JP3088016B2 - 血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物 - Google Patents

血小板凝集抑制剤としての複素環式化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血小板凝集などの細胞接着を阻害する一群
の複素環式化合物、その調製法およびその化合物を含有
する医薬組成物に関する。
種々の疾病は、その進行中に細胞接着を起こす。例え
ば、血栓が形成されるときには血小板の凝集が伴い、そ
れが血栓治療中や治療後に血栓症（一過性虚血性発作や
不安定アンギナを伴う血栓状態や発作など）、心筋梗
塞、アテローム硬化、血栓塞栓症、再閉塞などの疾患を
引き起こすことがある。
血小板凝集には、血小板膜糖蛋白であるII b/III a
（GP II b/III a）が介在することが広く認識されてい
る。フィブリノーゲンなどの接着分子やフォンウィレブ
ランド因子（von Willebrand Factor）が、隣接する
血小板上のGP II b/III aサイトに結合し、これによっ
て凝集が起こると信じられている。GP II b/III aに結
合する接着分子として知られているものとして、これ以
外にフィブロネクチン、ビトロネクチンやトロンボスポ
ンジンがある。
血小板の凝集を抑制し、接着分子がGP II b/III aに
結合するのを抑制する化合物が知られている。一般に、
これらの化合物は接着分子の結合サイト上に存在する。
例えば、GP II b/III aに結合すると信じられているフ
イブリノーゲンの一部は、アミノ酸配列RGDである。こ
の配列は、テンプレート基によって酸根から分断されて
いるアルギニンを含む配列とみることができよう。
無秩序なスクリーニングの結果、驚くべきことに、４
−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イルやこれに関連
する原子団を含む複素環式化合物が、血小板凝集抑制作
用とフィブリノーゲンのGP II b/III aへの結合抑制作
用を有することが見いだされた。
欧州特許出願第0100158号には、２−［４−（３−ピ
リジルアミノメチル）フェノキシ］酢酸メチル（当該出
願の実施例２）などのある種の３−ピリジルアミノアル
キル誘導体が、トロンボキサンA2シンセターゼ阻害活性
を有し、抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、抗潰瘍剤、抗高
血圧剤および腫瘍細胞転移抑制剤として有用であること
が開示されている。
特願昭57−183738号（ケミカルアブストラクト98巻12
5889b）には、４−（４−ピリジニルアミノ）安息香酸
３−ジメチルアミノプロピルなどのある種のピリジン誘
導体が血栓崩壊活性を有することが開示されている。
欧州特許出願第0244115号には、４−［４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル］ベンズアミドなどのあ
る種のピペラジン誘導体が抗不整脈活性を有することが
開示されている。
米国特許第3,875,165号には、ある種のキノリン誘導
体が抗マラリア活性を有し、そのうちのあるものが血中
血小板凝集阻害活性を含む他の活性をも有することが開
示されている。開示されている化合物のひとつは、３−
［３−（７−塩化−４−キノリルアミノ）ベンズアミ
ド］−１−エチルピペリジン（当該特許の実施例18）で
ある。
フランス特許出願第2298330号には、２−（７−塩化
−４−キノリルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−３−ピペ
リジン）ベンズアミド（当該出願の実施例１）などのあ
る種のキノリン誘導体が抗炎症活性を有することが開示
されている。
国際特許出願WO92/22533号には、４−［（２′−カル
ボキシビフェニル−４−イル）メチル］アミノ−２−メ
チルキノリン（当該出願の実施例１）などのある種のキ
ノリン誘導体が、アンジオテンシンA2アンタゴニストと
して活性を有することが開示されている。
欧州特許出願第0320032号には、３−［３−［１−
（６−塩化−３−ピリダジニル）−４−ピペリジニル］
プロポキシ］安息香酸エチル（当該出願の実施例99）な
どのある種のピリダジン誘導体が抗ウイルス活性を有す
ることが開示されている。
欧州特許出願第0264883号には、２−［（２−エトキ
シカルボニルフェニル）エチル］−５−メチル−４−ピ
ペリジノピリジン（当該出願の実施例100）などのある
種のピリジン誘導体が抗潰瘍活性を有することが開示さ
れている。
欧州特許出願第0154969号には、５−［４−［４−
（２−ピリジル）−１−ピペラジニル］ブチリル］サリ
チルアミド（当該出願の化合物18）などのある種のピペ
ラジン誘導体が抗高血圧活性を有することが開示されて
いる。
本発明は、一面において、接着分子のGP II b/III a
への結合が介在する血小板凝集による疾病の治療用に、
一般式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−Ｌ−Ａ Ｉ （上式において、 ｎは０または１であり； M1はアミノであり； Ｑは塩基性窒素原子を含有する芳香族複素環であり； M2はイミノであり； Ｌはテンプレートであり；および Ａは酸根、またはそのエステルまたはアミド誘導体、
またはスルホンアミドである） で表される化合物、その薬学的に許容される塩およびそ
のプロドラッグを提供する。
理論に拘束される意図はないが、Ｑで表される芳香族
複素環上の塩基性窒素原子が、アルギニンの強い塩基性
グアニジン基の代わりとして機能すると考えられてい
る。M1で表されるアミノ基またはM2で表されるイミノ基
に存在し、Ｑに結合している窒素原子は、塩基として機
能するＱに存在する窒素原子の作用を増強すると考えら
れている。例えば、（M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-nが４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル基を表すとき、
ピペラジン−１−イル基に存在する窒素原子は、塩基と
して機能するピリジル基に存在する窒素原子の作用を以
下のように増強すると考えられる。
後に詳述するように、（M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-nは、
酸根またはスルホンアミド基および広範なテンプレート
基と結合すると、フィブリノーゲンのGP II b/III aへ
の結合をアンタゴナイズする能力を有することが見い出
されている。この酸のエステルおよびアミド誘導体も活
性があることが見い出されているが、酸よりは概して活
性が低い。この活性は、化合物固有の活性であるか、使
用した試験系において対応する酸へ加水分解することに
よるものであろう。（M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-nは、生理
学的利用能に好ましい影響を与えることも見い出されて
いる。式Ｉで表される化合物の一部は、経口投与した場
合に特に良好な活性を示すことが見い出されている。一
般に、エステルやアミドはもとの酸に比べて優れた経口
活性を有することが見い出されている。
式Ｉで表される化合物において、M1はアミノ基を表
し、これには−NR1R2が含まれる。ここにおいて、R1お
よびR2は各々独立に水素またはC1-4アルキルを表すか、
一緒になってC4-5アルキレンを表す。−NR1R2の例とし
て、ジメチルアミノやピロリジン−１−イルが挙げられ
る。
Ｑは、塩基性窒素原子を含む芳香族複素環を表す。例
えば、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピペラジ
ニル、キノリルまたはプリニルであり、これらはC1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲンおよび結合する２つ
の原子とともに環を形成するC3-4アルキレンの１以上で
置換されていてもよい。芳香族複素環の例として、２−
イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジル、２−ピラジ
ニル、２−キノリニル、４−キノリニル、６−プリニル
を挙げることができる。任意に存在する置換基の例とし
て、C1-4アルキルはメチル、C1-4アルコキシはメトキ
シ、ハロゲンは塩素および臭素、C3-4アルキレンはブチ
レンを挙げることができる。Ｑの例として、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、2,6−
ジメチル−４−ピリジル、４−ピリミジル、４−（5,6,
7,8−テトラヒドロ）キノリニル、４−キノリニルおよ
び２−メチル−４−キノリニルを挙げることができる。
好ましくは、Ｑがピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
キノリルまたはプリニルの場合、Ｑに存在する塩基性窒
素原子はM1（ｎが１の場合）またはM2（ｎが０の場合）
からみて４位に存在する。Ｑは好ましくは４−ピリジル
であって、上記定義の置換基によって置換されていても
よい。
M2はイミノ基であって、これには−NR3−および−NR4
−Ｄ−TR5−が含まれる。ここにおいて、R3は水素、C
1-4アルキルまたはＱに結合するC2-3アルキレン鎖であ
って、 （ｉ）ＴがＮであり;DがCH2CO;CH2SO2;カルボキシ、C
1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルコキシメチルまた
はＱに結合するC2-3アルキレン鎖で置換されていてもよ
いC2-3アルキレン；及びR4およびR5は一緒になってC2-3
アルキレンまたはCH2CO、または各々独立に水素またはC
1-4アルキル、またはR5は水素またはC1-4アルキルであ
りR4はＱに結合するC2-3アルキレンである；または、 （ii）ＴがCHであり;DがCH2CO、CH2CH2NH、カルボキシ
またはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよ
いC1-3アルキレン、またはC2-3アルキレンオキシであ
り;R4およびR5が一緒になってC1-3アルキレンである；
または、 （iii）R4および−Ｄ−TR5−が一緒になってC5-6アルケ
ニレンを形成する。−NR3−（R3は水素またはC1-4アル
キルである）の例として、NHおよびメチルイミノを挙げ
ることができる。Ｑ−M2（M2は−NR3−であり、R3はＱ
に結合するC2-3アルキレン鎖である）の例として、1,2,
3,4−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−１−イルおよ
びピロロ［3,2−ｃ］ピリジン−１−イルを挙げること
ができる。
−NR4−Ｄ−TR5−（ＴはＮである）の例として、５−
オキソイミダゾリジン−1,3−ジイル、２−オキソピペ
ラジン−1,4−ジイル、2,6−ジオキソピペラジン−1,4
−ジイル、1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアジン−2,5
−ジイル、ピペラジン−1,4−ジイル、２−カルボキシ
ピペラジン−1,4−ジイル、３−カルボキシピペラジン
−1,4−ジイル、２−メトキシカルボニルピペラジン−
1,4−ジイル、３−メトキシカルボニルピペラジン−1,4
−ジイル、２−メトキシメチルピペラジン−1,4−ジイ
ル、３−メトキシメチルピペラジン−1,4−ジイル、Ｎ
−２−（Ｎ′−メチル）アミノエチル（Ｎ−メチル）ア
ミノを挙げることができる。
Q.M2（ＴはＮであり、ＤはＱに結合するC2-3アルキレ
ン鎖によって置換されていてもよいC2-3アルキレンであ
る）の例として、1,2,3,4−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リジン−２−イル、ピロロ［3,2−ｃ］ピリジン−２−
イルエチルアミノを挙げることができる。
−NR4−Ｄ−TR5−（ＴはCHである）の例として、ピロ
リジン−3,1−ジイル、３−オキソ−ピロリジン−4,1−
ジイル、２−カルボキシピロリジン−4,1−ジイル、２
−メトキシカルボニルピロリジン−4,1−ジイル、２−
エトキシカルボニルピロリジン−4,1−ジイル、ピペリ
ジン−3,1−ジイル、ピペリジン−4,1−ジイル、ピペラ
ジン−2,4−ジイル、モルホリン−2,4−ジイルを挙げる
ことができる。
−NR4−Ｄ−TR5−（R4と−Ｄ−TR5−は一緒になってC
5-6アルケニレンである）の例として、1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン−4,1−ジイルを挙げることができる。
M2として特に好ましいものは、ピペラジン−1,4−ジ
イル、ピペリジン−4,1−ジイル、２−オキソ−ピペラ
ジン−1,4−ジイルである。
ｎは０であるのが好ましい。
以上より、（M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-nとして特に好ま
しいものは、４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル、４−（４−ピリジル）−２−オキソピペラジン−１
−イル、１−（４−ピリジル）ピペラジン−４−イルで
ある。
Ｌはテンプレート基であって、これにはC4-7アルキレ
ンと式X1−Ｙ−X2で表される基が含まれる。ここにおい
て、X1は単結合、またはC1-4アルキレン、C2-4アルケニ
レン、C2-4アルキニレン、C1-2アルキレンフェニレン、
フェニレンオキシ、フェニレンオキシメチレン、フェニ
レンカルボニル、フェニレンCONH、C1-3アルキレンカル
ボニル、ベンジルまたはｐ−ヒドロキシベンジルで置換
されているC1-2アルキレンカルボニル、メチリデンピロ
リジン−１−イルアセチル、C1-2アルキレンカルボニル
オキシ、C1-2アルキレンCONH、C1-2アルキレンCONHC1-2
アルキレンCO、C1-2アルキレンCONHC1-2アルキレンCON
H、ベンジルC1-2アルキレンCONH、C1-4アルキレンオキ
シ、C1-2アルキレンオキシC1-2アルキレン、C1-2アルキ
レンオキシC1-2アルキレンカルボニルおよびC1-3アルキ
レンCH（OH）から選択される結合基であり;M2が−NR4−
Ｄ−TR5−の場合、X1はカルボニル、カルボニルC1-3ア
ルキレン、CONH、C1-2アルキレンNHCO、またはCONHC1-3
アルキレンであり;TがCHの場合、X1はオキシ、オキシC
1-3アルキレン、オキシC1-2アルキレンカルボニルまた
はオキシC1-2アルキレンフェニレンであり;nが０の場
合、X1はX2とともに式： のいずれかである。
X1の例として、単結合、メチレン、エチレン、プロピ
レン、１−メチルエチレン、エテニレン、エチニレン、
メチレンフェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンオ
キシメチレン、フェニレンカルボニル、フェニレンCON
H,メチレンカルボニル、エチレンカルボニル、１−メチ
ルエチレンカルボニル、エチリジンカルボニル、２−プ
ロピリジンカルボニル、ベンジルメチレンカルボニル、
ｐ−ヒドロキシベンジルメチレンカルボニル、メチリデ
ンピロリジン−１−イルアセチル、メチレンカルボニル
オキシ、メチレンCONH,メチレンCONHメチレンCONH、ベ
ンジルメチレンCONH、メチレンオキシ、エチレンオキ
シ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ、メチレンオキ
シメチレン、メチレンオキシメチレンカルボニルまたは
メチレンCH（OH）であり、M2が−NR4−Ｄ−TR5−である
場合、X1はカルボニル、カルボニルメチレン、カルボニ
ルエチレン、CONH、メチレンNHCOまたはCONHメチレンで
あり;TがCHである場合、X1はオキソ、オキシメチレン、
メチレンNHCO、オキシメチレンカルボニルまたはオキシ
メチレンフェニレンを挙げることができる。
X1の好ましい例として、メチレンカルボニル、エチレ
ンカルボニル、エチリジンカルボニル、カルボニル、カ
ルボニルエチレン、メチレンオキシ、エチレンオキシを
挙げることができ、M2が−NR4−Ｄ−TR5−であってＴが
CHである場合、X1はオキシを挙げることができる。
Ｙは環状基であり、これは以下の式で表される原子団
が含まれる。
ここにおいて、ｍは０または１、ｐは１または２、ｑ
は０、１、２または３、Z1、Z1aおよびZ2は水素または
置換基（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキ
ル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキ
シ、C1-4アルキルチオ、C2-4アルケニルオキシ、ニト
ロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-4アルカノイルア
ミノ、シアノ、C1-4アルコキシカルボニル）であるかX2
−Ａがとりうるものの１つであり、Z3は水素またはヒド
ロキシであり、R7は水素、C1-4アルキルまたはフェニル
C1-4アルキルであり、R8はR7の定義と同じであり、Ｅは
Ｏ、ＳまたはNHであり;R11は水素、C1-4アルキル、フェ
ニルC1-4アルキルまたは式X2−Ａであり、ＹはCONR22、
NR22COおよび式： で表される基から選択されるアミド含有基であり、ここ
においてR22は水素、C1-4アルキルまたはフェニルC1-2
アルキルである。
式（ａ）の好ましい基は、X1およびX2が各々１位およ
び３位か、１位および４位に結合しているものである。
Z1はX2からみてオルト位（すなわち２位または６位）に
結合しているのが好ましい。このような基の例として、
1,3−フェニレン、５−メトキシカルボニル−1,3−フェ
ニレン、５−カルボキシメトキシ−1,3−フェニレン、
1,4−フェニレン、２−メトキシ−1,4−フェニレン、３
−メトキシ−1,4−フェニレン、2,6−ジ塩化−1,4−フ
ェニレン、2,6−ジ−ｔ−ブチル−1,4−フェニレン、２
−カルボキシメトキシ−1,4−フェニレン、２−メトキ
シカルボニルメトキシ−1,4−フェニレン、２−エトキ
シカルボニルメトキシ−1,4−フェニレン、３−メチル
−1,4−フェニレン、２−アリル−1,4−フェニレン、２
−プロピル−1,4−フェニレン、２−ニトロ−1,4−フェ
ニレン、２−メチル−1,4−フェニレン、３−メトキシ
カルボニルメトキシ−1,4−フェニレン、３−エトキシ
カルボニルメトキシ−1,4−フェニレン、３−カルボキ
シメトキシ−1,4−フェニレン、２−tert−ブチルオキ
シカルボニルメチルオキシ−1,4−フェニレンを挙げる
ことができる。
Z1、Z1aおよびZ2の例として、水素、ヒドロキシ、塩
素、フッ素、臭素、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブ
チル、アリル、メトキシ、メチルチオ、アリルオキシ、
ニトロ、シアノ、メトキシカルボニル、カルボキシメト
キシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニ
ルメトキシ、ｔ−ブチルオキシカルボニルを挙げること
ができる。
R7、R8、R11の例として、水素、メチル、ベンジルを
挙げることができる。
Ｙが式（ｃ）で表される基である場合、ｍは０であり
ｐは２であるのが好ましい。
好ましいＹは、1,2−,1,3−または1,4−フェニレン；
式（ｂ）のナフト−1,6−ジイル；式（ｃ）のピペリジ
ン−4,1−ジイル；式（ｄ）の４−キノロン−3,7−ジイ
ル；式（ｅ）のテトラロン−6,2−ジイル；式（ｆ）の
ベンゾフラン−2,5−ジイル；式（ｉ）の４−キノロン
−7,3−ジイル；式（ｋ）のシクロヘキサ−4,1−ジイ
ル；式（ｌ）のピペリジン−3,1−ジイル；式（ｍ）の
ピリジン−2,5−ジイルまたはピリジン−2,6−ジイル；
式（ｎ）のキノリン−6,2−ジイルまたはキノリン−6,4
−ジイル；式（ｏ）のナフト−1,4−ジイル、式（ｐ）
の２−ピリドン−4,1−ジイル；式（ｑ）の４−ピリド
ン−2,5−ジイル、式（ｒ）のピペリジン−1,4−ジイ
ル；式（ｓ）のシクロヘキサ−3,1−ジイル；式（ｔ）
のピペリジン−1,3−ジイル、CONH、NHCOまたは２−カ
ルボキシエチリジンカルボキシアミドである。
Ｙの例として、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、
５−メトキシカルボニル−1,3−フェニレン、1,4−フェ
ニレン、2,6−ジ塩化−1,4−フェニレン、２−メチル−
1,4−フェニレン、２−プロピル−1,4−フェニレン、２
−アリル−1,4−フェニレン、2,6−ジ−ｔ−ブチル−1,
4−フェニレン、２−メトキシ−1,4−フェニレン、３−
メトキシ−1,4−フェニレン、２−カルボキシメトキシ
−1,4−フェニレン、２−メトキシカルボニルメトキシ
−1,4−フェニレン、２−エトキシカルボニルメトキシ
−1,4−フェニレン、２−ｔ−ブトキシカルボニルメト
キシ−1,4−フェニレン、３−カルボキシメトキシ−1,4
−フェニレン、３−メトキシカルボニルメトキシ−1,4
−フェニレン、２−ニトロ−1,4−フェニレン、ナフト
−1,6−ジイル、ピペリジン−4,1−ジイル、３−カルボ
キシメトキシピペリジン−4,1−ジイル、１−エチル−
４−キノロン−3,7−ジイル、１−プロピル−４−キノ
ロン−3,7−ジイル，テトラロン−6,2−ジイル、ベンゾ
フラン−2,5−ジイル、１−ベンジル−４−キノロン−
7,3−ジイル、１−ヒドロキシシクロヘキサ−1,4−ジイ
ル、ピペリジン−3,1−ジイル、ピリジン−2,5−ジイ
ル、ピリジン−2,6−ジイル、キノリン−6,2−ジイル、
キノリン−6,4−ジイル、ナフト−1,4−ジイル、２−ピ
リドン−4,1−ジイル、１−ベンジル−４−ピリドン−
2,5−ジイル、ピペリジン−1,4−ジイル、シクロヘキサ
−3,1−ジイル、ピペリジン−1,3−ジイル、CONHまたは
２−カルボキシエチリデンカルボキシアミドを挙げるこ
とができる。
X2は単結合またはC1-4アルキレン、C2-4アルケニレ
ン、オキシC1-4アルキレン、オキシC5-6アルキレン、オ
キシC2-4アルケニレン、チオC1-3アルキレン、SO2C1-3
アルキレン、アミノC1-3アルキレン、SO2NHC1-3アルキ
レン、NR21COC1-2アルキレン、CONR21C1-2アルキレン
［ここにおいてR21は水素、C1-4アルキルまたはベンジ
ルである］から選択される結合基であり、ここにおいて
すべてのアルキレンはC2-4アルケニルで置換されていて
もよく、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ、カルボキ
シ、C1-4アルコキシカルボニル、フェニルC1-4アルコキ
シカルボニル、フェニルC1-2アルキルCONH、カルボキシ
C1-2アルキル、フェニルC1-2アルキル、フェニルスルホ
ニルC1-2アルキル、ピリジル、フェニル、アミノまたは
式NR12XR6で置換されていてもよく、ＸはSO2、COまたは
CO2であり;R12は水素またはC1-4アルキルであり、R6はC
1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-4アル
キル、ジC1-4アルキルアミノC1-4アルキル、モルホリノ
C1-4アルキル、ピペリジノC1-4アルキルまたはＮ−C1-4
アルキルピペリジノC1-4アルキルである。
X2の例として、単結合、メチレン、エチレン、エテニ
レン、オキシメチレン、２−オキシエチレン、３−オキ
シプロピレン、２−オキシプロパ−２−イレン、４−オ
キシブチレン、５−オキシペンチレン、チオメチレン、
アミノメチレン、カルボキシアミドメチレン、２−カル
ボキシアミドエチレン、２−フェニルエチリデン、オキ
シ（メトキシカルボニル）メチレン、１−（２−カルボ
キシエチル）エチレン、１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）エチレン；または、１−（ブチルスルホニルアミ
ノ）エチレン［CH2CH（NHSO2CH2CH2CH2CH3）］、１−
（メチルスルホニルアミノエチレン）、１−（ベンジル
スルホニルアミノ）エチレン、１−（ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）エチレン、２−（ブチルスルホニルアミ
ノ）エチレン、２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）
エチレン、３−オキシ（１−（ブチルスルホニルアミ
ノ）プロピレン）、２−カルボキシアミド（２−フェニ
ル）エチレンおよび２−カルボキシアミドプロピレンな
どの式CH2CH（NR12XR6）を挙げることができる。
C4-7アルキレンを表すＬの例として、ブチレン、ペン
チレン、ヘキシレンを挙げることができる。
Ａは酸根であって、カルボキシまたはそのエステルま
たはアミド、CONHSO2R9のアシルスルホンアミド（R9はC
1-4アルキルまたは置換または無置換のフェニル）、1H
−テトラゾール−５−イルまたはNHSO2R10のスルホンア
ミド（R10は、メチル、ブチルなどのC1-6アルキル、ト
リフルオロメチルなどのフルオロC1-6アルキルまたは、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびハロゲンのうちの
１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニル
（たとえばｐ−トリル）である。
Ａは、カルボキシ；メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどのC1-4アルコキシ
カルボニル；メタンスルホニルアミノ、ブチルスルホニ
ルアミノなどのC1-6アルキルスルホンアミド；またはｐ
−トリルスルホニルアミノであるのが好ましい。
したがって、Ｙ−X2−Ａで表される基の特に好ましい
ものは、２−（４−フェノキシ）酢酸および2,2′−
（４−フェニレン−1,2−ジオキシ）ジ酢酸である。
とくに興味ある化合物は、以下の一般式I a: （上式において、M2、X1、Z1、Z1aおよびX2は上記定義
の通りであり、A1は上記定義のカルボキシルまたはその
エステルであり、R13は水素、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシまたはハロゲンである）で表される化合物群であ
る。
とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式I b: （上式において、Ｔ、X1、Z1、Z1a、X2、R13およびA1は
上記定義の通りである）で表される化合物群である。
とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式I c: （上式において、Ｔ、X1、Ｙ、X2、R13およびA1は上記
定義の通りである）で表される化合物群である。
とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式I d: （上式において、Ｑ、M2、X1、Z1およびZ1aは上記定義
の通りである）で表される化合物群、そのエステルまた
はアミド誘導体、これらの薬学的に許容される塩および
プロドラッグである。
とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式I e: （上式において、X1、X2、R13およびA1は上記定義の通
りである）で表される化合物群である。
とくに興味ある別の化合物は、以下の一般式I f: （上式において、Ｔ、X1、Ｙ、X2、R13およびR10は上記
定義の通りである）で表される化合物群である。
R13の例として、メチル、メトキシ、塩素を挙げるこ
とができる。
特に好ましい化合物は、式I aで表される化合物であ
って、M2がピペラジン−1,4−ジイル、ピペリジン−4,1
−ジイルまたは２−オキソピペラジン−1,4−ジイルで
ある。
式I aで表される化合物の好ましいサブグループが２
つある。１つは、X1が単結合である一群である。このサ
ブグループでは、X2はオキシC2-4アルキレン、とくに上
記定義のようにアルキレン上が定義されていてもよいオ
キシプロピレンであるのが好ましい。他のサブグループ
は、X2がオキシメチレンである一群である、このサブグ
ループでは、X1はカチレンカルボニルであるのが好まし
い。
特に好ましい化合物は、実施例１、２、50、51、61、
62、240、241、243に記載される化合物である。
カルボキシ基のエステル誘導体の例として、C1-6アル
カノール（例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノール）、インダノー
ル、アダマントール、C1-6アルカノイルオキシC1-4アル
カノール（例えばピバロイルオキシメタノール）、グリ
コールアミド（Ｓ−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソール−４−イル）メチルアルコール、C1-4アルコキシ
カルボニルC1-4アルカノールなどのアルコールを用いて
形成したエステルを挙げることができる。式Ｉで表され
る化合物であって、Ｙが式（ａ）または（ｂ）であり、
Z1またはZ2がヒドロキシである化合物は分子内エステル
を形成しうることが理解されよう。このような分子内エ
ステルの例として、X1.Y.X2.Aが である化合物を挙げることができる。
カルボキシル基のアミド誘導体の例として、アンモニ
ア；またはC1-4アルキルアミン（例えばメチルアミ
ン）、ジC1-4アルキルアミン、C1-4アルコキシC1-4アル
キルアミン（例えばメトキシエチルアミン）、フェニル
C1-2アルキルアミン（例えばベンジルアミン）、アミノ
酸（例えばグリシン）などのアミンまたはそのエステル
に由来するアミドを挙げることができる。
式Ｉで表される化合物のプロドラッグの例として、代
謝的に不安定な基（換言すれば、インビボで開裂して式
Ｉの化合物を与える基）を有する化合物を挙げることが
できる。このような基には、代謝的に不安定なエステル
とアミド誘導体が含まれる。
式Ｉで表される化合物の中には、エナンチオマーであ
るものも含まれることが理解されるであろう。本発明に
は、血小板の凝集を抑制し、GP II b−III aへの接着分
子の結合を抑制する作用を有するすべてのエナンチオマ
ーが含まれることが理解されるであろう。ここでは、他
のエナンチオマーとの混合物（たとえばラセミ混合物）
として存在していても、他のエナンチオマーを実質的に
含有しないものとして存在していてもよい。
本明細書において使用するアルキル、アルキレン、ア
ルケニレン、アルキニレンという用語には、分枝状のも
のと非分枝状のものが含まれる。しかしながら、プロピ
ル、イソプロピル、プロピレンなどの特定の用語を用い
た場合は、分枝状か非分枝状かはその用語が示すところ
に従う。ジラジカル（例えば２−オキソ−ピペラジン−
1,4−ジイル）の場合は、上に示したようにＡが右にな
るように式Ｉを記載して左から右に向けて番号を付して
いる。したがって、例えば２−オキソ−ピペラジン−1,
4−ジイルは以下に示す構造を表す。
本明細書において、ジラジカルの命名中にある「ジイ
ル」の直前に記載される２つの数字の順序は、式Ｉで表
される化合物におけるジラジカルの配向を示している。
したがって、最初の数字はＡに最も近いジラジカルの位
置を示している。例えば、上記式（ｄ）で表されるジラ
ジカルは、本明細書においては４−オキソキノロン−3,
7−ジイルと命名され、式（ｉ）で表されるジラジカル
は４−オキソキノロン−7,3−ジイルと命名される。
薬学的に許容される塩には、とくに生理学的に許容さ
れるアニオンを与える、酸で形成した塩が含まれる。例
えば、ハロゲン化水素（塩化水素、臭化水素など）、硫
酸、リン酸などの鉱酸；およびトリフルオロ酢酸などの
有機酸を用いた塩を挙げることができる。この他の薬学
的に許容される塩として、アルカリ金属やアルカリ土類
金属塩（例えばナトリウム塩）、アンモニウム塩などの
無機塩基；および生理学的に許容されるカチオンを形成
する４級塩基や有機アミン（例えばメチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ピ
ペリジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、エタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグル
カミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベン
ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）を用いて形
成した塩を挙げることができる。
式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩お
よびプロドラッグの多くは新規であり、本発明の一面と
して提供される。
本発明の他の面から、一般式Ｉで表される化合物、そ
の代謝的に不安定なエステルまたはアミドまたはこれら
の薬学的に許容される塩の調製法が提供される。その調
製法は以下の工程を含む。
（Ａ）ｎが０であり、M2がNR3または−NR4−Ｄ−NR5−
である式Ｉの化合物を製造する場合は、式： Q.M2.H II またはその酸付加塩を、式： U1.L.A III （上式において、U1は脱離原子または脱離基である）の
化合物と反応させる。
U1の例として、塩素や臭素などのハロゲン、メタンス
ルホニルオキシやｐ−トルエンスルホニルオキシなどの
ヒドロカルビルスルホニルオキシを挙げることができ
る。U1が結合しているＬにカルボニルが存在する場合、
U1はヒドロキシかその活性誘導体であってもよい。ヒド
ロキシの活性誘導体の例として、式IIIの化合物（U1は
ヒドロキシ）をペプチドカップリング剤と反応させて形
成した原子団やアセチルオキシなどのアシルオキシを挙
げることができる。ペプチドカップリング剤の例とし
て、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）など
のカルボジイミドを１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ヒドレート（HOBT）と組み合わせたものを挙げることが
できる。
酸付加塩の例としては、塩酸塩を挙げることができ
る。
反応は、−10〜120℃、好ましくは10〜100℃で行うの
が便利である。適当な溶媒として、テトラヒドロフラン
などのエーテル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、
アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素、エタノールやイソプロパノールなど
のアルコールを例示することができる。
式IIの化合物の酸付加塩を出発物質として用いる場合
や、式IIの化合物の反応性が比較的低い場合などの特定
の場合には、反応を塩基の存在下で有利に進行させても
よい。適当な塩基として、トリエチルアミンなどの３級
アミン；およびナトリウムやカリウムのヒドロキシド、
炭酸塩、炭酸水素塩などのアルカリ金属ヒドロキシド、
炭酸塩、炭酸水素塩を例示することができる。式IIの化
合物の活性が比較的低い場合は、水素化アルカリ金属
（例えば水素化カリウム）を用いて簡便に行うこともで
きる。
（Ｂ）Ａがカルボキシである式Ｉの化合物を製造する場
合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−Ｌ−COOR20 IV （上式において、R20はカルボキシル保護基である）の
エステルを分解する。
R20は、分子内の他の箇所に悪影響を及ぼさずに除去
することができるカルボキシル保護基であって、通常用
いられるものとすることができる。カルボキシル保護基
の例として、C1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、ｔ−ブチル）、フェニル、ベンジル（これら
のフェニル部分はハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコ
キシ、ニトロのうちの１または２つを有していてもよ
い）を挙げることができる。
分解反応は、通常用いられている１以上の試薬を用い
て、カルボキシルエステルをカルボン酸に変換するため
に当業界に既知の条件下にて行うことができる。例え
ば、分解反応は、塩基触媒の加水分解により簡便に行う
ことができる。例えば、リチウム、カリウム、ナトリウ
ムのヒドロキシドなどのアルカリ金属ヒドロキシドか、
トリエチルアミンなどのアミンを用いて、水の存在下で
行うことができる。塩基触媒の加水分解は、メタノール
やエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフランや
ジオキサンなどのエーテルといった溶媒の存在下で簡便
に行うことができる。あるいは、分解反応は、酸触媒の
加水分解で行うこともできる。例えば、水性酢酸やトリ
フルオロ酢酸を用いて行うことができる。温度は−10〜
100℃、例えば10〜50℃で簡便に行うことができる。ア
ルコール部分がｔ−ブチルである場合は、例えば80〜15
0℃に加熱することによって簡単に除去しうる。このと
きジフェニルエーテルやジフェニルスルホンなどの適当
な希釈剤を存在させてもさせなくてもよい。ベンジル
は、触媒による水素化によって簡単に除去しうる。例え
ば、−10〜100℃にてメタノールやエタノールなどのア
ルコール溶媒を用いて、パラジウム／炭素の存在下で水
素化を行うことができる。
（Ｃ）ＬがX1.Y.X2であって、Ｙが式（ｃ）の基である
式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1.U2 Ｖ （上式において、U2は脱離原子または脱離基である）の
化合物またはその酸付加塩を、式： H.Y.X2.A VI （上式において、X2およびＡは上記定義のとおりであ
り、Ｙは上記定義の式（ｃ）の基である）またはその酸
付加塩と反応させる。
U2の例として、塩素や臭素などのハロゲン、メタンス
ルホニルオキシやｐ−トルエンスルホニルオキシなどの
ヒドロカルビルスルホニルオキシを挙げることができ
る。U2が結合しているＬにカルボニルが存在する場合、
U2はヒドロキシかその活性誘導体であってもよい。ヒド
ロキシの活性誘導体の例として、式Ｖの化合物（U2はヒ
ドロキシ）をペプチドカップリング剤と反応させて形成
した原子団やアセチルオキシなどのアシルオキシを挙げ
ることができる。ペプチドカップリング剤の例として、
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）などのカ
ルボジイミドを１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒド
レート（HOBT）と組み合わせたものを挙げることができ
る。
酸付加塩の例としては、塩酸塩を挙げることができ
る。
反応は、−10〜120℃、好ましくは10〜100℃で行うの
が便利である。適当な溶媒として、テトラヒドロフラン
などのエーテル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、
アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素、エタノールなどのアルコールを例示
することができる。
式Ｖの化合物の酸付加塩を出発物質として用いる場合
には、反応を塩基の存在下で有利に進行させてもよい。
適当な塩基として、トリエチルアミンなどの３級アミ
ン；およびナトリウムやカリウムのヒドロキシド、炭酸
塩、炭酸水素塩などのアルカリ金属ヒドロキシド、炭酸
塩、炭酸水素塩を例示することができる。
（Ｄ）ｎが０である式Ｉの化合物を製造する場合は、
式： Ｑ−U3 VII （上式において、U3は脱離原子または脱離基である）
を、式： HM2.L.A VIII （上式において、ＬおよびＡは上記定義のとおりであ
る）の化合物またはその酸付加塩と反応させる。
U3の例として、塩素や臭素などのハロゲンやシアノを
挙げることができる。
酸付加塩の例としては、塩酸塩を挙げることができ
る。
反応は、−10〜120℃、好ましくは10〜100℃で行うの
が便利である。適当な溶媒として、テトラヒドロフラン
やジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミドな
どのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチ
レンなどのハロゲン化炭化水素、エタノールやイソプロ
パノールなどのアルコールを例示することができる。
式VIIIの化合物の酸付加塩を出発物質として用いる場
合には、反応を塩基の存在下で有利に進行させてもよ
い。適当な塩基として、トリエチルアミンなどの３級ア
ミン；およびナトリウムやカリウムのヒドロキシド、炭
酸塩、炭酸水素塩などのアルアリ金属ヒドロキシド、炭
酸塩、炭酸水素塩を例示することができる。
（Ｅ）ＬがX1.Y.X2であり、X1がCONHを含む式Ｉの化合
物を製造する場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1a IX （上式において、X1aはカルボン酸残基である）の適当
なカルボン酸またはその反応性誘導体を、式： X1b.Y.X2.A Ｘ （上式において、X1bはアミン残基である）の適当なア
ミンと反応させる。
X1aとして、C1-2アルキレンCOOH、ベンジルC1-2アル
キレンCOOHおよびCOOHを例示することができる。X1bと
して、H2N、H2NC1-3アルキレンを例示することができ
る。
式IXの化合物の反応性誘導体として、塩化物や臭化物
などのハロゲン化物や、カルボン酸残基をペプチドカッ
プリング剤と反応させて形成した基を例示することがで
きる。ペプチドカップリング剤としては、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールヒドレート（HOBT）と組み合わせ
て用いるのが好ましい1,3−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどのカルボジイミドを挙げることができる。
反応は、０〜100℃で行うのが簡便である。適当な溶
媒として、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジ
メチルホルムアミドなどのアミド、トリエチルアミンな
どの３級アミンを挙げることができる。
（Ｆ）ＬがX1.Y.X2であり、X1がC2-4アルキレンである
式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1c XI （上式において、X1cは適当なアルデヒド含有基であ
る）を、式： X1d.Y.X2.A XII （上式において、X1dはトリフェニルホスホニルメチレ
ンなどのトリアリールホスホニルアルキレンである）の
適当なウィッティヒ試薬と反応させる。
反応は、−20〜50℃、好ましくは０〜25℃で行うのが
簡便である。便利な溶媒として、テトラヒドロフランな
どのエーテル、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ
ド、トルエンなどの芳香族炭化水素を例示することがで
きる。
（Ｇ）ＬがX1.Y.X2であり、X1がオキシ（エーテル）結
合を含む式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1e XIII の適当な化合物を、式： X1f.Y.X2.A XIV （X1eとX1fの１つはアルコール残基であり、他の１つは
アルコール残基か脱離原子または脱離基を含む基であ
る）の適当な化合物と反応させる。
X1eおよびX1fがともにアルコール残基を表す場合、反
応はジエチルアゾジカルボキシル化トリフェニルホスフ
ィンなどの脱水素化剤の存在下で簡便に行うことができ
る。反応用の適当な溶媒として、テトラヒドロフランな
どのエーテル、ジメチルホルムアミドなどのアミドを例
示することができる。反応温度は０〜50℃にすると簡便
に進行する。
（Ｈ）X2がCH2CH（NHXR6）である式Ｉの化合物を製造す
る場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1−Ｙ−X2aA XV （X2aはCH2CH（NH2）である）の化合物またはその酸付
加塩を、式： R6.X.U4 XVI （上式において、U4は脱離原子または脱離基である）の
化合物と反応させる。
U4の例として、塩素や臭素などのハロゲンやシアノを
挙げることができる。
酸付加塩の例としては、塩酸塩を挙げることができ
る。
反応は、−10〜120℃、好ましくは10〜100℃で行うの
が便利である。適当な溶媒として、テトラヒドロフラン
などのエーテル、ジメチルホルムアミドなどのアミド、
アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンなどのハ
ロゲン化炭化水素、エタノールなどのアルコールを例示
することができる。反応は、トリエチルアミンといった
３級アミンなどの塩基の存在下で簡便に行うことができ
る。
（Ｉ）ＬがX1.Y.X2であり、X2がオキシアルキレンまた
はオキシアルケニレンである式Ｉの化合物を製造する場
合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1−Ｙ−X2c XVIII （上式において、X2cはヒドロキシである）の化合物ま
たはその反応性誘導体（ハロゲン化物など）を、式： X2d−Ａ XIX （上式において、X2dはヒドロキシアルキレンまたはヒ
ドロキシアルケニレンである）の適当な化合物またはそ
の反応性誘導体（臭化物などのハロゲン化物など）と反
応させる。
反応は、水素化アルカリ金属（例えば水素化ナトリウ
ム）などの強塩基の存在下で簡便に行う。適当な溶媒と
して、ジメチルホルムアミドなどのアミドを挙げること
ができる。反応は、０〜100℃で簡便に行う。
（Ｊ）ＬがX1.Y.X2であり、X2がCONHアルキレンである
式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1−Ｙ−X2e XX （上式において、X2eはカルボキシである）の化合物ま
たはその反応性誘導体（塩化アシルなどのハロゲン化ア
シルか無水物）を、式： X2f−Ａ XXI （上式において、X2fはアミノアルキレンである）の適
当な化合物またはその酸付加塩（塩酸塩）と反応させ
る。
適当な溶媒として、トリエチルアミンなどの３級アミ
ン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジメチル
ホルムアミドなどのアミドを例示することができる。反
応は０〜100℃において簡便に進行する。
（Ｋ）ＬがX1.Y.X2であり、X1がCONHまたはCONHアルキ
レンである式Ｉの化合物を製造する場合は、式IIの化合
物を、式： OCN−X1g−Ｙ−X2−Ａ XXII （上式において、X1gは単結合またはアルキレンであ
る）の化合物と反応させる。
反応は、０〜100℃にて簡便に進行する。適当な溶媒
として塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素を例示す
ることができる。
（Ｌ）ＬがX1−Ｙ−X2であり、ＡがNHSO2R10である式Ｉ
の化合物を製造する場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1−Ｙ−X2−NH2 XXIV の化合物を、式： R10SO2U5 XXV （上式において、U5はハロゲン原子（塩素）などの脱離
原子または脱離基である）の化合物と反応させる。
反応は、−10〜40℃でトリエチルアミンなどの３級ア
ミンといった塩基の存在下で簡便に進行する。適当な溶
媒として、ジメチルホルムアミドなどのアミド、塩化メ
チレンなどのハロゲン化炭化水素を例示することができ
る。
（Ｍ）ＬがX1−Ｙ−X2であり、X1がC1-2アルキレンカル
ボニルオキシである式Ｉの化合物を製造する場合は、
式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1k XXVI （上式において、X1kはC1-2アルキレンカルボキシであ
る）の化合物またはその反応性誘導体を、式： HO−Ｙ−X2−Ａ XXVII 化合物と反応させる。
反応は、０〜100℃で簡便に進行し、適当な溶媒とし
て塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素を例示するこ
とができる。
（Ｎ）ＬがX1.Y.X2であり、X1がC1-3アルキレンカルボ
ニルであり、Ｙが式（ａ）のフェニレンである式Ｉの化
合物を製造する場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X11 XXIX （上式において、X11はC1-3アルキレンカルボニルであ
る）の化合物またはその反応性誘導体を、式VIの化合物
とルイス酸の存在下で反応させる。
適当なルイス酸として、三塩化アルミニウムを例示す
ることができる。式XXVIIIの化合物の反応性誘導体とし
て、塩化物などのハロゲン化物を例示することができ
る。
反応は、−10〜50℃において簡便に進行する。適当な
溶媒として、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素を
例示することができる。
（Ｏ）ＬがX1.Y.X2であり、X2がNR21COC1-2アルキレン
である式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1−Ｙ−NHR21 XXX の化合物を、式： X2h−Ａ XXXI （上式において、X2hはC1-2アルキルである）の化合物
またはその反応性誘導体と反応させる。
式XXXの化合物の反応性誘導体として、塩化物などの
ハロゲン化物と無水物を例示することができる。
反応は０〜100℃で簡便に進行する。適当な溶媒とし
て、ジメチルホルムアミドなどのアミドを例示すること
ができる。
式Ｉで表される化合物は、通常法により、式Ｉで表さ
れる他の化合物に変換してもよい。例えば、ＬがX1.Y.X
2.Aであり、X1がC2-4アルキレンである式Ｉの化合物
を、X1がC2-4アルキレンである対応する式Ｉの化合物を
水素化することによって調製することができる。この水
素化は、例えば、パラジウム／木炭の存在下で、アルコ
ール（例えばエタノール）などの適当な溶媒中で行うこ
とができる。ＬがX1.Y.X2.Aであり、X1がC1-3アルキレ
ンCH（OH）である式Ｉの化合物は、X1がC1-3アルキレン
カルボニルである対応する式Ｉの化合物を還元すること
によって調製することができる。この還元は、例えば、
水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素アルカリ金
属を用いて行うことができる。
前記工程で用いる中間体は公知であるか、あるいは既
知化合物の既知調製法に類する方法を用いて調製するこ
とができる。
式IVの化合物は、適切に保護した出発物質から本明細
書の工程（Ａ）および（Ｃ）〜（Ｈ）に類する方法を用
いて調製することができる。式IVの化合物の一部は、本
発明の化合物であることが理解されるであろう。
ｎが０であり、M2が２−オキソピペラジン−1,4−ジ
イルである式IIで表される化合物は、ピペラジノンを式
VIIで表される化合物と反応させることによって調製す
ることができる。
式XVで表される化合物は、対応する式： （M1）ｎ−Ｑ−（M2）1-n−X1−Ｙ−X2b.A XVII （上式において、X2bはCH2CH（NHR11）であり、R11はア
ミン保護基である）の化合物を脱保護することによって
調製することができる。
アミン保護基として、ベンジルオキシカルボニルなど
のオキシカルボニルを挙げることができる。ベンジルオ
キシカルボニルは、例えばパラジウム／木炭などの触媒
存在下で脱水素すれば容易に除去しうる。
式XVIIで表される化合物は、適切な出発物質を用いて
式Ｉで表される化合物調製法に類する方法によって調製
することができる。例えば、X1がメチレンオキシであ
り、Ｙがフェニレンである式XVIIの化合物は、式VIIIで
表される化合物とチロシンを適当にＮ−保護した誘導体
を出発物質として用いて工程（Ｇ）に類する方法を行う
ことによって調製することができる。
式XVIIIで表される化合物は、式VIIで表される化合物
を、式： Ｈ−X1−Ｙ−X2g XVIII （上式において、X2gはヒドロキシまたはその保護誘導
体（例えばメトキシ）である）で表される化合物と反応
させ、必要であれば保護基を除去し（例えば臭化水素で
処理する）、必要であればヒドロキシ基を既知の方法に
よってその反応性誘導体に変換することによって調製す
ることができる。
M2が２−オキソピペラジン−1,4−ジイルである式II
や式VIIIの化合物、式XVや式XVIIで表される化合物など
の中間体の多くは新規であり、本発明のさらに別の側面
を形成する。
式Ｉの化合物は、本分野で周知の方法によって、薬学
的に許容される塩および／またはその代謝的に不安定な
エステルまたはアミドに変換してもよい。例えば、薬学
的に許容される塩は、式Ｉの化合物を生理学的に許容さ
れるアニオンを提供しうる酸または生理学的に許容され
るカチオンを提供しうる塩基と反応させることによって
形成することができる。薬学的に許容される代謝的不安
定なエステルまたはアミドは、それぞれ式Ｉの化合物を
通常法を用いてエステル化するか、酸またはその反応性
誘導体を適切なアミンと反応させることによって調製す
ることができる。
式Ｉで表される化合物の血小板凝結阻害作用は、ボー
ン（Born）のNature、194巻、927−929頁（1962年）の
記載に基づく標準試験（ａ）によって示すことができ
る。この試験には、 （ｉ）用量応答曲線を作成するためにアデノシン二リン
酸を添加してクエン酸塩添加ヒト血小板リッチの血漿を
凝集すること、 （ii）試験化合物の量を増やしつつ（通常は10-5Mから1
0-10M）ADP刺激血小板凝集の用量応答曲線を作成するこ
と、および （iii）試験化合物の存在する場合と存在しない場合でA
DP凝集の50％応答値を計算し、数種の濃度で平均をとる
ことによって、試験化合物の血小板凝集阻害作用を示す
pA2値を算出することが含まれる。
ラット、ウサギ、モルモット、マウス、イヌなどの実
験動物に試験化合物を投与した後に、試験化合物の半ビ
ボにおけるヒト血液の血小板凝集作用を評価するために
試験（ａ）を変更してもよい。例えば、４匹のオス堅牢
Alderley Park Wistarラットの一群に試験化合物また
は適当な賦形剤を経口投与し、適当な時間経過後（投与
から１、３、５、８時間後）に動物をフルオサンで麻酔
し、心臓穿刺し採血した。3.2％クエン酸塩中に血液を
集め（全血９部に１部）、血小板含量の少ない血漿（pp
p）を遠心分離（4500xgを10分）によって得た。
3.2％クエン酸三ナトリウムに血液を集め（全血９部
に１部）、遠心分離（200xgで10分）して血小板リッチ
の血漿（prp）を得た。
ラットpppとヒトprpを各々等量（125μｌ）混合し、A
DPを添加した。全体を、バイデータ（BioData）中でイ
ンキュベート（37℃）して撹拌（90rpm）した。ADPで凝
集が誘導され、試験化合物または賦形剤を投与した動物
を用いてヒトprp/ラットppp混合物のアゴニストEC50値
を算出した。各時間における平均濃度比（アゴニスト投
与動物を用いて得られるヒトprp/ラットppp混合物で50
％凝集応答に必要なADP濃度を、賦形剤投与動物を用い
て得られるヒトprp/ラットppp混合物で50％凝集応答に
必要なADP濃度で割った値）を算出した。
式Ｉで表される化合物によるGP II b−III aに対する
フィブリノーゲンの結合抑制作用は以下の標準試験
（ｂ）を用いて示すことができる。この試験には、以下
の事項が含まれる。
（ｉ）ヒト血小板溶解産物の調製 酸／クエン酸塩／デキストロース（ACD:クエン酸三ナ
トリウム85mM、クエン酸70mM、ｄ−グルコース110mM）
１部を血液６部に添加して抗凝集化した全血を遠心分離
（1000rpm、15分）することによって、血小板リッチの
血漿（PRP）を得た。プロスタサイクリン（PGI2、１μ
Ｍ）をPRPに添加して、遠心分離（2400rpm、15分）して
得られたペレットをウシ血清アルブミン3.5g/、PGI22
0mM、ヒルジン0.5U/mlを含有する改質タイロード溶液
（NaCl130mM、KCl26mM、NaHCO312mM、NaH2PO40.5mM、Mg
Cl21mM、CaCl220mM、グルコース12mM、HEPES5mM）中に
再懸濁した。血小板懸濁液を遠心分離（2400rpm、15
分）して、得られたペレットを500μｌの溶解緩衝液
（オクチルグルコシド50mM、HEPES10mM、NaCl150mM、Ca
Cl21mM、MgCl21mM、PMSF1mM、NEM10mM、ロイペプチン0.
1mM）中に再懸濁した。４℃で15分撹拌して、24000rpm
で15分間遠心分離した。上澄液を４℃で保存し、ペレッ
トを500μｌの溶解緩衝液中に再懸濁させた。遠心分離
をさらに３回繰り返して、保存した上澄液を−70℃で保
存した。
（ii）レセプター精製 2mlペプチド（KYGRADES）連結CNBr活性化セファロー
スアフィニティーカラムを用いて、糖蛋白II b/III aを
ヒト血小板溶解産物から分離した。1.5ml血小板溶解産
物をカラム上におき、４℃で一晩静置した。緩衝液（30
ml、オクチルグルコシド25mM、HEPES10mM、NaCl150mM、
CaCl21mM、MgCl21mM、PMSF1mM、NEM10mM、ロイペプチン
0.1mM）をカラムに通して、2ml画分をすべて収集した。
HHLGGAKQAGDV（2mg/ml、pH7.5）を含有する緩衝液12ml
でGP II b/III aを溶出させ、カラムを緩衝液4mlを用い
て洗浄した。残存しているGP II b/III aをGRGDSPG（1m
g/ml、pH7.5）を含有する緩衝液12mlを用いて溶出し
た。最後にカラムを緩衝液20mlで洗浄した。このカラム
は、上記調製に３回まで用いることができる。GP II b/
III aを含有する画分はゲル電気泳動法および免疫ブロ
ット法によって同定し、−70℃で保存した。
（iii）GP II b/III aエリザ（ELISA） コーティング緩衝液（トリス−HCl20mM、NaCl150mM、
CaCl21mM、pH7.4）で希釈した精製ヒト血小板フィブリ
ノーゲンレセプター（GP II b/III a）100μｌを用い
て、血漿（96well microtitre plates）をコーティング
し、一晩４℃で放置した。この血漿を洗浄緩衝液（トリ
ス−HCl50mM、NaCl100mM、CaCl22mM、pH7.4）で洗浄
し、２％BSA200μｌを添加して（２時間、30℃）、非特
異的結合をブロックした。血漿を洗浄して、賦形剤また
は試験化合物のいずれかを含有するビオチン化フィブリ
ノーゲン（10nm）100μｌを用いてインキュベートした
（２時間、30℃）。この血漿を洗浄して、ストレプタビ
ジン（streptavidin）を用いてインキュベートし（５μ
g/ml、１時間、周囲温度）、その後再度洗浄してビオチ
ン化ホースラディッシュペルオキシダーゼ100μｌを添
加した（0.1μg/ml、１時間、周囲温度）。その後、血
漿を洗浄して、等容量のペルオキシダーゼ基質（3,5,テ
トラメチルベンジジン0.4g/）とH2O2（0.02％）を混
合して直ちに各ウエルに150μｌを添加した。10−15分
で発色し、650nMの光学濃度を読み取った。
略号 PMSF＝フェニルメチルスルホニルフルオリド HEPES＝（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−
Ｎ−［２−エタンスルホン酸］ NEM＝Ｎ−エチルマレイミド ビオチン化フィブリノーゲンの結合を50％阻害するの
に必要な化合物濃度を計算し、pIC50（−log（IC50））
として表示した。
概して、この試験で活性を示した試験化合物は、pIC
50が約4.0より大きかった。
本明細書中上記試験において例示した式Ｉで表される
各化合物の作用を、以下の表に示した。値に幅があるも
のは、その化合物を複数回試験したものである。ダッシ
ュ（−）はその化合物を試験していないことを意味す
る。
概して、Ａがカルボキシである式Ｉで表される化合物
は、試験（ａ）および（ｂ）において、Ａがエステルで
ある化合物よりも高い活性を示すことが判明した。しか
しながら、経口投与による活性評価に変更したときは、
Ａがエステルである化合物は試験（ａ）においてＡがカ
ルボキシである化合物よりも高い活性を示すことがわか
った。例えば、後述の実施例１の化合物は試験（ａ）の
pA2値が6.5−6.8であり、試験（ｂ）のpIC50が5.8−6.4
であるのに対して、実施例２の化合物は試験（ａ）のpA
2が7.1−7.3であって、試験（ｂ）のpIC50が7.6であっ
た。しかし、実施例１の化合物は5mg/kgでイヌに経口投
与した場合に最大12時間活性であることが判明してい
る。理論に拘束される意図はないが、式Ｉで表される化
合物のうちＡがエステルのものは、式Ｉで表される化合
物のうちＡがカルボキシであるもののプロドラッグとし
て機能するものと考えられる。
上述のように、式Ｉの化合物は、細胞接着（特に血小
板凝集）が含まれる疾患の治療または予防に使用しう
る。そのような疾患として、血栓治療中や治療後に起こ
る血栓症（一過性虚血性発作や不安定アンギナを伴う血
栓状態や発作など）、心筋梗塞、アテローム硬化、血栓
塞栓症、再閉塞などを例示することができる。また、こ
れらの化合物は経皮管腔至冠状血管形成（PTCA）または
冠状動脈バイパス移植後の再閉塞や再狭窄を予防するの
にも有用である。これらの化合物は、接着分子のGP II
b/III aへの結合が介在する他の疾患の治療にも有用で
あることが理解されるであろう。
他の側面によれば、本発明は、上記治療が必要とされ
る温血動物の血小板凝結を阻害する方法を提供する。こ
の方法は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許
容される塩またはプロドラッグの効果量を投与すること
を含む。
さらに他の側面によれば、本発明は、上記治療が必要
とされる温血動物においてフィブリノーゲンがGP II b/
III aへ結合するのを阻害する方法を提供する。この方
法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩ま
たはプロドラッグの効果量を投与することを含む。
さらに他の側面によれば、本発明は、式Ｉで表される
化合物またはの薬学的に許容される塩またはプロドラッ
グを、血小板凝集を含む疾患の予防または治療用薬剤の
製造に使用することを提供する。
さらに他の側面によれば、本発明は、式Ｉで表される
化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラ
ッグを、フィブリノーゲンのGP II b/III aへの結合を
含む疾患の予防または治療用薬剤の製造に使用すること
を提供する。
概して、式Ｉで表される化合物はこの目的のために経
口、直腸、局所、動物、静脈、筋肉、吸入により投与さ
れるであろう。投与量は、投与経路、患者の年齢や性
別、治療すべき疾患の重さに応じて、0.01−50mg/kg体
重の範囲内で投与されるであろう。
式Ｉの化合物は、概して式Ｉの化合物または上記定義
の薬学的に許容される塩とともに薬学的に許容される希
釈剤または担体を含有する医薬組成物として用いられる
であろう。このような組成物は本発明のさらに別の特徴
として提供され、さまざまな投与形態にすることができ
る。例えば、経口用の錠剤、カプセル、溶液または懸濁
液；局所用のクリーム、軟膏、経皮パッチ；直腸用の座
剤；静脈またな動脈注射用の無菌溶液または懸濁液；吸
入用のエーロゾル、ネブライザ溶液または懸濁液；吹送
用のラクトースなどの薬学的に許容される不活性固体希
釈剤とともに用いる粉末を例示することができる。投与
経路に応じて、組成物は式Ｉで表される化合物を例えば
0.1−99.9重量％含有しうる。
医薬組成物は、薬学的に許容される本分野で周知の希
釈剤および担体を用いて通常法により調製することがで
きる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、胃酸と式
Ｉの活性成分の接触を最小限にするために、例えばセル
ロースアセテートフタレートを含有する腸溶剤皮を用い
て簡便に形成してもよい。
本発明の化合物は、治療しようとする疾患または状態
に有効であるとして知られている１以上の組成物ととも
に投与または組成することもできる。例えば、既知の血
小板凝集抑制剤（例えば、アスピリン、トロンボキサン
アンタゴニストまたはトロンボキサン合成阻害剤）、高
脂肪症治療剤、抗高血圧剤、血栓崩壊剤（例えば、スト
レプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、組
織プラスミノーゲン活性化剤およびこれらの誘導体）、
ベータアドレナリン阻害剤または血管拡張剤もまた、心
臓または血管障害または状態の治療のために本発明の医
薬組成物中に有効に存在させることができる。このよう
な治療用薬剤としての用途の他に、式Ｉで表される化合
物は、新しい治療剤の検査の一部として、ネコ、イヌ、
ウサギ、サル、ラット、マウスなどの実験動物における
接着分子の作用評価試験系の開発や標準化の薬学的手段
としても有用である。また、式Ｉの化合物は血小板凝集
抑制作用を有することから、人工的体外循環中（例えば
肢節または器官移植など）の温血動物（またはその一
部）の血液や血管の有用性を維持したり、血液を保存し
ておくのを助けるために使用することもできる。式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容される塩をこの目的に使
用するときは、血中濃度が例えば0.1−10mg/の定常濃
度になるように投与するのが一般的であろう。
本発明を以下の非制限的実施例により説明する。他に
断りがなければ以下に従う。
（ｉ）濃縮および蒸留は減圧下で回転蒸留することによ
り行った。
（ii）操作は18−26℃の周囲温度で行った。
（iii）カラムクロマトグラフィーは、メルク社（Ｅ M
erck and Co.,Darmstadt、ドイツ）から入手しうるシ
リカ（Merck Art.9385）と、ICNバイオメディカルスGm
bH（Ｄ−3440、Eschwege、ドイツ）から入手しうる中性
アルミナ（ICN Alumina N,Akt.I,IIIまたはIV）を用
いて行った。
（iv）収率は単に説明のために記載したものであって、
必ずしも勤勉な工程開発によって得られる最高の値を示
したものではない。
（ｖ）プロトンNMRスペクトルは、通常は内部標準とし
てテトラメチルシラン（TMS）を含むジメチルスルホキ
シド−d6中にて200MHzまたは250MHzで決定した。主要ピ
ークの指定のために通常用いられる略号によってTMSか
らの相対ppm値を化学シフト（デルタ値）として示し
た。s:シングレット、m:マルチプレット、t:トリプレッ
ト、br:ブロード、d:ダブレット （vi）エーテルはジエチルエーテル、TMHはテトラヒド
ロフラン、DMFはN,N−ジメチルホルムアミド、DMSOはジ
メチルスルホキシド、TFAはトリフルオロ酢酸、HOBTは
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、NBAはｍ−ニトロ
ベンジルアルコールを示す。
（vii）PS紙を用いた乾燥には、ワットマンPS相分離紙
を用いた。
実施例1:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（4.3g）のア
セトニトリル（50ml）溶液を、撹拌している１−（４−
ピリジル）ピペラジン（4.9g）のアセトニトリル（100m
l）溶液に40分かけて滴下した。撹拌をさらに1.5時間継
続し、溶液をろ過してろ液を減圧蒸留した。固体残渣を
水（50ml）中で粉砕して、乾燥して塩化メチレン（50m
l）に懸濁した。懸濁液をろ過してろ液を少量に濃縮し
た。中性アルミナのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより、最初は塩化メチレン、次いで0.5％v/vメタノ
ール／塩化メチレン、最後に１％v/vメタノール／塩化
メチレンで溶出して精製することによって、固体の表題
化合物1.93gを得た。
融点:150−152℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.98
（2H,d）,7.03（2H,d）,6.78（2H,d）,4.90（2H,s）,3.
83（2H,s）,3.72（3H,s）,3.34（4H,bt）,2.65（4H,b
t）;m/e370（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O4の理論値:C,65.0;H,
6.3;N,11.4;実測値:C,65.2;H,6.4;N,11.3％ 実施例2:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸 実施例１の生成物（550mg）のメタノール（10ml）溶
液を撹拌しつつ、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（1.65ml）で
処理し、さらに２時間撹拌を継続した。混合物を水（10
ml）で希釈して、減圧濃縮した。水（20ml）、次いでＭ
塩酸（1.65ml）を添加した。４℃に冷却して固体を沈殿
させた。この混合物を減圧濃縮して、収集した固体を氷
水で洗浄し乾燥することによって、固体の表題化合物32
0mgを得た。
融点:294−296℃;NMR（d6DMSO＋TFA）δ8.34（2H,d）,
7.95（2H,d）,7.26（2H,d）,7.10（2H,d）,5.06（2H,
s）,4.82（2H,s）,4.06（4H,bs）,3.52（4H,bs）;m/e
356（Ｍ＋Ｈ）+;C19H21N3O4の理論値:C,64.2;H,6.0;N,1
1.8;実測値:C,64.1;H,6.1;N,11.6％ 実施例3:2,2′−［４−［２−［４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニレン−1,2−
ジオキシ］二酢酸ジメチル 2,2′−［４−ブロモアセチル）フェニレン−1,2−ジ
オキシ］二酢酸ジメチル（3.0g）のアセトニトリル（15
ml）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピペラ
ジン（2.6g）のアセトニトリル（75ml）溶液に30分かけ
て滴下して、一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸
留して油状物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにより、最初に2.5％v/vメタノール／塩化メ
チレン、次いで５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶
出して精製することによって固体を得た。これをエーテ
ル中で粉砕して表題化合物0.95gを得た。
融点:81−83℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.67（1
H,dd）,7.52（1H,d）,7.03（1H,d）,6.80（2H,d）,4.94
（2H,s）,4.88（2H,s）,3.81（2H,s）,3.69（6H,s）,3.
