PL218749B1 - Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku - Google Patents

Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL218749B1
PL218749B1 PL371943A PL37194303A PL218749B1 PL 218749 B1 PL218749 B1 PL 218749B1 PL 371943 A PL371943 A PL 371943A PL 37194303 A PL37194303 A PL 37194303A PL 218749 B1 PL218749 B1 PL 218749B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
nmr
mmol
mhz
pyridin
Prior art date
Application number
PL371943A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371943A1 (pl
Inventor
Balekudru Devadas
John Walker
Shaun R. Selness
Terri L. Boehm
Richard C. Durley
Rajesh Devraj
Brian S. Hickory
Paul V. Rucker
Kevin D. Jerome
Heather M. Madsen
Edgardo Alvira
Michele A. Promo
Radhika M. Blevis-Bal
Laura D. Marrufo
Jeff Hitchcock
Thomas Owen
Win Naing
Li Xing
Huey S. Shieh
Aruna Sambandam
Shuang Liu
Ian L. Scott
Kevin F. Mcgee
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of PL371943A1 publication Critical patent/PL371943A1/pl
Publication of PL218749B1 publication Critical patent/PL218749B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku.
Niniejszy wynalazek dotyczy podstawionych pirydynonów, które są użyteczne w leczeniu chorób i stanów chorobowych spowodowanych lub zaostrzonych przez niekontrolowaną aktywność kinazy p38 MAP.
Liczne receptory znajdujące się na powierzchni komórek wykorzystują jedną lub większą liczbę kaskad kinaz białkowych aktywowanych mitogenem (kinaz MAP) w czasie przekaźnictwa sygnałów. Kinazy MAP stanowią rodzinę serynowo/treoninowych kinaz białkowych, które aktywowane są przez podwójną fosforylację. Jedną podgrupę kinaz MAP stanowi kinaza p38 MAP, która jest aktywowana przez wiele sygnałów, obejmujących prozapalne cytokiny, takie jak czynnik martwicy nowotworów (TNF) i interleukina-1 (IL-1) oraz bakteryjne lipopolisacharydy i stres środowiskowy, taki jak wstrząs osmotyczny i promieniowanie ultrafioletowe (Ono, K. and J. Han, Cell Signal. 12: 1, 2000). W obrębie rodziny kinazy p38 istnieją cztery różne izoenzymy: p38 alfa, p38 beta, p38 gamma i p38 delta. Rodzina kinazy p38 funkcjonuje poniżej pobudzającego bodźca, fosforylując i pobudzając czynniki transkrypcyjne (np. ATF2, CHOP i MEF2C) oraz inne kinazy (np. MAPKAP-2 i MAPKAP-3) (Trends in Cell biology 7, 353-361, 1997; Mol Cell Biology 19, 21-30,1999; EMBO J 20, 466-479, 2001). Po aktywacji kaskada kinazy p38 prowadzi do indukcji ekspresji genów kodujących kilka czynników biorących udział w zapaleniu i odporności, obejmujących TNF, interleukinę-6, czynnik pobudzający kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i długie terminalne powtórzenia HIV (Paul i in.. Cell Signal. 9: 403-410, 1997). Produkty fosforylacji p38 pobudzają produkcję cytokin zapalnych i innych białek, obejmujących TNF i IL-1 oraz cyklooksygenazę-2, a także prawdopodobnie modulują działanie tych cytokin na ich docelowe komórki i w ten sposób pobudzają procesy zapalne (Lee, J.C. i in. Nature, 372: 376, 1994).
Pokazano także, że kinazy p38 MAP pobudzają apoptozę w czasie niedokrwienia miocytów sercowych, co sugeruje, że można wykorzystać inhibitory kinazy p38 MAP do leczenia choroby niedokrwiennej serca (J. Biol. Chem. 274, 6272, 1999). Są także niezbędne do replikacji HIV-1 przez limfocyty T i mogą być użytecznymi celami dla leczenia AIDS. Wykorzystywano inhibitory szlaku p38 do zwiększenia wrażliwości komórek nowotworowych na leczenie przeciwnowotworowe, a także znajdują one zastosowanie w leczeniu astmy (JPET 293, 281, 2000).
TNF jest cytokiną i silnym mediatorem prozapalnym, który, jak się uważa, bierze udział w zapalnych stanach chorobowych takich jak zapalenie stawów, astma, wstrząs septyczny, cukrzyca insulinoniezależna, stwardnienie rozsiane, astma i zapalna choroba jelit. Zatem inhibitory kinazy p38 MAP (wymaganej do produkcji TNF) mogą być użyteczne do leczenia zapalnych stanów chorobowych będących efektem nadmiernej produkcji cytokin, takich jak zapalenie stawów (Boehm, J. C. and J. L. Adams, Exp. Opin. Ther. Patents 10: 25, 2000 i pozycje literaturowe cytowane tamże). Uważa się, że TNF odgrywa rolę w zakażeniach wirusowych, takich jak zakażenia między innymi HIV, wirusem grypy i wirusami opryszczki obejmującymi wirus opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), wirus opryszczki pospolitej typu 2 (HSV-2), wirus cytomegalii (CMV), wirus ospy wietrznej (VZV), wirus Epsteina-Barr, ludzki wirus opryszczki-6 (HHV-6), ludzki wirus opryszczki-7 (HHV-7), ludzki wirus opryszczki-8 (HHV-8), wirus rzekomej wścieklizny i wirus zapalenia nosa i tchawicy.
Pokazano także, że nadmierna lub niekontrolowana produkcja TNF prowadzi do podwyższonych poziomów IL-1. Zatem zahamowanie TNF powinno zmniejszać poziomy IL-1 (European Cytokine Netw 6,225, 1995) i zmniejszać nasilenie stanów chorobowych spowodowanych niekontrolowaną syntezą IL-1. Takie stany chorobowe obejmują reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, zapalenie stawów w dnie moczanowej, posocznicę, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznicę bakteriami gram ujemnymi, zespół wstrząsu toksycznego, zespół niewydolności oddechowej dorosłych, malarię mózgu, przewlekłą zapalną chorobę płuc, pylicę krzemową, sarkoidozę płuc, chorobę resorpcyjną kości, uszkodzenie reperfuzyjne, reakcję przeszczepu przeciwko gospodarzowi, odrzucenia przeszczepu allogenicznego, gorączkę i bóle mięśniowe spowodowane zakażeniem, kacheksję wtórną do zakażenia lub choroby nowotworowej, kacheksję wtórną do zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS), zespół związany z AIDS (ARC), tworzenie bliznowca, tworzenie tkanki bliznowatej, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i gorączkę.
Pokazano także, że IL-1 pośredniczy w różnych działaniach biologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T pomocniczych, wywoływanie gorączki, pobudzenie produkcji prostaglandyn lub kolagePL 218 749 B1 nazy, chemotaksja neutrofilów i zmniejszenie osoczowych poziomów żelaza (Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)). Uważa się także, że podwyższone poziomy IL-1 pośredniczą w lub prowadzą do nasilenia szeregu stanów chorobowych obejmujących reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, dnawe zapalenie stawów, zapalną chorobę jelit, zespół niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS), łuszczycę, chorobę Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, anafilaksję, zwyrodnienie mięśni, kacheksję, zespół Reitera, cukrzycę typu I i typu II, chorobę resorpcyjną kości, uszkodzenie niedokrwienne i reperfuzyjne, stwardnienie tętnic, uraz mózgu, stwardnienie rozsiane, posocznicę, wstrząs septyczny i zespół wstrząsu toksycznego. Na wirusy wrażliwe na zahamowanie TNF, takie jak HIV-1, HIV-2, HIV-3 wpływa także produkcja IL-1. W reumatoidalnym zapaleniu stawów zarówno IL-1, jak i TNF indukują syntezę kolagenazy i ostatecznie prowadzą do niszczenia tkanki w stawach objętych procesem zapalnym (Lymphokine Cytokine Res. (11): 253-256, (1992) i Clin. Exp. Immunol. 989: 244-250, (1992)).
IL-6 jest kolejną prozapalną cytokiną, którą wiąże się z wieloma stanami chorobowymi obejmującymi zapalenie. W konsekwencji TNF, IL-1 i IL-6 wpływają na wiele komórek i tkanek, i są ważnymi mediatorami wielu stanów chorobowych i schorzeń. Zahamowanie tych cytokin poprzez zahamowanie lub modulację kinazy p38 wiąże się z korzyścią polegającą na opanowaniu, zmniejszeniu i złagodzeniu wielu z tych stanów chorobowych i schorzeń. Zatem niniejszy wynalazek dotyczy odkrycia drobnocząsteczkowych inhibitorów lub modulatorów kinazy p38 i szlaku kinazy p38.
Wynalazek dotyczy pochodnej pirydynonu o wzorze
oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie: 5
R5 oznacza
X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksy(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil i R6R7N-(C1-C6)alkil-;
Χ2, Xa, Xb, Xc, Xd i Xe są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroksy(C1-C4)alkil, atom wodoru, OH, atom fluorowca, fIuorowco (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil, fluorowco(C1-C4)alkoksyl, R6R7N-(C1-C6)alkil-, -CO2-(C1-C6)alkil i -SO2NR6R7;
Y, Y1, Y2, Y3 i Y4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, (C1-C4)alkil;
R6 i R7 niezależnie w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, OH, (C1-C6)hydroksyalkil, (C1-C4)dihydroksyalkil, (C1-C6)tiohydroksyalkil, -(C1-C4)alkilo-CO2-(C1-C4)alkil, pirydylo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, benzyl, fenylo(C1-C6)alkoksyl i fenylo(C1-C6)alkanoil, przy czym każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, (C3-C6)cykloalkil, (C1-C6)alkoksyl, piperydynylo(C1-C6)alkil, morfolinylo(C1-C6)alkil, piperazynylo-(C1-C6)alkil, OH, SR, NH2, NH(C1-C6)alkil, N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil, -O-(C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkil, CF3 i OCF3;
PL 218 749 B1 albo
R6, R7 i atom azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień morfolinylowy, tiomorfolinylowy, piperydynylowy, pirolidynylowy lub piperazynylowy, ewentualnie podstawione 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, hydroksyl, hydroksy(C1-C4)alkil, dihydroksy(C1-C4)alkil i atom fluorowca.
Korzystna jest pochodna, w której
Xa oznacza atom wodoru;
dwa z podstawników Xb, Xc i Xd oznaczają atom wodoru, trzeci zaś oznacza -C(O)NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)alkil- Iub -CO2-(C1-C6)alkil; gdzie
R6 i R7 niezależnie w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, OH, hydroksy(C1-C6)alkil, dihydroksy(C1-C6)alkil, -(C1-C4)alkilo-CO2-(C1-C4)alkil, pirydylo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, benzyl, fenylo(C1-C6)alkoksyl lub fenylo(C1-C6)alkanoil, przy czym każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, (C3-C6)cykloalkil, (C1-C6)alkoksyl, piperydynylo(C1-C6)alkil, morfolinylo(C1-C6)alkil, piperazynylo(C1-C6)alkil, OH, NH2, NH(C1-C6)alkil, N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil), -O-(C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkil, CF3 i OCF3; albo
R6, R7, i atom azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień morfolinylowy, piperydynylowy, pirolidynylowy lub piperazynylowy, ewentualnie podstawione 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, hydroksyl, hydroksy(C1-C4)alkil, dihydroksy(C1-C4)alkil i atom fluorowca; a
Xe oznacza atom wodoru, metyl lub atom fluorowca.
3. Pochodna według zastrz. 2, w której
Xb oznacza -C(O)NR6R7, -NR6R7 lub R6R7N-(C1-C6)alkil-, gdzie
R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)alkil;
R7 oznacza OH, (C1-C6)alkil lub (C1-C6)alkanoil, przy czym alkil i alkanoil są podstawione 1, 2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej NH2, NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil, (C3-C6)cykloalkil, OH i (C1-C4)alkoksyl.
Korzystna jest pochodna, w której
Xa oznacza atom fluorowca lub metyl;
Xb oznacza atom wodoru, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)alkil-, -C(O)NR6R7 lub -CO2-(C1-C6)alkil;
Xc, oznacza -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)alkil-, -C(O)NR6R7, atom fluorowca, -CO2-(C1-C6)alkil, NH2, NH(C1-C6)alkil, N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)alkil, -SO2N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil lub piperazynyl, przy czym piperazynyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, hydroksyl, hydroksy(C1-C4)alkil, dihydroksy(C1-C4)alkil i atom fluorowca;
Xd oznacza atom wodoru; i
Xe oznacza atom wodoru, metyl, NH2, NH(C1-C6)alkil lub N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil.
Korzystna jest pochodna, w której
X1 oznacza (C1-C4)alkil; a
Χ2, Xa, Xb, Xc, Xd i Xe są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, OH, atom fluorowca, CF3, (C1-C4)alkil, OCF3, piperydynyl i piperazynyl, przy czym każda z powyższych grup heterocykloalkilowych jest ewentualnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl i atom fluorowca.
Szczególnie korzystna jest pochodna, którą stanowi 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystne pochodną stanowi (-)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Również korzystnie pochodną stanowi (+)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnej pirydy nonu o wzorze
PL 218 749 B1
lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie R5 oznacza
X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksy(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil i R6R7N(C1-C6)alkil-;
X2 oznacza -C(O)NR6R7, -NR6R7, atom wodoru, atom fluorowca, fIuorowco(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil, fIuorowco(C1-C4)alkoksyl, RgR7N(C1-C6)alkil- i -CO2-(C1-C6)alkil;
Xa, Xb, Xc, Xd i Xe są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroksy (C1-C4)alkil, atom wodoru, OH, atom fluorowca, fIuorowco(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil, fIuorowco(C1-C4)alkoksyl, R6R7N-(C1-C6)alkil-, -CO2-(C1-C6)-alkil i -SO2NR6R7;
Y, Υ1, Y2, Y3 i Y4 są niezależnie wybrane z grupy obejmująeej atom wodoru, atom fluorowca, (C1-C4)alkil;
R6 i R7 niezależnie w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, OH, (C1-C6)hydroksyalkil, (C1-C4)dihydroksyalkil, (C1-C6)tiohydroksyalkil, -(C1-C4)alkilo-CO2-(C1-C4)alkil, pirydylo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, benzyl, fenylo(C1-C6)alkoksyl i fenylo(C1-C6)alkanoil, przy czym każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, (C3-C6)cykloalkil, (C1-C6)alkoksyl, piperydynylo(C1-C6)alkil, morfolinylo(C1-C6)alkil, piperazynyIo(C1-C6)alkil, OH, SH, NH2, NH(C1-C6)alkil, N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil, -O-(C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkil, CF3 i OCF3; albo
R6, R7 i atom azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień morfolinylowy, tiomorfolinylowy, piperydynylowy, pirolidynylowy lub piperazynylowy, ewentualnie podstawione 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, hydroksyl, hydroksy(C1-C4)alkil, dihydroksy(C1-C4)alkil i atom fluorowca; do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych lub zapalenia stawów.
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnej zdefiniowanej powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia bólu.
Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnej zdefiniowanej powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia choroby płuc.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania pochodnej zdefiniowanej powyżej lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia astmy lub przewlekłej choroby zapalnej płuc.
Wynalazek umożliwia wytwarzanie środków farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, rozpuszczalnik, farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą lub zaróbkę i związek według wynalazku.
Jak zaznaczono powyżej wynalazek umożliwia leczenie zaburzenia, w którym pośredniczy TNF, zaburzenia, w którym pośredniczy kinaza p38, choroby zapalnej i/lub zapalenia stawów u osobnika, polegające na tym, że osobnikowi z takim zaburzeniem lub stanem albo podatnej na takie zaburzenie lub stan podaje się terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku.
Wynalazek umożliwia także leczenie lub profilaktykę choroby wybranej z grupy obejmującej zapalenie; zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, artropatie stawów kręgosłupa, dnawe
PL 218 749 B1 zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, układowy liszaj rumieniowaty, młodzieńcze zapalenie stawów i inne stany artretyczne; zapalenie nerwów; alergię, choroby, w których pośredniczy Th2; ból, ból neuropatyczny; gorączkę; choroby płuc, zapalenie płuc, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, sarkoidozę płuc, astmę, krzemicę, przewlekłą chorobę zapalną płuc i przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD); chorobę układu sercowo-naczyniowego, stwardnienie tętnic, zawał mięśnia sercowego (w tym wskazania po zawale mięśnia sercowego), zakrzepicę, niewydolność zastoinową serca, uszkodzenie serca na skutek reperfuzji, jak również powikłania związane z nadciśnieniem i/lub niewydolnością serca, takie jak naczyniowe uszkodzenie narządów, restenozę; kardiomiopatię; udar w tym udar niedokrwienny i krwotoczny; uszkodzenie reperfuzyjne; uszkodzenie nerek na skutek reperfuzji; niedokrwienie w tym udar i niedokrwienie mózgu, i niedokrwnienie w wyniku sercowego/wieńcowego przepływu omijającego; neurouraz i uraz mózgu w tym zamknięty uraz głowy; obrzęk mózgu; zaburzenia neurodegeneracyjne; chorobę wątroby i zapalenie nerek; stany układu żołądkowo-jelitowego, zapalną chorobę jelit, chorobę Crohna, zapalenie żołądka, zespół nadwrażliwości jelita grubego, wrzodziejące zapalenie okrężnicy; choroby wrzodowe, wrzody żołądka; choroby oczu, zapalenie siatkówki, retynopatie, zapalenie błony naczyniowej oka, światłowstręt oczu, ostre uszkodzenie tkanki oka i urazy oczu, takie jak pourazowa jaskra, urazowa neuropatia oczu i zamknięcie tętnicy środkowej siatkówki (CRAO); chorobę ozębnej; stany oftalmiczne, zapalenie siatkówki, retynopatie (w tym retynopatia cukrzycowa), zapalenie błony naczyniowej oka, światłowstręt oczu, niejaskrową atrofię nerwu wzrokowego i związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej (ARMD) (w tym postać atroficzna ARMD), odrzucenie przeszczepu rogówki, nowotworzenie naczyń w oku, nowotworzenie naczyń w siatkówce, nowotworzenie naczyń po urazie lub infekcji, retynopatię wcześniaczą, jaskrę neowaskularną; jaskrę w tym jaskrę pierwotną z otwartym kątem przesączania (POAG), jaskrę pierwotną z otwartym kątem przesączania wieku młodzieńczego, jaskrę z zamkniętym kątem przesączania, pseudoeksfoliacyjną jaskrę, przednią niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego (AION), nadciśnienie oczne, zespół Reigera, jaskrę normalnego ciśnienia, jaskrę neowaskularną, zapalenie oczu i jaskrę wywołaną kortykosteroidami; cukrzycę; nefropatię cukrzycową; stany związane ze skórą, łuszczycę, wyprysk, oparzenia, zapalenie skóry, powstawanie keloidów, powstawanie tanki bliznowatej, zaburzenia angiogenne; zakażenia wirusowe i bakteryjne, posocznicę, wstrząs septyczny, gramujemną posocznicę, malarię, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenie HIV, zakażenia oportunistyczne, kacheksję wtórną do zakażenia lub nowotworów złośliwych, kacheksję wtórną do zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS), AIDS, ARC (zespół związany z AIDS), zapalenie płuc, choroby wywołane herpes virus; bóle mięśniowe spowodowane zakażeniem; grypę; szok endotoksyczny; zespół szoku toksycznego; chorobę autoimmunizacyjną, reakcję przeszczepu przeciwko gospodarzowi i odrzucenia przeszczepu allogenicznego, leczenie chorób resorpcyjnych kości, osteoporozę; stwardnienie rozsiane; zaburzenia układu rozrodczego żeńskiego, endometriozę; naczyniaki krwionośne, dziecięce naczyniaki krwionośne, naczyniakowłókniaki części nosowej gardła, martwicę kości wywołaną brakiem unaczynienia, łagodne i złośliwe guzy/nowotwory, raka, raka jelita grubego, raka mózgu, raka kości, nowotwór z komórek nabłonka (nowotwór nabłonkowy), raka podstawnokomórkowego, raka gruczołowego, raka układu żołądkowo-jelitowego, raka warg, raka jamy ustnej, raka przełyku, raka jelita cienkiego, raka żołądka, raka okrężnicy, raka wątroby, raka pęcherza, raka trzustki, raka jajnika, raka szyjki macicy, raka płuc, raka sutka, raka skóry, płaskokomórkowe i/lub podstawnokomórkowe raki, raka prostaty, raka nerkowokomórkowego i inne znane raki, które dotyczą komórek nabłonkowych w całym organizmie; białaczkę; chłoniaka; tocznia rumieniowatego układowego (SLE); angiogenezę, w tym neoplazję; przerzuty; zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego ze składnikiem zapalnym lub apoptotycznym, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, chorobę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, uraz rdzenia kręgowego i neuropatię obwodową; psiego chłoniaka z komórek B. Związki według wynalazku są także użyteczne do zapobiegania wytwarzania cyklooksygenazy 2 lub ekspresji aktywności cyklooksygenazy 2.
Leczenie zaburzenia, w którym pośredniczy kinaza p38 lub TNF-α, polega na tym, że pacjentowi potrzebującemu tego Ieczenia podaje się terapeutycznie skuteczną ilość związków według wynalazku oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
Określenie „alkoksyl oznacza alkil przyłączony do ugrupowania macierzystej cząsteczki poprzez atom tlenu. Przykładami grup alkoksylowych są, np. metoksyl, etoksyl, propoksyl i izopropoksyl.
PL 218 749 B1
Stosowane tu określenie „alkil obejmuje takie grupy alkilowe o wskazanej liczbie atomów węgla. Alkile mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Przykładami „alkilu” są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo-, sec- i tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, 3-etylobutyl, itp. „Cx-Cy alkil” oznacza alkil o określonej liczbie atomów węgla. Przykładowo C1-C4 alkil obejmuje wszystkie grupy alkilowe, które obejmują co najmniej jeden atom węgla i nie więcej niż cztery atomy węgla. Alkil obejmuje także podgrupy takie jak, np. C2-C3 alkil lub C1-C3 alkil.
Określenie „aryl” oznacza aromatyczny układ pierścieni węglowodorowych zawierający co najmniej jeden pierścień aromatyczny. Pierścień aromatyczny może ewentualnie być skondensowany lub w inny sposób przyłączony do innych aromatycznych pierścieni węglowodorowych lub niearomatycznych pierścieni węglowodorowych. Przykładami grup arylowych są, np. fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, indanyl i bifenyl. Korzystnymi przykładami grup arylowych są fenyl i naftyl. Najkorzystniejszą grupą arylową jest fenyl. Grupy arylowe są niepodstawione lub o ile wskazano, podstawione różnymi grupami w jednej lub większej liczbie podstawialnych pozycji. Zatem takie grupy arylowe mogą być ewentualnie podstawione takimi grupami jak, np. C1-C4alkil, C1-C6alkoksyl, atom fluorowca, hydroksyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa mono- lub di-(C1-C3)alkiloaminowa, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C1-C6fluorowcoalkil, C1-C6fIuorowcoalkoksyl, amino(C1-C6)alkil, mono- lub di (C1-C6)+alkiloamino(C1-C6)alkil.
Określenie „aryloalkil” oznacza wyżej zdefiniowaną grupę arylową, przyłączoną do ugrupowania macierzystej cząsteczki poprzez zdefiniowaną powyżej grupę alkilową. Korzystnymi grupami aryloalkilowymi są benzyl, fenetyl, fenpropyl i fenbutyl. Korzystniejszymi grupami aryloalkilowymi są benzyl i fenetyl. Najkorzystniejszą grupą aryloalkilową jest benzyl. Części arylowe tych grup są niepodstawione lub o ile wskazano podstawione różnymi grupami w jednej lub większej liczbie podstawialnych pozycji. Zatem takie grupy arylowe mogą być ewentualnie podstawione takimi grupami jak, np. C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksyl, atom fluorowca, hydroksyl, grupa aminowa, grupa mono- lub di-(C1-C6)alkiloaminowa, C1-C6 fluorowcoalkil, C1-C6 fluorowcoalkoksyl, amino (C1-C6)alkil, mono- lub di (C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil.
Określenie „aryloalkoksyl” oznacza zdefiniowaną powyżej grupę arylową przyłączoną do ugrupowania macierzystej cząsteczki poprzez zdefiniowaną powyżej grupę alkoksylową. Korzystnymi grupami aryloaloksylowymi są benzyloksyl, fenetyloksyl, fenpropyloksyl i fenbutyloksyl. Najkorzystniejszą grupą aryloaloksylową jest benzyloksyl.
Określenie „cykloalkil” oznacza C3-C5 cykliczną grupę węglowodorową. Przykładami grup cykloalkilowych są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl. Korzystniejszym przykładem grup cykloalkilowych jest cyklopropyl.
Określenie „atom fluorowca lub „fluorowiec” obejmuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu.
Określenie „heterocykloalkil” oznacza niearomatyczny układ pierścieni zawierający co najmniej jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom azotu, atom tlenu i atom siarki, przy czym niearomatyczny heterocyklil jest przyłączony do rdzenia. Pierścień heterocykloalkilowy może być ewentualnie skondensowany lub w inny sposób przyłączony do innych pierścieni heterocykloalkilowych, aromatycznych heterocykli, aromatycznych pierścieni węglowodorowych i/lub nie-aromatycznych pierścieni węglowodorowych. Korzystne grupy heterocykloalkiIowe mają 3-7 członów. Przykładami grup heterocykloalkilowych są, np. ugrupowanie piperazyny, ugrupowanie morfoliny, ugrupowanie piperydyny i ugrupowanie pirolidyny. Korzystnymi grupami heterocykloalkilowymi są piperydynyl, piperazynyl, morfolinyl i pirolidynyl. Grupy heterocykloalkilowe są niepodstawione lub, o ile wskazano, podstawione różnymi grupami w jednej lub większej liczbie podstawialnych pozycji. Zatem takie grupy heterocykloalkilowe mogą być ewentualnie podstawione takimi grupami jak, np. C1-C4alkil, C1-C4alkoksyl, atom fluorowca, hydroksyl.
Określenie „heteroaryl oznacza aromatyczny układ pierścieni zawierający co najmniej jeden heteroatom wybrany z grupy obejmującej atom azotu, atom tlenu i atom siarki. Pierścień heteroarylowy może być skondensowany lub w inny sposób przyłączony do jednego lub większej liczby pierścieni heteroarylowych, aromatycznych lub nie-aromatycznych pierścieni węglowodorowych lub pierścieni heterocykloalkilowych. Przykładami grup heteroarylowych są, np. ugrupowanie pirydyny, ugrupowanie furanu, ugrupowanie tiofenu, ugrupowanie 5,6,7,8-tetrahydroizochinoliny i ugrupowanie pirymidyny.
Korzystną grupą heteroarylową jest pirydyl. Grupy heteroarylowe są niepodstawione lub, o ile wskazano, podstawione różnymi grupami w jednej lub większej liczbie podstawialnych pozycji. Zatem takie grupy heteroarylowe mogą być ewentualnie podstawione takimi grupami jak, np. C1-C6alkil,
PL 218 749 B1
C1-C4alkoksyl, atom fluorowca, hydroksyl, grupa aminowa, grupa mono- lub di(C1-C6)alkiloaminowa, C1-C6fluorowcoalkil, C1-C4fluorowcoalkoksyl, amino (C1-C6)alkil, mono- lub di (C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil.
Określenie „heteroaryloalkil” oznacza zdefiniowaną powyżej grupę heteroarylową, przyłączoną do ugrupowania macierzystej cząsteczki poprzez zdefiniowaną powyżej grupę alkilową. Korzystnymi grupami heteroaryloalkilowymi są, pirydylometyl, pirydyloetyl. Części heteroarylowe tych grup są niepodstawione lub, o ile wskazano, podstawione różnymi grupami w jednej lub większej liczbie podstawialnych pozycji. Zatem takie grupy heteroarylowe mogą być ewentualnie podstawione takimi grupami jak, np. C1-C6alkil, C1-C6alkoksyl, atom fluorowca, hydroksyl, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa mono- lub di(C1-C6)alkiloaminowa, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C1-C6fluorowcoalkil, C1-C6fIuorowcoalkoksyl, amino(C1-C6)alkil, mono- lub di(C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil.
W przypadku gdy dwa takie same podstawniki lub ich większa liczba jest przyłączona do wspólnego atomu węgla, np. grupa di(C1-C4)alkiloaminowa, to rozumie się, że charakter każdej grupy jest niezależny od innej grupy.
Stosowane tu określenie „zaburzenie, w którym pośredniczy p38 odnosi się do zaburzenia lub stanu chorobowego albo do wszystkich zaburzeń i stanów chorobowych, w których p38 odgrywa rolę, poprzez kontrolowanie p38 jako takiego lub poprzez p38, który powoduje wydzielanie się innego czynnika, takiego jak, lecz nie wyłącznie, IL-1, IL-6 lub IL-8. Za zaburzenie, w którym pośredniczy p38, będzie się zatem uważać stan chorobowy, w którym np. IL-1 stanowi główny czynnik, i jego produkcja lub działanie zaostrza się lub dochodzi do jego wydzielania w odpowiedzi na p38.
Ponieważ TNF-β ma bliską homologię strukturalną z czynnikiem TNF-α (znanym także jako kachektyna) oraz każdy z nich wywołuje podobne odpowiedzi biologiczne oraz wiąże się z tym samym receptorem komórkowym, synteza obu TNF-α i TNF-β hamowana jest przez związki według niniejszego wynalazku, a zatem, o ile inaczej nie wskazano, w niniejszym opisie oba te czynniki określane są łącznie jako „TNF”.
Nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz nie wyłącznie, sole z nieorganicznymi kwasami, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas difosforowy, kwas bromowodorowy i kwas azotowy, albo sole z organicznymi kwasami takimi jak kwas mrówkowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas 2-hydroksyetylosulfonowy, kwas salicylowy i kwas stearynowy. Podobnie farmaceutycznie dopuszczalne kationy obejmują, lecz nie wyłącznie, kationy sodu, potasu, wapnia, glinu, litu i amonu. Specjaliści zdają sobie sprawę z istnienia wielu różnorodnych nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden asymetryczny atom węgla lub ich większą liczbę, zatem związki te mogą istnieć w różnych postaciach stereoizomerycznych. Związki te mogą być, np. racematami, chiralnymi nieracematami lub diastereoizomerami. W tych przypadkach pojedyncze enancjomery, tj. optycznie czynne postacie, można otrzymać na drodze asymetrycznej syntezy lub na drodze rozdzielenia racematów. Racematy można rozdzielać, np. typowymi sposobami, takimi jak krystalizacja w obecności środka rozdzielającego; chromatografia, z użyciem, np. chiralnej kolumny HPLC; albo przeprowadzanie mieszaniny racemicznej w pochodne z użyciem środka rozdzielającego, z wytworzeniem diastereoizomerów, rozdzielanie diastereoizomerów metodą chromatografii lub selektywnej krystalizacji, oraz usuwanie środka rozdzielającego, z wytworzeniem związku w enancjomerycznie wzbogaconej postaci. Każdą z powyższych procedur można powtórzyć w celu zwiększenia czystości enancjomerycznej związku.
Związki według wynalazku mogą istnieć jako atropoizomery, tj. chiralne izomery rotacyjne. Wynalazek swoim zakresem obejmuje racemiczne i rozdzielone atropoizomery. Poniższe struktury ogólnie przedstawiają związek (Z), który może istnieć jako atropoizomery jak również jego możliwe atropoizomery (A) i (B). Te struktury przedstawiają także każdy z atropoizomerów (A) i (B) w rzucie Fischera. W tych strukturach R1, R2 i R4 mają takie same definicje jak te podane dla wzoru, Rp' oznacza podstawnik zdefiniowany dla R5, a Rp oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, zdefiniowany dla R5.
PL 218 749 B1
W przypadku gdy opisane tu związki zawierają olefinowe podwójne wiązania lub inne centra asymetrii geometrycznej, oraz o ile nie wskazano inaczej, związki mają obejmować konfiguracje cis, trans, Z- i E-. Podobnie zakresem wynalazku objęte są także postacie tautomeryczne.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być podawane doustnie, miejscowo, pozajelitowo, w postaci inhalacji lub sprayu lub doodbytniczo w preparatach dawek jednostkowych zawierających konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze i podłoża. Stosowane w opisie określenie pozajelitowe obejmuje techniki wstrzyknięcia lub wlewu przezskórnego, podskórnego, donaczyniowego (np. dożylnego), domięśniowego lub dokanałowego i tym podobne. Dodatkowo dostarczany jest preparat farmaceutyczny zawierający związek o ogólnym wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Jeden lub większa liczba związków o ogólnym wzorze I może być obecna w skojarzeniu z jednym lub większą liczbą nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub rozcieńczalników i/lub substancji pomocniczych i innych czynnych składników, jeśli jest to pożądane. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o ogólnym wzorze I mogą być w postaci dogodnej do zastosowania doustnego, na przykład jako tabletki, kołaczyki, pastylki do ssania, wodne lub oleiste zawiesiny, dyspergowalne proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki lub syropy lub eliksiry.
Do podawania doustnego kompozycja farmaceutyczna może być w postaci, np. tabletki, twardej lub miękkiej kapsułki, pastylki do ssania, dyspergowalnego proszku, zawiesiny lub płynu. Kompozycja farmaceutyczna jest korzystnie wytworzona w postaci dawki jednostkowej zawierającej konkretną ilość czynnego składnika. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki lub kapsułki.
Kompozycje przeznaczone do zastosowania doustnego można wytworzyć według dowolnego sposobu znanego w dziedzinie produkcji kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub większą liczbę środków wybranych z grupy obejmujących środki słodzące, środki smakowo/zapachowe, środki barwiące i środki konserwujące, aby zapewnić otrzymanie farmaceutycznie eleganckich i przyjemnych w smaku preparatów. Tabletki zawierają czynny składnik zmieszany z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, które są dogodne do produkcji tabletek. Te zaróbki mogą na przykład być obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środkami granulującymi i rozsadzającymi, na przykład skrobią kukurydzianą lub kwasem alginowym; środkami wiążącymi, na przykład skrobią, żelatyną lub gumą arabską, i środkami smarującymi, na przykład stearynianem magnezu, kwasem stearynowym lub talkiem. Tabletki mogą być niepowlekane lub mogą być powlekane znanymi technikami.
PL 218 749 B1
W niektórych przypadkach takie powłoczki można wytworzyć znanymi technikami w celu opóźnienia rozpadu i wchłaniania w przewodzie pokarmowym a zatem dostarczenia przedłużonego działania w dłuższym okresie czasu. Na przykład można zastosować materiał opóźniający w czasie, taki jak monostearynian glicerolu lub distearynian glicerolu.
Preparaty do zastosowania doustnego mogą także być w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których czynny składnik jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem lub miękkich kapsułek żelatynowych, w których czynny składnik jest zmieszany z wodą lub olejowym podłożem, na przykład olejem arachidowym, ciekłą parafiną lub olejem z oliwek.
Preparaty do zastosowania doustnego mogą także być w postaci pastylek do ssania.
Wodne zawiesiny zawierają czynne materiały zmieszane z zaróbkami dogodnymi do produkcji wodnych zawiesin. Takimi zaróbkami są środki suspendujące, na przykład sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydropropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakant i guma arabska; środki dyspergujące lub środki zwilżające mogą być naturalnie występującym fosfatydem, na przykład lecytyną lub produktami kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, na przykład stearynianem polioksyetylenu lub produktami kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. heptadekaetylenoksyetanolem lub produktami kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodnymi kwasów tłuszczowych i heksytolu, takim jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu lub produktami kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodnymi kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinian polietylenosorbitolu. Wodne zawiesiny mogą także zawierać n-propylo-p-hydroksybenzoesan lub jeden lub większa liczbę środków barwiących, jeden lub większa liczbę środków smakowo/zapachowych i jeden lub większą liczbę środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Oleiste zawiesiny mogą być formułowane przez suspendowanie czynnych składników w oleju roślinnym, na przykład oleju arachidowym, oleju z oliwek, oleju sezamowym, oleju kokosowym lub w olejach mineralnych, takich jak ciekła parafina. Oleiste zawiesiny mogą zawierać środek zagęszczający, na przykład wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Dla uzyskania doustnych preparatów o przyjemnym smaku mogą być dodawane środki słodzące i środki smakowo/zapachowe. Te kompozycje można konserwować przez dodanie przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.
Dyspergowalne proszki i granulki dogodne do sporządzania wodnej zawiesiny przez dodanie wody dostarczają czynny składnik zmieszany z środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem suspendującym i jednym lub większą liczbą konserwantów. Przykłady dogodnych środków dyspergujących lub zwilżających podano wyżej. Dodatkowe zaróbki, na przykład środki słodzące, smakowo/zapachowe i barwiące mogą także być obecne.
Kompozycje farmaceutyczne mogą także być w postaci emulsji olej w wodzie. Faza olejowa może być olejem roślinnym lub olejem mineralnym lub ich mieszaniną. Dogodne środki emulgujące mogą być naturalnie występującymi gumami, na przykład gumą arabską lub gumą tragakant, naturalnie występującymi fosfatydami, na przykład soją, lecytyną i estrami lub częściowymi estrami pochodnymi kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, na przykład monooleinianem sorbitanu i produktami kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, na przykład monooleinianem polioksyetylenosorbitanu. Emulsje mogą także zawierać środki słodzące i smakowo/zapachowe.
Syropy i eliksiry mogą być formułowane ze środkami słodzącymi, na przykład glicerolem, glikolem propylenowym, sorbitolem, glukozą lub sacharozą. Takie preparaty mogą także zawierać środek łagodzący, środek konserwujący i środki smakowo/zapachowe i barwiące. Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci jałowych wodnych lub oleistych zawiesin do wstrzyknięć. Ta zawiesina może być formułowana według istniejącej wiedzy przy użyciu dogodnych środków dyspergujących lub zwilżających i środków suspendujących, które zostały wspomniane wyżej. Jałowy preparat do wstrzyknięć może także być jałowym roztworem lub zawiesiną do wstrzyknięć w nietoksycznym macierzystym dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Wśród dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników, które mogą być zastosowane, znajduje się woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Dodatkowo jałowe, nielotne oleje są konwencjonalnie wykorzystywane jako rozpuszczalnik lub środowisko suspendujące. W tym celu można zastosować jakikolwiek obojętny nielotny olej, obejmujący syntetyczne mono- lub diglicerydy. Dodatkowo kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy znajdują zastosowanie w wytwarzaniu preparatów do wstrzyknięć.
PL 218 749 B1
Związki o ogólnym wzorze I mogą także być podawane w postaci czopków, np. do doodbytniczego podawania leku. Te kompozycje można wytworzyć przez zmieszanie leku z dogodną niedrażniącą zaróbką, która znajduje się w stanie stałym w zwykłych temperaturach, ale jest ciekła w temperaturze odbytnicy, a zatem roztopi się w odbytnicy, uwalniając lek. Takie materiały obejmują masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Związki o ogólnym wzorze I mogą być podawane pozajelitowo w jałowym środowisku. Lek, w zależności od zastosowanego podłoża i stężenia, może być suspendowany lub rozpuszczony w podłożu. Korzystnie w podłożu mogą być rozpuszczone substancje pomocnicze, takie jak środki miejscowo znieczulające, środki konserwujące i środki buforujące.
Czynny składnik może także być podawany we wstrzyknięciu (dożylnym, domięśniowym, podskórnym lub wstrzykiwaczem ciśnieniowym) jako kompozycja, w której jako dogodny nośnik mogą być zastosowane na przykład sól fizjologiczna, dekstroza lub woda. pH kompozycji może być dostosowane, jeśli jest to konieczne, dogodnym kwasem, zasadą lub buforem. W kompozycji mogą być obecne także dogodne środki wypełniające, dyspergujące, zwilżające lub suspendujące, obejmujące mannitol i PEG 400. Dogodna kompozycja pozajelitowa może także obejmować związek formułowany jako jałowa stała substancja, obejmujące liofilizowany proszek w fiolkach do wstrzyknięć. Przed wstrzyknięciem, dla rozpuszczenia związku można dodawać wodny roztwór.
W przypadku schorzeń oka lub innych zewnętrznych tkanek, np. ust i skóry, preparaty są korzystnie stosowane jako miejscowy żel, spray, maść lub krem lub jako czopek zawierające czynne składniki w całkowitej ilości, na przykład, 0,075 do 30% wag./wag., korzystnie 0,2 do 20% wag./wag. a najkorzystniej 0,4 do 15% wag./wag. Gdy są formułowane w postać maści, mogą być stosowane czynne składniki z parafinowym lub mieszalnym z wodą podłożem maści.
Alternatywnie czynne składniki mogą być formułowane w postać kremu z podłożem kremu typu olej w wodzie. Jeśli jest to pożądane, wodna faza podłoża kremu może obejmować na przkład co najmniej 30% wag./wag. alkoholu wielowodorotlenowego, takiego jak glikol propylenowy, butano-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glicerol, glikol polietylenowy i ich mieszaniny. Miejscowe preparaty mogą korzystnie obejmować związek, który zwiększa wchłanianie lub przechodzenie czynnego składnika przez skórę lub inne obszary, na które są zastosowane. Przy kłady takich związków zwiększających penetrację skóry obejmują dimetylosulfotlenek i podobne analogi. Związki według niniejszego wynalazku mogą także być podawane w urządzeniu transdermalnym. Korzystnie miejscowe podanie będzie realizowane przy użyciu plastra o typie zbiornika i porowatej błony lub różnych stałych matryc. W każdym przypadku czynny składnik jest dostarczany w sposób ciągły ze zbiornika lub mikrokapsułek przez błonę do przepuszczalnej dla czynnego składnika części przylegającej do skóry lub błony śluzowej osobnika. Jeżeli czynny składnik jest wchłaniany przez skórę, osobnikowi zapewniany jest kontrolowany i z góry określony dopływ czynnego składnika. W przypadku mikrokapsułek środek kapsułkujący może spełniać rolę błony. Plaster transdermalny może zawierać związek w dogodnym systemie rozpuszczalnika z systemem adhezyjnym, takim jak emulsja akrylowa i plaster poliestrowy. Faza olejowa emulsji może być sporządzona ze znanych składników w znany sposób. Podczas gdy faza ta może zawierać jedynie środek emulgujący, może zawierać mieszaninę co najmniej jednego środka emulgującego z tłuszczem lub olejem lub zarówno tłuszczem, jak i olejem. Korzystnie zawiera hydrofiIowy środek emulgujący wraz z lipofilowym środkiem emulgującym, który spełnia rolę stabilizatora. Korzystne jest także umieszczenie zarówno oleju, jak i tłuszczu. Razem środek(i) emulgujący(e) z lub bez stabilizatora(ów) tworzą tak zwany wosk emulgujący, a wosk wraz z olejem i tłuszczem tworzą tak zwane emulgujące podłoże maści, które tworzy olejową zdyspergowaną fazę preparatów kremu. Środki emulgujące i stabilizatory emulsji dogodne do zastosowania w preparacie obejmują między innymi Tween 60, Span 80, alkohol cetostearylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian glicerylu i laurylosiarczan sodu. Wybór dogodnych olejów lub tłuszczów do preparatu opiera się na osiągnięciu pożądanych właściwości kosmetycznych, ponieważ rozpuszczalność czynnego związku w większości olejów, które mogą być zastosowane w preparatach emulsji farmaceutycznych jest bardzo niska. Zatem krem korzystnie powinien być nie tłustym, nie plamiącym i zmywalnym produktem, posiadającym odpowiednią konsystencję, aby uniknąć wypływu z tubek lub innych pojemników. Można wykorzystać mono- lub dizasadowe estry alkilu o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, takie jak diizoadypinian, stearynian izocetylu, diester glikolu propylenowego i kokosowych kwasów tłuszczowych, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszankę estrów o rozgałęzionym łańcuchu. Można je zastosować same lub w połączeniu w zależ12
PL 218 749 B1 ności od wymaganych właściwości. Alternatywnie można użyć lipidy o wysokiej temperaturze punkcie topienia, takie jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne.
Preparaty dogodne do miejscowego podawania do oka także obejmują krople do oka, w których czynne składniki są rozpuszczone lub suspendowane w dogodnym nośniku, szczególnie wodnym rozpuszczalniku czynnych składników. Przeciwzapalne czynne składniki są korzystnie obecne w takich preparatach w stężeniu 0,5 do 20%, korzystnie 0,5 do 10% a w szczególności około 1,5% wag./wag. Dla celów terapeutycznych czynne związki tego połączenia są normalnie łączone z jednym lub większą liczbą substancji pomocniczych odpowiednich do wskazanej drogi podania. Jeżeli podawane są doustnie, związki mogą być zmieszane z laktozą, sacharozą, sproszkowaną skrobią, estrami celulozy i kwasów alkanowych, estrami celulozy i alkili, talkiem, kwasem stearynowym, stearynianem magnezu, tlenkiem magnezu, sodowymi i wapniowymi solami kwasów fosforowego i siarkowego, żelatyną, gumą arabską, alginianem sodu, poliwinylopirolidonem i/lub polialkoholem winylowym a następnie tabletkowane lub kapsułkowane do dogodnego podawania. Takie kapsułki lub tabletki mogą zawierać preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, gdyż mogą być obecne jako dyspersja czynnego składnika w hydroksypropylometylocelulozie. Preparaty do podawania pozajelitowego mogą być w postaci wodnych lub nie wodnych izotonicznych jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć. Te roztwory lub zawiesiny mogą być wytwarzane z jałowych proszków lub granulek zawierających jeden lub większą liczbę nośników lub rozcieńczalników, które wspomniane są do zastosowania w preparatach do podawania doustnego. Związki mogą być rozpuszczone w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju bawełnianym, oleju arachidowym, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodu i/lub różnych buforach. Inne substancje pomocnicze i sposoby podawania są powszechnie dobrze znane w farmacji.
Ilość terapeutycznie czynnych związków, które są podawane oraz schemat dawkowania do leczenia stanu chorobowego związkami według niniejszego wynalazku i/lub kompozycjami zawierającymi te związki zależą od szeregu czynników, obejmujących wiek, masę ciała, płeć i stan zdrowia osobnika, ciężkość zapalenia lub zaburzenia związanego z zapaleniem, drogi i częstości podawania i konkretnego związku, który jest zastosowany, a zatem mogą się znacznie różnić. Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać czynne składniki w zakresie około 0,1 do 1000 mg, korzystnie w zakresie około 7,0 do 350 mg. Odpowiednia może być dawka dobowa wynosząca około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała, korzystnie od około 0,1 do 50 mg/kg masy ciała, a najkorzystniej od około 0,5 do 30 mg/kg masy ciała. Dawka dobowa może być podawana w postaci jednej do czterech dawek na dobę. W przypadku schorzeń skóry korzystne może być stosowanie miejscowego preparatu związków według niniejszego wynalazku na zmieniony obszar dwa do czterech razy na dobę.
Zrozumiałe jest jednakże, że konkretne poziomy dawek dla konkretnego pacjenta będą zależały od wielu czynników, obejmujących aktywność zastosowanego danego związku, wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podania, drogę podania i szybkość wydalania, połączenie leków i ciężkość konkretnej choroby poddawanej leczeniu.
Dla podawania istotom żywym nie będącymi ludźmi kompozycja może także być dodawana do karmy dla zwierząt lub wody do picia. Wygodne może być formułowanie kompozycji karmy dla zwierząt i wody do picia, tak aby zwierzę przyjmowało terapeutycznie odpowiednią ilość kompozycji wraz z karmą. Także wygodne może być umieszczenie kompozycji w postaci mieszanki wstępnej do dodania do karmy lub wody do picia.
Wynalazek dodatkowo zilustrowano poniższymi przykładami. Nazwy związków w tym zgłoszeniu wygenerowano z zastosowaniem oprogramowania ACD Name Pro, wersja 5,09, lub ChemDraw ultra, wersja 6,0,2.
Ogólne procedury syntezy
Na poniższych schematach przedstawiono reprezentatywne procedury wytwarzania związków według wynalazku.
Związki wyjściowe można nabyć lub wytworzyć z zastosowaniem znanych w chemii sposobów. Podobnie różne związki pośrednie można wytwarzać z zastosowaniem znanych w chemii sposobów. Związki wyjściowe mogą różnić się i można zastosować dodatkowe etapy w celu wytworzenia związków objętych zakresem wynalazku, jak przedstawiono w poniższych przykładach. Ponadto dla uzyskania powyższych przemian można na ogół stosować różne rozpuszczalniki i reagenty. W celu uzyskania powyższych przemian może także okazać się konieczne zabezpieczanie grup reaktywnych. Na ogół dla specjalisty z dziedziny syntezy organicznych będą oczywiste konieczne grupy zabezpieczające, jak również warunki konieczne do przyłączenia i usuwania takich grup. W przypadku gdy stosuje
PL 218 749 B1 się grupę zabezpieczającą na ogół wymagane będzie odbezpieczanie. Odpowiednie grupy zabezpieczające i metodologia zabezpieczania i odbezpieczania, tak jak te opisane w Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene i Wuts są znane i rozważane w chemii.
Na tym schemacie R5 ma znaczenie podane powyżej.
Alternatywnie związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć zgodnie ze sposobem przedstawionym na schemacie 2.
Na schemacie 2 podstawnik R2 oznacza ewentualnie podstawiony aryloalkoksyl, R1 ma znaczenie podane dla podstawnika Y, a Q w każdym przypadku niezależnie oznacza alkil, atom fluorowca, NR6R7, -C(O)NR6R7, fIuorowcoalkil lub fIuorowcoalkoksyl; a n oznacza 0, 1, 2, 3, 4 lub 5.
Alternatywnie związki według wynalazku można wytwarzać z zastosowaniem procedur przedstawionych na schematach 3-25. Na schematach 3-25 podstawniki X, X', R, R' i R'' przy takich grupach jak aryl, heteroaryl, grupa aminowa i alkil, mają takie same znaczenie jak podano powyżej dla podstawników przy tych grupach, a R4 ma znaczenie podane dla podstawnika X1, R3 oznacza atom wodoru, R2 ma znaczenie podane dla podstawnika Y, a R2 oznacza ewentualnie podstawiony aryloalkoksyl.
PL 218 749 B1
Schemat 3
PL 218 749 B1
R
1-6
PPh3 żywica 3 mmol = 1 g PPh3
Schemat S
OH :ώ.
(CF3SO2)2O
N
I re
Et3N, CH2CI2 -30 °C
Ο6Η5-4ΞΞ
PdCI2(PPh3)2
DMF, DIEA 65 °C , 2 h
z-o:
PL 218 749 B1
PL 218 749 B1
PL 218 749 B1
PL 218 749 B1
PL 218 749 B1
PL 218 749 B1
Wynalazek dodatkowo zilustrowano poniższymi przykładami.
Specjaliści zdają sobie sprawę z tego, że związki wyjściowe mogą różnić się i można zastosować dodatkowe etapy w celu wytworzenia związków objętych zakresem wynalazku, jak przedstawiono w poniższych przykładach. Specjaliści również zdają sobie sprawę, że dla uzyskania powyższych przemian może konieczne być stosowanie różnych rozpuszczalników i reagentów. W pewnych przypadkach w celu uzyskania powyższych przemian może także okazać się konieczne zabezpieczanie grup reaktywnych. Na ogół dla specjalisty z dziedziny syntezy organicznych będą oczywiste konieczne grupy zabezpieczające, jak również warunki konieczne do przyłączenia i usuwania takich grup. W przypadku gdy stosuje się grupę zabezpieczającą na ogół wymagane będzie odbezpieczanie. Odpowiednie grupy zabezpieczające i metodologia zabezpieczania i odbezpieczania, tak jak te opisane w Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene i Wuts są znane i rozważane w chemii.
O ile inaczej nie wskazano, wszystkie odczynniki i rozpuszczalniki są produktami dostępnymi w handlu o standardowej czystości i używa się je bez dalszego oczyszczania. Specjaliści znają odpowiednie warunki atmosfery do prowadzenia reakcji, np. na powietrzu, w atmosferze azotu, wodoru, argonu itp.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
4-(Benzyloksy)-1-(4-metylobenzylo)pirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
4-Benzyloksy-2(1H)-pirydon (3,0 g, 0,015 mola), bromek 4-metylobenzylu (3,15 g, 0,17 mola) i węglan potasu (3,0 g, 0,022 mola) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Zawartość pozostawiono do ochłodzenia się, rozcieńczono wodą i substancję stałą (5,52 g) odsączono. FABHRMS m/z 306,1494 (wartość M+H obliczona dla C20H20NO2, 306,1494).
1H NMR (CDCI3/300 MHz): 7,50-7,40 (m, 5H); 7,20-7,05 (m, 5H); 6,07-6,00 (m, 1H); 5,95-5,90 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 2,32 (s, 3H).
Analiza: obliczono dla C20H19NO2: C, 78,66; H, 6,27; N, 4,59.
stwierdzono: C, 78,54; H, 6,38; N, 4,58.
P r z y k ł a d 2
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-(4-metylobenzylo)pirydyn-2(1H)on
Związek wytworzony w przykładzie 1 (2,1 g, 0,007 mola) i octan sodu (738 mg, 0,009 mola) w lodowatym kwasie octowym (15 ml) ochłodzono do temperatury 15°C. Wkroplono brom (0,412 ml, 0,008) w lodowatym kwasie octowym (5 ml). Zawartość mieszano przez 2 godziny doprowadzając do temperatury pokojowej. Dodano wodę (200 ml) i jasnożółtą substancję stałą odsączono. T.t.: 150,4 - 151,2°C. FABHRMS m/z 384,0599 (wartość M+H obliczona dla C20H19BrNO2, 384,0601).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,42-7,30 (m, 5H); 7,22-7, 08 (m, 5H); 6,02 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 2,32 (s, 3H).
Analiza: obliczono dla C20H18BrNO2: C, 62,51; H, 4,72; N, 3,65;
stwierdzono: C, 62,11; H, 4,48; N, 3,54.
P r z y k ł a d y 3 - 10
Związki z przykładów 3 - 10 wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurą podaną w przykładzie 1. Związki, w których R1 = Br, wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurą podaną w przykładzie 2.
Nr przykładu Ri R2 Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H m/z FABHRMS m/z
Przykład 3 -H 4-Br C1gH16BrNO2 370,0428 370,0443
Przykład 4 -Br 4-Br C1gH15Br2NO2 447,9522 447,9548
Przykład 5 -H 4-Cl C19H16ClNO2 326,0948 326,0893
Przykład 6 -Br 4-Cl C1gH15BrClNO2 404,0053 404,0035
Przykład 7 -H 3-F C19H16FNO2 310,1243 310,1226
Przykład 8 -Br 3-F C1gH15BrFNO2
Przykład 9 -H 2-F C19H16FNO2 310,1231 310,1243
Przykład 10 -Br 2-F C1gH15BrFNO2 388,0348 388,0373
PL 218 749 B1
Dane NMR dla związków z przykładu 3 - 10.
Nr przykładu Dane NMR
Przykład 3 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,43 (d, 2H); 7,40-7,33 (m, 5H); 7,20-7,07 (m, 3H); 6,04-6,01 (m, 1H); 6,00-5,92 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 4,98 (s, 2H)
Przykład 4 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,50-7,15 (m, 10H); 6,06 (d, 1H); 5,20 (s, 2H), 5,10 (s, 2H)
Przykład 5 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,40-7,32 (m, 5H); 7,24 (AB kwartet, 4H); 7,10 (d, 1H); 6,03-6,00 (m, 1H); 5,98-5,92 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 4,99 (s, 2H)
Przykład 6 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,43-7,20 (m, 10H); 6,08 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,10 (s, 2H)
Przykład 7 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,45-7,25 (m, 5H); 7,12 (d, 1H); 7,07-6,93 (m, 4H); 6,04-6,02 (m, 1H); 6,00-5,94 (m, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,00 (s, 2H)
Przykład 8 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,43-7,25 (m, 6H); 7,21 (d, 1H); 7,10-6,93 (m, 3H); 6,08 (d, 1H); 5,22 (s, 2H); 5,12 (s, 2H)
Przykład 9 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,43-7,00 (m, 10H); 6,01-5,92 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 4,99 (s, 2H)
Przykład 10 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,52 (d t, 1H); 7,44-7,26 (m, 7H); 7,15-7,00 (m, 2H); 6,03 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,15 (s, 2H)
P r z y k ł a d 11
4-(Benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-on
Związek z przykładu 11 wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 2.
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,50-7,30 (m, 6H); 6,20 (d, 1H); 5,24 (s, 2H).
Analiza: obliczono dla C12H10BrNO2 (0,3 H2O): C, 50,48; Η, 3,74; N, 4,91;
stwierdzono: C, 50,79; Η, 3,41; N, 4,82.
P r z y k ł a d y 12 - 19
Związki z przykładów 12 - 19 wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi powyżej w przykładzie 1. Związki, w których R1 = Br wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurą podaną w przykładzie 2.
Nr przykładu R1 R2 Wzór cząsteczkowy Wartość obliczona M+H FABHRMS m/z
Przykład 12 -Br 4-benzyloksyl C26H22BrNO3 476,0861 476,0854
Przykład 13 -H 4-CO2Me C21H19NO4 350,1392 350,1391
Przykład 14 -Br 4-CO2Me C21 H1sBrNO4 428,0497 428,0480
Przykład 15 -Br 4-CO2H C20H16BrNO4 414,0341 414,0360
Przykład 16 -H 4-CN C20H16N2O2 317,1290 317,1270
Przykład 17 -Br 4-CN C20H15BrN2O2 395,0395 395,0376
Przykład 18 -H 4-t-butyl C23H25NO2 348,1964 348,1949
Przykład 19 -Br 4-t-butyl C23H24BrNO2 426,1069 426,1023
PL 218 749 B1
Dane NMR dla związków z przykładów 12 - 19
Nr przykładu Dane NMR
Przykład 12 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,45-7,15 (m, 13H); 6,92 (d, 2H); 6,01 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 5,03 (s, 2H)
Przykład 13 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 8,00 (d, 2H); 7,40-7,25 (m, 7H); 7,10 (d, 1H); 6,036,01 (m, 1H); 6,00-5,93 (m, 1H); 5,12, (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,95 (s, 3H)
Przykład 14 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 8,00 (d, 2H); 7,42-7,31 (m, 7H); 7,23 (d, 1H); 6,08 (d, 1H); 5,22 (d, 2H); 5,20 (s, 2H); 3,95 (s, 3H)
Przykład 15 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ: 8,00-7,80 (m, 3H); 7,53-7,27 (m, 7H); 6,50 (d, 1H); 5,32 (s, 2H); 5,20 (s, 2H)
Przykład 16 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,60 (d, 2H); 7,42-7,30 (m, 7H); 7,13 (d, 1H); 6,055,98 (m, 2H); 5,11 (s, 2H); 5,00 (s, 2H)
Przykład 17 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,61 (d, 2H); 7,48-7,30 (m, 6H); 7,23 (d, 2H); 6,12 (d, 1H); 5,22 (s, 2H); 5,20 (s, 2H)
Przykład 18 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,40-7,28 (m, 7H); 7,20 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,97-5,90 (m, 1H); 5,02 (d, 2H); 4,98 (d, 2H)
Przykład 19 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,43-7,20 (m, 10H); 6,02 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 1,30 (s, 9H)
P r z y k ł a d d 20
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-etylopirydyn-2(1H)-on
Do 4-benzyloksy-2(1H)-pirydonu (1,0 g, 0,005 mola) i węglanu potasu (1,0 g, 0,007 mola) w DMF (10 ml) dodano bromoetan (0,82 ml, 0,011 mola). Zawartość ogrzewano w temperaturze 75°C przez noc. Zawartość pozostawiono do ochłodzenia się i rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę w EtOAc wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano woskowatą substancję stałą, którą rekrystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksany i otrzymano białą substancję stałą (720 mg). Do białej substancji stałej (700 mg, 0,003 mola) w lodowatym kwasie octowym (10 ml) wkroplono brom (0,17 ml, 0,00325 mola) w lodowatym kwasie octowym (5 ml) w temperaturze 15°C. Zawartość mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej i żółtą substancję stałą (1,1 g) odsączono. Substancję stałą rozdzielono pomiędzy EtOAc i 2,5N roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę w EtOAc wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej (710 mg), który zestalił się. FABHRMS m/z 310, 0267 (wartość M+H obliczona dla C14H15BrNO2, 310,0263).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,45-7,30 (m, 6H); 7,22 (d, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Analiza: obliczono dla C14H14BrNO2: C, 54,56; H, 4,58; N, 4,55;
stwierdzono: C, 54,21; H, 4,38; N, 4,43.
P r z y k ł a d 21
3-Bromo-4-hydroksy-1-(4-hydroksybenzylo)pirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
Związek z przykładu 12 (120 mg, 0,25 mmola) i 10% pallad/węglu (30 mg) w lodowatym kwasie 2 octowym (2 ml) wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 380 kPa (55 funtów/cal2) przez 4 godziny. Zawartość odsączono i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej. FABRRMS m/z
295,9952 (wartość M+H obliczona dla C12H11BrNO3, 295, 9922).
1H NMR (DMSO-d6 /300 MHz) δ: 11,40 (br s, 1H); 9,40 (br s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,10 (d, 2H); 6,70 (d, 2H); 6,02 (d, 1H); 4,93 (s, 2H).
Analiza: obliczono dla C12H10BrNO3 (1,4 H2O) : C, 44,85; H, 4,02; N, 4,36;
stwierdzono; C, 45,07; H, 4,10; N, 4,35.
P r z y k ł a d 22
Bromowodorek 4-(benzyloksy)-3-bromo-1-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do 4-benzyloksy-2(1H)-pirydonu (1,0 g, 0,005 mola) i węglanu potasu (760 mg, 0,0055 mola) w DMF (10 ml) dodano jodek metylu (0,342 ml, 0,0055 mola). Zawartość mieszano przez noc. Zawa rtość rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Warstwę w EtOAc wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (960 mg). Do tej białej substancji stałej (332 mg, 0,0015 mola) w lodowatym kwasie octowym (10 ml) wkroplono brom (256 mg, 0,0016 mola) w lodowatym kwasie octowym (5 ml) w temperaturze 15°C. Zawartość mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej i żądany związek odsączono w postaci białej substancji stałej, 262 mg (wydajność: 59%). T.t.: 105,3-105,6°C. FABHRMS m/z 296, 0097 (wartość M+H obliczona dla C13H13BrNO2, 296,0110).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,45-7,30 (m, 6H); 7,22 (d, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Analiza: obliczono dla C13H12BrNO2 (HBr, 0,3H2O): C,41,04; H, 3,60; N, 3,68;
stwierdzono: C, 41,00; H, 3,87; N, 3,52.
P r z y k ł a d 23
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek z przykładu 22 rozdzielono pomiędzy EtOAc i 2,5N roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę w EtOAc wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano czerwony olej, który zestalił się. FABHRMS m/z 294,0112 (wartość M+H obliczona dla
C13H13BrNO2, 294,0130).
1H NMR (CDCI3/300 MHz): 7,45-7,30 (m, 6H); 7,22 (d, 1H); 6,07 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,00 (q, 2H); 1,32 (t, 3H).
Analiza: obliczono dla C13H12BrNO23: C, 53,08; H, 4,11; N, 4,76;
stwierdzono: C, 53,06; H, 4,20; N, 4,74.
P r z y k ł a d 24
4-{[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1-(2H)-ylo]metylo}-N'-hydroksybenzenokarboksyimidamid
PL 218 749 B1
Związek z przykładu 17 (500 mg, 0,00127 mola), chlorowodorek hydroksyloaminy (90 mg, 0,0013 mola) i wodorowęglan sodu (109 mg) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolu (15 ml) przez noc. Zawartość pozostawiono do ochłodzenia się i substancję stałą odsączono i przemyto wodą, w wyniku czego otrzymano żądany związek w postaci białej substancji stałej, 447 mg, (wydajność: 82%). T.t.: 210,2-212,2°C. FABHRMS m/z 428,0634 (wartość M+H obliczona dla C20H19BrN3O3, 428,0610).
1H NMR (DMSO-dg/300 MHz): 9,66 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,65 (d, 2H); 7,55-7,35 (m, 5H); 7,30 (d, 2H); 6,54 (d, 1H); 5,82 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,17 (s, 2H).
Analiza: obliczono dla C20H18BrN3O3: C, 56,09; H, 4,24; N, 9,81;
stwierdzono: C, 55,92; H, 4,01; N, 9,52.
P r z y k ł a d 25
Chlorowodorek 4-(benzyloksy)-3-bromo-1-(piperydyn-4-ylo-metylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do związku z przykładu 11 (924 mg, 0,0033 mola) w DMF (5 ml) wkroplono bis(trimetylosililo)amidek sodu (1M roztwór w THF, 3,6 ml). Zawartość mieszano przez godzinę, po czym wkroplono roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-metanosulfonyloksymetylo-1-piperydyno-1-karboksylowego (J. Labelled Compd, Radiopharm, 38(7), 1996, 595-606) (1,0 g, 0,0036 mola) w DMF (5 ml). Zawartość ogrzewano w temperaturze 75°C przez noc. Zawartość pozostawiono do ochłodzenia się i wlano do wody (100 ml). Substancję stałą odsączono i rekrystalizowano z EtOAc, w wyniku czego otrzymano białe kryształy (546 mg). Białe kryształy ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 4N roztworze HCl/dioksanie (10 ml) przez 3 godziny, mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się i otrzymano żądany związek w postaci białej substancji stałej, 415 mg (wydajność: 30%).
T.t.: 207,9°C. FABHRMS m/z 377,0852 (wartość M+H obliczona dla C18H23BrClN2O2, 377,0865).
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ: 8,90 (br, 1H); 8,64 (br, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,50-7,30 (m, 5H); 6,48 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 3,83 (d, 2H); 3,20 (d, 2H); 2,88-2, 64 (m, 2H); 2,10-1,90 (m, 1H); 1,60 (d, 2H); 1,50-1,40 (m, 2H).
Analiza: obliczono dla C18H22BrClN2O2 (0,3 H2O): (0,3 H2O): C, 51,58; H, 5,43; N, 6,68; stwierdzono: C, 51,59; H, 5,42; N, 6,81.
P r z y k ł a d 26
4-(Benzyloksy)-1-[4-(trifIuorometylo)benzylo]pirydyn-2(1H)-on
Związek z przykładu 26 wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1. FABHRMS m/z 360,1213 (wartość M+H obliczona dla C20H17F3NO2, 360, 1211).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,60 (d, 2H); 7,41-7,30 (m, 7H); 7,13 (d, 1H); 6,05-6,01 (m, 1H); 6,00-5,95 (m, 1H); 5,13 (s, 2H); 5,00 (s, 2H).
Analiza: obliczono dla C20H16F3NO2: C, 66,85; H, 4,49; N, 3,90;
stwierdzono: C, 66,64; H, 4,26; N, 3,93.
P r z y k ł a d 27
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-[4-(trifluorometylo)benzylo]pirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
Związek z przykładu 27 wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 2. FABHRMS m/z 438,0308 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF3NO2, 438,0316).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,65-7,20 (m, 10H); 6,13-6,03 (m, 1H); 5,30-5,13 (m, 4H).
Analiza: obliczono dla C20H15BrF3NO2: C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20;
stwierdzono: C, 54,69; H, 3,34; N, 3,19.
P r z y k ł a d 28
Chlorowodorek 4-(benzyloksy)-3-bromo-1-(piperydyn-3-ylo-metylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do związku z przykładu 11 (3,1 g, 0,011 mola) w DMF (20 ml) wkroplono bis (trimetylosililo)amidek sodu (1M w THF, 12 ml). Zawartość mieszano przez godzinę, po czym wkroplono roztwór estru tert-butylowego kwasu 3-metanosulfonyloksymetylo-1-piperydyno-1-karboksylowego (Bioorg. Med. Chem. Lett, 8(13), 1998, 1595-1600) (4,2 g, 0,015 mola) w DMF (5 ml). Zawartość ogrzewano w temperaturze 75°C przez noc. Zawartość pozostawiono do ochłodzenia się, wlano do wody (100 ml) i substancję stałą odsączono. Substancję stałą mieszano w 4N roztworze HCl/dioksanie (15 ml) przez 3 godziny i odsączono, w wyniku czego otrzymano żądany związek w postaci białej substancji stałej, 752 mg (wydajność: 18%). T.t.: 138,1-139,2°C. FABHRMS m/z 377, 0859 (wartość M+H obliczona dla C18H22BrN2O2, 377,0865).
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz): 9,50-9,10 (br, 2H); 8,00 (d, 1H); 7,50-7,30 (m, 5H); 6,93 (d, 1H); 5,30 (s, 2H); 4,30-3,90 (m, 3H); 3,40-3,10 (m, 3H), 2,80-2,50 (m, 3H); 2,40-2,00 (m, 1H); 1,90-1,60 (m, 4H); 1,40-1,10 (m, 1H).
Analiza: obliczono dla C18H21BrN2O2 (2HCl, 0,25 H2O): C, 47,55; H, 5,21; N, 6,16;
stwierdzono: C, 47,48; H, 5,46; N, 6,27.
P r z y k ł a d 29
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-(2-tien-3-yloetylo)pirydyn-2(1H)-on
Do związku z przykładu 11 (500 mg, 0,0018 mola) w DMF (5 ml) wkroplono bis(trimetylosililo)amidek sodu (1M roztwór w THF, 2 ml). Zawartość mieszano przez godzinę, po czym wkroplono roztwór estru 2-tiofen-3-yloetylowego kwasu metanosulfonowego (J.A.C.S, 109(6), 1987, 1858-1859) (412 mg, 0,002 mola) w DMF (5 ml). Zawartość ogrzewano w temperaturze 75°C przez noc. Zawartość pozostawiono do ochłodzenia się, wlano do wody (100 ml) i wyekstrahowano EtOAc, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano jasnożółty olej. Olej oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 50% EtOAc/heksany i otrzymano żądany związek w postaci białej substancji stałej, 199 mg (wydajność: 28%). T.t.: 134,0-134,3°C.
PL 218 749 B1
FABRRMS m/z 390,0144 (wartość M+H obliczona dla C18H17BrNO2S, 390,0163).
1H NMR (CDCI3/300 MHz): 7,43-7,20 (m, 6H); 6,92-6,80 (m, 3H); 5,90 (d, 1H); 5,20 (s, 2H);
4,13 (t, 2H); 3,10 (t, 2H).
Analiza: obliczono dla C18H16BrNO2S: C, 55,39; H, 4,13; N, 3,59;
stwierdzono: C, 55,21; H, 3,87; N, 3,52.
P r z y k ł a d 30
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-(2-tien-2-yloetylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurą z przykładu 29. T.t.: 128,0-129,5°C. FABHRMS m/z 390,0160 (wartość M+H obliczona dla C18H17BrNO2S, 390,0163).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,48-7,30 (m, 5H); 7,12 (d, 1H); 6,95-6,80 (m, 2H); 6,75-6,68 (m 1H); 5,95 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 4,16 (t, 2H); 3,30 (t, 2H).
Analiza: obliczono dla C18H16BrNO2S: C, 55,39; H, 4,13; N, 3,59;
stwierdzono: C, 55,06; H, 4,01; N, 3,56.
P r z y k ł a d 31
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-[3-(trifluorometylo)benzylo]pirydyn-2(1H)-on
Do związku z przykładu 11 (500 mg, 0,0018 mola) w DMF (5 ml) wkroplono bis(trimetylosililo)amidek sodu (1M w THF, 2 ml). Zawartość mieszano przez godzinę, po czym wkroplono roztwór bromku 3-trifIuorometylobenzylu (478 mg, 0,002 mola) w DMF (5 ml). Zawartość ogrzewano w temperaturze 75°C przez 2 godziny. Zawartość pozostawiono do ochłodzenia się, wlano do wody (100 ml) i wyekstrahowano EtOAc, a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą. FABHRMS m/z 438,0301 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF3NO2, 438,0316).
1H NMR (CDCI3/300 MHz): 7,60-7,20 (m, 10H); 6,10 (d, 1H); 5,14 (s, 2H); 5,20 (s, 2H).
Analiza: obliczono dla C20H15BrF3NO2: C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20;
stwierdzono: C, 54,81; H, 3,36; N, 3,13.
P r z y k ł a d 32
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-[2-(trifluorometylo)benzylo]pirdyn-2(1H)-on
Związek z przykładu 32 wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 31. FABHRMS m/z 438,0280 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF3NO2, 438,0316).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,68 (d, 1H); 7,55-7,20 (m, 8H); 7,15 (d, 1H); 6,10 (d, 1H); 5,40 (s, 2H); 5,13 (s, 2H).
PL 218 749 B1
Analiza: obliczono dla C20H15BrF3NO2: C, 54,81; H, 3,45; N, 3,20;
stwierdzono: C, 54,48; H, 3,36; N, 3,17.
P r z y k ł a d 33
4-(Benzyloksy)-1-[4-(trifluorometoksy)benzylo]pirydyn-2(1H)-on
Związek z przykładu 33 wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 1. FABHRMS m/z 376,1158 (wartość M+H obliczona dla C20H17F3NO3 376,1161).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,40-7,05 (m,10H); 6,05-5,95 (m, 2H); 5,06 (s, 2H); 4,98 (s, 2H). Analiza: obliczono dla C20H16F3NO3: C, 64,00; H, 4,30; N, 3,73;
stwierdzono; C, 63,97; H, 4,26; N, 3,57.
P r z y k ł a d 34
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-[4-(trifIuorometoksy)benzylo]pirydyn-2(1H)-on
Związek z przykładu 34 wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 2. FABHRMS m/z 454,0240 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF3NO3, 454,0266).
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,45-7,10 (m, 10H); 6,08 (d, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,12 (s, 2H). Analiza: obliczono dla C20H15BrF3NO2: C, 52,88; H, 3,33; N, 3,08;
stwierdzono: C, 52,53; H, 3,09; N, 2,92.
P r z y k ł a d 35
1-Benzylo-4-(benzyloksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1: Wytwarzanie 1-benzylo-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (0,2 mola, 25,2 g) i benzyloaminę (0,2 mola, 21,4 g) dodano do wody (800 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w trakcie mieszania przez 2 godziny. Po ochłodzeniau do temperatury pokojowej odsączono jasnobrązową substancję stałą (33,4 g, 77%):
PL 218 749 B1 1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ: 10,5 (s, 1H), 7,4-7,1 (m, 5H), 5,8-5,6 (m, 2H), 5,2 (s,2H), 5,1 (s, 2H), 2,2 (s, 3R). ESHRMS m/z 216,100 (wartość M+R obliczona dla C12H13NO2, 216,102).
Etap 2: Wytwarzanie 1-benzylo-4-(benzyloksy)-6-metylopirydyn-2 (1H)-onu 1-Benzylo-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (10 mmoli, 2,15 g), dichlorometan (100 ml), bromek benzylu (11 mmoli, 1,88 g), wodorotlenek sodu (2,5N, 20 mmoli, 8 ml) i chlorek benzylotrietyloamoniowy (0,5 g) intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodawano kwasu chlorowodorowego (1 N) aż do osiągnięcia kwaśnego odczynu mieszaniny na podstawie papierka wskaźnikowego. Mieszaninę następnie wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Produkt otrzymano po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną octan etylu: heksanu (1:2). Odpowiednie frakcje zatężono i otrzymano klarowny olej. (1,3 g, 43%):
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ: 7,4-7,1 (m, 10H), 6,0-5,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 2,2 (s, 3H). ESHRMS m/z 306,147 (wartość M+R obliczona dla C20H19NO2, 306,149).
P r z y k ł a d 36
1-Benzylo-4-(benzyloksy)-3-bromo-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Produkt z przykładu 35, 1-benzylo-4-(benzyloksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-on (4,2 mmola, 1,3 g), kwas octowy (50 ml) i octan sodu (5,0 mmoli, 0,41 g) mieszano w temperaturze pokojowej. W trakcie mieszania wkroplono brom (4,2 mmola, 0,67 g). Po pół godzinie dodano wodę (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu mieszaninę oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną octan etylu:heksany (1:2). Odpowiednie frakcje zatężono i otrzymano jasny olej. (1,0 g, 62%);
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,4-7,0 (m, 10 H), 6,5 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,2 (s, 3H). ESHRMS m/z 384,057 (wartość M+H obliczona dla C20H18NO2Br, 384,060).
P r z y k ł a d 37
1-Benzylo-4-(benzyloksy)-3,5-dibromo-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Produkt z przykładu 35, 1-benzylo-4-(benzyloksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-on (4,2 mmola, 1,3 g), kwas octowy (50 ml), i octan sodu (5,0 mmoli, 0,41 g) mieszano w temperaturze pokojowej. W trakcie
PL 218 749 B1 mieszania wkroplono brom (4,2 mmola, 0,67 g). Po pół godzinie dodano wodę (100 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu mieszaninę oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną octan etylu:heksany (1:2). Odpowiednie frakcje zatężono i białą substancję stałą. (0,3 g, 15%):
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,5-7,0 (m, 10H), 5,42 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). ESHRMS m/z 463,966 (wartość M+H obliczona dla C20H17NO2Br2, 463,968).
P r z y k ł a d 38
1-Benzylo-4-[(3-chlorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1: Wytwarzanie 4-bromobenzenosulfonianu 1-benzylo-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
1-Benzylo-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z przykładu 35) (10 mmoli, 2,15 g), N,N'dimetyloformamid (30 ml), węglan potasu (20 mmoli, 2,76 g) i chlorek 4-bromobenzenosulfonylu (10 mmoli, 2,55 g) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano kwas chlorowodorowy (1N) aż do zakwaszenia mieszaniny na podstawie papierka wskaźnikowego. Dodano solankę (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Po zatężeniu materiał oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną octan etylu:heksany (1:2). Odpowiednie frakcje zatężono do klarownego oleju, który zestalił się po odstaniu przez kilka dni, z otrzymaniem białej substancji stałej. (3,3 g, 76%):
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7,9 (m, 4H), 7,32-7,00 (m, 5H), 7,3 (m, 1H), 6,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,2 (s, 3H). ESHRMS m/z 436,002 (wartość M+H obliczona dla C19H16NO4SBr, 436,004).
Etap 2: Wytwarzanie 1-benzylo-4-[(3-chlorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
4-Bromobenzenosulfonian 1-benzylo-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu (3,0 mmole, 1,3 g), N,N'-dimetyloformamid (30 ml), alkohol 3-chlorobenzylowy (3,0 mmole, 0,43 g) i wodorotlenek sodu (60%, 3,3 mmola, 0,13 g) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 4 godziny. Dodano kwas chlorowodorowy (1N roztwór, 10 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu mieszaninę oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej z elucją mieszaniną octan etylu:heksany (1:1), w wyniku czego otrzymano jasnożółty olej. (14,3 g, 64%):
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ: 7,4-7,0 (m, 10 H), 6,0-5,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 2,1 (s, 3H). ESHRMS m/z 340,110 (wartość M+H obliczona dla C20H18NO2Cl, 340,110).
P r z y k ł a d 39
1-Benzylo-3-bromo-4-[(3-chlorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
Produkt z przykładu 38 (SC-83316), 1-benzylo-4-[(3-chlorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (0,91 mmola, 310 mg), kwas octowy (20 ml) i octan sodu (0,91 mmola, 80 mg) mieszano w temperaturze pokojowej w trakcie dodając bromu (0,91 mmola, 145 mg). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę zatężono, rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką i wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu produkt rekrystalizowano z mieszaniny tetrahydrofuran/heksany i otrzymano białą substancję stałą. (240 mg, 63%):
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7,6-7,0 (m, 10H), 6,5 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,3 (s, 3H). ESHRMS m/z 420,019 (wartość M+H obliczona dla C20H17NO2BrCl, 420,019).
P r z y k ł a d 40
1-Benzylo-4-[2,6-(dichlorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak opisano w zastrz. 1. T.t.: 151,6-152,0°C.
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,31 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 2,42 Hz), 5,90 (dd, 1H, J = 2,62 Hz), 5,22 (s, 2H), 5,10 (s, 2H). ESHRMS m/z 360,0551 (M+H C19H15Cl2NO2, 360,0558).
P r z y k ł a d 41
1-Benzylo-3-bromo-4-[2,6-(dichlorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
1-Benzylo-4-[2,6-(dichlorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on (0,400 g, 1,11 mmola) rozpuszczono w kwasie octowym (10 ml). Dodano octan sodu (0,091 g, 1,11 mmola) i mieszaninę ochłodzono do temperatury 15°C. Dodano przez strzykawkę brom (0,195 g, 1,22 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wodę (15 ml) i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Dodano octan etylu (50 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 25 ml), wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą.
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,34 (m, 9H), 6,24 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 5,37 (s, 2Η), 5,18 (s, 2Η). ESHRMS m/z 439, 9646 (Μ+Η C19H14BrCl3NO2, 439,9641).
P r z y k ł a d 42
1-Benzylo-4-[(2-chlorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 1 T.t.:
124,6-125,0°C.
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,36 (m, 9H), 7,14 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 2,62 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 2,82 Hz), 5,10 (s, 2H), 5,09 (s, 2H). ESHRMS m/z 326,0950 (wartość M+H obliczona dla C19H16ClNO2, 326,0948).
Analiza dla C19H16ClNO2:
obliczono: C, 70,05; H, 4,95; N 4,30; Cl, 10,88;
stwierdzono: C, 69,87; H, 4,74; N, 4,42, Cl, 11,08.
P r z y k ł a d 43
1-Benzylo-3-bromo-4-[(2-chlorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 2.
T.t.: 143,3-145,5°C.
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,63 (d, 2H, J = 1,81 Hz), 7,44 (m, 9H), 6,06 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 5,29 (s, 2H), 5,17 (s, 2H). ESHRMS m/z 406,0036 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrClNO2, 406,0032).
Analiza obliczono dla C19H15ClBrNO2: C, 56,39; H, 3,74; N, 3,46; Cl, 8,76;
stwierdzono: C, 56,01; H, 3,38; N, 3,36, Cl, 9, 01.
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 44
1-Benzylo-3-bromo-4-[(4-metylobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 2. T.t.: 149,0-149,7°C.
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,25 (m, 10H), 6,04 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,15 (s, 2H),
2,34 (s, 3H). ESHRMS m/z 386,0583 (wartość M+H obliczona dla C20H18BrNO2, 386,0581).
P r z y k ł a d 45
1-Benzylo-4-[(3-chlorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on
Cl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 1. T.t.; 95,5-95,7°C.
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,34 (m, 9H), 7,13 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 5,96 (m, 1H), 5,95 (d, 1H,
J = 7,45 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,96 (s, 2H). ESHRMS m/z 326,0977 (wartość M+H obliczona dla C19H16ClNO2 326,0948).
P r z y k ł a d 46
1-Benzylo-4-[benzylotio]-3-bromopirydyn-2(1H)-on
Br
O
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 2. T.t.: 180,6-182,1°C.
PL 218 749 B1 1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,33 (m, 10H), 7,14 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 7,45 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,15 (s, 2H). ESHRMS m/z 386,0211 (wartość M+H obliczona dla C19H16BrNOS, 386, 0214).
P r z y k ł a d 47
1-Benzylo-3-bromo-4-{[2-(trifIuorometylo)benzylo]oksy}pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 2.
T.t.: 133,2-133,5°C.
1H NMR (CDCI3/300 MHz) δ: 7,81 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,65 Hz), 7,61 (t, 1H, J = 7,65 Hz), 7,38 (m, 7H), 6,01 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 5,39 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 438,0313 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrF3NO2, 403,0316).
P r z y k ł a d 48
1-Benzylo-4-(benzyloksy)-3-jodopirydyn-2(1H)-on
Mieszaninę N,O-dibenzylo-2-pirydonu (2,0 g, 6,87 mmola), N-jodosukcynoimidu (1,7 g) i kwasu dichlorooctowego (0,15 ml) w acetonitrylu (40,0 ml) ogrzewano w temperaturze 65°C w atmosferze argonu przez 3,5 godziny, w trakcie stałego mieszania. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EtOAc/heksany (1:1 obj./obj.), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy 2,3 g (80%) w postaci łupkowatej białej substancji stałej:
1H NMR (CDCI3) δ: 7,4-7,2 (m, 10H), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,2 (s, 1H), 5,15 (s, 2H); ER-MS m/z = 418 (MH+); HR-MS m/z obliczono dla C19H17NO2 418,0304, stwierdzono: 418,0277.
P r z y k ł a d 49
1-Benzylo-4-(benzyloksy)-3-winylopirydyn-2(1H)-on
Roztwór 1-benzylo-4-(benzyloksy)-3-jodopirydyn-2(1H)-onu (1,9 g, 4,56 mmola) i winylotributylocyny (2,5 ml) w acetonirylu (200 ml) zawierającym DMF (2,0 ml) odgazowano z użyciem próżni centralnej i przedmuchano argonem. Dodano następnie PdCl2(PPh3)2 (0,3 g) i mieszaninę ogrzewano
PL 218 749 B1 w temperaturze 65°C w atmosferze argonu przez 4 godziny, w trakcie mieszania. Rozpuszczalniki oddestylowano pod próżnią i pozostałość roztarto z EtOAc i przesączono przez wkład Celite. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 25% EtOAc w heksanach, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,75 g, 50%) w postaci pomarańczowej substancji stałej.
1H NMR (CDCI3) δ: 7,4 - 7,2 (m, 10H), 7,14 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 12,0 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,4 (dd, 1H, J = 2,8 Hz), 5,13 (s, 4H); ER-MS m/z = 418 (MH+); ER-MS m/z = 318 (MH+); HR-MS m/z obliczono dla C21H20NO2 318,1494, stwierdzono: 318,1480.
P r z y k ł a d 50
1-Benzylo-4-(benzyloksy)-3-etylopirydyn-2(1H)-on
Do roztworu 1-benzylo-4-(benzyloksy)-3-winylopirydyn-2(1H)-onu (0,5 g, 1,6 mmola) w EtOH (10,0 ml) i EtOAc (10,0 ml) dodano Pd/C (10%, 0,25 g) i całość mieszano w atmosferze gazowego 2 wodoru pod ciśnieniem 210 kPa (30 funtów/cal2) przez 16 godzin. Katalizator usunięto na drodze odsączenia, przesącz zatężono do sucha i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EtOAc/heksany (1:1, obj./obj.), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,32 g, 64%) w postaci blado-żółtego proszku:
1H NMR (CD3OD) δ: 7,52 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,39 - 7,2 (m, 10 H), 6,41 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,58 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,2 Hz), ER-MS m/z = 320 (MH+); HR-MS m/z obliczono dla C21H20NO2 320,1651, stwierdzono: 320,1648.
P r z y k ł a d 51
3-Acetylo-4-(benzyloksy)-1-(2-chlorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap A
Wytwarzanie 3-acetylo-1 -(2-chlorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1 H)-onu
PL 218 749 B1
Mieszaninę 2-chlorofenyloizocyjanianu (3,0 g, 19,53 mmola) i diketenu (3,3 g, 39,28 mmola) w toluenie (10,0 ml) zawierającą trietyloaminę (0,05 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w waru n kach powrotu skroplin przez 6 godzin w atmosferze argonu. Toluen oddestylowano pod próżnią i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 25% EtOAc w heksanach jako eluenta w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,85 g, patrz: Heterocycles 27 (9), 2063, 1988 r.) w postaci blado żółtej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD) δ: 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 2,58 (s, 3H) i 1,95 (s, 3H); ES-MS m/z = 278 (MH+).
Etap B
Wytwarzanie 3-acetylo-4-(benzyloksy)-1-(2-chlorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 3-acetylo-1-(2-chlorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,56 g, 2,02 mmola) w DMF (5,0 ml) dodano bromek benzylu (0,3 ml) i węglanu potasu (0,3 g, 2,16 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i w temperaturze 65°C przez 1 godzinę w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% kwas cytrynowy (25 ml) i EtOAc (50,0 ml). Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do sucha. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 50% EtOAc w heksanach i otrzymano związek tytułowy (0,58 g, 75%) w postaci blado żółtej amorficznej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD) δ: 7,65 - 7,3 (m, 9H), 6,5 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) i 2,01 (s, 3H); ER-MS m/z = 368 (MH+); HR-MS m/z obliczono dla C21H19NO3Cl 368,1060, stwierdzono; 368,1053.
P r z y k ł a d 52
1-Benzylo-3-bromo-4-(2-fenyloetylo)pirydyn-2(1H)-on
Etap A
Wytwarzanie 1-benzylo-3-bromo-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu
Suspensję N-benzylo-4-hydroksy-2-pirydonu ((0,75 g, 3,7 mmola), NBS (0,7 g, 1,05 mmola) w dichlorometanie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny w atmosferze argonu. Całość rozcieńczono dichlorometanem (25 ml), ochłodzono i przesączono. Substancje stałe przemyto dichlorometanem i wysuszono pod próżnią. Przesącz i ciecze po płukaniu połączono i przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do sucha. Otrzymaną pozostałość przemyto EtOAc i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano łącznie 0,65 g związku tytułowego w postaci białego proszku:
PL 218 749 B1 1H NMR (CD3OD) δ: 7,54 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,27 (m, 5H), 6,12 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,15 (s, 2H); ES-MS: m/z = 280 (MH+).
Etap B
Wytwarzanie trifIuorometanosulfonianu 1-benzylo-3-bromo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
Do zimnej (-30°C) suspensji 1-benzylo-3-bromo-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu (0,78 g, 2,8 mmola) w dichlorometanie (10,0 ml) dodano trietyloaminę (0,6 ml, 4,28 mmola), a następnie bezwodnik kwasu trifIuorometanosulfonowego (0,7 ml, 4,17 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie wlano do mieszaniny lód/woda (50 ml) i produkty wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do sucha. Pozostałość wysuszono w próżni i otrzymano żądany trifIuorosulfonian (1,0 g) w postaci bladożółtej substancji stałej, którą użyto jako taką w następnym etapie:
1H NMR (CDCI3) δ: 7,35 (m, 6H), 6,26 (d, 1H, J = 8,0 Hz);
19F NMR (CDCI3) δ: -73,73 ppm; ES-MS: m/z = 412 (MH+).
Etap C
Wytwarzanie 1-benzylo-3-bromo-4-(fenyloetynylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu trifIuorometanosulfonianu 1-benzylo-3-bromo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu (1,0 g) w DMF (5,0 ml) dodano fenyloacetylen (0,4 ml) i całość odgazowano z użyciem próżni centralnej. Kolbę reakcyjną następnie przedmuchano argonem, dodano diizopropyloetyloaminę (0,53 ml) i PdCl2(PPh3)2 (0,35 g). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i całość ogrzewano w temperaturze 65°C w atmosferze argonu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną o ciemnej barwie zatężono pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy EtOAc (50 ml) i 5% wodny roztwór kwasu cytrynowego (25 ml). Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do sucha. Otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 25% EtOAc w heksanach jako eluenta. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (CDCI3) δ: 7,57 (m, 2H), 7,38 (m, 8H), 7,21 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 6,8 Hz) i 5,16 (d, 2H), ES-MS: m/z = 364 (MH+); HR-MS m/z (MH+) obliczono dla C20H15NOBr 364,0337, stwierdzono: 364,0337.
PL 218 749 B1
Etap D
Wytwarzanie 1-benzylo-3-bromo-4-(2-fenyloetylo)pirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 1-benzylo-3-bromo-4-(fenyloetynylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,3 g) i tlenku platyny (0,05 g) w mieszaninie rozpuszczalników, EtOAc (10,0 ml) i EtOH (10,0 ml), mieszano w atmosferze wodoru 2 pod ciśnieniem 100 kPa (15 funtów/cal2) w butli Fischera-Portera przez 45 minut. Katalizator usunięto na drodze odsączenia i przesącz zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 25% EtOAc w heksanach jako eluenta. Odpowiednie frakcje (wizualizowane pod lampą UV) połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (CD3OD) δ: 7,56 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,31 - 7,17 (m, 10H), 6,24 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,19 (s, 2H), 2,96 (m, 2H) i 2,91 (m, 2H); ES-MS m/z = 368 (MH+); HR-MS m/z (MH+) obliczono dla C20H19NOBr 368,0650, stwierdzono: 368,0630.
P r z y k ł a d 53
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-6-metylo-4-(2-fenyloetylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurą z przykładu 52.
1H NMR δ: (CD3OD) δ: 7,35 (m, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,94 (m, 4H) i 2,24 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD) δ: -115,01 (m); ES-MS, m/z = 400 (MH+); HR-MS m/z obliczono dla C21H20NOBrF 400,0712, stwierdzono: 400,0695.
P r z y k ł a d 54
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-(2,6-dichlorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap A
Wytwarzanie 3-acetylo-1-(2,6-dichlorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 2,6-dichlorofenyloizocyjanianu (4,8 g, 0,025 mola) i diketenu (4,3 g, 0,05 mola) w toluenie (15,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny w atmosferze argonu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EtOAc/heksany (1:3 obj./obj.).
PL 218 749 B1
Odpowiednie frakcje, na podstawie monitoringu metodą spektrometrii masowej ES (MH+-m/z = 312) połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną żółtą substancję stałą (2,3 g) dodatkowo oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową 10-90% acetonitryl/woda (45 min) przy szybkości przepływu 100 ml/min. Odpowiednie frakcje, na podstawie monitoringu metodą spektrometrii masowej ES (MH+ m/z = 312) połączono i zatężono do połowy objętości. Odsączoną substancję stałą wyekstrahowano EtOAc (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,77 g) w postaci bladożółtego proszku:
1H NMR (CD3OD) δ: 7,62 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 2,59 (s, 3H) i 1,96 (s, 3H); ES-MS m/z = 312 (MH+); HR-MS, m/z obliczono dla C14H12NO3Cl2 312,0189, stwierdzono: 312,0214.
