DE69736812T2 - Neue integrin rezeptor antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue anellierte Heterocyclen, die als Antagonisten des αvβ3-Integrinrezeptors und verwandten Integrinrezeptoren geeignet sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und diese Verbindungen zur Verwendung zur Hemmung der Zelladhäsion und der Behandlung angiogener Erkrankungen, Entzündungen, Knochenabbau, Tumoren, Metastasen, Thrombose und anderen Aggregationsbezogenen Erkrankungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Angiogenese oder Gefäßneubildung ist für normale physiologische Vorgänge wie die Embryonalentwicklung und Wundheilung kritisch (Folkman und Shing, J. Biol. Chem. 1992, 267: 10931–10934; D'Amore und Thompson, Ann. Rev. Physiol. 1987, 49: 453–464). Die Angiogenese erfolgt jedoch zum Beispiel bei der okularen Neovaskularisation (die zur diabetischen Retinopathie, neovaskulärem Glaucom, retinaler Venenokklusion und Blindheit führt), bei der rheumatoiden Arthritis und soliden Tumoren pathologisch (Folkman und Shing, J. Biol. Chem, 1992, 267: 10931–10934; Blood und Zetter, Biochim. Biophys. Acta 1990, 1032: 118–128).
  • Bei der Tumordissemination oder -metastase sind mehrere getrennte und komplementäre Komponenten beteiligt, wozu die Penetration und Transversion von Tumorzellen durch Basalmembranen und die Ausbildung selbstversorgender Tumorfoci in diversen Organsystemen zählen. Hierzu ist die Entwicklung und Proliferation neuer Blutgefäße bzw. die Angiogenese für das Überleben des Tumors kritisch. Ohne Gefäßneubildung fehlt den Tumorzellen die Versorgung zur Teilung und sie können die primäre Tumorstelle nicht verlassen (Folkman und Shing, J. Biol. Chem. 1992, 267: 10931–10934).
  • In Krebs-Tiermodellen wurde gezeigt, dass die Hemmung der Angiogenese zu einer Unterdrückung des Tumorwachstums und zur Verhinderung des Metastasewachstums führt (Herblin et al., Exp. Opin. Ther. Patents. 1994, 1–14). Viele angiogene Inhibitoren richten sich gegen die anfängliche Cytokin-abhängige Induktion des Wachstums neuer Gefäße, z. B. Antikörper gegen Endothelzell-Wachstumsfaktoren. Diese Ansätze sind jedoch problematisch, weil Tumor- und entzündliche Zellen verschiedene Angiogenese-Aktivatoren absondern können (Brooks, et al., Cell 1994, 79: 1157–1164). Daher wäre ein allgemeinerer Ansatz vorteilhaft, der die Hemmung der Angiogenese aufgrund verschiedener Stimuli erlauben würde.
  • Das Integrin αvβ3 wird beim Huhn und dem Menschen überwiegend auf angiogenen Blutgefäßen exprimiert (Brooks, et al., Science 1994, 264: 569–571; Enenstein and Kramer, J. Invest. Dermatol. 1994, 103: 381–386). Das Integrin αvβ3 ist das unspezifischste Mitglied der Integrinfamilie und es erlaubt die Wechselwirkung von Endothelzellen mit einer breiten Vielzahl extrazellulärer Matrixkomponenten (Hynes, Cell 1992, 69: 11–25). Diese adhäsiven Wechsel wirkungen werden als kritisch für die Angiogenese angesehen, da schließlich Gefäßzellen praktisch in alle Gewebe eindringen können müssen.
  • Obgleich das Integrin αvβ3 adhäsive Ereignisse begünstigt, die für die Angiogenese wichtig sind, vermittelt dieser Rezeptor auch Signale der extrazellulären Umgebung in das intrazelluläre Kompartiment (Leavesley, et al., J. Cell Biol. 1993, 121: 163–170, 1993). Zum Beispiel löst die Wechselwirkung zwischen dem αvβ3-Integrin und extrazellulären Matrixkomponenten ein für die Zellbeweglichkeit erforderliches Calciumsignal aus.
  • Während einer Endothelverletzung exprimieren die Basalmembranzonen der Blutgefäße verschiedene adhäsive Proteine, wozu unter anderem der von Willebrand-Faktor, Fibronectin und Fibrin zählen. Außerdem werden verschieden Mitglieder der Integrin-Familie der Adhäsionsrezeptoren auf der Oberfläche von Endothel-, glatten Muskel- und anderen zirkulierenden Zellen exprimiert. Unter diesen Integrinen befindet sich das αvβ3, der Zellrezeptor der Endothelzellen, Fibroblasten und glatten Muskelzellen für adhäsive Proteine, einschließlich des von Willebrand-Faktors, Fibrinogen (Fibrin), Vitronectin, Thrombospondin und Osteopontin. Diese Integrine lösen einen Calcium-abhängigen Signalweg aus, der zur Wanderung von Endothelzellen und glatten Muskelzellen führen kann und spielt daher unter Umständen eine grundlegende Rolle in der Gefäßzellbiologie.
  • Es wurde ein Antikörper gegen das αvβ3-Integrin entwickelt, der die Wechselwirkung dieses Integrins mit Agonisten wie Vitronectin hemmt (Brooks, et al., Science 1994, 264: 569–571). Man konnte zeigen, dass die Anwendung dieses Antikörpers die laufende Angiogenese auf der Chorioallantois des Huhns (CAM) unterbricht und zur raschen Regression des auf die CAM transplantierten, histologisch verschiedenen humanen Tumors führt (Brooks, et al., Cell 1994, 79: 1157–1164). In diesem Modell lösten Antagonisten des αvβ3-Integrins eine Apoptose der proliferierenden angiogenen Gefäßzellen aus und ließen vorbestehende ruhende Blutgefäße unbeeinflußt. So konnte man zeigen, dass αvβ3-Integrinantagonisten die Angiogenese hemmen. Auf der Basis dieser Eigenschaft erwartet man einen therapeutischen Nutzen dieser Mittel bei Humanerkrankungen wie Krebs, rheumatoider Arthritis und okularen Vaskulopathien (Folkman und Shing, J. Biol. Chem. 1992, 267: 10931–10934).
  • Es werden zunehmend zahlreiche weitere Zelloberflächenrezeptoren identifiziert, die an extrazelluläre Matrixliganden oder andere Zelladhäsionsliganden binden und so Zell-Zell- und Zell-Matrix-Adhäsionsprozesse vermitteln. Diese Rezeptoren sind Teil einer Gensuperfamilie der Bezeichnung Integrine und bestehen aus heterodimeren Transmembranglycoproteinen, die α- und β-Untereinheiten enthalten. Integrin-Subfamilien enthalten eine gemeinsame β-Untereinheit in Kombination mit unterschiedlichen α-Untereinheiten, wodurch Adhäsionsrezeptoren mit einzigartiger Spezifität entstehen. Die Gene für acht verschiedene β-Untereinheiten sind bislang kloniert und sequenziert worden.
  • Zwei Mitglieder der β1-Subfamilie, α4β1 und α5β1, wurden in Verbindung gebracht mit verschiedenen entzündlichen Vorgängen. Antikörper gegen α4 verhindern in vitro die Adhäsion von Lymphozyten an synoviale Endothelzellen. Dieser Vorgang ist möglicherweise bei der rheumatoiden Arthritis von Bedeutung (VanDinther-Janssen, et al., J. Immunol. 1991, 147: 4207). Weitere Untersuchungen mit monoklonalen Anti-α4-Antikörpern liefern Anhaltspunkte dafür, dass α4β1 außerdem eine Rolle bei Allergie, Asthma und Autoimmunerkrankungen spielen könnte (Walsh, et al., J. Immunol. 1991, 146: 3419; Bochner, et al., J. Exp. Med. 1991, 173: 1553; Yednock, et al., Nature 1992, 356: 63). Anti-α4-Antikörper blockieren auch die Migration von Leukocyten zum Entzündungsherd (Issedutz, et al., J. Immunol. 1991, 147: 4178).
  • Das αvβ3-Heterodimer ist ein Mitglied der β3-Integrin-Subfamilie und es wurde auf Blutplättchen, Endothelzellen, Melanomen, glatten Muskelzellen und Osteoklasten nachgewiesen (Horton und Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4: 803–808; Davies, et al., J. Cell. Biol. 1989, 109: 1817–1826; Horton, Int. J. Exp. Pathol. 1990, 71: 741–759). Wie GPIIb/IIIa bindet der Vitronectin-Rezeptor eine Reihe RGD-haltiger adhäsiver Proteine wie Vitronectin, Fibronectin, VWF, Fibrinogen, Osteopontin, Bone-Sialo-Protein II und Thrombospondin in einer von der RGD-Sequenz vermittelten Weise. Ein Schlüsselvorgang bei der Knochenresorption ist die Adhäsion von Osteoklasten an die Knochenmatrix. Untersuchungen mit monoklonalen Antikörpern bringen den αvβ3-Rezeptor mit diesem Vorgang in Zusammenhang und legen nahe, dass ein selektiver αvβ3-Antagonist zum Blockieren der Knochenresorption nützlich wäre (Horton, et al., J. Bone Miner. Res. 1993, 8: 239–247; Helfrich, et al., J. Bone Miner. Res. 1992, 7: 335–343)
  • Die PCT-Patentanmeldung WO 94/22835 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel: (M1)n-Q-(M2)1-n-L-A
  • Die europäische Patentanmeldung der Veröffentlichungsnr. 614664 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00030001
  • Die PCT-Patentanmeldung WO 94/29273 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00040001
  • Die PCT-Patentanmeldung WO 96/18602 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00040002
  • Die europäische Patentanmeldung der Veröffentlichungsnr. EP 635492 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00040003
  • Die PCT-Patentanmeldung WO 96/22288 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00040004
  • Keine der vorstehenden Literaturstellen lehrt die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder legt diese nahe, die nachstehend im Einzelnen beschrieben sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden und dadurch Zell-Matrix- und Zell-Zell-Adhäsionprozesse beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung angiogener Erkrankungen, Entzündungen, Knochenabbau, Tumoren, Metastasen, Thrombose und anderen Zellaggregations-bezogenen Erkrankungen bei einem Säuger.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen der (nachstehend beschriebenen) Formeln III und IV, die sich als Antagonisten des αvβ3-Rezeptors eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Bindung von Vitronectin an αvβ3 und hemmen die Zelladhäsion und können zur Hemmung der Angiogenese und/oder zur Behandlung angiogener Erkrankungen verwendet werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen der Formeln III und IV enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen und diese zur Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen, an denen Zelladhäsionsvorgänge beteiligt sind, wozu in nicht erschöpfender Weise rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergien, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS, adult respiratory distress syndrome), Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion (GvHD, graft versus host disease), Organtransplantation, septischer Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Osteoarthritis, Atherosclerose, Metastase, Wundheilung, diabetische Retinopathie, okulare Vaskulopathien, Thrombose, chronische entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease) und andere Autoimmunerkrankungen zählen.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der (nachstehend beschriebenen) Formeln III und IV, die an Integrinrezeptoren binden und dadurch Zell-Matrix- und Zell-Zell-Adhäsionprozesse beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung angiogener Erkrankungen, Entzündungen, Knochenabbau, Tumoren, Metastasen, Thrombose und anderen Zellaggregations-bezogenen Erkrankungen bei einem Säuger.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen der (nachstehend beschriebenen) Formeln III und IV, die sich als Antagonisten des αvβ3-Rezeptors eignen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Bindung von Vitronectin an αvβ3 und hemmen die Zelladhäsion. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen der Formeln I–IV enthalten, und Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen zur Hemmung der Angiogenese und/oder zur Behandlung angiogener Erkrankungen.
  • [1b] In einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel III:
    Figure 00060001
    einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin:
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00060002
    U ausgewählt ist unter -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)m-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n-;
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter:
    H, C1-C4-Alkoxy, NR11R12, Halogen, NO2, CN, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit 0–4 R7 substituiert ist,
    oder wenn R2 und R3 Substituenten an benachbarten Atomen sind, so können sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem bilden, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring mit 0–2 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, CF3 und NO2 ausgewählt sind;
    R8 ausgewählt ist unter:
    H, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b,
    C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C10-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C10-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C1-C10-Alkylcarbonyl,
    C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-,
    Phenyl, das mit 1–3 R6 substituiert ist,
    Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist,
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist;
    R9 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C5-C10-Alkoxy, Nitro, N(R10)R11, N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C3-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a, SO2NR18aR20,
    C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C10-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C10-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C1-C10-Alkylcarbonyl,
    C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl),
    Phenyl, das mit 1–3 R6 substituiert ist,
    Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist,
    wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R6 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C10-Alkyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, C1-C10-Alkylcarbonyl, -N(R11R12, Cyano, Halogen, CF3, CHO, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(O)pR11, SO2NR10R11,
    Aryl, das mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)mMe und -NMe2 ausgewählt sind,
    Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)pMe und -NMe2 ausgewählt sind, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist;
    R7 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, CO2R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 und N(R11)R12;
    R10 ausgewählt ist unter:
    H, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist,
    oder wenn R10 und R11 jeweils Substituenten am selben Stickstoffatom (wie in -NR10R11) sind, so können sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der unter 3-Azabicyclononyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1-Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl und 1-Piperazinyl ausgewählt ist;
    wobei der genannte Heterocyclus mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Aryl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl ausgewählt sind;
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C6-Alkyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Methoxyphenyldiphenylmethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, (C1-C6-Alkyl)aminocarbonyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)carbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Aryloxycarbonyl und Aryl-(C1-C6-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Arylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind;
    R14 ausgewählt ist unter H, C1-C4-Alkyl und Phenyl-(C1-C4-alkyl);
    R16 ausgewählt ist unter -C(=O)OR18a, -C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2R18a und -SO2N(R18b)2;
    R17 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl);
    R18a ausgewählt ist unter:
    C7-C8-Alkyl, C3-C11-Cycloalkyl,
    Aryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    (C1-C6-Alkyl)heteroaryl, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Heteroaryl, das mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Phenyl, das mit 3–4 R19 substituiert ist, und
    Naphthyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist;
    R18b für H oder R18a steht;
    R19 ausgewählt ist unter:
    H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, wobei die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind;
    R20 ausgewählt ist unter:
    Hydroxy, C1-C10-Alkyloxy, C3-C11-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-;
    R21 ausgewählt ist unter:
    C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist;
    m für 0–2 steht;
    n für 0–3 steht; und
    p für 0–2 steht;
    wobei der Begriff "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist, und der Begriff "Heteroaryl" eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Gruppe bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann;
    mit den folgenden Maßgaben:
    • (1) n und m sind so gewählt, dass die Anzahl der Atome, die R1 und -COR20 in Formel (III) verbindet, 8–14 beträgt,
    • (2) wenn R8 für H steht, dann kann R9 nicht für einen unsubstituierten Pyridylrest stehen,
    • (3) wenn R9 für H steht, dann kann R8 nicht für einen unsubstituierten Pyridylrest stehen.