29（4H,t）,2.60（4H,t）;m/e 458（Ｍ＋Ｈ）+;C23H27
O7N3.0.25H2Oの理論値:C,59.8;H,6.0;N,9.1;実測値:C,5
9.7;H,6.2;N,8.8％ 出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）臭化酢酸メチル（19.1ml）を、撹拌している3,4
−ジヒドロキシアセトフェノン（12.6g）と無水炭酸カ
リウム（27.5g）の混合物のアセトン（250ml）溶液に滴
下した。撹拌を16時間継続し、ろ過して溶媒を減圧蒸留
した。エーテル中で粉砕した後の残渣から、オフホワイ
ト固体の2,2′−［（４−アセチル）フェニレン−1,2−
ジオキシ）］二酢酸ジメチル13.1gを得た。
融点:101−102℃;NMR（d6DMSO）δ7.60（1H,dd）,7.41
（1H,d）,7.02（1H,d）,4.94（2H,s）,4.89（2H,s）,3.
71（6H,s）,2.50（3H,s）;m/e 29.7（Ｍ＋Ｈ）+;C14H
16O7の理論値:C,56.8;H,5.4;実測値:C,56.4;H,5.5％ （ii）臭素（2.27ml）の塩化メチレン（10ml）溶液を、
撹拌している工程（ｉ）の生成物（12.9g）のクロロホ
ルム（40ml）溶液に30℃で15分かけて滴下した。混合物
を周囲温度で２時間撹拌して、溶媒を減圧蒸留した。得
られたワックス状固体をエタノール中で粉砕することに
よって、クリーム固体として2,2′−（［４−ブロモア
セチル］フェニレン−1,2−ジオキシ）二酢酸ジメチル1
1.5gを得た。
融点:76−78℃;NMR（d6DMSO）δ7.66（1H,dd）,7.47（1
H,d）,7.06（1H,d）,4.96（2H,s）,4.90（2H,s）,4.62
（2H,s）,3.71（6H,s）;m/e 375/377（Ｍ＋Ｈ）+,1 B
r パターン 実施例4:2,2′−［４−［２−［４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニレン−1,2−
ジオキシ］二酢酸 実施例３の生成物（300mg）のメタノール（4ml）溶液
を撹拌しながら、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（1.31ml）で
処理し、混合物を１時間撹拌した。混合物を水（10ml）
で希釈し、溶液を濃縮して約7mlにした。Ｍ塩酸（1.31m
l）を添加して、４℃に冷却して生成した固体を収集し
た。この固体を氷水で洗浄し乾燥することによって白色
固体の表題化合物120を得た。
融点:180−184℃（分解）;NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,
d）,7.61（2H,t）,6.93（1H,d）,6.87（2H,d）,4.73（2
H,s）,4.68（2H,s）,3.77（2H,s）,3.44（4H,bt）,2.58
（4H,bt）;m/e 430（Ｍ＋Ｈ）+;C21H23O7N3.0.75H2Oの
理論値:C,56.9;H,5.5;N,9.5;実測値:C,57.0;H,5.6;N,9.
3％ 実施例5:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］−２−メトキシフェノキシ酢酸
メチル ４−臭化アセチル−２−メトキシフェノキシ酢酸メチ
ル（1.27g）のアセトニトリル（10ml）溶液を、撹拌し
ている１−（４−ピリジル）ピペラジン（1.30g）のア
セトニトリル（30ml）溶液に15分かけて滴下した。一晩
撹拌して、固体残渣から液体を傾斜法により除去し減圧
濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによ
って、始めに塩化メチレン、次いで５％v/vメタノール
／塩化メチレンにより溶出することにより精製して固体
を得た。これをエーテル中で粉砕して表題化合物420mg
を得た。
融点:110−112℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.65
（1H,dd）,7.55（1H,d）,6.97（1H,d）,6.80（2H,d）,
4.90（2H,s）,3.87（5H,s）,3.72（3H,s）,3.33（4H,
t）,2.62（4H,t）;m/e 400（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O5の
理論値:C,63.1;H,6.3;N,10.5;実測値:C,62.9;H,6.3;N,1
0.4％ 実施例6:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］−２−メトキシフェノキシ酢酸 実施例５の生成物を出発物質として実施例２と同様の
方法により、表題化合物を収率47％で得た。
融点:218−224℃;NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,d）,7.65
（1H,dd）,7.53（1H,d）,6.92（1H,d）,6.85（2H,d）,
4.73（2H,s）,3.86（2H,s）,3.82（3H,s）,3.86（4H,
t）,2.63（4H,t）;m/e 386（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O5.H2
Oの理論値:C,59.5;H,6.2;N,10.4;実測値:C,59.5;H,5.9;
N,10.1％ 実施例7:4−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］プロパノイル］フェノキシ酢酸メチル ４−［３−クロロプロパノイル］フェノキシ酢酸メチ
ルを出発物質として実施例３と同様の方法により、表題
化合物を収率65％で得た。
融点:93−95℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.96（2
H,d）,7.04（2H,d）,6.81（2H,d）,4.92（2H,s）,3.71
（3H,s）,3.29（4H,t）,3.17（2H,t）,2.72（2H,t）,2.
51（4H,t）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O4の理論値:
C,65.8;H,6.6;N,11.0;実測値:C,65.6;H,6.8;N,10.8％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
フェノキシ酢酸メチル（14.46ml）と塩化３−クロロ
プロピオン酸（9.55ml）の塩化メチレン（500ml）溶液
を０℃以下に冷却して撹拌し、これに塩化アルミニウム
（33.35g）を少しずつ添加した。添加後、氷浴を外し
て、混合物を１時間撹拌した。その後、氷水（500ml）
に注いで、有機層を分離して、水層を塩化メチレンで２
回抽出した。塩メチレン抽出物を合わせて水で洗浄し
た。その後、生理食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムを
用いて乾燥した。溶媒を減圧除去して得られた残渣をエ
ーテル中で粉砕し、固体状の４−［３−クロロプロパノ
イル］フェノキシ酢酸メチル22.3gを得た。
融点:89−90℃;NMR（d6DMSO）δ7.95（2H,d）,7.05（2
H,d）,4.92（2H,s）,3.91（2H,t）,3.71（3H,s）,3.49
（2H,t）;m/e 257（Ｍ＋Ｈ）+;C12H13ClO4の理論値:C,
56.1;H,5.0;実測値;C,55.8;H,5.1％ 実施例8:4−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］プロパノイル］フェノキシ酢酸 実施例７の生成物を出発物質として実施例２と同様の
方法により、表題化合物を収率60％で得た。
融点:238−239℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ8.21（2H,
d）,7.97（2H,d）,7.15（2H,d）,7.02（2H,d）,4.77（2
H,s）,3.64（4H,t）,3.21（2H,t）,2.82（2H,t）,2.62
（4H,t）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O4の理論値:C,
65.0;H,6.3;N,11.4;実測値:C,64.6;H,6.4;N,11.1％ 実施例9:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］フェニルチオ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェニルチオ酢酸メチルを出発物質
として実施例３と同様の方法により、表題化合物を収率
27％で得た。
融点:109−110℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.93
（2H,d）,7.40（2H,d）,6.80（2H,d）,4.07（2H,s）,3.
86（2H,s）,3.66（3H,s）,3.30（4H,t）,2.61（4H,t）;
m/e 386（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O3S.0.25H2Oの理論値:C,
61.4;H,6.0;H,10.7;実測値:C,61.8;H,6.0;H,10.6％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
フェニルチオ酢酸メチル（9.84g）と塩化臭化アセチ
ル（4.46ml）の塩化メチレン（250ml）溶液を冷却して
５℃以下に維持して撹拌し、これに塩化アルミニウム
（18.03g）を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、氷の上に注いだ。ろ過後、有機層を分離し
て、水層を塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン
抽出物を合わせて、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥した。ろ過して残留することによっ
て、固体状の４−臭化アセチルフェニルチオ酢酸メチル
を得た。
融点:48−50℃;NMR（CDCl3）δ7.91（2H,d）,7.40（2H,
d）,4.39（2H,s）,3.76（5H,s）;m/e 302/304（Ｍ＋
Ｈ）+,1 Br パターン 実施例10:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］フェニルチオ酢酸 実施例９の生成物を出発物質として実施例２と同様の
方法により、表題化合物を収率83％で得た。
融点:240−244℃;NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,d）,7.93
（2H,d）,7.39（2H,d）,6.66（2H,d）,3.92（2H,s）,3.
86（2H,s）,3.38（4H,t）,2.64（4H,t）;m/e 372（Ｍ
＋Ｈ）+;C19H21N3O3S.0.25H2Oの理論値:C,60.6;H,5.7;
N,11.2;実測値:C,60.5;H,5.6;N,10.8％ 実施例11:3−［２−［４−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］フェニル］プロピオン酸
メチル ３−（４−臭化アセチルフェニル）プロピオン酸メチ
ル（380mg）のアセトニトリル（4ml）溶液を、撹拌して
いる１−（４−ピリジル）ピペラジン（450mg）のアセ
トニトリル（10ml）溶液に15分かけて滴下した。混合物
を一晩撹拌してろ過し、ろ液を減圧濃縮して油状物を得
た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、最初に塩化メチレン、次いで５％v/vメタノール／
塩化メチレンで溶出することにより精製して固体を得
た。これをエーテル中で粉砕して固体状の表題化合物17
2mgを得た。
融点:141−143℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.92
（2H,d）,7.37（2H,d）,6.83（2H,d）,3.89（2H,s）,3.
59（3H,s）,3.37（4H,t）,2.93（2H,t）,2.69（2H,t）,
2.65（4H,t）;m/e 368（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O3.0.25H2
Oの理論値:C,67.8;H,6.9;N,11.3;実測値:C,67.8;H,6.9;
N,11.1％ 実施例12:3−［２−［４−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］フェニル］プロピオン酸 実施例11の生成物（70mg）のメタノール（0.5ml）溶
液を撹拌しつつ、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（0.19ml）で
処理し、３時間撹拌を継続した。メタノールを減圧除去
し、残渣を水（1ml）で希釈してＭ塩酸（0.19ml）を添
加した。４℃に冷却して生成した固体を収集した。これ
を氷水で洗浄して乾燥することによって表題化合物36.5
mgを得た。
融点:245−247℃;NMR（d6DMSO）δ8.05（2H,d）,7.91
（2H,d）,7.36（2H,d）,6.86（2H,d）,3.89（2H,s）,3.
34（4H,t）,2.87（2H,t）,2.62（4H,t）,2.58（2H,t）;
m/e 354（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O3.0.2H2Oの理論値:C,6
7.2;H,6.6;N,11.8;実測値:C,67.6;H,6.6;N,11.4％ 実施例13:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］フェニル酢酸メチル ４−クロロアセチルフェニル酢酸メチル（260mg）の
アセトニトリル（4ml）溶液を、撹拌している１−（４
−ピリジル）ピペラジン（375mg）のアセトニトリル（1
0ml）溶液に15分かけて滴下した。混合物を一晩撹拌し
て、生成した固体から上澄み液を傾斜法で除去した。さ
らに減圧濃縮して、中性アルミナのフラッシュクロマト
グラフィーによって、最初に塩化メチレン、次いで0.25
％v/vメタノール／塩化メチレン、最後に0.5％v/vメタ
ノール／塩化メチレンで溶出することによって精製し
た。目的画分を減圧濃縮することによって、白色結晶固
体として表題化合物96mgを得た。
融点:127−129;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.98（2
H,d）,7.41（2H,d）,6.81（2H,d）,3.91（2H,s）,3.78
（2H,s）,3.53（3H,s）,3.33（4H,t）,2.64（4H,t）;m/
e 354（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O3の理論値:C,68.0;H,6.6;
N,11.9;実測値:C,68.2;H,6.6;N,11.9％ 実施例14:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］フェニル酢酸エチル ４−クロロアセチルフェニル酢酸エチルを出発物質と
して実施例13と同様の方法を行い、シリカのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、最初に塩化メチレン、次
いで５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出すること
によって精製し固体状の表題化合物を収率13％で得た。
融点:122−124℃;NMR（d6DMSO）δ8.01（2H,d）,7.29
（2H,d）,7.25（2H,d）,6.67（2H,d）,3.93（2H,q）,3.
75（2H,s）,3.60（2H,s）,3.18（4H,t）,2.47（4H,t）,
1.03（3H,t）;m/e 368（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O3の理論
値;C,68.6;H,6.9;N,11.4;実測値:C,68.2;H,6.8;N,11.3
％ 実施例15:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］フェニル酢酸，トリフルオロ酢
酸塩 実施例13の生成物（142mg）のメタノール（1ml）溶液
を撹拌しながら、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（0.46ml）で
処理し、２時間撹拌を継続した。メタノールを減圧除去
して、残渣を水（1ml）で希釈して、Ｍ塩酸（0.46ml）
を添加した。この溶液を、１インチの調製逆相HPLCカラ
ム（VYDACTM218TP1022）によって、水／アセトニトリル
／トリフルオロ酢酸98:2:0.1v/v/v〜75:25:0.1v/v/vの
傾斜濃度で溶出させた。純粋な画分を凍結乾燥して、泡
状の表題化合物96mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.34（2H,d）7.95（2H,d）,7.48（2H,
d）,7.25（2H,d）,4.67（2H,b）,3.93（4H,b）,3.72（2
H,s）,3.20（4H,b）;m/e 340（Ｍ＋Ｈ）+;C19H21N3O3.
2.25CF3COOHの理論値:C,47.4;H,3.9;N,7.1;実測値:C,4
7.8;H,3.8;N,7.0％ 実施例16:（RS）４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］−２−メチルアセチル］フェノキ
シ酢酸エチル （RS）４−（２−メチル臭化アセチル）フェノキシ酢
酸メチル（1.2g）のアセトニトリル（10ml）溶液を、撹
拌している１−（４−ピリジル）ピペラジン（1.3g）の
アセトニトリル（30ml）溶液に30分かけて滴下した。混
合物を一晩撹拌してろ過し、ろ液を蒸留して油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィーによって、最初に塩
化メチレン、次いで2.5％、３％、４％、５％、10％v/v
メタノール／塩化メチレンで溶出することによって精製
し、固体状の表題化合物220mgを得た。
融点:81−83℃;NMR（d6DMSO）δ8.13（2H,d）,8.06（2
H,d）,7.02（2H,d）,6.77（2H,d）,4.92（2H,s）,4.33
（1H,q）,3.72（3H,s）,3.26（4H,t）,2.63（4H,t）,1.
16（3H,d）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O4の理論値:
C,65.8;H,6.6;N,11.0;実測値:C,65.7;H,6.8;N,10.9％ 実施例17:（RS）４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］−２−メチルアセチル］フェノキ
シ酢酸塩化ナトリウム付加二水和物 実施例16の生成物（110mg）のメタノール（1ml）溶液
を撹拌して、Ｍ水酸化ナトリウム溶液（0.32ml）で処理
した。これを一晩撹拌して、メタノールを減圧除去し
た。残渣を水で希釈して、Ｍ塩酸（0.32ml）を添加し
た。溶液を減圧除去して黄色泡状物を得た。これをエー
テル中で粉砕して表題化合物116mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.17（2H,d）,8.06（2H,d）,7.01（2H,
d）,6.98（2H,d）,4.76（2H,s）,4.37（1H,q）,3.47（4
H,t）,2.15（4H,t）,1.16（3H,d）,m/e 370（Ｍ＋Ｈ）
+;C20H23N3O4.NaCl.2H2Oの理論値:C,51.8;H,5.8;N,9.1;
実測値:C,52.0;H,5.6;N,8.9％ 実施例18:2,2′−［４−［３−［４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］プロパノル］フェニレン−1,2
−ジオキシ］二酢酸，トリフルオロ酢酸塩 2,2′−［４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル］プロパノル］フェニレン−1,2−ジオ
キシ］二酢酸ジ−ｔ−ブチル（555mg）を、90％v/vトリ
フルオロ酢酸／水（15ml）に溶解した。混合物を１時間
撹拌して、溶媒を減圧蒸留により除去した。残留油状物
をエーテル中で撹拌して、固体状の表題化合物608mgを
得た。
融点:42−44℃;NMR（d6DMSO）δ8.26（2H,d）,7.15（2
H,d）,6.80（3H,m）,4.67（2H,s）,4.63（2H,s）,3.65
（8H,b）,3.39（1H,q）,2.75（2H,m）,2.66（2H,m）,1.
09（1.5H,t）;m/e 444（Ｍ＋Ｈ）+;C22H25N3O7.1.3CF3
COOH.1H2O.0.25C4H10Oの理論値:C,48.9;H,4.9;N,6.7;実
測値:C,49.1;H,5.0;N,6.3％;CF3COOHの理論値;23.6;実
測値;23.2％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）3,4−ビシドロキシベンズアルデヒド（2.76g）の
THF（50ml）溶液を４℃に冷却して撹拌し、これに固体
状水素化ナトリウム（60％w/wで鉱油中に分散したもの
1.6g）を添加した。さらに周囲温度で15分間撹拌して、
４℃に冷却した。臭化酢酸ｔ−ブチル（6.5ml）、次い
でDMF（5ml）を添加した。１時間後、混合物をエーテル
（100ml）で希釈して、水および生理食塩水で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留して固体を得た。
シクロヘキサンで再結晶することによって、淡黄色結晶
として2,2′−（［４−ホルミル］）フェニレン−1,2−
ジオキシ）二酢酸ジ−ｔ−ブチル4.1gを得た。
融点:96℃;NMR（d6DMSO）δ9.82（1H,s）,7.54（1H,d
d）,7.33（1H,d）,7.08（1H,d）,4.82（2H,s）,4.75（2
H,s）,1.43（18H,s）,m/e 366（M+）;C19H26O7の理論
値;C,62.4;H,7.3;実測値:C,62.3;H,7.2％ （ii）工程（ｉ）の生成物（10.0g）およびマロン酸（4
2g）のピリジン（150ml）溶液に、ピペリジン数滴を添
加して、混合物を蒸気浴で４時間加熱した。ピリジンを
減圧除去して、水300mlを添加した。混合物をエーテル
（3x100ml）で抽出して、抽出物を合わせて水、生理食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留して
ガム状物を得て、シクロヘキサンを用いて再結晶するこ
とによって、2,2′−（［４−（３−プロペノン酸）フ
ェニレン−1,2−ジオキシ）二酢酸ジ−ｔ−ブチルの0.5
シクロヘキサン付加物6.6gを得た。
融点:104−106℃;NMR（d6DMSO）δ12.20（1H,b）,7.48
（1H,d）,7.26（1H,s）,7.20（1H,d）,6.89（1H,d）,6.
40（1H,d）,4.74（2H,s）,4.72（2H,s）,1.43（18H,
s）,1.40（6H,s）;m/e 408（M+） （iii）木炭（250mg）上の10％w/wパラジウムを、工程
（ii）の生成物（2.05g）の酢酸エチル（100ml）溶液に
添加し、混合物を室温・室圧下で理論料の水素が取り込
まれるまで水素化した。木炭を添加して、混合物を５分
間撹拌し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を蒸留して乾
燥することによって、無色ガム状物として2,2′−（４
−［１−（２−カルボキシエチル）］フェニレン−1,2
−ジオキシ）二酢酸ジ−ｔ−ブチル1.9gを得た。
NMR（CDCl3）δ6.76（3H,m）,4.58（2H,s）,4.56（2H,
s）,2.86（2H,t）,2.60（2H,t）,1.47（18H,s）;m/e 4
10（M+） 融点:68−70℃;C21H30O8の理論値:C,61.5;H,7.4;実測
値:C,61.7;H,7.7％ （iv）工程（iii）の生成物（615mg）の乾燥DMF溶液を
撹拌して、これにN,N′−ジイソプロピルエチルアミン
（0.78ml）、HOBT（230mg）、ヘキサフルオロリン酸２
−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−1,1,3,3−
テトラメチルウロニウム（596mg）を添加した。15分
後、１−（４−ピリジル）ピペラジン（245mg）を添加
して、一晩撹拌を継続した。DMFを減圧除去して、得ら
れた油状物を酢酸エチル（60ml）と水（20ml）の間で分
配した。有機層を分離して、水（20ml）、Ｍ水酸化ナト
リウム溶液（20ml）、生理食塩水（3x20ml）で連続的に
洗浄した。溶媒を蒸留して油状物を得た。この油状物
を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、
6.5％v/vメタノールの塩化メチレン溶液で展開すること
によって生成して、泡状物として2,2′−［４−［３−
［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］プロパ
ノル］フェニレン−1,2−ジオキシ］二酢酸ジ−ｔ−ブ
チル728mgを得た。
融点:57−61℃;NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,d）,6.80（5
H,m）,4.63（2H,s）,4.59（2H,s）,3.58（4H,b）,3.32
（4H,b）,2.73（2H,m）,2.61（2H,m）,1.45（18H,s）;m
/e 556（Ｍ＋Ｈ）+;C30H41N3O7.0.5H2Oの理論値:C,63.
8;H,7.5;N,7.4;実測値:C,63.5;H,7.4;N,7.1％ 実施例19:N−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル］アセチル］フェニル−４−メチルフェ
ニルスルホンアミド イソプロパノール（50ml）中の１−（４−ピリジル）
ピペラジン（1.79g）、Ｎ−（４−臭化アセチルフェニ
ル）−４−メチルフェニルスルホンアミド（3.68g）お
よびトリエチルアミン（1.39mg）の混合物を18時間撹拌
した。沈殿固体を収集して、塩化メチレン中で粉砕し
て、ろ過し乾燥した。得られた固体を、中性アルミナの
フラッシュクロマトグラフィーによって、最初は塩化メ
チレン、次いで2.5％v/vメタノール／塩化メチレン、最
後に５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出すること
によって精製した。目的画分を蒸留して少量にし、塩化
メチレンを添加して結晶固体を得た。これを収集して、
塩化メチレンで洗浄することによって、結晶状の表題化
合物440mgを得た。
融点:168−170℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.86
（2H,d）,7.71（2H,d）,7.35（2H,d）,7.18（2H,d）,6.
80（2H,d）,3.79（2H,s）,3.31（4H,t）,2.59（4H,t）,
2.33（3H,s）;m/e 451（Ｍ＋Ｈ）+;C24H26N4O3Sの理論
値:C,64.0;H,5.8;N,12.4;実測値:C,63.4;H,5.7;N,12.2
％ 実施例20:N−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル］アセチル］フェニル−１−ブタンスル
ホンアミド Ｎ−（４−臭化アセチルフェニル）−１−ブタンスル
ホンアミド（410mg）のアセトニトリル（10ml）溶液
を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピペラジン（40
0mg）のアセトニトリル（10ml）溶液に添加した。混合
物を18時間撹拌して、溶媒を減圧除去した。残渣を、シ
リカのフラッシュクロマトグラフィーによって、20％v/
vメタノール／塩化メチレンで溶出し、次いで中性アル
ミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、２％v/
vメタノール／塩化メチレンで溶出することによって精
製した。溶出した画分の溶媒を蒸留して得られた残渣を
エーテル中で粉砕することによって、白色固体のＮ−
（４−［（４−ピリジルピペラジン−１−イル）アセチ
ル］フェニル）−１−ブタンスルホンアミド166mgを得
た。
融点:185−189℃ 分解;NMR（d6DMSO）δ8.13（2H,d）,
7.98（2H,d）,7.28（2H,d）,6.79（2H,d）,3.82（2H,
d）,3.32（4H,t）,3.15（2H,m）,2.63（4H,t）,1.65（2
H,m）,1.36（2H,m）,0.83（3H,t）;m/e 417（Ｍ＋Ｈ）
+;C21H28N4O3Sの理論値:C,60.6;H,6.8;N,13.5;実測値:
C,60.5;H,6.8;N,13.1％ 実施例21:N−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］フェニル］メチル−４−
メチルフェニルスルホンアミド Ｎ−（［４−臭化アセチルフェニル］メチル）−４−
メチルフェニルスルホンアミド（470mg）のアセトニト
リル（10ml）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジ
ル）ピペラジン（400mg）のアセトニトリル（10ml）溶
液に添加した。混合物を18時間撹拌して、溶媒を減圧蒸
留した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー
によって、10％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出し
て精製した。溶出した画分を蒸留して少量にし、再結晶
した。ろ過して塩化メチレンで洗浄することによって、
固体状の表題化合物130mgを得た。
融点:215−219℃ 分解;NMR（d6DMSO）δ8.14（3H,m）,
7.91（2H,d）,7.69（2H,d）,7.38（4H,d）,6.82（2H,
d）,4.03（2H,d）,3.89（2H,s）,3.32（4H,t）,2.62（4
H,t）,2.39（3H,s）;m/e 465（Ｍ＋Ｈ）+;C25H28N4O3S
の理論値:C,64.6;N,6.1;N,12.1;実測値:C,64.7;N,6.2;
N,12.0％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）塩化メチレン（20ml）中の４−アセチルベンジル
アミン塩酸塩（700mg）懸濁液をアセチルベンジルアミ
ン雰囲気下で撹拌し、これにトリエチルアミン（1.15m
l）を添加した。混合物の撹拌を15分間継続して、混合
物を４℃に冷却し、塩化メチレン（5ml）中の塩化４−
メチルフェニルスルホニル（790mg）を30分かけて滴下
した。反応混合物を18時間周囲温度で撹拌して、さらに
塩化メチレン（50ml）で希釈した。水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して蒸留した。残渣を粉砕して、オフ
ホワイト固体のＮ−（［４−アセチルフェニル］メチ
ル）−４−メチルフェニルスルホンアミド（Ａ）1.02g
を得た。
融点:125−128℃;NMR（d6DMSO）δ8.13（1H,t）,7.86
（2H,d）,7.68（2H,d）,7.37（4H,dd）,4.03（2H,d）,
2.55（3H,s）,2.39（3H,s）;m/e 304（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）酢酸エチル（3.0ml）中の工程（ｉ）の生成物
（1.0g）とカプリン酸臭化物（1.47g）の混合物を還流
温度で16時間加熱した。再度カプリン酸臭化物（1.0g）
を添加して、さらに８時間加熱を継続した。混合物をろ
過して、ろ液を減圧乾燥した。残渣を、シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチ
ルで溶出することによって精製した。画分の蒸留によっ
て、白色固体としてＮ−（［４−臭化アセチルフェニ
ル］メチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド1.13
gを得た。
融点:116−117℃;NMR（CDCl3）δ7.9（2H,d）,7.75（2
H,d）,7.34（4H,m）,4.77（1H,t）,4.40（2H,s）,4.22
（2H,d）,2.44（3H,s）;m/e 382/384（Ｍ＋Ｈ）+,1 B
r パターン 実施例22:N−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］フェニル］メチル−１−
ブタンスルホンアミド Ｎ−（［４−臭化アセチルフェニル］メチル−１−ブ
タンスルホンアミドを出発物質として実施例21と同様の
方法を行い、固体として表題化合物を収率25％で得た。
融点:158−160℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.98
（2H,d）,7.68（1H,t）,7.48（2H,d）,6.83（2H,d）,4.
22（2H,d）,3.90（2H,s）,3.32（4H,t）,2.94（2H,m）,
2.63（4H,t）,1.60（2H,m）,1.32（2H,m）,0.84（3H,
t）;m/e 431（Ｍ＋Ｈ）+;C22H30N4O3S.0.5H2Oの理論
値:C,60.1;H,7.1;N,12.8;実測値:C,60,5;H,7.2;N,12.8
％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）塩化１−ブタンスルホニルを出発物質として実施
例21（ｉ）と同様の方法を行い、シリカのフラッシュク
ロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（1:
1v/v）で溶出することによって精製して、白色結晶固体
としてＮ−（［４−アセチルフェニル］メチル）−１−
ブタンスルホンアミドを収率89％で得た。
融点:87−89℃;NMR（d6DMSO）δ7.93（2H,d）,7.67（1
H,t）,7.49（2H,d）,4.22（2H,d）,2.95（2H,m）,2.56
（3H,s）,1.61（2H,m）,1.32（2H,m）,0.86（3H,s）;m/
e 270（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）上記工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例
21（ii）と同様の方法を行い、シリカのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（2:1v
/v）で溶出することによって精製して、オフホワイト結
晶としてＮ−（［４−臭化アセチルフェニル］メチル）
−１−ブタンスルホンアミドを得た。
融点:101−103℃;NMR（d6DMSO）δ7.99（2H,d）,7.69
（1H,t）,7.52（2H,d）,4.49（2H,s）,4.23（2H,d）,2.
96（2H,m）,1.60（2H,m）,1.33（2H,m）,0.86（3H,s）;
m/e 365/367（Ｍ＋NH4）+,1 Br パターン 実施例23:N−［２−［４−［２−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニル］エチ
ル］−４−メチルフェニルスルホンアミド Ｎ−（２−［４−臭化アセチルフェニル］エチル）−
４−メチルフェニルスルホンアミド（485mg）のアセト
ニトリル（10ml）溶液を、撹拌している１−（４−ピリ
ジル）ピペラジン（400mg）のアセトニトリル（10ml）
溶液に添加した。混合物を18時間撹拌して、溶媒を減圧
蒸留した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって、10％v/vメタノール／塩化メチレンによっ
て溶出して精製した。溶出した画分を蒸留し、結晶化さ
せた。ろ過して得られた結晶を塩化メチレで洗浄して、
オフホワイト固体として表題化合物230mgを得た。
融点:133−135℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,bd）,7.90
（2H,d）,7.65（2H,d）,7.59（1H,t）,7.35（2H,d）,7.
29（2H,d）,6.81（2H,d）,3.37（2H,s）,3.33（4H,t）,
2.98（2H,q）,2.76（2H,t）,2.63（4H,t）,2.38（3H,
s）;m/e 479（Ｍ＋Ｈ）+;C26H30N4O3Sの理論値:C,65.
2;H,6.3;N,11.7;実測値:C,65.0;H,6.3;N,11.4％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）塩化メチレン（20ml）中の４−アセチルフェネチ
ルアミン塩酸塩（1g）懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌
して、これにトリエチルアミン（0.94ml）を添加した。
混合物の撹拌を15分間継続した。混合物を４℃に冷却し
て、塩化４−メチルフェニルスルホニル（1.29g）の塩
化メチレン（5ml）溶液を30分かけて滴下した。反応混
合物を周囲温度で18時間撹拌し、さらに塩化メチレン
（50ml）で希釈して、水で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥して蒸留した。残渣を粉砕することによって、黄
色結晶固体としてＭ−（２−［４−アセチルフェニル］
エチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド1.58gを
得た。
融点:124−126℃;NMR（d6DMSO）δ7.84（2H,d）,7.63
（3H,m）,7.37（2H,d）,7.29（2H,d）,2.98（2H,q）,2.
75（2H,t）,2.55（3H,s）,2.39（3H,s）;m/e 318（Ｍ
＋Ｈ）＋ （ii）酢酸エチル（50ml）中の工程（ｉ）の生成物（1.
5g）とカプリン酸臭化物（2.1g）との混合物を還流温度
で16時間加熱した。混合物をろ過して、ろ液を減圧濃縮
して乾燥した。得られた残渣をシリカのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸エチル（2:1v
/v）で溶出して精製した。画分の蒸留によって、白色結
晶固体としてＮ−（２−［４−臭化アセチルフェニル］
エチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド860mgを
得た。
融点:133−136℃;NMR（CDCl3）δ7.90（2H,d）,7.70（2
H,d）,7.29（2H,d）,7.22（2H,d）,4.41（2H,s）,4.29
（1H,t）,3.26（2H,q）,2.86（2H,t）,2.43（3H,s）,m/
e 396/398（Ｍ＋Ｈ）+,1 Br パターン 実施例24:N−［２−［４−［２−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニル］エチ
ル］−１−ブタンスルホンアミド Ｎ−（２−［４−臭化アセチルフェニル］エチル）−
１−ブタンスルホンアミドを出発物質として実施例23と
同様の方法を行い、フラッシュクロマトグラフィーをエ
ーテルで溶出して得たガム状残渣を粉砕することによっ
て表題化合物を収率22％で得た。
融点:74−80℃ 分解;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.
94（2H,d）,7.39（2H,d）,7.10（1H,t）,6.64（2H,d）,
3.70（2H,s）,3.37（4H,t）,3.21（2H,q）,2.85（4H,
m）,2.64（4H,t）,1.52（2H,m）,1.31（2H,m）,0.84（3
H,t）;m/e 445（Ｍ＋Ｈ）+;C23H32N4O3S.0.5H2Oの理論
値;C,60.9;H,7.3;N,12.4;実測値:C,60.5;H,7.3;N,12.1
％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）塩化１−ブタンスルホニルを出発物質として実施
例23（ｉ）と同様の方法を行い、シリカのフラッシュク
ロマトグラフィーを酢酸エチル／ヘキサン（1:1v/v）で
溶出し、白色結晶固体としてＮ−（２−［４−アセチル
フェニル］エチル）−１−ブタンスルホンアミドを収率
65％で得た。
融点:75−76℃;NMR（d6DMSO）δ7.90（2H,d）,7.40（2
H,d）,7.09（1H,t）,3.20（2H,q）,2.88（4H,m）,2.57
（3H,s）,1.53（2H,m）,1.31（2H,m）,0.84（3H,s）;m/
e 284（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）上記工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例
23（ii）と同様の方法を行い、シリカのフラッシュクロ
マトグラフィーをヘキサン／酢酸エチル（2:1v/v）で溶
出し、淡黄色結晶としてＮ−（２−［４−臭化アセチル
フェニル］エチル）−１−ブタンスルホンアミドを収率
54％で得た。
融点:84−86℃;NMR（CDCl3）δ7.96（2H,d）,7.36（2H,
d）,4.42（2H,s）,4.12（1H,t）,3.43（2H,q）,2.96（4
H,m）,1.72（2H,m）,1.41（2H,m）,0.92（3H,t）;m/e
379/381（Ｍ＋NH4）+,1 Br パターン 実施例25:5−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］ベンゾフラン−２−カルボン酸
メチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（262mg）とトリエ
チルアミン（0.1ml）のアセトニトリル（10ml）溶液
に、５−（２−臭化アセチル）ベンゾフラン−２−カル
ボン酸メチルのアセトニトリル溶液（5ml）を40分かけ
て滴下した。混合物を２時間撹拌して濃縮し、第３級ア
ルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタ
ノール／塩化メチレン（1:99−4:96v/v）で溶出するこ
とによって精製し、固体として表題化合物138mgを得
た。
融点:173−177℃;NMR 2.66（4H,m）,3.8（4H,m）,3.91
（3H,s）,4.00（2H,s）,6.82（2H,m）,7.8−8.5（6H,
m）;m/e 380（Ｍ＋Ｈ）+;C21H21N3O4.0.5H2Oの理論値:
C,64.9;H,5.7;N,10.8;実測値:C,65.2;H,5.7;N,10.9％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ａ）５−アセチルベンゾフラン−２−カルボン酸メチ
ル ２−ベンゾフラン酸メチルエステルの二硫化炭素溶液
（240ml）に、塩化アセチル（70ml）を添加し、さらに
１時間かけて三塩化アルミニウム（40g）を少しずつ添
加した。冷却して二硫化炭素を傾斜法によって除去し、
混合物を42時間還流温度に加熱した。氷水（50ml）を添
加して残留複合体を壊し、2N塩酸（50ml）を加えた。得
られた混合物を酢酸エチルで抽出した（3x200ml）。有
機層を合わせて、水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（10:90〜40:
60v/v）で溶出することによって精製し、固体状の５−
アセチルベンゾフラン−２−カルボン酸メチルを得た。
NMR 2.68（3H,s）,4.00（3H,s）,7.6−8.35（4H,m） （ｂ）５−（２−臭化アセチル）ベンゾフラン−２−カ
ルボン酸メチル 酢酸エチル（5ml）中のカプリン酸臭化物（489mg）の
懸濁液を還流し、これに工程（ａ）の生成物（272mg）
のクロロホルム（5ml）溶液を滴下した。混合物をさら
に３時間還流して、ろ過した。酢酸エチルで十分に洗浄
して濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（20:80％v/
v）で溶出することによって精製して、固体状の５−
（２−臭化アセチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸メ
チル247mgを得た。
NMR 4.00（3H,s）,4.49（2H,s）,7.6−8.4（4H,m） 実施例26:5−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］ベンゾフラン−２−カルボン酸 実施例25の生成物（93mg）のメタノール（5ml）溶液
に、1N水酸化ナトリウム（0.54ml）を添加した。混合物
を２時間撹拌して、ろ過した。メタノールで洗浄して、
固体状の表題化合物42mgを得た。
NMR 2.66（4H,m）,3.29（4H,m）,3.97（2H,s）,6.78−
7.01（3H,m）,7.58−8.33（5H,m）;m/e 366（Ｍ＋Ｈ）
+;C20H19N3O4.0.5H2Oの理論値:C,60.6;H,4.8;N,10.6;実
測値:C,60.4;H,4.5;N,10.2％ 実施例27:1−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸エ
チル エチル−１−（臭化アセチル）ピペリジン−４−カル
ボン酸エチル（0.84g、3mmol）のアセトニトリル（10m
l）溶液を、撹拌している１−（４−ピリジル）ピペラ
ジン（0.5g、3mmol）のアセトニトリル（20ml）溶液に
添加した。得られた混合物を３時間放置して、白色固体
をろ過して除去した。母液を減圧濃縮して黄色泡状物を
得た。これを、第３級中性アルミナのフラッシュクロマ
トグラフィーによって、０−１％の傾斜濃度でエタノー
ルの塩化メチレン溶液で溶出することによって精製し、
無色油状物として表題化合物35mgを得た。シクロヘキサ
ンを用いて再結晶して、無色プリズムの表題化合物を得
た。融点:102−104℃；微量分析，実測値:C,63.5;H,8.
1;N,15.5％;C19H28N4O3の理論値:C,63.3;H,7.8;N,15.5
％;NMR（d6DMSO＋CD3COOD）:1.2（t,3H）,1.3−1.7（m,
2H）,1.8（m,2H）,2.5−2.8（m,6H）,3.0−3.4（m,3
H）,3.6（br s,4H）,3.9（d,1H）,4.0（q,2H）,4.2
（d,1H）,7.1（d,2H）,8.2（d,2H）;m/e 361（Ｍ＋
Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
臭化アセチル臭化物（2.9ml、33mmol）のエーテル（7
5ml）溶液を氷冷して撹拌し、これにイソニペコチン酸
エチル（5ml、33mmol）のトリエチルアミン（4.7ml、33
mmol）溶液を滴下した。撹拌を１時間継続して、得られ
た懸濁液を、水（2x20ml）、炭酸水素ナトリウム希溶液
（20ml）、クエン酸希溶液（20ml）、水（20ml）、生理
食塩水（30ml）で順に洗浄して、有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で濃縮して、黄色油状物として
エチル−１−（臭化アセチル）ピペリジン−４−カルボ
ン酸エチルを得た。この化合物はさらに精製せずに使用
した。
NMR（CDCl3）:1.2（t,3H）,1.6−2.1（m,4H）,2.5（m,1
H）,2.9（m,1H）,3.2（m,1H）,3.8（s,2H＋m,1H）,4.15
（q,2H）,4.3（m,1H）;m/e 278/280（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例28:1−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸 実施例27の生成物（200mg、0.56mmol）のジオキサン
（10ml）溶液と濃塩酸（5ml）の溶液を蒸気浴で30分間
加熱した。溶媒を減圧蒸留して、残渣をエーテル中で粉
砕して泡状物とした。これを、暖かいエタノール（10m
l）中に溶解して、ろ過し冷却した。無色プリズム結晶
として表題化合物70mgを得た。
融点:280−282℃（分解）；微量分析，実測値:C,50.0;
H,7.1;N,12.7;Cl,16.4;H2O,2.5％;C17H24N4O3.2HCl.0.5
H2O.0.33C2H6Oの理論値:C,49.4;H,6.8;N,13.0;Cl,16.5;
H2O,2.1％;NMR（d6DMSO＋CD3COOD）:1.4−1.7（m,2H）,
2.0（m,2H）,2.9（t,1H）,3.2（t,1H）,3.4−3.7（m,5
H）,3.9−4.2（br s,4H）,4.3（d,1H）,4.4（q,2H）,
7.25（d,2H）,8.3（d,2H），＋エタノールのシグナル
（0.33モル当量）;m/e 333（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例29:2−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］
カルボン酸エチル １−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピペラ
ジン二塩酸塩・1/4H2O（400mg、1.33mmol），トリエチ
ルアミン（0.4ml、2.66mmol）およびHOBT（0.2g、1.46m
mol）の乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）溶液を、ジ
イソプロピルカルボジイミド（0.23ml、1.46mmol）で処
理した。混合物を５分間撹拌して、エチル−４−カルボ
キシメチルピペリジンを添加して、混合物をさらに４時
間撹拌した。混合物を減圧下で1/2量に濃縮し、水（50m
l）に注いで、酢酸エチル（3x20ml）と塩化メチレン（3
x20ml）で抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下で
濃縮し、残渣を第３級アルミナのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、０−１％傾斜濃度のメタノールの塩
化メチレン溶液で溶出することにより精製し、無色油状
物の表題化合物130mgを得た。
NMR（d6DMSO）:0.9−1.1（m,2H）,1.2（t,3H）,1.65
（d,2H）,1.8−2.0（m,1H）,2.2（d,2H）,2.5（m,2H）,
2.9−3.4（m,10H）,4.0（q,2H＋m,1H）,4.3（d,1H）,6.
8（d,2H）,8.15（d,2H）;m/e 375（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ａ）１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピ
ペラジン、塩酸塩 １−（４−ピリジル）−ピペラジン（2.0g、12.3mmo
l）のアセトニトリル（30ml）溶液を撹拌し、これに臭
化酢酸ｔ−ブチル（1.0mg、6.1mmol）のアセトニトリル
（20ml）溶液を添加した。混合物を４時間撹拌し、ろ過
して白色沈殿物を除去した。ろ液を減圧濃縮して黄色泡
状物を得た。これを第３級アルミナのフラッシュクロマ
トグラフィーによって、０−１％傾斜濃度のメタノール
の塩化メチレン溶液で溶出することにより精製して、無
色結晶固体（900mg）を得た。これをシクロヘキサンを
用いて再結晶して、無色プリズムの１−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−４−酢酸ｔ−ブチル500mgを得た。
融点:83−85℃；微量分析，実測値:C,65.2;H,8.6;N,15.
0;C15H23N3O2の理論値:C,65.0;H,8.4;N,15.1％;NMR（d6
DMSO）:1.4（s,9H）,2.6（t,4H）,3.2（s,2H）,3.5（t,
4H）,6.8（d,2H）,8.15（d,2H）;m/e 278（Ｍ＋Ｈ）＋ １−（４−ピリジル）ピペラジン−４−酢酸ｔ−ブチ
ル（400ml、1.4mmol）の濃塩酸（10ml）溶液を1.5時間
放置して、減圧濃縮した。残渣を暖かいアセトン中で粉
砕してろ過し、アセトンで洗浄することによって、淡ク
リーム色固体の１−（４−ピリジル）−４−カルボキシ
メチルピペラジン、塩酸塩350mgを得た。
微量分析，実測値:C,44.2;H,5.9;N,13.8;Cl,23.8;H2O,
1.4％;C11H15N3O2.2HCl.0.25H2Oの理論値:C,44.2;H,5.
9;N,14.1;Cl,23.7;H2O,1.3％;NMR（d6DMSO）:3.4−3.6
（br s,4H）,4.0−4.2（br s,4H）,4.2（s,2H）,7.3
（d,2H）,8.4（d,2H）;m/e 222（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｂ）エチル−４−カルボキシメチルピペリジン ジメトキシエタン（300ml）中の水素化ナトリウムの
懸濁液（鉱油中への50％分散液4.8g、0.1mol）を撹拌し
て氷冷し、アルゴン雰囲気下でホスホノ酢酸トリエチル
（19.82ml、0.1mol）を添加して処理した。混合物の温
度を５℃未満に保ちつつ、撹拌を１時間継続した。冷却
浴を除去して、Ｎ−ベンジルピペリドン（17.85ml、0.1
mol）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、水（500
ml）で希釈して、エーテルで抽出した（3x200ml）。有
機抽出物を合わせて、水（200ml）、飽和生理食塩水（1
00ml）で洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
た。減圧下で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラ
フィーによって、ヘキサン／酢酸エチル3:2で溶出する
ことにより精製し、黄色油状物として４−カルボキシメ
チレン−Ｎ−ベンジルピペリジンエチル5.52gを得た。
NMR（CDCl3）:1.1（t,3H）,2.2（t,2H）,2.4（m,4H）,
3.4（s,2H）,4.0（q,2H）,5.6（s,1H）,7.2（m,5H）;m/
e 260（Ｍ＋Ｈ）＋ ４−カルボキシメチレン−Ｎ−ベンジルピペリジンエ
チル（5.5g、21mmol）のエタノール（250ml）溶液を、
水素雰囲気下で総計950mlの水素が消費されるまで10％
パラジウム／炭素とともに撹拌した。さらに10％パラジ
ウム／炭素（500mg）を添加し、撹拌を４時間継続して
残留出発物質を除去した。混合物をろ過し減圧濃縮し
て、淡緑色油状物としてエチル−４−カルボキシメチル
ピペリジン3.31gを得た。この化合物はさらに精製する
ことなく使用した。
NMR（CDCl3）:1.0−1.2（m,2H）,1.25（t,3H）,1.7（s,
2H）,1.9（m,1H）,2.2（d,2H）,2.6（td,2H）,3.05（d
t,2H）,4.0（q,2H）;m/e 172（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例30:2−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］
酢酸 実施例29の生成物を出発物質として実施例28と同様の
方法を行い、イソプロパノールを用いて無色プリズムの
表現化合物を得た。
融点:248−250（分解）；微量分析，実測値:C,50,2;H,
6.8;N,12.6;H2O,3.4％;C18H26N4O3.2HCl.0.8H2Oの理論
値:C,49.8;H,6.9;N,12.9;H2O,3.3％;NMR（d6DMSO＋CD3C
OOD）:0.9−1.3（m,2H）,1.7（m,2H）,1.9（m,1H）,2.2
（d,2H）,2.7（t,1H）,3.15（t,1H）,3.4−3.7（m,5
H）,3.8−4.2（m,4H）,4.3−4.5（m,3H）,7.2（d,2H）,
8.3（d,2H）;m/e 347（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例31:2−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イルオ
キシ］酢酸ｔ−ブチル １−（４−ピリジル）カルボキシメチルピペリジン
（400mg、1.33mmol）、トリエチルアミン（0.4ml、2.66
mmol）およびHOBT（0.2g、1.46mmol）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（20ml）溶液を、ジイソプロピルカルボジイ
ミド（0.23ml、1.46mmol）で処理し、混合物を５時間撹
拌した、ピペリジン−４−オキシ酢酸ｔ−ブチル（614m
g、2.8mmol）を添加して、混合物をさらに６時間撹拌し
た。混合物を1/2量に減圧濃縮して、水（50ml）に注い
だ。塩化メチレン（4x30ml）で抽出し、有機層を合わせ
て飽和生理食塩水で洗浄した。減圧濃縮して、残渣を第
３級アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、０−１％傾斜濃度のメタノール／塩化メチレンで溶
出することにより精製して、無色油状物として表題化合
物240mgを得た。
NMR（d6DMSO）:1.3−1.7（m,2H＋s,9H）,1.7−1.9（m,2
H）,3.0−3.5（m,12H）,3.55（m,1H）,3.8（m,2H）,4.0
（s,2H）,6.8（d,2H）,8.15（d,2H）:m/e 419（Ｍ＋
Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
４−ピペリジロール（5g、50mmol）とトリエチルアミ
ン（7ml、50mmol）の塩化メチレン（50ml）溶液を氷冷
し、注意深くベンジルクロロホルメート（7.5ml、50mmo
l）で処理して２時間撹拌した。塩化メチレン（25ml）
を添加して、溶液を水（2x40ml）、飽和生理食塩水（50
ml）で順に洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮して得た残渣を、フラッシュクロマトグラフィー
によって、50−100％傾斜濃度のエーテル／ヘキサンで
溶出することにより精製して、無色油状物のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリジン−４−オール7.5gを得
た。
NMR（d6DMSO）:1.2−1.4（m,2H）,1.6−1.8（m,2H）,3.
0−3.2（m,2H）,3.6−3.8（m,3H）,4.7（d,2H）,5.1
（2,2H）,7.3（m,5H）:m/e 236（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オー
ル（7g、30mmol）の乾燥THF（100ml）溶液を、水素化ナ
トリウム（鉱油中の60％懸濁液1.3g、32mmol）で処理
し、混合物を泡起が止むまで（約１時間）撹拌した。臭
化酢酸ｔ−ブチル（5.1ml、32mmol）を添加して、撹拌
をさらに２時間継続した。混合物をエーテル（200ml）
で希釈して、水（3x75ml）、飽和生理食塩水（75ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得
られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによっ
て、最初にヘキサン／エーテル1:1、次いでエーテルの
みで溶出することにより精製し、無色油状物としてＮ−
ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキシ酢酸
ｔ−ブチルを得た。
NMR（d6DMSO）:1.3−1.5（m,2＋s,9H）,1.7−1.9（m,2
H）,3.0−3.2（m,2H）,3.5−3.8（m,3H）,4.0（s,2H）,
5.1（s,2H）,7.35（m,5H）;m/e 350（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキ
シ酢酸ｔ−ブチル（1.0g、2.9mmol）のイソプロパノー
ル（40ml）溶液を木炭とともに撹拌し、ろ過して10％パ
ラジウム／炭素（200mg）とともに水素雰囲気下で撹拌
した。水素50mlが消費されたところで、混合物をろ過し
た。ろ液を減圧濃縮して、無色油状物としてピペリジン
−４−オキシ酢酸ｔ−ブチル614mgを得た。この化合物
はさらに精製することなく使用した。
実施例32:2−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イルオ
キシ］酢酸 塩化メチレン（5ml）とトリフルオロ酢酸（5ml）の混
合物に溶解した実施例31の生成物（220mg、0.53mmol）
の溶液を1.5時間放置し、減圧濃縮した。残渣をエーテ
ル中で粉砕して、イソプロパノール（12ml）を用いて再
結晶することにより、無色プリズムの表題化合物を得
た。
融点:198−200℃；微量分析，実測値:C,45.0;H,4.8;N,
9.4％;C18H26N4O4.2CF3COOHの理論値:C,44.8;H,4.8;N,
9.5％;NMR（d6DMSO）:1.3−1.7（m,2H）,1.8−2.0（m,2
H）,3.0−4.2（m,16H）,4.15（s,2H）,7.25（d,2H）,8.
3（d,2H）;m/e 363（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例33:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］メトキシフェニル］プロピオン酸メチル ２−Ｓ−アミノ−３−［４−（１−（４−ピリジル）
ピペリジン−４−イル）メトキシフェニル］プロピオン
酸メチル（750mg）とトリエチルアミン（0.5ml）の塩化
メチレン（15ml）溶液を氷浴中で冷却し、これに塩化ｎ
−ブチルスルホニル（0.32ml）を滴下した。混合物を周
囲温度にして５時間撹拌した。その後、２時間還流し
て、水（20ml）、飽和塩化ナトリウム溶液（15ml）で洗
浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸留し
て、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、メ
タノール／塩化メチレン（1:9v/v）で溶出することによ
り精製し、ガム状物として表題化合物650mgを得た。
NMR（CDCl3）:0.87（t,3H）,1.26−1.7（m,6H）,1.95
（d,2H）,2.1（m,1H）,2.72−3.18（m,6H）,3.77（s,3
H）,3.79（d,2H）,3.96（d,2H）,4.32（m,1H）,4.82（b
rd,1H）,6.69（d,2H）,6.83（d,2H）,7.1（d,2H）,8.25
（brd,2H）；マススペクトル（＋ve FAB MeOH/NBA）:
490（Ｍ＋Ｈ）＋［α］22 D＝−14℃（ｃ＝1,MeOH） 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−］
イル）ピリジン（700mg）、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｓ−チロシン メチルエステル（1.2g）、トリフ
ェニルホスフィン（955mg）、THF（40ml）の混合物をア
ルゴン雰囲気下で撹拌しつつ10℃に冷却し、これにアゾ
ジカルボン酸ジエチル（0.58ml）を滴下した。混合物を
周囲温度にして、48時間撹拌した。溶媒を蒸留により除
去して、フラッシュクロマトグラフィーによって、メタ
ノール／塩化メチレン（1:9v/v）で溶出することによっ
て精製し、固体状の2S−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−３−［４−（１−（４−ピリジル）ピペリジン
−４−イル）メトキシフェニル］プロピオン酸メチル1.
2gを得た。
融点:68−75℃:NMR（d6DMSO）:1.2−1.4（m,2H）,1.84
（d,d,2H）,1.92−2.1（m,1H）,2.7−3.02（m,4H）,3.6
（s,3H）,3.8（d,2H）,3.98（d,2H）,4.14−4.28（m,1
H）,4.98（s,2H）,6.78−6.88（m,4H）,7.13（d,2H）,
7.20−7.4（m,5H）,7.75（d,1H）,8.13（d,2H）；マス
スペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:504（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（1g）のエタノール（40ml）
溶液と10％パラジウム／炭素を、水素流下で周囲温度に
て４時間撹拌した。混合物を珪藻土パッドを通してろ過
し、溶媒を蒸留で除去して油状物として２−Ｓ−アミノ
−３−［４−（１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル）メトキシフェニル］プロピオン酸メチルを得た。
NMR（d6DMSO）:1.13−1.44（m,2H）,1.75−2.13（m,3
H）,2.64−2.94（m,4H）,3.51（m,1H）,3.57（s,3H）,
3.81（d,2H）,3.96（d,2H）,6.8（d,d,2H）,6.83（d,2
H）,7.08（d,2H）,8.12（dd,2H）；マススペクトル（＋
ve FAB,MeOH/NBA）:370（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例34:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］メトキシフェニル］プロピオン酸 メタノール（9ml）、THF（9ml）および水（9ml）の混
合溶媒に溶解した実施例33の生成物（520mg）溶液に、
水酸化リチウム（285mg）を添加して、周囲温度で3.75
時間撹拌した。溶媒を蒸留して、水（5ml）残渣に添加
した。硫酸一カリウムの10％水溶液（8ml）を添加し
て、油状物を分離した。油状物をメタノールに溶解し
て、珪藻土を通してろ過した。溶媒を蒸留して、残渣を
酢酸エチル中で粉砕して、非晶質固体として表題化合物
500mgを得た。
NMR（d6DMSO）:0.81（t,3H）,1.1−1.6（m,6H）,1.85
（d,2H）,2.0（brs,1H）,2.58−3.0（m,6H）,3.68（t,2
H）,3.8（d,2H）,3.98（d,2H）,6.8（brs,4H）,7.13
（d,2H）,8.12（brs,2H）；マススペクトル（＋ve FA
B,メタノール/m−ニトロベンジルアルコール（NBA））:
476（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例35:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル ２−Ｓ−アミノ−３−［４−［２−［１−（４−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プ
ロピオン酸メチル（630mg）とトリエチルアミン（0.5m
l）の塩化メチレン（15ml）溶液に、塩化ｎ−ブチルス
ルホニル（0.28ml）を滴下した。混合物を周囲温度にし
て、５時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（10m
l）で希釈して、水（20ml）、飽和塩化ナトリウム溶液
（10ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶
媒を蒸留した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（1:9v/
v）で溶出することにより精製してガム状の表題化合物6
80mgを得た。
NMR（CDCl3）:0.9（t,3H）,1.25−1.45（m,4H）,1.55−
1.95（m,7H）,2.72−3.15（m,6H）,3.78（s,3H）,3.9
（brd,2H）,4.0（t,2H）,4.32（brs,1H）,4.84（brs,1
H）,6.68（d,2H）,6.83（d,2H）,7.09（d,2H）,8.23（b
rs,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:504
（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）４−（４−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イ
ル）ピリジンを用いて実施例33工程（ｉ）の方法を行
い、油状物として２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピ
ペリジン−４−イル］エトキシ］フェニルプロピオン酸
メチル900mgを得た。
NMR（d6DMSO）:1.05−1.35（m,2H）,1.6−1.9（m,5H）,
2.7−3.05（m,4H）,3.63（s,3H）,3.92（d,2H）,4.0
（t,2H）,4.21（m,1H）,4.98（s,2H）,6.8（d,2H）,6.8
4（d,2H）,7.14（d,2H）,7.3（m,4H）,7.75（d,1H）,8.
12（d,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,NBA/CH2C
l2）:518（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の精製物を用いて実施例33工程（ii）
の方法を行い、ガム状物として２−Ｓ−アミノ−３−
［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルを得
た。
NMR（d6DMSO）:1.08−1.32（m,2H）,1.58−1.86（m,5
H）,2.61−2.9（m,4H）,3.52（m,1H）,3.58（s,3H）,3.
82−4.02（m,4H）,6.79（dd,2H）,6.81（d,2H）,7.07
（d,2H）,8.1（dd,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,M
eOH/NBA）:384（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例36:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 実施例35の生成物を用いて実施例34の方法を行い、表
題化合物380mgを得た。
NMR（d6DMSO）:0.78（t,3H）,1.05−1.5（m,6H）,1.6−
1.9（m,5H）,2.5−3.05（m,6H）,3.8−4.05（m,6H）,4.
6（brs,1H）,6.85（m,4H）,7.19（d,2H）,8.13（brs,2
H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:490（Ｍ
＋Ｈ）+;微量分析，実測値:C,57.7;H,7.5;N,8.0;H2O,7.
1％;C25H35N3O5S.2H2Oの理論値:C,57.1;H,7.4;N,8.0;H2
O,6.9％ 実施例37:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］オキシフェニル］プロピオン酸メチル 適切なアミノ酸エステルを出発物質として用いて実施
例35に記載されるのと同様の方法により、表題化合物を
得た。
NMR（CDCl3）:0.9（t,3H）,1.25−1.45（m,2H）,1.55−
1.8（m,2H）,1.8−2.15（m,4H）,2.6−2.88（m,H）,2.9
−3.2（m,2H）,3.3−3.45（m,2H）,3.55−3.74（m,2
H）,3.78（s,3H）,4.27−4.4（m,1H）,4.45−4.6（m,1
H）,4.8（brd,2H）,6.7（d,2H）,6.86（d,2H）,7.1（d,
2H）,8.26（brd,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeO
H/NBA）:476（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質は、実施例35に記載されるのと同様の方法に
より調製した。４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−
イル）ピリジンを出発物質として下記の中間体を調製し
た。
２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
［４−（１−（４′−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル）オキシフェニル］プロピオン酸メチル NMR（d6DMSO）:1.5−1.72（m,2H）,1.9−2.1（m,2H）,
2.7−3.02（m,2H）,3.18（d,2H）,3.2−3.35（m,1H）,
3.48−3.77（m,1H）,3.62（s,3H）,4.13−4.28（m,1
H）,4.5−4.65（m,1H）,4.97（s,2H）,6.8−6.94（m,4
H）,7.14（d,2H）,7.77（d,1H）,8.15（d,2H）；マスス
ペクトル（＋ve FAB,CH2Cl2/NBA）:518（Ｍ＋Ｈ）＋ ２−Ｓ−アミノ−３−［４−（１−（４′−ピリジル）
ピペリジン−４−イル）オキシフェニル］プロピオン酸
メチル NMR（d6DMSO）:1.54−1.72（m,2H）,1.9−2.06（m,2
H）,2.65−2.88（m,2H）,3.15−3.4（m,2H）,3.52（t,1
H）,3.59（s,3H）,3.6−3.75（m,2H）,4.52−4.65（m,1
H）,6.8−6.92（m,4H）,7.09（d,2H）,8.15（dd,2H）；
マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:356（Ｍ＋Ｈ）
＋ 実施例38:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］オキシフェニル］プロピオン酸 実施例37の生成物を出発物質として用いて実施例34に
記載されるのと同様の方法により、固体状の表題化合物
を得た。
融点:255−258℃ 分解;NMR（d6DMSO）:0.66（t,3H）,
0.98−1.04（m,2H）,1.05−1.4（m,2H）,1.44−1.62
（m,2H）,1.8−1.96（m,2H）,2.49（t,2H）,2.61（dd,1
H）,2.87（dd,1H）,3.12−3.28（m,2H）,3.4−4.0（m,5
H）,4.43−4.55（m,1H）,6.79（m,4H）,7.09（d,2H）,
8.04（brd,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NB
A）:462（Ｍ＋Ｈ）+;微量分解，実測値:C,59.6;H,6.9;
N,9.0％;C23H31N3O5Sの理論値:C,59.8;H,6.8;N,9.1％ 実施例39:N−［Ｎ−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチル］−Ｌ−アスパルチル］−
Ｌ−フェニルアラニン Ｏ−ベンジル−Ｎ−［Ｏ−ベンジル−Ｎ−［２−［４
−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］
−Ｌ−アセパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン（0.92
g）のメタノール（125ml）溶液に、アルゴン下で10％パ
ラジウム／炭素（0.45g）を添加した。混合物を水素ブ
ランケットで覆い、室温で脱保護が完了するまで撹拌し
た。触媒を多孔質珪藻土を通してろ過除去し、ろ液を蒸
留して乾燥した。得られた白色固体を水に溶解し、一晩
真空凍結乾燥して白色固体の表題化合物274mgを得た。
融点:153℃（分解）;NMR（d6DMSO＋CD3CO2D）δ2.65（6
H,m）,3.02（4H,m）,3.63（4H,m）,4.44（1H,m）,4.67
（1H,m）,7.13（2H,d）,7.23（5H,m）,8.22（2H,d）;m/
z 484（Ｍ＋Ｈ）+;C24H29N5O6.m/z 484（Ｍ＋Ｈ）＋
の理論値；アミノ酸分析：実測値:Asp,1.00;Phe 0.99;
理論値;Asp,1.00;Phe,1.00 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）Boc−Ｌ−Asp（OBzl）−Ｌ−Phe−OBzl（9.91g）
を、トリフルオロ酢酸（50ml）と塩化メチレン（50ml）
の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間放置し、蒸留
して乾燥することによって残渣を得た。これをエーテル
中で粉砕して収集し、エーテルで十分に洗浄した。減圧
乾燥して、白色固体状のＬ−Asp（OBzl）−Ｌ−Phe−OB
zlトリフルオロ酢酸塩8.36gを得た。
NMR（d6DMSO）δ2.88（2H,m）,3.07（2H,m）,4.33（1H,
m）,4.78（1H,m）,5.02（2H,s）,5.06（2H,q）,6.20（3
H,v.br）,7.04（2H,m）,7.26（13H,m）,7.65（1H,d）;m
/z 461（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピ
ペラジン二塩酸塩（307mg）、HOBt・H2O（176mg）とHBT
U（436mg）のDMF（8ml）溶液を氷冷し、アルゴン下でジ
イソプロピルエチルアミン（1.07ml）を添加した。５分
後に、工程（ｉ）の生成物（600mg）のDMF（5ml）溶液
を添加した。反応混合物を一晩アルゴン下で暖めて室温
にした。酢酸エチル（100ml）で希釈して、水、希KHSO4
水溶液、希NaHCO3水溶液、水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し蒸留することによって、オフホワイト非晶
質固体としてＯ−ベンジル−Ｎ−［Ｏ−ベンジル−Ｎ−
［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
アセチル］−Ｌ−アセパルチル］−Ｌ−フェニルアラニ
ン690mgを得た。
NMR（d6DMSO＋CD3CO2D）δ2.50（4H,m）,2.69（2H,m）,
2.96（4H,m）,3.54（4H,m）,4.52（1H,m）,4.72（1H,
m）,5.00（4H,s）,7.03（2H,d）,7.23（15H,m）,8.10
（2H,m）:m/z 664（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例40:N−［Ｎ−［Ｎ−２−［４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］アセチル］グリシル］−Ｌ−ア
スパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン Ｏ−ベンジル−Ｎ−［Ｏ−ベンジル−Ｎ−［Ｎ−２−
［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ
ル］グリシル］−Ｌ−アスパルチル］−Ｌ−フェニルア
ラニン（0.42g）、10％パラジウム／炭素（200mg）およ
びメタノール（125ml）を用いて、水素ブランケット下
で実施例39と同様の方法を行い、水から凍結真空乾燥し
て白色固体として表題化合物91mgを得た。
融点:180℃（分解）;NMR（d6DMSO＋CD3CO2D）δ2.50（1
H,m）,2.67（5H,m）,2.96（1H,m）,3.10（3H,m）,3.72
（4H,m）,3.82（2H,s）,4.44（1H,m）,4.64（1H,m）,7.