Etap B.
Wytwarzanie1-(2,6-dichlorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 3-acetylo-1-(2,6-dichlorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu 0,7 g (0,002 mola) w n-butanolu (3,0 ml) zawierającym kwas siarkowy (1,5 ml) ogrzewano w temperaturze 120°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną o ciemnej barwie ochłodzono, dodano mieszaninę lód/woda (25 ml) i wyekstrahowano EtOAc (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 25% EtOAc w heksanach jako eluenta w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,14 g) w postaci bladożółtego proszku:
1H NMR (CD3OD) δ: 7,6 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 1,91 (s, 3H); ES-MS m/z = 270 (MH+); HR-MS, m/z obliczono dla C21H10NO2Cl2 270,0083, stwierdzono: 270,0103.
Etap C
Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(2,6-dichlorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 1-(2,6-dichlorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,125 g, 0,46 mmola) i bromku benzylu (0,1 ml) w DMF (2,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (10,0 ml) i wyekstrahowano EtOAc (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem 25% EtOAc w heksanach w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,11 g) w postaci bladożółtego syropu:
1H NMR (CD3OD) δ: 7,61 (m, 2H), 7,55-7,3 (m, 6H), 6,23 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,12 (s, 2H) i 1,93 (s, 3H); ES-MS m/z = 360 (MH+); HR-MS, m/z obliczono dla C19H16NO2Cl2: 360,0553, stwierdzono: 360,0569.
Etap D
Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-3-bromo-1-(2,6-dichlorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
PL 218 749 B1
Mieszaninę 4-(benzyloksy)-1-(2,6-dichlorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,1 g, 0,278 mmola) i N-bromosukcynoimidu (0,055 g, 0,3 mmola) w dichloroetanie (3,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i całość ogrzewano w temperaturze 60°C w atmosferze argonu przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono dichloroetanem (15 ml), przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (CD3OD) δ: 7,64 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,34 (s, 2H) i 2,00 (s, 3H); ES-MS m/z = 439 (ΜΗ+); HR-MS, m/z obliczono dla C19H16NO2Cl2Br, 439,9635, stwierdzono: 439,9669.
P r z y k ł a d 55
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-(2-fenyloetylo)pirydyn-2(1H)-on
Br·
O'
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurą z przykładu 52.
1H NMR (CD3OD) δ: 7,58 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,4-7,0 (m, 9H), 6,26 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,19 (s, 2H), 2,97 (m, 2H) i 2,90 (m, 2H); ES-MS m/z = 386 (MH+); HR-MS, m/z obliczono dla C20H18NOFBr, 386,0550, stwierdzono: 386,0585.
P r z y k ł a d 56
Metylo(fenyIo)karbaminian 1-benzylo-3-bromo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
O
Etap A
Wytwarzanie metylo(fenylo)karbaminianu 1-benzylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
o.
PL 218 749 B1
Do chłodnego roztworu 1-benzylo-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu (0,375 g, 1,86 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) dodano trietyloaminę (0,206 g, 2,04 mmola), a następnie chlorek N-metylo-N-fenylokarbamoilu (0,379 g, 2,24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Przebieg reakcji śledzono metodą TLC (5% metanol w dichlorometanie). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żółty syrop. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem 5% MeOH w CH2CI2 i otrzymano żądany produkt (0,382 g, 61%) w postaci białej półstałej substancji.
1
MS i 1H NMR były zgodne z żądaną strukturą.
1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz) δ: 7,8 (d, 1H), 7,39 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); HR-MS (ES) m/z obliczono dla C20H18N2O2 (MH+)= 335,1396, stwierdzono: 335,1418.
Etap B
Metylo(fenylo)karbaminian 1-benzylo-3-bromo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
Do roztworu metylo(fenylo)karbaminianu 1-benzylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu (0,38 g, 1,13 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (7 ml) dodano N-bromosukcynoimid (NBS, 0,24 g, 1,34 mmola).
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem mieszaniny EtOAc/heksany (1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje połączono zgodnie z ES MS (M+H 413) i zatężono. Na drodze analizy metodą HPLC stwierdzono, że wysuszony produkt zawierał około 14% dibromowanego produktu. Związki rozdzielono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową 10-90% acetonitryl w wodzie, 30 minut przy szybkości przepływu 100 ml/min i otrzymano (po liofilizacji) sól żądanego związku. Sól tę rozcieńczono w EtOAc i przemyto NaHCO3. Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano żądany związek (0,271 g, 58%) w postaci beżowej substancji stałej.
1
MS i 1H NMR były zgodne z żądaną strukturą.
1H NMR (d6-DMSO, 400 Hz) δ: 7,83 (d, 1H), 7,39 (m, 10H), 6,48 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); HR-MS (ES) m/z obliczono dla C20H17O3Br (MH+)= 413,0495, stwierdzono: 413,0496.
P r z y k ł a d 57
4-(Benzyloksy)-3-etynylo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-on
Etap A
Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-jodopirydyn-2(1H)-onu
PL 218 749 B1
Mieszaninę reakcyjną 4-(benzyloksy)-1-(3-fIuorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu (4,83 g, 15,6 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (55 ml) i N-jodosukcynoimidu (NIS, 3,86 g, 17,1 mmola) ogrzewano w atmosferze azotu w teraperaturze 65°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem mieszaniny EtOAc/heksany (1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje połączono zgodnie z ES MS (M+H 436) i przemyto Na2SO3 usuwając barwne zanieczyszczenia. Frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (6,15 g,
90%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
1
MS i 1H NMR były zgodne z żądaną strukturą.
1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ: 7,73 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,08 (m, 3H), 6,39 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z obliczono dla C19H15NO2FI (MH+)= 436,0210, stwierdzono: 436, 0196.
Etap B
Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-[(trimetylosililo)etynylo]pirydyn-2(1H)-onu
Roztwór 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-jodopirydyn-2(1H)-onu (2,01 g, 4,62 mmola) odgazowano w bezwodnym acetonitrylu (25 ml) w atmosferze argonu. Dodano trietyloaminę (1,11 g, 11 mmoli) i mieszaninę szybko odgazowano. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem przez 15 minut, po czym dodano bistrifenylofosfinę · chlorek palladu (0,34 g, 0,48 mmola) i jodek miedziawy (0,2 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ogrzewano w temperaturze 60°C w atmosferze argonu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład Celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemnobrązową pozostałość rozcieńczono CH2CI2 (100 ml) i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemnobrązową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem 30% EtOAc w heksanie. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (1,34 g, 72%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
1
MS i 1H NMR były zgodne z żądaną strukturą.
1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ: 7,74 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,09 (m, 3H), 6,46 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 0,18 (s, 9H); HR-MS (ES) m/z obliczono dla C24H24NO2FSi (MH+) = 406,1638, stwierdzono: 406,1610.
Etap C
Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-3-etynylo-1-(3-fIuorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-[(trimetylosililo)etynylo]pirydyn-2(1H)-onu (1,31 g, 3,2 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (25 ml) w temperaturze 0°C dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (0,611 g, 1,93 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez
PL 218 749 B1 minut, po czym przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono EtOAc i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem EtOAc w heksanach (1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (0,779 g, 72%) w postaci złotej substancji stałej.
1
MS i 1H NMR były zgodne z żądaną strukturą.
1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ: 7,73 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,09 (m,3H), 6,45 (d, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,78 (s, 1H); HR-MS (ES) m/z obliczono dla C21H16NO2F (MH+) = 334,1243, stwierdzono: 334,1234.
P r z y k ł a d 58
4-(Benzyloamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-on
Etap A
Wytwarzanie 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu
Do kolby Fischera-Portera dodano roztwór 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu (4,5 g, 14,56 mmola) w absolutnym etanolu (20 ml). Roztwór przedmuchano azotem, a następnie dodano katalizator palladowy (1,05 g). Kolbę szczelnie zamknięto i usunięto gaz. Układ przedmucha2 no gazowym wodorem (2 x 100 kPa, 15 funtów/cal2) w celu wykrycia nieszczelności. Do reaktora 2 wprowadzono wodór (210 kPa, 35 funtów/cal2) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, Układ odgazowano i przepłukano azotem. Mieszaninę reakcyjną przesączono i katalizator ostrożnie przemyto świeżym etanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1
MS i 1H NMR były zgodne z żądaną strukturą.
1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ: 7,54 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,05 (dd, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,09 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z obliczono dla C12H10NO2F (MH+) = 220,0774, stwierdzono:
220,0787.
Etap B
Wytwarzanie 4-(benzyloamino)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę reakcyjną 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu (1,005 g, 4,5 mmola) w benzyloaminie (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (185°C)
PL 218 749 B1 w atmosferze azotu przez 24 godziny. Przebieg reakcji śledzono metodą ES-MS (MH+ 309). Rozpuszczalnik usunięto na drodze destylacji próżniowej i otrzymano żółtą pozostałość.
1
MS i 1H NMR były zgodne z żądaną strukturą.
1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ: 7,31 (m, 7H), 7,03 (m, 3H), 5,98 (dd, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z obliczono dla C19H17N2OF (MH+) = 309,1403, stwierdzono: 309,1375.
Etap C
Wytwarzanie 4-(benzyloamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 4-(benzyloamino)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,50 g, 1,62 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (10 ml) dodano N-bromosukcynoimid (NBS, 0,30 g, 1,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem EtOAc w heksanach (1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono.
1
MS i 1H NMR były zgodne z żądaną strukturą.
1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ: 7,41 (d, 1H), 7,31 (m, 6H), 7,04 (m, 3H), 5,99 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,53 (s, 2H); HR-MS (ES) m/z obliczono dla C19H16N2OFBr (MH+) = 387,0508, stwierdzono: 387,0504.
P r z y k ł a d 59
3-Bromo-1-cyklopropylometylo-4-(4-fIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 1-tlenku 4-[(4-fluorobenzyloksy]pirydyny
Do lodowatego roztworu wodorku sodu (1,9 g, 60% dyspersji w oleju mineralnym, 46 mmoli) w DMF (39 ml) dodano alkohol 4-fluorobenzylowy (5,1 ml, 46 mmoli). Po ogrzaniu się mieszaniny 1 reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano 1-tlenek 4-chloropirydyny1 (5,0 g, 39 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50% wodnym roztworem solanki i wyekstrahowano CHCI3 (7 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku roztarcia z Et2O otrzymano 1-tlenek 4-[(4-fluorobenzyloksy]pirydyny w postaci białawej substancji stałej (9,1 g, 90%), który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
Etap 2. Wytwarzanie 4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Roztwór 1-tlenku 4-[(4-fluorobenzyloksy]pirydyny (6,4 g, 29 mmoli) w bezwodniku octowym (97 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 1:1 MeOH/woda (34 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku roztarcia z mieszaniną Et2O/heksany otrzymano 4-(4-fIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on w postaci brązowej substancji stałej (3,1 g, 48%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,03 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H)
PL 218 749 B1
Etap 3. Wytwarzanie 3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Do lodowatego roztworu 4-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-2(1H)-onu (3,1 g, 14 mmoli) w AcOH (26 ml) dodano roztwór bromu (0,79 ml, 15 mmoli) w AcOH (51 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i po oczyszczeniu metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, mieszanina 1:1 Et2O/heksany) otrzymano 3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on w postaci pomarańczowej substancji stałej (0,78 g, 48%): MS APCI m/z 298 [M+H]+.
Etap 4. Wytwarzanie 3-bromo-1-cyklopropylometylo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu (0,25 g, 0,84 mmola) w DMF (13 ml) dodano K2CO3 (0,33 g, 1,7 mmola) i bromek cyklopropylometylu (0,14 g, 1,0 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 110°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 50% wodnym roztworem solanki i wyekstrahowano CHCI3 (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, mieszanina 1:1 EtOAc/heksany) otrzymano 3-bromo-1-cyklopropylometylo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on w postaci żółtej substancji stałej (0,12 g, 39%): t.t.: 139-141°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,43-7,34 (m, 3H), 7,07 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 1,26-1,23 (m, 1H), 0,62-0,57 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 2H). ESHRMS m/z 352, 0368 (wartość M+H obliczona dla C16H16BrFNO2, 352,0343)
P r z y k ł a d y 60 - 69
Związki z przykładów 60 - 69 wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi powyżej w przykładzie 59.
Nr przykładu R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 60 pirydyn-4-ylometyl
Przykład 61 pirydyn-3-ylometyl C1sH14BrFN2O2 489,0296 489,0281
Przykład 62 4-tert-butylobenzyl C23H23BrFN2O2 444,0969 444,0971
Przykład 63 3-trifluorometylobenzyl C20H14BrF4NO2 456,0217 456,0202
Przykład 64 bifenyl-2-ilometyl C25H1gBrFNO2 464,0656 464,0656
Przykład 65 4-metoksybenzyl C20HvBrFNO3 418,0449 418,0457
Przykład 66 4-cyjanobenzyI C20H14BrFN2O2 413,0295 413,0287
Przykład 67 4-trifluorometylobenzyl C20H14BrF4NO2 456,0217 456,0192
Przykład 68 bifenyl-4-ilometyl C25H1gBrFNO2 464,0656 464,0653
Przykład 69 cykloheksylometyl C19H21 BrFNO2 394,0812 394,0797
PL 218 749 B1
Dane NMR dla związków z przykładów 12 - 19
Nr przykładu Dane NMR
P r z y k ł a d 60 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,57 (dd, J = 6,3 Hz, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,16 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,12 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H)
P r z y k ł a d 61 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58-8,55 (m, 2H), 7,75 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 2H), 5,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,16 (s, 2H)
P r z y k ł a d 62 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7,75 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,59 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,52 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 1,28 (s, 9H)
P r z y k ł a d 63 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,58-7,37 (m, 5H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,18 (s, 2H)
P r z y k ł a d 64 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,42-7,27 (m, 11H), 7,07 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,12 (s, 2H)
P r z y k ł a d 65 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,36 (m, 2H), 7,27-6,84 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 3,78 (s, 3H)
P r z y k ł a d 66 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,64-7,61 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 6,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,19 (s, 4H)
P r z y k ł a d 67 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,59 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 4H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,08 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,18 (s, 2H)
P r z y k ł a d 68 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,57-7,54 (m, 4H), 7,45-7,34 (m, 7H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H)
P r z y k ł a d 69 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,14 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,90-1,74 (m, 5H), 1,32-1,05 (m, 5H)
P r z y k ł a d 70
Ester tert-butylowy kwasu {3-[3-bromo-4-(4-fIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzylo}karbaminowego
Etap 1. Wytwarzanie 3-hydroksymetylobenzonitrylu
Do lodowatego roztworu 3-cyjanobenzaldehydu (5,0 g, 38 mmoli) w mieszaninie 1:1 MeOH/THF (90 ml) dodano NaBH4 (1,6 g, 42 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono solanką i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i warstwę wodną wyekstrahowano Et2O (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3-hydroksymetylobenzonitryl (4,95 g, 98%) w postaci klarownego oleju, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
Etap 2. Wytwarzanie 3-(tert-butylodimetylosililoksymetyIo)benzonitrylu.
Do lodowatego roztworu 3-hydroksymetylobenzonitrylu (4,95 g, 37 mmoli) w CH2CI2 (47 ml) dodano imidazol (5,1 g, 74 mmole), DMAP (0,45 g, 3,7 mmola) i TBSCl (6,2 g, 41 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3-(tertbutylodimetylosililoksymetylo)benzonitryl (9,1 g, 99%) w postaci klarownego oleju:
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Etap 3. Wytwarzanie 3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)benzyloaminy
Do lodowatego roztworu 3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)benzonitrylu (4,5 g, 18 mmoli) w THF (47 ml) dodano LiAlH4 (27 ml 1M roztworu w THF, 27 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję przerwano przez dodanie wody (25 ml) i 15% roztworu NaOH w wodzie (75 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)benzyloaminę (1,4 g, 30%) w postaci klarownego oleju:
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,22-7,10 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Etap 4. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 3-(hydroksymetylo)benzyIokarbaminowego
Do roztworu 3-(tert-butylodimetylosililoksymetylo)benzyIoaminy (1,4 g, 5,5 mmola) i Et3N (1,5 ml, 11 mmoli) w CH2CI2 (28 ml) dodano diwęglan ditertbutylu (1,3 g, 5,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano CH2CI2 (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, CH2CI2) otrzymano ester tert-butylowy kwasu 3-(hydroksymetylo)benzylokarbaminowy w postaci żółtego oleju (1,4 g, 46%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,32-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,04 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
Etap 5. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 3-(bromometylo)benzylokarbaminowego
Do lodowatego roztworu estru tert-butylowego kwasu 3-(hydroksymetylobenzylo)karbaminowego (0,7 g, 3,0 mmole) i CBr4 (1,0 g, 3,1 mmola) w THF (14 ml) dodano Ph3P (0,81 g, 3,1 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 5:95 - 15:85 EtO-Ac/heksany) otrzymano ester tert-butylowy kwasu 3-(bromometylo)benzylokarbaminowego w postaci białej substancji stałej (0,42 g, 51%):
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ: 7,55 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 1,28 (s, 9H).
Etap 6. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 1-{3-[3-bromo-4-(4-fIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzylo}karbaminowego
Do roztworu 3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-2(1H)-onu (z etapu 3, synteza z przykładu 59) (0,2 g, 0,67 mmola) w DMF (11 ml) dodano K2CO3 (0,26 g, 1,3 mmola) i ester tert-butylowy kwasu 3-(bromometylo)benzylokarbaminowego (0,23 g, 0,80 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 50% wodnym roztworem solanki (24 ml) i wyekstrahowano CHCI3 (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, mieszanina 3:7 EtOAc/heksany) i rekrystalizacji z MeOH otrzymano ester tert-butylowy kwasu {3-[3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzylo}karbaminowego w postaci białawej substancji stałej (0,07 g, 20%): t.t.: 136-138°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,42-7,37 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (d, J = 6 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). ESHRMS m/z 517,1124 (wartość M+H obliczona dla C25H27BrFN2O4, 517,1133)
P r z y k ł a d 71
PL 218 749 B1
1-(3-Aminometylobenzylo)-3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Do lodowatego roztworu 1-[3-{N-tert-butoksykarbonylo}aminometylobenzylo]-3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)pirydyn-2(1H)-onu (przykład 69) (0,05 g, 0,1 mmola) w CH2CI2 (2 ml) dodano TFA (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1-(3-aminometylobenzylo)-3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on w postaci brunatnej substancji stałej (0,049 g, 100%), w postaci soli z TFA: t.t.: 127-139°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,13 (br s, 2H), 7,94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,44-7,7 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 3H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,01 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,39 (br s, 2H);
Analiza dla C20H17BrF2N2O2 · 1,125 TFA:
obliczono: C, 48,99; H, 3,53; N, 5,13;
stwierdzono: C, 48,80; H, 3,43; N, 4,75.
ESHRMS m/z 417,0608 (wartość M+H obliczona dla C20H19BrFN2O2, 417,0609).
P r z y k ł a d 72
2-[3-Bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzoesan metylu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 59 (0,36 g, 48%): t.t.: 161-165°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,98 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,51-7,26 (m, 6H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). ESHRMS m/z 446,0430 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrFNO2, 418,0398)
P r z y k ł a d 73
3-Bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1-(2-hydroksymetylobenzylo)-1H-pirydyn-2-on
Do lodowatego roztworu 3-bromo-4-(4-fluorobenzyloksy)-1-(2-hydroksymetylobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu (przykład 72) (0,25 g, 0,56 mmola) w THF (1 ml) dodano LiBH4 (2,0 M roztwór w THF, 0,56 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 4H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,30-5,25 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 4,60 (d, J = 7 Hz, 2H). ESHRMS m/z 418,0437 (wartość M+H obliczona dla C20H18BrFNO3, 418,0449)
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 74
3-Bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-[(4-dimetyloaminometylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 1-tlenku 4-(2,4-difluorobenzyloksy)pirydyny
Do lodowatego roztworu wodorku sodu (1,2 g 60% dyspersji w oleju mineralnym, 51 mmoli) w DMF (43 ml) dodano alkohol 2,4-difIuorobenzylowy (5,7 ml, 51 mmoli). Po ogrzaniu się mieszaniny 1 reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano 1-tlenek 4-chloropirydyny1 (5,5 g, 43 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50% wodnym roztworem solanki i wyekstrahowano CHCI3 (7 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku roztarcia z Et2O otrzymano 1-tlenek 4-(2,4-difluorobenzyloksy)pirydyny w postaci białawej substancji stałej (9,1 g, 90%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,16-8,08 (m, 1H), 7,47-7,36 (m, 1H), 6,97-6,81 (m, 1H), 5,09 (d, J = 8 Hz, 1H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Roztwór 1-tlenku 4-(2,4-difluorobenzyloksy)pirydyny (13,4 g, 57 mmoli) w bezwodniku octowym (30 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono mieszaniną 1:1 MeOH/woda (60 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: chlorek metylenu - 9:1 chlorek metylenu/metanol) otrzymano 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu w postaci jasnobrązowej substancji stałej (4,2 g, 31%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,43 (q, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,02 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H).
Etap 3. Wytwarzanie 3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Do lodowatego roztworu 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu (0,75 g, 3,1 mmola) w AcOH (12 ml) dodano roztwór bromu (0,2 ml, 3,5 mola) w AcOH (6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu w postaci białej substancji stałej (1,0 g, 100%): ESI MS m/z 299 [M+H]+.
Etap 4. Wytwarzanie 3-bromo-1-(4-chlorometylobenzylo)-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu (0,60 g, 2,5 mmola) w DMF (40 ml) dodano K2CO3 (0,70 g, 5,1 mmola) i α,α'-dichloro-p-ksylen (0,53 g 3,0 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 110°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono solanką i wyekstrahowano CHCl3 (4 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3-bromo-1-(4-chlorometylobenzylo)-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on w postaci białawej substancji stałej (0,49 g, 43%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,54 (pozorny, q, J = 9 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,94 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
Etap 5. Wytwarzanie 3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-[(4-dimetyIoaminometyIo)benzylo]-1H-pirydyn-2-onu
Do szczelnie zamkniętej kolby zawierającej 3-bromo-1-(4-chlorometylobenzylo)-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on (0,49 g, 1,1 mmola) dodano roztwór dimetyloaminy (5,5 ml 2M roztworu w THF, 11 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: chlorek metylenu 92:7,2:0,8 chlorek metylenu/metanol/amoniak) otrzymano 3-bromo-4-(2,4PL 218 749 B1
-difluorobenzyloksy)-1-(4-dimetyloaminometylobenzylo)-1H-pirydyn-2-on w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,23 g, 46%): t:t.: 111-113°C;
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 7,50-7,49 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 5H), 6,90-6,88 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,04 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,19 (s, 6H). ESHRMS m/z 463, 0782 (wartość M+H obliczona dla C22H22BrF2N2O2, 463, 0827)
P r z y k ł a d 75
3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-[3-(izopropyloaminometylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,06 g, 35%): t.t.: 109-110°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,54 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,33-7,20 (m, 5H), 6,94-6,81 (m, 2H), 6,10 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,88 (t, J = 6 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 6 Hz, 6H). ESHRMS m/z 477,0955 (wartość M+H obliczona dla C23H24BrF2N2O2, 477,0984)
P r z y k ł a d 76
3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-[(3-dimetyloaminometylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,06 g, 25%): t.t.: 103-107°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32-7,24 (m, 5H), 6,94 (td, J = 9,3 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9,3 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,24 (s, 6H). ESHRMS m/z 463,0801 (wartość M+H obliczona dla C22H22BrF2N2O2, 463,0827).
P r z y k ł a d 77
3-Bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-[(3-metyloaminometylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,05 g, 16%): t.t.: 107-111°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,31-7,19 (m, 5H), 6,94-6,81 (m, 2H), 6,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,45 (s, 1H). ESHRMS m/z 449,0652 (wartość M+H obliczona dla C21H20BrF2N2O2, 449, 0671).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 78
Ester tert-butylowy kwasu {3-[3-bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzylo}karbaminowego
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 70.
T.t.: 80-84°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,60-7,50 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 5H), 6,97-6,81 (m, 2H), 6,10 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,87 (br s, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). ESHRMS m/z 535, 1019 (wartość M+H obliczona dla C25H26BrF2N2O4, 535, 1039)
P r z y k ł a d 79
1-[(3-Aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 1-[(3-aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Do lodowatego roztworu estru tert-butylowego kwasu {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylo-metylo]benzylokarbaminowego (przykład 78) (0,05 g, 0,1 mmola) w CH2CI2 (2 ml) dodano TFA (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1-[(3-aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on w postaci brunatnej substancji stałej (0,049 g, 100%), jako sól TFA: t.t.: 80-84°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (br s, 3H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79-7,60 (m, 1H), 7,44-7,30 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,03 (s, 2H);
19 F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74,56 (4,8F), -109, 63 (1F), -113,61 (1F). ESHRMS m/z 435,0540 (wartość M+H obliczona dla C20H18BrF2N2O2, 435,0515).
P r z y k ł a d 80
3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-[4-(izopropyloaminometylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 4-[(4-fluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu (z etapu 2, przykładu 74) (1,4 g, 5,9 mmola) w AcOH (25 ml) dodano N-chlorosukcynoimid (0,95 g, 7,1 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ: 7,63-7,55 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8 Hz, 1H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-1-(4-chlorometylobenzylo)-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
3-Chloro-1-(4-chlorometylobenzylo)-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej dla 3-bromo-1-(4-chlorometylobenzylo)-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu (etap 3). Związek ten wytworzono w postaci białej substancji stałej (0,24 g, 34%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 (pozorny q, J = 9 Hz, 1H), 7,34 (pozorny q, J = 9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 10,2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 10,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
Etap 3. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-[4-(izopropyloaminometylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-onu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,17 g, 69%): t.t.: 146-151°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52 (pozorny q, J = 9 Hz, 1H), 7,35-7,21 (m, 5H), 6,94 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,98 (br s, 1H), 1,20 (s, 6H). ESHRMS m/z 433,1481 (wartość M+H obliczona dla C23H24CIF2N2O2, 433,1489).
P r z y k ł a d 81
3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-[(3-metanosulfonylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie (3-metanosulfonylo)fenylom etanolu
Do lodowatego roztworu kwasu 3-(metylosulfonylo)benzoesowego (1,4 g, 7,1 mmola) w mieszaninie 2:1 Et2O/THF (60 ml) dodano LiAlH4 (8,5 ml 1,0 M roztworu w THF, 8,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję przerwano przez dodanie wodę (15 ml) i 15% NaOH w wodzie (35 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, eluent: 1:2 - 3:1 EtOAc/heksany) otrzymano (3-metanosulfonylo)fenylometanol w postaci klarownego oleju (0,56 g, 42%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,61 (br s, 1H).
Etap 2. Wytwarzanie 1-chlorometylo-3-metanosulfonylobenzenu
Roztwór (3-metanosulfonylo)fenylometanolu (0,21 g, 1,1 mmola) w chlorku tionylu (3 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1-chlorometylo-3-metanosulfonylobenzen w postaci żółtego oleju (0,23 g, 95%);
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,98 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,08 (s, 3H)
Etap 3. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-[(3-metanosulfonylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-onu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 80 (0,14 g, 78%): t.t.: 155-157°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 4H), 3,08 (s, 3H). ESHRMS m/z 440,0525 (wartość M+H obliczona dla C20H17CIF2NO4S, 440, 0529).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 82
3-Chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-[(4-metanosulfonylo)benzylo]-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 81 (0,08 g, 73%): t.t.: 223-225°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 2H), 6,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,23 (s, 4H), 3,03 (s, 3H). ESHRMS m/z 440, 0512 (wartość M+H obliczona dla C20H17CIF2NO4S, 440, 0529).
P r z y k ł a d 83
4-[3-Chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzoesanu metylu
4-[3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzoesan metylu wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 81 (0,14 g, 60%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,52 (pozorny q, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 4H), 3,92 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzamidu.
Szczelnie zamkniętą kolbę zawierającą roztwór estru metylowego kwasu 4-[3-chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzoesowego (0,25 g, 0,60 mmola) i NH3 (20 ml 7N roztworu w MeOH, 140 mmoli) ogrzewano w temperaturze 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku roztarcia z mieszaniną Et2O/MeOH otrzymano 4-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzamid w postaci białej substancji stałej (0,14 g, 60%): t.t.: 235-238°C;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (pozorny q, J = 8 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 4H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 405, 0788 (wartość M+H obliczona dla C20H16CIF2N2O3, 405,0812).
P r z y k ł a d 84
PL 218 749 B1
3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-izochinolin-5-ylo-metylo-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie izochinolin-5-ylometanolu 2
Do lodowatego roztworu izochinolino-5-karbaldehydu2 (0,68 g, 4,3 mmola) w MeOH (15 ml) dodano NaBH4 (0,17 g, 4,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min. Reakcję przerwano przez dodanie solanki, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano izochinolin-5-ylometanol w postaci brązowej substancji stałej (0,63 g, 93%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,87 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 5-bromometyloizochinoliny
Do roztworu izochinolin-5-ylometanolu (0,63 g, 3,9 mmola) w AcOH (3,3 ml) dodano HBr (6,6 ml, 30% wag. roztwór w AcOH, 24 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 75°C przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i osad zebrano, w wyniku czego otrzymano bromowodorek 5-bromometyloizochinoliny w postaci brązowej substancji stałej (1,1 g, 87%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,22 (s, 1H), 8,58 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H).
Etap 3. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-izochinolin-5-ylometylo-1H-pirydyn-2-onu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 81, w postaci soli z TFA (0,13 g, 33%): t.t.: 235-238°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,32 (s, 2H);
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74,79 (3F), -109,43 (1F), -113,62 (1F). ESHRMS m/z 413,0868 (wartość M+H obliczona dla C22H16ClF2N2O3, 413,0863).
P r z y k ł a d 85
3-Chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-ylometylo)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-ylometylo)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-izochinolin-5-ylometylo-1H-pirydyn-2-onu (przykład 84) (0,14 g, 0,34 mmola) w AcOH (1,3 ml) dodano NaCNBH3 (0,09 g, 1,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i rozcieńczono wodą (10 ml) i 40% wodnym roztworem NaOH (10 ml) i warstwę wodną przemyto EtOAc (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 98:1,8:0,2 - 88:10,8:1,2 CH2CI2/MeOH/NH3) otrzymano 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-5-ylometylo)-1H-pirydyn-2-on w postaci białej substancji stałej (0,13 g, 92%): t.t.: 180-184°C;
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7,65-7,55 (m, 2H), 7,16-7,00 (m, 4H), 6,90-6,80 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 6 Hz, 2H) ESHRMS m/z 417,1173 (wartość M+H obliczona dla C22H20ClF2N2O2, 417,1176).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 86
3-Chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(1H-indol-5-ilo-metylo)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 5-(karboksymetylo)indolo-1-karbaminowego
Do roztworu indolo-5-karboksylanu metylu (6,9 g, 39 mmoli) i Et3N (6,0 ml, 43 mmole) w CH2CI2 (150 ml) dodano diwęglan di-tert-butylu (19 g, 86 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, 3:7 EtOAc/heksany) otrzymano ester tert-butylowy kwasu 5-(karboksymetylo)indolo-1-karbaminowego w postaci jasnożóltego oleju (11 g, 100%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,29 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,68 (s, 9H).
Etap 2. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 5-hydroksymetyIoindolo-1-karbaminowego
Do roztworu w -78°C estru tert-butylowego kwasu 5-(karboksymetylo) indolo-1-karbaminowego (10,8 g, 39 mmoli) w THF (180 ml) dodano DIBAL (127 ml 1 M roztworu w THF, 127 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny (1:1) 1N HCl/MeOH (100 ml), mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, rozcieńczono ją CH2CI2 (100 ml) i rozdzielono. Roztwór organiczny przemyto nasyconym roztworem soli Rochelle'a, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, 1:1 EtOAc/heksany) otrzymano ester tertbutylowy kwasu 5-hydroksymetyloindolo-1-karbaminowego w postaci żółtego oleju (6,5 g, 68%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,97 (s, 9H).
Etap 3. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 5-bromo-metyloindolo-1-karbaminowego
Do lodowatego roztworu estru tert-butylowego kwasu 5-hydroksymetyloindolo-1-karbaminowego (0,51 g, 2,1 mmola) w mieszaninie 4:1 Et2O/CH2Cl2 (4 ml) dodano PBr3 (0,2 ml, 2,2 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (3 x 10 ml), wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu 5-bromometyloindolo-1-karbaminowego w postaci żółtej substancji stałej (0,59 g, 93%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,67 (s, 9H).
Etap 4. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 5-[3-chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]indolo-1-karbaminowego
Ester tert-butylowy kwasu 5-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]indolo-1-karbaminowego wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 81 w postaci białawej substancji stałej (0,54 g, 30 67%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,94 (td, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 1,66 (s, 9H).
Etap 5. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-onu
Kolbę zawierającą ester tert-butylowy kwasu 5-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]indolo-1-karbaminowego (0,48 g, 0,96 mmola) ogrzewano w temperaturze 150°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i oczyszczono metodą prep. HPLC, w wyniku czego otrzymano 3-chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-on w postaci białawej substancji stałej (0,14 g, 36%): t.t.: 152-153°C.
PL 218 749 B1
Warunki HPLC:
Kolumna Phenomenex Luna C18(2), 250 x 21,20 mm, 10 μ Rozpuszczalnik A; 0,05% TFA w 95:5 H2O/CH3CN;
Rozpuszczalnik B: 0,05% TFA w 95:5 CH3CN/H2O
Eluent: 30-95% B w ciągu 20 min; szybkość przepływu 20,0 ml/min;
Detektor UV: 254 nm; czas retencji: 15,6 min) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (br s, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (pozorny q, J = 8 Hz,
1H, 7,51 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 3H), 7,16 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8
Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 401,0845 (wartość M+H obliczona dla C21H16CIF2N2O2, 401,0863).
P r z y k ł a d 87
1-(1-Acetylo-1H-indol-5-ilometylo)-3-chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on Do roztworu 3-chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-onu (etap 5, synteza z przykładu 86) (0,22 g, 0,57 mmola) w CH3CN (10 ml) dodano bezwodnik octowy (0,06 ml, 0,58 mmola) i Et3N (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 86°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy 1N roztwór HCl i EtOAc. Roztwór organiczny oddzielono, przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 2H), 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9 Hz,
1H), 5,29 (s, 4H), 2,63 (s, 3H). ESHRMS m/z 443,0965 (wartość M+H obliczona dla C23H10CIF2N2O3, 443,0969).
P r z y k ł a d 88
3-Chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-on Do roztworu 3-chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-onu (etap 5, synteza z przykładu 86) (0,24 g, 0,60 mmola) w AcOH (5 ml) dodano NaCNBH3 (0,06 g, 1,0 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i EtOAc i osad zebrano przez odsączenie. W wyniku roztarcia z CH2CI2 otrzymano 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-on w postaci białej substancji stałej (0,2 g, 81%): t.t.: 137-139°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (pozorny q, J = 9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H),
6,99-6,80 (m, 3H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,83 (br s,
1H), 3,55 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 9 Hz, 2H). ESHRMS m/z 403,1022 (wartość M+H obliczona dla C21H18CIF2N2O2, 403,1019).
Poniższe związki z przykładów wytworzono zgodnie z procedurami podobnymi do tych opisanych w przykładzie 74. Poniżej podano wydajności i dane analityczne związków tytułowych.
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d y 89 - 101
Związki z przykładów 89 - 101 wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi powyżej w przykładzie 74. Poniżej podano wydajność (Y), wzór cząsteczkowy i dane analityczne dla tych związków.
Nr przykładu R Y Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 89 pirydyn-3-ylometyl 25 C18H13BrF2N2O2 407,0202 407,0197
Przykład 90 pirydyn-4-ylometyl 6 C18H13BrF2N2O2 407,0202 407,0189
Przykład 91 pirydyn-2-ylometyl 56 C18H13BrF2N2O2 407,0201 407,0184
Przykład 92 4-tert-butylo)benzyl 32 C23H22BrF2NO2 462,0875 462,0863
Przykład 93 3-metoksybenzyl 50 C20H16BrF2NO3 436,0354 436,0353
Przykład 94 benzo[1,3]dioksol-5-ilometyl 35 C20H14BrF2NO4 450,0147 450,0136
Przykład 95 2-fluorobenzyl 42 C1gH14BrFaNO2 424,0155 424,0143
%): t.t.: 179-182°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,58-7,53 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,96-6,82 (m, 2H), 6,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), ESHRMS m/z (obliczona wartość M+H).
P r z y k ł a d 96
3-Bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(2,4-difIuorobenzylo)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(2,4-difIuorobenzyIo)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 2,4-dihydroksypirydyny (0,35 g, 3,2 mmola) w DMF (50 ml) dodano K2CO3 (2,5 g, mmoli) i bromek 2,4-difIuorobenzylu (1,0 ml, 7,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 110°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono solanką i wyekstrahowano CHCI3 (4 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (pozorny q, J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 6,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,56 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(2,4-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu
Do lodowatego roztworu 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1 -(2,4-difluorobenzylo)-1 H-pirydyn-2-onu (0,72 g, 2,0 mmola) w AcOH (4,0 ml) dodano roztwór bromu (0,11 ml, 2,2 mmola) w AcOH
PL 218 749 B1 (7,2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 min. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H MR (300 MHz, CDCI3) δ 7,63-7,45 (m, 2H), 7,42 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,93-6,77 (m, 4H), 6,12 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H). ERMS m/z M+H 442.
P r z y k ł a d 97
{3-[3-Bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometyIo]fenyIo}acetonitryl
Etap 1. Wytwarzanie 3-cyjanometylobenzoesanu metylu
Do lodowatego roztworu 3-bromo-metylobenzoesanu metylu (9,1 g, 40 mmoli) w CH3CN (108 ml) dodano fluorek tetrabutyIoamoniowy (17,3 ml, 60 mmoli) i cyjanek trimetylosililu (8,0 ml, 60 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, 1:1 EtOAc/heksany) otrzymano 3-cyjanometylo-benzoesan metylu w postaci klarownego oleju (3,0 g, 43%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie (3-hydroksymetylofenylo)acetonitrylu
Do lodowatego roztworu 3-cyjanometylobenzoesanu metylu (2,8 g, 18 mmoli) w THF (23 ml) dodano LiBH4 (8,8 ml 2M roztworu w THF, 18 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, reakcję przerwano przez dodanie mieszaniny 1:1 woda/1N HCl i warstwę wodną przemyto EtOAc (3 x 150 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, mieszanina 2:1 EtOAc/heksany) otrzymano (3-hydroksymetylofenylo)acetonitryl w postaci klarownego oleju (0,97 g, 41%):
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8,15-8,08 (m, 1H), 7,47-7,34 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97-6,82 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,91 (s, 2H)
Etap 3. Wytwarzanie (3-bromometylofenylo)acetonitrylu
Do lodowatego roztworu (3-hydroksymetylofenylo)acetonitrylu (0,97 g, 7,3 mmola) w THF (35 ml) dodano CBr4 (2,5 g, 7,7 mmola) i Ph3P (2,0 g, 7,7 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 1:9 - 1:4 EtOAc/heksany) otrzymano (3-bromometylofenylo)acetonitryl w postaci klarownego oleju (0,89 g, 58%):
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7,47-7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,97-6,82 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,91 (s, 2H).
Etap 4. Wytwarzanie {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}acetonitrylu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,07 g, 10%): t.t.: 120-121°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,50 (m, 1H), 7,37-7,27 (m, 5H), 6,96 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 445,0381 (wartość M+H obliczona dla C21H16BrF2N2O2, 445,0358).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 98
2-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzonitryl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,13 g, 47%): t.t.: 194-197°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,69-7,49 (m, 4H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,96-6,73 (m, 2H), 6,18 (d, J = 8 Hz, H), 6,17 (s, 2H), 5,30 (s, 2H). ESHRMS m/z 431,0210 (wartość M+H obliczona dla C20H14BrF2N2O2, 431,0201.
P r z y k ł a d 99
1-[(2-Aminometylo)benzylo)]-3-bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Do roztworu 2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzonitrylu (0,11 g, 0,25 mmola) w THF (3 ml) dodano BH3 · DMS (0,25 ml 2,0M roztworu w THF, 0,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i reakcję przerwano przez dodanie MeOH. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy 2N NaOH i EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: chlorek metylenu - 90:9:1 chlorek metylenu/metanol/amoniak) otrzymano 1-[(2-aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-(2,4-difIuorobenzyIoksy)-1H-pirydyn-2-on w postaci białej substancji stałej (0,15 g, 48%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (pozorny q, J = 8 Hz, 1H), 7,40-7,26 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,21 (s, 2H) 4,03 (s, 2H). ESHRMS m/z 435,0517 (wartość M+H obliczona dla C20H18BrF2N2O2, 435,0514).
P r z y k ł a d 100
3-[3-Bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzoesan metylu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0, 05 g, 11%): t.t.: 115-117°C;
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,15-7,95 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,00-6,80 (m, 2H), 6,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). ESHRMS m/z 464,0292 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2NO4, 464, 0303).
P r z y k ł a d 101
4-[3-Bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzoesan metylu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,17 g, 46%): t.t.:136-139°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,01 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,37 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 6,93 (td, J = 9,2 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 9,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,23 (s, 4H), 3,91 (s, 3H). ESHRMS m/z 464,0306 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2NO2, 464,0304).
P r z y k ł a d 102
3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzamid
Kolbę szczelnie zamkniętą zawierającą roztwór 3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzoesanu metylu (0,1 g, 0,21 mmola) i NH3 (3 ml 7N roztworu w MeOH, 21 mmoli) ogrzewano w temperaturze 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku roztarcia z mieszaniną Et2O/MeOH otrzymano białą substancję stałą (0,06 g, 64%): t.t.: 198-201°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02-8,00 (m, 2H), 7,85-7,75 (m, 2H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 4H), 7,17 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,18 (s, 2H). ESHRMS m/z 449,0295 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF2N2O3, 449,0307).
P r z y k ł a d 103
4-[3-Bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]benzamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 102 ze związku z przykładu 101 (0,04 g, 12%): t.t.: 235-238°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 8Hz, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,64 (pozorny q, J = 8 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,17 (td, J = 6, 2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 449,0291 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF2N2O3, 449,0307).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 104
F C
Br
NH2
O
F
1-(3-Aminometylo-2-fluorobenzylo)-3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-bromometylo-2-fIuorobenzylo)-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu (z etapu 3, przykładu 74) (0,3 g, 0,95 mmola) w DMF (26 ml) dodano K2CO3 (0,26 g, 1,9 mmola) i 2,6-bis(bromometylo)fluorobenzen (1,6 g, 5,7 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono 50% wodnym roztworem solanki i warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 99:1 - 95:5 chlorek metylenu/metanol) otrzymano 3-bromo-1-(3-bromometylo-2-fluorobenzylo)-4-(2,4-difluoro-benzyloksy)-1H-pirydyn-2-on w postaci białawej substancji stałej (0,24 g, 49%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55-7,40 (m, 3H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 7,00-6,80 (m, 2H), 6,14 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,50 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 1-(3-aminometylo-2-fluorobenzylo)-3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Szczelnie zamkniętą kolbę zawierającą 3-bromo-1-(3-bromometylo-2-fluorobenzylo)-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on (0,24 g, 0,45 mmola) i NH3 (24 ml 7N roztworu w MeOH, 168 mmoli) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krze mionka, eluent: 99,5:0,5 - 96:4 chlorek metylenu/metanol) otrzymano białą substancję stałą (0,12 g, 60%): t.t.: 160-163°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,46-7,45 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 6,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,90 (s, 2H). ESHRMS m/z 453,0442 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrF3N2O2, 453,0420).
P r z y k ł a d 105
F O.
Cl
3-[3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]-2-fIuorobenzoesan metylu
Etap 1. Wytwarzanie 2-fluoro-3-metylobenzoesanu metylu
Do roztworu kwasu 2-fluoro-3-metylobenzoesowego (3,57 g, 23 mmole) w MeOH (40 ml) dodano stężony kwas siarkowy (2,3 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2-fluoro-3-metylobenzoesan metylu w postaci żółtego oleju (3,2 g, 82%):
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,76-7,71 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,31 (d, J = 3 Hz, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromometylo-2-fIuorobenzoesanu metylu
Do mieszaniny 2-fluoro-3-metylobenzoesanu metylu (1,5 g, 8,9 mmola) i N-bromosukcynoimidu (1,67 g, 9,4 mmola) dodano tetrachlorek węgla (24 ml) i nadtlenek benzoilu (5 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 5:95 - 60:40 EtOAc/heksany) otrzymano 3-bromometylo-2-fluorobenzoesan metylu w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,91 g, 41%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93-7,88 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H).
Etap 3. Wytwarzanie 3-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]-2-fIuorobenzoesanu metylu
3-[3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]-2-fluorobenzoesan metylu wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 81 (0,33 g, 69%): t.t.: 171174°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,89-7,84 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,00-6,80 (m, 2H), 6,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,93 (s, 3H). ESHRMS m/z 438,0747 (wartość M+H obliczona dla C20H16ClF3NO4, 438,0714).
P r z y k ł a d 106
3-[3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-yIometylo]-2-fIuorobenzamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 99 (0,15 g, 62%): t.t.: 252 - 254°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,79-7,65 (m, 3H), 7,49-7,48 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,33 (s, 2H). ESHRMS m/z 423,0710 (wartość M+H obliczona dla C20H15CIF3N2O3, 423,0718).
P r z y k ł a d 107
3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-benzyloksy-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 4-benzyloksy-1H-pirydyn-2-onu (1,0 g, 5 mmoli) i K2CO3 (2,0 g, 9,9 mmola) w DMF (30 ml) dodano bromek 3-fluorobenzylu (1,4 g, 7,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy EtOAc i wodę. Roztwór organiczny przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 97:3 - 93:7 chlorek metylenu/metanol) otrzymano 4-benzyloksy-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-on (1,04 g, 67%):
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,45-7,25 (m, 5H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10-6,90 (m, 3H), 6,10-5,95 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,00 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 4-benzyloksy-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu (1,79 g, 5,8 mmola) w EtOH (50 ml) dodano 10% Pd/C (0,4 g), i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze wodoru przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-1H-pirydyn-2-on (0,92 g, 72%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,07 (dd, J = 6, 3 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).
Etap 3. Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-1H-pirydyn-2-onu
Do lodowatego roztworu 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-1H-pirydyn-2-onu (0,67 g, 3,1 mmola) w AcOH (5,7 ml) dodano roztwór bromu (0,52 g, 3,24 mmola) w AcOH (10,8 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 min. Mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-1H-pirydyn-2-on w postaci żółtej substancji stałej (1,07 g, surowy produkt):
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7,64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,05-6,90 (m, 3H), 6,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H).
Etap 4. Wytwarzanie 3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-1H-pirydyn-2-onu (0,20 g, 0,67) i K2CO3 (0,27 g, 1,34 mmola) w acetonie (10 ml) dodano bromek 2,4-difIuorobenzylu (0,16 g, 0,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,65-7,55 (m, 1H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,15-6,80 (m, 5H), 6,14 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 424,0159 (wartość M+H obliczona dla C19H14BrF3NO2, 424,0155).
P r z y k ł a d 108
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-(2,3,4-trifIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 107 (0,09 g, 39%): t.t.: 176-178°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,40-7,25 (m, 4H), 7,11-6,98 (m, 4H), 6,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 442, 0060 (wartość M+H obliczona dla C19H13BrF4NO2, 442,0061).
P r z y k ł a d 109
1-[3-(2-Aminoetylo)benzyIo]-3-bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono ze związku z przykładu 97 zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 99, w postaci soli z TFA (0,13 g, 33%): t.t.: 70-74°C;
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (br s, 1H), 6,60-6,50 (m, 1H), 7,52 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,94-6,85 (m, 2H), 6,20 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,23 (br s, 2H), 2,97 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,05 (br s, 2H). ESHRMS m/z 449, 0698 (wartość M+H obliczona dla C21H20BrF2N2O2, 449,0671).
P r z y k ł a d 110
3-Chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-1H-pirydyn-2-onu (z etapu 2 przykładu 107) (0,92 g,
4.2 mmola) i K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmola) w acetonie (62 ml) dodano bromek 2,4-difIuorobenzylu (1,3 g,
6.3 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę i EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: chlorek metylenu 95:5 chlorek metylenu/metanol) otrzymano 4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-on w postaci białej substancji stałej (1,21 g, 84%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,45-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,75 (m, 5H), 6,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 5,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu (0,15 g, 0,4 mmola) w AcOH (3 ml) dodano N-chlorosukcynoimid (70 mg, 0,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,50 (m, 1H), 7,45-7,20 (m, 2H), 7,10-6,80 (m, 5H), 6,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,15 (s, 2H). ESHRMS m/z 380,0641 (wartość M+H obliczona dla C19H14ClF3NO2, 480,0660).
P r z y k ł a d y 111 - 123
Poniższe związki z przykładów wytworzono zgodnie z procedurami podobnymi do tych opisanych w przykładzie 107. Poniżej podano wydajności i dane analityczne związków tytułowych.
P r z y k ł a d 111
3-Bromo-4-(3-chlorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 107 (0,12 g, 42%): t.t.: 149-153°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,23 (m, 6H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESMS m/z M+H 442.
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 112
3-Bromo-4-(3,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 107 (0,08 g, 48%): t.t.: 172-174°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,40-6,95 (m, 8H), 6,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,16 (s, 4H). ES-HRMS m/z 424,0111 (wartość M+H obliczona dla C19H14BrF3NO2, 424,0155).
P r z y k ł a d 113
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-(4-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 107 (0,07 g, 35%): t.t.: 180-183°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,50-7,25 (m, 5H), 7,15-7,00 (m, 4H), 6,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 406,0258 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrF2NO2, 406,0249).
P r z y k ł a d 114
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-(3-fIuorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Do lodowatego roztworu 1-(3-fluorobenzylo)-4-(3-fluorobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu (0,14 g, 0,43 mmola) w AcOH (2 ml) dodano roztwór bromu (72 mg, 0,45 mmola) w AcOH (1 ml), i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 min. Mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,45-6,95 (m, 9H), 6,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,14 (s, 2H). ES-HRMS m/z 406,0254 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrF2NO2, 406,0249).
P r z y k ł a d y 115 - 123
Związki z przykładów 115 - 123 wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi powyżej w przykładzie 107:
PL 218 749 B1
Nr przykładu R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Przykład 115 3-metoksyl C2oHvBrFNO3 418,0449 418,0427
Przykład 116 4-tert-butyl C23H23BrFNO2 444,0969 444,0977
Przykład 117 3-metyl C2oHvBrFNO2 402,0499 402,0513
Przykład 118 4-trifluorometyl C20H14BRNO2 456,0217 456,0210
Przykład 119 grupa 4-cyjanowa C2oH14BrFN2O2 413,0295 413,0313
Przykład 120 2-metyl C2oHvBrFNO2 402,0499 402,0502
Przykład 121 2-fenyl C25H1gBrFNO2 464,0656 464,0654
Przykład 122 4-metoksyl C2oHvBrFNO3 418,0449 418,0455
Przykład 123 2-CO2CH3 C21 HvBrFNO4 446,0398 446,0403
Dane NMR dla związków z przykładów 115-123
Nr przykładu Dane NMR
Przykład 115 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,35-7,20 (m, 4H), 7,15-6,85 (m, 5H), 6,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
Przykład 116 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,45-7,20 (m, 4H), 7,10-6,95 (m, 3H), 6,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 1,32 (s, 9H)
Przykład 117 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,40-6,90 (m, 9H), 6,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,37 (s, 3H)
Przykład 118 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,67-7,53 (m, 4H), 7,31-724 (m, 2H), 7,09-6,98 (m, 3H), 6,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,14 (s, 2H)
Przykład 119 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,71 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,03 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,15 (s, 2H)
Przykład 120 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,45-6,90 (m, 9H), 6,15-6,10 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,38 (s, 3H)
Przykład 121 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,70-7,65 (m, 1H), 7,55-7,25 (m, 9H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10-6,95 (m, 3H), 5,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,08 (s, 2H)
Przykład 122 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,40-7,25 (m, 3H), 7,15-6,90 (m, 6H), 6,15-6,10 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
Przykład 123 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,06 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,707,60 (m, 1H), 7,50-7,25 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H)
P r z y k ł a d 124
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-(2-hydroksymetylobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-(2-hydroksymetylobenzyloksy)-1H-pirydyn-2-onu
Do lodowatego roztworu 2-[3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-yloksymetylo]benzoesanu metylu (0,12 g, 0,28 mmola) w THF (5 ml) dodano LiBH4 (0,15 ml 2,0 M roztworu
PL 218 749 B1 w THF, 0,30 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 7,15-7,10 (m, 3H), 6,56 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,25 (br s, 1H), 5,14 (s, 2H). ESHRMS m/z 418,0453 (wartość M+H obliczona dla C20H18BrFNO3, 418,0449).
P r z y k ł a d 126
2-{2-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}acetamid
Etap 1. Wytwarzanie kwasu (2-bromometylofenylo)octowego
Roztwór izochroman-3-onu (1,5 g, 10 mmoli) w 30% roztworze HBr w kwasie octowym (13 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i w 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do mieszaniny lód-woda. Osad zebrano i otrzymano kwas (2-bromometylofenylo) octowy w postaci białawej substancji stałej (2,15 g, 93%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,45-7,23 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 3,73 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie (2-bromometylofenylo)octanu metylu
Do lodowatego roztworu kwasu (2-bromometylofenylo)octowego (1 g, 4,4 mmola) w THF (2,4 ml) dodano trimetylosililodiazometan (3 ml 2M roztworu w heksanach, 6 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie AcOH i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 98:2 - 94:6 chlorek metylenu/heksany) otrzymano (2-bromometylofenylo)-octan metylu w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,34 g, 32%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,40-7,20 (m, 4H), 4,59 (s, 2H), 3,81 (s 2H), 3,71 (s, 3H).
Etap 3. Wytwarzanie {2-[3-bromo-4-(2,4-difIuorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}octanu metylu {2-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}octan metylu wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,41 g, 68%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55-6,81 (m, 8H), 6,10 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,20 (s, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,60 (s, 3H).
Etap 4. Wytwarzanie 2-{2-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}acetamidu
2-{2-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}acetamid wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 102 (0,07 g, 72%): t. t.: 178-183°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) δ: 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 6,98 (br s, 1H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,62 (s, 2H). ESHRMS m/z 463,0442 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF2N2O3, 463,0463).
P r z y k ł a d 127
{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}octan etylu
PL 218 749 B1
Etap 1. Wytwarzanie (3-bromometylofenylo)octanu etylu
Do mieszaniny estru etylowego kwasu m-tolilooctowego (3,0 g, 16,8 mmola) i N-bromosukcynoimidu (3,0 g, 16,8 mmola) dodano tetrachlorek węgla (45 ml), a następnie nadtlenek benzoilu (5 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 5:95 - 2:3 EtOAc/heksany) otrzymano (3-bromometylofenylo) octan etylu w postaci białawej substancji stałej (0,89 g, 21%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,21 (m, 4H), 4,48 (s, 2H), 4,16 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,27 (t, J = 6 Hz, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie {3-[3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}octanu etylu {3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}octan etylu wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,27 g, 69%): t.t.: 95-98°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,65-7,55 (m, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 7,00-6,80 (m, 2H), 6,09 (d, J = 9Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,14 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,25 (t, J = 6 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 492,0655 (wartość M+H obliczona dla C23H21BrF2NO4, 435,0617).
P r z y k ł a d 128
2-{3-[3-Bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]fenylo}acetamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 102 (0, 07 g, 28%): t.t.: 164-167°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,50-7,10 (m, 6H), 6,89 (br s, 1H), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,32 (s, 2H). ES-HRMS m/z 463,0485 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF2N2O3, 463,0464).
P r z y k ł a d 129
4-(2,4-Difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-metylo-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzan ie 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-metylo-1H-pirydyn-2-onu
Do roztworu 3-bromo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu (przykład
107) (0,14 g, 0,32 mmola), K2CO3 (88 mg, 0,64 mmola) i Cs2CO3 (0,10 g, 0,32 mmola) w dioksanie (2 ml) dodano Pd(PPh3)4 (18 mg, 0,12 mmola), a następnie trimetyloboroksynę (40 mg, 0,32 mmola). Mieszaninę reakcyjną odgazowano, przedmuchano argonem i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono pomiędzy wodę i EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: chlorek metylenu - 97:3 chlorek metylenu/MeOH) otrzymano 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-metylo-1H-pirydyn-2-on w postaci białej substancji stałej (0,09 g, 79%): t.t.: 127-129°C;
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,50-7,40 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,00-6,80 (m, 4H), 6,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,12 (s, 4H), 2,07 (s, 3H). ES-HRMS m/z
360,1180 (wartość M+H obliczona dla C20H16F3NO2, 360,1206).
P r z y k ł a d 130
4-(2,4-Difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-jodo-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu
Do mieszaniny 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-1H-pirydyn-2-onu (z etapu 1, przykładu 110) (0,92 g, 4,2 mmola) i K2CO3 (1,15 g, 8,4 mmola) w acetonie (62 ml) dodano bromek 2,4-difluorobenzylu (1,3 g, 6,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto wodą, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: chlorek metylenu - 95:5 chlorek metylenu/metanol) otrzymano 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1 H-pirydyn-2-on w postaci białej substancji stałej (1,21 g, 84%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,45-7,20 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05-6,75 (m, 5H), 6,05 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 5,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,00 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-jodo-1H-pirydyn-2-onu Do mieszaniny 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-1H-pirydyn-2-onu (0,15 g, 0,43 mmola) i N-jodosukcynoimidu (0,10 g, 0,46 mmola) w CH3CN (3 ml) dodano kwas dichlorooctowy (13 mg, 0,10 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór organiczny przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: 90:10 chlorek metylenu/heksany - 99:1 chlorek metylenu/metanol) otrzymano 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-3-fluorobenzylo)-3-jodo-1H-pirydyn-2-on w postaci białej substancji stałej (0,15 g, 77%): t.t.: 164--167°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,65-7,55 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H) 7,15-6,80 (m, 5H), 6,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ESHRMS m/z 472,0033 (wartość M+H obliczona dla C19H14F3INO2, 472,0018).
P r z y k ł a d 131
4-(2,4-Difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl
Etap 1. Wytwarzanie 4-metoksy-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitrylu
Roztwór 2-(dimetyloaminoetoksymetyleno)malononitrylu (1,97 g) w stężonym kwasie siarkowym (7,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 6,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i osad zebrano przez odsączenie.
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,14 (br s, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 1-(3-fluorobenzylo)-4-metoksy-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitrylu
1-(3-Fluorobenzylo)-4-metoksy-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 74 (0,56 g, 93%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,08 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Etap 3. Wytwarzanie 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitrylu Do roztworu wodorku sodu (92 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym, 2,3 mmola) w DMF (7 ml) dodano etanotiol (0,14 g, 2,2 mmola), a następnie roztwór 1-(3-fluorobenzylo)-4-metoksy-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitrylu (0,23 g, 0,89 mmola) w DMF (2 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono 3N roztworem HCl i przemyto EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl w postaci białawej substancji stałej (0,20 g, 91%):
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ: 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,15-7,00 (m, 2H), 6,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).
Etap 4. Wytwarza nie 4-(2,4-difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitrylu
4-(2,4-Difluorobenzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyno-3-karbonitryl wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 107 (0,09 g, 30%): t.t.: 187-190°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ:7,60-7,45 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,10-6,50 (m, 5H), 6,13 (d,
J = 9 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,10 (s, 2H).
P r z y k ł a d 132
1-Cykloheksylo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-3,6-dimetylo-1H-pirydyn-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 1-cykloheksylo-4-hydroksy-2,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksylanu metylu
Do roztworu estru metylowego kwasu 3-cykloheksyloaminobut-2-enowego (1,12 g, 5,72 mmola) w bromobenzenie (20 ml) dodano ester bis-(2,4,6-trichlorofenylowy) kwasu 2-metylomalonowego (2,71 g, 5,72 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 170°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, eluent: chlorek metylenu do 94:6 chlorek metylenu/MeOH) i rekrystalizacji z gorącego MeOH otrzymano 1-cykloheksylo-4-hydroksy-2,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksylan metylu w postaci bladożółtych kryształów (0,34 g, 21%):
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,82 (s, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 1H).
Etap 2. Wytwarzanie kwasu 1-cykloheksylo-4-hydroksy-2,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksylowego
Roztwór 1-cykloheksylo-4-hydroksy-2,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksylanu metylu (0,35 g, 1,25 mmola) w 2N roztworze NaOH (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zakwaszono do pH 1-2 za pomocą 1N roztworu HCl i przemyto EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano kwas 1-cykloheksylo-4-hydroksy-2,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksylowy w postaci białej substancji stałej (0,31 g, 94%):
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ: 4,30-4,00 (br s, 1H), 2,76 (br s, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,50-1,15 (m, 3H).
Etap 3. Wytwarzanie 1-cykloheksylo-4-hydroksy-3,6-dimetylo-1H-pirydyn-2-onu
Roztwór kwasu 1-cykloheksylo-4-hydroksy-2,5-dimetylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karboksylowego (0,15 g, 0,57 mmola) w stężonym HCl (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i przemyto EtOAc. Roztwór organiczny przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1-cykloheksylo-4-hydroksy-3,6-dimetylo-1H-pirydyn-2-on w postaci białej substancji stałej (0,2 g, 77%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,81 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,95-3,75 (m, 1H), 2,80-2,55 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85-1,40 (m, 5H), 1,72 (s, 3H), 1,38-1,05 (m, 3H).
Etap 4. Wytwarzanie 1-cykloheksylo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-3,6-dimetylo-1H-pirydyn-2-onu 1-Cykloheksylo-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-3,6-dimetylo-1H-pirydyn-2-on wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 107 (0,05 g, 16%): t.t.: 118-120°C;
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,48-7,41 (m, 1H), 6,95-6,81 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 3H).
P r z y k ł a d 133
3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-1-(1H-pirazol-4-ilometylo)-1H-pirydyn-2-on Etap 1. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-metylopirazolo-1-karboksylowego Do roztworu 4-metylo-1H-pirazolu (1 g, 12 mmoli) i DMAP (0,15 g, 1,2 mmola) w CH3CN (20 ml) dodano diwęglan di-tert-butylu (2,8 g, 13 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór organiczny przemyto 1N roztworem HCl, wodą, a następnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-metylopirazolo-1-karboksylowego w postaci jasnożółtego oleju (2,2 g, 100%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,64 (s, 9H).
Etap 2. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-bromometylopirazolo-1-karboksylowego Do roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-metylopirazolo-1-karboksylowego (1,0 g, 5,5 mmola) w tetrachlorku węgla (20 ml) dodano N-bromosukcynoimid (1,0 g, 5,6 mmola) i nadtlenek benzoilu (50 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku oczyszczenia metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, mieszanina 1:4 EtOAc/heksany) otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-bromometylopirazolo-1-karboksylowego w postaci jasnożółtego oleju (0,42 g, 30%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,10 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 1,65 (s, 9H).
Etap 3. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 4-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]pirazolo-1-karboksylowego
Ester tert-butylowy kwasu 4-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]pirazolo-1-karboksylowego wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 632:
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,09 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (pozorny q, J = 6 Hz, 1H), 6,97-6,82 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
Etap 4. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-1-(1H-pirazol-4-ilometylo)-1H-pirydyn-2-onu
PL 218 749 B1
Ester tert-butylowy kwasu 4-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]pirazolo-1-karboksylowego (0,16 g, 0,34 mmola) ogrzewano w temperaturze 140°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,33 (s, 2H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,52 (pozorny q, J = 6 Hz, 1H), 6,93-6,83 (m, 2H), 6,47 68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,20 (s, 2H).
P r z y k ł a d 134
4-{[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylobenzonitryl
Wytwarzanie 4-{[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitrylu
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (1,0 g, 3,6 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Dodano a-bromo-p-tolunitryl (0,85 g, 4,3 mmola), a następnie K2CO3 (0,59 g, 4,3 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do oleju, który rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,65 g, 46%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41-7,31 (m, 7H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H) 5,18 (s, 2H). ES-HRMS m/z 395,0404 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrN2O2, 395,0390).
P r z y k ł a d 135
3-{[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitryl
N
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak ta opisana w przykładzie 134.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,62-7,54 (m, 3H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 5H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H). ES-HRMS m/z 395,0420 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrN2O2, 395,0390).
P r z y k ł a d 136
2-{[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitryl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak ta opisana w przykładzie 134.
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,63 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,43-7,30 (m, 6H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,23 (s, 2H). ES-HRMS m/z 395,0398 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrN2O2, 395,0390).
P r z y k ł a d 137
1-[4-(Aminometylo)benzylo]-4-(benzyloksy)-3-bromopirdyn-2(1H)-on
Wytwarzan ie 1-[4-(aminometylo)benzylo]-4-(benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-onu
Związek z przykładu 134 (100 mg, 0,25 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (2 ml) w atmosferze azotu. Dodano kompleks boran:dimetylosulfotlenek (0,25 ml, 0,5 mmola, 2M roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury 70°C i wytrząsano przez noc. Mieszaninę ochłodzono i cały rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 0,2N roztwór NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 10 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i roztarto z dichlorometanem i heksanem, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą. (80 mg, 80%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,43-7,21 (m, 9H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,71 (s, 2H). ES HRMS m/z 399,0721 (wartość M+H obliczona dla C20H19BrN2O2, 399,0703).
P r z y k ł a d 138
1-[3-(Aminometylo)benzylo]-4-(benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak opisana w przykładzie 137 z użyciem związku tytułowego z przykładu 135 jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44-7,22 (m, 9H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,88 (s, 2H). ES-HRMS m/z 399,0730 (wartość M+H obliczona dla C20H19BrN2O2, 399,0703).
P r z y k ł a d 139
1-[2-(Aminometylo)benzylo]-4-(benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak opisana w przykładzie 137 z użyciem związku tytułowego z przykładu 136 jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ: 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,45-7,34 (m, 5H), 7,26-7,21 (m, 3H); 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,90 (s, 2H). ES-HRMS m/z 399,0699 (wartość M+H obliczona dla C20H19BrN2O2, 399,0703).
P r z y k ł a d 140
4-{[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamid
Wytwarzanie 4-{[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamidu
Związek z przykładu 134 (100 mg, 0,25 mmola) dodano do suspensji fluorku potasu (40% na tlenku glinu) w alkoholu tert-butylowym, ogrzanej do temperatury 85°C i całość mieszano przez 20 godzin. Tlenek glinu usunięto na drodze odsączenia i przemyto dichlorometanem i wodą. Otrzymany przesącz oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju. W wyniku utarcia z dichlorometanem i heksanem otrzymano substancję stałą (11,5 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ: 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,43-7,29 (m, 7H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,16 (s, 2H). ES HRMS m/z 413,0541 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrN2O3, 413, 0495).
P r z y k ł a d 141
3-{[4-Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak ta opisana w przykładzie 140 z użyciem związku tytułowego z przykładu 135 jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H); 7,43-7,26 (m, 8H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,15 (s, 2H). ES-HRMS m/z 413,0497 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrN2O3, 413,0495).
P r z y k ł a d 142
2-{[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak ta opisana w przykładzie 140 z użyciem związku tytułowego z przykładu 136 jako związku wyjściowego.
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,44-7,32 (m, 5H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,30 (s, 2H). ES-HRMS m/z 4413,0506 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrN2O3, 413,0495).
P r z y k ł a d 143
3-{[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesan metylu
Wytwarzanie 3-{[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesanu metylu Związek z przykładu 134 (100 mg, 0,25 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w metanolu i suspensję ochłodzono do temperatury 0°C. Przez mieszaninę przepuszczano gazowy HCl aż do nasycenia (~30 minut). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 4 godziny. HCl i metanol usunięto pod próżnią, z otrzymaniem oleju, który oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (3 mg, 3%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,98 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,55 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,41-7,35 (m, 5H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,27 (s, 2H); 3,88, (s, 3H). APIES MS m/z 429,0 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrNO4, 428,0492).
P r z y k ł a d 144
4-{[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesan metylu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak ta opisana w przykładzie 143 z użyciem związku tytułowego z przykładu 134 jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,94 (pozorny d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (pozorny d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,46 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,39-7,35 (m, 5H), 6,51 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,26 (s, 2H); 3,88, (s, 3H). ES HRMS m/z 428,0492 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrNO4, 428,0492).
P r z y k ł a d 145
4-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitryl
PL 218 749 B1
Wytwarzanie 4-[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitrylu
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (100 mg, 0,36 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w dimetylosulfotlenku (5 ml), dodano węglan cezu (375 mg, 1,15 mmola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 5 minut. Dodano następnie 4-fluorobenzonitryl (52 mg, 0,43 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 80°C i mieszano. Przebieg reakcji śledzono metodą LC/MS i po 4 godzinach mieszaninę ogrzano do 100°C i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i wyekstrahowano octanem etylu (5 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (40 mg, 29%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,42 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 5,31 (s, 2H). ES HRMS m/z 381,0230 (wartość M+H obliczona dla C19H13NBrN2O2, 381,0233).
P r z y k ł a d 146
2-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitryl
Wytwarzanie 2-[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitrylu
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (100 mg, 0,36 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w dimetylosulfotlenku (5 ml), dodano węglan cezu (375 mg, 1,15 mmola) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 5 minut. Dodano następnie 4-fluorobenzonitryl (52 mg, 0,43 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C w trakcie mieszania. Przebieg reakcji śledzono metodą LC/MS i po 4 godzinach mieszaninę ogrzano do 100°C i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i wyekstrahowano octanem etylu (5 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (18 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,81 (dd, J = 1,2, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,36 (m, 6H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 5,31 (s, 2H). ES HRMS m/z 381,0249 (wartość M+H obliczona dla C19H13BrN2O2, 381,0233).
P r z y k ł a d 147
Kwas (4-{[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}fenylo)octowy
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (0,5 g, 1,78 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Dodano kwas 4-(bromometylo)fenylo-octowy (0,5 g, 2,14 mmola), a następnie K2CO3 (0,3 g, 2,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C i wytrząsano przez 16 godzin, po czym ogrzano do 100°C i wytrząsano jeszcze przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Warstwę wodną zakwaszono (pH 2) 1N roztworem HCl i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu),
PL 218 749 B1 a następnie metodą chromatografii w odwróconym układzie faz (C18, 0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego/acetonitryl), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (25 mg, 3%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,40-7,38 (m, 3H), 7,25-7,20 (m, 7H), 6,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H); 5,13, (s, 2H); 3,62, (s, 2H). ES HRMS m/z 428,0510 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrNO4, 428,0492).
P r z y k ł a d 148 5
Kwas {4-[(4-(benzyloksy)-3-bromo-2-{[4-(karboksymetylo)benzylo]oksy}-1lambda5-pirydyn-1-ylo)metylo]fenylo}octowy
5
Wytwarzanie kwasu {4-[(4-(benzyloksy)-3-bromo-2-{[4-(karboksymetylo)benzylo]oksy}-1lambda5pirydyn-1-ylo)metylo]fenylo}octowego
Żądany produkt wyodrębniono na drodze chromatografii w odwróconym układzie faz (C18, 0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego/acetonitryl) z zastosowaniem procedury wytwazania z przykładu 147. Produkt wytworzono w postaci białej substancji stałej (53 mg, 5%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,40-7,38 (m, 3H), 7,27-7,24 (m, 6H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 3,63 (s, 2H); 3,58 (s, 2H). ES HRMS m/z 576,1009 (wartość M+H obliczona dla C30H28BrNO6, 576,1016).
P r z y k ł a d 149
2-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitryl
Wytwarzanie 2-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitrylu
3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-on (50 mg, 0,15 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (2 ml). Dodano a-bromo-o-tolunitryl (44 mg, 0,23 mmola), po czym wodorek sodu (7,2 mg, 0,18 mmola, 60% w oleju mineralnym) i jodek sodu (56 mg, 0,38 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład Celite® i przesącz zatężono do oleju, który rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 10 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (25 mg, 37%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,68 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H); 7,58 (pozorny q, J = 8,8 Hz, 1H); 7,52 (dt, J = 8,0 i 1,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H); 6,89-6,84 (m, 1H); 6,05 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,22 (s, 2H); 2,28, (s, 3H). ES-HRMS m/z 445,0335 (wartość M+H obliczona dla C21H15BrF2N2O2, 445,0358).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 150
3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitryl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak ta opisana w przykładzie 149 z użyciem 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1 g, 3,0 mmola) jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,61-7,55 (m, 2H); 7,45-7,41 (m, 3H); 6,98-6,94 (m, 1H); 6,89-6,84 (m, 1H); 6,03 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,22 (s, 2H); 2,30 (s, 3H). ES HRMS m/z 445, 0349 (wartość M+H obliczona dla C21H15BrF2N2O2, 445,0358)
P r z y k ł a d 151
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitryl
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak opisano w przykładzie 149 z użyciem 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1 g, 3,0 mmole) jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,62-7,56 (m, 1H); 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,95 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H); 6,03 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES HRMS m/z 445,0359 (wartość M+H obliczona dla C21H15BrF2N2O2, 445,0358).
P r z y k ł a d 152
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamid
Do suspensji fluorku potasu (40% na tlenku glinu) w alkoholu t-butylowym dodano związek z przykładu 151 (50 mg, 0,11 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 90°C i mieszano przez 20 godzin. Tlenek glinu usunięto przez odsączenie i przemyto dichlorometanem i wodą. Otrzymany przesącz oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml). Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju, który oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu) i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (13 mg, 25%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,75 (pozorny d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,98-6,94 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,40 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0486 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2N2O3, 463,0463).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 153
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesan metylu
Związek z przykładu 151 (50 mg, 0,11 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w metanolu i suspensję ochłodzono do temperatury 0°C. Przez mieszaninę przepuszczono gazowy HCl aż do nasycenia (~30 minut). Naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto, ogrzano do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 godziny. HCl i metanol usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano olej, który oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu) i otrzymano białą substancję stałą (19 mg, 36%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,97 (pozorny d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (pozorny dt, J = 1,5, 9,6 Hz, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,00 (s, 1H); 5,41 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 3,90, (s, 3H); 2,27 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478,0461 (wartość M+H obliczona dla C22H18BrNO4, 478,0460).
P r z y k ł a d 154
3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesan metylu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak opisano w przykładzie 149 z użyciem związku tytułowego z przykładu 150 jako związku wyjściowego .
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,95-7,92 (m, 1H); 7,84 (bs, 1H); 7,58 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,39-7,37 (m, 2H); 6,95 (pozorny dt, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,00 (s, 1H); 5,40 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,30 (s, 3H). ES HRMS m/z 478, 0449 (wartość M+H obliczona dla C22H18BrNO4, 478,0460).
P r z y k ł a d 155
3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-okso-pirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamid
PL 218 749 B1
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak opisano w przykładzie 152 z użyciem związku tytułowego z przykładu 150 jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,68-7,66 (m, 2H), 7,57 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H); 7,42-7,34 (m, 2H); 6,98-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H) 6,01 (s, 1H); 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0461 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2N2O3, 463,0463.
P r z y k ł a d 156
2-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak opisano w przykładzie 152 z użyciem związku tytułowego z przykładu 149 jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ:7,68-7,66 (m, 2H), 7,57 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H); 7,42-7,34 (m, 2H); 6,98-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,01 (s, 1H); 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463, 0461 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2N2O3, 463,0463).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,56-7,55 (m, 2H); 7,32-7,25 (m, 2H); 7,00-6,94 (m, 1H), 6,886,84 (m, 1H); 6,81-6,79 (m, 1H); 6,11 (s, 1H); 5,51 (s, 2H), 5,24 (s, 2H); 2,43 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463, 0467 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2N2O3, 463,0463).
P r z y k ł a d 157
1-[2-Aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
W atmosferze N2 związek z przykładu 149 (50 mg, 0,11 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (2 ml). Dodano kompleks boran-siarczek metylu (0,11 ml, 0,22 mmola, 2M roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury 70°C i wytrząsano przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia cały rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 0,2 N roztwór NaOH i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (19 mg, 39%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,56-7,55 (m, 2H); 7,32-7,25 (m, 2H); 7,00-6,94 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H); 6,81-6,79 (m, 1H); 6,11 (s, 1H); 5,44 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 2,18 (s, 3H).
ESHRMS m/z 449,0692 (wartość M+H obliczona dla C21H19BrF2N2O2, 449,0671).
P r z y k ł a d 158
3-Bromo-1-[3-(bromometylo)benzylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
Wytwarzanie 3-bromo-1-[3-(bromometylo)benzylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (2 g, 6,06 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 1,4-dioksanie (250 ml). Dodano α,α'-dibromo-m-ksylen (8 g, 30,3 mmola), a następnie wodorek sodu (0,3 g, 7,5 mmola, 60% w oleju mineralnym). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 60°C i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite® i przesącz zatężono do oleju, który rozdzielono pomiędzy wodę i dichlorometan, po czym wyekstrahowano dichlorometanem (4 x 250 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (1,2 g, 38%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,57 (pozorny q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,28-7,25 (m, 2H); 7,17 (s, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,94 (pozorny dt, J = 1,2, 9,6 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H); 5,99 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,20 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 511,9672 (wartość M+H obliczona dla C21H17Br2F2NO2, 511,9667).
P r z y k ł a d 159
3-Bromo-1-[4-(bromometylo)benzylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak opisano w przykładzie 158.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,68-7,66 (m, 2H), 7,57 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H); 7,42-7,34 (m, 2H); 6,98-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H); 6,01 (s, 1H); 5,39 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0461 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2N2O3, 463,0463).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,56 (pozorny q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,94 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H); 5,98 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 511,9683 (wartość M+H obliczona dla C21H17Br2F2NO2, 511,9667).
P r z y k ł a d 160
1-[4-(Aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek z przykładu 159 (200 mg, 0,39 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w metanolu (3 ml) i suspensję ochłodzono do temperatury -78°C. Przez mieszaninę przepuszczono amoniak (g) przez 30 minut. Naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto, mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury otoczenia, po czym mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik i amoniak usunięto z mieszaniny reakcyjnej pod próżnią w trakcie mieszania i otrzymano olej, który roztarto z eterem, w wyniku czego otrzymano substancję stałą (174 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,61 (q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,03 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,29 (s, 2H); 4,07 (s, 2H); 2,36 (s, 3H). ES HRMS m/z 449,0673 (obliczono dla C21H19BrF2N2O2, 449,0671).
P r z y k ł a d y 161 - 168
Związki z przykładów 161 - 168 wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi w przykładach 158 - 160 lub z użyciem związku z przykładu 158:
PL 218 749 B1
Nr przykładu R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 161 -NH2 C21 H1gBrF2N2O2 449,0671 449,0694
Przykład 162 morfolin-4-yl C25H25BrF2N2O3 519,1089 519,1132
Przykład 163 grupa dimetyloaminowa C23H23BrF2N2O2 477,0984 477,0991
Przykład 164 grupa izopropyloaminowa C24H25BrF2N2O2 491,1140 491,1121
Przykład 165 piperydyn-1-yl C26H27BrF2N2O2 517,1297 517,1341
Przykład 166 grupa (2-hydroksyetylo)aminowa C23H23BrF2N2O3 493,0933 493,0961
Przykład 167 grupa bis(2-hydroksyetyIo)aminowa C25H27BrF2N2O4 537,1195 537,1171
Przykład 168 piperazyn-1-yl C25H26BrF2N3O2 518,1249 518,1280
Dane NMR dla związków z przykładów 161 - 168
Nr przykładu Dane NMR
Przykład 161 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,42-7,35 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,03 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,29 (s, 2H); 4,07 (s, 2H); 2,04 (s, 3H)
Przykład 162 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (pozorny q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,26-7,22 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,01 (pozorny d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,95 (pozorny dt, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H); 6,88-6,82 (m, 1H); 5,98 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,20 (s, 2H); 3,69 (t, J = 8,4 Hz, 4H); 3,46 (s, 2H); 2,41 (m, 4H); 2,29 (s, 3H)
Przykład 163 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (pozorny q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,25-7,14 (m, 3H); 7,01-6,92 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 5,97 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,20 (s, 2H); 3,38 (s, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,21 (s, 6H)
Przykład 164 1H NMR (400 MHz, CDCk) δ 7,61 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,25-7,22 (m, 2H); 7,14 (s, 1H), 6,99 (pozorny d, 6,8 Hz, 1H), 6,94 (pozorny dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H); 5,97 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,82 (pozorny heptet, J = 6,0 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,0 Hz, 6H)
Przykład 165 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,27 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,20 (pozorny d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,08 (bs, 1H); 7,01 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H); 6,48 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,28 (s, 2H); 3,44 (s, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,40-2,30 (m, 4H); 1,57-1,53 (m, 4H); 1,48-1,38 (m, 2H)
Przykład 166 1H NMR (400 MHz, CDCk) δ 7,51 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,22-7,14 (m, 3H); 7,09 (bs, 1H); 6,98 (pozorny d, J = 7,2 Hz, 1H); 6,89 (pozorny dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H); 6,81-6,76 (m, 1H); 5,92 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,14 (s, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,59 (pozorny t, J = 4,8 Hz, 2H); 2,73 (pozorny t, J = 4,8 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H)
Przykład 167 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,46 (pozorny d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,31 (bs, 1H); 7,27 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,03 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,54 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,30 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 3,90-3,84 (m, 4H); 3,40-3,25 (m, 4H); 2,40 (s, 3H)
Przykład 168 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,53-7,46 (m, 2H); 7,36 (bs, 1H); 7,30 (pozorny d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,05-7,01 (m, 2H); 6,55 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,30 (s, 2H); 4,47 (s, 2H); 3,58-3,53 (m, 8H); 2,42 (s, 3H)
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 169
Kwas 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesowy
Wytwarzanie kwasu 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)ylo]-metylo}benzoesowego
Związek z przykładu 154 (150 mg, 0,31 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml). Dodano trimetylosilanolan potasu (80 mg, 0,62 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do oleju, który rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono do oleju i oczyszczono metodą chromatografii w odwróconym układzie faz (C18, 0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego/acetonitryl), w wyniku czego otrzymano produkt (64 mg, 44%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,92 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,62 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,36 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,02 (pozorny t, J = 7,6 Hz, 2H); 6,51 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,30 (s, 2H); 2,37 (s, 3H). ES HRMS m/z 464,0328 (obliczono dla C21H16BrF2NO4, 464,0304).
P r z y k ł a d y 170 - 174
Związki z przykładów 170 - 174 wytworzono z użyciem związku z przykładu 159 lub 161:
Nr przykładu R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 170 -C(O)CHa C23H21BI-F2N2O3 491,0776 491,0772
Przykład 171 -C(O)OCHa C23H21BI-F2N2O4 507,0726 507,0731
Przykład 172 -SO2CH3 C22H21 BrF2N2O4S 527,0446 527,0430
Przykład 173 -C(O)CH2OH C23H21B1-F2N2O4 507,0726 507,0712
Przykład 174 -C(O)NH2 C22H2qBtF2N2O3 492,0729 492,0751
Dane NMR dla związków z przykładów 170 - 174
Nr przykładu Dane NMR
1 2
Przykład 170 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,28 (pozorny t, J = 8,0, 1H), 7,18 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 4H); 6,49 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,29 (s, 2H); 2,37 (s, 3H); 1,94 (s, 3H)
Przykład 171 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (pozorny q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,25 (pozorny t, J = 8,0, 1H), 7,17 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H); 6,97-6,91 (m, 1H); 6,87-6,82 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,67 (s, 3H); 2,28 (s, 3H)
PL 218 749 B1 ciąg dalszy
1 2
Przykład 172 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (pozorny q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,31 (pozorny t, J = 8,0, 1H), 7,24 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H); 7,05-7,00 (m, 3H); 6,32 (s, 1H), 6,06 (bs, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,23 (s, 2H); 4,17 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,28 (s, 3H)
Przykład 173 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (pozorny t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (pozorny d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 3H); 6,94 (pozorny dt, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H); 6,88-6,81 (m, 1H); 6,03 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,39 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 4,05 (s, 2H), 2,31 (s, 3H)
Przykład 174 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,28 (pozorny t, J = 8,0, 1H), 7,19 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,96 (m, 4H); 6,49 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,29 (s, 2H); 4,25 (s, 2H); 2,35 (s, 3H)
P r z y k ł a d y 175 - 185
Związki z przykładów 175 - 185 wytworzono z użyciem związków z przykładów 159 lub 160
Nr przykładu R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 175 -CH2NHCH(CH3)2 C24H25BrF2N2O2 491,1140 491,1143
Przykład 176 morfolin-4-ylometyl C25H25BrF2N2O3 519,1089 519,1062
Przykład 177 -CH2N(CH3)2 C23H23BrF2N2O2 477,0984 477,0931
Przykład 178 piperydyn-1 -ylometyl C26H27BrF2N2O2 517,1297 517,1258
Przykład 179 [bis(2-hydroksyetylo)amino]metyl C25H27BrF2N2O4 537,1195 537,1181
Przykład 180 -CH2NHCH2CH2OH C23H23BrF2N2O3 493,0933 493,0907
Przykład 181 piperazyn-1 -ylometyl C25H26BrF2N3O2 518,1249 518,1213
Przykład 182 -CH2NHC(O)CH3 C23H21 BrF2N2O4 507,0726 507,0752
Przykład 183 -CH2NHC(O)CH3 C23H21 BrF2N2O3 491,0776 491,0793
Przykład 184 -CH2NHSO2CH3 C22H21 BrF2N2O4S 527,0446 527,0431
Przykład 185 -CH2NHC(O)NH2 C22H2oBrF2N3O3 492,0729 492,0720
Dane NMR dla związków z przykładów 175 - 185
Nr przykładu Dane NMR
1 2
Przykład 175 1H NMR (400 MHz, CDCis) δ 7,56 (q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H); 5,97 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 3,74 (s, 2H); 2,82 (pozorny heptet, J = 6,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H); 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H)
Przykład 176 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,56 (q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (pozorny dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H); 5,97 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 3,67 (pozorny t, J = 4,8 Hz, 4H); 3,44 (s, 2H); 2,44-2,38 (m, 4H), 2,29 (s, 3H)
Przykład 177 1H NMR (400 MHz, CDCla) δ 7,56 (q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (pozorny dt, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H); 5,96 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,18 (s, 2H); 3,38 (s, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,20 (s, 6H)
PL 218 749 B1 ciąg dalszy
1 2
Przykład 178 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,24-7,20 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H); 5,96 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,18 (s, 2H); 3,34 (s, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,31-2,28 (m, 4H); 1,53-1,51 (m, 4H); 1,39 (m, 2H)
Przykład 179 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,94 (dt, J = 8,8 Hz, 2H); 6,87-6,82 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 4H); 2,70 (t, J = 5,2 Hz, 4H); 2,29 (s, 3H)
Przykład 180 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (q, J - 8,0 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,94 (pozorny dt, J = 8,8 Hz, 2H); 6,87-6,82 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,61 (t, J = 5,2 Hz, 4H); 2,70 (t, J = 5,2 Hz, 4H); 2,29 (s, 3H)
Przykład 181 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,03 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H); 6,53 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,30 (s, 2H); 4,32 (bs, 2H); 3,55-3,35 (m, 8H); 2,39 (s, 3H)
Przykład 182 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (pozorny dt, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H); 5,97 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,68 (s, 3H); 2,28 (s, 3H)
Przykład 183 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H); 6,47 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,28 (s, 2H); 4,30 (s, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,95 (s, 3H)
Przykład 184 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,28 (s, 2H); 4,21 (s, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,35 (s, 3H)
Przykład 185 1H NMR (400 MHz, dyDMF) δ 7,76 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,0 Hz,), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,26 (m, 1H); 7,22-7,14 (m, 1H); 6,62 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,37 (s, 2H); 4,26 (d, J - 6,0 Hz, 2H); 2,40 (s, 3H)
P r z y k ł a d 186
4-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoilo)piperazyno-1-karboksyamid
3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylo-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)benzylo]pirydyn-2(1H)-on (300 mg, 0,54 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloacetamidzie (5 ml). Dodano izocyjanian trimetylosililu (0,15 ml, 1,08 mmola), a następnie N,N-diizopropyloetyloaminy (0,23 ml, 1,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono tetrahydrofuranem (40 ml) i dodano żywicę poliaminową (1,3 g, 2,81 mmola/g) i polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1 g, 1,38 mmola/g). Mieszaninę wytrząsano przez 6 godzin, przesączono i otrzymany przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (279 mg, 90%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,03 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 2H); 6,51 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75-3,35 (m, 8H); 2,37 (s, 3H). ES HRMS m/z 575,1104 (obliczono dla C26H25BrF2N4O4, 575,1100).
P r z y k ł a d 187
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-2-metoksyacetamid
PL 218 749 B1
Żywicę karbodiimidową związaną z polimerem (2,3 g, 1,18 milirówn., 2,7 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w N,N-dimetyloformamidzie. Dodano kwas acetoksyoctowy (120 mg, 1,33 mmola), a następnie 1-hydroksybenzotriazol (1M roztwór w N,N-dimetyloformamidzie, 0,165 ml) i N,Ndiizo-propyloetyloaminę (0,3 ml, 2,0 mmole). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 1 godzinę, po czym dodano związek z przykład u 159 (300 mg, 0,67 mmola). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono tetrahydrofuranem. Dodano żywicę poliaminową (1 g, 2,81 mmola/g) i polistyren z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (2 g, 1,38 mmola/g) i mieszaninę wytrząsano przez 72 godziny, przesączono i otrzymany przesącz zatężono. W wyniku roztarcia z wodą, a następnie z eterem otrzymano białą substancję stałą (125 mg, 36%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H); 5,97 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,92 (s, 2H); 3,39 (s, 3H); 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 521, 0882 (obliczono dla C24H22BrF2N2O4, 521,0882).
P r z y k ł a d y 188 - 193
Zastosowawszy sposób ogólny wytwarzania z przykładu 187 i zastępując odpowiedni kwas karboksylowy kwasem acetoksyoctowym wytworzono związki z przykładów 188 - 193. Związki te roztarto z wodą i ponownie z eterem i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksan/octan etylu), w wyniku czego otrzymano odpowiednio białawe substancje stałe. Związek z przykładu 191 wytworzono z jego związku pośredniego zabezpieczonego N-t-butoksykarbonylem. W wyniku odbezpieczenia z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związek tytułowy w postaci jego chlorowodorku (86 mg, 24%). W wyniku odbezpieczenia estru metylowego z przykładu 188 z użyciem K2CO3 w mieszaninie metanol/woda otrzymano związek z przykładu 192 w postaci białej substancji stałej. Poniżej podano wydajności i dane analityczne.
Nr związku R Wydajność (%) Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 188 CH2OCOCH3 49 C25H23BrF2N2O5 549,0831 549,0849
Przykład 189 C(CH3)2OH 13 C25H25BrF2N2O4 535,1039 535,1035
Przykład 190 C(-CH2CH2-)OH 33 C25H23BrF2N2O4 535,0865 535,0876
Przykład 191 CH2NH2 24 C23H22BrF2N3O3 533,0882 533,0899
Przykład 192 CH2OH 25 C23H21 BrF2N2O4 507,0726 507,0730
Przykład 193 CH2NHCOCH3 81 C25H24BrF2N3O3 548,0991 548,1000
P r z y k ł a d 194
1-{4-[(4-Acetylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]benzylo}-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
o
3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylo-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)benzylo]pirydyn-2(1H)-on (200 mg, 0,36 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,25 ml, 1,44 mmola), a następnie bezwodnik octowy (0,10 ml, 1,06 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i zatężono do oleju, który roztarto z eterem i ponownie z wodą, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (131 mg, 63%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62-7,02 (m, 1H); 7,02 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 1H); 6,52 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,30 (s, 2 H); 3,80-3,65 (m, 8H); 2,37 (s, 3H); 2,11 (s, 3H). ES-HRMS m/z 574,1150 (obliczono dla C27H26BrF2N3O4, 574,1148).
P r z y k ł a d 195
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(4-{[4-(metylosulfonylo)piperazyn-1-ylo]karbonylo}benzylo)pirydyn-2(1H)-on
3- Bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylo-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)benzylo]pirydyn-2(1H)-on (300 mg, 0,54 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Dodano 4-metylomorfolinę (0,23 ml, 2,2 mmola), a następnie chlorek metanosulfonylu (0,10 ml, 1,33 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono tetrahydrofuranem (40 ml) i dodano żywicę poliaminową (1,3 g, 2,81 mmola/g) i polistyren z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1 g, 1,38 mmola/g). Mieszaninę wytrząsano przez 16 godzin, przesączono i otrzymany przesącz zatężono do oleju, który roztarto z wodą. Otrzymaną białą substancję stałą zebrano, przemyto eterem i wysuszono (172 mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (pozorny q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (pozorny dt, J = 1,2, 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,82 (m, 1H); 6,02 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 3,80-3,20 (m, 8H); 2,79 (s, 3H); 2,30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 610,0851 (obliczono dla C26H26BrF2N3O5S, 610,0817).
