ES2270475T3

ES2270475T3 - Nuevos antagonistas de receptores de integrina.

Info

Publication number: ES2270475T3
Application number: ES97950692T
Authority: ES
Inventors: John Wityak; Aleksandra Ewa Tobin
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1996-11-27
Filing date: 1997-11-26
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2017-11-26
Also published as: CA2272565A1; DE69736812D1; ATE342262T1; US6130231A; US6358976B1; AU5362998A; WO1998023608A1; PT944619E; EP0944619B1; EP0944619A1; DK0944619T3; DE69736812T2; IL129344A0; JP2001527527A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVOS HETEROCICLOS FUSIONADOS QUE SON UTILES COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA INTEGRINA AL NI BE 3 Y RELACIONADOS DE FORMULA (I), A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN TALES COMPUESTOS, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y A PROCEDIMIENTOS PARA EL USO DE DICHOS COMPUESTOS, SOLOS O COMBINADOS CON OTROS AGENTES TERAPEUTICOS, PARA LA INHIBICION DE LA ADHERENCIA CELULAR, EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS ANGIOGENICOS, INFLAMACION, DEGRADACION OSEA, METASTASIS DEL CANCER, RETINOPATIA DIABETICA, TROMBOSIS, RE - ESTENOSIS, DEGENERACION MACULAR Y OTRAS CONDICIONES MEDIADAS POR LA ADHERENCIA CELULAR Y/O LA MIGRACION DE LAS CELULAS Y/O LA ANGIOGENESIS.

Description

Nuevos antagonistas de receptores de integrina.

Esta invención se refiere a nuevos heterociclos fusionados que son útiles como antagonistas de los receptores de integrina \alpha_{v}\beta_{3} y afines, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y a estos compuestos para uso en la inhibición de la adhesión celular y en el tratamiento de trastornos angiogénicos, inflamación, degradación ósea, tumores, metástasis, trombosis, y otros estados relacionados con la agregación celular.

Antecedentes de la invención

La angiogénesis o neovascularización es crítica en procesos fisiológicos normales tales como el desarrollo embrionario y la cicatrización de heridas (Folkman y Shing, J. Biol. Chem. 1992, 267:10931-10934; D'Amore y Thompson, Ann. Rev. Physiol. 1987, 49:453-464). Sin embargo, la angiogénesis se produce patológicamente, por ejemplo en la neovascularización ocular (que conduce a la retinopatía diabética, glaucoma neovascular, oclusión venosa retinal y ceguera), en la artritis reumatoide, y en los tumores sólidos (Folkman y Shing, J. Biol. Chem., 1992, 267:10931-10934; Blood y Zetter, Biochim. Biophys. Acta 1990, 1032:118-128).

La diseminación tumoral, o metástasis, implica varios componentes distintos y complementarios, entre los que se cuentan la penetración y transversión de células tumorales a través de membranas basales y el establecimiento de focos tumorales autosostenidos en diversos sistemas de órganos. A este respecto, el desarrollo y proliferación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, es crítico para la supervivencia tumoral. Sin neovascularización, las células tumorales carecen de alimento para dividirse, y no serán capaces de abandonar el sitio tumoral primario (Folkman y Shing, J. Biol. Chem., 1992, 267:10931-10934).

Se ha demostrado que la inhibición de la angiogénesis en modelos animales de cáncer da como resultado la supresión del crecimiento tumoral y la prevención del crecimiento metastático (Herblin y otros, Exp. Opin. Ther. Patents 1994, 1-14). Muchos inhibidores angiogénicos han estado dirigidos hacia el bloqueo de la inducción inicial, que depende de citocinas, del crecimiento de nuevos vasos, por ejemplo anticuerpos contra factores de crecimiento de células endotélicas. Sin embargo, estos enfoques no son adecuados porque las células tumorales e inflamatorias pueden segregar múltiples activadores de la angiogénesis (Brooks y otros, Cell 1994, 79:1157-1164). Por tanto, sería beneficioso un enfoque más general que permita la inhibición de la angiogénesis debida a diversos estímulos.

La integrina \alpha_{v}\beta_{3} se expresa de manera preferencial en vasos sanguíneos angiogénicos en pollos y en seres humanos (Brooks y otros, Science 1994, 264:569-571; Enenstein y Kramer, J. Invest. Dermatol. 1994, 103:381-386). La integrina \alpha_{v}\beta_{3} es el miembro más promiscuo de la familia de las integrinas, y permite a las células endotélicas interaccionar con una amplia variedad de componentes de la matriz extracelular (Hynes, Cell 1992, 69:11-25). Se considera que estas interacciones adhesivas son críticas para la angiogénesis, ya que en último extremo las células vasculares deben ser capaces de invadir virtualmente todos los tejidos.

Aunque la integrina \alpha_{v}\beta_{3} promueve sucesos de adhesión importantes para la angiogénesis, este receptor transmite también señales desde el ambiente extracelular hacia el compartimento intracelular (Leavesley y otros, J. Cell Biol. 1993, 121:163-170, 1993). Por ejemplo, la interacción entre la integrina \alpha_{v}\beta_{3} y los componentes de la matriz extracelular favorece una señal de calcio que es necesaria para la motilidad celular.

En las lesiones del endotelio, las zonas de membrana basal de los vasos sanguíneos expresan varias proteínas de adhesión, entre ellas, pero sin quedar limitadas a éstas, el factor de von Willebrand, la fibronectina, y la fibrina. Además, en la superficie de las células endotélicas, de las células del músculo liso, y de otras células circulantes, se expresan varios miembros de la familia de receptores de adhesión denominada "de las integrinas". Se incluyen entre estas integrinas la \alpha_{v}\beta_{3}, el receptor presente en las células endotélicas, en los fibroblastos, y en las células del músculo liso, para proteínas de adhesión tales como el factor de von Willebrand, el fibrinógeno (fibrina), la vitronectina, la tromboespondina, y la osteopontina. Estas integrinas inician una ruta de señalización dependiente del calcio que puede llevar a la migración de células endotélicas y de células del músculo liso, y desempeñar, por tanto, un papel fundamental en la biología de las células vasculares.

Se ha desarrollado un anticuerpo contra la integrina \alpha_{v}\beta_{3}, que inhibe la interacción de esta integrina con agonistas tales como la vitronectina (Brooks y otros, Science 1994, 264:569-571). Se ha demostrado que la administración de este anticuerpo interrumpe la angiogénesis cuando ésta ya se ha iniciado en la membrana corioalantoica (siglas inglesas CAM) del pollo, y conduce a una rápida regresión de tumores humanos histológicamente bien diferenciados, que han sido transplantados a la CAM (Brooks y otros, Cell 1994, 79:1157-1164). En este modelo, los antagonistas de la integrina \alpha_{v}\beta_{3} indujeron la apoptosis de las células vasculares angiogénicas proliferantes, dejando intactos los vasos sanguíneos quiescentes preexistentes. Por tanto, se ha demostrado que los antagonistas de la integrina \alpha_{v}\beta_{3} inhiben la angiogénesis. Basándose en esta propiedad, se espera la utilidad terapéutica de estos agentes en enfermedades humanas tales como el cáncer, la artritis reumatoide y las vasculopatías oculares (Folkman y Shing, J. Biol. Chem. 1992, 267:10931-10934).

Se ha identificado un número creciente de otros receptores de la superficie celular que se fijan a ligandos de la matriz extracelular o a otros ligandos de adhesión celular, y que intervienen así en procesos de adhesión célula-célula y célula-matriz. Estos receptores pertenecen a una superfamilia génica denominada "de las integrinas", y están constituidos por glicoproteínas transmembranosas heterodímeras que contienen subunidades \alpha y subunidades \beta. Las subfamilias integrínicas contienen una subunidad \beta común combinada con diferentes subunidades \alpha, para formar receptores de adhesión con especificidad única. Hasta la fecha se han clonado y se ha determinado la secuencia de genes para ocho subunidades \beta distintas.

Se ha implicado a dos miembros de la subfamilia \beta_{1}, las integrinas \alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{5}\beta_{1}, en diversos procesos inflamatorios. Los anticuerpos contra \alpha_{4} impiden la adhesión de linfocitos a células endotélicas sinoviales in vitro, un proceso que puede tener importancia en la artritis reumatoide (vanDinther-Janssen y otros, J. Immunol. 1991, 147:4207). Estudios adicionales con anticuerpos monoclonales anti-\alpha_{4} proporcionan pruebas de que la \alpha_{4}\beta_{1} puede intervenir además en la alergia, el asma, y trastornos autoinmunitarios (Walsh y otros, J. Immunol. 1991, 146:3419; Bochner y otros, J. Exp. Med. 1991, 173:1553; Yednock y otros, Nature 1992, 356:63). Los anticuerpos anti-\alpha_{4} bloquean también la migración de leucocitos al lugar de la inflamación (Issedutz y otros, J. Immunol. 1991, 147:4187).

El heterodímero \alpha_{v}\beta_{3} es un miembro de la subfamilia integrínica \beta_{3}, y ha sido identificado en plaquetas, células endotélicas, melanomas, células de músculo liso, y osteoclastos (Horton y Davies, J. Bone Min. Res. 1989, 4:803-808; Davies y otros, J. Cell. Biol. 1989, 109:1817-1826; Horton. Int. J. Exp. Pathol. 1990, 71:741-759). Al igual que el GPIIb/IIIa, el receptor de vitronectina fija diversas proteínas de adhesión que contienen RGD, tales como vitronectina, fibronectina, VWF, fibrinógeno, osteopontina, sialoproteína ósea II, y tromboespondina, de una manera en la que interviene la secuencia RGD. Un suceso clave en la resorción ósea es la adhesión de osteoclastos a la matriz del hueso. Los estudios con anticuerpos monoclonales han implicado en este proceso al receptor \alpha_{v}\beta_{3}, y sugieren que un antagonista selectivo de \alpha_{v}\beta_{3} tendría utilidad para bloquear la resorción ósea (Horton y otros, J. Bone Miner. Res. 1993, 8:239-247; Helfrich y otros, J. Bone Miner. Res. 1992, 7:335-343).

La Solicitud de Patente PCT número WO 94/22835 describe compuestos que tienen la fórmula general:

(M^{1})_{n}-Q-(M^{2})_{1-n}-L-A

La Solicitud de Patente Europea con número de publicación 614664 describe compuestos que tienen la fórmula general:

1

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La Solicitud de Patente PCT número WO 94/29273 describe compuestos que tienen la fórmula general:

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2

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La Solicitud de Patente PCT número WO 96/18602 describe compuestos que tienen la fórmula general:

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3

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La Solicitud de Patente Europea con número de publicación EP 635492 describe compuestos que tienen la fórmula general:

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4

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La Solicitud de Patente PCT número WO 96/22288 describe compuestos que tienen la fórmula general:

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5

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Ninguna de las anteriores referencias enseña ni sugiere los compuestos de la presente invención que se describen con detalle a continuación.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos que se fijan a receptores de integrinas, alterando así procesos de adhesión célula-matriz y célula-célula. Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos angiogénicos, inflamación, degradación ósea, tumores, metástasis, trombosis, y otros estados relacionados con la agregación, en un mamífero.

Un aspecto de esta invención proporciona nuevos compuestos de Fórmulas III y IV (descritos más adelante) que son útiles como antagonistas del receptor \alpha_{v}\beta_{3}. Los compuestos de esta invención inhiben la fijación de vitronectina a \alpha_{v}\beta_{3} e inhiben la adhesión celular, y se pueden emplear para inhibir la angiogénesis y/o para el tratamiento de trastornos angiogénicos. Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos de Fórmulas III y IV.

La presente invención proporciona también nuevos compuestos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que intervienen procesos de adhesión celular, entre las cuales se incluyen, pero sin quedar limitadas a éstas, la artritis reumatoide, el asma, alergias, síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante de órganos, choque séptico, psoriasis, eczema, dermatitis por contacto, osteoporosis, osteoartritis, aterosclerosis, metástasis, cicatrización de heridas, retinopatía diabética, vasculopatías oculares, trombosis, enfermedad inflamatoria intestinal, y otras enfermedades autoinmunitarias.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmulas III y IV (descritas más adelante) que se fijan a receptores de integrinas, alterando así procesos de adhesión célula-matriz y célula-célula. Los compuestos de esta invención son útiles para tratar trastornos angiogénicos, inflamación, degradación ósea, tumores, metástasis, trombosis, y otros estados relacionados con la agregación celular, en un mamífero.

