 3 ч. Сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 10% МеОН в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСУ) δ ч. на млн 8.18 (с, 2Н), 7.22 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.11-7.16 (м, 2Н), 6.726.78 (м, 2Н), 6.02 (д, 1=2.16 Гц, 1Н), 5.96 (дд, 1=7.53, 2.76 Гц, 1Н), 4.52-4.59 (м, 1Н), 4.17-4.25 (м, 2Н), 3.81 (с, 2Н), 3.58-3.67 (м, 2Н), 2.39-2.45 (м, 2Н), 2.05-2.13 (м, 2Н), 1.79-1.89 (м, 2Н), 1.54-1.64 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.40 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 406 (М+Н).
Пример 205. Получение 1-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она гидрохлорида
Г^°
Соединение по примеру 205 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 187, заменяя 1-(4-бромфенил)пирролидин-2-он (Оакетооб) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин, за исключением того, что сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐОАс в гексане) и затем преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 экв. НС1 (1Ν раствор НС1 в Εΐ^) в соединение, перемешиваемое в СН2С12 в течение 5 мин, последующего концентрирования в вакууме до получения требуемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1) δ ч. на млн 8.43 (широкий с, 2Н), 7.77 (д, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.39 (д, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.29-7.33 (м, 1Н), 6.12 (широкий с, 1Н), 6.06 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 4.68-4.77 (м, 1Н), 4.27-4.38 (м, 2Н), 4.07-4.19 (м, 2Н), 3.92 (т, 1=7.03 Гц, 2Н), 2.66 (т, 1=8.16 Гц, 2Н), 2.55 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.16-2.26 (м, 2Н), 2.10-2.16 (м, 4Н), 1.61-1.71 (м, 2Н), 1.00 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 474 (М+Н).
Приамер 206. Получение 1-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-4-(1-(5-пропилпиримидин2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Соединение по примеру 206 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя 3,6-дибром-2-метилпиридин (8упс1ет) на 4-бром-1-иодо-2-метилбензол на стадии Ό, и конечный продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С18 колонка, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты).
Ή ЯМР (400 МГц, СУСУ δ ч. на млн 8.44 (с, 2Н), 8.11 (д, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.81 (д, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.13 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.31 (д, 1=2.26 Гц, 1Н), 6.24 (дд, 1=7.65, 2.38 Гц, 1Н), 4.71-4.79 (м, 1Н), 4.03-4.10
- 79 018709 (м, 4Н), 3.31 (с, 3Н), 2.52-2.57 (м, 5Н), 2.13-2.21 (м, 2Н), 2.04-2.12 (м, 2Н), 1.61-1.71 (м, 2Н), 1.00 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 484 (М+Н).
Пример 207. Получение изопропил-4-(1-(2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата, ТЕА соли
Соединение по примеру 207 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 189, заменяя 3-бром-2-метил-6-(метилсульфонил)пиридин (получаемый в соответствии с методикой, описанной на стадии Ό примера 173, заменяя 3,6-дибром-2-метилпиридин на 4-бром-1-иодо-2-метилбензол) на 5бром-2-(метилсульфонил)пиридин на стадии В, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 140°С в течение ночи и что сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч. на млн 8.07 (д, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.78 (д, 1=8.03 Гц, 1Н), 7.10 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.33 (д, 1=2.26 Гц, 1Н), 6.23 (дд, 1=7.65, 2.38 Гц, 1Н), 4.87-5.01 (м, 1Н), 4.51-4.61 (м, 1Н), 3.723.83 (м, 2Н), 3.36-3.44 (м, 2Н), 3.28 (с, 3Н), 2.49 (с, 3Н), 1.97-2.07 (м, 2Н), 1.75-1.86 (м, 2Н), 1.26 (д, 1=6.27 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 450 (М+Н).
Пример 208. Получение N-(4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин1 (2Н)-ил)фенил)изобутирамида
К перемешиваемому раствору 1-(4-аминофенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она (50 мг, 0,12 ммоль) и Εΐ3Ν (0,052 мл, 0,37 ммоль, А1бпс11) в СН2С12 (1 мл) при комнатной температуре добавляют изобутилхлорид (0,014 мл, 0,136 ммоль, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и затем гасят Н2О. Растворитель упаривают и сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 10% МеОН в СН2С12), что дает на выходе 34,2 мг требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч. на млн 8.16 (с, 2Н), 7.55-7.61 (м, 3Н), 7.26-7.28 (м, 2Н), 7.20 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 5.98-6.05 (м, 1Н), 5.92-5.98 (м, 1Н), 4.52-4.59 (м, 1Н), 4.14-4.22 (м, 2Н), 3.57-3.66 (м, 2Н), 2.472.57 (м, 1Н), 2.37-2.42 (м, 2Н), 2.03-2.11 (м, 2Н), 1.78-1.87 (м, 2Н), 1.48-1.69 (м, 2Н), 1.24 (д, 1=6.78 Гц, 6Н), 0.93 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 476 (М+Н).
Пример 209. Получение изопропил-4-(1-(4-изобутирамидофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение изопропил-4-(1-(4-аминофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Изопропил-4-( 1 -(4-аминофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 189, заменяя трет-бутил-4иодофенилкарбамат (Оак^ооб) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин на стадии В, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи и затем нагревают при температуре 140°С в течение 6 ч. Сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 10% МеОН в СН2С12). М8 (Ε8Ι) 372 (М+Н).
Стадия В.
Соединение по примеру 209 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 208, заменяя изопропил-4-(1-(4-аминофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на 1-(4-аминофенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч. на млн 7.62 (широкий с, 1Н), 7.59 (д, 1=8.78 Гц, 2Н), 7.25-7.30 (м, 2Н), 7.22 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 6.00 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 5.93-5.99 (м, 1Н), 4.87-5.00 (м, 1Н), 4.44-4.56 (м, 1Н), 3.70-3.82 (м, 2Н), 3.33-3.43 (м, 2Н), 2.45-2.61 (м, 1Н), 1.94-2.07 (м, 2Н), 1.72-1.87 (м, 2Н), 1.22-1.29 (м, 12Н). М8 (Ε8Ι) 442 (М+Н).
- 80 018709
Пример 210. Получение №(4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин1 (2Н)-ил)фенил)пиваламида гидрохлорида
Соединение по примеру 210 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 208, заменяя пивалоилхлорид (А1бпс11) на изобутилхлорид и затем преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 экв. НС1 (1Ν раствора НС1 в Ε!20) в соединение, перемешиваемого в СН2С12 в течение 5 мин, а затем концентрируют в вакууме до получения требуемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 8.17 (с, 2Н), 7.61-7.67 (м, 2Н), 7.49 (с, 1Н), 7.29-7.35 (м, 2Н),
7.22 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 5.95-6.04 (м, 2Н), 4.52-4.62 (м, 1Н), 4.15-4.26 (м, 2Н), 3.58-3.68 (м, 2Н), 2.41 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.04-2.14 (м, 2Н), 1.79-1.90 (м, 2Н), 1.52-1.64 (м, 2Н), 1.33 (с, 9Н), 0.95 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 490 (М+Н).
Пример 211. Получение изопропил-4-(2-оксо-1-(4-пиваламидофенил)-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 211 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 208, заменяя изопропил-4-(1-(4-аминофенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат (полученный в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 209) на 1-(4-аминофенил)-4-(1-(5пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он и заменяя пивалоилхлорид (А1бпс11) на изобутилхлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 7.61-7.67 (м, 2Н), 7.51 (с, 1Н), 7.28-7.34 (м, 2Н), 7.22 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 5.97-6.02 (м, 1Н), 5.92-5.97 (м, 1Н), 4.87-4.99 (м, 1Н), 4.45-4.53 (м, 1Н), 3.71-3.81 (м, 2Н), 3.333.43 (м, 2Н), 1.89-2.04 (м, 2Н), 1.73-1.89 (м, 2Н), 1.33 (с, 9Н), 1.26 (д, 1=6.27 Гц, 6Н). М8 (Ε8Ι) 456 (М+Н).
Пример 212. Получение 2,2,2-трифтор-И-(4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)ацетамида, ТЕА соли
Соединение по примеру 212 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 208, заменяя 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (А1бпс11) на изобутилхлорид, за исключением того, что сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18 колонка, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты).
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ ч. на млн 11.43 (широкий с, 1Н), 8.24 (с, 2Н), 7.76 (д, 1=8.80 Гц, 2Н),
7.56 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 5.98-6.10 (м, 2Н), 4.69-4.83 (м, 1Н), 4.16-4.28 (м, 2Н), 3.41-
3.56 (м, 2Н), 2.32-2.41 (м, 2Н), 1.95-2.10 (м, 2Н), 1.43-1.66 (м, 4Н), 0.88 (т, 1=7.15 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 502 (М+Н).
Пример 214. Получение цис-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-((1г,4г)-4-(пиримидина-2ил)циклогексилокси)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Стадия А. Получение 4-(бензилокси)циклогексанкарбонитрила.
К раствору 4-(бензилокси)циклогексанона (2,94 г, 14,39 ммоль, полученного в соответствии с методиками, описанными в Сообщай е! а1., И8 Ра1еи1 Аррйсабоп РиЫкабои № 2006/0292073 А1) в 1,2диметоксиэтан (14,39 мл, А1бпс11) добавляют тозилметилизоцианид (5,62 г, 28,8 ммоль, А1бпс11) одной порцией. Полученную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям раствор бутоксида калия (3,82 мл, 3,82 ммоль, 10М раствор в 2-метил-2-пропаноле А1бпс11). Реакционную смесь перемеши
- 81 018709 вают при температуре 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 5 ч и затем гасят 1Ν раствором НС1 (45 мл). Водный слой дополнительно экстрагируют ΕΐΟΑο (3Ж). Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (Μ§8Ο4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (0-40% смесь ΕΐΟΑο/гексан), что дает смесь цис- и транс-4-(бензилокси)циклогексанкарбонитрила (2,14 г, 69%) в виде масла светло-оранжевого цвета. Μ8 (Ε80 216 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-(бензилокси)циклогексанкарбоксимидамида.
В раствор 4-(бензилокси)циклогексанкарбонитрила (1,12 г, 5,20 ммоль) в ΕΐΟН (8,0 мл) при температуре 0°С пробулькивают газообразный НС1 (Α1άτίοΗ) в течение 35 мин и полученную смесь постоянно перемешивают при температуре 0°С в течение часа и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ΕΐΟН (6,0 мл) с последующим добавлением смеси NНз/МеОН (7,0М, Л1ά^^с11) при температуре 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь упаривают и остаток распределяют между 4Ν №1ОН и хлороформом. Водный слой дополнительно экстрагируют хлороформом (3Ж). Объединенные органические слои промывают водой/рассолом (1:1), сушат (Μ§8Ο4) и упаривают при пониженном давлении, что дает на выходе смеси цис- и транс-4(бензилокси)циклогексанкарбоксимидамида (1,193 г, 99%) в виде смолы светло-желтого цвета. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Μ8 (Ε8!) 233 (М+Н).
Стадия С. Получение 2-(4-(бензилокси)циклогексил)пиримидина.
Смесь 4-(бензилокси)циклогексанкарбоксимидамида (330 мг, 1,420 ммоль) и (Е)-3(диметиламино)акрилальдегида (0,568 мл, 5,68 ммоль, Α1άτίοΗ) в пиридине (6,0 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток затем распределяют между эфиром и водой. Водный слой дополнительно экстрагируют эфиром (3ж) и объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (0-100% смесь ΕΐΟΑο/гексан), что дает смесь цис- и транс2-(4-(бензилокси)циклогексил)пиримидина (239,3 мг, 62,8%) в виде бесцветного масла. Μ8 (Ε8!) 269 (М+Н).
Стадия Ό. Получение 4-(пиримидина-2-ил)циклогексанола.
К раствору 2-(4-(бензилокси)циклогексил)пиримидина (289,9 мг, 1,080 ммоль) в СН2С12 (25 мл) и воде (1,0 мл) при комнатной температуре добавляют 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (392 мг, 1,728 ммоль, ΑΜιγοΗ). Реакционную смесь нагревают при температуре 40°С в течение 10 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют СН2С12 и водным раствором NаНСΟз. Водный слой дополнительно экстрагируют СН2С12 (3ж) и объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (№ь8О4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (0-15% ΜеΟН/СН2С12), что дает смесь цис- и транс-4-(пиримидин-2-ил)циклогексанола (157,5 мг, 82%) в виде масла оранжевого цвета. Μ8 (Ε8!) 179 (М+Н).
Стадия Е.
Смесь 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (53,1 мг, 0,200 ммоль, пример 1), 4-(пиримидин-2-ил)циклогексилметансульфоната (51,3 мг, 0,2 ммоль, получают в соответствии с методикой, описанной на стадии С примера 1, заменяя 4-(пиримидин-2-ил)циклогексанол на трет-бутил-4гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат) и карбонат калия (55,3 мг, 0,400 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) нагревают при температуре 140°С в течение 3 ч и 100°С в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют ΕΐΟΑο и водой и водный слой дополнительно экстрагируют ΕΐΟΑο (4Ж). Объединенные органические слои промывают смесью рассол/вода (1:1, 2ж), сушат (№ь8О4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают вначале с помощью препаративной НРЬС (колонка С18; 0-90% метанол в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), а затем дополнительно очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18; 0-90% ацетонитрил в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), чтобы обеспечить цис-изомер соединения по примеру 214 (16,1 мг, твердое вещество желтого цвета, 18%) при лиофилизации.
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8.91 (д, 1=5.50 Гц, 2Н), 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.32 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.31-6.36 (м, 2Н), 4.74 (видимый широкий с, 1Н), 3.13-3.22 (м, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.23-2.30 (м, 2Н), 2.08-2.22 (м, 2Н), 1.90-1.98 (м, 2Н), 1.81-1.90 (м, 2Н). Μ8 (ΕΜ) 426 (М+Н).
Пример 215. Получение транс-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-((1г,4г)-4-(пиримидин-2-ил)циклогексилокси)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
Соединение по примеру 215 получают, как описано выше в примере 214, и разделяют на цис- 82 018709 изомер с помощью препаративной ΗΡ6Ο на стадии Е, что дает на выходе указанное в заголовке соединение.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ 8.79 (д, 1=4.95 Гц, 2Н), 8.08 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.62 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.23-7.31 (м, 2Н), 6.19 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 6.15 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 4.32-4.44 (м, 1Н), 3.10 (с, 3Н), 2.993.09 (м, 1Н), 2.31-2.40 (м, 2Н), 2.16-2.23 (м, 2Н), 1.80-1.93 (м, 2Н), 1.62-1.75 (м, 2Н). М8 (Ε8Ι) 426 (М+Н).
Пример 217. Получение 1,1,1-трифтор-Ы-(4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)метансульфонамид, ΤΕΑ соли
Соединение по примеру 217 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 212, заменяя трифторметансульфоновый ангидрид (Α16γχ1ι) на 2,2,2-трифторуксусный ангидрид.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ ч. на млн 8.42 (с, 2Н), 7.30 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.16-7.27 (м, 4Н), 6.28 (д, 1=2.26 Гц, 1Н), 6.19 (дд, 1=7.78, 2.51 Гц, 1Н), 4.71-4.79 (м, 1Н), 4.03-4.14 (м, 2Н), 3.92-4.03 (м, 2Н), 2.54 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.09-2.21 (м, 2Н), 1.97-2.09 (м, 2Н), 1.60-1.71 (м, 2Н), 1.00 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 538 (М+Н).
Пример 218. Получение ККдиметил-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензолсульфонамида гидрохлорида
Соединение по примеру 218 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 187, заменяя 4-бром-N,N-диметилбензолсульфонамид (Α1Γа-Αе5а^) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин и затем преобразуют в гидрохлорид путем добавления 1 экв. ΗΟ (1Ν раствор ΗΟ в Εΐ^) в соединение, перемешиваемого в СЩС12 в течение 5 мин, а затем концентрируют в вакууме до получения требуемого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ ч. на млн 8.39 (широкий с, 2Н), 7.92 (д, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1= 8.53 Гц, 2Н), 7.29-7.33 (м, 1Н), 6.09 (д, 1=8.78 Гц, 1Н), 5.96-6.05 (м, 1Н), 4.65-4.79 (м, 1Н), 4.07-4.31 (м, 4Н), 2.80 (с, 6Н), 2.54 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.06-2.22 (м, 4Н), 1.60-1.70 (м, 2Н), 0.99 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 498 (М+Н).
Пример 221. Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрила, ΤΕΑ соли
СЫ
Стадия А. Получение 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3карбонитрила.
Смесь 4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрила (200 мг, 1,469 ммоль, Мебтоай), 1бром-4-(метилсульфонил)бензола (345 мг, 1,469 ммоль), 4,7-диметокси-1,10-фенантролина (70,6 мг, 0,294 ммоль), иодида медиД) (56,0 мг, 0,294 ммоль) и карбоната калия (609 мг, 4,41 ммоль) в ЭМ8О (3 мл) нагревают при температуре 190°С. К реакционной смеси добавляют Н2О (10 мл) и значение рН доводят до ~2, используя 1Ν раствор ΗΟ. Полученную водную смесь экстрагируют ΕΐΟΑс (40 мл, 2х). Объединенные экстракты сушат над №ь8О3 и концентрируют, что дает масло коричневого цвета. Сырое масло очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, 0-5% смесь ΜеΟΗ/СΗ2С12), что дает твердое вещество желтого цвета (35 мг, 0,084 ммоль, 5,74%). М8 (Ε8Ι) 291 (М+Н).
Стадия В.