P r z y k ł a d 196
4- [4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu o
Etap 1. Wytwarzanie 4-[4-(benzyloksy)-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitrylu
CN
PL 218 749 B1
4-Benzyloksy-2(1H)-pirydon (12,00 g, 59,63 mmola) rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (100 ml). Dodano węglan potasu (10,99 g, 79,50 mmola), a następnie 4-fluorobenzonitryl (4,81 g, 39,75 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (150 ml) i substancje stałe zebrano przez odsączenie przemywając eterem dietylowym. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksany/octan etylu) otrzymano białawą substancję stałą (7,78 g, 65%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 5H), 7,22 (d, J = 13,3, 1H), 6,13 (dd, J = 2,6, 7,7 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitrylu
4-[4-(Benzyloksy)-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitryl (etap 1) (2,76 g, 9,13 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (50 ml) i suspensję ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano N-bromosukcynoimid (1,71 g, 9,54 mmola). Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto. Po mieszaniu przez 45 minut mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonitrylem i substancje stałe zebrano przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (3,13 g, 90%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50-7,37 (m, 5H), 6,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H).
Etap 3. Wytwarzanie 4-[4-(benzylo)oksy-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
4-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitryl (etap 2) (1,50 g, 3,93 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w metanolu (50 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Przez mieszaninę przepuszczono następnie gazowy HCl przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w 6N roztworze HCl (60 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej substancje stałe zebrano przez odsączenie. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksany/octan etylu) otrzymano białawą, błyszczącą substancję stałą (0,540 g, 61%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47-7,39 (m, 5H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). ES-HRMS m/z 416,0355 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrNO4 414,0341).
P r z y k ł a d 197
Kwas 4-[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesowy
Wytwarzanie kwasu 4-[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesowego
Związek z przykładu 196 (0,460 g, 1,11 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5,0 ml). Dodano trimetylosilanolan potasu (0,285 g, 2,22 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym dodano H2O (10 ml). Wodną mieszaninę reakcyjną zakwaszono (pH-3) 1N roztworem HCl. Tetrahydrofuran odparowano, dodano dodatkową ilość H2O (50 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano substancję stałą o barwie rdzy (0,444 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50-7,34 (m, 5H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H). ES-HRMS m/z 400,0191 (wartość M+H obliczona dla C19H14BrNO4, 400,0184).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 198
4-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzamid
Wytwarzanie 4-[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzamidu
Związek z przykład u 196, etap 2 (0,238 g, 0,624 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w alkoholu t-butylowym (3,0 ml). Dodano KF, 40% wag. na AI2O3 (0,453 g, 3,12 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Dodano dodatkową ilość KF, 40% wag. na AI2O3 (0,453 g, 3,12 mmola) i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano chloroform i metanol, i substancje stałe zebrano przez odsączenie. W wyniku chromatografii (odwrócony układ faz, mieszanina acetonitryl/H2O) otrzymano brunatną substancję stałą (0,073 g, 30%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,34 (m, 7H), 6,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H). ES-HRMS m/z 399,0372 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrN2O3, 399, 0344).
P r z y k ł a d 199
1-[4-(Aminometylo)fenylo]-4-(benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-on
Wytwarzanie 1-[4-(aminometylo)fenylo]-4-(benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-onu
Związek z przykładu 196, etap 2 (1,25 g, 3,28 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml). Dodano kompleks boran-siarczek dimetylu (3,44 ml, 6,89 mmola, 2,0M roztwór w tetrahydrofuranie) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 14,5 godzinach rozpuszczalnik odparowano. Dodano 0,5M roztwór NaOH (50 ml), a następnie octan etylu. Warstwę wodną zobojętniono 1N-roztworem HCl. Dodano metanol nasycony HCl i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano eter dietylowy i substancje stałe zebrano przez odsączenie. Na substancje stałe podziałano 4N roztworem HCl w dioksanie (5 ml) i metanolu (1 ml) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano eter dietylowy i substancje stałe zebrano przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano brunatną substancję stałą (0,920 g, 67%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50-7,37 (m, 7H), 6,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,09 (br s, 2H). ES-HRMS m/z 385,0555 (wartość M+H obliczona dla C19H17BrN2O2, 385,0552).
P r z y k ł a d 200
4-[3-Chloro-4-[(2,4-diflurobenzylo)oksy]-2-oksypirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu
PL 218 749 B1
Etap 1. Wytwarzanie 4-[4-(benzyloksy)-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitrylu
4-Benzyloksy-2(1H)-pirydon (50,0 g, 248,47 mmola) rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (300 ml). Dodano węglan potasu (68,68 g, 496,94 mmola), a następnie 4-fluorobenzonitryl (31,60 g, 260,89 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez 20 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (600 ml) i substancje stałe zebrano przez odsączenie przemywając eterem dietylowym. Substancje stałe następnie przemyto gorącym metanolem i otrzymano brunatną substancję stałą (55,6 g, 74%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44-7,41 (m, 5H), 7,22 (d, J = 13,3, 1H), 6,13 (dd, J = 2,6, 7,7 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H).
Etap 2. Wytwarzanie 1-[4-nitrylofenylo]-4-hydroksy-2(1H)-pirydynonu
4-[4-(Benzyloksy)-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitryl (etap 1) (20,0 g, 66,15 mmola) rozpuszczono w metanolu (300 ml). Dodano mrówczan amonu (8,34 g, 132,3 mmola), a następnie 5% Pd/C (6,62 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 minut, w trakcie ogrzewania zaszła reakcja egzotermiczna. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę przesączono przez wkład Celite® przemywając metanolem. Przesącz odparowano i otrzymano bladożółtą substancję stałą (16,2 g, >100%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 2,6, 7,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Etap 3. Wytwarzanie 4-[4-[(2,4-difluorobenzyloksy)]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitrylu
1-[4-Nitrylofenylo]-4-hydroksy-2(1H)-pirydynon (etap 2) (16,2 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml). Dodano węglan potasu (10,06 g, 72,77 mmola), a następnie a-bromo-2,4-difluorotoluenu (8,91 ml, 69,46 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 65°C przez 1 godzinę. Dodano dodatkową ilość a-bromo-2,4-difluorotoluenu (4,25 ml, 33,08 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 65°C przez 5 godzin. Dodano dodatkową ilość a-bromo-2,4-difluorotoluenu (2,12 ml, 16,54 mmola). Po mieszaniu w 65°C przez noc mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Dodano H2O (300 ml) i substancję stałą zebrano przez odsączenie. Część (8,0 g) substancji stałych przemyto gorącym metanolem i otrzymano bladożółtą substancję stałą (6,22 g, 78%).
PL 218 749 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,17-6,11 (m, 2H), 5,17 (s, 2H).
Etap 4. Wytwarzanie 4-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
ο
4-[4-[(2,4-Difluorobenzyloksy)]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzonitryl (etap 3) (2,00 g, 5,91 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w metanolu (20 ml) i H2O (5 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Przez mieszaninę przepuszczono gazowy HCl aż do rozpuszczenia się większości substancji stałych. Otrzymaną mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę następnie ponownie ochłodzono w łaźni z lodem i przez mieszaninę przepuszczono HCl przez 5 minut. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym odparowano metanol. Dodano dodatkową ilość H2O (50 ml) i wodną mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (50 ml) i tetrahydrofuranem (50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu z 10% metanolem) otrzymano białawą substancję stałą (0,630 g, 29%).
1H NMR (300 MHz, DMF-d6) δ 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42-7,34 (pozorny dt, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,20 (dd, J = 2,6, 7,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Etap 5. Wytwarzanie 4-[3-chloro-4-[(2,4-diflurobenzylo)oksy]-2-oksypirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
4-[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (etap 4) (0,520 g, 1,40 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (10,0 ml). Dodano N-chlorosukcynoimid (0,196 g, 1,47 mmola), a następnie kilka kropli kwasu dichlorooctowego. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano dodatkową ilość acetonitrylu i osad zebrano przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (0,331 g, 58%).
1H NMR (300 MHz, DMF-d6) δ 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,15 (s, 3H). ES-HRMS m/z 406,0644 (wartość M+H obliczona dla C20H14ClF2NO4, 406,0652).
P r z y k ł a d 201
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-hydroksy-1 -[3-(hydroksymetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1 H)-onu
PL 218 749 B1
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (10,0 g, 79,3 mmola) i alkohol 3-aminobenzylowy (9,77 g, 79,3 mmola) połączono w H2O (100 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 48 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaninę reakcyjną zatężono. Na pozostałość podziałano metanolem i osad zebrano przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano bladożółtą substancję stałą (3,04 g, 17%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (br s, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 2H), 5,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 1-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
4-Hydroksy-1-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (etap 1) (0,674 g, 2,91 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonie (10 ml). Dodano węglan cezu (1,04 g, 3,21 mmola), a następnie a-bromo-2,4-difluorotoluen (0,392 ml, 3,06 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 dni mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy H2O (30 ml) i octan etylu (30 ml). Warstwę wodną dodatkowo wyekstrahowano octanem etylu (30 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii (na krzemionce, heksany/octan etylu z 10% metanolem) otrzymano białą substancję stałą (0,531 g, 51%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,39 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,16 (d, J = 26,8 Hz, 1H), 7,08-6,86 (m, 2H), 6,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 1,93 (s, 3H). ESHRMS m/z 358,1256 (wartość M+H obliczona dla C20H17F2NO3, 358,1249).
Etap 3. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
1-[3-(Hydroksymetylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1 H)-on (etap 2) (0,460 g, 1,29 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (5,0 ml) i suspensję ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano N-bromosukcynoimid (0,241 g, 1,35 mmola). Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto. Po mieszaniu przez 1,5 godziny mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonitrylem i substancje stałe zebrano przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,385 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49-7,32 (m, 3H), 7,24-7,10 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H). ES-HRMS m/z 436,0384 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF2NO3, 436,0354).
P r z y k ł a d 202
4-[3-Bromo-4-[(difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu
ο
Etap 1. Wytwarzanie 4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksypirydyn-1(2H)-ylo)benzoesanu metylu
ο
PL 218 749 B1
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (21,00 g, 166,70 mmola) i 4-aminobenzoesanu metylu (25,20 g, 166,70 mmola) połączono w 1,2-dichlorobenzenie (50 ml) i mieszaninę intensywnie ogrzano do 160°C. Po 15 minutach ogrzewania w temperaturze 160°C mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i wyekstrahowano nasyconym roztworem Na2CO3 (2 x 100 ml). Połączone warstwy wodne zakwaszono (pH-2) z użyciem stężonego roztworu HCl. Osad zebrano przez odsączenie i przemyto eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano żółto/pomarańczową substancję stałą (10,9 g, 25%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,8 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-[4-[(difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
4-(4-Hydroksy-6-metylo-2-oksypirydyn-1(2H)-ylo)benzoesan metylu (etap 1) (10,90 g, 42,04 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml). Dodano węglan potasu (6,97 g, 50,45 mmola), a następnie bromku 2,4-difluorobenzylu (5,66 ml, 44,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, a następnie rozcieńczono H2O (100 ml). Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i tetrahydrofuranem (2 x 100 ml). Osad zebrano przez odsączenie i przesącz organiczny przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Otrzymaną substancje stałą połączono z osadem i otrzymano bladoróżową substancję stałą (6,77 g, 42%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,67 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,18 (pozorny dt, J = 1,6, 8,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
Etap 3. Wytwarzanie 4-[3-bromo-4-[(difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
4-[4-[(Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (etap 2) (6,74 g, 17,49 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w acetonitrylu (100 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano N-bromosukcynoimid (3,27 g, 18,36 mmola). Po 1 godzinie łaźnię z lodem usunięto i po dalszych 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonitrylem (20 ml). Osad zebrano przez odsączenie i otrzymano związek tytułowy w postaci białawej substancji stałej (6,94 g, 85%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,90 (pozorny dt, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464,0304 (wartość M+H obliczona dla C21H16BrF2NO4, 464,0301).
P r z y k ł a d 203
Kwas 4-[3-bromo-4-[(difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesowy
OH
PL 218 749 B1
Związek z przykładu 202 (7,43 g, 16,00 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (40 ml). Dodano trimetylosilanolan potasu (4,10 g, 32,00 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Tetrahydrofuran odparowano i dodano H2O (50 ml). Wodną mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem 1N roztworu HCl i osad zebrano przez odsączenie. Substancje stałe przemyto wrzącym metanolem i otrzymano białawą substancję stałą (5,05 g, 70%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (br s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (pozorny dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,23 (pozorny dt, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 1,97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450,0154 (wartość M+H obliczona dla C20H14BrF2NO4, 450, 0147).
P r z y k ł a d 204
4-(Benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-(trifluorometylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek wyjściowy (0,250 g, 0,591 mmola) rozpuszczono w 1-metylo-2-pirolidynonie (5,0 ml). Dodano sól sodową kwasu trifluorooctowego (0,322 g, 2,36 mmola), a następnie jodek miedzi(I) (0,225 g, 1,18 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 180°C przez 5 godzin, a następnie pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (50 ml) i solanką (50 ml), a następnie wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. W wyniku chromatografii (odwrócony układ faz, mieszanina acetonitryl/H2O) otrzymano białawą substancję stałą (0,050 g, 22%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,27 (m, 8H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
6,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,06 (s, 2H). ES-HRMS m/z 378,1097 (wartość M+H obliczona dla C20H15F4NO2, 378,1112).
P r z y k ł a d 205
Kwas 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesowy
Związek z przykładu 153 (50,0 g, 104,54 mmola) rozpuszczono w metanolu (500 ml) i dioksanie (100 ml). Dodano 1N-roztwór NaOH (130 ml, 130 mmoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 5,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono i heterogeniczną mieszaninę zakwaszono (pH 2) z użyciem 1N roztworu HCl. Osad zebrano przez odsączenie i otrzymano białą substancję stałą (49,2 g, >100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 2,2, 9,9 Hz, 1H), 7,18 (pozorny d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,32 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464,0327 (wartość M+H obliczona dla
C21H16BrF2NO4, 464,0304).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 206
3-Bromo-4-[(2,4-diflurobenzylo)oksy]-1-[4-(hydroksymetylo)benzylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
OH
Związek z przykładu 205 (40,0 g, 86,16 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w tetrahydrofuranie (300 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano powoli kompleks bora n-siarczek dimetylu (129,2 ml, 258,48 mmola, 2,0 M roztwór w tetrahydrofuranie). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej na noc. Mieszaninę ponownie ochłodzono w łaźni z lodem i reakcję przerwano przez dodanie małych kawałków lodu. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu dodano dodatkową ilość mieszaniny lód-woda. Kolbę wyposażono w aparaturę do destylacji i usunięto siarczek dimetylu. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano H2O (300 ml), octanu etylu (200 ml) i tetrahydrofuranu (300 ml). Wytrącony osad zebrano przez odsączenie i przesącz umieszczono w rozdzielaczu. Warstwę wodną dodatkowo wyekstrahowano octanem etylu (300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (300 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, po czym połączono z osadem i otrzymano białawą substancję stałą (37,8 g, 97%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,86 (pozorny dt, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 6,79 (pozorny dt, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450,0512 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF2NO3, 450,0511).
P r z y k ł a d 207
3-Bromo-4-[(2,4-diflurobenzylo)oksy]-1-[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)benzylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
OH
Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)benzylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek z przykładu 153 (2,00 g, 4,18 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w tetrahydrofuranie (20 ml) ochłodzono w łaźni suchy lód/aceton. Dodano powoli bromek metylomagnezowy (4,32 ml, 12,96 mmola, 3,0M roztwór w eterze dietylowym). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono w łaźni z lodem, po czym reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4CI (50 ml). Dodano H2O i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu z 10% metanolem) i otrzymano białawą piankę. Piankę rozpuszczono w acetonitrylu i ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano N-bromosukcynoimid (0,057 g, 0,320 mmola). Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto. Po 2,5 godzinie w temperaPL 218 749 B1 turze pokojowej mieszaninę reakcyjną zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu z 10% metanolem) otrzymano białą piankę.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,56 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 78,3 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (pozorny dt, J = 1,7, 8,4 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,31 (s, 2H),
5,18 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,52 (s, 6H). ES-HRMS m/z 478,0811 (wartość M+H obliczona dla
C23H22BrF2NO3, 478, 0824).
P r z y k ł a d 208
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{4-[(metyloamino)metylo]benzylo}pirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzaldehydu
Związek z przykładu 206 (1,30 g, 2,89 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (10 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano 1-tlenek 1-hydroksy-1,3-dihydro-3,3-bis(trifluorometylo)-1,2-benzodioksolu (0,580 g, 1,44 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano eter dietylowy i substancję stałą zebrano przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (1,14 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,93 (pozorny dt, J = 1,6, 8,3 Hz, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Etap 2. 3-Bromo-4-[(2,4-diflurobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{4-[(metyloamino)metylo]benzylo}pirydyn-2(1H)-on
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzaldehyd (etap 1) (1,53 g, 3,41 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (5,0 ml). Dodano metyloaminę (3,41 ml, 6,83 mmola, 2,0 M roztwór w tetrahydrofuranie), a następnie NaHB(OAc)3 (2,17 g, 10,23 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (8,0 ml) i kwasie octowym (2,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano 1N-roztwór NaOH (50 ml), a następnie wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Warstwy organiczne przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. W wyniku chromatografii (na krzemionce, octan etylu z 5% metanolowym roztworem amoniaku/heksany) otrzymano brunatną substancję stałą (0,810 g, 53%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (pozorny q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (pozorny dt, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,90-6,80 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0838 (wartość M+H obliczona dla C22H21BrF2N2O4, 463,0827).
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 209
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-1-(4-metoksybenzylo)-6-metylopirydyn-2-(1H)-on
O—
Etap 1. Wytwarzanie 1-(4-metoksybenzylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu HO
O—
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (4,60 g, 36,45 mmola) i 4-metoksybenzyloaminę (5,00 g, 36,45 mmola) w H2O (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 15 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Osad zebrano przez odsączenie przemywając H2O i otrzymano bladożółtą substancję stałą (8,00 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,2 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-[(2,4-diflurobenzylo)oksy]-1-(4-metoksybenzylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
1-(4-Metoksybenzylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (etap 1) (7,97 g, 32,49 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (60 ml). Dodano węglan potasu (4,94 g, 35,74 mmola), a następnie a-bromo-2,4-difluorotoluen (4,38 ml, 34,11 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym mieszaninę przesączono przez wkład Celite® przemywając acetonitrylem i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w H2O (150 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. W wyniku chromatografii (na krzemionce, heksany/octan etylu z 10% metanolem) otrzymano białawą substancję stałą (3,64 g, 30%).
1H NMR (300 MHz CDCl3) δ 7,42 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,96-6,84 (m 2H), 6,85 (pozorny d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 372,1412 (wartość M+H obliczona dla C21H19F2NO3, 372,141).
P r z y k ł a d 210
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(4-metoksybenzylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(4-metoksybenzylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek z przykładu 209 (0,200 g, 0,538 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w acetonitrylu (3 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano N-Bromosukcynoimid (0,101 g, 0,565 mmola). Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zatężono. W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksany/octan etylu) otrzymano białą substancję stałą (0,240 g, 99%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,59 (pozorny q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (pozorny dt, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,91-6,83 (m, 1H), 6,85 (pozorny d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,98 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450,0491 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF2NO3 450,0511).
P r z y k ł a d 211
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(4-hydroksybenzylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-diflurobenzylo)oksy]-1-(4-hydroksybenzylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek z przykładu 210 (0,235 g, 0,522 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (3 ml). Dodano azotan cerowo-amonowy (1,14 g, 2,09 mmola) rozpuszczony w H2O (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono dichlorometanem (25 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie przemyto H2O (10 ml). Fazę wodną ponownie wyekstrahowano dichlorometanem (20 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość przemyto gorącym octanem etylu i otrzymano białawą substancję stałą (0,134 g, 59%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,36 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 6,49 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 5,60 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). ES-HRMS m/z 436,0187 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF2NO3, 436,0354).
P r z y k ł a d 212
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{4-[(4-hydroksy-4-metylopiperydyn-1-ylo)karbonylo]benzylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie chlorowodorku 4-hydroksy-4-metylopiperydyny
100
PL 218 749 B1 tert-Butylo-4-okso-1-piperydynę (10,0 g, 50,19 mmola) rozpuszczoną w eterze dietylowym (100 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano bromek metylomagnezowy (18,40 ml, 55,21 mmola, 3,0M roztwór w eterze dietylowym). Po powolnym ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono w łaźni z lodem i reakcję przerwano przez dodanie nasyconego roztworu NH4CI (75 ml) . Dodano dodatkową ilość H2O i warstwę organiczną usunięto. Warstwę wodną dodatkowo wyekstrahowano eterem dietylowym (50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, mieszanina heksany/octan etylu) otrzymano klarowny olej. Otrzymany olej rozpuszczono w eterze dietylowym (10 ml) i podziałano mieszaniną 4N HCl/dioksan (32,61 ml, 130,43 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymano bladożółtą substancję stałą (5,05 g, >100%).
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{4-[(4-hydroksy-4-metylopiperydyn-1-ylo)-karbonylo]benzylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Kwas (0,300 g, 0,646 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w dichlorometanie (6,0 ml). Dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,044 g, 0,323 mmola), a następnie żelu krzemionkowego z 3-(1-cykloheksylokarbodiimido)propylowymi grupami funkcyjnymi (2,02 g, 1,29 mmola, obciążenie = 0,64 mmola/g), żelu krzemionkowego z 3-(1-morfolino)propylowymi grupami funkcyjnymi (1,84 g, 1,29 mmola, obciążenie = 0,7 mmola/g) i dichlorometanu (2 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 minut dodano chlorowodorek 4-hydroksy-4-metylopiperydyny (0,147 g, 0,969 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, dodając żelu krzemionkowego 3-funkcjonalizowanego dimetyloaminą (1,7 g, 2,58 mmola, obciążenie = 1,5 mmola/g), a następnie żelu krzemionkowego 3-funkcjonalizowanego izocyjanianem (1,3 g, 1,62 mmola, obciążenie = 1,22 mmola/g). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu z 10% metanolem) otrzymano białą piankę (0,200 g, 55%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (pozorny t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (pozorny dt, J = 2,0, 9,5 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,27 (br m, 1H), 3,41 (br m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (s, 1H), 1,60 (br m, 4H), 1,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 561, 1173 (wartość M+H obliczona dla C27H27BrF2N2O4, 561,1195).
P r z y k ł a d 213
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksypirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)benzamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą zasadniczo jak procedura z przykładu 212 z użyciem chlorowodorku 1-amino-2-metylo-2-propanolu jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (pozorny q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,98 (br s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,21 (s, 6H). ES-HRMS m/z 535,1012 (wartość M+H obliczona dla C25H25BrF2N2O4, 535,1039).
P r z y k ł a d 214
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{4-[(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)karbonylo]benzylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
101
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 212 z użyciem 4-hydroksypiperydyny jako związku wyjściowego.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,94 pozorny dt, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,84 (pozorny ddd, J = 2,6, 8,9, 10,3 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,96-3,90 (m, 1H), 3,60 (br s, 1H), 3,33 (br s, 1H), 3,13 (br s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,91 (br s, 3H), 1,77 (br s, 1H), 1,57 (br s, 1H), 1,44 (br s, 1H). ES-HRMS m/z 547,1006 (wartość M+H obliczona dla C26H25BrF2N2O4, 547,1039).
P r z y k ł a d 215
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksyetylo)benzamid
Wytwarzanie 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N(2-hydroksyetylo)benzamidu
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 205 (0,300 g, 0,646 mmola). Do naczynia reakcyjnego dodano podstawowy roztwór 1-hydroksybenzotriazolu w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml, 0,11 M roztwó r) , po czym około 1,10 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,8 mmola/g). Do naczynia reakcyjnego wprowadzono następnie dodatkową ilość N,N-dimetyloformamidu (2 ml). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością około 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie etanoloaminę (0,06 ml, 0,994 mmola) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono tetrahydrofuranem (20 ml) i podziałano około 2,0 g żywicy poliamidowej (2,63 mmola/g) i około 2,6 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,10 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 3 godziny. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkt w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych reakcji przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto dodatkowo tetrahydrofuranem (2 x 10 ml) i połączono z częściowo zatężonym przesączem. Otrzymany przesącz zatężono przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie jej ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel Reactor) i otrzymano białawą substancję stałą. (0,111 g, 34%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,45 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,27 (pozorny d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,20 (pozorny dt, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,83 (br s, 1H), 3,64-3,60 (m, 2H), 2,47-3,42 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). ES-HRMS m/z 507,0742 (wartość M+H obliczona dla C23H21BrF2N2O4, 507,0726).
102
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 216-231
Wytwarzanie związków 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylo-1-[4-(aminokarbonylo)benzylo]pirydyn-2(1H)-onu
Zastosowawszy sposób z przykładu 215 i zastępując odpowiednią aminę wytworzono związki z przykładów 216 - 231. W wyniku odbezpieczenia zabezpieczonych pochodnych z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związki w postaci chlorowodorków.
Nr związku R1 R2 Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Przykład 216 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 73 C25H24BrF2N3O4 532,1042 532,1024
Przykład 217 H CH2CH2NH2 49 CssHssB^NsOS 506,0885 506,0883
Przykład 218 H CH2CH2CH2-NH2 31 C24H24BrF2N3O3 520,1042 520,1042
Przykład 219 H OH 53 C21 HvBrF2N2O4 479,0413 479,0423
Przykład 220 H CH3 59 C22H19BrF2N2O4 477,0620 477,0605
Przykład. 221 CH3 CH3 51 C23H21 BrF2N2O3 491,0776 491,0794
Przykład 222 CH2CH2O- CH2CH2O- 61 C25H23BrF2N2O4 533,0882 533,0901
Przykład 223 CH2CH2OH CH2CH2OH- 69 C25H25BrF2N2O5 551,0988 551,0978
Przykład 224 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2- 66 C26H25BrF2N2O3 531,1084 531,1089
Przykład 225 H CH(CH3)2 50 C24H23BrF2N2O3 505,0933 505,0901
Przykład 226 CH2CH2- CH2CH2- 71 C25H23BrF2N2O3 517,0933 517,0908
Przykład 227 CH2CH2N(CH3)- CH2CH2N(CH3)- 83 C26H26BrF2N3O3 546,1198 546,1215
Przykład 228 H CH2CH2N(CH3)2 81 C25H26BrF2N3O3 534,1198 534,1197
Przykład 229 H CH2CH2OCH3 79 C24H23BrF2N2O4 521,0882 521,0861
Przykład 230 CH3 CH2CH2OH 36 C24H23BrF2N2O4 521,0882 521,0893
Przykład 231 CH3 CH2CH2OCH3 82 C25H25BrF2N2O4 535,1039 535,1028
P r z y k ł a d 232
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)benzamid
PL 218 749 B1
103
Wytwarzanie 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)benzamidu
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 203 (0,300 g, 0,666 mmola). Do naczynia reakcyjnego dodano podstawowy roztwór 1-hydroksybenzotriazolu w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml, 0,11 M), po czym około 1,13 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,8 mmola/g). Do naczynia reakcyjnego wprowadzono następnie dodatkową ilość N,N-dimetyloformamidu (2 ml). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością około 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie etanoloaminę (0,06 ml, 0,994 mmola) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie tetrahydrofuranem (20 ml) i podziałano około 2,0 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 2,7 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,10 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 3 godziny. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto dodatkowo tetrahydrofuranem (2 x 10 ml) i połączono z częściowo zatężonym przesączem. Otrzymany przesącz zatężono przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie jej ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel Reactor). W wyniku oczyszczenia metodą chromatografii (żel krzemionkowy) otrzymano białawą substancję stałą (0,155 g, 47%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,58 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,21 (pozorny dt, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H),
6,73 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,68 (pozorny t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0597 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF2N2O4, 493,0569).
P r z y k ł a d y 233 - 243
Zastosowawszy sposób z przykładu 232 i zastępując etanoloaminę odpowiednią aminą wytworzono związki z przykładów 233 - 243. W wyniku odbezpieczania zabezpieczonych związków pośrednich z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związki w postaci chlorowodorków.
Nr związku R1 R2 Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 233 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 40,3 C24H22BrF2N3O3 518,0885 518,0866
Przykład 234 H CH2CH2NH2 57,1 Cl^Bl^NsOs 492,0729 492,0748
Przykład 235 H CH2CH2CH2NH2 21,5 CssHssBl^NsOS 506,0885 506,0915
Przykład 236 H OH 33,9 C20H15BrF2N2O4 465,0256 465,0259
Przykład 237 H CH3 20,7 C21 HvBrF2N2O3 463,0463 463,0479
Przykład 238 CH3 CH3 22,3 C22H19BrF2N2O3 477,0620 477,0643
Przykład 239 CH2CH2O- CH2CH2O- 84,4 C24H21 BrF2N2O4 519,0726 519,0723
Przykład 240 CH2CH2OH CH2CH2OH 46,6 C24H23BrF2N2O5 537,0831 537,0854
Przykład 241 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2- 76,5 C25H23BrF2N2O3 517,0933 517,0892
Przykład 242 H CH(CH3)2 52,6 C23H21 BrF2N2O3 491,0776 491,0781
Przykład 243 CH2CH2- CH2CH2- 47,2 C24H21 BrF2N2O4 503,0776 503,0791
104
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 244
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzamid
NH2
O
Wytwarzan ie 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzamidu
Związek z przykładu 203 (0,500 g, 1,11 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (5,0 ml). Dodano 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,234 g, 1,33 mmola), a następnie 4-metylomorfoliny (0,366 ml, 3,33 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, po czym dodano NH4OH (2,5 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano H2O (25 ml) i tetrahydrofuran (25 ml). Warstwę wodną dodatkowo wyekstrahowano octanem etylu (25 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu (25 ml), 1N roztwoem HCl (25 ml), solanką (25 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano bladożółtą substancję stałą (0,500 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,22 (pozorny dt, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 1,97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 449,0281 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrF2N2O3, 449,0307).
P r z y k ł a d 245
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-[4-(morfolin-4-ylokarbonylo)fenylo]pirydyn-2(1H)-on
Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-3-bromo-1-[4-(morfolin-4-ylo-karbonylo)fenylo]pirydyn-2(1H)-onu
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 197 (0,100 g, 0,250 mmola) rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (2,0 ml). Do naczynia reakcyjnego dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,017 g, 0,125 mmola), po czym około 0,423 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,8 mmola/g). Do naczynia reakcyjnego wprowadzono następnie dodatkową ilość N,N-dimetyloformamidu (2 ml). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością około 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie morfolinę (0,033 g, 0,375 mmola) rozpuszczonej w N,N-dimetyloformamidzie (0,5 ml) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono N,N-dimetyloformamidem (2,0 ml) i dichlorometanem (4,0 ml) i podziałano około 0,770 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 1,0 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,10 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 3 godziny. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkt w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto dichlorometanem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie jej ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel Reactor) i otrzymano białawą substancję stałą (0,092 g, 79%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48-7,33 (m, 7H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,76-3,47 (br m, 8H). ES-HRMS m/z 469,0733 (wartość M+H obliczona dla C23H21BrN2O4, 469,0757).
PL 218 749 B1
105
P r z y k ł a d 246
Chlorowodorek 4-(benzyloksy)-3-bromo-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)fenylo]pirydyn-2(1H)-onu
Wytwarzanie chlorowodorku 4-(benzyloksy)-3-bromo-1-[4-(piperazyn-1-ylokarbonylo)fenylo]pirydyn-2(1H)-onu
Zastosowawszy sposób z przykładu 245 i zastępując N-tert-butylokarboksylan piperazyny (0,070 g, 0,375 mmola) morfoliną wytworzono związek tytułowy w postaci związku zabezpieczonego N-t-butoksykarbonylem. W wyniku odbezpieczania związku pośredniego zabezpieczonego N-t-butoksy-karbonylem z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związek tytułowy w postaci jego chlorowodorku (0,112 g, >100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (br s, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48-7,33 (m, 7H), 6,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,79-3,36 (br m, 4H), 3,30-3,14 (br s, 4H). ES-HRMS m/z 468, 0940 (wartość M+H obliczona dla C23H22BrN3O3, 468,0917).
P r z y k ł a d 247
4-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-hydroksybenzamid
Wytwarzanie 4-[4-(benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-hydroksybenzamidu
Zastosowawszy sposób z przykładu 245 i zastępując O-(tetrahydro-2H-piranyl-2-ylo)hydroksyloaminę (0,044 g, 0,375 mmola) morfoliną wytworzono związek tytułowy w postaci związku zabezpieczonego ugrupowaniem tetrahydropiranylu. W wyniku odbezpieczenia związku pośredniego zabezpieczonego ugrupowaniem tetrahydropiranylu z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związek tytułowy (0,056 g, >71%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 7H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H). ES-HRMS m/z 415,0278 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrN2O4, 415,0288).
P r z y k ł a d 248
4-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-okso-pirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesan metylu
Etap 1. Wytwarzanie 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
106
PL 218 749 B1
(5,00 g, 19,90 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 1,2-dichloroetanie (100 ml). Dodano kwas dichlorooctowy (0,082 ml, 0,995 mmola), a następnie N-chlorosukcynoimid (3,19 g, 23,88 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C przez 15,5 godziny. 1,2-Dichloroetan odparowano i pozostałe substancje stałe przemyto acetonitrylem, w wyniku czego otrzymano brunatną substancję stałą (4,97 g, 88%).
Etap 2. Wytwarzanie 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesanu metylu
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1 H)-on (etap 1) (4,97 g, 17,40 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w tetrahydrofuranie (50 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano 4-(bromometylo)benzoesan metylu (5,98 g, 26,10 mmola), a następnie wodorek sodu (0,835 g, 20,88 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym). Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto, a mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 19 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano nasycony roztwór NH4CI (50 ml). Dodano octan etylu i osad zebrano przez odsączenie.
Przesącz dodatkowo wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Otrzymaną substancję stałą połączono z osadem i przemyto gorącym octanem etylu i otrzymano białawą substancję stałą (5,24 g, 69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (pozorny dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). ES-HRMS m/z 434,0931 (wartość M+H obliczona dla C22H18BrF2NO4, 434,0965).
P r z y k ł a d 249
3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-okso-pirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-metylobenzamid
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 169 (0,300 g, 0,646 mmola). Dodano podstawowy roztwór 1-hydroksybenzotriazolu w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml, 0,11 M), a następnie około 1,10 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,8 mmola/g). Do naczynia reakcyjnego wprowadzono następnie dodatkową ilość N,N-dimetyloformamidu (2 ml). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano nastę pnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością około 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie N-metyloaminę (0,50 ml, 0,999 mmola) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbital n ej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie tetrahydrofuranem (35 ml) i podziałano około 2,0 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 2,6 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,50 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 4 godziny. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto tetrahydrofuranem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie jej ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel
PL 218 749 B1
107
Reactor). W wyniku chromatografii (C-18, mieszanina acetonitryl/H2O z 0,1% kwasu trifluorooctowego) otrzymano białą substancję stałą (0,178 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,65-7,53 (m, 3H), 7,37-7,28 (m, 2H), 6,97-6,82 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,19 (s, 3H), 2,96 (t, J = 4,83 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477,0635 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF2N2O3, 477,0620).
Wytwarzanie związków z przykładów 250 - 261
Zastosowawszy sposób z przykładu 249 i zastępując N-metyloaminę odpowiednią aminą wytworzono związki z przykładów 250 - 261. W wyniku odbezpieczania zabezpieczonych związków pośrednich z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związki w postaci chlorowodorków.
Nr związku R1 R2 Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 250 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 89 C25H24BrF2N3O4 532,1042 532,1067
Przykład 251 H CH2CH2NH2 75 C23H22BrF2N3O3 506,0885 506,0900
Przykład 252 H CH2CH2CH2NH2 84 C24H24BrF2N3O3 520,1042 520,1000
Przykład 253 H OH 45 C21 HvBrF2N2O4 479,0413 479,0394
Przykład 254 CH3 CH3 69 C23H21 BrF2N2O3 491,0776 491,0731
Przykład 255 H CH3 58 C22H19BrF2N2O3 479,0602 479,0598
Przykład 256 CH2CH2O CH2CH2O- 69 C25H23BrF2N2O4 533,0882 533,0857
Przykład 257 H CH2CH2OH 51 C23H21 BrF2N2O4 507,0726 507,0698
Przykład 258 CH2CH2OH CH2CH2OH 25 C25H25BrF2N2O5 551,0988 551,0972
Przykład 259 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2- 62 C25H25BrF2N2O3 531,1089 531,1088
Przykład 260 H CH(CH3)2 46 C24H23BrF2N2O3 505,0933 505,0918
Przykład 261 CH2CH2- CH2CH2- 60 C25H23BrF2N2O3 517,0933 517,0950
P r z y k ł a d 262
108
PL 218 749 B1
N-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-2-metoksyacetamid
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano kwas metoksyoctowy (0,09 g, 1,00 mmol). Do naczynia reakcyjnego dodano podstawowy roztwór 1-hydroksybenzotriazolu (3 ml, 0,16 M roztwór) i N-metylomorfoliny (3 ml, 0,43 M roztwór) w N,N-dimetyloformamidzie, a następnie około 0,97 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,38 mmola/g). Do naczynia reakcyjnego wprowadzono następnie dodatkową ilość N,N-dimetyloformamidu (3 ml). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością około 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie 1-[3-(aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (przykład 161) (0,30 g, 0,668 mmola), a następnie dodatkową ilość N,N-dimetyloformamidu (5,0 ml) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie tetrahydrofuranem (20 ml) i podziałano około 2,06 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 2,67 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,10 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 4 godziny. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto tetrahydrofuranem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie jej ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel Reactor) otrzymano brunatną substancję stałą (0,321 g, 89,4%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,33 (br s, 1H), 7,81 (pozorny q, J = 7,85 Hz, 1H), 7,40-7,23 (m, 5H), 7,09 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,45 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,44 (s, 3H). ES-HRMS m/z 521,0891 (wartość M+H obliczona dla C24H23BrF2N2O4, 521,0882).
Wytwarzanie związków z przykładów 263 - 265
Zastosowawszy sposób z przykładu 262 i zastępując kwas metoksyoctowy odpowiednim kwasem wytworzono związki z przykładów 263 - 265. W wyniku odbezpieczania zabezpieczonych związków pośrednich z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związki w postaci chlorowodorków.
Nr związku R Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Przykład 263 CH2NH2 46,1 C23H23BrF2N3O3 506,0885 506,0870
Przykład 264 CH2NHCOCH3 70,4 C25H24BrF2N3O4 548,0991 548,1007
Przykład 265 CH2OCOCH3 42,7 C23H21 BrF2N2O4 549,0831 549,0837
PL 218 749 B1
109
P r z y k ł a d 266
N-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-2-hydroksy-2-metylopropanoamid
1-[3-(Aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (przykład 161) (0,300 g, 0,668 mmola), kwas 1-hydroksyizomasłowy (0,215 g, 2,064 mmola), 1-hydroksybenzotriazol (0,112 g, 0,826 mmola) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,185 g, 0,963 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloacetamidzie (3 ml). Dodano N-metylomorfolinę (0,209 g, 2,064 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (50 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Połączone warstwy organiczne następnie przemyto 1N-roztworem HCl (25 ml), nasyconym roztworem Na2CO3 (25 ml), solanką (25 ml), wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (0,235 g, 64%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,25 (br s, 1H), 7,81 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,40-7,21 (m, 5H), 7,09 (d, J = 6,84 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,42 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,38 (s, 6H). ES-HRMS m/z 535,1024 (wartość M+H obliczona dla C25H25BrF2N2O4, 535,1039).
P r z y k ł a d 267
N-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-1-hydroksycyklopropanokarboksyamid
Zastosowawszy sposób z przykładu 266 i zastępując kwas 1-hydroksy-1-cyklopropanokarboksylowy kwasem 1-hydroksyizomasłowym wytworzono związek tytułowy (0,352 g, 96%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,46 (pozorny t, J = 6,24 Hz, 1H), 7,81 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,40-7,22 (m, 5H), 7,06 (d, J = 7,05 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,17-1,12 (m, 2H), 0,93 (pozorny q, J = 3,82 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 533,0861 (wartość M+H obliczona dla C25H23BrF2N2O4, 533,0882).
110
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 267
N'-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-N,N-dimetylomocznik
Etap 1: Wytwarzanie 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylokarbaminianu 4-nitrofenylu
1-[3-(Aminometylo)benzylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (przykład 161) (2,00 g, 4,45 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w dichlorometanie (15 ml). Dodano pirydynę (0,43 ml, 5,34 mmola). Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór podstawowy chloromrówczanu 4-nitrofenylu (10,0 ml, 0,50 M roztwór) w dichlorometanie. Po mieszaniu przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej ponownie wkroplono roztwór podstawowy chloromrówczanu 4-nitrofenylu (2,5 ml, 0,50 M roztwór) w dichlorometanie i mieszanie w temperaturze 40°C kontynuowano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą (1,11 g, 66%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (pozorny t, J = 6,10 Hz, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 7,62 (pozorny q, J = 7,88 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 7H), 6,98 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,25 (d, J = 6,18 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 614,0753 (wartość M+H obliczona dla C28H22BrF2N3O6, 614,0733).
Etap 2: Wytwarzanie N'-(3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-N,N-dimetylomocznika
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylokarbaminianu 4-nitrofenyl (z etapu 1) (0,350 g, 0,570 mmola) rozpuszczony w dichlorometanie (6,0 ml). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością około 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie podstawowy roztwór N,N-dimetyloaminy w tetrahydrofuranie (0,427 ml, 2,0 M roztwór) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (0,226 g, 63,3%).
PL 218 749 B1
111 1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,81 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,40-7,19 (m, 5H), 7,06 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 6,88 (pozorny t, J = 5,84 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,35 (d, J =
5,84 Hz, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,44 (s, 3H). ES-HRMS m/z 520,1065 (wartość M+H obliczona dla C24H24BrF2N3O3, 520,1042).
Wytwarzanie związków z przykładów 268 - 270
Zastosowawszy sposób z przykładu 267 i zastępując N,N-dimetyloaminę odpowiednią aminą wytworzono związki z przykładów 268 - 270. W wyniku odbezpieczania zabezpieczonych związków pośrednich z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związki w postaci chlorowodorków.
Nr związku R1 R2 Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ESHRMS m/z
Przykład 268 CH2CH2N- CH2CH2N- 66,6 C26H27BrF2N4O3 561,1307 561,1309
Przykład 269 H CH3 27,0 Cl^B^^Os 506,0885 506,0898
Przykład 270 CH2CH2O- CH2CH2O- 64,4 C26H27BrF2NaO4 562,1148 562,1137
P r z y k ł a d 271
Kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesowy Etap 1: Wytwarzanie 3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesanu metylu
3-Aminobenzoesan metylu (75,00 g, 496,13 mmola) i 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (62,57 g,
496,13 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 1,2-dichlorobenzenie (150 ml) i supensję ogrzewano w temperaturze 165°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano 0,54M roztworem K2CO3 (4 x 250 ml). Warstwy wodne zakwaszono (pH 2) z użyciem 4N roztworu HCl. Osad zebrano przez odsączenie i otrzymano żółto-pomarańczową substancję stałą (20,24 g, 16%). Otrzymany przesącz wyekstrahowano octanem etylu (3 x 1 l). Warstwy organiczne przemyto solanką (500 ml), wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną substancję
112
PL 218 749 B1 stałą przemyto gorącym H2O i otrzymano żółto-pomarańczową substancję stałą (3,84 g, 3%). Te dwie substancje stałe następnie połączono.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (dt, J = 1,31, 7,79 Hz, 1H), 7,69 (pozorny t, J = 1,78 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 1,07, 1,07, 7,85 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 0,87, 2,48 Hz, 1H), 5,55 (pozorny d, J = 0,94 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,80 (s, 3H). ES-HRMS m/z 260,0895 (wartość M+H obliczona dla C14H13NO4, 260,0917).
Etap 2: Wytwarzanie 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
3-(4-Hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesan metylu (z etapu 1) (24,00 g, 92,57 mmola) i K2CO3 (15,35 g, 111,08 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (220 ml). Dodano następnie bromek 2,4-difluorobenzylu (20,12 g, 97,20 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (1 litr) i osad zebrano przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (4,08 g, 11%). Otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany) i otrzymano białawą substancję stałą (11,88 g, 33%). Te dwie substancje stałe następnie połączono.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,11 (dt, J = 1,41, 7,79 Hz, 1H), 7,87 (pozorny t, J = 1,78 Hz, 1H), 7,58 (pozorny t, J = 7,69 Hz, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 6,94-6,84 (m, 2H), 5,97 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 5,90 (ddd, J = 0,94, 1,74, 1,74 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). ES-HRMS m/z 386,1179 (wartość M+H obliczona dla C21H17F2NO4, 386,1198).
Etap 3: Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
3-[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (z etapu 2) (15,85 g, 41,130 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w acetonitrylu (165 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano N-bromosukcynoimid (7,687 g, 43,186 mmola) i łaźnię z lodem usunięto. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (17,63 g, 92%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (dt, J = 1,41, 7,85 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,81 Hz, 1H), 7,67-7,41 (m, 3H), 7,05-6,88 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 2,01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 464, 0286 (wartość M+H obliczona dla C21H16BrF2NO4, 464,0304).
Etap 4: Wytwarzanie związku tytułowego
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (z etapu 3) (10,0 g, 21,539 mmola) rozpuszczono w metanolu (36 ml) i w tetrahydrofuranie (14 ml). Dodano 4N roztwór NaOH (13,5 ml, 53,847 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono (pH 2) z użyciem 4N roztworu HCl. Osad zebrano przez odsączenie i otrzymano białawą substancję stałą (7,83 g, 81%).
PL 218 749 B1
113 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (dt, J = 1,41, 7,65 Hz, 1H), 7,76 (pozorny t, J = 1,78 Hz, 1H), 7,76-7,15 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,92 (s, 3H). ES-HRMS m/z 450,0134 (wartość M+H obliczona dla C20H14BrF2NO4, 450,0147).
P r z y k ł a d 272
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan etylu Zastosowawszy sposób z przykładu 271 i zastępując 3-aminobenzoesan etylu 3-aminobenzoesanem metylu wytworzono związek tytułowy (2,66 g, 79%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,13 (dt, J = 1,41, 7,85 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,88 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,36 (pozorny dq, J = 1,07, 7,85 Hz, 1H), 6,96 (pozorny dt, J = 2,55, 8,35 Hz, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,42-4,30 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,12 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 478,0482 (wartość M+H obliczona dla C22H18BrF2NO4, 478,0460).
P r z y k ł a d 273
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-metylobenzamid
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 271 (0,300 g, 0,666 mmola). Do naczynia reakcyjnego dodano podstawowy roztwór 1-hydroksybenzotriazolu w N,N-dimetyloformamidzie (3 ml, 0,11 M roztwór), po czym około 0,97 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,38 mmola/g). Do naczynia reakcyjnego wprowadzono następnie dodatkową ilość N,N-dimetyloformamidu (2 ml). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością około 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie N-metyloaminę w tetrahydrofuranie (0,50 ml, 0,999 mmola) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono tetrahydrofuranem (30 ml) i podziałano około 2,0 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 3,6 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,10 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 4 godziny. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto tetrahydrofuranem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie jej ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel Reactor) i otrzymano białawą substancję stałą (0,189 g, 61%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,56 (br d, J = 4,16 Hz, 1H), 8,05-7,76 (m, 3H), 7,66 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,56-7,19 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0476 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2N2O3, 463,0463).
114
PL 218 749 B1
Wytwarzanie związków z przykładu 274 - 289
Zastosowawszy sposób z przykładu 273 i zastępując N-metyloaminę odpowiednią aminą wytworzono związki z przykładów 274 - 289. W wyniku odbezpieczania zabezpieczonych związków pośrednich z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie otrzymano związki w postaci ich chlorowodorków.
Nr związku R1 R2 Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Przykład 274 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 92,8 C24H22BrF2N3O3 518,0885 518,0865
Przykład 275 H CH2CH2NH2 95,7 C22H20BrF2N3O3 492,0729 492,0711
Przykład 276 H CH2CH2CH2NH2 97,8 C23H22BrF2N3O3 506,0885 506,0889
Przykład 277 H OH 91,0 C20H15BrF2N2O4 465,0256 465,0278
Przykład 278 CH3 CH3 67,7 C22H19BrF2N2O3 477,0620 477,0626
Przykład 279 CH2CH2O- CH2CH2O- 86,7 C24H21 BrF2N2O4 519,0726 519,0696
Przykład 280 H CH2CH2OH 78,3 C22H19BrF2N2O4 493,0569 493,0575
Przykład 281 CH2CH2CH2- CH2CH2CH2- 87,9 C25H23BrF2N2O3 517,0933 517,0918
Przykład 282 H CH(CH3)2 80,6 C23H21 BrF2N2O3 491,0776 491,0797
Przykład 283 CH2CH2- CH2CH2- 87,9 C24H21 BrF2N2O4 503,0776 503,0732
Przykład 284 CH2CH2N4CH3)- CH2CH2N(CH3)- 75,8 C25H24BrF2N3O3 532,1042 532,1038
Przykład 285 H CH2CH2N(CH3)2 86,1 C24H24BrF2N3O3 520,1042 520,1030
Przykład 286 H CH2CH2OCH3 90,2 C23H21 BrF2N2O4 507,0726 507,0680
Przykład 287 CH3 CH2CH2N(CH3)2 60,0 C25H26BrF2N3O3 534,1198 534,1155
Przykład 288 CH3 CH2CH2OH 81,6 C23H21 BrF2N2O4 507,0726 507,0694
Przykład 289 CH3 CH2CH2OCH3 94,4 C24H23BrF2N2O4 521,0882 521,0862
P r z y k ł a d 290
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzamid Związek z przykładu 271 (2,00 g, 4,44 mmola) i 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,94 g,
5,33 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (20 ml). Dodano 4-metylomorfolinę (1,5 ml, 13,32 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej.
PL 218 749 B1
115
Dodano NH4OH (10 ml, 148,00 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano H2O (50 ml) i tetrahydrofuran (50 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (75 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem Na2CO3 (50 ml), 1N-roztworem HCl (50 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym i otrzymano białą substancję stałą (1,86 g, 93%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,20 (br s, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,79 (pozorny q, J = 7,83 Hz, 1H), 7,66 (pozorny t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,36-7,19 (m,
2H), 6,74 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,04 (s, 3H). ES-HRMS m/z 449,0307 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrF2N2O3, 449,0307).
P r z y k ł a d 291
Kwas 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesowy Etap 1: Wytwarzanie 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
Produkt z etapu 2, przykład 271 (4,54 g, 11,78 mmola) i N-chlorosukcynoimid (1,65 g, 12,37 mmola) przeprowadzono w stan suspensji dichlorometanie (12 ml). Dodano kwas dichlorooctowy (0,10 ml, 1,22 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 40°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i otrzymano osad. Osad zebrano przez odsączenie i przemyto dichlorometanem (3 x 10 ml), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (1,75 g, 35%). Przesącz zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (1,29 g, 26%). Te dwie substancje stałe następnie połączono.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,12 (dt, J = 1,38, 7,83 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 1,74 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,37 (dq, J = 0,92, 7,92 Hz, 2H), 6,95 (pozorny dt, J = 2,55, 8,32 Hz, 1H), 6,89-6,83 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420,0783 (wartość M+H obliczona dla C21H16ClF2NO4, 420,0809).
Etap 2: 3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (z etapu 1) (2, 90 g, 6,91 mmola) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i w tetrahydrofuranie (12 ml). Dodano 4N roztwór NaOH (4,3 ml, 17,27 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono (pH 2) z użyciem 4N roztworu HCl. Osad zebrano przez odsączenie i otrzymano białawą substancję stałą (2,36 g, 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (dt, J = 1,41, 7,65 Hz, 1H), 7,76 (pozorny t, J = 1,68 Hz, 1H), 7,69-7,53 (m, 3H), 7,36-7,14 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,93 (s, 3H). ES-HRMS m/z 406,0662 (wartość M+H obliczona dla C20H14CIF2NO4, 406,0652).
116
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 292
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[3-(hydroksymetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek wyjściowy (0,550 g, 1,540 mmola) i N-chlorosukcynoimid (0,214 g, 1,602 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w dichlorometanie (15 ml). Dodano kwas dichlorooctowy (0,01 ml, 0,154 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i utworzył się osad. Osad zebrano przez odsączenie i przemyto dichlorometanem (3 x 10 ml), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,286 g, 47%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 (pozorny q, J = 7,35 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,00 (br s, 1H), 6,85 (pozorny dt, J = 2,37, 6,24 Hz, 1H), 6,82-6,67 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,48 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 1,81 (pozorny d, J = 0,40 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 392,0885 (wartość M+H obliczona dla C20H16ClF2NO3, 392,0860).
P r z y k ł a d 293
1-[3-(Aminometylo)fenylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1: Wytwarzanie 1-[3-(chlorometylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
2,4,6-Trichloro-[1,3,5]-triazynę (3,09 g, 16,78 mola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (45 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodano dichlorometan (90 ml). Dodano alkohol (5,72 g, 15,99 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (200 ml) i fazę organiczną przemyto H2O (200 ml), nasyconym roztworem Na2CO3 (200 ml), 1N roztworem HCl (200 ml) i solanką (200 ml). Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano pomarańczową substancję stałą (5,95 g, 99%).
Etap 2: Wytwarzanie 1-[3-(aminometylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
PL 218 749 B1
117
1-[3-(Chlorometylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on z etapu 1 (1,00 g, 2,66 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w metanolu (5 ml). Suspensję następnie doprowadzono do -78°C i w ciągu 10 minut przez mieszaninę reakcyjną przepuszczono NH3. Mieszaninę reakcyjną następnie pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość roztworzono w CH2CI2 i przesączono w celu usunięcia nadmiaru soli. Przesącz zatężono i otrzymano brunatną substancję stałą (0,94 g, 99%).
Etap 3: Wytwarzanie związku tytułowego
1-[3-(Aminometylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on z etapu 3 (3,89 g, 10,93 mmola) przeprowadzony w stan suspensji w acetonitrylu (42 ml) ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano N-bromosukcynoimid (2,04 g, 11,47 mmola) i łaźnię z lodem usunięto. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonitrylem (100 ml) i powstały osad zebrano przez odsączenie i przemyto acetonitrylem (3 x 30 ml), w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (2,74 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67-7,59 (m, 3H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,04 (pozorny t, J = 8,72 Hz, 2H), 7,05-6,88 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 2,01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435,0538 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrF2N2O2, 435,0514).
P r z y k ł a d 294
N-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}metanosulfonoamid
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 293 (0,200 g, 0,459 mmola) i N,N-dimetyloformamid (4 ml). Do naczynia reakcyjnego dodano podstawowy roztwór 4-metylomorfoliny w N,N-dimetyloformamidzie (1,8 ml, 1,0 M roztwór) i równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie podstawowy roztwór chlorku metanosulfonylu w N,N-dimetyloformamidzie (4,50 ml, 0,15 M roztwór) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono dichlorometanem (4 ml) i podziałano około 2,1 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 0,8 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,7 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej kontynuowano przez noc. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto dichlorometanem (2 x 5 ml). Przesącz odparowano przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEMLab Parallel Reactor) i otrzymano żółtą substancję stałą (0,190 g, 81%).
118
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (pozorny q, J = 7,00 Hz, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,16 (dt, J = 1,94, 7,25 Hz, 1H, 7,04 (pozorny t, J = 8,59 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 513,0313 (wartość M+H obliczona dla C21H19BrF2N2O4S, 513,0290).
Wytwarzanie związków z przykładów 295 - 296
Zastosowawszy sposób z przykładu 294 i zastępując chlorek metanosulfonylu odpowiednim chlorkiem kwasowym wytworzono związki z przykładów 295 - 296.
Nr związku R Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Związek 295 CH3 78,0 C22H19BrF2N2O3 477,0620 477,0640
Związek 296 OCH3 84,0 C22H19BrF2N2O4 493,0569 493,0591
P r z y k ł a d 297
N-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}-2-metoksyacetamid
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano około 2,87 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (0,96 mmola/g), a następnie podstawowy roztwór kwasu metoksyoctowego (8,0 ml, 0,10 M roztwór) w N,N-dimetyloacetamidzie. Do naczynia reakcyjnego dodano podstawowy roztwór 1-hydroksybenzotriazolu w N,N-dimetyloacetamidzie (3,0 ml, 0,10 M roztwór) i N-metylomorfoliny (6,0 ml, 0,10 M roztwór) w 1,2-dichloroetanie. Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie podstawowy roztwór związku z przykładu 293 w N,N-dimetyloacetamidzie (5,0 ml, 0,10 M roztwór) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono 1,2-dichloro-etanem (10 ml) i podziałano około 1,70 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 0,84 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,50 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej kontynuowano z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto N,N-dimetyloacetamidem (2 x 5 ml). Przesącz odparowano przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel Reactor) i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (0,081 g, 28%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,59 (q, J = 7,65 Hz, 1H), 7,46 (pozorny t, J = 7,55 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,00 (t, J = 8,56 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,88
PL 218 749 B1
119 (s, 2H), 3,35 (pozorny d, J = 0,80 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 507,0699 (wartość M+H obliczona dla C23H21BrF2N2O4, 507,0726).
Wytwarzanie związków z przykładów 298 - 300
Zastosowawszy sposób i zastępując kwas metoksyoctowy odpowiednim kwasem wytworzono związki z przykładów 298 - 300. W wyniku odbezpieczania zabezpieczonych związków pośrednich z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie lub 1M roztworu K2CO3 w metanolu otrzymano związki w postaci chlorowodorków.
Nr związku R Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Przykład 298 CH2OCOCH3 35,5 C24H21 BrF2N2O5 535,0675 535,0686
Przykład 299 CH2NH2 32,6 C22H20BrF2N3O3 492,0729 492,0744
Przykład 300 CH2OH 33,4 C22^gBrF2N2O4 493,0569 493,0578
P r z y k ł a d 301
N-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}-N,N-dimetylomocznik
Etap 1: Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-12H)-ylo]benzylokarbaminianu 4-nitrofenylu
1-[3-(Aminometylo)fenylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (1,08 g,
2,48 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w dichlorometanie (7,5 ml). Dodano pirydynę (0,222 ml, 2,74 mmola). Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokojowej wkroplono roztwór podstawowy
120
PL 218 749 B1 chloromrówczanu 4-nitrofenylu (5,0 ml, 0,50 M roztwór) w dichlorometanie. Po mieszaniu przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej ponownie wkroplono roztwór podstawowy chloromrówczanu 4-nitrofenylu (2,5 ml, 0,50 M roztwór) w dichlorometanie i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą (0,85 g, 57%).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylokarbaminian 4-nitrofenylu (z etapu 1) (0,150 g, 0,250 mmola) i dichlorometan (2,5 ml). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie podstawowy roztwór N,N-dimetyloaminy w tetrahydorfuranie (0,15 ml, 2,0 M) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (0,065 g, 51%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,58 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 7,42 (pozorny t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,37 (pozorny d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (pozorny dt, J = 1,58, 5,37 Hz, 1H), 6,96 (pozorny dt, J = 2,55, 8,39 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,95 (pozorny t, J = 5,57 Hz, 1H), 4,42 (pozorny dddd, J = 5,10, 5,71, 10,20, 15,17 Hz, 2H), 2,90 (s, 6H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 506,0848 (wartość M+H obliczona dla C23H22BrF2N3O3, 506,0885).
Wytwarzanie związków z przykładów 302 - 303
Zastosowawszy sposób z przykładu 301 i zastępując N,N-dimetyloaminę odpowiednią aminą wytworzono związki z przykładów 302 - 303.
Nr związku R1 R2 Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Przykład 302 H CH3 52,3 C22H20BrF2N3O3 492,0729 492,0737
Przykład 303 CH2CH2O- CH2CH2O- 50,7 C25H24BrF2N3O4 548,0991 548,0962
P r z y k ł a d 304
N-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}mocznik
Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 293 (0,200 g, 0,459 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Do naczynia reakcyjnego dodano
PL 218 749 B1
121 podstawowy roztwór 4-metylomorfoliny w tetrahydrofuranie (1,8 ml, 1,0 M roztwór) i równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie podstawowy roztwór izocyjanianu trimetylosililu w tetrahydrofuranie (4,0 ml, 0,2 M roztwór) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono tetrahydrofuranem (4,0 ml) i otrzymany osad zebrano przez odsączenie. Substancję stałą następnie przemyto tetrahydrofuranem (3 x 5 ml) i otrzymano białą substancję stałą (0,214 g, 97%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,72 (pozorny q, J = 7,83 Hz, 1H), 7,55 (pozorny t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 5,65 (pozorny t, J = 0,80 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,05 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478,0594 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF2N3O3, 478,0572).
P r z y k ł a d 305
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{3-[(dimetyloamino)metylo]fenylo}-6-metylopirydyn-2(1 H)-on Etap 1: Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{3-[(dimetyloamino)metylo]fenylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
1-[3-(Chlorometylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 1 syntezy z przykładu 293) (0,500 g, 1,330 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w podstawowym roztworze N,N-dimetyloaminy w metanolu (2,0 ml, 2,0M roztwór) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozdzielono pomiędzy H2O (25 ml) i octan etylu (25 ml). Warstwę wodną dodatkowo wyekstrahowano octanem etylu (2 x 30 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką (30 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (0,508 g, 99%).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-1-{3-[(dimetyloamino)metylo]fenylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on z etapu 1 (0,200 g, 0,521 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (2,5 ml) i ochłodzono w łaźni z lodem. Dodano N-bromosukcynoimid (0,097 g, 0,547 mmola) i łaźnię z lodem usunięto. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonitrylem (100 ml). Powstały osad zebrano przez odsączenie i przemyto go acetonitrylem (3 x 15 ml), w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą (0,160 g, 66%). W wyniku chromatografii (C-18, mieszanina acetonitryl/H2O z 0,1% kwasu trifluorooctowego) a następnie chromatografii na żelu krzemionkowym, octan etylu z 10% metanolem/heksany) otrzymano białawą substancję stałą (0,024 g, 10%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,68 (pozorny q, J = 7,85 Hz, 1H), 7,58 (pozorny t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,50 (pozorny d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,25-7,05 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,61 (pozorny q, J = 12,08 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,08 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0782 (wartość M+H obliczona dla C22H21BrF2N2O2, 463,0827).
122
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 306
N-{4-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}acetamid
Chlorowodorek 1-[4-(aminometylo)fenylo]-4-(benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-onu (0,150 g, 0,389 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (3,5 ml). Dodano podstawowy roztwór 4-metylomorfoliny w N,N-dimetyloformamidzie (1,5 ml, 1,0M roztwór) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie podstawowy roztwór chlorku acetylu w N,N-dimetyloformamidzie (3,0 ml, 0,2 M roztwór) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono dichlorometanem (4 ml) i podziałano około 1,8 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 0,8 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,7 mmola/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej kontynuowano z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez noc. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne dodatkowo przemyto dichlorometanem (3 x 5 ml) i połączono z częściowo zatężonym przesączem. Otrzymany przesącz zatężono przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel Reactor) i otrzymano białawą substancję stałą (0,083 g, 50%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,48-7,29 (m, 9H), 6,55 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 1,98 (s, 3H). ES-HRMS m/z 427,0625 (wartość M+H obliczona dla C21H19BrN2O3, 427,0652).
P r z y k ł a d 307
N-{4-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}-2-hydroksyacetamid Do naczynia reakcyjnego (probówka do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano około
1,95 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (0,96 mmola/g), a następnie podstawowy roztwór kwasu glikolowego (5,8 ml, 0,10 M roztwór) w N,N-dimetyloacetamidzie. Do naczynia reakcyjnego dodano podstawowy roztwór 1-hydroksybenzotriazolu w N,N-dimetyloacetamidzie (0,4 ml, 0,10 M roztwór) i N-metylomorfoliny w 1,2-dichloroetanie (3,9 ml, 0,10 M roztwór). Równocześnie przygotowane naczynia reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do naczynia reakcyjnego dodano następnie podstawowy roztwór chlorowodorku 1-[4-(aminometylo)fenylo]-4-(benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-onu w N,N-dimetyloacetamidzie (0,05 M, 7,8 ml) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono 1,2-dichloroetanem (8 ml) i podziałano około 1,17 g żywicy poliaminowej (2,63 mmola/g) i około 0,58 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,50 mmola/g)
PL 218 749 B1
123 i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 4 godziny. Naczynie reakcyjne następnie otworzono i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez odsączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto N,N-dimetyloacetamidem (2 x 5 ml) i połączono z częściowo zatężonym przesączem. Przesącz zatężono przez przedmuchanie N2 przez fiolkę w trakcie ogrzewania (60°C) w bloku reakcyjnym (KEM-Lab Parallel Reactor) i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (0,081 g, 21%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55-7,30 (m, 10H), 6,51 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,08 (s, 2H). ES-HRMS m/z 443,0605 (wartość M+H obliczona dla C21H19BrN2O4, 443,0601).
P r z y k ł a d 308
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2-morfolin-4-yloetylo)pirydyn-2(1H)-on
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (0,100 g, 0,303 mmola), węglan cezu (0,296 g, 0,909 mmola) i 4-(2-chloroetylo)morfolinę (0,059 g, 0,394 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Dodano H2O (25 ml) i otrzymany osad zebrano przez odsączenie. Substancję stałą poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem) i otrzymano białawą substancję stałą (0,040 g, 30%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 6,93 (pozorny t, J = 8,39 Hz, 1H), 6,84 (pozorny t, J = 9,40 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,16 (pozorny t, J = 6,78 Hz, 2H), 3,68 (s, 4H), 2,65 (pozorny t, J = 6,38 Hz, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,43 (s, 3H). ES-HRMS m/z 443, 0743 (wartość M+H obliczona dla C19H21BrF2N2O3, 443,0776).
P r z y k ł a d 309
3-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]propanian etylu
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (0,50 g, 1,78 mmola) i fluorek cezu (0,0027 g, 0,178 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (10 ml), po czym wkroplono roztwór ortokrzemianu tetraetylu (0,37 g, 1,78 mmola) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokojowej wkroplono akrylan etylu (0,23 g, 2,32 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład Celite®. Przesącz zatężono i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,62 g, 92%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 5H), 6,03 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,98 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,98 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,18 Hz, 3H). ES-HRMS m/z 380,0523 (wartość M+H obliczona dla C17H18BrNO4, 380,0492).
124
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 310
3-[4-(Benzyloksy)-3-bromo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]propanian metylu
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (5,00 g, 17,85 mmola) i fluorek cezu (0,27 g, 1,78 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (50 ml), po czym wkroplono roztwór ortokrzemianu tetrametylu (2,70 g, 17,85 mmola) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokojowej wkroplono akrylan metylu (2,00 g, 23,20 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład Celite®. Przesącz zatężono i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksany), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (6,10 g, 93%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 5H), 6,04 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,17 (t, J = 5,91 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,85 (t, J = 5,91 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 366,0350 (wartość M+H obliczona dla C16H16BrNO4, 366, 0335).
P r z y k ł a d 311
N-[3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]-2,6-difluorobenzamid Etap 1: Wytwarzanie 3,4-dibromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Trifluorometanosulfonian 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu (2,00 g, 4,65 minola), KBr (5,53 g, 46,49 mmola) i eter 18-koronowy-6 (0,10 g, 0,38 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloacetamidzie (26 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymaną pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i octan etylu (3 x 50 ml). Połączone warstwy orgaPL 218 749 B1
125 niczne przemyto H2O (2 x 30 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4, zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksan), w wyniku czego otrzymano brązową substancję stałą (0,850 g, 51%).
Etap 2: Wytwarzanie 4-azydo-3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Azydek sodu (1,08 g, 16,62 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) i dodano podstawowy roztwór 3,4-dibromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu (z etapu 1) w N,N-dimetyloformamidzie (33,0 ml, 0,33 M roztwór) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Dodano lodowatą wodę (30 ml) i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto H2O (3 x 50 ml), solanką (2 x 25 ml), wysuszono nad MgSO4, zatężono i poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu z 10% metanolem/heksan), w wyniku czego otrzymano białawą substancję stałą (3,50 g, 98%).
Etap 3: Wytwarzanie chlorowodorku 4-amino-3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
4-Azydo-3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-on (z etapu 2) (4,00 g, 12,38 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w octanie etylu (300 ml) i dodano Fe (2,07 g, 37,14 mmola). Dodano podstawowy roztwór NH4CI w H2O (300 ml, 0,2 M roztwór) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład Celite® i zatężono. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w octanie etylu (150 ml) i przemyto wodą (3 x 50 ml), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,38-7,29 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 7,39 Hz 1H), 5,09 (s, 2H). ES-HRMS m/z 297,0023 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrF2N2O2, 297,0033).
Etap 4: Wytwarzanie związku tytułowego
4-Amino-3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-on (z etapu 3) (0,30 g, 1,01 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,002 g, 0,01 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu (5 ml), po czym wkroplono roztwór trietyloaminy (0,2 ml, 1,41 mmola). Tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym ochłodzono do temperatury 0°C. Wkroplono chlorek 2,6-difluorobenzoilu (0,37 g, 2,12 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 1N roztwór NaOH (10 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml) i warstwę organiczną przemyto 1N roztworem NaOH (2 x 25 ml), H2O (aż do obojętnego pH), solanką (50 ml), wysuszono nad MgSO4, zatężono i poddano chromatografii (na C-18, mieszanina acetonitryl/H2O z 0,1% kwasu trifluorooctowego), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,19 g, 43%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,42 (br s, 1H), 7,67 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,49 (pozorny tt, J = 6,31, 8,60 Hz, 1H), 7,33-28 (m, 2H), 7,10-6,97 (m, 5H), 5,17 (s, 2H). ES-HRMS m/z 437, 0083 (wartość M+H obliczona dla C19H12BrF3N2O2, 437,0107).
126
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 312
3-Bromo-1-(4-bromo-2,6-difluorofenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1: Wytwarzanie 1-(4-bromo-2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
W 250 ml, 3-szyjnej, okrągłodennej kolbie wyposażonej w sondę regulatora temperatury J-Kem, aparat Deana-Starka i płaszcz grzejny, 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (30,0 g, 238 mmola) i 4-bromo2,6-difluoroanilinę (49,5 g, 238 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 50 ml 1,2-dichlorobenzenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 165°C przez 15 minut, w trakcie ogrzewania zbierając wodę i pewną ilość 1,2-dichlorobenzenu z użyciem aparatu Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do około 80°C. Kolbę umieszczono w łaźni z lodem i dodano około 25 ml toluenu i całość mieszano. Po około 10 minutach utworzył się osad. Osad przesączono i przemyto trzykrotnie toluenem, trzykrotnie gorącą wodą w celu usunięcia nadmiaru pironu i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brunatną substancję stałą (22,1 g, 29%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (br s, 1H), 7,71 (d, J = 6,98 Hz, 2H), 5,97 (t, J = 0,88 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H). LC/MS, tr = 1,96 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut, przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 316 (M+H). ES-HRMS m/z 315,9779 (wartość M+H obliczona dla C12H8BrF2NO2, 315,9779).
Etap 2: Wytwarzanie 1-(4-bromo-2,6-difluorofenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
1-(4-Bromo-2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 1) (5,0 g, 15,8 mmola) mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej z bromkiem 2,4-difluorobenzylu (2,23 ml, 17,4 mmola) i K2CO3 (3,27 g, 23,7 mmola) w 50 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną szybko wlano do 900 ml zimnej wody. Otrzymany osad przesączono i przemyto wodą i heksanem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym Biotage z użyciem mieszaniny 20% octan etylu/heksany i otrzymano beżową substancję stałą (4,32 g, 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (pozorny q, J = 6,31 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,33, 1,74 Hz, 2H), 6,91 (dt, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 2,56, 0,94 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,98 (s, 3H). LC/MS, tr = 3,04 minuty 10 (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut, przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 442 (M+H). ES-HRMS m/z 442,0057 (wartość M+H obliczona dla C19H12BrF4NO2, 442,0060).
Etap 3: Wytwarzanie związku tytułowego
1-(4-Bromo-2,6-difluorofenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 2) (500 mg, 1,13 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej z N-bromosukcynoimidem (221 mg, 1,24 mmola) w 5 ml CH2CI2 przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotaPL 218 749 B1
127 cyjnej i otrzymaną substancję stałą przemyto czterokrotnie acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (478 mg, 92%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,62 (pozorny q, J = 6,64 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 7,01 (pozorny t, J = 8,36 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 9,46, 2,21 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,10 (s, 3H);
LC/MS, tr = 3,17 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 520 (M+H). ES-HRMS m/z 521, 9134 (wartość M+H obliczona dla
C19H11Br2F4NO2, 521,9146).
P r z y k ł a d 313
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 313, z użyciem 2,4,6-trifluoroaniliny zamiast 4-bromo-2,6-difluoroaniliny.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,62 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 7,01 (pozorny dt, J = 8,26, 2,01 Hz, 1H), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,19 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,11 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,81 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS 10 m/z 460 (M+H). ES-HRMS m/z 459, 9954 (wartość M+H obliczona dla C19H11BrF5NO2, 459,9966).
P r z y k ł a d 314
3- Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on
4- [(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on (350 mg, 0,92 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z N-chlorosukcynoimidem (147 mg, 1,1 mmola) i kwasem dichlorooctowym (0,038 ml, 0,46 mmola) w 5 ml CH2CI2 przez noc.
Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymaną substancję stałą przemyto czterokrotnie acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (217 mg, 57%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,60 (pozorny q, J = 7,75 Hz, 1H), 7,00 (pozorny dt, J = 8,23, 2,05 Hz, 1H), 6,93-6,86 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,12 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,78 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 416 (M+H). ES-HRMS m/z 416, 0472 (wartość M+H obliczona dla C19H11ClF5NO2, 416,0471).
P r z y k ł a d 315
128
PL 218 749 B1
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1: Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-onu
W 350 ml szczelnie zamkniętym szklanym naczyniu ciśnieniowym 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on (9,0 g, 23,6 mmola) ogrzewano w temperaturze 135°C przez noc z SeO2 (13,1 g, 118 mmola) w 75 ml 1,4-dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i umieszczono na wkładzie z żelu krzemionkowym i przemyto 5% metanolem w CH2CI2. Przesącz odparowano i otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym i rozpuszczono w gorącym octanie etylu. Nierozpuszczalne sole Se odsączono i warstwę organiczną odparowano. Wyodrębniono 7,01 g (17,6 mmola) mieszaniny aldehydu i żądanego alkoholu w stosunku 3:1. Mieszaninę mieszano z NaBH4 (802 mg, 21,2 mmola) w 30 ml metanolu w tempeaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano i użyto CH2CI2 oraz acetonitrylu dla rozpuszczenia większości substancji stałej. Pozostałą nierozpuszczoną substancję stałą odsączono. Warstwę organiczną przemyto trzykrotnie NH4CI, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną substancję stałą przemyto trzykrotnie eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano jasnopomarańczową substancję stałą (4,35 g, 46%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,68 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,47 (pozorny t, J = 8,57 Hz, 2H), 7,35 (dt, J = 9,87, 2,42 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 10 8,31, 1,71 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 5,67 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,98 (s, 2H); LC/MS, tr = 2,31 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 398 (M+H).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on (z etapu 1) (2,1 g, 5,28 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej z N-bromosukcynoimidem (1,13 g, 6,34 mmola) w 5 ml CH2CI2 przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymaną substancję stałą przemyto czterokrotnie acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (1,35 g, 54%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,69 (pozorny q, J = 6,65 Hz, 1H), 7,20 (pozorny t, J = 8,36 Hz, 2H), 7,09 (pozorny t, J = 8,46 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,21 (s, 2H); LC/MS, tr = 2,48 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 476 (M+H). ES-HRMS m/z 475,9907 (wartość M+H obliczona dla C19H11BrF5NO3, 475, 9915).
P r z y k ł a d 316
3- Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on
4- [(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on (2,1 g, 5,28 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z N-chlorosukcynoimidem (846 mg, 6,34 mmola) i kwasem dichlorooctowym (0,87 ml, 10,56 mmola) w 5 ml CH2CI2 przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymany olej roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Tę substancję stałą przemyto czteroPL 218 749 B1
129 krotnie acetonitrylem. Chromatografię prowadzono z użyciem żelu krzemionkowego Biotage z elucją mieszaniną 60% octan etylu/heksany. Odzysk z kolumny był niezadowalający i białą substancję stałą (109 mg, 5%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,67 (pozorny q, J = 7,85 Hz, 1H), 7,24-7,06 (m, 4H), 6,90 (s,
2H), 5,45 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); LC/MS, tr = 2,71 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5minut, przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 432 (M+H). ES-HRMS m/z 432,0413 (wartość M+H obliczona dla C19H21CIF5NO3, 432,0420).
P r z y k ł a d 317
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1: Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on (870 mg, 2,28 mmola) ogrzewano w temperaturze 100°C z K2CO3 (630 mg, 4,56 mmola) w 5 ml morfoliny przez 36 godzin. Do 200 ml zimnej wody dodano mieszaninę reakcyjną i otrzymaną substancję stałą przemyto wodą i mieszaniną eter dietylowy/heksany (50:50) i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano beżową substancję stałą (738 mg, 72%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,41 (pozorny q, J = 7,70 Hz, 1H), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,49 (d, J = 10,47 Hz, 2H), 5,96 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,83 (t, J = 4,83 Hz, 4H), 3,19 (t, J = 4,84 Hz, 4H), 1,99 (s, 3H); LC/MS, tr = 3,09 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 449 (M+H). ES-HR/MS m/z 449,1485 (wartość M+H obliczona dla C23H20F4N2O3, 449,1483).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-morfolin-4-ylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 1) (500 mg, 1,12 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej z N-bromosukcynoimidem (236 mg, 1,33 mmola) w 5 ml CH2CI2 przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymany olej roztarto z eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Tę substancję stałą przemyto czterokrotnie acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (171 mg, 29%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (pozorny q, J = 7,74 Hz, 1H), 6,96 (pozorny t, J = 8,39 Hz, 1H), 6,86 (dt, J = 9,46, 2,28 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 10,74 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,84 (t, J = 4,84 Hz, 4H), 3,20 (t, J = 4,83 Hz, 4H), 2,07 (s, 3H); LC/MS, tr = 3,18 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 527 (M+H). ES-HRMS m/z 527,0570 (wartość M+H obliczona dla C23H19BrF4N2O3, 527,0588).
130
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 318
O
Br
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 317, z użyciem 1 -metylopiperazyny zamiast morfoliny.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,57 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 6,96 (dt, J = 8,19, 1,88 Hz, 1H), 6,86 (pozorny dt, J = 9,44, 2,48 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 10,61 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,72 (br s, 4H), 3,51 (d, J = 11,27 Hz, 2H), 3,07 (br s, 2H), 2,85 (d, J = 4,29 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,50 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 540 (M+H). ES-HRMS m/z 540,0930 (wartość M+H obliczona dla C24H22BrF4N3O2, 540,0904).
P r z y k ła d 320
3- Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
4- [(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-1-[2,6-difluoro-4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (1,3 g, 2,82 mmola) mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z N-chlorosukcynoimidem (451 mg, 3,38 mmola) i kwasem dichlorooctowym (0,17 ml, 1,41 mmola) w 6 ml CH2CI2 przez noc. LC-MS wykazała 33% konwersję. Dodano więcej N-chlorosukcynoimidu (271 mg, 2,23 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymany olej roztarto z octanem etylu, w wyniku czego otrzymano substancję stałą. Tę substancję stałą przemyto czterokrotnie octanem etylu i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (606 mg, 43%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (br q, J = 7,74 Hz, 1H), 7,33 (br t, J = 9,00 Hz, 1H), 7,16 (br t, J = 7,65 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 11,81 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,61 (brm, 4H), 3,25 (br m, 4H), 3,21 (br s, 3H), 2,04 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,45 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 496 (M+H). ES-HRMS m/z 496,1400 (wartość M+H obliczona dla C24H22CIF4N3O2, 496,1409).
PL 218 749 B1
131
P r z y k ł a d 321
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[4-(dimetyloamino)-2,6-difluorofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak opisano w przykładzie 317, z użyciem dimetyloaminy zamiast morfoliny.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (q, J = 7,74 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 8,32, 1,61 Hz, 1H), 6,85 (pozorny dt, J = 9,54, 2,41 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 11,01 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); LC/MS, tr = 3,35 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485,0447 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF4N2O2, 485,0482).
P r z y k ł a d 322
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{2,6-difluoro-4-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]fenylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 317, z użyciem 2-(metyloamino)etanolu zamiast morfoliny.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,58 (q, J = 7,74 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 8,24, 1,66 Hz, 1H), 6,85 (pozorny dt, J = 9, 49, 2, 37 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 11,01 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,77 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,78 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,96 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515,0576 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF4N2O3, 515,0588).
P r z y k ł a d 323
3-Bromo-1-(3,5-dibromo-2,6-difluoro-4-hydroksyfenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
132
PL 218 749 B1
Etap 1: Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-hydroksyfenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on (z powyższego etapu 2) (10,0 g, 26,2 mmola) ogrzewano w temperaturze 45°C z KOSiMe3 (10,08 g, 78,6 mmola) w 50 ml tetrahydrofuranu przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml octanu etylu i przemyto 1N roztworem HCl i wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano pomarańczową substancję stałą. Tę substancję stałą mieszano w gorącej mieszaninie 60% octan etylu/heksany i przesączono, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (3,79 g, 38%). Stwierdzono, że przesącz zawiera mieszaninę żądanego produktu i podstawionego w pozycji orto regioizomeru.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (pozorny q, J = 7,70 Hz, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 6,34 (d, J = 9,40 Hz, 2H), 6,05 (pozorny s, 2H), 5,06 (s, 2H), 2,01 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,80 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 380 (M+H). ES-HRMS m/z 380,0926 (wartość M+H obliczona dla C19H13F4NO3, 380,0904).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-hydroksyfenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 1) (3,73 g, 8,14 mmola) mieszano jako suspensję w temperaturze pokojowej z N-bromo-sukcynoimidem (1,52 g, 8,55 mmola) w 30 ml CH2CI2 przez noc. LC-MS wykazała 60% związku wyjściowego. Substancję stałą odsączono, rozpuszczono w 30 ml mieszaniny CH2Cl2/N,N-dimetylo-formamid i mieszano z jeszcze dodatkową ilością N-bromosukcynoimidu (0,76 g, 4,28 mmola) przez noc. LC-MS wykazała tri-bromowany produkt jako główny produkt. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano n-butanolem. Połączone warstwy organiczne odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (873 mg, 17%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,67 (pozorny q, J = 7,80 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 4,86, 2,11 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,48, 1,84 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,08 (s, 3H); LC/MS, tr = 3,26 minuty (5 do
95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 616 (M+H). ES-HRMS m/z 615,8234 (wartość M+H obliczona dla C19H10Br3F4NO3, 615,8200).
P r z y k ł a d 324
2-{4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorofenoksy}acetamid
Etap 1: Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-hydroksyfenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
PL 218 749 B1
133
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2,4,6-trifluorofenylo)pirydyn-2(1H)-on (powyżej) (7,5 g, 16,3 mmola) ogrzewano w 45°C z KOSiMe3 (10,08 g, 78,6 mmola) w 50 ml tetrahyd rofuranu przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml octanu etylu i przemyto 1N roztworem HCl i wodą, wysuszono nad MgSO4 i odparowano, w wyniku czego otrzymano czarny olej. Olej ten rozpuszczono w octanie etylu. Po odstaniu wytrącił się osad, który przesączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (2,80 g, 37%). Stwierdzono, że przesącz zawierał żądany produkt i podstawiony w pozycji orto regioizomer.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 8,77, 2,19 Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (d, J = 9,66 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,92 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 458 (M+H). ES-HRMS m/z 457,9995 (wartość M+H obliczona dla C19H12BrF4NO3, 458,0009).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-hydroksyfenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 1) (500 mg, 1,09 mmola) mieszano intensywnie z 2-bromoacetamidem (196 mg, 1,43 mmola) i K2CO3 (282 mg, 2,05 mmola) w 5 ml N,N-dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną szybko wlano do zimnej wody i otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto wodą, acetonitrylem i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (289 mg, 51%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,33 (dt, J = 10,07, 2,15 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,53, 1,88 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,54 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,70 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 515 (M+H). ES-HRMS m/z 515,0245 (wartość M+H obliczona dla C21H15BrF4N2O4, 515,0224).
P r z y k ł a d 325
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[2,6-difluoro-4-(2-hydroksyetoksy)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 324.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 10,04, 2,19 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,68, 1,84 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,67 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,92 (t, J = 4,86 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 4,77 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,83 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,81 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 502 (M+H). ES-HRMS m/z 502,0291 (wartość M+H obliczona dla
C21H16BrF4NO4, 502,0272).
134
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 326
3-Bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-4-{[4-fluoro-2-(hydroksymetylo)benzylo]oksy}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1: Wytwarzanie 1-(2,6-difluorofenylo)-4-{[4-fluoro-2-(hydroksymetylo)benzylo]oksy}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
1-(2,6-Difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (etap 1) (3,0 g, 12,65 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano trifenylofosfinę (3,98 g, 15,18 mmola) i azodikarboksylan dietylu (2,39 ml, 15,18 mmola) i mieszano przez 10 minut. Dodano 1,2-bis(hydroksymetylo)-4-fluorobenzen (2,57 g, 16,44 mmola) i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. LC-MS wykazała tylko 1 produkt, a nie jak oczekiwano mieszaninę regioizomerów. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Zastosowano kolumnę z żelem krzemionkowym Biotage z elucją mieszaniną 60% octan etylu/heksany jako eluent. Otrzymano żądany produkt, zasadniczo zanieczyszczony. Zastosowano jeszcze jedną kolumnę z żelem krzemionkowym Biotage z użyciem mieszaniny 30% octan etylu/heksany i otrzymano czysty produkt. Otrzymany olej roztarto z eterem dietylowym i otrzymano białą substancję stałą (720 mg, 15%).
1H NMR (300 MHz, CDCla) δ 7,51-7,39 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 9,62, 2,51 Hz, 1H), 7,13-7,01 (m, 3H), 6,03 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,81 (br s, 1H), 2,02 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,37 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 376 (M+H). ES-HRMS m/z 376,1181 (wartość M+H obliczona dla C20H16F3NO3, 376,1155). Izomer pozycyjny zidentyfikowano metodą dwuwymiarowego HMBC NMR z wykorzystaniem sprzęgania wiązania H z C 2- i 3-.
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
-(2,6-Difluorofenylo)-4-{[4-fluoro-2-(hydroksymetylo)benzylo]oksy}-6-metylopirydyn-2(1 H)-on (z etapu 1) (350 mg, 0,93 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej z N-bromosukcynoimidem (199 mg, 1,12 mmola) w 1,5 ml CH2CI2 przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymaną substancję stałą przemyto czterokrotnie acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (197 mg, 47%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,53-7,43 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9,46, 2,62 Hz, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,28 (br s, 1H), 2,10 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,38 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454,0247 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrF3NO3, 454,0260).
P r z y k ł a d 327
PL 218 749 B1
135
3-Chloro-1 -(2,6-difluorofenylo)-4-{[4-fluoro-2-(hydroksymetylo)benzylo]oksy}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
-(2,6-Difluorofenylo)-4-{[4-fluoro-2-(hydroksymetylo)benzylo]oksy}-6-metylopirydyn-2(1 H)-on (z powyższego etapu 1) (275 mg, 0,73 mmola) mieszano w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z N-chlorosukcynoimidem (117 mg, 0,88 mmola) i kwasem dichlorooctowym (0,03 ml, 0,36 mmola) w 1,5 ml CH2CI2 przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymaną substancję stałą przemyto czterokrotnie octanem etylu i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (65,5 mg, 22%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,52-7,43 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 9,38, 2,52 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 2,29 (br s, 1H), 2,11 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,32 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 410 (M+H). ES-HRMS m/z 410,0755 (wartość M+H obliczona dla C20H15CIF3NO3 410,0765).
P r z y k ł a d 328
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylo-N-(2-morfolin-4-yloetylo)benzamid
Etap 1: Wytwarzanie 3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-2-metylobenzoesanu metylu
W 500 ml, 3-szyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w sondę regulatora temperatury J-Kem, aparat Deana-Starka i płaszcz grzejny 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (72,6 g, 576 mmola) i 3-amino-2-metylobenzoesan metylu (100 g, 605 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 75 ml 1,2-dichlorobenzenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 165°C przez 15 minut, w trakcie zbierając wodę i pewną ilość 1,2-dichlorobenzenu z użyciem aparatu Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury około 80°C. Kolbę umieszczono w łaźni z lodem i dodano około 300 ml toluenu i całość mieszano. Po około 30 minutach wytrącił się osad. Osad ten przesączono i przemyto trzykrotnie toluenem, trzykrotnie gorącą wodą w celu usunięcia nadmiaru pironu i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brunatną substancję stałą (44,6 g, wydajność: 28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (br s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,72, 1,28 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,78, 1,34 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 2,41, 0,69 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,73 (s, 3H); LC/MS, tr = 1,85 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 274 (M+H). ES-HRMS m/z 274,1078 (wartość M+H obliczona dla C15H15NO4, 274,1074).
Etap 2: Wytwarzanie 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesanu metylu
3-(4-Hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-2-metylobenzoesan metylu (z etapu 1) (42,0 g, 154 mmola) mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej z bromkiem 2,4-difluorobenzylu (19,7 ml,
136
PL 218 749 B1
154 mmole) i K2CO3 (31,8 g, 231 mmoli) w 250 ml N,N-dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną wlano do 1 litra zimnej wody. Roztwór wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Produkt użyto w następnym etapie jako surowy olej (60,4 g, 85%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (dd, J = 7,85, 1,28 Hz, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,27-7, 23 (m, 1H), 6,94-6,84 (m, 2H), 5,98 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 2,69, 0,81 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,96 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 400 (M+H). ES-HRMS m/z 400,1341 (wartość
M+H obliczona dla C22H19F2NO4, 400,1355).
Etap 3: Wytwarzanie kwasu 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowego
3-[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesan metylu (z etapu 2) (60,0 mg, 150 mmoli) mieszano z 2,5N roztworem NaOH (120 ml, 300 mmoli) w 375 ml tetrahydrofuranu i 75 ml wody w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem 1N roztworu HCl, dodano 350 ml wody i roztwór wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto octanem etylu i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (33,8 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,98 (dd, J = 7,92, 1,20 Hz, 1H), 7,43 (pozorny q, J = 7,70 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,81, 1,21 Hz, 1H), 6,92-6,84 (m, 2H), 6,17 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 6,00 (dd, J = 2,55, 0,81 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,84 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,61 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 386 (M+H). ES-HRMS m/z 386,1228 (wartość M+H obliczona dla C21H17F2NO4, 5 386,1198).
Etap 4: Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowego
Kwas 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowy (z etapu 3) (23,0 g, 59,7 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej z N-bromosukcynoimidem (12,74 g, 71,6 mmola) w 120 ml CH2CI2 przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymaną substancję stałą mieszano w acetonitrylu przez 1 godzinę, przemyto 7-krotnie acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (19,14 g, 69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (dd, J = 7,52, 1,61 Hz, 1H), 7,67 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 9,87, 2,54 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,50, 1,67 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H),
5,32 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,86 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,69 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464,0284 (wartość M+H obliczona dla C21H16BrF2NO4, 464,0304).
Etap 5: Wytwarzanie związku tytułowego
Kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowy (z powyższego etapu 4) (500 mg, 1,08 mmola) rozpuszczono w 5 ml CH2CI2. Dodano 4-(2-aminoetylo)morfolinę (170 μ!, 1,29 mmola), a następnie kolejno EDCI (247 mg, 1,29 mmola),
1-hydroksybenzotriazol (174 mg, 1,29 mmola) i trietyloaminę (301 2,16 mmola). Mieszaninę reakPL 218 749 B1
137 cyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano przez dodanie NH4CI i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymany olej roztarto z mieszaniną eter dietylowy/heksan i otrzymano substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (472 mg, 76%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,65, 1,01 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7,65, 0,81 Hz, 1H), 7,01 (dt, J = 8,26, 1,61 Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 9,42, 2,32 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 5,04 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5 30 (s, 2H), 3,73 (t, J = 4,53 Hz, 4H), 3,68-3,47 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,94 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 4,33 Hz, 4H) 2,15 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,27 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 576 (M+H). ES-HRMS m/z 576,1313 (wartość M+H obliczona dla C27H28BrF2N3O4, 576,1304).