13（2H,d）,7.23（5H,m）,8.18（2H,d）;m/z 541（Ｍ
＋Ｈ）+;アミノ酸分析：実測値;Asp,1.00;Phe,1.04;Gl
y,0.98;理論値;Asp,1.00;Phe,1.00;Gly,0.98 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）Boc−Gly−OH（1.28g）,HOBt・H2O（1.23g）、HB
TU（3.04g）、ジイソプロピルエチルアミン（5ml）、Ｌ
−Asp（OBzl）−Ｌ−Phe−OBzlトリフルオロ酢酸塩（4.
18g）およびDMF（40ml）を用いて実施例39（ii）と同様
の方法で行うことによって、白色固体状のBoc−Gly−Ｌ
−Asp（OBzl）−Ｌ−Phe−OBzl4.4gを得た。
NMR（CDCl3）δ1.47（9H,s）,2.63（1H,m）,3.08（3H,
m）,3.69（2H,m）,4.80（2H,m）,5.10（2H,s）,5.13（2
H,q）,6.97（1H,d）,7.05（2H,m）,7.28（13H,m）;m/z
618（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（5.6g）、トリフルオロ酢酸
（30ml）、塩化メチレン（30ml）を用いて実施例39
（ｉ）と同様の方法を行うことによって、無色油状物と
してGly−Ｌ−Asp（OBzl）−Ｌ−Phe−OBzlトリフルオ
ロ酢酸塩（5.6g）を得た。
NMR（CDCl3＋CD3CO2D）δ2.80（2H,m）,3.09（2H,m）,
3.85（2H,s）,4.83（1H,m）,4.93（1H,m）,5.07（2H,
s）,5.10（2H,q）,7.05（2H,m）,7.25（13H,m）;m/z 5
18（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチル
ピペラジン二塩酸塩（280mg）、HOBt・H2O（160mg）、H
BTU（400mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.98m
l）、工程（ii）の生成物（600mg）、DMF（10ml）を用
いて実施例39（ii）と同様の方法を行うことによって、
オフホワイト固体としてＯ−ベンジル−Ｎ−［Ｏ−ベン
ジル−Ｎ−［Ｎ−２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］グリシル］−Ｌ−アセパルチ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン0.42gを得た。
NMR（CDCl3）δ2.68（5H,m）,3.10（5H,m）,3.49（4H,
m）,3.93（2H,d）,4.81（2H,m）,5.09（2H,s）,5.10（2
H,q）,6.74（2H,d）,7.07（2H,m）,7.25（15H,m）,7.64
（1H,t）,8.18（2H,d）;m/z 721（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例41:4−［２−［４−（２−メチル−４−キノリニ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸
メチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸エチル（1.62g）、
２−メチル−４−（１−ピペラジニル）キノリン（Shar
ma,Mら（1981）,Pol.J.Pharmacol.Pharm.33（５）,539
−44に記載される方法）（2.59g）、アセトニトリル（8
0ml）を用いて実施例１と同様の方法を行った。室温で
一晩撹拌し、ろ過してろ液を蒸留した。得られた橙／茶
油状残渣を、最初は中性アルミナのフラッシュクロマト
グラフィーによって３％v/vメタノール／塩化メチレン
で溶出し、次いで、シリカのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって0.5−３％v/vのメタノール／塩化メチレン
で溶出し、最後にメタノール／水を用いて再結晶するこ
とによって、オフホワイト固体状の表題化合物671mgを
得た。
NMR（CDCl3）δ2.68（3H,s）,2.92（4H,m）,3.32（4H,
m）,3.83（3H,s）,3.90（2H,s）,4.73（2H,s）,6.74（1
H,s）,6.97（2H,d）,7.42（1H,m）,7.63（1H,m）,7.98
（2H,m）,8.06（2H,d）;m/z 434（Ｍ＋Ｈ）+;C25H27N3
O4の理論値:C,69.3;H,6.28％;N,9.69％；実測値:C,69.2
％;H,6.4％;N,9.6％ 実施例42:4−［２−［４−（２−メチル−４−キノリニ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸 実施例41の生成物（100mg）と0.5％v/vトリエチルア
ミン／水（20ml）の混合物を室温で一晩撹拌して固体を
すべて溶解させた。淡黄色溶液をエーテルで洗浄し、ろ
過して一晩真空凍結乾燥することによって、オフホワイ
ト固体の表題化合物107mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ1.13（2.7H,t）,2.58（3H,s）,2.83（4
H,m）,2.97（1.8H,q）,3.18（4H,m）,3.88（2H,s）,4.7
0（2H,s）,6.87（1H,s）,6.99（2H,d）,7.45（1H,m）,
7.63（1H,m）,7.83（1H,m）,7.94（1H,m）,8.01（2H,
d）;m/z 420（Ｍ＋Ｈ）+;C24H25N3O4.0.3Et3N.1H2Oの
理論値:C,66.2％;H,6.79％;N,9.88％；実測値:C,65.9
％;H,6.7％;N,9.6％ 実施例43:4−［２−［４−（４−キノリニル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（1.60g）、
４−（１−ピペラジニル）キノリン（EP281309A1に記載
される方法で調製）（2.39g）およびアセトニトリル（7
5ml）を用いて実施例１と同様の方法を行った。室温で
一晩撹拌し、ろ過してろ液を蒸留した。得られた橙／茶
油状物残渣を、最初は中性アルミナのフラッシュクロマ
トグラフィーによって３％v/vメタノール／塩化メチレ
ンで溶出し、次いで、シリカのフラッシュクロマトグラ
フィーによって0.5−５％v/vのメタノール／塩化メチレ
ンで溶出し、最後にメタノール／水を用いて再結晶する
ことによって、黄色固体状の表題化合物373mgを得た。
NMR（CDCl3）δ2.91（4H,m）,3.33（4H,m）,3.82（3H,
s）,3.89（2H,s）,4.72（2H,s）,6.86（1H,d）,6.96（2
H,d）,7.48（1H,m）,7.65（1H,m）,8.02（2H,m）,8.06
（2H,d）,8.73（1H,d）;m/z 420（Ｍ＋Ｈ）+;C24H25N3
O4.0.25H2Oの理論値:C,68.0％;H,6.06％;N,9.91％；実
測値:C,67.9％;H,6.0％;N,9.7％ 実施例44:4−［２−［４−（４−キノリニル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸，トリフルオ
ロ酢酸塩 実施例43の生成物（313mg）および１％v/vトリエチル
アミン／水（65ml）を用いて実施例42と同様の方法を行
った。室温で２日間撹拌後、エーテルで洗浄してろ過し
た。真空凍結乾燥して、オフホワイト固体を得た。これ
を、DYNAMAXC−18,60A［83−201−Ｃ］の調製rp−HPLC
によって0.1％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニト
リル／水移動相系で精製し、真空凍結乾燥して白色固体
状の表題課後物200mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ3.45（4H,m）,3.99（4H,m）,4.85（4H,
s）,7.13（2H,d）,7.32（1H,d）,7.74（1H,m）,8.01（4
H,m）,8.19（1H,m）,8.83（1H,d）;m/z 406（Ｍ＋Ｈ）
+;C23H23N3O4.2.0CF3CO2Hの理論値:C,51.2％,H,3.98％;
N,6.63％；実測値:C,50.9％;H,3.9％;N,6.5％ 実施例45:4−［２−［４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
４−キノリニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フ
ェノキシ酢酸メチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（1.23g）、
４−（１−ピペラジニル）キノリンと４−（１−ピペラ
ジニル）−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン（1.84g）の
1:1混合物とアセトニトリル（56ml）を用いて、実施例
１と同様の方法を行った。一晩室温で撹拌した後、ろ過
してろ液を蒸留した。得られた橙／茶油状物残渣を、最
初は中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによ
って５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出し、次い
で、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって0.
5−５％v/vのメタノール／塩化メチレンで溶出し、最後
にメタノール／水を用いてRf値の低い化合物を再結晶す
ることによって、クリーム固体状の表題化合物298mgを
得た。
NMR（CDCl3）δ1.76（2H,m）,1.89（2H,m）,2.64（2H,
m）,2.76（4H,m）,2.95（2H,m）,3.07（4H,m）,3.80（2
H,s）,3.81（3H,s）,4.71（2H,s）,6.68（1H,d）,6.95
（2H,d）,8.03（2H,d）,8.28（1H,d）;m/z 424（Ｍ＋
Ｈ）+;C24H29N3O4.1.0H2Oの理論値:C,65.3％;H,7.08％;
N,9.52％；実測値:C,65.6％;H,6.7％;N,9.3％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）４−塩化キノリン（3g）の混合キシレン（沸点13
7−144℃）溶液（25ml）に、１−ペンジルピペラジン
（6.46g）を添加した。混合物を加熱して撹拌しながら2
0時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿物をろ
過して、キシレンで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ
て、これに脱色木炭を添加して混合物を20分間加熱して
還流した。冷却して多孔質珪藻土を通してろ過した。ろ
液を蒸留して乾燥し、黄色固体状の１−ベンジル−４−
（４−キノリニル）ピペラジン（4.55g）を得た。
融点:105−106℃;NMR（CDCl3）δ2.75（4H,m）,3.26（4
H,m）,3.66（2H,s）,6.84（1H,d）,7.35（5H,m）,7.45
（1H,m）,7.65（1H,m）,8.03（2H,m）,8.73（1H,m）;m.
z 304（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（3g）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（3.79g）のメタノール（300ml）溶液に、
アルゴン下で10％パラジウム／炭素（1.5g）を添加し
た。混合物を水素ブランケットで覆い、室温で24時間激
しく撹拌した。触媒を多孔質珪藻土パッドを通してろ過
し、ろ液を蒸留して乾燥した。油状残渣を水、酢酸エチ
ル、少量のメタノールの間で分配し、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加してpH9−10のアルカリ性に調整した。
有機そうを分離して、水層を塩で飽和させて塩化メチレ
ンで多数回再抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム
を用いて乾燥し、蒸留することによって、黄色固体とし
て１−（４−キノリニル）ピペラジンと１−（5,6,7,8
−テトラヒドロキノリン−４−イル）ピペラジンの1:1
混合物（1.84g）を得た。この混合物はさらに精製する
ことなく使用した。
実施例46:4−［２−［４−（5,6,7,8−テトラヒドロ−
４−キノリニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フ
ェノキシ酢酸 実施例45の生成物（180mg）と0.5％v/vトリエチルア
ミン／水（40ml）を出発物質として実施例42と同様の方
法を行った。室温で一晩撹拌して、エーテルで洗浄し、
ろ過した。さらに真空凍結乾燥することによってオフホ
ワイトのふわふわした固体状の表題化合物121mgを得
た。
NMR（CDCl3）δ1.75（2H,m）,1.90（2H,m）,2.61（2H,
m）,2.75（4H,m）,3.08（2H,m）,3.23（4H,m）,3.78（2
H,s）,4.66（2H,s）,6.79（1H,d）,6.99（2H,d）,7.98
（2H,d）,8.41（1H,d）;m/z 410（Ｍ＋Ｈ）+;C23H27N3
O4.0.03Et3N.1.0H2Oの理論値:C,64.7％;H,6.89％;N,9.8
6％；実測値:C,64.4％;H,6.6％;N,9.5％ 実施例47:4−［２−［４−（４−ピリミジニル）ピペラ
ジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル ４−（ピペラジニル）ピリミジン（DE2316920に記載
される方法で調製）（1.57g）およびトリエチルアミン
（3.87g）のアセトニトリル（40ml）溶液に、室温で４
−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチル（2.73g）のアセ
トニトリル（25ml）溶液を約0.5時間かけて滴下した。
添加完了後、反応混合物を２日間室温で撹拌した。沈殿
した固体をろ過して、アセトニトリルで洗浄した。ろ液
と洗浄液を併せて蒸留して乾燥した。得られた赤色油状
物を、最初はシリカのフラッシュクロマトグラフィーに
よって１−５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出
し、次いで中性アルミナによって３％v/vメタノール／
塩化メチレンで溶出して精製することによって、オフホ
ワイト固体の表題化合物0.92gを得た。
NMR（CDCl3）δ2.69（4H,m）,3.72（4H,m）,3.80（2H,
s）,3.82（3H,s）,4.71（2H,s）,6.49（1H,m）,6.94（2
H,d）,8.01（2H,d）,8.20（1H,d）,8.60（1H,s）;m/z
371（Ｍ＋Ｈ）+;C19H22N4O4.0.4H2Oの理論値:C,60.4％;
H,6.09％;N,14.8％；実測値:C,60.7％;H,6.2％;N,14.7
％ 実施例48:4−［２−［４−（４−ピリミジニル）ピペラ
ジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸 実施例47の生成物（200mg）と１％v/vトリエチルアミ
ン／水（40ml）を出発物質として実施例42と同様の方法
を行った。室温で一晩撹拌して、エーテルで洗浄し、ろ
過した。さらに真空凍結乾燥することによってオフホワ
イト固体状の表題化合物152mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ3.14（4H,m）,3.93（4H,m）,4.61（2H,
br,m）,4.83（2H,s）,7.03（1H,d）,7.09（2H,d）,7.96
（2H,d）,8.31（1H,d）,8.65（1H,s）;m/z 357（Ｍ＋
Ｈ）+;C18H20N4O4.0.34H2Oの理論値:C,59.6％;H,5.75
％;N,15.5％；実測値:C,59.2％;H,6.0％;N,15.0％ 実施例49:［１−ベンジル−３−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］−４−キノロン−７−イ
ル］オキシ酢酸，トリフルオロ酢酸塩 乾燥DMF（5ml）中の水素化ナトリウム（80mg）の懸濁
液をアルゴン下室温で撹拌し、これに１−ベンジル−３
−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］−４
−キノロン−７−オール（377mg）を添加し、１時間後
に臭化酢酸ｔ−ブチル（0.13ml）を添加した。さらに２
時間アルゴン下室温で撹拌後、さらに水素化ナトリウム
のアリコート（40mg）を滴下し、臭化酢酸ｔ−ブチル
（0.13ml）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌
し、蒸留して乾燥した。残渣を、0.1％トリフルオロ酢
酸を含有するアセトニトリル／水逆相系を用いてDYNAMA
X C−18,60A［83−201−Ｃ］カラムの調製rp−HPLCで精
製した。真空凍結乾燥して得られたガス状脱エステル化
物を、水中で粉砕してオフホワイト固体状の表題化合物
22mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ3.30（4H,m）,4.00（4H,m）,4.83（2H,
s）,5.61（2H,s）,7.00（2H,m）,7.38（7H,m）,7.96（1
H,s）,8.25（1H,d）,8.38（2H,d）;m/z 471（Ｍ＋Ｈ）
+;C27H26N4O4.1.0CF3CO2H.2.0H2Oの理論値:C,56.1％;H,
5.04％;N,9.0％；実測値:C,56.4％;H,4.9％;N,8.9％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）１−エトキシカルボニルピペラジン（20g）とト
リエチルアミン（14.1g）の塩化メチレン（200ml）溶液
を０℃にし、これに臭化酢酸メチル（20.3g）を徐々に
撹拌しながら10−15分かけて添加した。添加完了後、反
応混合物を室温で２時間撹拌した。水、生理食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸留することによ
って無色油状物として１−エトキシカルボニル−４−メ
トキシカルボニルメチルピペラジン29.1gを得た。
NMR（CDCl3）δ1.28（3H,t）,2.56（4H,m）,3.25（2H,
s）,3.52（4H,m）,3.72（3H,s）,4.14（2H,q）;m/z 23
1（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（10g）の乾燥DMF（80ml）溶
液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（DMFD
MA）（30ml）を添加して、反応混合物を加熱して還流し
た。２日後、DMFDMA（30ml）を添加して、さらに２日間
還流を継続した。反応混合物を蒸留して、残渣を塩化ア
ンモニウム水溶液と酢酸エチルの間で分配させた。有機
層を分離して、生理食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥した。蒸留して得られた残渣を、シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出す
ることによって精製し、橙油状物として１−アセトキシ
カルボニル−４−（１−ジメチルアミノ−２−メトキシ
カルボニルエテン−２−イル）ピペラジン7gを得た。
NMR（CDCl3）δ1.28（3H,t）,2.90（4H,m）,3.14（6H,
s）,3.50（4H,m）,3.64（3H,s）,4.12（2H,q）,7.01（1
H,s）;m/z 286（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）工程（ii）の生成物（6.3g）、ｍ−アニシジン
（2.5ml）、エタノールおよび濃塩酸（2.2ml）の混合物
を室温で２時間撹拌して蒸留した。残渣を炭酸ナトリウ
ム水溶液を注意深く添加することによって塩基性にし
て、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層抽出物を生
理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。残
留して乾燥した後に得られた残渣を、シリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、70％v/vエーテル／ヘ
キサンで溶出することにより精製して、オフホワイト固
体状の１−エトキシカルボニル−４−（１−（３−メト
キシフェニル）アミノ−２−メトキシカルボニルエテン
−２−イル）ピペラジン5.15gを得た。
融点:120−122;NMR（CDCl3）δ1.28（3H,t）,2.90（4H,
m）,3.50（4H,m）,3.71（3H,s）,3.81（3H,s）,4.18（2
H,q）,6.52（3H,m）,7.21（1H,t）,7.39（1H,d）,7.80
（1H,d）;m/z 364（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物（8.5g）、DOWTHERM（55m
l）を230−270℃で１時間加熱した。暗色混合物を室温
に冷却し、過剰量のヘキサンを添加した。傾斜法によっ
て上澄液を除去して、洗浄することによって粗生成物残
渣（4.66g）を得た。これをさらに精製することなく使
用した。
55％水素化ナトリウムの鉱油溶液（0.67g）と乾燥DMF
の混合物をアルゴン下室温で撹拌して、これに残渣（4.
66g）を添加した。75分撹拌後、臭化ベンジル（1.86m
l）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。蒸
留して得られた残渣を、水と酢酸チルの間で分配した。
有機層を分離して、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。蒸留して得られた油状残渣を、シリカ
のフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル
で溶出することにより、高Rf値の成分である１−ベンジ
ル−３−（１−エトキシカルボニルピペラジン−４−イ
ル）−７−メトキシ−４−キノリン1.8gをオフホワイト
固体状物として得た。
融点:173−４℃;NMR（CDCl3）δ1.28（3H,t）,3.05（4
H,m）,3.70（4H,m）,3.75（3H,s）,4.18（2H,q）,5.27
（2H,s）,6.59（1H,d）,6.89（1H,dd）,7.10（3H,m）,
7.30（3H,m）,8.41（1H,d）;m/z 422（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｖ）工程（iv）の生成物（1.8g）、エタノール（40m
l）および20％w/v水酸化カリウム水溶液（40ml）の混合
物を一晩加熱して還流し、冷却した。蒸留して乾燥する
ことにより得られた残渣を、水と塩化メチレンの間で分
配して、有機層を分離した。生理食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。さらに、蒸留することによっ
て黄色泡状物として１−ベンジル−３−（ピペラジン−
１−イル）−７−メトキシ−４−キノロン（1.5g）を得
た。
NMR（CDCl3）δ2.80（1H,m）,3.20（8H,m）,3.73（3H,
s）,5.28（2H,s）,6.59（1H,d）,6.88（1H,dd）,7.15
（3H,m）,7.30（3H,m）,8.41（1H,d）;m/z 350（Ｍ＋
Ｈ）＋ （vi）工程（ｖ）の生成物（1.1g）、キシレン（10m
l）、イソアミルアルコール（11ml）、４−塩化ピリジ
ン塩酸塩（1.1g）とトリエチルアミン（11ml）の混合物
を加熱して還流した。30時間撹拌する間、４−塩化ピリ
ジン塩酸塩（6x1.1g）とトリエチルアミン（3x11ml）を
間をおきながら添加した。反応混合物を蒸留して乾燥
し、残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによ
って、メタノール／塩化メチレン／濃アンモニア（20:2
00:1）で溶出することにより精製し、橙−赤固体状の１
−ベンジル−３−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル）−７−メトキシ−４−キノロン（780mg）を
得た。
NMR（d6DMSO）δ3.2（4H,m）,3.75（3H,s）,3.80（4H,
m）,5.55（2H,s）,6.90（2H,m）,7.30（7H,m）,7.88（1
H,s）,8.13（1H,d）,8.24（2H,d）;m/z 427（ｍ＋Ｈ）
＋ （vii）工程（vi）の生成物（815mg）の乾燥塩化メチレ
ン（10ml）溶液に、アルゴン下で1M三臭化ホウ素の塩化
メチレン溶液（10ml）を添加した。反応混合物を室温で
14日撹拌しつつ、さらにBBr3溶液を３日後と７日後に添
加した。２週間後、過剰量の1M水酸化ナトリウム水溶液
を最初は滴下しつつ添加した。混合物を室温で３時間撹
拌して、生成した沈殿物をろ過して、ろ液の水層を分離
した。pHを2N塩酸と1MNaHCO3水溶液を添加して水層のpH
を８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を生
理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸
留して乾燥することによって、オフホワイト固体状の１
−ベンジル−３−（４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル）−４−キノロン−７−オール75mgを得た。
融点:141−６℃;NMR（d6DMSO）δ3.10（4H,m）,3.50（4
H,m）,5.40（2H,s）,6.67（1H,d）,6.72（1H,dd）,6.90
（2H,m）,7.30（5H,m）,7.76（1H,s）,8.07（1H,d）,8.
15（2H,s）,10.15（1H,br,s）;m/z 413（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例50:4−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］フェノキシ］酪酸エチル DMF（20ml）中の４−（４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル）フェノール（1.34g）の懸濁液を水素
化ナトリウム（鉱油中の60％分散液、0.21g）で処理し
て、１時間撹拌した。この溶液に、４−臭化酪酸エチル
を添加して、16時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留して、残
渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水で洗浄
して相分離紙（Whatman 1PS）を通してろ過し、蒸留し
た。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーに
よって、1.5/92.5/6v/v/vのメタノール／酢酸エチル／
水性アンモニア（SG089）で溶出することにより精製
し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによ
り固体状の表題化合物0.7gを得た。
融点:84−85℃;NMR（CDCl3）δ8.3（2H,d）;6.86（4H,
c）;6.72（2H,d）;4.12（2H,q）;4.0（2H,t）;3.47（4
H,m）;3.20（4H,m）;2.5（2H,t）;2.1（2H,m）;1.26（3
H,t）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;C21H27N3O3の理論値:C,68.
3;H,7.4;N,11.4;実測値:C,68.1;H,7.4;N,11.1％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）４−（ピペラジン−１−イル）アニソール（4.24
g）と４−塩化ピリジン塩酸塩（3.35g）を緊密に混合
し、160−170℃（浴温）で７分間加熱した。冷却して得
られた固体を水（75ml）に溶解し、水性アンモニアを用
いて塩基性にした。固体沈殿物を酢酸エチル中に抽出し
て、有機抽出物を水で洗浄した。相分離紙（Whatman 1
PS）を通してろ過して蒸留した。残渣をエタノールを用
いて再結晶して、固体状の４−［４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］アニソール（1.84g）を得た。
融点:165−167℃;NMR（CDCl3）δ8.3（2H,d）;6.86（4
H,m）;6.71（2H,d）;3.78（3H,s）;3.46（4H,m）;3.2
（4H,m） （ii）工程（ｉ）の生成物（1.5g）の濃臭化水素水溶液
（30ml）を130−135℃で２時間30分アルゴン下で加熱し
た。溶液を冷却して、水（150ml）に注いで、水性アン
モニアを用いて塩基性にした。沈殿をろ過して、水で洗
浄し乾燥することによって、固体状の４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノール1.36gを
得た。
融点:310−312℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（2H,d）;6.8（4
H,m）;6.66（2H,d）;3.45（4H,m）;3.08（4H,m） 実施例51:4−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］フェノキシ］酪酸 水酸化ナトリウム水溶液（1N、0.8ml）とエタノール
（2ml）に溶解した実施例50の生成物（0.1g）の溶液を
２時間放置し、蒸留した。得られた残渣を水（5ml）に
溶解して、塩酸（1N、0.8ml）を添加した。沈殿をろ過
して水とエーテルで洗浄することによって、固体状の表
題化合物を得た。
融点:305−306℃;m/e 342（Ｍ＋Ｈ）+;NMR（d6DMSO）
δ8.0（2H,d）;6.72（6H,m）;3.74（2H,t）;3.3（4H,
m）;2.94（4H,m）;2.19（2H,t）;1.72（2H,m）;C19H23N
3O3の理論値:C,66.8;H,6.8;N,12.3;実測値:C,67.0;H,6.
8;N,12.2％ 実施例52:5−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］フェノキシ］ペンタン酸エチル ５−臭化ペンタン酸エチルを出発物質として用いて実
施例50と同様の方法を行い、酢酸エチル／ヘキサンを用
いて再結晶することによって表題化合物を収率41％で得
た。
融点:79−82℃;NMR（CDCl3）δ8.2（2H,d）,6.88（4H,
m）,6.7（2H,d）,4.13（2H,q）,3.47（4H,m）,3.17（4
H,m）,2.36（2H,m）,1.8（4H,m）,1.33（3H,t）;m/e 3
84（Ｍ＋Ｈ）+;C22H29N3O3.0.25H2Oの理論値:C,68.1;H,
7.6;N,10.8;実測値:C,68.2;H,7.8;N,10.5％ 実施例53:5−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］フェノキシ］ペンタン酸 実施例52の生成物を出発物質として用いて実施例51と
同様の方法を行うことによって、表題化合物を収率50％
で得た。
融点:237−241℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（2H,d）;6.97（4
H,m）,6.83（2H,d）;3.69（2H,t）,3.57（4H,m）,3.13
（4H,m）;2.27（2H,t）,1.67（4H,m）;m/e 356（Ｍ＋
Ｈ）+;C20H25N3O3.0.75H2Oの理論値:C,65.0;H,7.2;N,1
1.3;実測値:C,65.0;H,6.9;N,11.1％ 実施例54:4−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］フェノキシクロトン酸エチル ４−臭化クロトン酸エチルを出発物質として用いて実
施例50と同様の方法を行い、酢酸エチル／ヘキサンを用
いて再結晶することによって表題化合物を収率３％で得
た。
融点:127−128℃;NMR（CDCl3）δ8.3（2H,d）,7.1（1H,
m）,6.9（4H,m）,6.7（2H,m）,6.18（2H,m）,4.66（2H,
m）,4.25（2H,q）,3.49（4H,m）,3.2（4H,m）,1.3（3H,
t）;m/e 368（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O3の理論値:C,68.6;
H,6.9;N,11.4;実測値:C,68.4;H,6.9;N,10.7％ 実施例55:3−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イルメチル］］ベンズアミド−３−フェニルプロ
ピオン酸 ３−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イルメチル］］ベンズアミド−３−フェニルプロピオン
酸メチル（0.116g）のメタノール（5ml）溶液に、水酸
化ナトリウム水溶液（1N、0.5ml）を室温で添加した。1
6時間後、塩酸（1N、0.5ml）を添加して、溶液を蒸留し
て乾燥した。残渣を塩化メチレン（5ml）とともに暖め
て不溶物を傾斜法によって分離し、水（5ml）中で加熱
した後に冷却することによって固体0.062gを得た。
NMR（d6DMSO/CD3COOD）δ8.13（2H,d）,7.77（2H,m）,
7.14−7.5（7H,複雑）,7.06（2H,d）,5.42（1H,m）,3.5
6（6H,d）,2.8（2H,m）;m/e 445（Ｍ＋Ｈ）+;C26H28N4
O3.0.5H2Oの理論値:C,68.9;H,6.44;N,12.35;実測値:C,6
8.7;H,6.5;N,12.2％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）DMF（15ml）中の３−アミノ−３−フェニルプロ
ピオン酸メチル塩酸塩（0.215g）とトリエチルアミン
（0.35ml）の混合物に、塩化３−塩化メチルベンゾイル
（0.189g）のDMF（2ml）溶液を室温で撹拌しながら添加
した。３時間後、水（50ml）を添加して、混合物を塩化
メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸留して油状物を得た。これを高減圧下で固化して
３−（３−塩化メチル）ベンズアミド−３−フェニルプ
ロピオン酸メチルを収率100％で得た。
NMR（CDCl3）δ7.72−8.7（10H,複雑）,5.62（1H,m）,
4.6（2H,s）,3.66（3H,s）,3.0（2H,m） （ii）工程（ｉ）の生成物のアセトニトリル溶液（5m
l）を撹拌しつつ、これに１−（４−ピリジル）ピペラ
ジン（0.33g）のアセトニトリル（7.5ml）溶液を添加し
た。室温で16時間撹拌した後、ろ過してろ液を蒸留し
た。残渣を塩化メチレン（75ml）に溶解させて、溶液を
水（2x25ml）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸
留した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、５％v/vメタノールの塩化メチレン溶液で溶出する
ことにより精製して、固体状の３−［３−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イルメチル］］ベンズアミ
ド−３−フェニルプロピオン酸メチル0.18gを得た。
NMR（CDCl3）δ8.35（2H,d）;7.85（1H,s）,7.72（1H,
m）,7.39（7H,m）,6.68（2H,d）,5.62（1H,m）,3.65（3
H,s）,3.6（2H,s）,3.0（2H,m）;m/e 459（Ｍ＋Ｈ）+;
C27H38N4O3.0.5H2Oの理論値:C,69.3;H,6.6;N,12;実測
値:C,69.1;H,6.6;N,11.8％ 実施例56:3−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］］ベンズアミドプロピオン酸メチル 塩化４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
ベンゾイル塩酸塩（0.473g）を室温で撹拌しつつ、これ
に３−アミノプロピオン酸メチル塩酸塩（0.195g）およ
びトリエチルアミン（0.59ml）を添加した。混合物を２
日間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッ
シュクロマトグラフィーによって、1/9/0.1v/v/vメタノ
ール／塩化メチレン0.88S.G.水性アンモニアで溶出する
ことにより精製した。酢酸エチルを用いて再結晶するこ
とによって、固体状の表題化合物0.2gを得た。
融点:197−199℃;NMR（d6DMSO）δ8.19（2H,d）;7.72
（2H,d）;7.13（2H,d）;6.90（2H,d）;3.82（4H,m）;3.
56（3H,s）;3.48（6H,m）,2.50（2H,t）;m/e 369（Ｍ
＋Ｈ）+;C20H24N4O3.0.25H2Oの理論値:C,64.4;H,6.6;N,
15.0;実測値:C,64.3;H,6.6;N,14.9％ 必要な出発物質を以下の手順により精製した。
（ｉ）１−（４−ピリジル）ピペラジン（1.63g）と４
−臭化安息香酸（1.05g）の親密な混合物を220℃で６時
間加熱した。得られたガラス状物を冷却して、メタノー
ル（50ml）中で粉砕することによって、オフホワイト固
体状の４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）
安息香酸を得た。
融点：＞350℃;IR（cm-1）1682,1600,1514,1236,1013 （ii）塩化メチレン（15ml）中の４−（（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル安息香酸の懸濁液を撹拌し
て、これに塩化オキサリル（0.5ml）を添加し、さらにD
MF1滴を添加した。混合物を２時間撹拌して、蒸留して
乾燥することによって塩化４−［（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］ベンゾイル塩酸塩を得た。この化合
物は直ちに用いた。
実施例57:3−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］］ベンズアミドプロピオン酸 実施例56の生成物（0.062g）のメタノール（1ml）溶
液に、水酸化ナトリウム溶液（1N、0.17ml）を添加し
て。この溶液を室温で４日間放置した。塩酸（1N、0.17
ml）を添加して固体状の表題化合物0.052gを得た。
融点：＞330℃;NMR（d6DMSO）6.96（2H,d）;3.76（4H,
m）;3.46（6H,複雑）;2.5（2H,m）;m/e 355（Ｍ＋Ｈ）
+;C19H22N4O3.0.7H2Oの理論値:C,62.2;H,6.4;N,15.3;実
測値:C,62.3;H,6.4;N,15.3％ 実施例58:3−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］ベンズアミド］−３−フェニルプロピオン
酸メチル ３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルを出発
物質に用いて、実施例56と同様の方法を行った。暖かい
酢酸エチル中で粉砕して、固体状の表題化合物を収率26
％で得た。
NMR（d6DMSO）δ8.6（1H,d）,8.2（1H,br ｓ）;7.75
（2H,d）;7.3（5H,m）,7.0（2H,d）;6.85（2H,br
ｓ）;5.45（1H,m）;3.55（3H,s）;3.45（8H,m）;292（2
H,m）;m/e 445（Ｍ＋Ｈ）+;C26H28N4O3.0.5H2Oの理論
値:C,68.9;H,6.4;N,12.4;実測値:C,68.7;H,6.3;N,12.3
％ 実施例59:3−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］ベンズアミド］−３−フェニルプロピオン
酸 実施例58の生成物を出発物質に用いて、実施例51と同
様の方法を行って、固体状の表題化合物を収率73％で得
た。
NMR（d6DMSO）δ8.61（1H,d）;8.2（2H,br ｓ）;7.78
（2H,d）;7.3（5H,m）;7.0（2H,d）;6.9（2H,d）;5.43
（1H,m）;3.45（8H,m）;2.82（1H,m）;m/e 431（Ｍ＋
Ｈ）+;C25H26N4O3.0.5H2Oの理論値:C,68.3;H,5.9;N,12.
8;実測値:C,68.3;H,6.0;N,12.9％ 実施例60:3−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］ベンズアミド］酪酸メチル ３−アミノ酪酸メチルを出発物質に用いて、実施例56
と同様の方法を行った。酢酸エチル／ヘキサンを用いて
再結晶することによって、固体状の表題化合物を収率11
％で得た。
融点:130−132℃;NMR（d6DMSO）δ8.28（2H,d）;8.07
（1H,d）;7.77（2H,d）;7.13（2H,d）;7.0（2H,d）;4.3
6（1H,m）;3.74（4H,m）;3.6（36H,s）;3.48（4H,m）;
2.55（2H,m）;1.2（3H,d）;m/e 383（Ｍ＋Ｈ）+:C21H
26N4O3.0.25H2Oの理論値:C,65.2;H,6.9;N,14.5;実測値:
C,65.3;H,6.8;N,14.4％ 実施例61:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−２−オン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチ
ル ４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン（0.885
g）のDMF（10ml）懸濁液を撹拌して、これに鉱油中に分
散した水素化カリウム（35％w/w、0.63g）を添加した。
混合物を室温で２時間撹拌した。
形成されたアニオンに、４−臭化アセチルフェノキシ
酢酸メチル（1.44g）を添加して、混合物を室温で20時
間撹拌した。溶媒を蒸留して、残渣を塩化メチレン（20
ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥させて、蒸留した。残渣を、フラッシュ
クロマトグラフィーによって、1/9/0.1v:v:vのメタノー
ル／塩化メチレン/0.88S.G.水性アンモニアで溶出する
ことにより精製した。酢酸エチルから再結晶することに
よって、表題化合物を得た。
融点:164−165℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（2H,d）,7.97（2
H,d）,7.08（2H,d）,6.83（2H,d）,4.93（4H,d）,4.02
（2H,s）,3.71（3H,s）,3.7（2H,m）,3.52（2H,m）;m/e
384（Ｍ＋Ｈ）+;C20H21N3O5の理論値:C,62.7;N,5.52;
N,11.0;実測値:C,62.6;H,5.6;N,10.9％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
ピペラジン（4.2g）と４−塩化ピリジン塩酸塩（7.33
g）との親密な混合物を撹拌して、200℃で10分間加熱し
た。その後、冷却して得た生成物を、フラッシュクロマ
トグラフィーによって、1/9/0.1v:v:vのメタノール／塩
化メチレン/0.88S.G.水性アンモニアで溶出することに
より精製した。
得られた固体を、エタノールを用いて再結晶すること
により、４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン1.
75gを得た。
融点:268−270℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（3H,m）;6.8（12
H,m）;3.85（2H,s）;3.52（2H,m）;3.31（2H,m）;m/e
178（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例62:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−２−オン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸 実施例61の生成物を出発物質に用いて、実施例51と同
様の方法を行って、固体状の表題化合物を収率20％で得
た。
NMR（d6DMSO）δ8.22（2H,d）,7.97（2H,d）,7.04（2H,
d）,6.89（2H,d）;4.93（2H,s）,4.77（2H,s）,4.07（2
H,s）,3.72（2H,m）,3.49（2H,m）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）
+;C19H19N3O5.2.5H2Oの理論値:C,55.1;H,5.8;N,10.1;実
測値:C,55.1;H,5.3;N,10.6％ 実施例63:4−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］カルボキシアミド］フェノキシ酢酸メチル ４−イソシアナートフェノキシ酢酸メチル（0.5g）の
塩化メチレン（5ml）溶液を、１−（４−ピリジル）ピ
ペラジン（0.4g）の塩化メチレン（10ml）溶液に添加し
た。溶液を室温で３時間撹拌して、溶媒を蒸留した。残
渣をエタノール中で粉砕して、固体状の表題化合物0.15
5gを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.55（1H,s）,8.22（2H,d）,7.28（2H,
d）,7.02（2H,d）,6.82（2H,d）,4.72（2H,s）,3.7（3
H,s）,3.58（8H,m）;m/e 371（Ｍ＋Ｈ）+;C19H22N4O4.
H2Oの理論値:C,58.8;H,6.2;N,14.4;実測値:C,58.7;H,5.
8;N,14.8％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
ホスゲンのトルエン溶液（115ml、2M）を75℃で撹拌
し、これに４−アミノフェノキシ酢酸メチル（2.2g）の
酢酸エチル（塩化カルシウムで乾燥）（50ml）溶液を滴
下した。添加後、混合物を75℃で1.5時間、次いで95−1
05℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸留して油状物2.5gを得
た。IRは2273cm-1に強いバンドを示した。
実施例64:4−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］カルボキシアミド］フェノキシ酢酸 実施例63の生成物を出発物質に用いて、実施例51と同
様の方法を行って、固体状の表題化合物を収率86％で得
た。
NMR（d6DMSO）δ8.45（1H,s）;8.2（2H,d）,7.35（2H,
d）,6.35（4H,m）,4.55（2H,s）,3.49（8H,m）,m/e 35
7（Ｍ＋Ｈ）+;C18H20N4O4.0.75H2Oの理論値:C,58.5;H,
5.8;N,15.2;実測値:C,58.5;H,5.9;N,15.1％ 実施例65:1−エチル−７−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］−４−キノロン−３−イルカルボン
酸 １−エチル−７−クロロ−４−キノロン−３−イルカ
ルボン酸（182mg）と１−（４−ピリジル）ピペラジン
（125mg）を200℃に20分間加熱した。混合物を冷却し
て、メタノール（5ml）を添加した。得られた固体をろ
過して、メタノール（10ml）で洗浄して固体の表題化合
物68mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ1.4（t,3H）,3.75−3.85（m,4H）,3.9
−4.0（m,4H）,4.55（q,2H）,6.9（d,1H）,7.2（d,2
H）,7.3（dd,1H）,8.2（d,1H）,8.3（d,2H）,8.9（s,1
H）;m/e 379（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例66:2−RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］アセチル］フェニル］プロピオン酸メチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（294mg）とトリエ
チルアミン（0.25ml）のアセトニトリル（10ml）溶液
に、２−RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−
（４−臭化アセチルフェニル）プロピオン酸メチル（38
2mg）のアセトニトリル（8ml）溶液を30分かけて滴下し
た。混合物をさらに４時間撹拌して、溶媒を蒸留して除
去した。得られた油状物をシリカのフラッシュクロマト
グラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（5:95
〜10:90v/v）で溶出することにより精製して、固体状の
表題化合物202mgを得た。
NMR（d6DMSO）0.7（t,3H）,1.05−1.4（m,4H）,2.55−
2.7（m,4H）,2.8−3.2（m,4H）,3.25−3.4（m,4H）,3.6
5（s,3H）,3.9（s,2H）,4.1−4.25（m,1H）,6.85（d,2
H）,7.45（d,2H）,7.95（d,1H）,7.95（d,2H）,8.15
（d,2H）;m/e 503（Ｍ＋Ｈ）+;C25H34N4O5S.0.5H2Oの
理論値:C,58.7;H,6.85;N,10.9;実測値:C,58.8;H,6.9;N,
10.6 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）M.P.ドイル（Doyle）のJOC（1977）42巻2431頁お
よびG.H.クレランド（Cleland）のJOC（1969）34巻744
頁に記載される方法により、２−アミノ−３−（４−ア
セチルフェニル）プロピオン酸メチルを調製した。
（ii）工程（ｉ）の生成物（926mg）とトリエチルアミ
ン（0.7ml）の塩化メチレン（20ml）溶液に、塩化ｎ−
ブチルスルホニル（0.6ml）を15分かけて滴下した。混
合物をさらに３時間撹拌して、水（10ml）に注いだ。塩
化メチレン（3x20ml）で抽出し、有機抽出物を合わせ
て、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留して得られたガ
ム状生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー
によって、酢酸エチル／ヘキサン（40:60v/v）により精
製することによって、固体状の２−RS−（ｎ−ブチルフ
ルホニルアミノ）−３−（４−アセチルフェニル）プロ
ピオン酸メチル（794mg）を得た。
NMR（d6DMSO）δ0.75（t,3H）,1.0−1.4（m,4H）,2.55
（s,3H）,2.65（s,3H）,2.8−2.95（m,2H）,3.05−3.2
（m,2H）,3.65（s,3H）,4.1−4.25（m,1H）,7.45（d,2
H）,7.85（d,1H）,7.9（d,2H）;m/e 342（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）酢酸エチル（8ml）中のCuBr2（822mg）懸濁液を
還流させ、これに工程（ii）の生成物の塩化メチレン溶
液（8ml）を10分かけて滴下した。混合物を３時間還流
して、冷却しろ過した。溶媒を留去して得られた油状物
を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、
酢酸エチル／ヘキサン（10:90〜50:50v/vで10％ずつ変
化）で溶出することにより精製して、油状物として２−
RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−（４−臭化
アセチルフェニル）プロピオン酸メチル387mgを得た。
NMR（CDCl3）δ0.9（t,3H）,1.25−1.4（m,2H）,1.6−
1.75（m,2H）,2.75−2.85（m,2H）,3.05−3.3（m,2H）,
3.8（s,3H）,4.35−4.45（m,1H）,4.4（s,2H）,4.8（d,
1H）,7.35（d,2H）,7.95（d,2H）;m/e 420/422（Ｍ＋
Ｈ）+,Br パターン 実施例67:2−RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］アセチル］フェニル］プロピオン酸 実施例66の生成物（105mg）のメタノール（4ml）溶液
に、2N水酸化ナトリウム（0.25ml）を添加して、溶液を
３時間撹拌した。混合物を濃縮して、水中（2ml）に溶
解して酢酸で酸性にした。溶液を逆相HPLCカラム（Dyna
max C18 83−201−C 60A）に移して、0.1％TFAの水／ア
セトニトリル溶液で溶出した。純粋な画分を凍結乾燥す
ることにより固体状の表題化合物89mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ0.8（t,3H）,1.15−1.6（m,4H）,2.75
（t,2H）,2.9−3.05（m,1H）,3.2−3.3（m,1H）,3.4−
3.5（m,4H）,3.95−4.2（m,5H）,4.95（s,2H）,7.25
（d,2H）,7.55（d,2H）,8.0（d,2H）,8.35（d,2H）;m/e
489（Ｍ＋Ｈ）+;C24H32N4O5S.3CF3COOHの理論値:C,4
3.4;H,4.2;N,6.7;TFA,41.2;実測値:C,43.7;H,4.3;N,6.
8;TFA,42.7 実施例68:2−RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イルメチレ
ン］フェニルプロピオン酸 ２−RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４
−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イルメチレン］フ
ェニルプロピオン酸エチルのメタノール溶液（3ml）
に、2N水酸化ナトリウム（0.3ml）を添加した。混合物
を３時間撹拌して濃縮した。得られたスラリーを水（2m
l）に溶解して、酢酸で酸性にした。溶液を逆相HPLCカ
ラム（Dynamax C18 83−201−C 60A）に移して、0.1％T
FAの水／アセトニトリル溶液で溶出した。純粋な生成物
の画分を凍結乾燥することにより固体状の表題化合物16
5mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ0.8（t,3H）,1.1−1.6（m,4H）,2.65−
2.95（m,4H）,3.2−3.3（m,4H）,3.85−4.0（m,4H）,4.
05−4.15（m,1H）,4.3（s,2H）,7.2（d,2H）,7.4（s,5
H）,8.3（d,2H）;m/e 461（Ｍ＋Ｈ）+;C23H32N4O4S.H2
O.2CF3COOHの理論値:C,45.9;H,5.1;N,7.9;実測値:C,45.
5;H,4.8;N,7.5 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）α，α′−ジ臭化−ｐ−キシレン（6.59g）、Ｎ
−（ジフェニルメチレン）グリシンエチルエステル（4.
76g）とヨウ化カリウムの1,4−ジオキサン（120ml）溶
液を10℃に冷却し、これに40％水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウム水溶液（7.45ml）を１時間かけて添加し
た。混合物を室温まで暖めて、２時間半撹拌した。混合
物を水（50ml）と酢酸エチル（100ml）の間で分配させ
て、有機層を分離し硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留
することによって油状物を得て、これをシリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって、エーテル／ヘキサン
（10:90v/v）で溶出することによって精製して油状物と
してエチルRS−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−（臭
化メチル）フェニルアラニンエチルエステル3.58gを得
た。
NMR（d6DMSO）δ1.5（t,3H）,3.0−3.2（m,2H）,4.05−
4.15（m,3H）,4.65（s,2H）,6.55−6.65（m,2H）,7.0
（d,2H）,7.25（d,2H）,7.3−7.5（m,8H）;m/e 450/45
2（Ｍ＋Ｈ）+Br パターン （ii）１−（４−ピリジル）ピペラジン（296mg）とト
リエチルアミン（0.14ml）のアセトニトリル（15ml）溶
液に、工程（ｉ）の生成物（409mg）のアセトニトリル
（5ml）溶液をゆっくりと40分かけて添加した。混合物
を室温で18時間撹拌して、濃縮した。シリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチ
レン（3:97〜10:90v/v）で溶出することより精製して、
固体状のRS−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４−［４−
（４−ピリイジル）ピペラジン−１−イルメチレン］フ
ェニルアラニンエチルエステル305mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ1.15（t,3H）,2.4−2.5（m,4H）,3.0−
3.2（m,2H）,3.25−3.35（m,4H）,3.45（s,2H）,4.05−
4.15（m,3H）,6.65（d,2H）,6.75（d,2H）,7.0（d,2
H）,7.15（d,2H）,7.35−7.5（m,8H）,8.1（d,2H）;m/e
533（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）エーテル（5ml）中の工程（ii）の生成物の懸濁
液に1N塩酸（2.2ml）を添加した。混合物を１時間撹拌
して、エーテル（20ml）と1N塩酸（10ml）との間で分配
した。酸層を分離して、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩
基性にして、塩化メチレン（3x20ml）で抽出した。有機
抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留
することによって、油状物のRS−４−［４−（４−ピリ
イジル）ピペラジン−１−イルメチレン］フェニルアラ
ニンエチルエステルを得た。
NMR（d6DMSO）δ1.1（t,3H）,2.4−2.5（m,4H）,2.7−
2.9（m,2H）,3.2−3.35（m,4H）,3.5（s,2H）,3.5−3.6
（m,1H）,4.0（q,2H）,6.8（m,2H）,7.2（dd,4H）,8.1
（bm,2H）;m/e 369（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物（137mg）とトリエチルアミ
ン（0.11ml）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に、塩
化ｎ−ブチルスルホニル（テトラヒドロフラン3ml中の
0.2ml）の原液（0.75ml）を添加した。混合物を３時間
撹拌して、溶媒を蒸留によって留去してガム状物を得
た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、
メタノール／塩化メチレン（5.95〜10:90v/v）で溶出す
ることにより精製して、固体状の２−RS−（ｎ−ブチル
スルホニルアミノ）−３−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イルメチレン］フェニルプロピオン酸エチ
ルを得た。生成物はさらに精製することなく使用した。
実施例69:3−［６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］ピリド−３−イルカルボキシアミド］プロ
ピオン酸メチル ６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
ニコチン酸に、ジメチルホルムアミド（0.1ml）と塩化
チオニル（5ml）を添加して、混合物を２時間還流し
た。過剰量の塩化チオニルを留去して、得られた固体を
塩化メチレン（10ml）中に懸濁させた。これに３−アミ
ノプロピオン酸メチル塩酸塩（546mg）を添加して、混
合物を５℃に冷却した。15分かけてトリエチルアミン
（3ml）を滴下して、室温で18時間撹拌した。混合物を
塩化メチレン（50ml）と炭酸水素ナトリウム（25ml）と
の間で分配して、有機層を分離した。硫酸マグネシウム
で乾燥して蒸留することにより、ガム状物を得た。これ
をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メ
タノール／塩化メチレン（6:94〜15:85v/v）で溶出する
ことにより精製して、ガム状物として表題化合物339mg
を得た。
NMR（d6DMSO）δ2.6（t,2H）,3.4−3.5（m,2H）,3.5−
3.6（m,4H）,3.6（s,3H）,3.7−3.8（m,4H）,6.9−7.0
（m,3H）,8.0（dd,1H）,8.2（d,2H）,8.35（t,1H）,8.6
（d,1H）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;C19H23N5O3.1.5H2Oの理
論値:C,57.6;H,6.5;N,17.6;実測値:C,57.3;H,5.9;N,17.
5 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）６−塩化ニコチン酸（3.21g）と１−（４−ピリ
ジル）ピペラジン（3.32g）の混合物を３分間220℃に加
熱した。混合物を冷却してメタノール（10ml）を添加し
た。得られた懸濁液を10分間沸騰させ、冷却してろ過す
ることにより、６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］ニコチン酸（2.51g）を得た。生成物はさ
らに精製することなく使用した。
実施例70:3−［６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］ピリド−３−イルカルボキシアミド］プロ
ピオン酸 実施例69の生成物（136mg）のメタノール（8ml）溶液
に、2N水酸化ナトリウム（0.9ml）を添加した。混合物
を水（4ml）中に溶解して、３時間撹拌し濃縮した。得
られたガム状物を水（4ml）に溶解し、酢酸で酸性にし
た。沈殿物をろ過して、水で洗浄し固体状物として表題
化合物（83mg）を得た。
NMR（d6DMSO＋TFA）δ2.5−2.6（m,2H）,3.45−3.55
（m,2H）,3.95−4.1（m,8H）,7.2（d,2H）,7.4（d,1
H）,8.3−8.4（m,3H）,8.55（d,1H）;m/e 356（Ｍ＋
Ｈ）+;C18H21N5O3.H2Oの理論値:C,57.9;H,6.1;N,18.75;
実測値:C,57.7;H,5.8;N,18.5 実施例71:4−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］キノリン−６−イル］オキシ酢酸 ４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
−キノリン−６−イルオキシ酢酸メチル（146mg）のメ
タノール（5ml）溶液に、2N水酸化ナトリウム（0.7ml）
を添加した。混合物を３時間撹拌して、蒸留して乾燥し
た。得られたガム状物を水（3ml）に溶解して、酢酸で
酸性にした。これを逆相HPLCカラム（Dynamax C18 83−
201−C 60A）に移して、0.1％TFAの水／アセトニトリル
溶液で抽出した。純粋な生成物の画分を凍結乾燥するこ
とにより固体状の表題化合物261mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ3.9−4.1（m,8H）,4.9（s,2H）,7.15
（d,1H）,7.2（d,2H）,7.45（d,1H）,7.7（dd,1H）,8.0
（d,1H）,8.35（d,2H）,8.65（d,1H）;m/e 365（Ｍ＋
Ｈ）+;C20H20N4O3.2TFA.0.5H2Oの理論値:C,47.9;H,3.8;
N,9.3;実測値:C,48.1;H,3.6;N,9.2 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
４−臭化キノリン−６−イルオキシ酢酸メチル（169m
g）のイソプロパノール（10ml）溶液に、１−（４−ピ
リジル）ピペラジン（93mg）を添加し、さらに飽和塩酸
エーテル溶液を２滴添加した。混合物を18時間還流し
て、ろ過し濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラ
フィーによって、メタノール／塩化メチレン（10％〜15
％に１％ずつ増加）で溶出することにより生成して、固
体状の４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］−キノリン−６−イルオキシ酢酸メチル74mgを得
た。
NMR（d6DMSO）δ3.2−3.4（m,4H）,3.6−3.7（m,4H）,
3.75（s,3H）,5.0（s,2H）,6.95（d,2H）,7.05（d,1
H）,7.25（d,1H）,7.45（dd,1H）,7.9（d,1H）,8.25
（d,2H）,8.6（d,1H）;m/e 379（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例72:2−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］キノリン−６−イルオキシ酢酸イソプロピルと２
−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］オキ
シ酢酸メチルとの9:6混合物 実施例71工程（ｉ）と同様の方法により、表題化合物
を得た。
NMR（d6DMSO）δ1.2（d,4H,0.6 イソプロピルエステ
ル）,3.5−3.6（m,4H）,3.7（s,1.2H,0.4 メチルエス
テル）,3.73−3.85（m,4H）,4.8および4.85（s,2H）,5.
0（m,0.6 イソプロピルエステル）,6.97.0（m,2H）,7.
15−7.35（m,3H）,7.55（d,1H）,8.0（dd,1H）,8.15−
8.25（m,2H）;m/e 427/429（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例73:2−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］キノリン−６−イルオキシ酢酸 実施例72の生成物（145mg）のメタノール（5ml）溶液
に、2N水酸化ナトリウム（0.7ml）を添加し、混合物を
３時間撹拌した。蒸留して乾燥し得られたガム状物を水
（3ml）に溶解させた。酢酸を用いて酸性にして、得ら
れた沈殿物をろ過して水で洗浄することにより表題化合
物47mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ3.6−3.7（m,4H）,3.8−3.9（m,4H）,
4.75（s,2H）,7.0（d,2H）,7.15（d,1H）,7.2−7.3（m,
2H）,7.55（d,1H）,8.0（d,1H）,8.25（d,2H）;m/e 36
5（Ｍ＋Ｈ）+;C20H20N4O3.0.25H2Oの理論値:C,65.1;H,
5.6;N,15.2;実測値:C,65.1;H,5.4;N,15.0 実施例74:3−［６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］ピリド−２−イル］カルボキシアミドプロ
ピオン酸 ３−［６−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］−ピリド−２−イル］カルボキシアミドプロピオ
ン酸イソアミル（140mg）のメタノール（10ml）溶液
に、1N水酸化ナトリウムを添加した。得られた溶液を18
時間撹拌してろ過した。溶媒を留去して、白色固体状の
表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO＋CD3COOD）δ2.5−2.6（m,2H）,3.55（t,2
H）,3.8（s,8H）,6.9（d,1H）,7.05（d,2H）,7.35（d,1
H）,7.6−7.7（m,1H）,8.15（d,2H）;m/e 356（Ｍ＋
Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）ｎ−ブチルリチウム（1.6Mのヘキサン溶液130m
l）とジエチルエーテル（200ml）の混合物を−50℃に冷
却し、これにジエチルエーテル（200ml）中の2,6−ジ臭
化ピリジン（19g）の懸濁液を添加した。溶液を−50℃
で10分間撹拌して、ジエチルエーテル（100ml）とドラ
イアイスのスラリー上に注いだ。混合物を室温まで暖め
てろ過し、得られた固体を2N水酸化ナトリウム（350m
l）中に溶解した。ジエチルエーテル（2x300ml）で抽出
して、水層を分離した。2N塩酸で酸性にして、生成した
沈殿物をろ過して水で洗浄することにより、６−臭化−
２−ピリジンカルボン酸（7.25g）を得た。
NMR（d6DMSO），δ7.69（d,1H）,7.95（d,1H）,8.05（d
d,1H）;m/e 202（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）６−臭化−２−ピリジンカルボン酸を出発物質と
して用いて、実施例69と同様の方法により、３−（６−
臭化ピリジン−２−カルボキシアミド）プロピオン酸メ
チルを得た。
NMR（d6DMSO）δ2.65（t,2H）,3.5−3.6（m,2H）,3.6
（s,3H）,7.7−8.05（m,3H）,8.7（b,1H）;m/e 287/28
9（Ｍ＋Ｈ）+Br パターン （iii）工程（ii）の生成物（770mg）のイソアミルアル
コール（2.5ml）溶液に、１−（４−ピリジル）ピペラ
ジン（540mg）と飽和塩酸エーテル溶液２滴を添加し
た。混合物を18時間還流して、濃縮した。シリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化
メチレン（3:97v/v）で溶出することにより精製して、
ガム状物として３−［６−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］−ピリド−２−イル］カルボキシア
ミドプロピオン酸イソアミルを得た。
NMR（d6DMSO）δ1.25−1.35（m,6H）,1.4−1.7（m,3
H）,2.6（t,2H）,3.35−3.6（m,8H）,3.7−3.75（m,2
H）,4.05（t,2H）,6.85（d,2H）,7.05（d,1H）,7.3（d,
1H）,7.7（dd,1H）,8.2（d,2H）,8.6（t,1H）;m/e 426
（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例75:4−［４′−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジ
ル）］アミノメチル］ビフェニルオキシ酢酸 ４−［４′−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル］−
アミノメチル］ビフェニルオキシ酢酸メチル（50mg）の
メタノール（5ml）溶液に、1N水酸化ナトリウム（0.45m
l）を添加した。混合物を18時間撹拌して、得られた沈
殿物をろ過して表題化合物29mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ2.9（s,3H）,4.05（s,2H）,5.35（s,2
H）,6.8−6.95（m,4H）,7.35−7.55（dd,4H）,7.6（d,2
H）,8.2（d,1H）,8.45（d,1H）;m/e 349（Ｍ＋Ｈ）+;C
21H20N2O3.2.25H2Oの理論値:C,64.9;H,6.05;N,7.2;実測
値:C,65.2;H,6.4;N,7.2 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸（2.