Un aspecto de esta invención proporciona nuevos compuestos de Fórmulas III y IV (descritas más adelante) que son útiles como antagonistas del receptor \alpha_{v}\beta_{3}. Los compuestos de esta invención inhiben la fijación de vitronectina a \alpha_{v}\beta_{3}, e inhiben la adhesión celular. Esta invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos de Fórmulas I-IV, y métodos de uso de tales compuestos para inhibir la angiogénesis y/o para tratar trastornos angiogénicos.

\newpage

[1b] En una primera realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula III:

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6

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con inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

R^{1} está seleccionado de:

7

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8

\vskip1.000000\baselineskip

9

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\hskip1,5cm

y

\hskip0,5cm

10

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U está seleccionado de: -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}C(=O)(CH_{2})_{m-}, -N(R^{10})C(=O)-, y
-NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;

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R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

: H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},

: de manera alternativa, cuando R^{2} y R^{3} son sustituyentes en átomos adyacentes, pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, para formar un sistema anular carbocíclico de 5-7 miembros o heterocíclico aromático o no aromático, de 5-7 miembros, estando dicho anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, ciano, amino, CF_{3} y NO_{2};

\newpage

R^{8} está seleccionado de:

: H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 1-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6},

: un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo ser dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};

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R^{9} está seleccionado de:

: H, hidroxi, alcoxi C_{5}-C_{10}, nitro, N(R^{10})R^{11}, N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})-carbonilo, aril(alquilo C_{3}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, SO_{2}NR^{18a}R^{20},

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 1-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6}, y

: un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo ser dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};

: siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};

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R^{6} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, nitro, (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo, -N(R^{11})R^{12}, ciano, halo, CF_{3}, CHO, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, S(O)_{p}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11},

: arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{m}Me, y -NMe_{2},

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: aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, S(O)_{p}Me, y -NMe_{2}, y

: un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y pudiendo estar dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};

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R^{7} está seleccionado de:

: H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, CO_{2}R^{18a}, SO_{2}R^{11}, SO_{2}NR^{10}R^{11}, OR^{10}, y N(R^{11})R^{12};

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R^{10} está seleccionado de:

: H, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};

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R^{11} está seleccionado de:

: H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4};

: de manera alternativa, cuando tanto R^{10} como R^{11} son sustituyentes en el mismo átomo de nitrógeno (como ocurre en el caso de -NR^{10}R^{11}), pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un heterociclo seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinilinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, y 1-piperazinilo;

: estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 grupos seleccionados de: alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (cicloalquil C_{3}-C_{7})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, y arilsulfonilo;

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R^{12} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6}) carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;

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R^{14} está seleccionado de H, alquilo C_{1}-C_{4}, y fenil(alquilo C_{1}-C_{4});

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R^{16} está seleccionado de -C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}N(R^{18b})_{2};

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R^{17} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});

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R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{7}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},

: aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},

: heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: (alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: fenilo sustituido con 3-4 R^{19}, y

: naftilo sustituido con 0-4 R^{19};

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R^{18b} es H ó R^{18a};

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R^{19} está seleccionado de:

: H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};

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R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},

: ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{1}-C_{5})-(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;

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R^{21} está seleccionado de:

: alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7};

\vskip1.000000\baselineskip

m es 0-2;

\vskip1.000000\baselineskip

n es 0-3; y

\vskip1.000000\baselineskip

p es 0-2;

\vskip1.000000\baselineskip

en donde el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado;

\vskip1.000000\baselineskip

con las siguientes condiciones:

(1): n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y -COR^{20} en la Fórmula (III) está en el intervalo de 8-14,

(2): si R^{8} es H, entonces R^{9} no puede ser un radical piridilo sin sustituir,

(3): si R^{9} es H, entonces R^{8} no puede ser un radical piridilo sin sustituir.

\vskip1.000000\baselineskip

[1c] Constituyen una realización preferida de la presente invención compuestos de fórmula III, con inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

R^{1} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

13

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

: NR^{11}R^{12}, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{5}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquil C_{2}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7}.

\vskip1.000000\baselineskip

[1d] Constituyen una realización más preferida de la presente invención compuestos de Fórmula III, con inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

\newpage

R^{1} está seleccionado de:

14

U está seleccionado de -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{6} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} está seleccionado de:

: H, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{4};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

: H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{14} está seleccionado de H, metilo, etilo, bencilo y feniletilo.

\vskip1.000000\baselineskip

[1e] Compuestos específicamente preferidos de fórmula III, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados del grupo consistente en:

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dimetil-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,

\newpage

[2b] En una segunda realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula IV:

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

R^{1} está seleccionado de:

16

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

18

\vskip1.000000\baselineskip

19

y

20

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

: H, alcoxi C_{1}-C_{4}, NR^{11}R^{12}, halógeno, NO_{2}, CN, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), aril(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, y arilo sustituido con 0-4 R^{7},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2a} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{2}-C_{7})carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonilo, (cicloalcoxi C_{3}-C_{7})carbonilo, (bicicloalcoxi C_{7}-C_{11})carbonilo, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})-carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, y (cicloalquil C_{3}-C_{7})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{6} está seleccionado de:

: un anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos N, O ó S, pudiendo estar dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado, o completamente insaturado, y estando dicho anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{7};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

U está seleccionado de:

: -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-, y -C(=O)N(R^{10})-;

\vskip1.000000\baselineskip

G es N ó CR^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} está seleccionado de:

: H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 0-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6},

\newpage

R^{9} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7},

: H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} está seleccionado de:

: H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{6}, trifenilmetilo, metoximetilo, metoxifenildifenilmetilo, trimetilsililetoximetilo, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})aminocarbonilo, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, heteroarilcarbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, arilsulfonilo, aril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, heteroarilsulfonilo, heteroaril(alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, ariloxicarbonilo, y aril(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, estando dichos grupos arilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{16} está seleccionado de:

: -C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}N(R^{18b})_{2};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{17} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},

: heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y

: naftilo sustituido con 0-4 R^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18b} es H ó R^{18a};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{19} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},

: ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{21} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{22} está seleccionado de:

: -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, -C(=O)NHC(=O)OR^{18a}, y -C(=O)NHSO_{2}NHR^{18b};

\vskip1.000000\baselineskip

m es 0-2;

\vskip1.000000\baselineskip

n es 0-4; y

\vskip1.000000\baselineskip

p es 0-2;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

con las siguientes condiciones:

(1): n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y -COR^{20} en la Fórmula (IV) esté en el intervalo de 8-14,

(2): cuando R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o fenil(alquilo C_{1}-C_{4}), y todos los grupos R^{19} son H, G es N,

(3): cuando G es CR^{19}, al menos un grupo R^{19} no puede ser H.

\vskip1.000000\baselineskip

[2c] Son compuestos preferidos en la segunda realización los compuestos de Fórmula IV, con inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

R^{1} está seleccionado de:

21

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

23

U está seleccionado de:

: -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

: H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} está seleccionado de:

: H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{6};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

: H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{17} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{4})-, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, y heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6},

: aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho arilo sustituido con 0-4 R^{19},

: heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: (alquil C_{1}-C_{4})heteroarilo, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y

: naftilo sustituido con 0-4 R^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{19} está seleccionado de:

: H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{6}, ariloxi,

: aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,

\newpage

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{21} está seleccionado de:

: alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7}.

\vskip1.000000\baselineskip

[2d] Son compuestos específicamente preferidos de la anterior invención, compuestos de Fórmula IV, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionadas del grupo consistente en:

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolidin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benci-
loxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,

ácido 3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxi-
carbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbo-
nilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(1-naftilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,
6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,

ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,

ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-benciloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,

ácido 3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxi-
carbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxi-
carbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsul-
fonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6-diclorofenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-bifenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(bencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,
6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4-metilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,
4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,

ácido 3-[7-[(piridin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico.

\vskip1.000000\baselineskip

[3b] En una tercera realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula IV:

24

R^{1} está seleccionado de:

25

\vskip1.000000\baselineskip

26

\vskip1.000000\baselineskip

27

A es -CH_{2}- ó -N(R^{12})-;

\vskip1.000000\baselineskip

A^{1} y B son, de manera independiente, -CH_{2}- ó -N(R^{10})-;

D es -N(R^{12})- ó -S-;

\vskip1.000000\baselineskip

E-F es -C(R^{2})_{2}C(R^{3})_{2}- ó -CH(R^{2})CH(R^{3})-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2a} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{6} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

U está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

G es N ó CR^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} está seleccionado de:

: H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{10})-carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 0-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{17} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},

: heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y

: naftilo sustituido con 0-4 R^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18b} es H ó R^{18a};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{19} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},

: ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquilC_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{21} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{22} está seleccionado de:

: -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, y -C(=O)NHC(=O)OR^{18a};

\vskip1.000000\baselineskip

m es 0-2;

\vskip1.000000\baselineskip

n es 0-4;

\vskip1.000000\baselineskip

p es 0-2; y

\vskip1.000000\baselineskip

r es 0-2;

\vskip1.000000\baselineskip

en donde el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1-3 R^{19}, y el término "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico, de 5-6 miembros, o a un grupo bicíclico fusionado, de 8-10 miembros, que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y el nitrógeno puede estar cuaternizado;

\vskip1.000000\baselineskip

con la condición de que n y m estén elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y COR^{20} en la Fórmula (IV) esté en el intervalo de 8-14.

\vskip1.000000\baselineskip

[3c] Son compuestos preferidos de la tercera realización los compuestos de Fórmula IV, con inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

R^{1} está seleccionado de:

28

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

: H, hidroxi, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, arilo, heteroarilo, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), adamantilmetilo, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{4}; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{4}, (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo, (alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, fenilsulfonilo, feniloxicarbonilo, y fenil(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, estando dichos grupos fenilo sustituidos con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo, CF_{3}, y nitro.

\vskip1.000000\baselineskip

[3d] Son compuestos específicamente preferidos de la anterior invención, compuestos de Fórmula IV, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionadas del grupo consistente en:

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarboni-
lamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarbonila-
mino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(fenilsulfoni-
lamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonil)aminopropiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butiloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazolin-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(n-butilsulfonilamino)propiónico,

\vskip1.000000\baselineskip

[4b] En una cuarta realización, la presente invención comprende compuestos de Fórmula III:

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

\newpage

R^{1} está seleccionado de:

30

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

33

A es -CH_{2}- ó -N(R^{12})-;

\vskip1.000000\baselineskip

A^{1} y B son, de manera independiente, -CH_{2}- ó -N(R^{10})-;

\vskip1.000000\baselineskip

D es -N(R^{12})- ó -S-;

\vskip1.000000\baselineskip

E-F es -C(R^{2})=C(R^{3})- ó -C(R^{2})_{2}C(R^{3})_{2}-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2a} está seleccionado de:

: H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4}), arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, (alquil C_{2}-C_{7})carbonilo, arilcarbonilo, (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonilo, (cicloalcoxi C_{3}-C_{7})carbonilo, (bicicloalcoxi C_{7}-C_{11})carbonilo, ariloxicarbonilo, aril(alcoxi C_{1}-C_{10})carbonilo, (alquil C_{1}-C_{6})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, arilcarboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo, y (cicloalquil C_{3}-C_{7})carboniloxi(alcoxi C_{1}-C_{4})carbonilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{6} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

U está seleccionado de:

: -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}N(R^{12})(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;

\vskip1.000000\baselineskip

G es N ó CR^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

: H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 0-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6},

: alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{7},

: hidroxi, CO_{2}H, nitro, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},

: siempre que cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};

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R^{10} está seleccionado de:

: H, CF_{3}, alquenilo C_{3}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, fenilo, (cicloalquil C_{3}-C_{11})metilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4}), y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{6};

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R^{11} está seleccionado de:

: de manera alternativa, cuando tanto R^{10} como R^{11} son sustituyentes en el mismo átomo de nitrógeno (como ocurre en el caso de -NR^{10}R^{11}), pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar un heterociclo seleccionado de: 3-azabiciclononilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinilo, 1-piperidinilo, 1-morfolinilo, 1-pirrolidinilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, y 1-piperazinilo;

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R^{12} está seleccionado de:

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R^{14} está seleccionado de H, CH_{3}, bencilo y feniletilo;

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R^{16} está seleccionado de:

: -C(=O)OR^{18a}, -C(=O)R^{18b}, -C(=O)N(R^{18b})_{2}, -C(=O)NHSO_{2}R^{18a}, -C(=O)NHC(=O)R^{18b}, -C(=O)NHC(=O)OR^{18a}, -C(=O)NHSO_{2}NHR^{18b}, -SO_{2}R^{18a}, SO_{2}N(R^{18b})_{2}, y -SO_{2}NHC(=O)OR^{18b};

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R^{17} está seleccionado de:

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R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, fluoro(alquilo C_{3}-C_{6}), aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{1}-C_{4}), morfolino(alquilo C_{1}-C_{4}), piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), y fenilo sustituido con uno o dos grupos opcionales seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y halógeno;

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R^{18b} es H ó R^{18a};

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R^{19} está seleccionado de:

: H, halógeno, CF_{3}, CO_{2}H, CN, NO_{2}, -NR^{11}R^{12}, OCF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{11}, (cicloalquil C_{3}-C_{7})(alquilo C_{1}-C_{4})-, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{4})-carbonilo, arilo, aril-O-, aril-SO_{2}-, heteroarilo, y heteroaril-SO_{2}-, estando dichos grupos arilo y heteroarilo sustituidos con 0-4 grupos seleccionados de hidrógeno, halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{3}, y alcoxi C_{1}-C_{3};

\newpage

R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11}, ariloxi,

: aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;

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R^{21} está seleccionado de:

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m es 0-2;

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n es 0-4;

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p es 0-2; y

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r es 0-2;

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con las siguientes condiciones:

(1): n y m están elegidos de manera tal que el número de átomos que conectan R^{1} y COR^{20} en la Fórmula (III) esté en el intervalo de 8-14; y

(2): uno de los grupos R^{8} ó R^{9} debe ser hidrógeno.

\newpage

[4c] Son compuestos preferidos de la cuarta realización de la presente invención los compuestos de Fórmula III, con inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

R^{1} está seleccionado de:

34

U está seleccionado de:

: -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;

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R^{9} está seleccionado de:

: H, hidroxi, CO_{2}H, nitro, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{6})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},

: siempre que cualquiera de los grupos fenilo o heteroarilo anteriores pueda estar sin sustituir o bien estar sustituido, de manera independiente, con 1-2 R^{7};

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R^{12} está seleccionado de:

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R^{14} está seleccionado de H, CF_{3}, CH_{3}, y bencilo;

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R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, fluoro(alquilo C_{3}-C_{6}), aril(alquilo C_{1}-C_{4})-, di(alquil C_{1}-C_{4})amino(alquilo C_{1}-C_{4}), morfolino(alquilo C_{1}-C_{4}), piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{4})piperidino(alquilo C_{1}-C_{4}), y fenilo sustituido con uno o dos grupos opcionales seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, y halógeno; y

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R^{18b} es H ó R^{18a}.

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[4d] Son compuestos más preferidos de la cuarta realización de la presente invención, compuestos de Fórmula III, con inclusión de formas estereoisómeras de los mismos, o mezclas de formas estereoisómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:

R^{1} está seleccionado de:

35

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36

U está seleccionado de:

: -(CH_{2})_{n}-, -NH(CH_{2})_{n} -, -N(R^{10})C(=O)-, y -NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;

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R^{8} es H;

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R^{9} está seleccionado de:

: H, hidroxi, CO_{2}H, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, fenil(alquil C_{0}-C_{4})carbonilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{4})-, heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6})-, CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},

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R^{12} está seleccionado de:

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R^{14} está seleccionado de H, CF_{3}, CH_{3}, y bencilo.

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[4e] Son compuestos específicamente preferidos de la anterior invención los compuestos de Fórmula III, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras de los mismos, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados del grupo consistente en:

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopentilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-trifluorometilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,6-diclorofenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-(2-aminopiridin-6-il)-1-fenilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(7-azabencimidazol-2-il)metil]-1-ciclohexilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-ciclopropilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico.

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En una quinta realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmulas III y IV para uso en el tratamiento de metástasis cancerosa, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, trombosis, restenosis, osteoporosis, o degeneración macular.

En una sexta realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (III) o de Fórmula (IV).

Se ha descubierto que los compuestos de las anteriores Fórmulas III y IV son útiles como inhibidores de procesos de adhesión célula-matriz y célula-célula. La presente invención incluye nuevos compuestos de Fórmulas III y IV, y dichos compuestos para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades que se originan por una anormal adhesión celular a la matriz extracelular.

Se ha descubierto también que los compuestos de las Fórmulas III y IV anteriores son útiles como inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}. Los compuestos de la presente invención inhiben la fijación de vitronectina a \alpha_{v}\beta_{3}, e inhiben la adhesión celular.

Los compuestos de Fórmulas III y IV de la presente invención son útiles para el tratamiento (que incluye la prevención) de trastornos angiogénicos. Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "trastornos angiogénicos" incluye estados que implican una neovascularización anormal, tales como la metástasis tumoral y la neovascularización ocular, que comprende, por ejemplo, la retinopatía diabética, el glaucoma neovascular, la degeneración macular relacionada con la edad, y la oclusión venosa retinal.

Los compuestos de Fórmulas III y IV de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de otras enfermedades en las que están implicados procesos de adhesión celular, que incluyen, aunque sin quedar limitadas a éstas, inflamación, degradación ósea, trastornos tromboembólicos, restenosis, artritis reumatoide, asma, alergias, síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazo de trasplante de órganos, choque séptico, psoriasis, eczema, dermatitis de contacto, osteoporosis, osteoartritis, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, y otras enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de Fórmula IV de la presente invención pueden ser útiles también en la cicatrización de heridas.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "trastornos tromboembólicos" incluye estados que implican la activación y la agregación plaquetarias, tales como trastornos tromboembólicos cardiovasculares o cerebrovasculares, arteriales o venosos, que incluyen, por ejemplo, trombosis, angina inestable, infarto de miocardio primario o recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, derrame cerebral, aterosclerosis, trombosis venosa, trombosis de venas profundas, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria y cerebral, infarto de miocardio, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar, o trastornos semejantes asociados con la diabetes.

Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en otras aplicaciones ex vivo para evitar la adhesión celular en muestras biológicas.

También se pueden administrar los compuestos de la presente invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de: agentes anticoagulantes o que inhiben la coagulación, tales como heparina o warfarina; agentes antiplaquetarios o inhibidores plaquetarios, tales como ácido acetilsalicílico, piroxicam, ticlopidina, o clopidogrel; inhibidores de factor Xa; inhibidores de trombina tales como boropéptidos, hirudina o argatroban; o bien agentes trombolíticos o fibrinolíticos tales como activadores de plasminógeno, anistreplasa, urocinasa, o estreptocinasa.

Los compuestos de Fórmulas III y IV de la presente invención pueden ser administrados en combinación con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales antes mencionados, reduciéndose así las dosis de cada fármaco requeridas para conseguir el efecto terapéutico deseado. Así, el tratamiento en combinación permite emplear dosis más bajas de cada componente, produciéndose unos efectos tóxicos o adversos de cada componente, reducidos. Una dosis inferior minimiza la posibilidad de efectos secundarios de los compuestos, proporcionando así un margen de seguridad mayor que el margen de seguridad de cada componente cuando se utiliza éste como un agente único. Se pueden emplear estas terapias de combinación para conseguir efectos terapéuticos sinérgicos o aditivos, en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

Se entiende por "cantidad terapéuticamente eficaz" una cantidad de un compuesto de Fórmulas III y IV que, cuando es administrada sola o en combinación con un agente terapéutico adicional, a una célula o a un mamífero, es eficaz para prevenir o mejorar el estado de la enfermedad tromboembólica, o la progresión de la enfermedad.

Con las expresiones "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se quiere significar que al mamífero que está siendo tratado se le administran simultáneamente el compuesto de Fórmulas III y IV, y uno o más agentes terapéuticos adicionales. Cuando se realiza una administración en combinación, se pueden administrar todos los componentes al mismo tiempo, o bien secuencialmente en cualquier orden, y en momentos distintos. Por ejemplo, se puede administrar cada componente por separado, pero de manera suficientemente próxima en el tiempo para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "agentes anticoagulantes" (o "agentes inhibidores de la coagulación") significa agentes que inhiben la coagulación sanguínea. Estos agentes incluyen la warfarina (disponible como COUMADIN^{TM}) y la heparina.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "agentes antiplaquetarios" (o "agentes inhibidores plaquetarios") significa agentes que inhiben la función plaquetaria, por ejemplo inhibiendo la agregación, la adhesión, o la secreción granular de las plaquetas. Estos agentes incluyen los distintos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) conocidos, tales como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, indometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, y poiroxicam, así como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De los AINE (se prefieren) el ácido acetilsalicílico (ASA) y el piroxicam. El piroxicam se puede obtener comercialmente de Pfizer, Inc. (Nueva York, NY), como Feldane®. Otros agentes antiplaquetarios adecuados incluyen la ticlopidina y el clopidogrel, así como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. También son compuestos preferidos la ticlopidina y el clopidogrel, ya que se sabe que su empleo no es agresivo para el tracto gastrointestinal. Otros agentes inhibidores plaquetarios adecuados incluyen antagonistas de receptor A2 de tromboxano e inhibidores de tromboxano-A2-sintetasa, así como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión "inhibidores de trombina" (o "agentes anti-trombina") significa inhibidores de la serin-proteasa trombina. Al inhibir la trombina, quedan interrumpidos diversos procesos en los que interviene la trombina, tales como la activación plaquetaria mediada por trombina (es decir, por ejemplo, la agregación plaquetaria y/o la secreción granular de inhibidor-1 de activador de plasminógeno y/o de serotonina) y/o la formación de fibrina. Estos inhibidores incluyen derivados de boroarginina y boropéptidos, hirudina y argatroban, así como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados de boroarginina y los boropéptidos incluyen derivados N-acetilados y peptídicos de ácidos borónicos, tales derivados de ácido \alpha-aminoborónico C-terminales de lisina, ornitina, arginina y homoarginina, y los correspondientes análogos de isotiouronio de los mismos. El término "hirudina", tal como se emplea en la presente memoria, incluye derivados o análogos adecuados de la hirudina, denominados "hirúlogos" en la presente memoria, tales como disulfatohirudina. Los inhibidores boropeptídicos de trombina incluyen compuestos descritos en la Patente de EE.UU. número 5,187,157, de Kettner y otros, y en la Solicitud de Patente Europea con número de publicación 293 881 A2, cuyas descripciones quedan incorporadas en la presente memoria, por referencia. Otros derivados boroarginínicos e inhibidores boropeptídicos de trombina, adecuados, incluyen los descritos en la publicación de Solicitud PCT número 92/07869 y en la Solicitud de Patente Europea con número de publicación 471 651 A2, cuyas descripciones quedan incorporadas en su totalidad en la presente memoria, por referencia.

La expresión "agentes trombolíticos" (o "fibrinolíticos") (o simplemente "trombolíticos" o "fibrinolíticos"), tal como se emplea en la presente memoria, significa agentes que lisan los coágulos sanguíneos (o trombos). Estos agentes incluyen el activador tisular de plasminógeno, la anistreplasa, la urocinasa o la estreptocinasa, así como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. El activador tisular de plasminógeno (siglas inglesas tPA) se puede obtener comercialmente de Genetech, Inc., South San Francisco, California. Tal como se emplea en la presente memoria, el término "anistreplasa" se refiere al complejo activador de plasminógeno anisoilado y estreptocinasa, tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea número 028,489, cuya descripción queda incorporada en su totalidad en la presente memoria, por referencia. La anistreplasa se puede obtener comercialmente como Eminase®. Se pretende que el término "urocinasa", tal como se emplea en la presente memoria, designe tanto a la urocinasa de cadena doble como a la de cadena sencilla: En la presente memoria, a esta última también se la denomina pro-urocinasa.