  • [1c] Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel III, einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00110001
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter:
    NR11R12, NO2, CN, CF3, C5-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), (C2-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit mit 0–4 R7 substituiert ist.
  • [1d] Eine stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel III, einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00110002
    U ausgewählt ist unter -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und NHC(=O)(CH2)n-;
    R6 für H steht;
    R8 für H steht;
    R9 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C5-C10-Alkoxy, Nitro, N(R10)R11, N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C3-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a, SO2NR18aR20,
    wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R10 ausgewählt ist unter:
    H, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C4-Alkyl;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C4-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist;
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind; und
    R14 ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Benzyl und Phenylethyl.
  • [1e] Spezifisch bevorzugte Verbindungen der Formel III, einschließlich der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder Mischungen der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, ausgewählt unter:
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4-Methylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4-Methylimidazol-2-ylamino)methyl]-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,2-dimethyl-4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,2-dichlor-4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure.
  • [2b] In einer zweiten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel IV:
    Figure 00140001
    einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin:
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00140002
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter:
    H, C1-C4-Alkoxy, NR11R12, Halogen, NO2, CN, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit 0–4 R7 substituiert ist.
    oder wenn R2 und R3 Substituenten an benachbarten Atomen sind, so können sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches aromatisches oder nichtaromatisches Ringsystem bilden, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring mit 0–2 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, CF3 und NO2 ausgewählt sind;
    R2a ausgewählt ist unter:
    H, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C2-C7-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, (C2-C10-Alkoxy)carbonyl, C3-C7-Cycloalkoxycarbonyl, C7-C11-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl(C1-C10-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl und C3-C7-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl;
    R6 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C10-Alkyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, C1-C10-Alkylcarbonyl, -N(R11)R12, Cyano, Halogen, CF3, CHO, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(O)pR11, SO2NR10R11,
    Aryl, das mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)mMe und -NMe2 ausgewählt sind,
    Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)pMe und -NMe2 ausgewählt sind, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist;
    R7 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, CO2R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 und N(R11)R12;
    U ausgewählt ist unter:
    -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)-, -NHC(=O)(CH2)n- und -C(=O)N(R10)-;
    G für N oder CR19 steht;
    R8 ausgewählt ist unter:
    H, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b,
    C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C2-C10-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C2-C10-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    (C1-C10-Alkyl)carbonyl,
    C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-,
    Phenyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist,
    Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist,
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist;
    R9 ausgewählt ist unter:
    C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C1-C10-Alkoxy, das mit 0–2 R7 substituiert ist,
    H, Nitro, N(R11)R12, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, Hydroxy, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl), Heteroaryl(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20,
    wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R10 ausgewählt ist unter:
    H, CF3, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist;
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C6-Alkyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Methoxyphenyldiphenylmethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, (C1-C6-Alkyl)aminocarbonyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)carbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Aryloxycarbonyl und Aryl-(C1-C6-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Arylgruppen mit 0–2 Substituenten, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind, substituiert sind;
    R16 ausgewählt ist unter:
    -C(=O)OR18a, -C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2R18a und -SO2N(R18b)2;
    R17 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl);
    R18a ausgewählt ist unter:
    C1-C8-Alkyl, C3-C11-Cycloalkyl,
    Aryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    (C1-C6-Alkyl)heteroaryl, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Heteroaryl, das mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Phenyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, und
    Naphthyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist;
    R18b für H oder R18a steht;
    R19 ausgewählt ist unter:
    H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, wobei die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind;
    R20 ausgewählt ist unter:
    Hydroxy, C1-C10-Alkyloxy, C3-C11-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-;
    R21 ausgewählt ist unter:
    C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist;
    R22 ausgewählt ist unter:
    -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b -C(=O)NHC(=O)OR18a und -C(=O)NHSO2NHR18b;
    m für 0–2 steht;
    n für 0–4 steht; und
    p für 0–2 steht;
    wobei der Begriff "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist, und der Begriff "Heteroaryl" eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Gruppe bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann;
    mit den folgenden Maßgaben:
    • (1) n und m sind so gewählt, dass die Anzahl der Atome, die R1 und -COR20 in Formel (IV) verbindet, 8–14 beträgt,
    • (2) wenn R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl-(C1-C4-alkyl) steht und alle Gruppen R19 für Wasserstoff stehen, dann steht G für N,
    • (3) wenn G für CR19 steht, dann kann wenigstens eine Gruppe R19 nicht für Wasserstoff stehen.
  • [2c] Bevorzugte Verbindungen der zweiten Ausführungsform sind Verbindungen der Formel IV, einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00190001
    U ausgewählt ist unter:
    -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n;
    R8 für H steht;
    R9 ausgewählt ist unter:
    H, Nitro, N(R11)R12, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, Hydroxy, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Aryl-(C0-C4-alkyl)carbonyl, Aryl-(C1-C4-alkyl), Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20,
    wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R10 ausgewählt ist unter:
    H, CF3, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C4-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C4-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist;
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl);
    R18a ausgewählt ist unter:
    C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl,
    Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    (C1-C4-Alkyl)heteroaryl, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Heteroaryl, das mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Phenyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, und
    Naphthyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist;
    R19 ausgewählt ist unter:
    H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl,
    Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, worin die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind;
    R20 ausgewählt ist unter:
    Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C3-C6-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-aikyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-; und
    R21 ausgewählt ist unter:
    C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist.
  • [2d] Spezifisch bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Erfindung sind Verbindungen der Formel IV, einschließlich der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder Mischungen der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, ausgewählt unter:
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonyl)aminopropionsäure,
    3-[7-[(2-Aminothiazol-4-yl)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl)-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl)-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-biphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(1-naphthylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4-Methylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]propionsäure,
    3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonyl)aminopropionsäure,
    3-[7-[(2-Aminothiazol-4-yl)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(2-Aminothiazol-4-yl)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)prapionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,6-dichlorphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-biphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4-Methylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)-sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure.
  • [3b] In einer dritten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel IV:
    Figure 00230001
    einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00240001
    A für -CH2- oder -N(R12)- steht;
    A1 und B unabhängig für -CH2- oder -N(R10)- stehen;
    D für -N(R12)- oder -S- steht;
    E-F für -C(R2)2C(R3)2- oder -CH(R2)CH(R3)- steht;
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter:
    H, C1-C4-Alkoxy, NR11R12, Halogen, NO2, CN, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit 0–4 R7 substituiert ist,
    oder, wenn R2 und R3 Substituenten an benachbarten Atomen sind, so können sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem bilden, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring mit 0–2 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, CF3 und NO2 ausgewählt sind;
    R2a ausgewählt ist unter:
    H, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C2-C7-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, (C2-C10-Alkoxy)carbonyl, C3-C7-Cycloalkoxycarbonyl, C7-C11-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-(C1-C10-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl und C3-C7-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl;
    R6 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C10-Alkyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, C1-C10-Alkylcarbonyl, -N(R11)R12, Cyano, Halogen, CF3, CHO, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(O)pR11, SO2NR10R11,
    Aryl, das mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)mMe und -NMe2 ausgewählt sind;
    Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)pMe und -NMe2 ausgewählt sind, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substiuiert ist;
    R7 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, CO2R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 und N(R11)R12;
    U ausgewählt ist unter:
    -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)-, -NHC(=O)(CH2)n- und -C(=O)N(R10)-;
    G für N oder CR19 steht;
    R8 ausgewählt ist unter:
    H, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b,
    C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C2-C10-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C2-C10-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    (C1-C10-Alkyl)carbonyl,
    C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-,
    Phenyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist,
    Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist,
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen,
    wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist;
    R9 ausgewählt ist unter:
    C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C1-C10-Alkoxy, das mit 0–2 R7 substituiert ist,
    H, Nitro, N(R11)R12, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, Hydroxy, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20,
    wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R10 ausgewählt ist unter:
    H, CF3, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist;
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C6-Alkyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Methoxyphenyldiphenylmethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, (C1-C6-Alkyl)aminocarbonyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl-(C1-C8-alkyl)carbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Aryloxycarbonyl und Aryl-(C1-C6-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Arylgruppen mit 0–2 Substituenten, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind, substituiert sind;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl);
    R18a ausgewählt ist unter:
    C1-C8-Alkyl, C3-C11-Cycloalkyl,
    Aryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    (C1-C6-Alkyl)heteroaryl, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Heteroaryl, das mit 0–4 R19 substituiert ist,
    Phenyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, und
    Naphthyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist;
    R18b für H oder R18a steht;
    R19 ausgewählt ist unter:
    H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, wobei die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind;
    R20 ausgewählt ist unter:
    Hydroxy, C1-C10-Alkyloxy, C3-C11-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-;
    R21 ausgewählt ist unter:
    C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist;
    R22 ausgewählt ist unter:
    -C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b und -C(=O)NHC(=O)OR18a;
    m für 0–2 steht;
    n für 0–4 steht;
    p für 0–2 steht; und
    r für 0–2 steht;
    wobei der Begriff "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist und der Begriff "Heteroaryl" eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Gruppe bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann;
    mit der Maßgabe, dass n und m so gewählt sind, dass die Anzahl der Atome, die R1 und COR20 in Formel (IV) verbindet, 8–14 beträgt.
  • [3c] Bevorzugte Verbindungen der dritten Ausführungsform sind solche der Formel IV, einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00280001
    R8 für H steht;
    R9 ausgewählt ist unter:
    H, Nitro, N(R11)R12, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, Hydroxy, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20,
    wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist; und
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind.
  • [3d] Spezifisch bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Erfindung sind Verbindungen der Formel IV, einschließlich der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder Mischungen der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, ausgewählt unter:
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonyl)aminopropionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl)-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl)-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino]propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonyl)aminopropionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure und
    3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)-propionsäure.
  • [4b] In einer vierten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel III:
    Figure 00310001
    einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin:
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00320001
    A für -CH2- oder -N(R12)- steht;
    A1 und B unabhängig für -CH2- oder -N(R10)- stehen;
    D für -N(R12)- oder -S- steht;
    E-F für -C(R2)=C(R3)- oder -C(R2)2C(R3)2- stehen;
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter:
    H, C1-C4-Alkoxy, NR11R12, Halogen, NO2, CN, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit 0–4 R7 substituiert ist,
    oder wenn R2 und R3 Substituenten an benachbarten Atomen sind, so können sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem bilden, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring mit 0–2 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, CF3 und NO2 ausgewählt sind;
    R2a ausgewählt ist unter:
    H, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C2-C7-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, (C2-C10-Alkoxy)carbonyl, C3-C7-Cycloalkoxycarbonyl, C1-C11-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-(C1-C10-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-(C1-C4 alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl und C3-C7-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl;
    R6 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C10-Alkyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, C1-C10-Alkylcarbonyl, -N(R11)R12, Cyano, Halogen, CF3, CHO, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(O)pR11, SO2NR10R11,
    Aryl, das mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)mMe und -NMe2, ausgewählt sind,
    Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)pMe und -NMe2 ausgewählt sind, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist;
    R7 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, CO2R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 und N(R11)R12;
    U ausgewählt ist unter:
    -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)m-, -(CH2)nN(R12)(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n-;
    G für N oder CR19 steht;
    R8 für H steht;
    R9 ausgewählt ist unter:
    H, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b,
    C1-C6-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C2-C4-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C2-C4-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist,
    (C1-C4-Alkyl)carbonyl,
    C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-,
    Phenyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist,
    Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist,
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist,
    C1-C4-Alkoxy, das mit 0–2 R7 substituiert ist,
    Hydroxy, CO2H, Nitro, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Phenyl-(C0-C4-alkyl)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20,
    wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R10 ausgewählt ist unter:
    H, CF3, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, Phenyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl) und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist;
    oder wenn R10 und R11 jeweils Substituenten am selben Stickstoffatom sind (wie in -NR10R11), so können sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der unter 3-Azabicyclononyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1-Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl und 1-Piperazinyl ausgewählt ist;
    wobei der genannte Heterocyclus mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Aryl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl ausgewählt sind;
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C6-Alkyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Methoxyphenyldiphenylmethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, (C1-C6-Alkyl)aminocarbonyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)carbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Aryloxycarbonyl und Aryl-(C1-C6-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Arylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind;
    R14 ausgewählt ist unter H, CH3, Benzyl und Phenylethyl;
    R16 ausgewählt ist unter:
    -C(=O)OR18a, -C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, C(=O)NHSO2NHR18b, -SO2R18a, -SO2N(R18b)2 und -SO2NHC(=O)OR18b;
    R11 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl);
    R18a ausgewählt ist unter:
    C1-C6-Alkyl, Aryl-, Fluor-(C3-C6-alkyl), Aryl-(C1-C4-alkyl)-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-(C1-C4-alkyl), Morpholino-(C1-C4-alkyl), Piperidino-(C1-C4-alkyl), N-(C1-C4-Alkyl)piperidino-(C1-C4-alkyl) und Phenyl, das optional mit einer oder zwei Gruppe(n), die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, substituiert ist;
    R18b für H oder R18a steht;
    R19 ausgewählt ist unter:
    H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, wobei die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind;
    R20 ausgewählt ist unter:
    Hydroxy, C1-C10-Alkyloxy, C3-C11-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-;
    R21 ausgewählt ist unter:
    C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist;
    m für 0–2 steht;
    n für 0–4 steht;
    p für 0–2 steht; und
    r für 0–2 steht;
    wobei der Begriff "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist und der Begriff "Heteroaryl" eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Gruppe bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann;
    mit den folgenden Maßgaben:
    • (1) n und m sind so gewählt, dass die Anzahl der Atome, die R1 und -COR20 in Formel (III) verbindet, 8–14 beträgt, und
    • (2) einer der Reste R8 oder R9 muss für Wasserstoff stehen.
  • [4c] Bevorzugte Verbindungen der vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel III, einschließlich der stereoisomeren Formen davon, Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00370001
    U ausgewählt ist unter:
    -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n-;
    R9 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, CO2H, Nitro, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Phenyl-(C0-C4-alkyl)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20,
    wobei die vorgenannten Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder
    unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind, substituiert sind;
    R14 ausgewählt ist unter H, CF3, CH3 und Benzyl;
    R18a ausgewählt ist unter:
    C1-C6-Alkyl, Aryl-, Fluor-(C3-C6-alkyl), Aryl-(C1-C4-alkyl-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-(C1-C4-alkyl), Morpholino-(C1-C4-alkyl), Piperidino-(C1-C4-alkyl), N-(C1-C4-Alkyl)piperidino-(C1-C4-alkyl) und Phenyl, das optional mit einer oder zwei Gruppe(n), die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, substituiert ist; und
    R18b für H oder R18a steht.