P r z y k ł a d y 329-337
Poniższe przykłady wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurą podaną w przykładzie 328:
Nr przykładu R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Przykład 329 -NHCH2CH2OCH3 C24^2BrF2^O4 521,0882 521,0906
Przykład 330 -N(CH3)2 C23H20BrF2N2O3 491,0776 491,0752
Przykład 331 -NHCH2CH2OH C23H20BrF2N2O4 507,0726 507,0689
Przykład 332 -NHCH3 C22H18BrF2N2O3 477,0620 477,0585
Przykład 333 -N(CH3)CH2CH2OH C24^2BrF2^O4 521,0882 521,0890
Przykład 334 4-metylopiperazyn-1 -yl C26H25BrF2N3O3 546,1198 546,1187
Przykład 335 morfolin-4-yl C25H22BrF2N2O4 533,0882 533,0856
Przykład 336 -N(CH3)CH2CH2OCH3 C25H24BrF2N2O4 535,1039 535,1055
Przykład 337 -NH2 C21H16BrF2N2O3 463,0463 463,0492
Dane NMR dla związków z przykładów 329 - 337
Nr przykładu Dane NMR
Przykład 329 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,65, 1,08 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,78, 0,94 Hz, 1H), 6,96 (pozorny dt, J = 7,92, 2,27 Hz, 1H), 6,87 (dt, J = 9,46, 2,55 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 3H), 3,35 (d, J = 3,09 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,93 (s, 3H)
Przykład 330 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,66, 1,21 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,65, 1,08 Hz, 1H), 6,96 (pozorny dt, J = 8,52, 2,02 Hz, 1H), 6,87 (dt, J = 9,46, 2,55 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H)
Przykład 331 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (pozorny q, J = 7,74 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,71 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6,85 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,87 (dt, J = 9,47, 2,41 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,71 (t, J = 4,97 Hz, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,95 (s, 3H)
Przykład 332 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,59 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,66, 0,94 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,79, 0,94 Hz, 1H), 6,96 (pozorny dt, J = 8,26, 1,61 Hz, 1H), 6,87 (dt, J = 9,44, 2,49 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 2,96 (d, J = 4,83 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,93 (s, 3H)
138
PL 218 749 B1 ciąg dalszy
Przykład 333 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,44 - 7,20 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,83 (br s, 1H), 3,65 (br s, 2H), 3,45 - 3,33 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,93 (d, J = 3,42 Hz, 3H), 1,85 (d, J = 8,06 Hz, 3H)
Przykład 334 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 9,87, 2,55 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,79 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,41, 1,97 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,29 (br s, 1H), 3,09 (br s, 2H), 2,34 (t, J = 4,57 Hz, 2H), 2,20 (br s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,88 (d, J = 8,86 Hz, 3H), 1,80 (d, J = 4,83 Hz, 3H)
Przykład 335 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,64 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,66 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,00 (dt, J = 8,76, 2,21 Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 9,47, 2,42 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,80 - 3,77 (m, 3H), 3,59 (br s, 2H), 3,29 (t, J = 4,43 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H)
Przykład 336 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,65 (pozorny q, J = 7,79 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,66, 1,21 Hz, 1H), 7,00 (dt, J = 9,06, 1,51 Hz, 1H), 6,92 (dt, J = 9,42, 2,52 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,69 (t, J = 5,04 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,26 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H)
Przykład 337 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (br s, 1H), 7,73 (pozorny q, J = 7,85 Hz, 1H), 7,53 7,20 (m, 5H), 6,74 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,92 (s, 3H)
P r z y k ł a d 338
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[3-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowy (z powyższego etapu 4) (2,0 g, 4,31 mmola) ochłodzono do 0°C w 10 ml tetrahydrofuranu.
Dodano 19,5 ml 1M roztworu BH<THF w tetrahydrofuranie i całość mieszano przez noc, pozwalając by mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową. Mieszaninę reakcyjną ponownie ochłodzono do 0°C i dodano kawałki lodu w celu przerwania reakcji. Zawiesinę wyekstrahowano trzykrotnie mieszaniną octan etylu/tetrahydrofuran. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (1,73 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 10,74, 2,42 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,46, 1,88 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,38 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,29 (d, J = 9,40 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), LC/MS, tr = 2,64 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 450 (M+H). ES-HRMS m/z 450,0480 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF2NO3, 450,0511).
P r z y k ł a d 339
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-(2-metoksyetylo)-2-metylobenzamid
PL 218 749 B1
139
Etap 1: Wytwarzanie kwasu 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowego
Kwas 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowy (powyższy etap 3) (10,0 g, 25,9 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z N-chlorosukcynoimidem (4,15 g, 31,1 mmola) i kwasem dichlorooctowym (1,06 ml, 12,9 mmola) w 50 ml CH2CI2 przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano z użyciem wyparki rotacyjnej i otrzymaną substancję stałą mieszano w acetonitrylu przez 30 minut, przemyto czterokrotnie acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (8,3 g, 78%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (dd, J = 7,15, 1,92 Hz, 1H), 7,72 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,52-7,35 (m, 3H), 7,22 (dt, J = 8,47, 2,01 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,64 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 420 (M+H). ES-HRMS m/z 420,0806 (wartość M+H obliczona dla
C21H16ClF2NO4, 420,0809).
Etap 5: Wytwarzanie związku tytułowego
W 5 ml CH2CI2 rozpuszczono kwas 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowy (z powyższego etapu 1) (500 mg, 1,19 mmola). Dodano
2-metoksyetyloaminę (129 μ!, 1,49 mmola), a następnie kolejno EDCI (286 mg, 1,49 mmola), 1-hydroksybenzotriazol (202 mg, 1,49 mmola) i trietyloaminę (332 μ!, 2,38 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano przez dodanie NH4CI i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (401 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,56 (pozorny q, J = 7,74 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,98 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,72 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 8,23, 1,66 Hz, 1H), 6,87 (dt, 25 J = 9,51, 2,46 Hz, 1H), 6,35 (br s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,72-3,63 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,56 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 477 (M+H). ES-HRMS m/z 477,1363 (wartość M+H obliczona dla C24H23CIF2N2O4, 477,1387).
P r z y k ł a d 340
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,2-dimetylobenzamid Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 337, z użyciem metyloaminy jako aminy. Produkt otrzymano z 73% wydajnością.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (pozorny d, J = 4,64 Hz, 1H), 7,72 (pozorny q, J = 7,92
Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 8,54, 1,61 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,79 (d, J = 4,43 Hz, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,46 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C) ES-MS m/z 433 (M+H). ES-HRMS m/z 433,1163 (wartość M+H obliczona dla C22H19ClF2N2O3, 433,1125).
140
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 341
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)-2-metylobenzamid
Wytworzono związek tytułowy zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej, z użyciem etanoloaminy jako aminy. Produkt otrzymano z 65% wydajnością.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (t, J = 5,51 Hz, 1H), 7,67 (pozorny q, J = 7,88 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,39, 1,66 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,34 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 463 (M+H). ES-HRMS m/z 463,1220 (wartość M+H obliczona dla C23H21ClF2N2O4, 463,1231).
P r z y k ł a d 342
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzamid
Kwas 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-metylobenzoesowy (powyższy etap 1) (500 mg, 1,19 mmola) mieszano z 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyną (251 mg, 1,43 mmola) i N-metylomorfoliną (392 μ!, 3,57 mmola) w 5 ml tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano 2,5 ml NH4OH i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono tetrahydrofuranem i octanem etylu, po czym wyekstrahowano. Połączone warstwy organiczne przemyto NaHCO3, 1N roztworem HCl i solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano. Otrzymaną substancję stałą wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (313 mg, 63%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (br s, 1H), 7,66 (q, J = 7,83 Hz, 1H), 7,48-7,30 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,44 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 419 (M+H). ES-HRMS m/z 419,0963 (wartość M+H obliczona dla C21H17CIF2N2O3, 419,0969).
P r z y k ł a d 343
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzonitryl Etap 1: Wytwarzanie 1-tlenku 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyny
PL 218 749 B1
141
Alkohol 2,4-difluorobenzylowy (100 g, 0,694 mola) i N-tlenek 4-nitropirydyny (98 g, 0,700 mola) połączono z 250 g Cs2CO3 (1,1 równ.) w 2,5 litra bezwodnego dimetyloformamidu i całość ogrzewano w 80°C w trakcie mieszania. Przebieg reakcji śledzono metodą 19F-NMR (surowa mieszanina reakcyjna z użyciem wzorca zewnętrznego D2O) i po 40 godzinach stwierdzono jej zajście. Mieszaninę przesączono na gorąco i produkt wykrystalizował po ochłodzeniu. Zebrano 90,21 g (55%) białej płatkowatej substancji przez odsączenie i przemyto eterem dietylowym. Roztwór macierzysty rozcieńczono z użyciem 2,5 litra eteru dietylowego i przechowywano w zamrażalce przez noc, w wyniku czego otrzymano drugi rzut w ilości 68,76 g (41%, łączna wydajność 96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (m, 2H), 7,61 (kwartet, J = 8,45 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 10,37 Hz, 1H), 7,12, (t, J = 8,45 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,06 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,43 (kwintet, J = 7,78 Hz, 1F), -113,82 (kwartet, J = 9,55 Hz, 1F). LC/MS tr = 3,90 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 238 (M+H).
Etap 2: Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu (7)
W 250 ml, okragłodennej kolbie z mieszadłem z górnym napędem połączono 1-tlenek 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyny (z etapu 1) (30,0 g, 0,127 mola), bezwodny octan potasu (25 g, 0,25 mola), bezwodnik octowy (25 g, 0,25 mola) i 10 ml kwasu octowego i mieszaninę ogrzewano w 130°C przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, substancje stałe rozpuszczono w 95 ml acetonitrylu, 5 ml wody, przesączono przez węgiel drzewny i wylano do 600 ml lodu w trakcie mieszania. Mieszaninę pozostawiono do odstania przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zebrano przez odsączenie 9,62 g (30%) produktu w postaci brązowej substancji stałej (adekwatny do użycia w następnym etapie bez oczyszczania).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,59 (kwartet, J = 9,91 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 10,36 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 5,83 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,57 (kwintet, J = 7,66 Hz, 1F) -113,88 (kwartet, J = 8,93 Hz, 1F). LC/MS tr = 4,29 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C) ES-MS m/z 238 (M+H).
Etap 3: Wytwarzanie 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on (z etapu 2) (8,60 g, 36,3 mmola) mieszano w 150 ml dimetyloformamidu i na mieszaninę podziałano N-chlorosukcynoimidem (5,4 g, 39,9 mmola). Po 15 godzinach osad zebrano przez odsączenie (5,11 g, 52%) i otrzymano lśniącą białą substancję stałą. Roztwór macierzysty rozcieńczono 500 ml eteru dietylowego i otrzymano 2,47 g (25%) produktu w drugim rzucie.
142
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,60 (kwartet, J = 6,34 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 10,08, 2,21 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 8,65, 1,79 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,58 (kwintet, J = 7,75 Hz, 1F), -113,68 (kwartet, J = 8,68 Hz, 1F). LC/MS tr = 4,47 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 254 nm, w 50°C) ES-MS m/z 272, 274 3:1 (M+H).
Etap 4: Wytwarzanie związku tytułowego
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on (z etapu 3) (3,25 g, 11,9 mmola) połączono z Cs2CO3 (3,93 g, 12,1 mmola) w 50 ml dimetyloformamidu i całość ogrzewano w temperaturze 70°C w trakcie mieszania w atmosferze azotu. Dodano 3,4,5-trifluorobenzonitryl (1,83 g, 11,9 mmola). Po 4 godzinach mieszaninę przesączono, zatężono pod próżnią, przemyto trzykrotnie gorącym cykloheksanem, rozpuszczono w tetrahydrofuranie, podziałano MgSO4 i węglem drzewnym i przesączono. W wyniku odparowania roztworu otrzymano drobną białą substancję stałą (3,99 g, 82%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J = 7,59 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,65 (kwartet, J = 6,77, 1H), 7,34 (dt, J = 9,81, 2,71 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,59, 2,50 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,17 (kwintet, J = 8,97 Hz, 1F), -113,51 (kwartet, J = 9,53 Hz, 1F), -116,32 (d, J = 7,69 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,51 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 409 (M+H). ES-HRMS m/z 409, 0351 (wartość M+H obliczona dla C19H10ClF4N2O2, 409,0361).
P r z y k ł a d 344
Chlorowodorek 1-[4-(aminometylo)-2,6-difluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu
Etap 1: Wytwarzanie 4-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylokarbaminianu tert-butylu
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzonitryl (2,84 g, 6,95 mmola), diwęglan di-t-butylu (3,18 g, 14,6 mmola) i chlorek niklu(II) (0,90 g, 6,95 mmola) połączono z 40 ml metanolu i 40 ml tetrahydrofuranu i całość ochłodzono do temperatury 0°C w trakcie mieszania w łaźni z lodem. Dodano borowodorek sodu (1,33 g, 35,2 mmola) w małych porcjach w ciągu 10 minut kontrolując pienienie się i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Wymagana była dodatkowa ilość borowodorku sodu (0,50 g, 13,2 mmola) w celu zajścia reakcji do końca (LC). Po zajściu reakcji do końca zaobserwowano zmianę barwy z żółtego na czarny. Mieszaninę przesączono przez złoże węgla drzewnego na warstwie bezwodnego MgSO4 i odparowano do sucha. Nadmiar di-węglanu di-t-butylu i produkt uboczny t-butanol usunięto na drodze wielokrotnego ogrzewania z wodą do 80°C pod próżnią i otrzymano produkt w postaci drobnego białego proszku (3,11 g, 87%).
PL 218 749 B1
143 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,65 (kwartet, J = 6,73 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 6,73 Hz, 1H), 7,34, (dt, J = 10,05, 2,51 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,18 (d, J = 5,68 Hz, 2H), 1,34 (s, 9H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,26 (kwintet, J = 6,91 Hz, 1F), -113,53 (kwartet, J = 7,73 Hz, 1F), -120,32(d, J = 8,91 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,90 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 513 (M+H). ES-HRMS m/z 513,1164 (wartość M+H obliczona dla C24H22CIF4N2O4, 513,1199).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylokarbaminian tert-butylu (z etapu 3) (1,39 g, 2,71 mmola) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i podziałano 4 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Roztwór odparowano i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano drobną białą substancję stałą (1,20 g, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (m, 2H), 7,86 (d, J = 7,57 Hz, 1H), 7,65 (kwartet, J = 7,62, 1H), 7,50 (d, J = 9,25 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 10,50, 2,45 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,38, 2,55 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 4,97-3,14 (v br s, 3H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,21 (kwintet, J = 7,77 Hz, 1F), -113,51 (kwartet, J = 8,95 Hz, 1F), -119,56 (d, J = 9,44 Hz, 2F). LC/MS tr = 4,33 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 413 (M+H). ES-HRMS m/z 413,0712 (wartość M+H obliczona dla C19H14ClF4N2O2, 413,0674).
P r z y k ł a d 345
Chlorowodorek 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{2,6-difluoro-4-[(metyloamino)metylo]fenylo}pirydyn-2(1H)-onu 1
Etap 1: Wytwarzanie 4-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo(metylo)karbaminianu tert-butylu
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylokarbaminian tert-butylu (z etapu 1) (252 mg, 0,491 mmola) i jodometan (75 mg, 0,528 mmola) połączono w 8 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Dodano wodorek sodu, 60% dyspersja w oleju mineralnym (30 mg, 0,75 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano nasycony wodny roztwór NH4CI (4 ml), po czym 20 ml wody i produkt wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci białego proszku (208 mg, 80%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,64 (kwartet, J = 6,66 Hz, 1H), 7,32, (dt, J = 9,39, 3,29 Hz, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,40 (br m, 9H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,25 (kwintet, J = 8,93 Hz, 1F), -113,53 (kwartet, J = 9,73 Hz, 1F), -119,89 (d, J = 9,35 Hz, 2F). LC/MS tr = 6,16 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, a następnie 95% acetonitryl przez 2 minuty, przy 1 ml/min z detekcją
144
PL 218 749 B1
215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 527 (M+H). ES-HRMS m/z 527,1338 (wartość M+H obliczona dla C25H24CIF4N2O4, 527,1355).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo(metylo)karbaminian tert-butylu (z etapu 1) (188 mg, 0,357 mmola) poddano reakcji w warunkach etapu 2 i otrzymano drobną białą substancję stałą (165 mg, 100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,30 (br s, 2H), 7,89 (d, J = 7,99 Hz, 1H), 7,65 (kwartet, J = 7,64, 1H), 7,55 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 9,93, 2,57 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,49, 2,48 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,20 (kwintet, J = 7,56 Hz, 1F), -113,52 (kwartet, J = 9,67 Hz, 1F), -119,21 (d, J = 8,79 Hz, 2F). LC/MS tr = 4,30 minuty 25 (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 427 (M+H). ES-HRMS m/z 427,0816 (wartość M+H obliczona dla C20H16ClF4N2O2, 427,0831).
P r z y k ł a d 346
Chlorowodorek 3-chloro-1-(4-{[(cyklopropylometylo)amino]metylo}-2,6-difluorofenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym, zastępując jodometan bromocyklopropylometanem oraz prowadząc reakcję przez 6 godzin w etapie 1.
Etap 1:
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo(cyklopropylometylo)karbaminian 1-tert-butylu 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,65 (kwartet, J = 6,81 Hz, 1H), 7,33, (dt, J = 9,90, 2,26 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,90 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,10 (br s, 2H), 1,36 (m, 9H), 0,97 (br s, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,18 (m, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,25 (kwintet, J = 7,77 Hz, 1F), -113,54 (kwartet, J = 9,02 Hz, 1F), -120,24 (m, 2F). LC/MS tr = 5,99 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, a następnie 95% acetonitryl przez 2 minuty, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 567 (M+H). ES-HRMS m/z 567,1653 (wartość M+H obliczona dla C28H28ClF4N2O4, 567,1668).
Etap 2: Związek tytułowy 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (br s, 2H), 7,87 (d, J = 7,96 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,33 (dt, J = 9,93, 2,65 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,36, 2,32 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,22 (br s, 2H), 2,82 (br s, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,36 (m, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109, 25 (kwintet, J = 7,69 Hz, 1F), -113,54 (kwartet, J = 9,35 Hz, 1F), -120,24 (m, 2F). LC/MS tr = 4,55 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 467 (M+H). ES-HRMS m/z 467,1119 (wartość M+H obliczona dla C23H20ClF4N2O2, 467,1144).
PL 218 749 B1
145
P r z y k ł a d 347
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluoro-N,N-dimetylobenzamid
Etap 1: Wytwarzanie 4-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzamidu
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzonitryl (540 mg, 1,32 mmola) i trimetylosilanolanu potasu 90% (375 mg, 2,63 mmola) połączono w 8 ml bezwodnego toluenu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w trakcie mieszania. Po 10 minutach mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się, po czym rozdzielono ją pomiędzy nasycony wodny roztwór chlorku amonu i octan etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod próżnią. Surowy produkt roztworzono w tetrahydrofuranie i przesączono przez warstwę węgla drzewnego na żelu krzemionkowym i roztwór odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci białego proszku (468 mg, 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (br s, 2H), 7,92 (d, J = 7,84 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,45, 2H), 7,65 (kwartet, J = 8,40 Hz, 1H), 7,34, (dt, J = 10,09, 2,58 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,72, 2,30 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,21 (kwintet, J = 7,43 Hz, 1F), -113,52 (kwartet, J = 9,62 Hz, 1F), -118,74 (d, J = 8,88 Hz, 2F). LC/MS tr = 4,67 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, a następnie 95% acetonitryl przez 2 minuty, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 427 (M+H). ES-HRMS m/z 427,0454 (wartość M+H obliczona dla C19H12ClF4N2O3, 427,0467).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzamid (z etapu 1) (243 mg, 0,357 mmola) poddano reakcji w warunkach etapu 1, z tym, że 2 równ. wodorku sodu, 60% dyspersja w oleju mineralnym i jodometanu użyto zamiast 1 równ. (odpowiednio 46 mg, 0,69 mmola i 103 mg, 0,724 mmola).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,66 (kwartet, J = 7,33, 1H), 7,44 (d, J = 7,59 Hz, 2H), 7,34 (dt, J = 9,88, 2,63 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,35, 2,06 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,22 (kwintet, J = 8,10 Hz, 1F), -113,53 (kwartet, J = 9,18 Hz, 1F), -118,88 (d, J = 7,77 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,13 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 455 (M+H). ES-HRMS m/z 455,0791 (wartość M+H obliczona dla C21H16ClF4N2O3 455,0780).
146
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 348
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluoro-5-metoksybenzonitryl Etap 1: Wytwarzanie 4-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluoro-5-hydroksybenzonitrylu
4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzonitryl (522 mg,
1,28 mmola) i trimetylosilanolanu potasu 90% (655 mg, 4,60 mmola) połączono w 8 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wytrąconą sól potasową zebrano przez odsączenie, przemyto ją minimalną ilością tetrahydofuranu i wysuszono pod próżnią. Część tej soli (275 mg, 0,618 mmola) rozpuszczono w 5 ml wody, odczyn doprowadzono do pH poniżej 6 z użyciem stężonego kwasu chlorowodorowego, produkt zebrano przez odsączenie, przemyto wodą, odessano do sucha w atmosferze suchego azotu, i wysuszono dodatkowo pod próżnią przez noc (251 mg, 100%, ogółem 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,67 (kwartet, J =
6,76 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,364 (dt, J = 10,18, 2,37 Hz, 1H), 7,24 (br s, 1H), 7,17 (br t, J = 8,75, 1H), 6,74 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,26 (kwintet, J = 8,50 Hz, 1F), -113,52 (kwartet, J = 9,29 Hz, 1F), -118,06 (d, J = 9,38 Hz, 1F). LC/MS tr = 5,13 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, a następnie 95% acetonitryl przez 2 minuty, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 407 (M+H). ES- HRMS m/z 407,0381 (wartość M+H obliczona dla C19H11CIF3N2O3, 407,0405).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
Sól potasową 4-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluoro-5-hydroksybenzonitrylu (z etapu 1) (273 mg, 0,614 mmola) mieszano w 5 ml bezwodnego dimetyloformamidu w atmosferze azotu. Dodano jodometan (93 mg, 0,66 mmola) i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml lodowatej wody i biały osad zebrano przez odsączenie. Osad przemyto trzykrotnie wodą, odessano do sucha w atmosferze suchego azotu i wysuszono dodatkowo pod próżnią przez noc (242 mg, 87%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,34 (dt, J = 9,90, 2,39 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,75, 2,47 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,24 (kwintet, J = 7,85 Hz, 1F), -113,54 (kwartet, J = 9,83 Hz, 1F), -118,33 (d, J = 7,77 Hz, 1F). LC/MS tr = 5,40 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 421 (M+H). ES-HRMS m/z 421,0522 (wartość M+H obliczona dla C20H13CIF3N2O3, 421,0561).
PL 218 749 B1
147
P r z y k ł a d 349
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}mocznik
Etap 1: Wytwarzanie związku tytułowego
Chlorowodorek 1-[4-(aminometylo)-2,6-difluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu (162 mg, 0,361 mmola) rozpuszczono w 4 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego i podziałano cyjanianem potasu (59 mg, 0,72 mmola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, po czym mieszaninę rozcieńczono 50 ml zimnej wody i surowy produkt zanieczyszczony acetamidem oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją najpierw 20% etanolem w heksanach, a następnie 40% etanolem w heksanie. 50% frakcje zebrano metodą TLC i odparowano, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci drobnego białego proszku (65 mg, 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,64 (kwartet, J = 6,53 Hz, 1H), 7,33, (dt, J = 9,47, 1,99 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,76 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,65 (br s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,22 (m, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,22 (kwintet, J = 7,86 Hz, 1F), -113,51 (kwartet, J = 9,40 1F), -120,65 (d, J = 8,75 Hz, 2F). LC/MS tr = 4,85 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 456 (M+H).
P r z y k ł a d 350
Octan 2-({4-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}amino)-1,1-dimetylo-2-oksoetylu
Etap 1: Wytwarzanie związku tytułowego
Chlorowodorek 1-[4-(aminometylo)-2,6-difluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu (225 mg, 0,501 mmola) rozpuszczono w roztworze 10 ml tetrahydrofuranu i trietyloaminy (111 mg, 1,10 mmola). Dodano chlorek 2-acetoksy-2-metylopropionylu (85 mg, 0,516 mmola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym rozdzielono ją pomiędzy nasycony wodny roztwór chlorku amonu i octan etylu. Warstwy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci drobnego białego proszku (254 mg, 94%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (t, J = 6,16 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 7,65 (kwartet, J = 7,24 Hz, 1H), 7,34, (dt, J = 10,04, 2,49 Hz, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,32 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,48 (s, 6H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,26 (kwintet, J = 9,00 Hz, 1F), -113,52 (kwartet, J = 9,52 Hz, 1F), -120,62 (d, J = 9,09 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,43 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 541 (M+H). ES-HRMS m/z 541,1128 (wartość M+H obliczona dla C25H22CIF4N2O5, 541,1148).
148
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 351
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}acetamid
Związek wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 350, zastępując chlorek acetylu (24 mg, 0,30 mmola) chlorkiem 2- acetoksy-2-metylopropionylu. (128 mg, 96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,64 (kwartet, J = 8,01 Hz, 1H), 7,33, (dt, J = 9,87, 2,25 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 1,88 (s, 3H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,22 (kwintet, J = 8,04 Hz, 1F), -113,52 (kwartet, J = 9,91 Hz, 1F), -120,43 (d, J = 8,77 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,04 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 555 (M+H). ES-HRMS m/z 455,0824 (wartość M+H obliczona dla C21H16ClF4N2O2, 455,0780).
P r z y k ł a d 352
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}-2-metoksyacetamid
Związek wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 350, zastępując chlorek 2-metoksyacetylu (45 mg, 0,415 mmola) chlorkiem 2-acetoksy-2-metylopropionylu. (124 mg, 78%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 J = 6,77 Hz, 1H), 7,90 (d, J =7,85 Hz, 1H), 7,67 (kwartet, J = 7,67 Hz, 1H), 7,36, (dt, J = 10,03, 2,36 Hz, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,28 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,35 (s, 3 H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,23 (kwintet, J = 8,29 Hz, 1F), -113,50 (kwartet, J = 9,36 Hz, 1F), -120,43 (d, J = 9,07 Hz, 2F).
LC/MS tr = 5,13 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 485 (M+H). ES-HRMS m/z 485,0856 (wartość M+H obliczona dla C22H18CIF4N2O4, 485,0886).
P r z y k ł a d 353
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}-2-furoamid
PL 218 749 B1
149
Związek wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 350, zastępując chlorek furoilu (62 mg, 0,48 mmola) chlorkiem 2- acetoksy-2-metylopropionylu. Wydajność: 142 mg, 85%.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (t, J = 6,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,69, 0,80 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 8,46, 6,80 Hz, 1H), 7,35, (dt, J = 10,00, 2,81 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,18 (ddt, J = 8,58, 2 30, 1,07 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,52, 0,77 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 3,16, 1,73 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,13 Hz, 2H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,23 (kwintet, J = 7,65 Hz, 1F), -113,50 (kwartet, J = 9,84 Hz, 1F), -120,29 (d, J = 9,41 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,32 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 507 (M+H). ES-HRMS m/z 507,0716 (wartość M+H obliczona dla C22H18ClF4N2O4, 507,0729).
P r z y k ł a d 354
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}-1H-imidazolo-4-karboksyamid
Etap 1: Wytwarzanie związku tytułowego
Chlorowodorek 1-[4-(aminometylo)-2,6-difluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu (150 mg, 0,334 mmola) rozpuszczono w roztworze trietyloaminy w 4 ml tetrahydrofuranu (35 mg, 0,35 mmola). W 5 ml tetrahydrofuranu połączono kwas 4-imidazolokarboksylowy (62 mg, 0,56 mmola), hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (90 mg, 0,67 mmola), chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (128 mg, 0,668 mmola) i trietyloaminę (100 mg, 0,989 mmola) i mieszaninę mieszano w atmosferze azotu. Roztwór zawierający chlorowodorek 1 -[4-(aminometylo)2,6-difluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu dodano w jednej porcji, przemywając 2 ml tetrahydrofuranu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną wlano do 90 ml lodowatej wody i produkt zebrano przez odsączenie i wysuszono go pod próżnią (254 mg, 94%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,55 (br s, 1H), 8,73 (t, J = 6,57 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,35 (dt, J = 10,04, 2,54 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,04 Hz,
1H), 5,39 (s, 2H), 4,47 (m, 2H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,26 (kwintet, J = 7,87 Hz, 1F), -113,52 (kwartet, J = 9,30 Hz, 1F), -120,59 (d, J = 9,21 Hz, 2F). LC/MS tr = 4,48 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 507 (M+H) . ES-HRMS m/z 507,0818 (wartość M+H obliczona dla C23H16ClF4N4O3, 507,0842).
P r z y k ł a d 355
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}-5-oksoprolinoamid
150
PL 218 749 B1
Etap 1: Wytwarzanie związku tytułowego
Związek wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 354, zastępując kwas 2-pirolidono-5-karboksylowy kwasem 4-imidazolokarboksylowym.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (t, J = 6,08 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,65 (qr, J = 7,57 Hz, 1H), 7,34, (dt, J = 9,32, 2,63 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,36 Hz, 2H), 7,17 (dt, J = 8,51, 2,55 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,66 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,74 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,25 (kwintet, J = 7,72 Hz, 1F), -113,52 (kwartet, J = 8,94 Hz, 1F), -120, 39 (d, J = 9,11 Hz, 2F). LC/MS tr = 4,81 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 524 (M+H). ES-HRMS m/z 524,0998 (wartość M+H obliczona dla C24H19CIF4N3O4, 524,0995).
P r z y k ł a d 356
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}-3-hydroksy-3-metylobutanoamid
Etap 1: Wytwarzanie związku tytułowego
Związek wytworzono zgodnie z procedurą, zastępując kwas 2-hydroksy-2-metylomasłowy kwasem 4-imidazolokarboksylowym.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (t, J = 6,04 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,01, 1H), 7,65 (qr, J = 6,84, 1H), 7,34, (dt, J = 10,13, 2,55 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 7,16 (dt, J = 8,57, 2,45 Hz, 1H),
6,77 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,75 (s, 0,5H (OH)), 4,35 (d, J = 6,48, 2H), 2,28 (s, 2H), 1,47 (s, 0,5H (OH)), 1,16 (s, 6H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,26 (kwintet, J = 7,79 Hz, 1F), -113,53 (kwartet, J = 9,23 Hz, 1F), -120,49 (d, J = 9,39 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,08 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 513 (M+H). ES-HRMS m/z 513,1177 (wartość M+H obliczona dla C24H22CIF4N2O4, 513,1199).
P r z y k ł a d 357
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}-1-hydroksycyklopropanokarboksyamid
Etap 1: Wytwarzanie związku tytułowego
Związek wytworzono zgodnie z procedurą, zastępując kwas 1-hydroksy-1-cyklopropanokarboksylowy kwasem 4-imidazolokarboksylowym.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (t, J = 6,26 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 6,31, 1H), 7,65 (qr, J = 6,83, 1H), 7,34 (t, J = 10,58 Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,35 (d, J = 5,66, 2H), 1,14 (s, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,84 (m, 2H).
19F-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,25 (kwintet, J = 8,05 Hz, 1F), -113,53 (kwartet, J = 8,27 Hz, 1F), -120,59 (d, J = 8,99 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,01 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 497 (M+H). ES-HRMS m/z 497,0873 (wartość M+H obliczona dla C23H18ClF4N2O4, 497,0886).
PL 218 749 B1
151
P r z y k ł a d 358
N-{4-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylo}-2-hydroksy-2-metylopropanoamid
Etap 1: Wytwarzanie związku tytułowego
Związek wytworzono zgodnie z procedurą, zastępując kwas 2-hydroksyizomasłowy kwasem 4-imidazolokarboksylowym.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (t, J = 6,41 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,78, 1H), 7,65 (qr, J = 9,10, 1H), 7,33 (dt, J = 10,12, 2,41 Hz, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,31 (d, J = 6,50, 2H), 1,41 (s, 1H), 1,33 (s, 6H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,25 (kwintet, J = 7,49 Hz, 1F), -113,53 (kwartet, J = 9,64 Hz, 1F), -120,59 (d, J = 8,68 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,05 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 499 (M+H). ES-HRMS m/z 499,1020 (wartość M+H obliczona dla C23H20CIF4N2O4, 499,1042).
P r z y k ł a d 359
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzonitryl Etap 1: Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu
Związek wytworzono zgodnie z procedurą wytwarzania produktu 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu (etap 3), zastępując N-bromosukcynoimid N-chlorosukcynoimidem.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (br s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 7,30, (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,69 (kwintet, J = 7,93 Hz, 1F), -113,63 (kwartet, J = 9,55 Hz, 1F). LC/MS tr = 4,48 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 316 (M+H).
Etap 2: Wytwarzanie związku tytułowego
Związek wytworzono zgodnie z procedurą wytwarzania 4-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)ylo]-3,5-difluorobenzonitrylu (etap 4), zastępując 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on (z etapu 1) (1,92 g, 6,06 mmola) 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onem (z etapu 3).
152
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 7,24 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,66 (kwartet, J = 8,71 Hz, 1H), 7,34, (dt, J = 9,94, 2,53 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,64, 2,33 Hz, 1H), 6,82 (d, J =
7,77 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,28 (kwintet, J = 7,98 Hz, 1F), -113,45 (kwartet, J = 9,29 Hz, 1F), -116,30 (d, J = 7,44 Hz, 2F). LC/MS tr = 5,48 minuty (0 do 95% acetonitryl/woda, 0,05% kwas trifluorooctowy, w ciągu 6 minut, przy 1 ml/min z detekcją 215 nm, w 50°C) ES-MS m/z 453 (M+H). ES-HRMS m/z 452,9836 (wartość M+H obliczona dla C19H10BrF4N2O2, 452,9856).
P r z y k ł a d 360
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-6-metylo-4-(2-fenyloetylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1: Wytwarzanie 1 -(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1 H)-onu
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (2,5 g, 0,02 mola) i 3-fluorobenzyloaminy (2,5 g, 0,02 mola) w n-butanolu (15,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin w atmosferze argonu. Butanol oddestylowano pod próżnią, pozostałość roztarto z EtOAc, ochłodzono i odsączono osad. Osad przemyto zimnym EtOAc i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,86 g związku tytułowego w postaci bladożółtego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,31 (m, 1H), 7,0-6,85 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,30 (s, 2H) i 2,24 (s, 3H); ESMS m/z = 234 (MH+).
Etap 2: Wytwarzanie 3-bromo-1 -(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1 H)-onu
Mieszaninę 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,8 g, 0,0034 mola), NBS (0,64 g, 0,0036 mola) w dichlorometanie (15,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Po 1,5 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (15,0 ml), ochłodzono i odsączono substancje stałe. Pozostałość przemyto dichlorometanem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,93 g związku tytułowego w postaci białego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7, 33 (m, 1H), 7,2-6,8 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,26 (s, 3H); ES-HRMS m/z 312,0016 (wartość M+H obliczona dla C13H12NO2BrF, 312,0035).
PL 218 749 B1
153
Etap 3: Wytwarzanie trifluorometanosulfonianu 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
Do suspensji 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,86 g, 0,0028 mola) w dichlorometanie (15,0 ml) ochłodzonej do -30°C dodano trietyloaminę (0,5 ml, 0,004 mola) i bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,7 ml, 0,0042 mola) i całość mieszano przez 1 godzinę. Otrzymany pomarańczowy roztwór wlano do lodowatej wody (25 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny 1:1 EtOAc/heksan (obj./obj.) i otrzymano 1,0 g (85%) związku tytułowego w postaci jasnobrązowej substancji stałej:
1H NMR (CDCI3/400 MHz) δ 7,32 (m, 1H) 7,0-6,85 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 5,32 (s, 2H) i 2,34 (s, 3H): ES-HRMS m/z 443,9492 (wartość M+H obliczona dla C14H11NO4BrF4S, 443,9528).
Etap 4: Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-6-metylo-4-(fenyloetynylo)pirydyn-2(1H)-onu
Roztwór trifluorometanosulfonianu 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu (1,0 g, 0,0022 mola) i fenyloacetylen (0,3 ml, 0,0029 mola) w DMF (5,0 ml) odgazowano z użyciem próżni centralnej i przedmuchano argonem (3 cykle). Dodano następnie diizopropyloetyloaminę (0,5 ml), a następnie PdCl2(PPh3)2 (0,36 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 65°C przez 1,5 godziny w atmosferze argonu. Rozpuszczalniki oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny EtOAc/heksan (mieszanina 2:3 obj./obj.), w wyniku czego otrzymano 0,65 g (70%) związku tytułowego w postaci brązowej amorficznej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,59 (m, 2H), 7,45-7,3 (m, 4H), 7,05-6,85 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) i 2,31 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -116,33 (m); ES-HRMS m/z 396,0373 (wartość M+H obliczona dla C21H16NOBrF, 396,0399).
Etap 5: Wytwarzanie 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-6-metylo-4-(2-fenyloetylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-6-metylo-4-(fenyloetynylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,55 g,
0,0014 mola) w EtOAc (10,0 ml) i EtOH (10,0 ml) dodano PtO2 (0,05 g) i całość mieszano w atmosfe2 rze gazowego wodoru pod ciśnieniem 100 kPa (15 funtów/cal2) przez 30 minut. Katalizator usunięto przez odsączenie, przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem 25% EtOAc w heksanie jako eluenta. Odpowiednie frakcje połączono (wizualizacja UV) i zatężono do sucha.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,35 (m, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,94 (m, 4H) i 2,24 (s, 3H);
19F-NMR (CD3OD/400 MHz) δ -115,01 (m); ES-HRMS m/z 400,0695 (wartość M+H obliczona dla C21H20NOBrF, 400,0712).
154
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 361
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-(1-fenyloetoksy)pirydyn-2(1H)-on
Mieszaninę 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu (0,2 g, 0,72 mmola), węglanu potasu (0,1 g, 0,72 mmola) i (1-bromoetylo) benzenu (0,19 g, 1 mmol) w DMF (3,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. DMF oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EtOAc w heksanie (mieszanina 1:3 obj./obj.), w wyniku czego otrzymano bladożółty syrop. Ten syrop oczyszczono dodatkowo metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową mieszaniną 10 - 90% acetonitryl/woda (30 min), szybkość przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono do niewielkiej objętości (20 ml), dodano EtOAc (25 ml) i przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i wysuszono (Na2SO4). EtOAc usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wysuszono pod próżnią otrzymano związek tytułowy (0,15 g, 52%) w postaci amorficznej substancji:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,0 (m, 3H), 6,28 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,65 (m, 1H), 5,19 (d x d, 2H, J = 14,8 Hz) i 1,64 (d, 3H, J = 6,4 Hz), ES-HRMS m/z 402,0492 (wartość M+H obliczona dla C20H18NO2Br, 402,0499).
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-[(E)-2-(4-fluorofenylo)etenylo]pirydyn-2(1H)-on
Na mieszaninę trifluorometanosulfonianu 3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu (1,0 g, 0,0023 mola) i 4-fluorostyrenu (0,33 ml, 0,0028 mola) w odgazowanym DMF (10 0 ml) zawierającą diizopropyloetyloaminę (0,37 g, 0,0029 mola) podziałano PdCl2(PPh3)2 (0,32 g, 0,46 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze 65°C w atmosferze argonu przez 16 godzin. DMF oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (mieszanina EtOAc/heksan, 1:4 obj./obj.), w wyniku czego otrzymano żółtą substancję stałą, którą dodatkowo oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z zastosowaniem elucji gradientowej mieszaniną 10 - 90% acetonitryl/woda (30 min), szybkość przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono, zatężono do niewielkiej objętości (20 ml), dodano EtOAc (25 ml) i przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i wysuszono (Na2SO4). EtOAc usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,06 g, 6%) w postaci żółtego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,68 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,2-7,0 (m, 5H), 6,82 (d, 1H, J = 7,2 Hz) i 5,22 (s, 2H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -113,9 (m) i -115 (m); ES-HRMS m/z 402,0305 (wartość M+H obliczona dla C20H15NOF2Br, 402,0300).
PL 218 749 B1
155
P r z y k ł a d 363
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1 -[(6-fluoropirydyn-3-ylo)metylo]pirydyn-2(1 H)-on
Mieszaninę 4-(benzyloksy)-3-bromopirydyn-2(1H)-onu (0,2 g, 0,00076 mola), 5-bromometylo-2-fluoropirydyny (0,25 g, 0,0013 mola) i węglanu potasu (0,15 g, 0,0011 mola) w DMF (3,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin w atmosferze argonu. DMF oddestylowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (15 ml) i EtOAc (25 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,22 (m, 1H, 2,4 Hz), 7,92 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,44 -7,31 (m 5H), 7,03 (m, 1H) 6,49 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,29 (s, 2H) i 5,20 (s, 2H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -72,30 (d, J = 6,0 Hz) i -115 (m); ES-HRMS m/z 389,0295 (wartość M+H obliczona dla C18H15N2O2FBr, 389,0309).
P r z y k ł a d 364
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1 -(2,6-dimetylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1 H)-on Etap 1
Wytwarzanie 1-(2,6-dimetylofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (2,5 g, 0,02 mola), 2,6-dimetyloaniliny (2,4 g, 0,02 mola) i kwasu p-toluenosulfonowego (0,2 g) ogrzewano w temperaturze 140°C przez 3 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztarto z acetonitrylem, ochłodzono i przesączono, w wyniku czego otrzymano substancje stałe.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,22 (m, 3H), 6,12 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 1,8 Hz),
2,00 (s, 6H) i 1,82 (s, 3H); ESMS m/z 229 (M+H).
Etap 2
Wytwarzanie 3-bromo-1-(2,6-dimetylofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
156
PL 218 749 B1
Mieszaninę 1-(2,6-dimetylofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,4 g, 0,00175 mola) i NBS (0,35 g, 0,0019 mola) w dichlorometanie (10,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 1 godzinie substancje stałe odsączono, przemyto dichlorometanem i otrzymano 0,42 g (78%) związku tytułowego w postaci bladożółtego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,22 (m, 3H), 6,21 (s, 1H), 1,99 (s, 6H) i 1,82 (s, 3H); ESMS m/z 308/310 (M+H).
Etap 3
Mieszaninę 3-bromo-1-(2,6-dimetylofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,15 g, 0,00049 mola), bromku 2,4-difluorobenzylu (0,12 g, 0,00058 mola) i węglanu potasu (0,075 g, 0,00054 mola) w DMF 3,00 ml mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 2 godziny. Mieszaninę tę następnie ogrzewano w 60°C przez 30 minut i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,28 (m,3H), 7,04 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,35 (m,
1H), 1,98 (s, 6H) i 1,92 (s, 3H); ES-HRMS m/z 434,0574 (wartość M+H obliczona dla C21H19NO2F2Br,
434,0562).
P r z y k ł a d 365
3-Bromo-1-(2,6-dimetylofenylo)-4-[(4-fluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Wytworzono związek tytułowy zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 364.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,98 (m, 6H) i 1,91 (s, 3H); ES-HRMS m/z 416,0670. (wartość M+H obliczona dla C21H20NO2FBr, 416,0656).
P r z y k ł a d 366
3-Bromo-1-(2,6-dimetylofenylo)-6-metylo-4-[(2,4,6-trifluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-on
Wytworzono związek tytułowy zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 364.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,19 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 1,95 (s, 6H) i 1,90 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452,0471 (wartość M+H obliczona dla C21H18NO2F3Br, 452,0468).
P r z y k ł a d 367
3-Bromo-4-[(2,6-difluorobenzylo)oksy]-1 -(2,6-dimetylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1 H)-on Wytworzono związek tytułowy zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 364.
PL 218 749 B1
157 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,46 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 1,99 (s, 6H) i 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 434,0589 (wartość M+H obliczona dla C21H19NO2F2Br, 434,0562).
P r z y k ł a d 368
3-Bromo-1-(2,6-dichlorofenylo)-4-[(4-fluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1
Wytwarzanie 1-(2,6-dichlorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w etapie 1 przykładu 364. Wydajność: 28%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,6 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,10 (dd, 1H), 5,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 1,91 (s, 3H); (ES-MS m/z = 270 (MH+).
Etap 2
Wytwarzanie 3-bromo-1-(2,6-dichlorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w etapie 2 przykładu 364. Wydajność: 78%, 1H NMR (400 MHz) CD3OD δ 7,61 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 6,2 (s, 1H) i 1,91 (s, 3H);
ES-MS, m/z = 348 (MH+).
Etap 3
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w etapie 3 przykładu 364. Wydajność: 44%, 1H NMR (CD3OD) δ 7,62 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,51 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,33 (s, 2H) i 2,0 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD) δ -166,21 (m); ES-HRMS m/z 455,9541 (wartość M+H obliczona dla C19H14NO2Cl2BrF, 455,9564).
P r z y k ł a d 369
3-Bromo-1-(2,6-dichlorofenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 368. Wydajność: 64%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,62 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) i 2,02 (s, 3H),
158
PL 218 749 B1 19F NMR (CD3OD) δ -111,43 (m) i -115,89 (m); ES-HRMS m/z 473,9450 (wartość M+H obliczona dla C19H13NO2Cl2BrF2, 473,9469).
P r z y k ł a d 370
3-Bromo-1-(2,6-dichlorofenylo)-4-[(2,6-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 368.
Wydajność: 78%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,62 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,77 (s, 1H) i 2,04 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD) δ -117,04 (m); ES-HRMS m/z 473,9468 (wartość M+H obliczona dla C19H13NO2Cl2BrF2, 473,9469).
P r z y k ł a d 371
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2-metoksy-6-metylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1
Wytwarzanie 4-hydroksy-1 -(2-metoksy-6-metylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1 H)-onu
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w etapie 1 przykładu 368. Wydajność: 21%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,31 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,05 (d, 1H, J = 2,4
Hz), 5,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) i 1,83 (s, 3H); ES-HRMS m/z 246,1092 (wartość M+H obliczona dla C14H15NO3, 246,1123).
Etap 2
Wytwarzanie 3-bromo-4-hydroksy-1-(2-metoksy-6-metylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w etapie 2 przykładu 368. Wydajność: 58%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,34 (m, 1H), 6,96 m, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,99 (s, 3H) i 1,83 (s, 3H); ESMS m/z 324 (M+H).
PL 218 749 B1
159
Etap 3
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 368. Wydajność: 60%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,01 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,99 (s, 3H) i 1,95 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,64 (m) i -116,03 (m); ES-HRMS m/z 450,0532 (wartość M+H obliczona dla C21H19NO3Cl2BrF2, 450,0511).
P r z y k ł a d 372
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-dichlorobenzenosulfonoamid
Etap 1
Wytwarzan ie 3,5-dichloro-4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzenosulfonoamidu
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metylopironu ((1,2 g, 0,0095 mola) i 2,6-dichlorosulfanilamidu (2,4 g, 0,0099 mola) ogrzewano w temperaturze 170°C w atmosferze argonu przez 20 minut. Otrzymaną ciemną mieszaninę ochłodzono i surowy materiał oczyszczono najpierw metodą chromatografii rzutowej (EtOAc) i otrzymano częściowo oczyszczony materiał zawierający żądany produkt. Produkt ten oczyszczono dodatkowo metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową 10 - 90% CH3CN/woda (30 min) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 349) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano 0,19 g 3,5-dichloro-4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzenosulfonoamidu w postaci blado żółtej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,06 (s, 2H), 6,13 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,78 (d, 1H, J = 1,6 Hz) i 1,94 (s, 3H)); ES-HRMS m/z 348,9819 (wartość M+H obliczona dla C12H11N2O4SCI2, 348,9811).
Etap 2
Mieszaninę 3,5-dichloro-4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzenosulfonoamidu (0,18 g, 0,0005 mola), N-bromosukcynoimidu (0,1 g, 0,00056 mola) w kwasie octowym (2,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Kwas octowy usunięto pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w DMF (2,0 ml) i dodano bromek 2,4-difluorobenzylu (0,128 g, 0,0006 mola) i węglan potasu (0,1 g, 0,0007 mola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (mieszanina EtOAc/heksan , 1:3 obj./obj.), w wyniku czego otrzymano 0,14 g częściowo oczyszczonego produktu. Produkt ten oczyszczono dodatkowo metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10 - 90% CH3CN/woda (30 min gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 553) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano 0,045 g bladożółtego proszku. Proszek ten rozdzielono pomiędzy EtOAc (25 ml) i 5% roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Materiał ten wysuszono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (0,033 g) w postaci białej amorficznej substancji stałej:
1H NMR (CDCI3/400 MHz) δ 7,99 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 1,97 (s, 3H) i 1,76 (br, 2H); ES-HRMS m/z 552, 7214 (wartość M+H obliczona dla C19H14BrCl2N2O4S, 552,9197).
160
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 373
ο.
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1
Wytwarzanie 1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu ο,
OH
F
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (10,0 g, 0,079 mola) i 2,6-difluoroaniliny (9,5 g, 0,073 mola) ogrzewano w 170°C w atmosferze argonu przez 20 minut. Powstałą wodę usunięto z użyciem aparatu Deana-Starka. Materiał roztopiony ochłodzono, ciemną substancję stałą roztarto z EtOAc i przesączono. Materiał ten przemyto dokładnie EtOAc i otrzymano żądany produkt, 1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on, 6,5 g (35%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,56 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 5,77 (d, 1H, J = 2,4 Hz) i 1,99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 238,0679 (wartość M+H obliczona dla C12H10NO2F2, 238,0674).
Etap 2
Wytwarzanie 3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
OH
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie 2 przykładu 364. Wydajność: 79%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,58 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,19 (d, 1H, J = 0,8
Hz), 1,99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 315,9811 (wartość M+H obliczona dla C12H9NO2F2Br, 315,9779).
Etap 3
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie 3 przykładu 364.
Wydajność: 63%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) i 2,10 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD) δ -111,50 (m), -115,96 (m) i -121,93 (m); ES-HRMS m/z 442, 0061 (wartość M+H obliczona dla C19H13NO2F4Br, 442,0060).
P r z y k ł a d 374
F
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-on Roztwór 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,3 g, 0,00068 mola) i N-jodosukcynoimidu (0,22 g, 0,00098 mola) w dichloroetanie, zawierający
PL 218 749 B1
161 kwas dichlorooctowy (0,1 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin w atmosferze argonu. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozdzielono pomiędzy, dichlorometan (20 ml) i 5% roztwór siarczynu sodu (10 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (25% EtOAc w heksanie) otrzymano związek tytułowy (0,125 g, 32%) w postaci bladożółtego proszku:
1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ 7,68 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 5,23 (s, 2H) i 2,38 (s, 3H);
19F NMR (CDCI3) δ -109,15 (m), -112,95 (m), -118,50 (m); ES-HRMS m/z 567,9014 (wartość M+H obliczona dla C19H12NO2F4BrI, 567,9027).
P r z y k ł a d 375
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[2-(dimetyloamino)-4,6-difluorofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1
3,5-Difluoro-N1,N1-dimetylobenzeno-1,2-diamina
Do roztworu 2,4,6-trifluoronitrobenzenu (2,58 g, 0,0145 mola) w THF (20,0 ml) dodano roztwór N,N-dimetyloaminy w THF (8,5 ml 2M roztworu) i całość mieszano przez 45 minut w temperaturze
0°C. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i zatężono do sucha.
Otrzymany materiał rozpuszczono w EtOH (25 ml), dodano Pd/C (10%, 0,6 g) i uwodorniano pod ci2 śnieniem 340 kPa (50 funtów/cal2) przez 4 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy roztwór wodorowęglanu sodu (10%, 25 ml) i EtOAc (30 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,3 g, 50%) w postaci ciemnej substancji stałej:
1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ 6,52 (m, 2H), 3,64 (br, 2H) i 2,65 (s, 6H); ES-HRMS m/z 172,0772 (wartość M+ obliczona dla C8H10N2F2, 172,0810).
Etap 2
1-[2-(Dimetyloamino)-4,6-difluorofenylo]-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Jednorodną mieszaninę 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (1,3 g, 0,0103 mola) i 3,5-difluoro-N,N-dimetylobenzeno-1,2-diaminy (1,4 g, 0,008 mola) ogrzewano w temperaturze 160°C w atmosferze argonu przez 15 minut. Ciemną mieszaninę reakcyjną ochłodzono, roztarto z EtOAc (15 ml) i przesączono. Substancje stałe przemyto ciepłym EtOAc, a następnie heksanem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci jasnoniebieskiej substancji stałej (0,4 g, 14%). Analitycznie
162
PL 218 749 B1 czystą próbkę otrzymano prowadząc oczyszczanie metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min.
Odpowiednie frakcje połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 6,61 (m, 2H), 6,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,0 Hz),
2,69 (s, 6H) i 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 281,1084 (wartość M+H obliczona dla C14H15N2O2F2,
281,1096).
Etap 2
Wytwarzanie 3-bromo-1-[2-(dimetyloamino)-4,6-difluorofenylo]-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie 2 przykładu 364. Wydajność: 34%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 6,62 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 2,67 (s, 6H) i 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 359,0188 (wartość M+H obliczona dla C14H14N2O2F2Br, 359,0201).
Etap 3
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie 3 przykładu 364.
Wydajność: 34% 1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,46 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,66 (s, 6H) i 1,98 (s, 3H);
19F NMR (CDCl3/400 MHz) δ -108,06 (m), -109,60 (m), -115,02 (m) i -116,01 (m); ES-HRMS m/z 485,0451 (wartość M+H obliczona dla C21H18N2O2F4Br, 485,0482).
Związek tytułowy wytworzono mieszając suspensję produktu z powyższego etapu 3 (0,14 g) z 4N roztworem HCl w dioksanie (0,7 ml) w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zatężono do sucha. 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,65 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 2,66 (s, 6H) i 2,05 (s, 3H); ESMS m/z = 485.
P r z y k ł a d 376
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{2,4-difluoro-6-[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]fenylo}-6-metylopirydyn- 2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 375, zastępując grupę N,N-dimetylową N-metyloaminoetanolem.
1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ 7,59 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,66 (s, 6H) i 2,09 (s, 3H); ES-HRMS m/z 515,0512 (wartość M+H obliczona dla C22H20N2O3F4Br, 515,0588).
P r z y k ła d 377
PL 218 749 B1
163
2-({[3-Bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzonitryl
Etap 1
2-(Bromometylo)-5-fluorobenzonitryl
Mieszaninę 5-fluoro-2-metylobenzonitrylu (2,0 g, 0,015 mola), NBS (3,2 g, 0,018 mola) i nadtlenku benzoilu (0,25 g) w tetrachlorku węgla (25,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5% EtOAc w heksanie), w wyniku czego otrzymano 2-(bromometylo)-5-fluorobenzonitryl (1,9 g, 60%) w postaci bezbarwnej cieczy:
1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ 7,59 (m), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H) i 7,25 (m, 1H).
Etap 2
Mieszaninę 3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,0 g, 0,0032 mola), węglanu potasu (0,65 g, 0,0047 mola) i 2-(bromometylo)-5-fluorobenzonitrylu (0,95 g, 0,0045 mola) w dimetyloacetamidzie (15,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Po godzinie dimetyloacetamid oddestylowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan (50 ml) i 55 kwas cytrynowy (15 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Otrzymany materiał roztarto z EtOAc, przesączono, przemyto EtOAc i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,86 g, 60%) w postaci białego proszku:
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,95 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 5,45 (s, 2H) i 2,03 (s, 3H);
19F-NMR (DMSO-d6) δ -111,31 (m), -120,34 (m); ES-HRMS m/z 449,0094 (wartość M+H obliczona dla C20H13N2O2F3Br, 449,0107).
P r z y k ł a d 378
Trifluorooctan 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do zimnej suspensji 2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzonitrylu (0,3 g, 0, 00066 mola) w THF (3,0 ml) dodano BH3THF (1,0 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 minut mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut w atmosferze argonu. Otrzymany klarowny roztwór ochłodzono, dodano MeOH (2,0 ml), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 453 M+H) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,16 g, 43%) w postaci jego trifluorooctanu:
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 8,19 (br, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,21 (br, 2H) i 2,04 (s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ -112,96 (m) i -120,41 (m); ES-HRMS m/z 453,0387 (wartość M+H obliczona dla C20H17N2O3F3Br, 453,0420).
164
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 379
N-[2-{[3-Bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metyło)-5-fluorobenzylo]mocznik
Do suspensji trifluorooctanu 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,13 g, 0,00023 mola) w THF (3,0 ml), dodano trietyloaminę (0,07 ml, 0,0005 mola), a następnie izocyjanian trimetylosililu (0,066 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i żądany produkt wyodrębniono na drodze oczyszczenia metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 496 M+H) połączono i liofilizowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i dichlorometan (20 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białego amorficznego proszku (0,065 g):
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (t, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,28 (d, 2H, J = 6,0 Hz) i 2,02 (s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ -114,044 (m) i -120,31 (m); ES-HRMS m/z 496,0460 (wartość M+H obliczona dla C21H18N3O3F3Br, 496,0478).
P r z y k ł a d 380
2-({[3-Bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian metylu
Do roztworu trifluorooctanu 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,12 g, 0,00021 mola) w dimetyloacetamidzie (2,0 ml) w temperaturze 0°C dodano trietyloaminę (0,06 ml, 0,00043 mola), a następnie chloromrówczan metylu (0,05 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut w atmosferze argonu. Dimetyloacetamid oddestylowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan (10 ml) i 5% roztwór kwasu cytrynowego (10 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (60% EtOAc w heksanie) otrzymano związek tytułowy (0,09 g, 75%) w postaci białego amorficznego proszku:
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,68 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,115 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,53 (s, 3H) i 2,03 (s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ -113,77 (m) i -120,33 (m); ES-HRMS m/z 511,0508 (wartość M+H obliczona dla C22H19N2O4F3Br, 511,0475).
P r z y k ł a d 381
PL 218 749 B1
165
N-[2-({[3-Bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylo]-2-hydroksyacetamid
Do suspensji trifluorooctanu 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,12 g, 0,00021 mola) w THF (2,0 ml) w temperaturze 5°C dodano trietyloaminę (0,036 g, 0,00035 mola), a następnie chlorek acetoksyacetylu (0,05 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono zimną wodą (10 ml) i wyekstrahowano produkty dichlorometanem (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (0,5 ml), dodano 1N roztwór NaOH (0,5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór rozcieńczono wodą (15 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty w dichlorometanie przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (1% MeOH w EtOAc) otrzymano związek tytułowy (0,032 g, 30%) w postaci białego amorficznego proszku:
1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ 7,45 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,56 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 2,79 (t, 1H) i 2,08 (s, 3H;) 19F NMR (CDCl3/400 MHz) δ -111,88 (m) i -118,62 (m); ES-HRMS m/z 511,0482 (wartość M+H obliczona dla C22H19N2O4F3Br, 511,0475).
P r z y k ł a d 382
2-({[3-Chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian etylu
Do roztworu trifluorooctanu 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,3 g, 0,00057 mola) w dimetyloacetamidzie (3,0 ml) dodano N-metylomorfolinę (0,064 g, 0,00064 mola), a następnie chloromrówczan etylu (0,06 ml) i całość mieszano w temperaturze -10°C przez 30 minut. Rozpuszczalniki oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 481 M+H) połączono i liofilizowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i dichlorometan (20 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białego amorficznego proszku (0,15 g, 55%):
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (~t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (dd, 1H), 7,05 (3d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,12 (s, 3H) i 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES-HRMS m/z 481,1118 (wartość M+H obliczona dla C23H21N2O4F3CI, 481,1136).
P r z y k ł a d 383
2-({[3-Chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian izobutylu
166
PL 218 749 B1
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 382. Wydajność 57%; 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,51(m, 1H), 7,24 (~t, 2H, J = 8,0
Hz), 7,18 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,79 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,85 (m, 1H) i 0,91 (d, 6H, J = 6,4 Hz); ES-HRMS m/z 509,1422 (wartość M+H obliczona dla C25H25N2O4F3Cl, 509,1449)
P r z y k ł a d 384
2-({[3-Chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian cyklopropylometylu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 382. Wydajność 46%; 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,24 (~t, 2H, J = 7,6
Hz), 7,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,83 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,1 (br, 1H), 0,58 (~d, 2H) i 0,22 (~d, 2H); ES-HRMS m/z 507,1316 (wartość M+H obliczona dla C25H23N2O4F3CI, 507,1293).
P r z y k ł a d 385
Trifluorooctan 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Etap 1
1-[(4-Amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (0,9 g, 0,007 mola) i 4-amino-5-aminometylo-2-metylopirymidyny (1,0 g, 0,007 mola) w wodzie (10,0 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono żółty osad. Osad przemyto kolejno zimną wodą, etanolem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,01 g, 51%) w postaci bladożółtej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7, 62 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,83 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,92 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) i 2,22 (s, 3H); ES-HRMS m/z 325,0304 (wartość M+H obliczona dla C12H14N4O2Br, 325,0295).
PL 218 749 B1
167
Etap 2
1-[(4-Amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-bromo-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Mieszaninę 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,5 g, 0,002 mola) i NBS (0,4 g, 0,002 mola) w lodowatym kwasie octowym (5,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę w atmosferze argonu. Kwas octowy usunięto pod próżnią, pozostałość roztarto z EtOAc zawierającym 10% EtOH i przesączono. Bladożółty osad przemyto EtOAc zawierającym 10% EtOH i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,47 g, 725) w postaci bladożółtej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ, 7,62 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,42 (s, 3H) i 2,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 247,1160 (wartość M+H obliczona dla C12H15N4O2, 247,1190).
Etap 3
Do suspensji 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-bromo-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,0 g, 0,0031 mola) i węglanu potasu (0,0 g, 0,004 mola) w dimetyloacetamidzie (10,0 ml) dodano bromek 2,4-difluorobenzylu (0,62 ml, 0,0048 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dimetyloacetamid oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10 - 90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 566) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano 0,65 g (37%) związku tytułowego w postaci jego trifluorooctanu:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,65 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,51 (s, 3H) i 2,46 (s, 3H);
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,39 (m) i -115,98 (m); ES-HRMS m/z 451,0590 (wartość M+H obliczona dlaC19H18N4O2BrF2, 451,0576).
P r z y k ł a d 386
Chlorowodorek 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Żywicę jonowymienną BioRad AG 2X8 (25 g) (200-400 mesh w postaci chlorku) przemyto 1M roztworem HCl (150 ml) i doprowadzano do stanu równowagi przez 2,5 godziny. Żywicę tę wprowadzono do kolumny i dodano roztwór związku z przykładu 385 (3,3 g, 5,8 mmola) w mieszaninie woda/CH3CN (1:1). Kolumnę wyeluowano powoli w ciągu 1 godziny, frakcje zebrano i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano żądany chlorowodorek (2,2 g, 72%) w postaci białej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,60 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 451,0544/453,0577 (wartość M+H obliczona dla C19H17N4O2F2Br, 451,0581/453,0563).
168
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 387
Trifluorooctan 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Etap 1. Wytwarzanie 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-chloro-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 7,62 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,42 (s,3H);
ES-HRMS m/z 281,0793 (wartość M+H obliczona dla C12H13N4O2CI, 281,0800).
Etap 2. Wytwarzanie trifluorooctanu 1 -[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 385, etap 2.
1H NMR (CD3OD, 400 Hz) δ 7,59 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); ES-HRMS m/z 407,1097 (wartość M+H obliczona dla C19H17N4O2CIF2, 407,1081).
P r z y k ł a d 388
Chlorowodorek 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]- -6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Żywicę jonowymienną (12,5 g) BioRad AG 2X8 (200-400 mesh w postaci chlorku) przemyto 1M roztworem HCl (150 ml) i doprowadzano do stanu równowagi przez 2,5 godziny. Żywicę wprowadzono do kolumny i dodano roztwór związku z przykładu 387 (1,2 g, 2,4 mmola) w mieszaninie woda/CH3CN (1:1). Kolumnę wyeluowano powoli w ciągu 1 godziny, frakcje połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano żądany chlorowodorek (1,03 g, 97%) w postaci białej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,60 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 407,1079 (wartość M+H obliczona dla C19H17N4O2ClF2, 407,1081).
PL 218 749 B1
169
P r z y k ł a d 389
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(1H-indazol-5-ilometylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do mieszaniny 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,55 g, 0,0017 mola) i 5-(bromometylo)-1-tetrahydro-2H-piran-2-ylo-1H-indazolu (0,5 g, 0,0017 mola) w THF (10,0 ml) dodano NaH (0,045 g, 0,0019 mola) i całość ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin w atmosferze argonu. THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w EtOAc, dodano kwas octowy (0,5 ml) i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (80% EtOAc w heksanie). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano amorficzną substancję stałą (0,31 g). Substancję tę mieszano z kwasem trifluorooctowym (0,5 ml) przez 30 minut, roztwór rozcieńczo no acetonitrylem (5 ml) i produkt wyodrębniono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 460) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano 0,14 g (52%) związku tytułowego w postaci jego trifluorooctanu:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (t, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,29 (s, 2H) i 2,40 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,69 (m), -116,09 (m): ES-HRMS m/z 460,0432 (wartość M+H obliczona dla C21H17N3O2BrF2, 460,0467).
1
Trifluorooctan N1-(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-2-metylopirymidyn-4-ylo)glicynoamidu
Do roztworu BOC-Gly-OH (0,19 g, 0,0011 mola) w DMF (2,0 ml) dodano N-metylomorfolinę (0,14 ml, 0,0011 mola), a następnie chloromrówczan izobutylu (0,15 ml, 0,0011 mola) i całość mieszano w temperaturze -10°C przez 15 minut. Dodano następnie roztwór trifluorooctanu 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,125 g, 0,00022 mola) w EMF (2,0 ml) zawierający diizopropyloetyloaminę (0,1 g, 0,006 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 608/610) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano 0,025 g białego proszku. Proszek ten mieszano z kwasem trifluorooctowym (0,5 ml) przez 1 godzinę i produkt wyodrębniono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje m/z = 508/510) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,02 g) w postaci białego proszku:
170
PL 218 749 B1 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,18 1H), 7,61 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (s, 4H), 4,23 (s, 2H), 2,60 (s, 3H) i 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 508,0797 (wartość M+H obliczona dla
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-(metylotio)pirymidyn-4-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-on
Etap 1
4-(Bromometylo)-2-(metylotio)pirymidyna
Do roztworu 4-metylo-2-metylotiopirymidyny (12,6 g, 0,09 mola) w kwasie octowym (50,0 ml) dodano brom (5,5 ml, 0,11 mola) i całość ogrzewano w temperaturze 80°C w atmosferze argonu przez 2 godziny. Kwas octowy oddestylowano pod próżnią, pozostałość roztarto z dichlorometanem (100,0 ml) i wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu (200,0 ml). Dodano dodatkową ilość dichlorometanu (100,0 ml) i całość mieszano przez 15 minut. Fazę organiczną przemyto wodą (3 x 100 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (mieszanina EtOAc/heksan 1:4 obj./obj.) i otrzymano 4-(bromometylo)-2-(metylotio)pirymidynę (10,9 g, 55%) w postaci ciemnej cieczy:
1H NMR (CDCl3/400 MHz) δ 8,50 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,09 (1H, J = 4,8 Hz), 4,34 (s, 2H) i 2,56 (s, 3H); ESMS m/z 219 (M+H).
Etap 2
Do mieszaniny 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (5,0 g, 0,015 mola) i 4-(bromometylo)-2-(metylotio)pirymidyny (4,0 g, 0,018 mola) w THF (50,0 ml) dodano NaH (0,4 g, 0,0017) i całość mieszano w temperaturze 55°C w atmosferze argonu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% roztwór kwasu cytrynowego (25 ml) i EtOAc (50 ml). Otrzymany osad przesączono, przemyto wodą, EtOAc i wysuszono pod próżnią otrzymano związek tytułowy (4,2 g, 59%) w postaci jasnobrązowego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,06 (d nad m, 2H, J = 5,2 Hz), 6,54 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 468,0173 (wartość M+H obliczona dla C19H17N3O2BrSF2, 468,0187).
P r z y k ł a d 392
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-(metylosulfonylo)pirymidyn-4-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
171
Suspensję 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-(metylotio)pirymidyn-4-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-onu (0,28 g, 0,0006 mola) i heksahydrat monoperoksyftalanu magnezu (90,6 g, 0,0012 mola) w acetonitrylu (8,0 ml) i wodę (2,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymany klarowny roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan (30 ml) i wodę (20 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymano związek tytułowy (0,27 g, 90%) w postaci bladożółtej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,91 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,63 (d nad m, 2H, J = 5,2 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,28 (s, 3H) i 2,49 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,58 (m), -115,98 (m); ES-HRMS m/z 500,0113 (wartość M+H obliczona dla C19H17N3O4BrSF2, 500,0086).
P r z y k ł a d 393
Trifluorooctan 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirymidyno-2-karbonitrylu
Mieszaninę 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-(metylosulfonylo)pirymidyn-4-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-onu (1,0 g, 0,002 mola) i NaCN (0,15 g, 0,0031 mola) w DMF (5,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w atmosferze argonu. DMF oddestylowano pod próżnią, pozostałość roztarto z acetonitrylem (10 ml) i wodą 10 ml) i przesączono czerwony osad. Osad przemyto acetonitrylem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,26 g). Ciecze z przemycia i przesącz połączono i oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową mieszaniną 10 - 90% acetonitryl/woda (30 min) przy szybkości przepływu: 100 ml//min, w wyniku czego otrzymano dodatkową ilość 0,5 g związku tytułowego:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,83 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (d nad m, 2H, J = 5,2 Hz), 7,00 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,33 (s, 2H) i 2,47 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,64 (m), -116,03 (m); ES-HRMS m/z 447,0278 (wartość M+H obliczona dla C19H14N4O2BrF2, 447,0263).
P r z y k ł a d 394
Trifluorooctan 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu trifluorooctanu 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirymidyno-2-karbonitrylu (0,3 g, 0,00066 mola) w mieszaninie rozpuszczalników EtOAc (15,0 ml) i kwasu octowego (5,0 ml) dodano Pd/C (10%, 0,18 g) i całość mieszano w atmosfe172
PL 218 749 B1 2 rze wodoru (100 kPa, 15 funtów/cal2) przez 2 godziny. Katalizator usunięto przez odsączenie. Przesącz zatężono do sucha i pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową mieszaniną 10 - 90% acetonitryl/woda (30 min) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 451) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano (0,32 g, 645) związku tytułowego w postaci jego trifluorooctanu:
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 8,78 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,28 (br, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,18 (m 1H), 6,62 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H) i 2,46 (s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ -109,59 (m), -113,67 (m); ES-HRMS m/z 451,0530 (wartość M+H obliczona dla C19H18N4O2BrF2, 451,0576).
P r z y k ł a d 395
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[(2-metoksypirymidyn-4-ylo)metylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Na roztwór trifluorooctanu 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirymidyno-2-karbonitrylu (0,13 g, 0,00023 mola) w MeOH (2,0 ml) podziałano 1N roztworem NaOH (0,5 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez dalsze 3 godziny i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór rozcieńczono acetonitrylem i oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową mieszaniną 10-90% acetonitryl/woda (30 min) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 452) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,015 g) w postaci białego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,84 (d, 1H, J = 5,2 Hz) 7,62 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,05 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) i 2,49 (s, 3H); ES-HRMS m/z 452,0440 (wartość M+H obliczona dla C19H17N3O3BrF2, 452,0416).
P r z y k ł a d 396
Trifluorooctan 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirymidyno-2-karboksylanu metylu
Związek tytułowy wytworzono jako drugi produkt w wytwarzaniu trifluorooctanu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[(2-metoksypirymidyn-4-ylo)metylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,46 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 6,55 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,85 (s, 3H) i 2,44 (s, 3H); ES-HRMS m/z 480,0340 (wartość M+H obliczona dla C20H17N3O4BrF2, 480,0365).
PL 218 749 B1
173
P r z y k ł a d 397
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[(2-hydroksypirymidyn-4-ylo)metylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę trifluorooctanu 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirymidyno-2-karbonitrylu (0,2 g, 0,00035 mola), fluorku potasu na tlenku glinu (0,25 g) w t-butanolu (5,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, osad odsączono i przemyto etanolem.
Połączone przesącz i ciecze z przemycia zatężono do sucha i pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową mieszaniną 10-90% acetonitryl/woda (30 min) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 452) połączono i liofilizowano otrzymano związek tytułowy (0,05 g) w postaci białego proszku:
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,85 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,64 (m, 1H), 7,30 (m 1H), 7,15 (m 1H), 6,55 (s, 1H), 6,22 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,28 (s, 2H), 5,12 (d, 2H) i 2,29 (s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ -109,69 (m) i -113,67 (m); ES-HRMS m/z 438,0228 (wartość M+H obliczona dla C18H15N3O3BrF2, 438,0259).
P r z y k ł a d 398
Trifluorooctan 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirymidyno-2-karboksyamidu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 397.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 8,82 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,01 (br, 1H), 7,79 (br 1H), 7,64 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (m 1H), 6,62 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,30 (s, 2H) i 2,38 (s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ -109,64 (m) i -113,66 (m); ES-HRMS m/z 465,0385 (wartość M+H obliczona dla C19H16N4O3BrF2, 465,0368).
P r z y k ł a d 399
174
PL 218 749 B1 (4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirymidyn-2-ylo)metylokarbaminian metylu
Do roztworu trifluorooctanu 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,13 g, 0,00023 mola) w dimetyloacetamidzie (1,0 ml) dodano trietyloaminę (0,04 ml, 0,0003 mola), a następnie chloromrówczan metylu (0,05 ml) i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (10 ml) i wyekstrahowano EtOAc (2 x 20 ml), połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (5% MeOH w EtOAc) i otrzymano związek tytułowy (0,055 g, 37%) w postaci bladożółtego proszku:
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 8,65 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7,63 (1H), 7,5 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,28 (s, 4H), 5,26 (d, 2H, J = 6,0 Hz) i 2,46 (s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ -109,64 (m) i -113,71 (m); ES-HRMS m/z 509,0621 (wartość M+H obliczona dla C21H20N4O4BrF2, 509,0630).
P r z y k ł a d 400
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-on Etap 1
4-Hydroksy-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-on
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (5,0 g, 0,04 mola) i 5-aminometylo-2-metylopirazyny (5,0 g, 0,041 mola) w wodzie (25,0 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono, w wyniku czego otrzymano żółty osad. Osad przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (5,8 g, 63%) w postaci bladożółtej substancji stałej:
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 10,43 (br, 1H), 8,38 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,92 (s, 2H), 2,24 (s, 3H) i 2,22 (s, 3H); ESMS m/z 232 (M+H).
Etap 2
3-Bromo-4-hydroksy-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
175
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w etapie 2 przykładu 385.
Wydajność: 64%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,51 (s, 3H) i 2,44 (s, 3H), ESMS m/z 310 i 312 (M+H).
Etap 3
Do mieszaniny 3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)onu (0,45 g, 0,0015 mola) i węglanu potasu (0,25 g, 0,0018 mola) w dimetyloacetamidzie (5,0 ml) dodano bromek 2,4-difluorobenzylu (0,25 ml, 0,0019 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Dimetyloacetamid oddestylowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy CH2CI2 (20 ml) i wodę (20 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny (EtOAc/heksan 4:1 obj./obj.) jako eluenta. Odpowiednie frakcje (m/z = 451/453) połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,25 g, 38%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,54 (s, 3H) i 2,50 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -117,70 (m) i -116,09 (m); ES-HRMS m/z 436,0439 (wartość M+H obliczona dla C19H17N3O2BrF2, 436,0467).
P r z y k ł a d 401
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirazyn-2-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1
2- Chlorometylopirazyna
Mieszaninę 2-metylopirazyny (3,5 g, 0,037 mola), NCS (6,3 g, 0,047 mola) i nadtlenku benzoilu (0,05 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono do sucha. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem mieszaniny 30% EtOAc w heksanie i otrzymano 2-chlorometylopirazynę w postaci ciemnej cieczy (1,7 g, 36 5).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,75 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,58 (m, 1H), 8,56 (m, 1H) i 4,75 (s, 2H); ESMS m/z = 129 (M+H).
Etap 2
3- Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (1,8 g, 0,0055 mola) i 2-chloropirazynę (0,8 g, 0,00625) przeprowadzono w stan suspensji THF (25 ml), po czym dodano NaH (0,15 g, 0,0062 mola), KI (0,1 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C w atmosferze argonu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano kwas octowy (0,5 ml) i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z mieszaniną wody (50 ml) i EtOAc (25 ml) i osad przesączono. Osad przemyto wodą i acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,7 g jasno brązowego proszku.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,65 (d, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,61 (~q, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,23 (s, 2H) i 2,53 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,72 (m) i -116,07 (m); ES-HRMS m/z 422,0283 (wartość M+H obliczona dla C18H15N3O2BrF2, 422,0310).
176
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 402 ο,
F
OH
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1
5-Metylopirazyno-2-karboksylan etylu
Roztwór kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego (15,0 g, 0,109 mola) w etanolu (70,0 ml) zawierającym (1,5 g, 0,0079 mola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny w atmosferze argonu. Ciemny roztwór ochłodzono, dodano wodorowęglan sodu (1,0 g) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 25 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 5-metylopirazyno-2-karboksylan etylu (12,05 g, 67%) w postaci pomarańczowej cieczy:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9,1 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,63 (s, 3H) i 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ESMS m/z 167 (M+H).
Etap 2
O OEt
Br
5-(Bromometylo)pirazyno-2-karboksylan etylu
Roztwór 5-metylopirazyno-2-karboksylanu etylu (12,0 g, 0,072 mola) w lodowatym kwasie octowym (60 ml) zawierającym brom (4,0 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C w warunkach bezwodnych przez 45 minut. Po usunięciu kwasu octowego pod próżnią, pozostałość rozdzielono pomiędzy nasycony rozwór wodorowęglanu (100 ml) i EtOAc (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty w EtOAc przemyto wodą (2 x 25 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną ciecz oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (20% EtOAc w heksanie) i otrzymano 5-bromometylopirazyno-2-karboksylan etylu (7,7 g, 44%) w postaci pomarańczowej cieczy:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9,18 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 4,71 (d, 2H), 4,47 (q, 2H, J = 7,2 Hz) i 1,42 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES-HRMS m/z 244,9942 (wartość M+H obliczona dla C8H10N2O2Br, 244,9920).
Etap 3 o,
F
O·
PL 218 749 B1
177
2-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylan etylu
Do mieszaniny 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (6,0 g, 0,018 mola) i 5-(bromometylo)pirazyno-2-karboksylanu etylu (4,9 g, 0,02 mola) w THF (50,0 ml) dodano NaH (0,5 g) i całość ogrzewano w temperaturze 55°C w atmosferze argonu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano kwas octowy (1,2 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z wodą i substancję stałą przesączono. Przemyto ją wodą, a następnie etanolem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (3,0 g, 78%) w postaci jasnobrązowego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9,10 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,77 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H),
7,01 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,43 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,52 (s, 3H) i 1,39 (t, 3H,
J = 6,8 Hz);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,64 (m) i -116,04 (m); ES-HRMS m/z 494,0482 (wartość M+H obliczona dla C21H19N3O4BrF2, 494,0522).
Etap 4
Do suspensji 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylanu etylu (2,0 g, 0,004 mola) w t-butanolu (15,0 ml) i THF (5,0 ml) dodano NaBH4 (0,18 g, 0,0047 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę ochłodzono, dodano MeOH (5,0 ml) i kwas octowy (1,0 ml) i zatężono do sucha. Pozostałość roztarto z wodą i przesączono. Przemyto wodą, wysuszono pod próżnią i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (1% MeOH w EtOAc), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,75 g, 41%) w postaci bladożółtej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,58 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,71 (s, 2H) i 2,54 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,70 (m) i -116,06 (m); ES-HRMS m/z 452,0394 (wartość M+H obliczona dla C19H17N3O3BrF2, 452,0416).
P r z y k ł a d 403
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-({5-[(dimetyloamino)metylo]pirazyn-2-ylo}metylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Etap 1
3-Bromo-1-{[5-(chlorometylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Chlorek cyjanurylu (0,42 g, 0, 0023 mola) dodano do DMF (0,52 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Dodano następnie dichlorometan (15 ml), po czym 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)178
PL 218 749 B1
-on (1,0 g, 0,0022 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Po 1 godzinie dodano dodatkową ilość 1,0 ml DMF i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do przereagowania na dalszą godzinę, po czym otrzymano klarowny roztwór. Roztwór ten rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z EtOAc, przesączono, przemyto EtOAc i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,79 g (77%) związku tytułowego w postaci bladożółtej substancji stałej:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,66 (s, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,74 (s, 2H) i 2,57 (s, 3H); ES-HRMS m/z 470,0051 (wartość M+H obliczona dla C19H16N3O2BrClF2, 470,0077).
Etap 2
Na suspensję 3-bromo-1-{[5-(chlorometylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,25 g, 0,00053 mola) w THF (1,0 ml) podziałano N,N-dimetyloaminą (1,0 ml 2M roztworu w THF) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i związek tytułowy wyodrębniono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową mieszaniną 10 - 90% acetonitryl/woda (30 min) przy szybkości przepływu: 100 ml/ /min. Odpowiednie frakcje (m/z = 479) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,27 g, 87%) w postaci białego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,78 (d, 1H, J Hz), 8,56 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 2,94 (s, 6H) i 2,57 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD) δ -111,56 (m) i -116,02 (m); ES-HRMS m/z 479,0885 (wartość M+H obliczona dla C21H22N4O2BrF2, 479,0889).
P r z y k ł a d 404
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[(5-{[(2-hydroksyetylo)(metylo)amino]metylo}pirazyn-2-ylo)metylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do tego opisanego w przykładzie 403, zastępując N-metyloaminoetanol N,N-dimetyloaminą.
Wydajność = 78%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,78 (d, 1H, J Hz), 8,59 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,89 (~t, 2H), 2,97 (s, 3H) i 2,57 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,56 (m) i -116,04 (m); ES-HRMS m/z 509,0964 (wartość M+H obliczona dla C22H24N4O3BrF2, 509,0994).
P r z y k ł a d 405
PL 218 749 B1
179
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-({5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirazyn-2-ylo}metylo)pirydyn-2(1 H)-onu
Etap 1
Kwas 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylowy
Suspensję 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylanu etylu (0,18 g, 0, 002 mola) i 1N roztwór NaOH (0,6 ml w mieszaninie 1:1 obj./obj. EtOH/woda) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem 5% kwasu octowego i osad odsączono. Osad przemyto wodą, a następnie etanolem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,14 g, 77%) w postaci jasnobrązowego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9,03 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,30 (s, 2H) i 2,52 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,75 (m) i -116,06 (m); ES-HRMS m/z 466,0209 (wartość M+H obliczona dla C19H15N4O3BrF2, 466,0209).
Etap 2
Do roztworu kwasu 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylowego (0,28 g, 0,0006 mola) w DMF (3,0 ml) w temperaturze -15°C dodano chloromrówczan izobutylu (0,082 g, 0,0006 mola), a następnie N-metylomorfolinę (0,06 g, 0,00063 mola) i całość mieszano w atmosferze argonu przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie N-metylopiperazynę (0,072 g, 0,00072 mola) w DMF (2,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po usunięciu rozpuszczalników pod próżnią pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową mieszaniną 10 - 90% acetonitryl/woda (30 min) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 548) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,32 g, 80%) w postaci białego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,89 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,01 (m,2H), 6,56 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,9 (s, 3H) i 2,57 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -109,36 (m) i -114,91 (m); ES-HRMS m/z 548,1090 (wartość M+H obliczona dla C24H25N5O3BrF2, 548,1103).
P r z y k ł a d 406
180
PL 218 749 B1
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-({5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirazyn-2-ylo}metylo)pirydyn-2(1H)-on
Roztwór trifluorooctanu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-({5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]pirazyn-2-ylo}metylo)pirydyn-2(1 H)-onu (0,17 g, 0,00026 mola) w 0,1N roztworze NaOH (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i wyekstrahowano produkt octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 20 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Pozostałość wysuszono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy (0,09 g, 64%) w postaci białego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,526 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 4,8 Hz) i 2,31 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,65 (m) i -116,06 (m); ES-HRMS m/z 548,1123 (wartość M+H obliczona dla C24H25N5O3BrF2, 548,1103).
P r z y k ł a d 407
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksyetylo)-N-metylopirazyno-2-karboksyamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do tego opisanego w przykładzie 405, zastępując N-metylopiperazynę N-metyloetanoloaminą.
Wydajność = 60%, 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,81 (~t, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,56 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 3,12 (d, 3H, J = 7,6 Hz), 2,56 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -109,64 (m) i -113,66 (m); ES-HRMS m/z 523,0743 (wartość M+H obliczona dla C22H22N4O4BrF2, 523,0797).
P r z y k ł a d 408
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2,3-dihydroksypropylo)pirazyno-2-karboksyamid
PL 218 749 B1
181
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do tego opisanego w przykładzie 405, zastępując N-metylopiperazynę 3-amino-1,2-propanodiolem.
Wydajność = 56%; 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9,09 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H),
5,53 (d, 2H), J = 5,2 Hz), 3,42 (dd, 1) i 2,55 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -109,65 (m) i -113,67 (m); ES-HRMS m/z 539,0703 (wartość M+H obliczona dla C22H22N4O4BrF2, 539,0736).
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksyetylo)pirazyno-2-karboksyamid
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do tego opisanego w przykładzie 405, zastępując N-metylopiperazynę 2-aminoetanolem.
Wydajność = 46%; 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 9,08 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,601 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,69 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -116,67 (m) i -116,07 (m); ES-HRMS m/z 509,0616 (wartość M+H obliczona dla C21H20N4O4BrF2, 509,0630).
P r z y k ł a d 410
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(metoksymetylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,35 g, 0, 00078 mola) w temperaturze 0°C dodano NaH (0,022 g, 0,00092 mola) i całość mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jodometan (0,05 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 10°C przez 3 godziny. DMF oddestylowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% roztwór kwasu cytrynowego i EtOAc (15,0 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EtOAc) i odpowiednie frakcje połączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano bladożółty proszek.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,59 (s), 8,55 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,52 (s, 1H),
5,47 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,44 (s, 2H) i 2,54 (s, 3H);
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,69 (m) i -116,09 (m); ES-HRMS m/z 466,0577 (wartość M+H obliczona dla C21H19N3O3BrF2, 466,0572).
182
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 411
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-({5-[(2-metoksyetoksy)metylo]pirazyn-2-ylo}metylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
W temperaturze 0°C do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,25 g, 0,00055 mola) w dimetyloacetamidzie dodano NaH (0,016 g, 0,00067 mola) i całość mieszano przez 15 minut. Dodano następnie bromek 2-metoksyetylu (0,09 g, 0,00-65 mola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Dimetyloacetamid oddestylowano pod próżnią i produkt oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z elucją gradientową mieszaniną 10 - 90% acetonitryl/woda (30 min) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 510) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (0,32 g, 80%) w postaci białego proszku:
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,59 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,71 (~t, 2H), 3,57 (~t, 2H), 3,34 (s, 3H) i 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 510,0852 (wartość M+H obliczona dla C20H18N4O4BrF2, 510,0835).
P r z y k ł a d 412
Karbaminian (5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyn-2-ylo)metylu
Do suspensji 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,21 g, 0, 00055 mola) w THF (5,0 nml) i DMF (2,0 ml) dodano chloromrówczan 4-nitrofenylu (0,1 g, 0,0005 mola) i ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano następnie trietyloaminę (0,052 g, 0,0005 mola), całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w temperaturze 65°C przez następną godzinę. Mieszaninę ochłodzono w łaźni z lodem i dodano 2M roztwór amoniaku w propanolu (1,0 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% roztwór wodorowęglanu sodu i EtOAc (25 ml). Fazę organiczną przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodu (3 x 25 ml), wodą (3 x 25 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono przez wyodrębnienie metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10 - 90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 495 M+H) połączono i liofilizowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy 5% roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml) i EtOAc (25 ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku (0,065 g):
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,61 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,60 (m 1H), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,15 (s, 2H) i 2,54 (s, 3H):
PL 218 749 B1
183 19F NMR (CD3OD/400 MHz) δ -111,70 (m) i -116,09 (m); ES-HRMS m/z 495,0449 (wartość M+H obliczona dla C20H18N4O4BrF2, 495,0474).
P r z y k ł a d 413
Metylo(fenylo)karbaminian 1-benzylo-3-bromo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
Etap 1. Wytwarzanie metylo(fenylo)karbaminianu 1-benzylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
Do ochłodzonego roztworu 1-benzylo-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu (0,375 g, 1,86 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) dodano trietyloaminę (0,206 g, 2,04 mmola), po czym chlorek N-metylo-N-fenylokarbamoilu (0,379 g, 2,24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w 0°C przez 30 minut, po czym w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Przebieg reakcji śledzono metodą TLC (5% metanol w dichlorometanie). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żółty syrop. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem 5% MeOH w CH2CI2 i otrzymano żądany produkt (0,382 g, 61%) w postaci białej półstałej substancji.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,8 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,39 (m,10H), 6,19 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 3,29 (s, 3H); ES-HRMS m/z 335,1396 (wartość M+H obliczona dla C20H19N2O3, 335,1418).
Etap 2. Wytwarzanie metylo(fenylo)karbaminianu 1-benzylo-3-bromo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
Do roztworu metylo(fenylo)karbaminianu 1-benzylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylu (0,38 g, 1,13 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (7 ml) dodano N-bromosukcynoimid (NBS, 0,24 g, 1,34 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem mieszaniny octan etylu/heksan (1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje zebrano zgodnie z ESMS (M+H 413) i zatężono. Stwierdzono na drodze analizy HPLC, że wysuszony produkt zawiera 14% dibromowanego produktu. Związki rozdzielono mtodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem 10-90% acetonitrylu w wodzie (30 minut gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min i otrzymano (po liofilizacji) sól żądanego związku. Sól rozcieńczono w octanie etylu i przemyto NaHCO3. Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano żądany związek (0,271 g, 58%) w postaci beżowej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,94 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,29 (m, 10H), 6,48 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); ES-HRMS m/z 413,0495 (wartość M+H obliczona dla C20H18O3Br, 413,0496).
P r z y k ł a d 414
184
PL 218 749 B1
4-(Benzyloksy)-3-etynylo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-jodopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 4-(benzyloksy)-1 -(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1 H)-onu (4,83 g, 15,6 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (55 ml) i N-jodosukcynoimidu (NIS, 3,86 g, 17,1 mmola) ogrzewano w temperaturze 65°C w atmosferze azotu przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem mieszaniny octan etylu/heksan (1:1 obj.:obj.). Odpowiednie frakcje zebrano zgodnie z ES MS (M+H 436) i przemyto Na2SO3 w celu usunięcia barwnych zanieczyszczeń. Frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (6,15 g, 90%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,39 (m, 4H), 7,08 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,29 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436,0210 (wartość
M+H obliczona dla C19H16NO2FI, 436,0196).
Etap 2. Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-[(trimetylosililo)etynylo]pirydyn-2(1H)-onu
W atmosferze argonu odgazowano roztwór 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-jodopirydyn-2(1H)-onu (2,01 g, 4,62 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (25 ml). Dodano trietyloaminę (1,11 g, mmola) i szybko odgazowano. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem przez 15 minut, po czym dodano bistrifenylofosfinę · chlorek palladu (0,34 g, 0,48 mmola) i jodek miedziawy (0,2 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ogrzewano w 60°C w atmosferze argonu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemnobrązową pozostałość rozcieńczono CH2CI2 (100 ml) i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemnobrązową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem 30% octanu etylu w heksanie. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (1,34 g, 72%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,74 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,09 (m, 3H), 6,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,26 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 0,18 (s, 9H); ES-HRMS m/z 406,1638 (wartość M+H obliczona dla C24H25NO2FSi, 406,1610).
Etap 3. Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-3-etynylo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-[(trimetylosililo)etynylo]pirydyn-2(1H)-onu (1,31 g, 3,2 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (25 ml) w 0°C dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (0,611 g, 1,93 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszoPL 218 749 B1
185 nym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem octanu etylu w heksanie (1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (0,779 g, 72%) w postaci złotej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,73 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,09 (m, 3H), 6,45 (d, 1H, 7,6 Hz), 5,27 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,78 (s, 1H); ES-HRMS m/z 334,1243 (wartość M+H obliczona dla C21H17NO2F, 334,1234).
P r z y k ł a d 415
4-(Benzyloamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu
Do butli Fischera-Portera dodano roztwór 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu (4,5 g, 14,56 mmola) w absolutnym etanolu (20 ml). Roztwór przedmuchano azotem, po czym dodano katalizator palladowy (1,05 g, 10% Pd/C). Butlę szczelnie zamknięto i układ odgazowano. Układ prze2 dmuchano gazowym wodorem (2 x 100 kPa, 15 funtów/cal2) w celu sprawdzenia nieszczelności. Do 2 reaktora wprowadzono wodór (240 kPa, 35 funtów/cal2) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Układ odgazowano i przedmuchano azotem. Mieszaninę reakcyjną przesączono i katalizator ostrożnie przemyto świeżym etanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,54 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,05 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 2,8 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H); ES-HRMS m/z 220,0774 (wartość M+H obliczona dla C12H11NO2F, 220,0787).
Etap 2. Wytwarzanie 4-(benzyloamino)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu (1,005 g, 4,5 mmola) w benzyloaminie (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (185°C) w atmosferze azotu przez 24 godziny. Przebieg reakcji śledzono metodą ES-MS (MH+ 309). Rozpuszczalnik usunięto na drodze destylacji próżniowej i otrzymano żółtą pozostałość.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,31 (m, 7H), 7,03 (m, 3H), 5,98 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,45 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (s, 2H); ES-HRMS m/z 309,1403 (wartość M+H obliczona dla C19H18N2OF, 309,1375).
Etap 3. Wytwarzanie 4-(benzyloamino)-3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
186
PL 218 749 B1
Do roztworu 4-(benzyloamino)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,50 g, 1,62 mmola) w bezwodnym CH2CI2 (10 ml) dodano N-bromosukcynoimid (NBS, 0,30 g, 1,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem octanu etylu w heksanie (1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,41 (d, 1H, 7 J = 7,6Hz), 7,31 (m, 6H), 7,04 (m, 3H), 5,99 (d, 1H, 7,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 387,0508 (wartość M+H obliczona dla C19H17N2OBrF, 387,0504).