La administración de los compuestos de Fórmulas III y IV de la invención en combinación con tales agentes terapéuticos adicionales puede presentar un beneficio, en cuanto a eficacia, sobre los compuestos y agentes solos, y puede ser así permitiendo al mismo tiempo emplear dosis inferiores de cada uno de ellos. Una dosis más baja reduce la posibilidad de efectos secundarios, proporcionando así un margen de seguridad mayor.

Los compuestos de la presente invención son útiles también como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo como un patrón o testigo en ensayos que impliquen la fijación de vitronectina a \alpha_{v}\beta_{3}. Se pueden disponer estos compuestos en un paquete comercial destinado, por ejemplo, a ser empleado en la investigación farmacéutica relacionada con \alpha_{v}\beta_{3}. También se pueden emplear los compuestos de la presente invención en pruebas diagnósticas relacionadas con \alpha_{v}\beta_{3}.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener centros quirales. A menos que se indique otra cosa, en la presente invención se incluyen todas las formas quirales, diastereómeras y racémicas. También pueden estar presentes en los compuestos aquí descritos muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares, y en la presente invención se contemplan todos estos isómeros estables. Se observará que los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica pueden ser aislados en formas ópticamente activas o en formas racémicas. En la técnica es bien conocida la manera de preparar formas ópticamente activas, por ejemplo por resolución de formas racémicas, o bien por síntesis a partir de materiales ópticamente activos. Se pretende que estén incluidas todas las formas quirales, diastereómeras, y racémicas, y todas las formas isómeras geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o la forma isómera.

Cuando una variable cualquiera (por ejemplo R^{2}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{12} y R^{14}, n, etc., pero sin limitarse a éstas) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, la definición de la misma en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se dice que un grupo está sustituido con 0-2 R^{4}, dicho grupo puede estar sustituido, opcionalmente, con hasta dos R^{4}, y en cada aparición cada R^{4} está seleccionado, de manera independiente, de la lista de posibles R^{4} que haya sido definida. También, por ejemplo, en el caso del grupo -N(R^{5a})_{2}, cada uno de los dos sustituyentes R^{5a} situados en N está seleccionado, de manera independiente, de la lista de posibles R^{5a} que haya sido definida. De manera similar, por ejemplo, para el grupo
-C(R^{7})_{2}-, cada uno de los dos sustituyentes R^{7} situados en C está seleccionado, de manera independiente, de la lista de posibles R^{7} que haya sido definida.

Cuando un enlace a un sustituyente figura cruzando el enlace que conecta dos átomos de un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar enlazado a cualquiera de los átomos del anillo. Cuando un enlace que une un sustituyente a otro grupo no está representado específicamente, o bien el átomo del otro grupo al cual se une el enlace no está representado específicamente, entonces dicho sustituyente puede formar un enlace con cualquier átomo de este otro grupo.

Cuando se cita un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente se encuentra enlazado al resto del compuesto de Fórmulas III y IV, entonces dicho sustituyente puede estar enlazado a través de cualquiera de sus átomos. Por ejemplo, cuando el sustituyente es piperazinilo, piperidinilo, o tetrazolilo, y a menos que se especifique otra cosa, dicho grupo piperazinilo, piperidinilo, o tetrazolilo puede estar enlazado al resto del compuesto de Fórmulas III y IV a través de cualquier átomo de dicho grupo piperazinilo, piperidinilo, o tetrazolilo.

Sólo son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o de variables si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. En la presente memoria se entiende por compuesto estable o estructura estable un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir, con un grado de pureza útil, al aislamiento a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación para preparar un agente terapéutico eficaz.

El término "sustituido", tal como se emplea en la presente memoria, significa que uno o más hidrógenos cualesquiera presentes sobre el átomo designado han sido reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando el sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos del átomo.

Tal como se emplea en la presente memoria, se pretende que el término "alquilo" incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto ramificados como de cadena lineal, que tengan el número de átomos de carbono que se especifica (por ejemplo, "C_{1}-C_{10}" significa alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono); se pretende que "haloalquilo" incluya grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, tanto ramificados como de cadena lineal, que tengan el número de átomos de carbono que se especifica, y que estén sustituidos con uno o más halógenos (por ejemplo C_{v}F_{w}, donde v = 1 hasta 3 y W = 1 hasta (2v+1)); "alcoxi" representa un grupo alquilo con el número de átomos de carbono que se indica, unido a través de un puente de oxígeno; se pretende que "cicloalquilo" incluya grupos anulares saturados, entre ellos sistemas anulares mono-, bi-o policíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y adamantilo; y se pretende que "bicicloalquilo" incluya grupos anulares bicíclicos saturados tales como [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.0]biciclooctano, etc. Se pretende que "alquenilo" incluya cadenas hidrocarbonadas, que tengan configuración tanto lineal como ramificada, y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que se pueden situar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo etenilo, propenilo y similares; y se pretende que el término "alquinilo" incluya cadenas hidrocarbonadas, que tengan configuración tanto lineal como ramificada, y uno o más enlaces triples carbono-carbono que se pueden situar en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, por ejemplo etinilo, propinilo y similares.

Los términos "alquileno", "alquenileno", "fenileno" y similares hacen referencia a grupos alquilo, alquenilo y fenilo, respectivamente, que están conectados mediante dos enlaces al resto de la estructura de Fórmulas I-IV. Estos "alquileno", "alquenileno", "fenileno" y similares pueden ser designados en la presente memoria, de manera alternativa y equivalente, como "-(alquilo)-", "-(alquenilo)-" y "-(fenilo)-", y similares.

Tal como se emplean en la presente memoria, los términos "halo" o "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo y yodo; y se emplea el término "contraión" para representar una especie pequeña y cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares.

Tal como se emplean en la presente memoria, se pretende que los términos "arilo" o "resto aromático" signifiquen fenilo o naftilo opcionalmente sustituidos con 1-3 R^{19}; el término "arilalquilo" representa un grupo arilo unido a través de un puente de alquilo.

Tal como se emplean en la presente memoria, se pretende que el término "carbociclo" o la expresión "resto carbocíclico" signifiquen cualquier anillo carbonado monocíclico o bicíclico con 3 a 7 miembros, o bicíclico o tricíclico con 7 a 14 miembros, o policíclico con hasta 26 miembros, estable, de los cuales cualquiera puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina), pero sin estar limitados a éstos.

Tal como se emplean en la presente memoria, se pretende que los términos "heterociclo" o "heterocíclico" signifiquen un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico con 5 a 7 miembros, o bicíclico con 7 a 10 miembros, estable, que puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático, y que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en el cual los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos esté fusionado a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar enlazado a su grupo pendiente a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: piridilo (piridinilo), pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, indolenilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo u octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazol, carbazol, \beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenarsazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo u oxazolidinilo. También están incluidos compuestos con anillos fusionados y espiránicos que contengan, por ejemplo, los anteriores heterociclos.

Tal como se emplea en la presente memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico con 5-6 miembros o a un grupo bicíclico fusionado, con 8-10 miembros, que consiste en átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, de manera independiente, del grupo consistente en N, O y S, y en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: piridilo (piridinilo), pirimidinilo, furanilo (furilo), tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresión ``sales farmacéuticamente aceptables se refiere a derivados de los compuestos descritos, en los cuales el compuesto progenitor de Fórmulas III y IV ha sido modificado por la preparación de sales del compuesto de Fórmulas III y IV con ácidos o con bases. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin quedar limitadas a éstas: sales con ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas: sales con álcalis u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmulas III-IV incluyen las sales no tóxicas convencionales, o bien las sales de amonio cuaternario de los compuestos de Fórmulas III y IV formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como el ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir de los compuestos de Fórmulas III y IV que contengan un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan haciendo reaccionar la base o el ácido libres con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o la base formadores de sal, inorgánicos u orgánicos, deseados, en un disolvente adecuado o en diversas combinaciones de disolventes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos de las Fórmulas III y IV con una cantidad adecuada de una base, por ejemplo un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, o una base orgánica tal como una amina, por ejemplo dibenciletilendiamina, trimetilamina, piperidina, pirrolidina, bencilamina, y similares, o bien un hidróxido de amonio cuaternario tal como hidróxido de tetrametilamonio, y similares.

Como ya se ha indicado, se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de, respectivamente, la base o el ácido apropiados, en agua o en un disolvente orgánico, o bien en una mezcla de ambos; generalmente se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, página 1418, cuyo contenido se incorpora a la presente memoria por referencia, se encuentran listas de sales adecuadas.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de diversas maneras bien conocidas para un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados empleando los métodos que se describen a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica de síntesis, o variaciones de los mismos, como observarán los especialistas en la técnica. Los métodos preferidos incluyen los abajo descritos, pero no quedan limitados a éstos. Toda la bibliografía que se cita queda incorporada en su totalidad en la presente memoria por referencia.

Los compuestos de Fórmulas III y IV pueden ser preparados convenientemente por ciclización de aminometilenmalonatos derivados de anilinas (reacción de Gould-Jacobs, véase una panorámica de la síntesis de quinolonas en Radl, S.; Bouzard, D.; Recent Advances in the Synthesis of Antibacterial Quinolones. Heterocycles 1992, 34:2143-2177).

El Esquema I ilustra una secuencia sintética que proporciona las quinolonas de la invención. La reacción de una 3-bromoanilina con etoximetilenmalonato de dietilo (Albrect, R. Prog. Drug Res. 1977, 21:9) origina una amida viníloga, que se cicliza en difeniléter a reflujo, para proporcionar la 7-bromoquinolona. Tras la N^{1}-alquilación, se convierte el bromuro en una olefina a través de una copulación de Stille con un compuesto de vinilestaño, o a través de una olefinación de Heck con estireno. La ozonólisis de la olefina proporciona el aldehído.

La aminación reductora del aldehído intermedio (véanse métodos adecuados en Abdel-Magid, A.F.; Maryanoff, C.A.; Carson, K.G. Tetrahedron Lett. 1990, 31:5595-5598, y las referencias allí contenidas) con diversas heteroarilaminas, que pueden contener además grupos protectores adecuados, proporciona las aminas sustituidas. De manera alternativa, y dependiendo de la naturaleza de la amina heterocíclica, se puede llevar a cabo la aminación reductora en un procedimiento de dos etapas, en el cual la formación inicial de imina se efectúa por tratamiento del aldehído con la amina deseada, en presencia de un agente deshidratante tal como sulfato magnésico, sulfato sódico, o tamices moleculares, en un disolvente adecuado tal como tetracloruro de carbono, cloruro de metileno, benceno o tolueno (véase, por ejemplo, Modern Synthetic Reactions, 2ª edición, House, H.O., Benjamin/Cummings Publishing Co., Menlo Park, Ca, 1972). Posteriormente se reduce la imina mediante diversos agentes reductores, tales como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano o 1,2-dicloroetano, para proporcionar la amina deseada. La posterior saponificación del éster por métodos convencionales conocidos para los especialistas en la técnica de la síntesis orgánica, proporciona los ácidos deseados. En el caso de ésteres de t-butilo, se puede obtener el ácido, o bien por la acción del ácido trifluoroacético con o sin un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, o bien mediante la acción de HCl anhidro en un disolvente tal como éter o dioxano. La copulación de los ácidos resultantes con \alpha- ó \beta-aminoésteres adecuadamente sustituidos, proporciona un intermedio que puede ser desprotegido para proporcionar compuestos de Fórmulas I-IV. La copulación se lleva a cabo empleando cualquiera de los muchos métodos disponibles para formar enlaces amida, que son conocidos para el especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Estos métodos incluyen, pero sin quedar limitados a éstos, la conversión del ácido en el correspondiente cloruro de ácido, o el empleo de procedimientos de copulación habituales, tales como el método de la azida, el método del anhídrido mixto de ácido carbónico (cloroformiato de isobutilo), el método de la carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimidas solubles en agua), el método del éster activo (éster p-nitrofenílico, imidoéster N-hidroxisuccínico), el método del carbonildiimidazol, reactivos fosforados tales como BOP-Cl. Algunos de estos métodos (en especial el de la carbodiimida) pueden ser acelerados mediante la adición de 1-hidroxibenzotriazol. La desprotección global de los grupos protectores remanentes puede lograrse por métodos conocidos para un especialista en la técnica (véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, Greene, T.W., y Wuts, P.G.M., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991).