  • [4d] Stärker bevorzugte Verbindungen der vierten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel III, einschließlich der stereoisomeren Formen davon, Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin
    R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00380001
    U ausgewählt ist unter:
    -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n-;
    R8 für H steht;
    R9 ausgewählt ist unter:
    H, Hydroxy, CO2H, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Phenyl-(C0-C4-alkyl)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können;
    R12 ausgewählt ist unter:
    H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind, substituiert sind; und
    R14 ausgewählt ist unter H, CF3, CH3 und Benzyl.
  • [4e] Spezifisch bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Erfindung sind Verbindungen der Formel III, einschließlich der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder Mischungen der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, ausgewählt unter:
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-cyclopropylylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-cyclopentylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-trifluormethylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,6-dichlorphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)-1-phenylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-cyclohexylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure,
    3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-cyclopropylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,2-dichlor-4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure.
  • In einer fünften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel III und IV zur Verwendung in der Behandlung von Krebsmetastasen, diabetischer Retinopathie, neovaskulärem Glaukom, Thrombose, Restenose, Osteoporose oder Makulardegeneration.
  • In einer sechsten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der Formel (III) oder Formel (IV).
  • Wir haben gefunden, dass die Verbindungen der vorstehenden Formeln III und IV als Inhibitoren von Zell-Matrix- und Zell-Zell-Adhäsionsvorgängen geeignet sind. Die vorliegende Erfindung umfasst neue Verbindungen der Formeln III und IV und diese Verbindungen zur Verwendung zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, die auf anomaler Zelladhäsion an die extrazelluläre Matrix beruhen.
  • Wir haben außerdem gefunden dass die Verbindungen der vorstehenden Formeln III und IV als Inhibitoren von αvβ3 geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Bindung von Vitronectin an avβ3 und hemmen die Zelladhäsion.
  • Die erfindungsgemäßen Verbirndungen der Formeln III und IV eignen sich zur Behandlung (einschließlich Vorbeugung) angiogener Erkrankungen. Der hier verwendete Begriff "angiogene Erkrankungen" umfasst Störungen mit anormaler Gefäßneubildung, wie Tumormetastase and okulare Neovaskularisation, wozu zum Beispiel diabetische Retinopathie, neovaskuläres Glaukom, altersbedingte Makulardegeneration und retinale Venenokklusion zählen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln III und IV können sich auch zur Behandlung oder Vorbeugung weiterer Erkrankungen eignen, an denen Zelladhäsionsvorgänge beteiligt sind, wozu in nicht erschöpfender Weise zählen Entzündung, Knochenabbau, thromboembolische Erkrankungen, Restenose, rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergien, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS, adult respiratory distress syndrome), Transplantatgegen-Empfänger-Reaktion (GvHD, graft versus host disease), Abstoßung nach Organtransplantation (organ transplantation rejection), septischer Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoporose, Ostecarthritis, Atherosclerose, chronische entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease) und andere Autoimmunerkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IV können sich zur Wundheilung eignen.
  • Der vorliegend verwendete Begriff "thromboembolische Erkrankungen" umfasst Erkrankungen, an denen Blutplättchenaktivierung und -aggregation beteiligt sind, wie arterielle oder venöse kardiovaskuläre oder cerebrovaskuläre thromboembolische Erkrankungen, einschließlich zum Beispiel Thrombose, instabile Angina, erster oder wiederholter Herzinfarkt, ischämischer plötzlicher Tod, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Atherosclerose, Venenthrombose, tiefe Beinvenenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, koronäre und cerebrale arterielle Thrombose, Myokardinfarkt, cerebrale Embolie, Nierenembolien, Lungenembolien, oder derartige Erkrankungen in Verbindung mit Diabetes.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für weitere ex vivo-Anwendungen herangezogen werden, um Zelladhäsion in biologischen Proben zu vermeiden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln verabreicht werden, die ausgewählt sind unter: Antikoagulantien oder Koagulationshemmern, wie Heparin oder Warfarin; antithrombozytische Mittel oder Plättchenfunktionshemmer, wie Aspirin, Piroxicam, Ticlopidin oder Clopidogrel; Faktor Xa-Inhibitoren; Thrombin-Inhibitoren wie Boropeptide, Hirudin oder Argatroban; oder Thrombolytika oder Fibrinolytika, wie Plasminogenaktivatoren, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln III und IV können in Kombination mit einem oder mehreren weiteren der vorstehenden therapeutischen Mittel verabreicht werden, um so die Dosis der einzelnen Wirkstoffe zu senken, die zur Erlangung des angestrebten therapeutischen Effekts erforderlich ist. So gestattet die Kombinationsbehandlung die Verwendung niedrigerer Dosen der jeweiligen Komponente bei verringerten Neben- bzw. toxischen Wirkungen der einzelnen Komponenten. Eine niedrigere Dosis minimiert das Potential von Nebenwirkungen der Verbindungen, wodurch ein vergrößerter Sicherheitsbereich relativ zum Sicherheitsbereich jeder einzelnen Komponente bei Verwendung als alleinigem Mittel erreicht wird. Diese Kombinationstherapien können eingesetzt werden, um synergistische oder additive therapeutische Effekte für die Behandlung thromboembolischer Erkrankungen zu erreichen.
  • Unter "therapeutisch wirksamer Menge" wird eine Menge einer Verbindung der Formeln III und IV verstanden, die bei alleiniger Verabreichung oder Verabreichung in Kombination mit einem weiteren therapeutischen Mittel an eine Zelle oder Säuger wirksam ist, dem Zustand der thromboembolischen Erkrankung oder dem Fortschreiten der Erkrankung vorzubeugen oder zu verbessern.
  • Unter "Verabreichung in Kombination" oder "Kombinationstherapie" wird verstanden, dass die Verbindung der Formeln III und IV und ein oder mehrere weitere therapeutische Mittel parallel an den zu behandelnden Säuger verabreicht werden. Bei Verabreichung in Kombination kann jede Komponente gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. So kann jede Komponente getrennt aber ausreichend zeitnah verabreicht werden, um den angestrebten therapeutischen Effekt zu erreichen. Der vorliegend verwendete Begriff Antikoagulantien (oder Koagulationshemmer) bezeichnet Mittel, die die Blutkoagulation hemmen. Zu diesen Mittel zählen Warfarin (erhältlich als COUMADIN®) und Heparin.
  • Der vorliegend verwendete Begriff antithrombozytische Mittel (oder Plättchenfunktionshemmer) bezeichnet Mittel, die die Funktion der Bluttplättchen hemmen, z. B. durch Hemmung der Aggregation, Adhäsion oder Granula-Sekretion der Plättchen. Zu diesen Mittel zählen die verschiedenen bekannten nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDS, non-steroidal anti-inflammatory drugs) wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Diclofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicam, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Prodrugs davon. Unter den NSAIDS sind Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASA) und Piroxicam bevorzugt. Piroxicam ist im Handel von Pfizer, Inc. (New York, NY) als Feldane® erhältlich. Andere geeignete Plättchenfunktionshemmer umfassen Ticlopidin und Clopidogrel, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Prodrugs davon. Ticlopidin und Clopidogrel sind ebenfalls bevorzugte Verbindungen, da sie bei der Anwendung bekanntlich mild zum Gastrointestinaltrakt sind. Weitere geeignete Plättchenfunktionshemmer umfassen Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxan-A2-Synthetase-Inhibitoren sowie pharmazeutisch akzeptable Salze oder Prodrugs davon.
  • Der vorliegend verwendete Ausdruck Thrombin-Inhibitoren (oder Antithrombine) bezeichnet Inhibitoren der Serinprotease Thrombin. Durch Hemmung des Thrombins werden verschiedene Thrombin-vermittelte Prozesse, wie die Thrombin-vermittelte Plättchen-Aktivierung (d. h. zum Beispiel die Aggregation der Plättchen und/oder die Granula-Sekretion von Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 und/oder Serotonin) und/oder Fibrinbildung unterbrochen. Diese Inhibitoren umfassen Borarginin-Derivate und Borpeptide, Hirudin und Argatroban, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Prodrugs davon. Borarginin-Derivate und Borpeptide umfassen N-Acetyl- und Peptid-Derivate der Borsäure, wie C-terminale α-Aminoborsäurederivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und entsprechende Isothiouronium-Analoga davon. Der hier verwendet Begriff Hirudin umfasst geeignete Derivate oder Analoga von Hirudin, die vorliegend als Hiruloge bezeichnet werden, wie Disulfatohirudin. Borpeptid-Thrombininhibitoren umfassen Verbindungen, wie sie von Kettner et al., im U.S. Patent No. 5,187,157 und der europäischen Patentanmeldung der Veröffentlichungsnr. 293 881 A2 beschrieben sind, auf die vollinhaltlich verwiesen wird. Weitere geeignete Borarginin-Derivate und Borpeptid-Thrombininhibitoren umfassen diejenigen, die in der PCT-Anmeldung der Veröffentlichungsnr. 92/07869 und der europäischen Patentanmeldung der Veröffentlichungsnr. 471 651 A2 beschrieben sind, auf die vollinhaltlich verwiesen wird.
  • Der vorliegend verwendete Ausdruck Thrombolytika (oder Fibrinolytika) (bzw. thrombolytische oder fibrinolytische Mittel) bezeichnet Mittel, die Blutpropfen (Thrombi) auflösen. Zu diesen Mittel zählen Gewebeplasminogenaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Prodrugs davon. Gewebeplasminogenaktivator (tPA, tissue plasminogen activator) ist im Handel erhältlich von Genentech Inc., South San Francisco, California. Der vorliegend verwendete Begriff Anistreplase bezeichnet den anisoylierten Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex, wie er z. B. in der europäischen Patentanmeldung Nr. 028,489 beschrieben ist, auf die vollinhaltlich verwiesen wird. Anistreplase ist im Handel als Eminase® erhältlich. Der vorliegend verwendete Begriff Urokinase soll sowohl doppel- als auch einkettige Urokinase bezeichnen, wobei letztere vorliegend auch als Pro-Urokinase bezeichnet wird.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln III und IV in Kombination mit einem derartigen weiteren therapeutischen Mittel kann einen Wirksamkeitsvorteil gegenüber den isolierten Verbindungen und Mitteln bewirken und dabei die Verwendung jeweils niedriger Dosen gestatten. Eine niedrigere Dosis minimiert das Potential von Nebenwirkungen und führt so zu einem vergrößerten Sicherheitsbereich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Standard- oder Referenzverbindungen, zum Beipiel als Qualitätsstandard oder -kontrolle, bei Tests oder Assays, die sich der Bindung von Vitronectin oder Fibrinogen an αvβ3 bedienen. Diese Verbindungen können Bestandteil eines gewerblichen Kits sein, zum Beispiel zur Anwendung in der pharmazeutischen Forschung an αvβ3 v3. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in diagnostischen Assays verwendet werden, die auf αvβ3 beruhen.
  • Die vorliegend beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Soweit nicht anders angegeben, sind alle chiralen, diastereomeren und razemischen Formen von der vorliegenden Erfindung umfasst. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können in den vorliegend beschriebenen Verbindunen ebenfalls vorliegen; alle stabilen derartigen Isomere sollen zur Erfindung gehören. Es versteht sich, dass erfindungsgemäße Verbindungen, die asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten, in optisch aktiven oder razemischen Formen isoliert werden können. Dem Fachmann ist die Herstellung optisch aktiver Formen geläufig, z. B. durch Spaltung razemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Alle chiralen, diastereomeren, razemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind gemeint, soweit nicht die spezifische Stereochemie oder Isomerenform spezifisch angegeben ist.
  • Wenn eine Variable (zum Beispiel R2, R4, R6, R7, R8, R12 und R14, n, usw., aber nicht hierauf beschränkt) mehr als einmal in einem beliebigen Strukturelement oder einer beliebigen Formel auftritt, ist ihre Definition jedes Mal unabhängig von ihrer Definition in jedem anderen Fall ihres Auftretens. Wenn z. B. eine Gruppe mit 0–2 Substiuenten R4 dargestellt ist, dann kann diese Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei R4 substituiert sein und R4 ist jedes Mal unabhängig aus der definierten Liste möglicher R4 ausgewählt. Beispielsweise ist in der Gruppe -N(R5a)2, jeder der beiden Substituenten R5a am N unabhängig ausgewählt aus der definierten Liste möglicher R5a. Gleichfalls ist beispielsweise in der Gruppe -C(R7)2- jeder der beiden Substituenten R7 am C unabhängig ausgewählt aus der definierten Liste möglicher R7.
  • Wenn in der Darstellung eine Bindung zu einem Substituenten die Bindung kreuzt, die zwei Atome in einem Ring verbindet, dann kann dieser Substituent an ein beliebiges Atom im Ring gebunden sein. Wenn eine Bindung, die einen Substituenten an eine andere Gruppe bindet, nicht spezifisch gezeigt ist oder das Atom in dieser Gruppe, von dem die Bindung ausgeht, nicht spezifisch gezeigt ist, dann kann dieser Substituent eine Bindung zu einem beliebigen Atom dieser anderen Gruppen ausbilden.
  • Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms aufgeführt ist, über das der Substituent an den Rest der Verbindung der Formeln III und IV gebunden ist, dann kann dieser Substituent über ein beliebiges Atom in diesem Substituent gebunden sein. Wenn der Substituent beispielsweise Piperazinyl, Piperidinyl oder Tetrazolyl ist, kann – soweit nicht anders angegeben – die Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe über jedes beliebige Atom in der Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe an den Rest der Verbindung der Formeln III und IV gebunden sein.
  • Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen. Unter einer stabilen Verbindung oder stabilen Struktur verstehen wir eine Verbindung, die ausreichend robust ist, dass sie eine Isolierung aus einem Reaktionsgemisch zu einem nutzbaren Reinheitsgrad und Zubereitung zu einem wirksamen Arzneimittel übersteht.
  • Der vorliegend verwendete Begriff "substituiert" bedeutet, dass ein beliebiges oder mehrere Wasserstoffe an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt sind, vorausgesetzt, die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms wird nicht überschritten und die Substitution führt zu einer stabilen Verbindung. Wenn es sich bei einem Substituenten um Keto handelt (d.h. =O), dann werden 2 Wasserstoffe an dem Atom ersetzt.