P r z y k ł a d 416
4-(Benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-jodopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu (4,83 g, 15,6 mmola) i N-jodosukcynoimidu (NIS, 3,86 g, 17,1 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (55 ml) ogrzewano w temperaturze 65°C przez 4 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (mieszanina octan etylu/heksan 1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje zebrano zgodnie z ES MS (M+H 436) i przemyto Na2SO3 w celu usunięcia barwnych zanieczyszczeń. Frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (6,15 g, 90%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,73 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,36 (m, 6H), 7,08 (m, 3H), 6,39 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,28 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 436,0196 (wartość M+H obliczona dla C19H16NO2FI, 436,0210).
Etap 2. Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-metylopirydyn-2(1 H)-onu
Do odgazowanego roztworu 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)-3-jodopirydyn-2(1H)-onu (1,03 g, 2,36 mmola) w bezwodnym DMF (15 ml) w atmosferze argonu dodano trietyloaminę (1,11 g, 11 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem przez 15 minut, po czym dodano tetrametylocynę (2,10 g, 11,75 mmola), po czym bistrifenylofosfinę · chlorek palladu (0,166 g, 0,24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ogrzewano w 95°C w atmosferze argonu przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celite i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemnobrązową pozostałość rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemnobrązową pozostałość oczyszczo no metodą chromatografii rzutowej (30% octan etylu w heksanie). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (0,1758 g, 22%) w postaci jasnożółtej substancji stałej. Produkt dodatkowo oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyPL 218 749 B1
187 ciem mieszaniny 10-90% acetonitryl/woda (30 minutowy to gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min i otrzymano czystszy produkt w postaci jasnożółtej substancji stałej (0, 0975 g, 8%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz)), 7,35 (m, 6H), 6,98 (m, 3H), 6,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,19 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 2,0 (s, 3H); ES-HRMS m/z 324,1366 (wartość M+H obliczona dla C20H19NO2F, 324,1394).
P r z y k ł a d 417
1-(3-Fluorobenzylo)-4-[(4-fluorobenzylo)oksy]-3-jodopirydyn-2(1H)-on Etap 1: Wytwarzanie 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-3-jodopirydyn-2(1H)-onu
Do mieszaniny 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu (1,1 g, 5 mmoli) w acetonitrylu (15 ml) dodano N-jodosukcynoimid (1,1 g, 5,5 mmola) oraz katalityczną ilość kwasu dichlorooctowego (0,1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem i przesączono na zimno z użyciem świeżego MeCl2. Beżową substancję stałą wysuszono i otrzymano żądany jodowany związek pośredni (1,21 g, 69%). ES-LRMS m7z 346.
Etap 2: Wytwarzanie 1 -(3-fluorobenzylo)-4-[(4-fluorobenzylo)oksy]-3-jodopirydyn-2(1 H)-onu
Do mieszaniny 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksy-3-jodopirydyn-2(1H)-onu (0,5 g, 1,44 mmola) w DMF (5 ml) dodano K2CO3 (0,199 g, 1,44 mmola), a następnie bromek 4-fluorobenzylu (0,189 ml, 1,51 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono do sucha.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,49 (q, 2H), 7,34 (q, 1H), 7,11 (m, 5H), 6,40 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,26 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); ES-HRMS m/z 454,0098 (wartość M+H obliczona dla C19H15NO2F2I, 454,0110).
P r z y k ł a d 418
-(3-Fluorobenzylo)-4-[(4-fluorobenzylo)oksy]-3-metylopirydyn-2(1 H)-on
Do odgazowanego roztworu 1-(3-fluorobenzylo)-4-[(4-fluorobenzylo)oksy]-3-jodopirydyn-2(1H)-onu (0,804 g, 1,7 mmola) w DMF (10 ml) i LiCl (0,25 g, 5,9 mmola) dodano tetrametylocynę (0,49 ml, 3,54 mmola), a następnie katalizator, bistrifenylofosfinę · chlorek palladu (0,124 g, 0,177 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano w łaźni olejowej (85°-90°C) w atmosferze azotu przez 3 godziny. Rozpuszczalnik zatężono i pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Ekstrakty organicz188
PL 218 749 B1 ne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (20% octan etylu w heksanie). Odpowiednie frakcje zatężono.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,10 (m, 4H),
6,46 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 1,99 (s, 3H); ES-HRMS m/z 342,1314 (wartość
M+H obliczona dla C20H18NO2F2, 342,1300).
P r z y k ł a d 419
1-Benzylo-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Do odgazowanego zimnego roztworu DMF (10 ml) i PPh3 (żywica, 0,93 g, 2,75 mmola) dodano DEAD (0,44 ml, 2,75 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 20 minut w atmosferze azotu. Do suspensji żywicy dodano roztwór 1-benzylo-3-bromo-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,62 g, 2,1 mmola) i alkoholu 2,4-difluorobenzylowego (0,283 ml, 2,5 mmola) w DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 30 minut, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Żywicę przesączono i przemyto świeżym MeOH i przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina octan etylu/heksan, 1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje zatężono.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,1 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,02 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,48 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); ES-HRMS m/z 420,0399/422,0380 (wartość M+H obliczona dla C20H17NO2F2Br, 420,0405/422,0387).
P r z y k ł a d 420
N-[3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]-4-fluorobenzamid Etap 1. Wytwarzanie 4-amino-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do butli Fischera-Portera dodano roztwór 4-(benzyloamino)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)onu (2,5 g, 8,11 mmola) w lodowatym kwasie octowym (20 ml). Po przedmuchaniu roztworu azotem dodano katalizator (10% Pd/C, 2,0 g). Naczynie szczelnie zamknięto, odgazowano i przedmuchano 2 gazowym wodorem. Do układu wprowadzono gazowy wodór (340 kPa, 50 funtów/cal2) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Układ odgazowano i przedmuchano azotem. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez wkład z celite i przemyto świeżym etanolem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina heksan/octan etylu, 3:4 obj./obj.). Przesącz zatężono.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,32 (q, 1H), 7,02 (m, 3H), 5,93 dd, 1H, 2,4 Hz, 2,8 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,4 Hz); ES-HRMS m/z 219,0966 (wartość M+H obliczona dla C12H12N2OF, 219,0928).
PL 218 749 B1
189
Etap 2. Wytwarzanie 4-fluoro-N-[1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]benzamidu
Do roztworu 4-amino-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,263 g, 1,2 mmola) w acetonitrylu (7 ml) dodano DMAP (kat.), trietyloaminę (0,25 ml, 1,8 mmola) i chlorek 4-fluorobenzoilu (0,213 ml, 1,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 25 minut, po czym przesączono. Substancje stałe przemyto 10% roztworem kwasu cytrynowego i wodą i po wysuszeniu otrzymano żądany związek (0,326 g, 79%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,98 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,08 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 2,4 Hz), 5,03 (s, 2H); ES-LRMS m/z 341,1.
Etap 3. Wytwarzanie N-[3-bromo-1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]-4-fluorobenzamidu
Do mieszaniny 4-fluoro-N-[1-(3-fluorobenzylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]benzamidu (0,305 g, 0,89 mmola) w acetonitrylu (7 ml) dodano NBS (0,159 g, 0,89 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Przesącz usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina octan etylu/heksan 1:1 obj./obj.). Frakcje zatężono.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,03 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 5,23 (s, 2H); ES-HRMS m/z 419,0202/421,0191 (wartość M+H obliczona dla C19H14N2O2F2Br, 419,0201/421,0183).
P r z y k ł a d 421
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 3-chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do mieszaniny 1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,30 g, 1,26 mmola) w dichlorometanie (5 ml) dodano NCS (2,52 g, 1,90 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 4,5 godziny. Suspensję ochłodzono w łaźni z lodem, przesączono i substancję stałą przemyto świeżym dichlorometanem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (0,271 g, 79%) w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,58 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,20 (s 1H), 2,00 (s, 3H); ES-HRMS m/z 272,0287 (wartość M+H obliczona dla C12H9NO2F2CI, 272,0290).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 3-chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,27 g, 1,00 mmol) w DMA (5 ml) dodano K2CO3, po czym bromek 2,4-difluorobenzylu (0,128 ml, 1 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozcieńczono
190
PL 218 749 B1 w wodzie. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4 i przesącz zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina octan etylu/heksan, 3:4 obj./obj.) i otrzymano żądany produkt.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,60 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,11 (s, 3H); ES-HRMS m/z 398,0551 (wartość M+H obliczona dla C19H13NO2F4CI, 398,0571).
P r z y k ł a d 422
3-Bromo-1-(4-fluorobenzylo)-4-[(4-fluorobenzylo)amino]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1: Wytwarzanie 1-(4-fluorobenzylo)-4-[(4-fluorobenzylo)amino]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metylopironu (5,0 g, 0,04 mola) i 4-fluorobenzyloaminy (10,0 g, 0,08 mola) w n-butanolu (25,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny w atmosferze argonu. Otrzymany roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z octanem etylu i przesączono. Pozostałość dokładnie przemyto octanem etylu i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtego oleju (4,1 g, 30%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,33 (q, 2H), 7,04 (m, 5H), 5,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,44 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 5,20 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 341,1488 (wartość M+H obliczona dla C20H19N2OF2, 341,1460).
Etap 2: Wytwarzanie 3-bromo-1-(4-fluorobenzylo)-4-[(4-fluorobenzylo)amino]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 1-(4-fluorobenzylo)-4-[(4-fluorobenzylo)amino]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,2857 g, 0,84 mmola) w MeCl2 dodano NBS (0,156 g, 0,88 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono MeCl2 i przemyto NaHCO3. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (0,3242 g, 92%) w postaci żółtej substancji stałej.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,32 (q, 2H), 7,04 (m, 6H), 5,91 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); ES-HRMS m/z 419,0549/421,0537 (wartość M+H obliczona dla C20H18N2OBrF2, 419,0565/421,0547).
P r z y k ł a d 423
3-Bromo-1-(cyklopropylometylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Do mieszaniny 3-bromo-1-(cyklopropylometylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,276 g,
1,07 mmola) i K2CO3 (0,148 g, 1,07 mmola) w DMA (4 ml) dodano bromek 2,4-difluorobenzylu (0,14 ml,
1,07 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono w wodzie i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono nad
PL 218 749 B1
191
Na2SO4 i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (mieszanina octan etylu/heksan, 1:1 obj./obj.). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,60 (q, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,53 (m, 2H), 0,43 (m, 2H); ES-HRMS m/z 384,0392 (wartość M+H obliczona dla C17H17N2OBrF2, 384,0405).
P r z y k ł a d 424
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Dostępny w handlu 4-hydroksy-6-metylopiron (10 g, 79,3 mmola) skondensowano z dostępną w handlu 4-(aminometylo)pirydyną (8 ml, 79,3 mmola) w wodzie (50 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w łaźni olejowej przez 1 godzinę w atmosferze 1 azotu. Rozpuszczalnik odparowano. Widma MS i 1H-NMR odpowiadały żądanej niebromowanej strukturze.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (dd, 2H, J = 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,34 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
Do suspensji powyższego związku (0,801 g, 3,7 mmola) w MeCl2 (10 ml) dodano (NBS (0,725 g, 4,07 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut w atmosferze azotu. Suspensję ochłodzono w łaźni z lodem i przesączono. Substancję stałą przemyto świeżym MeCl2 i wysuszono, w wyniku czego otrzymano beżową substancję stałą po wysuszeniu (0,9663 g, 88%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,47 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,09 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do zimnego roztworu alkoholu 2,4-difluorobenzylowego (0,569 ml, 5,1 mmola) w THF (5 ml) dodano PPh3 (żywica, 2,55 g, 7,65 mmola), a następnie DIAD (1,48 ml, 7,65 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 15 minut w atmosferze azotu. Do suspensji żywicy dodano roztwór 3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-1 -(pirydyn-4-ylometylo)pirydyn-2(1 H)-onu (1,0 g, 3,4
192
PL 218 749 B1 mmola) w DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Żywicę przesączono i przemyto świeżym MeOH, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (octan etylu). Odpowiednie frakcje zatężono.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,47 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,63 (q, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 5,6 Hz),
7,05 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421,0366/423,0355 (wartość M+H obliczona dla C19H16N2O2F2Br, 421,0358/423,0339).
P r z y k ł a d 428
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Dostępny w handlu 4-hydroksy-6-metylopiron (15 g, 119,0 mmola) skondensowano z dostępną w handlu 3-(aminometylo)pirydyną (12,10 ml, 119,0 mmola) w wodzie (75 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w łaźni olejowej przez 1 godzinę w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,43 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,38 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,39 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,33 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
Do suspensji powyższego związku (5,01 g, 23,1 mmola) w MeCl2 (50 ml) dodano NBS (4,53 g, 25,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut w atmosferze azotu. Suspensję ochłodzono w łaźni z lodem i przesączono. Substancję stałą przemyto świeżym MeCl2 i wysuszono, w wyniku czego otrzymano beżową substancję stałą (7,89 g, 114%) po wysuszeniu.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,44 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,39 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
7,39 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 4,4 Hz), 6,07 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
PL 218 749 B1
193
Związek wytworzono zasadniczo jak opisano w etapie 2 przykładu 424 z użyciem 3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,41 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 4,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,40 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421,0355/423,0358 (wartość M+H obliczona dla C19H16N2O2F2Br, 421,0358/423,0339).
P r z y k ł a d 435
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-2-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-2-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Dostępny w handlu 4-hydroksy-6-metylopiron (5 g, 39,6 mmola) skondensowano z dostępną w handlu 2-(aminometylo)pirydyną (4,03 ml, 39,6 mmola) w wodzie (25 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w łaźni olejowej przez 1,5 go1 dziny w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik odparowano. MS i 1H-NMR odpowiadały żądanej niebromowanej strukturze.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,47 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,75 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,35 (s, 2H), 2,28 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 217.
Do suspensji powyższego związku (3,0 g, 13,8 mmola) w MeCl2 (30 ml) dodano NBS (2,71 g, 15,18 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny w atmosferze azotu. Suspensję ochłodzono w łaźni z lodem i przesączono. Substancję stałą przemyto świeżym MeCl2, wysuszono i po wysuszeniu otrzymano beżową substancję stałą (3,18 g, 77%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,46 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 5,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,07 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 295/297.
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-2-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Związek wytworzono zasadniczo jak opisano w etapie 2 przykładu 424 z użyciem 3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-2-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 2,0 Hz, 1,6 Hz), 7,62 (q, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 5,6 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,42 (s, 3H); ES-HRMS m/z 421,0354/423,0332 (wartość M+H obliczona dla C19H16N2O2F2Br, 421,0358/423,0339).
194
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d y 425 - 427, 429 - 435, 436 - 437
Poniższe związki wytworzono zasadniczo zgodnie z procedurami podanymi powyżej w przykładzie 424, z użyciem produktów z etapu 1 przykładów 424, 428 lub 435.
Nr R1 R2 Ra R4 R5 X Y Z Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość m/z M+H ES-HRMS m/z
425 H H F H H N CH CH C1gH16N2O2FBr 403,0452/ 403,0444/
405,0434 405,0414
426 F H F H F N CH CH C1gH14N2O2F3Br 439,0264/ 439,0270/
441,0245 441,0274
427 F H H H F N CH CH C1gH15N2O2F2Br 421,0358/ 421,0378/
423,0339 423,0368
429 H H F H H CH N CH C1gH16N2O2FBr 403,0487/ 403,0487/
405,0438 405,0438
430 F H F H F CH N CH C19H14N2O2F3Br 439,0264/ 439,0267/
441,0245 441,0241
431 F H H H H CH N CH C^H16N2O2FBr 403,0452/ 403,0489/
405,0434 405,0474
432 F H F F H CH N CH C19H14N2O2F3Br 439,0264/ 439,0266/
441,0245 441/0231
433 F H Cl H H CH N CH C19H15N2O2FClBr 437,0062/ 437,0068/
439,0041 439,0041
434 Cl H F H H CH N CH C^H15N2O2FClBr 437,0062/ 437,0048/
439,0041 439,0043
435 F H H H F CH N CH C^H15N2O2F2Br 421,0358/ 421,0371/
423,0339 423,0336
436 H H F H H CH CH N C^H16N2O2FBr 403,0452/ 403,0454/
405,0434 405,0379
437 F H F H F CH CH N C19H14N2O2F3Br 439,0264/ 439,0266/
441,0245 441,0242
438 F H F F H CH CH N C19H14N2O2F3Br 439,0264/ 439,0264/
441,0245 441,024
Dane NMR dla związków z przykładów 425 - 427, 429 - 435, 436 - 437
Nr przykł. Dane NMR
425 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,47 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,50 (q, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,32 (s, 3H)
426 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,48 (dd, 2H, J = 1,6 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 6,98 (t, 2H, J = 1,2 Hz), 6,60 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,36 (s, 3H)
427 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,47 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,06 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,34 (s, 2H) i 2,37 (s, 3H)
PL 218 749 B1
195 ciąg dalszy
429 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,40 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49 (q, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 7,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,38 (s, 3H)
430 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 4,8 Hz), 6,97 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,42 (s, 3H)
431 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,58 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,39 (s, 3H)
432 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, 5,2 Hz), 7,26 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,40 (s, 3H)
433 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 5,2 Hz), 7,28 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 2,40 (s, 3H)
434 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,68 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 2,8 Hz), 7,16 (ddd, 1H, J = 2,8 Hz, 2,8 Hz, 2,8 Hz), 6,50 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,41 (s, 3H)
435 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,42 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 5,2 Hz, 4,8 Hz), 7,07 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,41 (s, 3H)
436 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,51 (q, 2H), 7,30 (dd, 1H, J = 5,2 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,14 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,40 (s, 3H)
437 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,46 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 5,2 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,69 (dd, 2H, J = 8,0 Hz, 7,6 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,43 (s, 3H)
438 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 2,0 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,55 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,42 (s, 3H)
P r z y k ł a d 439
3-Bromo-4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie trifluorometanosulfonianu 3-bromo-6-metylo-2-okso-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1,2-dihydropirydyn-4-ylu
Do ochłodzonej do -30°C suspensji 3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,481 g, 1,63 mmola) w dichlorometanie (6 ml) dodano trietyloaminę (0,28 ml, 2,04 mmola), a następnie roztwór bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego (0,4 ml, 2,44 mmola) w dichlorometanie (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -30°C w atmosferze azotu przez
196
PL 218 749 B1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto zimną mieszaniną NaHCO3/woda. Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i po wysuszeniu otrzymano żądany związek w postaci żółtej półstałej substancji (0,6675 g, 95%). ES-LRMS (M+H) m/z 427,1/429,1.
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(4-fluorofenylo)etynylo]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do odgazowanego roztworu trifluorometanosulfonianu 3-bromo-6-metylo-2-okso-1-(pirydyn-3-ylometylo)-1,2-dihydropirydyn-4-ylu (0,6675 g, 1,56 mmola) w DMF (9 ml) dodano DIEA (0,35 ml, 2,03 mmola), 4-fluorofenyloacetylen (0,235 ml, 1,95 mmola) i PdCl2(PPh3)2 (0,11 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę, a następnie w łaźni olejowej (65°C) w atmosferze azotu przez noc. Rozpuszczalniki oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% metanol w octanie etylu). Ekstrakty zatężono i po wysuszeniu otrzymano żądany związek (0,432 g, 69%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, 4,8 Hz), 7,18 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); ES-HRMS m/z 397,0361/399,0310 (wartość M+H obliczona dla C20H15N2OFBr, 397,0346/399,0328).
Etap 3. Wytwarzanie 3-bromo-4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Suspensję 3-bromo-4-[(4-fluorofenylo)etynylo]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,430 g, 1,01 mmola) w octanie etylu (5 ml) i EtOH (5 ml), z PtO2 (0,015 g) mieszano w atmosfe2 rze wodoru (100 kPa, 15 funtów/cal2) w butli Fischera-Portera przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono w celu zmniejszenia jej objętości. Materiał oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (octan etylu). Odpowiednie frakcje połączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i po wysuszeniu otrzymano żądany produkt (0,0943 g, 22%) w postaci lepkiej półstałej substancji.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,46 (d, 2H, J = 26,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,41 (dd, 1H, J =
4,8 Hz, 4,8 Hz), 7,21 (m, 2H), 6,97 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,24 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401,0645/403,0603 (wartość M+H obliczona dla C20H19N2OFBr, 401,0659/403,0641).
P r z y k ł a d 440
3-Bromo-4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-6-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w etapach 1 - 3 1 (0,374 g, 25%). Widma MS i 1H-NMR związku z etapu 1 odpowiadały żądanej strukturze.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,80 (2H, J = 6,8 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,61 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); ES-HRMS m/z 427,9645/429,9625 (wartość M+H obliczona dla C13H11N2O4SF3Br,
427,9599/429,9578).
PL 218 749 B1
197 1
Widma MS i 1H-NMR związku z etapu 3 odpowiadały żądanej strukturze.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,48 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,13 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 6,98 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,26 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,95 (m, 4H), 2,25 (s, 3H); ES-HRMS m/z 401,0682/403,0636 (wartość M+H obliczona dla C20H19N2OFBr, 401,0659/403,0641).
P r z y k ł a d 441
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 3-chloro-4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do suspensji 4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu (1,016 g, 4,7 mmola) w MeCl2 (10 ml) dodano NCS (1,21 g, 1,78 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny w atmosferze azotu. Suspensję ochłodzono w łaźni z lodem i przesączono. Substancję stałą przemyto świeżym MeCl2, wysuszono i po wysuszeniu otrzymano żółtą substancję stałą (1,00 g, 85%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,54 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,61 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); ES-LRMS (M+H) m/z 251/253.
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do odgazowanego zimnego roztworu DMF (10 ml) i PPh3 (żywica, 2,2 g, 6,6 mmola) dodano DEAD (1,038 ml, 6,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 20 minut w atmosferze azotu. Do suspensji żywicy dodano roztwór 3-chloro-4-hydroksy-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu (1,00 g, 4,0 mmole) i alkoholu 2,4-difluorobenzylowego (0,66 ml, 6,0 mmoli) w DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -10°C przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Żywicę przesączono i przemyto świeżym MeOH, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (5% metanol w octanie etylu). Odpowiednie frakcje zatężono.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,45 (ddd, 2H, J = 1,6 Hz, 1,6 Hz, 1,6 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, 4,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); ES-HRMS m/z 377,0882/379,0840 (wartość M+H obliczona dla C19H16N2O2F2CI, 377,0863/379,0840).
198
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 442
Trifluorooctan 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-bromo-6-metylo-4-[(2,4,6-trifluorobenzylo)oksy]pirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 385, etap 2 (0,142 g, 9%).
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,64 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 469,0488/471,0464 (wartość M+H obliczona dla C19H17N4O2F3Br, 469,0481/471,0463).
P r z y k ł a d 443
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-metylo-4-(metyloamino)pirymidyn-5-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu chlorowodorku 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,15 g, 0,3 mmola) w DMF (3 ml) dodano DBU (0,09 ml, 0,6 mmola). Roztwór ochłodzono w łaźni z lodem i dodano jodometan (0,019 ml, 0,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 100 ml/min. Odpowiednie frakcje (m/z = 465 M+H) połączono i liofilizowano, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (0,036 g, 25%) w postaci białego proszku.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,72 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465,0717/467,0712 (wartość M+H obliczona dla C20H20N4O2F2Br, 465, 0732/467,0714).
P r z y k ł a d 444
Trifluorooctan N-(5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-2-metylopirymidyn-4-ylo)g licynianu etylu.
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 442, z tym, że mieszaninę reakcyjną ogrzewano w łaźni olejowej o temperaturze 70°C przez 2 dni (0,1384 g, 51%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz); ES-HRMS m/z 537,0936/539,0932 (wartość M+H obliczona dla C23H24N4O4F2Br, 537,0943/539,0926).
PL 218 749 B1
199
P r z y k ł a d 445
Trifluorooctan N-(5-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1 (2H)-ylo]metylo}-2-metylopirymidyn-4-ylo)-2-hydroksyacetamidu
Do ochłodzonego roztworu trifluorooctanu 1-[(4-amino-2-metylopirymidyn-5-ylo)metylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,200 g, 0,38 mmola) w DMF (20 ml) i katalitycznej ilości DMAP dodano trietyloaminę (0,064 ml, 0,38 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -20°C i dodano chlorek acetoksyacetylu (0,082 ml, 0,76 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano na zimno przez 15 minut, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej przez 3 godziny. Przebieg reakcji śledzono metodą LR-ESMS m/z = 466. Po 3 godzinach reakcja jeszcze nie zaszła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek acetoksyacetylu (0,05 ml, 0,466 mmola) i trietyloaminę (0,2 ml, 1,43 mmola) i mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnego ranka mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i do pozostałości dodano 1N roztwór LiOH (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonitrylem i wodą (1:1) i oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 50 ml/min. Odpowiednie frakcje liofilizowano i otrzymano żądany produkt (0,020 g, 9%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,04 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); ES-HRMS m/z 465,1161 (wartość M+H obliczona dla C21H20N4O4F2CI, 465,1136).
P r z y k ł a d 446
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 3-chloro-4-hydroksy-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 4-hydroksy-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-onu (1,00 g, 4,3 mmola) w lodowatym kwasie octowym (10 ml) dodano NCS (0,79 g, 5,94 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość roztarto z octanem etylu. Żądany produkt przesączono i wysuszono (0,80 g, 69%).
200
PL 218 749 B1 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,50 (s, 3H),
2,43 (s, 3H); ES-HRMS m/z 266,0691 (wartość M+H obliczona dla C12H13N3O2CI, 266,0691).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 3-chloro-4-hydroksy-6-metylo-1-[(5-metylopirazyn-2-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-onu (2,48 g, 9,3 mmola) w (7 ml) dodano K2CO3 (1,54 g, 11,0 mmola), a następnie bromek 2,4-difluorobenzylu (1,2 ml, 9,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą. Ekstrakty organiczne zatężono i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (octan etylu). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,49 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,40 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); ES-HRMS m/z 392,1014 (wartość M+H obliczona dla C19H17N3O2CIF2, 392,0972).
P r z y k ł a d 447
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-({5-[(metyloamino)metylo]pirazyn-2-ylo}metylo)pirydyn-2(1H)-onu
Do suspensji 3-bromo-1-{[5-(chlorometylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,25 g, 0,53 mmola) w THF dodano metyloaminę (1 ml, 2,1 mmola). Naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono mieszaniną woda:acetonitryl (1:1) i oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10 - 90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 70 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono, liofilizowano i otrzymano żądany produkt (0,22 g, 71%) w postaci amorficznej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). ES-HRMS m/z 465,0732/467,0709 (wartość M+H obliczona dla C20H20N4O2BrF2, 465,0732/467,0714).
P r z y k ł a d 448
5-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylan etylu
Do mieszaniny 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,59 g, 2,07 mmola) i 5-(bromometylo)pirazyno-2-karboksylanu etylu (0,62 g, 2,4 mmola) w THF (15 ml) dodano NaH (0,06 g, 2,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy dichlorometan i kwas cytrynowy (5%). Ekstrakty organiczne przemyto wodą i wysuszono nad Na2SO4 (bezwodny). Ekstrakty organiczne zatężono i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (100% octan etylu). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem usuwając rozpuszczalnik.
PL 218 749 B1
201 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9,11 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,77 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,49 (q, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz); ES-HRMS m/z 450,1045 (wartość M+H obliczona dla C21H19N3O4CIF2, 450,01027).
P r z y k ł a d 449
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Do suspensji 5-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylanu etylu (4,0 g, 8,9 mmola) w mieszaninie THF:t-butanol (1:1) (10 ml) dodano NaBH4 (0,46 g, 12,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez noc. Reakcję przerwano przez dodanie kwasu octowego (2 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość to roztarto z wodą i przesączono. Substancję stałą przemyto świeżą wodą, a następnie etanolem. Substancję stałą oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (100% octan etylu). Odpowiednie frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano żądany związek (1,58 g, 44%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,59 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,71 (2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 408,0940 (wartość M+H obliczona dla C19H17N3O3CIF2, 408,0921).
P r z y k ł a d 450
5-{[3-Bromo-4-[2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N,N-dimetylopirazyno-2-karboksyamid
Do zimnego roztworu kwasu 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylowego (0,175 g, 0,37 mmola) w DMF (5 ml, -10°C) dodano
IBCF (0,046 ml, 0,35 mmola), a następnie NMM (0,041 ml, 0,37 mmola). Mieszaninę reakcyjną aktywowano przez 20 minut w temperaturze -15°C, po czym dodano dimetyloaminę (0,375 ml, 0,74 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -10°C do temperatury pokojowej przez 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu: 70 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono, liofilizowano i otrzymano żądany produkt (0,140 g, 75%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); ES-HRMS m/z 493,0680/495,0657 (wartość M+H obliczona dla C21H20N4O3BrF2, 493,0680/495,0657).
202
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 451
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-metylopirazyno-2-karboksyamid
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 450, zastępując dimetyloaminę metyloaminą.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 479,0542/481,0518 (wartość M+H obliczona dla C20H18N4O3BrF2, 479,0525, 481,0507).
P r z y k ł a d 452
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(1-hydroksy-1-metyloetylo)pirazyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Do zimnej kolby z MeMgBr (1,59 ml, 1,0 mmol) dodano supensję 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylanu etylu (0,5 g, 1,0 mmol) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano przez dodanie zimnego kwasu cytrynowego (25 ml, 5%) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne przemyto świeżą wodą. Ekstrakty organiczne zatężono i oczyszczono metodą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem mieszaniny 10-90% CH3CN/woda (30 minutowy gradient) przy szybkości przepływu:
ml/min. Odpowiednie frakcje połączono, liofilizowano i otrzymano żądany produkt (29,9 mg, 6%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,76 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,52 (s, 6H); ES-HRMS m/z
480,0745/482,0722 (wartość M+H obliczona dla C21H21N3O3BrF2, 480,0729/482,0711).
P r z y k ł a d 453
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-metoksyetylo)pirazyno-2-karboksyamid
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 450, zastępując dimetyloaminę
2-metoksyetyloaminą.
PL 218 749 B1
203 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9,08 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,70 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,54 (s, 3H);
ES-HRMS m/z 523,0822/525,0810 (wartość M+H obliczona dla C22H22N4O4BrF2, 523,0787/525,0770). P r z y k ł a d 454
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[5(morfolin-4-ylokarbonylo)pirazyn-2-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo jak w przykładzie 450, zastępując dimetyloaminę morfoliną.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,77 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,67 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,59 (dd, 4H, J = 5,6 Hz, 5,2 Hz), 2,55 (s, 3H); ES-HRMS m/z 535,0816/537,0817 (M+H, obliczono dla C23H22N4O4BrF2, 535,0787/537,0770).
P r z y k ł a d 455
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-({5-[(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)karbonylo]pirazyn-2-ylo}metylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie kwasu 5-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylowego
Mieszaninę 5-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylanu etylu (1,03 g, 2,3 mmola) w 1N roztworze NaOH (3,4 ml, 3,45 mmola, mieszanina EtOH/woda, 1:1 obj./obj.) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję przerwano przez dodanie 5% roztworu kwasu cytrynowego i substancję stałą odsączono, a następnie przemyto wodą i wysuszono, w wyniku czego otrzymano żądany produkt (1,011 g, 100%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9,02 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,52 (s, 3H); ES-HRMS m/z 422,0732 (wartość M+H obliczona dla
C19H15N3O4CIF2, 422,0714).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-({5-[(4-hydroksypiperydyn-1-ylo)karbonylo]pirazyn-2-ylo}metylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
204
PL 218 749 B1
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 453 (0,1396 g, 47%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,67 (s, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,89 (septet, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,93 1H), 1,83 (m, 1H), 1,45 (m, 2H); ES-HRMS m/z 505,1485 (wartość M+H obliczona dla C24H24N4O4CIF2, 505,1449).
P r z y k ł a d 456
5-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo)-N-(3-hydroksy-2,2-dimetylopropylo)pirazyno-2-karboksyamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 455 (0,215 g, 71%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9,08 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,31 (s, 4H), 2,55 (s, 3H), 0,912 (s, 6H); ES-HRMS m/z 507,1630 (wartość M+H obliczona dla C24H26N4O4CIF2, 507,1605).
P r z y k ł a d 457
5-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2,2,2-trifluoroetylo)pirazyno-2-karboksyamid
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 455, z tym, że nie oczyszczano produktu, a jedynie przeprowadzono ekstrakcję mieszaniną NaHCO3/octan etylu (0,2176 g, 73%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9,11 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,01 (q, 2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z
503,0930 (wartość M+H obliczona dla C21H17N4O3CIF5, 503,0904).
P r z y k ł a d 458
1-Allilo-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1: 1-Allilo-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (2 g, 16 mmoli) mieszano w wodzie (25 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano alliloaminę (1,2 ml, 16 mmoli). Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzano do temperatury
PL 218 749 B1
205
100°C, w której mieszanina reakcyjna stała się homogeniczna. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, po czym wytrącił się osad. Osad odsączono z użyciem pompki ssawkowej. Po dodatkowym przemyciu wodą otrzymano 1,8 g (69%) białawej subtancji stałej.
Etap 2: 1-Allilo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on W trakcie mieszania do roztworu powyższego pironu (4,0 g, 24 mmole) w DMF (75 ml) dodano
Cs2CO3 (7,8 g, 24 mmole), a następnie bromku 2,4-difluorobenzylu (3,4 mmola, 26,4 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano dodatkową ilość Cs2CO3 (1 g) i bromku (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 2 godziny. Cs2CO3 usunięto przez odsączenie z użyciem pompki ssawkowej. DMF usunięto pod próżnią i surowy materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. W wyniku elucji mieszaniną octan etylu-heksany (2:1 1:1) otrzymano 1,5 g (21%) żądanego związku.
Etap 3: 1-Allilo-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on W trakcie mieszania do suspensji powyższego pirydynonu (1 g, 3,4 mmola) w CH3CN (10 ml) dodano N-bromosukcynoimid (670 mg, 3,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Produkt otrzymano przez przesączenie mieszaniny reakcyjnej i przemycie substancji stałej eterem dietylowym.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,62 (pozorny q, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 12,0, 9,6, 2,8 Hz, 1H); 7,15 (pozorny dtd, J = 8,4, 2,4, 0,8 Hz, 1H); 6,50 (s, 1H); 5,87 (ddt, J = 12,4, 10,4, 5,6 Hz, 1H),
5,30 (s, 2H), 5,10 (dd, J = 10, 1,6 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 17,6, 1,6 Hz, 1H), 4,64 (m, 2H), 2,34 (s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6/282,2 MHz) -109,68 (kwintet, J = 1H), -113,66 (kwartet, J = 1H); HRMS m/z
370,0255 (wartość M+H obliczona dla C16H15BrF2NO2, 370,0246).
P r z y k ł a d 459
1-Allilo-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1: 1-Allilo-3-chloro-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on
W trakcie mieszania do roztworu 1-allilo-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (500 mg, 3,0 mmole) w CH3CN (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano kolejno N-bromosukcynoimid (440 mg, 3,3 mmola) i dichlorooctowy (546 μ!, 6,62 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Heterogeniczną mieszaninę przesączono i substancję stałą przemyto dodatkowo CH3CN, w wyniku czego otrzymano 350 mg (59%) żądanego produktu w postaci brunatnej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 11,16 (s, 1H), 5,98-5,86 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 10,5, 1,5 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 200,050 (wartość M+H obliczona dla C9H11CINO2, 200,0470)
Etap 2: 1-Allilo-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zgodnie z procedurą z przykładu 458, etap 3.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7,67 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (pozorny dt, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 6,58 (s, 1H); 5,93 (ddt, J = 15,3, 9,6, 4,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H) 5,15 (dd, J = 10,2, 1,2 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 17,4, 1,2 Hz, 1H), 4,69-4,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). ES-HRMS m/z 326,0760 (wartość M+H obliczona dla C16H15CIF2NO2, 326,0790).
P r z y k ł a d 460
206
PL 218 749 B1 (2E)-4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]but-2-enian metylu
W trakcie mieszania do suspensji NaH (277 mg, 11 mmoli) w bezwodnym THF (30 ml), ochłodzonej do 0°C, powoli dodano 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (3,3 g, 10 mmoli). Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 15 minut, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano
4-bromokrotonian metylu (1,4 ml, 12 mmoli). Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie 1N roztworu NH4CI. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (5x). Warstwy organiczne połączono, wysuszono i zatężono pod próżnią. Surowy żółtawy materiał następnie roztarto z Et2O i po odsączeniu i wysuszeniu, otrzymano 1,8 g (43%) białej substancji stałej.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7,65 (pozorny q, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (pozorny dt, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H); 7,17 (dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H); 6,94 (dt, J = 15,9, 4,5 Hz, 1H); 6,57 (s, 1H), 5,52 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). ES-HRMS m/z 428,0301 (wartość M+H obliczona dla C18H17BrF2NO4, 428,0310).
P r z y k ł a d 461
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-prop-2-ynylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1: 4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-prop-2-ynylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono na drodze alkilowania 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (2,5 g, 10 mmoli) bromkiem propargilu (1,3 ml, 11,0 mmoli) jak opisano powyżej. Otrzymano 1,3 g (44%) żądanego związku.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7,60 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H); 7,16-7,10 (m, 1H); 5,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,76 (d, J = 2,4, Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,24 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H); ES-HRMS m/z 290,0994 (wartość M+H obliczona dla C16H14F2NO2, 290,0993).
Etap 2: Bromowanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-prop-2-ynylopirydyn-2(1H)-onu (500 mg, 1,67 mmola) NBS (300 mg, 1,67 mmola) prowadzono w opisany powyżej sposób. Otrzymano 350 mg (57%) żądanego związku.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7,67 (pozorny q, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (pozorny dt, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H); 7,23-7,16 (m, 1H); 6,60 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,90 (d, J = 2,4, Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,32 (s, 1H), 2,53 (s, 3H); ES-HRMS m/z 368,0107 (wartość M+H obliczona dla C16H13BrF2NO2, 368,0098).
P r z y k ł a d 462
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1: Do suspensji (4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu) (710 mg, 2 mmole) w dioksanie (10 ml) dodano ditlenek selenu (1,1 g 10 mmoli). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 160°C w szczelnie zamkniętej fiolce o objętości w 125 ml przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez lejek ze spiekanego szkła. Przesącz przemyto mieszaniną (10:1) CH2Cl2-MeOH. Roztwory organiczne połączono i zatężono pod próżnią. Surowy
PL 218 749 B1
207 materiał oczyszczono metodą chromatografii rzutowej. W wyniku elucji heksanami (50:50 > 0:100) otrzymano 450 (63%) aldehydu.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 9,48 (s, 1H, CHO).
Etap 2: Aldehyd (350 mg, 1 mmol) rozpuszczono w MeOH (4 ml) i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do tej mieszaniny dodano NaBH4 (28 mg, 1 mmol) w jednej porcji. Po 30 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkową ilość NaBH4 (20 mg). Następnie usunięto pod próżnią MeOH. Pozostałość rozcieńczono 1N roztworem NH4CI, a następnie wyekstrahowano CH2CI2 (4x). Roztwory organiczne połączono, wysuszono i zatężono pod próżnią. Żółtawy surowy produkt następnie roztworzono w mieszaninie (1:1) CH2Cl2-Et2O. Po mieszaniu przez pewien okres czasu otrzymano biały osad. W wyniku przesączenia i przemycia dodatkową ilością Et2O, po wysuszeniu, otrzymano 250 mg (55%) żądanego alkoholu.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 8,42 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,12 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,29 (s, 2H). LC/MS, tr = 1,19 min. (5-95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut, przy 1 ml/min, detekcja 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 359, 1 (M+H)
P r z y k ł a d 463
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono na drodze bromowania opisanym powyżej sposobem. Otrzymano związek z wydajnością 60%.
1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 3H), 7,38 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (pozorny t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,38-5,36 (m, 4H), 4,50 (s, 2H); ES-HRMS m/z 437,0311 (wartość M+H obliczona dla C19H16BrF2N2O2, 437,0313).
P r z y k ł a d 464
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-[(dimetyloamino)metylo]-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do procedury opisanej powyżej dla 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-[(dimetyloamino)metylo]pirydyn-2(1H)-onu, z użyciem opisanego powyżej aldehydu (300 mg, 0,85 mmola) i 2,0N roztworu dimetyloaminy w THF (500 μ!, 1 mmol), z wytworzeniem 110 (34%) bezbarwnego oleju. Olej ten następnie rozpuszczono w MeOH (1 ml) i mieszano z kwasem fumarowym (25 mg) przez 1 godzinę. Otrzymany osad przesączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono, w wyniku czego otrzymano czysty produkt w postaci fumaranu.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 8,43-8,41 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,12 (s, 6H). LC/MS, tr = 1,55 min. (5-95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut, przy 1 ml/min., detekcja 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 464 (M+H).
208
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 465
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-(hydroksymetylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1: 4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirydyno-2-karbaldehyd
W 300 ml wysokociśnieniowym szklanym naczyniu reakcyjnym w 1,4-dioksanie (90 ml) rozpuszczono związek (16,3 g, 45 mmoli). Naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto i zanurzono we wcześniej ogrzanej do temperatury 170°C łaźni olejowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 170°C (165-170°C) przez 1,5 godziny, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce na drodze przesączenia mieszaniny reakcyjnej przez wkład z celite i żelu krzemionkowego. Wkład następnie przemyto 500 ml mieszaniny metanol-CH2Cl2 (1:5).
Przesącz odparowano i otrzymano 14,2 g żądanego surowego aldehydu.
Etap 2: Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-(hydroksymetylo)pirydyn-2(1H)-onu
W 500 ml trójszyjnej okragłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko rozpuszczono 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirydyno-2-karbaldehyd (14,2 g, 37,7 mmola) w metanolu (200 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i powoli dodano do niej borowodorek sodu (2,13 g, 56,30 mmola) w porcjach. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C
PL 218 749 B1
209 przez 2 godziny. W celu zajścia reakcji do końca dodano nadmiar borowodorku sodu. Po mieszaniu przez około 2,5 godziny mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym zatężono do sucha. Pozostałość roztworzono w octanie etylu (100 ml) i przemyto rozcieńczonym HCl (pH fazy wodnej około 4). Ekstrakty organiczne przemyto solanką (1 x 50 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan i otrzymano 7,56 g (wydajność: 44%, włącznie z etapem 1) żądanego alkoholu.
Etap 3: Wytwarzanie związku tytułowego
W 100 ml okrągłodennej kolbie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-(hydroksymetylo)pirydyn-2(1H)-on (2,49 g, 6,56 mmola), z etapu 2, rozpuszczono w acetonitrylu (35 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C w łaźni z lodem przez 10 minut, po czym dodano N-bromosukcynoamid (1,17 g, 6,6 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C w atmosferze azotu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przez usunięcie acetonitrylu pod próżnią. Otrzymaną pozostałość następnie odsączono, przemywając małą ilością acetonitrylu i otrzymano żółtą substancję stałą.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,695 - 7,588 (m, 2H), 7,368-7,314 (m, 3H), 7,175 (dt, J = 8,5, 2,5, Hz, 1H), 6,760 (s, 1H), 5,712 (t, J = 5,674 Hz, 1H), 5,384 (s, 2H), 4,004-3,990 (m, 2H); ES-HRMS m/z 458,0013 (wartość M+H obliczona dla C19H13BrF4NO3, 458,0013).
P r z y k ł a d 466
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-(hydroksymetylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono roztwarzając 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-(hydroksymetylo)pirydyn-2(1H)-on (1,5 g, 3,9 mmola) w acetonitrylu (15 ml) i dodając N-chlorosukcynoimidu (580 mg, 4,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano niewielką ilość N-chlorosukcynoimidu (50 mg, 0,4 mmola). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez lejek ze spiekanego szkła i otrzymano surowy materiał.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,17 (dt, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,01 (d, J = 6,0 Hz, 2H); ES-HRMS m/z 414,0515 (wartość M+H obliczona dla C19H13ClF4NO3, 414,0520).
P r z y k ł a d 467
210
PL 218 749 B1
5-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirydyno-2-karbaldehyd
Wytwarzanie związku tytułowego
W 50 ml jednoszyjnej okrągłodennej kolbie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirydyno-2-karbaldehyd (0,36 g, 0,95 mmola) rozpuszczono w aceonitrylu (5 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C w łaźni z lodem i dodano N-bromosukcynoamid (0,17 g, 0,95 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny w atmosferze azotu. Po godzinach rozpuszczalnik odparowano pod próżnią.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 9,53 (s, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 1H), 7,35 (dt, J = 10,40, 2,56 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,35 Hz, 2H), 7,19 (dt, J =8,60, 2,44 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H); ES-MS m/z 455,9836 (wartość M+H obliczona dla C19H11BrF4NO3, 455,9859).
P r z y k ł a d 468
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-[(dimetyloamino)metylo]pirydyn-2(1H)-on
W 50 ml okrągłodennej kolbie 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirydyno-2-karbaldehyd (0,456 g, 1,0 mmol) mieszano w dichlorometanie (5 ml). Do tej mieszaniny dodano 2M roztwór w THF dimetyloaminy (1,25 ml, 2,5 mmola). Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do tej mieszaniny następnie dodano triacetoksyborowodorek sodu (0,37 g, 1,75 mmola), a następnie od 2 do 3 kropli kwasu octowego. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalniki następnie usunięto przez odparowanie i pozostałość roztworzono w octanie etylu (30 ml) i przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwory organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej z elucją gradientową mieszaniną (3:1) octan etylu-heksan do (0:100) octan etylu i otrzymano 0,14 g (wydajność: 30%) żądanego produktu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73-7,58 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 3H), 7,22 (dt, J = 8,73, 2,60 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,96 (s, 6H); ES-MS m/z 485,0 (M+H). ES-HRMS m/z
485,0457 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF4N2O2, 485,0489).
P r z y k ł a d 469
PL 218 749 B1
211
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-(morfolin-4-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono na drodze reakcji 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-okso-1 ,6-dihydropirydyno-2-karbaldehydu (0,456 g, 1 mmol) z morfoliną (0,13 ml, 1,5 mmola) i triacetoksyborowodorkiem sodu (0,42 g, 2,0 mmole) w dichlorometanie (7 ml) zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 468. Surowy produkt oczyszczono metodą rzut o wej chromatografii kolumnowej. W wyniku elucji mieszaniną (50:50 > 0:100) heksany-octan etylu otrzymano 0,15 g (wydajność: 29%) żądanego produktu.
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) δ 7,75-7,57 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 3H), 7,20 (dt, J = 8,64, 2,48 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,37 (pozorny t, J = 4,37 Hz, 4H), 3,13 (s, 2H), 2,08 (t, J = 4,19 Hz, 4H); ES-HRMS m/z 527,0600 (wartość M+H obliczona dla C23H20BrF4N2O3, 527,0594).
P r z y k ł a d 470
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-{[(2-metoksyetylo)amino]metylo}pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono na drodze reakcji 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirydyno-2-karbaldehydu (0,319 g, 0,7 mmola) z 2-metoksyetyloaminą (0,086 ml, 1,0 mmol) i triacetoksyborowodorkiem sodu (0,42 g, 2,0 mmole) w dichlorometanie (4 ml) zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 468. Surowy produkt oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej. W wyniku elucji mieszaniną (50:50 > 0:100) heksany-octan etylu otrzymano 0,13 g żądanego produktu.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (q, J = 6,89 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,99 (t, J = 7,90 Hz, 2H), 6,90 (dt, J = 7,90, 2,78, Hz, 1H), 6,80 (dt, J = 10,60, 2,34 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,33 (t, J = 4,69 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,57 (t, J = 4,86 Hz, 2H), 1,53 (s, 2H); ES-HRMS m/z 515,0548 (wartość M+H obliczona dla C22H20BrF4N2O3, 515,0594).
P r z y k ł a d 471
Kwas 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-okso-1,6-dihydropirydyno-2-karboksylowy
W 100 ml okrągłodennej kolbie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-(hydroksymetylo)pirydyn-2(1H)-on (1,70 g, 3,7 mmola) rozpuszczono w acetonie (10 ml) i mieszaninę
212
PL 218 749 B1 ochłodzono do temperatury 0°C w łaźni z lodem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1M roztwór w acetonie odczynnika Jonesa (5 ml, w nadmiarze). W ciągu upływu czasu dodano dodatkową ilość odczynnika Jonesa (około 6 godzin) aż do zajścia reakcji. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono do sucha. Pozostałość następnie roztworzono w octanie etylu (10 ml) i przemyto solanką. Ciemnożółtobrązowy surowy produkt oczyszczono przez rozpuszczenie w 1N wodnym roztworze NaOH. Pozostałe zanieczyszczenia organiczne usunięto przez wyekstrahowanie eterem dietylowym. Warstwy organiczne odrzucono i warstwę wodną zakwaszono z użyciem rozcieńczonego HCl (aż do pH około 1), w wyniku czego wytrącił się czysty kwas, który następnie przesączono i roztarto z eterem, w wyniku czego otrzymano 1,17 g (65%) żądanego produktu.
1H NMR (400 MHz, MSO-d6) δ 7,66 (q, J = 9,41 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,34 (dt, J = 10,11, 2,78 Hz, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,18 (dt, 8,90, 2,42 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H). ES-HRMS m/z 471,9814 (wartość M+H obliczona dla C19H11BrF4NO4, 471,9808).
P r z y k ł a d 472
F
COOCH3
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-metylobenzoesan metylu
Etap 1: Wytwarzanie 4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-3-metylobenzoesanu metylu
W 50 ml jednoszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko, aparat Deana-Starka i chłodnicę, połączono 4-amino-2-metylobenzoesan metylu (1,19 g, 11,63 mmola) i 4-hydroksy-6-metylo-2H-piran-2-on (1,611 g, 12,78 mmola) i rozpuszczono w 1,2-dichlorobenzenie (5 ml). Mieszaninę intensywnie mieszano i umieszczono we wcześniej ogrzanej do temperatury 165°C łaźni olejowej. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 165°C przez 1,5 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę poddano obróbce przez rozcieńczenie toluenem (10 ml), a następnie mieszano ją w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymano jasnobrązowy osad. Surowy produkt wyodrębniono przez odsączenie, po czym roztarto go z eterem.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (dd, 8,46 Hz, 1H), 7,26 (d,
J = 8,12 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 3H). ES-HRMS m/z 272, 0880 (wartość M-H obliczona dla C15H14NO4, 272,1001).
PL 218 749 B1
213
Etap 3: Wytwarzanie 4-(3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-3-metylobenzoesanu metylu
4-(3-Bromo-4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-3-metylobenzoesan metylu wytworzono na drodze reakcji 4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-3-metylobenzoesanu metylu z N-bromosukcynoamidem w acetonitrylu zgodnie z procedurą podobną do tej opisanej w przykładzie 465, etap 3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 7,76, 2,02 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,54, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,74 (s, 1H). ES-HRMS m/z 352,0195 (wartość M+H obliczona dla C15H14BrNO4, 352,0185)
Etap 4: Związek tytułowy wytworzono z użyciem 4-(3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-3-metylobenzoesanu metylu (0,92 g, 2,61 mmola), który rozpuszczono w suchym DMF (5 ml). Dodano następnie węglan potasu (0,432 g, 3,13 mmola) i bromek 2,4-difluorobenzylu (0,335 ml, 2,61 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie poddano obróbce przez wlanie do 100 ml lodowatej wody, w wyniku czego wytrącił się osad, który odsączono na lejku ze spiekanego szkła. Surowy produkt przemyto eterem i wysuszono w próżni, w wyniku czego otrzymano 0,85 g (76,20%) czystego produktu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,04, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478,0459 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF2NO4, 478,0466).
P r z y k ł a d y 473-476
Związki z przykładów 473 - 476 wytworzono na drodze przeprowadzenia związków z przykładu 472 w pochodne.
Nr związku R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
Przykład 473 -CO2H C21 H16BrF2NO4 464,0310 464,0324
Przykład 474 -CH2OH C21H18BrF2NO3 450,0500 450,0517
Przykład 475 C(O)NH(CH2)2OCH3 C24H22BrF2N2O4 521,0888 521,0865
Przykład 476 C(O)NHCH3 C22H20BrF2N2O3 477,0626 477,0609
214
PL 218 749 B1
Dane NMR dla związków z przykładów 473 - 476
Nr przykładu Dane NMR
473 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,88, 1,91 Hz, 1H), 7,67 (dq, J = 8,47, 1,89 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 8,54, 2,48 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,87 (s, 3H)
474 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 10,04, 2,77 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,39,1,47 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,84, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,25 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 4,5 (d, J = 6,68 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,86 (s, 3H)
475 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (pozorny t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,06, 1,63 Hz, 1H), 7,68 (dq, J = 8,77, 2,04 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 9,76, 2,03 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,17 (ddt, J = 8,51, 2,63, 0,91 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,47-3,36 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,87 (s, 3H)
476 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50-8,49 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,22, 1,79 Hz, 1H), 7,69 (q, J = 6,75 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 9,88, 2,57 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,93, 2,16 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,77 (d, J = 4,58 Hz, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,86 (s, 3H)
P r z y k ł a d 477
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2-metylo-4-winylofenylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1
Wytwarzanie 1-(4-bromo-2-metylofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono w sposób podobny do procedury podanej dla 4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-3-metylobenzoesanu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,84 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,39,
2,44 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,44, 1H), 5,89 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 2,30, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,75 (s, 3H). ES-HRMS m/z 294,0127 (wartość M+H obliczona dla C13H13BrNO3, 294,0130).
PL 218 749 B1
215
Etap 2
Wytwarzan ie 1-(4-bromo-2-metylofenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
1-(4-Bromo-2-metylofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (7,35 g, 25,0 mmola) rozpuszczono w DMF (15 ml) i mieszano z węglanem potasu (4,14 g, 30,0 mmola) i bromkiem 2,4-difluorobenzylu (3,21 ml (25,0 mmola) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przez wlanie do 300 ml lodowatej wody w trakcie mieszania. Otrzymano biały osad, który wyodrębniono przez odsączenie i dodatkowo oczyszczono przez roztarcie z eterem, w wyniku czego otrzymano 3,06 g (29%) żądanego produktu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65-7,59 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,45, 2,22 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 9,79, 2,22 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,05 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 2,66 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420,0390 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrF2NO2, 420,0411).
Etap 3: Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2-metylo-4-winylofenylo)pirydyn-2(1H)-onu
W 50 ml okrągłodennej kolbie wcześniej odgazowanej i napełnionej azotem 1-(4-bromo-2-metylofenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (0,420 g, 1,0 mmol) rozpuszczono w suchym THF (10 ml). Do tej mieszaniny dodano Pd(PPh3)4 (0,173 g, 0,15 mmola). Kolbę reakcyjną uszczelniono gumową septą, odgazowano i napełniono azotem. W atmosferze azotu do mieszaniny reakcyjnej w szczelnie zamkniętej kolbie dodano tributylo(winylo)cyny (0,35 ml, 1,2 mmola) i mieszano ją przez noc w temperaturze 50°C. Reakcję przerwano przez dodanie wody i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej. W wyniku elucji mieszaniną octan etylu-heksany (50:50 > 0:100) otrzymano 0,32 g (69%) żądanego produktu.
216
PL 218 749 B1
Etap 4
Związek tytułowy wytworzono na drodze reakcji 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2-metylo-4-winylofenylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,64 g, 1,74 mmola) z N-bromosukcynoamidem (0,325 g, 1,83 mmola) w acetonitrylu (9 ml) w temperaturze 0°C z użyciem procedury podobnej do tej opisanej w etapie 3 przykładu 465. Otrzymano 0,423 g (54,5% po rekrystalizacji) żądanego produktu.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (pozorny q, J = 7,59 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,21, 1,98 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 10,00, 2,27 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,51, 2,44 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,88 Hz, 1H) 6,74 (dd, J = 11,29, 6,34 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,88 (d, J = 17,85, 1H), 5,32-5,30 (m, 2H),
1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). ES-HRMS m/z 446,0579 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF2NO2,
446,0568).
P r z y k ł a d 478
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[4-(1,2-dihydroksyetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(2-metylo-4-winylofenylo)pirydyn-2(1H)-on (0,126 g,
0,28 mmola) rozpuszczono w mieszaninie acetonu (3 ml) i wody (1 ml). Następnie dodano N-tlenek 4-metylomorfoliny (0,032 g, 0,28 mmola) i katalityczną ilość (około 5 mg) tetratlenku osmu, a potem całość mieszano w atmosferze azotu. Po około 2 godzinach mieszaninę reakcyjną poddano obróbce drogą odparowania acetonu. Produkt wyekstrahowano do octanu etylu i zatężono, w wyniku czego otrzymano substancję stałą o zabarwieniu ciemnym, którą jeszcze oczyszczono drogą chromatografii i otrzymano 0,049 g (37% wydajność) substancji stałej o barwie węgla drzewnego.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (q, J = 8,24 Hz, 1H), 7,37-7,23 (m, 3H), 7,17 (dt, J = 8,62, 2,62 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,36, 2,24 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,74 (t, J = 6,16 Hz, 1H), 4,57-4,50 (m, 1H), 3,45 (pozorny t, J = 6,12 Hz, 2H), 3,41-3,37 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480,0625 (wartość M+H obliczona dla C22H21BrF2NO4 wynosi 480,0623).
P r z y k ł a d 479
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-chlorobenzoesan metylu
Etap 1. Wytwarzanie 4-chloro-3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesanu metylu.
PL 218 749 B1
217
Drogą reakcji kondensacji 3-amino-4-chlorobenzoesanu metylu (14,5 g, 78,2 mmola) i 4-hydroksy-6-metylopiranonu w warunkach reakcji podobnych jak to opisano w przykładzie 465, etap 3 otrzymano 12,32 (53,8%) żądanego produktu.
Etap 3. Wytwarzanie 4-chloro-3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)ylo]benzoesanu metylu.
W 250 ml okrągłodennej kolbie, 4-chloro-3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesan metylu (5,28 g, 18,0 mmola) z etapu 1 poddano reakcji z bromkiem 2,4-difluorobenzylu (3,72 g, 18,0 mmoli) w DMF z użyciem podobnego sposobu jak w przykładzie 472 etap 3. Po obróbce wodnej i oczyszczeniu drogą chromatografii otrzymano 2,3 g (30%) czystego produktu.
Etap 4. 3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-chlorobenzoesan metylu wytworzono drogą reakcji 4-chloro-3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu (2,3 g, 5,47 mmola) z N-bromosukcynoamidem (0,97 g, 5,47 mmola) w acetonitrylu (10 ml) w 0°C, z użyciem podobnego sposobu jak to opisano w etapie 3 przykładu 465 i otrzymano 1,80 g (66,2%) żądanego produktu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (8,06-8,03 (m, 2H), 7,86 J = 9,70 Hz, 1H), 7,68 J = 7,62, 1H), 7,34 (dt, J = 10,07, 2,46 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,72, 2,90 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,33 2H), 3,85 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). ES-MS m/z 495,9757 (M-H obliczona dla C21H14BrClF2NO4 wynosi 495,9795).
P r z y k ł a d 480
Kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-chlorobenzoesowy
218
PL 218 749 B1
W 50 ml okrągłodennej kolbie, 4-chloro-3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (0,450 g, 0,90 mmola) mieszano w THF (5 ml). Do tej mieszaniny dodano NaOH (0,120 g, 3,0 mmole) w postaci roztworu a wodzie (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. THF odparowano i pozostałość zakwaszono z użyciem rozcieńczonego HCl. Otrzymano biały wytrącony osad. Produkt przesączono, przemyto wodą, a potem wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,375 g (86% wydajność) żądanego produktu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (dd, J = 7,78, 1,73 Hz, 1H), 7,71-7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,08 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 9,95, 2,59 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,22, 2,59 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,89 (s,3H). ES-MS m/z 481,9585 (M-H obliczona dla C20H12BrClF2NO4, wynosi 481,9601).
P r z y k ł a d 481
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-hydroksy-1-[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu.
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (23,0 g, 182,2 mmola) i alkohol 3-amino-4-metylobenzylowy (25,0 g,
182,2 mmola) roztworzono w 25 ml 1,2-dichlorobenzenu. Roztwór ogrzewano do 165°C w 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w sondę mierzącą temperaturę J-Kem i płaszcz grzejny. W oddzielnej 250 ml okrągłodennej kolbie, 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (23,0 g, 182,2 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 25 ml 1,2-dichlorobenzenu i także ogrzewano do 165°C. Ten roztwór pironu dodano do kolby zawierającej anilinę i mieszaninę reakcyjną mieszano w 165°C przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Następnie rozdzielono warstwy organiczną i wodną. Warstwę wodną zakwaszono drogą wkroplenia stężonego HCl. Produkt wyekstrahowano z kwaśnej warstwy wodnej z użyciem n-BuOH. N-BuOH usunięto pod próżnią i otrzymano czerwonawo-brązowy olej. (8,5 g, 19%). Ten produkt zastosowano w następnej reakcji użyto bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,35 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,08 (br s, 1H), 5,81 (br s, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). LC/MS, tr = 1,42 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 246,1131 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 246,1107 (wartość M+H obliczona dla C14H16NO3 wynosi 246,1125).
Etap 2. 4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
219
4-Hydroksy-1-[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1 H)-on (z etapu 1) (8,0 g, 32,6 mmola) mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej z bromkiem 2,4-difluorobenzylu (4,2 ml, 32,6 mmola) i K2CO3 (4,5 g, 32,6 mmola) w 50 ml dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 8 godzin dodano H2O (100 ml) do mieszaniny reakcyjnej. Produkt wyekstrahowano octanem etylu. Następnie warstwę octanu etylu oddzielono i wysuszono nad Na2SO4, a potem octan etylu usunięto pod próżnią i otrzymano żółty olej. Ten olej przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego, z pierwszą elucją 500 ml mieszaniny octan etylu/heksan (1:1) i ten eluent odstawiono. Następnie octan etylu (100%) przepuszczono przez warstwę, aż do całkowitego wypłukania żądanego produktu z krzemionki (3 litry). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano jasnożółty olej (7,5 g, 62%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,60 (pozorny q, J = 6,44 Hz, 1H), 7,42 (d, J = ,81 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,21 (dd, J = 1,61, 1,00 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,38 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm w 50°C). ES-MS m/z 372 (wartość M+H).
Etap 3. Wytwarzanie związku tytułowego, 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 2) (4,0 g, 10,8 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej N-bromosukcynoimidem (2,1 g, 11,9 mmola) w 100 ml CH2CI2 przez 2,0 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano w wyparce obrotowej i otrzymaną substancję stałą przemyto acetonitrylem, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (3,9 g, 80%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,67 (pozorny q, J = 6,24 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,01 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,91 (ddd, J = 11,08, 8,66, 2,42 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 0,63 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); ES-MS m/z 450 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 450,0467 (wartość M+H obliczona dla C21H19BrF2NO3 wynosi 450,0511).
P r z y k ł a d 482
HO'
3-Chloro-4-[(2 ,4-difluorobenzylo)oksy]-1 -[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono podobnym sposobem jak opisany w przykładzie 481, z tym wyjątkiem, że produkt z etapu 2 przykładu 481 był chlorowany, a nie bromowany. Ta procedura jest następująca: 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on z etapu 2, powyższego przykładu 481) (7,0 g, 18,8 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z N-chlorosukcynoimidem (2,5 g, 18,8 mmola) w 50 ml CH2CI2 przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano w wyparce obrotowej i otrzymaną substancję stałą mieszano w MeOH. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie przemyto MeOH, wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (1,6 g, 21%).
1H NMR (300 MHz, DMF-d7) δ 7,85 (pozorny q, J = 6,44 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,81, 1H), 7,42 -7,23 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); ES-MS m/z 406 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 406,1033 (wartość M+H obliczona dla C21H16CIF2NO4 wynosi 406,1016).
P r z y k ł a d 483
HO’
220
PL 218 749 B1
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie alkoholu 3-amino-4-chlorobenzylowego
Alkohol 3-nitro-4-chlorobenzylowy (23,0 g, 122,6 mmola) roztworzono w alkoholu izopropylowym (175 ml) i wodzie (35 ml). Następnie dodano żelazo w proszku (<10 mikronów) (68,0 g, 1,2 mola) i NH4CI (66,0 g, 1,2 mola). Tę suspensję mieszano mieszadłem w 70°C w trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w płaszcz grzejny i w sondę mierzącą temperaturę J- Kem. Po 4 godzinach alkohol izopropylowy usunięto pod próżnią. Następnie dodano wodę (100 ml) i stężony HCl (10 ml), i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza, a następnie użyto octanu etylu do wyekstrahowania zanieczyszczeń z warstwy wodnej. Następnie warstwę wodną zalkalizowano z użyciem 50% wodnego roztworu NaOH. Produkt wyekstrahowano z zasadowej warstwy wodnej octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono nad Na2SO4, a następnie usunięto ją pod próżnią. Pozostałość roztworzono w 50% w octanie etylu/heksanie i wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej. Wytrącony osad przemyto 50% octanem etylu/heksanie i otrzymano kłaczkowatą brązową substancję stałą (8,4 g, 44%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,17 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,01, 0,61 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H); LC/MS, tr = 0,32 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 mn, w 50°C); ES-MS m/z 158 (wartość M+H).
Etap 2: 1-[2-Chloro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Alkohol 3-amino-4-chlorobenzylowy (8,0 g, 51,0 mmoli) i 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (6,4 g, 51,0 mmoli) roztworzono w 1,2-dichlorobenzenie (50 ml). Mieszaninę zanurzono w łaźni olejowej w 165°C i mieszano ją przez 20 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i mieszaninę reakcyjną poddano obróbce drogą przemycia nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, a następnie zanieczyszczenia wyekstrahowano octanem etylu. Produkt pozostał w warstwie wodnej. Zasadową warstwę wodną zakwaszono z użyciem stężonego HCl. Produkt wyekstrahowano z warstwy wodnej octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Produkt otrzymano w postaci żółtego oleju z wydajnością 26% i zastosowano go w następnym etapie użyto bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7, 62 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,46, 2,22 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 6,13 (br s, 1H), 5,84 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,97 (s, 3H); LC/MS, tr = 0,25 minuty i 1,41 minuty (tautomer), (5 to 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 266 (wartość M+H).
Etap 3. 1-[2-Chloro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
221
1-[2-Chloro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 2) (3,5 g,
13,2 mmola) roztworzono w DMF (10 ml) i ochłodzono do 0°C. Następnie dodano bromek 2,4-difluorobenzylu (1,7 ml, 13,2 mmola) i K2CO3 (1,8 g, 13,2 mmola), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce drogą dodania nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Tę wyekstrahowaną warstwę octanu etylu przemyto wodą, a następnie warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Produkt otrzymano z 83% wydajnością i zastosowano go w następnym etapie w postaci brązowego oleju. LC/MS, tr = 2,48 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 392 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 392,0853 (wartość M+H obliczona dla C20H17CIF2NO3 wynosi 392,0860).
Etap 4
Związek tytułowy wytworzono z 1-[2-chloro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (z etapu 3) (1,8 g, 4,6 mmola) i N-bromosukcynoimidu (0,82 g, 4,6 mmola) przez rozpuszczenie ich w CH2CI2 (10 ml), a potem mieszanie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w CH3CN. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej i przepłukano z użyciem CH3CN i otrzymano białą substancję stałą (370 mg, 17%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,65 (pozorny q, J = 6,24 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,26, 2,01 Hz 1H), 7,26 (d, J = 0,81 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (ddd, J = 11,08, 8,66, 2,42 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 0,81 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,02 (s, 3H); ES-MS m/z 471 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 471,9953 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrClF2NO3 wynosi 471,9944).
P r z y k ł a d 484
FHO'
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1 -[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono z 1-[2-chloro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (2,4 g, 6,1 mmola) i NCS (815,0 mg, 6,1 mmola) w 65°C w dichloroetanie (20 ml). Następnie dodano katalityczną ilość kwasu dichlorooctowego (2 krople). Po 2 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w eterze dietylowym. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie roztworzono go w 50% octanie etylu/heksanach w celu usunięcia pozostałości sukcynoimidu. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano biały proszek (180 6,9%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,61 (pozorny q, J = 6,44 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,26, 2,01 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,03 (s, 3H); ES-MS m/z 426 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 426,0453 (wartość M+H obliczona dla C20H16CI2F2NO3 wynosi 426,0470).
P r z y k ł a d 485
F.
HC1
222
PL 218 749 B1
Chlorowodorek 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{(5-[(dimetyloamino)metylo]-2-metylofenylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Etap 1. Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzaldehydu
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(hydroksymetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (1,5 g, 3,33 mmola) rozpuszczono w 75% CH3CN/CH2CI2 (20 ml) i ochłodzono do 0°C. Następnie dodano odczynnik Dessa-Martina (2,8 g, 6,66 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny. W tym czasie mieszaninę reakcyjną zadano 5% wodnym roztworem wodorosiarczanu (IV) sodu. Produkt wyekstrahowano octanem etylu. Następnie połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Otrzymaną pozostałość roztworzono w eterze dietylowym i wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie przemyto większą ilością eteru dietylowego i otrzymano białą substancję stałą (1,35 g, 91%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,00 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,65, 1,61 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,95 (ddd, J = 12,69, 8,86, 2,62 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); ES-MS m/z 448 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 448,0347 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2NO3 wynosi 448,0354).
Etap 2. Wytwarzanie związku tytułowego
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzaldehyd (z etapu 1) (0,50 g, 1,11 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 (10 ml). Następnie dodano N,N-dimetyloaminę (2,0M roztwór w THF) (1,11 ml, 2,22 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Następnie dodano triacetoksyborowodorek sodu (0,47 g, 2,22 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1N wodnym roztworem NaOH, a następnie wyekstrahowano CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano CH2CI2. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość roztworzono w eterze dietylowym. Następnie dodano 1M roztwór HCl w eterze dietylowym (5 ml) i wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej. Ten wytrącony osad był higroskopijny. Następnie tę higroskopijną substancję stałą roztworzono w gorącym octanie etylu. Dodawano heksanu, aż do ustania wytrącania się osadu. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej i otrzymano białą substancję stałą (150 mg, 26%).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7,42 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 2,72(s, 6H), 1,85 (s, 3H), 1,82 (s, 3H); ES-MS m/z 477 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 477,0955 (wartość M+H obliczona dla C23H24BrF2N2O2 wynosi 477,0984).
P r z y k ł a d 486
ΗΝ
HC1
PL 218 749 B1
223
Chlorowodorek 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{5-[(izopropyloamino)metylo]-2-metylofenylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono drogą aminowania redukcyjnego 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzaldehydu (z etapu 1) (0,50 g, 1,11 mmola) z użyciem izopropyloaminy (0,13 g, 2,22) zgodnie ze sposobem opisanym dla powyższego przykładu 485 (etap 2) i otrzymano żądany związek (0,49 g, 84%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (pozorny kwartet, J = 6,58 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,29 (br s, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,58 Hz, 6H); ES-MS m/z 491 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 491,1107 (wartość M+H obliczona dla C24H26BrF2N2O2 wynosi 491,1140).
P r z y k ł a d 487
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)-4-metylobenzamid
Etap 1. Wytwarzanie 3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-metylobenzoesanu metylu
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (22,9 g, 181,6 mmola) i 3 amino-2-metylobenzoesanu metylu (25 g, 151,3 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 50 ml 1,2-dichlorobenzenu w 250 ml trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w sondę mierzącą temperaturę J-Kem, aparat Deana-Starka i płaszcz grzejny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 165°C przez 15 minut i w tym czasie wodę i trochę 1,2-dichlorobenzenu zebrano w aparacie Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 110°C i dodano 200 ml toluenu. Kolbę zanurzono w łaźni lodowej w 0°C i całość mieszano. Nastąpiło wypadanie oleju. Prawdopodobnie dodano zbyt dużo toluenu i trochę rozpuszczalnika usunięto pod próżnią. Ten olej dostał się do roztworu i pozostał jasnobrązowy osad. Mieszaninę toluenową mieszano przez 72 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej. Wytrącony osad odsączono i przemyto trzykrotnie toluenem, trzykrotnie wodą o temperaturze 50°C w celu usunięcia nadmiaru pironu, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano brunatną substancję stałą (16,5 g, 40% wydajność).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,06 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 2,42, 0,81 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 2,42 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); ES-MS m/z 274 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 274,1066 (wartość M+H obliczona dla C15H16NO4, 274,1074).
Etap 2. Wytwarzanie 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
224
PL 218 749 B1
3-(4-Hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-metylobenzoesan metylu (z etapu 1) (16,5 g, 60,4 mmola), bromek 2,4-difluorobenzylu (7,8 ml, 60,4 mmola) roztworzono w 250 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie dodano K2CO3 (8,3 g, 60,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin i w tym czasie mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej. Metoda LC/MS wykazała obecność związku wyjściowego po 12 godzinach. Dodano nadmiar K2CO3 w temperaturze pokojowej razem z 0,50 ml bromku 2,4-difluorobenzylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 2 godziny. Następnie wlano nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 do naczynia reakcyjnego. Roztwór wyekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne połączono, a następnie przemyto wodą. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Produkt zastosowano w następnym etapie w postaci surowego oleju (24,1 g, wydajność ilościowa).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (dd, J = 7,85, 1,61 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,61, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,01 - 6,88 (m, 2H), 6,05 (d, J = 2,62 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 2,62, 0,81 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,89 (s, 3H); ES-MS m/z 400 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 400,1374 (wartość M+H obliczona dla C22H20F2NO4 wynosi 400,1355).
Etap 3. Wytwarzanie kwasu 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
3-[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesan metylu (14 g, 35,0 mmola (z etapu 2) roztworzono w THF (25 ml) i H2O. Następnie dodano 2,5N wodny roztwór NaOH i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem stężonego HCl. Produkt wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. W trakcie usuwania rozpuszczalnika pod próżnią, produkt wytrącił się z octanu etylu. Ten wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej i przemyto 50 octanem etylu/heksanami i otrzymano biały proszek (9 g, 7%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,01 (dd, J =, 1,61 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,52 - 7,47 (pozorny q, J = 8,26, 1H), 7,43 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,00 - 6,88 (m, 2H), 6,19 (d, J = 2,62 Hz, 1H),
6,05 (dd, J = 2,62, 1,81 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); ES-HR/MS m/z 386,12 (wartość M+H obliczona dla C21H18F2NO4, 386,1198).
Etap 4. Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
PL 218 749 B1
225
Kwas 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowy (5,9 g,
15,2 mmola) (z powyższego etapu 3) roztworzono w dichlorometanie (25 ml). Dodano N-bromosukcynoimid i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin. Dichlorometan usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w acetonitrylu. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej i przemyto acetonitrylem, w wyniku czego otrzymano żądany produkt w postaci białej substancji stałej (5,2 g, 74%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,87 (dd, J = 7,85, 1,61,Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,69 (pozorny q, J = 8,06 Hz 1H), 7,57 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 8,66, 2,22 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); ES-MS m/z 464 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 464,0275 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2NO4 wynosi 464,0304).
Etap 5. Wytwarzanie związku tytułowego. Kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)ylo]-4-metylobenzoesowy z powyższego etapu 4) (1,9 g, 4,10 mmola) rozpuszczono w 20 ml CH2CI2. Dodano etanoloaminę (297 μ|, 4,92 mmola), a następnie kolejno EDCI (0,764 g, 4,92 mmola), 1-hydroksybenzotriazolu (0,665 g, 4,92 mmola) i trietyloaminę (1,14 ml, 8,20 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zadano NH4CI i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączoną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto H2O i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto w eterze dietylowym/heksanie i otrzymano substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (1,5 g, 72%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,93 (dd, J = 7,85, 1,61 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,62 (pozorny q, J = 8,26 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,88 - 6,81 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,70 - 3,52 (m, 1H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1, 98 (s, 3H); ES-MS m/z 507 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 507,0719 (wartość M+H obliczona dla C23H22BrF2N2O4, 507,0726).
P r z y k ł a d y 488 - 491
Związki z przykładów 488 - 491 - 476 wytworzono zasadniczo zgodnie ze sposobami podanymi w przykładzie 487.
Przykład nr R % wyd. Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
488 -NH(CH2)2OCH3 84 C24H24BrF2N2O4 528,0882 521,0868
489 -NHCH3 79 C22H20BrF2N2O3 477,0620 477,0602
490 -N(CH3)2 54 C23H22BrF2N2O3 491,0776 491,0752
491 morfolino 65 C25H24BrF2N2O4 533,0858 533,0882
P r z y k ł a d 492
226
PL 218 749 B1
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
3-[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1 (2H)-ylo]-4-metylobenzoesan metylu (wytworzony jak powyżej) (1,8 g, 4,51 mmola) roztworzono w CH2CI2 (10 ml). Dodano N-bromosukcynoimid (0,80 g, 4,51 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. CH2CI2 usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w CH3CN. Otrzymany wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie przemyto CH3CN i otrzymano białą substancję stałą (0,30 g, 14%, pierwszy rzut).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,61 Hz, 2H), 7,65 (pozorny q, J = 8,46 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,06, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 478,0476 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF2NO4 wynosi 478,0476).
Etap 2. Wytwarzanie związku tytułowego.
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesan metylu (0,22 g, 0,46 mmola) roztworzono w THF i ochłodzono do 0°C. Powoli dodano MeMgCl (3,0M roztwór w THF) (0,73 ml, 2,2 mmola) do roztworu w 0°C. Pozwolono by reakcja przebiegała bez utrzymywania temperatury 0°C w łaźni i reakcja zaszła do końca w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę zadano nasyconym wodnym roztworem NH4CI i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto H2O i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Pozostałość roztworzono w 50% octanie etylu/heksanach. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie przemyto 50% octanem etylu/heksanami i otrzymano białą substancję stałą (0,10 g, 45%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,70 (pozorny q, J = 8,26, Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,57 (s, 6H). ES-HRMS m/z 478,0785 (wartość M+H obliczona dla C23H23BrF2NO3 wynosi 478,0824.
P r z y k ł a d 493
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesan metylu
Związek tytułowy wytworzono drogą roztworzenia 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu (1,46 g, 3,66 mmola) w dichloroetanie (25 ml), a potem dodano N-chlorosukcynoimid (0,49 g, 3,66 mmola), kwas dichlorooctowy (katalityczna ilość) i całość ogrzewano do 50°C przez 6 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w eterze dietylowym. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej.
PL 218 749 B1
227 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (dd, J = 7,85, 1,61 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,81 Hz, 2H), 7,62 (pozorny q, J = 8,46 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,85, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,93 - 6,89 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). ES-HRMS m/z 434,0932 (wartość M+H obliczona dla C22H19CIF2NO4 wynosi 434,0965).
P r z y k ł a d 494
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-chlorobenzoesan metylu
Etap 1. Wytwarzanie 3-chloro-4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesanu metylu
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (24,5 g, 193,9 mmola) i 3-amino-2-chlorobenzoesan metylu (30 g, 161,6 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 75 ml 1,2-dichlorobenzenie w 250 ml trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w sondę mierzącą temperaturę J-Kem, aparat Deana-Starka i płaszcz grzejny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 175°C przez 20 minut i w tym czasie wodę i trochę 1,2-dichlorobenzenu zebrano w aparacie Deana-Starka. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 110°C i dodano 200 ml toluenu. Mieszaninę w toluenie mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej. Wytrącony osad przesączono i przemyto trzykrotnie toluenem, trzykrotnie wodą o temperaturze 50°C w celu usunięcia nadmiaru pironu, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano brunatną substancję stałą (13,0 g, 27% wydajność).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,26, 1,81 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,26, Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 2,42, 1,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,42 1H), 4,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); LC/MS, tr = 1,81 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 294 (wartość M+H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
3-Chloro-4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesan metylu (z etapu 1) (2,4 g, 8,17 mmola) roztworzono w DMF (10 ml). Następnie dodano bromek 2,4-difluorobenzylu (1,05 ml, 8,17 mmola) i K2CO3 (1,13 g, 8,17 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody (200 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę w octanie etylu wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano bursztynowy olej (2,62 g, 10 77% wydajność). LC/MS, tr = 2,79
228
PL 218 749 B1 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 294 (wartość M+H).
Etap 3. Wytwarzanie związku tytułowego. 3-Chloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (z etapu 2) (2,60 g, 6,21 mmola) roztworzono w CH2CI2 (20 ml). Następnie dodano N-bromosukcynoimid (1,11 g, 6,21 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. CH2CI2 usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w CH3CN. Otrzymany wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie przemyto go CH3CN i otrzymano białą substancję stałą (0,75 g, 24%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,19, 1,75 Hz, 1H), 7,59 (pozorny q, J = 8,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,19, 1H), 6,96 (dt, J = 8,06, 1,21 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). ES-HRMS m/z 497,9892 (wartość M+H obliczona dla C22H16BrClF2NO4 wynosi 497,9914).
P r z y k ł a d 495
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono 4-benzyloksy-2(1 H)-pirydynon (20 g, 99,6 mmola) i N,N-dimetyloformamid (50 ml). Następnie dodano K2CO3 (13,7 g, 99,6 mmola) i KI (1,6 g, 9,6 mola), a potem bromek 3-fluorobenzylu (14,6 ml, 119,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 18 godzin w 80 °C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i poddano działaniu gorącego octanu etylu. Substancje stałe odsączono, przesącz wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Ten ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w gorącym octanie etylu i strącono osad z użyciem heksanów, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (10 g, 33%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,01 (pozorny d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,17 (d, J = 2,68 i 7,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,08 (s, 2H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -114,88 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 310,1271 (wartość M+H obliczona dla C19H17FNO2 wynosi 310,1238).
PL 218 749 B1
229
Etap 2. Wytwarzanie 1-(3-fluorobenzylo)-4-hydroksypirydyn-2(1H)-onu
W małej kolbie Parra umieszczono SC-82484 g, (10 g, 32,3 mmola), etanol (175 ml) i 10% Pd/C (0,5
g). Układ dwukrotnie przemyto azotem i dwukrotnie wodorem. Mieszaninę reakcyjną poddano uwo2 dornianiu pod ciśnieniem 210 kPa (30 funtów/cal2) do chwili, gdy związek wyjściowy nie był wykrywany metodą LC-MS. Mieszaninę reakcyjną przeprowadzono w stan zawiesiny z celitem, a następnie przesączono ją przez warstwę celitu. Przesącz, a następnie etanol z przemycia zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano beżową substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,05 (dd, J = 2,58 i 7,67 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -115,33 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 218,0641 (wartość M+H obliczona dla C12H11FNO2 wynosi 218,0612).
Etap 3. Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
Produkt z etapu 2 (0,5 g, 2,28 mmola) i 2,4-difluorobenzyloaminę (4 ml, 33,6 mmola) połączono w probówce do hodowli przepłukanej azotem. Probówkę zamknięto i ogrzewano ją w 180°C przez 24 godziny. Nadmiar aminy oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (95:5 octan etylu:metanol). Związek końcowy wyodrębniono w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,16 g, 36%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,33 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 5,97 (dd, J = 3,2 i 8,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 2,56 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,33 (s, 2H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113,88 (1F), -115,33 (1F), -116,78 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 345,1221 (wartość M+H obliczona dla C19H17F3N2O wynosi 345,1209).
Etap 4. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu
N-Bromosukcynoimid (81 mg, 0,46 mmola) dodano do roztworu produktu z etapu 3 (0,15 g, 0,44 mmola) w chlorku metylenu (10 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 1 godzinę reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roz230
PL 218 749 B1 tworu NaHCO3, a potem mieszaninę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono bezwodnym MgSO4 i zatężono pod próżnią.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,3-7,2 (m, 4H), 7,07 (pozorny t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,30 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H) 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110,64 (1F), -112,75 (1F), -114,79 (1F) ppm. ES-HRMS m/z
423,0275 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrF3N2O wynosi 423,0314).
P r z y k ł a d 496
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-{[3-(trifluorometylo)benzylo]amino}pirydyn-2(1H)-on
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo z użyciem sposobu z przykładu 495.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,27 (q, J = 3,1, 9,0 Hz, 1H), 6,96 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,4 (br m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -63 (3F), -112 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 455,0388 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF4N2O wynosi 455,0377).
P r z y k ł a d 497
3-Bromo-1-(3-fluorobenzylo)-4-{[4-fluoro-2-(trifluorometylo)benzylo]amino}pirydyn-2(1H)-on Związek tytułowy wytworzono zasadniczo z użyciem sposobu z przykładu 495.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,65 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,46 (br s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,64 (s, 2H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -61,31 (3F), -112,69 (1F), 112,97 (1F) ppm. ES-HRMS m/z
473,0246 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrF5N2O wynosi 473,0282).
P r z y k ł a d 498
PL 218 749 B1
231
Wytwarzanie 3-bromo-4-[(4-chloro-2-fluorobenzylo)amino]-1-(3-fluorobenzylo)pirydyn-2(1H)-onu Związek tytułowy wytworzono zasadniczo z użyciem sposobu z przykładu 495.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (m, 1H), 7,19 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H),
6,95 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,47 (d J = 6 Hz, 2H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -112,67 (1F), -116,39 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 439,0047 (wartość M+H obliczona dla C19H15ClBrF2N2O wynosi 439,0019).
P r z y k ł a d 499
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo z użyciem sposobu z przykładu 495.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,2 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 2,5 i 8 Hz, 1H), 7,05 (pozorny d,
J = 7,2 Hz, 3H), 6,97 (m, 4H), 5,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,41 (br s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,46 (d, J = 6,4 Hz, 2H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -112,5 (1F), -113 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 405,0431 (wartość M+H obliczona dla C19H16BrF2N2O wynosi 405,0409).
P r z y k ł a d 500
Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-6-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Etap 1. Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-6-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
(0,3 g, 1,39 mmola) i 2,4-difluorobenzyloaminy (1 ml, 8,4 mmola) połączono w probówce do hodowli przepłukanej azotem. Tę probówkę zamknięto i ogrzewano ją w 180°C przez 24 godziny. Nadmiar aminy oddestylowano pod próżnią.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (dd, J = 1,7 i 4,8 Hz, 2H), 7,38 (q, J = 10 i 15 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 5,90 (dd, J = 1 i 2,5 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H),
4,33 (s, 2H), 2,27 (s, 3H) ppm.
232
PL 218 749 B1 19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113,73 (1F), -116,66 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 342,1422 (wartość M+H obliczona dla C19H18F2N3O wynosi 342,1418).
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-6-metylo-1-(pirydyn-4-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
N-Bromosukcynoimid (77 mg, 0,43 mmola) dodano do roztworu produktu z etapu 1 (0,14 g, 0,41 mmola) w chlorku metylenu (10 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 1 godzinę reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i tę mieszaninę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną prze myto solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w heksanach i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (81 mg, 47%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (dd, J = 1,6 i 4,8 Hz, 2H), 7,24 (q, J = 6,4 i 13,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,45 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110,51 (m, 1F), -114,66 (m, 1F) ppm. ES-HRMS m/z 420,0524 (wartość M+H obliczona dla C19H17BrF2N3O wynosi 420,0523);
P r z y k ł a d 501
Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-6-metylo-1-(pirydyn-3-ylometylo)pirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo z użyciem sposobu z przykładu 500.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,55 (pozorny t, J = 6 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,10 (d, J = 4,8 Hz, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -110,74 (1F), -114,86 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 420,0533 (wartość M+H obliczona dla C19H17BrF2N3O wynosi 420,0523).
P r z y k ł a d 502
onu
Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-1-[2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)PL 218 749 B1
233
Etap 1. Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)onu
1-(2,6-Difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (0,3 g, 1,26 mmola) i 2,4-difluorobenzyloaminę (1 ml, 8,4 mmola) połączono w probówce do hodowli przepłukanej azotem. Probówkę zamknięto i ogrzewano w 180°C przez 24 godziny. Nadmiar aminy oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (1:1 heksany:octan etylu). Ten związek był w przybliżeniu czysty w 50% i zastosowano go bez dalszego oczyszczania (0,633 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 1,93 (s, 3H) ppm. LC/MS, tr = 4,65 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 363 (wartość M+H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
N-Bromosukcynoimid (168 mg, 0,945 mmola) dodano do roztworu produktu z etapu 1 (0,633 g) w chlorku metylenu (10 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 1 godzinę reakcja zaszła w 50%, co stwierdzono metodą LC-MS. Dodatkowo dodano N-bromosukcynoimid (150 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i tę mieszaninę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w odwróconym układzie faz (60:40 acetonitryl:woda z 0,05% kwasem trifluorooctowym). Związek tytułowy wyodrębniono jako sól TFA (0,161 g, 23%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (m, 1H), 7,35 (q, J = 8, 15,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (pozorny q, J = 8, 16,4 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 1,94 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -77,33 (1F), -113,60 (1F), -116,63 (1F), -121,50 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 441,0231 (wartość M+H obliczona dla C19H14BrF4N2O wynosi 441,0220).
P r z y k ł a d 503
234
PL 218 749 B1
Wytwarzanie 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
1-(2,6-Difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (0,3 g, 1,26 mmola) i 2,4-difluorobenzyloaminę (1 ml, 84 mmole) połączono w probówce do hodowli przepłukanej azotem. Probówkę zamknięto i ogrzewano 180°C przez 24 godziny. Nadmiar aminy oddestylowano pod próżnią i pozostałość zastosowano bez dalszego oczyszczania. Następnie dodano N-chlorosukcynoimid (168 mg, 1,26 mmola) do roztworu pozostałości w chlorku metylenu (10 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i tę mieszaninę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (25:75 heksany:octan etylu) i otrzymano związek tytułowy (32 mg, 6%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (m, 1H), 7,36 (q, J = 9,2 i 15,2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 1,96 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -113,78 (1F), -116,72 (1F), -121,57 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 397,0752 (wartość M+H obliczona dla C19H14CIF4N2O wynosi 397,0725).
P r z y k ł a d 504
Wytwarzanie 3-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitrylu
Etap 1. Wytwarzanie 3-ftalimidometylobenzonitrylu
3-Ftalimidometylobenzonitryl wytworzono sposobem opisanym w literaturze. (Bookser, B.C.; Bruice, T.C. J. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18.)
Etap 2. Wytwarzanie 3-(aminometylo)benzonitrylu
3-(Aminometylo)benzonitryl wytworzono sposobem opisanym w literaturze. (Bookser, B.C.; Bruice, T.C. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4208-18.)
Etap 3. Wytwarzanie 3-[(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)metylo]benzonitrylu
PL 218 749 B1
235
W przepłukanej azotem pyreksowej probówce reakcyjnej umieszczono 3-(aminometylo)benzonitryl (1 g, 7,9 mmola), 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (1 g, 7,9 mmola) i wodę (20 ml). Probówkę zamknięto i ogrzewano ją do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 1,5 godziny produkt wytrącił się z roztworu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i przemyto wodą. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania (1,67 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 1 i 2,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,14 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 241, 0968 (wartość M+H obliczona dla C14H13N2O2 wynosi 241,0972).
Etap 5. Wytwarzanie 3-{[4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitrylu
Produkt z etapu 4 (0,5 g, 2,08 mmola) i 2,4-difluorobenzyloaminę (2 ml, 16,8 mmola) połączono w probówce do hodowli przepłukanej azotem. Probówkę zamknięto i ogrzewano 180°C przez 24 godziny. Nadmiar aminy oddestylowano pod próżnią i pozostałość roztarto octanem etylu/heksanami w celu wytrącenia produktów wyjściowych. Pozostałość poddano chromatografii w odwróconym układzie faz (1:1 woda:acetonitryl z 0,05% kwasem trifluorooctowym). Produkt z etapu 5 wyodrębniono w postaci białej substancji półstałej (0,125 g, 15%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 5,89 (dd, J = 0,8 i 2,7 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,18 (s, 3H) ppm. LC/MS, tr = 4,87 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 366 (wartość M+H).
Etap 6. Wytwarzanie 3-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitrylu
N-Chlorosukcynoimid (36 mg, 0,27 mmola) dodano do roztworu produktu z etapu 5 (0,125 g, 0,26 mmola) w chlorku metylenu (10 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 2 godziny reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i tę mieszaninę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z acetonitrylem i otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (20 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,33 (q, J = 8,4 i 14,8 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,21 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -114,00 (1F), -116,89 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5,49 minut (5 do
95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 400 (wartość M+H).
236
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 505
Wytwarzanie 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)amino]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzonitrylu
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo z użyciem sposobu z przykładu 504.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (q, J = 8 i 15,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,19 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -77,52 (1F), -113,89 (1F), -116,71 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5,49 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C).
ES-MS m/z 400 (wartość M+H).
P r z y k ł a d 506
Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[2-fluoro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Etap 1. Wytwarzanie (3-amino-4-fluorofenylo)metanolu
Do kolby wyposażonej w mieszadło z górnym napędem wprowadzono alkohol 4-fluoro-3-nitrobenzylowy (20 g, 0,117 mola) i 200 ml 5:1 izopropanolu:wody. Dodano chlorek amonu (62 g, 1,17 mola), a następnie opiłki żelaza (65 g, 1,17 mola). Mieszaninę mieszano w 70°C przez 1,5 godziny, gdy metoda LC-MS wykazała, że reakcja zaszło do końca. Ciecz zdekantowano i substancję stałą przemyto dodatkową porcją izopropanolu:wody. Izopropanol usunięto, a potem pozostałość rozcieńczono 0,5N roztworem HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną doprowadzono do pH 12-14 z użyciem 2,5N roztworu NaOH i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod próżnią. 3-Amino-4-fluoropenylometanol wyodrębniono w postaci brązowej substancji stałej (4,5 g, 27%) i zastosowano go bez dalszego oczyszczania. LC/MS, tr = 2,40 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 142 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 142,0692 (wartość M+H obliczona dla C7H8FNO wynosi 142,0663).