Перемешиваемую смесь 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната (46,4 мг, 0,155 ммоль), 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрила (30 мг, 0,103 ммоль) и карбоната цезия (67,3 мг, 0,207 ммоль) в ДМФА (15 мл) нагревают при температуре 120°С в течение 16 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют ΕΐΟΑс и Н2О, и водный слой экстрагируют ΕΐΟΑс (3х). Объединенные экстракты промывают Н2О, сушат
- 83 018709 (№28О4) и упаривают. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 20-90% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 221 (5 мг, 10,13%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (хлористый метилен) δ ч. на млн 8.29-8.37 (м, 2Н), 8.09 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.85 (с, 1Н), 7.59 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.01 (с, 1Н), 4.76 (д, 1=3.30 Гц, 1Н), 4.03-4.14 (м, 2Н), 3.88-4.03 (м, 2Н), 3.09 (с, 3Н), 2.48 (т, 1=7.42 Гц, 2Н), 1.94-2.19 (м, 4Н), 1.52-1.69 (м, 2Н), 0.95 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Е8Ц 494 (М+Н).
Пример 223. Получение N-трет-бутил-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензолсульфонамида
Соединение по примеру 223 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 187, заменяя 4-бром-Ы-трет-бутилбензолсульфонамид (СотЫ-В1оск8) на 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ ч. на млн 8.18 (с, 2Н), 8.00 (д, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.53 (д, 1=8.53 Гц, 2Н),
7.23 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 6.05 (дд, 1=7.65, 2.38 Гц, 1Н), 6.01 (д, 1=2.26 Гц, 1Н), 4.54-4.63 (м, 1Н), 4.50 (с, 1Н), 4.15-4.25 (м, 2Н), 3.59-3.69 (м, 2Н), 2.42 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.03-2.15 (м, 2Н), 1.79-1.91 (м, 2Н), 1.53-1.66 (м, 2Н), 1.30 (с, 9Н), 0.95 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Е8Ц 526 (М+Н).
Пример 224. Получение 5-хлор-1-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
С1
Стадия А. Получение 5-хлор-1-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она.
5-Хлор-1-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 263, стадия В, заменяя 4-бром-2-фтор-1-(метилсульфонил)бензол (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии Ό примера 173, заменяя 4-бром-2-фтор-1иодобензол на 4-бром-1-иодо-2-метилбензол) на 2-фтор-4-иодобензонитрил, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 190°С в течение часа. М8 (Е8Д 318 (М+Н).
Стадия В.
Соединение по примеру 224 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, стадия С, заменяя 5-хлор-1-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он на 4гидроксипиридин-2(1Н)-он, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 140°С в течение 6 ч. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18 колонка, 10-100% МеОН в воде, содержащей 0,1% раствора трифторуксусной кислоты).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 8.45 (с, 2Н), 8.14 (т, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.48 (с, 1Н), 7.35-7.47 (м, 2Н), 6.27 (с, 1Н), 4.78-4.87 (м, 1Н), 4.20-4.29 (м, 2Н), 3.90-4.02 (м, 2Н), 3.28 (с, 3Н), 2.55 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.08-2.22 (м, 4Н), 1.60-1.72 (м, 2Н), 1.00 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Е8Ц 521 (М+Н).
Пример 225. Получение 4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -карбонитрила, ΤΡΑ соли
ΟΝ
Соединение по примеру 225 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 221, заменяя 1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат на 1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илметансульфонат на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 8.37 (с, 2Н), 8.13 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.86 (с, 1Н), 7.60 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 6.17 (с, 1Н), 4.84 (широкий с, 1Н), 4.35 (д, 1=14.85 Гц, 2Н), 3.93-4.01 (м, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 2.08-
2.23 (м, 4Н), 1.83-1.85 (м, 1Н), 1.10-1.25 (м, 2Н), 0.74 (м, 2Н). М8 (Е8Ц 491 (М+Н).
Пример 226. Получение трет-бутил-4-(5-хлор-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2- 84 018709 дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Соединение по примеру 226 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 221, заменяя трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат на 1-(5-циклопропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илметансульфонат, 2-(5-хлор-4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-5-(метилсульфонил) бензол-1-илиум на 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил на стадии В.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.07 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.61 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.42 (с, 1Н), 6.03 (с, 1Н), 4.52-4.68 (м, 1Н), 3.57-3.73 (м, 2Н), 3.40-3.56 (м, 2Н), 3.08 (с, 3Н), 1.76-2.02 (м, 4Н), 1.46 (с, 9Н). М8 (Ε8^ 482 (М+Н).
Пример 227. Получение 4-(5-хлор-2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1 (2Н)-ил) -2 -фторбензонитрила
С1
Соединение по примеру 227 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, стадия С, заменяя 4-(5-хлор-4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензонитрил (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 263) на 4-гидроксипиридин-2(1Н)-он, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 140°С в течение 5 ч и сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐОАс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.18 (с, 2Н), 7.77 (дд, 1=8.28, 6.78 Гц, 1Н), 7.37-7.43 (м, 2Н), 7.34 (дд, 1=8.41, 1.63 Гц, 1Н), 6.05 (с, 1Н), 4.63-4.71 (м, 1Н), 3.96-4.14 (м, 2Н), 3.77-3.96 (м, 2Н), 2.42 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.01-2.14 (м, 2Н), 1.88-2.01 (м, 2Н), 1.53-1.62 (м, 2Н), 0.95 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8^ 468 (М+Н).
Пример 228. Получение 4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин1 (2Н)-ил)бензолсульфонамида
К перемешиваемому раствору №трет-бутил-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензолсульфонамида (23 мг, 0,044 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,4 мл, 5 ммоль, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней и затем концентрируют в вакууме до получения масла желтого цвета. Масло очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 5% МеОН в СН2С12), что дает на выходе 11 мг требуемого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.18 (с, 2Н), 8.03 (д, 1=8.53 Гц, 2Н), 7.54 (д, 1=8.28 Гц, 2Н),
7.23 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=7.65, 2.63 Гц, 1Н), 6.03 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.56-4.65 (м, 1Н), 4.16-4.25 (м, 2Н), 3.60-3.71 (м, 2Н), 2.42 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.04-2.14 (м, 2Н), 1.80-1.90 (м, 2Н), 1.53-1.64 (м, 2Н), 0.95 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8^ 470 (М+Н).
Пример 229. Получение 4-(5-хлор-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-фторбензонитрила
С1
- 85 018709
Стадия А. Получение 1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната.
1-(5-Циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173 стадия А и В, заменяя 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на 2-хлор-5пропилпиримидин на стадии А.
Стадия В.
Соединение по примеру 229 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, стадия С, заменяя 4-(5-хлор-4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензонитрил (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 263) на 4-гидроксипиридин-2(1Н)-он, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 140°С в течение 2 ч и при температуре 100°С в течение ночи. Сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (8Ю2, от 0 до 100% ЕЮАс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.15 (с, 2Н), 7.77 (дд, 1=8.28. 6.78 Гц, 1Н), 7.38-7.43 (м, 2Н), 7.34 (дд, 1=8.41, 1.88 Гц, 1Н), 6.05 (с, 1Н), 4.63-4.71 (м, 1Н), 4.01-4.11 (м, 2Н), 3.79- 3.88 (м, 2Н), 2.00-2.11 (м, 2Н), 1.88-2.00 (м, 2Н), 1.69-1.79 (м, 1Н), 0.89-0.96 (м, 2Н), 0.56-0.66 (м, 2Н). М8 (Е8^ 466 (М+Н).
Пример 230. Получение 4-(4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2оксопиридин-1 (2Н)-ил)-2-фторбензонитрила
Стадия А. Получение трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилата.
трет-Бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат получают в соответствии с методикой, описанной в примере 8, стадия В, заменяя трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии С для примера 1) на изопропил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат. М8 (Е80 295 (М+Н).
Стадия В. Получение 4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она.
4-(Пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 106, стадия А, заменяя трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилат. М8 (Е80 195 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)она.
4-(1-(5-Циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он получают в соответствии с методикой, описанной в примере 106, стадия В, заменяя 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на 2хлор-5-пропилпиримидин, за исключением того, что сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (8Ю2, 100% Е!ОАс в СН2С12 и затем от 0 до 10% МеОН в СН2С12). М8 (Е80 313 (М+Н).
Стадия Ό.
Соединение по примеру 230 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, стадия Е, заменяя 2-фтор-4-иодобензонитрил (Матрих ваепИйс) на 4-бром-2-метил-1-(метилсульфонил) бензол, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 125°С в течение 30 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.14 (с, 2Н), 7.75 (дд, 1=8.28, 7.03 Гц, 1Н), 7.31-7.43 (м, 2Н),
7.21 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 5.99 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.52-4.62 (м, 1Н), 4.13-4.25 (м, 2Н), 3.56-3.71 (м, 2Н), 1.96-2.12 (м, 2Н), 1.78-1.91 (м, 2Н), 1.65-1.78 (м, 1Н), 0.76-0.96 (м, 2Н), 0.570.76 (м, 2Н). М8 (Е8^ 432 (М+Н).
Пример 231. Получение 4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(3-фтор-4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 231 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 230, заменяя 4-бром-2-фтор-1-(метилсульфонил)бензол (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии Ό примера 173, заменяя 4-бром-2-фтор-1-иодобензол на 4-бром-1-иодо-2-метилбензол) на 2-фтор-4иодобензонитрил на стадии Ό, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях мик
- 86 018709 роволнового облучения при температуре 160°С в течение 30 мин.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 8.07 (с, 2Н), 8.02 (т, 1=7.91 Гц, 1Н), 7.37 (дд, 1=10.29, 1.76 Гц, 1Н), 7.30 (дд, 1=8.41, 1.88 Гц, 1Н), 7.15 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.01 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 5.93 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.43-4.56 (м, 1Н), 4.05-4.17 (м, 2Н), 3.50-3.62 (м, 2Н), 3.19 (с, 3Н), 1.89-2.07 (м, 2Н), 1.70-1.89 (м, 2Н), 1.60-1.70 (м, 1Н), 0.68-0.92 (м, 2Н), 0.46-0.68 (м, 2Н). М8 (Е8Т) 485 (М+Н).
Пример 233. Получение 5-бром-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Вг
Стадия А. Получение 3,5-дибром-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она.
К 4-гидроксипиридин-2(1Н)-ону (5,55 г, 50 ммоль) добавляют 48% водный раствор гидробромовой кислоты (50 мл, 921 ммоль), чтобы получить раствор бледно-рыжего цвета. Добавляют бром (5,67 мл, 110 ммоль), чтобы получить раствор желтого цвета. Через 3 дня образуется осадок желтого цвета. К реакционной смеси добавляют 300 мл воды, вызывая образование густой суспензии белого цвета, которую перемешивают в течение часа. Реакционную смесь фильтруют и промывают 4х50 мл воды, что дает на выходе продукт (13,506 г, 1,81 ммоль, количественный выход) в виде порошка белого цвета. М8 (Е8^ 190 (М+1).
Стадия В. Получение 5-бром-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она.
К 3,5-дибром-4-гидроксипиридин-2(1Н)-ону (5,4 г, 20,08 ммоль) в колбе для извлечения продукта объемом 200 мл добавляют гидробромид (50 мл, 442 ммоль, 48% водным раствором), чтобы получить суспензию грязно-белого цвета. К реакционной смеси добавляют анилин (1,830 мл, 20,08 ммоль), чтобы получить суспензию бледно-рыжего цвета, и смесь перемешивают при температере 60°С в течение 4 ч. Образуется осадок белого цвета. После охалждения до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают и промывают 25 мл воды, что дает на выходе сырой продукт (2,071 г, 10,9 ммоль, 54%) в виде порошка рыжего цвета. Значение рН водной смеси доводят до значения рН, равного ~12 (рН бумага), используя 21 мл 50% водного раствора ЫаОН, вызывая в основном образование студенистого осадка грязно-белого цвета. Осадок собирают и промывают водой, что дает на выходе дополнительное количество сырого продукта (1,1 г, 29%). М8 (Е8!) 190 (М+Н).
Стадия С. Получение 5-бром-4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она.
Промежуточное соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 221, заменяя 5-бром-4-гидроксипиридин-2(1Н)-он на 4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил на стадии А. М8 (Е8Т) 345 (М+Н).
Стадия Ό.
Соединение по примеру 233 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 221, заменяя 5-бром-4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-он на 4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил на стадии В.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ ч.на млн 8.36 (с, 2Н), 8.11 (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.48-7.70 (м, 3Н), 6.55 (с, 1Н), 4.88 (с, 1Н), 4.28 (д, 1=13.75 Гц, 2Н), 3.92 (т, 1=10.17 Гц, 2Н), 3.11 (с, 3Н), 2.06-2.25 (м, 4Н), 1.77-1.92 (м, 1Н), 1.02-1.15 (м, 2Н), 0.66-0.78 (м, 2Н). М8 (Е80 494 (М+Н).
Пример 235. Получение (Е)-1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(проп-1-енил)пиримидин2 -ил)пиперидин-4 -ило кси)пиридин-2 (1Н)-она
Стадия А. Получение (Е)-2-хлор-5-(проп-1-енил)пиримидина.
Под внутреннюю поверхность смеси 5-бром-2-хлорпиримидина (2,027 г, 10,48 ммоль), (Е)-проп-1енилбороновой кислоты (1,350 г, 15,72 ммоль), РаС12(йрр1)-СН2С12 (0,428 г, 0,524 ммоль) и карбоната калия (4,35 г, 31,4 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (0,5 мл) пробулькивают азот в течение 1 мин и затем помещают на масляную баню при температуре 90°С на 5 ч. Добавляют 200 мл Е!ОАс и затем реакционную смесь промывают 3х200 мл воды, сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения 1,53 г твердого вещества коричневого цвета. Указанное вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (5% Е!ОАс в гексане), что дает на выходе продукт (681 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. М8 (Е8!) 155.7 (М+1).
- 87 018709
Стадия В. Получение (Е)-1-(5-(проп-1-енил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола.
Используя (Е)-2-хлор-5-(проп-1-енил)пиримидин (пример 235, стадия А), (Е)-1-(5-(проп-1енил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол получают, как описано в примере 142, стадия А. М8 (Е8Ц 220.2 (М+1).
Стадия С.
К 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-ону (28 мг, 0,099 ммоль) из примера 142, стадия И, (Е)-1-(5-(проп-1-енил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-олу (26,0 мг, 0,119 ммоль) и трифенилфосфину (33,7 мг, 0,128 ммоль) добавляют ТГФ (0,5 мл). К полученной суспензии белого цвета добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,020 мл, 0,128 ммоль), чтобы получить раствор желтого цвета. Образуется осадок бледно-рыжего цвета в течение 135 мин. Через 230 мин добавляют 2 мл эфира. Реакционную смесь фильтруют и затем промывают 3х1 мл эфира, что дает соединение по примеру 235 (24 мг, 0,049 ммоль, 49%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ ч. на млн 1,81-1,86 (м, 1Н), 1.88 (д, 1=6.60 Гц, 4Н), 2.08 (ддд, 1=13.06, 3.71, 3.57 Гц, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 3.64-3.73 (м, 2Н), 4.16-4.24 (м, 2Н), 4.56-4.62 (м, 1Н), 6.02 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.06-6.14 (м, 2Н), 6.20 (д, 1Н), 7.13 (д, 1=7.15 Гц, 1Н), 7.64 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.80-7.93 (м, 2Н), 8.32 (с, 2Н). М8 (ЕЗ^ 485.2 (М+1).
Пример 236. Получение (2)-1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(проп-1-енил)пиримидин2 -ил)пиперидин-4 -ило кси)пиридин-2 (1Н)-она
Соединение по примеру 236 получают, используя последовательность, описанную в примере 23, и заменяя (2)-проп-1-енилбороновую кислоту на (Е)-проп-1-енилбороновую кислоту на стадии А.
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ ч. на млн 1.77-1.97 (м, 3Н), 2.04-2.17 (м, 1Н), 3.1 (с, 3Н), 3.49 (кв., 1=6,78 Гц, 1Н), 3.63-3.80 (м, 1Н), 4.11-4.30 (м, 1Н), 4.60 (ддд, 1=7.29, 3.85, 3.71 Гц, 1Н), 5.79 (бф 1=11.55,
7.15 Гц, 1Н), 6.03 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.09 (дд, 1=7.70, 2.75 Гц, 1Н), 6.18 (д, 1=11.55 Гц, 1Н), 7.14 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.64 (т, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.79-7.95 (м, 1Н), 8.33 (с, 1Н). М8 (Е8Ц 485.2 (М+1).
Пример 238. Получение 1-(4-амино-3-фторфенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-
Соединение по примеру 238 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя 2-фтор-4-иодоанилин (Обпсй) на 4-бром-2-метил-1-(метилсульфонил)бензол на стадии Е, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условии микроволнового облучения при температуре 100°С в течение 30 мин и затем при температуре 130°С при температуре 30 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ ч. на млн 8.18 (с, 2Н), 7.20 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.07 (дд, 1=11.29, 2.26 Гц, 1Н), 6.92-6.99 (м, 1Н), 6.80-6.88 (м, 1Н), 6.01 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 5.97 (дд, 1=7.53, 2.51 Гц, 1Н), 4.51-4.62 (м, 1Н), 4.15-4.28 (м, 2Н), 3.88 (широкий с, 2Н), 3.57-3.69 (м, 2Н), 2.42 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.97-2.18 (м, 2Н), 1.77-1.97 (м, 2Н), 1.53-1.66 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Е8Ц 424 (М+Н).
Пример 239. Получение №(2-фтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)пиваламида
Соединение по примеру 239 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 208, заменяя 1-(4-амино-3-фторфенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он на 1-(4-аминофенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он и заменяя пивалоилхлорид (Обпсй) на изобутирилхлорид, за исключением того, что сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ЕΐОΑс в СН2С12).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ ч. на млн 8.51 (т, 1=8.66 Гц, 1Н), 8.19 (с, 2Н), 7.68 (д, 1=3.51 Гц, 1Н), 7.25-7.30 (м, 1Н), 7.17-7.25 (м, 1Н), 7.12 (д, 1=8.78 Гц, 1Н), 5.96-6.06 (м, 2Н), 4.51-4.63 (м, 1Н), 4.15-4.26
- 88 018709 (м, 2Н), 3.59-3.69 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.97-2.15 (м, 2Н), 1.79-1.97 (м, 2Н), 1.54-1.65 (м, 2Н), 1.36 (с, 9Н), 0.96 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 508 (М+Н).