  • Im vorliegend verwendeten Sinn soll "Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl an Kohlenstoffatomen umfassen (zum Bespiel bedeutet "C1-C10" Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen); "Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl an Kohlenstoffatomen umfassen, die mt 1 oder mehreren Halogenen substituiert sind (zum Beispiel -CvFw worin v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1)); "Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe der angegeben Zahl von Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke angebunden ist; "Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen umfassen, einschließlich mono-, bi- oder polycyclischer Ringsysteme, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Adamantyl; und "biycloalkyl" soll gesättigte bicyclische Ringgruppen, wie [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan und so weiter, umfassen. "Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen umfassen, die an einem beliebigen stabilen Punkt entlang der kette auftreten können, wie Ethenyl, Propenyl und dergleichen; und "Alkinyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen umfassen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie Ethinyl, Propinyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylen", "Alkenylen", "Phenylen" und dergleichen beziehen sich auf Alkyl-, Alkenyl- bzw. Phenylgruppen, die über zwei Bindungen an den Rest der Struktur der Formeln I–IV gebunden sind. Dieses "Alkylen", "Alkenylen", "Phenylen" und dergleichen kann vorliegend alternativ und gleichbedeutend als "-(alkyl)-", "-(alkenyl)-" und "-(phenyl)- und dergleichen angegeben sein.
  • "Halo-" oder "Halogen" bedeutet im vorliegend verwendeten Sinn Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion" soll eine kleine, negativ geladene Spezies wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen bedeuten.
  • Im vorliegend verwendeten Sinn soll "Aryl" oder "aromatischer Rest" Phenyl oder Naphthyl bedeuten, das gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist; der begriff "Arylalkyl" steht für eine über eine Alkylbrücke angebundene Arylgruppe.
  • Im vorliegend verwendeten Sinn soll "Carbocyclus" oder "carbocyclischer Rest" einen beliebigen stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen oder einen bis zu 26-gliedrigen polycyclischen Kohlenstoffring bedeuten, der jeweils gesättigt, partiell ungesättigt oder aromatisch sein kann.
  • Zu den Beispielen derertiger Carbocylen zählen in nicht erschöpfender Weise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
  • Im vorliegend verwendeten Sinn soll "Heterocyclus" oder "heterocyclisch" einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, partiell ungesättigt oder aromatisch sein kann und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig unter N, O und S ausgewählt sind und wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und der Stickstoff gegebenenfalls quaternisiert sein kann; dazu zählen auch alle bicyclischen Gruppen, in denen ein beliebiger der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring anelliert ist. Der heterocyclische Ring kann an einem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom an seiner angebundenen Gruppe befestigt sein, das zu einer stabilen Struktur führt. Die vorliegend beschriebenen heterocyclischen Ringe können an Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substitutiert sein, falls die erhaltene Verbindung stabil ist. Zu den Beispielen derartiger Heterocyclen zählen in nicht erschöpfender Weise Pyridyl (Pyridinyl), Pyrimidinyl, Furanyl (Furyl), Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Indolenyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Piperidinyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Decahydrochinolinyl oder Octahydroisochinolinyl, Azocinyl, Triazinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Thianthrenyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolinyl, Chinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinolinyl, Pteridinyl, 4aH-Carbazol, Carbazol, β-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenarsazinyl, Phenothiazinyl, Furazanyl, Phenoxazinyl, Isochromanyl, Chromanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Morpholinyl oder Oxazolidinyl. Umfasst sind auch anellierte Ring- und Spiroverbindungen, die z. B. die vorstehenden Heterocyclen enthalten.
  • Der vorliegend verwendete Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf 5-6-gliedrige monocylische Gruppen oder 8–10-gliedrige anellierte bicyclische Gruppen, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen bestehen, worin die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann. Zu den Beispielen derartiger Heteroarylgruppen zählen in nicht erschöpfender Weise Pyridyl (Pyridinyl), Pyrimidinyl, Furanyl (Furyl), Thiazolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl.
  • Im vorliegend verwendeten Sinn bedeuten "pharmazeutisch akzeptable Salze" Derivate der offenbarten Verbindungen, worin die Stammverbindung der Formeln III oder IV durch Bildung von Säure- oder Basensalzen der Verbindung der Formeln III oder IV modifiziert ist. Zu den Beispieln pharmazeutisch akzeptabler Salze zählen in nicht erschöpfender Weise Mineral- oder organische Säuresalze basischer Reste wie Amine; Alkali- oder organische Salze saurer Reste wie Carbonsäuren; und dergleichen.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formeln III-IV umfassen die üblichen ungiftigen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formeln III und IV, die z. B. aus ungiftigen anorganischen oder organischen Säuren gebildet sind. Zu diesen üblichen ungiftigen Salzen zählen zum Beispiel diejenigen, die sich von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen ableiten; und die Salze, die aus organischen Säuren hergestellt sind, wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxasäure, Isethionsäure und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch akzeptablen Salze können nach herkömmlichen chemischen Verfahren aus den Verbindungen der Formeln III und IV hergestellt werden, die eine basische oder saure Einheit enthalten. Im Allgemeinen werden die Salze hergestellt, indem man die freie Base oder Säure mit stöchiometrischen Mengen oder einem Überschuss der gewünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenen Lösungsmittelkombinationen umsetzt.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Säuren der Formeln III und IV mit einer geeigneten Menge einer Base, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, z. B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Magnesium-, oder einer organischen Base wie einem Amin, z. B. Dibenzylethylendiamin, Trimethylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Benzylamin und dergleichen, oder einem quaternären Ammoniumhydroxid wie Tetramethylammonniumhydroxid und dergleichen.
  • Wie vorstehend erörtert, können pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem man die freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöichiometrischen Menge der geeigneten Base bzw. Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der beiden umsetzt; im Allgemeinen sind nichtwässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen geeigneter Salze finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, worauf vollinhaltlich verwiesen wird.
  • Synthese
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf mehreren Wegen hergestellt werden, die dem Fachmann der organischen Synthese geläufig sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den nachstehend beschriebenen Verfahren zusammen mit auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannten synthetischen Methoden oder Abwandlungen davon nach Ermessen des Fachmanns synthetisiert werden. Zu den bevorzugten Verfahren zählen in nicht erschöpfender Weise die nachstehend beschriebenen. Auf die zitierten Literaturstellen wird vollumfänglich verwiesen.
  • Die Verbindungen der Formeln III und IV können zweckmäßig durch Cyclisierung von Anilin-abgeleiteten Aminomethylenmalonaten hergestellt werden (Gould-Jacobs-Reaktion, bezüglich eines Überblicks über Chinolon-Synthesen wird auf Radl, S.; Bouzard, D. Recent Advances in Synthesis of Antibacterial Quinolones. Heterocycles 1992, 34: 2143–2177 verwiesen).
  • Das Schema I veranschaulicht eine Synthesesequenz, die zu den erfindungsgemäßen Chinolonen führt. Die Umsetzung eines 3-Bromanilins mit Diethylethoxymethylenmalonat (Albrect, R. Prop. Drus Res. 1977, 21: 9) führt zu einem vinylogen Amid, das in Diphenylether unter Rückfluss zum 7-Bromchinolon cyclisiert. Nach N1-Alkylierung wird das Bromid durch Stille-Kupplung an eine Vinyl-Zinn-Verbindung oder eine Heck-Olefinierung mit Styrol in ein Olefin umgewandelt. Die Ozonolyse des Olefins liefert den Aldehyd.
  • Reduktive Aminierung des intermediären Aldehyds (bezüglich geeigneter Methoden siehe Abdel-Magid, A. F.; Maryanoff, C. A.; Carson, K. G. Tetrahedron Lett. 1990, 31: 5595– 5598, und darin enthaltene Verweise) mit verschiedenen Heteroarylaminen, die gegebenenfalls zusätzlich geeignete Schutzgruppen enthalten können, führt zu den substituierten Aminen. Alternativ kann die reduktive Aminierung, je nach der Beschaffenheit des heterocyclischen Amins, in einer zweistufigen Vorgehensweise durchgeführt werden, wobei die anfängliche Bildung eines Imins durch Behandlung des Aldehyds mit dem gewünschten Amin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Magnesiumsulfat, Natriumsulfat oder Molekularsieben, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Kohlenstofftetrachlorid, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol, erfolgt (siehe zum Beispiel Modern Synthetic Reactions 2. Aufl. House, H. O., Benjamin/Cummings Publishing Co., Menlo Park, Ca., 1972). Das Imin wird dann mit einem einer Reihe von Reduktionsmitteln wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dichlorethan zum gewünschten Amin reduziert. Die anschließende Verseifung des Esters nach herkömmlichen Methoden, die dem Fachmann der organischen Synthese geläufig sind, führt zu den gewünschten Säuren. Im fall der tert-Butylester kann man die Säure entweder durch Einwirkung von Trifluoressigsäure mit einem oder ohne ein inertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid, oder durch Einwirkung von wasserfreiem HCl in einem Lösungsmittel wie Ether oder Dioxan herstellen. Die Kupplung der erhaltenen Säuren an geeignet substituierte α- oder β-Aminoester liefert eine Zwischenverbindung, die zu Verbindungen der Formeln I–IV entschützt werden kann. Die Kupplung erfolgt nach einem der vielen Verfahren zur Bildung von Amidbindungen, die dem Fachmann der organischen Synthese geläufig sind. Zu diesen Verfahren zählen in nicht erschöpfender Weise die Umwandlung der Säure in das entsprechende Säurechlorid oder die Anwendung von Standardkupplungsverfahren wie das Azidverfahren, gemischte Kohlensäureanhydrid-(Isobutylchlorformiat-) Verfahren, Carbodiimid-(Dicyclohexylcarbodiimid-, Diisopropylcarbodiimid- oder wasserlösliche Carbodiimid-) Verfahren, aktivierte Ester-(p-Nitrophenylester-, N-Hydroxysuccinimidester-) Verfahren, Carbonyldiimidazol-Verfahren, Phosphorreagenzien wie BOP-Cl. Einige dieser Verfahren (Speziell die Carbodiimid-Verfahren) können durch Zugabe von 1-Hydroxybenztriazol verbessert werden. Die globale Schutzgruppenabspaltung der verbliebenen Schutzgruppen kann nach Verfahren erfolgen, die dem Fachmann geläufig sind (siehe zum Beispiel Protective Groups in Organic Synthesis 2. Aufl. Greene, T. W., und Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991).
  • Schema I
    Figure 00480001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Y für eine Oxyalkoxygruppe steht, z. B. Alkoxycarbonyloxyalkoxy, können durch Umsetzen einer geeignet geschützten Carbonsäure der Formeln I–IV mit z. B. einem Alkoxycarbonyloxyalkylchlorid in Gegenwart einer Iodidquelle, wie Tetrabutylammoniumiodid oder Kaliumiodid, und eines Säurefängers, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann geläufig sind.
  • Als Alternative zur vorstehend umrissenen Chinolon-Synthese kann man den Chinolonkern auch auf dem im Schema II dargestellten Weg bilden. Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von Chinolonen ist erstmals in der Deutschen Patentanmeldung DE 31 42 854 beschrieben worden. Ausgehend von einem 4-Brom-3-fluorbenzoylchlorid führt die Kondensation mit Malonsäuremonoethylester-monokaliumsalz zu einem Benzoylacetat, das anschließend mit Triethylorthoformia umgesetzt wird. Das erhaltene Ethoxymethylenderivat wird mit einem primären Amin umgesetzt und zum Chinolon cyclisiert.
  • Schema II
    Figure 00490001
  • Die geeignet substituierten razemischen β-Aminosäuren können im Handel erworben werden oder, wie im Schema III, Methode 1 dargestellt, aus dem geeigneten Aldehyd, Malonsäure und Ammoniumacetat gemäß dem Verfahren von Johnson und Livak, J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299 hergestellt werden. Razemische β-substituierte β-Aminoester können über die Umsetzung von Dialkylcupraten oder Alkyllithium-Verbindungen mit 4-Benzoyloxy-2-azetidinon und anschließende Behandlung mit wasserfreiem Ethanol (Schema III, Methode 2) oder durch reduktive Aminierung von β-Ketoestern nach der Beschreibung in der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO 93/16038 hergestellt werden (siehe auch Rico et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 7948–51). Enantiomerenreine β-substituierte β-Aminosäuren können durch Spaltung des razemischen Gemisches erhalten werden oder nach zahlreichen Verfahren, zu denen die Arndt-Eistert-Homologisierung der entsprechenden α-Aminosäuren, wie in Schema III, Methode 3 dargestellt (siehe Meier, und Zeller, Ancrew, Chem. Int. Ed. Enal. 1975, 14, 32; Rodriguez, et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434 und darin zitierte Literatur) zählt; und über eine enantioselektive Hydrierung einer Dehydroaminosäure, wie in Schema III, Methode 4 dargestellt (siehe Asymmetric Synthesis, Band 5, (Morrison, Hsg.) Academic Press, New York, 1985), hergestellt werden. Eine umfassende Abhandlung über die Herstellung von β-Aminosäurederivaten findet sich in der veröffentlichten PCT-Patentanmeldung WO 93/07867.
  • Schema III Methode 1
    Figure 00500001
  • Methode 2
    Figure 00500002
  • Methode 3
    Figure 00500003
  • Methode 4
    Figure 00500004
  • Die Synthese der N2-substituierten Diaminopropionsäurederivate kann über eine Hofmann-Umlagerung einer breiten Vielzahl von Asparaginderivaten erfolgen, wie beschrieben in Waki, M., et al., Synthesis, 266–268, (1981).
  • Eine zweckmäßige Herstellung geeignet geschützter 2-Aminoimidazole ist im Schema IV umrissen.
  • Schema IV
    Figure 00510001
  • Weitere Verbindungen der Formeln III und IV, worin R9 für N(R16)R17 steht, können aus den Verbindungen nach Schema I hergestellt werden, worin R16 für Cbz (Benzyloxycarbonyl) steht, wie in Schema V dargestellt. Die selektive Entfernung der Cbz-Gruppe kann durch Hydrierung mit Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol erfolgen.
  • Man kann die erhaltenen Amine durch Behandlung mit einer Reihe von Reagenzien, z. B. Acylhalogeniden, Chlorformiaten, Isocyanaten, Sulfonylchloriden, Chlorsulfonamiden und Sulfonylisocyanaten usw. nach Standardverfahren in weitere Verbindungen der Formeln III und IV umwandeln.