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Esquema I

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Los compuestos de la presente invención en los cuales Y es un grupo oxialcoxi, por ejemplo alcoxicarboniloxialcoxi, pueden ser preparados haciendo reaccionar un ácido carboxílico de Fórmulas I-IV, adecuadamente protegido, con, por ejemplo, un cloruro de alcoxicarboniloxialquilo en presencia de una fuente de yoduro tal como yoduro de tetrabutilamonio o yoduro potásico, y un captador de ácido tal como trietilamina o carbonato potásico, empleando procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica.

Como alternativa a la síntesis de quinolonas que se acaba de describir a grandes rasgos, se puede formar el núcleo quinolónico empleando la vía que se ilustra en el Esquema II. En la Solicitud de Patente Alemana DE3142854 se describió por primera vez una metodología similar para la preparación de quinolonas. Partiendo de un cloruro de 4-bromo-3-fluorobenzoílo, la condensación con la sal monopotásica del éster monoetílico del ácido malónico proporciona un acetato de benzoílo que se hace reaccionar después con ortoformiato de trietilo. Se hace reaccionar el derivado etoximetilénico resultante con una amina primaria, y se cicliza para formar la quinolona.

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Esquema II

38

Los \beta-aminoácidos racémicos adecuadamente sustituidos pueden ser adquiridos comercialmente o bien, tal como se muestra en el Esquema III, Método 1, se pueden preparar a partir del aldehído adecuado, ácido malónico y acetato de amonio, de acuerdo con el procedimiento de Jonson y Livak, J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 299. Los \beta-aminoésteres \beta-sustituidos racémicos pueden ser preparados a través de la reacción de dialquilcupratos o alquil-litios con 4-benzoiloxi-2-azetidinona, seguida de tratamiento con etanol anhidro (Esquema III, Método 2) o por aminación reductora de \beta-cetoésteres tal como se describe en la Solicitud publicada de Patente PCT WO9316038 (véase también Rico y otros, J. Org. Chem. 1993, 58, 7948-51). Se pueden obtener \beta-aminoácidos \beta-sustituidos enantioméricamente puros a través de la resolución óptica de la mezcla racémica, o bien se pueden preparar empleando numerosos métodos, entre ellos la homologación de Arndt-Eistert de los \alpha-aminoácidos correspondientes, tal como se muestra en el Esquema III, Método 3 (véase Meier y Zeller, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1975, 14, 32; Rodríguez y otros, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5153; Greenlee, J. Med. Chem. 1985, 28, 434, y citas allí contenidas), y a través de una hidrogenación enantioselectiva de un dehidroaminoácido tal como se muestra en el Esquema III, Método 4 (véase Asymmetric Synthesis, volumen 5 (compilado por Morrison) Academic Press, Nueva York, 1985). En la Solicitud publicada de Patente PCT WO 9307867 se puede encontrar un completo tratado sobre la preparación de derivados de \beta-aminoácidos.

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Esquema III

Método 1

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Método 2

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Método 3

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Método 4

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La síntesis de derivados de ácido diaminopropiónico N^{2}-sustituidos se puede realizar mediante la transposición de Hoffman de una amplia variedad de derivados de asparagina, tal como se describe en Kaki, M., y otros, Synthesis, 266-268 (1981).

En el Esquema IV se expone a grandes rasgos una conveniente preparación de 2-aminoimidazoles adecuadamente protegidos.

Esquema IV

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Se pueden preparar compuestos adicionales de Fórmulas III y IV, en los cuales R^{9} es N(R^{16})R^{17}, a partir de los compuestos del Esquema I en los cuales R^{16} es CBz (benciloxicarbonilo), según se muestra en el Esquema V. La eliminación selectiva del grupo Cbz puede lograrse mediante hidrogenación con de paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol.

Las aminas resultantes pueden ser convertidas en compuestos adicionales de Fórmulas III y IV mediante tratamiento con una amplia variedad de reactivos, por ejemplo haluros de acilo, cloroformiatos, isocianatos, cloruros de sulfonilo, clorosulfonamidas, e isocianatos de sulfonilo, etc., empleando métodos habituales.

Esquema V

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El Esquema VI ilustra una secuencia sintética que proporciona las naftiridinas de esta invención. La reacción del ácido 2,4-dicloronicotínico con pentacloruro de fósforo proporciona el cloruro de ácido, que reacciona con malonato de etilo proporcionando el acetato de nicotinilo. La reacción del acetato de nicotinilo con ortoformiato de etilo proporciona el etoxietilenmalonato, que reacciona después con la amina deseada, dando como resultado un intermedio que puede ser ciclizado en presencia de una base tal como hidruro sódico o carbonato potásico para proporcionar la 6-cloronaftiridina deseada (J. Med. Chem. 1992, 35, 518-525). La copulación de la 6-cloronaftiridina deseada con tributilvinilestaño proporciona una olefina, 6-vinilnaftiridina (J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 191) que, tras experimentar una ulterior transformación sintética de la manera que se ha expuesto en el Esquema I, proporciona las naftiridinas de esta invención.

Esquema VI

45

Los siguientes Ejemplos ilustran los procedimientos detallados para preparar los compuestos de Fórmulas III y IV. Se entenderá, no obstante, que esta invención no está limitada a los detalles específicos de estos Ejemplos. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H NMR) han sido medidos en d-cloroformo (CDCl_{3}) a menos que se indique otra cosa, y se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo desde el tetrametilsilano (TMS). Los patrones de acoplamiento se designan de la manera siguiente: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; qt, quintuplete; m, multiplete.

Ejemplo 1 1-Trifenilmetil-2-aminoimidazol

Parte A

2-Ftalamidoimidazol

Se disolvió sulfato de 2-aminoimidazol (2,64 g, 20 mmol) en 200 ml de metanol anhidro, y se enfrió hasta -78°C.
Se añadió gota a gota una solución de metóxido sódico al 25% en metanol (4,57 ml, 20 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente, y se continuó agitando durante 3 horas más. Se filtró la solución, y se concentró en un evaporador rotatorio para proporcionar un aceite pardo (1,6 g, 96,4%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,0 (s ancho, 2H), 6,32 (s, 2H).

Se calentaron a 170°C durante 15 minutos anhídrido ftálico (4,14 g, 29,2 mmol) y 2-aminoimidazol (2,32 g, 29,2 mmol). La mezcla cruda de reacción se purificó mediante cromatografía relámpago (gradiente cloroformo:metanol = 95:5-80:20) para proporcionar 4,66 g (75%) de un sólido pardo; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,16 (s ancho, 2H), 7,94-8,06 (m, 4H), 12,35 (s ancho, 1H); MS (ESI) m/z 214,2 (M+H)^{+}.

Parte B

1-Trifenilmetil-2-ftalamidoimidazol

Se disolvió el producto del Ej. 1, Parte A (4,66 g, 21,9 mmol) en 100 ml de piridina anhidra, y se añadió cloruro de trifenilmetilo (9,15 g, 32,82 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 horas. Se eliminó la piridina, y se purificó el residuo mediante cromatografía relámpago (cloroformo:metanol = 5-10%) para proporcionar el producto deseado (2,74 g, rendimiento 27,5%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,80 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 7H), 7,28 (d, 6H), 7,64 (s, 4H); MS (NH_{3}-DCI) m/z 456 (M+H)^{+}.

Parte C

1-Trifenilmetil-2-aminoimidazol

Se calentaron a reflujo durante 1 hora, en 250 ml de etanol anhidro, el producto del Ej. 1, Parte B (2,60 g, 5,7 mmol) e hidrazina (1,83 g, 57 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción, y se eliminó en vacío el disolvente. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía relámpago (CHCl_{3}:MeOH = 10:1) para proporcionar 1,8 g (97%) del compuesto del título como un sólido amarillo; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7 Hz, 6H), 7,33-7,44 (m, 9H); MS (NH_{3}-DCI) m/z 326 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2 3-Carboxi-1-metil-7-[(1-trifenilmetilimidazol-2-ilamino)metil]quinolin-4-ona

Parte A

7-Bromo-3-(etoxicarbonil)quinolin-4-ona

Se mezclaron 3-bromoanilina (50 g, 291 mmol) y etoximetilenmalonato de dietilo (63 g, 291 mmol), y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante una noche. Se filtraron los cristales blancos, y se recristalizaron en una mezcla de éter etílico y éter de petróleo (1:1). Después se calentó a reflujo en difeniléter (700 ml), durante 2 horas, el producto. Tras enfriar se filtró el sólido, y se lavó varias veces con éter para proporcionar un sólido incoloro (59,6 g, 68%), que era la mezcla de isómeros (93:7), en la cual el isómero deseado era el componente principal; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,8, 1,8 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH_{3}-CI) m/z 296 (M+H)^{+}.

Parte B

7-Bromo-3-etoxicarbonil-1-metilquinolin-4-ona

Se suspendió en DMF el producto del Ej. 2, Parte A (20 g, 68 mmol). Se añadieron yoduro de metilo (48,1 g, 339 mmol) y carbonato potásico (23,4 g, 170 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante una noche. Se vertió sobre agua de hielo la mezcla de reacción, y se filtró y se lavó con agua el precipitado resultante para proporcionar un sólido blanco (18,96 g, 90%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,28 (t, 3H); MS (NH_{3}-CI) m/z 312 (M+H)^{+}.

Parte C

7-Etenil-3-etoxicarbonil-1-metilquinolin-4-ona

Se desgasificó una disolución del producto del Ej. 2, Parte B (0,492 g, 1,59 mmol) en tolueno, y se conservó bajo nitrógeno. Se añadieron tributilestaño (0,506 g, 1,59 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (37 mg, 0,032 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se filtró el producto y se lavó con éter para proporcionar 301 mg (73%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,45 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 1,1, 8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 11 Hz, 17,6 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 5,49 (d, 1H, J = 11 Hz), 4,4 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,89 (s, 1H), 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH_{3}-CI) m/z 258 (M+H)^{+}.

Parte D

3-Etoxicarbonil-7-formil-1-metilquinolin-4-ona

Se disolvieron el producto del Ej. 2, Parte C (150 mg, 0,58 mmol) y un pequeño cristal de Rojo Sudán en 15 ml de diclorometano, y se enfrió la mezcla de reacción hasta -78°C. Se hizo pasar ozono a través de la disolución durante unos 5 minutos, hasta que el color cambió desde rojo brillante a verde claro. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 minutos, se añadieron 0,9 ml de sulfito de dimetilo, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el disolvente, y se purificó el producto bruto a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 2-5% de MeOH/CHCl_{3}, para proporcionar un sólido blanco (95 mg, 63%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,21 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,01 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (NH_{3}-CI) m/z 260 (M+H)^{+}.

Parte E

3-Etoxicarbonil-1-metil-7-[(1-trifenilmetilimidazol-2-ilamino)metil]quinolin-4-ona

Se calentaron a reflujo en tolueno (25 ml) 1-trifenilmetil-2-aminoimidazol (0,201 g, 0,62 mmol) y el producto del Ej. 2, Parte D (0,16 g, 0,62 mmol). Mediante ^{1}H NMR se siguió el avance de la reacción. Al cabo de 6 horas se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, y se añadió triacetoxiborohidruro (0,52 g, 2,5 mmol). Se agitó durante 24 horas la mezcla de reacción. Se añadió agua (100 ml), se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se concentraron las fases orgánicas combinadas, y se purificaron mediante cromatografía relámpago (MeOH/CHCl_{3}) para proporcionar el producto como un sólido incoloro (0,22 g, 61%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 10H), 7,14 (dd, J = 6,6, 14,5 Hz, 6H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (NH_{3}-CI) m/z 569 (M+H)^{+}.