Etap 2. Wytwarzanie 1-[2-fluoro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)onu
PL 218 749 B1
237
OH
OH w 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko, aparat Deana-Starka i chłodnicę zwrotną umieszczono (3-amino-4-fluorofenylo)metanol (4,5 g, 31,9 mmola), 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (4 g, 31,9 mmola) i o-dichlorobenzen (5 ml). Kolbę zanurzono w łaźni olejowej (170°C) na 10 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii w odwróconym układzie faz (75:25 woda:acetonitryl z 0,05% TFA). Produkt zawierał trochę związków wyjściowych po oczyszczeniu i został zastosowany bez dalszego oczyszczania (1,27 g, 15%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 2,2 i 7,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,7 i 9,6 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 1,2 i 2,2 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 0,4 i 2,2 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 250,0862 (wartość M+H obliczona dla C13H13FNO3, 250,0874).
Etap 3. Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[2-fluoro-5-(hydroksymetylo)fenylol-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
F •OH
W 100 ml okrągłodennej kolbie (przepłukanej azotem) umieszczono 1-[2-fluoro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (1,2 g, 4,82 mmola) i N,N-dimetyloformamid (10 ml). Następnie dodano węglan potasu (0,6 g, 4,4 mmola) i bromek 2,4-difluorobenzylu (0,56 ml, 4,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (9:1 chlorek metylenu:etanol). Ten surowy olej (0,3 g, 17%) zastosowano bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,17 (dd, J = 1 i 2,8 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,14 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,35 (1F), -115,97 (1F), -127,31 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5,05 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 375 (wartość M+H).
Etap 4. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[2-fluoro-5-(hydroksymetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
OH
238
PL 218 749 B1
N-Bromosukcynoimid (50 mg, 0,3 mmola) dodano do roztworu produktu z etapu 3 (0,12 g,
0,32 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 2 godziny dodano kwas trifluorooctowy (50 pl). Po 1 godzinie dodatkowo dodano N-bromosukcynoimid (30 mg). Po 1 godzinie reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Mieszaninę reakcyjną wlano do solanki i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono bezwodnym Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatog rafi w odwróconym układzie faz (95:5 chlorek metylenu:etanol). Związek tytułowy wyodrębniono w postaci soli TFA (38 mg, 26%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (q, J = 7,6 i 14,8 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,31 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,06 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,48 (1F), -115,92 (1F), -127,23 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 454,0228 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF3NO3 wynosi 454,0260).
P r z y k ł a d 507
Wytwarzanie kwasu 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowego
Etap 1. Wytwarzanie 4-fluoro-3-nitrobenzoesanu metylu
W 1 litrowej trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej we wlot azotu, mieszadełko, wkraplacz i termoparę umieszczono kwas 4-fluoro-3-nitrobenzoesowy (50 g, 0,27 mola) i metanol (300 ml). Układ ochłodzono do 0°C i wkroplono chlorek acetylu (27 ml, 0,37 mola). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i wkraplacz zastąpiono chłodnicą zwrotną, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zadano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano 4-fluoro-3-nitrobenzoesan metylu w postaci pomarańczowej substancji stałej (40,6 g, 75%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,67 ((dd, J = 2,2 i 6,8 Hz, 1H), 8,34 (dddd, J = 2,2, 4,4, 6,4 i 8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8 i 10,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 200,02446 (wartość M+H obliczona dla C8H7FNO4 wynosi 200,0354).
Etap 2. Wytwarzanie 3-amino-4-fluorobenzoesanu metylu
W kolbie Parra umieszczono produkt z etapu 1 (40 g, 0,2 mola), etanol (400 ml) i 10%
Pd/C (1 g). Układ dwukrotnie przepłukano azotem i wodorem. Mieszaninę reakcyjną poddano
PL 218 749 B1
239 2 uwodornianiu pod ciśnieniem 280 kPa (40 funtów/cal2), aż do zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono metodą LC-MS. Mieszaninę reakcyjną przeprowadzono w stan zawiesiny z celitem, a następnie przesączono przez warstwę celitu. Przesącz, a następnie etanol z przemycia zatężono pod próżnią i otrzymano 3-amino-4-fluorobenzoesan metylu w postaci pomarańczowej substancji stałej (30,6 g, 91%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -131,02 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 199,0281 (wartość M+H obliczona dla C8H7FNO4 wynosi 199,02).
Etap 3. Wytwarzanie 4-fluoro-3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesanu metylu
W 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko, aparat Deana-Starka i chłodnicę zwrotną umieszczono produkt z etapu 3 (30 g, 0,18 mola), 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (22,6 g, 0,18 mola) i o-dichlorobenzen (90 ml). Kolbę zanurzono w łaźni olejowej (170°C) na 30 minut, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem Na2CO3 (38 g, 0,36 mola, 300 ml wody). Warstwę wodną przemyto octanem etylu, a następnie zakwaszono do pH 1-2 z użyciem stężonego HCl, a potem wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Ten lepki pomarańczowy olej zastosowano bez dalszego oczyszczania (14,4 g, 28%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (dddd, J = 2,3, 5,2, 7,2 i 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2 i 7,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,14 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -117,29 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 278,0796 (wartość M+H obliczona dla C14H13FNO4 wynosi 278,0823).
Etap 4. Wytwarzanie 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesanu metylu
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono produkt z etapu 3 (14,4 g, 51,9 mmola) i N,N-dimetyloformamid (40 ml). Dodano 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (10,9 ml, 72,8 mmola), a następnie bromek 2,4-difluorobenzylu (9,3 ml, 72,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 65°C przez 18 godzin, a następnie wlano ją do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, a potem zatężono pod próżnią i otrzymano produkt tytułowy w postaci pomarańczowego oleju (21,5 g), który w następnym etapie użyto bez dalszego oczyszczania.
240
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (dddd, J = 2,2, 4,8, 7,2 i 8,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,2 i 7,2 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 2,4, 6,4 i 9,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 0,8 i 2,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,34 (1F), -116,00 (1F), -117,35 (1F) ES-HRMS m/z 404,1104 (wartość M+H obliczona dla C21H17F3NO4 wynosi 404,1104).
Etap 5. Wytwarzanie 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesanu metylu
W 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono produkt z etapu 4 (21 g, 52 mmola) i N-metylo-2-pirolidynę (100 ml). Następnie dodano N-chlorosukcynoimid (8,3 g, 62 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 65°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto eterem dietylowym, przesączono i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku (5,9 g, 25%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (dddd, J = 2, 4,8, 6,8 i 8,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 2 i 7,2 Hz, 1H), 7,62 (q, J = 8,4 i 14,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 14 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,08 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,38 (1F), -115,97 (1F), -117,43 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 438,0723 (wartość M+H obliczona dla C21H16CIF3NO4 wynosi 438,0714).
Etap 6. Wytwarzanie kwasu 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowego
W 100 ml okrągłodennej kolbie umieszczono produkt z etapu 5 (2,5 g, 5,72 mmola), tetrahydrofuran (40 ml), metanol (10 ml) i wodę (10 ml). Do tej zawiesiny dodano 2,5N roztwór NaOH (4,6 ml, 11,4 mmola). Mieszanina reakcyjna stała się klarowna po 5 minutach i reakcja zaszła do końca w 35 minucie, co stwierdzono metodą LC-MS. Substancje organiczne usunięto w wyparce obrotowej i uzyskany roztwór zakwaszono do pH 3 z użyciem 6N roztworu HCl. Żądany związek wytrącono przez dodanie eteru dietylowego, a następnie odsączono. Związek tytułowy wyodrębniono w postaci białego proszku (2,5 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (dddd, J = 2,1, 4,8, 7,2 i 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,1 i 7,6 Hz, 1H), 7,66 (q, J = 9,2 i 15,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 2,4 i 10,4 Hz, 1H),
7,17 (tdd, J = 1, 2,7 i 8,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 1,98 (s, 3H) ppm.
PL 218 749 B1
241 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,32 (1F), -113,64 (1F), -117,22 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 424,0575 (wartość M+H obliczona dla C20H14CIF3NO4 wynosi 424,0558).
P r z y k ł a d 508
Wytwarzanie 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluoro-N-metylobenzamidu
Do naczynia reakcyjnego (probówki do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowy (0,300 g, 0,708 mmola) i 1-hydroksybenzotriazol (0,048 g, 0,45 mmola). Do naczynia reakcyjnego dodano N,N-dimetyloformamid (3 ml), a następnie około 1,2 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,38 mmol/g). Dodatkowo dodano N,N-dimetyloformamid (2 ml) do naczynia reakcyjnego. Równocześnie przygotowane naczynie reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano N-metyloaminę (1 ml, 2 mmole) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono tetrahydrofuranem (20 ml) i dodano do niej około 2,17 g żywicy poliaminowej (2,63 mmol/g) i około 2,8 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,5 mmol/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej kontynuowano z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Naczynie reakcyjne otwarto i produkt w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez przesączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto tetrahydrofuranem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano drogą przedmuchiwania N2 przez fiolkę i otrzymaną substancję stałą roztarto eterem dietylowym i otrzymano białawą substancję stałą. (0,168 g, 59%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (dddd, J = 2, 4,4, 7,2 i 8,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2 i 6,8 Hz, 1H), 7,62 (q, J = 8 i 14,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -108,94 (1F), -113,55 (1F), -117,76 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 437,0861 (wartość M+H obliczona dla C21H17CIF3N2O3 wynosi 437,0874).
P r z y k ł a d y 509 - 518
Zastosowawszy sposób z przykładu 508 i po zastąpieniu N-metyloaminy odpowiednią aminą wytworzono związki z przykładów 509 - 518.
242
PL 218 749 B1
Przykład nr R1 R2 Wydajność % Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
509 CH3 CH3 59 C22H19ClF3N2O3 451,1031 451,1016
510 H CH2CH2OH 70 C22H19ClF3N2O4 467,0980 467,0985
511 CH2CH2N-(CHs)- CH2CH2N4CH3)- 70 C25H24ClF3N3O3 506,1453 506,1447
512 CH2CH2O- CH2CH2O- 19 C24H21ClF3N2O4 493,1101 493,1136
513 H CH2CH2OCH3 59 C23H21ClF3N2O4 481,1136 481,1136
514 CH3 CH2CH2OH 63 C23H21CF3N2O4 481,1136 481,1131
515 H CH2CH2CH2OH 51 C23H21CF3N2O4 481,1136 481,1121
516 H CH2CH(OH)-CH2OH- 64 C23H21CF3N2O5 497,1086 497,1102
517 H C(CHs)2-CH2OH- 54 C24H23CF3N2O4 495,1293 495,1303
518 CH2CH2NH- CH2CH2NH- 34 C23H22ClF3N3O3 491,89
P r z y k ł a d 519
Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowego.
Etap 1. Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesan metylu
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesan metylu (7,3 g, 18 mmola) i N-metylo-2-pirolidynę (20 ml). Dodano N-bromosukcynoimid (3,5 g, 19,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto eterem dietylowym, przesączono i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku (3,49 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (qd, J = 3, 6,8 i 15,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 8,4 i 14,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,51 (1F), -115,98 (1F), -117,43 (1F) ppm. ES-HRMS m/z
494,0387 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF2NO5 wynosi 494,0409).
PL 218 749 B1
243
Etap 2. Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowego
W 100 ml okrągłodennej kolbie umieszczono produkt z etapu 2 (3,4 g, 7,05 mmola), tetrahydrofuran (40 ml), metanol (10 ml) i wodę (10 ml). Do tej zawiesiny dodano 2,5N roztwór NaOH (5,6 ml,
14,1 mmola). Mieszanina reakcyjna stała się klarowna po 5 minutach i reakcja zaszła do końca po 1 godzinie, co stwierdzono metodą LC-MS. Substancje organiczne usunięto w wyparce obrotowej i uzyskany roztwór zakwaszono do pH 1-2 z użyciem 6N roztworu HCl. Żądany związek wytrącono przez dodanie wody i eteru dietylowego, a następnie odsączono. Związek tytułowy wyodrębniono w postaci białego proszku (2,64 g, 80%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (dddd, J = 2,4, 5,2, 7,2 i 9,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,0 i 7,2 Hz, 1H), 7,65 (q, J = 8,4 i 14,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (pozorny t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,07 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,40 (1F), -116,00 (1F), -118,36 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 480,0259 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2NO5 wynosi 480,0253).
P r z y k ł a d 520
Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metoksybenzoesowego
Etap 1. Wytwarzanie 3-amino-4-metoksybenzoesanu metylu
W jednolitrowej trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej we wlot azotu, mieszadełko, wkraplacz i termoparę umieszczono kwas 3-amino-4-metoksybenzoesowy (50 g, 0,299 mola) i metanol (300 ml). Układ ochłodzono do 0°C i wkroplono chlorek acetylu (30 ml, 0,42 mola). Układ ogrzano do temperatury pokojowej i wkraplacz zastąpiono chłodnicą zwrotną, a następnie ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zadano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano 3-amino-4-metoksybenzoesan metylu w postaci ciemnej substancji stałej (47,9 g, 88%).
244
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (t, J = 2,68 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 182,0826 (wartość M+H obliczona dla C9H12CINO3 wynosi 182,0812).
Etap 2. Wytwarzanie 3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-metoksybenzoesanu metylu
W 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko, aparat Deana-Starka i chłodnicę zwrotną umieszczono produkt z etapu 1 (23,5 g, 0,129 mola), 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (17,8 g, 0,14 mola) i o-dichlorobenzen (200 ml). Układ zanurzono w łaźni olejowej (170°C) na 2 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworzą Na2CO3 (28 g, 0,26 mola, 500 ml wody). Warstwę wodną przemyto octanem etylu, a następnie zakwaszono do pH 1-2 z użyciem stężonego HCl, a potem wyekstrahowano octanem etylu, po czym wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Ten lepki pomarańczowy olej roztarto w MeOH i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtej substancji stałej (1,61 g, 4%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (dd, J = 2,2 i 8,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,90 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 290,0997 (wartość M+H obliczona dla C15H16NO5 wynosi 290,1023).
Etap 3. Wytwarzanie 3-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metoksybenzoesanu metylu
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono produkt z etapu 2 (1,6 g, 5,5 mmola) i N,N-dimetyloformamid (10 ml). Dodano 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,91 ml, 6 mmoli), a następnie bromek 2,4-difluorobenzylu (0,77 ml, 6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 4 godziny, a potem wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowej piany (2,13 g, 93%), którą użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (dd, J = 2,64 i 11,6 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 2,7 i 6,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 6,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,89 (s, 6H), 1,93 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,43(1F), -116,04 (1 F) ppm. ES-HRMS m/z 416,1310 (wartość M+H obliczona dla C22H20F2NO5 wynosi 416,1304).
Etap 4. Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metoksybenzoesanu metylu
PL 218 749 B1
245
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono produkt z etapu 3 (2,1 g, 5,06 mmola) i N-metylo-2-pirolidynę (10 ml). Dodano N-bromosukcynoimid (1 g, 5,56 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce (1:1 heksany:octan etylu) i otrzymano związek tytułowy w postaci pomarańczowego oleju (0,77 g, 31%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (pozorny qd, J = 2,5 i 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 1,99 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,56 (1F), -116,00 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 494,0398 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF2NO5 wynosi 494,0409).
Etap 5. Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metoksybenzoesowego
W 100 ml okrągłodennej kolbie umieszczono produkt z etapu 4 (0,77 g, 1,55 mmola), tetrahydrofuran (10 ml), metanol (5 ml) i wodę (5 ml). Do tej zawiesiny dodano 2,5N roztwór NaOH (1,2 ml,
3,1 mmola). Mieszanina reakcyjna stała się klarowna po 30 minutach i reakcja zaszła do końca po 1 godzinie, co stwierdzono metodą LC-MS. Substancje organiczne usunięto w wyparce obrotowej i uzyskany roztwór zakwaszono do pH 2-3 z użyciem 6N roztworu HCl. Żądany związek wytrącono przez dodanie wody i eteru dietylowego, a następnie odsączono. Związek tytułowy wyodrębniono w postaci białego proszku (0,60 g, 81%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,17 (dd, J = 2,2 i 8,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 480, 0259 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2NO5 wynosi 480,0253).
P r z y k ł a d 521
246
PL 218 749 B1
Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metoksy-N-metylobenzamidu
Etap 1. Do naczynia reakcyjnego (probówki do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 520 (0,300 g, 0,624 mmola) i 1-hydroksybenzotriazol (0,042 g, 0,31 mmola). Do naczynia reakcyjnego dodano N,N-dimetyloformamid (3 ml), a następnie około 1,06 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,38 mmol/g). Do naczynia reakcyjnego dodatkowo dodano N,N-dimetyloformamid (2 ml). Równocześnie przygotowane naczynie reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano N-metyloaminę (2 ml, 4 mmole) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono tetrahydrofuranem (20 ml) i podziałano około 2 g żywicy poliaminowej (2,63 mmol/g) i około 2,5 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,5 mmol/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej kontynuowano z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Naczynie reakcyjne otwarto i produkt w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez przesączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto tetrahydrofuran (2 x 10 ml). Przesącz odparowano drogą przedmuchiwania N2 przez fiolkę i otrzymaną substancję stałą roztarto z eterem dietylowym i otrzymano żądany produkt w postaci białawej substancji stałej (0,094 g, 31%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (dd, J = 2,2 i 8,8 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ppm.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,59 (1F), -116,01 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 493,0593 (wartość M+H obliczona dla C22H20BrF2N2O4 wynosi 493,0569).
P r z y k ł a d 522
Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metoksy-N,N-dimetylobenzamidu
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo z użyciem sposobu z przykładu 521.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 2 i 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,07 (s, 6H), 2,02 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,60 (1F), -116,01 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 507,0716 (wartość M+H obliczona dla C23H22BrF2N2O4 wynosi 507,0726).
P r z y k ł a d 523
Chlorowodorek 1-[5-(aminometylo)-2-fluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
PL 218 749 B1
247
Etap 1. Wytwarzanie 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzamidu
W 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono kwas 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowy (2,58 g,
6,1 mmola), 4-metylomorfolinę (2,0 ml, 18,3 mmola), 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (1,28 g, 7,3 mmola) i tetrahydrofuran (30 ml). Po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut w 25°C dodano NH4OH (15,0 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i rozcieńczono wodą. Produkt wytrącił się z roztworu. Ten wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (2,55 g, 78%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8,10 (m, 1H), 7,9 (dd, J = 2,1 i 5,2 Hz, 1H), 7,65 (q, 6,7 i 8,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 (td, J = 2,4 i 8,2 Hz, 1H) 7,17 (td, J = 2 i 6,6 Hz, 1H) 6,78 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 423,0719 (wartość M+H obliczona dla C20H15CIF3N2O3 wynosi 423,0718).
Etap 2. Wytwarzanie chlorowodorku 1-[5-(aminometylo)-2-fluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono produkt z etapu 1 (1, g, 3,5 mmola), kompleks BH3 · THF (7,4 ml, 7,4 mmola) i tetrahydrofuran (15 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano 6N roztworem HCl. Substancje organiczne odparowano i pozostały wodny roztwór nasycono 2,5N roztworem NaOH i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, a następnie dodano 6N roztwór HCl i zatężono pod próżnią.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8,2 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,6 Hz, 1H) 6,78 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,05 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 409,0940 (wartość M+H obliczona dla C20H17CIF3N2O2 wynosi 409, 0925).
P r z y k ł a d 524
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluoro-N-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]benzamid
248
PL 218 749 B1
Wytwarzanie 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluoro-N-[2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)etylo]benzamidu
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo z użyciem sposobu z przykładu 521.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,1 (m, 1H), 7,8 (dd, J = 2,3 i 5,1 Hz, 1H), 7,6 (q, J = 7,4 i 7,0 Hz,
1H), 7,41 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H) 6,7 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,1 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,7 (d, J =
5,1 Hz, 4H) 2,1 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 497,1045 (wartość M+H obliczona dla C23H21CIF3N2O5 wynosi 497,1086).
P r z y k ł a d y 525 - 528
Związki z przykładów 525 - 528 wytworzono drogą derywatyzacji związku z przykładu 523. Dane analityczne przedstawiono poniżej.
Przykład nr R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
525 -C(O)CHa C22H18CIF3N2O3 451,1031 451,1010
526 -C(O)CH2OCH3 C23H20CIF3N2O4 481,1136 481,1132
527 -SO2CH3 C21H18CIF3N2O4S 487,0701 487,0679
528 -C(O)NH2 C21H16CIF3N3O3 452,0983 452,0987
Widma NMR związków z przykładów 525 - 528
Przykł. nr Dane NMR
525 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,6 (q, J = 7,8 i 7,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 1,9 i 5,1 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm
526 1H NMR (400 MHz, CD3Ck) δ 7,45 (q, J = 8,6 i 6,2 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,85 (q, J = 6,5 i 1,9 Hz, 1H), 6,78 (td, J = 2,7 i 7,8 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,39 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,0 (s, 3H) 2,3 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm
527 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,49 (q, J = 8,2 i 6,3 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,1 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,9 (td, J = 0,78 i 6,6 Hz, 1H), 6,8 (td, J = 2,7 i 6,25 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (s, 2H), 2,8 (s, 3H) 2,0 (s, 3H) ppm
528 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7,61 (q, J = 8,9 i 6,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 10,2 Hz, 1H) 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,5 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,3 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 3,61 (s, 1H), 1,98 (s, 3H) ppm
PL 218 749 B1
249
2-({[3-Chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzonitryl
2-(Bromometylo)-5-fluorobenzonitryl (3,47 g, 16,2 mmola), 3-chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-on (3,15 g, 11,6 mmola), K2CO3 (2,56 g, 18,6 mmola) i eteru 18-koronowego-6 (0,15 g) rozpuszczono w N,N-dimetyloacetamidzie (25 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w łaźni olejowej (60°C) przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono z użyciem 5% kwasu cytrynowego. Produkt w postaci substancji stałej przemyto heksanem, a następnie 30% EtOAc/heksanem. Odsączono brązową substancję stałą (5,2 g, 79% wydajność).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (m, 2H), 7,61 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,13 (s, 3H). ES-HRMS m/z 405,0616 (wartość M+H C20H13CIF3N2O2 wynosi 405,0612).
P r z y k ł a d 530
Trifluorooctan 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
BH3THF (17,8 ml, 17,8 mmola) wkroplono do ochłodzonego (0°C) roztworu 2-({[3-chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzonitrylu (3,61 g, 8,92 mmola) w THF (30 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadano MeOH, rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej chromatografii HPLC. Produkt wyodrębniono drogą liofilizacji, a następnie odparowano rozpuszczalnik i otrzymano białą substancję stałą (1,52 g, 32,6%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,62 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (tr, 2H, J = 8,00 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,14 (s, 3H). ES-HRMS m/z 409,0900 (wartość M+H C20H17N2O2F3CI wynosi 409,0925).
P r z y k ł a d y 531 - 551
250
PL 218 749 B1
Związki z przykładów 531-551 wytworzono drogą derywatyzacji związku z przykładu 530. Dane analityczne przedstawiono poniżej.
Przykład nr R Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
331 -OCH3 C22H18CF3N2O4 467,0980 467,0985
532 -CF3 C22H15CF6N2O3 505,0748 505,0754
533 -O-izopropył C24H22ClF3N2O4 495,1293 495,1304
534 -NH-CH2CH3 C23H21CF3N3O3 480,1296 480,1277
535 -O-tetrahyd rofu ra n-3-yl C25H22ClF3N2O5 523,1242 523,1282
536 -O-propyl C24H22ClF3N2O4 495,1293 495,1338
537 -O-CH2CH=CH2 C24H20CF3N2O4 493,1136 493,1116
538 -O-CH2C CH C24H18CF3N2O4 491,0980 491,0961
539 -O-t-butyl C25H24CF3N2O4 509,1449 509,1436
540 -NH-t-butyl C25H25ClF3N3O3 508,1609 508,1574
541 -SO2CH2CH2CH3 C23H22ClF3N2O4S 515,1014 515,0979
542 -SO2CH2CH3
543 -NH-izopropyl C24H23CF3N3O3 494,1453 494,1456
544 -CH2OCH3 C23H20CF3N2O4 481,1136 481,1174
545 -NHCH3 C22H20CF3N3O3 466,1140 466,1141
546 -N(CH3)(t-butyl) C26H27CF3N3O3 522,1766 522,1737
547 -NH(cyklopropyl) C24H21CF3N3O3 492,1296 492,1285
548 -NHCH2CF3 C23H17CF6N3O3 534,1014 534,1005
549 NHCH2(cyklopropyl) C25H23CF3N3O3 506,1453 506,1432
550 -NHCH2(t-butyl) C26H27CF3N3O3 522,1766 522,1740
551 -N(CH3)2 C23H22CF3N3O3 480,1296 480,1307
Widma NMR związków z przykładów 531 - 551
Przykł. nr Dane NMR
531 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 8,00 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)
532 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,59 (m, 2H), 7,24 (t, 2H, J = 8,00 Hz), 7,11 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,12 (s, 3H)
533 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 7,60 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,21 (d, 6H, J = 6,00 Hz)
534 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 0,80 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,12 (q, 2H, J = 7,20 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,08 (t, 3H, J = 7,20 Hz)
535 1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,25 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,15 (s br, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,82 (m, 4H), 2,13 (s, 4H), 2,03 (s br, 1H)
536 1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,25 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,98 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,63 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
PL 218 749 B1
251 ciąg dalszy
537 1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,25 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,92 (m br, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,29 (d, 1H, J = 17,7 Hz), 5,17 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 4,63 (s, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,13 (s, 3H)
538 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,65 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 4,44 (s, 2H), 2,86 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 2,12 (s, 3H)
539 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (tr, 2H, J = 8,40 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,43 (s, 9H)
540 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (tr, 2H, J = 8,00 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,12 (s, 3H),1,28 (s, 9H)
541 1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,59 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,03 (tr, 3H, J = 7,50 MHz)
542 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,58 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,06 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
543 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 8,40 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,10 (d, 6H, J = 6,40 Hz)
544 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,12 (s, 3H)
545 1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,63 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,26 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,14 (s, 3H)
546 1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,63 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,25 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,39 (s, 9H)
547 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 0,68 (q, 2H, J = 5,2 Hz), 0,46 (m, 2H)
548 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,79 (q, 2H, J = 9,6 Hz), 2,12 (s, 3H)
549 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,96 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12 (s, 3H), 0,93 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,16 (q, 2H, J = 4,8 Hz)
550 1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,92 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 2,12 (s, 3H), 0,87 (s, 9H)
551 1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,62 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,25 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,90 (s, 6H), 2,14 (s, 3H)
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,58 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,06 (q, 2H, J = 7,60 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz) 1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 7,63 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,26 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,15 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). ES-HRMS m/z 466,1141 (wartość M+H C22H20CIF3N3O3, wynosi 466,1140).
P r z y k ł a d 552
252
PL 218 749 B1
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(1-hydroksy-1-metyloetylo)pirydyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 1-tlenku 6-metylonikotynianu metylu
6-Metylonikotynian metylu (6,0 g, 39,7 mmola) dodano do dichlorometanu (100 ml) w okrągłodennej kolbie w atmosferze azotu. Następnie dodano kwas 3-chloronadbenzoesowy (10,0 g, 57,9 mmola) i całość mieszano przez 5 godzin. Następnie dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) do mieszaniny reakcyjnej i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Dodatkowo dodano 200 ml dichlorometanu do rozdzielacza i otrzymano warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto wodą (150 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Otrzymany roztwór odparowano i otrzymano białą substancję stałą (6 g, 90%). LC/MS, tr = 0,33 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 168 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 168,0628 (wartość M+H obliczona dla C8H10NO3 wynosi 168,0655).
Etap 2 Wytwarzanie 6-(chlorometylo)nikotynianu metylu
Cl
1-Tlenek 6-metylonikotynianu metylu (z etapu 1) (6,0 g, 35,9 mmola) dodano do chlorku p-toluenosulfonylu (10 g, 52,4 mmola) w 100 ml 1,4-dioksanu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (200 ml) i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Ten związek wyekstrahowano z użyciem octanu etylu (300 ml x 2) i połączono warstwy octanu etylu wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie odparowano i otrzymano czarną substancję stałą (5,2 g, 78%). LC/MS, tr = 1,52 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją
254 nm w 50°C). ES-MS m/z 186 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 186,0314 (wartość M+H obliczona dla C8H9ClNO2 wynosi 186,0316).
Etap 3. Wytwarzanie 6-{[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}nikotynianu metylu
6-(Chlorometylo)nikotynian metylu (z etapu 2) (2 g, 10,8 mmola) dodano do 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu w 20 ml dimetyloformamidu, a następnie dodano węglan cezu (5 g, 15,3 mmola). Mieszaninę ogrzewano do 100°C przez 20 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 400 ml wody. Z roztworu wytrącił się brązowy osad, który odsączono i przemyto wodą (200 ml x 3), a potem wysuszono i otrzymano 4 g substancji stałej. Produkt oczyszczono z użyciem kolumny Gilson do chromatografii preparatywnej w odwróconym układzie faz i otrzymano białą substancję stałą (1,4 g, 32%).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 8,19 (&3, J = 6,04, 2,15 Hz, 1H), 7,37 (pozorny q, J = 8,32 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,33 Hz, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,94 (d, J = 2,82 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,30 minuty (5 do
95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 401 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 401,1307 (wartość M+H obliczona dla C21H19F2N2O4 wynosi 401,1307).
PL 218 749 B1
253
Etap 4. Wytwarzanie związku tytułowego
Do 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w okrągłodennej kolbie w atmosferze azotu dodano 3 molowy roztwór bromku metylomagnezu w eterze (5 ml, 15 mmoli) i mieszaninę ochłodzono do 0°C. 6-{[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}nikotynian metylu (z etapu 3) (300 mg, 0,75 mmola) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu we wkraplaczu i ten roztwór powoli dodano do zimnego roztworu bromku metylomagnezu w okrągłodennej kolbie. Po dodaniu mieszanie kontynuowano w 0°C przez 30 minut i do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano zimny nasycony roztwór chlorku amonu (100 ml). Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i produkt wyekstrahowano octanem etylu (200 ml x 2). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość (220 mg) dodano do 10 ml dichlorometanu, a następnie dodano N-bromosukcynoimid (100 mg, 0,56 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Produkt wyekstrahowano octanem etylu (200 ml x 2). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 5,77, 2,42 Hz, 1H), 7,55 (pozorny q, J = 6,31 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,19b Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,56 (s, 6H); LC/MS, tr = 2,29 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 479 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 479,0791 (wartość M+H obliczona dla C22H22BrF2N2O3 wynosi 479,0776).
P r z y k ł a d 553
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirydyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirydyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
6-{[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}nikotynian metylu (wytworzony w etapie 3) (350 mg, 0,87 mmola) dodano do bezwodnego tetrahydrofuranu (15 ml) i roztwór ochłodzono do -78°C. Do zimnego roztworu dodano glinowodorek litu (100 mg, 2,6 mmola). Po dodaniu mieszaninę reakcyjną ogrzano do 0°C i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzinę. Dodano powoli wodorosiarczan potasu (1N roztwór, 150 ml) do mieszaniny reakcyjnej w celu przerwania reakcji. Otrzymaną mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza i produkt wyekstrahowano octanem etylu (200 ml x 2). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha. LC/MS, tr = 1,88 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 373 (wartość M+H).
Etap 2. Wytwarzanie związku tytułowego
4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-1-{[5-(hydroksymetylo)pirydyn-2-ylo]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on (z etapu 1). (230 mg, 0,52 mmola) dodano do 10 ml dichlorometanu, a następnie dodano N-bromosukcynoimid (110 mg, 0,62 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Produkt wyekstrahowano octanem etylu (200 ml x 2). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha.
254
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (pozorny s, 1H), 7,64 (dd, J = 5,77, 2,29 Hz, 1H), 7,55 (pozorny q, J = 6,45 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,05 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,46 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,01 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 mn, w 50°C). ES-MS m/z 451 (wartość M+H).
P r z y k ł a d 554
6-([3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksyetylo)-N-metylonikotynoamid
Etap 1. Wytwarzanie 6-{[3-bromo-4-[2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksyetylo)-N-metylonikotynamidu
6-{[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}nikotynian metylu (350 mg, 0,87 mmola) (1,0 g, 2,5 mmola) dodano do 150 ml dichlorometanu, a następnie dodano N-bromosukcynoimid (500 mg, 2,8 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (300 ml) i mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza. Produkt wyekstrahowano octanem etylu (500 ml x 2). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,08 (pozorny d, J = 2,15 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 6,04, 2,15 Hz, 1H),
7,55 (pozorny qt, J = 6,31 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,31 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,85 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 479 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 479,0415 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF2N2O4 wynosi 479,0413).
Etap 2. Wytwarzanie kwasu 6-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn1(2H)-ylo]metylo}nikotynowego
6-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}nikotynian metylu (z etapu 1) (1,0 g, 2,1 mmola) dodano do mieszaniny 100 ml tetrahydrofuranu i 10 ml metanolu, a następnie dodano 2,5N roztwór wodorotlenku sodu (0,85 ml, 2,1 mmola). Roztwór ogrzewano do 50°C przez 2 godziny, a potem roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano do całkiem suchej pozostałości. Pozostałość dodano do 50 ml tetrahydrofuranu i 4N roztworu HCl w 1,4-dioksanie (0,52 ml, 2,1 mmola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę odparowano do sucha. Do pozostałości dodano 20 ml wody i wodny roztwór zobojętniono dokładnie do pH 7 przez wkroplenie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę niejednorodną odstawiono na 20 godzin, a następnie przesączono, przemyto wodą (30 ml x 3) i wysuszono w piecu w wysokiej próżni, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (950 mg, 97%).
PL 218 749 B1
255 1H NMR (400 MHz, CDCl3 i CD3OD) δ 8,98 (pozorny br s, 1H), 8,15 (dd, J = 6,17, 2,02 Hz, 1H), 7,45 (pozorny q, J = 6,58 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,19 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,48 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 465 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 465,0254 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF2N2O4, 465,0256).
Etap 3. Wytwarzanie związku tytułowego
Kwas 6-([3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}nikotynowy (z etapu 2) (230 mg, 0,5 mmola) dodano do 1-hydroksybenzotriazolu (101 mg, 0,75 mmola) w 5 ml N,N-dimetyloformamidu. 4-Metylomorfolinę (0,16 ml, 1,5 mmola) dodano do mieszaniny, a następnie dodano chlorowodorek 1-(3-(dimetyloamino)propylo-3-etylokarbodiimidu (143 mg, 0,75 mmola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut, aby otrzymać roztwór homogeniczny. Do tego roztworu homogenicznego dodano 2-(metyloamino)etanol (0,06 ml, 0,75 mmola) i mieszaninę mieszano przez godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (150 ml) i produkt wyekstrahowano octanem etylu (400 ml x 2). Połączony roztwór w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (pozorny br s, 1H), 7,80 (br d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,64 (pozorny q, J = 6,58 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,23 (m, 2H) 2,93 (m, 3H), 2,36 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,29 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-HRMS m/z 522,0850 (wartość M+H obliczona dla C23H23BrF2N3O4 wynosi 522,0835).
P r z y k ł a d 555
6-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksyetylo)nikotynamid.
Zastosowawszy sposób z przykładu 554 (etap 3) z użyciem 2-(metyloamino)etanolu zamiast etanoloaminy otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (79% wydajność).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,93 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 6,04, 2,21 Hz, 1H), 7,67 (pozorny q, J = 6,44 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 3,74 (pozorny t, J = 5,73 Hz, 2H), 3,53 (pozorny t, J = 5,73 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,26 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-HRMS m/z 508,0673 (wartość M+H obliczona dla C22H21BrF2N3O4 wynosi 508,0678).
P r z y k ł a d 556
6-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N,N-dimetylonikotynamid
Zastosowawszy sposób z przykładu 554 (etap 3) z użyciem dimetyloaminy zamiast etanoloaminy otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (75% wydajność).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 5,77, 2,15 Hz, 1H), 7,55 (pozorny q, J = 6,45 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,45 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-HRMS m/z 492,0710 (wartość M+H obliczona dla C22H21BrF2N3O3 wynosi 492,0729).
256
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 557
F
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-[2-(trifluorometylo)fenylo]pirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 4-hydroksy-6-metylo-1-[2-(trifluorometylo)fenylo]pirydyn-2(1H)-onu
HO.
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (10 g, 79,3 mmola) dodano do 2-(trifluorometylo)aniliny (14 ml, 111,3 mmola) w 10 ml 1,2-dichlorobenzenu w okrągłodennej kolbie. Następnie mieszaninę umieszczono łaźni olejowej wstępnej w 165°C. Po 30 minutach ogrzewania mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i przeniesiono ją do rozdzielacza. Dodano octan etylu (300 ml) do rozdzielacza i rozdzielono warstwy. Do otrzymanej warstwy wodnej i warstwy organicznej dodano 200 ml nasyconego roztwo ru wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną ponownie otrzymano i połączone roztwory wodne zobojętniono z użyciem roztworu HCl. Po zobojętnieniu wytrąciła się z roztworu biała substancja stała. Tę substancję stałą odsączono, przemyto wodą (100 ml x 5) i wysuszono w piecu pod wysoką próżnią i otrzymano białą substancję stałą (7,5 g, 35,5%). LC/MS, tr = 1,77 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 270 (wartość M+H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-[2-(trifluorometylo)fenylo]pirydyn-2(1H)-onu
4-Hydroksy-6-metylo-1 -[2-(trifluorometylo)fenylo]pirydyn-2(1 H)-on (z etapu 1) (7,3 g, 27,1 mmola) dodano do bromku 3,4-difluorobenzylu (5,5 g, 26,5 mmola) w 60 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano węglan cezu (20 g, 61,3 mmola). Po dodaniu mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny, a następnie do tej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (500 ml). Wytrąconą z roztworu żółtą substancję stałą odsączono i przemyto wodą (200 ml x 2) i otrzymano żółtą substancję stałą. Tę substancję stałą rozpuszczono w octanie etylu (500 ml) i wodzie (300 ml) i przeniesiono do rozdzielacza i otrzymano warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto ponownie wodą (200 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Ten roztwór organiczny odparowano do sucha.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,7 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,42 (q, J = 6,45 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 6,89 (m, 2H), 5,95 (pozorny d, J = 2,42 Hz, 1H), 5,90 (pozorny d, J = 2,42 Hz, 1H), 5,01 (pozorny d, J = 2,94 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,74 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm w 50°C). ES-MS m/z 396 (wartość M+H).
Etap 3. Wytwarzanie związku tytułowego
N-Bromosukcynoimid (0,24 g, 1,36 mmola) dodano do 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1[2-(trifluorometylo)fenylo]pirydyn-2(1H)-onu (0,54 g, 1,36 mmola) w 20 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony
PL 218 749 B1
257 roztwór wodorowęglanu sodu (150 ml) i połączony roztwór przeniesiono do rozdzielacza. Produkt wyekstrahowano octanem etylu (250 ml). Ten roztwór w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 7,7 (pozorny t, J = 7,66 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,25 (pozorny d, J = 3,35 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,84 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-HRMS m/z 474,0113 (wartość M+H obliczona dla C20H14BrF5NO2 wynosi
474,0123).
P r z y k ł a d 558
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-5-winylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,00 g, 1,76 mmola) w bezwodnym THF (12 ml) dodano kolejno tributylo(winylo)cynę (1,21 g, 3,811 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina) pallad (236 mg, 0,204 mmola) w strumieniu argonu. Naczynie reakcyjne było wyposażone w chłodnicę zwrotną i układ reakcyjny przepłukano argonem. Otrzymany żółty roztwór ogrzewano do 68°C i mieszano pod dodatnim ciśnieniem argonu przez 12,0 godzin, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono metodą LCMS. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano czerwonawą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (pozorny q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (pozorny tt, J = 8,4, 6,2, 1H), 7,09 (pozorny t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (pozorny dt, J = 6,8, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 17,7, 11,4 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 11,4, 1,5 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 17,8, 1,5 Hz, 1H), 5,09 (br s, 2H), 2,09 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,20 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 468 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 468,0210 (wartość M+H obliczona dla C21H15BrF4NO2 wynosi 468,0217).
P r z y k ł a d 560
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-(1,2-dihydroksyetylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-5-winylopirydyn-2(1H)-onu (0,970 g, 2,07 mmola) w wodzie/acetonie 1:3 (8,7 ml) dodano kolejno tetratlenek osmu (0,110 g, 0,433 mmola) i tlenek N-metylomorfoliny (1,32 g, 11,2 mmola). Otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS i mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (pozorny q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 14,7, 8,5, 6,8 Hz, 1H),
7,08 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,94 (pozorny t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (AB-q, J = 10,6 Hz, Δ= 38,3 Hz, 2H), 5,07 (dd, J = 9,1, 3,8 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60 (dd, J =
258
PL 218 749 B1
11,4, 3,9 Hz, 1H), 2,94 (br s, 1H), 2,16 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,26 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 502 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 502,0276 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF4NO4 wynosi 502,0272).
P r z y k ł a d 561
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-(hydroksymetylo)-6-metylopirydyn2(1H)-on
Etap 1. W -20°C do roztworu 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-2-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karbaldehydu (0,659 g, 1,40 mmola) w metanolu (10 ml) dodano porcjami stały borowodorek sodu (3,6 g, 96 mmola) w ciągu 1 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml octanu etylu i przemyto trzykrotnie 200 ml wody. Otrzymany ekstrakt organiczny wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości w przybliżeniu 100 ml. Otrzymaną ciecz rozcieńczono heksanami (100 ml) i otrzymano bezpostaciową substancję stałą, którą zebrano i wysuszono pod próżnią 1 mm Hg i otrzymano żądany produkt (620 mg, 94%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,70 (pozorny q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (pozorny tt, J = 10,4, 6,3 Hz, 1H), 7,25 (pozorny t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,03 (pozorny t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,49 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 L5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 472 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 472,0152 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrF4NO3 wynosi 472,0166).
P r z y k ł a d 562
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 4-(benzyloksy)-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1 H)-onu
W trakcie intensywnego mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu 1 -(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,43 g, 6,03 mmola) w dimetyloformamidzie (4,6 ml) dodano kolejno K2CO3 (2,01 g, 14,5 mmola) i bromek benzylu (2,40 ml, 20,2 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano przez 6,5 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i solanką przemyto (3 x 200 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości w przybliżeniu 100 ml. Z otrzymanego roztworu macierzystego zaczął się szybko wytrącać osad i uzyskano bezpostaciową substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią 1 mm Hg i otrzymano substancję stałą (1,62 g, 82%).
PL 218 749 B1
259 1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7,62 (pozorny tt, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,52-7,32 (m, 4H), 7,30-7,12 (m, 3H), 6,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,06 (s, 3H). LC/MS kolumna C-18, tr = 2,51 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 328 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 328,1179 (wartość M+H obliczona dla C19H16F2NO2 wynosi 328,1144).
Etap 2. W temperaturze pokojowej do roztworu 4-(benzyloksy)-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,52 g, 4,64 mmola) w chlorku metylenu (15 ml) dodano stały N-bromosukcynoimid (2,01 g, 11,3 mmola) i otrzymany czerwonawy roztwór mieszano przez 4,0 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i przemyto siarczynem sodu (5% wodny roztwór, 100 ml) i solanką (3 x 200 ml). Otrzymane ekstrakty organiczne wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości w przybliżeniu 60 ml. Z otrzymanego roztworu macierzystego zaczął się szybko wytrącać osad i uzyskano bezpostaciową substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią 1 mm Hg i otrzymano substancję stałą (1,70 g, 91 %).
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 7,64 (pozorny tt, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,57 (br d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,50-7,34 (m, 4H), 7,27 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,12 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,63 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nmw 50°C). ES-MS m/z 406 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 406,0228 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrF2NO2 wynosi 406,0249).
P r z y k ł a d 563
Karbaminian [5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-2-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyn-3-ylo]metylu
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-(hydroksymetylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (76,2 mg, 0,161 mmola) w chlorku metylenu (0,4 ml) dodano roztwór izocyjanianu trichloroacetylu (toluen, 0,60M roztwór, 0,5 ml, 0,30 mmola). Otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną naniesiono bezpośrednio na AI2O3 (0,5 g o aktywności Brockmana typu 1) i zawiesinę starzono przez 3 godziny. Następnie warstwę AI2O3 przepłukano octanem etylu/metanolem (95:5) i roztwór macierzysty zatężono do pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (1:1) i otrzymano białą substancję stałą (71,0 mg, 85%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,71-7,59 (m, 2H), 7,26 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (pozorny t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,35 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 515 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 515,0188 (wartość M+H obliczona dla C21H16BrF4N2O4 wynosi 515,0224).
P r z y k ł a d 564
5-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-2-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karbaldehyd
260
PL 218 749 B1
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-(1,2-dihydroksyetylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (550 mg, 1,10 mmola) w toluenie (10,0 ml) octanu ołowiu(IV) (810 mg, 1,82 mmola). Otrzymany ciemnobrązowy roztwór mieszano przez 2 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (400 ml), przemyto wodą (3 x 100 ml) i solanką (3 x 300 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono Na2SO4 i zatężono. Otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (1:1) i otrzymano jasnożółtą substancję stałą (321 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, CDCis) δ 10,08 (s, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,12 (pozorny t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,94 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (pozorny t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,45 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,94 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 470 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 469,9996 (wartość M+H obliczona dla C20H13BrF4NO3 wynosi 470,0009).
P r z y k ł a d 565
Oksym 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-2-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karbaldehydu
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu 5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-2-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karbaldehydu (316,5 mg, 0,673 mmola) w metanolu (10,0 ml) dodano stały NH2OH · H2O (300,0 mg, 4,32 mmola) i octan sodu (480,0 mg, 5,85 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano przez 1,5 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu (300 ml) i przemyto wodą (2 x 100 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono Na2SO4, zatężono i otrzymano jasnożółtą substancję stałą (390 mg, 99 %).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH z CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,06 (pozorny dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 2H), 6,88 (pozorny dt, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (pozorny dt, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,76 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,61 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 485 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 485,0093 (wartość M+H obliczona dla C20H14BrF4N2O3 wynosi 485,0118).
P r z y k ł a d 566
5-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-2-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karbonitryl
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu oksymu 5- bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-2-metylo-6-okso-1,6-dihydropirydyno-3-karbaldehydu (340,0 mg, 0,701 mmola) w chlorku metylenu (8,0 ml) dodano stały 1,1'-karbonylodiimidazol (290,0 mg, 1,79 mmola) i octan sodu (480,0 mg, 5,85 mmola). Otrzymany roztwór mieszano przez 1,5 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę
PL 218 749 B1
261 reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość bezpośrednio naniesiono na SiO2 i poddano chromatografii z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7), w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (262 mg, 90%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (pozorny q, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (pozorny tt, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 7,14 (pozorny dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 2H), 6,94 (pozorny dt, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,88 (pozorny dt, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,95 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). IR (czysty) 3111, 3067, 3032, 2914, 2840, 2215 (drganie rozciągające nitrylu), 1678, 1587, 1470 cm-1; ES-MS m/z 467 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 467,0037 (wartość M+H obliczona dla C20H12BrF4N2O2 wynosi 467,0013).
P r z y k ł a d 567
4-(Benzyloksy)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1 H)-on
Etap 1. Roztwór 4-(benzyloksy)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,42 g, 3,50 mmola) w 1,2 dichloroetanie (18 ml) poddano działaniu stałego N-jodosukcynoimidu (1,59 g, 7,06 mmola) i kwasu dichlorooctowego (0,260 g, 2,01 mmola). Otrzymany roztwór mieszano i ogrzewano do 50°C przez 2,5 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i przemyto siarczynem sodu (5% wodny roztwór, 100 ml) i solanką (3 x 200 ml). Otrzymane ekstrakty organiczne wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości w przybliżeniu 30 ml. Z otrzymanego roztworu macierzystego zaczął się szybko wytrącać osad i uzyskano bezpostaciową substancję stałą, którą zebrano i wysuszono pod próżnią 1 mm Hg i otrzymano substancję stałą (1,49 g, 82%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (pozorny d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,51-7,38 (m, 4H), 7,09 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,28 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 532 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 531,9196 (wartość M+H obliczona dla C19H14BrF21NO2 wynosi 531,9215).
P r z y k ł a d 568
ο.
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-5-oksiran-2-ylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Próbkę 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-5-winylopirydyn-2(1H)-onu (10,0 mg, 0,0214 mmola) poddano działaniu roztworu dioksiranu dimetylu w acetonie (około 0,1M roztwór, 5 ml, 0,5 mmola). Naczynie reakcyjne zamknięto i uszczelniono, i otrzymany roztwór mieszano 6,0 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (4:6) i otrzymano substancję półstałą (5,0 mg, 48%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (pozorny q, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (pozorny tt, J = 8,5, 6,2, 1H), 7,11 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (pozorny t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (pozorny t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,31 (AB-q, J = 10,9 Hz, Δ = 29,0 Hz, 2H), 3,63 (pozorny t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 9,4, 5,0, 1H), 2,85 (dd, J = 5,2, 2,7, 1H), 2,14 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,26 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 rm, w 50°C). ES-MS m/z 484 (wartość
M+H) i 502 (wartość M+H3O). ES-HRMS m/z 502,0273 (wartość M+H3O obliczona dla C21H17BrF4NO4 wynosi 502,0272).
262
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 569
4-(Benzyloamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Zawiesinę 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (80,0 mg, 0,141 mmola) i benzyloaminy (300 mg, 2,80 mmola) ogrzewano do 63°C i mieszano przez 1,0 godzinę, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto solanką (3 x 200 ml). Otrzymane ekstrakty organiczne wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano brązową substancję stałą (60,0 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,22 (m, 6H), 7,04 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,02 (br t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,02 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 531 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 530,9344 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrF2lN2O wynosi 530,9375).
P r z y k ł a d 570
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-5-[(E)-2-fenyloetenylo]pirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Do bezwodnego roztworu -78°C β-bromostyrenu (1,80 g, 10,0 mmoli) w eterze (18 ml) dodano kolejno roztwór chlorku cynku (10,0 ml, 1,0M eter, 10,0 mmoli) w ciągu 1,0 minuty, a następnie roztwór tert-butylolitu (15,0 ml, 1,6M pentany, 24,0 mmole) w ciągu 8,0 minut. Otrzymany roztwór stał się mętny i pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej (w ciągu 30 minut). Po 1 godzinie suspensję przeniesiono za pomocą strzykawki do rozdzielacza zawierającego roztwór 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,50 g, 2,64 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu (294 mg, 0,254 mmola) w bezwodnym THF (4 ml). Otrzymaną suspensję ogrzewano do 55°C przez 40 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją pod ciśnieniem dodatnim argonu jeszcze przez 4,0 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Suspensję reakcyjną poddano działaniu NaHCO3 i solanki (100 i 200 ml, odpowiednio). Otrzymaną emulsję wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml) i ekstrakty organiczne wysuszono Na2SO4, przesączono, a następnie zatężono pod próżnią do pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano czerwonawą substancję stałą (1,25 g, 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,39 (m, 2H), 7,38-7,24 (m, 5H), 7,10 (pozorny t, J = 8,5 Hz,
2H), 6,84 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,69 (d, J = 17,2, 1H), 5,11 (br s,
2H), 2,15 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,74 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 544 (wartość M+H). ES-HRMS m/z
544,0565 (wartość M+H obliczona dla C27H19BrF4NO2 wynosi 544,0530).
PL 218 749 B1
263
P r z y k ł a d 574
4-(Alliloamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6 metylopirydyn-2(1 H)-on
Etap 1. Zawiesinę 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,40 g, 2,46 mmola) i alliloaminę (1,98 mg, 34,6 mmola) ogrzewano do 50°C mieszano przez 1,0 godzinę, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężano pod próżnią (1,0 mm Hg) przez dni w 50°C i otrzymano brązową substancję stałą (1,18 g, 99%).
1H NMR (3400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (pozorny tt, J = 8,4, 6,2, 1H), 7,09 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,02 (pozorny dq, J = 11,0, 6,2 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 16,9, 1,8 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 11,0, 1,8 Hz, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,35 (br s, 2H), 2,42 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,71 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 481 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 480,9261 (wartość M+H obliczona dla C15H13BrF2lN2O wynosi 480,9219).
P r z y k ł a d 575
4-(Alliloamino)-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Roztwór 4-(alliloamino)-3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (1,00 g, 2,07 mmola) i tetrakis(trifeynlofosfina)palladu (420 mg, 0,363 mmola) w bezwodnym THF (10 ml) w strumieniu argonu ogrzewano do 64°C i mieszano przez 12 godzin, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Suspensję reakcyjną poddano działaniu solanki (600 ml). Otrzymaną emulsję wyekstrahowano octanem etylu (3 x 400 ml) i ekstrakty organiczne wysuszono bezwodnym Na2SO4, przesączono, a następnie zatężono pod próżnią do pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (gradient 3:7) i otrzymano substancję stałą (376 mg, 45%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,55 (pozorny tt, J = 8,7, 6,3, 1H), 7,18 (pozorny t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,89 (pozorny ddd, J = 15,4, 10,3, 5,1 Hz, 1H), 5,01 (pozorny d, J = 17,0, Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,22 (pozorny d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,35 (pozorny d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,33 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 403 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 403,0133 (wartość M+H obliczona dla C15H14F2IN2O wynosi 403,0113).
P r z y k ł a d 576
HN.
Br
264
PL 218 749 B1
4-(Alliloamino)-1-(2,6-difluorofenylo)-5-jodo-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Roztwór 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (197 mg, 0,445 mmola) i alliloaminy (1,32 mg, 23,1 mmola) w THF (6,0 ml) ogrzewano do 68°C i mieszano przez 74,0 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią (30 mm Hg) i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano substancję stałą (36,0 mg, 23%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,55 (pozorny tt, J = 8,5, 6,5, 1H), 7,18 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,91 (pozorny dq, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 4,00 (pozorny d, J = 4,7 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,24 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 355 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 355,0257 (wartość M+H obliczona dla C15H14F2BrF2N2O wynosi 355,0252).
P r z y k ł a d 577
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-okso-2H-1,2'-bipirydyno-5'-karboksylan etylu
Etap 1. W temperaturze pokojowej do suspensji 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (500,0 mg, 1,51 mmola) i Cs2CO3 (1,50 g, 4,60 mmola) w 1-metylo-2-pirolidynonie (3,0 ml) dodano 6-chloronikotynian etylu (900 mg, 4,85 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano i ogrzewano do 106°C przez 36 godzin, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (400 ml), przemyto wodą (3 x 200 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono Na2SO4 i zatężono. Otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,68 (pozorny d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (pozorny q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,08-6,99 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,44 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 479 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 479,0401 (wartość M+H obliczona dla C21H18BrF2N2O4 wynosi 479,0431).
P r z y k ł a d 578
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-5'-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-6-metylo-2H-1,2'-bipirydyn-2-on
Etap 1. Do roztworu (0°C) bromku metylomagnezu (3,0M roztwór, 3,5 ml, 10,5 mmola) wkroplono w ciągu 15 minut roztwór 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-okso-2H-1,2'-bipirydyno-5'-karboksylan etylu (500,0 mg, 1,05 mmola) w THF (4,0 ml). Nie pozwolono by temperatura mieszaniny reakcyjnej przekroczyła wartość 0°C. Otrzymany roztwór utrzymywano jeszcze przez minut, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą
LCMS. Następnie dodano roztwór chlorku amonu (nasycony wodny roztwór, 160 ml). Mieszaninę rePL 218 749 B1
265 akcyjną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i otrzymane ekstrakty organiczne oddzielono, wysuszono Na2SO4 i zatężono pod próżnią do pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (gradient 3:7 do 6:4) i otrzymano substancję stałą (386 mg, 79%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,23 (pozorny d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,61 (pozorny q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06-7,00 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,75 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 465 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 465,0615 (wartość M+H obliczona dla C21H20BrF2N2O3 wynosi 465,0620). IR (czysty) 3366, 3030, 2974, 1600, 1507, 1362, 1232 cm-1 13C NMR (400 MHz, d4-MeOH, widoczne piki pochodzące od sprzężenia fluoru z węglem) δ 164,4, 160,7, 158,9, 157,6, 143,6, 141,6, 137,5, 131,61, 131,56, 131,51, 131,46, 119,29, 119,25, 119,15, 119,11, 112,23, 111,55, 111,52, 111,33, 111,29, 106,0, 103,9, 103,7, 103,4, 96,8, 70,3, 64,9, 64,8, 30,5, 22 6.
P r z y k ł a d 579
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2-furylometylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie związku tytułowego
W temperaturze pokojowej do suspensji 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (330,0 mg, 1,00 mmol)) i NaH (48,0 mg, 2,0 mmole) w THF (3,0 ml) dodano 2-(chlorometylo)furan (461 mg, 3,97 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano i ogrzewano do 68°C przez 9 godzin, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (400 ml), przemyto wodą (3 x 200 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono Na2SO4 i zatężono. Otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (4:6) i otrzymano substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7, 62 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,06 (pozorny t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,41-6,37 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,63 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 w 50°C). ES-MS m/z 410 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 410,0177 (wartość M+H obliczona dla
C18H15BrF2NO3 wynosi 410,0198).
P r z y k ł a d 580
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-(tien-2-ylometylo)pirydyn-2(1H)-on
Etap 1. W temperaturze pokojowej do suspensji 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (330,0 mg, 1,00 mmol)) i NaH (48,0 mg, 2,0 mmole) w THF (3,0 ml) dodano 2-(chlorometylo)tiofen (461 mg, 3,97 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano i ogrzewano do 68°C przez 12 godzin, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (400 ml), przemyto wodą (3 x 200 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono Na2SO4 i zatężono. Otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (4:6) i otrzymano substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,58 (pozorny q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (pozorny dd, J = 5,1, 1,2
Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,01 (pozorny t, J = 8,1Hz, 2H), 6,93 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1H), 6,43
266
PL 218 749 B1 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,51 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,74 miuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 426 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 425,9936 (wartość M+H obliczona dla C18H15BrF2NO2S wynosi 425,9969).
P r z y k ł a d 581
3-Bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-4-(2-furylometoksy)-6-metylopirydyn-2(1 H)-on
Etap 1. Do suspensji 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (250 mg, 0,445 mmola) i alkoholu furfurylowego (198 mg, 2,0 mmole) w THF (2,5 ml) dodano stały NaH (46,0 mg, 1,92 mmola). Następnie gaz zaczął się wydzielać, po czym otrzymaną suspensję ogrzewano do 60°C i mieszano przez 3,5 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem amonu (nasycony wodny roztwór, 100 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Otrzymane ekstrakty organiczne oddzielono, Na2SO4 wysuszono, a następnie zatężono i otrzymano pozostałość, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano substancję stałą (110,0 mg, 49%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,63 (pozorny tt, J = 8,5, 6,2, 1H), 7,62-7,61 (m, 1H), 7,28 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,68 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 4,2, 3,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,43 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 396 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 396,0044 (wartość M+H obliczona dla C17H13BrF2NO3 wynosi 396,0041).
P r z y k ł a d 582
3-Bromo-1-[2-fluoro-6-(3-furylometoksy)fenylo]-4-(3-furylometoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Zastosowawszy sposób jak przy wytwarzaniu 3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-4-(2-furylometoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (przykład 581), lecz z użyciem 3-furylometanolu zamiast alkoholu furfurylowego, wytworzono związek tytułowy z wydajnością 55%.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,64 (s, 1H), 7,55-7,42 (m, 3H), 7,40 (pozorny t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 6,34 (br s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,03 (AB-q, J = 14,0 Hz, Δ = 58,0 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,67 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 474 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 474,0346 (wartość M+H obliczona dla C22H18BrFNO5 wynosi 474,0347).
P r z y k ł a d 583
PL 218 749 B1
267
3-Bromo-1-[2-fluoro-6-(tien-3-ylometoksy)fenylo]-6-metylo-4-(tien-3-ylometoksy)pirydyn-2(1H)-on
Zastosowawszy sposób wytwarzania 3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-4-(2-furylometoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (przykład 581) z użyciem tien-3-ylometanolu zamiast alkoholu furfurylowego, związek tytułowy wytworzono z wydajnością 38%.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,50-7,42 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 5,0, 3,0 Hz, 1H), 7,26 (br d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 14,9, 1,3 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 6,53 (br s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,14 (AB-q, J = 12,1 Hz, Δ = 50,0 Hz, 2H), 1,97 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,93 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 506 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 505,9881 (wartość M+H obliczona dla C22H18BrFNO3S2 wynosi 505,9890).
P r z y k ł a d 584
2-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesan metylu
Etap 1. Wytwarzanie kwasu 3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-(metoksykarbonylo)benzoesowego
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (75,0 g, 595 mmoli) i kwas 3-amino-4-(metoksykarbonylo)benzoesowy (40,0 g, 0,205 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 56 ml 1,2-dichlorobenzenu w 500 ml, trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w sondę mierzącą temperaturę J-Kem, aparat Dean-Starka i płaszcz grzejny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 180°C w ciągu 26 minut i w tym czasie cała substancja stała rozpuściła się. Po osiągnięciu temperatury 180°C mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze jeszcze przez 25,0 minut i w czasie wydzielanie się wody z mieszaniny reakcyjnej było widoczne. Następnie ogrzewanie usunięto i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 100°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 160 ml toluenu i mieszano. Po około 10 minutach mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową i utworzyła się żywiczna substancja stała. Wytrącony osad odsączono, przemyto EtOAc (400 ml) i wodą (200 ml, 55°C), a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano brunatną substancję stałą (30,5 g, 49%).
268
PL 218 749 B1 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,20-8,09 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 6,08 (pozorny d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,76 (pozorny d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). LC/MS, Kolumna C-18, tr = 1,96 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 304 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 304,0803 (wartość M+H obliczona dla C15H14NO6 wynosi 304,0816).
Etap 2. Wytwarzanie 2-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesan metylu
Do roztworu kwasu 3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-(metoksykarbonylo)benzoesowego (z etapu 1) (1,00 g, 3,30 mmola) w dimetyloformamidzie (10 ml) i TF (10 ml) dodano żel krzemionkowy z cykloheksylokarbodiimidowymi grupami funkcyjnymi (produkt Silicycle Chemical
Division Quebec, Kanada), obciążenie 0,60 mmola/g (15,2 g, 9,73 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut dodano roztwór metyloaminy (2,0M roztwór, THF, 2,9 ml, 5,8 mmola), a następnie jeszcze 1-hydroksybenzotriazolu (20,0 mg, 0,15 mmola). Suspensję reakcyjną mieszano przez 24 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS.
Tę suspensję krzemionki przesączono i przemyto 300 ml octanu etylu/metanolu (9:1) i 300 ml octanu etylu/metanolu (1:1). Otrzymany roztwór macierzysty zatężono i otrzymano brązową substancję półstałą (898 mg, 86%).
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 1,5, Hz, 1H), 5,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). LC/MS, Kolumna C-18, tr = 1,31 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 317 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 317,1142 (wartość M+H obliczona dla C16H17N2O5 wynosi 317,1132).
Etap 3. Wytwarzanie 2-(3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesanu metylu
W temperaturze pokojowej do suspensji 2-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesanu metylu (z etapu 2) (406,0 mg, 1,28 mmola) w CH2CI2 (8 ml) dodano stały N-bromosukcynoimid (251 mg, 1,41 mmola) i całość mieszano przez 10 minut, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 (5 ml), octanem etylu (5 ml) i heksanami (1 ml). Po około 30 minutach wytrącony biały osad odsączono, a następnie przemyto octanem etylu (5 ml) i otrzymano substancję stałą (298 mg, 62%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H),
6,18 (s 1H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); LC/MS, tr = 1,27 minuty (5 do 95% acetoniPL 218 749 B1
269 tryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 395 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 395,0237 (wartość M+H obliczona dla C16gH16BrN2O5 wynosi 395,0237).
Etap 4
Wytwarzanie związku tytułowego
Do roztworu 2-(3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesanu metylu (z etapu 3) (241 mg, 0,610 mmola) w dimetyloformamidzie (0,5 ml) dodano kolejno K2CO3 (240 mg, 1,73 mmola) i bromek 2,4-difluorobenzylu (0,085 ml, 0,66 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano przez 6,5 godziny, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i przemyto solanką (3 x 200 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny wysuszono Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości w przybliżeniu 5 ml. Z otrzymanego roztworu macierzystego zaczął się szybko wytrącać osad i uzyskano bezpostaciową substancję stałą, którą zebrano.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (pozorny q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (pozorny t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). LC/MS kolumna C-18, tr = 2,87 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 521 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 521,0491 (wartość M+H obliczona dla C23H20BrF2N2O5 wynosi 521,0518).
P r z y k ł a d 585
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-N-metylobenzamid
Etap 1. Do roztworu (-10°C) bromku metylomagnezu (3,0M roztwór, 0,60 ml, 1,8 mmola) wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesanu metylu (85,0 mg, 0,163 mmola) w THF (1,0 ml).
270
PL 218 749 B1
Nie pozwolono by temperatura mieszaniny reakcyjnej przewyższyła 0°C. Otrzymany roztwór utrzymywano przez 10 minut, a następnie dodano roztwór chlorku amonu (nasycony wodny roztwór, 100 ml). Mieszaninę reakcyjną zabrano z łaźni i uzyskaną emulsję wyekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i otrzymane ekstrakty organiczne oddzielono, wysuszono Na2SO4, a następnie zatężono pod próżnią do pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (gradient 3:7 do 6:4) i otrzymano substancję stałą (16 mg, 19%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (pozorny q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,39 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,28 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 521 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 521,0860 (wartość M+H obliczona dla C24H24BrF2N2O4 wynosi 521,0882).
P r z y k ł a d 586
3-Bromo-1-[2-fluoro-6-(tien-3-ylometoksy)fenylo]-6-metylo-4-(tien-3-ylometoksy)pirydyn-2(1H)-on
Zastosowawszy sposób jak przy wytwarzaniu 3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-4-(2-furylometoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (przykład 581), lecz z użyciem 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamidu zamiast 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu, wytworzono związek tytułowy z wydajnością 76%.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (pozorny d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 3,1, 1,8 Hz, 1H), 5,45 (br s, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 1,98 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 417 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 417,0469 (wartość M+H obliczona dla C19H18BrN2O4 wynosi 417,0444).
P r z y k ł a d 587
(-)-3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid
Związek z przykładu 489 (1,78 g, 4,36 mmola) wyodrębniono z użyciem kolumny Chiral Technologies Chiralpak AD (21 mm x 250 mm, 20 pm) z elucją 100% etanolem (elucja izokratyczna, ml/min), obciążenie 10 mg na wtrysk. Frakcje zawierające wcześniej ulegające elucji atropoizomery zebrano i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (718 mg, 80%). Analiza
PL 218 749 B1
271 chiralna LC (Chiralpak AD, 4,6 mm x 50 wielkość cząstek 10 ąm, 0,5 ml/minutę etanol) Czas retencji: 1,70 minuty, nadmiar enancjomeryczny 94%. [a]D = -23,8° (5 mg/ml DMSO, 22°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (br qr, J = 4,51 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,92, 1,70 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 8,24, 6,58 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 9,90, 2,50 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,53, 2,57 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109, 58 (kwintet, J = 7,49 Hz, 1F), -113,65 (kwartet, J = 9,11 Hz, 1F). ES-HRMS m/z 477,0612 (wartość M+H obliczona dla C22H20BrF2N2O3 wynosi 477,0620).
P r z y k ł a d 588
(+)-3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid
Związek tytułowy wytworzono jak w przykładzie 587, zebrano później ulegające elucji atropoizomery (722 mg, 81%). Analiza chiralna LC (Chiralpak AD, 4,6 mm x 50 nm, wielkość cząstek 10 ąm, 0,5 ml/minutę etanol) czas retencji: 2,00 minuty, nadmiar enancjomeryczny 98%. [a]D = +28,2° (5 mg/ml DMSO, 22°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (br qr, J = 4,51 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7, 92, 1,70 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 8,24, 6,58 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 9,90, 2,50 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 8,53, 2,57 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,58 (kwintet, J = 7,49 Hz, 1F), -113,65 (kwartet, J = 9,11 Hz, 1F). ES-HRMS m/z 477,0614 (wartość M+H obliczona dla C22H20BrF2N2O3 wynosi 477,0620).
P r z y k ł a d 589
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-chlorobenzamid Etap 1. Wytwarzanie 3-chloro-4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesanu metylu
272
PL 218 749 B1
4-Hydroksy-6-metylo-2-piron (24,5 g, 193,9 mmola) i 3-amino-2-chlorobenzoesan metylu (30 g, 161,6 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 75 ml 1,2-dichlorobenzene w 250 ml, trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w sondę mierzącą temperaturę J-Kem, aparat Dean-Starka i płaszcz grzejny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 175°C przez 20 minut i w tym czasie zebrono wodę i trochę 1,2-dichlorobenzenu w aparacie Dean-Starka. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do około 110°C i dodano 200 ml toluenu. Tę mieszaninę toluenową mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej. Wytrącony osad odsączono, przemyto trzykrotnie toluenem, trzykrotnie wodą o temperaturze 50°C, w celu usunięcia nadmiaru pironu, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano brunatną substancję stałą (13,0 g, 27% wydajność).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,26, 1,81 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,26, Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 2,42, 1,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 2,42 1H), 4,00 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); LC/MS, tr = 1,81 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 294 (wartość M+H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesanu metylu
3-Chloro-4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesan metylu (z etapu 1) (2,4 g, 8,17 mmola) roztworzono w DMF (10 ml), a następnie dodano bromek 2,4-difluorobenzylu (1,05 ml, 8,17 mmola) i K2CO3 (1,13 g, 8,17 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody (200 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę w octanie etylu wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano bursztynowy olej (2,62 g, to 77% wydajność surowego produktu). LC/MS, tr = 2,79 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 294 (wartość M+H).
Etap 3. Wytwarzanie 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-chlorobenzoesanu metylu
3-Chloro-4-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (z etapu 2) (2,60 g, 6,21 mmola) roztworzono w CH2CI2 (20 ml), a następnie dodano N-bromosukcynoimid (1,11 g, 6,21 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. CH2CI2 usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w CH3CN. Otrzymany wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie przemyto CH3CN i otrzymano białą substancję stałą (0,75 g, 24%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,19, 1,75 Hz, 1H), 7,59 (pozorny q, J = 8,46 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,19, 1H), 6,96 (dt, J = 8,06, 1,21 Hz, 1H), 6,89 - 6,84 (m,
1H), 6,13 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,95 (s, 3H); ES-MS m/z 478 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 497,9892 (wartość M+H obliczona dla C22H16BrClF2NO4 wynosi 497,9914).
PL 218 749 B1
273
Etap 4. Wytwarzanie kwasu 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-chlorobenzoesowego
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-chlorobenzoesan metylu (2,30 g, 4,61 mmola) roztworzono w THF (20 ml) i H2O (4 ml). Do naczynia dodano 2,5N roztwór NaOH (9,2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc do zakończenia reakcji. Wkraplano stężony HCl w celu zakwaszenia mieszaniny i odczyn doprowadzono do kwaśnego (pH = 1). Nastę pnie dodano H2O (100 ml) i THF (100 ml). Mieszaninę wlano do rozdzielacza i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono 50% mieszaninie octanu etylu/heksanu. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej i otrzymano biały proszek (1,5 g, 67%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,59 (1H), 8,16 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 6,24, 1,81 Hz, 1H), 7,73 (pozorny q, J = 8,46, 1H), 7,68 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 9,48, 2,62 Hz, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); ES-MS m/z 483 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 483,9749 (wartość M+H obliczona dla C20H14BrClF2NO4 wynosi 483,9757).
Etap 5. Kwas 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-chlorobenzoesowy (0,5 g, 1,03 mmola) roztworzono w THF (10 ml). Następnie dodano 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,22 g, 1,24 mmola) i N-metylomorfolinę (0,34 ml, 3,09 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano NH4OH (2,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze THF (50 ml) i wodę (200 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem solanki. Warstwę solanki wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w octanie etylu, a następnie uzyskany wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej i otrzymano biały proszek (0,38 g, 76%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,26, 2,01 Hz, 1H), 7,69 (pozorny q, J = 8,26 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,06 Hz, 1H) 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). ES-MS m/z 482 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 482,9919 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrClF2N2O3 wynosi 482,9917).
P r z y k ł a d 590
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(H)-ylo]-4-metylobenzamid
Etap 1. Wytwarzan ie kwasu 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
274
PL 218 749 B1
Kwas 3-[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowy (z powyżej) (7,5 g, 19,4 mmola) i NCS (2,6 g, 19,4 mmola) roztworzono w 65°C w dichloroetanie (100 ml). Dodano katalityczną ilość kwasu dichlorooctowego (2 krople). Po 2 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość roztworzono w eterze dietylowym. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie roztworzono w 50% octanie etylu/heksanach w celu pozostałości sukcynoimidu. Wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano biały proszek (4,2 g, 52%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,10 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,26, 1,81 Hz, 1H), 7,40 (pozorny q, J = 8,26 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ES-MS m/z 420 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 420,0786 (wartość M+H obliczona dla C21H17CIF2NO4 wynosi 420,0809).
Etap 2. Kwas 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowy (1,5 g, 3,57 mmola) roztworzono w THF (30 ml), a następnie dodano 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (0,75 g, 4,28 mmola) i N-metylomorfolinę (1,18 ml, 10,72 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie dodano NH4OH (7,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze THF (100 ml) i wodę (150 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem solanki. Warstwę solankową wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w octanie etylu, a następnie uzyskany wytrącony osad zebrano na warstwie filtracyjnej i otrzymano biały proszek (1,32 g, 88%) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,96 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,67 (pozorny q, J = 8,06 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,13 (s, 3H) 2,05 (s, 3H). ES-MS m/z 419 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 419,0979 (wartość M+H obliczona dla C21H18ClF2N2O3 wynosi 419,0969).
P r z y k ł a d 591
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid Związek tytułowy wytworzono z kwasu 3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego (z powyższego etapu 1) (1,5 g, 3,57 mmola) w dichlorometanie (35 ml). Do tej mieszaniny dodano 2,0M roztwór metyloaminy w THF (3,6 ml, 7,14 mmola), a następnie kolejno dodano EDCI (0,67 g, 4,28 mmola), 1-hydroksybenzotriazol (0,58 g, 4,28 mmola) i trietyloaminę (0,99 ml, 7,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zadano NH4CI i trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Następnie połączoną warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto H2O i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano.
PL 218 749 B1
275
Otrzymaną pozostałość roztarto eterem dietylowym/heksanem i otrzymano substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (1,5 g, 72%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,90 (dd, J = 8,06, 1,81 Hz, 1H), 7,67 (pozorny q, J = 6,44 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); ES-MS m/z 433 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 433,1153 (wartość M+H obliczona dla C22H20CIF2N2O3 wynosi 433,1125).
P r z y k ł a d 592
N-{3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzylo}propanoamid
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono chlorowodorek 1-[5-(aminometylo)-2-fluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (250 mg, 0,56 mmola), chlorek propionylu (49 μ|, 0,56 mmola), trietyloaminę (195 μ!, 1,4 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 5 minut reakcja zaszła, co stwierdzono metodą LC-MS. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu NH4CI i tę mieszaninę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano związek (240 mg, 91%) w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8,3 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,6 (q, J = 8,7 i 6,58 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 2,6 i 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,51 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 2,0 i 6,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,23 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 2,1 (q, J = 7,7 Hz 2H), 1,98 (s, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 465,1203 (wartość M+H obliczona dla C23H21CIF3N2O3 wynosi 465,1187).
P r z y k ł a d 593
N-{3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzylo}dimetylomocznik
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w sztabkę mieszadła i wlot azotu umieszczono chlorowodorek 1-[5-(aminometylo)-2-fluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (250 mg, 0,56 mmola), chlorek dimetylokarbamylu (52 μ|, 0,56 mmola), trietyloaminę (195 μ^ 1,4 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 5 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu NH4CI i mieszaninę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad
276
PL 218 749 B1
Na2SO4, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano żądany produkt (245 mg, 86%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (q, J = 7,9 i 6,7 Hz, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,9 (s, 6H), 2,1 (s, 3H) ppm.
ES-HRMS m/z 480,1269 (wartość M+H obliczona dla C23H22CIF3N3O3 wynosi 480,1296).
P r z y k ł a d 594
N-{3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzylo}-2-hydroksyacetamid
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono chlorowodorek 1 -[5-(aminometylo)-2-fluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1 H)-onu (250 mg, 0,56 mmola), chlorek acetoksyacetylu (66 μ!, 0,62 mmola), trietyloaminę (195 μ!, 1,4 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 5 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Następnie dodano NaOH (2,5M roztwór, 2,24 mmola, 1,0 ml) i MeOH (2,0 ml), a następnie mieszano przez 10 minut i otrzymano związek tytułowy. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono z użyciem stężonego HCl i wyekstrahowano etylem. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano (217 mg, 78%) żądanego produktu w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,6 (q, J = 7,6 i 6,9 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 467,0957 (wartość M+H obliczona dla C22H19CIF3N2O4 wynosi 467,0980).
P r z y k ł a d 595
N-{3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzylo}-2-hydroksy-2-metylopropanoamid
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo sposobem opisanym w przykładzie 594, z użyciem octanu 1-chlorokarbonylo-1-metyloetylu zamiast chlorku acetoksyacetylu 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,9 (q, J = 8,2 i 6,5 Hz, 1H), 9,7 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 9,5 (t, J = 8,9
Hz, 2H), 9,3 (m, 1H), 9,2 (m, 1H), 8,6 (s, 1H) 7,6 (s, 2H), 6,8 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15 Hz,
1H), 4,42 (d, J = 3,2 Hz, 6H), 3,99 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 495,1271 (wartość M+H obliczona dla
C24H23CIF3N2O4 wynosi 495,1293).
PL 218 749 B1
277
P r z y k ł a d 596
1
Chlorowodorek N1-{3-[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzylo}glicynoamidu
W 25 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono boc-glicynę (105 mg, 0,6 mmola) i 8 ml DMF. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano chloromrówczan izobutylu (77,5 ąl, 0,6 mmola), a następnie całość mieszano przez 20 minut. Dodano chlorowodorek 1-[5-(aminometylo)-2-fluorofenylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (250 mg, 0,6 mmola) i mieszano przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, co stwierdzono metodą LC-MS dodano stężony HCl (2 ml) i 2 ml metanolu w celu usunięcia grupy boc. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny, a następnie zobojętniono z użyciem 2M roztworu NaOH i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano (196 mg, 66%) żądanego produktu w postaci soli HCl.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,6 (q, J = 8 i 6,5 Hz, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,4 (q, J = 15 i 13,6 Hz, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,05 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 466,1157 (wartość M+H obliczona dla C22H20CIF3N3O3 wynosi 466,1140).
P r z y k ł a d 597
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzamid
W 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowy (3,65 g, 7,8 mmola), 4-metylomorfolinę (2,6 ml, 23,4 mmola), 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (1,64 g, 9,36 mmola) i tetrahydrofuran (40 ml). Po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut w 25°C dodano NH4OH (20,0 ml). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i rozcieńczono wodą. Produkt wytrącił się z roztworu. Ten wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą, a następnie eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy (2,37 g, 65%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7,9 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 (q, J = 8,6 i 6,7 Hz, 1H), 7,5 (m,
2H), 7,3 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,7 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 469, 0172 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrF3N2O3 wynosi 469,0195).
278
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 598
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluoro-N-metylobenzamid
Roztwór kwasu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowego (1 g, 2,1 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) ochłodzono do - 10°C. Do naczynia reakcyjnego dodano chloromrówczan izobutylu (0,27 ml, 2,1 mmola) i N-metylomorfolinę (0,23 ml, 2,1 mmola). Po mieszaniu w -10°C przez 20 minut dodano roztwór N-metyloaminy (2,1 ml, 4,2 mmola, 2M roztwór w THF) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie mieszano ją przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, przeprowadzono w stan suspensji w wodzie, przesączono, a następnie przemyto wodą, octanem etylu i eterem dietylowym.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (dddd, J = 3,0, 6,4, 9,2 i 11,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 3,0 i (,2 Hz, 1H), 7,66 (q, J = 10,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 12 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 12 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,50 (1F), -115,97 (1F), -120,16 ppm. ES-HRMS m/z 481,0346 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF3N2O3 wynosi 481,0369).
P r z y k ł a d 599
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluoro-N,N-dimetylobenzamid
Roztwór kwasu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowego (1 g, 2,1 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) ochłodzono do -10°C. Do naczynia reakcyjnego dodano chloromrówczan izobutylu (0,27 ml, 2,1 mmola) i N-metylomorfolinę (0,23 ml, 2,1 mmola). Po mieszaniu w -10°C przez 20 minut dodano roztwór N-metyloaminy (2,1 ml, 4,2 mmola, 2M roztwór w THF) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie mieszano ją przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i rozdzielono między wodę i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i zatężono pod próżnią. Tę substancję stałą poddano chromatografii na krzemionce (95:5 chlorek metylenu:alkohol izopropylowy) i otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku (0,31 g, 30%).
PL 218 749 B1
279 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4 i 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,51 (1F), -115,88 (1F), -121,90 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 495,0508 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF3N2O3 wynosi 495,0526).
P r z y k ł a d 600
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{2-fluoro-5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]fenylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{2-fluoro-5-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)karbonylo]fenylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Do naczynia reakcyjnego (probówki do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorobenzoesowego (0,300 g, 0,623 mmola) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,042 g, 0,45 mmola). Do naczynia reakcyjnego dodano N,N-dimetyloformamid (3 ml), a następnie dodano około 1,1 g żywicy karbodiimidowej związanej z polimerem (1,38 mmol/g) i dodano jeszcze N,N-dimetyloformamid (2 ml). Równocześnie przygotowane naczynie reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie do naczynia reakcyjnego dodano N-metyloaminę (1 ml, 2 mmole) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono tetrahydrofuranem (20 ml) i dodano do niej około 2,0 g żywicy poliaminowej (2,63 mmol/g) i około 2,5 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,5 mmol/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej kontynuowano z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Naczynie reakcyjne otwarto i produkt w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez przesączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto tetrahydrofuranem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano drogą przedmuchiwania N2 przez fiolkę i uzyskaną substancję stałą roztarto eterem dietylowym i otrzymano białawą substancję stałą. (0,14 g, 41%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 2,2 i 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz,
1H), 7,03 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,80 (s, 4H), 2,08 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,31 (1F), -115,72 (1F), -121,41 (1F) ppm. ES-HRMS m/z
550,0946 (wartość M+H obliczona dla C25H24CIF3N3O3 wynosi 550,0948).
280
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 601 - 603
Zastosowawszy sposób z przykładu 600 i zastępując N-metyloaminę odpowiednią aminą, wytworzono związki z przykładów 601 - 603.
Przykład nr R1 R2 % wydajności Wzór cząsteczkowy Wartość obliczona M+H ES-HRMS m/z
601 CH2CH2O- CH2CH2- 98 C24H21 BrF3N2O4 537,0631 537,0620
602 CH3 CH2CH2OH 43 C23H21BrF3N2O4 525,0631 525,0618
603 H CH2C(CH3)2OH 65 C24H23BrF3N2O4 539,0783 539,0788
P r z y k ł a d 604
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluorobenzoesan metylu
Etap 1. Wytwarzanie kwasu 4-amino-3-fluorobenzoesowego
Kwas 3-fluoro-4-aminobenzoesowego wytworzono sposobem opisanym w literaturze. (Schmelkes, F.C.; Rubin, M. J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1631-2).
Etap 2. Wytwarzanie 4-amino-3-fluorobenzoesanu metylu
PL 218 749 B1
281
W 250 ml trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej we wlot azotu, mieszadełko, wkraplacz i termoparę umieszczono kwas 4-amino-3-fluorobenzoesowy (11,8 g, 76 mola) i metanol (100 ml). Układ ochłodzono do 0°C i wkroplono chlorek acetylu (7,6 ml, 107 mola). Układ ogrzano do temperatury pokojowej i wkraplacz zastąpiono chłodnicą zwrotną i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zadano nasyconym wodnym roztworem NaHCO3i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, a następnie zatężono pod próżnią i otrzymano 4-amino-3-fluorobenzoesan metylu w postaci brunatnej substancji stałej (8,2 g, 64%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (dd, J = 1,6 i 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,9 i 12 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -139,05 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 170,0565 (wartość M+H obliczona dla C8H9FNO2 wynosi 170,0612).
Etap 3. Wytwarzanie 3-fluoro-4-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)benzoesanu metylu
OH
CO2Me
W 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko, to aparat Dean-Starka i chłodnicę zwrotną umieszczono produkt z etapu 2 (8 g, 47,3 mmola), 4-hydroksy-6-metylo-2-piron (12 g, 84,6 mmola) i N-metylo-2-pirolidynę (8 ml). Układ zanurzono w łaźni olejowej (150°C) na 2 godziny, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem K2CO3 (8,5 g, 200 ml wody). Warstwę wodną przemyto octanem etylu, a następnie zakwaszono do pH 4-5 z użyciem lodowatego HOAc. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, a następnie zatężono pod próżnią. Lepki olej roztarto w acetonitrylu, a potem przesączono i otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (2,3 g, 17%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (dd, J = 1,8 i 8,0 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,7 i 10 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 0,9 i 2,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,97 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -123,00 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 278,0781 (wartość M+H obliczona dla C14H13FNO4 wynosi 278,0823).
Etap 4. Wytwarzanie 4-[4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluorobenzoesanu metylu
282
PL 218 749 B1
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono produkt z etapu 4 (2,3 g, 8,3 mmola) i N,N-dimetyloformamid (20 ml). Dodano 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (1,4 ml, 9,1 mmola), a następnie bromek 2,4-difluorobenzylu (1,2 ml, 9,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 3 godziny, a potem wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i zatężono pod próżnią. Tę substancję stałą roztarto w acetonitrylu, a następnie przesączono i otrzymano związek tytułowy (2,15 g, 64%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (dd, J = 1,7 i 8,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,8 i 10,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,48 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,18 (dd, J = 1,3 i 2,76 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,98 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,34 (1F), -115,97 (1F), -122,98 (1F) ppm. ES-HRMS m/z
404,1133 (wartość M+H obliczona dla C21H17F3NO4 wynosi 404,1104).
Etap 5. Wytwarzanie 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluorobenzoesanu metylu
W 100 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono produkt z etapu 4 (2,15 g, 5,3 mmla) i N-metylo-2-pirolidynę (15 ml). Po ochłodzeniu do 0°C dodano w ciągu 15 minut roztwór N-bromosukcynoimidu (1,03 g, 5,8 mmola) w 10 ml N-metylo-2-pirolidyny. Po dodatkowych 15 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę wlano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w acetonitrylu, a potem przesączono i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku (1,5 g, 59%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (dd, J = 2,0 i 8,4 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,7 i 10 Hz, 1H), 7,64 (q, J = 8,8 i 14,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,01 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,50 (1F), -115,97 (1F), -123,01 (1F) ppm. ES-HRMS m/z
484,0169 (wartość M+H obliczona dla C21H16BrF3NO4 wynosi 484,0192).
P r z y k ł a d 605
esowy
Kwas 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoPL 218 749 B1
283
Wytwarzanie kwasu 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesowego. 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesan metylu (30,4 g, 70,1 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w metanolu (150 ml) i dioksanie (150 ml). Dodano 2,5N roztwór NaOH (30,8 ml, 77,08 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do 50°C przez 8,0 godzin. Mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono i mieszaninę niejednorodną zakwaszono (pH 2) z użyciem 1N roztworu HCl. Wytrącony osad odsączono, przemyto H2O, a potem eterem dietylowym i otrzymano białą substancję stałą (29,2 g, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,18 (pozorny d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 420,0821 (wartość M+H obliczona dla C21H17CIF2NO4 wynosi 420,0809).
P r z y k ł a d 606
4-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamid
Wytwarzanie 4-([3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzamidu. Kwas 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesowy (12,0 g, 28,58 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (100 ml). Dodano 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (6,02 g, 34,3 mmola), a następnie 4-metylomorfolinę (9,43 ml, 85,74 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i dodano NH4OH (50,0 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie częściowo zatężono. Wytrącony osad odsączono, przemyto H2O, a potem eterem dietylowym i otrzymano białawą substancję stałą (12,11 g, >100%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 2,6, 10,5 Hz, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,13 (pozorny d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 419,0968 (wartość M+H obliczona dla C21H18ClF2N2O3 wynosi 419,0969).
P r z y k ł a d 607
4-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N,N-dimetylobenzamid
284
PL 218 749 B1
Wytwarzan ie 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}}-N,N-dimetylobenzamidu. Kwas 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesowy (2,00 g, 4,76 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,773 g, 5,72 mmola), a następnie 4-metylomorfolinę (1,57 ml, 14,28 mmola), dimetyloaminy (7,14 ml, 2,0M roztwór w tetrahydrofuranie, 14,28 mmola), a potem chlorowodorku 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (1,28 g, 6,56 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (75 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Otrzymaną substancję stałą przemyto octanem etylu i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (1,67 g, 78%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (pozorny q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 - 6,90 (m, 1H), 6,84 (pozorny dt, J = 2,5, 9,4 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,97-2,93 (br m, 6H), 2,26 (s, 3H). ES-HRMS m/z 447,1246 (wartość M+H obliczona dla C23H22CIF2N2O3 wynosi 447,1282).
P r z y k ł a d 608
4-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)benzamid
Wytwarzan ie 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)benzamidu. Kwas 4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesowy (2,00 g, 4,76 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,772 g, 5,71 mmola), a następnie 4-metylomorfolinę (1,57 ml, 14,28 mmola), chlorowodorek 1-amino-2-metylo-2-propanolu (1,49 g, 11,90 mmola), a potem chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propyleo]-3-etylokarbodiimidu (1,28 g, 6,66 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni i mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (50 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym i otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (2,08 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,93 (pozorny dt, J = 1,6, 8,3, 9,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,42 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,23 (s, 6H). ES-HRMS m/z 491,1522 (wartość M+H obliczona dla C25H26CIF2N2O4 wynosi 491,1544).
P r z y k ł a d 609
PL 218 749 B1
285
N-{4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}-2-hydroksyacetamid
Etap 1. Wytwarzanie 1-[4-(aminometylo)fenylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek z przykładu 244 (0,250 g, 0,556 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (2,0 ml) i ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano kompleks boranu i siarczku dimetylu (0,500 ml, 2,0M roztwór w tetrahydrofuranie, 1,00 mmol). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną zadano jeszcze 6,0N roztworem HCl (5,0 ml), a następnie przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zalkalizowano z użyciem 2,5N roztworu NaOH i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a potem zatężono i otrzymano białawą substancję stałą (0,180 g, 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (pozorny q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (pozorny d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,95 (pozorny dt, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 1,96 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 2-({4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}amino)-2-oksoetylu
Kwas acetoksyoctowy (0,037 g, 0,310 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (2,0 ml) i dodano 1-hydroksybenzotriazol (0,021 g, 0,155 mmola), a następnie żelu krzemionkowego z funkcyjnymi grupami 3-(1-cykloheksylokarbodiimido)propylowymi (1,00 g, 0,620 mmola, obciążenie = 0,64 mmola/g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 minut dodano 1 -[4-(aminometylo)fenylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (etap 1) (0,180 g, 0,310 mmola) w dichlorometanie (2,0 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono. Po chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu z 10% metanolem) otrzymano białą substancję stałą (0,130 g, 78%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (pozorny q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (pozorny d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 - 6,92 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Etap 3. Wytwarzanie N-{4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}-2-hydroksyacetamidu.
2-({4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzylo}amino)-2-oksoetyl (etap 2) (0,130 g, 0,243 mmola) rozpuszczono w metanolu (5 ml) i H2O (1 ml). Dodano
K2CO3 (0,055 g, 0,398 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godziny. Następnie mieszaninę zatężono i pozostałość rozdzielono między H2O i octan etylu. War286
PL 218 749 B1 stwę organiczną usunięto i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a potem zatężono i otrzymano białawą substancję stałą (0,100 g, 84%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (pozorny d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0575 (wartość M+H obliczona dla C22H20BrF2N2O4 wynosi 493,0569).
3-[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzamid
Związek z przykładu 291 (2,00 g, 4,93 mmola) i 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (1,04 g, 5,91 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (20 ml), a potem dodano 4-metylomorfolinę (1,6 ml, 14,79 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano NH4OH (10 ml, 148,00 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano H2O (50 ml) i tetrahydrofuran (50 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (75 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem Na2CO3 (50 ml), 1N roztworem HCl (50 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i odparowano. Otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym i otrzymano białą substancję stałą (1,96 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,24 (br s, 1H), 8,10 (dt, J = 1,21, 7,79 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,88 Hz, 1H), 7,79 (pozorny dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,33 (ddd, J = 2,55, 9,26, 11,82 Hz, 1H) 7,24 - 7,19 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,04 (s, 3H). ES-HRMS m/z 405,0835 (wartość M+H obliczona dla C20H16BrF2N2O3 wynosi 405,0812).