Пример 240. Получение Н-(2-фтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)изобутирамида
Соединение по примеру 240 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 208, заменяя 1-(4-амино-3-фторфенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он на 1-(4-аминофенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он, за исключением того, что сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐΟΑс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.54 (т, 1=8.66 Гц, 1Н), 8.43 (с, 2Н), 7.46 (д, 1=3.26 Гц, 1Н), 7.32 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.25 (дд, 1=11.42, 2.38 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=8.78 Гц, 1Н), 6.39 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 6.18 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 4.67-4.77 (м, 1Н), 4.05-4.18 (м, 2Н), 3.93-4.05 (м, 2Н), 2.57-2.70 (м, 1Н), 2.53 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.10-2.21 (м, 2Н), 1.97-2.10 (м, 2Н), 1.59-1.71 (м, 2Н), 1.31 (д, 1=7.03 Гц, 6Н), 1.00 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 494 (М+Н).
Пример 241. Получение 2,2,2-трифтор-Н-(2-фтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-1 (2Н)-ил)фенил)ацетамида
Соединение по примеру 241 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 239, заменяя 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (А1йпе11) на пивалоилхлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.29-8.42 (м, 2Н), 8.19 (с, 2Н), 7.36 (дд, 1=11.17, 2.38 Гц, 1Н), 7.16-7.25 (м, 2Н), 6.05 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.53-4.65 (м, 1Н), 4.15-4.26 (м, 2Н), 3.60-3.71 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.00-2.15 (м, 2Н), 1.75-1.98 (м, 2Н), 1.52-1.66 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.40 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 520 (М+Н).
Пример 242. Получение Н-метил-Н-(4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)пиваламида
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (9,1 мг, 0,23 ммоль), Н-(4-(2-оксо-4-(1-(5пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-1(2Н)-ил)фенил)пиваламида (15 мг, 0,030 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют метилиодид (10 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем ее гасят Н2О и экстрагируют ΕΐΟΑс. Органический слой концентрируют в вакууме до получения твердого вещества белого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐΟΑс в СН2С12), что дает на выходе 10 мг требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ ч. на млн 8.19 (с, 2Н), 7.39-7.48 (м, 2Н), 7.32-7.39 (м, 2Н), 7.26 (д, 1=2.01 Гц, 1Н), 5.98-6.09 (м, 2Н), 4.55-4.64 (м, 1Н), 4.16-4.28 (м, 2Н), 3.59-3.71 (м, 2Н), 3.27 (с, 3Н), 2.43 (т, 1=7.40 Гц, 2Н); 1.98-2.22 (м, 2Н), 1.74-1.98 (м, 2Н), 1.53-1.66 (м, 2Н), 1.12 (с, 9Н), 0.96 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 504 (М+Н).
Пример 243. Получение 4-(1-(5-циклобутилпиримидина-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(2-фтор-4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
- 89 018709
Стадия А. Получение 2-хлор-5-циклобутилпиримидина.
Колбу для извлечения продукта объемом 100 мл, содержащую 5-бром-2-хлорпиримидин (816 мг,
4,22 ммоль) помещают под вакуум, затем помещают в атмосферу азота. В колбу добавляют дихлорметан (3 мл), РбС12(брр£)-СН2С12 (172 мг, 0,211 ммоль) и затем бромид циклобутилцинка(П) (8,44 мл, 4,22 ммоль, 1,3М раствор в ТГФ) в течение 1-2 мин. Реакционную смесь гасят при температуре в течение 2 ч с помощью 20 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο и 50 мл Εΐ0Ас. Органический слой промывают 20 мл каждый раз соответственно насыщенным водным раствором №1НС03 и затем №С1, сушат Мд§04, фильтруют и концентрируют до получения 0,88 г масла желтого цвета, содержащего некоторое количество твердого вещества. Полученный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (5-10% Εΐ0Ас в гексане), что дает на выходе продукт (253 мг, 1,50 ммоль, 36%) в виде жидкости слегка бледно-желтого цвета с некоторым небольшим количеством кристаллического продукта. М8 (Ε8Ι) 169.1 (М+1).
Стадия В. Получение 1-(5-циклобутилпиримидина-2-ил)пиперидин-4-ола.
Указанный продукт получают, как описано в примере 142, стадия А, заменяя 2-хлор-5циклобутилпиримидин на 2-хлор-5-пропилпиримидин. М8 (Ε8Ι) 234.2 (М+1).
Стадия С. Получение.
К смеси 1-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (56,7 мг, 0,20 ммоль), 1-(5-циклобутилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола (56,0 мг, 0,240 ммоль) и трифенилфосфина (68,2 мг, 0,260 ммоль) добавляют ТГФ (1 мл), чтобы получить суспензию белого цвета, затем добавляют (Е)диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,041 мл, 0,260 ммоль), приводя к завершению растворения твердого вещества и получению раствора желтого цвета в течение 1-2 мин. Через 55 мин к прозрачному реакционному раствору по-прежнему светло-желтого цвета добавляют 5 мл эфира, вызывая образование осадка грязно-белого цвета. Фильтрование после перемешивания в течение 5 мин и промывание 4x1 мл эфиром дает на выходе соединение по примеру 243 (74 мг, 0,145 ммоль, 73%) в виде порошка грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 1.21 (т, 1=7.03 Гц, 2Н), 1.75-1.95 (м, 3Н), 1.96-2.18 (м, 5Н), 2.25-2.40 (м, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 3.38 (т, 1=8.57 Гц, 1Н), 3.48 (кв., 1=7.03 Гц, 1Н), 3.58-3.70 (м, 2Н), 4.21 (ддд, 1=13.51, 6.92, 3.73 Гц, 2Н), 4.45-4.69 (м, 1Н), 4.58 (ддд, 1=7.58, 3.95, 3.84 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.64 Гц, 1Н), 6.08 (дд, 1=7.91, 2.64 Гц, 1Н), 7.13 (д, 1=1.47 Гц, 1Н), 7.51-7.70 (м, 1Н), 7.80-7.93 (м, 2Н), 8.23 (с, 2Н). М8 (Ε8Ι) 499.2 (М+1).
Пример 244. Получение 4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин1 (2Н)-ил)фталонитрила
Ν.
Соединение по примеру 244 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, заменяя 4-иодофталонитрил (А1бпс11) на 4-бром-2-метил-1-(метилсульфонил)бензол на стадии Е, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 140°С в течение 30 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, С12СК) δ ч. на млн 8.19 (с, 2Н), 7.92-8.00 (м, 2Н), 7.84 (дд, 1=8.53, 2.01 Гц, 1Н),
7.22 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 6.13 (дд, 1=7.78, 2.51 Гц, 1Н), 6.01 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.55-4.65 (м, 1Н), 4.16-4.27 (м, 2Н), 3.60-3.71 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.98-2.15 (м, 2Н), 1.81-1.98 (м, 2Н), 1.54-1.66 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 441 (М+Н).
Пример 245. Получение 4-(4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2-оксопиридин1 (2Н)-ил)-2-фторбензонитрила
Соединение по примеру 245 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 230, заменяя 2-хлор-5-этилпиримидин (А1бпс11) на 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на стадии С. На стадии Ό реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 140°С в течение 30 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, С12СК) δ ч. на млн 8.20 (с, 2Н), 7.76 (дд, 1=8.16, 6.90 Гц, 1Н), 7.32-7.42 (м, 2Н),
7.21 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 6.00 (д, 1=2.76 Гц, 1Н), 4.53-4.62 (м, 1Н), 4.14-4.26 (м, 2Н), 3.58-3.70 (м, 2Н), 2.49 (кв., 1=7.70 Гц, 2Н), 1.97-2.14 (м, 2Н), 1.76-1.97 (м, 2Н), 1.21 (т, 1=7.53 Гц,
- 90 018709
3Н). М8 (Е81) 420 (М+Н).
Пример 246. Получение 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(3-фтор-4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 246 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 230, заменяя 2-хлор-5-этилпиримидин (А1бпс11) на 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на стадии С и заменяя 4бром-2-фтор-1-(метилсульфонил)бензол (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии Ό примера 173, заменяя 4-бром-2-фтор-1-иодобензол на 4-бром-1-иодо-2-метилбензол) на 2-фтор-4иодобензонитрил на стадии Ό, за исключением того, что реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового облучения при температуре 160°С в течение 30 мин.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ ч. на млн 8.21 (с, 2Н), 8.05-8.17 (м, 1Н), 7.46 (дд, 1=10.29, 1.76 Гц, 1Н), 7.38 (дд, 1=8.28, 2.01 Гц, 1Н), 7.23 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.10 (дд, 1=7.78, 2.51 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.51 Гц, 1Н),
4.54-4.64 (м, 1Н), 4.16-4.27 (м, 2Н), 3.60-3.71 (м, 2Н), 3.27 (с, 3Н), 2.50 (кв, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.98-2.16 (м, 2Н), 1.80-1.98 (м, 2Н), 1.22 (т, 1=7.65 Гц, 3Н). М8 (Е81) 473 (М+Н).
Пример 247. Получение 4-(4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2-оксопиридин1 (2Н)-ил)-3 -фторбензонитрила
Соединение по примеру 247 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 190, заменяя 2-хлор-5-этилпиримидин (Аб1псй) на 2-хлор-5-циклопропилпиримидин, за исключением того, что реакционную смесь перемешивают при температере 120°С в течение 6 ч.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ ч. на млн 8.21 (с, 2Н), 7.52-7.63 (м, 3Н), 7.12 (дд, 1=7.78, 1.00 Гц, 1Н), 6.08 (дд, 1=7.78, 2.51 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.54-4.64 (м, 1Н), 4.17-4.26 (м, 2Н), 3.60-3.71 (м, 2Н), 2.50 (кв., 1=7.61 Гц, 2Н), 2.04-2.16 (м, 2Н), 1.79-1.93 (м, 2Н), 1.22 (т, 1=7.65 Гц, 3Н). М8 (Е81) 420 (М+Н).
Пример 248. Получение 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(2-фтор-4(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
Суспензию 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она (127 мг, 0,424 ммоль, получают в соответствии с методикой, описанной в примере 230, стадия С, заменяя 2-хлор-5этилпиримидин (А1бг1сй) на 2-хлор-5-циклопропилпиримидин), гидрида натрия (60 вес.% неорганическое масло, 21 мг, 0,51 ммоль) и ДМФА (5 мл) продувают аргоном и затем перемешивают при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляют 1,2-дифтор-4-(метилсульфонил)бензол (90 мг, 0,47 ммоль, Матрих 8с1епЦПс) и затем нагревают при температуре 110°С в течение часа. Полученную смесь гасят Н2О и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой концентрируют в вакууме до получения твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ЕЮАс в СН2С12), что дает на выходе 91 мг требуемого продукта в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЕС1;) δ ч. на млн 8.20 (с, 2Н), 7.83-7.91 (м, 2Н), 7.64 (дд, 1=8.53, 6.78 Гц, 1Н), 7.13 (дд, 1=7.53, 1.00 Гц, 1Н), 6.08 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 6.03 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.54-4.63 (м, 1Н), 4.164.27 (м, 2Н), 3.60-3.70 (м, 2Н), 3.12 (с, 3Н), 2.49 (кв., 1=7.53 Гц, 2Н), 1.97-2.15 (м, 2Н), 1.78-1.97 (м, 2Н), 1.21 (т, 1=7.53 Гц, 3Н). М8 (Е81) 473 (М+Н).
Пример 249. Получение 1-(4-(2-гидроксибутилсульфонил)фенил)-4-(1-(пиримидина-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она, ТРА соли
- 91 018709
Суспензию (метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (104 мг, 0,206 ммоль) в ТГФ (12 мл) охлаждают до температуры -78°С и добавляют трет-бутиллития (0,242 мл, 0,411 ммоль, 1,7М раствор в пентане). Тонкая суспензия бледно-желтого цвета становится очень густой. Через 30 мин добавляют пропиональдегид (0,030 мл, 0,411 ммоль) и затем охалждающую баню удаляют. Реакционную смесь гасят в течение 10 мин с помощью 20 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4α, затем экстрагируют 30 мл СН2С12. Органический слой сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 102 мг твердого вещества красно-коричневого цвета. Указанный продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18, 1090% МеОН в воде, содержащей 0,1% ТЕА), что дает соединение по примеру 249 (15 мг, 0,028 ммоль, 14%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ч. на млн 0.82-0.94 (м, 3Н), 1.41-1.58 (м, 2Н), 1.76-1.96 (м, 2Н), 1.93-2.15 (м, 2Н), 3.13-3.40 (м, 6Н), 3.64-3.80 (м, 2Н), 3.95-4.18 (м, 2Н), 4.48-4.71 (м, 1Н), 6.00 (д, 1=2.20 Гц, 1Н), 6.05-6.17 (м, 1Н), 6.54 (т, 1=4.83 Гц, 1Н), 7.25 (д, 1=7.91 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=8.35 Гц, 2Н), 8.03 (д, 1=8.79 Гц, 2Н), 8.33 (д, 1=4.83 Гц, 1Н). М8 (Ε8Ι) 485.2 (М+1).
Пример 250. Получение (2)-5-хлор-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-(проп-1-енил)пиримидин2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
С1
К смеси 5-хлор-4-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она (35 мг, 0,117 ммоль), (2)-1-(5-(проп-1-енил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола (30,7 мг, 0,140 ммоль (получают, как описано в примере 236) и трифенилфосфина (39,8 мг, 0,152 ммоль) в ТГФ (2 мл) медленно добавляют (Е)диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,024 мл, 0,125 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температере в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (10 мл). Осадок собирают и промывают диэтиловым эфиром (2х), что дает соединение по примеру 250 (5 мг, 8,55%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СУС1;) δ ч. на млн 8.31-8.44 (м, 2Н), 8.09 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.63 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.43 (с, 1Н), 6.18 (д, 1=1.55 Гц, 1Н), 6.02-6.10 (м, 1Н), 5.81-5.93 (м, 1Н), 4.74 (широкий с, 1Н), 3.98-
4.11 (м, 4Н), 3.49 (с, 3Н), 3.09 (с, 3Н), 2.07 (широкий с, 4Н). М8 (Ε8Ι) 501 (М+Н).
Пример 251. Получение 1-(3,4-дифторфенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-она
Соединение по примеру 251 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 244, заменяя 1,2-дифтор-4-иодобензол (Матрих 8с1еп11Дс) на 4-иодофталонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСУ) δ ч. на млн 8.19 (с, 2Н), 7.29-7.33 (м, 1Н), 7.24-7.28 (м, 1Н), 7.20 (д, 1=7.28 Гц, 1Н), 7.13 (д, 1=8.03 Гц, 1Н), 5.88-6.18 (м, 2Н), 4.49-4.68 (м, 1Н), 4.09-4.32 (м, 2Н), 3.48-3.77 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.40 Гц, 2Н), 2.00-2.23 (м, 2Н), 1.75-1.95 (м, 2Н), 1.47-1.70 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 427 (М+Н).
Пример 252. Получение 3,4-дифтор-2-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензонитрила
- 92 018709
Соединение по примеру 252 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 248, заменяя 4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он (получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, стадия С) на 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-он и заменяя 2,3,4-трифторбензонитрил (0ак\\'оо0) на 1,2-дифтор-4(метилсульфонил)бензол.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСк) δ ч. на млн 8.10 (с, 2Н), 7.43-7.60 (м, 1Н), 7.27-7.43 (м, 1Н), 7.02 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.05 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 5.96 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.43-4.60 (м, 1Н), 4.08-4.24 (м, 2Н), 3.493.66 (м, 2Н), 2.34 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.99-2.08 (м, 2Н), 1.71-1.88 (м, 2Н), 1.43-1.59 (м, 2Н), 0.87 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Е81) 452 (М+Н).
Пример 253. Получение 2,3-дифтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензонитрила
Соединение по примеру 253 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 248, заменяя 4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он (получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, стадия С) на 4-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)-он и заменяя 2,3,4-трифторбензонитрил (0ак\\'оо0) на 1,2-дифтор-4(метилсульфонил)бензол.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ ч. на млн 8.10 (с, 2Н), 7.35-7.53 (м, 1Н), 7.21-7.35 (м, 1Н), 7.03 (д, 1=7.03 Гц, 1Н), 6.01 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 5.93 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.43-4.54 (м, 1Н), 4.05-4.19 (м, 2Н), 3.503.66 (м, 2Н), 2.34 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.93-2.11 (м, 2Н), 1.72-1.83 (м, 2Н), 1.42-1.56 (м, 2Н), 0.87 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Е81) 452 (М+Н).
Пример 254. Получение 4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин1(2Н)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила
Соединение по примеру 254 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 244, заменяя 4-иодо-2-(трифторметил)бензонитрил (Α1άπο1ι) на 4-иодофталонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.19 (с, 2Н), 7.98 (д, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.88 (д, 1=2.01 Гц, 1Н), 7.80 (дд, 1=8.28, 2.01 Гц, 1Н), 7.24 (д, 1=7.78 Гц, 1Н), 6.12 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.51 Гц, 1Н),
4.55-4.65 (м, 1Н), 4.14-4.28 (м, 2Н), 3.60-3.73 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.05-2.15 (м, 2Н), 1.80-1.93 (м, 2Н), 1.53-1.66 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Е81) 484 (М+Н).
Пример 255. Получение 4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин1 (2Н)-ил)бензонитрила
Соединение по примеру 255 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 244, заменяя 4-иодобензонитрил (Тгап^огИ) на 4-иодофталонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.19 (с, 2Н), 7.77-7.83 (м, 2Н), 7.53-7.59 (м, 2Н), 7.23 (д, 1=7.53 Гц, 1Н), 6.07 (дд, 1=7.65, 2.64 Гц, 1Н), 6.02 (д, 1=2.51 Гц, 1Н), 4.54-4.64 (м, 1Н), 4.16-4.28 (м, 2Н), 3.593.70 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.98-2.17 (м, 2Н), 1.78-1.98 (м, 2Н), 1.51-1.66 (м, 2Н), 0.96 (Т, 1=7.40 Гц, 3Н). М8 (Е81) 416 (М+Н).