  • Schema V
    Figure 00520001
  • Das Schema VI veranschaulicht eine Synthesesequenz, die zu den erfndungsgemäßen Naphthyridinen führt. Die Umsetzung von 2,4-Dichlornicotinsäure mit Phosphorpentachlorid liefert das Säurechlorid, das mit Ethylmalonat zum Nicotinylacetat reagiert. Die Umsetzung des Nicotinylacetats mit Ethylorthoformiat führt zum Ethoxyethylenmalonat, das dann mit dem gewünschten Amin reagiert und zu einer Zwischenverbindung führt, die in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat zum gewünschten 6-Chlornaphthyridin cyclisiert werden kann (J. Med. Chem. 1992, 35, 518–525). Die Kupplung des gewünschten 6-Chlornaphthyridins mit Tributylvinylzinn liefert ein Olefin, 6-Vinylnaphthyridin (J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 191); weitere synthetische Umwandlungen wie im Schema I führen zu den erfindungsgemäßen Naphthyridinen.
  • Schema VI
    Figure 00530001
  • Die detaillierten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln III und IV werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es versteht sich jedoch, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist. Protonen-Kernmagnetische-Resonanzspektren (1H NMR) wurden in Chloroform-d (CDCl3) gemessen, soweit nicht anders angegeben, und sind als Teil pro Million (ppm) feldabwärts zu Tetramethylsilan (TMS) angegeben. Die Kopplungsmuster sind wie folgt angegeben: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; qt, Quintett; m, Multiplett.
  • Beispiel 1
  • 1-Triphenylmethyl-2-aminoimidazol
  • Teil A. 2-Phthalamidoimidazol:
  • Man löste 2-Aminoimidazol-sulfat (2,64 g, 20 mmol) in 200 mL wasserfreiem Methanol und kühlte auf –78°C. Man fügte eine 25%ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (4,57 mL, 20 mmol) tropfenweise hinzu. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte weitere 3 h. Die Lösung wurde filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei man ein braunes Öl erhielt (1,6 g, 96,4%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,0 (bs, 2H), 6,32, (s, 2H).
  • Man erwärmte Phthalsäureanhydrid (4,14 g, 29,2 mmol) und 2-Aminoimidazol (2,32 g, 29,2 mmol) 15 min auf 170°C. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mittel Flash-Chromatographie (Gradient: Chloroform:Methanol = 95:5–80:20) gereinigt, wobei man 4,66 g (75%) eines braunen Feststoffs erhielt; 1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) δ 7,16 (bs, 2H), 7,94–8,06 (m, 4H), 12,35 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 214,2 (M+H)+.
  • Teil B. 1-Triphenylmethyl-2-phthalamidoimidazol
  • Man löste das Produkt von Beispiel 1, Teil A, (4,66 g, 21,9 mmol) in 100 mL wasserfreiem Pyridin und gab Triphenylmethylchlorid (9,15 g, 32,82 mmol) dazu. Man erhitzte das Reaktionsgemisch 24 h unter Rückfluss. Man entfernte das Pyridin und reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Chloroform:Methanol 5–10%), wobei man das gewünschte Produkt erhielt (2,74 g, 27,5% Ausbeute); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,80 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 7,17 (t, J = 7,7 HZ, 7H), 7,28 (d, 6H, 7,64, s 4H); MS (NH3-DCl) m/z 456 (M+H)+.
  • Teil C. 1-Triphenylmethyl-2-aminoimidazol
  • Man erhitzte das Produkt von Beispiel 1, Teil B, (2,60 g, 5,7 mmol) und Hydrazin (1,83 g, 57 mmol) in 250 mL wasserfreiem Ethanol 1 h unter Rückfluss. Man kühlte das Reaktionsgemisch und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der feste Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (CHCl3:MeON = 10:1), wobei man 1,8 g (97 %) der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs erhielt; 1H NMR (300 Mhz, DMSO-d6) δ 6,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 6H), 7,33–7,44 (m, 9H); MS (NH3-DCl) m/z 326 (M+H)+.
  • Beispiel 2
  • 3-Carboxy-1-methyl-7-[(1-triphenylmethylimidazol-2-ylamino)methyl]chinolin-4-on
  • Teil A. 7-Brom-3-(ethoxycarbonyl)chinolin-4-on
  • Man mischte 3-Bromanilin (50 g, 291 mmol) und Diethylethoxymethylenmalonat (63 g, 291 mmol) zusammen und ließ über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Weiße Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch von Ethyl- und Petrolether (1:1) kristallisiert. Man erhitzte das Produkt dann 2 h unter Rückfluss in Diphenylether (700 mL). Nach dem Abkühlen filtrierte man den Feststoff ab und wusch mehrmals mit Ether, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt (59,6 g, 68%), bei dem es sich um ein Isomerengemisch handelte (93:7), wovon das gewünschte Isomer die Hauptkomponente war; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH3-Cl) m/z 296 (M+H)+.
  • Teil B. 7-Brom-3-ethoxycarbonyl-1-methylchinolin-4-on
  • Das Produkt aus Beispiel 2, Teil A (20 g, 68 mmol) wurde in DMF suspendiert. Man gab Methyliodid (48,1 g, 339 mmol) und Kaliumcarbonat (23,4 g, 170 mmol) dazu und rührte das Reaktionsgemsch über Nacht bei 60°C. Man goss das Reaktionsgemisch über Eis, filtrierte den erhaltenen Niederschlag und wusch mit Wasser, wobei man einen weißen Feststoff erhielt (18,96 g, 90%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,28 (t, 3H); MS (NH3-Cl) m/z 312 (M+H)+.
  • Teil C. 7-Ethenyl-3-ethoxycarbonyl-1-methylchinolin-4-on
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 2, Teil B (0,492 g, 1,59 mmol) in Toluol wurde entgast und unter Stickstoff gehalten. Man gab Tributylvinylzinn (0,506 g, 1,59 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (37 mg, 0,032 mmol) dazu und erhitzte das Reaktionsgemisch 3 h zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen filtrierte man das Produkt ab und wusch mit Ether, wobei man 301 mg (73 %) erhielt; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,45 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 1,1 Hz, 8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17,6 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,49 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,4 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,89 (s, 1H), 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH3-Cl) m/z 258 (M+H)+.
  • Teil D. 3-Ethoxycarbonyl-7-formyl-1-methylchinolin-4-on
  • Man löste das Produkt aus Beispiel 2, Teil C (150 mg, 0,58 mmol) und einen kleinen Kristall Sudanrot in 15 mL Dichlormethan und kühlte das Reaktionsgemisch auf –78°C. Man leitete etwa 5 min lang Ozon durch die Lösung, bis sich die Farbe von leuchtend rot nach hellgrün veränderte. Man spülte das Reaktionsgemisch 5 min mit Stickstoff, gab 0,9 mL Dimethylsulfit dazu und rührte das Reaktionsgemisch 4 h bei Zimmertemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel und reinigte das rohe Produkt an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gradient von 2–5% MeOH/CHCl3 eluiert wurde, wobei man einen weißen Feststoff erhielt (95 mg, 63%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,01 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH3-Cl) m/z 260 (M+H)+.
  • Teil E. 3-Ethoxycarboxy-1-methyl-7-[(1-triphenylmethylimidazol-2-ylamino)methyl]chinolin-4-on
  • Man erhitzte 1-Triphenylmethyl-2-aminoimidazol (0,201 g, 0,62 mmol) und das Produkt aus Beispiel 2, Teil D (0,16 g, 0,62 mmol) unter Rückfluss in Toluol (25 mL). Der Reaktionsfortschritt wurde durch 1H NMR überwacht. Nach 6 h kühlte man das Gemisch auf Zimmertemperatur und gab Triacetoxyborhydrid (0,52 g, 2,5 mmol) dazu. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt. Man gab Wasser (100 mL) dazu, trennte die organische Schicht ab und extrahierte die Wasserschicht mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden eingeengt und durch Flash-Chromatographie (MeOH/CHCl3) gereinigt, wobei man das Produkt als farblosen Feststoff erhielt (0,22 g, 61 %); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41–7,32 (m, 10H), 7,14 (dd, J = 6,6 Hz, 14,5 Hz, 6H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (NH3-Cl) m/z 569 (M+H)+.
  • Teil F. 3-Carboxy-1-methyl-7-[(1-triphenylmethylimidazol-2-ylamino)methyl]chinolin-4-on
  • Man rührte ein Gemisch des Produkts aus Beispiel 2, Teil E (200 mg, 0,35 mmol) und 0,5 M Lithiumhydroxid (2,1 mL, 1,0 mmol) in THF (10 mL) 3 h bei Zimmertemperatur. Man versetzte mit Wasser (10 mL), dampfte die flüchtigen Bestandteile ab und säuerte die wässrige Lösung mit HCl auf pH 2 an. Man extrahierte die erhaltene Lösung mit CHCl3, wobei man 160 mg gelben Feststoff erhielt. Die rohe Säure wurde an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit 5–10% MeOH/CHCl3 eluiert wurde, wobei man einen weißen Feststoff erhielt (113 mg, 59%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,0 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,31–7,2 (m, 9H), 7,13 (d, 6H, J = 7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,9 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,39 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,18 (t, 1H), 3,98 (s, 3H); MS (ESI) m/z 541 (M+H)+.
  • Beispiel 3
  • tert-Butyl-3-amino-(2S)-[N-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]propionat-hydrochlorid
  • Teil A. N-(2,4,6 Trimethylphenyl)sulfonyl-L-asparagin
  • Man suspendierte L-Asparagin (20,0 g, 0,15 mol) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (130 mL) und Wasser (250 mL). Man gab Triethylamin (49 g, 0,48 mol) und anschließend Mesitylensulfonylchlorid (49,7 g, 0,227 mol) dazu. Das Reaktionsgemisch wurde leicht exotherm und die Feststoffe lösten sich innerhalb einer Spanne von 0,5 h und es bildete sich eine gelbe Lösung. Man rührte das Reaktionsgemisch 3 h bei Zimmertemperatur, wusch dann mit Ether und Methylenchlorid. Man trennte die wässrige Schicht ab, säuerte mit konz. HCl auf etwa pH = 1,5 an, wobei sich ein dicker Niederschlag bildete. Nach 0,5 h filtrierte man das Produkt ab, wusch mit Wasser und trocknete, wobei man einen weißen Feststoff erhielt (34 g, 72%); Smp: 193,5–195°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 2,28 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55 (s, 6H), 3,98 (m, 1H), 6,88 (bs, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,32 (bs, 1H), 7,82 (d, 2H), 12,58 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z 315,2 (M+H)+.
  • Teil B. 3-Amino-(2S)-N-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylaminopropionsäure
  • Man löste Natriumhydroxid (32 g, 0,80 mol) in Wasser (200 mL) und kühlte in einem Eisbad. Man versetzte innerhalb 5 min tropfenweise mit Brom (19,2 g, 0,12 mol) und ließ das Gemisch 15 min rühren. Das Produkt aus Beispiel 3, Teil A, (31,44 g, 0,10 mol) wurde in mehreren Portionen über eine Dauer von etwa 10 min zugegeben; während dieser Zeit verblasste die gelbe Farbe. Man erwärmte das Reaktionsgemisch sanft auf einem Dampfbad, wobei die Innentemperatur auf etwa 85°C stieg. Nach 1 h ließ man das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und kühlte dann in einem Eisbad. Man säuerte das Reaktionsgemisch vorsichtig mit konz. HCl auf pH = 6 an; während dieser Zeit bildete sich ein Feststoff und Gas wurde freigesetzt. Man filtrierte den Feststoff ab, wusch mit kaltem Wasser und ließ über Nacht trocknen, wobei man das Produkt als weißen Feststoff erhielt (23,9 g, 83%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,80 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 7,06 (s, 2H); Massenspektrum (ESI) m/z 287,2 (M+H)+.
  • Teil C. tert-Butyl-3-amino-(2S)-N-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylaminopropionat
  • Man legte das Produkt aus Beispiel 3, Teil B (11,45 g, 0,04 mol) in einer Parr-Flasche vor, löste es in Dioxan (170 mL) und gab konz. Schwefelsäure (11 mL) dazu. Man kühlte das Reaktionsgemisch in einem Trockeneis/Aceton-Bad und versetzte mit etwa 185 mL Isobutylen. Man verschloss die Flasche und schüttelte 114 h. Die Flasche wurde entlüftet und dann kurze Zeit mit Stickstoff gespült. Man goss das Reaktionsgemisch in ein rasch gerührtes Gemisch von Wasser (225 mL), das Natriumhydroxid (17 g) und Ether (600 mL) enthielt und in einem Eisbad vorgekühlt worden war. Man trennte die Schichten voneinander. Man extrahierte die wässrige Schicht mit weiterem Ether. Der pH der wässrigen Schicht wurde mit konz. HCl vorsichtig auf pH = 11 eingestellt und viermal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten der pH 11-eingestellten Extraction wurden vereint, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das Produkt als viskoses Öl erhielt, das sich verfestigte (8,64 g, 63%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,28 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 2,93 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 6,95 (s, 2H).
  • Beispiel 4
  • 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-(2S)-[N-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]propionsäure
  • Teil A. tert-Butyl-3-[7-[(imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-(2S)-[N-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]propionat
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 2 (150 mg, 0,28 mmol), der Verbindung aus Beispiel 3 (95 mg, 0,28 mmol) und 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU, 90 mg, 0,28 mmol) in DMF (10 mL) gab man Triethylamin (0,1 mL, 0,72 mmol). Man rührte das erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur. Man versetzte mit Ethylacetat (75 mL) und wusch die Lösung mit Wasser (2×), gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei man einen gelben Feststoff erhielt (210 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (t, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,29–7,3 (m, 9H), 7,17–7,20 (m, 6H), 6,9 (bs, 1H), 6,83 (s 2H), 6,75 (d, 1H), 6,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,2 (d, 1H), 4,44 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,6–3,8 (m, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
  • Teil B. 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-(2S)-[N-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]propionsäure
  • Die Verbindung aus Beispiel 4, Teil A (210 mg, 0,243 mmol) wurde über Nacht in Trifluoressigsäure (5 mL) zum Rückfluss erhitzt. Man dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzte mit 5 mL Wasser und stellte den pH auf 7 ein. Man reinigte das rohe Produkt mittels Umkehrphasen-HPLC, wobei man mit 20–100% Acetonitril/Wasser eluierte. Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum zur Entfernung des Acetonitrils eingedampft und zu einem weißen Pulver lyophilisiert (70 mg, 42%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 2H), 9,95 (t, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 4,69 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 1,76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 567 (M+H)+.