14g）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液をアルゴン雰
囲気下におき、これに1Mボラン−THF複合体（50ml）を
ゆっくりと添加した。混合物を18時間撹拌して、酢酸エ
チル（10ml）と水（100ml）を添加した。混合物を2N塩
酸を用いて酸性にして、30分間撹拌した。水層を酢酸エ
チル（2x100ml）で抽出して、有機層を合わせ、硫酸マ
グネシウムで乾燥して蒸留した。少量の酢酸エチルを用
いて再結晶することにより、４−ヒドロキシ−４−ビフ
ェニルメタノール580mgを得た。
NMR（d6DMSO），δ4.5（s,2H）,6.85（d,2H）,7.35（d,
2H）,7.45−7.55（dd,4H）,9.45（s,1H）;m/e 201（Ｍ
＋Ｈ）＋ （ii）４−ヒドロキシ−４−ビフェニルメタノール（58
0mg）のアセトン（15ml）溶液に、無水炭酸カルシウム
（1.2g）と臭化酢酸メチル（0.3ml）を添加した。混合
物を72時間撹拌してろ過した。溶媒を留去して固体を得
た。これを酢酸エチルを用いて再結晶することにより、
４−（４′−ヒドロキシメチル）ビフェニルオキシ酢酸
メチル316mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ3.7（s,3H）,4.5（s,2H）,4.85（s,2
H）,7.0（d,2H）,7.35（d,2H）,7.5−7.6（dd,4H）;m/e
273（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）工程（ii）の生成物（300mg）の塩化メチレン
（15ml）溶液を５℃に冷却し、これにトリエチルアミン
（0.17ml）と塩化メタンスルホニル（0.19ml）を添加し
た。混合物を72時間撹拌して、水（10ml）を添加した。
混合物を塩化メチレン（3x50ml）で抽出して、有機抽出
物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留する
ことによって得られたガム状物を、シリカのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン
（25:75v/v）で溶出することにより精製して、固体状の
４−（４′−塩化メチル）ビフェニルオキシ酢酸メチル
（230mg）を得た。
NMR（d6DMSO）δ3.75（s,3H）,4.8（s,2H）,4.85（s,2
H）,7.05（d,2H）,7.5（d,2H）,7.6−7.65（dd,4H）;m/
e 290M+ （iv）４−メチルアミノピリジン（142mg）のアセトニ
トリル（5ml）溶液に、工程（iii）の生成物（230mg）
のアセトニトリル（5ml）溶液をゆっくりと添加した。
トリエチルアミン（0.18ml）を添加して、混合物を72時
間撹拌した。水（20ml）と塩化メチレン（50ml）との間
で分配して、有機層を分離して、硫酸マグネシウムで乾
燥した。蒸留して得られた固体を、イソプロパノールを
用いて再結晶して、４−［４′−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−ピリジル］−アミノメチル］ビフェニルオキシ酢
酸メチル50mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ2.9（d,3H）,3.7（s,3H）,4.85（s,2
H）,5.4（s,2H）,6.85−6.95（m,2H）,7.0（d,2H）,7.4
5（d,2H）,7.55−7.7（dd,4H）,8.25（d,1H）,8.5（d,1
H）;m/e 363（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例76:5−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］メチレン］ナフト−２−イルオキシ酢酸 ５−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
メチレン］ナフト−２−イルオキシ酢酸メチルを出発物
質として用いて、実施例67と同様の工程を行って表題化
合物を得た。
NMR（d6DMSO）δ2.75（m,4H）,3.7（m,4H）,4.1（s,2
H）,4.8（s,2H）,7.15−7.5（m,6H）,7.8（d,1H）,8.2
−8.3（m,3H）;m/e 378（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）６−メトキシ−１−テトラロン（15g）のジエチ
ルエーテル（250ml）溶液を、メチルマグネシウムヨウ
化物（ジエチルエーテルの3M溶液37ml）とジエチルエー
テル（100ml）の混合物を10℃以下に保ちつつゆっくり
と添加した。５℃で30分間撹拌して、２時間還流した。
飽和塩化アンモニウムを用いて反応を止め、有機層を分
離した。硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。フラッ
シュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサ
ン（1:99v/v）で溶出することによって精製して、油状
物の１−メチル−７−メトキシ−1,2−ジヒドロデカリ
ン（11.58g）を得た。
NMR（d6DMSO）δ1.95（m,3H）,2.1−2.25（m,2H）,2.7
（d,2H）,3.75（s,3H）,5.65−5.75（m,1H）,6.7−6.8
（m,2H）,7.1（d,1H）;m/e 175（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（11.56g）のトルエン（500m
l）溶液に、2,3−ジ塩化−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾ
キノン（17.85g）を１度に添加した。１時間撹拌して、
ろ過して等量のヘキサンを添加した。ろ液を希釈して、
短いアルミナカラムを通した。溶液を除去して、油状物
の６−メトキシ−１−メチルナフタレン（6.4g）を得
た。
NMR（d6DMSO）δ2.6（s,3H）,3.7（s,3H）,7.15−7.25
（m,2H）,7.3−7.35（m,2H）,7.65（d,1H）,7.9（d,1
H）;m/e 173（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）６−メトキシ−１−メチルナフタレン（6.4g）
の塩化メチレン（500ml）溶液を−60℃に冷却して、こ
れに三臭化ホウ素（塩化メチレンの1M溶液45ml）を添加
した。混合物を−60℃で３時間撹拌して、反応を水（50
0ml）で止めて塩化メチレン（2x500ml）で抽出した。有
機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥して固体
を得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、酢酸エチル／ヘキサン（5:95v/v）で精製して、白
色固体として６−メチル−２−ナフトール（3.76g）を
得た。この生成物はさらに精製することなく使用した。
（iv）６−メチル−２−ナフトール（3.15g）のアセト
ン（100ml）溶液に、無水炭酸カリウム（6.0g）と臭化
酢酸メチル（2.0ml）を添加した。混合物を18時間撹拌
してろ過した。溶媒を留去して、油状物を得た。シリカ
のフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル
／ヘキサン（5:95v/v）で溶出することにより精製し
て、固体状の２−（５−メチル）ナフトキシ酢酸メチル
（3.8g）を得た。
NMR（d6DMSO）δ2.6（s,3H）,3.7（s,3H）,4.9（s,2
H）,7.15−7.4（m,4H）,7.65（d,1H）,7.95（d,1H）;m/
e 231（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｖ）工程（iv）の生成物（1.5g）の四塩化炭素（100m
l）溶液に、Ｎ−臭化琥珀酸イミド（1.16g）を添加し、
さらに触媒量のAIBNを加えた。混合物を２時間還流し
て、溶媒を留去して油状物を得た。これをシリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキ
サン（5:95v/v）で溶出することにより精製し、ガム状
物の２−（５−臭化メチル）ナフトキシ酢酸メチル（1.
16g）を得た。
NMR（D6DMSO）δ3.75（s,3H）,4.95（s,2H）,5.2（s,2
H）,7.3−7.6（m,4H）,7.8（d,1H）,8.15（d,1H）;m/e
309/311（Ｍ＋Ｈ）+Br パターン （vi）工程（ｖ）の生成物を出発物質として用いて、実
施例66と同様の工程を行うことにより５−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］メチレン］ナフト−
２−イルオキシ酢酸メチルを得た。
NMR（d6DMSO）δ3.2−3.35（m,8H）,3.7（s,3H）,3.9
（s,2H）,4.9（s,2H）,6.8（d,2H）,7.2−7.45（m,4
H）,7.75（d,1H）,8.15（d,2H）,8.25（d,1H）;m/e 39
2（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例77:4−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］メチレン］桂皮酸 ４−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］メチレン］桂皮酸ｔ−ブチル（200mg）をトリフル
オロ酢酸（5ml）中で２時間撹拌した。溶媒を留去し
て、得られた油状物を無水エーテル中で粉砕することに
よって、白色固体状の表題化合物210mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ3.05−3.25（m,4H）,3.7−4.1（bm,4
H）,4.25（s,2H）,6.6（d,1H）,7.25（d,2H）,7.5（d,2
H）,7.6（d,1H）,7.75（d,2H）,8.35（d,2H）;m/e 324
（Ｍ＋Ｈ）+;C19H21N3O2.2CF3COOH.0.5H2Oの理論値:C,4
9.5;H,4.25;N,7.4;実測値:C,49.1;H,4.2;N,7.1 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−臭化メチル桂皮酸ｔ−ブチルを出発物質とし
て用いて、実施例66と同様の方法を行うことによって４
−［［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］メ
チレン］桂皮酸ｔ−ブチルを得た。
NMR（d6DMSO）δ1.45（s,9H）,3.55（s,2H）,6.5（d,1
H）,6.8（d,2H）,7.35（d,2H）,7.55（d,1H）,7.65（d,
2H）,8.15（d,2H） 実施例78:4−［２−［（４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］−２−メチル］アセチル］−1,2−ジフ
ェノキシ二酢酸ジメチル ４−［（２′−臭化プロピオニル）フェニレン−1,2
−ジオキシ］ジ酢酸ジメチルを出発物質として用いて、
実施例66と同様の方法を行うことによって表題化合物を
得た。
NMR（d6DMSO）δ1.15（d,3H）,2.55−2.7（m,4H）,3.2
−3.35（m,4H）,3.68（s,3H）,3.70（s,3H）,4.25（q,1
H）,4.9（s,2H）,4.95（s,2H）,6.75（d,2H）,7.0（d,1
H）,7.65（d,1H）,7.75（dd,1H）,8.15（d,2H）;m/e 4
75（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）3,4−ジヒドロキシプロピオフェノン（1.24g）の
DMF（15ml）溶液に、無水炭酸カリウム（3.09g）と臭化
酢酸メチル（1.4ml）を添加した。得られた混合物を24
時間撹拌して、水（50ml）を添加して、酢酸エチル（3x
100ml）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し蒸留することによって、ガム状物を得
た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、
酢酸エチル／ヘキサン（1:1v/v）で溶出することにより
精製して、油状物として４−プロピオニルフェニレン−
1,2−ジオキシジ酢酸ジメチル1.79gを得た。
NMR（d6DMSO）δ1.05（t,3H）,3.0（q,2H）,3.7（s,6
H）,4.9（s,2H）,4.95（s,2H）,7.05（d,d,1H）,7.45
（d,1H）,7.6（dd,1H）;m/e 311（ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（1.79g）のクロロホルム（1
5ml）溶液に、臭素（0.3ml）のクロロホルム（5ml）溶
液を滴下して、混合物を３時間撹拌した。溶媒を留去し
て得られたガム状物を、シリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（2:3v/v）で
溶出することにより精製して、４−［（２′−臭化プロ
ピオニル）フェニレン−1,2−ジオキシ］ジ酢酸ジメチ
ル1.95gを得た。生成物は放置により固化した。
NMR（d6DMSO）δ1.75（d,3H）,3.7（s,6H）,4.9（s,2
H）,4.95（s,2H）,5.8（q,1H）,7.05（d,1H）,7.5（d,1
H）,7.7（dd,1H）;m/e 389/391（Ｍ＋Ｈ）+Br パター
ン 実施例79:4−［２−［（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］−２−メチル］アセチル−1,2−ジフェノキシ
二酢酸 実施例78の生成物を出発物質として用いて、実施例67
と同様の工程を行うことにより表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO）δ1.4（d,3H）,3.0−3.2（m,4H）,3.75−
3.9（m,4H）,4.75,5.0（m,1H）,4.8（s,2H）,4.85（s,2
H）,7.05（d,1H）,7.25（d,2H）,7.55（d,1H）,7.75（d
d,1H）,8.3（d,2H）;m/e 444（Ｍ＋Ｈ）+;C22H25N3O7.
2.25CF3COOH.H2Oの理論値:C,44.3;H,4.1;N,5.85;TFA,3
5.7;実測値:C,44.2;H,3.9;N,5.7;TFA,36.2 実施例80:2−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］テトラロン−６−オキシ酢酸メチル ２−臭化テトラロン−６−オキシ酢酸メチルを出発物
質として用いて、実施例66と同様の工程を行うことによ
り表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO＋CD3COOD）δ2.05−2.4（m,2H）,2.9−3.0
5（m,2H）,3.1−3.25（m,4H）,3.6（s,3H）,3.75−3.9
（m,4H）,4.05（dd,1H）,4.75（s,2H）,6.75（d,1H）,
6.85（dd,1H）,7.05（d,2H）,7.85（d,1H）,8.1（d,2
H）;m/e 396（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）６−メトキシ−１−テトラロン（5.0g）の48％臭
化水素（62ml）溶液を８時間還流して、冷却した。ろ過
して水（50ml）で洗浄することによって、６−ヒドロキ
シ−１−テトラロン3.91gを得た。
NMRδ（d6DMSO）1.9−2.05（m,2H）,2.4−2.55（m,2
H）,2.8−2.9（m,2H）,6.65（d,1H）,6.7（dd,1H）,7.7
5（d,1H）;m/e 163（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）６−ヒドロキシ−１−テトラロン（2.62g）のア
セトン（50ml）溶液に、無水炭酸カリウム（2.23g）と
臭化酢酸メチル（1.52ml）を添加した。混合物を18時間
撹拌して、ろ過して溶液を蒸留した。得られた黄色固体
を酢酸エチルを用いて再結晶して、テトラロン−６−オ
キシ酢酸メチル2.28gを得た。
NMR（d6DMSO）δ1.95−2.05（m,2H）,2.45−2.55（m,2
H）,2.9（t,2H）,3.7（s,3H）,4.9（s,2H）,6.85−6.9
（m,2H）,7.8（d,1H）;m/e 235（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）工程（ii）の生成物（1.3g）のクロロホルム（1
5ml）溶液に、臭素（0.29ml）のクロロホルム（1ml）溶
液を滴下して、混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸留し
て得られた油状物を、シリカのフラッシュクロマトグラ
フィーによって、酢酸エチル／ヘキサン（30:70％v/v）
で溶出することにより精製して、油状物として２−臭化
テトラロン−６−オキシ酢酸メチル1.55gを得た。
NMR（d6DMSO）δ2.3−2.6（m,2H）,2.9−3.1（m,2H）,
3.7（s,3H）,4.9（s,2H）,4.9−5.0（m,1H）,6.9−7.0
（m,2H）,7.9（d,1H）;m/e 313/315（ｍ＋Ｈ）+Br パ
ターン 実施例81:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［３−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチル 適当なアミノエステルを出発物質として用いて、実施
例35と同様の工程を行うことにより表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO）:0.75（t,3H）,1.0−1.44（m,8H）,1.44
−1.64（m,1H）,1.75（brd,4H）,2.5−3.02（m,6H）,3.
64（s,3H）,3.85−4.1（m,5H）,6.81（d,2H）,6.84（d,
2H）,7.19（d,2H）,7.78（d,1H）,8.12（d,2H）；マス
スペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:518（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質は、実施例33と同様の工程を行うことによっ
て得た。以下の中間体（ｉ）および（ii）は、４−（４
−ヒドロキシプロピルピペリジン−１−イル）ピリジン
（iii）を出発物質として調製した。
（ｉ）２−Ｓ−（ベンゾイルオキシカルボニルアミノ）
−３−［４−［３−［１−（４−ピリジル）ピペリジン
−４−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチ
ル NMR（d6DMSO）:1.18−1.24（m,2H）,1.3−1.43（m,2
H）,1.44−1.65（M,1H）,1.65−1.83（m,4H）,2.7−2.8
8（m,3H）,2.96（dd,1H）,3.61（s,3H）,3.92（t,4H）,
4.14−4.25（m,1H）,4.98（s,2H）,6.8（d,2H）,6.82
（d,2H）,7.14（d,2H）,7.2−7.4（m,5H）,7.74（d,1
H）,8.12（d,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/N
BA）:532（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）２−Ｓ−アミノ−３−［４−［３−［１−（４−
ピリジル）ピペリジン−４−イル］プロポキシ］フェニ
ル］プロピオン酸メチル NMR（d6DMSO）:1.03−1.2（m,2H）,1.28−1.40（m,2
H）,1.42−1.62（m,1H）,1.64−1.80（m,4H）,2.65−2.
9（m,4H）,3.58（s,3H）,3.45−3.6（m,1H）,3.85−3.9
8（m,4H）,6.78（d,2H）,6.8（d,2H）,7.06（d,2H）,8.
11（d,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:3
98（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）４−（４−ヒドロキシプロピルピペリジン−１
−イル）ピリジン ４−ヒドロキシプロピルピペリジン（2.4g）、水（10
ml）および2.5M水酸化ナトリウム溶液（4.6ml）の混合
物を氷浴中で撹拌冷却し、これに塩化Ｎ−（２−カルバ
モイルエチル）−４−シアノピリジニウム（2.1g）の水
（5ml）溶液を滴下した。混合物を０−５℃で１時間撹
拌して、2.5M水酸化ナトリウム溶液（7ml）を添加し
た。混合物を加熱して３時間還流した後、氷浴中で冷却
してガム状固体を分離した。水層を傾斜法でで除去し
て、ガム状固体を塩化メチレン（75ml）中に溶解した。
溶液を飽和塩化ナトリウム溶液（10ml）に溶解して、硫
酸マグネシウムを用いて乾燥した。溶媒を留去してガム
状固体（880mg）を得て、これをエーテル中で粉砕して
固体を得た。
NMR（d6DMSO）:1.0−1.35（m,4H）,1.35−1.6（m,3H）,
1.7（dd,2H）,2.70−2.88（dt,2H）,3.38（t,2H）,3.89
（brd,2H）,4.35（brs,1H）,6.78（d,2H）,8.1（d,2
H）；マススペクトル（CI+）:221（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例82:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［４−［３−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸 実施例81の生成物を出発物質として用いて、実施例34
と同様の工程を行うことにより、非晶質固体の表題化合
物を得た。
NMR（d6DMSO/CD3CO2D）:0.73（t,3H）,1.0−1.5（m,8
H）,1.55−1.85（m,5H）,2.54−2.78（m,3H）,2.9−3.2
（m,3H）,3.8−3.98（m,3H）,4.15（brd,2H）,6.8（d,2
H）,7.09（d,2H）,7.15（d,2H）,8.1（d,2H）；マスス
ペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:504（Ｍ＋Ｈ）+;微量
分析実測値:C,60.3;H,7.2;N,7.9％;C26H37N3O5S.H2Oの
理論値:C,59.9;H,7.5;N,8.1％ 実施例83:2−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−
［４−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル］ブトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル 適当なアミノエステルを出発物質として用いて、実施
例35と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得
た。
NMR（CDCl3）:0.87（t,3H）,1.14−1.4（m,6H）,1.42−
1.7（m,5H）,1.7−1.9（m,4H）,2.7−3.18（m,6H）,3.7
8（s,3H）,3.9（brd,2H）,3.93（t,2H）,4.32（brs,1
H）,4.82（brs,1H）,6.66（d,2H）,6.83（d,2H）,7.09
（d,2H）,8.22（d,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,M
eOH/NBA）:532（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例33および81（iii）と同様の工程を行うことに
より、出発物質を調製した。以下の中間体を調製した。
（ｉ）４−（４−ヒドロキシブチルピペリジン−１−イ
ル）ピリジン NMR（d6DMSO）:0.97−1.58（m,9H）,1.7（dd,2H）,2.78
（dt,2H）,3.38（m,2H）,3.88（brd,2H）,4.29（t,1
H）,6.78（d,2H）,8.10（d,2H）；マススペクトル（C
I+）:235（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）２−Ｓ−（ベンジルカルボニルアミノ）−３−
［４−［４−［１−（４−ピリジル）−ピペリジン−４
−イル］ブトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルNMR
（d6DMSO）:1.0−1.35（m,4H）,1.35−1.60（m,3H）,1.
62−1.80（m,4H）,2.8（dt,3H）,2.96（dd,1H）,3.62
（s,3H）,3.85−3.97（m,4H）,4.15−4.28（m,1H）,4.9
9（s,2H）,6.78（d,2H）,6.81（d,2H）,7.13（d,2H）,
7.2−7.4（m,5H）,7.74（d,1H）,8.11（d,2H）：マスス
ペクトル（CI+）:546（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）２−Ｓ−アミノ−３−［４−［４−［１−（４
−ピリジル）−ピペリジン−４−イル］ブトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸メチル NMR（d6DMSO）:1.05−1.35（m,4H）,1.35−1.58（m,3
H）,1.6−1.8（m,4H）,2.65−2.9（m,4H）,3.51（t,1
H）,3.58（s,3H）,3.8−3.98（m,4H）,6.78（dd,2H）,
6.81（d,2H）,7.05（d,2H）,8.1（dd,2H）；マススペク
トル（CI+）412（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例84:2−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−
［４−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル］ブトキシ］フェニル］プロピオン酸 実施例83の生成物を出発物質として用いて、実施例34
と同様の工程を行うことにより、非晶質固体の表題化合
物を得た。
NMR（D6DMSO）:0.78（t,3H）,1.0−1.6（m,11H）,1.6−
1.82（brt,4H）,2.5−3.04（m,6H）,3.4−4.0（m,5H）,
6.8（m,4H）,7.19（d,2H）,8.1（brd,2H）；マススペク
トル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:518（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析
実測値:C,62.4;H,7.8;N,7.9％;C27H39N3O5Sの理論値:C,
62.6;H,7.6:N,8.1％ 実施例85−87 適当に置換された塩化スルホニルと２−Ｓ−アミノ−
３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルを
出発物質として用いて、実施例35同様の工程を行うこと
により、以下の表題化合物を得た。
実施例85:2−Ｓ−（メチルスルホニルアミノ）−３−
［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル NMR（d6DMSO）:1.08−1.34（m,2H）,1.6−1.85（m,5
H）,2.6（s,3H）,2.7−3.0（m,4H）,3.63（s,3H）,3.84
−4.2（m,5H）,6.80（d,2H）,6.85（d,2H）,7.18（d,2
H）,8.12（d,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/N
BA）:462（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例86:2−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−
［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル NMR（d6DMSO）:1.05−1.28（m,2H）,1.57−1.82（m,5
H）,2.68−2.95（m,4H）,3.58（s,3H）,3.8−4.14（m,7
H）,6.79（d,2H）,6.88（d,2H）,7.12（d,2H）,7.17
（m,2H）,7.3（m,3H）,7.79（brd,1H）,8.1（d,2H）；
マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:538（Ｍ＋Ｈ）
＋ 実施例87:2−Ｓ−（４−メチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸メ
チル NMR（d6DMSO）:1.1−1.33（m,2H）,1.6−1.88（m,5H）,
2.35（s,3H）,2.6−2.75（dd,1H）,2.75−2.92（m,3
H）,3.38（s,3H）,3.8−4.1（m,5H）,6.76（d,2H）,6.8
1（d,2H）,7.0（d,2H）,7.28（d,2H）,7.47（d,2H）,8.
12（d,2H）,8.32（d,1H）；マススペクトル（＋ve FA
B,MeOH/NBA）:538（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例88−90 実施例85−87の生成物を出発物質として用いて、実施
例34と同様の工程を行うことにより、非晶質固体の表題
化合物を得た。
実施例88:2−Ｓ−（メチルスルホニルアミノ）−３−
［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 NMR（d6DMSO）:1.05−1.35（m,2H）,1.6−1.95（m,5
H）,2.61（s,3H）,2.65−3.1（m,4H）,3.88−4.1（m,5
H）,6.84（d,2H）,6.9（d,2H）,7.18（d,2H）,8.14（d,
2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:448（Ｍ
＋Ｈ）＋ 実施例89:2−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−
［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 NMR（d6DMSO/CD3CO2D）:1.07−1.35（m,2H）,1.60−1.8
8（m,5H）,2.7−3.2（m,4H）,3.85−4.25（m,7H）,6.87
（d,2H）,7.1（d,2H）,7.13−7.45（m,7H）,8.15（d,2
H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:524（Ｍ
＋Ｈ）+;微量分析実測値:C,61.8;H,6.8;N,7.6％;C28H33
N3O5S.H2Oの理論値:C,62.1;H,6.5;N,7.8％ 実施例90:2−Ｓ−（４−メチルフェニルスルホニルアミ
ノ）−３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸リ
チウム NMR（d6DMSO/CD3CO2D）:1.15−1.38（m,2H）,1.67−1.7
8（m,2H）,1.82−2.0（m,3H）,2.36（s,3H）,2.65−2.8
（dd,1H）,2.85−2.95（dd,1H）,3.14（t,2H）,3.78
（m,1H）,4.0（t,2H）,4.18（d,2H）,6.77（d,2H）,7.0
4（d,2H）,7.11（d,2H）,7.24（d,2H）,7.51（d,2H）,
8.15（d,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH/NB
A）:536（Ｍ＋Li）+;微量分析実測値:C,63.2;H,6.5;N,
7.9％;C28H32N3O5SLiの理論値:C,63.5;H,6.1;H,7.9％ 実施例91:2−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−［４−
［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］
エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル ２−Ｓ−アミノ−３−［４−［２−［１−（４−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イル］エトキシ］フェニル］プ
ロピオン酸メチル（640mg）とトリエチルアミン（0.7m
l）の塩化メチレン（17ml）溶液を周囲温度におき、こ
れに塩化バレリル（0.25ml）を滴下した。反応混合物を
５時間撹拌して、塩化メチレン（20ml）で希釈して、水
（20ml）、飽和塩化ナトリウム溶液（10ml）で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を蒸留した。得
られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、
メタノール／塩化メチレン（1:9v/v）で溶出することに
より精製して、ガム状の表題化合物660mgを得た。
NMR（d6DMSO）:0.81（t,3H）,1.05−1.3（m,4H）,1.3−
1.45（m,2H）,1.60−1.85（m,5H）,2.04（t,2H）,2.7−
3.0（m,4H）,3.6（s,3H）,3.92（d,2H）,3.99（t,2H）,
4.35−4.48（m,1H）,6.8（d,2H）,6.83（d,2H）,7.11
（d,2H）,8.12（d,2H）,8.18（d,1H）；マススペクトル
（＋ve FAB,MeOH/NBA）:468（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例92:2−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−［４−
［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキ
シフェニル］プロピオン酸メチル 適当なアミノエステルを出発物質として用いて、実施
例91と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得
た。
NMR（d6DMSO）:0.8（t,3H）,1.05−1.45（m,6H）,1.83
（dd,2H）,1.9−2.1（m,1H）,2.04（t,2H）,2.7−3.0
（m,4H）,3.59（s,3H）,3.82（d,2H）,3.96（d,2H）,4.
35−4.48（m,1H）,6.80（d,2H）,6.83（d,2H）,7.10
（d,2H）,8.12（d,2H）,8.17（d,1H）；マススペクトル
（＋ve FAB,MeOH/NBA）:454（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例93:2−Ｓ−（ペンタノイルアミノ）−３−［４−
［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］
エトキシ］フェニル］プロピオン酸 実施例91の生成物を出発物質として用いて、実施例34
と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO）:0.8（t,3H）,1.08−1.3（m,4H）,1.3−
1.45（m,2H）,1.6−1.87（m,5H）,2.05（t,2H）,2.7−
3.05（m,4H）,3.9−4.05（m,4H）,4.3−4.43（m,1H）,
6.82（d,2H）,6.85（d,2H）,7.11（d,2H）,7.97（d,1
H）,8.12（brd,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,MeOH
/NBA）:454（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析実測値:C,63.1;H,7.8;
N,8.3％;C26H35N3O4.2H2Oの理論値:C,63.8;H,8.0;N,8.6
％ 実施例94:2−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−３−［４−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン
−４−イル］エトキシ］フェニル］プロピオン酸 実施例35（ｉ）の生成物を出発物質として用いて、実
施例34と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得
た。
NMR（d6DMSO）:1.1−1.35（m,2H）,1.6−1.9（m,5H）,
2.65−3.1（m,4H）,3.85−4.2（m,5H）,4.96（s,2H）,
6.75−6.9（m,4H）,7.14（d,2H）,7.2−7.35（m,5H）,
7.5（d,1H）,8.1（d,2H）；マススペクトル（＋ve FA
B,MeOH/NBA）:504（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例95:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピリジル）アミノプロ
ポキシ］フェニルプロピオン酸メチル ２−Ｓ−アミノ−３−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−
ピリジル）アミノプロピル］フェニルプロピオン酸メチ
ルを出発物質として用いて、実施例33と同様の工程を行
うことにより、表題化合物を得た。
NMR（CDCl3）:0.89（t,3H）,1.25−1.4（m,2H）,1.55−
1.75（m,2H）,2.0−2.15（m,2H）,2.80（dd,2H）,2.9−
3.15（m,2H）,3.05（s,3H）,3.63（t,2H）,3.77（s,3
H）,3.95（t,2H）,4.28−4.38（m,1H）,6.57（d,2H）,
6.80（D,2H）,7.10（d,2H）,8.14（d,2H）；マススペク
トル（CI+）:464（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノプロパ
ノールとＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−チロシ
ンメチルエステルを出発物質として用いて、実施例33
（ｉ）と同様の工程を行うことにより、ガム状物として
２−Ｓ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３
−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジル）アミノプロポキ
シ］フェニルプロピオン酸メチルを得た。
NMR（CDCl3）:1.43（s,9H）,2.0−2.15（m,2H）,3.04
（s,3H）,2.95−3.10（m,2H）,3.62（t,2H）,3.73（s,3
H）,3.98（t,2H）,4.54（brd,1H）,4.98（brd,1H）,6.5
6（d,2H）,6.80（d,2H）,7.04（d,2H）,8.17（d,2H） （ii）工程（ｉ）の生成物（500mg）と5M塩酸メタノー
ル溶液（4ml）を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸
留して対応するアミノ化合物を二塩酸塩として得た。こ
の生成物はさらに精製することなく使用した。
実施例96:2−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［３−（Ｎ−４−ピリジル−Ｎ−メチル）アミノプロ
ポキシ］フェニルプロピオン酸 実施例95の生成物を出発物質として用いて、実施例34
と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO/CD3CO2D）:0.8（t,3H）,1.1−1.28（m,2
H）,1.28−1.55（m,2H）,2.0−2.15（m,2H）,2.6−2.8
（m,2H）,2.93−3.08（dd,1H）,3.18（s,3H）,3.75（t,
2H）,3.9−4.05（m,3H）,6.86（d,2H）,7.0（d,2H）,7.
2（d,2H）,8.15（d,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,
MeOH/NBA）:450（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析実測値:C,53.9;H,
6.9;N,8.4％;C22H31N3O5S.2H2Oの理論値:C,54.4;H,7.2;
N,8.6％ 実施例97:3−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−
［４−［１−（４−ピリジル］ピペリジン−４−イル）
メトキシフェニル］プロピオン酸メチル ３−アミノ−３−［４−［１−（４−ピリジル）ピペ
リジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸メ
チル二塩酸塩を出発物質として用いて、実施例33と同様
の工程を行うことにより、表題化合物を得た。
NMR（CDCl3）:0.84（t,3H）,1.2−1.4（m,2H）,1.4−1.
55（m,2H）,1.55−1.75（m,2H）,1.97（brd,2H）,2.02
−2.2（m,1H）,2.65−2.85（m,2H）,2.88（d,2H）,3.0
（dt,2H）,3,67（s,3H）,3.84（d,2H）,4.0（brd,2H）,
4.85（q,1H）,5.40（d,1H）,6.71（d,2H）,6.86（d,2
H）,7.27（d,2H）,8.25（d,2H）；マススペクトル（＋v
e FAB,MeOH/NBA）:490（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）氷塩浴中で冷却したメタノール（50ml）に塩化チ
オニル（4.3ml）を添加した。３−アミノ−３−（４−
ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（9.7g）を添加し
て、混合物を周囲温度にした。２時間還流して、溶媒を
減圧留去してガム状固体（12.8g）を得た。このガム状
固体（5.75g）をさらに精製することなく炭酸水素カリ
ウム（6.2g）、水（20ml）と混合し、これにジ炭酸ジ−
ｔ−ブチル（5.8g）の塩化メチレン（50ml）溶液を添加
した。混合物を周囲温度で４時間撹拌して、有機層を分
離して水（10ml）、1M塩酸（10ml）、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（10ml）、水（10ml）で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を蒸留することによって、固体
状の３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−
（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルを得
た。
融点:119−120℃;NMR（d6DMSO）:1.34（s,9H）,2.54−
2.78（m,2H）,3.53（s,3H）,4.7−4.9（q,1H）,6.67
（d,2H）,7.08（d,2H）,7.28（brd,1H）,9.24（brs,1
H） （ii）工程（ｉ）の生成物を用いて実施例33工程（ｉ）
と同様の方法を行うことによって、ガム状の３−（ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−［４−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−−イル］メトキシフ
ェニル］プロピオン酸メチルを得た。
NMR（CDCl3）:1.33−1.55（m,2H）,1.44（s,9H）,1.95
（brd,2H）,1.95−2.15（m,1H）,2.7−3.0（m,4H）,3.6
1（s,3H）,3.80（d,2H）,3.95（brd,2H）,4.95−5.1
（m,1H）,5.25−5.40（m,1H）,6.68（d,2H）,6.85（d,2
H）,7.2（d,2H）,8.25（d,2H） （iii）工程（ii）の生成物（550mg）と5m塩酸メタノー
ル溶液（4ml）を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を蒸
留して、泡状の３−アミノ−３−［４−［１−（４−ピ
リジル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プ
ロピオン酸メチル二塩酸塩を得た。
NMR（d6DMSO/CD3CO2D）:1.23−1.45（m,2H）,1.92（br
d,2H）,2.05−2.25（m,1H）,3.0−3.25（m,4H）,3.52
（s,3H）,3.85（d,2H）,4.2（brd,2H）,4.54（t,1H）,
6.92（d,2H）,7.1（d,2H）,7.39（d,2H）,8.10（d,2H） 実施例98:3−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−
［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル）
メトキシフェニル］プロピオン酸 実施例97の生成物を出発物質として用いて、実施例34
と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO/CD3CO2D）:0.78（t,3H）,1.05−1,3（m,2
H）,1.3−1.57（m,4H）,1.98（brd,2H）,2.1−2.33（m,
1H）,2.45−2.85（m,4H）,3.25（t,2H）,3.89（d,2H）,
4.25（brd,2H）,4.68（t,1H）,6.90（d,2H）,7.14（d,2
H）,7.33（d,2H）,8.14（d,2H）；マススペクトル（＋v
e FAB,MeOH/NBA）:490（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例99:3−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）
−３−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル）メトキシフェニル］プロピオン酸メチル 実施例97工程（iii）の生成物と塩化ｐ−トルエンス
ルホニルを出発物質として用いて、実施例33と同様の工
程を行うことにより、表題化合物を得た。
NMR（CDCl3）:1.34−1.55（m,2H）,1.95（d,2H）,2.0−
2.2（m,1H）,2.38（s,3H）,2.62−3.05（m,4H）,3.55
（s,3H）,3.78（d,2H）,3.96（d,2H）,4.65（m,1H）,5.
65（brs,1H）,6.7（d,2H）,6.72（d,2H）,7.05（d,2
H）,7.2（d,2H）,7.65（d,2H）,8.25（d,2H）；マスス
ペクトル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:524（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例100:2−Ｒ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−
３−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］メトキシフェニル］プロピオン酸メチル ２−Ｒ−アミノ−３−［４−［１−［（４−ピリジ
ル）ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピ
オン酸メチルを出発物質として用いて、実施例33と同様
の工程を行うことにより、表題化合物を得た。
NMR（CDCl3）:0.88（t,3H）,1.2−1.7（m,6H）,1.96
（d,2H）,2.0−2.2（m,1H）,2.7−2.83（m,2H）,2.85−
3.15（m,4H）,3.77（s,3H）,3.79（d,2H）,3.96（d,2
H）,4.32（m,1H）,4.85（brd,1H）,6.7（d,2H）,6.83
（d,2H）,7.08（d,2H）,8.25（brd,2H）；マススペクト
ル（＋ve FAB,MeOH/NBA）:490（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−チロシン
メチルエステルを出発物質として用いて、実施例33工程
（ｉ）と同様の工程を行うことにより、ガム状物として
２−Ｒ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−
［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］
メトキシフェニル］プロピオン酸メチルを得た。
NMR（CDCl3）:1.43（s,9H）,1.36−1.55（m,2H）,1.96
（brd,2H）,2.0−2.15（m,1H）,2.95（d,t,2H）,3.03
（d,2H）,3.71（s,3H）,3.81（d,2H）,3.95（brd,2H）,
4.52（brd,1H）,4.95（brd,1H）,6.70（d,2H）,6.80
（d,2H）,7.01（d,2H）,8.24（d,2H） （ii） 工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて、
実施例95と同様の工程を行うことにより、泡状物として
２−Ｒ−アミノ−３−［４−［１−［（４−ピリジル）
ピペリジン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン
酸メチルを得た。
NMR（d6DMSO/CD3CO2D）:1.26−1.48（m,2H）,1.96（br
d,2H）,2.1−2.3（m,1H）,3.09（dd,2H）,3.21（t,2
H）,3.70（s,3H）,3.84（d,2H）,4.15−4.3（m,3H）,6.
88（d,2H）,7.14（m,4H）,8.14（d,2H） 実施例101:2−Ｒ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−
３−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］メトキシフェニル］プロピオン酸 実施例100の生成物を出発物質として用いて、実施例3
4と同様の工程を行うことにより、表題化合物を得た。
NMR（d6MDSO）:0.75（t,3H）,1.03−1.45（m,6H）,1.87
（D,2H）,1.95−2.2（m,1H）,2.45−2.78（m,3H）,2.88
−3.08（m,3H）,3.82（d,2H）,3.8−3.95（m,1H）,4.05
（brd,2H）,6.84（d,2H）,6.92（d,2H）,7.18（d,2H）,
8.13（brs,2H）；マススペクトル（−ve FAB,MeOH/NB
A）:474（Ｍ−Ｈ）-;微量分析実測値:C,55.1;H,6.8;N,
7.8％;C24H33N3O5S.2.5H2Oの理論値:C,55.4;H,7.3;N,8.
1％ 実施例102:シス−１−ヒドロキシ−４−［４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサン酢酸 １−ヒドロキシ−４−［４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル］シクロヘキサン酢酸シス−1,1−ジメ
チルエチル（120mg）、水（0.2ml）およびトリフルオロ
酢酸（2ml）を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を減
圧濃縮してガム状物を得た。これをエーテル中で粉砕し
て、白色固体の表題化合物を得た。
融点:197−200℃（分解）;NMR（d6DMSO/CD3CO2D）:1.45
−1.68（m,2H）,1.8−2.0（m,6H）,2.43（S,2H）,3.15
−3.34（m,1H）,3.48（brs,4H）,4.0（brs,4H）,7.23
（d,2H）,8.3（d,2H）；マススペクトル（＋ve FAB,Me
OH/NBA）:320（Ｍ＋Ｈ）+;微量分析実測値:C,45.6;H,5.
0;N,7.2;CF3CO2H,42.6％;C17H25N3O3.2.1CF3CO2Hの理論
値;C,45.6;H,4.9;N,7.5;CF3CO2H,42.8％ 必要な出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）１−ヒドロキシ４−オキソシクロヘキサン酢酸1,
1−ジメチルエチル（1.0g）と１−（４−ピリジル）ピ
ペラジン（830mg）、1M塩酸メタノール溶液（1.5ml）お
よび3Aモレキュラーシーブ（500mg）のメタノール（25m
l）の混合物を周囲温度で撹拌し、これに水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（280mg）を添加した。混合物を72時
間撹拌して、ろ過して減圧濃縮した。残渣に、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（10ml）と飽和塩化ナトリウム溶液
（10ml）を添加して、酢酸エチル（2x25ml）で抽出し
た。酢酸エチル抽出物を合わせて飽和塩化ナトリウム溶
液（10ml）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣を、フラッシュクロマトグ
ラフィーによってメタノール／塩化メチレン／トリエチ
ルアミン（1:9:2v/v/v）で溶出することにより精製し
て、白色非晶質固体の１−ヒドロキシ−４−［４−（４
−ピリジル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキサン酢
酸シス−1,1−ジメチルエチルを得た。
NMR（CDCl3）:1.25−1.4（m,2H）,1.47（s,9H）,1.6−
1.9（m,6H）,2.35（s,2H）,2.26−2.42（m,1H）,2.69−
2.73（m,4H）,3.31−3.35（m,4H）,3.56（brs,1H）,6.6
5（d,2H）,8.25（d,2H） 実施例103:1−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ
酢酸ｔ−ブチル １−（臭化アセチル）ピペリジン−３−イルオキシ酢
酸ｔ−ブチル（1.2g）をアセトニトリル（20ml）に溶解
し、この溶液を１−（４−ピリジル）ピペラジン（1.6
g）のアセトニトリル（30ml）撹拌溶液に滴下した。１
時間攪拌を継続して、ろ過してろ液を濃縮した。残渣を
フラッシュクロマトグラフィーによって、１％トリエチ
ルアミンの酢酸エチル溶液で溶出することにより精製
し、無色ガム状物を得た。これをシクロヘキサンを用い
て再結晶することによって、無色プリズムの表題化合物
（350mg）を得た。
融点:93−95℃;NMR（d6DMSO）：δ1.4（9H,d）;1.3−2.
0（4H,m）;2.7（4H,br.s）;3.2−3.9（11H,m）;4.0（2
H,d）;7.1（2H,d）;8.2（2H,d）;m/e 419（Ｍ＋Ｈ）+;
C22H34N4O4の理論値:C,63.1;H,8.2;N,13.4;実測値:C,6
3.4;H,8.2;N,13.3％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（13.7g）とト
リエチルアミン（30ml）を塩化メチレン（150ml）に撹
拌懸濁して、15℃より低温に維持しながら塩化ギ酸ベン
ジル（15ml）を滴下した。撹拌を３時間継続して得られ
た溶液を水（4x100ml）と飽和塩化ナトリウム（100ml）
で洗浄し、PS紙を用いて乾燥して濃縮した。残留油状物
をエーテル（300ml）に溶解して、希塩酸（2x100ml）お
よび水（100ml）で洗浄した。PS紙を用いて乾燥して濃
縮した。残渣をラッシュクロマトグラフィーによって、
最初はヘキサン／エーテル（1:1）、次いでエーテルで
溶出することにより精製し、無色油状物の１−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン−３−オール7.1gを得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.2−1.4（2H,m）;1.6−1.9（1H,m＋
1H,m）;2.8（1H,br ｓ）;2.95（1H,m）;3.45（1H,m）;
3.65（1H,br.d）;3.8（1H,dd）;4.85（1H,d）;5.1（2H,
s）;7.3（5H,m）;m/e 236（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（4.7g）のTHF（100ml）溶液
を−30℃に冷却して、リチウムヘキサメチルジシラジド
溶液（22ml、THF中1M）で処理した。混合物を２分間撹
拌して−70℃に冷却し、臭化酢酸ｔ−ブチル（3.5ml）
で処理した。４時間かけて暖めて室温にし、エーテル
（100ml）で希釈して、水（3x100ml）と飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（100ml）で洗浄して、PS紙で乾燥して濃縮
した。残留油状物をフラッシュクロマトグラフィーによ
って、ヘキサン／酢酸エチル（最初は90:10、次いで85:
15）で溶出することにより精製し、淡黄色油状物の１−
ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イルオキシ
酢酸ｔ−ブチル1.6gを得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.4（9H,s）;1.3−1.6（2H,m）;1.65
（1H,m）;1.85（1H,m）;3.25（2H,m）;3.4（2H,m）;3.6
（1H,d）;4.0（2H,s）;5.0（2H,s）;7.2−7.4（5H,m）:
m/e 350（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）工程（ii）の精製物（1.6g）のイソプロパノー
ル（50ml）溶液を、パラジウム／炭素触媒（10％、200m
g）を用いて水素化した。混合物をろ過して、ろ液を濃
縮することによって、油状物としてピペリジン−３−イ
ル酢酸ｔ−ブチルを得た。この生成物はさらに精製する
ことなく使用した。
（iv）工程（iii）の生成物をエーテル（25ml）に溶解
し、トリエチルアミン（0.65ml）で処理した。これを、
臭化アセチル臭化物（0.42ml）のエーテル（25ml）溶液
を撹拌冷却したものに添加して、さらに２時間撹拌を継
続した。混合物を室温まで暖めて、エーテル（50ml）を
添加して、溶液を水（50ml）、希水酸化ナトリウム水溶
液（50ml）、水（50ml）、飽和塩化ナトリウム酢溶液
（50ml）で順に洗浄した。PS紙で乾燥させて濃縮するこ
とにより、淡褐色油状物の（１−臭化アセチル）ピペリ
ジン−３−イルオキシ酢酸ｔ−ブチル1.2gを得た。この
生成物はさらに精製することなく使用した。
NMR（CDCl3）：δ1.5（9H,s）;1.4−2.0（4H,m）;3.2−
4.0（9H,m）;m/e 336（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例104:1−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］ピペリジン−３−イルオキシ
酢酸 実施例103の精製物（340mg）をトリフルオロ酢酸（10
ml）と塩化メチレン（10ml）の混合物に溶解して、１時
間半放置した。溶液を濃縮して、残渣を塩化メチレンお
よびエーテルで連続的に共沸し、濃縮した。ガム状残渣
をカラム（Mega−bond elut column）で塩化メチレン／
メタノール／水（5:4:1）で溶出し、濃縮した。水（25m
l）に溶解して、凍結乾燥することによって、泡状の表
題化合物250mgを得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.2−1.8（4H,m）;3.0−4.2（15H,
m）;4.35（2H,d）;7.2（2H,d）;8.2（2H,d）;m/e 363
（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例105:3RS、4RS １−［２−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチルピペリジン−3,4
−ジオキシジ酢酸 実施例104と同様の方法により、淡黄色固体として表
題化合物を得た。
NMR（d6DMSO＋d4AcOH:δ1.6（1H,m）;1.8（1H,m）;3.1
−4.5（20H,m）;7.2（2H,d）;8.25（2H,d）;m/e 437
（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質は実施例103と同様の方法により調製した。
以下の中間体を調製した。
１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3,4−ジオ
ール.NMR（d6DMSO）：δ1.2−1.4（1H,m）;1.7−1.9（1
H,m）;2.8−3.4（5H,m）;3.6−3.8（2H,m）;4.8（1H,
d）;4.9（1H,d）;5.1（2,s）;7.3（5H,m）;m/e 252
（Ｍ＋Ｈ）＋ １−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3,4−ジオ
キシ酢酸ジ−ｔ−ブチル NMR（d6DMSO＋d4ACOH）：δ
1.4（18H,s）;1.4−1.5（1H,m）;1,9（1H,m）;3.2−3.7
（6H,m）;4.0（4H,d）;5.1（2H,s）;7.3（5H,m）;m/e
480（Ｍ＋Ｈ）＋および502（Ｍ＋Na+） １−ブロモアセチルピペリジン−3,4−ジオキシ酢酸ジ
−ｔ−ブチル m/e 466（Ｍ＋Ｈ）＋および356（ｓ）
（Ｍ−2tBu） １−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］アセチルピペリジン−3,4−ジオキシジ酢酸ジ−ｔ
−ブチル：同定することなく直ちに用いた。
実施例106:1−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチルピペリジン−４−イルオキシ酢
酸ｔ−ブチル 実施例103と同様の方法により、ガム状物として表題
化合物を得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.3（9H,s）;1.3−1.5（2H,m）;1.6
−1.8（2H,m）;3.0−3.3（6H,m）;3.5（3H,m）;3.6−3.
9（7H,m）;3.9（2H,s）;7.05（2H,d）;8.1（2H,d）.m/e
419（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質は実施例103と同様の方法により調製した。
以下の中間体を調製した。
１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オール NMR（d6DMSO）：δ1.2−1.4（2H,m）;1.6−1.8（2H,
m）;3.0−3.2（2H,m）;3.6−3.8（3H,m）;4.7（1H,d）;
5.1（2H,s）;7.35（5H,m）.m/e 236（Ｍ＋Ｈ）＋ １−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オキシ
酢酸ｔ−ブチル NMR:（d6DMSO）：δ1.3−1.5（2H,
m）;1.4（9H,s）;1.7−1.9（2H,m）;3.0−3.2（2H,m）;
3.5−3.6（1H,m）;3.6−3.8（2H,m）;4.0（2H,s）;5.1
（2H,s）;7.3（5H,m）.m/e 350（Ｍ＋Ｈ）＋ １−ブロモアセチルピペリジン−４−オキシ酢酸ｔ−ブ
チル NMR:（CDCl3）：δ1.45（9H,s）;1.6−2.0（4H,
m）;3.4（1H,m）;3.5（1H,m）;3.6−3.8（3H,m）;3.9
（2H,s）;4.0（2H,s）.m/e 336/338（Ｍ＋Ｈ）+;358/3
60（Ｍ＋Na）+;280/282（Ｍ−tBu）＋ 実施例107:N−２−メトキシエチル−１−［２−［４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ピ
ペリジン−４−イルオキシアセトアミド Ｎ−（４−ピリジル）ピペラジン（400mg）のアセト
ニトリル（10ml）溶液を撹拌し、これにＮ−２−メトキ
シエチル−１−臭化アセチルピペリジン−４−オキシア
セトアミド（350mg）のアセトニトリル（10ml）溶液を
添加した。混合物を16時間放置して、沈殿物をろ過して
除去した。ろ液を濃縮して、残渣を酢酸エチル（15ml）
に溶解した。水で抽出して（3x10ml）、水性抽出物を合
わせて、塩化メチレン（3x15ml）で抽出し、有機層を合
わせてPS紙で乾燥し濃縮した。残留ガム状物を、第２級
アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、最
初は塩化メチレン、次いでメタノール／塩化メチレン
（1:200）で溶出することにより精製して、無色ガム状
物として表題化合物110mgを得た。
NMR:（d6DMSO）：δ1.3−1.6（2H,m）;1.6−1.9（2H,
m）;3.0（4H,m）;3.05−3.25（2H,m）;3.15（3H,s）;3.
25−3.4（5H,m）;3.7−3.9（7H,m）;3.9（2H,s）;7.0
（2H,d）;8.1（2H,d） m/e 420（Ｍ＋Ｈ）+;m/e 442
（Ｍ＋Na）＋ 出発物質を以下の手法で調製した。
１−ベンシルオキシカルボニルピペリジン−４−オキ
シ酢酸エチル（2.4g）と２−メトキシエチルアミン（5m
l）の混合物を蒸気浴中で６時間加熱した。アミンを減
圧蒸留して、残渣を酢酸エチル（10ml）に溶解した。希
クエン酸溶液（5ml）、水（5ml）、飽和塩化ナトリウム
（5ml）で順に洗浄して、濃縮した。残留油状物を、フ
ラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸
エチル（1:3）で溶出することにより精製して、無色油
状物のＮ−２−メトキシエチル−１−ベンジルオキシカ
ルボニルピペリジン−４−オキシアセトアミド500mgを
得た。
NMR:（d6DMSO）：δ1.4−1.5（2H,m）;1.75−1.9（2H,
m）S3.0−3.4（9H,m）;3.55（1H,m）;3.65−3.8（2H,
m）;3.9（2H,s）;5.1（2H,s）;7.3（5H,m）;7.6（1H,b
r.t）;m/e 351（Ｍ＋Ｈ）+,373（Ｍ＋Na）＋ 実施例103と同様の方法を行うことによって、Ｎ−２
−メトキシエチル−１−ベンジルオキシカルボニルピペ
リジン−４−オキシアセトアミドをＮ−２−メトキシエ
チル−１−臭化アセチルピペリジン−４−オキシアセト
アミドにした。
NMR（CDCl3）：δ1.5−2.0（4H,m）;3.2−3.5（5H,m）;
3.5（4H,m）;3.6−3.8（2H,m）;3.8−4.0（1H,m）;3.9
（2H,s）;4.0（2H,s）;6.9（1H,br.s）,m/e 337/339
（Ｍ＋Ｈ）+359/361（Ｍ＋Na）＋ 実施例108:4−［２−［３−［４−（１−ピロリジニ
ル）ピリジン−３−イル］メチリジン］ピロリジン−１
−イル］アセチルフェノキシ酢酸 ４−［２−［３−［４−（１−ピロリジニル）ピリジ
ン−３−イル］メチリデン］ピロリジン−１−イル］ア
セチル］フェノキシ酢酸メチル（300mg）を、農塩酸（2
ml）とジオキサン（8ml）との混合物中に溶解して、溶
液を加熱して50℃で30分間撹拌した。溶液を濃縮して、
残渣を水（20ml）に溶解し、エーテル（2x5ml）で洗浄
した。脱色木炭で処理し、ろ過し濃縮することによっ
て、淡褐色泡状物として表題化合物161mgを得た。
NMR:（d6DMSO＋d4AcOH）：δ2.0（4H,br.s）;2.6−4.6
（10H,m）;4.85（2H,s）;5.15（2H,s）;6.8（1H,m）;6.
85（1H,d）;7.1（2H,d）;8.0（2H,d）;7.9−8.1（1H,
m）;8.1（1H,d）;m/e 422（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）J.Het.Chem,25巻81頁に記載される方法により調
製した４−塩化ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
（10g）、ピロリジン（25ml）、エタノール（100ml）の
混合物を還流温度で５時間還流して濃縮した。残渣を、
第２級アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、メタノール／塩化メチレン（1:200）で溶出するこ
とにより精製して、白色固体の３−［［４−（ピロリジ
ン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチリデン］−１
−ピロリン（900mg）を得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.8（4H,m）;2.5（2H,m）;3.3（4H,
m）;3.95（2H,m）;6.6（1H,d）;7.0（1H,t）,7.9（1H,
t）,8.0（1H,d）;8.15（1H,s）;m/e 228（Ｍ＋Ｈ）+;C
14H17N3の理論値:C,74.0;H,7.5;N,18.5;実測値:C,74.1;
H,7.7;N,18.4％ （ii）工程（ｉ）の生成物（650mg）のエタノール（20m
l）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（150mg）で処理
し、混合物を４時間撹拌した。氷酢酸（2ml）を添加し
て、混合物を濃縮した。残渣を飽和塩化ナトリウム溶液
（20ml）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）で
処理し、酢酸エチルで抽出した（2x10ml）。水層を水酸
化ナトリウム水溶液（2.5M）でアルカリ性にして、塩化
メチレンで抽出した（4x200ml）。有機抽出物を合わせ
て濃縮することにより、黄色ペースト状の３−［［４−
（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メチリ
デン］ピロリジン（350mg）を得た。この生成物はさら
に精製することなく使用した。エーテル／エタノール中
の塩化水素を用いて、イソプロパノールから再結晶する
ことによって、淡黄色プリズム状の塩酸塩を得た。
融点:250℃,NMR（d6DMSO）：δ1,95（4H,br.s）;2.55
（2H,m）;3.3（2H,m）;3.5−3.7（4H,br.s）;3.95（2H,
br.s）;6.25（1H,br.s）;6.85（1H,d）;8.0（1H,s）;8.
15（1H,dd）;9.6−10.0（2H,br.s）;m/e 230（Ｍ＋
Ｈ）+;C14H19N3.2HCl.0.1H2Oの理論値:C,55.3.H,7.0;N,
13.8;H2O,0.6;実測値:C,55.7;55.5;H,7.2,7.1;N,13.6;1
3.5;H2O,0.8％ （iii）工程（ii）の生成物（1.0g）とトリエチルアミ
ン（0.6ml）のアセトニトリル（20ml）溶液を撹拌し、
これに４−臭化アセチルフェノキシ酢酸エステル（1.2
g）のアセトニトリル（20ml）溶液を滴下して、さらに
３時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチル
（50ml）中に溶解した。この溶液を水（3x20ml）、飽和
塩化ナトリウム溶液（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濃縮することにより得られたガム状物に
メタノール（20ml）を添加し、塩酸／エーテル溶液を添
加して酸性にした。濃縮することによって、橙色固体状
の４−［２−［３−［４−（１−ピロリジニル）ピリジ
ン−３−イル］メチリデン］ピロリジン−１−イル］ア
セチル］フェノキシ酢酸メチル650mgを得た。この生成
物はさらに精製することなく使用した。
実施例109:3−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イ
ル］プロパン酸 ３−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］プロパ
ン酸エチル（50mg）、濃塩酸（1ml）、ジオキサン（4m
l）の混合物を50−60℃で１時間撹拌した。濃縮するこ
とによって得られた泡状物を暖かいイソプロパノール中
で粉砕し、ろ過することによって、淡クリームプリズム
状の表題化合物48mgを得た。
融点:188−190℃.NMR（d6DMSO＋d4AcOH）：δ1.0−1.3
（2H,m）;1.5−1.6（3H,m）;1.8（2H,d）;2.3（2H,t）;
2.6−2.8（1H,m）;2.95−3.15（1H,m）;3.5（4H,br.
s）;3.6−3.7（1H,m）;4.0−4.2（4H,br.s）;4.3−4.5
（3H,m）;7.25（2H,d）;8.35（2H,d）;m/e 361（Ｍ＋
Ｈ）+;C19H28N4O3.2HCl.H2Oの理論値:C,50.6;H,7.2;N,1
2.4;H2O,4.0;実測値:C,50.3;H,7.2;N,12.2;H2O,4.0％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）トリフェニルホスフィン（39。3g）のTHF（120m
l）溶液をアルゴン下０℃で撹拌し、これにアゾジカル
ボン酸ジエチル（24.6ml）を滴下した。混合物を20分間
撹拌して、臭化リチウム（26,1g）、粋で１−ベンジル
オキシカルボニルピペリジン−４−オール（7.1g）のTH
F（50ml）溶液で処理した。混合物を室温まであたため
て、さらに１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を
エーテル（100ml）とシリカ（60ml）で処理した。溶媒
を減圧蒸留して得られた粉末をフラッシュカラムの頂部
から導入して、ヘキサン／エーテル（4:1）で溶出し
て、無色油状物の１−ベンゾイルオキシカルボニル−４
−臭化ピペリジン（3.6g）を得た。
NMR:（CDCl3）：δ,1.8−2.0（2H,m）;2.0−2.2（2H,
m）;3.3−3.5（2H,m）;3.6−3.8（2H,m）;4.35（1H,
m）;5.1（2H,s）;7.3（5H,m）.m/e 298/300（Ｍ＋Ｈ）
+;320/332（Ｍ＋Na）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（2.6g）のトルエン（100m
l）溶液をアルゴン下95℃で撹拌し、水素化トリブチル
錫（5.9ml）のトルエン（50ml）溶液をシリンジポンプ
を通して６時間かけて添加することにより処理した。水
素化錫の添加中に、アクリル酸エチル（4.7mlずつ）と
アゾビスイソブチロニトリル（10mg）を０時間、２時
間、４時間目に添加した。混合物を冷却し、濃縮しタ。
フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢
酸エチル（4:1）で溶出することにより精製して、３−
（１−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イ
ルプロパン酸エチル1.7gを得た。
NMR:（d6DMSO）：δ,0.9−1.1（2H,m）;1.15（3H,t）;
1.3−1.5（3H,m）;1.6−1.7（2H,m）;2.3（2H,t）;2.6
−2.8（2H,br.t）;3.9−4.1（2H,br.t＋2H,q）;5.05（2
H,s）;7.3（5H,m）.m/e 320（Ｍ＋Ｈ）+,342（Ｍ＋N
a）+, および３−（１−ベジルオキシカルボニルピペリジン−
４−イル）−２−（２−エトキシカルボニルエチル）プ
ロピオン酸エチル（0.7g）NMR:（d6DMSO）：δ,1.2（6
H,2t）;1.0−1.8（9H,m）;2.3（2H,t）;2.45（1H,m）;
2.6−2.9（2H,br.t）:3.8−4.0（2H,br.t）;4.0−4.2
（4H,2q）;5.05（2H,s）;7.3（5H,m）;m/e 420（Ｍ＋
Ｈ）+,442（Ｍ＋Na）＋ （iii）実施例103と同様の方法を行うことによって、３
−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル）プロパン酸エチルを３−［１−［２−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジ
ン−４−イル］プロパン酸エチルにした。
以下の中間体を単離した。
１−臭化アセチルピペリジン−４−イルプロパン酸エチ
ル NMR（CDCl3）：δ,1.1−1.4（2H,m）;1.25（3H,t）;1.5
−1.7（3H,m）;1.7−1.9（2H,t）;2.3（2H,t）;2.5−2.
7（1H,td）;3.0−3.2（1H,td）;3.8−4.0（2H,d＋1H,
m）;4.15（2H,q）;4.55（1H,m）;m/e 306/308（Ｍ＋
Ｈ）+, ３−［１−［２−［４−（４−ピペリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］プロピ
オン酸エチル．融点:90−92℃;NMR（d6DMSO）：δ,0.85
−1.0（1H,m）;1.05−1.2（1H,m）;1.2（3H,t）;1.5（3
H,m）;1.7（2H,m）;2.3（2H,t）;2.5（4H,br.s）;2.8−
3.0（1H,t）;3.1（1H,d）;4.05（2H,q＋1H,m）;4z3（1
H,d）;6.8（2H,d）;8.15（2H,d）;m/e 389（Ｍ＋Ｈ）+
411（Ｍ＋Na）+;C21H32N4O3の理論値:C,64.9;H,8.3;N,1
4.4;実測値:C,65.0;H,8.5;N,14.4％ 実施例110;2RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］プロパン酸
エチル （２−ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［１−
（２−臭化アセチル）ピペリジン−４−イル］プロパン
酸エチル（330mg）、１−（４−ピリジル）ピペラジン
（150mg）、トリエチルアミン（0.13ml）およびアセト
ニトリル（20ml）の混合物を16時間撹拌した。この混合
物を濃縮して、残渣を酢酸エチル（50ml）中に溶解し
て、溶液を水（2x20ml）、飽和塩化ナトリウム（20ml）
で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、得ら
れた残渣をエタノール（20ml）に溶解した。脱色木炭で
処理し、ろ過して濃縮することにより、無色ガラス状の
表題化合物136mgを得た。
NMR（d6DMSO＋d4AcOH）：δ0.8（3H,t）;1.0（1H,m）;
1.1（3H,t）;1.3（2H,m）;1.5−1.8（8H,m）;2.9（4H,
m）;3.2（4H,br.s）;3.65（1H,m）;3.8−4.1（4H,br.s
＋3H,m＋2H,q）;4.35（1H,m）;7.1（2H,d）;8.1（2H,
d）;m/e 524（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ
メチルピペリジン（23.4g）の塩化メチレン（350mg）溶
液を５℃に冷却して撹拌し、これに塩化メタンスルホニ
ル（7.7ml）の塩化メチレン（50ml）溶液を添加した。
１時間撹拌を継続して、溶液を水（4x150ml）、飽和塩
化ナトリウム（100ml）で洗浄し、乾燥した。濃縮して
得られた残渣を、クロロホルム（250ml）を用いて再結
晶して、無色プリズム状の１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−メタンスルホニルオキシメチルピペリジン20g
を得た。
融点:72−74℃.NMR（CDCl3）：δ1.1−1.4（2H,m）;1.7
−1.8（2H,d）;1.9−2.1（1H,m）;2.7−2.9（2H,t）;3.
0（3H,s）;4.05（2H,d）;4.1−4.4（2H,d）;5.1（2H,
s）;7.3（5H,m）;m/e 328（Ｍ＋Ｈ）+350（Ｍ＋Na）+;
C15H21N5O5の理論値:C,55.0;H,6.5;N,4.3;実測値:C,54.
8;H,6.6;N,4.2％ （ii）トリエチルベンジルアンモニウム臭化物（0.3
g）、工程（ｉ）の生成物（3.27g）、Ｎ−ジフェニルメ
チリデングリシンエチルエステル（3.0g）、炭酸カリウ
ム（4.2g）およびアセトニトリル（45ml）の混合物を加
熱して48時間還流した。濃縮して得られた残渣を、酢酸
エチル（100ml）と水（100ml）との間で分配した。酢酸
エチル画分を、水（2x50ml）と飽和塩化ナトリウム（50
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキ
サン／エーテル（3:1）で溶出することにより精製し
て、淡黄色油状物として2RS−（ジフェニルメチリデン
アミノ）−３−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリ
ジン−４−イル）プロパン酸エチル650mgを得た。
NMR（d6DMSO）；δ0.8−1.6（5H,m）;1.2（3H,t）;1.8
（2H,t）;2.6−2.8（2H,m）;3.8−4.0（3H,m）;4.1（2
H,q）;5.05（2H,）s;7.1−7.6（15H,m）;m/e 499（Ｍ
＋Ｈ）+;421（Ｍ＋Na）＋ （iii）工程（ii）の生成物（1.1g）、塩化水素のエー
テル飽和溶液（15ml）およびエタノール（50ml）の混合
物を濃縮して、残渣をエーテル（30ml）で撹拌し、無色
固体を得た。これらをろ過して、エーテル（30ml）で洗
浄し、無色固体として2RS−アミノ−（１−ベンジルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）プロパン酸エチ
ル酸塩酸（700mg）を得た。この生成物はさらに精製す
ることなく使用した。その一部（50mg）を酢酸エチル
（10ml）を用いて再結晶することにより、無色プリズム
状物30mgを得た。
融点:122℃.NMR（d6DMSO）：δ0.9−1.1（2H,br.m）;1.