Пример 256. Получение 2,5-дифтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси) пиридин-1 (2Н)-ил)бензонитрила
- 93 018709
Соединение по примеру 256 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 252, заменяя 2,4,5-трифторбензонитрил (А1бпс11) на 2,3,4-трифторбензонитрил.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ ч. на млн 8.13 (с, 2Н), 7.49 (дд, 1=8.25, 5.50 Гц, 1Н), 7.33 (дд, 1=8.25, 5.50 Гц, 1Н), 7.06 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.03 (дд, 1=7.70, 2.20 Гц, 1Н), 5.96 (д, 1=2.75 Гц, 1Н), 4.48-4.59 (м, 1Н), 4.10-4.20 (м, 2Н), 3.52-3.69 (м, 2Н), 2.37 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 2.00-2.09 (м, 2Н), 1.75-1.85 (м, 2Н), 1.451.59 (м, 2Н), 0.90 (т, 1=7.42 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 452 (М+Н).
Пример 257. Получение цис-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(4-(5-пропилпиримидин-2-ил)циклогексилокси)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Стадия А. Получение 2-((диметиламино)метилен)пентаналя.
К раствору оксихлорида фосфора (2,330 мл, 25,00 ммоль, А1бпс11) в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) при температуре 0°С добавляют ДМФА (7,74 мл, 100 ммоль, ΕΜ^) в 1,2-дихлорэтане (10,0 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 мин и затем нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляют по каплям (в течение 5 мин) валеральдегид (2,66 мл, 25,0 ммоль, А1бпс11) в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин и при температуре 85 °С в течение 50 мин. Охлажденную реакционную смесь выливают в смесь льда и К2СО3 (7,5 г) с последующим добавлением насыщенного водного раствора К2СО3, пока значение рН смеси не будет около 10. К указанной выше смеси добавляют диметиламин (8,0 мл, 40 вес.% раствор в воде, А1бпс11) и реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение часа, охлаждают и упаривают при пониженном давлении, чтобы удалить 1,2-дихлорэтан. Полученную смесь затем нагревают при температуре 95°С в течение часа, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют ΕΐΟΑс (3х). Объединенные экстракты промывают рассолом, сушат (№ь8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток отгоняют при пониженном давлении (1 торр при температуре 145-155°С масляной бани), что дает на выходе указанное в заголовке соединение (200 мг, 5,7%) в виде масла оранжевого цвета.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 8.85 (с, 1Н), 6.48 (с, 1Н), 3.13 (с, 6Н), 2.30-2.45 (м, 2Н), 1.32-1.53 (м, 2Н), 0.93 (т, 1=7.42 Гц, 3Н).
Стадия В.
Соединение по примеру 257 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 214, заменяя 2-((диметиламино)метилен)пентаналь на (Е)-3-(диметиламино)акрилальдегид на стадии С.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.59 (с, 2Н), 8.08 (д, 1=8.61 Гц, 2Н), 7.64 (д, 1=8.42 Гц, 2Н), 7.24 (д, 1=7.69 Гц, 1Н), 6.16 (дд, 1=7.69, 2.38 Гц, 1Н), 6.05 (д, 1=2.38 Гц, 1Н), 4.67 (видимый широкий с, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 3.00-3.10 (м, 1Н), 2.60 (т, 1=7.60 Гц, 2Н), 2.07-2.29 (м, 4Н), 1.90-1.98 (м, 2Н), 1.82 (т, 1=13.37 Гц, 2Н), 1.63-1.75 (м, 2Н), 1.01 (т, 1=7.33 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 468 (М+Н).
Пример 258. Получение транс-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(4-(5-пропилпиримидин-2-ил)циклогексилокси)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
Соединение по примеру 258 получают, как описано выше в примере 257, и отделяют форму цисизомера с помощью препаративной НРЬС, что дает на выходе указанное в заголовке соединение.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.57 (с, 2Н), 8.09 (д, 1=8.61 Гц, 2Н), 7.64 (д, 1=8.61 Гц, 2Н), 7.24 (д, 1=7.51 Гц, 1Н), 6.03-6.13 (м, 2Н), 4.30-4.44 (м, 1Н), 3.11 (с, 3Н), 2.88-3.06 (м, 1Н), 2.60 (т, 1=7.69 Гц, 2Н), 2.30-2.41 (м, 2Н), 2.24-2.36 (м, 2Н), 2.14-2.26 (м, 2Н), 1.78-1.92 (м, 2Н), 1.64-1.75 (м, 2Н), 1.01 (т, 1=7.33 Гц, 3Н). М8 (Ε8Ι) 468 (М+Н).
Пример 259. Получение 3-хлор-4-(2-оксо-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензонитрила
- 94 018709
Соединение по примеру 259 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 252, заменяя 3-хлор-4-фторбензонитрил (Α1άήΛ) на 2,3,4-трифторбензонитрил, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 3 ч.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 8.19 (с, 2Н), 7.88 (д, 1=176 Гц, Ш), 7.72 (дд, 1=816, 163 Гц, Ш), 7.53 (д, 1=8.03 Гц, Ш), 7.04 (д, 1=7.53 Гц, Ш), 6.08 (дд, 1=7.78, 2Л Гц, Ш), 6.03 (д, 1=2.26 Гц, Ш), 4.54-4.66 (м, Ш), 413-4.32 (м, 2Н), 3.57-3.72 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 2.05-219 (м, 2Н), 179-2.00 (м, 2Н), 153-167 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.40 Гц, 3Н). М8 (Е80 450 (М+Н).
Пример 260. Получение 6-(2-оксо-4-(Ь(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин1 (2Н)-ил)никотинонитрила
Соединение по примеру 260 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 244, заменяя 6-бромникотинонитрил (Матрих 8с1епйДс) на 4-иодофталонитрил.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 8.82 (д, 1=176 Гц, Ш), 8.35 (д, 1=8.78 Гц, Ш), 819 (с, 2Н), 8.08 (дд, 1=8.66, 2.13 Гц, Ш), 8.02 (д, 1=8.03 Гц, Ш), 612 (дд, 1=8.03, 2^ Гц, Ш), 5.98 (д, 1=2^ Гц, Ш),
4.55-4.68 (м, Ш), 414-4.28 (м, 2Н), 3.60-3.73 (м, 2Н), 2.43 (т, 1=7.53 Гц, 2Н), 1.99-2.18 (м, 2Н), 177-199 (м, 2Н), 151166 (м, 2Н), 0.96 (т, 1=7.28 Гц, 3Н). М8 (Е80 417 (М+Н).
Пример 261 Получение 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)азепан-4илокси)пиридин-2(Ш)-она, ΤΡΑ соли
Соединение по примеру 261 получают в соответствии с методикой, описанной в примере ^2, заменяя трет-бутил-4-( 1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-12-дигидропиридин-4-илокси)азепан-1 -карбоксилат (пример 6) на трет-бутил-4-(2-оксо-1-(пиридин-3-ил)-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилат на стадии С.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1) δ 8.44 (с, 2Н), 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7^ (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7.24 (д, 1=715 Гц, Ш), 6.016.08 (м, 2Н), 4.55-4.61 (м, Ш), 3.90-4.04 (м, 3Н), 3.77-3.88 (м, Щ), 310 (с, 3Н), 2.462.56 (м, 2Н), 2.04-2.27 (м, 4Н), 184-2^ (м, 2Н), 156-169 (м, 2Н), 0.98 (т, 1=715 Гц, 3Н). М8 (Е80 483 (М+Н).
Пример 262. Получение 4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)азепан-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(Ш)-она, ΤΡΑ соли
О'
Соединение по примеру 262 получают в соответствии с методикой, описанной в примере ^2, заменяя трет-бутил-( 1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-12-дигидропиридин-4-илокси)азепан-1 -карбоксилат на трет-бутил-4-(2-оксоЛ -(пиридин-3 -ил)Л ,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилат на стадии С и 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на 2-хлор-5-пропилпиримидин на стадии Ό.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8.40 (с, 2Н), 8.08 (д, 1=8.25 Гц, 2Н), 7Щ (д, 1=8.80 Гц, 2Н), 7.25-7.28 (м, Ш), 6.13 (д, 1=2.20 Гц, Ш), 6.06 (дд, 1=7.42, 2.47 Гц, Ш), 4.55-4.63 (м, Ш), 3.87-4.03 (м, 3Н), 3.78-3.88 (м, Ш), 310 (с, 3Н), 2.03-2.28 (м, 4Н), 186-2.00 (м, 2Н), 177-189 (м, Ш), 1.02-1.07 (м, 2Н), 0.65-0.77 (м, 2Н). М8 (Е80 481 (М+Н).
Пример 263. Получение 4-(5-хлор-2-оксо-4-(1-(5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридинЛ(2Н)-ил)-2-фторбензонитрила, ΤΡΑ соли
N
С1
Стадия А. Получение 4-(5-хлор-4-гидрокси-2-оксопиридинЛ(2Н)-ил)-2-фторбензонитрила.
- 95 018709
Смесь 2-фтор-4-иодобензонитрила (4000 мг, 16,19 ммоль), 5-хлор-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (2357 мг, 16,19 ммоль), 4,7-диметокси-1,10-фенантролина (778 мг, 3,24 ммоль), иодида меди(Г) (617 мг, 3,24 ммоль) и карбоната калия (4476 мг, 32,4 ммоль) в ЭМ8О (40 мл) перемешивают при температере 140°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют Н2О (50 мл) и добавляют 1Ν раствор НС1, чтобы довести значение рН до ~2 (рН бумага). Полученную смесь экстрагируют Ε!ОΑс (400 мл, 2х). Объединенные экстракты сушат (№28О4) и упаривают при пониженном давлении, что дает масло черного цвета. Остаток очищают с помощью флешхроматографии (81О2, от 0 до 7% смесь МеОН/СН2С12), что дает масло коричневого цвета (3,2 г, 43,3%). М8 (Ε8Ι) 265 (М+Н).
Стадия В. Получение трет-бутил-4-(5-хлор-1-(4-циано-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата.
Промежуточное соединение получают в соответствии с методикой, описанной в примере 221, заменяя 4-(5-хлор-4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензонитрил на 4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил и трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат на 1-(5пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат на стадии В. М8 (Ε8Ι) 392 (М+Н).
Стадия С. Получение 4-(5-хлор-2-оксо-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-1(2Н)-ил)-2фторбензонитрила.
В суспензию трет-бутил-4-(5-хлор-1 -(4-циано-3 -фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1-карбоксилата (2,2 г, 4,18 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют хлористый водород (4М раствор в 1,4-диоксане) (0,609 г, 16,70 ммоль) и перемешивают при комнатной температере. Через 6 ч перемешиваемый растворитель МеОН упаривают и полученный сырой продукт разбавляют Ε!ОΑс (50 мл). Затем добавляют насыщенный водный раствор NаНСОз, чтобы довести значение рН до рН >7, полученную смесь энергично перемешивают в течение 2 ч. Органические слои собирают и водный слой снова экстрагируют Ε!ОΑс 2х. Объединенные экстракты сушат (№128О4) и упаривают при пониженном давлении, что дает твердое вещество коричневого цвета в виде сырого продукта (1 г, 2,88 ммоль). М8 (Ε8Ι) 348 (М+Н).
Стадия Ό.
Смесь 4-(5-хлор-2-оксо-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензонитрила (50 мг, 0,144 ммоль), 2-хлор-5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидина (60,6 мг, 0,288 ммоль, получают, как описано в примере 181) и карбоната калия (59,6 мг, 0,431 ммоль) в ДМФА (0,4 мл) перемешивают при температере 90°С в закрытой пробирке в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют Ε!ОΑс (60 мл) и Н2О (40 мл). Водную фазу подкисляют с помощью 1Ν раствора НС1 до значения рН, равного 2. Органический экстракт собирают, сушат над №128О4 и упаривают, что дает масло коричневого цвета. Сырое масло очищают с помощью препаративной НРЬС (колонка С18, 20-90% МеОН в воде, содержащей 0,05% раствора трифторуксусной кислоты), что дает соединение по примеру 263 в виде твердого вещества коричневого цвета (5 мг, 6,33%).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ ч. на млн 8.50 (с, 2Н), 7.80 (т, 1=7.42 Гц, 1Н), 7.48 (с, 1Н), 7.36 (дд, 1=18.42, 8.52 Гц, 2Н), 6.41 (с, 1Н), 4.84 (широкий с, 1Н), 4.29 (д, 1=12.65 Гц, 2Н), 3.89-4.05 (м, 2Н), 2.792.92 (м, 2Н), 2.34-2.52 (м, 2Н), 2.16 (широкий с, 4Н). М8 (Ε8Ι) 522 (М+Н).
Пример 264. Получение 4-(5-хлор-4-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензонитрила, ТЕА соли
С1
Соединение по примеру 264 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 263, заменяя 2-хлор-5-фторпиримидин на 2-хлор-5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин на стадии 4.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 8.24 (с, 2Н), 7.75-7.80 (м, 1Н), 7.42 (с, 1Н), 7.38 (д, 1=9.35 Гц, 1Н), 7.34 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 6.18 (с, 1Н), 4.67-4.73 (м, 1Н), 4.01 (тд, 1=8.80, 3.85 Гц, 2Н), 3.85-3.93 (м, 2Н), 2.06 (б!, 1=8.80, 4.40 Гц, 2Н), 1.96 (тд, 2Н). М8 (Ε8Ι) 444 (М+Н).
Пример 265. Получение 4-(5-хлор-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2оксопиридин-1 (2Н)-ил)-3 -фторбензонитрила
С1
- 96 018709
Стадия А. Получение 5-хлор-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин2(1Н)-она.
К перемешиваемой смеси 5-хлор-4-гидроксипиридин-2(1Н)-она (212 мг, 1,46 ммоль), 1-(5циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола (320 мг, 1,459 ммоль, получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, стадия А, заменяя 2-хлор-5-циклопропилпиримидин на 2-хлор-5пропилпиримидин) и трифенилфосфин (574 мг, 2,19 ммоль) в ДМФА (10 мл) при температуре 0°С добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,43 мл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 дней и затем добавляют Н2О. Полученную смесь концентрируют в вакууме до получения масла желтого цвета. Масло очищают с помощью флешхроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐОАс в СН2С12 и затем 81О2, от 0 до 10% МеОН в СН2С12), что дает на выходе 153 мг требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. М8 (Ε8Τ) 347 (М+Н).
Стадия В.
Соединение по примеру 265 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 252, заменяя 5-хлор-4-(1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он на 4-(1-(5пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-он и заменяя 3,4-дифторбензонитрил (А1бпс11) на 2,3,4-трифторбензонитрил, за исключением того, что реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 3 дней и затем при температуре 140°С в течение 5 ч.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 8.07 (с, 2Н), 7.42-7.60 (м, 3Н), 7.23 (с, 1Н), 5.99 (с, 1Н), 4.504.69 (м, 1Н), 3.93-4.04 (м, 2Н), 3.67-3.82 (м, 2Н), 1.93-2.07 (м, 2Н), 1.78-1.92 (м, 2Н), 1.61-1.72 (м, 1Н), 0.78-0.91 (м, 2Н), 0.47-0.61 (м, 2Н). М8 (Ε8Ρ) 466 (М+Н).
Пример 267. Получение трет-бутил-4-(5-хлор-1-(4-циано-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
С1
Соединение по примеру 267 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 173, стадия С, заменяя 4-(5-хлор-4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-2-фторбензонитрил (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 263) на 4-гидроксипиридин-2(1Н)-он и заменяя третбутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (получают в соответствии с методикой, описанной на стадии С для примера 1) на 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат, за исключением того, что сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐОАс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ ч. на млн 7.77 (т, 1=7.53 Гц, 1Н), 7.37-7.46 (м, 2Н), 7.30-7.36 (м, 1Н), 6.00 (с, 1Н), 4.54-4.68 (м, 1Н), 3.58-3.71 (м, 2Н), 3.40-3.56 (м, 2Н), 1.93-2.07 (м, 2Н), 1.78-1.93 (м, 2Н), 1.49 (с, 9Н). М8 (Ε8Ρ) 392 (М-56+Н).
Пример 268. Получение изопропил-4-(5-хлор-1-(4-циано-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин4-илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
С1
Соединение по примеру 268 получают в соответствии с методикой, описанной в примере 2, заменяя трет-бутил-4-(5-хлор-1-(4-циано-3 -фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1 карбоксилат на трет-бутил-4-(1-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат на стадии А и заменяя изопропилхлорформиат на 1,1,1-трифторпропан-2илхлорформиат на стадии С, за исключением того, что сырой продукт очищают с помощью флешхроматографии (81О2, от 0 до 100% ΕΐОАс в СН2С12).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 7.67-7.87 (м, 1Н), 7.30-7.49 (м, 3Н), 6.00 (с, 1Н), 4.86-5.11 (м, 1Н), 4.53-4.70 (м, 1Н), 3.44-3.76 (м, 4Н), 1.79-2.15 (м, 4Н), 1.26 (с, 6Н). М8 (Ε8^ 434 (М+Н).
Пример 269. Получение 4-(1-(5-этоксипиразин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соли
- 97 018709
Смесь 1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1Н)-она, НС1 (39,5 мг, 0,113 ммоль), 2-бром-5-этоксипиразина (23 мг, 0,113 ммоль) и карбоната калия (20,39 мг, 0,340 ммоль) в ЭМ8О (0,2 мл) нагревают на масляной бани при температуре 180°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь добавляют к 2 мл ЕЮАс и промывают 3x2 мл воды, сушат ЕЮАс над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения 6 мг масла желтого цвета. Указанный продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18, 50-90% МеОН в воде, содержащей 0,1% ТГА), что дает соединение по примеру 269 (2,3 мг, 0,003 ммоль, 3%) в виде масла коричневого цвета. М8 (Е80 471.2 (М+1).