Parte F

3-Carboxi-1-metil-7-[(1-trifenilmetilimidazol-2-ilamino)metil]quinolin-4-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla del producto del Ej. 2, Parte E (200 mg, 0,35 mmol), e hidróxido de litio 0,5 M (2,1 ml, 1,0 mmol) en THF (10 ml). Se añadió agua (10 ml), se evaporaron los volátiles, y se acidificó con HCl hasta pH 2 la solución acuosa. Se extrajo con CHCl_{3} la solución resultante, para proporcionar 160 mg de sólido amarillo. El ácido bruto fue purificado a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5-10% de MeOH/CHCl_{3}, para proporcionar un sólido blanco (113 mg, 59%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,0 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,31-7,2 (m, 9H), 7,13 (d, 6H, J = 7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,9 (d, 1H,
J = 1,5 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,39 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,18 (t, 1H), 3,98 (s, 3H); MS (ESI) m/z 541 (M+H)^{+}.

Ejemplo 3 Hidrocloruro de 3-amino-(2S)-[N-2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino]propionato de t-butilo

Parte A

N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonil-L-asparagina

Se suspendió L-asparagina (20,0 g, 0,15 mol) en una mezcla de tetrahidrofurano (130 ml) y agua (250 ml). Se añadió trietilamina (49 g, 0,48 mol), seguida de cloruro de mesitilensulfonilo (49,7 g, 0,227 mol). La mezcla de reacción presentó una ligera exotermia, y los sólidos se disolvieron en el transcurso de 0,5 horas, para proporcionar una solución amarilla. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente, y después se lavó con éter y con cloruro de metileno. Se separó la capa acuosa, y se acidificó hasta pH aproximadamente 1,5 con HCl concentrado, con lo cual se formó un espeso precipitado. Transcurridas 0,5 horas, se filtró el producto, se lavó con agua, y se secó, para proporcionar un sólido blanco (34 g, 72%); punto de fusión (p.f.): 193,5-195°C; ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 3H), 2,28 (dd, 1H), 2,45 (dd, 1H), 2,55 (s, 6H), 3,98 (m, 1H), 6,88 (s ancho, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,32 (s ancho, 1H), 7,82 (d, 2H), 12,58 (s ancho, 1H); espectro de masas (ESI) m/z 315,2 (M+H)^{+}.

Parte B

Ácido 3-amino-(2S)-N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilaminopropiónico

Se disolvió hidróxido sódico (32 g, 0,80 mol) en agua (200 ml), y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota bromo (19,2 g, 0,12 mol) en el transcurso de 5 minutos, y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió el producto del Ej. 3, Parte A (31,44 g, 0,10 mol) en varias porciones, a lo largo de un período de aproximadamente 10 minutos, durante los cuales el color amarillo desapareció. Se calentó suavemente la mezcla de reacción en un baño de vapor, y durante este tiempo la temperatura interior subió hasta unos 85°C. Al cabo de 1 hora se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la temperatura ambiente, y después se enfrió en un baño de hielo. Con precaución se acidificó con HCl concentrado la mezcla de reacción hasta pH = 6, con lo cual se formó un sólido y se desprendió gas. Se filtró el sólido, se lavó con agua fría, y se secó durante una noche, para proporcionar el producto como un sólido blanco (23,9 g, 83%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 6H), 2,80 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 7,06 (s, 2H); espectro de masas (ESI) 287,2 (M+H)^{+}.

Parte C

3-Amino-(2S)-N-2,4,6-trimetilfenil)sulfonilaminopropionato de t-butilo

Se colocó en un frasco Parr el producto del Ej. 3, Parte B (11,45 g, 0.04 mol), se disolvió en dioxano (170 ml), y se añadió ácido sulfúrico concentrado (11 ml). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo seco y acetona, y se añadieron aproximadamente 185 ml de isobutileno. Se cerró herméticamente el frasco, y se agitó durante 114 horas. Se despresurizó el frasco, y después se purgó con nitrógeno durante un breve tiempo. Se vertió la mezcla de reacción sobre una mezcla de agua (225 ml) que contenía hidróxido sódico (17 g) y éter (600 ml), agitada a gran velocidad, y que había sido pre-enfriada en un baño de hielo. Con HCl concentrado se ajustó cuidadosamente el pH de la fase acuosa a pH = 11, y se extrajo cuatro veces con éter. Se combinaron las fases orgánicas de la extracción ajustada a pH 11, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se evaporaron para proporcionar el producto como un aceite viscoso que solidificó (8,64 g, 63%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 2,93 (m, 2H) 3,69 (m, 1H), 6,95 (s, 2H).

Ejemplo 4 Ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-(2S)-[N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino]propiónico

Parte A

3-[7-[(Imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-(2S)-[N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino]propionato de t-butilo

Se añadió trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) a una solución del compuesto del Ej. 2 (150 mg, 0,28 mmol), el compuesto del Ej. 3 (95 mg, 0,28 mmol), y tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU, 90 mg, 0,28 mmol) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió acetato de etilo (75 ml), y se lavó la solución con agua (dos veces) con bicarbonato sódico saturado, y con salmuera. Se secó la fase orgánica, y se evaporó en vacío el disolvente para proporcionar un sólido amarillo (210 mg, 88%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (t, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,29-7,3 (m, 9H), 7,17-7,20 (m, 6H), 6,9 (s ancho, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,2 (d, 1H), 4,44 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).

Parte B

Ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonil-amino]-(2S)-[N-(2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino]propiónico

Se calentó a reflujo el compuesto del Ej. 4, Parte A (210 mg, 0,243 mmol) en ácido trifluoroacético (5 ml), durante una noche. Se evaporó en vacío el disolvente, se añadieron 5 ml de agua, y se ajustó a 7 el pH. El producto bruto fue purificado empleando HPLC en fase invertida, y eluyendo con acetonitrilo/agua 20-100%. Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se concentraron en vacío para eliminar el acetonitrilo, y se liofilizaron para proporcionar un polvo blanco (70 mg, 42%); ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,37 (s, 2H), 9,95 (t, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 4,69 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,99 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 1,76 (s, 3H); espectro de masas (ESI) m/z 567 (M+H)^{+}.

Los Ejemplos enumerados en la Tabla 1 fueron preparados de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 4.

TABLA 1

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46

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460

Utilidad

Los compuestos de Fórmulas III y IV de la presente invención poseen actividad como antagonistas de integrinas tales como, por ejemplo, el \alpha_{v}\beta_{3} o receptor de vitronectina, el \alpha_{v}\beta_{5} o el \alpha_{5}\beta_{I}, y son útiles por tanto en el tratamiento y diagnosis de la adhesión celular, trastornos angiogénicos, inflamación, degradación ósea, metástasis cancerosas, retinopatía diabética, trombosis, restenosis, degeneración macular, y otros estados en los que interviene la adhesión celular y/o la migración celular y/o la angiogénesis. La actividad de antagonista de integrina de los compuestos de la presente invención se demuestra empleando ensayos que miden la fijación de una integrina específica a un ligando nativo, por ejemplo a través del ensayo ELISA que se describe a continuación para la fijación de vitronectina al receptor \alpha_{v}\beta_{3}.

Los compuestos de la presente invención poseen selectividad hacia el receptor \alpha_{v}\beta_{3} frente al receptor GPIIb/IIIa, tal como demuestra su actividad reducida en ensayos habituales de agregación plaquetaria, por ejemplo el ensayo de agregación plaquetaria que se describe a continuación.

Uno de los principales papeles de las integrinas in vivo es intervenir en interacciones celulares con células adyacentes. Se pueden emplear ensayos de adhesión celular basados en células para simular in vitro estas interacciones. Un ensayo basado en células es más representativo de la situación que se da in vivo que un ELISA, ya que el receptor es mantenido en membranas en el estado nativo. Los compuestos de la presente invención poseen actividad en ensayos de adhesión basados en células, tal como se demuestra en los ensayos de adhesión celular que se describen a continuación.

Los compuestos de Fórmulas III y IV de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de otras enfermedades que implican procesos de adhesión celular, entre ellas, pero sin quedar limitados a éstas, la osteoporosis, artritis reumatoide, trastornos autoinmunitarios, degradación ósea, artritis reumatoide, asma, alergias, síndrome de la dificultad respiratoria en el adulto, enfermedad del injerto contra el huésped, trasplante de órganos, choque séptico, psoriasis, eczema, dermatitis por contacto, osteoartritis, aterosclerosis, metástasis, cicatrización de heridas, enfermedad inflamatoria intestinal, y otros trastornos angiogénicos.

Los compuestos de Fórmulas III y IV tienen la capacidad de suprimir o inhibir la angiogénesis in vivo, tal como se ha demostrado, por ejemplo, empleando modelos de neovascularización ocular.

Los compuestos proporcionados por esta invención son también útiles como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un potencial compuesto farmacéutico para inhibir la fijación de integrina y ligando. Se pueden poner a disposición en un paquete comercial que comprenda un compuesto de la invención.

Tal como se emplea en la presente memoria "\mug" significa microgramo, "mg" significa miligramo, "g" significa gramo, "\mul" significa microlitro, "ml" significa mililitro, "l" significa litro, "nM" significa nanomolar, "\muM" significa micromolar, "mM" significa milimolar, "M" significa molar, y "nm" significa nanómetro. "Sigma" representa la compañía Sigma-Aldrich Corp. de St. Louis, MO.

La utilidad de los compuestos de la presente invención puede ser evaluada ensayándolos en uno o varios de los siguientes ensayos que se describen con detalle a continuación: ELISA de \alpha_{v}\beta_{3} purificada (placenta humana) - vitronectina, ensayo de fijación \alpha_{v}\beta_{3}-vitronectina, ensayo de migración de células del músculo liso aórtico humano, modelo de angiogénesis in vivo, modelo de restenosis en cerdo, modelo de retinopatía en ratón. Se considera que un compuesto de la presente invención es activo si posee un valor de CI_{50} o de K_{i} inferior a aproximadamente 10 \muM para la inhibición en el ensayo de fijación \alpha_{v}\beta_{3}-vitronectina, y preferiblemente valores de K_{i} inferiores a aproximadamente 0,1 \muM. Los compuestos de la presente invención ensayados son activos en el ensayo de fijación \alpha_{v}\beta_{3}-vitronectina.

ELISA de \alpha_{v}\beta_{3} purificada (placenta humana) - vitronectina

Se aisló el receptor \alpha_{v}\beta_{3} a partir de extractos de placenta humana preparados empelando octilglucósido. Se hicieron pasar los extractos a través de una columna de afinidad compuesta por anticuerpo monoclonal anti-\alpha_{v}\beta_{3} (LM609) fijado a Affigel. Después se lavó abundantemente la columna a pH 7 y a pH 4,5, y seguidamente se eluyó a pH 3. La muestra resultante fue concentrada mediante cromatografía sobre aglutinina de germen de trigo, para proporcionar dos bandas por electroforesis en gel de SDS, que fueron confirmadas como \alpha_{v}\beta_{3} por tinción tipo Western.

Se diluyó a distintos niveles la proteína purificada por afinidad, y se distribuyó en placas de 96 pocillos. Se llevó a cabo un ELISA empleando concentraciones fijas de vitronectina biotinilada (aproximadamente 80 nM/pocillo). Esta preparación de receptor contenía el \alpha_{v}\beta_{3} sin niveles detectables de \alpha_{v}\beta_{5}, de acuerdo con el gel y de acuerdo con los efectos de anticuerpos bloqueantes para las integrinas \alpha_{v}\beta_{3} o \alpha_{v}\beta_{5} en el ELISA.

Se eligió una concentración submáxima de vitronectina biotinilada, basándose en una curva de concentración/respuesta con una concentración de receptor fija, y concentraciones variables de vitronectina biotinilada.

Ensayo de fijación \alpha_{v}\beta_{3}-vitronectina

Se diluye con tampón de revestimiento (Tris HCl 20 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 2,0 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 1,0 mM, MnCl_{2}\cdot4H_{2}O 1,0 mM) el receptor purificado, y se aplica como revestimiento (100 \mul/pocillo) sobre placas de fijación de alta capacidad Costar (3590) durante una noche a 4°C. Se desecha la solución de revestimiento, y se lavan las placas una vez con tampón de bloqueo/fijación (siglas inglesas B/B, Tris HCl 50 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 2,0 mM, MgCl_{2}\cdot6H_{2}O 1,0 mM, MnCl_{2}\cdot4H_{2}O 1,0 mM). Después se bloquea el receptor (200 \mul/pocillo) con BSA al 3,5% en tampón B/B durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de lavar una vez con BSA al 1,0% en tampón B/B, se añade a cada pocillo vitronectina biotinilada (100 \mul), o bien inhibidor (11 \mul), o bien tampón B/B con BSA al 1,0% (11 \mul). Se incuban las placas durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavan las placas dos veces con tampón B/B y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente con fosfatasa alcalina anti-biotina (100 \mul/pocillo) en tampón B/B que contiene 1,0% de BSA. Se lavan dos veces las placas con tampón B/B, y se añade sustrato de fosfatasa alcalina (100 \mul). El color se desarrolla a temperatura ambiente. Se detiene el desarrollo de color mediante la adición de NaOH 2N (25 \mul/pocillo), y se lee la absorbancia a 405 nm. La CI_{50} es la concentración de sustancia de prueba necesaria para bloquear 50% de la fijación de vitronectina al receptor.

Ensayos de adhesión de integrina basados en células

En los ensayos de adhesión se revistió una placa de 96 pocillos con el ligando (es decir, fibrinógeno), y se incubó durante una noche a 4°C. Al día siguiente se cosecharon las células, se lavaron, y se cargaron con un colorante fluorescente. Se reunieron los compuestos de prueba y las células, e inmediatamente después se añadieron a la placa revestida. Tras la incubación, se eliminaron de las placas las células sueltas, y se recontó en un fluorómetro la placa (con las células adherentes). El valor de CI_{50} indica la capacidad de los compuestos de prueba para inhibir en un 50% la adhesión celular, y representa una medida de la potencia de inhibición de la fijación mediada por integrina. Se ensayaron los compuestos en cuanto a su capacidad de bloquear la adhesión celular, empleando ensayos específicos para interacciones con integrina \alpha_{v}\beta_{3}, \alpha_{v}\beta_{5} y \alpha_{5}\beta_{1}.

Ensayo de agregación plaquetaria

Se obtuvo sangre venosa de perros sin raza, anestesiados, o de donantes humanos sanos que no habían tomado fármacos ni aspirina durante al menos dos semanas antes de la extracción de sangre. Se recogió la sangre en tubos Vacutainer citratados. Se centrifugó la sangre durante 15 minutos a 150 x g (850 r.p.m. en una centrífuga de sobremesa Sorvall RT6000 con rotor H-1000 B), a temperatura ambiente, y se separó el plasma rico en plaquetas (PRP). El resto de la sangre se centrifugó durante 15 minutos a 1500 x g (26.780 r.p.m.) a temperatura ambiente, y se separó el plasma pobre en plaquetas (PPP). Se analizaron las muestras en un aparato para determinar el perfil de agregación de las plaquetas PAP-4 Platelet Aggregation Profiler, empleando PPP como blanco (100% de transmitancia). A cada microtubo de ensayo se añadieron 200 \mul de PRP (5x10^{8} plaquetas/ml), y se fijó la transmitancia en 0%. Se añadieron a cada tubo 20 \mul de ADP (10 \muM), y se representaron gráficamente los perfiles de agregación (% de absorbancia frente al tiempo). Se añadió agente de prueba (20 \mul) a distintas concentraciones antes de añadir el agonista de plaquetas. Se expresan los resultados como % de inhibición de la agregación de plaquetas inducida por el antagonista.

Ensayo de migración de células de músculo liso aórtico humano

En Liaw y otros, J. Clin. Invest. (1995) 95: 723-724) se describen un método para evaluar la migración de células de músculo liso en la que interviene \alpha_{v}\beta_{3}, y agentes que inhiben dicha migración de células de músculo liso en la que interviene \alpha_{v}\beta_{3}.

Modelo de angiogénesis in vivo

En Passaniti y otros, Laboratory Investigation (1992) 67: 519-528, se describe un método cuantitativo para evaluar la angiogénesis y agentes antiangiogénicos.

Modelo de restenosis en cerdo

En Schwartz y otros, J. Am. College of Cardiology (1992) 19: 267-274, se describe un método para evaluar la restenosis y agentes que inhiben la restenosis.

Modelo de retinopatía en ratón

En Smith y otros, Invest. Ophtal. & Visual Science (1994) 35: 101-111, se describe un método para evaluar la retinopatía y agentes que inhiben la retinopatía.

Dosificación y formulación

Los compuestos de esta invención pueden ser administrados por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el lugar de acción del agente, la integrina \alpha_{v}\beta_{3}, en el cuerpo de un mamífero. Pueden ser administrados mediante cualquier medio convencional disponible para ser usado en relación con productos farmacéuticos, sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos, por ejemplo agentes antiplaquetarios tales como aspirina, piroxicam o ticlopidina, que son específicos para agonistas, o un anticoagulante tal como warfarina o heparina, o un inhibidor de trombina tal como un boropéptido, hirudina o argatroban; o un agente trombolítico tal como activador de plasminógeno tisular, anistreplasa, urocinasa, o estreptocinasa, o combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención, o compuestos de la invención en combinación con otros agentes terapéuticos, pueden ser administrados solos, pero generalmente son administrados junto con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica habitual.

La dosis administrada de los nuevos compuestos de esta invención variará, como es natural, dependiendo de factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente particular y de su modo y vía de administración; de la edad, estado de salud y peso del receptor; de la naturaleza y grado de los síntomas; de la clase de tratamiento concurrente; de la frecuencia del tratamiento; y del efecto deseado. Se puede esperar que una dosis diaria de ingrediente activo se sitúe en aproximadamente 0,001 a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal.

Las formas farmacéuticas (composiciones adecuadas para la administración) contienen desde aproximadamente 0,1 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará presente de ordinario en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso, basada en el peso total de la composición.

El ingrediente activo puede ser administrado por vía oral en formas farmacéuticas sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos, o en formas farmacéuticas líquidas tales como elixires, jarabes y suspensiones. También se puede administrar por vía parenteral, en formas farmacéuticas líquidas estériles.

Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y vehículos en forma de polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato magnésico, ácido esteárico, y similares. Se pueden emplear diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden ser fabricados como productos de liberación sostenida, a fin de proporcionar una liberación continua de medicación a lo largo de un período de varias horas. Se pueden revestir con azúcar o con una película los comprimidos, para enmascarar cualquier gusto desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o bien se les puede aplicar un revestimiento entérico para conseguir una desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración por vía oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación por el paciente.

En general, son vehículos adecuados para soluciones parenterales el agua, un aceite idóneo, solución salina, dextrosa (glucosa) en agua, y soluciones de azúcares relacionados y de glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol. Preferiblemente, las soluciones para la administración parenteral contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponadoras. Son agentes estabilizantes adecuados los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico, o ácido ascórbico, sea solos o combinados. También se emplean el ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil-parabeno o propil-parabeno, y clorobutanol.

En Remington's Pharmaceutical Sciences, de Mack Publishing Company, que es un texto de referencia clásico en este campo, se describen vehículos farmacéuticos adecuados.

Las formas de dosificación farmacéuticas útiles para administrar los compuestos de esta invención pueden ser ilustradas de la manera siguiente:

Cápsulas

Se prepara un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura habituales, de dos piezas, con 10 miligramos cada una de ingrediente activo pulverizado, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato magnésico.

Cápsulas de gelatina blanda

Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como el aceite de soja, aceite de semilla de algodón o el aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina, a fin de formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 10 miligramos de ingrediente activo. Se lavan y se secan las cápsulas.

Comprimidos

Se prepara un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales, de manera tal que la unidad de dosificación está constituida por 10 miligramos de ingrediente activo, 0,2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato magnésico, 275 miligramos de celulosa microcristalina, 11 miligramos de almidón, y 98,8 miligramos de lactosa. Se pueden aplicar revestimientos adecuados para hacer más agradable el gusto, o para retardar la absorción.

Los productos en combinación de esta invención, por ejemplo los nuevos compuestos antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3} de esta invención en combinación con un agente anticoagulante tal como warfarina o heparina, o con un agente antiplaquetario tal como aspirina, piroxicam o ticlopidina, o un inhibidor de trombina tal como un boropéptido, hirudina o argatroban, o un agente trombolítico tal como activador de plasminógeno tisular, anistreplasa, urocinasa o estreptocinasa, o combinaciones de los mismos, pueden ser preparados en cualquier forma farmacéutica, por ejemplo en las antes descritas, y pueden ser administrados también de diversas maneras, tal como se ha descrito antes.

En una realización preferida, los productos en combinación de la invención son formulados juntos en una única forma farmacéutica (es decir, combinados juntos en una cápsula, comprimido, polvo o líquido, etc.). Cuando los productos en combinación no son formulados juntos en una única forma farmacéutica, los compuestos antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3} de esta invención y el agente anticoagulante, agente antiplaquetario, inhibidor de trombina, y/o agente trombolítico pueden ser administrados al mismo tiempo (es decir, juntos), o en cualquier orden, por ejemplo se administran primeramente los compuestos de esta invención, seguidos por la administración del agente anticoagulante, agente antiplaquetario, inhibidor de trombina, y/o agente trombolítico. Cuando no son administrados al mismo tiempo, preferiblemente la administración del compuesto de esta invención y la de cualquier agente anticoagulante, agente antiplaquetario, inhibidor de trombina, y/o agente trombolítico se producen con un intervalo inferior a aproximadamente 1 hora, más preferiblemente inferior a aproximadamente 30 minutos, e incluso más preferiblemente inferior a aproximadamente 15 minutos, y muy preferiblemente inferior a aproximadamente 5 minutos. Preferiblemente, la administración de los productos en combinación de la invención se realiza por vía oral. Las expresiones "agente por vía oral", "inhibidor por vía oral", "compuesto por vía oral" o similares, tal como se emplean en la presente memoria, designan compuestos que pueden ser administrados por vía oral. Aunque es preferible que los compuestos antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3} de esta invención y el agente anticoagulante, agente antiplaquetario, inhibidor de trombina, y/o agente trombolítico sean administrados todos de la misma manera (es decir, por ejemplo todos por vía oral), si se desea pueden ser administrados cada uno de manera diferente (es decir, por ejemplo se puede administrar por vía oral un componente del producto de combinación, y se puede administrar por vía intravenosa otro componente). La dosificación de los productos en combinación de la invención puede variar, dependiendo de factores tales como las características farmacodinámicas del agente particular y de su modo y vía de administración, de la edad, estado de salud y peso del receptor; de la naturaleza y grado de los síntomas; de la clase de tratamiento concurrente; de la frecuencia del tratamiento; y del efecto deseado, tal como se ha descrito antes.

Como ya se ha discutido antes, cuando se combinan o se co-administran dos o más de los agentes terapéuticos anteriores junto con los compuestos de esta invención, generalmente la cantidad de cada componente en una dosificación diaria típica y en una forma farmacéutica típica puede haber sido reducida respecto a la dosis usual del agente cuando éste es administrado solo, en virtud del efecto aditivo o sinérgico que se obtuviese como resultado de la adición de más agentes.

En particular, cuando son administrados como una única forma farmacéutica, existe la posibilidad de una interacción química entre los ingredientes activos combinados (por ejemplo un nuevo compuesto de esta invención y un anticoagulante tal como warfarina o heparina, o un nuevo compuesto de esta invención y un agente antiplaquetario tal como aspirina, piroxicam o ticlopidina, o un nuevo compuesto de esta invención y un inhibidor de trombina tal como un boropéptido, hirudina o argatroban, o un nuevo compuesto de esta invención y un agente trombolítico tal como activador de plasminógeno tisular, anistreplasa, urocinasa o estreptocinasa, o combinaciones de los mismos). Por esta razón, las formas farmacéuticas preferidas de los productos de combinación de esta invención son formuladas de manera tal que, aunque se combinen los ingredientes activos en una única forma farmacéutica, se haya minimizado (es decir, reducido) el contacto físico entre los ingredientes activos.

Para minimizar el contacto cuando el producto es administrado por vía oral, se puede proporcionar un producto en combinación en el cual un ingrediente activo está dotado de un revestimiento entérico. Aplicando a uno de los ingredientes activos un revestimiento entérico, es posible no sólo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no sea liberado en el estómago, sino que sea liberado en el intestino. Otra realización de esta invención, cuando se desea la administración por vía oral, proporciona un producto en combinación en el cual uno de los ingredientes activos ha sido revestido con un material de liberación sostenida que produce una liberación sostenida a través de todo el tracto gastrointestinal, y sirve también para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede ser dotado adicionalmente de un revestimiento entérico, de manera que la liberación de este componente se produzca sólo en el intestino. Otro enfoque más implicaría la formulación de un producto en combinación, en el cual uno de los componentes estuviese revestido con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente estuviese también revestido con un polímero tal como un tipo de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de baja viscosidad, u otro material apropiado, como es conocido en la técnica, para separar aún más los componentes activos. Este revestimiento polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.

Las formas farmacéuticas de los productos en combinación de la presente invención en las cuales un ingrediente activo ha sido revestido entéricamente, pueden adoptar la forma de comprimidos, de manera que se mezclan el componente revestido entéricamente y el otro ingrediente activo, y se comprimen para formar un comprimido, o bien se comprime el componente revestido entéricamente en una capa del comprimido, y se comprime el otro ingrediente activo en una capa adicional. Opcionalmente, para separar aún más las dos capas, pueden estar presentes una o más capas de placebo, de manera tal que la capa de placebo se sitúe entre las capas de ingredientes activos. Además, las formas farmacéuticas de la presente invención pueden adoptar la forma de cápsulas en las cuales un ingrediente activo ha sido comprimido para formar un comprimido, o bien se encuentra en forma de una pluralidad de microcomprimidos, partículas, gránulos o "non pareilles", que después son revestidos con un revestimiento entérico. Después se disponen en una cápsula estos microcomprimidos, partículas, gránulos o "non pareilles" revestidos entéricamente, o bien se les comprime junto con un granulado del otro ingrediente activo, para formar una cápsula.

Estas y otras maneras de minimizar el contacto entre los componentes de productos de combinación, sean administrados en una única forma farmacéutica, o sean administrados en formas separadas, pero al mismo tiempo y del mismo modo, serán evidentes con facilidad para los especialistas en la técnica, una vez provistos de la presente memoria descriptiva.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula III:

47

con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereo-isómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:

R^{1} está seleccionado de:

48

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49

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50

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51

U está seleccionado de: -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}O(CH_{2})_{m}-, -NH(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}C(=O)(CH_{2})_{m}-, -N(R^{10})C(=O)-, y
-NHC(=O)(CH_{2})_{n}-;

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R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} está seleccionado de:

: H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 1-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

: H, hidroxi, alcoxi C_{5}-C_{10}, nitro, N(R^{10})R^{11}, N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{6})carbonilo, aril(alquilo C_{3}-C_{6}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, SO_{2}NR^{18a}R^{20},

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{5}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 1-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6}, y

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R^{6} está seleccionado de:

\newpage

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7} está seleccionado de:

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R^{10} está seleccionado de:

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R^{11} está seleccionado de:

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R^{12} está seleccionado de:

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{17} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{7}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},

: heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: fenilo sustituido con 3-4 R^{19}, y

: naftilo sustituido con 0-4 R^{19};

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R^{18b} es H ó R^{18a};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{19} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},

: ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{1}-C_{5})(alquil C_{1}-C_{5})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;

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R^{21} está seleccionado de:

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m es 0-2;

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n es 0-3; y

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p es 0-2;

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\vskip1.000000\baselineskip

con las siguientes condiciones:

2. Un compuesto según la reivindicación 1, con inclusión de formas estereo-isómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:

R^{1} está seleccionado de:

52

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53

\vskip1.000000\baselineskip

54

R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

3. Un compuesto según la reivindicación 1, con inclusión de formas estereo-isómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:

R^{1} está seleccionado de:

55

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R^{6} es H;

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R^{8} es H;

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R^{9} está seleccionado de:

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R^{10} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{14} está seleccionado de H, metilo, etilo, bencilo y feniletilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo consistente en:

ácido 3-[7-[(4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)-propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)quinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,2-dicloro-4-fenilbencen)sulfonilamino)propiónico.

5. Un compuesto de Fórmula IV:

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56

\vskip1.000000\baselineskip

con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:

\newpage

R^{1} está seleccionado de:

57

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58

\vskip1.000000\baselineskip

59

\vskip1.000000\baselineskip

60

\vskip1.000000\baselineskip

600

R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2a} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{6} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{7} está seleccionado de:

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U está seleccionado de:

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G es N ó CR^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} está seleccionado de:

: H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{10})carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 0-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7},

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R^{10} está seleccionado de:

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R^{11} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

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R^{16} está seleccionado de:

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R^{17} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},

: heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y

: naftilo sustituido con 0-4 R^{19};

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R^{18b} es H ó R^{18a};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{19} está seleccionado de:

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R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},

: ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;

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R^{21} está seleccionado de:

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R^{22} está seleccionado de:

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m es 0-2;

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n es 0-4; y

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p es 0-2;

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con las siguientes condiciones:

(3): cuando G es CR^{19}, al menos un grupo R^{19} no puede ser H.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:

\newpage

R^{1} está seleccionado de:

61

\vskip1.000000\baselineskip

62

\vskip1.000000\baselineskip

63

U está seleccionado de:

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R^{8}es H;

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R^{9} está seleccionado de:

: H, nitro, N(R^{11})R^{12}, OC(=O)R^{10}, OR^{10}, OC(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}C(=O)R^{10}, NR^{10}C(=O)OR^{21}, NR^{10}C(=O)NR^{10}R^{11}, NR^{10}SO_{2}NR^{10}NR^{11}, NR^{10}SO_{2}R^{21}, hidroxi, OR^{22}, -N(R^{10})R^{11}, -N(R^{16})R^{17}, aril(alquil C_{0}-C_{4})-carbonilo, aril(alquilo C_{1}-C_{4}), heteroaril(alquilo C_{1}-C_{4}), CONR^{18a}R^{20}, SO_{2}R^{18a}, y SO_{2}NR^{18a}R^{20},

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R^{10} está seleccionado de:

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R^{11} está seleccionado de:

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R^{12} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{17} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6},

: heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

: fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y

: naftilo sustituido con 0-4 R^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{19} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{6}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{6},

: ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-on-il)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-; y

\vskip1.000000\baselineskip

R^{21} está seleccionado de:

7. Un compuesto según la reivindicación 5, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo consistente en:

\newpage

ácido 3-[7-[(2-aminotiazol-4-il)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicar-
bonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(4,5-dimetilimidazol-2-ilamino)metil]-1-metil-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonilamino)propiónico,

ácido 3-[7-[(imidazol-2-ilamino)metil]-1-(2-feniletil)-6,8-difluoroquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(ben-
ciloxicarbonilamino)propiónico,

8. Un compuesto de Fórmula IV:

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64

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R^{1} está seleccionado de:

65

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66

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67

A es -CH_{2}- ó -N(R^{12})-;

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A^{1} y B son, de manera independiente, -CH_{2}- ó -N(R^{10})-;

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D es -N(R^{12})- ó -S-;

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E-F es -C(R^{2})_{2}C(R^{3})_{2}- ó -CH(R^{2})CH(R^{3})-;

\newpage

R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2a} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{6} está seleccionado de:

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R^{7} está seleccionado de:

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U está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

G es N ó CR^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} está seleccionado de:

: H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{2}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{10})-carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 0-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{10} sustituido con 0-1 R^{6},

: alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{7},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{17} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

: alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{11},

: heteroarilo sustituido con 0-4 R^{19},

\newpage

: fenilo sustituido con 0-4 R^{19}, y

: naftilo sustituido con 0-4 R^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18b} es H ó R^{18a};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{19} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},

: ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquilC_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{21} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{22} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

m es 0-2;

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n es 0-4;

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p es 0-2; y

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r es 0-2;

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9. Un compuesto según la reivindicación 8, con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:

R^{1} está seleccionado de:

68

R^{8} es H;

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R^{9} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

10. Un compuesto según la reivindicación 8, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo consistente en:

ácido 3-[7-[(tetrahidropirimid-2-ilamino)metil]-1-metilquinolin-4-on-3-ilcarbonilamino]-2-(benciloxicarboni-
lamino)propiónico,

11. Un compuesto de fórmula III:

69

R^{1} está seleccionado de:

70

\vskip1.000000\baselineskip

71

72

\vskip1.000000\baselineskip

73

\vskip1.000000\baselineskip

A es -CH_{2}- ó -N(R^{12})-;

\vskip1.000000\baselineskip

A^{1} y B son, de manera independiente, -CH_{2}- ó -N(R^{10})-;

\vskip1.000000\baselineskip

D es -N(R^{12})- ó -S-;

\vskip1.000000\baselineskip

E-F es -C(R^{2})=C(R^{3})- ó -C(R^{2})_{2}C(R^{3})_{2}-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} y R^{3} están seleccionados, de manera independiente, de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2a} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{6} está seleccionado de:

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

R^{7} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

U está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

G es N ó CR^{19};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

: H, CO_{2}R^{18b}, C(=O)R^{18b}, CONR^{17}R^{18b},

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{6},

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-1 R^{6},

: cicloalquenilo C_{5}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{6},

: (alquil C_{1}-C_{4})carbonilo,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{4})-,

: fenilo sustituido con 0-3 R^{6},

: naftilo sustituido con 0-3 R^{6},

: alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{7},

\vskip1.000000\baselineskip

R^{10} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{11} está seleccionado de:

\global\parskip0.990000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{14} está seleccionado de H, CF_{3}, CH_{3}, bencilo y feniletilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{16} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{17} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18b} es H ó R^{18a};

\vskip1.000000\baselineskip

R^{19} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{20} está seleccionado de:

: hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{10}, cicloalquiloxi C_{3}-C_{11},

: ariloxi, aril(alquil C_{1}-C_{4})oxi,

: (alquil C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (alcoxi C_{2}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalquil C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (cicloalcoxi C_{3}-C_{10})carbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarbonil(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: ariloxicarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: arilcarboniloxi(alquil C_{1}-C_{2})oxi-,

: (5-(alquil C_{1}-C_{5})-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi,

: (5-aril-1,3-dioxaciclopenten-2-onil)metiloxi, y

: (R^{10})(R^{11})N-(alcoxi C_{1}-C_{10})-;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{21} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

m es 0-2;

\vskip1.000000\baselineskip

n es 0-4;

\vskip1.000000\baselineskip

p es 0-2; y

\vskip1.000000\baselineskip

r es 0-2;

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

con las siguientes condiciones:

(2): uno de los grupos R^{8} ó R^{9} debe ser hidrógeno.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:

R^{1} está seleccionado de:

74

U está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{14} está seleccionado de H, CF_{3}, CH_{3}, y bencilo;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18a} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{18b} es H ó R^{18a}.

13. Un compuesto según la reivindicación 11, con inclusión de formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el cual:

R^{1} está seleccionado de:

75

\vskip1.000000\baselineskip

76

U está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{8} es H;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{9} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{12} está seleccionado de:

\vskip1.000000\baselineskip

R^{14} está seleccionado de H, CF_{3}, CH_{3}, y bencilo.

14. Un compuesto según la reivindicación 11, con inclusión de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o mezclas de formas enantiómeras o diastereómeras del mismo, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, seleccionado del grupo consistente en:

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en terapia.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en el tratamiento de metástasis cancerosa, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, trombosis, restenosis, osteoporosis, o degeneración macular.

17. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según las reivindicaciones 1 a 14.

18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de metástasis cancerosa, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, trombosis, restenosis, osteoporosis, o degeneración macular.