P r z y k ł a d 611
1-(4-Aminobenzylo)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 1-tert-butylo-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}fenylokarbaminianu
PL 218 749 B1
287
Kwas 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzoesowy (8,00 g, 17,23 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 1:1 acetonitrylu:t-butanolu (172 ml) i dodano azydek difenylofosforylu (5,69 g, 20,68 mmola) i trietyloaminę (2,08 g, 20,68 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i poddano chromatografii (krzemionka, octan etylu z 10% metanolem/heksany) i otrzymano białawą substancję stałą (6,14 g, 66%).
Etap 2. 1-tert-Butylo-4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}fenylokarbaminian (etap 1) (6,14 g, 11,47 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 4N roztworze HCl w dioksanie (5,74 ml, 22,94 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono eterem dietylowym. Wytrącony osad odsączono, a potem przemyto eterem dietylowym (3 x 30 ml) i otrzymano brunatną substancję stałą (3,45 g, 69%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,64 (pozorny dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H) 7,29 - 7,12 (m, 5H), 6,56 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 435,0516 (wartość M+H obliczona dla C20H18BrF2N2O2 wynosi 435,0514).
P r z y k ł a d 612
1-(3-Aminobenzylo)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Zastosowawszy sposób z przykładu 611 z użyciem kwasu 3-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)ylo]metylo}benzoesowego zamiast kwasu 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)ylo]metylo}benzoesowego, związek tytułowy wytworzono (2,65 g, 67%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,64 (pozorny dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,79 Hz,
1H), 7,32 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,30
288
PL 218 749 B1 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,29 3H). ES-HRMS m/z 435,0513 (wartość M+H obliczona dla C20H18BrF2N2O2 wynosi 435,0514).
P r z y k ł a d 613
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}fenylo)acetamid
Do naczynia reakcyjnego (probówki do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 611 (0,300 g, 0,689 mmola) i dichlorometan (3,0 ml). Dodano roztwór wyjściowy N-metylomorfoliny (0,30M roztwór, 3,0 ml) i równocześnie przygotowane naczynie reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano chlorek acetylu (0,074 ml, 1,033 mmola) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (15 ml) i dodano około 2,1 g żywicy poliaminowej (2,63 mmol/g) i około 3,8 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,10 mmol/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej kontynuowano z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez noc. Naczynie reakcyjne otwarto i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez przesączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty uboczne przemyto tetrahydrofuranem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano drogą przedmuchiwania N2 przez fiolkę i otrzymano białą substancję stałą (0,135 g, 41%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,75 (pozorny dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 5,37 (s, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477,0600 (wartość M+H obliczona dla C22H21BrF2N2O3 wynosi 477,0620).
Wytwarzanie związków z przykładów 614 - 616
PL 218 749 B1
289
Zastosowawszy sposób z przykładu 613 i zastąpiwszy chlorek acetylu odpowiednim chlorkiem kwasowym lub chlorkiem sulfamoilu, wytworzono związki z przykładów 614-616. Odbezpieczenie zabezpieczonych związków pośrednich przeprowadzono z użyciem 1M roztworu K2CO3 w metanolu i otrzymano związek tytułowy.
Przykład nr R % wyd. Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
614 CH2OH 65 C22H20BrF2N2O4 493,0569 493,0593
615 CH2OCOCH3 43 C24H22BrF2N2O5 535,0675 535,0702
616 SO2N(CH3)2 43 C22H23BrF2N3O4S 542,0555 542,0572
P r z y k ł a d 617
N-(3-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}fenylo)acetamid
Do naczynia reakcyjnego (probówki do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 612 (0,300 g, 0,689 mmola) i dichlorometan (3,0 ml). Dodano roztwór wyjściowy N-metylomorfoliny (0,30M roztwór, 3,0 ml) i równocześnie przygotowane naczynie reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością około 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do naczynia reakcyjnego dodano chlorek acetylu (0,074 ml, 1,033 mmola), a następnie naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (15 ml) i dodano około 2,1 g żywicy poliaminowej (2,63 mmol/g) i około 3,8 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,10 mmol/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej kontynuowano z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez noc. Naczynie reakcyjne otwarto i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych związanych produktów ubocznych przez przesączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty przemyto dichlorometanem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano drogą przedmuchiwania N2 przez fiolkę i otrzymano białą substancję stałą (0,167 g, 51%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 7,77 (pozorny dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,34 - 7,17 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,39 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). ES-HRMS m/z 477,0620 (wartość M+H obliczona dla
C22H21BrF2N2O3 wynosi 477,0620).
Wytwarzanie związków z przykładów 618 - 620
290
PL 218 749 B1
Zastosowawszy sposób z przykładu 617 i zastąpiwszy chlorek acetylu odpowiednim chlorkiem kwasowym lub chlorkiem sulfamoilu, wytworzono związki z przykładów 618 - 620. Odbezpieczenie zabezpieczonych związków pośrednich przeprowadzono z użyciem 1M roztworu K2CO3 w metanolu i otrzymano związek tytułowy.
Związek nr R % wyd. Wzór cząsteczkowy Obliczona wartość M+H ES-HRMS m/z
618 CH2OH 72 C22H20BrF2N2O4 493,0569 493,0604
619 CH2OCOCH3 53 C24H22BrF2N2O5 535,0675 535,0692
620 SO2N(CH3)2 21 C22H23BrF2N3O4S 542,0555 542,0567
P r z y k ł a d 621
ο
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-N'-metylomocznik
Wytwarzanie (4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-N'-metylomocznika. Związek z przykładu 159 (150 mg, 0,33 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloacetamidzie (5 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano chloromrówczan 4-nitrofenylu (100 mg, 0,5 mmola), a następnie N,N-diizopropyloetyloaminę (0,15 ml, 0,85 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 5 minut. Następnie dodano N-metyloaminę (0,5 ml, 1,0 mmola, 2M roztwór w tetrahydrofuranie) i pozwolono by mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę otoczenia i mieszano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono tetrahydrofuranem (40 ml) i dodano żywicę poliaminową (1,3 g, 2,81 mmol/g) i polistyren z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1 g, 1,38 mmol/g). Mieszaninę wytrząsano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, przesączono i otrzymany przesącz zatężono do oleju, który roztarto w eterze. Otrzymaną białą substancję stałą zebrano, przemyto eterem i wysuszono (87 mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,26 (s, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,34 (s, 3H). ES-HRMS m/z 506,0862 (wartość M+H obliczona dla C23H23BrF2N3O3 wynosi 506,0885).
P r z y k ł a d 622
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-N'-(2-hydroksy-2-metylopropylo)mocznik
Wytwarzanie N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-N'-(2-hydroksy-2-metylopropylo)mocznika.
Związek z przykładu 159 (300 mg, 0,67 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloacetamidzie (5 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano mrówczan 4-nitro-fenylu (200 mg, 1,0 mmol), a następnie N,Ndiizopropyloetyloaminę (0,3 ml, 1,7 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 5 minut.
Następnie dodano 3-amino-2-metylo-2-propanol (248 mg, 2,0 mmole) i pozwolono by mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę otoczenia i całość mieszano przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono tetrahydrofuranem (40 ml) i dodano żywicę poliaminową (1,3 g, 2,81 mmol/g) i polistyren z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1 g, 1,38 mmol/g). Mieszaninę wytrząsano
PL 218 749 B1
291 przez 16 godzin w temperaturze otoczenia, przesączono, a następnie otrzymany przesącz zatężono do oleju, który roztarto w eterze. Otrzymaną białą substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu/metanol), a następnie drogą chromatografii w odwróconym układzie faz (C18, 0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego/acetonitryl) i otrzymano białawą substancję stałą (43 mg, 11%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (pozorny dt, J = 1,6, 8,0 Hz, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 4,22 (s, 2H); 3,09 2H); 2,30 (s, 3H); 1,14 (s, 6H). ES-HRMS m/z 564,1279 (wartość M+H obliczona dla C26H29BrF2N3O4 wynosi 564,1304).
P r z y k ł a d 623
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)piperydyno-1-karboksyamid
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 622 z użyciem piperydynę (170 mg, 2,0 mmole) zamiast 3-amino-2-metylo-2-propanolu wytworzono związek tytułowy i oczyszczono go drogą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu/metanol) uzyskując olej, który roztarto w eterze i otrzymano białą substancję stałą (107 mg, 28%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,02 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,81 -6,88 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,37 (s, 2H); 3,34-3,28 (m, 4H); 2,29 (s, 3H); 1,68-1,50 (m, 6H). ES-HRMS m/z 560,1365 (wartość M+H obliczona dla C27H29BrF2N3O3 wynosi 560,1355).
P r z y k ł a d 624
N-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)morfolino-4-karboksyamid
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 622 z użyciem morfoliny (175 mg, 2,0 mmole) zamiast 3-amino-2-metylo-2-propanolu wytworzono związek tytułowy i oczyszczono go drogą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu/metanol), a następnie drogą chromatografii w odwróconym układzie faz (C18, 0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctowego/acetonitrylu) i otrzymano białawą substancję stałą (51 mg, 13%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (pozorny dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 2H), 6,82 - 6,87 (m, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,33 (s, 2H); 3,65 - 3,62 (m, 4H); 3,34 - 3,36 (m, 4H); 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 562,1152 (wartość M+H obliczona dla C26H27BrF2N3O4 wynosi 562,1148).
P r z y k ł a d 625
292
PL 218 749 B1
Chlorowodorek N-4-{[3-bromo-4-[2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)piperazyno-1-karboksyamidu.
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 622 z użyciem 1-Boc-piperazyny (372 mg, 2,0 mmole) zamiast 3-amino-2-metylo-2-propanolu wytworzono związek tytułowy, z wytworzeniem jako związku pośredniego jego zabezpieczonej pochodnej, którą oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu/metanol). Odbezpieczenie przeprowadzono z użyciem 4N roztworu HCl w dioksanie i otrzymano związek tytułowy w postaci chlorowodorku (78 mg, 19%).
1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (pozorny q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,26 J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,28 (s, 2H); 4,31 (s, 2H); 3,65-3,62 (m, 4H); 3,21-3,17 (m, 4H); 2,35 (s, 3H). ES-HRMS m/z 561,1318 (wartość M+H obliczona dla C26H28BrF2N4O3 wynosi 561,1307).
P r z y k ł a d 626
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-N'-(2-hydroksyetylo)mocznik
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 622 z użyciem etanoloaminy (121 mg, 2,0 mmole), zamiast 3-amino-2-metylo-2-propanolu wytworzono związek tytułowy i oczyszczono go drogą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu/metanol) i otrzymano białawą substancję stałą (130 mg, 36%).
1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (pozorny q, J = 7,6 Hz,1H); 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H); 6,83-6,88 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,21 (s, 2H); 4,24 (s, 2H); 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 3,21 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 2,31 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536,0948 (wartość M+H obliczona dla C24H25BrF2N3O4 wynosi 536,0991).
P r z y k ł a d 627
N'-(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-N,N-dimetylomocznik
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 622 z użyciem N,N-dimetyloaminy (1,0 ml, 2,0 mmole, 2M roztwór w tetrahydrofuranie), zamiast 3-amino-2-metylo-2-propanolu wytworzono związek tytułowy i oczyszczono go drogą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu/metanol) uzyskując olej, który roztarto w eterze i otrzymano białą substancję stałą (65 mg, 19%).
1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (pozorny q, J = 8,0 Hz,1H); 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (pozorny dt, J = 2,0, 8,0 Hz,1H); 6,87-6,81 (m, 1H); 5,97 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,36 (s, 2H); 2,89 (s, 6H); 2,28 (s, 3H). ES-HRMS m/z 520,1072 (wartość M+H obliczona dla C24H25BrF2N3O3 wynosi 520,1042).
P r z y k ł a d 628
PL 218 749 B1
293
N-(4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-4-hydroksypiperydyno-1-karboksyamid
Zastosowawszy ogólny sposób z przykładu 622 z użyciem 4-hydroksypiperydyny (202 mg, 2,0 mmole), zamiast 3-amino-2-metylo-2-propanolu wytworzono związek tytułowy i oczyszczono go drogą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu/metanol) uzyskując olej, który roztarto w eterze i otrzymano białą substancję stałą (41 mg, 11%).
1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (pozorny q, J = 8,0 Hz,1H); 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (pozorny t, J = 8,0 Hz,1H); 6,84 (pozorny t, J = 8,0 Hz,1H); 5,99 (s,1H), 5,29 (s, 2H), 5,19 (s, 2H); 4,34 (s, 2H); 3,84-3,70 (m, 3H); 3,04-2,92 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,84-1,81 (m, 2H); 1,47-1,44 (m, 2H). ES-HRMS m/z 576,1348 (wartość M+H obliczona dla C27H29BrF2N3O4 wynosi 576,1304).
P r z y k ł a d 629
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N,N-dimetylobenzenosulfonoamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-Bromometylo-N,N-dimetylobenzenosulfonoamidu
Chlorek 4-(bromometylo)benzenosulfonylu (5,0 g, 18,6 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie. Następnie dodano N,N-dimetyloaminę (7,7 ml, 15,5 mmola, 2M roztwór w tetrahydrofuranie) i N,N-diizopropyloetyloaminę (3,5 ml, 20,1 mmola), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do oleju, który rozdzielono między wodę i octan etylu, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Otrzymany przesącz zatężono do oleju, w którym wytrąciły się igły będące mieszaniną związku tytułowego i 4-chlorometylo-N,N-dimetylobenzenosulfonoamidu. Otrzymane igły zebrano i wysuszono (2,3 g, 44%). ES-MS m/z 534 (wartość M+H) i 578 (wartość M+H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N,N-dimetylobenzenosulfonoamidu.
3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)on (300 mg, 0,91 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 1,4-dioksanie (50 ml) i dodano 4-(bromometylo)-N,N-dimetylobenzenosulfonoamid (z etapu 1) (300 mg, 1,09 mmola), a następnie wodorek sodu (45 mg, 1,09 mmola, 60% w oleju mineralnym). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C i mieszano przez 16 godzin, a następnie dodano jeszcze wodorek sodu (45 mg, 1,09 mmola, 60% w oleju mineralnym) i jodek sodu (150 mg, 1,0 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 80°C przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite® i przesącz zatężono do oleju, który oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu), a potem drogą chromatografii w odwróconym układzie faz (C18, 0,1% wodny roztwór kwasu trifluorooctoweogo/acetonitryl) i otrzymano białawą substancję stałą (41 mg, 8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,57 (pozorny q, J = 7,6 Hz,1H); 7,29 (d,
J = 8,0 Hz, 2H); 6,95 (pozorny dt, J = 2,0, 8,0 Hz,1H), 6,88-6,83 (m,1H); 6,05 (s,1H), 5,42 (s, 2H), 5,22 (s, 2H); 2,69 (s, 6H); 2,29 (s, 3H). ES-HRMS m/z 527,0439 (wartość M+H obliczona dla
C22H22Br2F2N2O4S wynosi 527,0446).
294
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 630
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-bromometylo-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamidu
Chlorek 4-(bromometylo)benzenosulfonylu (5,0 g, 18,6 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie i dodano etanoloaminę (1,1 ml, 18,6 mmola) i N,N-diizopropyloetyloaminę (3,9 ml, 22,3 mmola), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do oleju, który rozdzielono między wodę i octan etylu, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Otrzymany przesącz zatężono do oleju, który był mieszaniną związku tytułowego i 4-chlorometylo-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamidu. Otrzymany olej wysuszono pod próżnią (3,7 g, 68%). ES-MS m/z 250 (wartość M+H) i 294 (wartość M+H).
Etap 2. Wytwarzanie 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamidu
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo zgodnie ze sposobem opisanym w etapie 2 przykładu 629, z użyciem 4-bromometylo-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonoamidu (z etapu 1).
1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,61 (pozorny q, J = 7,6 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,95 (pozorny t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,30 (s, 2H); 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,36 (s, 3H). ES-HRMS m/z 543,0453 (wartość M+H obliczona dla C22H22Br2F2N2O5S wynosi 543,0395).
P r z y k ł a d 631
4-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)benzenosulfonoamid
Etap 1. Wytwarzanie 4-bromometylo-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)benzenosulfonoamidu
Chlorek 4-(bromometylo)benzenosulfonylu (2,0 g, 7,3 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie i dodano 3-amino-2-metylo-2-propanol (1,0 g, 8 mmoli) i N,N-diizopropyloetyloaminę (1,5 ml, 8,8 mmola), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do oleju, który rozdzielono między wodę i octan etylu, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4
PL 218 749 B1
295 i przesączono. Otrzymany przesącz zatężono do oleju, który był mieszaniną związku tytułowego i 4-chlorometylo-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)benzenosulfonoamidu. Otrzymany olej wysuszono pod próżnią (1,9 g, 81%).
Etap 2. Wytwarzanie 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)benzenosulfonoamidu
Związek tytułowy wytworzono zasadniczo zgodnie ze sposobem opisanym w etapie 2 przykładu 629, z użyciem 4-bromometylo-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)benzenosulfonoamidu (z etapu 1).
1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,56 (pozorny q, J = 7,6 Hz,1H); 7,26 (d, J = 8,4 Hz); 6,95 (pozorny t, J = 8,4 Hz,1H), 6,86-6,83 (m,1H); 6,07 (s,1H), 5,41 (s, 2H), 5,22 (s, 2H); 4,98 (t, J = 6,4 Hz,1H); 2,84 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,21 (s, 6H). ES-HRMS m/z 571,0684 (wartość M+H obliczona dla C24H26Br2F2N2O5S wynosi 571,0708).
P r z y k ł a d 632
3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-1-(1H-pirazol-3-ilometylo)-1H-pirydyn-2-on Etap 1. Wytwarzanie 4-hydroksy-6-metylo-1H-pirydyn-2-onu
4-Hydroksy-6-metylopirydyn-2-on (25,8 g, 0,2 mola) rozpuszczono w 180 ml stężonego wodorotlenku amonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano w wyparce obrotowej do 1/4 objętości początkowej. Otrzymaną substancję stałą przesączono, przemyto zimną wodą, heksanami, a potem wysuszono w piecu próżniowym przez noc i otrzymano białą substancję stałą (25 g, 98%):
1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (br s,1H), 10,34 (s,1H), 5,59 (d, J = 1,4 Hz,1H), 5,32 (d, J = 2,0 Hz,1H), 2,07 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-hydroksy-6-metylo-1H-pirydyn-2-onu
4-Hydroksy-6-metylo-1H-pirydyn-2-on (25 g, 0,2 mola) i N-chlorosukcynoimid (29,4 g, 0,22 mola) rozpuszczono w 200 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 115°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, substancję stałą odsączono, przemyto kwasem octowym i heksanami. Substancję stałą wysuszono w piecu próżniowym przez noc i otrzymano białą substancję stałą (19,2 g, 60%):
1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (br s,1H), 11,04 (s,1H), 5,79 (s,1H), 2,09 (s, 3H).
296
PL 218 749 B1
Etap 3. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-1H-pirydyn-2-onu
3-Chloro-4-hydroksy-6-metylo-1H-pirydyn-2-on (19,2 g, 0,12 mola) i DBU (19,9 ml, 0,13 mola) rozpuszczono w 70 ml NMP. Wkroplono bromek 2,4-difluorobenzylu (17 ml, 0,13 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, substancję stałą odsączono, przemyto NMP i heksanami. Substancję stałą wysuszono w piecu próżniowym przez noc i otrzymano białą substancję stałą (4,4 g, 13%):
1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (br s,1H), 7,63 (pozorny q, J = 9 Hz,1H), 7,33 (pozorny t, J = 10 Hz,1H), 7,16 (pozorny t, J = 9 Hz,1H), 6,37 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Etap 4. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 3-metylopirazolo-1-karboksylowego
3-Metylo-1H-pirazol (5,3 g, 65 mmola), DMAP (0,79 g, 6,5 mmola) i diwęglan di-tert-butylu (2,8 g, 13 mmoli) trzymano w temperaturze pokojowej w 90 ml CH3CN przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano w wyparce obrotowej i otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w EtOAc, przemyto 1N roztworem HCl, wodą i solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono, a następnie odparowano w wyparce obrotowej i otrzymano jasnożółty olej (11,4 g, 96%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 2,7 Hz,1H), 6,17 (d, J = 2,7 Hz,1H), 2,32 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).
Etap 5. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 3-bromometylopirazolo-1-karboksylowego
Ester tert-butylowy kwasu 3-metylopirazolo-1-karboksylowego (6,0 g, 33 mmole), N-bromosukcynoimid (1,0 g, 5,6 mmola) i nadtlenek benzoilu (50 mg) rozpuszczono w 20 ml tetrachlorku węgla. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu drogą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, 1:4 EtO-Ac/heksany) otrzymano jasnożółty olej (4,5 g, 53%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz,1H), 4,48 (s, 2H), 1,64 (s, 9H).
Etap 6. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 3-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylo-metylo]pirazolo-1-karboksylowego
PL 218 749 B1
297
Ester tert-butylowy kwasu 3-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]pirazolo-1-karboksylowego wytworzono drogą podobnego sposobu jak to opisano w przykładzie 401 i otrzymano żółtą substancję stałą (1,4 g, 39%):
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,53 - 7,49 (m, 2H), 6,97 - 6,81 (m, 2H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz,1H), 6,01 (s,1H), 5,32 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
Etap 7. Wytwarzanie związku tytułowego, przykład 632. Ester tert-butylowy kwasu 3-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]pirazolo-1-karboksylowego (0,16 g, 0,34 mmola) ogrzewano do 140°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie poddano ją rekrystalizacji z chlorku metylenu/heksanów i otrzymano białawą substancję stałą (1,0 g, 91%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,67 (br s,1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,34 (dt, J = 10,5, 2,5 Hz,1H), 7,17 (dt, J = 8,5, 1,6 Hz,1H), 6,52 (s,1H), 6,10 (d, J = 1,9 Hz,1H), 5,27 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 2,48 (s, 2H).
P r z y k ł a d 633
3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-1-(2,3-dihydro-1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-on Etap 1. Wytwarzanie estru tert-butylowego kwasu 5-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]indolo-1-karbaminowego
Ester tert-butylowy kwasu 5-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]indolo-1-karbaminowego wytworzono drogą podobnego sposobu jak to opisano w przykładzie 632 w postaci białawej substancji stałej (2,5 g, 61%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 8,5 Hz,1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,8 Hz,1H), 6,66 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).
Etap 2. Wytwarzanie 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-1-(1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-onu
Ester tert-butylowy kwasu 5-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]indolo-1-karbaminowego (1,08 g, 2,1 mmola) rozpuszczono w 40 ml DMSO i mieszano w 120°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono
298
PL 218 749 B1 wodą, a następnie przemyto pięciokrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto jednokrotnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
1H NMR (300 MHz, DMSO-da) δ 11,1 (br s,1H), 7,67 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz,1H), 6,57 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Etap 3. 3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-1-(1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-on (z etapu 2) (1,7 g, 4,1 mmola) mieszano w 26 ml kwasu octowego i dodano porcjami NaCNBH3 (0,27 g, 4,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono ją wodą i przemyto pięciokrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto jednokrotnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu drogą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, 100% EtOAc) otrzymano białą substancję stałą (1,2 g, 71%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (pozorny q, J = 8,5 Hz,1H), 7,34 (dt, J = 9,5, 2,6 Hz,1H), 7,17 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz,1H), 6,53 (s,1H), 6,42 (d, J = 8,0 Hz,1H), 5,48 (br s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,37 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
P r z y k ł a d 634
5-[3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]-1,3-dihydroindol-2-on
Etap 1. Wytwarzanie 5-[3-chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]-3,3-dibromo-1H-indol-2-onu
3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-1-(1H-indol-5-ilometylo)-1H-pirydyn-2-on (0,45 mg, 1,1 mmla) (przykład 633, etap 2) przeprowadzono w stan suspensji w 11 ml tert-butanolu i porcjami dodano nadbromek bromku pirydyniowego (1,04 g, 3,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i przemyto czterokrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto jednokrotnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po roztarciu z chlorkiem metylenu otrzymano białawą substancję stałą (0,25 g, 39%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,26 (br s, 1H), 7,66 (pozorny q, J = 8,6 Hz,1H), 7,48 (s,1H), 7,35 (dt, J = 10,5, 2,5 Hz,1H), 7,18 (dt, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (s,1H), 5,29 (s, 4H), 2,36 (s, 3H).
Etap 2. 5-[3-Chloro-4-(2,4-difluorobenzyloksy)-6-metylo-2-okso-2H-pirydyn-1-ylometylo]-3,3-dibromo-1H-indol-2-on (0,2 g, 0,34 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w 5 ml kwasu octowego i dodano cynk metaliczny (0,22 g, 3,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i przemyto dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto jednokrotnie solanką, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu drogą kolumnowej chromatografii rzutowej (krzemionka, 100% EtOAc) otrzymano białą substancję stałą (0,12 g, 82%):
PL 218 749 B1
299 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (br s, 1H), 7,65 (pozorny q, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 6,98 (br s, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
P r z y k ł a d 635
N-[(5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyn-2-ylo)metylo]-N-metylometanosulfonoamid
Do suspensji 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-({5-[(metyloamino)metylo]pirazyn-2-ylo}metylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,16 g, 0,34 mmola) w acetonitrylu w 0°C dodano trietyloaminę (0,043 g, 0,42 mmola), a następnie chlorek metanosulfonylu (0,047 g, 0,41 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę w atmosferze argonu. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość roztarto z wodą i odsączono. Przemyto ją wodą i acetonitrylem, wysuszono pod próżnią i otrzymano 0,11 g materiału.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) i 2,55 (s, 3H);
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,70 (m) i -116,07 (m); ES-HRMS m/z 543,0515 (wartość M+H obliczona dla C21H22BrF2N4O4S wynosi 543,0508).
(5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyn-2-ylo)metylo(metylo)karbaminian metylu
Do zimnego (5°C) roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-({5-[(metyloamino)metylo]pirazyn-2-ylo}metylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,20 g, 0,4 mmola) w (2,0 ml) dodano chloromrówczan metylu (0,049 g, 0,52 mmola), a następnie trietyloaminę (0,072 g, 0,71 mmola). Mieszaninę mieszano w 5°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej jeszcze przez 30 minut, a następnie zatężono ją pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (5,0 ml) i EtOAc (10,0 ml). Ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Powstały materiał oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem gradientu 10 - 90% CH3CN/woda) (60 minut) przy prędkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje (m/z = 523 M+H) połączono i zliofilizowano w wyniku czego otrzymano biały proszek. Rozdzielono go między 5% NaHCO3 (10 ml) i EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), zatężono do sucha i otrzymano związek tytułowy (0,12 g, 53%) w postaci białego proszku:
1H NMR (CD3OD)/ 400 MHz) δ 8,59 (s,1H), 8,41 (m,1H), 7,60 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,52 (s,1H),
5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,69 i 3,64 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,85 (s, 3H) i 2,55 (s, 3H);
19F NMR (CD3OD/ 400 MHz) δ -111,69 (m) i -116,09 (m); ES-HRMS m/z 523,0775 (wartość M+H obliczona dla C22H22BrF2N4O4 wynosi 523,0787).
300
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 637
N-[(5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyn-2-ylo)metylo]-2-hydroksy-N,2-dimetylopropanoamid
Do zimnego (5°C) roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-({5-[(metyloamino)metylo]pirazyn-2-ylo}metylo)pirydyn-2(1H)-onu (0,24 g, 0,52 mmola) w DMF (2,0 ml), dodano chlorek
2-acetoksyizobutyrylu (0,093 g, 0,56 mmola), a następnie trietyloaminę (0,072 g, 0/71 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 2 godziny i zatężono ją pod próżnią. Pozostałość rozdzielono pomiędzy wodę (5,0 ml) i EtOAc (15,0 ml). Ekstrakt w EtOAc przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do sucha. Otrzymany materiał (0,2 g) mieszano z 1M LiOH (0,5 ml, MeOH/woda 1:1 objętościowo) w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, ochłodzono, zakwaszono kwasem trifluorooctowym i produkt oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem gradientu 10 - 90% CH3CN/woda (60 minut) przy prędkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje m/z = 551 M+H) połączono, zliofilizowano i otrzymano biały proszek. Rozdzielono go pomiędzy 5% NaHCO3 (10 ml) i EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), zatężono do sucha i otrzymano związek tytułowy (0,075 g) w postaci białego proszku:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,59 (s, 1H), 8,41 (br, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,29 (s, 2H).
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N-(2-hydroksy-2-metylopropylo)pirazyno-2-karboksyamid
Do roztworu kwasu 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylowego (0,42 g, 0,9 mmola) w DMF (3,0 ml) dodano chloromrówczan izobutylu (0,126 g, 0,13 mmola), a następnie N-metylomorfolinę (0,11 g, 1,1 mmola) i całość mieszano w -10°C w atmosferze argonu. Po 20 minutach dodano roztwór chlorowodorku 1,1-dimetylo-2-aminoetanolu (0,135 g, 1,1 mmola) w DMF (2,0 ml) zawierającego N-metylomorfolinę (0,11 g, 1,1 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono ją do sucha pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem gradientu 10 - 90% CH3CN/woda (60 minut) przy prędkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje (m/z = 537 M+H) połączono, zliofilizowano i otrzymano biały proszek. Rozdzielono go między 5% NaHCO3 (10 ml) i EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), zatężono do sucha i otrzymano związek tytułowy (0,35 g, 75%) w postaci białego proszku:
PL 218 749 B1
301 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,1 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,71 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,61 (m,1H), 7,02 (m, 2H), 6,54 (s,1H), 5,54 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,55 (s, 3H) i 1,21 (s, 6H);
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ) -111,67(m) i -116,05 (m); ES-HRMS m/z 537,0948 (wartość M+H obliczona dla C23H24BrF2N4O4 wynosi 537,0943).
P r z y k ł a d 639
Trifluorooctan 1-[(5-aminopirazyn-2-ylo)metylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę kwasu 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}pirazyno-2-karboksylowego (0,70 g, 1,5 mmola), azydku difenylofosforylu (0,51 g, 1,8 mmola) w dimetyloacetamidzie (15,0 ml) i tert-butanolu (5,0 ml) zawierającą trietyloaminę (0,18 g, 1,8 mmola) ogrzewano w 90°C przez 6 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odsączono wytrącony osad. Przemyto go acetonitrylem, wysuszono i otrzymano 0,22 g nieprzeragowanego kwasu. Połączone przesącz i ciecz z przemycia zatężono pod próżnią i otrzymany materiał oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem gradientu 10 - 90% CH3CN/woda (60 minut) przy prędkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje (m/z = 437 M+H) połączono, zliofilizowano i otrzymano związek tytułowy (0,21 g, 37%) w postaci białego proszku:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,34 (M, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,10 (s, 2H) i 2,49 (s, 3H);
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,72 (m) i -116,11 (m); ES-HRMS m/z 437,0402 (wartość M+H obliczona dla C18H16BrF2N4O2 wynosi 437,0419).
P r z y k ł a d 640
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-[(3-metylo-1,2,4-triazyn-6-ylo)metylo]-pirydyn-2(1H)- onu
Etap 1. Wytwarzanie trifluorooctanu (2-metylopirymidyn-5-ylo)metanolu
Do roztworu 2-metylopirymidynokarboksylanu metylu (2,6 g, 17,1 mmola) w THF wkroplono glinowodorek diizobutylu (39,5 ml, 1M roztwór w THF) i mieszano w -20°C w atmosferze argonu przez
302
PL 218 749 B1
1,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadano sproszkowanym dekahydratem siarczanu sodu (25 g), a potem THF (25 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę odstawiono do lodówki na noc i przesączono przez warstwę celitu. Wytrącony osad dokładnie przemyto ciepłym THF (100 ml) zawierającym 10% etanolu. Połączone ciecze z przemycia i przesącz zatężono i otrzymano żółty syrop, który oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem 10 - 90% CH3CN/woda (60 min) przy prędkości przepływu 70 ml//minutę. Odpowiednie frakcje (m/z = 125 M+H) połączono, poddano liofilizacji i otrzymano związek tytułowy (0,67 g, 32%) w postaci trifluorooctanu:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 2H) 4,62 (s, 2H) i 2,66 (s, 3H); ES-HRMS m/z 125,0678 (wartość M+H obliczona dla C6H9N2O wynosi 125,0709).
Etap 2. Wytwarzanie trifluorooctanu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-[(3-metylo-1,2,4-triazyn-6-ylo)metylo]pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu trifluorooctanu (2-metylopirymidyn-5-ylo)metanolu (0,9 g, 3,76 mmola) w dichlorometanie (10 ml) w 0°C dodano trietyloaminę (0,95 g, 9,41 mmola), a następnie chlorek metanosulfonylu (0,59 g, 5,17 mmola) i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej dodano jeszcze trietyloaminę (0,22 g) i chlorek metanosulfonylu (0,15 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę w atmosferze argonu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano zimną wodę (15 ml) i mieszano przez 15 minut. Warstwę organiczną przemyto wodą, a następnie 5% wodorowęglanem sodu (2 x 15 ml), wodą i wysuszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość wysuszono w eksykatorze pod próżnią przez godziny. Ten produkt przeprowadzono w stan suspensji w THF (10 ml) i DMF (5,0 ml), a następnie dodano 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksy)-6-metylopirydyn-2(1H)-on (0,5 g, 1,52 mmola) i NaH (0,04 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 65°C przez 16 godzin w atmosferze argonu. Rozpuszczalniki oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem 10 - 90% CH3CN/woda (60 min) przy prędkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje (m/z = 436 M+H) połączono, a potem poddano liofilizacji i otrzymano związek tytułowy (0,045 g), w postaci soli kwasu trifluorooctowego:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (s, 2H) 7,61 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,65 (s, 3H) i 2,46 (s, 3H);
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,62 i -116,08 (m); ES-HRMS m/z 436,0433 (wartość M+H obliczona dla C19H17BrF2N3O2 wynosi 436,0467).
P r z y k ł a d 641
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(1H-indazol-5-ilo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 4-hydroksy-1-(1H-indazol-5-ilo)-6- metylopirydyn-2(1H)-onu
Mieszaninę 4-hydroksy-6-metylo-2-pironu (3,75 g, 0,029 mola) i 5-aminoindazolu (4,0 g, 0,03 mola) wodzie (70 ml) ogrzewano w 90°C w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono, zdekantowano supernatant i pozostałość roztarto w etanolu, a następnie ochłodzono i odsączono substancję stałą, którą przemyto zimnym etanolem i wysuszono.
PL 218 749 B1
303 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 (s,1H), 7,64 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz) 6,07 (m,1H), 5,81 (d, 1H, J = 2,8 Hz) i 1,94 (s, 3H); ES-HRMS m/z 242,0962 (wartość M+H obliczona dla C13H12N3O2 wynosi 242,0924).
Etap 2
Mieszaninę 4-hydroksy-1-(1H-indazol-5-ilo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,2 g, 0,83 mmola), N-bromosukcynoimidu (0,15 g, 0,84 mmola) w dichlorometanie (4,0 ml) i kwasie octowym (1,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 2,5 godziny. Po usunięciu rozpuszczalników pozostałość wysuszono pod próżnią w eksykatorze w ciągu 4 godzin. Następnie przeprowadzono w stan suspensji w DMF (3,0 ml) i dodano węglan potasu (0,1 g) i bromek 2,4-difluorobenzylu, a potem mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. DMF oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem 10 - 90% CH3CN/woda (60 minut) przy prędkości przepływu 70 ml/minutę. Odpowiednie frakcje (m/z = 537 M+H) połączono, zliofilizowano i otrzymano biały proszek, który rozdzielono między 5% NaHCO3 (10 ml) i EtOAc (15 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4), a następnie zatężono do sucha i otrzymano związek tytułowy (0,075 g) w postaci białego proszku:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (s,1H), 7,68 (m, 3H), 7,20 (2d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,05 (m, 2H), 6,61 (s,1H), 5,35 (s, 2H) i 2,05 (s, 3H);
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,62 (m) i -116,02 (m); ES-HRMS m/z 446,0305 (wartość M+H obliczona dla C20H15BrF2N3O2 wynosi 446,0310).
P r z y k ł a d 642
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(1H-indazol-6-ilo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 4-hydroksy-1-(1H-indazol-6-ilo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym dla wytwarzania 4-hydroksy-1-(1H-indazol-5-ilo)-6-metylopirydyn-2(1H)onu. Wydajność = 12%;
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,12 (s,1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s,1H), 6,94 (d, 1H, J = 8,85 Hz) 6,08 (br s,1H), 5,81 (d, 1H, J = 2,4 Hz) i 1,96 (s, 3H); ES-HRMS m/z 242,0946 (wartość M+H obliczona dla C13H12N3O2 wynosi 242,0924).
Etap 2
Związek tytułowy wytworzono według sposobu opisanego dla wytwarzania 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(1H-indazol-5-ilo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (s,1H), 7,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (m, 1H), 7,46 (s, 1H),
7,04 (m, 2H), 6,98 (m, 1H) 6,62 (s, 1H), 5,36 (s, 2H) i 2,06 (s, 3H);
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,62 i 116,03 (m); ES-HRMS m/z 446,0302 (wartość M+H obliczona dla C13H12N3O2 wynosi 446,0310).
304
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 643
2-{[(3-Bromo-6-metylo-1-{2-metylo-5-[(metyloamino)karbonylo]fenylo}-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-yl)oksy]metylo}-5-fluorobenzylokarbaminian metylu
Etap 1. Wytwarzanie 3-[4-[(2-cyjano-4-fluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
Do ochłodzonego (0°C) roztworu 2-(bromometylo)-5-fluorobenzonitrylu (4,31 g, 20,1 mmola) i 3-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)-4-metylobenzoesanu metylu (5,00 g, 18,3 mmola) w DMF (20 ml) dodano K2CO3 (3,00 g, 22,0 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Następnie dodano dodatkową porcję 2-(bromometylo)-5-fluorobenzonitrylu (0,39 g, 1,83 mmola) i K2CO3 (0,25 g, 1,83 mmola, a potem mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji i mieszaninę reakcyjną zobojętniono z użyciem 5% kwasu cytrynowego (50 ml). Produkty organiczne wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a potem zatężono i otrzymano gęsty ciemnobrązowy, który oczyszczono drogą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z użyciem EtOAc jako eluenta i otrzymano produkt w postaci brązowej substancji stałej, który wysuszono pod próżnią (6,18 g, 76%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (m,1H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (m,1H), 7,52 (m, 2H), 6,24 (s, 1H),
6,09 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 407,1408 (wartość
M+H obliczona dla C23H20FN2O4 wynosi 407,1402).
Etap 2. Wytwarzanie trifluorooctanu 3-[4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
Do ochłodzonego (0°C) roztworu 3-[4-[(2-cyjano-4-fluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu (z etapu 1) (0,510 g, 1,25 mmola) w THF (5 ml) wkroplono
PL 218 749 B1
305
BH3THF (2,51 ml, 2,51 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono (0°C) i powoli dodano MeOH, zatężono i oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Produkt wyodrębniono drogą liofilizacji i odparowania rozpuszczalnika i otrzymano białą substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią (0,39 g, 76%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,04 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,90 (s, 3H),
2,11 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 411,1691 (wartość M+H obliczona dla C23H24FN2O4 wynosi 411,1715).
Etap 3. Wytwarzanie 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H) ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
Do ochłodzonego (0°C) roztworu trifluorooctanu 3-[4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu (z etapu 2) (0,50 g, 0,95 mmola) w DMA (4 ml) dodano 4-metylomorfolinę (0,21 ml, 1,9 mmola) i chloromrówczan metylu (0,08 ml, 1,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji. Surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Acetonitryl odparowano i roztwór przemyto 5% NaHCO3 (30 ml), a potem wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono, zatężono i otrzymano białą substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią (0,36 g, 81%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (m,1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,47 (m, 1H),
7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). ES-HRMS m/z 469,1767 (wartość M+H obliczona dla C25H26FN2O6 wynosi 469,1769).
Etap 4. Wytwarzanie kwasu 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
Do 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu (z etapu 3) (0,17 g, 0,36 mmola) dodano 1,5N roztwór NaOH w (1:1) MeOH:woda (0,39 ml, 0,59 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C przez 2,5 godziny. Roztwór ochłodzono (0°C), zobojętniono przez powolne dodawanie 5% kwasu cytrynowego i produkty organiczne wyekstrahowano DCM. Białą substancję stałą przeprowadzono w stan suspensji
306
PL 218 749 B1 w warstwie organicznej, a następnie przesączono, przemyto DCM i wodą, wysuszono pod próżnią i otrzymano żądany produkt (0,090 g, 55%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 (m,1H), 7,75 (s,1H), 7,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (m, 1H),
7,12 (m, 1H), 7,03 (m,1H), 6,21 (s,1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 455,1632 (wartość obliczona dla C24H24FN2O6 wynosi 455,1613). Etap 5. Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo-4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
Do roztworu kwasu 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego (z etapu 4) (1,75 g, 3,85 mmola) w DCM (45 ml) dodano NBS (0,69 g, 3,85 mmola). Po 1,5 godziny rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej. Substancję stałą rozpuszczono w EtOAc, a potem dodano heksan i wytrąciła się substancja stała, którą odsączono. Następnie substancję stałą rozpuszczono w DCM i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Bladożółtą substancję stałą wysuszono pod próżnią (1,47 g, 72%).
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,04 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). ESHRMS m/z 533,0700 i 535,0677 (wartość M+H obliczona dla C24H23BrFN2O6 wynosi 533,0718 i 535,0701).
Etap 6. Wytwarzanie związku tytułowego
Do ochłodzonego (-10°C) roztworu kwasu 3-[3-bromo-4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego (0,07 g, 0,13 mmola) w DMF (2,0 ml) dodano chloromrówczan izobutylu (0,02 ml, 0,16 mmola) i 4-metylomorfolinę (0,02 ml, 0,16 mmola). Po 15 minutach dodano 2,0M roztwór metyloaminy w THF (0,01 ml, 0,20 mmola). Rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji po 30 minutach. Surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Acetonitryl odparowano, a następnie roztwór przemyto 5% NaHCOT3 (30 ml) i wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono, zatężono, wysuszono pod próżnią i otrzymano białą pianę (0,061 g, 86%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). ESHRMS m/z 546,0987 i 548,1018 (wartość M+H obliczona dla C25H26BrFN3O5 wynosi 546,1034 i 548,1018).
P r z y k ł a d 644
PL 218 749 B1
307
2-({[3-Bromo-1-(5-{[(2-hydroksyetylo)amino]karbonylo}-2-metylofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian metylu
Związek tytułowy wytworzono sposobem użytym do wytwarzania związku z przykładu 643.
1H NMR (CD3OD)/400 MHz) δ 7,88 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,48 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 576,1101 i 578,1072 (wartość M+H obliczona dla C26H28BrFN3O6 wynosi 576,1140 i 578,1124).
P r z y k ł a d 645
2-({[3-Bromo-1-(5-{[(2-hydroksy-2-metylopropylo)amino]karbonylo}-2-metylofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian metylu)
Związek tytułowy wytworzono sposobem użytym do wytwarzania związku z przykładu 643.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,89 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,01 (d, 6H, J = 3,2 Hz), 1,21 (s, 3H). ESHRMS m/z 604,1412 i 606,1418 (wartość M+H obliczona dla C28H32BrFN3O6 wynosi 604,1453 i 606,1438).
P r z y k ł a d 646
2-({[3-Bromo-1-(5-{[(2-metoksyetylo)amino]karbonylo}-2-metylofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian metylu
Związek tytułowy wytworzono sposobem użytym do wytwarzania związku z przykładu 643.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,87 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m,
1H), 6,68 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,54 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 590,1267 i 592,1219 (wartość M+H obliczona dla C27H30BrFN3O6 wynosi
590,1297 i 592,1281).
308
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 647
2-[({1-[5-(Aminokarbonylo)-2-metylofenylo]-3-bromo-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo}oksy)metylo]-5-fluorobenzylokarbaminian metylu
Związek tytułowy wytworzono sposobem użytym do wytwarzania związku z przykładu 643.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,91 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (m,
1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H). ESHRMS m/z 532,0836 i 534,0787 (wartość M+H obliczona dla C24H24BrFN3O5 wynosi 532,0878 i 534,0861).
N-[2-({[3-Chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylo]-N'-fenylomocznik
Do ochłodzonego (0°C) roztworu trifluorooctanu 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,25 g, 0,48 mmola) w DMA (2,0 ml) dodano
4-metylomorfolinę (0,06 ml, 0,53 mmola) i izocyjanian fenylu (0,06 ml, 0,53 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano i surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Acetonitryl odparowano i roztwór przemyto 5% NaHCO3 (30 ml) i wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do uzyskania białej substancji stałej, którą wysuszono pod próżnią (0,18 g, 71%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,60 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,33 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,22 (m, 5H),
7,06 (m,1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,73 (s,1H), 5,44 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). ES-HRMS m/z 528,1304 (wartość M+H obliczona dla C27H22CIF3N3O3 wynosi 528,1296).
PL 218 749 B1
309
P r z y k ł a d 649
2-({[3-Chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian tien-3-ylometylu
Do ochłodzonego (0°C) roztworu trifluorooctanu 4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-3-chloro-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,26 g, 0,50 mmola) i 1,1-karbonylodiimidazolu (0,10 g, 0,60 mmola) w DMA (2,0 ml) dodano 4-metylomorfolinę (0,06 ml, 0,55 mmola). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej dodano 3-tiofenometanol (0,09 ml, 0,99 mmola). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej nie zaobserwowano produktu. Następnie dodano NaH (0,01 g, 0,50 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 60°C i reakcja zaszła do końca po 20 minutach. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono (0°C) i dodano kwas octowy, aby przerwać reakcję. Rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji. Surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Acetonitryl odparowano i roztwór przemyto 5% NaHCO3 (30 ml) i wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml) . Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a potem zatężono i otrzymano białą pianę, którą wysuszono pod próżnią (0,20 g, 73%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,61 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,23 (t, 3H, J = 8,4 Hz), 7,10 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,10 (s, 3H). ESHRMS m/z
549,0858 (wartość M+H obliczona dla C26H21CIF3N2O4S wynosi 549,0857).
P r z y k ł a d 650
2-{[(3-Bromo-6-metylo-1-{2-metylo-5-[(metyloamino)karbonylo]fenylo)-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo)oksy]metylo}-5-fluorobenzylokarbaminian etylu
Etap 1. Wytwarzanie 3-[4-[(2-{[(etoksykarbonylo)amino]metylo}-4-fluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
310
PL 218 749 B1
Wytworzono go sposobem użytym do wytwarzania 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,47 (m, 1H),
7,12 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 6,8
Hz), 3,89 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 483,1900 (wartość
M+H obliczona dla C26H28FN2O6 wynosi 483,1926).
Etap 2. Wytwarzanie kwasu 3-[4-[(2-{[(etoksykarbonylo)amino]metylo}-4-fluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
Wytworzono go sposobem użytym do wytwarzania kwasu 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,08 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,90 (s,
3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 469,1738 (wartość M+H obliczona dla C25H26FN2O6 wynosi
469,1769).
Etap 3. Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo-4-[(2-{[(etoksykarbonylo)amino]metylo}-4-fluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
Wytworzono go sposobem użytym w etapie 5 syntezy związku z przykładu 643.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,04 (m,1H), 7,76 m (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m,
1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,22 (t, 3H,
PL 218 749 B1
311
J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 547,0842 i 549,0818 (wartość M+H obliczona dla C25H25BrFN2O6 wynosi 547,0875 i 549,0858).
Etap 4.
Związek tytułowy wytworzono sposobem użytym do wytwarzania związku z przykładu 643.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 560,1215 i 562,1193 (wartość M+H obliczona dla C26H28BrFN3O5 wynosi 560,1191 i 562,1175).
3-[3-Bromo-4-{[2-(([(cyklopropyloamino)karbonylo]amino}metylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2- oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid
Etap 1. Wytwarzanie 3-[4-{[2-({[(cyklopropyloamino)karbonylo]amino)metylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
Do ochłodzonego (0°C) roztworu trifluorooctanu 3-[4-{[2-(aminometylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu (1,13 g, 2,16 mmola) i 1,1-karbonylodiimidazolu (0,42 g, 2,59 mmola) w DMA (8,0 ml) dodano 4-metylomorfolinę (0,36 ml, 3,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. DMA usunięto drogą destylacji. Surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Acetonitryl odparowano i roztwór przemyto 5% NaHCO3 (30 ml), a następnie wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono, zatężono i wysuszono pod próżnią (0,78 g, 73%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,03 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,46 (m, 1H),
7,12 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,48 (m,
1H), 2,12 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 0,70 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). ESHRMS m/z 494,2076 (wartość M+H obliczona dla C27H29FN3O5 wynosi 494,2086).
312
PL 218 749 B1
Etap 2. Wytwarzanie kwasu 3-[4-{[2-({[(cyklopropyloamino)karbonylo]amino}metylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
Wytworzono go sposobem użytym do wytwarzania kwasu 3-[4-[(4-fluoro-2-{[(metoksykarbonylo)amino]metylo}benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 8,02 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,01 (m,
1H), 6,22 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 0,69 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). ESHRMS m/z 480,1921 (wartość M+H obliczona dla C26H27FN3O5 wynosi 480,1929).
Etap 3. Wytwarzanie kwasu 3-[3-bromo-4-{[2-({[(cyklopropyloamino)karbonylo]amino}metylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego
Wytworzono go sposobem użytym w etapie 5 syntezy związku z przykładu 643.
1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ 7,92 (m,1H), 7,67 (s,1H), 7,54 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,31 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,40 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 0,56 (m, 2H), 0,33 (m, 2H). ESHRMS m/z 558,0988 i 560,0981 (wartość M+H obliczona dla C26H26BrFN3O5 wynosi 558,1034 i 560,1018).
Etap 4.
Związek tytułowy wytworzono sposobem użytym do wytwarzania związku z przykładu 643.
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,69 (s, 1H),
5,41 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 2H), 0,70 (m, 2H), 0,47 (m, 2H).
ESHRMS m/z 571,1348 i 573,1355 (wartość M+H obliczona dla C27H29BrFN4O4 wynosi 571,1351 i 573,1335).
PL 218 749 B1
313
P r z y k ł a d 652
Kwas 3-[3-bromo-4-{[2-({[(cyklopropyloamino)karbonylo]amino}metylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowy
Etap 1. Wytwarzanie (5-fluoro-2-metylofenoksy)octanu etylu
Do roztworu 5-fluoro-2-metylofenolu (1,00 g, 7,93 mmola) i bromooctanu etylu (1,59 g, 9,51 mmola) w DMF (15 ml) dodano K2CO3 (1,10 g, 7,93 mmola). Po 30 minutach w temperaturze pokojowej DMF usunięto drogą destylacji. Surowy produkt przemyto z użyciem 5% kwasu cytrynowego (30 ml) i wody (30 ml), a potem wyekstrahowano DCM (3 x 20 ml), wysuszono nad Na2SO4, przesączono, zatężono i wysuszono pod próżnią. Żądany produkt otrzymano w postaci żółtego oleju (1,30 g, 77%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,09 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 6,58 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 212,0847 (wartość M+H obliczona dla C11H13FO3 wynosi 212,0849).
Etap 2. Wytwarzanie [2-(bromometylo)-5-fluorofenoksy]octanu etylu
Roztwór (5-fluoro-2-metylofenoksy)octanu etylu (z etapu 1) (0,65 g, 3,06 mmola), NBS (0,65 g, 3,68 mmola) i nadtlenku benzoilu (0,05 g, 0,21 mmola) w CCI4 (7,0 ml) ogrzewano warunkach powrotu skroplin w 90°C przez 2 godziny. Dodano jeszcze NBS (0,16 g, 0,92 mmola) i reakcję kontynuowano przez noc. Substancję stałą odsączono i przesącz zatężono na żelu krzemionkowym, a następnie produkt oczyszczono drogą kolumnowej chromatografii rzutowej z użyciem heksanu i 2,5% EtO-Ac/heksanu jako eluenta. Produkt otrzymano w postaci żółtej cieczy (0,27 g, 30%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,37 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,23 (q, 2H,
J = 7,2 Hz), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
314
PL 218 749 B1
Etap 3. Wytwarzanie [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorofenoksy]octanu etylu
Do roztworu [2-(bromometylo)-5-fluorofenoksy]octanu etylu (z etapu 2) (0,59 g, 2,03 mmola) i 3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-4-hydroksy-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (0,61 g, 1,93 mmola) w DMF (3,0 ml) dodano K2CO3 (0,34 g, 2,43 mmola). Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej usunięto drogą destylacji. Surowy produkt przemyto z użyciem 5% kwasu cytrynowego, a następnie wyekstrahowano DCM, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono na żelu krzemionkowym, a następnie produkt oczyszczono drogą kolumnowej chromatografii rzutowej z użyciem 50% EtOAc/heksan jako eluenta. Produkt otrzymano w postaci bladożółtej substancji stałej (0,45 g, 42%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,21 (q, 3H, J = 8,4 Hz), 6,80 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,08 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 6,8 Hz). ESHRMS m/z 526,0446 i 528,0414 (wartość M+H obliczona dla C23H20BrF3NO5 wynosi 526,0471 i 528,0454).
Etap 4. Wytwarzanie kwasu [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorofenoksy]octowego
Roztwór [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorofenoksy]octanu etylu (z etapu 3) (0,62 g, 1,18 mmola), 1,5N roztworu NaOH w (1:1) MeOH:woda (1,2 ml, 1,77 mmola) i THF (1,2 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin w 60°C przez 1 godzinę. Roztwór zatężono w wyparce obrotowej, ochłodzono i dodano 5% kwas cytrynowy. Wytrąconą substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią. Produkt otrzymano w postaci bladożółtej substancji stałej (0,35 g, 60%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,72 (s,
1H), 5,43 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). ESHRMS m/z 498,0143 i 500,0186 (wartość M+H obliczona dla C21H16BrF3NO5 wynosi 498,0158 i 500,0141).
Etap 5. Wytwarzanie 2-[2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorofenoksy]-N-etyloacetamidu
PL 218 749 B1
315
Do ochłodzonego (-10°C) roztworu kwasu [2-({[3-bromo-1-(2,6-difluorofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorofenoksy]octowego (z etapu 4) (0,15 g, 0,30 mmola) DMF (2,0 ml) dodano 4-metylomorfolinę (0,04 ml, 0,36 mmola) i chloromrówczan izobutylu (0,05 ml, 0,36 mmola). Po 20 minutach dodano etyloaminę (0,04 ml, 0,45 mmola). DMF usunięto drogą destylacji po 1 godzinie. Surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Acetonitryl odparowano i roztwór przemyto 5% NaHCO3 (30 ml) i wyekstrahowano DCM (3 x 25 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono, zatężono, a następnie wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (0,080 g, 51%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,60 (m,1H), 7,53 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,23 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,82 (m, 2H), 6,71 (s,1H), 5,42 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 6,4 Hz), 2,10 (s, 3H), 1,09 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ESHRMS m/z 525,0616 i 527,0568 (wartość M+H obliczona dla C23H21BrF3N2O4 wynosi
525,0631 i 527,0614).
P r z y k ł a d 653
3-[6-[(Acetyloksy)metylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesan metylu
Etap 1. Wytwarzanie octanu 3-(2,2-dimetylo-4-okso-4H-1,3-dioksyn-6-ylo)-2-oksopropylu
O
Roztwór 2,2,6-trimetylo-4H-1,3-dioksyn-4-onu (20 g, 141 mmoli) w bezwodnym THF (400 ml) ochłodzono do -78°C. Do tego roztworu powoli dodano LiHMDS (1M-THF, 160 ml, 160 mmoli).
Otrzymany roztwór utrzymywano w -78°C i mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek acetoksyacetylu (17 ml, 160 mmola) i otrzymaną mieszaninę utrzymywano w -78°C przez
316
PL 218 749 B1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną zadano 1N roztworem chlorku amonu. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu (5x). Substancje organiczne połączono, wysuszono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono drogą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej (system biotage), z elucją heksany-octan etylu (3:1) i otrzymano 13,1 g (38%) czerwono-brązowego oleju. Produkt był czysty według analizy metodą NMR.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,42 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,75 (s, 6H). Etap 2. Wytwarzanie 3-[6-[(acetyloksy)metylo]-4-hydroksy-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
OH
Do 100 ml okrągłodennej kolby zawierającej 3-amino-4-metylobenzoesan metylu (1,65 g, mmoli) dodano enon z etapu 1 (2,6 g, 10,7 mmola). Następnie mieszaninę rozpuszczono w toluenie (40 ml), a kolbę wyposażono w chłodnicę zwrotną i umieszczono na łaźni olejowej nastawionej na 115°C. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Kolbę reakcyjną usunięto z łaźni olejowej i dodano katalityczną ilość TFA (5-6 kropli). Mieszaninę reakcyjną umieszczono ponownie w łaźni olejowej i ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin jeszcze przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C. Toluen usunięto pod próżnią i otrzymano gęstą brązową pozostałość. Następnie pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (10-15 ml) i odstawiono. Po 20-30 minutach zaczął się wytrącać osad, który odsączono i przemyto eterem dietylowym. Po wysuszeniu otrzymano białawą substancję stałą (1,9 g, 57% wydajność).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,73-5,71 (m, 1H), 4,47 (AB kwartet, J = 10,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). ES-HRMS m/z 332,1096 (wartość M+H obliczona dla C17H18NO6 wynosi 332,1129).
Etap 3. Wytwarzanie 3-[6-[(acetyloksy)metylo]-3-bromo-4-hydroksy-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesanu metylu
Do zawiesiny fenolu (2,5 g, 7,5 mmola) w bezwodnym acetonitrylu (50 ml), w temperaturze pokojowej, dodano n-bromosukcynoimid (1,33 g, 7,5 mmola). Otrzymaną mieszaninę jednorodną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Wytrącony osad odsączono i przemyto acetonitrylem i eterem dietylowym. Produkt wysuszono w piecu próżniowym i otrzymano białawą substancję stałą (2,5 g, 81%).
PL 218 749 B1
317 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,49 (AB kwartet, J = 13,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). ES-HRMS m/z 410,0225 (wartość M+H obliczona dla C17H17NBrO6 wynosi
410,0234).
Etap 4. Wytwarzanie związku tytułowego
Do roztworu powyższego fenolu (2,5 g, 6,0 mmola) w bezwodnym DMF (25 ml) dodano stały węglan potasu (804 mg, 6,0 mmoli). Do tej mieszaniny dodano za pomocą strzykawki bromek
2,4-difluorobenzylu (783 μ|, 6,0 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem i mieszano intensywnie. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym. Substancję stałą wysuszono w piecu próżniowym i otrzymano białawą substancję stałą (3,3 g, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,57 (AB kwartet, J = 13,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). ES-HRMS m/z 536,0484 (wartość M+H obliczona dla C24H21NF2BrO6 wynosi 536,0515).
P r z y k ł a d 654
Kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-dif|uorobenzy|o)oksy]-6-(hydroksymety|o)-2-oksopirydyn-1(2H)-y|o]-4-mety|obenzoesowy
W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do suspensji związku z przykładu 643 (2,0 g, 3,7 mmo|a) w THF (10 m|) dodano 2,5N roztwór NaOH (3 ml, 7,5 mmola). Otrzymany jednorodny roztwór mieszano przez 2 godziny. Reakcja zaszła do końca i wkroplono 1N roztwór HCl do uzyskania pH około 4. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 (10 ml). Wytrącony osad odsączono i dodatkowo przemyto CH2CI2. Substancję stałą wysuszono w piecu próżniowym i otrzymano czystą białą substancję stałą (1,8 g, 99%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dq, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,83 (AB kwartet, J = 15,6 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 480,0253 (wartość M+H obliczona dla C21H17NF2BrO5 wynosi 480,0253).
P r z y k ł a d 655
318
PL 218 749 B1
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-(2-hydroksyetylo)-4-metylobenzamid
Do zawiesiny związku z przykładu 654 (500 mg, 1,04 mmola) w bezwodnym CH2CI2 dodano
Et3N (218 μ|, 1,56 mmola) i otrzymaną mieszaninę jednorodną mieszano w temperaturze pokojowej. Następnie do tej mieszaniny dodano za pomocą strzykawki etanoloaminę (70 μΙ, 1,14 mmola). Dodano HOBt (155 mg, 1,14 mmola), a następnie EDC (217 mg, 1,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zadano 1N roztworem NH4CI. Dwufazową mieszaninę rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (4x). Substancje organiczne połączono, wysuszono i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej w 16 g kolumnie Michele-Miller, z elucją CH2Cl2-MeOH (10:1 do 12:1) i otrzymano żądany produkt w postaci lepkiego oleju. Następnie ten olej rozpuszczono w CH3CN-Et2O. Po 5-10 minutach zaczął się wytrącać osad, który odsączono, wysuszono i otrzymano czystą białą substancję stałą (210 mg, 40%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,50 J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (dq, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dq, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,68 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 5,40 (s, 2H), 4,73 (t, J = 5,6 Hz, -OH), 4,02 (dd, J = 16,4, 5,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 16,4, 5,6 Hz, 1H), 3,52 - 3,48 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 2H), 2,00 (s, 3H). ES-HRMS m/z 523,0674 (wartość M+H obliczona dla C23H22N2F2BrO5 wynosi 523,0675).
P r z y k ł a d 656
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid
Związek tytułowy wytworzono z kwasu z przykładu 654 (550 mg, 1,07 mmola) sposobem podobnym do wyżej opisanego sposobu wytwarzania amidu, z użyciem EDC (245 mg, 1,28 mmola), HOBt (171 μΙ, 1,28 mmola), Et3N (225 ml, 1,6 mmola) i 2,0M roztworu MeNH2-THF (1,2 μΙ, 2,48 mmola). Po obróbce z użyciem 1N roztworu NH4CI produkt wytrącił się z dwufazowej mieszaniny, po rozcieńczeniu dodatkową ilością CH2CI2, i otrzymano białą substancję stałą (250 mg, 51% wydajność).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (kwartet, J = 4,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (pozorny kwartet, J = 6,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (pozorny dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 16,4, 5,1 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0575 (wartość M+H obliczona dla C22H20M2F2BrO4 wynosi 493,0569).
P r z y k ł a d 657
PL 218 749 B1
319
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzamid
W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do suspensji kwasu karboksylowego z przykładu 654 (400 mg, 0,80 mmola) w bezwodnym THF (4 ml) dodano 4-metylomorfolinę (274 μ|, 2,5 mmola). Do otrzymanego roztworu jednorodnego dodano 2-chloro-4,6-dimetylotriazynę (170 mg, 1,0 mmol) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór wodorotlenku amonu (28 - 32%, 2 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną poddano obróbce drogą rozcieńczania z użyciem H2O (2-3 ml) i intensywnego mieszania. Wytrącony osad odsączono i przemyto H2O, a następnie eterem dietylowym. Po wysuszeniu w piecu próżniowym otrzymano białawą substancję stałą (140 mg, 32%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 - 7,80 (m, 2H), 7,76 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,20 (dt, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,02 - 3,62 (m, 2H), 2,03 (s, 3H). ES-HRMS m/z 479,0411 (wartość M+H obliczona dla C21H18F2BrO4 wynosi 479,0413).
P r z y k ł a d 658
Octan (5-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{2-metylo-5-[(metyloamino)karbonylo]fenylo}-6-okso-1,6-dihydropirydyn-2-ylo)metylu
Do roztworu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-(hydroksymetylo)-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamidu (225 mg, 0,50 mmola) mieszanego w CH2CI2 dodano pirydynę (55 μΙ, 0,69 mmola). Do otrzymanego roztworu jednorodnego dodano bezwodnik octowy (47 μΙ, 0,51 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodano jeszcze pirydynę (150 μΙ, 1,8 mmola) i bezwodnik octowy (100 μΙ, 1,05 mmola), a potem mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zadano 1N roztworem NHCI4 i rozcieńczono CH2CI2. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną wyekstrahowano CH2CI2 (3x). Substancje organiczne połączono, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto w Et2O, przesączono i otrzymano (150 mg, 61%) białawej substancji stałej.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (br s, 1H), 7,87 (pozorny d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (pozorny t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). ES-HRMS m/z 535,0676 (wartość M+H obliczona dla C24H22N2F2BrO5 wynosi 535,0675).
P r z y k ł a d 659
320
PL 218 749 B1 (2E)-4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N-metylobut-2-enamid
Etap 1. Kwas (2E)-4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]but-2-enowy.
Kwas karboksylowy wytworzono drogą mieszania estru (900 mg, 2,1 mmola) w THF (10 ml). Do otrzymanego roztworu dodano 1N roztwór NaOH (1 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach dodano jeszcze NaOH (1 ml), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie ten THF zatężono pod próżnią. Otrzymaną warstwę wodną zakwaszono do pH około 4, po czym zaczął się wytrącać biały osad, który odsączono i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (900 mg), którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Związek tytułowy wytworzono przez mieszanie powyższego kwasu (480 mg, 1,16 mmola) w CH2CI2 w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodano kolejno Et3N (244 μΊ), HOBt (188 mg,
1.4 mmola), MeNH2 (2,0M-THF, 700 ml, 1,4 mmola) i w końcu EDC (266 mg, 1,4 mmola). Mieszaninę jednorodną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zadano 1N roztworem HCl. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano CH2CI2 (4x). Substancje organiczne połączono, wysuszono i zatężono pod próżnią. Tę surową pozostałość roztarto w CH3CN-Et2O, przesączono i otrzymano czystą białą substancję stałą (330 mg, 67%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 - 7,90 (m, 1H), 7,68 (q, J = 8,4 Hz, 1H); 7,37 (dt, J = 10,2,
2.4 Hz, 1H); 7,20 (dt, J = 15,6, 4,2 Hz, 1H); 6,60 (s, 1H), 5,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,81 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H). ES-HRMS m/z 427,0493 (M + H obliczona dla C18H18BrF2N2O3 = 427,0463).
P r z y k ł a d 660
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-furano-2-karboksylan metylu
Etap 1. W temperaturze pokojowej do suspensji 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (330,1 mg, 1,00 mmola)) i NaH (48,0 mg, 2,0 mmole) w THF (1,6 ml) dodano 5-chlorometylofurano-2-karboksylan metylu (400 mg, 2,30 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano i ogrzewano do 68°C przez 8 godzin aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem amonu (nasycony wodny roztwór, 10 ml) i wodą (100 ml). Otrzymaną emulsję wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (pozorny q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,93 (pozorny dt, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,84 (pozorny ddd, J = 10,2, 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,54 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,64 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 468 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 468,0276 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrF2NO5 wynosi 468,0253).
PL 218 749 B1
321
P r z y k ł a d 661
3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-(hydroksymetylo)-N-metylobenzamid
Etap 1. Wytwarzanie kwasu 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesowego
W temperaturze pokojowej do roztworu 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-[metyloamino)karbonylo]benzoesanu metylu (1,05 g, 2,02 mmola) w THF (10,0 ml) wkroplono wodny roztwór wodorotlenku sodu (3,0M roztwór, 3,5 ml, 10 mmoli). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez 8,0 godzin. Otrzymaną suspensję rozcieńczono 500 ml octanu etylu i zobojętniono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (2,0N roztwór, 5,0 ml, 10 mmoli). Otrzymany dwufazowy roztwór rozdzielono i warstwę wodną jeszcze wyekstrahowano octanem etylu (2 x 200 ml). Otrzymane połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości 50 ml. Następnie zaczęła się tworzyć biała substancja stała i otrzymaną suspensję odstawiono do osadzenia się substancji stałej, aż do zaprzestania wytrącania się osadu (około 1,0 godziny). Wytrącony osad zebrano, wysuszono pod próżnią (1,0 mm Hg) i otrzymano stały kwas jako związek pośredni (806 mg, 78%).
1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 13,19 (s, 1H), 8,63 (pozorny d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 2H), 7,34 (pozorny dt, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (pozorny dt, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,92 (s, 3H); LC/MS kolumna
322
PL 218 749 B1
C-18, tr = 2,15 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 507 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 507,0344 (wartość M+H obliczona dla C22H18BrF2N2O5 wynosi 507,0362).
Etap 2. Wytwarzanie związku tytułowego.
Do roztworu (0°C) kwasu 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesowego (500 mg, 0,986 mmola) w THF (6,8 ml) wkroplono roztwór kompleksu boran-siarczku dimetylu (roztwór THF, 2,0M, 2,0 ml, 4,0 mmole), a następnie nie pozwolono by temperatura mieszaniny reakcyjnej przekroczyła 0°C. Otrzymany roztwór odstawiono na 4,0 godziny, a potem łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 2 godziny. Następnie dodano roztwór chlorku amonu (nasyconego wodnego roztworu, 300 ml). Otrzymaną emulsję wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml) i otrzymane ekstrakty organiczne oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (6:4) i otrzymano substancję stałą (392 mg, 81%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,96 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz,1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz,1H), 7,65 (pozorny q, J = 8,0 Hz,1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,35 (AB-q, J = 14,1 Hz, Δ = 60,8 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,16 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 493 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 493,0590 (wartość M+H obliczona dla
C22H20BrF2N2O4 wynosi 493,0596).
P r z y k ł a d 662
2-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,N'-dimetylotereftalamid
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu kwasu 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesowego (500 mg, 0,986 mmola) w DMF (5,0 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)etylokarbodiimidu (EDC-HCl, 350,0 mg, 1,83 mmola) i 1-hydroksybenzotriazol (HOBT, 100,0 mg, 0,74 mmola). Do otrzymanej suspensji dodano roztwór metyloaminy (2,0M THF, 1,0 ml, 2,0 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16,0 godzin, a następnie rozcieńczono ją octanem etylu (600 ml). Mieszaninę przemyto wodą (3 x 200 ml) i ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią do objętości około 60 ml. Następnie zaczął się wytrącać osad, który zebrano i otrzymano produkt (289 mg, 56%).
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8,06 (br d, J = 8,0 Hz,1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H),
7,70 (pozorny q, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,13 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 520 (wartość M+H).
ES-HRMS m/z 520,0700 (wartość M+H obliczona dla C23H21BrF2N3O4 wynosi 520,0678).
PL 218 749 B1
323
P r z y k ł a d 663
2-[3-Bromo-4-[(2,4-dif|uorobenzy|o)oksy]-6-mety|o-2-oksopirydyn-1(2H)-y|o]-N-4-mety|oterefta|amid
Etap 1. W temperaturze pokojowej do suspensji kwasu 2-[3-bromo-4-[(2,4-dif|uorobenzy|o)oksy]-6-mety|o-2-oksopirydyn-1(2H)-y|o]-4-[(mety|oamino)karbony|o] benzoesowego (302 mg, 0, 595 mmo|a) w THF (1,8 m|) dodano 2-ch|oro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (140,5 mg, 0,800 mmo|a) i N-mety|omorfolinę (NMM, 184 mg, 1,824 mmola). Otrzymany roztwór starzono przez 2 godziny, a następnie dodano nasycony wodny roztwór wodorotlenku amonu (0,60 ml). Reakcję kontynuowano jeszcze przez 1 godzinę i zaczął się wytrącać osad, który zebrano, przemyto 20 ml eteru dietylowego, a potem wysuszono pod próżnią i otrzymano substancję stałą (201 mg, 66%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,59 (br d, J = 8,0, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,0,1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,39-7,31 (m,1H), 7,19 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,85 (s, 1H), 2,78 (br d, J = 8,0 Hz, 3H), 1,96 (s, 3H); LC/MS ko|umna C-18, tr = 2,20 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 506 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 506,0550 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF2N3O4 wynosi 506,0522).
P r z y k ł a d 664
4-(Aminokarbony|o)-2-[3-bromo-4-[(2,4-dif|uorobenzy|o)oksy]-6-mety|o-2-oksopirydyn-1(2H)-y|o]benzoesanu mety|u
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu kwasu 3-(4-hydroksy-6-mety|o-2-oksopirydyn-1 (2H)-y|o)-4-(metoksykarbony|o)benzoesowego (3,01 g, 9,93 mmo|a) w (20 m|) dodano ch|orowodorek 1-(3-dimety|oaminopropy|o)ety|okarbodiimidu (EDC-HC|, 2,00 g, 10,4 mmo|a) i 1 -hydroksybenzo-triazo| (HOBT, 50,0 mg, 0,367 mmo|a). Do otrzymanej suspensji dodano roztwór amoniaku (0,5M roztwór w 1,4 dioksanie, 30,0 ml, 15,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16,0 godzin, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie naczynie reakcyjne umieszczono w wyparce obrotowej pod próżnią 30 Hg i trzymano w 30°C przez 30 minut w celu usunięcia pozostałego amoniaku z mieszaniny reakcyjnej. Następnie naczynie reakcyjne usunięto z wyparki obrotowej i wprowadzono stały N-bromosukcynoimid (1,790 g, 10,06 mmola) i otrzymany czerwonawy roztwór mieszano przez 3,0 godziny. Następnie dodano K2CO3 (3,00 g, 21,7 mmo|a) i bromek 2,4-dif|uorobenzy|u (1,95 m|, 15,2 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano przez 16,0 godzin. Następnie suspensję reakcyjną rozcieńczono wodą (400 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Ekstrakty organiczne oddzie|ono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono do uzyskania pozostałości, którą pod324
PL 218 749 B1 dano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów/metanolu (6:3,5:0,5) i otrzymano białawą substancję stałą (1,09 g, 21%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,21 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz,1H), 8,09 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (br s,1H), 7,65 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,28 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm w 50°C). ES-MS m/z 507 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 507,0385 (wartość M+H obliczona dla C22H 1 8BrF2N2O5 wynosi 507,0362).
P r z y k ł a d 665
114
2-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N1,N1,N4-trimetylotereftalimid
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu kwasu 2-[3-bromo-4-[(2 ,4-difluoro-benzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-[(metyloamino)karbonylo]benzoesowego (300 mg, 0,591 mmola) w DMF (1,8 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)etylo-karbodiimidu (EDCHCl, 190,0 mg, 1,0 mmol) i 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT, 26,0 mg, 0,191 mmola). Do otrzymanej suspensji dodano roztwór dimetyloaminy (2,0M THF, 0,50 ml, 1,0 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16,0 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną bezpośrednio naniesiono na SiO2 i poddano chromatografii z użyciem octanu etylu/heksanów (6:4) i otrzymano substancję stałą (206 mg, 65%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8,01 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz,1H), 7,73 (pozorny d, J = 8,1 Hz,1H), 7,61 (pozorny q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (pozorny d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,04 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 2,13 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,20 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 534 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 534,0820 (wartość M+H obliczona dla C24H23BrF2N3O4 wynosi 534,0835).
P r z y k ł a d 666
Karbaminian 2-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-[(metyloamino)karbonylo]benzylu
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-(hydroksymetylo)-N-metylobenzamidu (493 mg, 1,00 mmol)
PL 218 749 B1
325 w chlorku metylenu (5,0 ml) dodano roztwór izocyjanianu trichloroacetylu (toluen, 0,53M, 1,9 ml, 1,0 mmol). Otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną bezpośrednio naniesiono na AI2O3 (0,5 g aktywność typu I) i zawiesinę starzono przez 3 godziny. Następnie warstwę AI2O3 przepłukano octanem etylu/metanolu (95:5) i otrzymany roztwór macierzysty zatężono do uzyskania pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów/metanolu (6:3,5:0,5) i otrzymano białą substancję stałą (396 mg, 74%).
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 8,00 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,09 (pozorny t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,69 (s,1H), 5,40 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,15 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 536 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 536,0617 (wartość M+H obliczona dla C23H21BrF2N3O5 wynosi 536,0627).
P r z y k ł a d 667
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-winylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1. Wytwarzanie 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-winylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
W temperaturze pokojowej do roztworu 1-(4-bromo-2,6-difluorofenylo)-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (4,01 g, 9,06 mmola) w bezwodnym THF (30 ml) dodano kolejno tributylo(winylo)cynę (5,00 g, 15,7 mmola) i tetrkis(trifenylofosfina)pallad (1,00 g, 0,865 mmola) w strumieniu argonu. Naczynie reakcyjne wyposażono w chłodnicę zwrotną i układ przemyto strumieniem argonu. Otrzymany żółty roztwór ogrzewano do 68°C i mieszano pod dodatnim ciśnieniem argonu przez 12,0 godzin, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 300 ml solanki i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Ekstrakty organiczne oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, a następnie otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (1:1) i otrzymano żółtawą substancję stałą (3,18 g, 90%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (pozorny q, J = 8,0 Hz,1H), 7,08 (pozorny d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,90 (pozorny t, J =7,2 Hz,1H), 6,85 (pozorny t, J = 7,4 Hz,1H), 6,63 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz,1H), 5,96 (pozorny d, 15,8 Hz,1H), 5,94 (pozorny d, J = 15,8 Hz,1H), 5,79 (d, J = 17,4 Hz,1H), 5,43 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,01 (br s, 2H), 1,99 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,93 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 54 nm, w 50°C). ES-MS m/z 390 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 390,1095 (wartość M+H obliczona dla C21H16F4NO2 wynosi 390,1112).
326
PL 218 749 B1
Etap 2. W trakcie intensywnego mieszania w temperaturze pokojowej do roztworu 4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-winylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (721 mg, 1,85 mmola) w chlorku metylenu (10 ml) dodano stały N-bromosukcynoimid (330 mg, 1,86 mmola) i otrzymany czerwonawy roztwór mieszano przez 10 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto siarczynem sodu (5% wodny roztwór, 50 ml). Otrzymane ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości w przybliżeniu 50 ml. Z otrzymanego roztworu macierzystego zaczął się szybko wytrącać osad i uzyskano bezpostaciową substancję stałą, którą zebrano, a następnie wysuszono pod próżnią 1 mm Hg i otrzymano substancję stałą (610 mg, 70%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (pozorny d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (pozorny t, J =7,2 Hz, 1H), 6,87 (pozorny t, J = 7,4 Hz,1H), 6,62 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz,1H), 6,12 (s, 1H), 5,81 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,25 (br s, 2H), 2,07 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,17 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 468 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 468,0249 (wartość M+H obliczona dla C21H15BrF4NO2 wynosi 468,0217).
P r z y k ł a d 668
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[4-(1 ,2-dihydroksyetylo)-2,6-difluorofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie związku tytułowego
W temperaturze pokojowej do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-(2,6-difluoro-4-winylofenylo)-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (408,0 mg, 0,871 mmola) w wodzie/acetonie 1:3 (8,0 ml) dodano kolejno tlenek N-metylomorfoliny (268,0 mg, 2,29 mmola) i tetratlenek osnm (4% wodny roztwór, 0,25 ml lub około 10 mg, 0,039 mmola). Otrzymany roztwór mieszano przez 8 godzin, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS i mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią do ¼ początkowej objętości. Otrzymany roztwór rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto wodą (2 x 100 ml). Ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, a następnie otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów/metanolu (6:3,5:0,5) i otrzymano substancję stałą (389 mg, 88%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,62 (pozorny q, J = 8,0 Hz,1H), 7,26 (dd, J = 9,6, 4,5 Hz, 2H), 7,04 (pozorny t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,67 (s,1H), 5,36 (s, 2H), 4,75 (pozorny t, J = 5,6 Hz,1H), 3,68-3,61 (m, 2H), 2,11 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,26 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 502 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 502,0247 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF4NO4 wynosi 502,0272).
P r z y k ł a d 669
PL 218 749 B1
327
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzaldehyd
Etap 1. Wytwarzanie związku tytułowego.
W temperaturze pokojowej do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[4-(1,2-dihydroksyetylo)-2,6-difluorofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu (310 mg, 0,615 mmola) w toluenie (3,0 ml) dodano octan ołowiu(IV) (443 mg, 1,63 mmola). Otrzymany ciemnobrązowy roztwór mieszano przez 1 godzinę, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto wodą (3 x 100 ml) i solanką (3 x 30 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Otrzymaną ciemną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (1:1) i otrzymano jasnożółtą substancję stałą (269 mg, 93%). Uwaga, produkt łatwo utlenia się na powietrzu.
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) δ 10,05 (s,1H), 7,68 (pozorny q, J = 7,2 Hz,1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (pozorny t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,73 (s,1H), 5,40 (s, 2H), 2,15 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,72 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 470 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 470,0049 (wartość M+H obliczona dla
C20H13BrF4NO3 wynosi 470,0009).
P r z y k ł a d 670
Karbaminian 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzylu
Etap 1. W temperaturze pokojowej do roztworu 4-[3-bromo4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3,5-difluorobenzaldehydu (220 mg, 0,468 mmola) w metanolu (10 ml) dodano stały borowodorek sodu (60,0 mg, 1,58 mmola). Z otrzymanego roztworu zaczął się wydzielać gaz przez około 0,5 minuty i roztwór mieszano jeszcze przez 10 minut, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono z użyciem nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (10 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono do uzyskania pozostałości. Następnie pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu (5,0 ml) i dodano roztwór izocyjanianu trichloroacetylu (toluen, 0,53M, 1,0 ml, 0,53 mmola). Otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę, aż do całkowitego zużycia związku wyjściowego, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną bezpośrednio naniesiono na AI2O3 (0,5 g aktywność typu I) i zawiesinę starzono przez 3 godziny. Następnie warstwę AI2O3 przemyto octanem etylu/metanolu (95:5) i otrzymany roztwór macierzysty zatężono do uzyskania pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów/metanolu (6:3,8:0,2) i otrzymano białą substancję stałą (181 mg, 75%).
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 7,63 (pozorny q, J = 8,0 Hz,1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (pozorny t, J = 8,1 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,12 (m, 2H), 2,11 (s, 3H); LC/MS kolumna
C-18, tr = 2,54 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 515 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 515,0232 (wartość M+H obliczona dla C21H16BrF4N2O4 wynosi 515,0234).
P r z y k ł a d y 671 - 687
Następujące związki wytworzono zasadniczo zgodnie z producerami ze schematów i z powyższych przykładów.
328
PL 218 749 B1
Przykład nr Przykład nr
671 νΉ 672 O -HL <5 °
673 %.c? 0 674 F
675 ./ęo> 0 676 Q P’ q£krrF F
677 0 h2m—n ¢1 \=y~NO^QucyF F 678 F F'^ ΑΠ' AN-\> A 0
PL 218 749 B1
329
330
PL 218 749 B1
PL 218 749 B1
331
693 Fv c < Ti N A 694 K, c <
Br g o 0-s Br ζ£ 0 Ίι n >kN
695 κ. rF 696 F-s rF
c< lTY k< s CL J J.
Brx o, 0 li N γθ Br γ/Νν YI ^N i -AA
697 Fv rF 698 Fx r
kx s 0 1 ύ V S CL Ύ
Br s^N. 5 Ίί ^N H 'Ν^Νγ^0Η 0 Br 0 ^N Ύ™ o
699 Κ, rF 700 Fs. Ύ r
k- c\ k- S CL O
Br Ox o li N ΙΙ/γΝΠ, 0 Br 0 ' 1 Ϊ1 H W' 0
ΖΙ
332
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 701
Cl
N-(4-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-2-hydroksyacetamid
Etap 1. Wytwarzanie 1-[4-(aminometylo)benzylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
F.
NHg
Związek z przykładu 606 (10,0 g, 23,38 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (100 ml) i ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano kompleks boran-siarczek dimetylu (29,9 ml, 2,0M roztwór w tetrahydrofuranie, 59,7 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano jeszcze kompleks boran-siarczek dimetylu (5,85 ml, 2,0M roztwór w tetrahydrofuranie, 11,7 mmola). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Kolbę wyposażono w nasadkę do destylacji i mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono. Dodano jeszcze kompleks boran-siarczek dimetylu (5,85 ml, 2,0M roztwór w tetrahydrofuranie, 11,7 mmola). Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, a następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną zadano 1,0N roztworem HCl (75,0 ml), a następnie częściowo zatężono. Warstwę wodną zalkalizowano z użyciem 2,5N roztworu NaOH i zaczął się wytrącać osad. Tę substancję stałą odsączono, przemyto eterem dietylowym i otrzymano blado purpurową substancję stałą (3,00 g, 32 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 (pozorny q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 (pozorny dt, J = 2,4, 9,9 Hz, 1H), 7,14 (pozorny dt, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,27 (s, 4H), 3,90 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
Etap 2. Wytwarzanie N-(4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-2-hydroksyacetamidu
Kwas acetoksyoctowy (1,46 g, 12,35 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml) i dodano 1-hydroksybenzotriazol (1,84 g, 13,59 mmola), a następnie 4-metylomorfolinę (2,04 ml, 18,53 mmola), 1-[4-(aminometylo)benzylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (związek z etapu 1) (2,50 g, 6,18 mmola), a potem chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (2,84 g, 14,83 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (100 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Po
PL 218 749 B1
333 chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu z 10% metanolem) otrzymano białą pianę. Otrzymaną pianę rozpuszczono w 10% wodnym roztworze metanolu (20 ml). Dodano K2CO3 (0,653 g, 4,73 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano H2O (50 ml). Wytrącony osad zebrano, odsączono, a potem przemyto eterem dietylowym i otrzymano białawą substancję stałą (1,34 g, 47%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (pozorny t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,1256 (wartość M+H obliczona dla C23H22CIF2N2O4 wynosi 463,1231).
P r z y k ł a d 702
OH
O
N-(4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-1-hydroksycyklopropanokarboksyamid
Wytwarzanie N-(4-{[3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylo)-1-hydroksycyklopropanokarboksyamidu
Kwas 1-hydroksy-1-cyklopropanokarboksylowy (1,26 g, 12,35 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml). Dodano 1-hydroksybenzotriazol (1,84 g, 13,59 mmola), a następnie 4-metylomorfolinę (2,04 ml, 18,53 mmola), 1-[4-(aminometylo)benzylo]-3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)-oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (przykład 701, etap 1) (2,50 g, 6,18 mmola), a potem chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)propylo]-3-etylokarbodiimidu (2,84 g, 14,83 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono H2O (100 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Po chromatografii (żel krzemionkowy, heksany/octan etylu z 10% metanolem) otrzymano białą pianę. Otrzymaną pianę rozpuszczono w 10% wodnym roztworze metanolu (20 ml) i otrzymano białą pianę (1,45 g, 48%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,52-7,46 (m, 1H), 7,34 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (pozorny d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,30 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,11 (pozorny q, J = 4,1 Hz, 2H), 0,90 (pozorny q, J = 4,1 Hz, 2H). ES-HRMS m/z 489,1420 (wartość M+H obliczona dla C25H24CIF2N2O4 wynosi 489,1387).
P r z y k ł a d 703
Fnh2
334
PL 218 749 B1
Karbaminian 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylu
Wytwarzanie karbaminianu 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}benzylu.
Związek z przykładuu 206 (0,868 g, 1,93 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w dichlorometanie (7,0 ml). Dodano izocyjanian trichloroacetylu (4,00 ml, 0,53M roztwór w toluenie, 2,12 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono tetrahydrofuranem (50 ml), dodano AI2O3 (5,0 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celite® i przemyto metonolem. Przesącz zatężono i pozostałość ponownie rozpuszczono w tetrahydrofuranie (30 ml). Dodano AI2O3 (5,0 g) i mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celite® i przemyto metanolem. Przesącz zatężono, a potem otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym i otrzymano białawą substancję stałą (0,831 g, 87%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (pozorny q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,25 (pozorny dt, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 6,86 - 6,30 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,81 (br s, 2H), 2,25 (s, 3H). ES-HRMS m/z 493,0580 (wartość M+H obliczona dla C22H20BrF2N2O4 wynosi 493,0569).
P r z y k ł a d 704
Octan 2-[(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}fenylo)amino]-1-metylo-2-oksoetylu
Do naczynia reakcyjnego (probówki do hodowli ze szkła borokrzemianowego) dodano związek z przykładu 611 (0,300 g, 0,69 mmola) i dichlorometan (3,0 ml). Dodano roztwór podstawowy N-metylomorfoliny (0,30M roztwór, 3,0 ml) i równocześnie przygotowane naczynie reakcyjne wytrząsano następnie na wytrząsarce orbitalnej (Labline Benchtop Orbital Shaker) z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Następnie do naczynia reakcyjnego dodano chlorek (S)-(-)-2-acetoksypropionylu (0,131 ml, 1,04 mmola) i naczynie reakcyjne wytrząsano na wytrząsarce orbitalnej w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (20 ml) i dodano około 2,1 g żywicy poliaminowej (2,63 mmol/g) i około 3,8 g polistyrenu z metyloizocyjanianowymi grupami funkcyjnymi (1,10 mmol/g) i wytrząsanie na wytrząsarce orbitalnej kontynuowano z szybkością 200 obrotów/minutę w temperaturze pokojowej przez noc. Naczynie reakcyjne otwarto i produkty w fazie roztworu oddzielono od nierozpuszczalnych produktów ubocznych przez to przesączenie i zebrano w fiolce. Po częściowym odparowaniu nierozpuszczalne produkty przemyto dichlorometanem (2 x 10 ml). Przesącz odparowano drogą przedmuchiwania N2 przez probówkę i otrzymano białawą substancję stałą (0,375 g, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 10,14 (s, 1H), 7,75 (pozorny dt, J = 6,98, 8,59 Hz, 1H),
7,67-7,64 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,26, 11,81 Hz, 1H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,37 (s, 4H), 5,11 (q, J = 6,85 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,85 Hz, 3H). ES-HRMS m/z
549,0790 (wartość M+H obliczona dla C25H23BrF2N2O5 wynosi 549,0831).
PL 218 749 B1
335
P r z y k ł a d 705
F
C
Br
Octan 2-[(4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}fenylo)amino]-1,1-dimetylo-2-oksoetylu
Zastosowawszy sposób z przykładu 704 i zastąpiwszy chlorek (S)-(-)-2-acetoksypropionylu chlorkiem 2-acetoksy-2-metylopropionylu, wytworzono związek tytułowy (0,380 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 9,68 (s, 1H), 7,75 (pozorny dt, J = 6,72, 8,60 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 2,55, 9,40, 11,95 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,37 (s, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,59 (s, 6H). ES-HRMS m/z 563,1027 (wartość M+H obliczona dla C26H25BrF2N2O5 wynosi 563,0988).
P r z y k ł a d 706 h2n
Octan {1-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-5-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-2-ylo}metylu
Etap 1. Wytwarzanie octanu {1-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-4-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirydyn-2-ylo}metylu
HO
O NH2
336
PL 218 749 B1
Octan 3-(2,2-dimetylo-4-okso-4H-1,3-dioksyn-6-ylo)-2-oksopropylu (4,00 g, 16,52 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (160 ml) i dodano 3-aminobenzamid (1,73 g, 12,71 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono do 70°C. Dodano kwas metanosulfonowy (1,22 g, 12,71 mmola) i mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono i zastosowano jako surowy produkt w następnym etapie.
Etap 2. Wytwarzanie octanu {1-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-2-ylo}metylu
Octan {1-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-4-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropirydyn-2-ylo}metylu (surowy produkt z etapu 1) (3,61 g, 11,94 mmola) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (40 ml). Dodano
K2CO3 (3,80 g, 27,46 mmola), a następnie bromek 2,4-difluorobenzylu (5,44 g, 26,27 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną częściowo zatężono i pozostałość roztworzono w dichlorometanie/tetrahydrofuranie 1:1, a potem przesączono. Przesącz zebrano, zatężono i pozostałość roztarto w dichlorometanie i otrzymano brunatną substancję stałą (1,64 g, 32%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,19 (br s, 1H), 8,07 (pozorny dt, J = 1,35, 7,66 Hz, 1H), 7,91 (pozorny t, J = 1,81 Hz, 1H), 7,76 (pozorny dt, J = 6,58, 8,59 Hz, 1H) 7,62 (t, J = 7,79 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J = 1,21, 2,01, 7,79 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,34 (ddd, J = 2,55, 9,40, 10,47 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,55 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,62 (AB q, JAB = 14,97 Hz,
2H), 1,96 (s, 3H). ES-HRMS m/z 429,1280 (wartość M+H obliczona dla C22H18F2N2O5 wynosi
429,1257).
Etap 3. Wytwarzanie związku tytułowego
Octan {1-[3-(aminokarbonylo)fenylo]-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-okso-1,6-dihydropirydyn-2-ylo}metylu (z etapu 2) (1,02 g, 2,39 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w dichlorometanie (15 ml) i dodano N-chlorosukcynoimid (0,37 g, 2,75 mmola). Następnie dodano kwas dichlorooctowy (0,10 ml, 1,22 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i zaczął się wytrącać osad. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym i wytrącony osad odsączono, a następnie przemyto eterem dietylowym (3 x 15 ml) i otrzymano brunatną substancję stałą (0,940 g, 85%).
1H NMR (400 MHz, DMF-d6) δ 8,21 (br s, 1H), 8,11 (pozorny dt, J = 1,48, 7,52 Hz, 1H), 7,95 (pozorny t, J = 1,61 Hz, 1H), 7,80 (pozorny dt, J = 6,72, 8,59 Hz, 1H) 7,69-7,60 (m, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,35 (ddd, J = 2,55, 9,53, 10,61 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,71 (AB q, JAB = 15,04 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H). ES-HRMS m/z 463,0883 (wartość M+H obliczona dla C22H17CIF2N2O5 wynosi 463,0867).
P r z y k ł a d 707
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-(metylotio)pirymidyn-5-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-on
PL 218 749 B1
337
Etap 1. Wytwarzanie 2-(metylotio)pirymidyno-5-karboksylan metylu β- N /
H3COOC-/ >-$
Roztwór soli sodowej 3,3-dimetoksy-2-metoksykarbonylopropen-1-olu (5,0 g, 25 mmoli), siarczanu
2-metylo-2-tiopseudomocznika (3,5 g, 25 mmoli) w bezwodnym metanolu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny w warunkach bezwodnych. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozcieńczono octanem etylu. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostałość przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem 25% octanu etylu w heksanie i otrzymano żądany produkt (3,5 g, 75%) w postaci białego proszku.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9,0 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); ES-HRMS m/z 185,041 to (wartość M+H C7H8N2O2S wynosi 185,0379).
Etap 2. Wytwarzanie [2-(metylotio)pirymidyn-5-ylo]metanolu
Do zimnej suspensji 2-(metylotio)pirymidyno-5-karboksylanu metylu (1,74 g, 9,4 mmola) w dichlorometanie (20 ml, -70°C) wkroplono przez wkraplacz DIBAL (20,8 ml, 20 mmoli). Mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w -70°C przez 1 godzinę, a potem w -50°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i dodano suspensję dekahydratu siarczanu sodu (10 g) w wodzie (50 ml). Zawiesinę przesączono przez celit i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem 100% octanu etylu i otrzymano żądany związek (0,7813 g, 39%) w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,53 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 157,0409 (wartość M+H C6H8N2OS wynosi 157,0430).
Etap 3. Wytwarzanie 5-(chlorometylo)-2-(metylotio)pirymidyny
Do zimnego roztworu [2-(metylotio)pirymidyn-5-ylo]metanolu (0,7813 g, 5,0 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml, 0°C) dodano trietyloaminę (0,836 ml, 8,2 mmola), a następnie chlorek metanosulfonylu (0,465 ml, 6,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C w atmosferze azotu przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadano wodorowęglanem sodu (5%, 100 ml)) i wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Ekstrakty organiczne zatężono i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) z użyciem 15% octanu etylu w heksanie i otrzymano żądany związek (0,720 g, 82%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,60 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); ES-HRMS m/z 175,0106 (wartość M+H C6H7N2CIS wynosi 175,0091).
Etap 4. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-(metylotio)pirymidyn-5-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-onu
Do roztworu 5-(chlorometylo)-2-(metylotio)pirymidyny (0,62 g, 3,56 mmola) w bezwodnym DMF (10 ml) dodano KBr (0,424, 3,56 mmola). Suspensję mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a potem dodano 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on (1,05 g, 3,19 mmola), a następnie NaH (0,102 g, 4,25 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w 70°C przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość przemyto wodą, a następnie wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne zatężono i pozostałość oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem 10 - 90% acetonitrylu/wody (30 minut gradient), szybkość przepływu 70 ml/minutę i otrzymano żądaną sól TFA (0,32 g, 15%) w postaci
338
PL 218 749 B1 białego proszku. Ten związek TFA przemyto wodorowęglanem sodu (5%) i wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt organiczny zatężono i otrzymano żądany związek (0,295 g, 18%) w postaci żółtej substancji stałej.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,47 (s, 2H), 7,62 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,47 (s, 2H); ES-HRMS m/z 468,0174/470,0156 (wartość M+H C19H16N3O2F2BrS wynosi 468,0187/470,0168).
P r z y k ł a d 708
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-(metylosulfonylo)pirymidyn-5-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-on
Do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-1-{[2-(metylotio)pirymidyn-5-ylo]metylo}pirydyn-2(1H)-onu (przykład 707) (0,26 g, 0,55 mmola) w acetonitrylu:wodzie (4:1 obj./obj., 10 ml) dodano MMPP (0,549 g, 1,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono drogą HPLC w odwróconym układzie faz z użyciem 10 - 90% acetonitrylu/wody (30 minut gradient), szybkość przepływu 70 ml/minutę i otrzymano żądaną sól TFA związku tytułowego (0,13 g, 38%) w postaci białego proszku.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,86 (s, 2H), 7,62 (q, 1H, J = 8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,49 (s, 2H); ES-HRMS m/z 500,0109/502,0066 (wartość M+H C19H16N3O4F2BrS wynosi 500,0086/502,0067).
P r z y k ł a d 709
2-({[3-Bromo-1-(5-{[(2-hydroksyetylo)amino]karbonylo}-2-metylofenylo)-6-metylo-2-okso-1,2-dihydropirydyn-4-ylo]oksy}metylo)-5-fluorobenzylokarbaminian etylu
Do ochłodzonego (-10°C) roztworu kwasu 3-[3-bromo-4-[(2-{[(etoksykarbonylo)amino]metylo}-4-fluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego (0,25 g, 0,46 mmola) i 4-metylomorfoliny (0,06 ml, 0,55 mmola) w DMF dodano chloromrówczan izobutylu (0,07 ml, 0,55 mmola). Bezbarwny roztwór stopniowo przybrał barwę ciemnobrązową. Po 30 minutach dodano etanoloaminę (0,04 ml, 0,69 mmola) i roztwór ogrzano do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie rozpuszczalnik usunięto i surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Acetonitryl odparowano i roztwór przemyto 5% NaHCO3 (15 ml), a następnie wyekstrahowano DCM (3 x 15 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a potem zatężono i otrzymaną białą substancję stałą, wysuszono pod próżnią (0,09 g, 33%).
1H NMR (CD3OD/400 MHz) δ 7,88 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,05 (m,
1H), 6,68 (s, 20 1H), 5,40 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,68 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,2 Hz). ES-HRMS m/z 590,1266 i 592,1254 (wartość M+H obliczona dla C27H30BrFNO6 wynosi 590,1297 i 592,1281).
PL 218 749 B1
339
P r z y k ł a d 710
Trifluorooctan 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(1H-imidazol-2-ilo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H) onu
Wysuszoną w piecu kolbę poddano naprzemiennie odgazowywaniu i przepłukiwaniu argonem. Dodano kolejno toluen (2,18 ml) i trimetyloglin (1,25 ml, 2,51 mmola), a potem roztwór ochłodzono do -5°C. Wkroplono etylenodiaminę (0,17 ml, 2,51 mmola). Do tego ochłodzonego roztworu dodano porcjami 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesan metylu (0,75 g, 1,57 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin w 110°C przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono, a potem dodano wodę (0,7 ml), DCM (2,2 ml) i MeOH (2,2 ml). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, a następnie wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (20 ml), a potem ogrzewano w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Produkt wyodrębniono drogą liofilizacji, a następnie odparowano rozpuszczalnik i otrzymaną białą substancję stałą wysuszono pod próżnią (0,30 g, 31%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,88 (m, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,64 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,09 (s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 488,0750 i 490,0774 (wartość M+H obliczona dla C23H21BrF2N3O2 wynosi 488,0780 i 490,0762).
P r z y k ł a d 711 Λ Dr
HO'
F
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(5-hydroksy-1H-pirazol-3-yl)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Etap 1. Wytwarzanie 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylofenylo}-3-oksopropanianu etylu
O
O
o
340
PL 218 749 B1
W wysuszonej w piecu okrągłodennej kolbie połączono w atmosferze argonu kwas 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)-oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowy (patrz przykład 487) (0,75 g, 1,62 mmola), DCM (2,00 ml) i chlorek oksalilu (0,97 ml, 1,94 mmola). Dodano DMF (3-5 kropli) aby ułatwić rozpuszczanie i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto i surowy chlorek kwasowy współodparowano z (3-5 ml x 3), a potem wysuszono pod próżnią i otrzymano pomarańczową substancję stałą. W oddzielnej wysuszonej w piecu kolbie, w atmosferze argonu, roztwór malonianu monoetylu (0,38 ml, 3,23 mmola) w THF (3,00 ml) ochłodzono do -78°C. Wkroplono chlorek izopropylomagnezu (3,23 ml, 6,46 mmola), a następnie roztwór mieszano przez 30 minut w -78°C. Chlorek kwasowy wyżej opisanym sposobem wkroplono jako roztwór w THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną ochłodzono (0°C) i dodano 10% kwas cytrynowy (5,0 ml). Surowy produkt wyekstrahowano EtOAc, przemyto 5% NaHCO3, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono do surowego brązowego oleju. Po rekrystalizacji z DCM i heksanu odsączoną beżową substancję stałą, wysuszono pod próżnią (0,41 g, 47%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8,02 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,05 (t, 2H, J = 9,2 Hz), 6,66 1H), 5,36 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,11 (s, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J =
7,2 Hz). ES-HRMS m/z 534,0744 i 536,0746 (wartość M+H obliczona dla C25H23BrF2NO5 wynosi
534,0722 i 536,0706).
Etap 2. Wytwarzanie związku tytułowego
Do mieszaniny 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylofenylo}-3-oksopropanianu etylu (z etapu 1) (0,20 g, 0,37 mmola) w EtOH (5,00 ml) dodano hydrat hydrazyny (0,01 ml, 0,41 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C ze skraplaczem. Po 1 godzinie dodano jeszcze hydrat hydrazyny (0,01 ml). Po 2 godziach dodano kwas octowy (2 krople). W 4 godzinie dodano dodatkowo hydrazynę (0,1 ml), a w 5 godzinie reakcja zaszła do końca. Mieszaninę odstawiono do lodówki na noc. Wytrącony osad odsączono, przemyto heksanem i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (0,10 g, 54%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,66 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,05 (t, 2H, J = 9,6 Hz), 6,65 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). ES-HRMS m/z 502,0552 i 504,0569 (wartość M+H obliczona dla C23H19BrF2N3O3 wynosi 502,0572 i 504,0555).
P r z y k ł a d 712
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[5-(5-hydroksyizoksazol-3-ilo)-2-metylofenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Roztwór 3-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylofenylo}-3-oksopropanianu etylu (0,20 g, 0,37 mmola), trietyloaminy (0,06 ml, 0,41 mmola) i chlorowodorku hydroksyloaminy (0,03 g, 0,41 mmola) w EtOH (3,00 ml) ogrzewano przez noc w 60°C ze skraplaczem. Dodano jeszcze trietyloaminę (0,06 ml) i chlorowodorek hydroksyloaminy (0,03 g). Po 2,5 godziny powtórzono dodawanie trietyloaminy i chlorowodorku hydroksyloaminy. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Produkt wyodrębniono drogą liofilizacji, a następnie odparowano rozpuszczalnik i otrzymano białą substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono w DCM. Po dodaniu 5% NaHCO3 roztwór stał się mleczną emulsją. Następnie dodano jeszcze DCM i trochę solanki. Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a potem zatężono i otrzymano różową substancję stałą, którą wysuszono pod próżnią (120 mg, 64%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,04 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,64 (s, 1H),
5,36 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). ES-HRMS m/z 503,0415 i 505,0402 (wartość M+H obliczona dla C23H18BrF2N2O4 wynosi 503,0413 i 505,0395).
PL 218 749 B1
341
P r z y k ł a d 713
3-[4-{[2-({[(Cyklopropyloamino)karbonylo]amino}metylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid
Do ochłodzonego (-15°C) roztworu kwasu 3-[4-{[2-({[(cyklopropyloamino)karbonylo]amino}metylo)-4-fluorobenzylo]oksy}-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-metylobenzoesowego (patrz przykład 651) (0,30 g, 0,63 mmola) i chloromrówczanu izobutylu (0,10 ml, 0,75 mmola) w DMF (3,00 ml) dodano 4-metylomorfolinę (0,08 ml, 0,75 mmola). Roztwór natychmiast przybrał barwę żółtą i stał się ciemnobrązowy w ciągu paru minut. Po 20 minutach dodano metyloaminę (0,47 ml 2,0M roztwór w THF, 0,94 mmola). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej. Po 2,5 godziny dodano katalityczną ilość DMAP i dodatkową ilość metyloaminy (0,47 ml, 0,94 mmola). Po jeszcze 2,5 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono do ciemnoczerwonego oleju. Surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej HPLC. Acetonitryl odparowano, a następnie roztwór przemyto 5% NaHCO3 (20 ml) i wyekstrahowano DCM (3 x 15 ml). Ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono, a potem zatężono i otrzymaną białawą substancję stałą wysuszono pod próżnią (0,06 g, 19%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,85 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 0,71 (m, 2H), 0,48 (m, 2H). ES-HRMS m/z 493,2260 (wartość obliczona dla C27H30N4O4F wynosi 493,2246).
P r z y k ł a d 714
4-{[4-[(2,4-Difluorobenzylo)oksy]-2-oksochinolin-1(2H)-ylo]metylo}benzoesan metylu Etap 1. Wytwarzanie 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]chinolin-2(1H)-on
342
PL 218 749 B1
W temperaturze pokojowej do roztworu 4-hydroksy-1,2-dihydrochinolin-2-onu (500 mg, 3,10 mmola) w CH2CI2 (10,0 ml) dodano porcjami stały N-bromosukcynoimid (551,5 mg, 3,10 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez 1,0 godzinę, a następnie dodano kolejno K2CO3 (540 mg, 3,90 mmola), DMF (4,0 ml) i bromek 2,4-difluorobenzylu (0,430 ml, 3,30 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano przez 4,5 godziny, aż do utworzenia się żądanego produktu, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i przemyto solanką (3 x 200 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów/metanolu (60:35:5) i otrzymano substancję stałą (529 mg, 47%).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,23 (s, 1H), 7,68 (pozorny q, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (pozorny q, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (pozorny q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,20 (pozorny t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (pozorny dt, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,64 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 366 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 365,9967 (wartość M+H obliczona dla C16H11BrF2NO2 wynosi 365,9936).
Etap 2. Wytwarzanie 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksochinolin-1(2H)-ylo]metylo}benzoesanu metylu
W temperaturze pokojowej do roztworu 3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]chinolin-2(1H)-onu (400 mg, 1,09 mmola) w THF (4,5 ml) dodano w porcjach wodorek sodu (95% wolny od oleju, 60,0 mg, 2,49 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez 30 minut, a następnie dodano 4-(bromometylo)benzoesan metylu (400 mg, 1,75 mmola). Otrzymaną suspensję ogrzewano do 60°C przez 12,0 godzin. Otrzymany roztwór poddano działaniu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (400 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Otrzymane ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią do pozostałości, którą poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów (60:40) i otrzymano substancję stałą (396 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (pozorny d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (pozorny q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 6,94 (pozorny t, J = 6,3 Hz, 1H), 6,88 (pozorny t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,88 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,46 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 514 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 514,0451 (wartość M+H obliczona dla C25H19BrF2NO4 wynosi 514,0460).
Etap 3. Wytwarzanie związku tytułowego.
W 25 ml okrągłodennej kolbie dodano, w temperaturze pokojowej, roztwór 4-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-2-oksochinolin-1(2H)-ylo]metylo}benzoesanu metylu (etap 2) (120 mg, 0,233 mmola) w MeOH (3,0 ml). Następnie Pd na węglu (10% Pd, wag./wag. 50% wody, 100 mg, 0, 047 mmola) i Pd(OAc)2 (15 mg, 0,067 mmola) dodano do naczynia reakcyjnego przepłukanego argonem i zaopatrzonego w przegrodę. Następnie naczynie wyposażono w 2 litrowy balon z wodorem (około 2
140 kPa, 20 funtów/cal2). Otrzymaną suspensję mieszano 12,0 godzin, a następnie bezpośrednio naniesiono na SiO2 i poddano chromatografii, z użyciem octanu etylu/heksanów (3:7) i otrzymano żądany związek tytułowy w postaci substancji stałej (52 mg, 51%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,05-7,98 (m, 3H), 7,55 (pozorny q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (pozorny t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz 2H), 7,19 (pozorny q, J = 8,5, 2H), 7,05-6,90 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,71 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 436 (wartość
M+H). ES-HRMS m/z 436,1371 (wartość M+H obliczona dla C25H20BrF2NO4 wynosi 436,1355).
PL 218 749 B1
343
P r z y k ł a d 715
5-{[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-2-furoamid Etap 1. Wytwarzanie kwasu 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}furano-2-karboksylowego
W temperaturze pokojowej do roztworu 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}furano-2-karboksylanu metylu (przykład 660) (608 g, 1,30 mmola) w THF (8,0 ml) wkroplono wodny roztwór wodorotlenku sodu (3,0M roztwór, 0,50 ml, 1,50 mmola). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez 12,0 godzin. Otrzymaną suspensję rozcieńczono 500 ml octanu etylu i zobojętniono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (1,0N roztwór, 1,5 ml, 10 mmoli). Następnie dwufazowy roztwór zatężono pod próżnią do objętości 50 ml. Następnie zaczęła się tworzyć biała substancja stała i otrzymaną suspensję substancji stałej, aż do zaprzestania wytrącania się osadu (około 1,0 godziny). Wytrącony osad zebrano i wysuszono pod próżnią (1,0 mm Hg) i otrzymano stały kwas jako związek pośredni (500 mg, 85%).
1H NMR (300 MHz, d4-MeOH) 7,64 (pozorny q, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 2,64 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,38 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m7z 454 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 454,0070 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrF2NO5 wynosi 454,0096).
Etap 2. Wytwarzanie związku tytułowego
W temperaturze pokojowej do suspensji kwasu 5-{[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}furano-2-karboksylowego (500 mg, 1,10 mmola) w THF (6,0 ml) dodano kolejno 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (307 mg, 1,75 mmola) i N-metylomorfolinę (NMM, 184 mg, 1,82 mmola). Otrzymany roztwór starzono przez 2 godziny, a następnie dodano nasycony wodny roztwór wodorotlenku amonu (0,70 ml). Otrzymaną suspensję utrzymywano jeszcze przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml solanki i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 400 ml). Ekstrakty organiczne oddzielono, wysuszono nad Na2SO4, a potem zatężono pod próżnią i otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów/metanolu (57:38:5) i otrzymano związek tytułowy (370 g, 74%).
1H NMR (300 MHz, cU-MeOH) δ 7,64 (pozorny q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 6,52 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,15 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm,
344
PL 218 749 B1 w 50°C). ES-MS m/z 453 (wartość M+H). ES-HRMS m/z 453,0249 (wartość M+H obliczona dla C19H16BrF2N2O4 wynosi 453,0256).
P r z y k ł a d 716
5-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-2-furamid
Etap 1: Wytwarzanie 5-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1 (2H)-ylo)furano-2-karboksylanu metylu
W temperaturze pokojowej do roztworu 2-aminofurano-5-karboksylanu metylu (4,85 g, 34,4 mmola) w 1,4-dioksanie (28,0 ml) dodano 5-(1-hydroksy-3-oksobutylideno)-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dion (8,16 g, 44,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie i szybko ogrzano (w ciągu 8 minut) do temperatury wewnętrznej 98°C. Po osiągnięciu tej temperatury mieszaninę reakcyjną utrzymywano w niej przez 1,0 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną szybko ochłodzono do temperatury pokojowej z użyciem łaźni lodowej i dodano kwas metanosulfonowy (3,30 g, 34,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną jeszcze raz doprowadzono do temperatury wewnętrznej około 100°C. Po 1,0 godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10 ml toluenu i pozwolono, by sama ochłodziła się do temperatury pokojowej. Po 3,0 godzinach powstała substancja stała, którą odsączono i poddano rekrystalizacji z metanolu/octanu etylu (1:1). Pozwolono, by kryształy wytworzyły się i odstawiono je na 12,0 godzin przed ich odsączeniem i otrzymano żądany produkt w postaci substancji stałej (3,78 g, 44%).
1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 11,34 (s, 1H), 7,43 (pozorny d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,79 (pozorny d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); LC/MS kolumna C- 18, tr = 1,47 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 250 (M+H). ES-HRMS m/z 250,0696 (wartość M+H obliczona dla C12H12NO5 wynosi 250,0710).
Etap 2: Wytwarzanie 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]furano-2-karboksylanu]metylu
W temperaturze pokojowej do roztworu 5-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)furano-2-karboksylanu metylu (etap 1) (3,19 g, 12,8 mmola) w DMF (14 ml) dodano porcjami stały
N-bromosukcynoimid (2,29 g, 12,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano intensywnie przez
1,0 godzinę, a następnie kolejno dodano K2CO3 (1,88 g, 13,6 mmola), DMF (4,0 ml) i bromek 2,4-difluorobenzylu (2,00 ml, 15,55 mmola). Otrzymaną suspensję mieszano przez 9,0 godzin do
PL 218 749 B1
345 pełnego przebiegu reakcji tworzenia się żądanego produktu, co stwierdzono drogą analizy metodą LCMS. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym roztworem soli (300 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (3 x 300 ml). Otrzymany ekstrakt organiczny wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z gradientową elucją z użyciem octanu etylu/heksanów (40:60 do 60:40) i otrzymano substancję stałą (3,20 mg, 55%).
1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 7,78 (pozorny q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (pozorny d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,33 (pozorny dt, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (pozorny dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 3,11 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 454 (M+H). ES-HRMS m/z 454,0117 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrF2N2O5 wynosi 454,0096).
Etap 3: Kwas 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]furano-2-karboksylowy
OH
W temperaturze pokojowej do roztworu 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]furano-2-karboksylanu metylu (etap 2) (3,00 g, 6,61 mmola) w THF (20 ml) wkroplono wodny roztwór wodorotlenku sodu (3,0M, 4,00 ml, 12,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez 12,0 godzin. Otrzymaną suspensję rozcieńczono 800 ml octanu etylu i zobojętniono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (3,0N, 4,0 ml, 12 mmola). Powstały roztwór dwufazowy zatężono pod próżnią do objętości 90 ml. Zaczęła tworzyć się biała substancja stała i suspensję substancji stałej odstawiono do zakończenia wytrącania się (na około 1,0 godzinę). Wytrącony osad zebrano i wysuszono pod próżnią (1,0 mm Hg) i otrzymano stały kwas stanowiący związek pośredni (2,27 g, 78%).
1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 7,79 (pozorny q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (pozorny t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,88 (pozorny d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,10 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, tr = 2,77 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm w 50°C). ES-MS m/z 440 (M+H). ES-HRMS m/z 439,9959 (wartość M+H obliczona dla C18H13BrF2NO5 wynosi 439,9940).
Etap 4: Wytwarzanie związku tytułowego
W temperaturze pokojowej do suspensji kwasu 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]furano-2-karboksylowego (1,00 g, 2,27 mmola) w THF (8,0 ml) dodano kolejno 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazynę (610 mg, 3,47 mmola) i N-metylomorfolinę (NMM, 368 mg, 3,62 mmola). Otrzymany roztwór starzono przez 2 godziny, a następnie dodano nasycony wodny roztwór wodorotlenku amonu (1,5 ml). Otrzymaną suspensję pozostawiono jeszcze na 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 800 ml roztworu soli i całość wyekstrahowano octanem etylu (3 x 600 ml). Ekstrakty organiczne oddzielono, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość poddano chromatografii na SiO2 z użyciem octanu etylu/heksanów/metanolu (57:38:5), z wytworzeniem związku tytułowego (710 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, d7-DMF) δ 8,07 (s, 1H), 7,79 (pozorny q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H),
7,32 (pozorny dt, J = 10,1, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (pozorny dd, J = 8,0, 3,3 Hz, 1H), 7,20 (pozorny dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,14 (s, 3H); LC/MS kolumna C-18, = 2,60 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 439 (M+H). ES-HRMS m/z 439,0088 (wartość M+H obliczona dla C18H14BrF2N2O4 wynosi 439,0010).
346
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 717
1-[3,5-bis(hydroksymetylo)fenylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on Etap 1: Wytwarzanie 5-(4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)izoftalanu dimetylu
5-Aminoizoftalan dimetylu (24,45 g, 117 mmola) rozpuszczono w 500 ml toluenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Dodano 5-(1-hydroksy-3-oksobutylideno)-2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dion (40,0 g, 175,3 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano. Dodano 500 ml acetonitrylu i kwas p-toluenosulfonowy (22,25 g, 117 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odstawiono na noc. Wytrącony osad odsączono, przemyto trzykrotnie 250 ml wody i 250 ml acetonitrylu i wysuszono pod próżnią i otrzymano brunatną substancję stałą (18,85 g, 51% wydajność).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d7) δ 10,70 (br s, 1H), 8,47 (t, J = 1,54 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,47 Hz, 2H), 5,90 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 1,82 (s, 3H); LC/MS, tr = 1,79 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 318 (M+H). ES-HRMS m/z 318,0994 (wartość M+H obliczona dla C16H16NO6 wynosi 318,0972).
Etap 2: Wytwarzanie 5-(3-bromo-4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)izoftalanu dimetylu
5-(4-Hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)izoftalan dimetylu (z etapu 1) (18,0 g, 56,7 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej z N-bromosukcynoimidem (10,6 g, 59,6 mmola) w 35 ml N,N-dimetyloformamidu i 180 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu przez 1 godzinę wytrącił się biały osad. Osad odsączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (11,55 g, 51%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,49 (br s, 1H), 8,49 (t, J = 1,24 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,47 Hz,
2H), 6,07 (s, 1H), 3,88 (s, 6H), 1,82 (s, 3H); LC/MS, tr = 1,81 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 396 (M+H). ES-HRMS m/z
396,0102 (wartość M+H obliczona dla C16H15BrNO6 wynosi 396,0077).
PL 218 749 B1
347
Etap 3: Wytwarzanie 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]izoftalanu dimetylu
5-(3-Bromo-4-hydroksy-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo)izoftalan dimetylu (z etapu 2) (11,3 g, 28,5 mmola) mieszano intensywnie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej z bromkiem 2,4-difluorobenzylu (3,66 ml, 28,5 mmola) i K2CO3 (5,91 g, 42,8 mmola) w 50 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną wlano do 1 litra zimnej wody, a wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (13,8 g, 93%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (t, J = 1,60 Hz, 1H), 8,12, (d, J = 1,60 Hz, 2H), 7,67 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,34 (pozorny dt, J = 9,94, 2,19 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,53, 2,11 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,77 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m7z 522 (M+H). ES-HRMS m/z 522,0335 (wartość M+H obliczona dla C23H19BrF2NO6 wynosi 522,0358).
Etap 4: Wytwarzanie kwasu 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]izoftalowego
5-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]izoftalan dimetylu (z etapu 3) (5,0 g, 9,57 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej z 2,5N NaOH (15,3 ml, 38,3 mmola) w 30 ml THF/wody (5:1) przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl, a wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (4,48 g, 95%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,50 (br s, 2H), 8,51 (t, J = 1,41 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,48 Hz, 2H), 7,67 (pozorny q, J = 7,88 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 9,94, 2,19 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,52, 1,99 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 1,94 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,27 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 494 (M+H). ES-HRMS m/z 494,0054 (wartość M+H obliczona dla C21H15BrF2NO6 wynosi 494,0045).
Etap 5: Wytwarzanie związku tytułowego
Kwas 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]izoftalowy (z powyższego etapu 4) (500 mg, 1,01 mmola) dodano do 1M roztworu kompleksu boran-siarczek dimetylu w tetrahydrofuranie (9,0 ml, 9,00 mmola) w 2,5 ml tetrahydrofuranu, w 0°C. Pozwolono, by mieszanina reakcyjna ogrzała się w trakcie mieszania do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez noc dodano jeszcze 1M roztwór kompleksu boran-siarczek dimetylu w tetrahydrofuranie (0,60 ml, 0,60 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach dodano kawałki lodu dla przerwania biegu reakcji. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną substancję stałą
348
PL 218 749 B1 przemyto acetonitrylem i eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (281 mg, 60%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (dt, J = 9,40, 2,24 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,52, 1,88 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,27 (br s, 2H), 4,51 (s, 4H), 1,93 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,19 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 466 (M+H). ES-HRMS m/z 466,0454 (wartość M+H obliczona dla C21H19BrF2NO4 wynosi 466,0460).
5-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]izoftalamid
Kwas 5-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]izoftalowy (przykład 717, etap 4) (500 mg, 1,01 mmola) rozpuszczono w 4 ml tetrahydrofuranu. Dodano 0,5M amoniak w 1,4-dioksanie (12,12 ml, 6,06 mmola), a potem kolejno EDCI (494 mg, 2,53 mmola), 1-hydroksybenzotriazolu (342 mg, 2,53 mmola) i trietyloaminy (563 μ!, 4,04 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano i produkt roztarto w wodzie. Otrzymaną substancję stałą przesączono i przemyto wodą, acetonitrylem, octanem etylu i eterem dietylowym, wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (202 mg, 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,08 (br s, 2H), 7,86, (d, J = 1,34 Hz, 2H), 7,67 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,55 (br s, 2H), 7,33 (dt, J = 9,94, 2,18 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,59, 1,92 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 1,96 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,10 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 492 (M+H). ES-HRMS m/z 492,0381 (wartość M+H obliczona dla C21H17BrF2N3O4 wynosi 492,0365).
P r z y k ł a d 719
1-[3,5-Bis(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
5-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]izoftalan dimetylu (przykład 717, etap 3) (500 mg, 0,96 mmola) wkroplono do 3M roztworu MeMgBr w eterze dietylowym (1,6 ml, 4,79 mmola) w 15 ml tetrahydrofuranu w -5°C i mieszano w -5°C. Mieszanina reakcyjna zmieniła barwę na czerwoną. Po 2,5 godzinach mieszaninę reakcyjną zadano nasyconym roztworem NH4CI i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym, wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (329 mg, 66%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 9,87, 2,41 Hz, 1H), 7,16 (dt,
J = 8,46, 1,75 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,48 Hz, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 1,89 (s, 3H),
1,41 (s, 12H); LC/MS, tr = 2,45 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 522 (M+H). ES-HRMS m/z 522,1098 (wartość M+H obliczona dla C25H27BrF2NO4 wynosi 522,1086).
PL 218 749 B1
349
P r z y k ł a d 720
.OH
3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
Kwas 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesowy (przykład 203) (500 mg, 1,11 mmola) dodano do 2M roztworu kompleksu boran-siarczek dimetylu w tetrahydrofuranie (3,33 ml, 6,66 mmola) w 2,5 ml tetrahydrofuranu, w 0°C. Pozwolono, by mieszanina reakcyjna ogrzała się w trakcie mieszania do temperatury pokojowej. Po 2,5 godziny dodano kawałki lodu, aby przerwać bieg reakcji. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem dietylowym, wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (160 mg, 33%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-da) δ 7,66 (pozorny q, J = 7,88 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,19 Hz, 2H),
7,33 (dt, J = 9,87, 2,06 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 3H), 6,62 (s,1H), 5,31 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,54 (d, J = 5,24, 2H), 1,92 (s, 3H); LC/MS, tr = 2,36 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 436 (M+H). ES-HRMS m/z 436,0374 (wartość M+H obliczona dla C20H17BrF2NO3 wynosi 436,0354).
P r z y k ł a d 721 ,OH
3- Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[4-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
4- [3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]benzoesan metylu (przykład 202) (500 mg, 1,08 mmola) wkroplono do 3M roztworu MeMgBr w eterze dietylowym (0,90 ml, 2,69 mmola) w 15 ml tetrahydrofuranu w -5°C i całość mieszano w -5°C. Po 2,75 godzin dodano jeszcze 3M roztwór MeMgBr w eterze dietylowym (0,45 ml, 1,35 mmola) i całość mieszano w -5°C. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zadano nasyconym roztworem NH4CI i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną substancję stałą przemyto eterem dietylowym, wysuszono pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (268 mg, 53%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (pozorny q, J = 7,92 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,46 Hz, 2H),
7,33 (dt, J = 9,87, 2,11 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,59, 2,24 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,44 (s, 6H); LC/MS, tr = 2,54 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 5 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C), ES-MS m/z 464 (M+H). ES-HRMS m/z 464,0604 (wartość M+H obliczona dla C22H21BrF2NO3 wynosi 464,0667).
P r z y k ł a d 722
Br
HCi nh2
350
PL 218 749 B1
Chlorowodorek 1-(5-amino-2-fluorofenylo)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Etap 1. Wytwarzanie 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorofenylokarbaminianu tert-butylu
Roztwór związku z przykładu 519 (4,3 g, 9,2 mmola) w tert-butanolu (50 ml) przepłukano azotem. Dodano azydek difenylofosforylu (2 ml, 9,2 mmola) i trietyloaminę (1,3 ml, 9,2 mmola). Po ogrzewaniu w 90°C przez 20 godzin, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu i kolejno przemyto wodnym roztworem chlorku amonu i wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną zatężono pod próżnią, a powstałą substancję stałą przeprowadzono w stan suspensji w acetonitrylu, przesączono i otrzymano związek tytułowy (2,9 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (q, J = 7,2 i 14,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,24 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,49 (s, 9H) ppm.
19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ, -111,53 (1F), -115,93 (1F), -132,58 ppm. ES-HRMS m/z 540,0822 (wartość M+H obliczona dla C24H23BrF3N2O4 wynosi 540,0820).
Etap 2. Wytwarzanie chlorowodorku 1-(5-amino-2-fluorofenylo)-3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylopirydyn-2(1H)-onu
Produkt z etapu 1 (2,9 g, 5,3 mmola) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (75 ml) i 6N HCl (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 18 godzin, zatężono pod próżnią i otrzymano produkt końcowy (1,89 g, 75%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (q, J = 8,4 i 15,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,10 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,37 (1F), -115,86 (1F), -123,16 ppm. ES-HRMS m/z 440,0334 (wartość M+H obliczona dla C19H15BrF3N2O2 wynosi 440,0295).
P r z y k ł a d 723
PL 218 749 B1
351
N-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorofenylo}-2-hydroksyacetamid
Etap 1. Wytwarzanie octanu 2-({3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorofenylo}amino)-2-oksoetylu
Roztwór związku z przykładu 722 (0,5 g, 1,05 mmola) w tetrahydrofuranie (20 ml) poddano działaniu trietyloaminy (0,3 ml, 2,1 mmola) i chlorku acetoksyacetylu (0,12 ml, 1,15 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Substancje stałe odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym. Tytułowy produkt wyodrębniono w postaci białej substancji stałej (0,32 g, 58%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 (m, 3H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H),
6,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,56 (1F), -115,99 (1F), -129,48 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5,35 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 540 (M+H).
Etap 2. Wytwarzanie N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorofenylo}-2-hydroksyacetamidu.
Produkt z etapu 1, (0,1 g, 0,18 mola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (10 ml), metanolu (2 ml) i 2,5 N NaOH (1 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę reakcja zaszła do końca i substancje organiczne usunięto pod próżnią. Warstwę wodną zakwaszono do pH 1 6N HCl i substancje stałe przeprowadzono w stan suspensji w wodzie, odsączono i przemyto eterem dietylowym. Związek tytułowy otrzymano w postaci białego proszku (56,2 mg, 61%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (dq, J = 2,9, 4,8 i 9,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,4 i 6,8 Hz, 1H),
7,64 (q, J = 8 i 14,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,10 (s, 3H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,54 (1F), -115,99 (1F), -129,71 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5,04 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C).
ES-MS m/z 498 (M+H).
352
PL 218 749 B1
P r z y k ł a d 724
N-{3-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorofenylo}-2-hydroksy-2-metylopropanoamid
Etap 1. Wytwarzanie 2-({3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorofenylo}amino)-1,1-dimetylo-2-oksooctanu etylu
Roztwór związku z przykładu 722 (0,5 g, 1,05 mmola) w tetrahydrofuranie (20 ml) poddano działaniu trietyloaminy (0,3 ml, 2,1 mmola) i 1-chlorokarbonylo-1-metylooctanu etylu (0,16 ml, 1,15 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Substancje stałe odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym. Związek z etapu 1 wyodrębniono w postaci białej substancji stałej (0,23 g, 39%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 2,8 i 6,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,61 (s, 6H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,57 (1F), -116,00 (1F), -129,56 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5,65 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C).
ES-MS m/z 568 (M+H).
Etap 2. Wytwarzanie N-{3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-4-fluorofenylo}-2-hydroksy-2-metylopropanoamidu
PL 218 749 B1
353
Produkt z etapu 1 (0,1 g, 0,17 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (10 ml), metanolu (2 ml) i 2,5N NaOH (1 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę reakcja zaszła do końca i substancje organiczne usunięto pod próżnią. Warstwę wodną zakwaszono to pH 1, 6N HCl, substancje stałe przeprowadzono w stan suspensji w wodzie, odsączono i przemyto eterem dietylowym. Związek tytułowy otrzymano w postaci białego proszku (56 mg, 61%).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,75 (dq, J = 2,8, 4,4 i 9,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,8 i 6,8 Hz, 1H),
7,64 (q, J = 8 i 14,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,43 (s, 6H) ppm.
19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,55 (1F), -115,95 (1F), -129,80 (1F) ppm. LC/MS, tr = 5,34 minuty (5 do 95% acetonitryl/woda w ciągu 8 minut przy 1 ml/minutę z detekcją 254 nm, w 50°C). ES-MS m/z 526 (M+H).
P r z y k ł a d 725
4-[3-Bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluoro-N,N-dimetylobenzamid
Etap 1. Wytwarzanie kwasu 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluorobenzoesowego
Związek z przykładu 604 (4,1 g, 8,5 mmola) przeprowadzono w stan suspensji w tetrahydrofuranie (30 ml), metanolu (15 ml), wodzie (15 ml) i 2,5N NaOH (6,8 ml, 17 mmola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny reakcja zaszła do końca i substancje organiczne usunięto. Warstwę wodną zakwaszono do pH 1 3N HCl, substancje stałe przeprowadzono w stan suspensji w wodzie, odsączono i przemyto eterem dietylowym. Związek tytułowy otrzymano w postaci białego proszku i użyto go bez dalszego oczyszczania (4,4 g).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (dd, J = 1,8 i 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 1,48 i 10 Hz, 1H),
7,64 (g, J = 8 i 14,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 10 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,36 (s, 2H),
2,08 (s, 3H) ppm.
354
PL 218 749 B1 19H NMR (400 MHz, CD3OD) δ -111,48 (1F), -115,96 (1F), -123,35 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 468,9987 (wartość M+H obliczona dla C20H14BrF3NO4 wynosi 469,0086).
Etap 2. Wytwarzanie 4-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-3-fluoro-N,N-dimetylobenzamidu
Roztwór produktu z etapu 1 (0,5 g, 1,07 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie ochłodzono do
0°C. Dodano chloromrówczan izobutylu (0,14 ml, 1,07 mmola) i N-metylomorfolinę (0,12 ml, 1,07 mmola). Po 20 minutach dodano N,N-dimetyloaminę (2,0 M, 1,1ml, 2,14 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Substancje organiczne przemyto solanką i zatężono pod próżnią. Powstałą półstałą substancję poddano działaniu octanu etylu i acetonu dla strącenia związku tytułowego (90 mg, 17%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (q, J = 8 i 14,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (td, J = 2,8 i 8,8 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) ppm.
19H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -109,50 (1F), -113,63 (1F), -122,09 (1F) ppm. ES-HRMS m/z 496,0570 (wartość M+H obliczona dla C22H19BrF3N2O3 wynosi 496,0558).
P r z y k ł a d 726
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[(1-glikoloilo-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)metylo]-6-metylopirydyn-2(1H)-on
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono związek z przykładu 633 (180 mg, 0,43 mmola), chlorek acetoksyacetylu (51 μ l, 0,47 mmola), trietyloaminę (119 gl, 0,86 mmola) i tetrahydrofuran (3,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 20 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Dodano NaOH (2,5M, 2,24 mmola, 1,0 ml) i MeOH (2,0 ml) i całość mieszano przez 20 minut. Otrzymano związek tytułowy, który wytrącił się z roztworu. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (130 mg, 64%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,9 (d, J = 8,2, 1H), 7,6 (q, J = 8,5 i 6,9 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 8,7 Hz,
1H), 7,1 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,9 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,1 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,9 (t, J = 8,6
Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,2 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H) ppm.
ES-HRMS m/z 475,1220 (wartość M+H obliczona dla C24H22CIF2N2O4 wynosi 475,1231).
PL 218 749 B1
355
P r z y k ł a d 727
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[1-(2-hydroksy-2-metylopropanoilo)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono związek z przykładu 633 (200 mg, 0,48 mmola), 1-chlorokarbonylo-1-metylooctan etylu (104,3 0,72 mmola), trietyloaminę (133 μ^ 0,96 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 20 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Dodano NaOH (2,5M, 2,24 mmola, 1,5 ml) i MeOH (2,0 ml) i całość mieszano przez 20 minut. Otrzymano związek tytułowy, który wytrącił się z roztworu. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (240 mg, 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,0 (d, J = 8,3, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 i 6,9 Hz, 1H), 7,3 (td, J = 2,5 i 7,8 Hz, 1H), 7,1 (td, J = 1,75 i 6,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,3 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,0 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 503,1561 (wartość M+H obliczona dla C26H26CIF2N2O4 wynosi 503,1544).
P r z y k ł a d 728
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-{[1-(metoksyacetylo)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]metylo}-6-metylopirydyn-2(1H)-on
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono związek z przykładu 633 (200 mg, 0,48 mmola), chlorek metoksyacetylu (66 μ!, 0,72 mmola), trietyloaminę (134 μ^ 0,96 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 20 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Związek wytrącony z roztworu odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (195 mg, 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,0 (d, J = 8,0, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 i 6,7 Hz, 1H), 7,3 (td, J = 2,4 i 6,7 Hz, 1H), 7,1 (td, J = 1,88 i 6,6 Hz, 1H), 6,9 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,9 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,0 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 489,1387 (wartość M+H obliczona dla C25H24CIF2N2O4 wynosi 489,1387).
P r z y k ł a d 729
356
PL 218 749 B1
5-{[3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N,N-dimetyloindolino-1-karboksyamid
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono związek z przykładu 633 (200 mg, 0,48 mmola), chlorek dimetylokarbamylu (66 μ!, 0,72 mmola), trietyloaminę (133 μ!, 0,96 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 5 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Wytrącony z roztworu związek przesączono i przemyto wodą i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (198 mg, 85%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,6 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,1 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,9 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,8 (s, 6H), 2,3 (s, 3H) ppm. ES-HRMS m/z 488,1548 (wartość M+H obliczona dla C25H24CIF2N2O4 wynosi 488,1547).
P r z y k ł a d 730
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[(1-glikoloilo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)metylo]pirydyn-2(1H)-on
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono związek z przykładu 88 (200 mg, 0,5 mmola), chlorek acetoksyacetylu (59 μ|, 0,55 mmola), trietyloaminę (140 μ|, 1,0 mmola) i tetrahydrofuran (3,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 20 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Dodano NaOH (2,5M, 2,24 mmola, 1,0 ml) i MeOH (2,0 ml) i całość mieszano przez 20 minut. Otrzymano związek tytułowy, który wytrącił się z roztworu. Wytrącony osad przesączono i przemyto wodą i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (200 mg, 83%) w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,9 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 i 6,6 Hz, 1H), 7,3 (dt, J = 2,4 i 7,2 Hz, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,56 J =7,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,1 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,9 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,1 (t, J = 7,9 Hz, 2H) ppm. ES-HRMS m/z 461,1088 (wartość M+H obliczona dla C23H20CIF2N2O4 wynosi 461,1074).
P r z y k ł a d 731
Wytwarzanie 3-chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-1-[(1-glikoloilo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)metylo]pirydyn-2(1H)-onu
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono związek z przykładu 88 (200 mg, 0,50 mmola), 1-chlorokarbonylo-1-metylooctan etylu (80 μΙ, 0,55 mmola), trietyloaminę (140 μ!, 1,0 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 20 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Dodano NaOH (2,5M, 2,24 mmol, 1,5 ml) i MeOH (2,0 ml) i całość mieszano przez 20 minut. Z roztworu wytrącił się związek tytułowy, który odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (136 mg, 55%) jako białą substancję stałą.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,98 (d, J = 8,1, 1H), 7,9 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 i 6,6
Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,56 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 4,3 (t, J = 7,8 Hz,
PL 218 749 B1
357
2H), 3,0 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,3 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 489,1376 (wartość M+H obliczona dla C25H24CIF2N2O4 wynosi 489,1387).
P r z y k ł a d 732
3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)osy]-1-{[1-(metoksyacetylo)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]metylo}pirydyn-2(1H)-on
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono związek z przykładu 88 (200 mg, 0,5 mmola), chlorek metoksyacetylu (69 pl, 0,75 mmola), trietyloaminę (139 pl, 1,0 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 20 minut reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Wytrącony z roztworu związek odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (195 mg, 83%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,98 (d, J = 8,2, 1H), 7,9 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,56 (d, J =7,8 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,0 (t, J = 7,9 Hz, 2H) ppm. ES-HRMS m/z 461,1088 (wartość M+H obliczona dla C23H20CIF2N2O4 wynosi 461,1074).
P r z y k ł a d 733
5-([3-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]metylo}-N,N-dimetyloindolino-1-karboksyamid
W 10 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadełko i wlot azotu umieszczono związek z przykładu 88 (200 mg, 0,5 mmola), chlorek dimetylokarbamylu (69 pl, 0,75 mmola), trietyloaminę (139 pl, 1,0 mmola) i tetrahydrofuran (4,0 ml). Po mieszaniu w 25°C przez 5 min reakcja zaszła do końca, co stwierdzono metodą LC-MS. Wytrącony z roztworu związek odsączono i przemyto wodą i eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (188 mg, 58%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,9 (d, J = 8,1, 1H), 7,6 (q, J = 8,6 i 6,6 Hz, 1H), 7,3 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,8 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 7,8 Hz, H), 5,25 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,7 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,9 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,8 (s, 6H) ppm. ES-HRMS m/z 474,1387 (wartość M+H obliczona dla C24H23CIF2N3O3 wynosi 474,1391).
Badanie biologiczne
Oznaczenie kinazy p38
Klonowanie ludzkiej p38:
Region kodujący ludzkiego p38a cDA otrzymano przez amplifikację PCR z RNA wyizolowanego z ludzkiej linii monocytarnej THP.1. Na początku zsyntetyzowano nić cDNA z całkowitego RNA w sposób następujący: 2 pg RNA poddano hybrydyzacji z 100 ng losowymi starterami heksametrowymi w 10 pl objętości reakcji przez ogrzanie do 70°C przez 10 minut, a następnie umieszczono na 2 minuty na lodzie. Następnie zsyntetyzowano cDNA dodając 1 pl RNAzyny (Promega, Madison Wis.) , 2 pl 50 mM dNTP, 4 pl 5X buforu, 2 pl 100 mM DTT i 1 pl (200 U) odwrotnej transkryptazy Superscript IITM AMV. Odczynniki: losowe startery, dNTP i SuperscriptIITM nabyto w Life-Technologies, Gaithersburg,
358
PL 218 749 B1
Mass. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w temperaturze 42°C przez 1 godzinę. Amplifikację cDNA p38 wykonano dodając porcję 5 pl mieszaniny z reakcji odwrotnej transkryptazy do 100 pl mieszaniny do reakcji PCR zawierającej następujące: 80 pl dH2O, 2 pl 50 mM dNTP, 1 pl normalnych i odwrotnych starterów (50 pmol/pl), 10 pl 10x buforu i 1 pl polimerazy ExpandTM (Boehringer Mannheim). Startery PCR wbudowały miejsca BAM HI do 5' i 3' końców amplifikowanego fragmentu i zostały nabyte z Genosys. Sekwencje normalnych i odwrotnych starterów to odpowiednio
5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' i
5'-GATGGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'. Amplifikację PCR wykonano w DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) powtarzając 30 cykli 94°C przez 1 minutę, 60°C przez 1 minutę i 68°C przez 2 minuty. Po amplifikacji nadmiar starterów i niewbudowane dNTP usunięto ze zamplifikowanego fragmentu przy użyciu WizardTM PCR prep (Promega) i strawiono Bam HI (New England Biolabs). Fragmenty strawione Bam HI poddano ligacji do strawionego Barn HI plazmidu DNA pGEX 2T (PharmaciaBiotech) przy użyciu ligazy DNA T-4 (New England Biolabs), jak opisał T. Maniatis (red.), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2 wyd (1989). Mieszaniną reakcyjną z ligacji transformowano chemicznie kompetentne komórki E. coli DH10B nabyte w Life-Technologies, zgodnie z instrukcjami producenta. EMA plazmidu wyizolowano z powstałych kolonii bakteryjnych przy użyciu zestawu Promega WizardTM miniprep. Plazmidy zawierające odpowiednie fragmenty Bam HI zsekwencjonowano w Thermal Cycler (Perkin Elmer) z PrismTM (Applied Biosystems Inc.). Zidentyfikowano klony cDNA, które kodowały obie ludzkie izoformy p38a (Lee i in., Nature 372, 739). Jeden z klonów, który zawierał cDNA p38a-2 (CSB-3) wstawiony w miejsce klonowania PGEX 2T, 3' od regionu kodującego GST, oznaczono pMON 35802. Sekwencja uzyskana dla tego klonu jest identyczna z klonem cDNA opisanym przez Lee i in. Ten plazmid ekspresyjny umożliwia produkcję białka fuzyjnego GST-p38a.
Ekspresja ludzkiego p38a
Białko fuzyjne GST/p38a ulegało ekspresji z plazmidu pMON 35802 w E. coli, szczepie DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). Hodowle w Bulionie Luria (LB) zawierającym 100 mg/ml ampicyliny prowadzono przez noc. Następnego dnia 500 ml świeżego LB inokulowano 10 ml hodowli trzymanej przez noc i hodowano w 2 litrowej kolbie w temperaturze 37°C, ciągle wstrząsając do momentu, gdy hodowla osiągnęła absorbancję 0,8 przy 600 nm. Ekspresję białka fuzyjnego zaindukowano dodając b-D-tiogalaktozydazę izopropylu (IPTG) do ostatecznego stężenia 0,05 mM. Hodowle wytrząsano przez trzy godziny w temperaturze pokojowej i komórki zebrano przez odwirowanie. Osady komórek przechowywano w zamrażarce do oczyszczania białka.
Oczyszczanie kinazy p38 alfa
Jeżeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie odczynniki chemiczne nabyto w Sigma Chemical Co. Dwadzieścia gramów osadu komórek E. coli zebranego z pięciu 1 L kolb fermentacyjnych do wytrząsania ponownie zawieszono w objętości PBS (140 nM NaCl, 2,7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1,8 KH2PO4, pH 7,3) do 200 ml. Zawiesiny komórkowe doprowadzono do stężenia 5 mM DTT 2M DTT, a następnie równo rozdzielono na pięć 50 ml stożkowych probówek Falcon. Komórki rozbito ultradźwiękami (Ultrasonics model W375), 1 cm głowicą przez 3 razy 1 minutę (pulsy) na lodzie. Materiał z poddanych lizie komórek usunięto przez odwirowanie (12000 x g, 15 minut), a klarowny supernatant naniesiono na żywicę glutation-sefaroza (Pharmacia).
Chromatografia powinowactwa do glutationu-sefarozy
Dwanaście ml z 50% zawiesiny glutation-sefaroza-PBS dodano do 200 ml klarownego supernatantu i inkubowano partiami przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Żywicę zebrano przez odwirowanie (600 x g, 5 min) i przepłukano dwukrotnie 150 ml PBS/1% Triton X-100, a następnie czterokrotnie 40 ml PBS. Dla odszczepienia kinazy p38 z białka fuzyjnego GST-p38 żywicę glutation-sefaroza ponownie zawieszono w 6 ml PBS zawierającego 250 jednostek proteazy trombiny (Pharmacia, aktywność właściwa >7500 jednostek/mg) i mieszano delikatnie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Żywicę glutation-sefaroza usunięto przez odwirowanie (600 x g, 5 min) i przepłukano dwukrotnie 6 ml PBS. Frakcje przepłukane PBS i trawiony supernatant zawierający białko kinazy p38 połączono i doprowadzono do stężenia 0,3 mM PMSF.
Anionowa chromatografia wymienna Mono Q
Kinazę p38 odszczepioną przez trombinę dodatkowo oczyszczono metodą FPLC-chromatografii anionowymiennej. Próbki rozszczepione przez trombinę rozcieńczono dwukrotnie Buforem A (25 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM betaglicerofosforan, 2 mM DTT, 5% glicerol) i wstrzyknięto do kolumny anionowymiennej Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) zrównoważonej Buforem A. Kolumnę eluowano 160 ml gradientu 0,1 M - 0,6 M NaCl/Buforu A (szybkość przepływu 2 ml/minutę). SzczytoPL 218 749 B1
359 wą elucję kinazy p38 przy 200 NaCl zebrano i zagęszczono do 3-4 ml zagęszczaczem Filtron 10 (Filtron Corp.).
Żelowa chromatografia filtracyjna Sephacryl S100
Zagęszczoną na Mono Q- oczyszczoną próbkę kinazy p38 oczyszczona drogą żelowej chromatografii filtracyjnej (kolumna Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 zrównoważona Buforem B (50 mM HEPES, pH 7,5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5% glicerol)). Białko eluowano z kolumny Buforem B przy szybkości przepływu równej 0,5 ml/minutę i białko wykryto przy pomocy absorbancji przy długości fali 280 nm. Frakcje zawierające kinazę p38 (oznaczane przy użyciu elektroforezy na żelu SDS-poliakrylamidowym) połączono i zamrożono w temperaturze -80°C. Typowo z 5 L wytrząsanych kolb fermentacji E. coli uzyskiwano 35 mg białka kinazy p38.
Oznaczenie w warunkach in vitro
Zdolność związków do hamowania ludzkiej kinazy p38 alfa oceniono przy użyciu dwóch metod w warunkach in vitro. W pierwszej metodzie aktywowana ludzka kinaza p38 alfa fosforyluje biotynyl owany substrat, PHAS-I (fosforylowane stabilne w warunkach ciepła i kwasu białko - indukowane insu32 32 liną), w obecności gamma 32P-ATP (32P-AP). PHAS-I był biotynylowany przed oznaczeniem i zapewnia sposób na oznaczenie substratu, który jest fosforylowany, w czasie testu. Kinaza p38 była aktywowana przez MKK6. Związki badano w serii 10-cio krotnych rozcieńczeń w zakresie od 100 gM do 0,001 gM przy użyciu 1% DMSO. Każde stężenie inhibitora badano trzykrotnie.
Wszystkie reakcje przeprowadzono w 96-cio dołkowych płytkach polipropylenowych. Każdy dołek reakcyjny zawierał 25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM octanu magnezu i 50 gM nieznakowanego ATP. Aktywacja p38 była wymagana do uzyskania odpowiedniego sygnału w teście. Biotynylowany PHAS-I stosowano w ilości 1-2 gg na 50 gl objętości reakcji, przy stężeniu końcowym wynoszącym 1,5 gM. Aktywowaną ludzką kinazę p38 alfa stosowano w ilości 1 gg na 50 gl objętości reakcji, odpowiadającą stężeniu końcowemu 0,3 gM. Do pomiaru fosforylacji PHAS-I stosowano 32P-ATP.
32P-ATP ima aktywność właściwą wynoszącą 3000 Ci/mmol i było stosowane w ilości 1,2 gCi na 50 gl objętości reakcji. Reakcja zachodziła przez jedną godzinę lub przez noc w temperaturze 30°C.
Po zakończeniu inkubacji 20 gl mieszaniny reakcji przenoszono na płytkę filtracyjną o dużej pojemności powleczoną streptawidyną (SAN-streptavidin-matrix, Promega) wstępnie zwilżoną solą fizjologiczną buforowaną fosforanami. Przeniesiona mieszanina reakcyjna mogła kontaktować się z błoną streptawidynową płytki Promega przez 1-2 minuty. Po związaniu biotynylowanego PHAS-I z wbudo32 wanym 32p każdy dołek przepłukano trzykrotnie 2M NaCl dla usunięcia niewbudowanego 32P-ATP, trzykrotnie przepłukano wodą destylowaną i ostatecznie raz przepłukano 95% etanolem. Płytki filtracyjne wysuszono powietrzem i dodano 20 gl scyntylatora. Płytki zamknięto szczelnie i zliczono radioaktywność.
Przeprowadzono także test drugiego typu, który opiera się na indukowanej przez kinazę p38 alfa fosforylacji EGFRP (peptydu receptorowego dla naskórkowego czynnika wzrostu, 21-meru) w obecności 33P-ATP. Związki badano w serii 10-cio krotnych rozcieńczeń w zakresie od 100 gM do 0,001 gM przy użyciu 1% DMSO. Każde stężenie inhibitora badano trzykrotnie.
Związki oceniono w 50 gl objętości reakcyjnej w obecności 25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM octanu magnezu, 4% glicerolu, 0,4% albuminy surowicy wołowej, 0,4 mM DTT, 50 gM nieznakowanego ATP, 25 gg EGFRP (200 gM i 0,05 gCi 33P-ATP. Reakcję rozpoczynano dodając 0,09 gg aktywowanej oczyszczonej ludzkiej GST-p38 kinazy alfa. Aktywację wykonano przy użyciu GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6) przez jedną godzinę w temperaturze 30°C w obecności 50 gM ATP. Po zakończeniu inkubacji trwającej 60 minut w temperaturze pokojowej reakcję zatrzymywano dodając 150 gl AG 1 x 8 żywicy w 900 mM buforu na bazie mrówczanu sodu, pH 3,0 (1 objętość żywicy na 2 objętości buforu). Mieszaninę mieszano trzykrotnie pipetując i pozwolono żywicy na osadzenie się. W sumie 50 gl klarownego roztworu przeniesiono z dołków reakcyjnych na płytki Microlite-2. Następnie do każdego dołka płytki Microlite dodano 150 gl Microscint 40, płytkę zamknięto szczelnie, wymieszano i zliczono.
Reprezentatywne związki, które wykazują wartości IC50 1 - 25 gM (test kinazy p38 alfa) to związki z przykładów 20, 22, 23, 39, 43, 44, 48, 50, 52, 53, 55, 57, 58, 62, 92, 115, 118, 136, 139, 141, 142, 149, 156, 157, 169, 174, 219, 220, 244, 245, 387, 288, 289, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 297, 300, 301, 302, 304, 305, 309, 310, 311, 323, 360, 394, 403, 414, 415, 416, 418, 420, 444, 447, 449, 451, 452, 471, 485, 486, 496, 498, 499, 503, 506, 561, 569, 574, 575 i 576.
Reprezentatywne związki, które wykazują wartości IC50 25 - 100 gM (test kinazy p38 alfa) to związki z przykładów 1, 25, 33, 35, 37, 42, 45, 47, 49, 119, 204, 308, 558, 560, 564, 565, 566,
568 i 577.
360
PL 218 749 B1
Reprezentatywne związki, które wykazują wartości IC50 poniżej 1 liM (test kinazy p38 alfa) to związki z przykładów 6, 14, 8, 17, 10, 15, 4, 117, 161, 162, 165, 170, 171, 172, 173, 176, 179, 217,
218, 219, 220, 221, 223, 225, 230, 231, 234, 235, 272, 273, 275, 276, 278, 289, 282, 286, 285, 290,
312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 320, 321, 322, 364, 366, 400, 402, 405, 421, 422, 423, 446, 448,
450, 458, 466, 467, 468, 469, 470, 481, 482, 483, 484, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 504, 521, 522,
523, 557, 587, 589, 590, 591, 597, 609, 610, 613, 629, 642 i 643.
Reprezentatywne związki, które wykazują wartości IC50 powyżej 100 liM (test kinazy p38 alfa) to związki z przykładów 3, 11, 38, 56, 116, 121, 237, 236, 413, 497 i 578.
Oznaczenie produkcji TNF przez komórki
Metoda izolacji ludzkich komórek jednojądrzastych z krwi obwodowej:
Pełną krew ludzką pobrano do probówek próżniowych zawierających EDTA jako związek przeciwkrzepliwy. Próbkę krwi (7 ml) ostrożnie naniesiono na 5 ml Cell Isolation Medium (Robbins Scientific) w 15 ml probówkach do wirowania z okrągłym dnem. Próbkę wirowano w 450 - 500 x g przez 30 - 35 minut w wirówce z uchylnym wirnikiem w temperaturze pokojowej. Po odwirowaniu usunięto górną warstwę komórek i przepłukano trzykrotnie PBS bez wapnia i magnezu. Komórki wirowano w 400 x g przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Komórki zawieszano ponownie w Macrophage Serum Free Medium (Gibco BRL) w stężeniu 2 miliony komórek/ml.
Pobudzanie przez LPS ludzkich PHM
Komórki PBM (0,1 ml, 2 miliony/ml) inkubowano wraz z 0,1 ml związku (10 - 0,41 μΜ, stężenie końcowe) przez 1 godzinę w 96-cio dołkowych mikropłytkach z płaskim dnem. Związki początkowo rozpuszczano w DMSO i rozcieńczano w TCM do stężenia końcowego 0,1% DMSO. Następnie dodano LPS (Calbiochem, 20 ng/ml, stężenie końcowe) w objętości 0,010 ml. Hodowle inkubowano przez noc w temperaturze 37°C. Następnie usunięto supernatanty i badano przy użyciu testu ELISA na obecność TNF-a i IL-1b. Żywotność analizowano przy użyciu MTS. Po pobraniu 0,1 ml supernatantu dodano 0,020 ml MTS do pozostałej 0,1 ml komórek. Komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 - 4 godziny, następnie zmierzono gęstość optyczną przy długości fali 490 - 650 nm.
Utrzymanie i różnicowanie linii komórkowej U937 ludzkiej białaczki histiocytarnej
Komórki U937 (ATCC) namnażano w zawierającym 10% płodową surowicę wołową, 100 lU/ml penicyliny, 100 μg/ml streptomycyny i 2 mM glutaminy (Gibco). Pięćdziesiąt milionów komórek w 100 ml podłoża indukowano do terminalnego różnicowania monocytarnego przez 24 godzinną inkubację z 20 ng/ml 12-mirystynianem-13-octanem forbolu (Sigma). Komórki przepłukano przez odwirowanie (200 x g przez 5 min) i ponownie zawieszono w 100 ml świeżego podłoża. Po 24 - 48 godzinach komórki zbierano, odwirowano i ponownie zawieszono w podłożu do hodowli w stężeniu 2 miliony komórek/ml.
Pobudzenie przez LPS produkcji TNF przez komórki U937
Komórki U937 (0,1 ml, 2 miliony/ml) inkubowano z 0,1 ml związku (0,004 - 50 liM, ostateczne stężenie) przez 1 godzinę w 96-cio dołkowych mikropłytkach. Związki przygotowano w postaci roztworów podstawowych w DMSO i rozcieńczono w podłożu do hodowli do osiągnięcia stężenia końcowego DMSO wynoszącego 0,1% w oznaczeniu komórkowym. Następnie dodano LPS (E. coli, 100 ng/ml, stężenie końcowe) w objętości 0,02 ml. Po 4 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C ilość TNF-alfa uwolnionego do podłoża do hodowli zmierzono przy użyciu ELISA. Siłę hamowania wyrażono jako IC50 (μΙ^).
Badanie w modelu szczura
Skuteczność nowych związków w blokowaniu produkcji TNF zmierzono także przy użyciu modelu opartego na szczurach eksponowanych na LPS. Szczury Harlen Lewis płci męskiej [Spgarue Dawley Co.] wykorzystano w tym modelu. Każdy szczur ważył około 300 g i był po całonocnym głodzeniu przed badaniem. Związek podawano typowo przez doustny zgłębnik (chociaż w kilku przypadkach stosowano także podawanie dootrzewnowe, podskórne i dożylne) 1 do 24 godzin przed ekspozycją na LPS. Szczurom podawano 30 μg/kg LPS [salmonella typhosa. Sigma Co.] dożylnie do żyły ogonowej. Krew pobierano przez nakłucie serca 1 godzinę po ekspozycji na LPS. Próbki surowicy przechowywano w temperaturze -20°C do wykonania ilościowej analizy TNF-alfa przy użyciu Enzyme Linked-ImmunoSorbent Assay („ELISA”) [Biosource]. Dodatkowe szczegóły tego oznaczenia można znaleźć w Perretti, M. i in., Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874, która jest włączona do niniejszego zgłoszenia jako pozycja literaturowa.
Badanie w modelu myszy
Mysi model indukowanej przez LPS produkcji TNF alfa
TNF alfa indukowano u 10-12 tygodniowych myszy BALB/c płci żeńskiej za pomocą wstrzyknięcia do żyły ogonowej 100 ng lipopolisacharydu (z S. Typhosa) w 0,2 ml soli fizjologicznej. Jedną goPL 218 749 B1
361 dzinę później myszy skrwawiano z zatoki zaoczodołowej i stężenie TNF w surowicy ze skrzepniętej krwi zmierzono przy użyciu ELISA. Typowo maksymalne poziomy TNF w surowicy wynosiły od 2 - 6 ng/ml jedną godzinę po wstrzyknięciu LPS.
Badane związki podawano będącym na czczo myszom przy użyciu doustnego zgłębnika jako zawiesinę w 0,2 ml 5,0% metylocelulozy i 0,025% Tween 20 w wodzie 1 godzinę lub 6 godzin 10 przed wstrzyknięciem LPS. 1 godzinny protokół umożliwiał pomiar siły działania związku przy poziomach osoczowych Cmax, podczas gdy 6 godzinny protokół umożliwiał ocenę czasu działania związku. Skuteczność oceniano w każdym punkcie czasowym jako procent zahamowania poziomów TNF w surowicy krwi względem myszy, które otrzymały wstrzyknięcie LPS i samo podłoże.
Wywołanie i ocena wywołanego kolagenem zapalenia stawów u myszy
Zapalenie stawów wywołano u myszy zgodnie z procedurą opisaną w J.M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2: 199 (1984), która jest włączona do opisu jako pozycja literaturowa. Konkretnie zapalenie stawów wywołano u myszy DBA/1 płci męskiej w wieku 8 - 12 tygodni wstrzykując 50 pg kolagenu kurcząt typu II (CII) (dostarczonego przez Dr Marie Griffiths, Univ. Of Utah, Salt Lake City, Utah, USA) w pełnym adiuwancie Freunda (Sigma) w dniu 0 w podstawę ogona. Objętość wstrzyknięcia wynosiła 100 pl. Zwierzętom podano dawkę przypominającą w dniu 21 w postaci 50 pg CII w niepełnym adiuwancie Freunda (objętość 100 pl). Zwierzęta oceniano kilka razy w tygodniu pod kątem objawów przedmiotowych zapalenia stawów. Wszystkie zwierzęta z zaczerwienieniem łap lub obrzękiem liczono jako zwierzęta z zapaleniem stawów. Ocenę objętych zapaleniem stawów łap przeprowadzono według procedur opisanych w Wooley i in., Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15: 180 (1983). Ocenę nasilenia przeprowadzono przy użyciu wskaźnika 1 - 3 dla każdej łapy (maksymalny wskaźnik 12/mysz). Zwierzęta, u których występowało jakiekolwiek zaczerwienienie lub obrzęk palców łap miały wskaźnik 1. Makroskopowy obrzęk całej łapy lub zniekształcenie oceniano na 2 punkty. Zesztywnienie stawów oceniano na 3 punkty. Zwierzęta oceniano przez 8 tygodni. W grupie znajdowało się 8 - 10 zwierząt.
Wynalazek oraz sposób jego dokonania i stosowania zostały niniejszym opisane w pełni, w sposób zrozumiały, zwięzły i przy użyciu precyzyjnych określeń, co umożliwi specjaliście jego wykonanie. Należy zrozumieć, że powyższe opisy dotyczą korzystnych postaci niniejszego wynalazku i że można wprowadzać w nich modyfikacje bez odejścia od ducha lub zakresu niniejszego wynalazku, określonego w zastrzeżeniach patentowych. Aby konkretnie wskazać i wyraźnie zastrzec przedmiot wynalazku, następujące zastrzeżenia patentowe kończą niniejszy opis.

Claims (12)

1. Pochodna pirydynonu o wzorze
Xf N O R5 oraz jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, R5 oznacza gdzie:
Xb
Xa
Xd
Xc
Xe lub
Xb
Xa
Xe
Xd
Xc
362
PL 218 749 B1
X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksy(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil i R6R7N-(C1-C6)alkil-;
X2, Xa, Xb, Xc, Xd i Xe są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroksy(C1-C4)alkil, atom wodoru, OH, atom fluorowca, fluorowco(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil, fluorowco(C1-C4)alkoksyl, R6R7N-(C1-C6)alkil-, -CO2-(C1-C6)alkil i -SO2NR6R7;
Y, Y1, Y2, Y3 i Y4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, (C1-C4)alkil;
R6 i R7 niezależnie w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkoksy-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, OH, (C1-C6)hydroksyalkil, (C1-C4)dihydroksyalkil, (C1-C6)tiohydroksyalkil, -(C1-C4)alkilo-CO2-(C1-C4)alkil, pirydylo-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, benzyl, fenylo-(C1-C6)alkoksyl i fenylo-(C1-C6)alkanoil, przy czym każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, (C3-C6)cykloalkil, (C1-C6)alkoksyl, piperydynylo-(C1-C6)alkil, morfolinylo-(C1-C6)alkil, piperazynylo-(C1-C6)alkil, OH, SH, NH2, NH(C1-C6)alkil, N(C1-C6)alkilo-(C1-C6))alkil, -O-(C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkil, CF3 i OCF3; albo
R6, R7 i atom azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień morfolinylowy, tiomorfolinylowy, piperydynylowy, pirolidynylowy lub piperazynylowy, ewentualnie podstawione 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, hydroksyl, hydroksy-(C1-C4)alkil, dihydroksy-(C1-C4)alkil i atom fluorowca.
2. Pochodna według zastrz. 1, w której
Xa oznacza atom wodoru;
dwa z podstawników Xb, Xc i Xd oznaczają atom wodoru, trzeci zaś oznacza -C(O)NR6R7, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)alkil- lub -CO2-(C1-C6)alkil; gdzie
R6 i R7 niezależnie w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkoksy-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, OH, hydroksy(C1-C6)alkil, dihydroksy(C1-C6)alkil, (C1-C4)alkilo-CO2-(C1-C4)alkil, pirydylo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, benzyl, fenylo-(C1-C6)alkoksyl lub fenylo-(C1-C6)alkanoil, przy czym każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, (C3-C6)cykloalkil, (C1-C6)alkoksyl, piperydynylo-(C1-C6)alkil, morfolinylo-(C1-C6)alkil, piperazynylo-(C1-C6)alkil, OH, NH2, NH(C1-C6)alkil, N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil), -O-(C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkil, CF3 i OCF3; albo
R6, R7, i atom azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień morfolinylowy, piperydynylowy, pirolidynylowy lub piperazynylowy, ewentualnie podstawione 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, hydroksyl, hydroksy-(C1-C4)alkil, dihydroksy(C1-C4)alkil i atom fluorowca; a
Xe oznacza atom wodoru, metyl lub atom fluorowca.
3. Pochodna według zastrz. 2, w której
Xb oznacza -C(O)NR6R7, -NR6R7 lub R6R7N-(C1-C6)alkil-, gdzie
R6 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)alkil;
R7 oznacza OH, (C1-C6)alkil lub (C1-C6)alkanoil, przy czym alkil i alkanoil są podstawione 1, 2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej NH2, NH(C1-C6))alkil, -N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil, (C3-C6)cykloalkil, OH i (C1-C4)alkoksyl.
4. Pochodna według zastrz. 1, w której
Xa oznacza atom fluorowca lub metyl;
Xb oznacza atom wodoru, -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)alkil-, -C(O)NR6R7 lub-CO2-(C1-C6))alkil;
Xc oznacza -NR6R7, R6R7N-(C1-C6)alkil-, -C(O)NR6R7, atom fluorowca, -CO2-(C1-C6)alkil, NH2, NH(C1-C6)alkil, N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6)alkil, -SO2N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil lub piperazynyl, przy czym piperazynyl jest ewentualnie podstawiony 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, hydroksyl, hydroksy-(C1-C4)alkil, dihydroksy-(C1-C4)alkil i atom fluorowca;
Xd oznacza atom wodoru; i
Xg oznacza atom wodoru, metyl, NH2, NH(C1-C6)alkil lub N(C1-C6)alkilo(C1-C6)alkil.
5. Pochodna według zastrz. 1, w której
X1 oznacza (C1-C4)alkil; a
X2, Xa, Xb, Xc, Xd i Xe są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, OH, atom fluorowca, CF3, (C1-C4)alkil, OCF3, piperydynyl i piperazynyl, przy czym każda z powyższych grup hetePL 218 749 B1
363 rocykloalkilowych jest ewentualnie podstawiona podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl i atom fluorowca.
6. Pochodna według zastrz. 1, którą stanowi 3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Pochodna według zastrz. 6, którą stanowi (-)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
8. Pochodna według zastrz. 6, którą stanowi (+)-3-[3-bromo-4-[(2,4-difluorobenzylo)oksy]-6-metylo-2-oksopirydyn-1(2H)-ylo]-N,4-dimetylobenzamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
9. Zastosowanie pochodnej pirydynonu o wzorze lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie R5 oznacza
X1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej hydroksy(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil i R6R7N-(C1-C6)alkil-;
X2 oznacza -C(O)NR6R7, -NR6R7, atom wodoru, atom fluorowca, fluorowco(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil, fluorowco(C1-C4)alkoksyl, R6R7N-(C1-C6)alkil- i -CO2-(C1-C6)alkil;
Xa, Xb, Xc, Xd i Xe są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -C(O)NR6R7, -NR6R7, hydroksy(C1-C4)alkil, atom wodoru, OH, atom fluorowca, fluorowco(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil, fluorowco(C1-C4)alkoksyl, R6R7N-(C1-C6)alkil-, -CO2-(C1-C6)alkil i -SO2NR6R7;
Y, Y1, Y2, Y3 i Y4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom fluorowca, (C1-C4)alkil;
R6 i R7 niezależnie w każdym przypadku oznaczają atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, (C1-C6)alkoksy-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, OH, (C1-C6)hydroksyalkil, (C1-C4)dihydroksyalkil, (C1-C6)tiohydroksyalkil, -(C1-C4)alkilo-CO2-(C1-C4)alkil, pirydylo-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, benzyl, fenylo-(C1-C6)alkoksyl i fenylo-(C1-C6)alkanoil, przy czym każda z powyższych grup jest ewentualnie podstawiona 1, 2 lub 3 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom fluorowca, (C1-C6)cykloalkil, (C1-C6)alkoksyl, piperydynylo-(C1-C6)alkil, morfolinylo-(C1-C6)alkil, piperazynylo-(C1-C6)alkil, OH, SH, NH2, NH(C1-C6)alkil, N(C1-C6)alkilo-(C1-C6))alkil, -O-(C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkil, CF3 i OCF3; albo
R6, R7 i atom azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień morfolinylowy, tiomorfolinylowy, piperydynylowy, pirolidynylowy lub piperazynylowy, ewentualnie podstawione 1 lub 2 grupami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksyl, hydroksyl, hydroksy-(C1-C4)alkil, dihydroksy-(C1-C4)alkil i atom fluorowca;
do wytwarzania leku do leczenia chorób zapalnych lub zapalenia stawów.
10. Zastosowanie pochodnej zdefiniowanej w zastrz. 9 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia bólu.
11. Zastosowanie pochodnej zdefiniowanej w zastrz. 9 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia choroby płuc.
12. Zastosowanie pochodnej zdefiniowanej w zastrz. 9 lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia astmy lub przewlekłej choroby zapalnej płuc.
PL371943A 2002-02-14 2003-02-14 Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku PL218749B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35702902P 2002-02-14 2002-02-14
US43691502P 2002-12-30 2002-12-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371943A1 PL371943A1 (pl) 2005-07-11
PL218749B1 true PL218749B1 (pl) 2015-01-30

Family

ID=27737560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371943A PL218749B1 (pl) 2002-02-14 2003-02-14 Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7067540B2 (pl)
EP (1) EP1490064B1 (pl)
JP (2) JP4164031B2 (pl)
KR (1) KR100705519B1 (pl)
CN (1) CN100486576C (pl)
AP (1) AP1822A (pl)
AT (1) ATE448784T1 (pl)
BR (1) BR0307631A (pl)
CA (1) CA2476012C (pl)
CO (1) CO5640132A2 (pl)
CY (1) CY1109680T1 (pl)
DE (1) DE60330126D1 (pl)
DK (1) DK1490064T3 (pl)
EA (1) EA008008B1 (pl)
EC (1) ECSP045229A (pl)
ES (1) ES2334990T3 (pl)
GE (1) GEP20063937B (pl)
HR (1) HRP20040707B1 (pl)
IL (1) IL163162A (pl)
IS (1) IS2735B (pl)
MA (1) MA27268A1 (pl)
MX (1) MXPA04007470A (pl)
NO (1) NO327984B1 (pl)
NZ (1) NZ534395A (pl)
OA (1) OA12771A (pl)
PL (1) PL218749B1 (pl)
PT (1) PT1490064E (pl)
RS (1) RS52392B (pl)
SI (1) SI1490064T1 (pl)
TN (1) TNSN04156A1 (pl)
WO (1) WO2003068230A1 (pl)
ZA (1) ZA200406275B (pl)

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP1822A (en) * 2002-02-14 2008-01-30 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 MAP kinase.
US7652039B2 (en) * 2002-05-17 2010-01-26 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
EP1405849A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-07 Corning Incorporated Halogenated styrene compounds and low-absorption-loss polymers obtainable therefrom
NL1026826C2 (nl) * 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
EP1670314A4 (en) * 2003-09-05 2009-02-25 Sequella Inc METHODS AND COMPOSITIONS INCLUDE DIAMINE AS A NEW THERAPEUTIC FOR TUBERCULOSIS
EP1683788B1 (en) * 2003-11-14 2012-03-21 Shanghai Genomics, Inc. Derivatives of pyridone and use thereof
AU2004293436B2 (en) * 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004303602C1 (en) 2003-12-23 2009-05-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2005085200A1 (ja) * 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン誘導体
JPWO2005105743A1 (ja) * 2004-04-28 2008-03-13 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP4853759B2 (ja) * 2004-05-27 2012-01-11 日本農薬株式会社 置換ピラジンカルボン酸アニリド誘導体又はその塩類、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
TWI355380B (en) 2004-05-27 2012-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Substituted pyrazinecarboxanilide derivatives or s
PT1778686E (pt) 2004-08-12 2008-12-26 Pfizer Derivados de triazolopiridinilsufanilo como inibidores da p38 map-cinase
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
MX2007004493A (es) * 2004-10-13 2007-05-08 Upjohn Co N-alquilpirimidinonas sustituidas.
US7713998B2 (en) 2004-11-10 2010-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof
AU2005308956A1 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Merck Serono Sa Novel 4-arylamino pyridone derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
ZA200704921B (en) 2004-12-21 2008-09-25 Serono Lab Sulfonyl amino cyclic derivatives and use thereof
CA2592154C (en) 2005-01-31 2014-03-18 Laboratoires Serono S.A. N-hydroxyamide derivatives and use thereof
KR20080023680A (ko) 2005-05-10 2008-03-14 인터뮨, 인크. 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체
WO2006136821A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8541461B2 (en) 2005-06-23 2013-09-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
TW200740755A (en) * 2005-07-13 2007-11-01 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation of N,O-disubstituted hydroxypyridones and their uses
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
CA2619770A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
JP2009507792A (ja) 2005-08-29 2009-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
EP1919906B1 (en) 2005-08-29 2011-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
JP5112317B2 (ja) * 2005-08-29 2013-01-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非受容体型チロシンキナーゼのｔｅｃファミリーの阻害剤として有用な３，５−二置換ピリド−２−オン
ZA200801923B (en) 2005-09-01 2009-09-30 Ares Trading Sa Treatment of optic neuritis
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
US7973060B2 (en) * 2005-10-13 2011-07-05 Crystalgenomics, Inc. Fab I inhibitor and process for preparing same
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US7618966B2 (en) 2006-04-24 2009-11-17 Allergan, Inc. Abnormal Cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
US7718830B2 (en) 2006-04-24 2010-05-18 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
EP2010165A2 (en) * 2006-04-24 2009-01-07 Allergan, Inc. Abnormal cannabidiols as agents for lowering intraocular pressure
PE20080150A1 (es) * 2006-06-02 2008-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de piridinona n-aril y n-heteroaril sustituidos como antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (mch)
PL2029572T3 (pl) * 2006-06-05 2011-05-31 Novartis Ag Związki organiczne
ES2426780T3 (es) * 2006-07-14 2013-10-25 Amgen Inc. Compuestos de piridona sustituidos con alquino y métodos de uso
CA2657183A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2008041090A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Pfizer Limited Malanin concentrating hormone receptor-1 antagonist pyridinones
TW200831485A (en) 2006-12-11 2008-08-01 Boehringer Ingelheim Int New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CN101611006A (zh) 2006-12-13 2009-12-23 辉瑞产品公司 3-(4-(2,4-二氟苄氧基)-3-溴-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2h)-基)-n,4-二甲基苯甲酰胺的制备方法
EP2518063B1 (en) * 2006-12-21 2017-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
JP2010515745A (ja) * 2007-01-10 2010-05-13 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ５−フロピリジノン置換インダゾール
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN101842355A (zh) 2007-06-20 2010-09-22 奥斯拜客斯制药有限公司 作为纤维化抑制剂的取代的n-芳基吡啶酮
TW200904440A (en) * 2007-07-17 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Method for modulating GPR119 G protein-coupled receptor and selected compounds
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
MX2010004718A (es) * 2007-11-01 2010-07-28 Acucela Inc Compuestos derivados de amina para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos.
RU2492170C9 (ru) 2007-11-14 2013-12-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
WO2009067166A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2009136965A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Sequella, Inc. Compositions and methods comprising capuramycin analogues
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102216276A (zh) 2008-09-11 2011-10-12 辉瑞大药厂 取代的杂芳基物
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2389374A1 (en) 2009-01-20 2011-11-30 Pfizer Inc. Substituted pyrazinone amides
JP5086480B2 (ja) 2009-03-11 2012-11-28 ファイザー・インク グルコキナーゼ活性化剤として使用されるベンゾフラニル誘導体
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
KR101522924B1 (ko) 2009-05-25 2015-05-26 센트럴 사우스 유니버시티 1-(치환된 페닐)-5-트리플루오로메틸-2-(1ｈ)피리돈 화합물 및 이것의 염의 제조방법 및 용도
US8377932B2 (en) 2009-05-25 2013-02-19 Central South University Preparation of 1-(substituted benzyl)-5-trifluoromethyl-2(1H)pyridone compounds and salts thereof and their applications
US20110021570A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
CN101973936B (zh) * 2010-09-28 2012-02-08 太原理工大学 一种吡啶酮衍生物的制备方法
WO2012062759A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
WO2012078674A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
DK2648516T3 (da) 2010-12-06 2019-01-02 Aclaris Therapeutics Inc Substituerede pyridinon-pyridinylforbindelser
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US8563558B2 (en) 2010-12-06 2013-10-22 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
PH12013501780A1 (en) * 2011-03-07 2019-07-03 Pfizer Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
US9018232B2 (en) 2011-03-08 2015-04-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted N-aryl pyridinones
HK1199693A1 (en) * 2011-08-29 2015-07-17 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
US9650395B2 (en) * 2011-08-29 2017-05-16 Ptc Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds and methods for use
WO2013057101A1 (de) 2011-10-17 2013-04-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer
WO2013078283A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Intermune, Inc. Methods of diagnosing and treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2013086208A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
EP2794597B1 (en) 2011-12-21 2017-11-15 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridinone and pyrimidinone derivatives as factor xia inhibitors
EP2802571A1 (en) * 2012-01-12 2014-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as mch receptor antagonists
AU2013225737B2 (en) * 2012-03-01 2018-03-01 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
CN103288719A (zh) * 2012-03-05 2013-09-11 苏州欧凯医药技术有限公司 非核甘艾滋病毒抑制物-吡啶酮类先导体的合成
JP5924984B2 (ja) * 2012-03-06 2016-05-25 国立大学法人東京農工大学 トリフルオロメチルピリジノン化合物およびその製造方法
CN103570630B (zh) 2012-07-18 2016-04-20 广东东阳光药业有限公司 氮杂环衍生物及其在药物中的应用
RU2698197C2 (ru) 2012-08-24 2019-08-23 Боард Оф Регентс, Зе Юниверсити Оф Тексас Систем Гетероциклические модуляторы активности hif для лечения заболеваний
US20140073634A1 (en) * 2012-08-24 2014-03-13 Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
BR112015012705B1 (pt) 2012-12-13 2022-04-19 Novartis Ag Derivados de piridona, seu uso, combinação e composição farmacêutica
KR102295748B1 (ko) * 2013-01-31 2021-09-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 피리돈 아미드
WO2014181213A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Pfizer Inc. Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
SI3003039T1 (sl) 2013-06-07 2021-08-31 Aclaris Therapeutics, Inc. Metil/fluoro-piridinil-metoksi substituirane spojine piridinon-piridinila in fluoro-pirimidinil-metoksi substituirane spojine piridinon-piridinila
CN105358544A (zh) 2013-07-09 2016-02-24 武田药品工业株式会社 杂环化合物
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
TWI703154B (zh) 2013-12-13 2020-09-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3110420T3 (da) 2014-02-25 2019-05-13 Board Of Regents Univ Of Texas System Salte af heterocykliske modulatorer af hif-aktivitet til behandling af sygdomme
JP6525437B2 (ja) 2014-04-02 2019-06-05 インターミューン， インコーポレイテッド 抗線維性ピリジノン
JP2017523197A (ja) * 2014-07-30 2017-08-17 エービーエーシー セラピューティクス，エス．エル． ２−ピリドン部分を含む選択的抗菌剤としてのアリールヒドラジド
EP3231803B1 (en) 2014-12-10 2020-07-01 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydroindolizinone derivative
PH12017502158B1 (en) * 2015-06-03 2022-04-27 Bristol Meyers Squibb Co 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one apj agonists for use in the treatment of cardiovascular disorders
CN105153027A (zh) * 2015-07-21 2015-12-16 东华大学 一种3-氰基-4-羟基-2-吡啶酮类化合物及其制备和应用
CN106466318B (zh) * 2015-08-21 2019-01-01 中南大学 1-杂环取代苄基吡啶酮类化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
UA124857C2 (uk) 2017-05-16 2021-12-01 Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед Дейтеровані піридонаміди і їх проліки як модулятори натрієвих каналів
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
EP3752152A1 (en) 2018-02-12 2020-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
KR20190099952A (ko) * 2018-02-20 2019-08-28 주식회사 종근당 포도막염의 예방 또는 치료를 위한 조성물
US12351556B2 (en) * 2019-10-04 2025-07-08 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Pyridin-2(1H)one derivatives, their preparation and their use for the treatment of pain
HUE069128T2 (hu) 2019-12-06 2025-02-28 Vertex Pharma Szubsztituált tetrahidrofurán vegyületek mint nátriumcsatornák modulátorai
GB201918413D0 (en) 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
EP4125891A4 (en) 2020-03-27 2024-08-21 Aclaris Therapeutics, Inc. PROCESS, COMPOSITIONS AND CRYSTALLINE FORMS OF SUBSTITUTED PYRIDINONE-PYRIDINYL COMPOUNDS
CN112552232B (zh) * 2020-12-16 2022-11-25 浙江工业大学 一种吡啶酮六位炔胺修饰衍生物及其制备方法与应用
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
WO2022212489A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Xinthera, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
AU2022284886A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
TW202317544A (zh) * 2021-07-09 2023-05-01 美商辛瑟拉股份有限公司 吡啶酮mk2抑制劑及其用途
WO2023134765A1 (zh) * 2022-01-14 2023-07-20 上海翰森生物医药科技有限公司 含五元环类衍生物、其制备方法和应用
WO2024022412A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种式(i)所示的三联吡啶二酮化合物晶型及其制备方法与应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE267045C (pl)
NL6816241A (pl) * 1967-12-01 1969-06-03
BE758759A (fr) * 1969-11-12 1971-05-10 Merck & Co Inc Pyridones anti-inflammatoires
US3644626A (en) * 1969-11-25 1972-02-22 Merck & Co Inc Novel pyridones in compositions and methods for treating inflammation pain and fever
NL7016899A (pl) * 1969-12-03 1971-06-07
DE3434921A1 (de) * 1984-09-22 1986-05-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Heterocyclische monoazoverbindungen
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US5164506A (en) * 1988-12-14 1992-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5032602A (en) * 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
US5308854A (en) * 1990-06-18 1994-05-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4141788A1 (de) * 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
JP3088016B2 (ja) 1993-03-29 2000-09-18 ゼネカ・リミテッド 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物
DE4314964A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-10 Bayer Ag Pyridinylmethyl-substiutierte Pyridine und Pyridone
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
US5744605A (en) * 1993-06-30 1998-04-28 University Of Pittsburgh Intermediates in the synthesis of (+) camptothecin and related compounds and synthesis thereof
DE4341453A1 (de) * 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
BR9610480A (pt) 1995-09-19 1999-03-16 Solomon Begelfor Margolin Inibição do fator alfa de necrose tumoral
AU720616B2 (en) 1996-02-22 2000-06-08 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
DE19619950A1 (de) * 1996-04-17 1997-10-23 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide
EE9800353A (et) 1996-04-23 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Pürasinoonidest trombiini inhibiitorid
JPH09315008A (ja) 1996-05-31 1997-12-09 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
AU4808997A (en) * 1996-09-30 1998-04-24 Brigham And Women's Hospital Methods and compounds for treatment of abnormal uterine bleeding
AU722429B2 (en) 1997-01-22 2000-08-03 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6274536B1 (en) 1997-03-21 2001-08-14 Syngenta Crop Protection, Inc. Pyrazole derivatives as herbicides
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CN1295570A (zh) 1998-04-08 2001-05-16 诺瓦提斯公司 N－吡啶酮基除草剂
DE19826671A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US6344323B1 (en) 1998-09-16 2002-02-05 Vitagenix, Inc. Compositions and methods for inhibiting cox-2 expression and treating cox-2 associated disorders by using cox-2 antisense oligonucleotides
CZ300570B6 (cs) 1998-10-27 2009-06-17 Abbott Laboratories Inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy
JP2000128878A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Teijin Ltd ベンゾフリル−α−ピリドン誘導体
WO2000038683A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
PL205322B1 (pl) * 1999-05-07 2010-04-30 Encysive Pharmaceuticals Inc Pochodne kwasu propionowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych kwasu propionowego
NZ525334A (en) 2000-11-17 2005-07-29 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
AP1822A (en) * 2002-02-14 2008-01-30 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 MAP kinase.
PL373339A1 (pl) 2002-04-19 2005-08-22 Smithkline Beecham Corporation Nowe związki
NL1026826C2 (nl) * 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
EP1987022A1 (en) * 2006-02-10 2008-11-05 Pfizer Products Inc. Pyridinone pyrazole urea and pyrimidinone pyrazole urea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20040707B1 (hr) 2012-12-31
IS7374A (is) 2004-07-26
BR0307631A (pt) 2004-12-21
JP4164031B2 (ja) 2008-10-08
JP5325380B2 (ja) 2013-10-23
ZA200406275B (en) 2005-12-28
NZ534395A (en) 2006-10-27
TNSN04156A1 (fr) 2007-03-12
CA2476012C (en) 2011-04-19
DK1490064T3 (da) 2010-01-04
PT1490064E (pt) 2009-12-28
AP2004003105A0 (en) 2004-09-30
ATE448784T1 (de) 2009-12-15
HRP20040707A2 (en) 2004-12-31
AP1822A (en) 2008-01-30
EA008008B1 (ru) 2007-02-27
KR100705519B1 (ko) 2007-04-10
DE60330126D1 (de) 2009-12-31
JP2005531501A (ja) 2005-10-20
MXPA04007470A (es) 2004-11-10
WO2003068230A1 (en) 2003-08-21
NO20043820L (no) 2004-11-09
HK1074992A1 (zh) 2005-12-02
EP1490064A1 (en) 2004-12-29
CO5640132A2 (es) 2006-05-31
EA200400953A1 (ru) 2005-06-30
US20070088033A1 (en) 2007-04-19
US7629363B2 (en) 2009-12-08
ES2334990T3 (es) 2010-03-18
JP2007023053A (ja) 2007-02-01
ECSP045229A (es) 2004-09-28
CA2476012A1 (en) 2003-08-21
IS2735B (is) 2011-05-15
CN1646125A (zh) 2005-07-27
HK1135382A1 (en) 2010-06-04
AU2003217433A1 (en) 2003-09-04
US20060211694A1 (en) 2006-09-21
US7067540B2 (en) 2006-06-27
GEP20063937B (en) 2006-10-10
OA12771A (en) 2006-07-04
PL371943A1 (pl) 2005-07-11
CN100486576C (zh) 2009-05-13
SI1490064T1 (sl) 2010-01-29
EP1490064B1 (en) 2009-11-18
KR20040084914A (ko) 2004-10-06
IL163162A (en) 2010-04-15
RS74904A (sr) 2007-02-05
MA27268A1 (fr) 2005-04-01
RS52392B (sr) 2013-02-28
NO327984B1 (no) 2009-11-02
CY1109680T1 (el) 2014-08-13
US20040058964A1 (en) 2004-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218749B1 (pl) Pochodna pirydynonu oraz jej zastosowanie do wytwarzania leku
US20050176775A1 (en) Substituted pyridinones
CN102791690B (zh) 作为抗癌药的二取代吡啶衍生物
ES2687497T3 (es) Derivados bicíclicos heterocíclicos como inhibidores de bromodominio
CA2521081C (en) Pyrimidin-4-one derivatives and their use as p38 kinase modulators
US20230103791A1 (en) 2,3-dihydroquinazolin compounds as nav1.8 inhibitors
NZ238624A (en) Pyridine derivatives, compositions, preparations and use thereof
JP2013047223A (ja) 医薬
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
AU2003217433B2 (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 MAP Kinase
KR100901931B1 (ko) Ｐ３８ ｍａｐ 키나제의 조절제로서의 치환된 피리디논
HK1074992B (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
HK1135382B (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
CN117412981A (zh) 氧化膦衍生物及其制备方法和应用
MXPA97005992A (en) Indol derivatives as receptor antagonists5