Пример 270. Получение трет-бутил-4-(1-(4-циано-3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 -карбоксилата
Стадия А. Получение трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилата.
4-Гидроксипиридин-2(1Н)-он (11,11 г, 100 ммоль) и трет-бутил-4-(метилсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (27,9 г, 100 ммоль) в круглодонной колбе объемом 100 мл помещают под вакуум на 5 мин, продувают азотом, добавляют ЭМ8О (100 мл) и затем добавляют карбонат калия (13,20 г, 220 ммоль). Помещают на масляную баню при температуре 90°С в атмосфере азота в течение 4,5 ч. Реакционную смесь добавляют к 1000 мл воды и 1000 мл Е!ОАс, затем промывают Е!ОАс с дополнительным количеством воды (4x500 мл), сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения 27,3 г маслянистого твердого вещества белого цвета. Указанный продукт суспендируют, нагревая при температуре кипения с обратным холодильником 200 мл Е!ОАс, дают возможность остыть до комнатной температуры, фильтруют и промывают 2x50 мл ЕЮАс, затем 2x50 мл гексана, что дает продукт (4,86 г, 16,5 ммоль, 17%) в виде кристаллического порошка белого цвета. М8 (Е80 239.1 (М+1-56, показывая исчезновение трет-бутильной Вос-группы в М8).
Стадия В. Получение трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1карбоксилата.
К трет-бутил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилату (294 мг, 1 ммоль), иодиду меди® (229 мг, 1,200 ммоль), хинолин-8-олу (174 мг, 1,200 ммоль) и карбонату калия (180 мг, 3,00 ммоль) добавляют ЭМ8О (5 мл), пробулькивают под внутреннюю поверхность азот в течение 20 с, закрывают в атмосфере азота и дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляют 2-фтор-4-иодобензонитрил (296 мг, 1,200 ммоль), пробулькивают внутреннюю поверхность азотом в течение 20 с, закрывают в атмосфере азота и помещают на масляную баню при температуре 90°С в течение 60 мин. Реакционную смесь добавляют к 50 мл Е!ОАс и 25 мл воды и затем фильтруют, чтобы удалить твердое вещество и расслоить эмульсию. Нижний водный слой удаляют и промывают слой зеленого цвета ЕЮАс дополнительным количеством 4x25 мл воды, сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения 419 мг масла светло-зеленого цвета. Указанный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (0-1% МеОН в СН2С12), чтобы обеспечить соединение по примеру 270 (28 мг, 0,067 ммоль, 7%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ ч. на млн 1.48 (с, 9Н), 1.72-1.84 (м, 2Н), 1.92-2.03 (м, 2Н), 3.28-3.38 (м, 2Н), 3.72 (широкий с, 2Н), 4.49 (широкий с, 1Н), 5.95 (широкий с, 1Н), 6.06 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.21 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.33 (д, 1=8.25 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=9.35 Гц, 1Н), 7.75 (т, 1=7.70 Гц, 1Н). М8 (Е8^ 414.2 (М+1).
Пример 271. Получение 3-фтор-4-(2-оксо-4-(1-(5-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-1(2Н)-ил)бензонитрила, ТГА соли
Стадия А. Получение 4-(4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-фторбензонитрила.
- 98 018709
К 4-(бензилокси)пиридин-2(1Н)-ону (0,358 г, 1,779 ммоль) в атмосфере азота добавляют ДМФА (5 мл), чтобы получить суспензию рыжего цвета. К реакционной смеси добавляют NаΗ (60% в масле) (0,074 г, 1,860 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 ч и затем добавляют 3,4-дифторбензонитрил ( 225 г, 1,618 ммоль). Реакционную смесь помещают на масляную баню при температуре 90°С в течение 2 ч. К суспензии рыжего цвета добавляют 50 мл ЕΐΟΑс и смесь промывают 4x25 мл воды, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, что дает 0,42 г твердого вещества бледно-желтого цвета. Указанный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (1-5% МеОН в СН2С12), что дает на выходе продукт (263 мг, 0,805 ммоль, 50%) в виде твердого вещества рыжего цвета. М8 (Е8Д 321.2 (М+1).
Стадия В. Получение 3-фтор-4-(4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензонитрила.
К 4-(4-(бензилокси)-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-фторбензонитрилу (250 мг, 0,780 ммоль) и 10% палладий на угле (50 мг, 0,470 ммоль) помещают под вакуум, затем в атмосферу азота. Добавляют метанол (5 мл) и быстро применяют вакуум. Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода на 6 ч. Затем ее пропукают через плотный слой из 10x10 мм Целита® 545, вспомогательного фильтрующего материала, элюируя дополнительно 10 мл соответственно каждым МеОН и СН2С12. Фильтат концентрируют до получения 170 мг пены бледно-рыжего цвета, добавляют 5 мл МеОН и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, фильтруют горячим и прмывают 3x2 мл теплым МеОН. Фильтат концентрируют до получения сырого продукта (166 мг, 0,577 ммоль, 74%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, который используют в полученном виде на последующей стадии. М8 (Е8Д 231.1 (М+1).
Стадия С.
3-Фтор-4-(4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензонитрил (46,0 мг, 0,2 ммоль), 1-(5-(3,3,3трифторпропил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфонат (70,7 мг, 0,200 ммоль) и карбонат калия (36,0 мг, 0,600 ммоль) в ДМФА (1 мл) помещают на масляную баню при температуре 90°С на 15 ч. Реакционную смесь добавляют соответственно к 5 мл каждого из ЕΐΟΑс и воды. Слои разделяют и органический слой промывают 2 мл дополнительного количества воды. Снова экстрагируют вначале водным раствором 5 мл ЕΐΟΑс, затем промывают объединенные растворы ЕΐΟΑс третьей частью объема воды (2 мл). Сушат ЕΐΟΑс с помощью Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения 43 мг продукта. Указанный продукт очищают с помощью препаративной НРЬС (С 18, 50-90% МеОН в воде, содержащей 0,1% ΤΡΑ), что дает соединение по примеру 271 (23 мг, 0,003 ммоль, 3%) в виде пены бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;) δ ч. на млн 2.07 (д, 1=4.40 Гц, 2Н), 2.11-2.28 (м, 2Н), 2.31-2.54 (м, 2Н), 2.86 (т, 1=7.70 Гц, 2Н), 3.79-4.18 (м, 4Н), 4.75 (широкий с, 1Н), 6.25 (д, 1=1.70 Гц, 1Н), 6.45 (широкий с, 1Н), 7.23 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.48-7.70 (м, 3Н), 8.49 (с, 2Н). М8 (Е8Ц 488.2 (М+1).
Пример 272. Получение 4-(1-(5-метоксипиразин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил) фенил)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
Соединение по примеру 272 получают, используя методику, описанную для получения соединения по примеру 269 и заменяя 2-бром-5-метоксипиразин на 2-бром-5-этоксипиразин. М8 (Е8Д 457.3 (М+1).
Пример 273. Получение 4-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-илокси)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2(1Н)-она, ΤΡΑ соли
Соединение по примеру 273 выделяют из реакционной смеси, используя получение соединения по примеру 272, и получают из нечистого 2-хлор-5-метоксипиразина, содержащего реагент 2-бром-5метоксипиразин. М8 (Е8Д 461.1 (М+1).
Пример 274. Получение 4-(4-(1-(5-циклобутилпиримидина-2-ил)пиперидин-4-илокси)-2оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-фторбензонитрила
- 99 018709
К смеси 3-фтор-4-(4-гидрокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бензонитрила (46,0 мг, 0,2 ммоль), 1-(5циклобутилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната (62,3 мг, 0,200 ммоль) и карбоната калия (36,0 мг, 0,600 ммоль) добавляют ДМФА (1 мл), закрывают и помещают на масляную баню при температуре 90°С на 110 мин. В реакционную смесь добавляют 5 мл ΕΐΟΑс и 5 мл воды, снова промывают водный слой 2х2 мл ΕΏΑ^ затем промывают объединенные ΕΐΟΑс растворы 2х2 мл воды. Сушат ΕΐΟΑс с помощью Мд8О4, фильтруют и концентрируют до получения 71 мг твердого вещества бледно-желтого цвета. Указанный продукт очищают с помощью препаративной №ЬС (С 18, 50-90% МеОН в воде, содержащей 0,1% ΤΕΑ), что дает соединение по примеру 274 (42 мг, 0,074 ммоль, 37%) в виде пены грязнобелого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;) δ ч. на млн 1.86-2.01 (м, 1Н), 2.01-2.23 (м, 6Н), 2.32-2.50 (м, 2Н), 3.39-3.57 (м, 1Н), 4.07 (широкий с, 3Н), 4.73 (широкий с, 1Н), 6.21 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 6.34 (широкий с, 1Н), 7.21 (д, 1=7.70 Гц, 1Н), 7.48-7.69 (м, 3Н), 8.45 (с, 2Н). М8 (Ε8Ι) 446.3 (М+1).
Исследования активности СРК119 сопряженного с С-белком рецептора
Ιη νίΐτο модулирование рекомбинантного человеческого СРК119 определяют следующим образом.
Исследование ΗΙΤ-Τ15 цАМФ.
Клеточную линию инсулиномы хомяка ΗΙΤ-Τ15 приобретают в АТСС и выращивают в среде, рекомендованой АТСС (т.е. среда роста Е12К Мебшт (ΙηνίΙΐΌβοη 21127-022, 10% Ό-лошадиная сыворотка и 2,5% ЕВ8).
Для проведения исследования цАМФ клетки, экспрессирующие СРК119 рецептор, высевают на 96луночные планшеты (например, ΒΌ Еа1соп ΡΕΡ 353948, с черными стенками, с чистым дном, ТС поверхность) с плотностью около 4,5х104 клеток на лунку в среде роста и инкубируют в течение ночи. После инкубации среду роста удаляют из лунок, после чего однократно ополаскивают буфером исследования из набора Ηίί ΗιιπΙογ сΑΜР (100 мкл/лунка). После ополаскивания 20 мкл буфера исследования добавляют в каждую лунку, затем добавляют 10 мкл 3-кратной концентрации рабочего раствора соединения. Раствор затем хорошо перемешивают. Конечная концентрация соединения находится в диапазоне от около 10-5М до около 10-11 М. Реакцию инкубируют при 37°С в 5% СО2 в течение 1 ч. После инкубации концентрацию цАМФ определяют с помощью набора Ηίΐ ΗιιπΙογ сΑΜР согласно инструкциям производителя.
Человеческое Τοΐ-индуцируемое цАМФ исследование.
Клеточные линии, экспрессирующие СРК119, создают с помощью системы Ηρ-Ιη-Τ-ΡΕχ 293 тетрациклининдуцируемой генной экспрессии и культивируют в культуральной среде, содержащей следующие компоненты: ^ΜΕΜ#11965, 10% ЕВ8, 2мМ Ь-глутамин, 200 мкг/мл гигромицина В и 15 мкг/мл бластицидина.
Для исследований цАМФ клетки высевают на 96-луночные планшеты (например, ΒΌ Еа1соп ΡΕΡ 353948, с черными стенками, с чистым дном, ТС поверхность) с плотностью около 4,5х 104 клеток на лунку в среде роста, содержащей 1,0 мкл/мл тетрациклина (1,0 мг/мл исходного раствора). Затем клетки инкубируют в течение 48 ч при 37°С.
После инкубации среду роста удаляют из лунок и лунки ополаскивают (однократно) буфером исследования, включенным в набор Ηίΐ ΗιιπΙογ сΑΜР (100 мкл/лунка). После ополаскивания 20 мкл буфера исследования добавляют в каждую лунку, после чего добавляют 10 мкл 3-кратной концентрации рабочего раствора соединения. Раствор затем перемешивают. Конечная концентрация соединения находится в диапазоне от около 10-5 до около 10-11 М. Реагенты затем инкубируют при 37°С в 5% СО2 в течение 1 ч.
Для определения цАМФ может быть использована инструкция производителя. Инструкции к набору Ηίΐ ΗιιπΙογ сΑΜР изложены для исследований ΗΙΤ-Τ15 цАМФ, описанных выше.
Соединения по настоящему изобретению протестированы в человеческом Τοΐ-индуцируемом цАМФ исследовании, описанном непосредственно выше, и были получены результаты, приведенные в табл. 1.
- 100 018709
Таблица 1
Пример | йСРЯ119ЕС5о(нМ) |
12 | 3489 |
27 | 3502 |
51 | 314 |
74 | 275 |
78 | 303 |
82 | 4027 |
83 | 4340 |
84 | 3274 |
86 | 3519 |
91 | 304 |
108 | 261 |
125 | 293 |
133 | 250 |
143 | 274 |
153 | 273 |
162 | 5000 |
165 | 5000 |
175 | 8 |
177 | 8 |
178 | 265 |
179 | 276 |
184 | 5000 |
189 | 7143 |
191 | 5088 |
192 | 241 |
194 | 5 |
199 | 7 |
202 | 2 |
206 | 293 |
207 | 7075 |
209 | 3388 |
224 | 6 |
227 | 1 |
229 | 4 |
239 | 9 |
243 | 9 |
261 | 257 |
263 | 4 |
265 | 4 |
267 | 4 |
Люциферазное исследование.
Клетки НЕК 293 могут быть высеяны на 96-луночные планшеты ВО с черными стенками и чистым дном, обработанные поли-Э-лизином с плотностью около 3х104 клеток/лунка в среде роста. Среда роста может содержать следующее: Ό-МЕМ (Са! # 12430) с высоким содержанием глюкозы и 10% фетальной бычьей сывороткой.
Клетки могут быть трансфицированы векторами, содержащими нативные или ненативные СРВ119 последовательности с помощью коммерчески доступных векторов (например, 8!га1адспс) и реактивов трансфекции. Стандартные протоколы производителя могут быть соблюдены для трансфекции клеток. После трансфекции среду трансфекции можно удалить, и среду исследования добавляют в лунки план шетов исследования.
Когда планшеты исследования приготовлены, планшеты с разведениями соединения могут быть сделаны. Чтобы это сделать, делают первый планшет с разведением соединения, используя 10 мМ исследуемого соединения, разбавленного до около 1 мМ в ДМСО. Затем делают 12 точек полулогарифмических разведений соединения (в ДМСО), используя автоматизированный жидкостный манипулятор. Затем делают второй планшет с разведением путем разведения лунок в первом планшете в 10 раз (10х), используя среду исследования. Когда планшеты заполнены, наибольшая доза составляет около 10 мкМ и наименьшая доза составляет около 0,03 нМ.
Когда планшеты с разведением заполнены, можно добавить около 10 мкл 10х разведения соединения к планшету исследования, содержащему среду исследования, временно трансфицированную клетками. Поворачивают планшет, чтобы перемешать реагенты, и инкубируют планшет в течение ночи при
- 101 018709
37°С, 95% О2 и 5% СО2 в инкубаторе.
После инкубации может быть использована система люциферазного исследования (например, 81еай-С1о ЬисИегаке Аккау 8ук!ет от Рготеда) согласно инструкциям производителя. После завершения реакции непосредственно измеряют данные считывания с помощью Тор Соип1 люминометра.
Пероральный тест на толерантность к глюкозе мышей.
самца мышей С57ВЙ/61 (в возрасте 8-10 недель, средний вес 28 г) рандомизируют в 4 группы (1 мышь/клетка) по 6 мышей в группе на основании уровня глюкозы в плазме после еды и массы тела. Перед началом исследования мышей не кормили в течение ночи и на следующее утро их взвешивали и помещали в экспериментальную лабораторию. Через 30 мин пребывания в обстановке у мышей берут кровь из кончика хвоста в момент времени -30 мин и незамедлительно вводят перорально первую дозу носителя (0,5% метоцел, 0,1% Т\гееп 80 в воде) или раствора соединения (5 мл/кг). В момент времени 0 у мышей осуществляют забор крови и вводят 50% глюкозу (2 г/кг), чтобы запустить пероральный тест на толерантность к глюкозе (оСТТ). У мышей осуществляют забор крови через 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой. Образцы крови вносят в калия ЭДТА, помещают на лед во время исследования и затем центрифугируют в течение 10 мин при 3000 об/мин при 4°С. Образцы плазмы разводят в 11 раз для анализа на глюкозу в аппарате СоЬак М1га 8ук!ет (КосИе И1адпокйск). Площадь под кривой подсчитывают по графику зависимости уровня глюкозы в плазме от времени, используя правило трапеций, с уровнем глюкозы в плазме натощак в качестве исходного уровня (СгарИРай Рпкт 8оП\гаге). Статистическую значимость изменений площади под кривой глюкозы в результате различных видов лечения определяют с помощью одностороннего анализа АНОУА, после чего применяют тест Пипией, используя группу, получающую носитель в качестве контрольной (программа ДМР, версия 5.1.2).
Таблица 2
Пример | Снижение уровня глюкозы (%) |
3 | -29 |
Применение и комбинации
A. Применение.
Соединения по настоящему изобретению обладают активностью в качестве агонистов рецептора СРК119 и, следовательно, могут применяться в лечении заболеваний, связанных с активностью рецептора СРК119. Посредством активации рецептора СРК119 соединения по настоящему изобретению могут предпочтительно быть использованы для повышения продукции инсулина или повышения секреции СЬР-Ι или и того, и другого.
Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения множества состояний и расстройств, включая, помимо прочего, лечение, профилактику или замедление прогрессирования диабета и связанных состояний, микрососудистых осложнений диабета, макрососудистых осложнений диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и составляющих его состояний, воспалительных заболеваний и других расстройств. Соответственно, предполагается, что соединения по настоящему изобретению могут применяться для профилактики, ингибирования или лечения диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии, заживления ран, атеросклероза и его следствий (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, периферическая болезнь сосудов, перемежающая хромота, ишемия миокарда, инсульт, сердечная недостаточность), метаболического синдрома, гипертензии, ожирения, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого уровня ЛВП, высокого уровня ЛНП, сосудистого рестеноза, болезни периферических артерий, расстройств обмена жиров, заболеваний костей (включая остеопороз), РСО8, ВИЧ протеаза-ассоциированной липодистрофии, глаукомы и воспалительных заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит и остеоартроз, и лечения побочных эффектов, связанных с диабетом, липодистрофией и остеопорозом, в результате лечения кортикостероидами.