  • Die in der Tabelle 1 aufgeführten Beispiele wurden in einer analogen Weise zu der im Beispiel 4 beschriebenen hergestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Anwendungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III und IV besitzen Aktivität als Antagonisten von Integrinen, wie z. B. dem αvβ3 oder Vitronectin-Rezeptor, αvβ5 oder α5β1, und sind als solche nützlich zur Behandlung und Diagnose von Zelladhäsions-, angiogenen Erkrankungen, Entzündung, Knochenabbau, Krebsmetastasen, diabetischer Retinopathie, Thrombose, Restenose, Maculardegeneration und anderen Erkrankungen, die von der Zelladhäsion und/oder Zellmigration und/oder Angiogenese vermittelt werden. Die Integrin-antagonistische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand von Assays demonstriert, die die Bindung eines spezifischen Integrins an einen nativen Liganden misst, zum Beispiel mit dem nachstehend beschriebenen ELISA-Assay für die Bindung von Vitronectin an den αvβ3-Rezeptor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Selektivität für den αvβ3-Rezeptor relativ zum GPIIb/IIIa-Rezeptor, wie sich an ihrer verminderten Aktivität in Standardassays der Plättchenaggregation zeigt, wie dem nachstehend beschriebenen Plättchenaggregationsassay.
  • Eine der Hauptrollen der Integrine in vivo besteht in der Vermittlung zellulärer Wechselwirkungen mit Nachbarzellen. Man kann zellbasierte Adhäsionsassays heranziehen, um diese Wechselwirkungen in vitro nachzuahmen. Ein zellbasierter Assay ist repräsentativer für die in vivo-Situation als ein ELISA, weil der Rezeptor im nativen Zustand in Membranen gehalten wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Aktivität in zellbasierten Adhäsionsassays auf, wie zum Beispiel mit den nachstehend beschriebenen Zelladhäsionsassays gezeigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III und IV können nützlich zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen sein, bei denen Zelladhäsionsprozesse beteiligt sind, wozu in nicht erschöpfender Weise zählen Osteoporose, rheumatoide Arthritis, Autoimmunerkrankungen, Knochenabbau, rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergien, Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS, adult respiratory distress syndrome), Transplantat-gegen-Empfänger-Reaktion (GvHD, graft versus host disease), Organtransplantation, septischer Schock, Psoriasis, Ekzem, Kontaktdermatitis, Osteoarthritis, Atherosclerose, Metastase, Wundheilung, chronische entzündliche Darmerkrankung (inflammatory bowel disease) und andere angiogene Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der Formel III und IV weisen die Fähigkeit auf, die Angiogenese in vivo zu unterdrücken/hemmen, wie zum Beispiel an Tiermodellen der okularen Neovaskularisation gezeigt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als Standards und Reagentien, um die Fähigkeit eines potentiellen Arzneimittels zur Hemmung der Integrin-Ligand-Binding zu bestimmen. Sie können in einem gewerblichen Kit vertrieben werden, der eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst.
  • Für die vorliegenden Zwecke bedeutet "μg" Mikrogramm, "mg" Milligramm, "g" Gramm, "μL" Mikroliter, "mL" Milliliter, "L" Liter, "nM" nanomolar, "μM" mikromolar, "mM" millimolar, "M" molar und "nm" Nanometer. "Sigma" steht für die Sigma-Aldrich Corp. St. Louis, MO.
  • Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen mit einem oder mehreren der folgenden Assays untersucht werden, die nachstehend im Einzelnen beschrieben sind: gereinigtes αvβ3 (humane Plazenta)-Vitronectin ELISA, αvβ3-Vitronectin-Bindungsassay, Assay der Migration glatter Muskelzellen der humanen Aorta, In Vivo-Angiogenese-Modell, Schweine-Restenose-Modell, Maus-Retinopathie-Modell. Eine erfindungsgemäße Verbindung wird als aktiv angesehen, wenn sie einen IC50- oder Ki-Wert von weniger als etwa 10 μM für die Hemmung des αvβ3-Vitronectin-Bindungsassay aufweist, wobei die Verbindungen vorzugsweise Ki-Werte von weniger als etwa 0,1 μM aufweisen. Die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen sind im αvβ3-Vitronectin-Bindungsassay aktiv.
  • Gereinigtes αvβ3 (humane Plazenta)-Vitronectin ELISA
  • Der αvβ3-Rezeptor wurde aus humanen Plazentaextrakten isoliert, die mit Octylglucosid hergestellt waren. Man leitete die Extrakte über eine Affinitätssäule, die aus an Affigel gebundenem monoklonalen Anti-αvβ3-AntiKörper (LM609) aufgebaut war. Man wusch die Säule anschließend ausgiebig bei pH 7 und pH 4,5 und eluierte dann bei pH 3. Man konzenrierte die erhaltene Probe durch Weizenkeimagglutinin-Chromatographie, wobei man zwei Banden in der SDS-Gelelectrophorese erhielt, die durch Western-blotting als αvβ3 bestätigt wurden.
  • Das affinitätsgereinigte Protein wurde auf verschiedenen Konzentrationen verdünnt und in 96 Loch-Mikrotiterplatten ausgebracht. Man führte den ELISA mit einer festen Konzentration an biotinyliertem Vitronectin (etwa 80 nM/Loch) durch. Diese Rezeptor-Präparation enthält den αvβ3- gemäß dem Gel und den Effekten blockierender Antikörper gegen die αvβ3- oder αvβ5-Integrine im ELISA – ohne nachweisbare Konzentrationen an αvβ5.
  • Man wählte auf der Basis einer Konzentrations-Wirkungs-Kurve mit fester Rezeptorkonzentration und variablen Konzentrationen von biotinyliertem Vitronectin eine submaximale Konzentration des biotinylierten Vitronectins.
  • αvβ5-Vitronectin-Bindungsassay
  • Man verdünnt den gereinigten Rezeptor mit Beschichtungspuffer (20 mM Tris HCl, 150 mM NaCl, 2,0 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2-6 H2O, 1,0 mM MnCl2-4 H2O) und beschichtet (100 μL/Loch) über Nacht bei 4°C auf Platten hoher Beschichtungskapazität (Costar 3590).
  • Die Beschichtungslösung wird verworfen und die Platten werden einmal mit Blockier/Bindungspuffer (B/B-Puffer, 50 mM Tris HCl, 100 mM NaCl, 2,0 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2-6 H2O, 1,0 mM MnCl2-4 H2O) gewaschen. Der Rezeptor wird dann mt (200 μl/Loch) 3,5% BSA in B/B-Puffer 2 Stunden bei Zimmertemperatur blockiert.
  • Nach einmaligem Waschen mit 1,0% BSA in B/B-Puffer gibt man biotinyliertes Vitronectin (100 μL) und entweder Inhibitor (11 μL) oder B/B-Puffer mit 1,0% BSA (11 μL) in jedes Loch. Man inkubiert die Platten 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Platten werden zweimal mit B/B-Puffer gewaschen und 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit Anti-Biotinalkalischer Phosphatase (100 μL/Loch) in B/B-Puffer mit 1,0% BSA inkubiert. Man wäscht die Platten zweimal mit B/B-Puffer und fügt Substrat für die alkalische Phosphatase (100 μL) hinzu. Die Farbe wird bei Zimmertemperatur entwickelt. Man stoppt die Farbentwicklung durch Zugabe von 2N NaOH (25 μL/Loch) und bestimmt die Absorption bei 405 nm. Die IC50 ist die Konzentration Testsubstanz, die erforderlich ist, um 50% der Vitronectin-Bindung an den Rezeptor zu blockieren.
  • Integrin-Adhäsionsassays auf Zellbasis
  • Bei den Adhäsionsassays wurde eine 96 Loch-Platte mit dem Ligand (d.h. Fibrinogen) beschichtet und über Nacht bei 4°C inkubiert. Am nächsten Tag wurden die Zellen geerntet, gewaschen und mit einem fluoreszierenden Farbstoff beladen. Testverbindungen und Zellen wurden vereinigt und dann sogleich auf die beschichtete Platte gegeben. Nach der Inkubation wurden lose Zellen von der Platte entfernt und die Platte (mit anhaftenden Zellen) wird auf einem Fluorometer ausgelesen. Die Fähigkeit der Testverbindungen, die Zelladhäsion um 50% zu hemmen, wird durch den IC50-Wert angegeben und stellt ein Maß für das Hemmpotential der Integrin-vermittelten Bindung dar. Die Verbindungen wurden mit spezifischen Assays für αvβ3-, αvβ5- und α5β1-Integrin-Wechselwirkungen auf ihre Fähigkeit zum Blockieren der Zelladhäsion untersucht.
  • Plättchenaggregationsassay
  • Man gewann venöses Blut aus betäubten Mischlingshunden oder gesunden humanen Spendern, die wenigstens zwei Wochen lang vor der Blutentnahme Drogen- und Aspirin-frei waren. Man sammelte das Blut in Citrat-beschicheten Vacutainer-Röhrchen. Man zentrifugierte das Blut 15 min bei 150 × g (850 U/min in einer Sorvall RT6000 Tabletop Zentrifuge mit H-1000 B Rotor) bei Zimmertemperatur und entfernte das Plättchen-reiche Plasma (PRP). Man zentrifugierte das restliche Blut 15 min bei 1500 × g (26.780 U/min) bei Zimmertemperatur und entfernte das Plättchen-arme Plasma (PPP). Man untersuchte die Proben auf einem Aggregometer (PAP-4 Platelet Aggregation Profiler), wobei das PPP als Blindprobe diente (100% optische Durchlässigkeit). 200 μL PRP (5 × 108 Plättchen/mL) wurden in jedes Mikroteströhrchen gegeben und die optische Durchlässigkeit auf 0% gestellt. Man gab 20 μL ADP (10 μM) in jedes Röhrchen und zeichnete die Aggregationsprofile auf (% optische Durchlässigkeit gegen Zeit). Man gab die Testverbindung (20 μL) in verschiedenen Konzentrationen vor der Zugabe des Plättchenagonisten dazu. Die Ergebnisse sind als Hemmung der Agonist-induzierten Plättchenaggregation ausgedrückt.
  • Migrationsassay glatter Muskelzellen der humanen Aorta
  • Ein Verfahren zur Bestimmung der αvβ3-vermittelten Migration glatter Muskelzellen und von Mitteln, die die αvβ3-vermittelte Migration glatter Muskelzellen hemmen, ist in Liaw et al., J. Clin. Invest. (1995) 95: 713–724) beschrieben.
  • In Vivo-Angiogenese-Modell
  • Ein quantitatives Verfahren zur Bestimmung der Angiogenese und antiangiogener Mittel ist in Passaniti et al., Laboratory Investigation (1992) 67: 519–528 beschrieben.
  • Schweine-Restenose-Modell
  • Ein Verfahren zur Bestimmung der Restenose und von Mitteln, die die Restenose hemmen, ist in Schwartz et al., J. Am. College of Cardiology (1992) 19: 267–274 beschrieben.
  • Maus-Retinopathie-Modell
  • Ein Verfahren zur Bestimmung der Retinopathie und von Mitteln, die die Retinopathie hemmen, ist in Smith et al., Invest. Ophthal. & Visual Science (1994) 35: 101–111 beschrieben.
  • Dosierung und Zubereitung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit jedem Mittel verabreicht werden, das einen Kontakt des Wirkstoffs mit dem Wirkort des Wirkstoffs, d.h. αvβ3-Integrin, im Körper eines Säugers erzeugt. Sie können mit üblichen, zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbaren Mitteln, entweder als einzelnes therapeutisches Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln, verabreicht werden, wie Plättchenfunktionshemmer wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin, die Agonist-spezifisch sind, oder einem Antikoagulans wie Warfarin oder Heparin, oder einem Thrombininhibitor wie einem Boropeptid, Hirudin oder Argatroban, oder einem thrombolytischen Mittel wie Gewebeplasminogenaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, oder Kombinationen davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. erfindungsgemäße Verbindungen in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln können für sich verabreicht werden, werden aber vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist.
  • Die verabreichte Dosis der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen hängt natürlich von bekannten Faktoren wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels und seiner Verabreichungsart und seinem Verabreichungsweg ab; dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Patienten; der Art und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; und dem gewünschten Effekt. Eine tägliche Dosis des Wirkstoffs sollte etwa 0,001 bis 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht betragen.
  • Dosierungsformen (zur Verabreichung geeignete Zusammensetzungen) enthalten etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg des Wirkstoffs pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff üblicherweise in einer Menge von etwa 0,5–95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
  • Der Wirkstoff kann oral in festen Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten oder Pulvern oder in flüssigen Dosierungsformen wie Elixiere, Sirupe und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff und pulvrige Träger wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung komprimierter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Depotprodukte hergestellt werden, um die kontinuierliche Abgabe des Arzneimittels über Stunden zu gewährleisten. Komprimierte Tabletten können mit Zucker überzogen sein oder einen Filmüberzug haben, um unangenehmen Geschmack zu verdecken und um die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen oder können einen enterischen Überzug zur selektiven Desintegration im Gastrointestinaltrakt aufweisen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbmittel und Geschmacksstoffe zur Verbesserung der Akzeptanz beim Patienten enthalten.
  • Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und, sofern erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie Natriumbisulfit, Natriumsulfat oder Ascorbinsäure, entweder für sich oder in Kombination, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls verwendet werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., einem Standardreferenzwerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
  • Brauchbare pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt veranschaulicht werden:
  • Kapseln
  • Viele Kapseln mit einer Dosierungseinheit können durch Einfüllen von jeweils 10 Milligramm pulvrigern Wirkstoff, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat in übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln hergestellt werden.