25（3H,t）;1.6−1.8（5H,br.m）;2.6−2.9（2H,br.
m）;3.9−4.1（3h,br.m）;4.2（2H,dq）;5.1（2H,s）;
7.3（5H,m）;8.4−8.7（3H,br.s）;m/e 335（Ｍ＋Ｈ）
+;C18H26N2O4.HClの理論値:C,58.3;H,7.3;N,7.6;実測
値:C.58.2;H,7.7;N,7.5％ （iv）工程（iii）の生成物（650mg）、ｎ−ブチルスル
ホニル塩化物（0.25ml）、トリエチルアミン（0.55ml）
および塩化メチレン（30ml）の混合物を、室温で45時間
撹拌して、塩化メチレン（50ml）で希釈した。これを、
水（3x50ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（50ml）で洗
浄して、PS紙で乾燥して濃縮した。得られた残渣を、フ
ラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン／酢酸
エチル（3:1）で溶出することにより精製して、無色ガ
ム状物として2RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−
３−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−
イル）プロパン酸エチル400mgを得た。
NMR（d6DMSO）：δ0.9（3H,t）;1.0−1.2（2H,m）;1.25
（3H,t）;1.3−1.5（2H,m）;1.5−1.8（7H,m）;2.6−2.
9（2H,m）;2.8−3.1（2H,m）;3.8−4.1（3H,m）;4.15
（2H,q）;5.1（2H,s）;7.3（5H,m）;7.7（1H,d）;m/e
455（Ｍ＋Ｈ）+;477（Ｍ＋Na）＋ 実施例103と同様の方法により、カルボニル保護ピペ
リジンを無色ガム状物のＮ−臭化アセチル誘導体にして
単離した。この生成物はさらに精製することなく使用し
た。
実施例111:2RS−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３
−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］プロパン酸 実施例110の生成物（50mg）、濃塩酸（1ml）およびジ
オキサン（4ml）の混合物を50℃で１時間撹拌した。濃
縮して、アセトン中で粉砕減圧乾燥した。残留固体をジ
オキサン（3ml）と農塩酸（2ml）中で70℃１時間撹拌し
た。濃縮して減圧乾燥することにより、淡黄色固体の表
題化合物34.3mgを得た。
MNR（d6DMSO＋d4AcOH）：δ,0.8（3H,t）;1.0−1.2（1
H,m）;1.3（2H,m）;1.5−1.8（8H,m）;2.8−3.0（4H,
m）;3.4−3.6（6H,m）;4.0（4H,br.s）;4.1−4.4（3H,
m）;7.1（2H,d）;8.1（2H,d）;m/e 496（Ｍ＋Ｈ）+;51
8（Ｍ＋Na）＋ 実施例112:3−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イ
ル］−３−［２−（２−カルボキシエチル）］プロパン
酸 ３−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル］−３−
［２−（２−エトキシカルボキシエチル）］プロパン酸
エチル、濃酸塩（2ml）およびジオキサン（3ml）の混合
物を70℃で１時間撹拌して濃縮した。減圧乾燥して得ら
れた残渣をアセトン中で粉砕し、乾燥することによって
淡黄色泡状物の表題化合物52mgを得た。
NMR（d6DMSO＋d4AcOH）；δ,0.9−1.1（1H,m）;1.2−1.
3（1H,m）;1.5（3H,m）;1.7（2H,t＋2H,m）;2.2（2H,
t）;2.35（1H,m）;2.6（1H,m）;2.7−3.0（2H,m）;3.2
（1H,m）;3.5（4H,m）;4.0（4H,m）;4.8（2H,d）;7.1
（2H,d）;8.2（2H,d）;m/e 433（Ｍ＋Ｈ）＋ ３−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４
−イル）−２−（２−エトキシカルボニルエチル）プロ
パン酸エチルを用いて、実施例109のモノエステル用に
記載される方法と同様にして淡黄色ガム状の出発物質を
得た。
実施例113:4−［４−［（４−ジメチルアミノピリド−
３−イル）メトキシ］フェノキシ］ブタン酸 ４−［４−［（４−ジメチルアミノピリド−３−イ
ル）メトキシ］フェノキシ］ブタン酸エチル（25mg）、
水酸化ナトリウム水溶液（1M、0.2ml）、メタノール
（0.5ml）および水（0.5ml）の混合物を３時間撹拌し
て、塩酸（1M、0.2ml）を用いて中和した。濃縮して得
られた残渣を塩化メチレン（5ml）に溶解し、ろ過して
ろ液を濃縮することにより、無色ガム状の表題化合物17
mgを得た。
NMR（d6DMSO＋d4AcOH）：δ2.0（2H,q）;2.4（2H,t）;
3.35（6H,s）;3.95（2H,t）;5.1（2H,s）;6.8−7.0（4
H,dd＋1H,m）;8.15（1H,dd）;8.3（1H,d）;m/e 331
（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）４−メトキシアミノピリジン−３−カルボキシア
ルデヒド（J.Het.Chem25巻81頁、1.5g）のエタノール
（25ml）溶液を、水酸化ホウ素ナトリウム（200mg）で
処理し、混合物を４時間撹拌した。濃塩酸（1ml）を添
加して、混合物を濃縮した。得られた残渣を飽和塩化ナ
トリウム水溶液（40ml）および濃水酸化ナトリウム水溶
液（2ml）で洗浄し、さらに塩化メチレン（4x20ml）で
抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶
液（40ml）で洗浄して、PS紙で乾燥し濃縮した。得られ
た残渣をメタノールに溶解して、脱色木炭で処理してろ
過した。濃縮することにより、淡黄色油状物の４−ジメ
チルアミノピリジン−３−メタノール（1.1g）を得た。
NMR（d6DMSO）：δ2.9（6H,s）;4.5（2H,s）;4.0−4.8
（1H,br.s）;6.7（1H,d）;8.15（1H,d）;8.3（1H,s）;m
/e 153（Ｍ＋Ｈ）+;135（Ｍ＋Ｈ−H2O）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（300mg）、４−（４−ヒド
ロキシフェノキシ）酪酸エチル（450mg）、トリフェニ
ルホスフィン（0.58g）および塩化メチレン（5ml）の混
合物を30分間撹拌し、その後アゾカルボン酸ジエチル
（0.35ml）を滴下して処理した。混合物を２時間撹拌し
て、エーテル（50ml）で希釈して、水（2x25ml）および
飽和塩化ナトリウム（25ml）で洗浄して濃縮した。硫酸
マグネシウムを用いて乾燥して濃縮した。得られた残渣
を、フラッシュクロマトグラフィーによって、エタノー
ル／塩化メチレン（3:97）により溶出することにより精
製して、無色固体として４−［４−［４−（ジメチルア
ミノピリド−３−イル）メトキシ］フェノキシ］ブタン
酸エチル200mgを得た。
NMR（d6DMSO＋d4AcOH）；δ1.1（3H,t）;1.9（2H,q）;
2.3（2H,t）;3.2（6H,s）;3.8（2H,t）;3.95（2H,q）;
5.0（2H,s）;6.7−6.9（2H,d＋1H,d＋2H,d）;8.0（1H,d
d）;8.15（1H,d）;m/e 359（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例114:3−［４−（４−ジメチルアミノピリド−３
−イル）メトキシフェノキシ］−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロパン酸メチル ４−ジメチルアミノピリジン−３−メタノール（700m
g）、トリフェニルホスフィン（1.3g）、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルチロシンメチルエステル（1.66g）お
よびTHF（50ml）の混合物を撹拌し、アゾカルボン酸ジ
エチル（1.3g）を滴下して処理した。混合物を４時間半
撹拌して濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（最初1:
99、次いで2:98）で溶出することにより精製して、無色
泡状の表題化合物900mgを得た。
NMR（d6DMSO）：δ2.7−3.1（2H,m）;2.9（6H,s）;3.6
（3H,s）;4.2（1H,m）;4.95（2H,s）;5.05（2H,s）;6.8
（1H,d）;6.9（2H,d）;7.15（2H,d）;7.2−7.4（5H,
m）;7.75（1H,d）;8.3（1H,s）;m/e 464（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例115:N−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル
メチル］−１−ブタンスルホンアミド ４−ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル−Ｎ−臭化ア
セチルピペリジン（250mg）、１−（４−ピリジル）ピ
ペラジン（125mg）、トリエチルアミン（0.11ml）およ
びアセトニトリル（10ml）の混合物を16時間撹拌して濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン（9
5:5:0.5）で溶出することにより精製して、無色固体（2
80mg）を得た。これを水（5ml）に溶解し、酢酸エチル
（3x5ml）で抽出した。有機層を合わせて、飽和塩化ナ
トリウム（5ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮することにより、無色油状物の表題化合物90mgを
得た。
NMR（d6DMSO＋d4AcOH）：δ0.8（3H,t）;1.4（2H,m）;
0.9−1.8（2H,m＋2H,m＋2H,m＋1H,m）;2.6（1H,t）;2.7
−3.0（2H,d＋2H,m＋1H,t）;3.3（4H,br.s）;3.6（1H,b
r.d）;3.9（4H,br.s）;3.9−4.2（2H,dd）;4.3（1H,br.
d）;7.1（2H,d）;8.15（2H,d）;m/e 438（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）水素化ナトリウム（150mg、鉱油中の60％分散
液）のDMF（10ml）中の懸濁液に、ｎ−ブチルスルホン
アミド（500mg）のDMF（5ml）溶液を滴下して、10分間
撹拌した。４−メタンスルホニルオキシメチル−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルピペリジン（1.09g）を添加し
て、混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を冷却し
て、水（100ml）に注いだ。酢酸エチル（3x50ml）で抽
出して、有機層を合わせて水（3x50ml）および飽和塩化
ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濃縮して得られた残留油状物を、フラッ
シュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メ
チレン（1:99）で溶出することにより精製して無色半固
体を得た。これを暖かい四塩化炭素（6ml）に溶解して
冷却することにより、無色プリズム状の４−ｎ−ブチル
スルホニルアミノメチル−Ｎ−臭化アセチルピペリジン
230mgを得た。
融点:83−85℃.NMR（d6DMSO）：δ0.9（3H,t）;0.9−1.
1（2H,m）;1.3−1.5（2H,m）;1.5−1.8（5H,m）;2.7−
2.9（4H,m）;2.95（2H,m）;4.0（2H,d）;5.1（2H,s）;
7.0（1H,t）;7.3（5H,m）.m/e 369（Ｍ＋Ｈ）+;391
（Ｍ＋Na）+;C18H28N2SO4の理論値:C,58.7;H,7.7;N,7.
6;実測値:C,58.5;H,7.8;N,7.6％ 実施例103と同様の方法により、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル保護ピペリジンをＮ−臭化アセチル誘導体に
した。得られたＮ−臭化アセチル化合物は直ちに上の化
合物調製に用いた。
実施例116:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−2,6−ジ塩化フェノキシ酢
酸メチル 実施例５と同様の方法を行った。ただし、４−臭化ア
セチル−2,6−ジ塩化フェノキシ酢酸メチルを出発物質
として６時間だけ撹拌し、シリカのフラッシュクロマト
グラフィーによって、最初は塩化メチレン、次いで２、
３、４、５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出する
ことにより精製した。画分を減圧濃縮して、残渣をメタ
ノールを用いて再結晶することにより、淡橙色固体の表
題化合物を収率24％で得た。
融点;149−150℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,8.06
（2H,s）,6.81（2H,d）,4.82（2H,s）,4.05（0.5H,b）,
3.94（2H,s）,3.73（3H,s）,3.32（4H,t）,3.18（1.5H,
s）,2.64（4H,t）;m/e 438（Ｍ＋Ｈ）+,2xCl パター
ン;C20H21Cl2N3O4.0.5CH3OHの理論値:C,54.1;H,5.1;N,
9.2;実測値:C,53.7;H,5.4;N,8.9％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）水素化ナトリウム（1.32g、鉱油中の50％v/v分散
液）をアルゴン下でヘキサンで繰り返して洗浄しつつ処
理した。油を含まない残渣を乾燥DMF（10ml）中に懸濁
させ、撹拌しながら氷浴中で冷却した。3,5−ジ塩化−
４−ヒドロキシアセトフェノン（5.13g）の乾燥DMF（15
ml）溶液を滴下して、臭化酢酸メチル（3.06ml）を滴下
しつつ撹拌を30分間継続した。さらに周囲温度で18時間
撹拌を継続し、反応混合物を水に注いだ。混合物を酢酸
エチルで２回抽出して、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥してろ過した。蒸留して得られた残渣をヘキサン（25
0ml）を用いて再結晶して、白色結晶の４−アセチル−
2,6−ジ塩化フェノキシ酢酸メチル4.25gを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.00（2H,s）,4.80（2H,s）,3.73（3H,
s）,2.59（3H,s） （ii）工程（ｉ）の生成物（34.16g）のクロロホルム
（40ml）溶液を25℃で撹拌し、これに臭素（0.77ml）の
クロロホルム（10ml）溶液を15分かけて滴下した。温度
を１時間かけて40℃に上げ、さらに周囲温度で18時間撹
拌した。溶媒を減圧留去して、残留油状物をシリカのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンで
溶出することにより精製して、結晶固体を得た。メタノ
ールを用いて再結晶することにより、白色結晶として４
−臭化アセチル−2,6−ジ塩化フェノキシ酢酸メチル1.8
8gを得た。
融点:89−90℃;NMR（d6DMSO）δ8.06（2H,s）,4.93（2
H,s）,4.82（2H,S）,3.72（3H,s）;m/e 335/357（Ｍ＋
Ｈ）+,1 Br パターン;C11H9BrCl2O4の理論値:C,37.1;
H,2.3;実測値:C,36.8;H,2.4％ 実施例117:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−１−ナフトキシ酢酸メチル 実施例５と同様の方法を行った。但し、出発物質とし
て、４−臭化アセチルナフトキシ酢酸メチルを用い、シ
リカのフラッシュクロマトグラフィーによって、最初は
塩化メチレン、次いでメタノール／塩化メチレン（メタ
ノール濃度を５％v/vに上げた）で溶出することにより
精製して、固体状の表題化合物を収率13％で得た。
融点:140−142℃;NMR（d6DMSO）δ8.70（1H,dd）,8.32
（1H,dd）,8.23（1H,d）,8.16（2H,bd）,7.64（2H,m）,
7.00（1H,d）,6.80（2H,d）,5.14（2H,s）,3.92（2H,
s）,3.75（3H,s）,3.31（4H,t）,2.67（4H,t）;m/e 42
0（Ｍ＋Ｈ）+;C24H25N3C4.0.25H2Oの理論値:C,67,9;H,
6.0;N,9.9;実測値:C,67.8;H,6.0;N,9.7％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）４−アセチル−１−ナフトールを出発物質として
実施例116と同様の方法を行うことにより、白色結晶固
体の４−アセチル−１−ナフトキシ酢酸メチルを収率62
％で得た。
融点:123−125℃;NMR（d6DMSO）δ8.89（1H,dd）,8.31
（1H,dd）,8.19（1H,d）,7.63（2H,m）,7.00（1H,d）,
5.14（2H,s）,3.76（3H,s）,2.68（3H,s）;m/e 259
（Ｍ＋Ｈ）+;C15H14O4の理論値:C,69.8;H,5.5;実測値:
C,69.7;H,5.4％ （ii）酢酸エチル（35ml）中の工程（ｉ）の生成物（2.
0g）と臭化第二銅（3.45g）の混合物を加熱して24時間
還流した。冷却しろ過して減圧濃縮することにより得ら
れた残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーに
より塩化メチレンで溶出することによって精製した。画
分を蒸留することにより白色固体の４−臭化アセチルナ
フトキシ酢酸メチルを得た。
誘点:99−101℃;NMR（d6DMSO）δ8.73（1H,d）,8.34（1
H,d）,8.26（1H,d）,7.59−7.82（2H,m）,7.02（1H,
d）,5.15（2H,s）,4.97（2H,s）,3.76（3H,s）;m/e 33
7/339（Ｍ＋Ｈ）+,1 Br パターン 実施例118:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−３−メチルフェノキシ酢酸
メチル ４−臭化アセチル−３−メチルフェノキシ酢酸メチル
を出発物質として、実施例５と同様の方法を行った。シ
リカのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−５
％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出し、次いで中性
アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって、最
初は塩化メチレン、次いで１％v/vメタノール／塩化メ
チレンで溶出することにより精製して、黄色油状物とし
て表題化合物を収率９％で得た。
NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.38（1H,d）,6.82（4H,
m）,4.88（2H,s）,3.75（2H,s）,3.71（3H,s）,3.32（4
H,t）,2.61（4H,t）,2.43（3H,s）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）
+;C21H25N3O4.0.5H2O.0.1CH2Cl2の理論値:C,63.1;H,6.
5;N,10.5;実測値:C,62.6;H,6.6;N,10.2％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）無水アセトン（100ml）中の４−ヒドロキシ−２
−メチルアセトフェノン（4.8g）、無水炭酸カリウム
（5.3g）および臭化酢酸メチル（3.55ml）の混合物を２
日間撹拌した。この混合物をろ過して、溶媒を蒸留する
ことによって、結晶固体として４−アセチル−３−メチ
ルフェノキシ酢酸メチル6.6gを得た。
融点:49−50℃;NMR（d6DMSO）δ7.84（1H,d）,6.83（2
H,m）,4.87（2H,s）,3.71（3H,s）,2.50（3H,s）,2.45
（3H,s） （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例117
工程（ii）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、10−17.5％v/v酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出することにより精製し、エタノール
を用いて再結晶することにより、白色針状の４−臭化ア
セチル−３−メチルフェノキシ酢酸メチルを収率35％で
得た。
NMR（d6DMSO）δ7.90（1H,d）,6.90（1H,s）,6.88（1H,
d）,4.90（2H,s）,4.78（2H,s）,3.71（3H,s）,2.43（3
H,s） 実施例119:3−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル ３−臭化アセチルフェノキシ酢酸メチルを出発物質と
して実施例５と同様の方法を行った。シリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、10％v/vメタノール／
塩化メチレンで溶出することにより精製した。エーテル
中で粉砕することにより収率20％で表題化合物を得た。
融点:114−116℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,b）,7.61
（1H,dd）,7.50（1H,m）,7.43（1H,t）,7.21（1H,dd）,
6.83（2H,d）,4.87（2H,s）,3.91（2H,s）,3.70（3H,
s）,3.35（4H,t）,2.64（4H,t）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;
C20H23N3O4.0.5H2Oの理論値:C,63.5;H,6.4;N,11.1;実測
値:C,63.5;H,6.5;N,10.6％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）３−アセチルフェノキシ酢酸メチルを出発物質と
して実施例116工程（ii）と同様の方法を行った。シリ
カのフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:1v/v）で溶出することにより精製し
た。エーテル中で粉砕することにより収率64％で３−臭
化アセチルフェノキシ酢酸メチルを得た。
NMR（CDCl3）δ7.61（1H,d）,7.50（1H,m）,7.43（1H,
t）,7.20（1H,dm）,4.70（2H,s）,4.44（2H,s）,3.82
（3H,s）;m/e 287/289（Ｍ＋Ｈ）+,1 Br パターン 実施例120:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル−２−メチルフェノキシ酢酸メ
チルおよび４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−２−メチルフェノキシ酢酸
エチルの混合物（3:2） 酢酸エチル（50ml）中の４−アセチル−２−メトキシ
フェノキシ酢酸メチル（3.33g）と臭化第二銅（7.0g）
の混合物を蒸気浴中で18時間加熱した。ろ過して、溶媒
を蒸留し、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマト
グラフィーによって、10％v/v酢酸エチル／ヘキサンで
溶出することにより精製して、オフホワイトの固体を得
た。エタノールを用いて再結晶することによって白色針
状物2.37gを得た。NMR分析（d6DMSO）により、４−臭化
アセチル−２−メチルフェノキシ酢酸メチルと４−臭化
アセチル−２−メチルフェノキシ酢酸エチルの混合物で
あることが判明した。この混合物（2.25g）をさらに精
製することなく、１−（４−ピリジル）ピペラジン（2.
45g）のアセトニトリル（50ml）溶液に撹拌しながら少
しずづ添加した。混合物を18時間撹拌して、ろ過した。
ろ液を蒸留して得られた橙色油状物を、シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって、最初は塩化メチレ
ン、次いで１−３％v/vメタノール／塩化メチレンで溶
出することにより精製して、固体状の表題化合物0.87g
を得た。
融点:136−138℃;NMR（d6DMSO）δ8.04（2H,d）,7.85
（1H,d）,7.82（1H,s）,6.95（1H,d）,6.81（2H,d）,4.
96および4.93（2H,s,s）,4.18（0.7H,q）,3.84（2H,
s）,3.72（1.7H,s）,3.30（4H,t）,2.60（4H,t）,2.25
（3H,s）,1.21（1.3H,t）．［メチルエステル：エチル
エステルの比が3:2］;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）＋メチルエス
テル,398（Ｍ＋Ｈ）＋エチルエステル;C21H25N3O4の理
論値:C22H27N3O4（3:2）:C,66.1;H,6.6;N,10.8;実測値:
C,65.8;H,6.7;N,10.5％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）アセトン（100ml）中の４−ヒドロキシ−３−メ
チルアセトフェノン（5g）、臭化酢酸メチル（3.70ml）
および無水炭酸カリウム（5.22g）の混合物を66時間撹
拌した。混合物をろ過して、ろ液を蒸留して油状物を得
た。これを放置して結晶化させることによって、４−ア
セチル−２−メチルフェノキシ酢酸メチル7.2gを得た。
融点:51−53℃;NMR（d6DMSO）δ7.79（1H,s）,7.77（1
H,d）,6.94（1H,d）,4.93（2H,s）,3.71（3H,s）,2.50
（3H,s＋DMSO）,2.24（3H,s） 実施例121:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−３−メトキシフェノキシ酢
酸メチルおよび４−［２−［４−（ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−３−メトキシフェノキシ酢
酸エチルの混合物（3:1） ４−アセチル−３−メトキシフェノキシ酢酸メチルを
出発物質として実施例120と同様の方法を行った。シリ
カのフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチ
レンで溶出することにより精製して、４−臭化アセチル
−３−メトキシフェノキシ酢酸メチルと４−臭化アセチ
ル−３−メトキシフェノキシ酢酸エチルの混合物を収率
60％で得た（融点84−86℃）。この混合物を実施例120
と同様に処理し、シリカのクラマトグラフィーによっ
て、１−５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出する
ことにより、収率24％で固体状の表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO）δ8.13（2H,d）,7.63（1H,d）,6.80（2H,
d）,6.67（1H,d）,6.59（1H,dd）,4.90および4.88（2H,
2s）,4.18（0.5,q）,3.88（3H,s）,3.75（2H,s）,3.71
（2.3H,s）,3.32（4H,t）,2.62（4H,t）,1.22（0.7H,
t），［メチルエステル：エチルエステルの比が3:1;m/e
400（Ｍ＋Ｈ）＋メチルエステル,414（Ｍ＋Ｈ）＋エ
チルエステル;C21H25N3O5:C22H27N3O5（3:1）の理論値:
C,63.3;H,6.5;N,10.4;実測値:C,63.1;H,6.5;N,10.3％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）４−ヒドロキシ−２−メトキシアセトフェノンを
出発物質として実施例120工程（ｉ）と同様の方法を行
った。溶媒を蒸留してジエチルエーテル中で粉砕するこ
とによって、白色固体の４−アセチル−３−メトキシフ
ェノキシ酢酸メチルを得た。
融点:95−96℃;NMR（d6DMSO）δ7.64（1H,d）,6.70（1
H,d）,6.60（1H,dd）,4.91（2H,s）,3.89（3H,s）,3.72
（3H,s）,2.49（3H,s） 実施例122:2,2′−［４−［２−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニレン−1,
3−ジオキシ］ジ酢酸メチルおよび2,2′−［４−［２−
［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］アセチ
ル］フェニレン−1,3−ジオキシ］ジ酢酸エチルの混合
物（1:1） 2,2′−［（４−アセチル）フェニレン−1,3−ジオキ
シ］ジ酢酸ジメチルを出発物質として実施例120と同様
の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって、塩化メチレンで溶出することにより精製
し、2,2′−［（４−臭化アセチル）フェニレン−1,3−
ジオキシ］ジ酢酸ジメチルと2,2′−［（４−臭化アセ
チル）フェニレン−1,3−ジオキシ］ジ酢酸ジエチルの
混合物を収率28％で得た。混合物を実施例120と同様に
処理し、シリカのクロマトグラフィーによって、１−５
％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出することにより
精製して、固体状の表題化合物を収率44％で得た。
NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.63（1H,d）,6.82（2H,
d）,6.65（2H,d）,4.96および4.93（2H,2s）,4.49およ
び4.47（2H,2s）,4.20（2H,m）,3.91（2H,s）,3.75およ
び3.71（3H,2s）,3.32（4H＋H2O）,2.61（4H,t）,1.23
（3H,m）［メチルエステル：エチルエステルの比が1:
1］;m/e 458（Ｍ＋Ｈ）＋ジメチルエステルおよび486
（Ｍ＋Ｈ）＋ジエチルエステル;C23H27N3O7:C25H31N3O7
（1:1）.H2Oの理論値:C,60.0;H,6.3;N,8.7;実測値:C,6
0.3;H,6.2;N,8.5％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）2,4−ジヒドロキシアセトフェノンを出発物質と
して実施例120工程（ｉ）と同様の方法を行った。但
し、2.4当量の臭化酢酸メチルと2.4当量の無水炭酸カリ
ウムを用いた。蒸留してジエチルエーテル／ヘキサン
（1:1v/v）中で粉砕することにより、白色固体状の2,
2′−［（４−アセチル）フェニレン−1,3−ジオキシ］
ジ酢酸ジメチルを収率82％で得た。
融点:119−120℃;NMR（d6DMSO）δ7.64（1H,d）,6.56
（2H,m）,4.99（2H,s）,4.90（2H,s）,3.73（3H,s）,3.
71（3H,s）,2.57（3H,s） 実施例123:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−2,6−ジ塩化フェノキシ酢
酸，二塩酸塩 実施例116の生成物（190mg）のジオキサン（1.7ml）
溶液を、1N塩酸（1.7ml）で処理し、混合物を100℃で１
時間半加熱した。混合物を冷却して、水で希釈して凍結
乾燥した。固体残渣を少量のエタノールで処理すること
によって、白色固体状の表題化合物120mgを得た。
融点:174−176℃;NMR（D2O）δ8.42（2H,d）,8.26（2H,
s）,7.41（2H,d）,5.24（2H,s）,4.98（2H,s）,4.34（4
H,t）,3.90（4H,t）;m/e 424（Ｍ＋Ｈ）+,2xCl パタ
ーン;C19H19Cl2N3O4.2HCl.H2Oの理論値:C,44.4;H,4.5;
N,8.2;実測値:C,44.8;H,4.2;N,8.1％ 実施例124−129 実施例117−122の生成物をを出発物質として実施例13
と同様の方法を行い、以下の化合物を調製した。
実施例124:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］ナフトキシ酢酸，二塩酸塩 実施例117の生成物を用いて表題化合物を収率84％で
得た。
融点:235−255℃;NMR（D2O）δ9.16（1H,d）,8.63（1H,
d）,8.42（2H,d）,8.28（1H,d）,8.00（1H,t）,7.78（1
H,t）,7.41（2H,d）,7.08（1H,d）,5.27（2H,s）,5.15
（2H,s）,4.34（4H,bs）,3.94（4H,bs）;m/e 406（Ｍ
＋Ｈ）+;C23H23N3O4.2HCl.0.5H2Oの理論値:C,56.7;H,5.
4;N,8.6;実測値:C,56.8;H,5.6;N,8.1％ 実施例125:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−３−メチルフェノキシ酢
酸，二塩酸塩 実施例118の生成物を用いて表題化合物を収率78％で
得た。
融点:242−244℃;NMR（D2O）δ8.38（2H,d）,8.00（1H,
d）,7.36（2H,d）,7.14（1H,s）,7.10（1H,d）,5.12（2
H,s）,4.97（2H,s）,4.30（4H,bs）,3.84（4H,bs）,2.7
5（3H,s）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O4.2HCl.0.5H
2Oの理論値:C,53.4;H,5.3;N,9.3;実測値:C,53.2;H,5.8;
N,8.8％ 実施例126:3−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸，二塩酸塩 実施例119の生成物を用いて表題化合物を収率57％で
得た。
融点:190−193℃;NMR（D2O）δ8.41（2H,d）,7.86（1H,
dt）,7.75（1H,t）,7.72（1H,t）,7.57（1H,dm）,7.40
（2H,d）,5.26（2H,s）,4.98（2H,s）,4.98（2H,s）,4.
32（4H,bs）,3.89（4H,t）;m/e 356（Ｍ＋Ｈ）+;C19H
21N3O4.2HCl.0.75H2Oの理論値;C,51.7;H,5.6;N,9.5;実
測値:C,51,6;H,5.8;N,9.3％ 実施例127:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−２−メチルフェノキシ酢
酸，二塩酸塩 実施例120の生成物を用いて表題化合物を収率98％で
得た。
融点259−263℃;NMR（d6DMSO＋D2O）δ8.46（2H,d）,7.
95（2H,m）,7.38（2H,d）,7.15（1H,d）,5.17（2H,s）,
5.00（2H,s）,4.19（4H,s）,3.62（4H,s）,2.39（3H,
s）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O4.2HCl.0.5H2Oの理
論値:C,53.5;H,5.8;N,9.4;実測値:C,53.6;H,5.7;N,9.5
％ 実施例128:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］−３−メトキシフェノキシ酢
酸，二塩酸塩 実施例121の生成物を用いて表題化合物を収率69％で
得た。
融点:168−170℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ8.36（2H,
d）,7.93（1H,d）,7.28（2H,d）,6.76（1H,d）,6.72（1
H,dd）,4.86（2H,s）,4.78（2H,s）,4.08（4H,）bs）,
3.98（3H,s）,3.54（4H,bs）;m/e 386（Ｍ＋Ｈ）+;C20
H23N3O5.2HCl.2H2Oの理論値:C,48.7;H,5.9;N,8.5;実測
値:C,48.5;H,5.7;N,8.3％ 実施例129:2,2′−［４−［２−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニレン−1,
3−ジオキシ］ジ酢酸，二塩酸塩 実施例122の生成物を用いて表題化合物を収率79％で
得た。
融点:257−258℃;NMR（D2O）δ8.39（2H,d）,8.18（1H,
d）,7.48（2H,d）,6.94（1H,dd）,6.76（1H,d）,5.18
（2H,s）,5.09（2H,s）,5.01（2H,s）,4.29（4H,b）,3.
34（4H,b）;m/e 430（Ｍ＋Ｈ）+;C21H24N3O7.2HCl.0.5
H2Oの理論値:C,49.5;H,5.3;N,8.2;実測値:C,49.4;H,5.
3;N,7.8％ 実施例130:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノ
キシ酢酸 ４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］アセチル］−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノキシ酢
酸メチル（241mg）のジオキサン（2.0ml）溶液を、1N塩
酸で処理し、100℃で20時間加熱した。混合物を冷却し
て水で希釈し、ろ過してろ液を凍結乾燥した。固体残渣
を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、
トルエン／酢酸エチル/0.88アンモニア／エタノール（6
0:20:10:35v/v/v/v）で溶出することにより精製した。
所望の生成物を含む画分を蒸留して、残渣をジオキサン
で処理してろ過した。ろ液を水で希釈して凍結乾燥する
ことにより、白色泡状物を得た。これを５℃で乾燥する
ことにより表題化合物90mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,d）,7.97（2H,s）,6.84（2H,
d）,4.22（2H,s）,3.86（2H,s）,3.37（4H,t）,2.64（4
H,t）,1.39（18H,s）;m/e 468（Ｍ＋Ｈ）+;C27H37N
3O4.2H2Oの理論値:C,64.4;H,8.2;N,8.3;実測値:C,64.6;
H,7.9;N,7.9％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）2,5−ジ−ｔ−４−ヒドロキシアセトフェノンを
出発物質として実施例116工程（ｉ）と同様の方法を行
った。酢酸エチルを用いて再結晶することにより褐色油
状物を得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーに
よって、２％v/v酢酸エチル／ヘキサン、最後に５％v/v
酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによって精製し、
油状物の４−アセチル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノキ
シ酢酸メチルを収縮50％で得た。
NMR（d6DMSO）δ7.84（2H,s）,4.38（2H,s）,3.76（3H,
s）,2.55（3H,s）,1.40（18H,s）;m/e 321（Ｍ＋
Ｈ）+;C19H28O4の理論値:C,71.2;H,8.8;実測値:C,71.5;
H,9.0％ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例117
工程（ii）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、５％v/v酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出することによって精製し、黄色油状物の４
−臭化アセチル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノキシ酢酸
メチルを収率82％で得た。
NMR（d6DMSO）δ7.90（2H,s）,4.92（2H,s）,4.40（2H,
s）,3.76（3H,s）,1.41（18H,s） （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として実施例５
と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、最初に塩化メチレン、次いで２−５
％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出することによっ
て精製して固体を得た。エーテル中で粉砕して、４−
［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
アセチル］−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノキシ酢酸メチ
ルを収率33％で得た。
融点:140−142℃;NMR（d6DMSO）δ7.97（2H,s）,6.82
（2H,d）,4.39（2H,s）,3.85（2H,s）,3.75（3H,s）,3.
33（4H,t）,2.64（4H,t）,1.39（18H,s）;m/e 482（Ｍ
＋Ｈ）+;C28H39N3O4の理論値:C,69.8;H,8.2;N,8.7;実測
値:C,69.7;H,8.6;N,8.1％ 実施例131:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］安息香酸エチル ４−臭化アセチル安息香酸エチルを出発物質として実
施例５と同様の方法を行った。メタノールを用いて再結
晶を行って、淡黄色結晶を表題化合物を収率32％で得
た。
融点:147−149℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,8.08
（4H,q）,6.78（2H,d）,4.35（4H,q,4B パターン）,3.
98（2H,s）,3.31（4H,t）,2.63（4H,t）,1.35（3H,t）;
m/e 354（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O3の理論値:C,68.0;H,6.
6;N,11.9;実測値:C,68.0;H,6.5;N,11.7％ 実施例132:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］安息香酸ナトリウム メタノール（5ml）中の実施例131の生成物（353mg）
の懸濁液を、1M水素化ナトリウム溶液（3ml）で処理し
た。２時間後にクリーム色の固体を集め、少量のメタノ
ールで洗浄して乾燥することによって、表題化合物240m
gを得た。
融点：＞300℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,8.05（4
H,t,AB パターン）,6.85（2H,d）,3.97（2H,s）,3.83
（4H,t）,2.65（4H,t）,m/e 348（Ｍ＋Ｈ）+;C18H18N3
NaO3.0.25H2Oの理論値:C,61.4;H,5.3;N,11.9;実測値:C,
61.3;H,5.2;N,11.7％ 実施例133:2,2′−［５−［２−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェニレン−1,
3−ジオキシ］ジ酢酸ジメチル 2,2′−［（５−臭化アセチル）フェニレン−1,3−ジ
オキシ］ジ酢酸ジメチルを出発物質として実施例５と同
様の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって、10％v/vメタノール／塩化メチレンで溶
出することにより精製してガム状物を得た。ジエチルエ
ーテル中で粉砕することによって、黄色固体の表題化合
物を収率14％で得た。
融点:105−108℃;NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,d）,7.15
（2H,d）,6.82（3H,m）,4.87（4H,s）,3.89（2H,s）,3.
70（6H,s）,3.31（4H,t）,2.63（4H,t）;m/e 458（Ｍ
＋Ｈ）+;C23H27N3O7.0.752Oの理論値:C,S58.7;H,6.1;N,
8.9;実測値:C,58.6;H,6.0;N,8.5％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）3,5−ジヒドロキシアセトフェノンを出発物質と
して実施例116工程（ｉ）と同様の方法を行った。但
し、2.2当量の水素化ナトリウムと臭化酢酸メチルを用
いた。イソプロパノールを用いて再結晶して、淡黄褐色
固体の2,2′−［（５−アセチル）フェニレン−1,3−オ
キシ］ジ酢酸ジメチルを収率56％で得た。
融点:96−98℃;NMR（CDCl3）δ7.14（2H,d）,6.70（1H,
t）,4.66（4H,s）,3.81（6H,s）,2.56（3H,s）;m/ e29
6（M+）,C14H16O7の理論値:C,56.8;H,5.4;実測値:C,57.
0;H,5.7％ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例116
工程（ii）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘキサン
（1:2v/v）で溶出することにより精製して、粘性固体の
2,2′−［（５−臭化アセチル）フェニレン−1,3−ジオ
キシ］ジ酢酸ジメチルを収率47％で得た。
NMR（CDCl3）δ7.14（2H,d）,6.73（1H,t）,4.66（4H,
s）,4.38（2H,）s,3.81（6H,s）;m/e 375/377（Ｍ＋
Ｈ）+,1 Br パターン 実施例134:2,2′−［５−［２−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イルコアセチル］フェニレン−1,
3−ジオキシ］ジ酢酸ジナトリウム 実施例133の生成物（100mg）のメタノール（5ml）溶
液を撹拌して、1M水酸化ナトリウム溶液（0.44ml）で処
理し、18時間撹拌を継続した。溶媒を減圧蒸留して、残
渣をジエチルエーテル中で粉砕することによって、黄色
固体の表題化合物86mgを得た。
融点:184−206℃;NMR（D2O）δ8.36（2H,d）,7.29（2H,
d）,7.12（2H,d）,6.98（1H,t）,4.72（4H,s）,4.28（2
H,s）,3.71（4H,bt）,2.98（4H,bt）;m/e 474（Ｍ＋
Ｈ）＋ 実施例135:2−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチルコフェノキシ］イソ酪
酸，二臭化水素塩酸 ２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］アセチル］フェノキシ］イソ酪酸メチル
（50mg）、48％v/v臭化水素酸（0.74ml）、ジオキサン
（1ml）及び水（3ml）の混合物を95℃で４時間加熱し
た。溶媒を冷却して、水で希釈し、凍結乾燥することに
よって、淡黄色固体の表題化合物40mgを得た。
融点:163−167℃;NMR（D2O）δ8.40（2H,d）,8.16（2H,
d）,7.40（2H,d）,7.21（2H,d）,5.21（2H,s）,4.32（4
H,b）,3.89（4H,bt）,1.86（6H,s）;m/e 384（Ｍ＋
Ｈ）+;C21H25N3N32HBr.2H2Oの理論値:C,43.3;H,5.3;N,
7.2;実測値:C,43.6;H,5.3;N,7.3％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）２−（４−アセチルフェノキシ）イソ酪酸メチル
を出発物質として実施例116工程（ii）と同様の方法を
行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、酢酸エチル／ヘキサン（1:2v/v）で溶出することに
より精製して、橙色油状物の２−（４−臭化アセチルフ
ェノキシ）イソ酪酸メチルを収率45％で得た。
NMR（CDCl3）δ7.91（2H,d）,6.85（2H,d）,4.48（2H,
s）,3.76（3H,s）,1.67（6H,s）,m/e 315/317（Ｍ＋
Ｈ）+2 Br パターン （ii）１−（４−ピリジル）ピペラジン（1.04g）とト
リエチルアミン（0.89ml）のアセトニトリル（15ml）溶
液を撹拌し、これに工程（ｉ）の生成物（2.00g）のア
セトニトリル（10ml）溶液を15分かけて滴下した。混合
物を一晩撹拌して、沈殿固体をろ過して除去し、ろ液を
蒸留した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって、０−５％v/vメタノール／塩化メチレンで
溶出することにより精製し、黄色ガム状物を得た。これ
をジエチルエーテル中で粉砕することによって、白色固
体の２−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシ］イソ酪酸メチル
170mgを得た。
融点:88−90℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.96（2
H,3d）,6.82（4H,m）,3.92（2H,s）,3.70（3H,s）,3.33
（4H,t）,2.63（4H,t）,1.60（6H,s）;m/e 398（Ｍ＋
Ｈ）+;C22H27N3O4.0.25H2Oの理論値;C,65.8;H,6.8;N,1
0.5;実測値:C,65.8;H,7.1;N,10.4％ 実施例136:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシ］酢酸エチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（6.5g）のアセトニ
トリル（225ml）溶液を４℃に冷却して撹拌し、これに
４−臭化アチルフェノキシ酢酸エチル（6.0g）を添加し
た。４℃で撹拌をさらに１時間継続し、周囲温度で一晩
撹拌した。沈殿固体をろ過して除去し、ろ液を減圧蒸留
して得られた固体残渣を水中で粉砕した。ろ過し水で洗
浄して、乾燥した。少量のエタノールを用いて再結晶す
ることによって、クリーム色固体の表題化合物1.71gを
得た。
融点:113−114℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.98
（2H,d）,7.02（2H,d）,6.80（2H,d）,4.89（2H,d）,4.
17（2H,q）,3.84（2H,s）,3.32（4H,t）,2.62（4H,t）,
1.22（3H,t）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O4の理論
値:C,65.8;H,6.6;N,11.0;実測値:C,65.5;H,6.6;N,10.8
％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）臭化酢酸エチルを出発物質として実施例118工程
（ｉ）と同様の方法を行って、定量的に結晶状の４−ア
セチルフェノキシ酢酸エチルを得た。この生成物はさら
に精製することなく使用した。
（ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例117
工程（ｉ）と同様の方法を行って、固体の４−臭化アセ
チルフェノキシ酢酸エチルを収率47％で得た。融点:41
−42℃;NMR（d6DMSO）δ7.90（2H,d）,7.05（2H,d）,4.
90（2H,s）,4.72（2H,s）,4.18（2H,q）,1.33（3H,t） 実施例137:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチルフェノキシ］酢酸ｉ−ブチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（6.5g）のアセトニ
トリル（255ml）溶液を４℃に冷却して撹拌し、これに
４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ｉ−プロピル（6.3g）
を添加した。４℃で撹拌をさらに１時間継続し、周囲温
度で一晩撹拌した。沈殿固体を除去し、ろ液を減圧蒸留
して、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を
硫酸マグネシウムを用いて乾燥して蒸留した。シリカの
フラッシュクロマトグラフィーによって、最初は０−10
％v/vメタノール／塩化メチレン、次いでトルエン／酢
酸エチル/.880水酸化アンモニウム／エタノール（60:2
0:10:35v/v/v/v）で溶出することにより精製して、クリ
ーム色固体を得た。これをｉ−プロパノールを用いて再
結晶することによって、表題化合物2.1gを得た。
融点:121−122℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.98
（2H,d）,7.02（2H,d）,6.80（2H,d）,4.99（1H,m）,4.
85（2H,s）,3.84（2H,s）,3.33（4H,t）,2.62（4H,t）,
1.22（6H,d）;m/e 398（Ｍ＋Ｈ）+;C22H27N3O4の理論
値:C,66.5;H,6.9;N,10.6;実測値:C,65.8;H,6.8;N,10.4
％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）臭化酢酸ｉ−プロピルを出発物質として実施例11
8工程（ｉ）と同様の方法を行って、定量的に結晶状の
４−アセチルフェノキシ酢酸ｉ−プロピルを得た。この
生成物はさらに精製することなく使用した。
（ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例117
工程（ｉ）と同様の方法を行った。但し、溶媒の酢酸エ
チルの代わりに酢酸ｉ−プロピルを用いた。結晶状の４
−臭化アセチルフェノキシ酢酸ｉ−プロピルを収率69％
で得た。
融点:64−66℃;NMR（d6DMSO）δ7.98（2H,d）,7.06（2
H,d）,4.99（1H,m）,4.88（2H,s）,4.83（2H,s）,1.22
（6H,d） 実施例138:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシ］酢酸ｔ−ブチル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ｔ−ブチルを出発物
質として実施例136と同様の方法を行った。アセトニト
リル溶液を蒸留して、残渣をシリカのカラムクロマトグ
ラフィーによって、０−５％v/vメタノール／塩化メチ
レンで溶出することにより精製して、黄色油状物を得
た。これをジエチルエーテル中で粉砕することによっ
て、固体の表題化合物を収率35％で得た。
融点:103−104℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.98
（2H,d）,7.00（2H,d）,6.82（2H,d）,4.76（2H,s）,3.
84（2H,s）,3.37（4H,t）,2.62（4H,t）,1.43（9H,s）;
m/e 412（Ｍ＋Ｈ）+;C23H29N3O4の理論値:C,67.1;H,7.
1;N,10.2;実測値:C,66.9;7.3;N,10.0％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）臭化酢酸ｔ−ブチルを出発物質として実施例118
工程（ｉ）と同様の方法を行って、結晶状の４−アセチ
ルフェノキシ酢酸４−ブチルを収率90％で得た。
融点:59−61℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ7.97（2H,d）,
6.98（2H,d）,4.21（2H,s）,2.52（3H,s）,1.44（9H,
s） （ii）工程（ｉ）の生成物（3.3g）とＮ−臭化琥珀酸イ
ミド（NBS）（2.35g）の四塩化炭素溶液を80時間還流温
度で加熱した。冷却後、沈殿物をろ過して除去し、ろ液
を減圧濃縮した。残留油状物を、シリカのフラッシュク
ロマトグラフィーによって、５％v/v酢酸エチル／トル
エンで溶出することにより精製し、結晶状の４−臭化ア
セチルフェノキシ酢酸ｔ−ブチル1.9gを得た。
融点：軟化110−116℃;NMR（d6DMSO）δ7.97（2H,d）,
7.04（2H,d）,4.84（2H,s）,4.80（2H,s）,1.43（9H,
s） 実施例139:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシ］酢酸ネオペンチ
ル ４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ネオペンチルを出発
物質として実施例136と同様の方法を行った。アセトニ
トリルろ液を蒸留して、残渣をシリカのカラムクロマト
グラフィーによって、０−５％v/vメタノール／塩化メ
チレンで溶出することにより精製して油状物を得た。こ
れをジエチルエーテル／ヘキサン中で粉砕することによ
って、固体の表題化合物を収率23％で得た。
融点88−90℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.98（2H,
d）,7.04（2H,d）,6.81（2H,d）,4.97（2H,s）,3.83（4
H,s）,3.32（4H,t）,2.61（4H,t）,0.86（9H,s）;m/e
426（Ｍ＋Ｈ）+;C24H31N3O4の理論値:C,67.7;H,7.3;N,
9.9;実測値:C,68.1;H,7.4;N,9.9％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）塩化メチレン（50ml）中の４−アセチルフェノキ
シ酢酸（4.36g）の懸濁を撹拌し、これに塩化オキサリ
ル（2.36ml）とDMF（１滴）を添加した。混合物を１時
間撹拌して、溶媒を減圧留去することによって黄色油状
物（4.8g）を得た。ネオペンチルアルコール（2.18g）
とトリエチルアミン（3.4ml）のジエチルエーテル（50m
l）溶液を撹拌し、これに先に得られた油状物のジエチ
ルエーテル溶液を滴下した。添加後、撹拌をさらに18時
間継続して、沈殿固体をろ過して除去した。ろ液を蒸留
して得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーに
よって、塩化メチレンで溶出することにより精製して、
淡黄色油状物の４−アセトキシフェノキシ酢酸ネオペン
チル5.1gを得た。
NMR（CDCl3）δ7.94（2H,d）,6.95（2H,d）,4.72（2H,
s）,3.91（2H,s）,2.56（3H,s）,0.93（9H,s） （ii）工程（ｉ）の生成物（2.64g）のクロロホルム（2
5ml）溶液を撹拌し、これに臭素（0.52ml）のクロロホ
ルム（10ml）溶液を10分かけてゆっくりと添加した。撹
拌をさらに１時間継続して、溶媒を減圧除去した。残渣
をジエチルエーテル／ヘキサン中で粉砕することによっ
て、結晶状の４−臭化アセチルフェノキシ酢酸ネオペン
チル2.3gを得た。
実施例140:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシマロン酸ジメチル ４−臭化アセチルフェノキシマロン酸ジメチルを出発
物質として実施例136と同様の方法を行った。アセトニ
トリルろ液を蒸留して、残渣を水と塩化メチレンとの間
で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって、０−５
％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出することにより
精製した。さらにジエチルエーテル中で粉砕することに
よって、淡黄色固体の表題化合物を収率31％で得た。
融点:115−116℃;NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,d）,8.02
（2H,d）,7.09（2H,d）,6.82（2,d）,5.95（1H,s）,3.8
6（2H,s）,3.80（6H,s）,3.34（4H,t）,2.63（4H,t）;m
/e 428（Ｍ＋Ｈ）+;C22H25N3O6の理論値:C,61.8;H,5.
9;H,9.8;実測値:C,61.3;H,5.9;N,9.2％ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）臭化マロン酸ジメチルを出発物質として実施例11
8工程（ｉ）と同様の方法を行った。シリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、50−75％v/vジエチル
エーテル／ヘキサンで溶出することにより精製して、白
色結晶状の４−アセチルフェノキシマロン酸ジメチルを
収率53％で得た。
融点:71−72℃;NMR（d6DMSO）δ7.95（2H,d）,7.09（2
H,d）,5.95（1H,s）,3.78（6H,s）,2.53（3H,s）;m/e
267（Ｍ＋Ｈ）+;C13H14O6の理論値:C,58.6;H,5.3;実測
値:C,58.9;H,5.3％ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として実施例117
工程（ii）と同様の方法を行った。但し、溶媒の酢酸エ
チルの代わりに酢酸メチルを用いた。白色結晶状の４−
臭化アセチルフェノキシマロン酸メチルを収率59％で得
た。
融点:114−115℃;NMR（d6DMSO）δ7.99（2H,d）,7.12
（2H,d）,5.99（1H,s）,4.86（2H,s）,3.80（6H,s） 実施例141:5−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシメチル］テ
トラゾール アセトニトリル10ml）中の５−（４−塩化アセチルフ
ェノキシメチル）トリアゾール（166mg）と１−（４−
ピリジル）ピペラジン（214mg）の混合物を一晩撹拌し
た。沈殿を収集して、アセトニトリルで洗浄して乾燥し
た。この物質を少量の50％酢酸／水に溶解し、１インチ
の調製逆相HPLCカラム（DYNAMAXTMC18 83−221−Ｃ）
に導入して、水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
（98:2:0.1〜60:40:0.1v/v/vの傾斜濃度）で溶出して精
製した。純粋な画分を凍結乾燥して、白色粉末の表題化
合物8.1mgを得た。
NMR（D2O）δ8.39（2H,d）,8.18（2H,d）,7.40（4H,
m）,5.84（2H,s）,5.20（2H,s）,4.31（4H,bt）,3.87
（4H,bt）;m/e 380（Ｍ＋Ｈ）＋ 出発物質を以下の手法で調製した。
（ｉ）DMF（80ml）中のフェノキシアセトニトリル（26.
6g）、アジ化ナトリウム（13.0g）および塩化アンモニ
ウム（10.6g）の混合物を、加熱して18時間還流した。
溶媒を減圧除去して、黒色固体をジエチルエーテル中で
粉砕した。収集して4M水酸化ナトリウム溶液中に溶解し
た。この溶液をジエチルエーテルで抽出して、木炭で処
理してろ過した。ろ過を濃塩酸で酸性にし、白色沈殿物
を得た。トルエンを用いて再結晶することによって、５
−（フェノキシメチル）トリアゾール12.05gを得た。
融点:128−131℃;NMR（d6DMSO）δ7.31（2H,m）,7.02
（3H,m）,5.47（2H,s）;m/e 177（Ｍ＋Ｈ）+;C8H8N4O
の理論値:C,54.5;H,4.6;N,31.8;実測値:C,54.6;H,4.6;
N,32.0％ （ii）上記工程（ｉ）の生成物（10g）と塩化アセチル
塩化物（19.3g）を乾燥1,2−ジ塩化エタン中で撹拌した
混合物に、塩化アルミニウム（30.3g）を添加して一晩
撹拌した。混合物を蒸気浴を用いて半分量に濃縮し、冷
却して氷／塩酸混合物中に添加した。15分間撹拌した
後、固体を収集してメチル／水を用いて再結晶すること
によって、５−（４−塩化アセチルフェノキシメチル）
トリアゾール7.5gを得た。
融点:194−196℃;NMR（d6DMSO）δ7.99（2H,d）,7.20
（2H,d）,5.61（2H,s）,5.11（2H,s）;m/e 251（Ｍ−
Ｈ）-,1 Cl パターン;C10H9ClN4O2の理論値:C,47.5;
H,3.6;N,22.2;実測値:C,47.3;H,3.7;N,22.2％ 実施例142:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］アセチル］フェノキシアセトアミド アルゴン下で調製した実施例１の生成物（200mg）の
メタノール（10ml）溶液を４℃に冷却し、乾燥アンモニ
アガスで飽和した。圧力ボトル中に密閉して２日間放置
した。生成した橙色結晶をろ過して、少量のメタノール
で洗浄して表題化合物140mgを得た。
融点:247−248℃:NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,d）,7.99
（2H,d）,7.55（1H,bs）,7.37（1H,bs）,7.02（2H,d）,
6.81（2H,d）,4.54（2H,s）,3.85（2H,s）,3.33（4H,
t）,2.60（4H,t）;m/e 355（Ｍ＋Ｈ）+;C19H22N4O3の
理論値;C,64.4;H,6.3;N,15.8;実測値:C,64.4;H,6.4;N,1
5.6％ 実施例143:2−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ］−Ｎ−メ
チルアセトアミド 33％メチルアミンのエタノール溶液（3ml）に実施例
１の生成物（100mg）を懸濁させ、18時間撹拌した。生
成した固体をろ過して、少量の酢酸エチルで洗浄するこ
とによって表題化合物65mgを得た。
融点:169−171℃:NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,8.06
（1H,bq）,8.00（2H,d）,7.05（2H,d）,6.80（2H,d）,
4.56（2H,s）,3.82（2H,s）,3,30（4H,t）,2.66（3H,
d）,2.61（4H,t）;m/e 369（Ｍ＋Ｈ）+;C20H24N4O3の
理論値:C,65.2;H,6.6;N,15.2;実測値:C,65.0;H,6.8;N,1
5.1％ 実施例144:2−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ］−Ｎ−
（２−メトキシエチル）アセトアミド ２−メトキシエチルアミン（1ml）に実施例１の生成
物（100mg）を懸濁させ、18時間撹拌した。固体をろ過
して、酢酸エチルで専横することによって白色結晶状の
表題化合物70mgを得た。
融点:142−145℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ8.20（2H,
d）,8.00（2H,d）,7.14（2H,d）,7.06（2H,d）,4.62（2
H,s）,3.72（4H,t）,3.38（4H,m）,3.26（3H,s）,2.78
（4H,t）;m/e 413（Ｍ＋Ｈ）+;C22H28N4O4の理論値:C,
64.1;H,6.8;N,13.6;実測値;C,63.9;H,6.8;N,13.3％ 実施例145:2−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ］−Ｎ−
（フェニルメチル）アセトアミド １−（４−ピリジル）ピペラジン（1.14g）のアセト
ニトリル（200ml）溶液を撹拌し、これに２−［４−
（臭化アセチル）フェノキシ］−Ｎ−（フェニルメチ
ル）アセトアミド（1.40g）（EPO052442号に記載に基づ
いて調製）のアセトニトリル（5ml）溶液を添加した。
一晩撹拌して、液体を傾斜法によって除去して残留ガム
状物を得、さらに減圧濃縮した。シリカのフラッシュク
ロマトグラフィーによって、２−５％v/vメタノール塩
化メチレンで溶出することにより精製して、固体を得
た。これをジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物
95mgを得た。
融点:150−151℃:NMR（d6DMSO）δ8.67（1H,bt）,8.15
（2H,d）,8.00（2H,d）,7.26（5H,m）,7.06（2H,d）,6.
81（2H,d）,4.66（2H,s）,4.34（2H,d）,3.84（2H,s）,
3.33（4H,t）,2.54（4H,t）;m/e 445（Ｍ＋Ｈ）+;C26H
28N4O3.0.25H2Oの理論値:C,69.5;H,6.4;N,12.5;実測値:
C,69.6;H,6.4;N,12.3％ 実施例146:N−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシアセチル］
グリシンメチルエステル １−（４−ピリジル）ピペラジン（0.81g）のアセト
ニトリル（30ml）溶液を撹拌し、これにＮ−［４−（臭
化アセチル）フェノキシアセチル］グリシンメチルエス
テル（0.85g）のアセトニトリル（10ml）溶液を添加し
た。一晩撹拌後、溶媒を減圧除去して、得られた残渣を
水／酢酸エチル間で分配した。有機層を水で洗浄して、
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をシリカの
フラッシュクロマトグラフィーによって、０−7.5％v/v
メタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し
た。画分を蒸留することにより泡状の表題化合物130mg
を得た。
NMR（d6DMSO）δ8.58（1H,t）,8.16（2H,d）,8.01（2H,
d）,7.08（2H,d）,6.83（2H,d）,5.75（1H,s）,4.68（2
H,s）,3.92（2H,d）,3.84（2H,s）,3.65（3H,s）,3.34
（4H,t＋H2O）,2.65（4H,t）;m/e 427（Ｍ＋Ｈ）+;C22
H26N4O5.0.5CH2Cl2の理論値:C,57.6;H,5.8;N,11.9;実測
値:C,57.8;H,5.7;N,12.0％ 出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）塩化メチレン（40ml）中の４−（アセチル）フェ
ノキシ酢酸（3.00g）の懸濁液を撹拌して、これに塩化
オキサチル（1.62ml）とDMF1滴を添加した。１時間半撹
拌を継続して、透明溶液を蒸留することによって油状物
（Ｉ）を得た。グリシンメチルエステル塩酸塩（1.95
g）の塩化メチレン（25ml）懸濁液をアルゴン下で４℃
に冷却し、撹拌しながらこれにトリエチルアミン（4.30
ml）をゆっくりと添加した。10分撹拌後、油状物（Ｉ）
の塩化メチレン溶液を添加して、さらに２時間撹拌を継
続した。沈殿物をろ過により除去して、ろ過を減圧濃縮
した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーに
よって、２％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出して
固体を得た。これをエーテル／ヘキサン中で粉砕するこ
とによって、白色結晶状のＮ−［４−（アセチル）フェ
ノキシアセチル］グリシンメチルエステル3.1gを得た。
融点:120−121℃;NMR（d6DMSO）δ8.57（1H,t）,7.94
（2H,d）,7.07（2H,d）,4.66（2H,s）,3.92（2H,s）,3.
64（3H,s）,2.52（3H,s）;m/e 266（Ｍ＋Ｈ）+;C13H15
NO5の理論値;C,58.9;H,5.7;N,5.3;実測値;C,58.4;H,5.
5;N,5.0％ （ii）四塩化炭素（50ml）中の工程（ｉ）の生成物（3.
00g）とＮ−臭化琥珀酸イミド（NBS2.02g）を還流温度
で64時間加熱した。溶媒を蒸留して、黒色残渣をメタノ
ール／酢酸エチル中に溶解して、木炭で処理してろ過し
た。蒸留して得られた褐色油状物を、シリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって塩化メチレンで溶出する
ことにより精製した。ヘキサン中で粉砕することによっ
て、Ｎ−［４−（臭化アセチル）フェノキシアセチル］
グリシンメチルエステル0.85gを得た。
融点：軟化109−111℃;NMR（d6DMSO）δ8.60（1H,bt）,
7.99（2H,d）,7.09（2H,d）,4.84（2H,s）,4.69（2H,
s）,3.91（2H,d）,3.64（3H,s） 実施例147:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］エチル］フェノキシ酢酸メチル アセトニトリル中の４−［１−（２−メタンスルホニ
ルオキシエチル）］フェノキシ酢酸メチル（2.0g）と１
−（４−ピリジル）ピペラジン（2.26g）の混合物を還
流温度で25時間加熱した。溶媒を減圧除去して、残渣を
シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、2.
5、３、3,5、４％v/vメタノール／塩化メチレンで順に
溶出することにより精製した。所望の画分を分画して、
ジエチルエーテル中で粉砕することにより、表題化合物
600mgを得た。メタノールを用いて再結晶することによ
って白色結晶を得た。
融点:104−105℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,d）,7.15
（2H,d）,6.86（2H,d）,6.82（2H,d）,4.74（2H,s）,3.
69（3H,s）,3.30（4H,t.2H,m.＋H2O）,2.71（2H,m）,2.
54（4H,t）;m/e 356（Ｍ＋Ｈ）+;C20H25N3O3.0.25H2O
の理論値:C,66.7;H,7.1;N,11.7;実測値:C,67.0;H,7.2;
N,11.4％ 出発物質を以下の手順で調製した。
（ｉ）無水アセトン（50ml）中の４−ヒドロキシフェネ
チルアルコール（5.37g）、無水炭酸カリウム（5.37g）
および臭化酢酸メチル（3.80ml）の混合物を18時間撹拌
した。混合物をろ過して蒸留し、残渣をシリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって、２％v/vメタノール
／塩化メチレンで溶出することにより精製して、油状物
の４−［１−（２−ヒドロキシエチル）］フェノキシ酢
酸メチル5.05gを得た。
NMR（CDCl2）δ7.15（2H,d）,6.86（2H,d）,4.62（2H,
s）,3.84（2H,m）,3.80（3H,s）,2.81（2H,t）,1.40（1
H,bt）;m/e 210（Ｍ）+;C11H14O4の理論値:C,62.8;H,
6.7;実測値:C,62.8;H,6.8％ （ii）工程（ｉ）の生成物（2.22g）とトリエチルアミ
ン（1.91ml）の塩化メチレン（35ml）溶液を４℃に冷却
し、撹拌しながらこれに塩化メタンスルホニル（0.98m
l）を30分かけて滴下した。２時間後、溶媒を蒸留し
て、残渣を酢酸エチル（75ml）と水（20ml）の間で分配
した。有機層を分離して、飽和塩化ナトリウム溶液（3x
15ml）で洗浄し、乾燥して蒸留した。得られた残渣をシ
リカのフラッシュクロマトグラフィーによって、45％v/
v酢酸エチル／ヘキサンで溶出することにより、油状物
の４−［１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）］
フェノキシ酢酸メチル2.85gを得た。
NMR（CDCl3）δ7.16（2H,d）,6.87（2H,d）,4.62（2H,
s）,4.38（2H,t）,3.81（3H,s）,3.00（2H,t）,2.85（3
H,s）;m/e 288（Ｍ）+;C12H16O6Sの理論値:C,50.0;H,
5.6;S,11.1;実測値:C,50.1;H,5.5;S,11.0％ 実施例148:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］エチル］フェノキシ酢酸，二塩酸塩 実施例147の生成物を出発物質として用いて実施例123
と同様の方法を行うことにより、表題化合物を収率95％
で得た。
融点:270−273℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ8.34（2H,
d）,7.30（2H,d）,7.22（2H,d）,6.91（2H,d）,4.67（2
H,s）,4.06（4H,b）,3.46（4H,b）,3.35（2H,m）,3.05
（2H,m）;m/e 342（Ｍ＋Ｈ）+;C19H22N3O3.2HClの理論
値:C,55.0;H,6.5;N,10.1;実測値:C,54.8;H,6.2;N,9.8％ 実施例149:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］カルボニルメチル］フェノキシ酢酸ｔ−
ブチル ４−（カルボニルメチル）フェノキシ酢酸ｔ−ブチル
を出発物質として用いて実施例18（iv）と同様の方法を
行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、０−５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出する
ことにより精製してガム状物を得た。さらに中性アルミ
ンのフラッシュクロマトグラフィーによって、１％v/v
メタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製
し、ジエチルエーテル中で粉砕して、白色固体の表題化
合物を収率17％で得た。
融点:110−112℃;NMR（d6DMSO）δ8.22（2H,d）,7.15
（2H,d）,7.06（2H,d）,6.83（2H,d）,4.60（2H,s）,3.
70（2H,s）,3.62（4H,bt）,3.38（4H,bt＋H2O）,1.42
（9H,s）;m/e 412（Ｍ＋Ｈ）+;C23H29N3O4.0.25H2Oの
理論値:C,66.4;H,7.1;N,10.1;実測値:C,66.4;H,7.2;N,1
0.1％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）水素化ナトリウム（鉱油中50％v/v分散液3.7g）
をアルゴン下でヘキサンを用いて繰り返し洗浄すること
により処理した。油状物を含まない残渣を乾燥DMF（100
ml）中に懸濁し、混合物を４℃に冷却混合し、これに４
−ヒドロキシフェニル酢酸（13.0g）を滴下した。30分
後、臭化メンジル（9.2ml）を滴下して、さらに４℃で
１時間維持した後、周囲温度で撹拌を一晩継続した。溶
媒を減圧蒸留して、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し
た。水層をさらに酢酸エチルで再抽出して、有機抽出物
を合わせて水と生理食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥して蒸留して、結晶状の残渣からオフホワイト
結晶状の４−ヒドロキシフェニル酢酸ベンジル17.8gを
得た。
融点70−72℃;NMR（CDCl3）δ7.32（5H,m）,7.14（2H,
d）,6.76（2H,d）,5.12（2H,s）,3.59（2H,s）;m/e 24
2（M-）＋ （ii）水素化ナトリウム（鉱油中50％v/v分散液2.1g）
をアルゴン下でヘキサンを用いて繰り返し洗浄すること
により処理した。油状物を含まない残渣を乾燥DMF（130
ml）中に懸濁し、４℃に冷却撹拌した蒸気混合物に工程
（ｉ）の生成物（10g）を３回に分けて添加した。15分
撹拌して、15分かけて臭化酢酸ｔ−ブチル（7.0ml）を
添加した。４℃で１時間放置後、周囲温度で混合物を６
時間撹拌した。溶媒を減圧残留して、残渣を酢酸エチル
と水の間で分配した。水層をさらに酢酸エチルで再抽出
した。有機層を合わせて水と生理食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した蒸留した。残渣をシリカのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンで溶
出することにより精製し、無色油状の４−（ベンジルオ
キシカルボニルメチル）フェノキシ酢酸ｔ−ブチル7.5g
を得た。
NMR（CDCl3）d7.31（5H,m）,7.20（2H,m）,6.85（2H,
m）,5.12（2H,s）,4.49（2H,s）,3.60（2H,s）,1.48（9
H,s）;m/e 356（M-）＋ （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として用いて実
施例18工程（iii）と同様の方法を行うことにより、白
色結晶状固体として４−（カルボニルメチル）フェノキ
シ酢酸ｔ−ブチルを収率96％で得た。
融点:78−80℃;NMR（d6DMSO）δ7.15（2H,d）,6.82（2
H,d）,4.60（2H,s）,3.48（2H,s）,1.43（9H,s）,m/e
266（M-）+;C14H18O5.0.75H2Oの理論値:C,60.1;H,7.0;
実測値:C,59.9;H,7.2％ 実施例150:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］カルボニルメチル］フェノキシ酢酸，二
塩酸塩 ジオキサン（1ml）、水（2ml）および1M塩酸（0.61m
l）の混合物中に、実施例149の生成物（50ml）を溶解
し、これを90℃で一晩加熱した。得られた溶液を水で希
釈して凍結乾燥することによって、黄色泡状の表題化合
物30mgを得た。
NMR（d8DMSO＋d4酢酸）δ8.31（2H,d）,7.24（2H,d）,
7.18（2H,m）,6.87（2H,m）,4.64（2H,s）,3.96（4H,
t）,3.72（2H,s）,3.32（4H,t）;m/e 356（Ｍ＋Ｈ）+;
C19H21N3O4.2HCl.2.5H2Oの理論値:C,48.2;H,5.9;N,8.9;
実測値;C,48.5;H,6.0;N,8.8％ 実施例151:4−［２−［４−［２−メチルピリド−４−
イル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢
酸メチル アセトニトリル（25ml）中の１−［４−（２−メチリ
ピリジル）］ピペラジン塩酸塩（1.5g）およびトリエチ
ルアミン（2.5ml）の混合物を撹拌し、これに４−臭化
アセチルフェノキシ酢酸メチル（1.72g）を添加した。
一晩撹拌を継続して、溶媒を減圧除去した。シリカのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって、10％v/vメタノ
ール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、さら
に中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、１％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出すること
により精製して、白色固体の表題化合物418mgを得た。
融点:155−157℃;NMR（d6DMSO）δ8.00（3H,m）,7.04
（2H,d）,6.70（1H,d）,6.64（1H,dd）,4.92（2H,s）,
3.83（2H,s）,3.71（3H,s）,3.30（4H,b＋H2O）,2.61
（4H,t）,2.32（3H,s）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3
O4の理論値:C,65.8;H,6.6;N,11.0;実測値:C,65,4;H,6.
8;N,10.9％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）キシレン（50ml）中の４−塩化−２−ピコリン
（5g）と１−ベンジルピペラジン（13.6ml）の混合物を
還流温度で18時間加熱した。溶液を冷却して、固体沈殿
物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。シリカのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって、20％v/vメタノ
ール塩化メチレンで溶出することにより精製し、淡黄褐
色固体の４−［４−（２−ピコリル）−１−ベンジルピ
ペラジン9.54gを得た。
融点:94−95℃;NMR（CDCl3）δ8.15（1H,d）,7.30（5H,
m）,6.51（2H,m）,3.57（2H,s）,3.44（4H,t）,2.57（4
H,t）,2.46（3H,s）;m/e 268（Ｍ＋Ｈ）+;C17H21N3の
理論値:C,76.4;H,7.9;N,15.7;実測値:C,75.7;H,8.1;N,1
5.7％ （ii）工程（ｉ）の生成物（9.00g）と2M塩酸（34ml）
のメタノール（180ml）溶液を撹拌して、これに10％w/w
パラジウム／木炭（1.5g）を添加した。混合物を室温で
水素化して、理論量の水素が取り込まれるまで圧力をか
けた。木炭を添加して、混合物を５分間撹拌した。珪藻
土を通してろ過し、ろ液を蒸留し、乾燥して、淡黄褐色
固体の１−［４−（２−メチルピリジル）］ピペラジン
塩酸塩10.6gを得た。
融点:64−68℃;NMR（d6DMSO）δ8.20（1H,d）,7.18（1
H,d）,7.12（1H,dd）,3.92（4H,t）,3.19（4H,t）,2.51
（3H,s）＋DMSO）;m/e 178（Ｍ＋Ｈ）+;C10H15N3.2HC
l.0.75H2Oの理論値:C,45.5;H,7.0;N,15.9;実測値:C,45.
3;H,7.0;N,15.8％ 実施例152:4−［２−［４−（２−メチルピリド−４−
イル）ピペラジン−１−イルコアセチル］フェノキシ酢
酸，臭化水素酸塩 実施例151の生成物（160mg）48％w/v塩酸（0.25ml）
およびジオキサン（1ml）の混合物を90℃で30分間加熱
した。溶液を冷却して、さらに水を添加して混合物を凍
結乾燥した。残渣を無水エタノール中で粉砕することに
よって、淡黄褐色固体の表題化合物50mgを得た。
融点:146−148℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ8.17（1H,
d）,7.95（2H,d）,7.09（4H,m）,4.94（2H,s）,4.78（2
H,s）,3.99（4H,b）,3.07（1H,q）,2.46（3H,s）,1.17
（1.5H,t）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O4.2HBr.H
2O.0.5C2H5OHの理論値:C,44.1;H,5.3;N,7.3;実測値:C,4
4.0;H,5.4;N,7.2％ 実施例153:4−［２−［４−（2,6−ジメチルピリド−４
−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ
酢酸，臭化水素酸塩 １−［４−（2,6−ジメチルピリジル）ピペラジンを
出発物質として用いて実施例151と同様の方法を行っ
た。但し、トリエチルアミンを１当量だけ用いた。シリ
カのフラッシュクロマトグラフィーによって、０−５％
v/vメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精
製し、さらに、ジエチルエーテル中で粉砕して白色固体
の表題化合物を収率64％で得た。
融点:212−215℃;NMR（d6DMSO）δ13.0（1H,b）,7.96
（2H,d）,7.04（2H,d）,6.96（2H,s）,3.90（2H,s）,3.
71（3H,s）,3.65（4H,bt）,2.65（4H,bt）,2.42（6H,
s）;m/e 398（Ｍ＋Ｈ）+;C22H27N3O4.1HBrの理論値:C,
55.2;H,5.9;N,8.8;実測値:C,55.3;H,5.9;N,8.6％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−塩化−2,6−ルチジンを出発物質として用い
て実施例151（ｉ）と同様の方法を行って、黄色油状の
４−［４−（2,6−ジメチルピリジル）］−１−ベンジ
ルピペラジンを収率59％で得た。
NMR（CDCl3）δ7.31（5H,m）,6.37（2H,s）,3.55（2H,
s）,3.32（4H,t）,2.55（4H,t）,2.44（6H,s）;m/e 28
2（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて実施
例151（ii）と同様の方法を行って、固体二塩酸塩を得
た。これを水に溶解して、２当量の2M水酸化カリウムを
添加して溶媒を蒸留した。残渣をアルミナのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、２％v/vメタノール／塩
化メチレンで溶出することにより精製し、白色結晶状の
１−［（４−［2,6−ジメチルピリジル）］ピペラジン
を収率51％で得た。
融点:123−124℃;NMR（CDCl3）δ6.40（2H,s）,3.27（4
H,t）,2.98（H,t）,2.43（6H,s）;m/e 198（Ｍ＋
Ｈ）+;C11H17N3の理論値:C69.1;H,9.0;N,22.0;実測値:
C,69.2;H,9.2;N,21.6％ 実施例154:4−［２−［４−（2,6−ジメチルピリド−４
−イル）ピペラジン−１−イル］アセチル］フェノキシ
酢酸，ジ臭化水素酸塩 実施例153の生成物を出発物質として用いて実施例152
と同様の方法を行って、淡黄褐色固体の表題化合物を収
率78％で得た。
融点:210−212℃;NMR（d5DMSO＋d6酢酸）δ7.99（2H,
d）,7.16（2H,d）,7.08（2H,s）,5.09（2H,s）,4.87（2
H,s）,4.07（4H,b）,3.52（4H,b）,2.49（6H,s）;m/e
384（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O4.2HBr.2.5H2Oの理論値:C,4
2.7;H,5.4;N,7.1;実測値:C,42.7;H,5.1;N,6.9％ 実施例155:4−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］オキシフェノキシ酢酸メチル １−（４−ピリジル）−４−ピペリジノール（534m
g）、４−ヒドロキシフェノキシ酢酸メチル（546mg）、
トリフェニルホスフィン（787mg）および乾燥THF（30m
l）の混合物をアルゴン雰囲気下で撹拌して４℃に冷却
し、これにジエチルアゾジカルボン酸エステル（0.47m
l）を30分かけて滴下した。４℃で１時間放置後、混合
物を周囲温度まで加温し、48時間撹拌した。溶媒を留去
して残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによ
って、５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出するこ
とにより精製した。酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結
晶することにより、白色固体の表題化合物532mgを得
た。
融点:74−76℃;NMR（d6DMSO）δ8.15（2H,bd）,6.89（6
H,m）,4.71（2H,s）,4.50（1H,m）,3.70（2H,m）,3.69
（3H,s）,3.23（2H,m）,1.96（2H,m）,1.62（2H,m）;m/
e 343（Ｍ＋Ｈ）+;C19H22N2O4の理論値;C,66.7;H,6.5;
N,8.2;実測値:C,66.2;H,6.7;8.2％ 実施例156:4−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］オキシフェノキシ酢酸 実施例155の生成物を出発物質として用いて実施例２
と同様の方法を行って、表題化合物を収率85％で得た。
融点:288−291℃;NMR（NaOD＋d6DMSO）δ7.97（2H,d）,
6.77（4H,m）,6.69（2H,d）,4.35（1H,m）,4.19（2H,
s）,3.53（2H,m）,3.08（2H,m）,1.82（2H,m）,1.49（2
H,m）;m/e 329（Ｍ＋Ｈ）+;C18H20N2O4の理論値:C,65.
8;H,6.1;N,8.5;実測値:C,65.7;H,6.3;N,8.4％ 実施例157:4−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］メトキシフェノキシ酢酸メチル ４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）
ピリジンを出発物質として用いて実施例２と同様の方法
を行って、表題化合物を収率15％で得た。
融点:127−129℃;NMR（d6DMSO）δ8.12（2H,d）,6.84
（4H,s）,6.81（2H,d）,4.70（2H,s）,3.96（2H,bd）,
3.79（2H,d）,3.70（3H,s）,2.88（2H,dt）,2.01（1H,
m）,1.82（2H,bd）,1.30（2H,m）,m/e 357（Ｍ＋
Ｈ）+;C20H24N2O4.0.5H2Oの理論値:C,65.7;H,6.9;N,7.
7;実測値:C,66.1;H,6.9;N,7.8％ 実施例158:4−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４
−イル］メトキシフェノキシ酢酸 実施例157の生成物を出発物質として用いて実施例２
と同様の方法を行って、表題化合物を収率86％で得た。
融点:278−281℃;NMR（d6DMSO＋TFA）δ8.09（2H,t）,
7.08（2H,d）,6.78（4H,s）,4.50（2H,s）,4.20（2H,b
d）,3.74（2H,d）,3.17（2H,bt）,2.12（1H,m）,1.91
（2H,dm）,1.32（2H,m）,m/e 343（Ｍ＋Ｈ）+;C19H22N
2O4.0.25H2Oの理論値:C,65.8;H,6.5;N,8.1;実測値;C,6
6.0;H,6.6;N,8.0％ 実施例159:4−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン−４−イル］エトキシ］フェノキシ酢酸メチル ４−（４−ヒドロキシエチルピペリジン−１−イル）
ピリジンを出発物質として用いて実施例155と同様の方
法を行って、表題化合物を収率65％で得た。
融点:86−88℃;NMR（d6DMSO）δ8.11（2H,d）,6.85（4
H,s）,6.79（2H,d）,4.70（2H,s）,3.96（2H,t）,3.92
（2H,bd）,3.69（3H,s）,2.81（2H,dt）,1.78（2H,b
d）,1.73（1H,m）,1.65（2H,q）,1.20（2H,m）,m/e 37
1（Ｍ＋Ｈ）+;C21H26N2O4の理論値;C,68.1;H,7.1;N,7.
6;実測値;C,67.5;H,7.3;N,7.5％ 実施例160:4−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン−４−イル］エトキシ］フェノキシ酢酸 実施例159の生成物を出発物質として用いて実施例２
と同様の方法を行って、表題化合物を収率74％で得た。
融点:247−249℃;NMR（d6DMSO＋TFA）δ8.19（2H,t）,
7.19（2H,d）,6.38（4H,s）,4.60（2H,s）,4.25（2H,b
d）,4.01（2H,t）,3.20（2H,dt）,1.93（3H,m）,1.70
（2H,q）,1.28（2H,m）;m/e 357（Ｍ＋Ｈ）+;C20H24N2
O4の理論値:C,67.4;H,6.8;N,7.9;実測値:C,67.0;H,6.8;
N,7.7％ 実施例161:3−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸メチル ４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）
ピリジンを出発物質として用いて実施例155と同様の方
法を行って、表題化合物を収率14％で得た。
融点:96.5−98.5℃;NMR（d6DMSO）δ8.13（2H,d）,7.11
（2H,d）,6.83（4H,m）,3.97（2H,dm）,3.81（2H,d）,
3.56（3H,s）,2.87（2H,dt）,2.77（2H,t）,2.57（2H,
t）,2.01（1H,m）,1.84（2H,m）,1.30（2H,m）;m/e 35
5（Ｍ＋Ｈ）+;C21H26N2C3.0.75H2Oの理論値;C,68.5;H,
7.2;N,7.8;実測値:C,68.5;H,7.5;N,7.6％ 実施例162:3−［４−［１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン−４−イル］メトキシフェニル］プロピオン酸 実施例161の生成物を出発物質として用いて実施例２
と同様の方法を行って、表題化合物を収率80％で得た。
融点:303−307℃;NMR（d6DMSO＋TFA）δ8.20（2H,d）,
7.25（6H,m）,4.31（2H,dm）,3.88（2H,d）,3.27（2H,b
t）,2.82（2H,t）,2.52（2H,t）,2.25（1H,m）,2.00（1
H,bd）,1.40（1H,m）;m/e 341（Ｍ＋Ｈ）+;C20H24N
2O3.0.25H2Oの理論値;C,69.6;H,7.2;N,8.1;実測値:C,6
9.6;H,7.2;N,8.0％ 実施例163:4−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イル］カルボキシアミド］フェノキシ酢酸メチル，
塩酸塩 １−（４−ピリジル）−４−ピペリジンカルボン酸
（2.06g）の乾燥塩化メチレン（20ml）溶液を４℃にて
撹拌し、これに塩化チエニル（5ml）を10分かけて滴下
した。４℃で１時間撹拌後、混合物を周囲温度に加温し
て、16時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣を高真空下
で乾燥して固体泡状態2.84gを得た。
乾燥塩化メチレン（10ml）中の４−アミノフェノキシ
酢酸メチル塩酸塩（544mg）の懸濁液を撹拌して、これ
にトリエチルアミン（0.70ml）を添加した。１時間撹拌
後、混合物を４℃に冷却して泡状物（0.71g）を添加し
た。４℃で１時間放置後、混合物を周囲温度に加温して
16時間撹拌した。沈殿固体を収集して、塩化メチレンで
洗浄した。水を用いて再結晶することによって表題化合
物744mgを得た。
融点233−234.5℃;NMR（d6DMSO）δ13.56（1H,b）,9.98
（1H,s）,8,21（2H,d）,7.51（2H,d）,7.20（2H,d）,6.
85（2H,d）,4.72（2H,s）,4.25（2H,bd）,3.69（3H,
s）,3.27（2H＋H2O）,2.78（1H,m）,1.97（2H,m）,1.67
（2H,m）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O4.HClの理論
値;C,59.2;H,6.0;N,10.4;実測値:C,58.8;H,6.1;N,10.3
％ 実施例164:4−４−［［１−（［１−（４−ピリジル）
ピペリジン−４−イル］カルボキシアミド］フェノキシ
酢酸 実施例163の生成物を出発物質として用いて実施例２
と同様の方法を行って、表題化合物を収率69％で得た。
融点:285−287℃;NMR（NaOD）δ8.30（2H,d）,7.44（2
H,d）,7.07（2H,d）,7.04（2H,d）,4.60（2H,s）,4.14
（2H,bd）,3.11（2H,dt）,2.81（1H,m）,2.11（2H.b
d）,1.88（2H,dq）;m/e 356（Ｍ＋Ｈ）+;C19H21N3O4.H
2Oの理論値:C,61.1;H,6.2;N,11.3;実測値:C,60.9;H,6.
2;N,11.0％ 実施例165:4−［２−［（１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イル］アセトアミド］フェノキシ酢酸メチル N,N′−ジイソプロピルエチルアミン（1.1ml）、HOBT
（240mg）、２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（600mg）を、１−（４−ピリジルピペ
リジン−４−イル）酢酸塩酸塩（400mg）の乾燥DMF（5m
l）溶液に添加した。15分後、４−アミノフェノキシ酢
酸メチル（280mg）を添加して、一晩撹拌を継続した。
反応混合物を酢酸エチル（100ml）に添加して、この混
合物を水、10％w/v亜硫酸水素ナトリウムおよび生理食
塩水で洗浄した。得られたガム状物を、シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーによって、０−５％v/vメタノ
ール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、さら
に、中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによ
って、２％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出するこ
とにより精製した。ジエチルエーテル中で粉砕すること
によって、オフホワイト固体の表題化合物55mgを得た。
融点155−157℃;NMR（d6DMSO）δ9.74（1H,s）,8.11（2
H,d）,7.48（2H,d）,6.86（2H,d）,6.79（2H,d）,4.73
（2H,s）,3.91（2H,bd）,3.70（2H,s）,2.84（2H,dt）,
2.21（2H,d）,2.03（1H,m）,1.72（2H,bd）,1.22（2H,d
q）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O4.0.5H2Oの理論値:
C,64.5;H,6.6;N,10.7;実測値;C,64.7;H,6.8;N,10.8％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）エチル４−カルボキシメチルピペリジン（実施例
29の工程（ｂ）で調製、3.25g）、トリエチルアミン
（5.28ml）、４−塩化ピリジン塩酸塩（2.85g）および
キシレン（100ml）の混合物を還流温度で一晩加熱し
た。混合物を冷却して、沈殿物をろ過して除去し、ろ液
を蒸留した。残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液を水で
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留した。シリカの
フラッシュクロマトグラフィーによって、10％v/vメタ
ノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、油
状の１−（４−ピリジルピペリジン−４−イル）酢酸エ
チル2.15gを得た。
NMR（CDCl3）δ8.23（2H,d）,6.64（2H,d）,4.26（2H,
q）,3.88（2H,dm）,2.89（2H,dt）,2.27（2H,d）,2.05
（1H,m）,1.83（2H,dm）,1.36（2H,dq）,1.27（3H,t）;
m/e 249（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（2.20g）、1M塩酸（35.5m
l）およびジオキサン（100ml）の混合物を95℃で３時間
加熱した。得られた溶液を連結乾燥することによって、
淡褐色粉末状の１−（４−ピリジルピペリジン−４−イ
ル）酢酸塩酸塩2.3gを得た。
融点:105−108℃;NMR（d6DMSO）δ13.57（1H,b）,8.18
（2H,d）,7.17（2H,d）,4.21（2H,bd）,3.17（2H,dt）,
2.21（2H,d）,2.09（1H,m）,1.83（2H,dm）;1.22（2H,d
q）;m/e 221（Ｍ＋Ｈ）+;C12H16N2O2.HCl.1.25H2Oの理
論値:C,51.6;H,7.0;N,10.0;Cl,12.7;実測値:C,51.7;H,
7.0;N,9.8;Cl,12.2％ 実施例166:4−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン−４−イル］アセトアミド］フェノキシ酢酸，塩酸塩 実施例165の生成物（30mg）、1M塩酸（0.40ml）、水
（2ml）およびジオキサン（1ml）の混合物を95℃で１時
間加熱した。溶液を凍結乾燥して、残渣をエーテル中で
粉砕し、淡褐色固体の表題化合物25mgを得た。
融点:158−162℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）8.17（2H,d）,
7.49（2H,d）,7.20（2H,d）,6.85（2H,d）,4.61（2H,
s）,4.23（2H,bd）,3.21（2H,bt）,2.21（3H,m）;1.86
（2H,bd＋酢酸）,1.28（2H,bq）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;
C20H23N3O4.2HCl.1.25H2Oの理論値:C,51.7;H,5.9;N,6.
0;実測値:C,51.6;H,6.0;N,9.2％ 実施例167:4−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イル］アミノカルボニル］フェノキシ酢酸，塩酸塩 ４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］アミノカルボニル］フェノキシ酢酸ｔ−ブチル（50
mg）を出発物質として実施例166と同様の方法を行うこ
とにより、表題化合物を収率50％で得た。但し、凍結乾
燥前に不溶性沈殿物を除去した。
融点:278−280℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ8.19（2H,
d）,7.82（2H,d）,7.20（2H,d）,6.98（2H,d）,4.74（2
H,s）,4.23（3H,m）,3.38（2H,bt）,2.04（2H,m）,1.64
（2H,m）;m/e 356（Ｍ＋Ｈ）+;C19H21N3O4.2HCl.1.25H
2Oの理論値:C,50.6;H,5.7;N,9.3;実測値;C,50.6;H,5.7;
N,9.2％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（10.0g）
およびトリエチルアミン（7.7ml）の乾燥塩化メチレン
（10ml）溶液を４℃で撹拌し、これに塩化アセチル（3.
95ml）を滴下した。混合物を周囲温度に加温して16時間
撹拌した。水を添加して有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、淡褐色固体の４−ア
セチルアミノ−１−ベンジルピリジン10.23gを得た。こ
の生成物はさらに精製することなく使用した。
NMR（CDCl3）δ7.29（5H,m）,5.29（1H,b）,3.79（1H,
m）,3.49（2H,s）,2.80（2H,dm）,2.12（2H,dt）,1.95
（3H,s）,1.91（2H,dm）,1.46（2H,dq）;m/e 233（Ｍ
＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（10.0g）、1M塩酸（21.5m
l）およびメタノール（150ml）の混合物に、10％w/wパ
ラジウム／木炭（1.5g）を添加した。混合物を室温で水
素化して、理論量の水素が取り込まれるまで加圧した。
木炭を添加して、混合物を１時間撹拌し、珪藻土を通し
てろ過した。ろ液を蒸留乾燥して、粘性泡状物の４−ア
セチルアミノピペリジン塩酸塩8.46gを得た。
NMR（CDCl3＋d6DMSO）．δ9.72（1H,b）,9.02（1H,b）,
7.40（1H,bd）,3.87（1H,m）,3.30（2H,m）,2.81（2H,
m）,1.86（4H,m）,1.80（3H,s）;m/e 143（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）３−メチル−１−ブタノール（25ml）中の工程
（ii）の生成物（1.79g）と４−塩化ピリジン塩酸塩
（1.50g）、炭酸水素ナトリウム（2.86g）の混合物を、
還流温度で16時間加熱した。冷却した混合物をろ過し
て、ろ液を減圧濃縮した。シリカのフラッシュクロマト
グラフィーによって、メタノール／塩化メチレン（1:2v
/v）で溶出することにより精製し、泡状の４−アセチル
アミノ−１−（４−ピリジル）ピペリジン0.69gを得
た。
NMR（d6DMSO）δ8.10（2H,d）,7.80（1H,bd）,6.80（2
H,dd）,3.82（3H,m）,2.93（2H,dt）,1.78（3H,s）,1.7
7（2H,m）,1.33（2H,dq）;m/e 220（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物（0.52g）を1M塩酸（11.9m
l）中にて95℃で５時間加熱した。溶媒を蒸留して得ら
れた残渣を、水酸化カリウム上で減圧乾燥することによ
って、淡褐色固体の４−アミノ−１−（４−ピリジル）
ピペリジン三塩酸塩水和物0.70gを得た。
融点：＞300℃;NMR（d6DMSO）δ8.28（4H,m）,7.22（2
H,d）,4.27（2H,bd）,3.5−3.15（3H＋H2O）,2.09（2H,
m）,1.59（2H,dq）;m/e 178（Ｍ＋Ｈ）+;C10H15N3.3HC
1.0.75H2Oの理論値:C,40.0;H,6.5;N,14.0;実測値:C,40.
4;H,6.3;N,13.5％ （ｖ）４−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（4g）、臭化酢
酸ｔ−ブチル（3.7g）、粉末状無水炭酸カリウム（2.4
g）およびアセトン（100ml）の混合物を還流温度で３日
間加熱した。反応混合物を冷却して、ろ過してろ液を蒸
留乾燥することにより粘性油状物（6.37g）を得た。得
られた粘性油状物の一部（3.4g）をメタノール（30ml）
に溶解し、ギ酸アンモニウム（4g）を添加した。溶液を
アルゴンブランケットで覆い、メタノール（5ml）中の1
0％Pd/C（100mg）スラリーをアルゴン下で添加した。反
応混合物を室温で18時間撹拌し、触媒を多孔質珪藻土を
通してろ過し、エタノール及び水で洗浄した。ろ液を合
わせ、洗浄液を蒸留乾燥して得られた残渣を、塩化メチ
レンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水
層を分離して塩化メチレンで洗浄し、注意深く希クエン
酸水溶液を用いて酸性にした。固体沈殿物を収集して、
水で洗浄して空気乾燥することによって、白色結晶固体
の４−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ安息香酸1.45g
を得た。
融点:119−121℃ （vi）工程（ｖ）の生成物を出発物質として用いて実施
例165の方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、０−５％v/vメタノール／塩化メチ
レンで溶出することにより精製し、白色固体の４−
［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルコアミ
ノカルボニル］フェノキシ酢酸ｔ−ブチルを収率49％で
得た。
融点:196−198℃;NMR（d6DMSO）δ8.21（2H,d）,8.18
（1H,d）,7.80（2H,d）,7.19（2H,d）,6.95（2H,d）,4.
72（2H,s）,4.20（3H,m）,3.5−3.1（4H＋H2O）,1.98
（2H,m）,1.59（2H,m）,1.42（9H,s）;m/e 412（Ｍ＋
Ｈ）+;C23H29N3O4.HPF6の理論値:C,49.6;H,5.4;N,7.5;
実測値:C,49.1;H,5.5;N,7.3％ 中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、１％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出すること
により遊離塩基を発生させ、これを酸の調製に用いた。
実施例168:4−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イル］メチルアミノカルボニル］フェノキシ酢酸 ４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］メチルアミノカルボニル］フェノキシ酢酸ｔ−ブチ
ルを出発物質として用いて実施例166の方法を行うこと
によって、表題化合物を収率95％で得た。
融点:84−86℃;NMR（d6DMSO）δ8.38（1H,t）,8.18（2
H,d）,7.81（2H,d）,7.19（2H,d）,6.95（2H,d）,4.73
（2H,s）,4.20（2H,bd）,3.8−3.0（H2O）,1.99（1H,
m）,1.84（2H,bd）,1.21（2H,m）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）
＋ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）トシル酸１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリ
ジン−４−イルメチルアミンを出発物質として用いて実
施例167工程（ｉ）の方法を行うことによって、油状の
Ｎ−［（１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−
４−イル）メチル］アセトアミドを収率95％で得た。こ
の生成物はゆっくりと結晶化した。
NMR（CDCl3）δ5.52（1H,b）,4.12（2H,bd）,3.14（2H,
m）,2.68（2H,dt）,1.98（3H,s）,1.67（3H,m）,1.44
（9H,s）,1.12（2H,dq）;m/e 257（Ｍ＋Ｈ）＋ 生成物はさらに精製することなく工程（ii）に用い
た。
（ii）工程（ｉ）の生成物（650g）のトリフルオロ酢酸
（50ml）溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸留して、中性ア
ルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって10％v/
vメタノール／塩化メチレンで溶出することにより精製
し、黄色油状物のＮ−［４−ピペリジニルメチル］アセ
トアミド3.78gを得た。NMR（d4酢酸）δ3.22（2H,bd）,
2.96（2H,d）,2,81（2H,dt）,1.83（3H,s）,1.76（2H,b
d）,1.67（1H,m）,1.26（2H,dq）;m/e 157（Ｍ＋Ｈ）
＋ （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として用いて実
施例165工程（ｉ）の方法を行った。シリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、20−30％v/vメタノー
ル／塩化メチレンで溶出することにより精製し、ガム状
固体の４−（４−アセチルアミノメチルピペリジン−１
−イル）ピリジンを収率28％で得た。
NMR（d6DMSO）δ8.18（2H,d）,2.90（1H,t）,7.07（2H,
d）,4.12（2H,bd）,3.05（2H,dt）,2.95（2H,t）,1.80
（3H,s）,1.77（3H,m）,1.13（2H,m）;m/e 234（Ｍ＋
Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物を出発物質として用い実施
例167工程（iv）の方法を行うことによって、黄色ガム
状の４−（４−アミノメチルピペリジン−１−イル）ピ
リジンを収率95％で得た。
NMR（d6DMSO）δ8.26（4H,m）,7.21（2H,d）,4.26（2H,
bd）,3.19（2H,dt）,2.74（2H,t）,2.05（1H,m）,1.92
（2H,bd）,1.26（2H,dq）;m/e 192（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｖ）実施例167工程（ｖ）の生成物および本実施例工
程（iv）の生成物を出発物質として用いて実施例165の
方法を行った。シリカのフラッシュクロマトグラフィー
によって、０−５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶
出することにより精製した。ジエチルエーテル中で粉砕
することによって、白色固体の４−［［１−（４−ピリ
ジル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノカルボニ
ル］フェノキシ酢酸ｔ−ブチルを収率35％で得た。
融点:182−184℃;NMR（d6DMSO）δ13.11（1H,b）,8.37
（1H,t）,8.17（2H,d）,7.80（2H,d）,7.19（2H,d）,6.
95（2H,d）,4.72（2H,s）,4.21（2H,bd）,3.19（4H,
m）,2.00（1H,m）,1.86（2H,m）,1.43（9H,s）,1.21（2
H,m）;m/e 426（Ｍ＋Ｈ）+;C24H31N3O4.HPF6.0.5H2Oの
理論値:C,49.6;H,5.7;N,7.2;P,5.4;実測値:C,49.6;H,5.
7;N,7.1;P,5.8％ 実施例169:4−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イル］カルボキシアミド］フェニル酢酸 ４−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］カルボキシアミド」フェニル酢酸メチル塩酸塩を出
発物質として用いて実施例２の方法を行うことによっ
て、表題化合物を収率93％で得た。
融点:281−282℃;NMR（d6DMSO）δ9.87（1H,s）,8.13
（2H,d）,7.51（2H,d）,7.16（2H,d）,6.83（2H,dd）,
4.00（2H,dm）,3.49（2H,s）,2.90（2H,dt）,2.61（1H,
m）,1.87（2H,dd）,1.66（2H,dq）;m/e 340（Ｍ＋Ｈ）
+;C19H21N3O3の理論値:C,67.2;H,6.2;N,12.4;実測値:C,
67.4;H,6.2;N,12.4％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−アミノフェニル酢酸メチル塩酸塩を出発物質
として用いて実施例163の方法を行うことによって、４
−［［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］カ
ルボキシアミド］フェニル酢酸メチル塩酸塩を収率78％
で得た。
融点:235−236.5℃;NMR（d6DMSO）δ13.61（1H,b）,10.
10（1H,s）,8.21（2H,d）,7.55（2H,d）,7.21（2H,d）,
7.16（2H,d）,4.28（2H,dm）,3.60（5H,s）,3.30（2H,m
＋H2O）,2.81（1H,m）,1.98（2H,m）,1.67（2H,m）;m/e
354（Ｍ＋Ｈ）+;C20H23N3O3.HCl:C,61.6;H,6.2;N,10.
8;実測値:C,61.7;H,6.3;N,10.6％ 実施例170:N−［４−［４−［１−（４−ピリジル）ピ
ペリジン−４−イル］カルボキシアミドフェニル］メチ
ル−１−ブタンスルホンアミド ４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカ
ルボキシアミド］ベンジルアミン二塩酸塩水和物（1.09
g）を水に溶解し、1M水酸化ナトリウムで処理した。混
合物を３時間撹拌して、沈殿固体を収集した。水で洗浄
して乾燥することによって、４−［１−（４−ピリジ
ル）ピペリジン−４−イルカルボキシアミド］ベンジル
アミン（840mg）を得た。このアミン（160mg）とトリエ
チルアミン（0.09ml）の乾燥DMF溶液を４℃でアルゴン
下撹拌し、これに塩化１−ブタンスルホニル（0.08ml）
を添加した。２時間後、溶媒を減圧蒸留し、残渣を水に
溶解して1M水酸化ナトリウムを添加した。沈殿物を収集
して乾燥した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー
によって、15％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出す
ることにより精製し、さらにメタノールを用いて再結晶
することによって表題化合物146mgを得た。
融点:98−101℃;NMR（d6DMSO）δ9.90（1H,s）,8.24（2
H,d）,7.56（2H,d）,7.50（1H,t）,7.24（2H,d）,6.82
（2H,d）,4.06（2H,d）,3.99（2H,dm）,2.89（2H,m）,
2.61（1H,m）,1.85（2H,dd）,1.62（4H,m）,1.30（2H,
m）,0.82（3H,t）;m/e 431（Ｍ＋Ｈ）+;C22H30N4O3S.H
2Oの理論値:C,58.9;H,7.2;N,12.5;実測値:C,58,5;H,7.
3;N,12.3％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（5.00g）、ト
リエチルアミン（25ml）、乾燥DMF（25ml）およびジ−
ｔ−ブチル二炭酸塩（6.07g）の混合物を16時間撹拌し
て、溶媒を減圧蒸留した。残渣を酢酸エチル（200ml）
と水（50ml）の間で分配して、有機層を分離して水、0.
5M水酸化ナトリウム、水および生理食塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留し、さらに得られた固
体を酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによ
りＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル４−ヒドロベンジル
アミン5.65gを得た。
融点:110−111℃;NMR（d6DMSO）δ8.19（2H,d）,7.52
（1H,bt）,7.51（2H,d）,4.24（2H,d）,1.40（9H,s）;m
/e 253（Ｍ＋Ｈ）+;C12H16N2O4の理論値:C,57.1;H,6.
4;N,11.1;実測値:C,56.9;H,6.3;N,10.9％ （ii）工程（ｉ）の生成物（5.37g）のエタノール（100
ml）溶液に、10％w/wパラジウム／木炭（250mg）を添加
した。混合物を室温加圧下で理論量の水素が取り込まれ
るまで水素化した。木炭を添加して、混合物を10分撹拌
し、珪藻土を通してろ過してろ液を蒸留した。固体残渣
を酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶することによ
り、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）
アニリン4.20gを得た。
融点:80−81℃;NMR（d6DMSO）δ7.10（1H,bt）,6.88（2
H,d）,6.49（2H,d）,4.92（2H,s）,3.92（2H,d）,1.38
（9H,s）;m/s 223（Ｍ＋Ｈ）+;C12H18N2O2:C,64.8;H,
8.2;N,12.6;実測値:C,65.4;H,8.3;N,13.0％ （iii）乾燥塩化メチレン（20ml）中の１−（４−ピリ
ジル）−４−ピペリジンカルボン酸（5.15g）懸濁液を
４℃で撹拌し、これに塩化チエニル（5ml）を10分かけ
て滴下した。４℃で１時間放置後、混合物を周囲温度ま
で加温して16時間撹拌した。溶媒を留去して、残渣を高
真空下で乾燥することによって、固体泡状物7.06gを得
た。
工程（ii）の生成物（3.55g）とトリエチルアミン
（4.59ml）の乾燥塩化メチレン（150ml）溶液を撹拌
し、これに泡状物（4.31g）をアルゴン下で添加した。
４℃で１時間放置後、混合物を室温まで加温し16時間撹
拌した。塩化メチレン（150ml）を添加して、混合物を
水（3x30ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し蒸
留することによって固体残渣を得た。これを酢酸エチル
を用いて再結晶することによって,N−ｔ−ブトキシカル
ボニル４−［４−（１−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ルカルボキシアミド］ベンジルアミン4.22gを得た。
融点:215−217℃;NMR（d6DMSO）δ9.88（1H,s）,8.15
（2H,d）,7.52（2H,d）,7.30（1H,t）,7.14（2H,d）,6.
82（2H,d）,4.02（4H,m）,2.90（2H,dt）,2.61（1H,
m）,1.87（2H,dd）,1.65（2H,dq）;m/e 411（Ｍ＋Ｈ）
+;C23H30N4O3の理論値:C,67.3;H,7.4;N,13.6;実測値:C,
67.3;H,7.4;N,13.5％ （iv）アセトニトリル（100ml）中の工程（iii）の生成
物（4.10g）懸濁液をアルゴン下で撹拌し、これに塩化
水素の乾燥エーテル溶液（40ml）を添加した。２時間半
後、固体を収集して乾燥エーテルで洗浄し、水酸化カリ
ウム上で乾燥することによって、白色固体の４−［１−
（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボキシアミ
ド］ベンジルアミン二塩酸塩水和物3.78gを得た。
融点:286−289℃;NMR（d6DMSO）δ13.69（1H,b）,9.96
（1H,s）,8.39（3H,b）,8.23（2H,d）,7.66（2H,d）,7.
40（2H,d）,7.22（2H,d）,4.27（2H,bd）,3.93（2H,
m）,3.26（2H,m）,2.86（1H,m）,2.00（2H,bd）,1.69
（2H,bq）;m/e 311（Ｍ＋Ｈ）+;C18H22N4O.2HCl.0.5H2
Oの理論値:C,55.1;H,6.4;N,14.3;実測値:C,54.9;H,6.4;
N,13.9％ 実施例171;N−［４−［４−［１−（４−ピリジル）ピ
ペリジン−４−イル］カルボキシアミドフェニル］メチ
ル］−４−メチルフェニルスルホンアミド 実施例170工程（iv）の生成物（766mg）、トリエチル
アミン（0.86ml）および乾燥DMF（15ml）の混合物を４
℃で撹拌して、塩化４−メチルフェニルスルホニル（41
9mg）を添加した。１時間後に、混合物を室温まで加温
して16時間撹拌した。さらに塩化４−メチルフェニルス
ルホニル（210mg）およびトリエチルアミン（0.17ml）
を添加して24時間撹拌した。沈殿固体を収集して、塩化
メチレンおよび水で洗浄した。この固体を1M水酸化ナト
リウム中に懸濁して、３時間撹拌した。固体を収集し、
水で十分に洗浄して乾燥することによって、表題化合物
734mgを得た。
融点:124−127℃;NMR（d6DMSO）δ9.37（1H,s）,8.15
（2h,b）,7.94（1H,t）,7.67（2H,d）,7.48（2H,d）,7.
36（2H,d）,7.12（2H,d）,6.32（2H,bd）,3.99（2H,b
d）,3.87（2H,d）,2.90（2H,bt）,2.58（1H,m）,2.48
（3H,s）,1.84（2H,bd）,1.63（2H,dq）;m/e 465（Ｍ
＋Ｈ）+;C256H28N4O3S.1.25H2Oの理論値:C,61.6;H,6.3;
N,11.5;S,6.6;実測値:C,61.5;H,6.1;N,11.2;S,7.0％ 実施例172:［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イ
ル］酢酸４−メトキシカルボニルメチルアミノフェニル ［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］酢酸
（300mg）の乾燥塩化メチレン（5ml）懸濁液を撹拌し
て、これに塩化チエニル（1ml）を滴下した。混合物を
４時間撹拌して、溶媒を蒸留した。得られた残渣をヘキ
サン中で粉砕し、水酸化カリウム上にて高真空下で乾燥
することによって固体泡状物を得た。
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシンメチルエス
テル（210mg）とトリエチルアミン（0.33ml）の乾燥塩
化メチレン（10ml）溶液に上記泡状物の乾燥塩化メチレ
ン溶液（5ml）を滴下した。この混合物を16時間撹拌し
て、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。乾燥して蒸
留した後、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによ
って、０−10％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出す
ることにより精製し、ガム状物を得た。これをジエチル
エーテル中で粉砕することによって、白色固体の表題化
合物80mgを得た。
融点:120−122℃;NMR（d6DMSO），δ8.13（2H,d）,6.84
（2H,d）,6.81（2H,d）,6.54（2H,d）,6.01（1H,t）,3.
96（2H,bd）,3.90（2H,d）,3.66（3H,s）,2.90（2H,d
t）,2.50（2H,d＋DMSO）,2.07（1H,m）,1.81（2H,bd）,
1.30（2H,dq）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）+;C21H25N3O4.0.5H2
Oの理論値:C,64.3;H,6.6;N,10.7;実測値;C,64.2;H,6.3;
N,10.7％ 実施例173:4−［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン−４−イル］アセチル］フェノキシ酢酸メチル 乾燥塩化メチレン中の［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イル］酢酸塩酸塩水和物（1.25g）懸濁液を
アルゴン下で撹拌し、これに塩化オキサリル（2.40ml）
を添加した。乾燥DMFを数滴滴下して、混合物を30分間
撹拌することによって透明溶液を得た。溶媒を減圧除去
して、得られた残渣を乾燥した。泡状固体を塩化メチレ
ン（40ml）中に懸濁して４℃に冷却し、撹拌しながら塩
化アルミニウム（3.21g）を添加した。30分後、混合物
を周囲温度まで加温して、フェノキシ酢酸メチル（1.16
ml）を添加し、さらに２時間半撹拌を継続した。混合物
を氷水混合物に添加して、次いで塩化メチレンを添加し
た。水層のpHを７に調節して、ろ過して固体を除去し
た。ろ液を塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を蒸留して得られた油状物を水を用
いて再結晶した。さらに固体を収集して再度酢酸メチル
を用いて再結晶を行うことによって、表題化合物1.06g
を得た。
融点:137−138℃;NMR（d6DMSO）δ8.11（2H,b）,7.94
（2H,d）,7.03（2H,d）,6.78（2H,bd）,4.91（2H,s）,
3.90（2H,d）,3.71（3H,s）,2.91（2H,d）,2.85（2H,d
t）,2.12（1H,m）,1.75（2H,bd）,1.26（2H,dq）;m/e
369（Ｍ＋Ｈ）+C21H24N2O4の理論値:C,68.5;H,6.6;N,7.
6;実測値:C,68.2;H,6.5;N,7.5％ 出発物質の［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−
イル］酢酸塩酸塩水和物は実施例165工程（ｉ）および
（ii）に記載されている。
実施例174:4［２−［１−（４−ピリジル）ピペリジン
−４−イル］アセチル］フェノキシ酢酸、塩酸塩 実施例173の生成物（300mg）、ジオキサン（10ml）お
よび1M塩酸（2.7ml）の混合物を周囲温度で80時間撹拌
した。溶媒を減圧除去して、少量の水を添加した。得ら
れた固体を収集して、水で洗浄し乾燥することによって
表題化合物170mgを得た。
融点:239−241℃;NMR（D2O）δ8.17（2H,d）,8.15（2H,
d）,7.36（2H,d）,7.20（2H,d）,5.01（2H,s）,4.33（2
H,d）,3.38（2H,dt）,3.16（2H,d）,2.48（1H,m）,2.08
（2H,d）,1.54（2H,dq）;m/e 355（Ｍ＋Ｈ）+;C20H22N
2O4.HCl.1.5H2Oの理論値:C,57.4;H,6.1;N,6.7;実測値:
C,57.3;H,6.1;N,6.4％ 実施例175:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］−2,2−ジメチルアセチル］フェノキシ
酢酸メチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（1.63g）のアセト
ニトリル（40ml）溶液を撹拌し、これに４−（2,2−ジ
メチル臭化アセチル）フェノキシ酢酸メチル（1.58g）
を添加した。34日後、生成した固体をろ過して除去し、
ろ液を蒸留して油状物を得た。これをシリカのフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、0.5−4.0％v/vメタノ
ール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、白色
泡状物の表題化合物240mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.49（2H,d）,8.12（2H,d）,6.96（2H,
d）,6.77（2H,d）,4.87（2H,s）,3.69（3H,s）,3.28（4
H,t）,2.58（4H,t）,1.25（6H,s）;m/e 398（Ｍ＋Ｈ）
+;C22H27N3O4.0.25H2Oの理論値:C,65.7:H,6.8;N,10.4;
実測値:C,65.3;H,6.9;N,10.4％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−（2,2−ジメチルアセチル）フェノールを出
発物質として用いて実施例118（ｉ）の方法を行った。
但し、撹拌時間は２日ではなく18時間だけにした。結果
として、オフホワイト結晶固体の４−（2,2−ジメチル
アセチル）フェノキシ酢酸メチルを収率90％で得た。
融点:45−46℃;NMR（d6DMSO）δ7.92（2H,d）,7.02（2
H,d）,4.90（2H,s）,3.71（3H,s）,3.60（1H,m）,1.09
（6H,d） （ii）工程（ｉ）の生成物（9.44g）の四塩化炭素（200
ml）溶液を撹拌し、これに臭素（2.09ml）を滴下した。
溶液を16時間撹拌して、溶媒を減圧蒸留することによっ
て、橙色油状物を得た。この油状物を少量の塩化メチレ
ンに溶解し、この溶液をシリカを通してろ過した。得ら
れた透明ろ液を蒸留することによって、白色結晶固体の
４−（2,2−ジメチル臭化アセチル）フェノキシ酢酸メ
チル11.3gを得た。
融点:46−50℃;NMR（d5DMSO）δ8.09（2H,d）,7.05（2
H,d）,4.92（2H,s）,3.72（3H,s）,2.00（6H,s） 実施例176:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］−2,2−ジメチルアセチル］フェノキシ
酢酸 実施例175の生成物を出発物質として用いて実施例２
の方法を行うことによって、白色結晶固体の表題化合物
を収率76％で得た。但し、２時間撹拌するところを16時
間撹拌した。
融点:278−279℃;NMR（D2O）δ8.72（2H,d）,8.20（2H,
d）,7.16（4H,d）,4.76（2H,s）,3.80（4H,bt）,2.91
（4H,bt）,1.55（6H,s）;m/e 406（Ｍ＋Na）+,384（Ｍ
＋Ｈ）+;C21H25N3O4.0.5NaClの理論値:C,61.1;H,6.1;N,
10.2;実測値:C,60.8;H,5.9;N,10.0％ 実施例177:RS ４−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］−２−メチルプロパノイル］フェノキシ酢酸メチル ４−（2,2−ジメチル臭化アセチル）フェノキシ酢酸
メチル（3.15g）および１−（４−ピリジル）ピペラジ
ン（3.26g）のアセトニトリル（200ml）溶液を撹拌し
て、還流温度で４日間加熱した。溶媒を減圧除去して、
残渣を塩化メチレン／水で分配した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、蒸留した。シリカのフラッシュク
ロマトグラフィーによって、２−５％v/vメタノール／
塩化メチレンで溶出することにより精製した。さらに、
中性アルミナのフラッシュクロマトグラフィーによって
塩化メチレンで溶出することにより精製し、透明油状物
の表題化合物350mgを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.12（2H,d）,7.98（2H,d）,7.04（2H,
d）,6.75（2H,d）,4.92（2H,s）,3.86（1H,m）,3.71（3
H,s）,3.19（4H,t）,2.70（1H,q）,2.49（DMSO＋4H）,
2.36（1H,q）,1.09（3H,s），微量の塩化メチレン;m/e
398（Ｍ＋Ｈ）+;C22H27N3O4.0.1CH2Cl2の理論値:C,6
5.3;H,6.7;N,10.3;実測値:C,65.1;H,6.9;N,10.1％ 実施例178:4−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］メチルフェニル］酪酸メチル １−（４−ピリジル）ピペラジン（1.63g）を暖かい
アセトニトリル（25ml）に溶解した。この溶液を30℃に
冷却して、撹拌しながら４−（４−臭化メチルフェニ
ル）酪酸メチルのアセトニトリル（5ml）溶液を添加し
た。30分後、得られた沈殿物をろ過して除去し、ろ液を
減圧濃縮して黄色油状物を得た。シリカのフラッシュク
ロマトグラフィーによって、０−４％v/vメタノール／
塩化メチレンで溶出することにより精製し、固体を得
た。これをエーテル中で粉砕して、不溶固体を除去する
ことにより透明溶液を得た。この溶液を濃縮することに
よって、白色のふわふわし表題化合物0.90gを得た。
融点:126−127℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.24
（2H,d）,7.14（2H,d）,6.77（2H,d）,3.59（3H,s）,3.
48（2H,s）,3.30（4H,t）,2.59（2H,t）,2.47（4H,t）,
2.32（2H,t）,1.63（2H,m）;m/e 354（Ｍ＋Ｈ）+;C21H
27N3O2.0.25H2Oの理論値:C,70.4;H,7.7;N,11.7;実測値:
C,70.6;H,7.6;N,11.7％ 実施例179:5−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］メチルフェニル］ペンタン酸メチル 実施例178の出発物質を調製する方法にしたがって調
製した５−（４−臭化メチルフェニル）ペンタン酸メチ
ルおよび５−（２−臭化メチルフェニル）ペンタン酸メ
チル（NMRによると70:30v/v）の混合物（2.14g）を、実
施例178と同様の方法によって反応させた。エステルの
粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーに
よって、０−５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出
することにより精製した。適切な画分を蒸留することに
よって、ワックス状固体の表題化合物605mgを得た。
融点:53−54℃;NMR（d6DMSO）δ8.13（2H,d）,7.23（2
H,d）,7.14（2H,d）,6.79（2H,d）,3.58（3H,s）,3.47
（2H,s）,3.30（4H,t＋H2O）,2.57（2H,t）,2.46（4H,
t）,2.32（2H,t）,1.56（4H,m）;m/e 368（Ｍ＋Ｈ）+;
C22H29N3O2.0.5H2Oの理論値:C,70.1;H,8.0;N,11.2;実測
値:C,70.3;H,8.2;N,11.0％ 実施例180:4−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］メチルフェニル］酪酸，塩酸塩 実施例178の生成物を出発物質として用いて実施例123
の方法を行うことによって、表題化合物を収率88％で得
た。但し、100℃で１時間半加熱する代わりに４時間加
熱した。
融点:236−238℃;NMR（D2O）δ8.40（2H,d）,7.66（2H,
d）,7.61（2H,d）,7.36（2H,d）,4.61（2H,s）,4.19（4
H,b）,3.69（4H,b）,2.94（2H,t）,2.61（2H,t）,2.15
（2H,m）;m/e 340（Ｍ＋Ｈ）+;C20H25N3O2.2HCl.0.5H2
Oの理論値:C,57.0;H,6.6;N,10.0;実測値:C,57.2;H,6.9;
N,9.8％ 実施例181:5−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］メチルフェニル］ペンタン酸および５−
［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
メチルフェニル］ペンタン酸，塩酸塩（4:1） 実施例179のエステル粗混合物を出発物質として用い
て実施例180の方法を行うことによって、白色固体の表
題化合物を収率59％で得た。
NMR（D2O）δ8.38（2H,d）,7.62（4H,m）,7.35（2H,
d）,4.70（0.4H,s）,4.61（1.6H,s）,4.18（4H,b）,3.6
8（4H,b）,2.98（0.4H,t）,2.91（1.6H,t）,2.59（2H,
t）,1.82（4H,m）;m/e 354（Ｍ＋Ｈ）+;C21H27N3O2.2H
Cl.0.5H2Oの理論値:C,57.9;H,6.9;N,9.7;実測値:C,59.
6;H,7.2;N,9.4％ 実施例182:N−［［４−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イル］カルボキシアミドフェニル］メチル］
メタンスルホンアミド １−ブタンスルホニルの代わりに塩化メタンスルホニ
ルを出発物質として用いて実施例170の方法を行った。
反応混合物を蒸留することによって、油状固体を得た。
これを酢酸エチルと希望酸の間で分配した。分離して水
層を水酸化ナトリウムで中和することによって固体を得
た。これをろ過して収集し、水で洗浄し乾燥することに
よって表題化合物を収率93％で得た。
融点:238−240℃;NMR（d6DMSO）δ9.91（1H,s）,8.13
（2H,d）,7.08（2H,d）,7.47（1H,bt）,7.25（2H,d）,
6.82（2H,d）,4.08（2H,d）,3.98（2H,bd）,2.89（2H,b
t）,2.82（3H,s）,2.59（1H,m）,1.87（2H,bd）,1.65
（2H,dq）:m/e 389（Ｍ＋Ｈ）+;C19H24N4O3S.0.25H2O
の理論値:C,58.1;H,6.3;N,14.3;実測値:C,58.2;H,6.5;
N,14.3％ 実施例183:N−［２−［４−［１−（４−ピリジル）ピ
ペリジン−４−イル］カルボキシアミドフェニル］エチ
ル］メタンスルホンアミド ４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカ
ルボキシアミド］フェネチルアミンを出発物質として用
いて実施例182の方法を行うことによって、表題化合物
を収率90％で得た。
融点:193−195℃;NMR（d6DMSO）δ9.85（1H,s）,8.16
（2H,d）,7.51（2H,d）,7.15（2H,d）,7.03（1H,t）,6.
82（2H,d）,4.00（2H,bd）,3.13（2H,q）,2.90（2H,d
t）,2.83（3H,s）,2.72（2H,t）,2.60（1H,m）,1.87（2
H,dd）,1.65（2H,dq）;m/e 403（Ｍ＋Ｈ）+;C20H26N4O
3S.0.25H2Oの理論値:C,59.0;H,6.6;N,13.8;実測値:C,5
9.0;H,6.7;N,13.7％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−ニトロフェネチルアミンを出発物質として用
いて実施例170（ｉ）の方法を行うことによって、Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル４−ニトロフェネチルアミ
ンを収率82％で得た。
融点:94−95℃;NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.46（2
H,d）,6.89（1H,bt）,3.20（2H,q）,2.82（2H,t）,1.33
（9H,s）;m/e 267（Ｍ＋Ｈ）+;C13H18N2O4の理論値:C,
58.6;H,6.81;N,10.5;実測値:C,58.3;H,6.9;N,10.5％ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて実施
例170（ii）の方法を行うことによって、４−（Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニル２−アミノエチル）アニリン
を収率78％で得た。
融点:74−75℃,NMR（d6DMSO）δ6.81（2H,d）,6.73（1
H,m）,6.47（2H,d）,4.82（2H,s）,3.02（2H,m）,2.50
（2H,m＋DMSO）,1.37（9H,s）;m/e 237（Ｍ＋Ｈ）+;C
13H20N2O2の理論値:C,66.1;H,8.5;N,11.9;実測値:C,65.
9;H,8.9;N,11.8％ （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として用いて実
施例170（iii）の方法を行い、メタノールを用いて再結
晶することによって、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカル
ボキシアミド］フェネチルアミンを収率62％で得た。
融点:242−244℃;NMR（d6DMSO）δ9.82（1H,s）,8.15
（2H,d）,7.50（2H,d）,7.09（2H,d）,6.82（2H,d）,6.
78（1H,m）,3.99（2H,bd）,3.10（2H,q）,2.90（2H,d
t）,2.63（2H,t）,2.56（1H,m）,1.86（2H,dd）,1.65
（2H,dq）,1.48（9H,m）;m/e 425（Ｍ＋Ｈ）+;C24N32N
4O3.0.5H2Oの理論値:C,66.5;H,7.7;N,12.9;実測値:C,6
6.5;H,7.7;N,12.9％ （iv）工程（iii）の生成物を出発物質として用いて実
施例170（iv）の方法を行い、メタノールを用いて再結
晶することによって二塩酸塩を得た（融点286−289
℃）。この塩の水溶液を撹拌して、これに1M水酸化ナト
リウムを３当量添加した。１時間後、沈殿固体を遠心分
離法により収集し、水で洗浄して乾燥することによっ
て、４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル
カルボキシアミド］フェネチルアミンを収率92％で得
た。
融点:207−211℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ8.18（2H,
d）,7.58（2H,d）,7.18（4H,m）,4.22（2H,d）,3.28（2
H,t）,3.05（2H,m）,2.83（3H,m）,2.00（2H,dd）,1.76
（2H,dq）;m/e 325（Ｍ＋Ｈ）+;C19H24N4O.0.5H2Oの理
論値:C,68.4;H,7.6;N,16.8;実測値:C,68.2;H,7.6;N,16.
7％ 実施例184:N−［２−［４−［１−（４−ピリジル）ピ
ペリジン−４−イル］カルボキシアミドフェニル］エチ
ル］−４−メチルフェニルスルホンアミド 塩化メタンスルホニルの代わりに塩化４−メチルフェ
ニルスルホニルを出発物質として用いて実施例183の方
法を行うことによって、表題化合物を収率81％で得た。
融点:175−178;NMR（d6DMSO）δ9.81（1H,s）,8.15（2
H,bd）,7.64（2H,d）,7.55（1H,t）,7.46（2H,d）,7.36
（2H,d）,7.03（2H,d）,6.82（2H,d）,3.98（2H,bd）,
3.90（4H,m）,2.60（3H,m）,2.37（3H,s）,1.85（2H,d
d）,1.65（2H,dq）,m/e 479（Ｍ＋Ｈ）+;C26H30N4O3S.
H2Oの理論値:C,62.9;H,6.5;N,11.3;実測値:C,63.1;H,6.
3;N,11.1％ 実施例185:N−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］エチル］フェニル］メチル−１−
ブタンスルホンアミド ４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］エチル］ベンジルアミン酸塩酸塩（300mg）の乾
燥塩化メチレン（20ml）懸濁液を撹拌して、これにトリ
エチルアミン（0.41ml）を添加した。５分後に、塩化１
−ブタンスルホニル（0.10ml）を添加して、混合物を一
晩撹拌した。塩化メチレン（80ml）を添加して、溶液を
水で洗浄し（2x25ml）、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去して、残渣を少量の酢酸エチル中で粉砕
することによって、オフホワイト固体の表題化合物50mg
を得た。
融点:154−156℃;NMR（d6DMSO）δ8.16（2H,d）,7.53
（1H,t）,7.22（4H,m）,6.37（2H,d）,4.10（2H,d）,3.
35（6H,m＋H2O）,2.81（4H,m）,2.54（4H,m＋DMSO）,1.
56（2H,m）,1.29（2H,m）,0.182（3H,t）;m/e 417（Ｍ
＋Ｈ）+;C22H32N4O2S.0.75H2Oの理論値:C,61.5;H,7.8;
N,13.0;実測値:C,61.5;H,7.6;N,12.7％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）THF（60ml）中のイミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブ
チル（4.25g）と微粉砕無水水酸化カリウム（1.1g）の
懸濁液を２時間撹拌した。２−（４−臭化メチルフェニ
ル）エタノール（4.2g）のTHF（40ml）溶液を添加し
て、16時間撹拌した。さらにアニオン［乾燥THF（40m
l）中のイミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（4.25g）と
微粉砕無水水酸化カリウム（1.1g）を用いて調製］を添
加して、３日間撹拌を継続した。エーテル（300ml）を
添加して、混合物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥して、無色油状物を得
た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、
１％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出することによ
り精製し、透明油状のＮ−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル４−［１−（２−ヒドロキシエチル）］ベンジルア
ミン6.1gを得た。
NMR（CDCl3）δ7.25（2H,d）,7.17（2H,d）,4.75（2H,
s）,4.37（1H,b）,3.35（2H,bt）,2.85（2H,t）,1.46
（18H,s）;m/e 352（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（6.1g）の乾燥塩化メチレン
（100ml）溶液を撹拌冷却（４℃）して、アルゴン雰囲
気下でトリエチルアミン（3.1ml）で処理した。次い
で、塩化メタンスルホニル（1.6ml）を15分かけて滴下
し、撹拌を４℃で１時間、周囲温度で２時間継続した。
塩化メチレンを留去して、残渣を酢酸エチル（250ml）
に溶解した。溶液を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸留するこ
とによって、オフホワイト固体のＮ−ジ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル４−［１−（２−メタンスルホニルオキ
シエチル）］ベンジルアミン6.53gを得た。
融点:66−68℃;NMR（CDCl3）δ7.26（2H,d）,7.17（2H,
d）,4.75（2H,s）,4.40（2H,t）,3.03（2H,t）,2.84（3
H,s）,1.46（18H,s）;m/e 452（Ｍ＋Na）＋ （iii）アセトニトリル（100ml）中の工程（ii）の生成
物（6.5g）と１−（４−ピリジル）ピペラジン（4.95
g）の混合物を加熱して、16時間還流温度で撹拌した。
溶媒を減圧除去して、残渣を塩化メチレン（300ml）に
溶解した。この溶液を水で洗浄して、硫酸マグネシウム
で乾燥し蒸留した。残渣を、シリカのフラッシュクロマ
トグラフィーによって、10％v/vメタノール／塩化メチ
レンで溶出することにより精製し、無色ガム状物のＮ−
ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル４−［２−［４−（４
−ピリジル）ピペラジン−１−イル］エチル］ベンジル
アミン2.25gを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.14（2H,d）,7.21（2H,d）,7.12（2H,
d）,6.81（2H,d）,4.63（2H,s）,3.03（6H,m＋H2O）,2.
75（2H,t）,2.53（4H,t＋DMSO）,1.40（18H,s）;m/e 4
97（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物（2.0g）をメタノール（40m
l）に溶解し、これを5M塩化水素のメタノール溶液（8.0
ml）で処理した。混合物を16時間撹拌し、溶媒を減圧除
去して、残渣をエーテル中で粉砕することによって、淡
黄色固体の４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］エチル］ベンジルアミン酸塩酸塩1.86g
を得た。
融点:297−299℃ 分解;NMR（d6DMSO）δ13.92（2H,
b）,12.01（1H,b）,8.49（4H,m）,7.47（2H,m）,7.31
（4H,m）,4.46（2H,b）,4.00（2H,q）,3.70（4H,b）,3.
30（6H,m＋H2O）;m/e 297（Ｍ＋Ｈ）+;C18H24N4.3HCl.
3.5H2Oの理論値:C,46.1;H,7.3;N,11.9;実測値:C,45.8;
H,7.1;N,11.8％ 実施例186:N−［４−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］エチル］フェニル］メチル−４−
メチルフェニルスルホンアミド 塩化１−ブタンスルホニルの代わりに塩化４−メチル
フェニルスルホニルを出発物質として用いて実施例185
の方法を行うことによって、白色固体の表題化合物を収
率69％で得た。
融点:180−182℃;NMR（d6DMSO＋d4酢酸）δ8.21（2H,
d）,7.70（2H,d）,7.47（2H,d）,7.19（6H,m）,3.96（2
H,s）,3.80（4H,bt）,2.94（4H,bt）,2.86（4H,bs）,2.
40（3H,s）;m/e 451（Ｍ＋Ｈ）+;C25H30N4O2S.H2Oの理
論値:C,64.1;H,6.8;N,11.9;実測値:C,63.9;H,6.6;N,11.
6％ 実施例187:6−［４−（４−ピリジルアミノ）フェノキ
シ］ヘキサン酸エチル ６−［４−［Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ］フェノキシ］ヘキサン酸エチ
ル（260mg）を塩化メチレン（3ml）に溶解し、これにト
リフルオロ酢酸（3ml）を添加した。18時間後、溶媒を
減圧除去して、残留ガム状物を塩化メチレンに溶解し
た。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、有機層を
水で洗浄した。乾燥して蒸留し、残渣をヘキサン中で粉
砕することによって、白色固体の表題化合物120mgを得
た。
融点:104−106℃;NMR（CDCl3）δ8.22（2H,d）,7.12（2
H,d）,6.90（2H,d）,6.64（2H,dd）,5.82（1H,s）,4.13
（2H,q）,3.97（2H,t）,2.34（2H,t）,1.80（2H,m）,1.
70（2H,m）,1.53（2H,m）,1.27（3H,t）;m/e 329（Ｍ
＋Ｈ）+;C19H24N2O3.0.25H2Oの理論値:C,68.6;H,7.4;N,
8.4;実測値:C,68.8;H,7.3;N,8.2％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−塩化ピリジン塩酸塩（2g）と４−メトキシア
ニオリン（4.9g）の混合物を撹拌して、140℃で５時間
加熱した。冷却後、残渣を塩化メチレン（250ml）に溶
解して、溶液を水で抽出した（2x100ml）。水性抽出物
を水酸化ナトリウム水溶液で処理して、酢酸エチル（4x
100ml）で抽出した。有機抽出物を合わせて水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥して溶媒を蒸留
した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーによっ
て、10％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出すること
により精製し、淡黄褐色の４−（４−ピリジルアミノ）
メトキシベンゼン2gを得た。
融点:159−160℃;NMR（d6DMSO）δ8.47（1H,s）,8.09
（2H,d）,7.10（2H,d）,6.92（2H,d）,6.70（2H,dd）,
3.73（3H,s）;m/e 201（Ｍ＋Ｈ）+;C12H12N2O3の理論
値:C,72.0;H,6.0;N,14.0;実測値:C,71.4;H,6.1;N,13.8
％ （ii）工程（ｉ）の生成物（2.0g）と48％w/v臭化水素
酸（30ml）の混合物を140℃で４時間加熱した。冷却し
た溶液を0.880アンモニア溶液を用いて中性にし、酢酸
エチルで４回抽出した。有機抽出物を合わせて水と飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥して蒸留し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー
によって、10−20％v/vメタノール／塩化メチレンで溶
出することにより精製し、オフホワイト固体の４−（４
−ピリジルアミノ）フェノール0.78gを得た。
融点:246−248℃;NMR（CDCl3＋d6DMSO）δ8.92（1H,
b）,8.09（2H,d）,7.31（1H,s）,7.00（2H,d）,6.79（2
H,d）,6.67（2H,dd）;m/e 187（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）工程（ii）の生成物（0.78g）、ジカルボン酸ジ
−ｔ−ブチル（0.91g）、トリエチルアミン（0.59m
l）、1,2−ジメトキシメタン（20ml）および水（10ml）
の混合物を18時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、残渣
を酢酸エチルと水の間で分配した。水層をさらに酢酸エ
チルで２回抽出し、有機層を合わせて水および生理食塩
水で洗浄した。硫酸マグネシウムで蒸留して少量にした
ところ結晶化した。ろ過することによって白色結晶の４
−［Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ］フェノール1.07gを得た。
融点:192−194℃（分解）;NMR（CDCl3）δ8.28（2H,d
d）,7.18（4H,s）,6.76（2H,dd）,6.03（1H,bs）,1.57
（9H,s）;m/e 287（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物（300mg）の乾燥DMF（5ml）
溶液を撹拌し、これに水素化ナトリウム（鉱油中の50％
w/w分散液、55mg）をアルゴン下で添加した。５分後、
６−臭化ヘキサン酸エチル（0.20ml）を添加して、混合
物を16時間撹拌した。DMFを減圧蒸留して、残渣を塩化
メチレンと水の間で分配した。水層をさらに塩化メチレ
ンで抽出して、有機層を合わせて水で洗浄した。乾燥し
て蒸留することによって得られた残渣を、アルミナのフ
ラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンお
よび１％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出すること
により精製した。適切な画分を蒸留することによって、
黄色ガム状物の６−［４−［Ｎ−（４−ピリジル）−Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ］フェノキシ］ヘ
キサン酸エチルを得た。
NMR（CDCl3）δ8.40（2H,dd）,7.16（2H,dd）,7.07（2
H,m）,6.90（2H,m）,4.13（2H,q）,3.98（2H,t）,2.34
（2H,t）,1.78（4H,m）,1.57（2H,m）,1.44（9H,s）,1.
26（3H,t）;m/e 429（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例188:6−［４−（４−ピリジルアミノ）フェノキ
シ］ヘキサン酸，塩酸塩 実施例187の生成物を出発物質として用いて実施例123
の方法を行うことによって、凍結乾燥固体として表題化
合物を収率80％で得た。但し、100℃において１時間半
撹拌する代わりに16時間撹拌した。
NMR（d6DMSO）δ13.63（1H,b）,11.95（1H,b）,10.49
（1H,s）,8.21（2H,d）,7.26（2H,d）,6.98（4H,m）,4.
00（2H,t）,2.23（2H,t）,1.70（2H,m）,1.55（2H,m）,
1.45（2H,m）;m/e 301（Ｍ＋Ｈ）+;C17H20N2O2.HCl.1.
25H2Oの理論値:C,56.8;H,6.6;N,7.8;実測値:C,56.8;H,
6.6;N,7.4％ 実施例189:N−［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル］ベンゾイル］−Ｎ−メチルグリシン，トリフ
ルオロ酢酸塩 Ｎ−［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］ベンゾイル］−Ｎ−メチルグリシンエチルエステル
（78mg）のメタノール（2ml）溶液を水酸化ナトリウム
溶液（1N、0.4ml）に添加して、混合物を室温で１時間
保持した。反応混合物のpHを2N塩酸（0.45−0.5ml）を
用いて２に調整した。DYNAMAX C−18,60A［83−201−
Ｃ］カラムの調製rp−HPLCによって、0.1％トリフルオ
ロ酢酸を含有するアセトニトリル／水移動相を用いて精
製することにより、凍結真空乾燥してガラス状の表題化
合物46mgを得た。
NMR（d6−DMSO）δ2.98（3H,s）,3.45（4H,m）,3.86（4
H,m）,4.07（2H,s）,6.97（2H,d）,7.23（2H,d）,7.31
（2H,m）,8.27（2H,d）;m/z 355（Ｍ＋Ｈ）+;C19H22N4
O3.1.0CF3CO2H.1.25H2Oの理論値:C,51.4％;H,5.24％;N,
11.4％；実測値:C,51.2％;H,4.9％;N,11.2％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）DMF（5ml）中の４−［（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］安息香酸（実施例56（ｉ）で調製）（31
1mg）、HOBt・H2O（170mg）およびHBTU（416mg）の混合
物をアルゴン下０−５℃で撹拌し、これにジイソプロピ
ルエチルアミン（0.75ml）を添加した。氷浴を除去し
て、反応混合物を室温で15分間撹拌し、固体サルコシ
ン、エチルエステル塩酸塩（154mg）を添加した。反応
混合物をアルゴン下室温で一晩撹拌し、塩化メチレン
（30ml）および水（30ml）で希釈した。有機層を分離し
て、水層を塩化メチレン（30ml）で再度抽出した。有機
抽出物を合わせて水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。得ら
れた残渣を、活性（第２級）アルミナの短いベッドを通
してろ過し、酢酸エチル／メタノール（5:1）で溶出す
ることにより精製して、非晶質固体のＮ−［４−［（４
−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル］−Ｎ
−メチルグリシンエチルエステル92mgを得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ1.18（3H,t）,2.98（3H,
s）,3.44（4H,m）,3.79（4H,m）,4.11（4H,m）,6.94（2
H,d）,7.12（2H,d）,7.31（2H,br,d）,8.19（2H,d）;m/
z 383（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例190:N−［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル］ベンゾイル］−Ｌ−フェニルアラニン，メチ
ルエステル ４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］安息
香酸（311mg）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（418
mg）、HOBt・H2O（170mg）、HBTU（416mg）、DMF（5m
l）、ジイソプロピルエチルアミン（1.13ml）およびＬ
−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（216mg）を
用いて実施例189（ｉ）と類似の方法を行った。中性ア
ルミナのベッドを通し、酢酸エチル／メタノール（6:
1）で溶出することによりろ過して、白色結晶固体の表
題化合物336mgを得た。
融点:139−143.5℃;NMR（CDCl3）δ3.26（2H,m）,3.50
（8H,m）,3.76（3H,s）,5.09（1H,m）,6.46（1H,d）,6.
70（2H,m）,6.90（2H,d）,7.13（2H,m）,7.28（3H,m）,
7.68（2H,d）,8.31（2H,m）;m/z 445（Ｍ＋Ｈ）+;C20H
28N4O3.1.0H2Oの理論値:C,67.5％;H,6.54％;N,12.1％；
実測値:C,67.6％;H,6.4％;12.1％ 実施例191:N−［４−［（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル］ベンゾイル］−Ｌ−フェニルアラニン 実施例190の生成物（100mg）のメタノール（2.2ml）
溶液に、水酸化ナトリウム（1N、0.44ml）を添加して、
２時間半室温で時々渦巻き状に撹拌した。2N塩酸（0.22
ml）と50％酢酸水溶液（３滴）を添加してpHを５にし、
ろ過して蒸留乾燥した。残渣を微量のメタノールを含む
温水を用いて再結晶し、淡黄色結晶の表題化合物47mgを
得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ3.05（1H,m）,3.15（1H,
m）,3.45（4H,m）,3.77（4H,m）,4.58（1H,m）,6.90（2
H,d）,7.12（2H,d）,7.22（5H,m）,7.70（2H,d）,8.19
（2H,d）;m/z 431（Ｍ＋Ｈ）+;C25H26N4O3.0.75H2Oの
理論値:C,67.6％;H,6.24％;N,12.6％；実測値:C,67.6
％;H,6.0％;N,12.5％ 実施例192:（Ｓ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カル
ボキシアミド］−３−［４−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］］ベンズアミドプロピオン酸 メタノール（3ml）中の（Ｓ）−３−［Ｎ−［２−フ
ェネチル］カルボキシアミド］−３−［４−［４−（４
−ピリジル）ピペラジン−１−イル］］ベンズアミドプ
ロピオン酸ベンジル（120mg）懸濁液に水酸化ナトリウ
ム溶液（1N、0.5ml）を添加した。15分以内にすべての
固体を溶解し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。
2N塩酸（0.25ml）および50％酢酸（３滴）を用いてpHを
５に調整し、混合物をろ過して蒸留乾燥した。残渣を微
量のメタノールを含む温水で再結晶して、淡黄色結晶固
体の表題化合物66mgを得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ2.70（4H,m）,3.30（2H,
t）,3.56（4H,m）,3.85（4H,m）,4.73（1H,m）,6.99（2
H,d）,7.20（7H,m）,7.80（2H,d）,8.25（2H,d）;m/z
502（Ｍ＋Ｈ）+;C28H31N5O4.1.25H2Oの理論値:C,64.2
％;H,6.44％;N,13.4％；実測値:C,64.2％;H,6.4％;N,1
3.6％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）Boc−Ｌ−アルパラギン酸、２−フェネチルアミ
ド、β−ベンジルエステル（サマネン（Samanen）,J.ら
のJ.Med.Chem.34巻3114−25頁（1991年）に記載される
方法で調製）（2g）を、塩化メチレン（10ml）とトリフ
ルオロ酢酸（10ml）を含む混合物に溶解した。生成した
淡黄色溶液を室温で２時間保存し、混合物を蒸留乾燥し
た。油状物を乾燥エーテルに溶解して、再度蒸留した。
この工程をさらに２回繰り返して、Ｌ−アスパラギン酸
のトリフルオロ酢酸塩、２−フェネチルアミド、β−ベ
ンジルエステル（2.07g）を含む粘性油状残渣を得た。
この生成物はさらに精製することなく使用した。
（ii）４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
安息香酸（311mg）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
（627mg）、HOBt・H2O（170mg）、HBTU（416mg）、DFM
（15ml）、ジイソプロピルエチルアミン（1.5ml）、お
よびＬ−アスパルギン酸、２−フェネチルアミド、β−
ベンジルエステル（440mg）を用いて、実施例189工程
（ｉ）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、酢酸エチル／メタノール（4:
1−2:1）で溶出することにより精製し、白色結晶固体と
して（Ｓ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシ
アミド］−３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］］ベンズアミドプロピオン酸ベンジル26
8mgを得た。
NMR（d6−DMSO）δ2.70（2H,t）,2.76（1H,m）,2.88（1
H,m）,3.25（2H,m）,3.44（4H,m）,3.50（4H,m）,4.84
（1H,m）,5.08（2H,s）,6.89（2H,d）,7.02（2H,d）,7.
20（5H,m）,7.31（5H,m）,7.78（2H,d）,7.90（1H,t）,
8.20（2H,d）,8.36（1H,d）;m/z 592（Ｍ＋Ｈ）+;C35H
37N5O4.0.25H2Oの理論値:C,70.5％;H,6.34％;N,11.7
％；実測値:C,70.5％;H,6.3％;N,11.7％ 実施例193:（Ｒ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カル
ボキシアミド］−３−［４−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］］ベンズアミドプロピオン酸 （Ｒ）−３−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシア
ミド］−３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］］ベンズアミドプロピオン酸ベンジルを対
応する（Ｓ）異性体の代わりに用いて、実施例192の方
法を行うことにより、淡黄色結晶固体として表題化合物
を収率33％で得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ2.71（4H,m）,3.29（2H,
t）,3.53（4H,m）,3.83（4H,m）,4.72（1H,m）,6.99（2
H,d）,7.17（7H,m）,7.77（2H,d）,8.24（2H,d）;m/z
502（Ｍ＋Ｈ）+;C28H31N5O4.1.25H2Oの理論値:C,64.2
％;H,6.44％;N,13.4％；実測値:C,64.2％;H,6.4％;N,1
3.3％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）Boc−Ｄ−アスパルギン酸、２−フェネチルアミ
ド、β−ベンジルエステル（ロッドリグーズ（Rodrigue
z）,M.らのJ.Med.Chem.32巻522−８頁（1989年）に記載
される方法で調製）（1g）を、アセトニトリル（5ml）
に穏やかに加熱しながら溶解した。室温に冷却して、過
剰量の塩酸（5ml）を添加した。反応混合物を室温で一
晩放置して、蒸留乾燥した。淡黄色油状残渣を乾燥エー
テル中で粉砕して、再度蒸留した。この工程をさらに２
回繰り返して、Ｄ−アスパラギン酸の塩酸塩、２−フェ
ネチルアミド、β−ベンジルエステル（0.55g）を含む
吸湿性油状残渣を得た。この生成物はさらに精製するこ
となく使用した。
（ii）Ｄ−アスパラギン酸の塩酸塩、２−フェネチルア
ミド、β−ベンジルエステル（363mg）、塩化４−
［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル
（377mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.87ml）お
よびDMF（15ml）を用いて、実施例56と同様の方法を行
うことによって、オフホワイト非晶質固体の（Ｒ）−３
−［Ｎ−［２−フェネチル］カルボキシアミド］−３−
［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］］ベンズアミドプロピオン酸ベンジル（510mg）を
得た。
m/z 592（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例194:（Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェネチル）カル
ボキシアミド］−３−［Ｎ−［Ｎ−２−［４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル］アセチル］グリシル］
アミノプロピオン酸，トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェネチル）カルボキシア
ミド］−３−［Ｎ−［Ｎ−２−［４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］アセチル］グリシル］アミノプ
ロピオン酸ベンジル（240mg）、水酸化ナトリウム溶液
（1N、1.4ml）およびメタノール（4ml）を用いて、実施
例189と同様の方法を行った。６時間後、酸性化してpH
を４にし、調製rp−HPLCおよび真空凍結乾燥により、無
色ガラス状の非晶質224mgを得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ2.58（2H,m）,2.74（2H,
t）,3.17（4H,m）,3.31（2H,t）,3.70（2H,m）,3.91（6
H,m）,4.62（1H,m）,7.21（7H,m）,8.25（2H,d）;m/z
497（Ｍ＋Ｈ）+;C25H32N6O5.2.0CF3CO2H.1.0H2Oの理論
値:C,46.9％;H,4.89％;N,11.3％；実測値:C,46.7％;H,
4.8％;N,11.1％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）Ｎ−（Ｎ′−Boc−グリシル）−Ｌ−アスパラギ
ン酸、２−フェネチルアミド、β−ベンジルエステル
（サマネン（Samanen）,J.らのJ.Med.Chem.34巻3114−2
5頁（1991年）に記載される方法で調製）（370mg）、塩
化メチレン（2ml）、トリフルオロ酢酸（2ml）を用い
て、実施例192工程（ｉ）と類似の方法を行うことによ
って、Ｎ−グリシル−Ｌ−アスパラギン酸のトリフルオ
ロ酢酸塩、２−フェニエチルアミド、β−ベンジルエス
テル（340mg）を含む吸湿性油状物を得た。この生成物
はさらに精製することなく使用した。
（ii）１−（４−ピリジル）−４−カルボキシメチルピ
ペラジン塩酸塩（220mg）、HBTU（284mg）、HOBt・H2O
（115mg）、DMF（3ml）、ジイソプロピルエチルアミン
（0.53ml）、およびＮ−グリシル−Ｌ−アスパルギン酸
のトリフルオロ酢酸塩、２−フェネチルアミド、β−ベ
ンジルエステル（340mg）を用いて、実施例189工程
（ｉ）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、塩化メチレン／メタノール
（9:1−4:1）で溶出することにより精製し、無色泡状物
の（Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェネチル）カルボキシア
ミド］−３−［Ｎ−［Ｎ−２−［４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］アセチル］グリシル］アミノプ
ロピオン酸ベンジル249mgを得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ2.63（4H,m）,2.69（2H,
t）,2.72（2H,m）,3.06（2H,s）,3.25（2H,m）,3.64（4
H,m）,3.78（2H,q）,4.62（1H,m）,5.05（2H,s）,7.06
（2H,d）,7.10−7.35（10H,m）,8.15（2H,d）;m/z 587
（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例195:3−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］ブチリル］アミノプロピオン酸，トリフ
ルオロ酢酸塩 ３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］ブチリル］アミノプロピオン酸メチル（163mg）
および水酸化ナトリウム溶液（1N、1.5ml）を用いて、
実施例189と同様の方法を行った。調製rp−HPLCおよび
真空凍結乾燥を行うことによってガラス状固体を得た。
これを暖かいアセトニトリル／エーテルを用いて再結晶
することによって、無色結晶固体として表題化合物トリ
フルオロ酢酸塩165mgを得た。
融点:129−131℃;NMR（d6DMSO＋CD3CO2D）δ1.89（2H,
m）,2.19（2H,t）,2.37（2H,t）,3.08（2H,m）,3.25（2
H,t）,3.32（4H,m）,3.91（4H,m）,7.26（2H,d）,8.32
（2H,d）;m/z 321（Ｍ＋Ｈ）+;C16H24N4O3.1.9CF3CO2H
の理論値:C,44.3％;H,4.87％;N,10.4％；実測値:C,44.5
％;H,4.9％;N,10.3％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）乾燥DMF（30ml）中の１−（４−ピリジル）ピペ
ラジン（5g）の懸濁液をアルゴン下０−５℃で撹拌し
て、これに水酸化ナトリウムの鉱油中固体分散液（60
％、1.23g）を少しずつ添加した。添加完了後、氷浴を
除去して、反応混合物を室温で激しく撹拌した。45分
後、４−臭化酪酸エチル（5.85g）の乾燥DMF溶液（5m
l）を添加して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
水（50ml）で注意深く希釈し、塩化メチレン（50ml）に
注いだ。有機層を分離して、水層を再度塩化メチレン
（50ml）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄して、1N塩
酸（40ml）で抽出した。酸性抽出物を塩化メチレン（40
ml）で洗浄して、水層を水酸化ナトリウム溶液（1N、40
ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（10ml）を添加して塩基
性にした。この混合物を塩化メチレン（50ml）で抽出
し、有機抽出物を水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥して蒸留し、得られた淡黄色油状物をエーテル（50m
l）に溶解した。この溶液に過剰量の塩酸エーテル溶液
を添加した。非晶質固体が直ちに沈殿し、乾燥エーテル
中で粉砕し、収集して洗浄することによって、白色吸湿
性の４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］酪
酸エチル二塩酸塩（5.09g）を得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ1.13（3H,t）,1.95（2H,
m）,2.38（2H,t）,3.10（2H,m）,3.35（4H,br,m）,3.97
（4H,br,m）,4.02（2H,q）,7.19（2H,d）,8.25（2H,
d）;m/z 278（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（5g）および濃塩酸（50ml）
を100℃で45分間加熱した。生成した溶液を蒸留乾燥し
て、残渣を再度濃塩酸に溶解した。45分間100℃に加熱
して、反応混合物を乾燥した。残渣をトルエン中で２回
粉砕して、蒸留して乾燥した。生成物を収集して、エー
テルで洗浄した。得られた粗生成物を暖かいメタノール
／エーテルを用いて再結晶することによって、オフホワ
イト結晶固体として４−［（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］酪酸3.45gを得た。
融点:280−300℃（分解）;NMR（d6−DMSO）δ2.00（2H,
m）,2.36（2H,t）,3.12（2H,m）,3.00−3.70（4H,v.br,
m）,3.50−4.50（4H,v.br,m）,7.30（2H,d）,8.35（2H,
d）,12.2（1H,v.br）;m/z 250（Ｍ＋Ｈ）+;C13H19N
3O2.2.0HCl.0.5H2O:C:47.1％;H,6.69％;N,12.7％；実測
値:C,47.5％;H,6.7％;N,12.5％ （iii）工程（ii）の生成物（403mg）、HBTU（474m
g）、HOBt・H2O（190mg）、DMF（5ml）、ジイソプロピ
ルエチルアミン（1.31ml）および３−アミノプロピオン
酸メチル塩酸塩（175mg）を用いて、実施例189工程
（ｉ）と同様の方法を行った。シリカのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、塩化メチレン／メタノール
（4:1−3:1）で溶出することにより精製し、非晶質固体
の３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］ブチリル］アミノプロピオン酸メチル168mgを得
た。
NMR（d6DMSO＋CD3CO2D）δ1.74（2H,m）,2.14（2H,t）,
2.42（2H,t）,2.50（2H,t）,2.62（4H,m）,3.33（2H,
t）,3.65（7H,m）,7.12（2H,d）,8.22（2H,d）;m/z 33
5（Ｍ＋Ｈ）＋実施例196:5−［（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル］ペンタン酸，二塩酸塩 ５−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ペン
タン酸エチル二塩酸塩を４−［（４−ピリジル）］ピペ
ラジン−１−イル酪酸エチル二塩酸塩の代わりに用い
て、実施例195工程（ii）の方法を行い、湿ったエタノ
ールを用いて再結晶することによって、オフホワイト結
写固体の表題化合物を収率59％で得た。
融点:294−297℃（分解）;NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ
1.62（2H,m）,1.80（2H,m）,2.32（2H,t）,3.18（2H,
m）,3.41（4H,m）,4.05（4H,m）,7.29（2H,d）,8.34（2
H,d）;m/z 264（Ｍ＋Ｈ）+;C14H21N3O2.2.0HClの理論
値:C,50.0％;H,6.89％;N,12.5％；実測値:C,50.5％;H,
7.2％;N,12.2％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）５−臭化吉草酸エチルを４−臭化酪酸エチルの代
わりに出発物質として用いて実施例195工程（ｉ）の方
法を行った。白色吸湿性固体として５−［（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］ペンタン酸エチル二塩酸塩
を全収率43％で単離した。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ1.21（3H,t）,1.62（2H,
m）,1.77（2H,m）,2.38（2H,t）,3.16（2H,m）,3.42（4
H,m）,4.05（4H,m）,4.08（2H,q）,7.29（2H,d）,8.34
（2H,d）;m/z 292（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例197:3−［５−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］ペンタノイル］アミノプロピオン酸メチ
ル 実施例196の生成物（840mg）、HBTU（950mg）、HOBt
・H2O（380mg）、DMF（10ml）、ジイソプロピルエチル
アミン（2.6ml）および３−アミノプロピオン酸メチル
塩酸塩（280mg）を用いて、実施例189工程（ｉ）と同様
の方法を行った。中性アルミナのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、酢酸エチル／メタノール（50:1−4:
1）で溶出することによって精製し、白色結晶固体の表
題化合物303mgを得た。
融点:118−122℃;NMR（d6−DMSO）δ1.45（4H,m）,2.05
（2H,t）,2.27（2H,t）,2.42（6H,m）,3.26（6H,m）,3.
58（3H,s）,6.78（2H,m）,7.83（1H,br,t）,8.12（2H,
m）;m/z 349（Ｍ＋Ｈ）+;C18H28N4O3の理論値:C,62.0
％;H,8.1％;N,16.1％；実測値:C,62.2％;H,8.4％;N,16.
0％ 実施例198:3−［５−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］ペンタノイル］アミノプロピオン酸 実施例197の生成物（160mg）、メタノール（5ml）お
よび水酸化ナトリウム溶液（1N、1.4ml）を用いて、実
施例189と同様の方法を行った。調製rp−HPLCおよび真
空凍結乾燥を行うことによってガラス状固体を得た。こ
れを暖かいアセトニトリル／エーテルを用いて再結晶し
て、無色結晶固体の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩
（160mg）を得た。
融点:176−180℃;NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ1.64（4
H,m）,2.18（2H,t）,2.45（2H,t）,3.12（2H,t）,3.30
（2H,t）,3.37（4H,m）,3.97（4H,m）,7.26（2H,d）,8.
33（2H,d）;m/z 335（Ｍ＋Ｈ）+;C17H26N4O3.2.0CF3CO
2Hの理論値:C,44.8％;H,5.02％;N,9.96％；実測値:C,4
4.6％;H,5.0％;N,9.8％ 実施例199:4−オキソ−４−［４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ酪酸 １−（４−アミノフェニル）−４−（４−ピリジル）
ピペラジン（100mg）のDMF（8ml）溶液に、無髄琥珀酸
（79mg）を添加した。反応混合物を室温で２時間半撹拌
して、沈殿物を収集した。DMFおよびエタノールで洗浄
して、乾燥することによって、ベージュ色固体の表題化
合物106mgを得た。融点:263−264℃;NMR（d6−DMSO＋CF
3CO2H）δ2.68（4H,m）,3.80（4H,m）,4.19（4H,m）,7.
20（2H,d）,7.56（2H,d）,7.82（2H,d）,8.21（2H,d）,
9.62（1H,s）;m:z 355（Ｍ＋Ｈ）+;C19H22N4O3.0.4H2O
の理論値:C,63.1％;H,6.36％;N,15.5％；実測値:C,63.1
％,H,6.4％;N,15.7％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
安息香酸（実施例56工程（ｉ））（500mg）およびヒド
ロキシアミン塩酸塩（13.5ml）の親密な混合物に、ポリ
リン酸（16g）を添加した。生成した混合物を160℃に加
熱して、撹拌しながらその温度に30分間維持した。混合
物を約100℃に冷却して、粉砕氷と15％水酸化カリウム
を添加してpHを11にした。懸濁液を室温まで冷却して、
沈殿物を収集して水で洗浄した。空気乾燥することによ
って淡褐色固体の１−（４−アミノフェニル）−４−
（４−ピリジル）ピペラジン159mgを得た。
融点:204−208℃;NMR（d6−DMSO）δ3.00（4H,m）,3.41
（4H,m）,4.65（2H,br.s）,6.51（2H,d）,6.73（2H,
m）,6.85（2H,d）,8.18（2H,d）;m/z 255（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例200:4−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］酪酸，塩酸塩 実施例51の生成物（1.5g）およびメタノール（80ml）
の混合物を撹拌しながら加熱して還流した。固体ピリジ
ン塩酸塩（0.5g）を添加して、加熱を止め、酢酸エチル
（10ml）を添加した。反応混合物をわずかな濁りが観測
されるまで蒸留した。さらに冷却して、生成した沈殿物
を収集し、酢酸エチルで洗浄した。乾燥することによっ
て、ベージュ色固体の表題化合物1.33gを得た。
融点：＞240℃（分解）;NMR（d6−DMSO）δ1.90（2H,
m）,2.36（2H,t）,3.17（4H,m）,3.83（4H,m）,3.91（2
H,t）,6.89（4H,q）,7.26（2H,d）,8.25（2H,d）,12.1
（1H,br）,13.75（1H,br）;m/z 342（Ｍ＋Ｈ）+;C19H
23N3O3.1.0HClの理論値:C,60.4％;H,6.4％;N,11.1％；
実測値:C,60.0％;H,6.4％;N,10.8％ 実施例201:N−２−メトキシエチル−４−［４−［４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］
ブチルアミド，トリフルオロ酢酸塩 トリメチルアルミニウムのトルエン溶液（2M、5ml）
を５−10℃にてアルゴン下で撹拌し、これにメトキシエ
チルアミン（0.9ml）の乾燥塩化メチレン（5ml）溶液を
滴下した。添加完了後、氷浴で除去して反応混合物を室
温で１時間撹拌した。実施例50の生成物（0.62g）の塩
化メチレン（5ml）溶液を滴下した。反応混合物を加熱
してアルゴン下で還流し、２時間還流温度で撹拌した。
反応混合物を室温に冷却して、塩化メチレン（20ml）で
希釈した。メタノール／塩化メチレン溶液（1:1、3ml）
を滴下して撹拌し、さらに塩化メチレン（10ml）、メタ
ノール（3ml）および水（5ml）で希釈した。有機層をDY
NAMAX C−18,60A［83−201−Ｃ］カラムの調製rp−HPLC
で、0.1％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水移
動相を用いて精製し、オフホワイト固体の表題化合物56
mgを得た。
NMR（d6−DMSO）δ1.89（2H,m）,2.22（2H,t）,3.18（6
H,m）,3.23（3H,s）,3.32（2H,t）,3.85（6H,m）,6.90
（4H,q）,7.28（2H,d）,7.88（1H,br.t）,8.25（2H,
d）;m/z 399（Ｍ＋Ｈ）+;C22H30N4O3.1.7CF3CO2Hの理
論値:C,51.5％;H,5.4％;N,9.5％；実測値:C,51.4％;H,
5.6％;N,9.3％ 実施例202:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−２−オン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸一
塩酸塩 ４−［（２−ピペラジン−２−オン−１−イル）アセ
チル］フェノキシ酢酸メチル（0.347g）、４−塩化ピリ
ジン塩酸塩（0.19g）およびトリエチルアミン（0.178
g）の水（8ml）溶液およびジオキサン（1ml）を蒸気浴
を用いて２時間加熱して、蒸留乾燥した。残渣を水（2m
l）中で粉砕してろ過した。得られた固体を水を用いて
再結晶して、表題化合物0.187gを得た。
融点:275−277℃;NMR（d6−DMSO）δ8.33（2H,d）,8.0
（2H,d）,7.21（2H,d）,7.1（2H,d）,4.97（2H,s）,4.8
1（2H,s）,3.94（2H,m）,3.59（2H,m）;m/e 370（Ｍ＋
Ｈ）+;C19H20N3O5Cl.0.75H2Oの理論値:C,54.4;H,5.0;N,
10.0;実測値:C,54.5;H,5.3;N,9.5％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）ピペラジノン（3.23g）、炭酸カリウム（4.46g）
の水（15ml）中混合物を激しく撹拌し、ｔ−ブタノール
（15ml）とジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（7.75g）を室温で５
分かけて少しずつ添加した。混合物を２時間撹拌して、
酢酸エチル（20ml）を添加して、生成した固体を抽出し
た。有機層を分離して、相分離紙を通してろ過して蒸留
した。固体残渣を酢酸エチルを用いて再結晶して、４−
ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−２−オン（5.31
g）を得た。
融点:157−159℃;NMR（d6DMSO）δ8.0（1H,br）,3.81
（2H,s）,3.45（2H,t）,3.17（2H,m）,1.4（9H,s）;m/e
207（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）乾燥DMF（3ml）中の工程（ｉ）の生成物（0.5g）
の懸濁液をアルゴン雰囲気下で撹拌して、これに水素化
ナトリウム（鉱油中60％分散液、0.1g）を添加した。室
温で１時間放置後、４−臭化アセチルフェノキシ酢酸メ
チル（0.72g）を添加して、溶液を１時間半撹拌した。
混合物を水と酢酸エチルの間で分配して、有機層を分離
して水で洗浄した。相分離紙を通してろ過し、溶媒を蒸
留することによって油状物を得た。これをフラッシュク
ロマトグラフィーによって、1/1v:v酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出することにより精製し、固体の４−（［２−
（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−オン
−１−イル］アセチル）］フェノキシ酢酸メチル0.32g
を得た。
融点:81−82℃;NMR（CDCl3）δ7.97（2H,m）,6.98（2H,
m）,4.83（2H,s）,4.71（2H,s）,4.18（2H,s）,3.81（3
H,s）,3.72（2H,t）,3.42（2H,t）,1.47（9H,s） （iii）工程（ii）の生成物（2.2g）のTFA（10ml）溶液
を室温で１時間保持し、蒸留して乾燥した。残渣を酢酸
エチルと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相
を相分離紙を通してろ過し、溶媒を蒸留した。残渣を酢
酸エチル中で粉砕して、固体を得た。
融点:128−132℃;NMR（d6DMSO）δ7.95（2H,d）,7.06
（2H,d）,4.9（2H,s）,3.7（3H,s）,3.3（2H,m）,2.9
（2H,m） 実施例203:RS ３−メチル−４−［４−［４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸，ト
リフルオロ酢酸塩 乾燥DMF（10ml）中の４−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］フェノール（1.02g）の懸濁液を
撹拌し、これに水素化ナトリウム（60％鉱油中分散液、
0.16g）を添加して、混合物を室温で１時間撹拌した。
この溶液に４−臭化−３−メチル酪酸エチルを添加し
て、混合物を16時間撹拌した。溶媒を蒸留して、残渣を
水と塩化メチレンの間で分配した。不溶物を遠心分離法
により除去して、有機層を相分離紙（ワットマンIPS）
を通してろ過した。残渣をシリカのフラッシュクロマト
グラフィーによって、メタノール／塩化メチレン／濃ア
ンモニア（50/950/5）で溶出することにより精製して、
３−メチル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチル（0.27g）を
得た。これをメタノール（3ml）および水酸化ナトリウ
ム水溶液（1N、2ml）中で室温で２時間加水分解した。
溶液を蒸留して、得られた残渣を逆相HPLC（水／アセト
ニトリル/0.1％TFA傾斜濃度）で精製してガラス状物を
得た。これをエーテル中で粉砕して結晶化させることに
よって、表題化合物0.08gを得た。
融点:169−171℃;NMR（d6DMSO）δ13.45（1H,br）,12.0
7（1H,br）,8.27（2H,d）,7.28（2H,d）,6.9（4H,m）,
3.80（6H,m）,3.16（4H,t）,2.45（1H,m）,2.37（1H,
m）,2.12（1H,m）,1.0（3H,d）;m/e 356（Ｍ＋Ｈ）+;C
22H25N3O4F3.0.5H2Oの理論値:C,55.2;H,5.6;N,8.9;実測
値:C,55.3;H,5.6;N,8.7％ 実施例204:RS−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］フェノキシ］−３−ビニル酪酸ナト
リウム塩 1N水酸化ナトリウム溶液（2.3ml）とメタノール（5m
l）にRS−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］−３−ビニル酪酸メチル
（0.29g）を溶解し、室温で４時間保持した。溶液を蒸
留して、水（2ml）を添加することによって固体残渣を
得た。得られた固体をろ過して、アセトンとエーテルで
洗浄することによって、表題化合物0.042gを得た。
融点:293−295℃;NMR（d6−DMSO）δ8.18（2H,d）,6.9
（6H,m）,5.88（1H,m）,4.96（2H,m）,4.0（1H,m）,3.7
7（1H,t）,3.41（2H,m）,3.10（2H,m）,2.84（1H,m）,
1.98（2H,d）,m/e 470（Ｍ＋Ｈ）+;C21H24N3O3Na.H2O
の理論値:C,61.9;H,6.4;N,10.3;実測値:C,62.1;H,6.4;
N,10.5％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）RS−３−ビニルブチロールアセトン（3.5）およ
び酢酸ナトリウム（2.56g）をメタノール（30ml）に溶
解し、20時間保持した。溶媒を蒸留して、得られた残渣
を水とエーテルの間で分配した。水層をエーテルでさら
に２回抽出して、抽出物をあわせて相分離紙を通してろ
過して蒸留した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィー（メルク7736）によって、最初は1/9酢酸
エチル／ヘキサンから始め4/6酢酸エチル／ヘキサンで
溶出することにより精製し、油状物として４−ヒドロキ
シ−３−ビニル酪酸メチルを得た。
NMR（CDCl3）δ5.73（1H,m）,5.15（2H,m）,3.68（3H,
s）,3.60（2H,t）,2.76（1H,m）,2.48（2H,m）,1.69（1
H,t）;m/e 145（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］フェノール（1.98g）を塩化メチレン（30ml）中で
懸濁して15℃で撹拌し、これにトリフェニルホスフィン
（2.04g）を添加し、さらにアゾジカルボン酸ジエチル
（1.35g）を滴下した。完全に溶解するまで撹拌し、４
−ヒドロキシ−３−ビニル酪酸メチル（1.12g）を滴下
して、混合物を４時間撹拌した。反応中に固体として沈
殿した出発物質のフェノールをろ過して除去した。ろ液
を蒸留して、残渣を酢酸エチル（20ml）で処理してろ過
した。ろ液を2N塩酸（2x10ml）で抽出して、水層を分離
して0.89S.G.水酸化アンモニウムで塩基性にした。沈殿
を酢酸エチルで２回抽出して、抽出物をあわせて相分離
紙を通してろ過し、蒸留した。残渣をシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーによって、メタノール／塩化
メチレン/0.89S.G.水酸化アンモニウム（7.5/92.5/7.5v
/v/v）で溶出することにより精製し、RS−４−［４−
［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノ
キシ］−３−ビニル酪酸メチル0.29gを得た。
NMR（CDCl3）δ8.3（2H,d）,6.88（4H,m）,6.70（2H,
d）,5.85（1H,m）,5.20（2H,m）,3.90（2H,m）,3.67（3
H,s）,3.48（2H,m）,3.18（2H,m）,3.06（1H,m）,2.68
（1H,m）,2.47（1H,m）,1.80（1H,br）;m/e 382（Ｍ＋
Ｈ）＋ 実施例205:［２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチル ２−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］フェノールを出発物質として用いて実施例
50と同様の方法を行うことにより、固体状の表題化合物
を収率50％で得た。
融点:55−53℃;NMR（CDCl3）δ8.3（2H,d）,6.83（1H,
m）,6.79（2H,d）,6.71（2H,d,d）,6.0（1H,m）,5.1（2
H,m）,4.15（2H,q）,3.98（2H,t）,3.49（4H,m）,3.39
（2H,d）,3.19（4H,m）,2.53（2H,t）,2.11（2H,q）,1.
76（3H,t）,m/e 410（Ｍ＋Ｈ）+;C24H31N3O3.0.5H2Oの
理論値:C,68.9;H,7.7;N,10.0;実測値:C,68.8;H,7.7;N,
9.9％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）DMF（25ml）中に４−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］フェノール（2.5g）を撹拌懸濁
し、これに水素化ナトリウム（60％鉱油中分散液、0.4
g）を添加した。混合物を室温で20分間撹拌して、塩化
アリル（0.756g）を滴下してさらに20時間撹拌した。氷
水（75ml）を添加して、混合物を酢酸エチルで３回抽出
した。抽出物を併せて水と生理食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して蒸留した。残渣をヘキサン中で粉
砕してろ過することにより、固体状の４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノールアリルエ
ーテル（2.5g）を得た。
NMR（d6DMSO）δ8.18（2H,dd）,6.8−7.0（6H,m）,5.92
−6.13（1H,m）,5.2−5.45（2H,m）,4.5（2H,m）,3.45
（4H,m）,3.11（4H,m） （ii）工程（ｉ）の生成物（5g）をアルゴン下でゆるや
かに還流するジエチルエーテル（15g）中で２時間半加
熱した。混合物を室温まで冷却して、エーテル（70ml）
を添加した。固体状物をろ過して、シリカのフラッシュ
クロマトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレ
ン（1/4v/v）で溶出することにより精製し、固体状の２
−アリル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１
−イル］フェノール0.88g）を得た。
融点180−182℃;NMR（d6−DMSO）δ8.88（1H,s）,8.19
（2H,dd）,6.87（2H,dd）,6.7（3H,m）,5.88−6.03（1
H,m）,5.0（2H,m）,3.44（4H,t）,3.28（2H,d）,3.05
（4H,t）;m/e 296（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例206:4−［２−アリル−４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例205の生成物を出発物質として用いて実施例51
と同様の方法を行うことによって、固体状の表題化合物
を収率61％で得た。
融点:209−210℃（分解）;NMR（d6DMSO）δ8.19（2H,
d）,6.84（5H,m）,5.82−6.08（1H,m）,4.92−5.12（2
H,m）,3.91（2H,t）,3.44（4H,t）,3.3（2H,d）,3.1（4
H,t）,2.4（2H,t）,1.93（2H,t）;m/e 382（Ｍ＋
Ｈ）+;C22H27N3O3の理論値:C,69.3;H,7.13;N,11.0;実測
値:C,69.2;H,7.3;N,11.2％ 実施例207:4−［２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸エ
チル ２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−１−イル］フェノールを出発物質として用いて
実施例50と同様の方法を行うことによって、固体状の表
題化合物を収率24％で得た。
融点:65−67℃;NMR（CDCl3）δ8.29（1H,d）,6.8（1H,
d）,6.73（2H,d）,6.7（2H,d）,4.13（2H,q）,3.94（2
H,t）,3.46（4H,t）,3.18（4H,t）,2.52（4H,m）,2.09
（2H,m）,1.54（2H,m）,1.24（3H,t）,0.94（3H,t）;m/
e 412（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
実施例205工程（ii）の生成物（0.74g）をエタノール
（25ml）および1N塩酸（2.5ml）中において、10％パラ
ジウム／木炭（0.15g）の周囲圧下で室温にて水素の取
り込みが完了するまで水素化した。珪藻土を通してろ過
することによって触媒を除去して、ろ液を蒸留した。残
渣を、酢酸エチル（25ml）と飽和炭酸水素ナトリウム溶
液（25ml）中で粉砕し、不溶固体をろ過して、水と酢酸
エチルで洗浄した。ろ液の水層を塩化メチレンで２回抽
出して、有機抽出物をあわせて蒸留した。残渣を酢酸エ
チルと不溶物と一緒にし、不要物をろ過して除去しなが
ら沸騰エタノール（40ml）を用いて処理した。ろ液を蒸
留することによって、固体状の２−ｎ−プロピル−４−
［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノ
ール0.7gを得た。
NMR（d6DMSO）δ8.84−8.68（1H,m）,8.18（2H,d）,6.8
2（2H,m）,6.7（3H,m）,4.1（1H,m）,3.42（4H,t）,3.1
7（3H,s）,3.05（4H,t）,2.48（DMSO）,1.55（2H,m）,
0.89（3H,t） 実施例208:4−［２−ｎ−プロピル−４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例207の生成物を出発物質として用いて実施例51
と同様の方法を行うことによって、固体状の表題化合物
を収率64％で得た。
融点:207−209℃（イソプロパノールを用いて再結晶）;
NMR（d6DMSO）δ8.18（2H,d）,6.7−6.92（5H,m）,3.91
（2H,t）,3.45（4H,t）,3.10（4H,t）,2.5（DMSO）,2.4
（2H,t）,1.91（2H,?）,1.54（2H,m）,0.9（3H,t）＋イ
ソプロパノール（0.69モル％）3.79および1.04;m/e 38
4（Ｍ＋Ｈ）+;C22H29N3O3.0.7C3H7Oの理論値:C,68.0;H,
8.2;N,9.9;実測値:C,68.1;H,8.2;N,9.9％ 実施例209:4−［２−メチル−４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチル ２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン
−１−イル］フェノール二塩酸塩を出発物質として用い
て実施例50と同様の方法を行うことにより、ガム状の表
題化合物を収率29％で得た。
NMR（CDCl3）δ8.3（2H,m）,6.45−6.35（5H,m）,4.14
（2H,q）,3.87（2H,t）,3.14（4H,m）,2.53（2H,t）,2.
21（3H,s）,2.11（2H,m）,1.24（3H,t）;m/e 384（Ｍ
＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）乾燥THF（50ml）中にＮ−ベンジルイミノジ酢酸
（3.14g）を室温アルゴン下で撹拌懸濁し、これにカル
ボニルジイミダゾール（5g）を少しずつ添加した。５分
後、混合物を加熱して15分間ゆるやかに還流した。（４
−アミノ−２−メチル）−フェニルベンジルエーテル
（3.0g）を添加し、混合物を還流温度で17時間撹拌し
た。溶媒を蒸留して、残渣を酢酸エチル（100ml）と水
（150ml）で１時間半撹拌した。固体をろ過して、水で
洗浄して乾燥することによって、（４−［４−ベンジル
−2,6−ジケトピペラジン−１−イル］−２−メチル）
フェニルベンジルエーテル4.7gを得た。
融点:118−126℃（分解）;NMR（CDCl3）δ7.1−7.32（1
0H,m）,6.78（3H,s）,4.93（2H,s）,3.56（2H,s）,3.4
（4H,s）,2.12（3H,s）;m/e373（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（2.9g）を乾燥THF（50ml）
に溶解し、これに水素化リチウムアルミニウム（0.6g）
を添加して、混合物を還流温度で１時間半加熱した。混
合物を冷却して、さらに水素化アルミニウムリチウム
（0.3g）を添加して、還流をさらに１時間半継続した。
混合物を冷却して、水（0.9ml）を添加し、水酸化ナト
リウム溶液（1N、3.6ml）を添加した。混合物を10分間
還流して、固体をろ過してTHFで洗浄した。ろ液と洗浄
液を蒸留して、得られた残渣をシリカのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、５−25％傾斜濃度の酢酸エチ
ル／塩化メチレンで溶出することにより精製し、固体状
の［２−メチル−４−｛４−ベンジルピペラジン−１−
イル｝］フェニルベンジルエーテル1gを得た。
融点:118−120℃;NMR（CDCl3）δ7.2−7.5（10H,m）,6.
82（1H,d）,6.80（1H,d）,6.7（1H,m）,5.01（2H,s）,
3.1（4H,m）,2.53（3H,s）;m/e 373（Ｍ＋Ｈ）＋ （iii）工程（ii）の生成物（1g）を1,2−ジ塩化エタン
（25ml）中に懸濁し、氷水中で冷却して、塩化ギ酸１−
塩化エチル（0.77g）で処理した。混合物を室温まで加
温し、30分間撹拌して、さらに30分間還流温度で加熱し
た。メタノール（20ml）を添加して、混合物を再び30分
間還流して蒸留した。残渣をエーテルで粉砕してろ過し
た。固体をエーテルで洗浄して乾燥することにより、
［２−メチル−［４−ピペラジン−１−イル］］フェニ
ルベンジルエーテル塩酸塩0.95gを得た。
融点:195−198℃;NMR（d6DMSO）δ9.44（2H,bs）,7.3−
7.5（6H,m）,6.98（2H,m）,5.08（?,s）,4.98（4H,b
s）,3.38（4H,d）,2.2（3H,s）;m/e 281（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物（0.95g）、４−塩化ピリジ
ン塩酸塩（0.46g）およびトリエチルアミン（0,615g）
を水（10ml）中で混合し、100℃で34時間加熱した。さ
らに４−塩化ピリジン（0.34g）とトリエチルアミン
（0.3ml）を添加して、さらに３時間還流した。溶液を
冷却して塩化メチレンで抽出した（2x15ml）。有機層を
蒸留して、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーによって、0.4％濃アンモニアを含有する５％メ
タノール／塩化メチレンで溶出することにより精製し、
固体状の［２−メチル−４−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］］フェニルベンジルエーテル0.26
gを得た。
NMR（d6−DMSO）δ8.19（2H,d）,7.25−7.5（5H,m）,6.
88（4H,m）,6.74（1H,m）,5.03（2H,s）,3.44（4H,b
t）,3.1（4H,bt）,2.18（3H,s）;m/e 360（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｖ）工程（iv）の生成物（0.52g）を2N塩酸（2ml）を
含有するエタノール（20ml）に溶解し、水素雰囲気下で
10％パラジウム／炭素（0.16g）を用いて水素の取り込
みが完了するまで撹拌した。混合物をろ過して、ろ液を
蒸留した。残渣を暖酢酸エチル中で粉砕してろ過するこ
とによって、固体状の２−メチル−４−［４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル］フェノール二塩酸塩0.
55gを得た。
NMR（d6−DMSO）δ8.25（2H,d）,7.24（2H,d）7.12（2
H,bd）,6.8（1H,d）,4.02（4H,m）,3.46（4H,m）,2.1
（3H,s）;m/e 270（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例210:4−［２−メチル−４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例209の生成物を出発物質として用いて実施例51
と同様の方法を行うことによって、固体状の表題化合物
を収率80％で得た。
融点261−262℃;NMR（d6DMSO）δ8.18（2H,d）,6.7−6.
9（2H,m）,3.9（2H,t）,3.43（4H,bt）,3.1（4H,bt）,
2.39（2H,t）,2.13（3H,s）,1.72（2H,m）;m/e 356
（Ｍ＋Ｈ）+;C20H25N3O3の理論値:C,67.6;H,7.1;N,11.
8;実測値:C,67.4;H,6.9;N,12.2％ 実施例211:RS ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］フェノキシ酪酸メチル ４−臭化−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メ
チルを出発物質として用いて実施例50と同様の方法を行
うことによって、表題化合物を収率65％で得た。
NMR（CDCl3）δ8.31（2H,d）,6.9（4H,m）,6.71（2H,
m）,5.3（1H,br）,4.5（1H,br.d）,4.01（2H,t）,3.77
（3H,s）,3.5（4H,m）,3.21（4H,m）,2.3（2H,m）,1.46
（9H,s）;6.03,2.97および2.9（DMF）および1.8（H2O）
にもシグナル;m/e 471（Ｍ＋Ｈ）+;C25H34N4O5.0.5DM
F.0.5H2Oの理論値:C,61.7;H,7.5;N,12.2;実測値:C,61.
8;H,7.2;N,11.9％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
RS−メチル−Ｎ−ブトキシカルボニルホモセリンエス
テル（1.7g）と四塩化炭素（3.6g）を塩化メチレン（20
ml）に溶解し、５℃で撹拌した。トリフェニルホスフィ
ン（3.77g）を５分かけて少しずつ添加した。室温で２
時間保持した後、暗溶液を蒸留して得られた残渣をエー
テル／ヘキサン（1/1、30ml）中で固体が得られるまで
粉砕した。固体をろ過して、ろ液を蒸留した。得られた
残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、25％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出することにより精製し、油状
物の４−臭化−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸
メチル0.41gを得た。
NMR（CDCl3）δ5.16（1H,br）,4.45（1H,m）,3.8（3H,
s）,3.45（2H,t）,2.52−2.11（2H,m）,1.48（9H,s）;m
/e 296（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例212:RS ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
フェノキシ］酪酸 実施例211の生成物を出発物質として用いて実施例51
と同様の方法を行うことによって、固体状の表題化合物
を収率58％で得た。
融点:198−207℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（2H,d）,6.91（6
H,m）,4.06（1H,m）,3.92（2H,t）,3.48（4H,t）,3.12
（4H,t）,2.2−1.84（2H,m）,1.37（9H,s）;m./e 457
（Ｍ＋Ｈ）+;C24H32N4O5.H2Oの理論値:C,60.7;H,7.2;N,
11.8;実測値:C,60.7;H,7.2;N,11.7％ 実施例213:RS ２−アミノ−４−［４−［４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸メチ
ル 実施例211の化合物（0.96g）をTFA（10ml）中にて室
温で２時間保持した。溶液を蒸留して、残渣を水（15m
l）中に溶解した。溶液を炭酸ナトリウムを用いて塩基
性にして、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。抽出
物をあわせて蒸留することによって、表題化合物0.56g
を得た。
融点:125−127℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（2H,d）,6.92（6
H,m）,4.0（2H,m）,3.64（3H,s）,3.46（4H,t）,3.15
（4H,t）,2.04（2H,m）,1.84（1H,m）;m/e 371（Ｍ＋
Ｈ）+;C20H26N4O3.0.75H2Oの理論値:C,62.5;H,7.17;N,1
4.6;実測値:C,62.8;H,6.8;N,14.3％ 実施例214:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−２−オン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸，
ナトリウム塩 実施例61の表題化合物（0.25g）をメタノール（5ml）
中で、水酸化ナトリウム水溶液（1N、0.65ml）で処理し
た。混合物を室温で６時間保持し、形成した固体をろ過
した。メタノールで洗浄することによって表題化合物0/
18gを得た。
融点:317−318℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（2H,d）,7.89（2
H,d）,6.91（2H,d）,6.83（2H,d）,4.89（2H,s）,4.21
（2H,s）,4.01（2H,s）,3.68（2H,M）,3.51（2H,m）;m/
e 392（Ｍ＋Ｈ）+;C19H18N3O5Na.0.25H2Oの理論値:C,5
7.6;H,4.6;N,10;実測値:C,57.2;H,4.6;N,10.4％ 実施例215:4−［２−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−２−オン−１−イル］アセチル］フェノキシ酢酸エ
チル ０℃未満で撹拌しながらエタノール（45ml）に塩化チ
オニル（2.25g）を滴下することにより溶液を調製し、
これを用いて実施例62の粗生成物（3.4g）を処理した。
混合物を室温で２時間撹拌し、２時間半加熱してゆるや
かに還流した。蒸留して得られた残渣を水で処理し、炭
酸水素ナトリウム水溶液を用いてpHを６に調整した。沈
殿したガム状物を分離して、水溶液のpHを８に調整し
た。塩化メチレンで抽出し（2x50ml）、抽出物をあわせ
て生理食塩水で洗浄し、乾燥して蒸留した。残渣を、シ
リカゲルカラム（Mega Bond Elut、10g）を用いてク
ロマトグラフィーによって、５％メタノール／塩化メチ
レン/0.5％トリエチルアミンで溶出することにより精製
し、固体状の表題化合物0.2gを得た。
融点:163−165℃;NMR（CDCl3）δ8.34（2H,m）,7.97（2
H,m）,6.98（2H,m）,6.63（2H,m）,4.89（2H,s）,4.7
（2H,s）,4.29（2H,q）,4.1（2H,s）,3.7（2H,m）,3.6
（2H,m）,1.31（3H,t）;m/e 398（Ｍ＋Ｈ）+;C21H23N3
O5の理論値:C,63.5;H,5.83;N,10.6;実測値:C,61.5;H,5.
9;N,10.5％ 実施例216:N−４−［２−［４−（４−ピリジル）ピペ
ラジン−２−オン−１−イル］アセチル］フェノキシア
セチルグリシンエチルエステル 実施例62の化合物（0.37g）をヒドロキシベンゾトリ
アゾール（0.17g）を用いてDMF（10ml）中で撹拌し、混
合物を氷水中で冷却した。１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.14g）
を添加し、次いでトリエチルアミン（0.14ml）を添加し
た。混合物を30分間撹拌して、グリシンエチルエステル
塩酸塩（0.15g）を添加し、さらにトリエチルアミン
（0.28ml）を添加した。冷却下で10分間撹拌し、混合物
を加温して室温にした。２日間撹拌して蒸留した。残渣
に水（10ml）を添加し、炭酸水素ナトリウムを添加する
ことによってpHを６−７にした。混合物を蒸留して、得
られた残渣をシリカゲルカラム（Mega Bond Elut、10
g）によって、２−20％メタノール／塩化メチレンで溶
出することにより精製した。さらにエタノールを用いて
再結晶することによって、固体状の表題化合物36mgを得
た。
融点:209−211℃;NMR（d6DMSO）δ8.55（1H,t）,8.2（2
H,brd）,7.99（2H,m）,7.12（2H,m）,6.86（2H,d）,4.9
2（2H,s）,4.11（2H,q）,4.02（2H,S）,3.9（2H,d）,3.
2（2H,m）,3.52（2H,m）,1.2（3H,t）;m/e 455（Ｍ＋
Ｈ）+;C25H26N4O6の理論値:C,60.8;H,5.77;N,12.3;実測
値:C,60.6;H,5.7;N,12.5％ 実施例217:4−［２−ニトロ−４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチル 実施例50の化合物（1g）を室温で撹拌しながら、硫酸
（98％、2.5ml）をゆっくりと添加した。溶液を５℃未
満に冷却して、硝酸（0.18ml）と硫酸（0.18ml）の混合
物を滴下した。溶液を10℃未満で１時間半撹拌し、氷上
に注いでアンモニア溶液を用いてpH10の塩基性にした。
混合物を酢酸エチルを用いて抽出し（2x50ml）、抽出物
を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留し
て得られた残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィーによって、５−10％メタノール／塩化メチレン
で溶出することにより精製し、油状物の表題化合物0.18
gを得た。
NMR（CDCl3）δ8.32（2H,d）,7.41（1H,d）,7.14（1H,
m）,7.04（1H,d）,6.77（2H,m）,4.17−4.14（4H,m）,
3.51−3.28（8H,m）,2.57（2H,t）,2.14（2H,m）,1.28
（3H,t），およびH2O（1.87）;m/e 415（Ｍ＋Ｈ）+;C
21H26N4O5.0.25H2Oの理論値:C,60.1;H,6.3;N,13.1;実測
値:C,60.2;H,6.3;N,13.2％ 実施例218:RS ２−ｎ−ブタンスルホニルアミノ−４−
［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
フェノキシ酪酸メチル 実施例213の化合物（0.5g）とトリエチルアミン（0.1
5g）を塩化メチレン（15ml）に撹拌溶解し、これに室温
で塩化ｎ−ブタンスルホニル（0.233g）を添加した。こ
の溶液を２日間保持して、シリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーによって、メタノール／塩化メチレン/
0.88SGアンモニア（7/93/0.7v/v/v）で溶出することに
より精製した。さらにエーテル中で粉砕することによっ
て、固体状の表題化合物を収率58％で得た。
融点:124−125℃;NMR（CDCl3）δ8.3（2H,d）,6.88（4
H,q）,6.72（2H,m）,5.18（1H,br.d）,4.16（1H,br.
q）,4.08（2H,t）,3.8（3H,s）,3.47（4H,m）,3.18（4
H,m）,2.98（2H,m）,2.28（2H,m）,1.73（2H,m）,1.45
−1.27（2H,m）,0.9（3H,t）;m/e 491（Ｍ＋Ｈ）+;C24
H34N4O5Sの理論値:C,58.8;H,7.0;N,11.4;実測値:C,58.
4;H,7.0;N,11.1％ 実施例219:RS ２−ｎ−ブタンスルホニルアミノ−４−
［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
フェノキシ酪酸 実施例218の生成物を出発物質として用いて実施例51
と同様の方法を行うことによって、固体状の表題化合物
を収率58％で得た。
融点;:251−252℃;NMR（d6DMSO）δ8.18（2H,d）,7.3
（1H,vbr）,6.9（6H,m）,3.97（2H,t）,3.9（1H,m）,3,
45（4H,t）,3.11（4H,t）,2.9（2H,t）,2.12（1H,m）,
1.92（1H,m）,1.58（2H,M）,0.81（3H,t）;m/e 477
（Ｍ＋Ｈ）+;C23H32N4O5S.0.5H2Oの理論値:C,56.9;H,6.
8;N,11.5;実測値:C,57.0;H,6.8;N,11.3％ 実施例220:RS ３−ベンジル−４−［４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 RS−３−ベンジル−４−［４−［４−（４−ピリジ
ン）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチルを
出発物質として用いて実施例51と同様の方法を行うこと
によって、固体状の表題化合物を収率65％で得た。
融点205−206℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（2H,d）,7.22（5
H,m）,6.9（6H,m）,3.8（2H,d）,3.45（4H,m）,3.15（4
H,m）,2.72（2H,m）,2.5−2.18（Me2SO＋3H,m）;m/e 4
32（Ｍ＋Ｈ）+;C26H29N3O3.0.25H2Oの理論値:C,71.6;H,
6.8;N,9.7;実測値:C,71.9;H,6.8;N,9.5％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）RS−３−ベンジルブチロラクトン（1.14g）をエ
タノール（20ml）に溶解して５℃で撹拌した。臭化水素
ガスをゆっくりと４時間かけて通して、さらに溶液を５
℃で20時間保持した。水（70ml）を添加して、炭酸ナト
リウムを用いて酸を中和した。混合物を酢酸エチルで抽
出して、有機層を相分離紙を用いてろ過して蒸留するこ
とによって、４−ベンジル−３−臭化酪酸エチルを得
た。
NMR（CDCl3）δ7.24（5H,m）,4.13（2H,q）;3.45（2H,
m）,2.62（2H,d）,2.44（3H,m）,1.25（3H,t）;m/e 28
5（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物を出発物質として用いて実施
例50と同様の方法を行うことによって、固体状のRS−３
−ベンジル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラ
ジン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチルを収率40％で
得た。
NMR（CDCl3）δ8.34（2H,d）,7.29（5H,m）,6.9（4H,
m）,6.72（2H,m）,5.13（2H,q）,3.85（2H,m）,3.5（4
H,m）,3.3（4H,m）,2.9−2.38（5H,m）,1.26（3H,t）;m
/e 460（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例221:RS ３−フェニル−４−［４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 RS−３−フェニル−４−［４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸メチルを
出発物質として用いて実施例51と同様の方法を行うこと
によって、固体状の表題化合物を収率39％で得た。
融点:120−125℃;NMR（d6DMSO）δ8.18（2H,d）,7.32
（5H,m）,7.25（2H,d）,6.87（6H,m）,4.04（2H,q）,3.
45（5H,m）,3.11（4H,t）,2.71（2H,m）;m/e 418（Ｍ
＋Ｈ）+;C25H27N3O3.0.25H2Oの理論値:C,7.1;H,6.5;N,
9.9;実測値:C,7.2;H,6.5;N,9.8％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
RS−４−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸エチルを出発
物質として用いて実施例204工程（ii）と同様の方法を
行うことによって、油状物のRS−３−フェニル−４−
［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
フェノキシ］酪酸メチルを収率10％で得た。
NMR（d6DMSO＋CD3COOD）δ8.23（2H,d）,7.3（5H,m）,
7.17（2H,d）,4.06（2H,m）,3.77（4H,t）,3.55（3H,
s）,3.52（1H,m）,3.17（4H,t）,2.83（2H,m）;m/e 43
2（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例222:N−［１−［２−［４−（４−ピリジル）ピ
ペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−イル
メチル］−４−メチルフェニルスルホンアミド Ｎ−（１−臭化アセチルピペリジン−４−イルメチ
ル）−４−メチルフェニルスルホンアミド（1.0g）、１
−（４−ピリジル）ピペラジン（600mg）およびトリエ
チルアミン（0.5ml）をアセトニトリル（20ml）に溶解
し、ようえきを１時間撹拌して一晩保持した。溶媒を減
圧蒸留して、残渣をシリカのクロマトグラフィーによっ
て、５％v/vメタノール／塩化メチレンで溶出すること
により精製した。溶出画分を蒸留することによって無色
固体（280mg）を得た。無色プリズムとして表題化合物1
50mgを得た。
融点:156−158℃（エチルアセテートを用いて再結晶）;
NMR（d6DMSO）：δ0.8−1.2（2H,m）;1.5−1.8（3H,
m）;2.35（3H,s）;2.4（6H,m）;2.6（2H,t）;2.8−3.0
（1H,t）;3.2（1H,d）;3.2−3.5（4H,m）;4.0（1H,d）;
4.3（1H,d）;6.8（2H,d）;7.4（2H,d）;7.55（1H,t）;
7.7（2H,d）;8.2（2H,d）;m/e 472（Ｍ＋Ｈ）+;C24H33
N5O3Sの理論値:C,61.1;H,7.1;N,14.8;実測値:C,60.9;H,
7.1;N,14.5％ 出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−メチルフェニルスルホンアミド溶液を撹拌
し、これに水素化ナトリウム（60％分散液、300mg）を
添加した。混合物を泡立ちが止まるまで室温で撹拌し
た。Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−メ
タノールメシレート（1.09g）を添加して、混合物を100
℃で７時間加熱した。室温まで冷却後、水（200ml）で
希釈してエーテルで抽出した（4x40ml）。抽出物をあわ
せて、水（２回）、生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。蒸留することによって、Ｎ−（１−ベ
ンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イルメチル）
−４−メチルフェニルスルホンアミドを得た。
NMR（d6DMSO）：δ0.8−1.1（2H,m）;1.5−1.7（3H,
m）;2.35（3H,s）;2.6（2H,t）;2.7−2.9（2H,m）;4.0
（2H,d）;5.0（2H,s）;7.2−7.5（7H,m）;7.55（1H,
t）;7.7（2H,d）;m/e 403（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（1.2g）を無水エタノール
（30ml）に溶解し、これに10％パラジウム／木炭触媒
（200mg）を添加して、混合物を水素雰囲気下ですべて
の出発物質が反応するまで（Tlc）撹拌した。ろ過する
ことによって触媒を除去し、溶媒を減圧蒸留した。残渣
を高減圧乾燥することによって、無色ガム状遊離アミン
（800mg）を得た。これを塩化メチレンに溶解し、溶液
を氷水中で撹拌して、トリエチルアミン（0.45ml）と臭
化アセチル臭化物（0.3ml）で続けて処理した。混合物
を１時間撹拌して、水（25ml）と生理食塩水（25ml）で
洗浄した。PS紙で乾燥し、減圧蒸留することによって、
無色ガム状物のＮ−（１−臭化アセチルピペリジン−４
−イルメチル）−４−メチルフェニルスルホンアミド1.
0gを得た。この生成物はさらに精製することなく使用し
た。
実施例223:N−［２−［１−［２−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４
−イルメチル］−４−メチルフェニルスルホンアミド，
二塩酸塩 Ｎ−［２−（１−臭化アセチルピペリジン−４−イル
エチル］−４−メチルフェニルスルホンアミドを出発物
質として用いて実施例22と同様の方法を行うことによ
り、1/3モル結晶エタノールを含有する無色プリズム状
の二塩酸塩として表題化合物160mgを得た。
融点:258−260℃（エタノールを用いて再結晶）;NMR（d
6DMSO＋CD3COOD）：δ0.8−1.2（2H,m）;1.5−1.8（3H,
m）;2.4（3H,s）;2.6（2H,m）;2.8（2H,t）;3.0（1H,
t）;3.4−3.7（5H,m）;3.9−4.2（4H,m）;4.3−4.5（3
H,m）;7.25（2H,d）;7.4（2H,d）;7.7（2H,d）;8.35（2
H,d）;m/e 486（Ｍ＋Ｈ）+;C25H35N5O3S.2HCl.0.33EtO
H:C,53.7;H,6.9;N,12.1;実測値:C,53.5;H,7.0;N,12.3％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−ピペリジンエタノールを塩化ベンゾイルオキ
シカルボニルとトリエチルアミン中で反応させて、クロ
マトグラフィーを行うことによって無色油状物の１−ベ
ンゾイルオキシカルボニルピペリジン−４−イルエタノ
ール2.0gを得た。
NMR（d6DMSO）:0.9−1.2（2H,m）;1.2−1.4（2H,q）;1.
5−1.8（3H,m）;2.6−2.9（2H,t）;3.45（2H,q）;4.0
（2H,d）;4.35（1H,t）;5.1（2H,s）;7.35（5H,m）;m/e
264（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）トリエチルアミン（1.55ml）と工程（ｉ）の生成
物（2.64g）を塩化メチレン（50ml）に氷冷しつつ撹拌
溶解し、これに塩化メタンスルホニル（0.85ml）の塩化
メチレン（20ml）溶液を滴下した。３時間後、反応混合
物を水（３回）および生理食塩水で洗浄した。PS紙で乾
燥して、減圧蒸留することによって、無色ペースト状の
Ｎ−ベンゾイルオキシカルボニルピペリジン−４−イル
エタノールメシレート3.4gを得た。
NMR（d6DMSO）：δ0.9−1.2（2H,m）;1.5−1.8（5H,
m）;2.6−2.9（2H,m）;4.0（2H,d）;4.25（2H,t）;4.4
（3H,s）;5.1（2H,s）;7.35（5H,m）;m/e 342（Ｍ＋
Ｈ）＋ （iii）工程（ii）の生成物を出発物質として用いて、
実施例222と同様の方法を行った。アルミナのクロマト
グラフィーを行った後に無色ガム状物としてＮ−（１−
ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イルエタノ
ール）−４−メチルフェニルスルホンアミド900mgを得
た。
NMR（d6DMSO）：δ0.8−1.0（2H,m）;1.3（2H,q）;1.4
−1.6（3H,m）;2.4（3H,s）;2.6−2.8（4H,m）;4.0（2
H,d）;5.1（2H,s）;7.2−7.5（7H,m）;7.5（1H,t）;7.7
（2H,d）;m/e 417（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物を出発物質として用いて、
実施例222工程（ii）と同様の方法を行って、Ｎ−［２
−（１−臭化アセチルピペリジン−４−イルエチル］−
４−メチルフェニルスルホンアミド800mgを得た。
NMR（CDCl3）：δ1.0−1.4（3H,m）;1.45（1H,q）;1.5
−1.8（3H,m）;2.45（3H,s）;2.5−2.7（1H,m）;3.0（2
H,m）;3.8（2H,m）;4.4−4.7（2H,m）;7.3（2H,d）;7.7
5（2H,d）;m/e 403/405（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例224:4−［４−［３−（４−ジメチルアミノピリ
ド−３−イル）プロピルオキシ］フェノキシ）酪酸 ４−［４−［３−（４−ジメチルアミノピリド−３−
イル）プロピルオキシ］フェノキシ］酪酸エチル（160m
g）のメタノール（10ml）溶液に、水酸化ナトリウム溶
液（1.0M、2.0ml）を添加した。すべての出発物質のエ
ステルがすべて無くなるまで（Tlc）溶液を放置した。
反応混合物を塩酸（1.0M、2.0ml）を用いて中和し、減
圧蒸留した。少量の水（5ml）を添加して、溶液を塩化
メチレン（3x15ml）で抽出した。有機抽出物をあわせ
て、PS紙で乾燥して蒸留することによって、無色プリズ
ムの表題化合物90mgを得た。
融点:106−108℃（エチルアセテートを用いて再結晶）;
NMR（d6DMSO）：δ1.8−2.1（2H,q;2H,q）;2.4（2H,
t）;2.8（2H,t;6H,s）;3.9（2H,t;2H,t）;6.8（5H,m）;
8.2（2H,d）;m/e 359（Ｍ＋Ｈ）+;C20H26N2O4の理論
値:C,67.0;H,7.3;N,7.8;実測値:C,67.1;H,7.6;N,7.7％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−ベンジルオキシフェノール（4.2g）をジメチ
ルホルムアミド（50ml）に溶解し、水素化ナトリウム
（60％分散液、840mg）で処理した。混合物をガス発生
が無くなるまで撹拌した。３−臭化酪酸エチル（2.9m
l）を添加して、溶液を一晩撹拌した。水（300ml）中に
注いで、混合物をエーテル（3x50ml）で抽出した。抽出
物をあわせて水（３回）および生理食塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留することによって、褐
色油状物の粗生成物（6g）を得た。これをシリカのクロ
マトグラフィーによって、酢酸エチル含有ヘキサン（徐
々に酢酸エチルの濃度を上げた）で溶出することにより
精製し、無色結晶固体として３−（４−ベンジルオキシ
フェノキシ）酪酸エチルを得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.25（3H,t）;1.8−2.0（2H,m）;2.4
5（2H,t）;3.9（2H,t）;4.1（2H,q）;5.0（2H,s）;6.8
−7.0（4H,m）;7.4（5H,m）;m/e 314（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（4.5g）を無水エタノール
（200ml）に溶解し、これに10％パラジウム／木炭触媒
（1.2g）を添加した。得られた懸濁液を周囲温度と周囲
圧力下で水素の取り込みが無くなるまで水素化した。セ
ライトを通してろ過することによって触媒を除去した。
ろ液を減圧濃縮することによって、低融点結晶固体の３
−（４−ヒドロキシフェノキシ）酪酸エチル3.0gを得
た。
NMR（d6DMSO）：δ1.25（3H,t）;1.8−2.0（2H,m）;2.5
（2H,t）;3.9（2H,t）;4.1（2H,q）;6.7（4H,m）;8.8
（1H,br.s）;m/e 224（Ｍ）＋ （iii）J.Het.Chem.25巻81頁（1988年）にしたがって調
製した４−ジメチルアミノピリジン−３−アルデヒドと
トリフェニルホスホラニリデン酢酸エチル（3.85g）の
アセトニトリル（25ml）溶液を７時間還流した。溶媒を
減圧除去して、得られた残渣を希塩酸（1M、30ml）に溶
解して、溶液を酢酸エチルで洗浄（2x20ml）して、固体
炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。得られた溶液を塩
化メチレンで抽出して（3x20ml）、抽出物をあわせて生
理食塩水で洗浄した。PS紙を用いて乾燥し蒸留すること
によって、褐色油状の生成物（2.0g）を得た。シリカの
クロマトグラフィーによって、酢酸エチルで溶出するこ
とにより精製し、淡黄色油状物の２−（４−ジメチルア
ミノ−３−ピリジル）プロパン酸エチル1.5gを得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.25（3H,t）;2.85（6H,s）;4.2（2
H,q）;6.5（1H,d）;6.9（1H,d）;7.5（1H,d）;8.25（1
H,d）;8.5（1H,s）;m/e 221（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物（3.6g）を無水エタノール
（100ml）に溶解し、これに５％パラジウム／木炭触媒
を添加した。理論量の水素が消費されるまで、混合物を
周囲温度と周囲圧力下で水素化した。セライトを通して
ろ過することによって触媒を除去して、ろ液を蒸留する
ことによって淡黄色油状物の２−（４−ジメチルアミノ
−３−ピリジル）プロパン酸エチル3.1gを得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.15（3H,t）;2.65（2H,t）;2.8（6
H,s）;2.9（2H,t）;4.05（2H,q）;6.8（2H,d）;8.2（2
H,d）;m/e 223（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｖ）工程（iv）の生成物（2.6g）をテトラヒドロフラ
ン（100ml）に撹拌溶解し、これに水素化リチウムアル
ミニウム（1.2g）を添加した。得られた懸濁液を周囲温
度で４時間撹拌した。酢酸エチル、水および濃塩酸を順
に添加することによって過剰量の還元剤を処分した。混
合物を塩基性にして、酢酸エチルと塩化メチレンで順に
抽出した。有機層をあわせて、PS紙と硫酸マグネシウム
で乾燥した。蒸留することによって、淡黄色油状物の４
−ジメチルアミノ−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピ
リジン2.2gを得た。
NMR（d6DMSO）：δ1.6−1.8（2H,m）;2.65（2H,t）;2.8
（6H,s）;3.5（2H,t）;4.5（1H,br.s）;6.7（2H,d）;8.
2（2H,d）;m/e 181（Ｍ＋Ｈ）＋ （vi）工程（ｖ）の生成物（600mg）、工程（ii）の生
成物（750mg）およびトリフェニルホスフィン（920mg）
をテトラヒドロフラン（20ml）に溶解して、周囲温度で
30分間撹拌した。これに、ジエチルアゾジカルボン酸エ
ステル（0.61ml）を添加して、１時間撹拌した。溶媒を
蒸留して、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィー
によって、２％v/vエタノール／塩化メチレンで溶出す
ることにより精製した。溶出画分を蒸留することによっ
て、橙油状物の４−［４−［３−（４−ジメチルアミノ
ピリド−３−イル）プロピルオキシ］フェノキシ］酪酸
エチル450mgを得た。
NMR（d6DMSO＋CD2COOD）：δ1.1（3H,t）;1.8−2.0（2
H,q;2H,q）;2.35（2H,t）;2.85（2H,t）;3.1（6H,s）;
3.8（2H,t;2H,t）;4.0（2H,q）;6.7（4H,s）;6.9（1H,
d）;8.0（2H,d）;m/e 387（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例225:2−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）３−［４−［３−［４−ジメチルアミノピリド−３
−イル］プロポキシ］フェニル］プロピオン酸 ２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
［４−［３−［４−ジメチルアミノピリド−３−イル］
プロポキシ］フェニル］プロピオン酸メチルを出発物質
として用いて実施例224と同様の方法を行うことによっ
て、無色泡状物の表題化合物200mgを得た。これを希塩
酸（1M、1.0ml）を含有する蒸留水（25ml）に溶解し、
この溶液をエーテル（2x10ml）で洗浄して、ろ過し真空
凍結乾燥することによって、無色固体の表題化合物180m
gを得た。
NMR（d6DMSO＋CD3COOD）：δ2.05（2H,m）;2.7−3.2（5
H,m）;3.2（6H,s）;4.0（2H,t）;4.3（1H,q）;5.0（2H,
s）;6.8（2H,d）;7.0（1H,d）;7.2（2H,d）;7.3（5H,
m）;8.1（2H,d）;m/e 478（Ｍ＋Ｈ）+;C27H31N3O5.HC
l.0.75H2Oの理論値:C,61.5;H,6.4;N,8.0;H2O 2.5;実測
値:C,61.6;H,6.6;N,7.8;H2O 2.1％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
２−Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルを出発物質
に用いて実施例224工程（vi）と同様の方法を行うこと
によって、無色ガム状物の出発物質1.0gを得た。
NMR（d6DMSO＋CD3COOD）：δ2.05（2H,m）;2.7−3.2（4
H,m）;3.2（6H,s）;3.7（3H,s）;4.0（2H,t）;4.3（1H,
q）;5.0（2H,s）;6.8（2H,d）;7.0（1H,d）;7.2（2H,
d）;7.3（5H,m）;8.1（2H,d）;m/e 492（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例226:4−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチル ３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］
フェノールを出発物質として用いて実施例50と同様の方
法を行うことによって、無色プリズムの表題化合物560m
gを得た。
融点:160−162℃（エタノールを用いて再結晶）;NMR（d
6DMSO）：δ1.2（3H,t）;1.85−2.05（2H,q）;2.45（2
H,t）;3.4（4H,m）;3.85（4H,m）;4.0（2H,t）;4.1（2
H,q）;6.45（1H,m）;6.65（2H,m）;7.15（1H,t）;7.25
（2H,d）;8.2（2H,t）;m/e 370（Ｍ＋Ｈ）+;C21H27N3O
3.2HCl.0.6H2Oの理論値:C,55.7;H,6.7;N,9.3;H2O,2.8;
実測値:C,56.0;H,6.8;N,9.2;H2O,3.0％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）３−（１−ピペラジニル）アニソールを出発物質
として用いて実施例50と同様の方法を行うことによっ
て、黄色プリズム（四塩化炭素より）の３−［４−（３
−ピリジル）ピペラジン−１−イル）］アニソール4.8g
を得た。
NMR（d6DMSO）：δ3.25（4H,m）;3.45（4H,m）;3.75（3
H,s）;6.4（1H,m）;6.5（1H,m）;6.55（1H,m）;6.85（2
H,d）;7.15（1H,t）;8.2（2H,d）;m/e 270（Ｍ＋Ｈ）
＋ （ii）３−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル）］アニソールを出発物質として用いて実施例50と同
様の方法を行うことによって、淡褐色固体の３−［４−
（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）］フェノール
3.5gを得た。
NMR（d6DMSO）：δ3.3（4H,m）;3.6（4H,m）;6.35（1H,
m）;6.5（2H,m）;7.0（2H,d）;7.15（1H,t）;8.3（2H,
d）;9.0−9.5（1H,br.s）;m/e 256（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例227:4−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例226の生成物を出発物質として用いて実施例51
と同様の方法を行うことによって、淡褐色プリズムの表
題化合物180mgを得た。
融点:196−198℃（水を用いて再結晶）;NMR（d6DMS
O）：δ1.8−2.0（2H,q）;2.4（2H,t）;3.25（4H,m）;
3.45（4H,m）;4.0（2H,t）;6.4（1H,m）;6.5（2H,m）;
6.85（2H,m）;7.15（1H,t）;8.2（2H,d）;m/e 342（Ｍ
＋Ｈ）+;C19H23N3O3.0.2H2Oの理論値:C,66.1;H,6.8;N,1
2.2;H2O,1.0;実測値:C,65.8;H,6.7;N,12.1;H2O,0.8％ 実施例228:5−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］ペンタン酸エチル 実施例226の方法を行うことによって、無色プリズム
（エタノールより）の表題化合物340mgを得た。
融点:62−64℃（エタノールを用いて再結晶）;NMR（d6D
MSO）：δ1.2（3H,t）;1.6−1.8（4H,m）;2.35（2H,
t）;3.25（4H,m）;3.45（4H,m）;3.95（2H,t）;4.05（2
H,q）;6.4（1H,m）;6.5（1H,m）;6.55（1H,m）;6.85（2
H,m）;7.15（1H,t）;8.2（2H,d）;m/e 384（Ｍ＋
Ｈ）+;C22H29N3O3の理論値:C,68.9;H,7.6;N,11.0;実測
値:C,68.7;H,7.8;N,11.0％ 実施例229:5−［３−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］ペンタン酸 実施例227の方法を行うことによって、淡黄色プリズ
ム（水より）の表題化合物150mgを得た。
融点235−237℃（水を用いて再結晶）;NMR（d6DMSO）：
δ1.55−1.85（4H,m）;2.3（2H,t）;3.35（4H,m）;3.75
（4H,m）;4.0（2H,t）;6.4（1H,m）;6.5（1H,m）;6.55
（1H,m）;7.15（3H,m）;8.2（2H,d）;m/e 356（Ｍ＋
Ｈ）+;C20H25N3O3の理論値:C,67.6;H,7.1;N,11.8;実測
値:C,67;H,7.2;N,11.8％ 実施例230:トランス−メチル−４−［４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］シクロ
ヘキシルカルボキシレート ４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）フェ
ノール（860mg）、４−ヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸メチル（533mg）およびトリフェニルホスフィン
（884mg）を乾燥THF（50ml）中で混合し、５℃に冷却し
た。これにアゾジカルボン酸ジエチル（0.53ml）を滴下
して、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物
を濃縮して、シリカのフラッシュクロマトグラフィーに
よって、メタノール／塩化メチレン（5:95v/v）で溶出
することにより精製し、固体の表題化合物178mgを得
た。
NMR（CDCl3）δ1.4−1.65（4H,m）,2.05−2.1（2H,m）,
2.15−2.2（2H,m）;2.3−2.4（1H,m）,3.15−3.2（4H,
m）,3.45−3.5（4H,m）,3.7（3H,s）,4.05−4.15（1H,
m）,6.7（2H,d）,6.85−6.95（4H,dd）,8.3（2H,d）;m/
e 396（Ｍ＋Ｈ）+;C23H29N3O3.0.5H2Oの理論値:C,68.
3;H,7.4;N,10.4;実測値:C,68.3;H,7.4;N,10.5％ 実施例231:トランス−４−［４−［４−（４−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］シクロヘキサ
ンカルボン酸 実施例57と同様の方法を行うことによって、固体の表
題化合物を収率98％で得た。
NMR（d6−DMSO＋CF3COOD）δ1.35−1.65（4H,m）,1.95
−2.15（4H,m）,2.2−2.35（1H,m）,3.6−3.75（4H,
m）,4.05−4.2（4H,m）,4.25−4.4（1H,m）,7.05（2H,
d）,7.35（2H,d）,7.45（2H,d）,8.35（2H,d）;m/e 38
0（Ｍ−Ｈ）+;C22H27N3O3.0.5H2Oの理論値;C,67.7;H,7.
2;N,10.8;実測値:C,67.6;H,7.1;N,10.7％ 実施例232:6−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル ４−（（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル）フェ
ノール（1.13）をDMF（10ml）中に懸濁して、水素化ナ
トリウムの油（195ml）中60％分散液を添加した。得ら
れた混合物を20分間撹拌して、６−塩化ニコチン酸メチ
ル（758mg）のDMF（2ml）溶液を添加した。混合物を60
℃で２時間加熱して、酢酸エチル（100ml）と水（20m
l）の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し蒸留することによって、油状物を得た。これをシリカ
のフラッシュクロマトグラフィーによって、メタノール
／塩化メチレン（5:95v/v）で溶出することにより精製
し、固体状の表題化合物815mgを得た。
融点:143−144℃;NMR（d6DMSO）δ3.2−3.35（4H,m）,
3.45−3.55（4H,m）,3.85（3H,s）,6.9（2H,dd）,7.05
−7.1（4H,m）,8.15−8.3（3H,m）,8.7（2H,d）;m/e 3
91（Ｍ＋Ｈ）+;C22H22N4O3.0.25H2O:C,66.9;H,5.7;N,1
4.2;実測値:C,66.9;H,5.7;N,14.1％ 実施例233:6−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］ピリジン−３−カルボン酸 実施例232の生成物を用いて実施例57と同様の方法を
行うことによって、固体状の表題化合物を収率95％で得
た。
融点:335−340℃（分解）;NMR（d6DMSO＋CF3COOD）δ3.
4−3.5（4H,m）,3.9−4.0（4H,m）,7.05（1H,d）,7.2
（4H,s）,7.3（2H,d）,8.25−8.35（3H,m）,8.7（1H,
d）;m/e 376（Ｍ＋Ｈ）+;C21H20N4O3.0.25H2Oの理論
値:C,66.2;H,5.4;N,14.7;実測値:C,66.1;H,5.4;N,14.9
％ 実施例234:4−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］ベンゾイルイソニペコチン酸 ４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベン
ゾイルイソニペコチン酸エチルを出発物質として用いて
実施例57と同様の方法を行うことによって、固体の表題
化合物を収率26％で得た。
NMR（d6DMSO＋CF3COOD）δ1.4−1.65（2H,m）,1.8−1.9
5（2H,m）,2.95−3.15（3H,m）,3.4−3.55（4H,m）,3.8
−3.9（4H,m）,3.9−4.1（2H,m）,6.95（2H,d）,7.2（2
H,d）,7.3（2H,d）,8.25（2H,d）;m/e 395（Ｍ＋
Ｈ）+;C22H26N4O3.1.6CF3CO2Hの理論値:C,52.5;H,4.8;
N,9.7;実測値:C,52.4;H,5.1;N,9.8％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）イソニペコチン酸エチルを用いて実施例56と同様
の方法を行うことによって、固体の４−［（４−ピリジ
ル）ピペラジ−１−イル］ベンゾイルイソニペコチン酸
エチルを収率32％で得た。
NMR（d6DMSO）δ1.2（3H,t）,1.4−1.6（2H,m）,1.8−
1.9（2H,m）,2.55−2.7（1H,m）,2.95−3.1（2H,m）,3.
2−3.5（10H,m）,4.1（2H,q）,6.85（2H,d）,7.0（2H,
d）,7.3（2H,d）,8.2（2H,d）;m/e 423（Ｍ＋Ｈ）+;C
24H30N4O3.1.6H2Oの理論値:C,63.9;H,7.4;N,12.4;実測
値:C,64.1;H,7.4;N,11.9％ 実施例235:4−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］ベンゾイルニペコン酸 ４−［（４−ピリジル）ピペラジン−１−イル］ベン
ゾイルニペコン酸エチルを出発物質として用いて実施例
57と同様の方法を行うことによって、固体の表題化合物
を収率35％で得た。
NMR（d6DMSO）δ1.4−1.75（3H,m）,1.9−2.1（1H,m）,
2.3−2.5（1H,m）,2.85−3.15（2H,m）,3.4−3.5（4H,
m）,3.8−3.9（4H,m）,4.0−4.3（2H,bm）,6.95（2H,
d）,7.25（2H,d）,7.3（2H,d）,8.25（2H,d）;m/e 395
（Ｍ＋Ｈ）+;C22H26N4O3.1.6CF3COOHの理論値:C,52.5;
H,4.8;N,9.7;実測値:C,52.4;H,4.5;N,9.3％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）ニペコチン酸エチルを用いて実施例56と同様の方
法を行うことによって、固体の４−［（４−ピリジル）
ピペラジン−１−イル］ベンゾイルニペコン酸エチルを
収率35％で得た。
NMR（d6DMSO）δ1.15（3H,t）,1.35−1.75（3H,m）,1.9
−2.05（1H,m）,2.3−2.5（1H,m）,3.0−3.3（4H,m）,
3.3−3.4（4H,m）,3.4−3.5（4H,m）,4.05（2H,q）,6.8
5（2H,d）,6.95（2H,d）,7.25（2H,d）,8.15（2H,d）;m
/e 423（Ｍ＋Ｈ）+;C24H30N4O3.0.5H2Oの理論値:C,66.
8;H,7.2;N,13.0;実測値:C,66.4;H,7.3;N,13.1％ 実施例236:3−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］］−Ｎ−ベンジルベンズアミドプロピオ
ン酸 ３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］］−Ｎ−ベンジルベンズアミドプロピオン酸メチ
ルを出発物質として用いて実施例57と同様の方法を行う
ことによって、固体の表題化合物を収率72％で得た。
NMR（d6DMSO）δ2.5−2.6（2H,m）,3.4−3.55（6H,m）,
3.75−3.85（4H,m）,4.65（2H,s）,6.95（2H,d）,7.15
（2H,d）,7.2−7.45（7H,m）,8.25（2H,d）;m/e 445
（Ｍ＋Ｈ）+;C26H26N4O3.0.5H2Oの理論値:C,68.8;H,6.
3;N,12.3;実測値:C,69.2;H,5.8;N,12.4％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）ｎ−ベンジル−β−アラニンメチルエステルを用
いて実施例56と同様の方法を行うことによって、固体の
３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］］−Ｎ−ベンジルベンズアミドプロピオン酸メチル
を収率34％で得た。
NMR（CDCl3）δ2.0−2.1（2H,m）,2.6−2.7（2H,t）,3.
35−3.4（4H,m）,3.45−3.55（4H,m）,3.65（3H,s）,4.
65（2H,s）,6.7（2H,d）,6.85（2H,d）,7.2−7.45（7H,
m）,8.2−8.35（2H,m）;m/e 459（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例237:3−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−
１−イル］フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸 ３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−１−
イル］フェノキシ］シクロヘキシルカルボン酸メチルを
出発物質として用いて、実施例57と同様の方法を行うこ
とによって、固体状の表題化合物を収率60％で得た。
NMR（d6DMSO）δ1.2−1.5（4H,m）,1.5−1.9（2H,m）,
2.0−2.1（1H,m）,2.25−2.3（2H,m）,2.35−2.45（1H,
m）,3.2−3.25（4H,m）,3.3−3.35（4H,m）,6.85−7.0
（4H,m）,7.2（2H,d）,8.2（2H,d）;m/e 396（Ｍ＋
Ｈ）+;C22H27N3O3.0.5H2Oの理論値:C,67.6;H,7.2;N,10.
7;実測値:C,67.9;H,7.2;N,10.9％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル
を用いて実施例230と同様の方法を行うことによって、
固体の３−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−
１−イル］フェノキシ］シクロヘキシカルボン酸メチル
を収率８％で得た。
NMR（d6DMSO）δ1.25−1.6（4H,m）,1.85−2.0（2H,
m）,2.05−2.2（1H,m）,2.3−2.45（2H,m）,3.15−3.25
（4H,m）,3.45−3.55（4H,m）,3.65（3H,s）,4.05−4.1
5（1H,m）,6.7（2H,d）,6.8−7.0（4H,m）,8.3（2H,
d）;m/e 396（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例238:4−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−
１−イル］フェノキシ］ピペリジン酢酸 ４−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］フェノキシピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを出発物質
として用いて実施例18と同様の方法を行うことによっ
て、固体の表題化合物を収率77％で得た。
NMR（d6DMSO）δ1.85−2.2（4H,m）,3.15−3.25（4H,
m）,3.25−3.45（4H,m）,3.8−3.9（4H,m）,4.15（2H,
s）,4.45−4.55（1H,m）,6.95（4H,s）,7.25（2H,d）,
8.25（2H,d）;m/e 397（Ｍ＋Ｈ）+;C22H28N4O3.2.CF3C
OON.2.H2Oの理論値:C,47.3;H,5.1;N,8.45;実測値:C,47.
3;H,4.8;N,8.0％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−ヒドロキシピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを用
いて実施例230と同様の方法を行うことによって、固体
の４−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］フェノキシピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを収率35％
で得た。
NMR（d6DMSO＋CD3COOD）δ1.4（9H,s）,1.6−1.75（2H,
m）,1.8−2.0（2H,m）,2.4−2.65（2H,m）,2.8−2.9（2
H,m）,3.15−3.25（4H,m）,3.25（2H,s）,3.75−3.8（4
H,m）,4.2−4.3（1H,m）,6.85−7.0（4H,m）,7.15（2H,
d）,8.2（2H,d）;m/e 453（Ｍ＋Ｈ）+;C26H36N4O3.0.5
H2Oの理論値:C,67.7;H,8.0;N,12.1;実測値:C,67.9;H,8.
3;N,12.1％ 実施例239:3−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−１−イル］フェノキシ］ピペリジン酢酸 ３−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］フェノキシ］ピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを出発物
質として用いて実施例18と同様の方法を行うことによっ
て、固体の表題化合物を収率75％で得た。
NMR（d6DMSO）δ1.7−2.3（4H,m）,3.2−3.4（4H,m）,
3.9−4.05（4H,m）,4.1（2H,s）,4.1−4.45（4H,m）,4.
75−4.85（1H,m）,7.0（2H,d）,7.25−7.4（4H,m）,8.3
（2H,d）;m/e 397（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）３−ヒドロキシピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを用
いて実施例230と同様の方法を行うことによって、油状
の３−［４−［４−（ピリジル）ピペラジン−１−イ
ル］フェノキシ］ピペリジニル酢酸ｔ−ブチルを収率17
％で得た。
NMR（d6DMSO）δ1.4（9H,d）,1.6−1.8（2H,m）,1.85−
2.0（1H,m）,2.2−2.3（1H,m）,2.5−2.7（2H,m）,2.95
−3.05（2H,m）,3.05−3.15（4H,m）,3.4−3.5（4H,
m）,3.65−3.9（2H,m）,4.1−4.25（1H,m）,6.8−6.95
（6H,m）,8.2（2H,d）;m/e 453（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例240:［２−プロピル−４−［２−［４−（４−ピ
リジル）ピペラジン−２−オン−１−イル］アセチ
ル］］フェノキシ酢酸 ２−ｎ−プロピルフェノキシ酢酸メチルを出発物質と
して用いて実施例202と同様の方法を行うことによっ
て、表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO）δ0.9（3H,t）,1.55−1.7（2H,m）,2.65
（2H,t）,3.45−3.55（2H,m）,3.65−3.75（2H,m）,4.0
5（2H,s）,4.8（2H,s）,4.9（2H,s）,6.85（2H,d）,6.9
（1H,d）,7.75−7.85（2H,m）,8.2（2H,d）;m/e 412
（Ｍ＋Ｈ）+;C22H25N3O5.0.25H2Oの理論値:C,63.5;H,6.
1;N,10.1;実測値:C,63.5;H,6.2;N,9.9％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）２−アリルフェノールを出発物質として用いて実
施例３工程（ｉ）と同様の方法を行うことによって、油
状の２−アリルフェノキシ酢酸メチルを収率97％で得
た。
NMR（d6DMSO）δ3.45（2H,d）,3.7（3H,s）,4.8（2H,
s）,5.0−5.1（2H,m）,5.9−6.1（1H,m）,6.85−6.95
（2H,m）,7.1−7.2（2H,m）;m/e 207（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（5.86g）をメタノール（100
ml）に溶解し、10％パラジウム／炭素を触媒量添加し
た。混合物を18時間周囲圧力で水素化した。その後、ろ
過して濃縮することによって、油状物を得た。これをフ
ラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／ヘ
キサン（10:90v/v）で溶出することにより精製し、油状
の２−ｎ−プロピルフェノキシ酢酸メチル4.82gを得
た。
NMR（d6DMSO）δ1.4（3H,t）,1.5−1.7（2H,m）,2.6（2
H,t）,3.7（3H,s）,4.8（2H,s）,6.8−6.95（2H,m）,7.
1−7.2（2H,m）;m/e 208（Ｍ）＋ 実施例241:［２−メチル−４−［２−［４−（４−ピリ
ジル）ピペラジン−２−オン−１−イル］アセチル］］
フェノキシ酢酸 ２−メチルフェノキシ酢酸メチルを出発物質として用
いて実施例202と同様の方法を行うことによって、固体
の表題化合物を得た。
NMR（d6DMSO＋CD3COOD）δ2.3（3H,s）,3.6−3.7（2H,
m）,3.9−4.0（2H,m）,4.35（2H,s）,4.8（2H,s）,4.95
（2H,s）,6.95（1H,d）,7.15（2H,d）,7.8−7.9（2H,
m）,8.25（2H,d）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）+;C20H21N3O5.1H
2Oの理論値:C,59.8;H,5.8;N,10.0;実測値:C,59.3;H,5.
8;N,10.1％ 実施例242:4−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−２−オン−１−イル］フェノキシ］酪酸エチル ４−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン−
１−イル］フェノールを出発物質として用いて実施例50
と同様の方法を行うことによって、無色固体の表題化合
物100mgを得た。
NMR（d6 DMSO）：δ1.2（3H,t）;1.9−2.05（2H,q）;
2.45（2H,t）;3.85（2H,m）;3.95（2H,mおよび2H,t）;
4.05（2H,q）;4.4（2H,s）;6.9（2H,d）;7.15（2H,d）;
7.25（2H,d）;8.25（2H,d）;m/e 384（Ｍ＋Ｈ）＋ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）４−（４−ピリジル）ピペラジン−２−オン（88
0mg）をジメチルホルムアミド（20ml）中に撹拌懸濁し
て、これに水素化カリウム（20％分散液、1.0ml）を添
加した。混合物を30分間撹拌して、ヨウ化第一銅（1.0
g）を添加した。0.25時間後、４−ベンジルオキシ臭化
ベンゼン（1.2g）を添加して、アルゴン雰囲気下２時間
140℃で撹拌した。反応混合物を水と生理食塩水で希釈
して、塩化メチレンで抽出した（3x40ml）。抽出物をあ
わせて水と生理食塩水で洗浄し、PS紙で乾燥して蒸留す
ることによって、ペースト状固体（2.0g）を得た。これ
をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、塩
化メチレン／メタノール／濃アンモニア（97:2.5:0.5v/
v/v）で溶出することにより精製し、無色固体の４−ベ
ンジルオキシ−［４−（４−ピリジル）ピペラジン−２
−オン−１−イル］ベンゼンを得た。
NMRδ（d6 DMSO）:3.7−3.9（4H,m）;4.1（2H,s）;5.1
（2H,s）;6.85（2H,d）;7.05（2H,d）;7.25（2H,d）;7.
3−7.6（5H,m）;8.2（2H,d）;m/e 360（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）工程（ｉ）の生成物（1.1g）をメタノール（500m
l）とテトラヒドロフラン（100ml）の混合物中に溶解
し、これに30％パラジウム／炭素触媒（300mg）を添加
した。出発物質がすべて消費されるまで、混合物を周囲
温度と周囲圧力で水素雰囲気下で撹拌した。触媒をろ過
によって除去後、溶媒を減圧蒸留して、TLC上で１スポ
ットの無色固体の４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−２−オン−１−イル］フェノールを得た。この生成
物はさらに精製することなく使用した。
実施例243:4−［４−［４−（４−ピリジル）ピペラジ
ン−２−オン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例242の生成物を出発物質として用いて実施例51
と同様の方法を行うことによって、無色固体の表題化合
物95mgを得た。
NMR（d6 DMSO）：δ1.8−2.0（2H,q）;2.35（2H,t）;
3.7−4.0（4H,m＋2H,t）;4.3（2H,s）;6.85（2H,d）;7.
05（2H,d）;7.2（2H,d）;8.15（2H,d）;m/e 356（Ｍ＋
Ｈ）＋ 実施例244:4−［２−ニトロ−４−［４−［４−（４−
ピリジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸 実施例217の化合物を出発物質として用いて実施例51
と同様の方法を行うことによって、固体の表題化合物を
収率68％で得た。
融点219−220℃;NMR（d6DMSO）δ8.2（2H,d）,7.4（1H,
d）,7.27（2H,m）,6.98（2H,d）,4.08（2H,t）,3.23（4
H,br.t）,2.36（2H,t）,1.69（2H,m）;m/e 387（Ｍ＋
Ｈ）+;C19H22N4O5.H2Oの理論値:C,56.4;H,5.98;N,13.9;
実測値:C,56.7;H,5.7;N,13.9％ 実施例245:（Ｓ）−３−［１−［１−（４−ピリジル）
ピペリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−２−オキソジア
ゼピン−４−カルボキシアミド］プロパン酸トリフルオ
ロ酢酸塩 （Ｓ）−３−［１−［１−（４−ピリジル）ピペリジ
ン−４−イル］ヘキサヒドロ−２−オキソジアゼピン−
４−カルボキシアミド］プロパン酸メチル（72mg）、メ
タノール（5ml）および水酸化ナトリウム溶液（1N、0.3
6ml）を用いて実施例189と同様の方法を行った。調製rp
−HPLCを行って、真空凍結乾燥することによって、オフ
ホワイトガラス状固体として表題化合物81mgを得た。
NMR（d6−DMSO）δ1.70（8H,m）,2.40（2H,t）,3.20（6
H,m）,3.65（1H,m）,4.12（1H,m）,4.29（2H,m）,5.58
（1H,d）,7.20（2H,d）,8.00（1H,t）,8.19（2H,d）,1
3.25（1H,br,s）;m/z 390（Ｍ＋Ｈ）+;C19H27N5O4.1.5
CF3CO2H.1.0H2Oの理論値:C,45.7％;H,5.3％;N,12.1％；
実測値:C,45.8％;H,5.2％;N,12.0％ 必要な出発物質を以下の手順により調製した。
（ｉ）1,4−ジオキサ−８−アザスピロ［4,5］デカン
（51.2ml）、４−塩化ピリジン塩酸塩（20g）および炭
酸カリウム（18.4g）をイソアミルアルコール（400ml）
中で混合し、18時間ゆるやかに還流した。反応混合物を
冷却してろ過した。ろ液を蒸留して、ワックス状固体を
得た。これをヘキサン中で粉砕することによって無色固
体の８−（４−ピリジル）−1,4−ジオキサ−８−アザ
スピロ［4,5］デカン24.16gを得た。
NMR（d6−DMSO）δ1.65−1.70（4H,m）,3.45−3.55（4
H,m）,3.9（4H,s）,6.90（2H,m）,8.15（2H,m）;m/z 2
21（Ｍ＋Ｈ）＋ （ii）８−（４−ピリジル）−1,4−ジオキサ−８−ア
ザスピロ［4,5］デカン（10g）を2N硫酸（140ml）とテ
トラヒドロフラン（70ml）中に溶解し、この溶液を72時
間撹拌した。水を用いて反応を止め、塩化メチレン（40
0ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥して蒸留することによって、黄色固体を得た。これを
シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、メタ
ノール／塩化メチレン（10:90v/v）で溶出することによ
り精製し、固体の１−（４−ピリジル）−４−オキソピ
ペリジン3.97gを得た。
融点:101−104℃;NMR（d6−DMSO）δ2.45（4H,t）,3.75
（4H,t）,6.85（2H,m）,8.20（2H,m）;m/e 177（Ｍ＋
Ｈ）＋ （iii）ミレウスカ（Milewska）M.J.らのSynthesis233
−４（1990年）に記載される方法で調製したＮα−Ｚ−
Ｌ−オルニチンｔ−ブチルエステル（1.56g）と１−
（４−ピリジル）−４−オキソピペリジン（0.94g）
を、メタノール（50ml）に室温で撹拌溶解した。この溶
液に水素化シアノホウ素ナトリウム（0.30g）を添加し
た。反応混合物のpHが５になるまで、酢酸を滴下撹拌し
た。反応混合物を室温で２時間撹拌して、蒸留してほと
んど乾燥した。残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液（50m
l）と酢酸エチル（100ml）の間で分配し、有機層を分離
した。生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て蒸留した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって、メタノール／塩化メチレン／濃アンモニ
ア（10:90:0.1から10:90:0.2）で溶出することにより精
製し、黄色ガム状物の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−５−［１−（４−ピリジル）ピペリ
ジン−４−イル）アミノペンタン酸ｔ−ブチル1.35gを
得た。
NMR（d6−DMSO）δ1.22（9H,s）,1.70（6H,m）,1.97（2
H,m）,2.85（4H,m）,3.22（1H,m）,3.75（1H,m）,4.06
（2H,m）,4.90（2H,d）,6.93（2H,d）,7.20（5H,m）,8.
06（2H,d）;m/z 483（Ｍ＋Ｈ）＋ （iv）工程（iii）の生成物（1.34g）と酢酸（0.48ml）
を、アルゴン下でメタノールに溶解し、これに10％パラ
ジウム／炭素（100mg）を添加した。混合物を水素ブラ
ンケットで覆い、室温で４時間撹拌した。触媒を多孔質
珪藻土パッドを通してろ過して除去し、ろ液に酢酸を添
加してpHを４にした。さらにアルゴン下でこの混合物に
さらに10％パラジウム／炭素（100mg）を添加し、再度
水素で覆って室温で３日間撹拌した。触媒を多孔質珪藻
土パッドを通してろ過して除去し、ろ液を蒸留して乾燥
した。残渣にトルエン（100ml）を添加し、溶媒を再度
減圧除去して、黄色ガム状の（Ｓ）−２−アミノ−５−
［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］アミノ
ペンタン酸ｔ−ブチル1.68gを得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ1.49（9H,s）,1.70（6H,
m）,2.23（2H,m）,3.03（2H,m）,3.25（2H,m）,3.50（1
H,m）,3.96（1H,m）,4.30（2H,m）,7.18（2H,d）,8.20
（2H,d）;m/z 349（Ｍ＋Ｈ）＋ （ｖ）工程（iv）の生成物（1.65g）、トリエチルアミ
ン（1.2ml）およびテトラヒドロフラン（15ml）の混合
物に、撹拌しながらカルボニルジイミダゾール（0.5g）
を添加した。得られた反応混合物を室温で20時間撹拌
し、さらに還流温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去
して、得られた残渣を塩化メチレンに溶解した。水と生
理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留
乾燥した。残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって、メタノール／塩化メチレン（15−25％v/
v）で溶出することにより精製し、黄色ガム状物を得
た。これをエーテル中で粉砕することによって、白色固
体の（Ｓ）−１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−
４−イル］−ヘキサヒドロ−２−オキソジアゼピン−４
−カルボン酸ｔ−ブチル257mgを得た。
NMR（d6−DMSO＋CD3CO2D）δ1.37（9H,s）,1.70（8H,
m）,3.10（4H,m）,3.78（1H,m）,4.11（1H,m）,4.21（2
H,m）,7.06（2H,d）,8.08（2H,d）;m/z 375（Ｍ＋Ｈ）
＋ （vi）工程（ｖ）の生成物（219mg）をテリフルオロ酢
酸（5ml）に溶解して、室温で90分間撹拌し、蒸留乾燥
した。残渣をエーテル中で粉砕して、得られた固体を集
めてクリーム色固体の（Ｓ）−１−［１−（４−ピリジ
ル）ピペリジン−４−イル］ヘキサヒドロ−２−オキソ
ジアゼピン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩124mg
を得た。
NMR（d6−DMSO）δ1.70（8H,m）,3.05（2H,m）,3.20（2
H,m）,3.81（1H,m）,4.12（1H,m）,4.30（2H,m）,5.59
（1H,d）,7.20（2H,d）,8.18（2H,d）,13.35（1H,br,
s）;m/z 319（Ｍ＋Ｈ）＋ （vii）工程（vi）の生成物（210mg）、HBTU（203m
g）、HOBt・H2O（82mg）、DMF（5ml）、ジイソプロピル
エチルアミン（0.47ml）および３−アミノプロピオン酸
メチル塩酸塩（75mg）を用いて実施例180（ｉ）と同様
の方法を行った。アルミナのフラッシュクロマトグラフ
ィーによって、塩化メチレン／メタノール（20:1）で溶
出することにより精製し、黄色ガム状物の（Ｓ）−３−
［１−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］
ヘキサヒドロ−２−オキソジアゼピン−４−カルボキシ
アミド］プロパン酸メチル78mgを得た。
NMR（d6−DMSO）δ1.70（8H,m）,2.45（2H,m）,2.88（2
H,m）,3.06（2H,m）,3.32（2H,m）,3.63（4H,m）,4.02
（3H,m）,5.52（1H,d）,6.81（2H,d）,8.03（1H,t）,8.
12（2H,d）;m/z 404（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例246 以下の成分を含有し、本発明の化合物を含ませるのに
適した治療または予防用製剤例を示す。これらの製剤は
当業者に周知の通常法によって調製することができる。
ａ）錠剤Ｉ mg/錠剤 活性成分 1.0 ラクトース Ph.Eur. 93.25 クロスカルメロースナトリウム 4.0 トウモロコシ澱粉ペースト （５％w/v水性ペースト） 0.75 ステアリン酸マグネシウム 1.0 ｂ）錠剤II mg/錠剤 活性成分 50 ラクトース 223.75 クロスカルメロースナトリウム 6.0 トウモロコシ澱粉 15.0 ポリビニルピロリドン （５％w/v水性ペースト） 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 ｃ）錠剤III mg/錠剤 活性成分 100 ラクトース 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 トウモロコシ澱粉ペースト （５％w/v水性ペースト） 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 ｄ）カプセル mg/カプセル 活性成分 10 ラクトース Ph.Eur. 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 ｅ）注射剤 mg/ml 活性成分 （酸付加塩） 1.0 塩化ナトリウム 9.0 精製水を添加して1.0mlにした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (72)発明者 スミザーズ，マイケル・ジェイムズ イギリス国チェシャー エスケイ11 ８ エルティー，マックレスフィールド，フ ァーナム・アベニュー 15 (72)発明者 レイナー，ジョン・ウォール イギリス国チェシャー エスケイ７ ６ エヌエス，ストックポート，ヘイゼル・ グローヴ，ハイフィールド・ロード 17 (72)発明者 フォール，アラン・ウェリントン イギリス国チェシャー エスケイ10 ５ エルエイ，マックレスフィールド，ボー リントン，ウエスト・クロース ８ (72)発明者 ピアース，ロバート・ジェイムズ イギリス国チェシャー エスケイ９ ５ ジェイエイ，ウィルムスロー，フルショ ー・アベニュー ５ (72)発明者 ブルースター，アンドリュー・ジョージ イギリス国チェシャー エスケイ10 ５ キューユー，マックレスフィールド，ボ ーリントン，シュリグレー・ロード 18，ニューブリッジ・ハウス (72)発明者 シャット，リチャード・エデン イギリス国チェシャー エスケイ10 ３ エイエフ，マックレスフィールド，ブラ イントン・ロード 30 ブライントン・ ハウス (72)発明者 ミルズ，スチュアート・デネット イギリス国チェシャー エスケイ11 ９ アールディー，マックレスフィールド, ゴースワース，ハリントン・ドライヴ 17 (72)発明者 コールケット，ピーター・ウィリアム・ ロドニー イギリス国チェシャー エスケイ10 １ エルエックス，マックレスフィールド, ライム・グローヴ 32エイ (56)参考文献 特開 平４−288051（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−33263（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−255480（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−230009（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−183738（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−95080（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−508291（ＪＰ，Ａ) 米国特許3875165（ＵＳ，Ａ) 国際公開93／95（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/74 C07D 401/00 - 401/12 C07D 215/00 - 215/14 C07D 239/00 - 239/42 C07D 521/00 A61K 31/00 - 31/5377 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉで表される化合物： （上式において、 ＴはCHまたはＮであり； X1は単結合、又は（１−4C）アルキレン、（２−4C）ア
    ルケニレン、（２−4C）アルキニレン、（１−2C）アル
    キレンフェニレン、フェニレンオキシ，フェニレンオキ
    シメチレン、フェニレンカルボニル、フェニレンCONH、
    （１−3C）アルキレンカルボニル、ベンジル又はｐ−ヒ
    ドロキシベンジルで置換されている（１−2C）アルキレ
    ンカルボニル、メチリデンピロリジン−１−イルアセチ
    ル、（１−2C）アルキレンカルボニルオキシ、（１−2
    C）アルキレンCONH、（１−2C）アルキレンCONH（１−2
    C）アルキレンCO、（１−2C）アルキレンCONH（１−2
    C）アルキレンCONH、ベンジル（１−2C）アルキレンCON
    H、（１−4C）アルキレンオキシ、（１−2C）アルキレ
    ンオキシ（１−2C）アルキレン、（１−2C）アルキレン
    オキシ（１−2C）アルキレンカルボニルおよび（１−3
    C）アルキレンCH（OH）から選択される結合基であり、
    そしてX1はカルボニル、カルボニル（１−3C）アルキレ
    ン、CONH、（１−2C）アルキレンNHCOおよびCONH（１−
    3C）アルキレンであり、そしてＴがCHの場合、X1はオキ
    シ、オキシ（１−3C）アルキレン、オキシ（１−2C）ア
    ルキレンカルボニルおよびオキシ（１−2C）アルキレン
    フェニレンであり； Z1およびZ1aは水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、（１−4
    C）アルキル、（２−4C）アルケニル、（２−4C）アル
    キルニル、（１−4C）アルコキシ、（１−4C）アルキル
    チオ、（２−4C）アルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、
    （１−4C）アルキルアミノ、（２−4C）アルカノイルア
    ミノ、シアノ又は（１−4C）アルコキシカルボニルであ
    り； X2は単結合、又は（１−4C）アルキレン、（２−4C）ア
    ルケニレン、オキシ（１−4C）アルキレン、オキシ（５
    −6C）アルキレン、オキシ（２−4C）アルケニレン、チ
    オ（１−3C）アルキレン、SO2（１−3C）アルキレン、
    アミノ（１−3C）アルキレン、SO2NH（１−3C）アルキ
    レン、NR21CO（１−2C）アルキレンおよびCONR21（１−
    2C）アルキレン［ここにおいてR21は水素、（１−4C）
    アルキル又はベンジルである］から選択される結合基で
    あり、ここにおいて全てのアルキレンは（２−4C）アル
    ケニル；（２−4C）アルキニル；（１−4C）アルコキ
    シ；カルボキシ；（１−4C）アルコキシカルボニル；フ
    ェニル（１−2C）アルキルCONH;フェニル（１−4C）ア
    ルコキシカルボニル；カルボキシ（１−2C）アルキル；
    フェニル（１−2C）アルキル；フェニルスルホニル（１
    −2C）アルキル；ピリジル；フェニル；アミノ又は式NR
    12XR6の基で置換されていてもよく、ここにおいてＸはS
    O2、CO又はCO2であり;R12は水素又は（１−4C）アルキ
    ルであり、およびR6は（１−6C）アルキル、（６−10
    C）アリール、（６−10C）アリール（１−4C）アルキ
    ル、ジ（１−4C）アルキルアミノ（１−4C）アルキル、
    モルホリノ（１−4C）アルキル、ピペリジノ（１−4C）
    アルキル又はＮ−（１−4C）アルキルピペリジノ（１−
    4C）アルキルであり； A1はカルボキシ基またはそのエステルまたはそのアミド
    であり;R13は水素、（１−4C）アルキル、（１−4C）ア
    ルコキシまたはハロゲンである） 又はその薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】A1がカルボキシ基である請求項１に記載の
    式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】R13がメチル、メトキシおよびクロロから
    選択される、請求項２に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】３−メチル−４−［４−［４−（４−ピリ
    ジル）ピペラジン−１−イル］フェノキシ］酪酸または
    その薬学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】接着分子のGP II b/III aへの結合が介在
    する疾病の予防又は治療に用いる、請求項１から４の何
    れかに記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】血小板凝集を含む疾病の予防又は治療に用
    いる、請求項５の医薬組成物。
  7. 【請求項７】経皮管腔至冠状血管形成又は冠状動脈バイ
    パス移植後の再閉塞や再狭窄の予防又は治療に用いる、
    請求項５の医薬組成物。
  8. 【請求項８】不安定なアンギナを伴う血栓性疾患の予防
    又は治療に用いる、請求項５の医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求項１に定義される一般式Ｉで表される
    化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （ここにおいてＴおよびR13は請求項１で定義される通
    りである）又はその酸付加塩を、式： の化合物（ここにおいてU1は脱離原子又は脱離基であ
    り、X1、X2、A1、Z1およびZ1aは請求項１で定義される
    通りである）の化合物と反応させることを含む上記方
    法。
  10. 【請求項１０】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、A1がカルボキシである式Ｉの化合物を製造する場合
    は、式： （ここにおいてR20はカルボキシ保護基であり、X1、
    X2、A1、Z1およびZ1aは請求項１で定義される通りであ
    る）のエステルを分解することを含む上記方法。
  11. 【請求項１１】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、式Ｉの化合物を製造する場合は、式： （ここにおいてU3は脱離原子または基であり、R13は請
    求項１で定義される通りである）の化合物を、式： （ここにおいてX1、X2、A1、Z1およびZ1aは請求項１で
    定義される通りである）の化合物またはその酸付加塩と
    反応させることを含む上記方法。
  12. 【請求項１２】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X1がCONH基を含む式Ｉの化合物を製造する場合は、
    式： （ここにおいてX1aはカルボン酸残基またはその反応性
    誘導体であり、R13は請求項１で定義される通りであ
    る）の適当なカルボン酸を、式： （ここにおいてX1bはアミン残基であり、X2、Z1、Z1aお
    よびA1は請求項１で定義される通りである）の適当なア
    ミンと反応させることを含む上記方法。
  13. 【請求項１３】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X1が（２−4C）アルケニレンである式Ｉの化合物を
    製造する場合は、式： （ここにおいてX1cは適当なアルデヒド含有基であり、R
    13は請求項１で定義される通りである）の化合物を、
    式： （ここにおいてX1dはトリアリールホスホニルアルキレ
    ン基であり、X2、Z1、Z1aおよびA1は請求項１で定義さ
    れる通りである）の適当なウィッティヒ試薬と反応させ
    ることを含む上記方法。
  14. 【請求項１４】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X1がオキシ（エーテル）結合を含む式Ｉの化合物を
    製造する場合は、式： （ここにおいてR13は請求項１で定義される通りであ
    る）の適当な化合物を、式： （ここにおいてX1eおよびX1fの一方はアルコール残基で
    あり、他方はアルコール残基あるいは脱離原子または基
    を含む基であり、X2、Z1、Z1aおよびA1は請求項１で定
    義される通りである）の適当な化合物と反応させること
    を含む上記方法。
  15. 【請求項１５】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X2がCH2CH（NHXR6）である式Ｉの化合物を製造する
    場合は、式： （ここにおいてX2aはCH2CH（NH2）またはその酸付加塩
    であり、X1、Z1、R13、Z1a、ＴおよびA1は請求項１で定
    義される通りである）の化合物を、式： R6−Ｘ−U4 XVI （ここにおいてU4は脱離原子または基であり、R6および
    Ｘは請求項１で定義される通りである）の化合物と反応
    させることを含む上記方法。
  16. 【請求項１６】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X2がオキシアルキレンまたはオキシアルケニレンを
    示す式Ｉの化合物を製造する場合は、式： の化合物を式： X2d−A1 XIX の適当な化合物（ここにおいてX2cは水酸基またはその
    反応性誘導体であり、X2dはヒドロキシアルキレンまた
    はヒドロキシアルケニレン基またはその反応性誘導体で
    あり、X1、Z1、R13、Z1a、ＴおよびA1は請求項１で定義
    される通りである）と反応させることを含む上記方法。
  17. 【請求項１７】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X2がCONHアルキレンを示す式Ｉの化合物を製造する
    場合は、式： の化合物を式： X2f−A1 XXI の適当な化合物（ここにおいてX2eはカルボキシ基また
    はその反応性誘導体であり、X2fはアミノアルキレン基
    またはその酸付加塩を示し、X1、Z1、R13、Z1a、Ｔおよ
    びA1は請求項１で定義される通りである）と反応させる
    ことを含む上記方法。
  18. 【請求項１８】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X1がCONHまたはCONHアルキレンを示す式Ｉの化合物
    を製造する場合は、請求項９に記載の式IIの化合物を
    式： の化合物（ここにおいてX1gは単結合またはアルキレン
    基であり、X2およびA1は請求項１で定義される通りであ
    る）と反応させることを含む上記方法。
  19. 【請求項１９】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X1が（１−2C）アルキレンカルボニルオキシである
    式Ｉの化合物を製造する場合は、式： の化合物（ここにおいてX1kは（１−2C）アルキレンカ
    ルボキシまたはその反応性誘導体を示し、R13は請求項
    １で定義される通りである）を式： の化合物（ここにおいてX2およびA1は請求項１で定義さ
    れる通りである）と反応させることを含む上記方法。
  20. 【請求項２０】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X1が（１−3C）アルキレンカルボニルを示す式Ｉの
    化合物を製造する場合は、式： の化合物（ここにおいてX1lは（１−3C）アルキレンカ
    ルボニル基またはその反応性誘導体を示す、R13は請求
    項１で定義される通りである）を式： の化合物（ここにおいてX2およびA1は請求項１で定義さ
    れる通りである）とルイス酸の存在下で反応させること
    を含む上記方法。
  21. 【請求項２１】請求項１に定義される一般式Ｉで表され
    る化合物又は薬学的に許容される塩の製造方法であっ
    て、X2がNR21CO（１−2C）アルキレンである式Ｉの化合
    物を製造する場合は、式： の化合物（ここにおいてR13、R21およびX1は請求項１で
    定義される通りである）を式： X2h−A1 XXXI の化合物（ここにおいてX2hはカルボキシ（１−2C）ア
    ルキル基またはその反応性誘導体を示し、A1は請求項１
    で定義される通りである）と反応させることを含む上記
    方法。
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