Метаболический синдром или синдром X описан в Тогй е! а1., 1. Ат. Мей. Аккос. 287:356-359 (2002) и АгЬеепу е! а1., Сигг. Мей. СИет. - Iтт. Εпйос. & Ме!аЬ. Адеп!к. 1:1-24 (2001).
B. Комбинации.
Настоящее изобретение включает в свои рамки фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения с формулой Ι и ^, одного или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или более другим(и) терапевтическим(и) агентом(ами), например противодиабетическим агентом или другим фармацевтически активным веществом.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с другими агонистами рецептора СРК119 или одним или более другими подходящими терапевтическими агентами, пригодными в лечении вышеупомянутых расстройств, включая противодиабетические агенты, антигиперлипиде
- 102 018709 мические агенты, антигиперинсулинемические агенты, антиретинопатические агенты, антинейропатические агенты, антинефропатические агенты, антиатеросклеротические агенты, антиишемические агенты, антигипертензивные агенты, агенты против ожирения, антидислипидемические агенты, антигиперлипидемические агенты, антигипертриглицеридемические агенты, антигиперхолестеринемические агенты, антирестенотические агенты, антипанкреатические агенты, снижающие липиды агенты, подавляющие аппетит средства, лечебные средства при сердечной недостаточности, лечебные средства при болезни периферических артерий и противовоспалительные агенты.
Примеры подходящих противодиабетических агентов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают инсулин и аналоги инсулина (например, Ьу&Рго инсулин, ингаляционные препараты, содержащие инсулин), глюкагонподобные пептиды, препараты сульфонилмочевины и аналоги (например, хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, глипизид, глибурид, глимепирид, репаглинид, меглитинид), бигуаниды (например, метформин, фенформин, буформин), а2-антагонисты и имидазолины (например, мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан), другие стимуляторы секреции инсулина (например, линоглирид, инсулинотропин, эксендин-4, ^№диметил-№-[2-(4-морфолинил)фенил]гуанидин (Е)-2-бутендиоата соль (ΒΤ8675820), (-)-№(транс-4-изопропилциклогексанкарбонил)-О-фенилаланин (А-4166)), тиазолидинедионы и агонисты РРЛК-γ (например, циглитазон, пиоглитазон, троглитазон, розиглитазон), агонисты РРЛК-α, например фенофибрат, гемфиброзил), двойные агонисты РРЛК α/γ (например, мураглитазар, пелиглитазар), ингибиторы 8СЬТ2 (например, 3-(бензо[Ь]фуран-5-ил)-2',6'-дигидрокси-4'-метилпропиофенон-2'-О(6-О-метоксикарбонил)-3-й-глюкопиранозид (Т-1095 ТапаЬе 8е1уаки), флоризин, Т8-033 (ТаЫю), дапаглифлозин (ΒΜ8), сергифлозин (К188е1), ΑνΕ 2268 (8аηоГϊ-Ανеηΐ^8)), ингибиторы 11-βгидроксистероиддегидрогеназы I типа (например, ΑΜΌ221, ШСВ13739), ингибиторы дипептидилпептидазы-Ш (ЭРР4) (например, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин и денаглиптин), агонисты рецептора глюкагонподобного пептида-1 (СЬР-!) (например, экзенатид (ΒуеΐΐаΤΜ), NN2211 (лираглутид, №го №М18к), ΑνΕ0010 ^апоА/Уеит). К1583 (КосБеДркеп), 8υΝΕ7001 (ОайсВ|/8ап1огу). С8К-716155 (С8К/Нитап Сепоте 8с1епсе§) и экзендин-4 (РС-^ΑСΤΜ); ингибиторы альдозоредуктазы (например, раскрытые в АО 99/26659); агонисты КХК (например, реглитизар (ТТТ-501), 5-[[6-[(2фторфенил)метокси]-2-нафталенил]метил]-2,4-тиазолидинедион (МСС-555), 5-[[3-(5,6,7,8-тетрагидро3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталенил)-4-(трифторметокси)фенил]метилен]-2,4-тиазолидинедион (МХ6054), ΌΡΡ2593, фарглитазар, (±)-5-[(2,4-диоксотиазолидин-5-ил)метил]-2-метокси-Щ[(4-трифторметил) фенил]метил]бензамид (ККР-297), 6-[1-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентаметил-2-нафталенил)циклопропил]-3-пиридинкарбоксильная кислота (ЬС100268)); ингибиторы окисления жирных кислот (например, кломоксир, этомоксир, ингибиторы α-глюкозидазы: прекоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат, воглибоза, 2,6-дидеокси-2,6-имино-7-О-в-О-глюкопиранозил-О-глицеро-Ь-гуло-гептитол (ΜΌΕ-25,637), камиглибоза); β-агонисты (например, метиловый эфир [4-[(2К)-2-[[(2К)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино]пропил]фенокси]уксусной кислоты (ΒΡΕ 35135), 2-[4-[(28)-2-[[(28)-2-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил]амино]пропил]фенокси]уксусная кислота (ΒΡΕ 37344), 4-[(3К)-3-[бис[(2К)-2-гидрокси-2фенилэтил]амино]бутил]бензамид (Ко 16-8714), 2-[4-[2-[[(28)-2-гидрокси-3-феноксипропил]амино]этокси]фенокси]-№(2-метоксиэтил)ацетамид (4007114). 5-[(2К)-2-[[(2К)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино]пропил]-3-бензодиоксол-2,2-дикарбоксильная кислота, динатриевая соль (СЬ 316,243), ΤЛК-667, ΑΖ40140); ингибиторы фосфодиэстеразы, обоих типов цАМФ и цГМФ (например, силденафил, 9((18,2К)-2-фтор-1-метилпропил-2-метокси-6-(1-пиперазинил)пурина гидрохлорид (Ь-686398), Ь-386,398); агонисты амилина (например, прамлинтид); ингибиторы липоксигеназы (например, мазопрокал); аналоги соматостатина (например, ланреотид, сеглитид, октреотид); антагонисты глюкагона (например, ΒΑΥ 276-9955); агонисты инсулиновой сигнализации, инсулиномиметики, РТР1В ингибиторы (например, 2[2-(1,1 -диметил-2-пропенил)-1Н-индол-3 -ил] -3,6-дигидрокси-5-[7-(3 -метил-2-бутенил)-1Н-индол-3 -ил] 2,5-циклогексадиен-1,4-дион (Ь-783281), ΤΕК17411, ТЕК17529); ингибиторы глюконеогенеза (например, СР3034); аналоги и антагонисты соматостатина; антилиполитические агенты (например, никотиновая кислота, аципимокс, №циклогексил-2'-О-метил-аденозин (АΑС 994)); агенты, стимулирующие транспорт глюкозы (например, 4-хлор-а-[(4-метилфенил)сульфонил]бензенгептаноевая кислота (ВМ-130795)); ингибиторы киназы глюкозосинтазы (например, лития хлорид, СТ98014, СТ98023); агонисты галаниновых рецепторов; антагонист хемокинового рецептора ССК2/5 (например, NСΒ3284, ΜΕ-0812, INСΒ8696, маравирок (РПхег) и викривирок); агонисты тиреоидных рецепторов (например, ΕΒ-2115 (КагоРю)); активаторы глюкокиназы (например, КО-27-4375, КО-28-1675 (КосБе), 6-[[3-[(18)-2-метокси-1метилэтокси] -5-[(18)-1 -метил-2 -фенилэтокси] бензоил] амино] -3 -пиридинкарбоксильная кислота (&КА.-50 ΑδΙπ^η^ο)). СРК119 агонисты (например, 1,1-диметилэтиловый эфир 4-[[3-(4-пиридинил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]метокси]-1-пиридинкарбоксильная кислота (Р8№632408 Ο8I Ргоыйюп)), агонисты СОШ. (например, ЛР^668 (Ακ^)), СРК40 модуляторы (например, (8)-4-(диметиламино)-3-(4-((4-метил2-р-толилтиазол-5-ил)метокси)фенил)-4-оксобутановая кислота, 6-хлор-2-(4-хлорбензилтио)-1-(4(метоксиметокси)фенил)-1Н-бензо[й]имидазол).
Примеры подходящих агентов, снижающих уровень липидов, и антиатеросклеротических агентов
- 103 018709 для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают один или более ингибиторов МТР/АроВ секреции (например, дирлопатид, Ы-(2,2,2-трифторэтил)-9-[4-[4-[[[4'(трифторметил) [1,1 '-бифенил] -2 -ил] карбонил] амино] -1 -пиперидинил] бутил] -9Н-фторен-9-карбоксамид, метансульфонат, СР-741952 (Рй/ег), 8Ьх-4090 (ЗигГасе Ьод1х)), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (например, аторвастатин, розувастатин, симвастатин, правастатин, ловастатин, флувастатин), ингибиторы скваленсинтетазы, агонисты РРАКа и производные фиброевой кислоты (например, фенофибрат, гемфиброзил), АСАТ ингибиторы, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы всасывания холестерина (например, эзетимиб), агонисты тиреоидных рецепторов (например, вышеуказанные), ингибиторы подвздошно-кишечного котранспортера Ыа+/желчная кислота (например, соединения, раскрытые в Эгидз оГ 111е Ри1иге. 24:425-430 (1999), повышающие регуляторы активности рецепторов ЛНП (например, (3К)-3[(13К)-13-гидрокси-10-оксотетрадецил]-5,7-диметокси-1(3Н)-изобензофуранон (Та1зйо Рйагтасеийса1 Со Ыб.) и (3а,4а,5а)-4-(2-пропенил)холестан-3-ол (Ей ЬШу), секвестранты желчных кислот (например, АЕЬСНОЬ®, СОЙЕЗТЮ®, ЬОСНОЬЕЗТ® и РИЕЗТКАЫ®, и производные фиброевой кислоты, такие как АТКОМГО®, ЙОРШ® и ТК1СОТ®), ингибиторы белка-транспортера эфиров холестерина (например, торцетрапиб и (2К)-3-{ [3 -(4-хлор-3 -этилфенокси)фенил] -[[3 -(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино}1,1,1-трифтор-2-пропанол), никотиновая кислота и ее производные (например, ниацин, аципимокс), РСЗК9 ингибиторы, ЬХК агонисты (например, раскрытые в опубликованных патентных заявках США №№ 2003/01814206, 2005/0080111 и 2005/0245515), ингибиторы липоксигеназы (например, такие как производные бензимидазола, как раскрытые в АО 97/12615, ингибиторы 15-ЬО, как раскрытые в АО 97/12613, изотиазолоны, как раскрытые в АО 96/38144, и ингибиторы 15-ЬО, как раскрытые ЗепбоЬгу е! а1., Айепиайоп оГ б1е1-тбисеб а1йегозс1егоз1з ш гаЬЬйз \νίΐ1ι а Ыдй1у зе1есйуе 15-йрох1депазе шЫЬйог 1аск1пд з1дшйсап1 апйох1бай ргорегйез, Вгк. 1. Рйагтасо1оду. 120:1199-1206 (1997), и СогшсеШ е! а1., 15Ь1рох1депазе апб йз 1п1пЬйюп: А Ыоуе1 ТЬегареийс Тагде! Гог Уазси1аг П1зеазе, Сиггеп! Рйагтасеийса1 Ьеядп, 5:11-20 (1999)).
Предпочтительными гиполипидемическими агентами являются правастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и розувастатин.
Примеры подходящих антигипертензивных агентов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов (Ь-типа и Ттипа; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина (например, алискирен), ингибиторы АПФ (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора АТ-Ι (например, лозартан, ирбесартан, вальсартан), антагонисты ЕТ рецептора (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, раскрытые в патентах США №№ 5612359 и 6043265), двойные ЕТ/А11 антагонисты (например, соединения, раскрытые в АО 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (ЫЕР), ингибиторы вазопептидазы (двойные антагонисты ЫЕР-АПФ) (например, омапатрилат и гемопатрилат), нитраты, центральные α-агонисты (например, клонидин), а1-блокаторы (например, празозин), артериальные вазодилататоры (например, миноксидил), симпатолитики (например, респерин), ингибиторы ренина (например, алискирен (Ыоуагйз)).
Примеры подходящих агентов против ожирения для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают антагонисты или обратные агонисты каннабиноидных рецепторов 1 типа (например, римонабант, (48)-3-(4-хлорфенил)-Ы-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4,5-дигидро-Ы'-метил-4фенил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамид (8ЬУ 319), СР-945598 (РПхег), суринабант (ЗК-147778, 8апойАуепйз), Ν-[(18,28)-3 -(4-хлорфенил)-2-(3 -цианофенил)-1 -метилпропил] -2-метил-2-{ [5-(трифторметил) пиридин-2-ил]окси}пропанамид (Мегск) и соединения, обсуждаемые в Ней/од, О.Ь., Ехрей Орт. Тйег. Ра!еп!з. 14:1435-1452 (2004)); β-3 адреномиметики (например, рафабегрон (А19677, Такеба/Оатрроп), Ν[4-[2-[[(28)-3-[(6-амино-3-пиридинил)окси]-2-гидроксипропил]амино]этил]фенил]-4-(1-метилэтил)бензенсульфонамид (Й750355, Мегск), или СР331648 (РПхег) или другие известные β-3 агонисты, как раскрытые в патентах США №№ 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, при этом рафабегрон, N-[4[2-[[(28)-3-[(6-амино-3-пиридинил)окси]-2-гидроксипропил]амино]этил]фенил]-4-(1-метилэтил)бензенсульфонамид и СР331648 являются предпочтительными); ингибитор липазы (например, орлистат или цетилистат, при этом орлистат является предпочтительным); ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (например, сибутрамин, АЬЬой и тезофензин, Ыеигозеагсй), при этом сибутрамин является предпочтительным; ингибитор обратного захвата дофамина (например, бупроприон, СЗК); или агонист 5-НТ2С, (например, лоркасерина гидрохлорид (Агепа), ААУ-163909 [(7ЬК,10аК)-1,2,3,4,8,9,10,10аоктагидро-7ЬН-циклопента-[Ь][1,4]диазепино[6,7,1й1]индол]; при этом лоркасерина гидрохлорид является предпочтительным); антагонисты 5-НТ6 рецептора (8иуеп, Вюуйгит, Ер1х), противоэпилептические средства топирамат Лойпзоп & 1ойпзоп) и зонисамид, агонист цилиарного нейротрофического фактора (например, аксокин (Кедепегоп); нейротрофический фактор головного мозга (ΈΟΝΕ), антагонисты орек
- 104 018709 сина, модуляторы гистаминового рецептора-3 (Н3), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (МСНЯ) (например, С8К-856464 (С1ахо8тййК1ше), Τ-0910792 (Лтдеη)); ингибиторы диасилглицеролацилтрансферазы (^СΑΤ) (например, ΒΑΥ-74-4113 (Вауег)); ингибиторы ацетил-КоΑ карбоксилазы (АСС) (например, №(4-(4-(4-изопропоксифенокси)фенил)бут-3-ин-2-ил)ацетамид (А-80040, ΑЬЬой), (Я)-антрацен-9-ил(3 -(морфолин-4-карбонил)-1,4'-бипиперидин-1 '-ил)метанон (СР-640186, РПхег)), ингибиторы 8СЭ-1, как описанные Лапд е! а1., Э1зЬе1е8 (2004) 53, (аЬк 653-р); агонисты амилиновых рецепторов (например, соединения, раскрытые в \УО 2005/025504); агонисты тиреоидных рецепторов (например, как вышеуказанные); антагонисты рецепторов стимуляторов секреции гормона роста (СН8Я) (например, А-778193 (ΑЬЬоΐΐ), лептин и лептиномиметики (например, ОВ-3 (Λед^5/Α1Ьаηу Меб1са1 Со11еде), аналоги лептина А-100 и А-200 (Αтдеη), СВТ-001452 (СатЬпбде Вю1есйпо1оду), МЬ-22952 (МШеппшт)), агонист РΥΥ рецептора (например, ΑС-162352 Отуйп), РΥΥ-3-36 (Етщйете), РΥΥ(3-36)NН2 (Ишдепе)), №Υ-Υ4 агонисты (7ТМ Рйагта \¥О 2005/089786 (Α2,Α3)-1), ΝΓΥ-5 антагонисты (например, NРΥ5ЯΑ972 ОктОепесз), Ον-594884Α (С1ахо8тййКйпе), 1-104870 (Вапуи)); ингибиторы секреции МТР/ароВ (как указанные выше), и/или анорексигенный агент.
Анорексигенный агент, который может по необходимости применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, при этом дексамфетамин является предпочтительным.
Другие соединения, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают агонисты ССК рецепторов (например, 8Я-27895В), антагонисты галаниновых рецепторов, МСЯ-4 антагонисты (например, Ν-ацетил-Ь-норлейцил-Ь-глутаминил-Ь-гистидил-Эфенилаланил-Ь-аргинил-Э-триптофил-глицинамид, (НР-228), урокортиномиметики, СЯР антагонисты и СЯР-связывающие белки (например, мифепристон (ЯИ-486), урокортин).
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с ингибиторами ВИЧ протеазы, включая, помимо прочего, Кеуз1зх'‘ и Ка1е1та®.
Примеры подходящих улучшающих память агентов, агентов против деменции или улучшающих когнитивные функции агентов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают помимо прочего арицепт, разадин, донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин, такрин, метрифонат, мускарин, ксаномеллин, депренил и физостигмин.
Примеры подходящих противовоспалительных агентов для применения в комбинации с соединениями по настоящему изобретению включают помимо прочего НПВС, преднизон, ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, суфентанил, сунлиндак, интерферон-альфа, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, флукатизон, бетаметазон, гидрокортизон, беклометазон, ремикейд, оренция и энбрел.
Вышеупомянутые патенты и патентные заявки включены в данное описание посредством ссылки.