  • Weichgelatinekapseln
  • Eine Mischung des Wirkstoffs in einem verdaubaren Öl wie Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl wird hergestellt und danach mit einer volumetrischen Pumpe in Gelatine injiziert, um Weichgelatinekapseln mit 10 Milligramm Wirkstoff herzustellen. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
  • Tabletten
  • Viele Tabletten können auch nach üblichen Verfahren hergestellt werden, so dass die Dosierungseinheit 10 Milligramm Wirkstoff, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose beträgt. Geeignete Überzüge können zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Absorption aufgetragen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte, wie die neuen αvβ3-antagonistischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Antikoagulans wie Warfarin oder Heparin, oder einem Plättchenfunktionshemmer wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin, oder einem Thrombininhibitor wie einem Borpeptid, Hirudin oder Argatroban, oder einem thrombolytischen Mittel wie Gewebeplasminogenaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, oder Kombinationen davon, können in einer beliebigen Dosierungsform vorliegen, wie den vorstehend beschriebenen, und können auch auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie vorstehend beschrieben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte in einer einzelnen Dosierungsform gemeinsam formuliert (d. h. kombiniert in einer Kapsel, Tablette, Pulver oder Flüssigkeit usw.). Wenn die Kombinationsprodukte nicht in einer einzelnen Dosierungsform gemeinsam formuliert sind, können die erfindungsgemäßen αvβ3-antagonistischen Verbindungen und das Antikoagulans, der Plättchenfunktionshemmer, Thrombininhibitor und/oder das thrombolytische Mittel gleichzeitig (d. h. gemeinsam) oder in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden, zum Beispiel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zuerst verabreicht, worauf die Verabreichung des Antikoagulans, Plättchenfunktionshemmers, Thrombininhibitors und/oder thrombolytischen Mittels folgt. Bei getrennter Verabreichung erfolgt die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung und des Antikoagulants, Plättchenfunktionshemmers, Thrombininhibitors und/oder thrombolytischen Mittels vorzugsweise im Abstand von weniger als etwa einer Stunde, stärker bevorzugt weniger als etwa 30 min, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 15 min, und am meisten bevorzugt weniger als etwa 5 min. Vorzugsweise erfolgt die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte oral. Die vorliegend verwendeten Begriffe orales Arzneimittel, oraler Inhibitor, orale Verbindung oder dergleichen bezeichnen Verbindungen, die oral verabreicht werden können. Obgleich es bevorzugt ist, dass sowohl die erfindungsgemäßen αvβ3-antagonistischen Verbindungen als auch das Antikoagulans, der Plättchenfunktionshemmer, Thrombininhibitor und/oder das thrombolytische Mittel in der gleichen Weise verabreicht werden (d. h. zum Beispiel beide oral) können sie gegebenenfalls auf unterschiedliche Weisen verabreicht werden (d. h. zum Beispiel kann eine Verbindung des Kombinationsprodukts oral verabreicht werden und eine andere Verbindung kann intravenös verabreicht werden). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte kann variieren, was von verschiedenen Faktoren abhängt, wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des jeweiligen Mittels und seinem Verabreichungsmodus und -weg, dem Alter, dem Gesundheitszustand und Gewicht des Rezipienten, der Art und dem Ausmaß der Symptome, der Art der begleitenden Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und dem angestrebten Effekt, wie vorstehend beschrieben.
  • Wie vorstehend beschrieben kann bei der Kombination oder gemeinsamen Verabreichung zweier oder mehrerer der vorstehenden therapeutischen Mittel mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Menge jeder Komponente in einer typischen Tagesdosis und typischen Dosierungsform im Allgemeinen gegenüber der Dosis bei alleiniger Verabreichung reduziert werden, angesichts des additiven oder synergistischen Effekts, der als Ergebnis der Zugabe weiterer Mittel erhalten würde.
  • Insbesondere bei Darreichung als einzelne Dosierungsform besteht das Potential einer chemischen Wechselwirkung zwischen den kombinierten Wirkstoffen (zum Beispiel einer neuen erfindungsgemäßen Verbindung und einem Antikoagulans wie Warfarin oder Heparin, oder einer neuen erfindungsgemäßen Verbindung und einem Plättchenfunktionshemmer wie Aspirin, Piroxicam oder Ticlopidin, oder einer neuen erfindungsgemäßen Verbindung und einem Thrombininhibitor wie einem Borpeptid, Hirudin oder Argatroban, oder einer neuen erfindungsgemäßen Verbindung und einem thrombolytischen Mittel wie Gewebeplasminogenaktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, oder Kombinationen davon). Aus diesem Grund werden die bevorzugten Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte so formuliert, dass trotz Kombination der Wirkstoffe in einer einzelnen Dosierungsform der physikalische Kontakt zwischen den Wirkstoffen minimiert ist (d. h, verringert ist).
  • Um den Kontakt zu minimieren, betrifft eine erfindungsgemäße Ausführungsform, in der das Produkt oral verabreicht wird, ein Kombinationsprodukt, in dem ein Wirkstoff enterisch überzogen ist. Durch enterisches Überziehen eines der Wirkstoffe ist es möglich, nicht nur den Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu minimieren, sondern es ist auch möglich, die Freisetzung einer dieser Komponenten im Gastrointestinaltrakt so zu steuern, dass eine dieser Komponenten nicht im Magen, sondern im Darm freigesetzt wird. Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform, bei der eine orale Verabreichung gewünscht ist, betrifft ein Kombinationsprodukt, worin einer der Wirkstoffe mit einem Retard-Material beschichtet wird, das eine verzögerte Freisetzung im Gastrointestinaltrakt bewirkt und ebenfalls dazu dient, den physikalischen Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu minimieren. Darüber hinaus kann die verzögert freigesetzte Komponente zusätzlich enterisch beschichtet sein, so dass die Freisetzung dieser Komponente nur im Darm erfolgt. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Formulierung eines Kombinationsprodukts, bei dem die eine Komponente mit einem Polymer zur verzögerten und/oder enterischen Freisetzung beschichtet ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) niedriger Viskosität oder anderen im Stand der Technik bekannten geeigneten Materialien beschichtet ist, um die Wirkstoffe weiter zu trennen. Die Polymerbeschichtung dient dazu, eine zusätzliche Barriere gegen die Interaktion mit der anderen Komponente zu bilden.
  • Dosierungsformen erfindungsgemäßer Kombinationsprodukte, in denen ein Wirkstoff enterisch überzogen ist, können so in Tablettenform vorliegen, dass die enterisch überzogene Komponente und der andere Wirkstoff vermischt sind und zu einer Tablette verpresst sind oder dass die enterisch überzogene Komponente zu einer Tablettenschicht verpresst ist und der andere Wirkstoff zu einer weiteren Schicht verpresst ist. Gegebenenfalls können, um die zwei Schichten weiter zu trennen, eine oder mehrere Placeboschichten vorliegen, wobei die Placeboschicht zwischen den Wirkstoffschichten angeordnet ist. Außerdem können erfindungsgemäße Dosierungsformen in Form von Kapseln vorliegen, in denen ein Wirkstoff zu einer Tablette verpresst ist oder in Form vieler Mikrotabletten, Teilchen, Granulat oder Dragees vorliegt, die dann enterisch überzogen sind. Diese enterisch überzogenen Mikrotabletten, Teilchen, Granulat oder Dragees werden dann in einer Kapsel angeordnet oder zusammen mit einem Granulat des anderen Wirkstoffs zu einer Kapsel verpresst.
  • Diese sowie weitere Möglichkeiten zur Minimierung des Kontakts zwischen den Komponenten von Kombinationsprodukten, gleich ob sie in einer Einzeldosierungsform oder separat, aber gleichzeitig in gleicher Weise verabreicht werden, sind dem Fachmann in Kenntnis der vorliegenden Offenbarung leicht ersichtlich.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel III:
    Figure 00670001
    einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin: R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00670002
    U ausgewählt ist unter-(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -(CH2)nC(=O)(CH2)m-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n-; R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter: H, C1-C4-Alkoxy, NR11R12, Halogen, NO2, CN, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit 0–4 R7 substituiert ist, oder wenn R2 und R3 Substituenten an benachbarten Atomen sind, so können sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem bilden, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring mit 0–2 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, CF3 und NO2 ausgewählt sind; R6 ausgewählt ist unter: H, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C10-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C10-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C1-C10-Alkylcarbonyl, C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenyl, das mit 1–3 R6 substituiert ist, Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist; R9 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C5-C10-Alkoxy, Nitro, N(R10)R11, N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C3-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a, SO2NR18aR20, C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C10-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C10-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C1-C10-Alkylcarbonyl, C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Phenyl, das mit 1–3 R6 substituiert ist, Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist, wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R6 ausgewählt ist unter: H, C1-C10-Alkyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, C1-C10-Alkylcarbonyl, -N(R11)R12, Cyano, Halogen, CF3, CHO, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(O)pR11, SO2NR10R11, Aryl, das mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)mMe und -NMe2 ausgewählt sind, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)pMe und -NMe2 ausgewählt sind, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist; R7 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, CO2R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 und N(R11)R12; R10 ausgewählt ist unter: H, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist; R11 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist, oder wenn R10 und R11 jeweils Substituenten am selben Stickstoffatom (wie in -NR10R11) sind, so können sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der unter 3-Azabicyclononyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1-Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl und 1-Piperazinyl ausgewählt ist; wobei der genannte Heterocyclus mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Aryl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl ausgewählt sind; R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C6-Alkyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Methoxyphenyldiphenylmethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, (C1-C6-Alkyl)aminocarbonyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)carbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Aryloxycarbonyl und Aryl-(C1-C6-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Arylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind; R14 ausgewählt ist unter H, C1-C4-Alkyl und Phenyl-(C1-C4-alkyl); R16 ausgewählt ist unter -C(=O)OR18a, -C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2R18a und -SO2N(R18b)2; R11 ausgewählt ist unter: H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl); R18a ausgewählt ist unter: C1-C8-Alkyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–4 R19 substituiert ist, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist, (C1-C6-Alkyl)heteroaryl, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist, Heteroaryl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, Phenyl, das mit 3–4 R19 substituiert ist, und Naphthyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist; R18b für H oder R18a steht; R19 ausgewählt ist unter: H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, wobei die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind; R20 ausgewählt ist unter: Hydroxy, C1-C10-Alkyloxy, C3-C11-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-; R21 ausgewählt ist unter: C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist; m für 0–2 steht; n für 0–3 steht; und p für 0–2 steht; wobei der Begriff "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist, und der Begriff "Heteroaryl" eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Gruppe bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann; mit den folgenden Maßgaben: (1) n und m sind so gewählt, dass die Anzahl der Atome, die R1 und -COR20 in Formel (III) verbindet, 8–14 beträgt, (2) wenn R8 für H steht, dann kann R9 nicht für einen unsubstituierten Pyridylrest stehen, (3) wenn R9 für H steht, dann kann R8 nicht für einen unsubstituierten Pyridylrest stehen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00720001
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter: NR11R12, NO2, CN, CF3, C5-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), (C2-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit mit 0–4 R7 substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00720002
    U ausgewählt ist unter -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und NHC(=O)(CH2)n-; R6 für H steht; R8 für H steht; R9 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C5-C10-Alkoxy, Nitro, N(R10)R11, N(R16)R11, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C3-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a, SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R10 ausgewählt ist unter: H, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C4-Alkyl; R11 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C4-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist; R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind; und R14 ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Benzyl und Phenylethyl.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, einschließlich der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder Mischungen der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, ausgewählt unter: 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure 3-[7-[(4-Methylimidazol-2-ylamino)methyl)-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4-Methylimidazol-2-ylamino)methyl]-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,2-dimethyl-4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,2-dichlor-4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure.
  5. Verbindung der Formel IV:
    Figure 00750001
    einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin: R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00750002
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter: H, C1-C4-Alkoxy, NR11R12, Halogen, NO2, CN, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit 0–4 R7 substituiert ist. oder wenn R2 und R3 Substituenten an benachbarten Atomen sind, so können sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem bilden, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring mit 0–2 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, CF3 und NO2 ausgewählt sind; R2a ausgewählt ist unter: H, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C2-C7-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, (C2-C10-Alkoxy)carbonyl, C3-C7-Cycloalkoxycarbonyl, C7-C11-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-(C1-C10-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl und C3-C7-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl; R6 ausgewählt ist unter: H, C1-C10-Alkyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, C1-C10-Alkylcarbonyl, -N(R11)R12, Cyano, Halogen, CF3, CHO, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(O)pR11, SO2NR10R11, Aryl, das mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)mMe und -NMe2 ausgewählt sind, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)pMe und -NMe2 ausgewählt sind, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist; R7 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, CO2R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 und N(R11)R12; U ausgewählt ist unter -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)-, -NHC(=O)(CH2)n- und -C(=O)N(R10)-; G für N oder CR19 steht; R6 ausgewählt ist unter: H, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C2-C10-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C2-C10-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, (C1-C10-Alkyl)carbonyl, C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist; R9 ausgewählt ist unter: C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C1-C10-Alkoxy, das mit 0–2 R7 substituiert ist, H, Nitro, N(R11)R12, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, Hydroxy, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R10 ausgewählt ist unter: H, CF3, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist; R11 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist; R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C6-Alkyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Methoxyphenyldiphenylmethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, (C1-C6-Alkyl)aminocarbonyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)carbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Aryloxycarbonyl und Aryl-(C1-C6-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Arylgruppen mit 0–2 Substituenten, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind, substituiert sind; R16 ausgewählt ist unter: -C(=O)OR18a, -C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)2, -SO2R18a und -SO2N(R18b)2; R11 ausgewählt ist unter: H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl); R18a ausgewählt ist unter: C1-C8-Alkyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–4 R19 substituiert ist, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist, (C1-C6-Alkyl)heteroaryl, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist, Heteroaryl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, Phenyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, und Naphthyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist; R18b für H oder R18a steht; R19 ausgewählt ist unter: H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, wobei die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind; R20 ausgewählt ist unter: Hydroxy, C1-C10-Alkyloxy, C3-C11-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-; R21 ausgewählt ist unter: C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist; R22 ausgewählt ist unter: -C(=O)-R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a und -C(=O)NHSO2NHR18b; m für 0–2 steht; n für 0–4 steht; und p für 0–2 steht; wobei der Begriff "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist, und der Begriff "Heteroaryl" eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Gruppe bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann; mit den folgenden Maßgaben: (1) n und m sind so gewählt, dass die Anzahl der Atome, die R1 und -COR20 in Formel (IV) verbindet, 8–14 beträgt, (2) wenn R10 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl-(C1-C4-alkyl) steht und alle Gruppen R19 für Wasserstoff stehen, dann steht G für N, (3) wenn G für CR19 steht, dann kann wenigstens eine Gruppe R19 nicht für Wasserstoff stehen.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00800001
    U ausgewählt ist unter: -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n; R8 für H steht; R9 ausgewählt ist unter: H, Nitro, N(R11)R12, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, Hydroxy, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Aryl-(C0-C4-alkyl)carbonyl, Aryl-(C1-C4-alkyl), Heteroaryl-(C1-C4-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R10 ausgewählt ist unter: H, CF3, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C4-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist; R11 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C4-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist; R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind; R11 ausgewählt ist unter: H, C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl); R18a ausgewählt ist unter: C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–4 R19 substituiert ist, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist, (C1-C4-Alkyl)heteroaryl, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist, Heteroaryl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, Phenyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, und Naphthyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist; R19 ausgewählt ist unter: H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, worin die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind; R20 ausgewählt ist unter: Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C3-C6-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-; und R21 ausgewählt ist unter: C2-C6-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, (C3-C6-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, einschließlich der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder Mischungen der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, ausgewählt unter: 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonyl)aminopropionsäure, 3-[7-[(2-Aminothiazol-4-yl)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-biphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(1-naphthylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4-Methylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]propionsäure, 3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonyl)aminopropionsäure, 3-[7-[(2-Aminothiazol-4-yl)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(2-Aminothiazol-4-yl)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,6-dichlorphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-biphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4-Methylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Pyridin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure.
  8. Verbindung der Formel IV:
    Figure 00850001
    einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00850002
    A für -CH2- oder -N(R12)- steht; A1 und B unabhängig für -CH2- oder -N(R10)- stehen; D für -N(R12)- oder -S- steht; E-F für -C(R2)2C(R3)2- oder -CH(R2)CH(R3)- steht; R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter: H, C1-C4-Alkoxy, NR11R12, Halogen, NO2, CN, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit 0–4 R7 substituiert ist, oder, wenn R2 und R3 Substituenten an benachbarten Atomen sind, so können sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem bilden, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring mit 0–2 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, CF3 und NO2 ausgewählt sind; R2a ausgewählt ist unter: H, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C2-C7-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, (C2-C10-Alkoxy)carbonyl, C3-C7-Cycloalkoxycarbonyl, C1-C11-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-(C1-C10-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl und C3-C7-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl; R6 ausgewählt ist unter: H, C1-C10-Alkyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, C1-C10-Alkylcarbonyl, -N(R11)R12, Cyano, Halogen, CF3, CHO, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(O)pR11, SO2NR10R11, Aryl, das mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)mMe und -NMe2 ausgewählt sind; Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)pMe und -NMe2 ausgewählt sind, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substiuiert ist; R7 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, CO2R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 und N(R11)R12; U ausgewählt ist unter: -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)-, -NHC(=O)(CH2)n- und -C(=O)N(R10)-; G für N oder CR19 steht; R8 ausgewählt ist unter: H, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C2-C10-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C2-C10-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, (C1-C10-Alkyl)carbonyl, C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist; R9 ausgewählt ist unter: C1-C10-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C1-C10-Alkoxy, das mit 0–2 R7 substituiert ist, H, Nitro, N(R11)R12, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, Hydroxy, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R10 ausgewählt ist unter: H, CF3, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl-(C1-C4-alkyl) und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist; R11 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist; R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C6-Alkyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Methoxyphenyldiphenylmethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, (C1-C6-Alkyl)aminocarbonyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)carbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Aryloxycarbonyl und Aryl-(C1-C6-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Arylgruppen mit 0–2 Substituenten, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind, substituiert sind; R11 ausgewählt ist unter: H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl); R18a ausgewählt ist unter: C1-C8-Alkyl, C3-C11-Cycloalkyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–4 R19 substituiert ist, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist, (C1-C6-Alkyl)heteroaryl, wobei genanntes Heteroaryl mit 0–4 R19 substituiert ist, Heteroaryl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, Phenyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist, und Naphthyl, das mit 0–4 R19 substituiert ist; R18b für H oder R18a steht; R19 ausgewählt ist unter: H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C6-alkyl), C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, wobei die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind; R20 ausgewählt ist unter: Hydroxy, C1-C10-Alkyloxy, C3-C11-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-; R21 ausgewählt ist unter: C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist; R22 ausgewählt ist unter: -C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b und -C(=O)NHC(=O)OR18a; m für 0–2 steht; n für 0–4 steht; p für 0–2 steht; und r für 0–2 steht; wobei der Begriff "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist und der Begriff "Heteroaryl" eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Gruppe bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann; mit der Maßgabe, dass n und m so gewählt sind, dass die Anzahl der Atome, die R1 und COR20 in Formel (IV) verbindet, 8–14 beträgt.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00900001
    R8 für H steht; R9 ausgewählt ist unter: H, Nitro, N(R11)R12, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, Hydroxy, OR22, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Aryl-(C0-C6-alkyl)carbonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl), Heteroaryl-(C1-C6-alkyl), CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R11 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist; und R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, einschließlich der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder Mischungen der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, ausgewählt unter: 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonyl)aminopropionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)chinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazolin-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino]propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonyl)aminopropionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-methyl-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butyloxycarbonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(phenylsulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-(n-butylsulfonylamino)propionsäure und 3-[7-[(Tetrahydropyrimid-2-ylamino)methyl]-1-(2-phenylethyl)-6,8-difluorchinolin- 4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure.
  11. Verbindung der Formel III:
    Figure 00930001
    einschließlich der stereoisomeren Formen davon oder Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin: R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00940001
    A für -CH2- oder -N(R12)- steht; A1 und B unabhängig für -CH2- oder -N(R10)- stehen; D für -N(R12)- oder -S- steht; E-F für -C(R2)=C(R3)- oder -C(R2)2C(R3)2- stehen; R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind unter: H, C1-C4-Alkoxy, NR11R12, Halogen, NO2, CN, CF3, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl-(C1-C6-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyl und Aryl, das mit 0–4 R7 substituiert ist, oder wenn R2 und R3 Substituenten an benachbarten Atomen sind, so können sie zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- bis 7-gliedriges carbocyclisches oder 5- bis 7-gliedriges heterocyclisches aromatisches oder nicht-aromatisches Ringsystem bilden, wobei der carbocyclische oder heterocyclische Ring mit 0–2 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, CF3 und NO2 ausgewählt sind; R2a ausgewählt ist unter: H, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl), Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C2-C7-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, (C2-C10-Alkoxy)carbonyl, C3-C7-Cycloalkoxycarbonyl, C1-C11-Bicycloalkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-(C1-C10-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, Arylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl und C3-C7-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C4-alkoxy)carbonyl; R6 ausgewählt ist unter: H, C1-C10-Alkyl, Hydroxy, C1-C10-Alkoxy, Nitro, C1-C10-Alkylcarbonyl, -N(R11)R12, Cyano, Halogen, CF3, CHO, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, OC(=O)R10, OR10, OC(=O)NR10R11, NR10C(=O)R10, NR10C(=O)OR21, NR10C(=O)NR10R11, NR10SO2NR10R11, NR10SO2R21, S(O)pR11, SO2NR10R11, Aryl, das mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)mMe und -NMe2, ausgewählt sind, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, wobei genanntes Aryl mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, CF3, S(O)pMe und -NMe2 ausgewählt sind, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist; R7 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, CO2R18a, SO2R11, SO2NR10R11, OR10 und N(R11)R12; U ausgewählt ist unter: -(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)m-, -(CH2)nN(R12)(CH2)m-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n-; G für N oder CR19 steht; R8 für H steht; R9 ausgewählt ist unter: H, CO2R18b, C(=O)R18b, CONR17R18b, C1-C6-Alkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C2-C4-Alkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C2-C4-Alkinyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C3-C8-Cycloalkyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, C5-C6-Cycloalkenyl, das mit 0–1 R6 substituiert ist, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, C3-C10-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, Naphthyl, das mit 0–3 R6 substituiert ist, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1–3 N-, O- oder S-Heteroatomen, wobei der heterocyclische Ring gesättigt, partiell gesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann und wobei der heterocyclische Ring mit 0–2 R7 substituiert ist, C1-C4-Alkoxy, das mit 0–2 R7 substituiert ist, Hydroxy, CO2H, Nitro, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Phenyl-(C0-C4-alkyl)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R10 ausgewählt ist unter: H, CF3, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, Phenyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl) und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist; R11 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, C3-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C4-alkyl), Adamantylmethyl und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R4 substituiert ist; oder wenn R10 und R11 jeweils Substituenten am selben Stickstoffatom sind (wie in -NR10R11), so können sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der unter 3-Azabicyclononyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolinyl, 1-Piperidinyl, 1-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, Thiamorpholinyl, Thiazolidinyl und 1-Piperazinyl ausgewählt ist; wobei der genannte Heterocyclus mit 0–3 Gruppen substituiert ist, die unter C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C3-C7-Cycloalkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Aryl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl ausgewählt sind; R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C6-Alkyl, Triphenylmethyl, Methoxymethyl, Methoxyphenyldiphenylmethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, (C1-C6-Alkyl)carbonyl, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, (C1-C6-Alkyl)aminocarbonyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)carbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl-(C1-C4-alkyl)-, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, Arylcarbonyl, C1-C6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Heteroarylsulfonyl, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)sulfonyl, Aryloxycarbonyl und Aryl-(C1-C6-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Arylgruppen mit 0–2 Substituenten substituiert sind, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind; R14 ausgewählt ist unter H, CF3, CH3, Benzyl und Phenylethyl; R16 ausgewählt ist unter: -C(=O)OR18a, -C(=O)R18b, -C(=O)N(R18b)2, -C(=O)NHSO2R18a, -C(=O)NHC(=O)R18b, -C(=O)NHC(=O)OR18a, C(=O)NHSO2NHR18b, -SO2R18a, -SO2N(R18b)2 und -SO2NHC(=O)OR18b; R11 ausgewählt ist unter: H, C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C6-alkyl); R18a ausgewählt ist unter: C1-C6-Alkyl, Aryl-, Fluor-(C3-C6-alkyl), Aryl-(C1-C4-alkyl-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-(C1-C4-alkyl), Morpholino-(C1-C4-alkyl), Piperidino-(C1-C4-alkyl), N-(C1-C4-Alkyl)piperidino-(C1-C4-alkyl) und Phenyl, das optional mit einer oder zwei Gruppe(n), die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, substituiert ist; R18b für H oder R18a steht; R19 ausgewählt ist unter: H, Halogen, CF3, CO2H, CN, NO2, -NR11R12, OCF3, C1-C8-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C11-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C4-alkyl)-, Aryl-(C1-C6-alkyl)-, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Aryl, Aryl-O-, Aryl-SO2-, Heteroaryl und Heteroaryl-SO2-, wobei die genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit 0–4 Gruppen substituiert sind, die unter Wasserstoff, Halogen, CF3, C1-C3-Alkyl und C1-C3-Alkoxy ausgewählt sind; R20 ausgewählt ist unter: Hydroxy, C1-C10-Alkyloxy, C3-C11-Cycloalkyloxy, Aryloxy, Aryl-(C1-C4-alkyl)oxy, C2-C10-Alkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C2-C10-Alkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C3-C10-Cycloalkoxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyl-(C1-C2-alkyl)oxy-, Aryloxycarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, Arylcarbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, C1-C5-Alkoxy-(C1-C5-alkyl)carbonyloxy-(C1-C2-alkyl)oxy-, (5-(C1-C5-Alkyl)-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy, (5-Aryl-1,3-dioxa-cyclopenten-2-on-yl)methyloxy und (R10)(R11)N-(C1-C10-Alkoxy)-; R21 ausgewählt ist unter: C2-C6-Alkenyl, C3-C11-Cycloalkyl, (C3-C11-Cycloalkyl)methyl, Aryl, Aryl-(C1-C4-alkyl)- und C1-C10-Alkyl, das mit 0–2 R7 substituiert ist; m für 0–2 steht; n für 0–4 steht; p für 0–2 steht; und r für 0–2 steht; wobei der Begriff "Aryl" eine Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit 1–3 R19 substituiert ist und der Begriff "Heteroaryl" eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Gruppe oder eine 8- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Gruppe bedeutet, die aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4, unabhängig unter N, O und S ausgewählten Heteroatomen besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefelatome oxidiert sein können und der Stickstoff quaternisiert sein kann; mit den folgenden Maßgaben: (1) n und m sind so gewählt, dass die Anzahl der Atome, die R1 und -COR20 in Formel (III) verbindet, 8–14 beträgt, und (2) einer der Reste R8 oder R9 muss für Wasserstoff stehen.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, einschließlich der stereoisomeren Formen davon, Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 00990001
    U ausgewählt ist unter: -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n-; R9 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, CO2H, Nitro, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Phenyl-(C0-C4-alkyl)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind, substituiert sind; R14 ausgewählt ist unter H, CF3, CH3 und Benzyl; R18a ausgewählt ist unter: C1-C6-Alkyl, Aryl-, Fluor-(C3-C6-alkyl), Aryl-(C1-C4-alkyl-, Di-(C1-C4-alkyl)amino-(C1-C4-alkyl), Morpholino-(C1-C4-alkyl), Piperidino-(C1-C4-alkyl), N-(C1-C4-Alkyl)piperidino-(C1-C4-alkyl) und Phenyl, das optional mit einer oder zwei Gruppe(n), die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halogen ausgewählt sind, substituiert ist; R18b für H oder R18a steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, einschließlich der stereoisomeren Formen davon, Mischungen der stereoisomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, worin R1 ausgewählt ist unter:
    Figure 01000001
    U ausgewählt ist unter: -(CH2)n-, -NH(CH2)n-, -N(R10)C(=O)- und -NHC(=O)(CH2)n-; R8 für H steht; R9 ausgewählt ist unter: H, Hydroxy, CO2H, -N(R10)R11, -N(R16)R17, Phenyl-(C0-C4-alkyl)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Heteroaryl-(C1-C6-alkyl)-, CONR18aR20, SO2R18a und SO2NR18aR20, wobei die vorgenannten Phenyl- oder Heteroarylgruppen unsubstituiert oder unabhängig mit 1–2 R7 substituiert sein können; R12 ausgewählt ist unter: H, C1-C4-Alkyl, (C1-C4-Alkyl)carbonyl, (C1-C4-Alkoxy)carbonyl, Phenyl-(C1-C4-alkyl)-, Phenylsulfonyl, Phenyloxycarbonyl und Phenyl-(C1-C4-alkoxy)carbonyl, wobei die genannten Phenylgruppen mit 0–2 Substituenten, die unter C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, CF3 und Nitro ausgewählt sind, substituiert sind; R14 ausgewählt ist unter H, CF3, CH3 und Benzyl.
  14. Verbindung nach Anspruch 11, einschließlich der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder Mischungen der enantiomeren oder diastereomeren Formen davon oder pharmazeutisch verträglichen Salzformen davon, ausgewählt unter: 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-cyclopropylylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-cyclopentylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Benzimidazol-2-ylamino)methyl]-1-methylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(4,5-Dimethylimidazol-2-ylamino)methyl]-1-trifluormethylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,6-dichlorphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-(2-Aminopyridin-6-yl)-1-phenylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(7-Azabenzimidazol-2-yl)methyl]-1-cyclohexylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylamino)propionsäure, 3-[7-[(Imidazol-2-ylamino)methyl]-1-cyclopropylchinolin-4-on-3-ylcarbonylamino]-2-((2,2-dichlor-4-phenylbenzol)sulfonylamino)propionsäure.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in der Therapie.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in der Behandlung von Krebsmetastasen, diabetischer Retinopathie, neovaskulärem Glaukom, Thrombose, Restenose, Osteoporose oder Makulardegeneration.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Behandlung von Krebsmetastasen, diabetischer Retinopathie, neovaskulärem Glaukom, Thrombose, Restenose, Osteoporose oder Makulardegeneration.
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