Вышеописанные другие терапевтические агенты при использовании в комбинации с соединениями по настоящему изобретению могут применяться, например, в тех количествах, которые указаны в Рйуыаапк' Иекк ЯеГегепсе, или в вышеприведенных патентах, или определены другим способом средним специалистом в данной области.
Соединения с формулой I и О могут быть введены для любого из приведенных в данном описании видов использования каким-либо подходящим путем, например перорально, так как в форме таблеток, капсул, гранул или порошков, подъязычно, защечно, парентерально, так как с помощью подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузионной методики (например, в виде стерильного водного или безводного раствора или суспензии для инъекций), интраназально, включая введение на слизистую оболочку носа, так как с помощью ингаляционного спрея, местно, так как в форме крема или мази, или ректально, так как в форме суппозиториев, в дозированных лекарственных формах, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
При выполнении способа по изобретению для лечения диабета и связанных заболеваний, фармацевтическая композиция может быть использована, содержащая соединения с формулой I и/или О с или без другого(их) противодиабетического(их) агента(ов) и/или антигиперлипидемического(их) агента(ов) и/или терапевтических агентов другого типа в ассоциации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Такая фармацевтическая композиция может быть приготовлена с использованием традиционных твердых или жидких носителей или разбавителей и фармацевтических вспомогательных веществ типа, подходящего способу желаемого введения, таких как фармацевтически приемлемые носители, наполнители, связывающие вещества и т.п. Эти соединения могут быть введены млекопитающему пациенту, включая людей, обезьян, собак и т.д., пероральным путем, например в форме таблеток, капсул, гранул или порошков. Доза для взрослых предпочтительно находится в пределах от 1 до 2,000 мг в сутки, которая может быть введена в одной дозе или в форме отдельных доз 1-4 раза в сутки.
Типичная капсула для перорального введения содержит соединения с формулой I и/или О (250 мг), лактозу (75 мг) и магния стеарат (15 мг). Эту смесь пропускают через сито 60 меш и помещают в 1 желатиновую капсулу.
Типичный препарат для инъекций производится путем асептического введения 250 мг соединений с формулой I и/или О во флакон, асептической лиофилизации и запечатывания. Для использования со
- 105 018709 держимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекции.
Claims (15)
1. Соединение, выбранное из соединения формулы Ι или ΙΆ
Формула Ι Формула или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, имеющих кольцо А и кольцо В, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В2Ъ
С представляет собой СН или Ν,
О представляет собой С,
X представляет собой СН или Ν,
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8, п1 имеет значения 0-2, п2 имеет значения 0-2, п3 имеет значения 1-2,
В1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1Ь, В1с, В^ и В1е,
В!а, В1Ь, В!с, В1а и В!е, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1С6)алкила, галогена, -ИН2, -СИ, -ОВц, -ОН, -8Н, -8Вц, -С(=О)ИВ9В9, -8(О)2ИВ9В9, -ИВ9С(=О)Н, -ИВ9С(=О)В10, -8(=О)Вц, -8(О)2Вц, -ХВ9С(=О)ХНСН3, пирролидинила и -ХВ98(О2)В8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В6, и (Ь) (С1 -С4)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя В7,
В2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -8(О)2В5, -С(=О)ХВ3В5, -С(=О)В5 или -С(=О)ОВ5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В6,
В3 представляет собой водород,
В5 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил, фенил, 3-6-членную насыщенную или частично ненасыщенную (содержащую 1 или 2 двойные связи) циклическую углеводородную группу, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, тиофенил, пиразолил, пиридинил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя В6,
В6 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, фенила, (С2-С4)алкенила, 3-6членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, пиридинила, пиримидинила, галогена, -ΌΝ, -ОСЕ3, -ОВ10, -ОН и =О, где каждый алкил, фенил, циклическая группа, пиридинил или пиримидинил может быть необязательно замещен 0-5 В9а,
В7 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, -СК, -ЫО2 и -ОН,
В8 независимо выбирают из группы, состоящей из (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или большим количеством В8а,
- 106 018709
К8а независимо выбирают из галоген(С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена, -СЫ, -0К14 и =0,
К9 независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила или 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где каждый алкил или циклическая группа могут быть необязательно замещены 0-5 К9а,
К9а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, СМ и =0,
К10 независимо выбирают из (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, или фенила, где каждый алкил, циклическая группа и фенил могут быть необязательно замещены 0-3 К10а,
К10а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, СК и =О,
Иц независимо выбирают из (С1-С6)алкила и 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, где циклическая группа может быть необязательно замещена 0-3 К11а,
К11а независимо выбирают из галогена, (С1-С6)галогеналкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, ОН, (С1-С6)алкокси, СН и =О,
К14 независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила, 3-6-членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, или фенила, и
К20 и Κ2ι, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, 3-6членной насыщенной или частично ненасыщенной (содержащей 1 или 2 двойные связи) циклической углеводородной группы, которая может быть конденсирована с 1 или 2 ароматическими кольцами, выбранными из фенила или нафтила, галогена и -ΟΝ.
2. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы I или ΙΑ, где Κι представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из К1а, К1Ь, К1с, К14 и К1е.
3. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы I или ΙΑ, где И! представляет собой или каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из группы, состоящей из К1а, К1Ь, К1с, К14 и К1е.
4. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы I или ΙΑ, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством К, представленного как К20 и К21
6 представляет собой СН или Ν;
О представляет собой С;
X представляет собой СН или Ν;
Υ представляет собой О, 0СК9К9 или 8;
И1 имеет значения 0-2;
п2 имеет значения 0-2;
п3 имеет значения 1-2;
К! представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или
- 107 018709 большим количеством членов, выбранных из Вц, В1ь, В1с, В1б и В1е; и
В2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -СХО^В^, -С(=О)В5 или -С(=О)ОВ5, где фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя Кб.
5. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы Ι или ^, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством К, представленного как В20 и В21;
С представляет собой СН или Ν;
0 представляет собой С;
X представляет собой СН или Ν;
Υ представляет собой О, ОСВ9В9, или 8;
п1 имеет значения 0-2;
п2 имеет значения 0-2;
п3 имеет значения 1-2;
В! представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1Ь, В1с, В1б и В1е, и
В2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -С(=О)ОВ5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил и пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя В6.
6. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы Ι или ^, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В21,
С представляет собой СН или Ν,
0 представляет собой С,
X представляет собой СН или Ν,
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8, п1 имеет значения 0-2, п2 имеет значения 0-2, п3 имеет значения 1-2,
В! представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1ь, В1с, В1б и В1е, и
В2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним-тремя В6.
7. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы ^, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В21,
С представляет собой СН или Ν,
0 представляет собой С,
X представляет собой СН,
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8, п1 имеет значения 0-2, п2 имеет значения 0-2,
В1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из В1а, В1ь, В1с, В1б и В1е,
В2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -8(О)2В5, -С(=Ο)NВ3В5, -С(=О)В5 или -С(=О)ОВ5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В6, и
В20 представляет собой водород.
8. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы Ι, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством В, представленного как В20 и В21,
С представляет собой СН или Ν,
0 представляет собой С,
X представляет собой СН,
Υ представляет собой О, ОСВ9В9 или 8, п1 имеет значения 0-2, п2 имеет значения 0-2, п3 имеет значение 2,
В! представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, включающий от 1 до 4 гетероатомов, не
- 108 018709 зависимо выбранных из Ν, О и 8, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из К.|,,· К1Ь, Ή· К1аи К1е,
К2 представляет собой фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил, -8(0)2Я5, -^=0)ΝΚ3Κ5, -С(=0)К5 или -С(=0)0К5, где каждый фенил, оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил и пиримидинил может быть необязательно замещен одним-тремя Ή, и
К20 представляет собой водород.
9. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы ΙΆ, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством К, представленного как К20 и К21,
С представляет собой СН или Ν,
О представляет собой С,
X представляет собой СН,
Υ представляет собой О, 0СК9К9 или 8, п1 имеет значение 1, п2 имеет значение 1,
К! представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из К1а, К1Ь, К1с, К1(1 и К1е.
К1а, К1Ь, и К1е, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΉ2, -ΟΝ, -0К11, -ОН, -8(0)2ΝΚ9Κ9, -\К.С(=0)Н, -№9С(=0)К10, -8(=0)К11, -8(0)2К11 и -ΝΚ98(02)Κ8, где (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством К7,
К1с выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΉ2, -СК, -0Кц, -ОН, -8Н, -8Кц, -С(=0)NК9К9· -8(0)2ΝΚ9Κ9, -ЫК9С(=0)Н, -^^(=0)^, 8(=0)Кц, -8(0)2Кц, пирролидинила и -ΝΚ98(02)Κ8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя Кб, и (Ь) (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя К7,
К2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -С(=0)0К5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя К6, и
К20 представляет собой водород.
10. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы Ή, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством К, представленного как К20 и К21,
С представляет собой Ν,
О представляет собой С,
X представляет собой СН,
Υ представляет собой О, п1 имеет значение 1, п2 имеет значение 1,
К1 представляет собой фенил или 6-членный гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или большим количеством членов, выбранных из К1а, К1Ь, К1с, и К1е,
К1а, К1Ь, Км и К1е, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΉ2, -СЫ, -0К11, -ОН, -8(0)2ΝΚ9Κ9, -14^(=0)¾ -^^(=0)^0, -8(=0)К11, -8(0)2К11 и -ΝΚ98(02)Κ8, где (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством К7,
К1с выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ΝΉ2, -СИ, -0Кц, -ОН, -8Н, -8Кц, -С(=0)NК9К9· -8(0)2ΝΚ9Κ9, -^^(=0)¾ -^^(=0)^0, 8(=0)Кц, -8(0)2Кц, пирролидинила и -ΝΚ98(02)Κ5, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя Кб, и (Ь) (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя К7,
К2 представляет собой оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил или -С(=0)0К5, где оксадиазолил, бензоксазолил, пиридинил, пиримидинил может быть необязательно замещен однимтремя К6, и
К20 представляет собой водород.
11. Соединение по п.1, выбранное из соединения формулы Ή, где кольцо А необязательно замещено одним или большим количеством К, представленного как К20 и К21,
С представляет собой Ν,
О представляет собой С,
X представляет собой СН,
Υ представляет собой О, п1 имеет значение 1, п2 имеет значение 1,
К1 представляет собой
- 109 018709 или
В1а, В1Ь, В1й и К,к., каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ЫН2, -СЫ, -ОВ11, -ОН, -8(О)2ЫВ9В9, -ЫВ9С(=О)Н, -ЫВ9С(=О)В10, -8(=О)В11, -8(О)2В11 и -ЫК98(О2)В8, где (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством В7,
В1с выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галогена, -ЫН2, -СЫ, -ОВП, -ОН, -8Н, -8Вц, -С(=О)ЫК9В9, -8(О)2ЫК9В9, -ЫВ9С(=О)Н, -ЫК9С(=О)В10, 8(=О)Вц, -8(О)2Вц, пирролидинила и -ЫК98(О2)В8, где (а) каждый пирролидинил может быть необязательно замещен одним-тремя В6, и (Ь) (С1-С6)алкил может быть необязательно замещен одним-тремя В7,
В2 представляет собой пиридинил, пиримидинил или -С(=О)ОВ5, где пиридинил и пиримидинил каждый может быть необязательно замещен одним или большим количеством К,6,
В20 представляет собой водород и
В21 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С3)алкила, галогена и -СЫ.
12. Соединение по п.1, выбранное из
- 110 018709
- 111 018709
- 112 018709
8-карбоксилат
- 113 018709 (метилсульфонил)фени илокСи)пиридин-2( 1Н)4-(1-(5-этилпиримидин(метилсульфонил)фени
л)пиридин-2( 1 Н)-он фторпиримидин-2(метилсульфонил)фени
л)пиридин-2( 1 Н)-он метилбензо[а]оксазол(метилсульфонил)фени (метилсульфднил)фени
л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 (метилсульфонил)фени
л)-2-оксо-1.2дигидропиридин-4илокси )пиррол идин-1 (±)-бензилЗ-(1-(4(метилсульфонил)фени
л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси пирролидин-14-( 1 -(бензо[а]оксазол(метилсульфонил)фени
л)пиридин-2(1Н)-он
(±)-4-хлорфенил-3-( 1 карбоксилат карбоксилат
2-ил)пиперидин-4илокси)-1-(42-ил)пиперидин-4илокси)-1-(4л )пиридин-2( 1 Н)-он циклопропил-4-( 1 -(4карбоксилат л )-4-( 1 -(пиримидин-2 ил)пиперидин-42-ил)пиперидин-4илокси )-1-(4ил)пиперидин-4илокси)-1-(4
- 114 018709
- П5 018709
- 116 018709
1-(4(метилсульфонил)фени л)-4-(1-(тиофен-3илсульфонил)пипериди н-4-илокси)пиридин2(1Н)-он ________
1- (4- (метилсулъфонил)фени л)-4-(1пиколиноилпиперидин4-идокси )пирид ин20 Н)-он _________
2- метоксиэтил-4-(1-(4(метилсульфонил)фени л>2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксилат метил-4-(1-(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксилат__________ пропил-4-(1-(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксилат__________ проп-2-инил-4-( 1 -(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1карбоксилат__________
2,2-диметил пропил-4(1-(4- .
(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1карбоксилат
У-изопропил-4-( 1 -(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксамид
Лг-метил-4-(1-(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксамид_________
У-этил-4-(1-(4(метил сульфонил )фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пипер идин-1 карбоксамид_________
У-пропил-4-(1-(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксамид_________
У-циклогексил-4-( 1 -(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1карбоксамид_________
Л,г-бензил-4-( 1 -(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1карбоксамид_________
ЛМ-метоксибензил-4(1-(4(метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксамид_________
У-циклопентил-4-( 1 -(4(метил сульфонил )фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1карбоксамид_________
А-циклогексилметил-4(1-(4- ' (метилсульфонил)фени л)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксамид
- 117 018709
- 118 018709
- 119 018709
- 120 018709
- 121 018709
- 122 018709
- 123 018709 дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксилата, Тг А соль
1 -(4-аминофенил )-4-( 1 илокси)пиридин-2(1Н)пропилпиримидин-2илокси)-1-(пиразин-2пропилпиримидин-2ил (пиперидин-4илокси)пиридин-2( 1Н)изопропил-4-(1-(2метил-6(метил сульфонил)пири оксопирролидин-1 ил )фенил )-4-(1-(5пропилпиримидин-2илокси)пиридин-2( 1Н)она гидрохлорид (метилсульфонил)пири (5-пропилпиримидинилокси)пиридин-1(2Н)изопропил-4-(2-оксо-1 (пиразин-2-ил )-1,2дигидропиридин-4илокси )пиперидин -1 5-хлор-4-(1-(5циклопропилпиримиди н-2-ил)пиперидин-4(метилсульфонил)фени
л)пиридин-2( 1Н)-она,
ил)пиперидин-4ил )пиридин-2( 1 Н)-он
2-ил)пиперидин-4илюензонитрил карбоксилат илокси )-1-(4(5-пропилпиримидин2-ил)пиперидин-4ил)пиперидин-41-(2-метил-6- 124 018709
- 125 018709
- 126 018709
4-(4-(1-(5этилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)-2оксопиридин-1 (2Н)ил )-2-фторбензон итр ил 4-( 1 -(5-этилпиримидин-
2-ил)пиперидин-4илокси)-1-(3-фтор-4(метилсульфонил)фени л)пиридин-2( 1Н)-он
4-(4-(1-(5этилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)-2оксопиридин-1(2Н)ил)-3-фторбензонитрил 4-( 1 -(5-этилпиримидин-
2- ил)пиперидин-4- илокси)-1 -(2-фтор-4(метилсульфонил)фени л)пиридин-2( 1Н)-он 1-(4-(2гидроксибутилсульфон ил)фенил)-4-(1(пиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2(1Н)она, ТРА соль________ (Ζ)-5-χπορ-1-(4(метил сульфонил )фени л)-4-(1-(5-(проп-1енил)пиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2( 1Н)она, ТРА соль________
1-(3,4-дифторфенил)-4(1-(5пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-2( 1Н)он___________________
3.4- дифтор-2-(2-оксо-4(45пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1 (2Н)ил)бензонитрил
2,3 -дифтор-4-(2-оксо4-(1-(5пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1 (2Н)ил)бензонитрил_______
4-(2-оксо-4-(1-(5пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)ил)бензонитрил_______
4-(2-оксо-4-(1-(5пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)ил)бензонитрил_______
2.5- дифтор-4-(2-оксо-4- (1-(5пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1 (2Н)ил)бензонитрил_______ цис-1 -(4(метилсульфонил)фени л)-4-(4-(5пропилпиримидин-2ил)циклогексилокси)пи ридин-2(1Н)-она, ТРА соль_________________ транс-\-(4(метилсульфонил)фени л)_4-(4-(5пропилпиримидин-2ил)циклогексилокси)пи ридин-2(1Н)-она, ТРА соль_________________
3- хлор-4-(2-оксо-4-(1- (5-пропилпиримидин2-ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1(2Н)ил)бензонитрил_______
6-(2-оксо-4-(1-(5пропилпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)пиридин-1 (2Н)ил)никотинонитрил
- 127 018709
1-(4(метилсульфонил)фени л)-4-(1-(5пропилпиримидин-2ил)азепан-4илокси)пиридин-2( 1Н)она, ТЕА соль________
4-(1-(5циклопропилпиримиди н-2 -ил )азе пан-4илокси)-1-(4(метилсульфоннл)фени л)пиридин-2( 1Н)-она, ТРА соль
4-(5-хлор-2-оксо-4-(1(5-(3,3,3трифторпропил)пирим идин-2-ил)пиперидин4-илокси)пиридин1(2Н)-ил)-2-. фторбензонитрила, ТРА соль
4-(5-хлор-4-(1-(5фторпиримидин-2ил)пиперидин-4илокси)-2оксопиридин-1 (2Н)ил)-2фторбензонитрила, ТРА соль___________
4-(5“Хлор-4-(1-(5ци клопроп илпиримиди н -2 -ил )пиперидин-4 илокси)-2оксопиридин-1 (2Н)ил)-3-фторбензонитрил ?йр<?и1-бутил-4-(5-хлор1-(4-циано-3фторфенил)-2-оксо-1,2д и гидро пиридин-4илокси)пиперидин-1карбоксилат__________ изопропил-4-(5-хлор-1 (4-циано-Зфторфенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1 карбоксилат
4-( 1 -(5-этоксипиразин-
2- ил)пиперидин-4- илокси)-1-(4(метилсульфонил)фени л)пиридин-2( 1Н)-она, ТРА соль ._________ #^гот-бутил-4-( I -(4циано-3-фторфенил)-2оксо-1,2дигидропиридин-4илокси)пиперидин-1карбоксилат__________
3- фтор-4-(2-оксо-4-(1 (5-(3,3,3трифторпропил)пирим идин-2-ил)пиперидин-
4- илокси)пиридин1(2Н)-ил)бензонитрила, ТЕА соль
4-(1-(5метоксипиразин-2ил)пиперидин-4илокси)-1-(4(мети лсу л ьф о ни л)фени л)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соль ‘_________
4-( 1 -(5 -хлор пираз ин-2ил)пиперидин-4илокси)-1-(4(метидсульфонил)фени л)пиридин-2(1Н)-она, ТЕА соль____________
4-(4-(1-(5циклобутилпиримидин2-ил)пиперидин-4илокси)-2оксопиридин-1 (2Н)ил)-3-фторбензонитрил
Р
С1
13. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель.
- 128 018709
14. Способ профилактики, ингибирования или замедления прогрессирования или начала заболеваний или расстройств, связанных с активностью рецептора СРК119, сопряженного с С-белком, включающий введение млекопитающему пациенту, нуждающемуся в профилактике, подавлении или лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.1, причем эти заболевания или расстройства выбраны из группы, состоящей из диабета, гипергликемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии, замедленного заживления ран, атеросклероза и его последствий, нарушенной функции сердца, ишемии миокарда, инсульта, метаболического синдрома, гипертензии, ожирения, дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого уровня ЛВП, высокого уровня ЛНП, несердечной ишемии, инфекции, рака, сосудистого рестеноза, панкреатита, нейродегенеративного заболевания, расстройств обмена липидов, когнитивных нарушений и деменции, болезней костей, ВИЧ, протеаза-ассоциированной липодистрофии и глаукомы.
15. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и терапевтически эффективное количество ингибитора дипептидилпептидазы-IV (ИРР4).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95016207P | 2007-07-17 | 2007-07-17 | |
PCT/US2008/070101 WO2009012275A1 (en) | 2007-07-17 | 2008-07-16 | Pyridone gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201000210A1 EA201000210A1 (ru) | 2010-06-30 |
EA018709B1 true EA018709B1 (ru) | 2013-10-30 |
Family
ID=39864683
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201000210A EA018709B1 (ru) | 2007-07-17 | 2008-07-16 | Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119 |
EA201000211A EA016595B1 (ru) | 2007-07-17 | 2008-07-16 | Способ модулирования рецептора gpr119, сопряженного с g-белком, и используемые при этом соединения |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201000211A EA016595B1 (ru) | 2007-07-17 | 2008-07-16 | Способ модулирования рецептора gpr119, сопряженного с g-белком, и используемые при этом соединения |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7928230B2 (ru) |
EP (2) | EP2173737B1 (ru) |
JP (3) | JP5318867B2 (ru) |
KR (2) | KR20100045471A (ru) |
CN (3) | CN101801957A (ru) |
AR (2) | AR067569A1 (ru) |
AT (2) | ATE540945T1 (ru) |
AU (2) | AU2008276055B2 (ru) |
BR (2) | BRPI0814428A2 (ru) |
CA (2) | CA2693439A1 (ru) |
CL (2) | CL2008002111A1 (ru) |
CO (1) | CO6160315A2 (ru) |
CY (2) | CY1112151T1 (ru) |
DK (2) | DK2170864T3 (ru) |
EA (2) | EA018709B1 (ru) |
ES (2) | ES2378914T3 (ru) |
HK (2) | HK1136298A1 (ru) |
HR (2) | HRP20110806T1 (ru) |
IL (1) | IL228120A0 (ru) |
NZ (2) | NZ582664A (ru) |
PE (2) | PE20090888A1 (ru) |
PL (2) | PL2173737T3 (ru) |
PT (2) | PT2173737E (ru) |
SI (2) | SI2173737T1 (ru) |
TW (2) | TW200904440A (ru) |
WO (2) | WO2009012277A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201000151B (ru) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006059778A1 (ja) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 置換ピリドン誘導体 |
JP2010526145A (ja) | 2007-05-04 | 2010-07-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | [6,6]および[6,7]−二環式gpr119gタンパク質結合受容体アゴニスト |
PL2173737T3 (pl) * | 2007-07-17 | 2012-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób modulowania receptora GPR119 sprzężonego z białkiem G i wybrane związki |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
EP2324036B1 (en) | 2008-07-16 | 2014-12-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
CA2730593A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators |
TW201006821A (en) * | 2008-07-16 | 2010-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators |
GB0904287D0 (en) | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
JP2012520868A (ja) * | 2009-03-20 | 2012-09-10 | ファイザー・インク | 3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン |
NZ596445A (en) | 2009-06-24 | 2013-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto |
JP2012530758A (ja) | 2009-06-24 | 2012-12-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2547339A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-01-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions |
CN102933576A (zh) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | 百时美施贵宝公司 | 作为gpr119调节剂的嘧啶基哌啶基氧基吡啶酮类似物 |
US8729084B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuranyl analogues as GPR119 modulators |
BR112012028445A2 (pt) | 2010-05-06 | 2016-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | compostos de heteroarila bicíclica como moduladores de gpr119 |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
DK2625177T3 (en) | 2010-10-08 | 2015-10-12 | Cadila Healthcare Ltd | New GPR 119 agonists |
CN103391718A (zh) | 2010-12-06 | 2013-11-13 | 汇合生命科学股份有限公司 | 取代的吡啶酮-吡啶基化合物 |
US9359300B2 (en) | 2010-12-06 | 2016-06-07 | Confluence Life Sciences, Inc. | Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
JP5935154B2 (ja) * | 2011-03-14 | 2016-06-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Gpr119モジュレーターとしてのn−シクロプロピル−n−ピペリジニルベンズアミド |
JP6463631B2 (ja) | 2011-06-09 | 2019-02-06 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | Gpr−119のモジュレータとしての新規化合物 |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013173198A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidinylpiperidinyloxypyridone analogues as gpr119 modulators |
CN104780915A (zh) | 2012-07-11 | 2015-07-15 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 包含他汀、双胍和用于减小心脏代谢风险的其它药剂的组合物 |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
US9695148B2 (en) * | 2012-11-13 | 2017-07-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 2-pyridone compound |
CN102993088A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-03-27 | 东华大学 | 一种4-羟基-2-吡啶酮的制备方法 |
TW201444849A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途 |
TWI621618B (zh) | 2013-03-13 | 2018-04-21 | 比利時商健生藥品公司 | 經取代2-氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途 |
TW201444821A (zh) | 2013-03-13 | 2014-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途 |
EP3003039B1 (en) | 2013-06-07 | 2021-02-24 | Aclaris Therapeutics, Inc. | Methyl/fluoro-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds and fluoro-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds |
JP2016526538A (ja) | 2013-06-20 | 2016-09-05 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺ダニ剤及び殺虫剤としてのアリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体 |
JP2016526539A (ja) | 2013-06-20 | 2016-09-05 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺ダニ剤及び殺虫剤としてのアリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体 |
JP6423873B2 (ja) | 2013-07-08 | 2018-11-14 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 有害生物防除剤としての6員c−n−結合アリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体 |
MX2016012808A (es) | 2014-04-02 | 2017-01-05 | Intermune Inc | Piridinonas anti-fibroticas. |
EP2929883A1 (en) | 2014-04-08 | 2015-10-14 | Institut Pasteur | Pyrazole derivatives as dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors |
NZ730334A (en) | 2014-09-11 | 2023-01-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators |
WO2016130652A1 (en) | 2015-02-10 | 2016-08-18 | Vanderbilt University | Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 3 |
JP6578116B2 (ja) * | 2015-03-25 | 2019-09-18 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | 一置換(フルオロアルキル)エチレン類及びその製造方法 |
US10865194B2 (en) | 2017-11-03 | 2020-12-15 | Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia | Therapeutically active bicyclic-sulphonamides and pharmaceutical compositions |
KR20220161390A (ko) | 2020-03-27 | 2022-12-06 | 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 면역 병태의 치료를 위한 mk2 경로 억제제의 경구 조성물 |
MX2022014505A (es) | 2020-05-19 | 2022-12-13 | Kallyope Inc | Activadores de la ampk. |
CA3183575A1 (en) | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Iyassu Sebhat | Ampk activators |
WO2022081573A1 (en) * | 2020-10-12 | 2022-04-21 | University Of Tennessee Research Foundation | Transient receptor potential canonical 3 inhibitors and methods of use thereof |
CN115504927A (zh) * | 2022-08-15 | 2022-12-23 | 广西中医药大学 | 4-甲基-2-对甲苯基-6-羰基吡啶-3-甲酸及其制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005007647A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
WO2005007658A2 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3826643A (en) * | 1967-08-07 | 1974-07-30 | American Cyanamid Co | Method of controlling undesirable plant species using 3-nitropyridines |
US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US5488064A (en) * | 1994-05-02 | 1996-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo 1,3 dioxole derivatives |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
US5620997A (en) | 1995-05-31 | 1997-04-15 | Warner-Lambert Company | Isothiazolones |
AU6966696A (en) | 1995-10-05 | 1997-04-28 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
US5770615A (en) * | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US6566384B1 (en) * | 1996-08-07 | 2003-05-20 | Darwin Discovery Ltd. | Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity |
TW536540B (en) * | 1997-01-30 | 2003-06-11 | Bristol Myers Squibb Co | Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe |
UA57811C2 (ru) | 1997-11-21 | 2003-07-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Композиция ингибитора альдозоредуктазы и ингибитора гликогенфосфорилазы |
PL203771B1 (pl) | 1998-07-06 | 2009-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Pochodna bifenylosulfonamidu jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie oraz pochodna bifenylu i pochodna benzenu |
CA2348740A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Ruth R. Wexler | Thrombin or factor xa inhibitors |
CA2413241A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
JP3438186B2 (ja) | 2000-12-01 | 2003-08-18 | 山之内製薬株式会社 | 糖尿病治療剤スクリーニング方法 |
WO2003059884A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of lxr |
US7482366B2 (en) * | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
PL218749B1 (pl) * | 2002-02-14 | 2015-01-30 | Pharmacia Corp | Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
WO2004076413A2 (en) | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism |
SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7003597B2 (en) * | 2003-07-09 | 2006-02-21 | International Business Machines Corporation | Dynamic reallocation of data stored in buffers based on packet size |
CN100509798C (zh) * | 2003-07-11 | 2009-07-08 | 艾尼纳制药公司 | 作为新陈代谢调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关之病症 |
US20070088163A1 (en) | 2003-09-12 | 2007-04-19 | Kemia, Inc. | Modulators of calcitonin and amylin activity |
US7732456B2 (en) * | 2004-03-05 | 2010-06-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone derivative |
ATE519495T1 (de) | 2004-03-17 | 2011-08-15 | 7Tm Pharma As | Y4-selektiver rezeptoragonist pp2-36 für therapeutische eingriffe |
NZ550447A (en) * | 2004-05-03 | 2010-06-25 | Hoffmann La Roche | Hexafluoro-indolyl derivatives as liver-x-receptor modulators |
MXPA06014129A (es) | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Arena Pharm Inc | Derivados de arilo y heteroarilo sustituidos como moduladores del metabolismo y profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. |
US8193359B2 (en) | 2004-12-24 | 2012-06-05 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
RU2376282C2 (ru) * | 2005-06-23 | 2009-12-20 | Эмори Юниверсити | Стереоселективный синтез аминокислот для получения изображения опухоли |
US20090325924A1 (en) * | 2005-06-30 | 2009-12-31 | Stuart Edward | GPCR Agonists |
US20090221644A1 (en) | 2005-06-30 | 2009-09-03 | Stuart Edward Bradley | Gpcr Agonists |
EP2152707B1 (en) | 2007-05-04 | 2012-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | [6,5]-bicyclic gpr119 g protein-coupled receptor agonists |
JP2010526145A (ja) | 2007-05-04 | 2010-07-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | [6,6]および[6,7]−二環式gpr119gタンパク質結合受容体アゴニスト |
PL2173737T3 (pl) | 2007-07-17 | 2012-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Sposób modulowania receptora GPR119 sprzężonego z białkiem G i wybrane związki |
-
2008
- 2008-07-16 PL PL08781868T patent/PL2173737T3/pl unknown
- 2008-07-16 CN CN200880108168A patent/CN101801957A/zh active Pending
- 2008-07-16 DK DK08781867.0T patent/DK2170864T3/da active
- 2008-07-16 EA EA201000210A patent/EA018709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 TW TW097127046A patent/TW200904440A/zh unknown
- 2008-07-16 PT PT08781868T patent/PT2173737E/pt unknown
- 2008-07-16 AU AU2008276055A patent/AU2008276055B2/en not_active Ceased
- 2008-07-16 JP JP2010517122A patent/JP5318867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-16 SI SI200830592T patent/SI2173737T1/sl unknown
- 2008-07-16 WO PCT/US2008/070103 patent/WO2009012277A1/en active Application Filing
- 2008-07-16 PL PL08781867T patent/PL2170864T3/pl unknown
- 2008-07-16 KR KR1020107003332A patent/KR20100045471A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 EP EP08781868A patent/EP2173737B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-16 AT AT08781868T patent/ATE540945T1/de active
- 2008-07-16 CA CA2693439A patent/CA2693439A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-16 AT AT08781867T patent/ATE524460T1/de active
- 2008-07-16 EA EA201000211A patent/EA016595B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 AU AU2008276057A patent/AU2008276057B2/en not_active Ceased
- 2008-07-16 DK DK08781868.8T patent/DK2173737T3/da active
- 2008-07-16 JP JP2010517123A patent/JP5301539B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-16 NZ NZ582664A patent/NZ582664A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 EP EP08781867A patent/EP2170864B1/en not_active Not-in-force
- 2008-07-16 US US12/173,864 patent/US7928230B2/en active Active
- 2008-07-16 BR BRPI0814428-1A2A patent/BRPI0814428A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 TW TW097127045A patent/TW200904439A/zh unknown
- 2008-07-16 SI SI200830464T patent/SI2170864T1/sl unknown
- 2008-07-16 PT PT08781867T patent/PT2170864E/pt unknown
- 2008-07-16 AR ARP080103061A patent/AR067569A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 KR KR1020107003333A patent/KR20100051814A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 WO PCT/US2008/070101 patent/WO2009012275A1/en active Application Filing
- 2008-07-16 US US12/173,856 patent/US8003796B2/en active Active
- 2008-07-16 AR ARP080103060A patent/AR067568A1/es unknown
- 2008-07-16 PE PE2008001196A patent/PE20090888A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 BR BRPI0815097A patent/BRPI0815097A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 PE PE2008001197A patent/PE20090449A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-16 ES ES08781868T patent/ES2378914T3/es active Active
- 2008-07-16 ES ES08781867T patent/ES2371515T3/es active Active
- 2008-07-16 CA CA2693444A patent/CA2693444A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-16 NZ NZ582661A patent/NZ582661A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-16 CN CN201310495045.6A patent/CN103550218A/zh active Pending
- 2008-07-16 CN CN2008801081672A patent/CN101801956B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-17 CL CL200802111A patent/CL2008002111A1/es unknown
- 2008-07-17 CL CL200802110A patent/CL2008002110A1/es unknown
-
2010
- 2010-01-08 ZA ZA2010/00151A patent/ZA201000151B/en unknown
- 2010-01-15 ZA ZA2010/00326A patent/ZA201000326B/en unknown
- 2010-01-15 CO CO10003756A patent/CO6160315A2/es unknown
- 2010-04-15 HK HK10103702.1A patent/HK1136298A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-10-05 HK HK10109487.9A patent/HK1143136A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-07 US US13/041,564 patent/US8178561B2/en active Active
- 2011-06-14 US US13/159,497 patent/US8232404B2/en active Active
- 2011-11-02 HR HR20110806T patent/HRP20110806T1/hr unknown
- 2011-12-14 CY CY20111101241T patent/CY1112151T1/el unknown
-
2012
- 2012-03-07 HR HR20120221T patent/HRP20120221T1/hr unknown
- 2012-04-09 CY CY20121100343T patent/CY1112751T1/el unknown
- 2012-04-24 US US13/454,789 patent/US20120232048A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-12 US US13/494,489 patent/US8513424B2/en active Active
-
2013
- 2013-07-10 JP JP2013144778A patent/JP2013237680A/ja not_active Withdrawn
- 2013-08-26 IL IL228120A patent/IL228120A0/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005007647A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
WO2005007658A2 (en) * | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA018709B1 (ru) | Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119 | |
JP7028861B2 (ja) | ピリジル置換のインドール化合物 | |
US8372837B2 (en) | Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators | |
KR20220109401A (ko) | Parp7 억제제로서의 피리다진온 | |
KR20220102156A (ko) | Bcl6 표적화 모이어티에 연결된 e3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 함유하는 이기능성 분자 | |
JP5559362B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
AU2006207300B2 (en) | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists | |
KR20210040368A (ko) | 사이클린 의존성 키나제의 억제제 | |
JP2013525489A (ja) | Gpr119修飾因子としての二環式ヘテロアリール類似体 | |
AU2014248763A1 (en) | Substituted piperidine compounds and their use as orexin receptor modulators | |
TWI802604B (zh) | 嘧啶TBK/IKKε抑制劑化合物及其用途 | |
AU2009230130A1 (en) | Hydroxyquinoxalinecarboxamide derivative | |
CA3176957A1 (en) | Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |