KR102145272B1

KR102145272B1 - 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR102145272B1
Application number: KR1020157003197A
Authority: KR
Inventors: 마이클 디. 톰슨; 정민 박; 마이클 피. 아렌드
Original assignee: 피브로겐, 인크.
Priority date: 2012-07-16
Filing date: 2013-07-15
Publication date: 2020-08-18
Also published as: EP3219706A1; US9340511B2; CA2879238A1; CN106083719A; ZA201500664B; IL236625B; MY171483A; CN103435546B; SG11201500234YA; DK2872487T3; CN103435546A; EP2872487B1; EP2872487A1; MX2015000505A; IN2015KN00265A; BR112015001106B1; US9708269B2; BR112015001106A2; CN106083719B; IL236625A0

Abstract

본 발명은 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법 및 이로써 달성된 중간체 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 HIF 하이드록실라아제 효소 활성을 감소시킴으로써 저산소증 유도 인자(HIF)의 안정성 및/또는 활성을 증가시킬 수 있는 화합물 및 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.

Description

이소퀴놀린 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING ISOQUINOLINE COMPOUNDS}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2012년 7월 16일자 제출된 미국 출원 제61/672,191호에 대하여 35 U.S.C. §119(e) 하에 이익을 주장하며, 이것의 전문은 여기 참고로 포함된다.

기술분야

본 발명은 이소퀴놀린 화합물의 제조 방법 및 이로써 달성된 중간체 화합물에 관한 것이다.

이소퀴놀린 화합물은 허혈 및/또는 저산소증에 의해서 야기된 빈혈 및 조직 손상을 포함하는 HIF와 관련된 상태 및 장애의 치료와 예방에 효과적인 것으로 알려져 있다(예를 들어, Robinson et al.(2008) Gastroenterology 134(1): 145-155; Rosenberger et al.(2008) Nephrol Dial transplant 23(11):3472-3478 참조). 구체적으로, 여기 개시된 화합물 및 방법은 HIF 하이드록실라아제 활성을 억제함으로써 저산소증 유도 인자(HIF)의 안정성 및/또는 활성을 증가시키기 위한 이소퀴놀린 화합물로서, 또는 이소퀴놀린 화합물의 제조에서 사용될 수 있으며, 이어서 HIF-관련 상태 및 장애를 치료하고 예방하는데 사용될 수 있다.

지금까지 치환된 이소퀴놀린 화합물의 제조를 위한 수많은 합성 경로가 공개되었다. 1966에 Caswell et al.(Heterocyclyl Chem 1966,(3), 328-332)은 밀봉된 반응 용기에서 바람직하게 고온(105℃)에서 메탄올 중에서 나트륨에 의한 프탈이미도아세테이트의 Gabriel-Coleman 재배열을 통한 4-하이드록시-3-카보메톡시-1(2H)-이소퀴놀린, 및 그것의 6- 및 8-메톡시 치환된 유도체의 합성을 보고했다. 이러한 방법들은 하나의 레지오아이소머를 과량으로 제공했지만, 화학자가 원하는 바가 아니라 치환체의 전자 성질에 의해서 치환이 좌우된다.

1978에 Suzuki et al.(Synthesis 1978(6), 461-462)은 무수 프탈산 및 메틸 이소시아노아세테이트로부터 제조된 4-메톡시카보닐-1,3-옥사졸의 산 촉매 개환과 이어진 분자내 고리화를 통한 4-하이드록시-3-카보메톡시-1(2H)-이소퀴놀린의 합성을 보고했다. 또한, Suzuki et al.은 니트로 치환된 4-하이드록시-3-카보메톡시-1(2H)-이소퀴놀린의 합성을 보고했지만, 거기 개시된 방법은 6- 및 7-니트로 이소퀴놀린 화합물을 제공했다.

Weidmann et al.(미국특허 No. 6,093,730)은 Caswell et al. 합성에 의해서 제공된 4-하이드록시-3-카보메톡시-1(2H)-이소퀴놀린 이성질체들의 크로마토그래피 분리, 이후 메틸 에스테르의 가수분해, 상응하는 산의 산 할라이드로의 활성화, 및 글리신 메틸 에스테르와의 축합을 통한 다양한 치환된 이소퀴놀린-3-카복사미드의 합성을 보고했다.

치환된 이소퀴놀린 화합물의 제조를 위한 다른 방법들이 미국특허 7,629,357 및 미국특허 7,928,120에 보고되었다. 미국특허 7,928,120은 상응하는 2-(할로메틸)벤조산 에스테르를 제공하기 위한 할로겐화 시약과의 반응, 이후 N-보호된 글리신 에스테르와의 반응, 및 최종적으로 염기 및 선택적으로 산화제를 사용한 고리화/방향족화를 통한 선택적으로 치환된 2-메틸벤조산 에스테르로부터 치환된 시아노이소퀴놀린 화합물의 제조를 교시한다. 이러한 방법은 개시된 과정이 5-, 6-, 7-, 또는 8-치환된 이소퀴놀린 화합물의 단일 이성질체만을 제공한다는 점에서 상기 설명된 문헌에 비해 이점을 가진다. 그러나, 이소퀴놀린의 1-위치에 단지 할로와 시아노 치환체만이 제공된다. 미국특허 7,629,357은 1-메틸 이소퀴놀린 화합물을 포함하는 다양하게 치환된 이소퀴놀린 화합물의 1-위치에서 다양한 치환체의 합성을 위한 방법을 개시한다. 미국특허 7,629,357의 1-메틸 이소퀴놀린 화합물은 상응하는 1,4-디하이드록시이소퀴놀린 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 옥시브로마이드와 먼저 반응시켜 1-클로로 또는 1-브로모이소퀴놀린 화합물을 제공하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 함께 트리메틸보록신을 사용하거나 또는 과량의 n-부틸리튬과 메틸요다이드를 차례로 사용하여 메틸화함으로써 제조된다.

본 발명은 대규모로 안전하고 효과적으로 다양하게 치환된 이소퀴놀린 화합물을 합성하는 방법, 및 이로써 달성된 중간체 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, 여기 개시된 방법은 크로마토그래피 분리가 필요 없는 단일 레지오아이소머로서 원하는 5-, 6-, 7-, 또는 8-치환된 이소퀴놀린 화합물을 제공하고, 대규모로 사용되었을 때 안전하지 않고 및/또는 비쌀 수 있는 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드, n-부틸리튬 또는 트리메틸보록신과 같은 시약을 이용하지 않는다.

또한, 이들 방법에 의해서 달성된 신규 중간체 화합물이 제공된다. 여기 개시된 화합물은 HIF 하이드록실라아제 활성을 억제함으로써 저산소증 유도인자(HIF)의 안정성 및/또는 활성을 증가시키는 이소퀴놀린 화합물로서, 또는 이소퀴놀린 화합물의 제조에서 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 허혈 및 저산소증과 관련된 장애의 치료, 및 특히 빈혈을 포함하는 에리트로포이에틴 관련 장애의 치료에 유용하다(예를 들어, 미국특허 No. 7,629,357 참조).

한 양태에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

식 I의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 II의 화합물을:

식 III의 화합물과:

접촉시키는 단계를 포함하고;

여기서 Z는 O, -NR¹, 또는 S이고;

R¹은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;

R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R¹³은 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는

X²가 -NR¹³-일 때 R¹⁰ 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;

각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 또는 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원(4-8 membered) 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.

다른 양태에서, 본 발명은 식 IV의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

식 IV의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 I의 화합물을:

다음 중 하나와 접촉시키는 단계를 포함하고;

(a) 식

의 화합물 다음에 식

의 화합물;

(b) 식 R¹²-X³의 화합물 다음에 식

의 화합물; 또는

(c) 식 V의 화합물:

여기서 X³은 할로이고;

R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹²가 존재할 때 2개의 R¹²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴을 형성하고;

Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³, n, X¹ 및 X²는 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같다.

다른 양태에서, 본 발명은 식 VI의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

식 VI의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 IV의 화합물을 전환하는 단계를 포함하고;

여기서 Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³, n, X¹ 및 X²는 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같고;

R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

다른 양태에서, 본 발명은 식 VIII의 화합물, 또는 그것의 염, 에스테르, 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물에 관한 것이며:

R⁷은 -N(R¹¹)(R¹¹) 또는 -OC(O)R¹²이고;

R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 화합물은 1-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르가 아니다.

본 발명의 추가의 구체예들이 전체에 설명된다.

화합물 및 방법을 설명하기 전에 본 발명이 설명된 특정 화합물, 조성물, 방법, 프로토콜, 셀라인, 분석 및 시약에 제한되지 않으며 이들은 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 여기 사용된 용어들은 본 발명의 특정 구체예를 설명하고자 하는 것이며, 어떤 식으로도 첨부된 청구항에 제시된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

정의

첨부된 청구항과 여기 사용된 단수형 "한" 및 "그"는 문맥상 분명히 다른 의미가 아니라면 복수의 언급을 포함한다.

달리 정의되지 않는다면, 여기 사용된 모든 기술과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 기술을 가진 자에 의해서 통상 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 여기 설명된 것들과 유사하거나 동등한 어떤 방법 및 물질도 본 발명의 실시나 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이제 설명된다. 여기 인용된 모든 간행물은 본 발명과 관련되어 사용될 수 있는 간행물에 보고된 방법, 시약 및 도구를 설명하고 개시하기 위한 목적에서 그 전문이 참고로 여기 포함된다. 어느 것도 본 발명이 선행 발명으로 인하여 이러한 개시에 선행할 수 있는 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로서 해석되지 않는다.

달리 나타내지 않는다면, 본 발명의 실시는 본 분야의 기술 범위 내인 화학, 생화학, 분자생물학, 세포생물학, 유전학, 면역학 및 제약학의 종래의 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명된다. 예를 들어, Gennaro, A.R., ed.(1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing Co.; Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.; D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.(1986) Handbook of Experimental Immunology, Vol. I-IV, Blackwell Scientific Publications; Maniatis, T. et al., eds.(1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2^nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, F. M. et al., eds.(1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4^th edition, John Wiley & Sons; Ream et al., eds.(1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press; Newton & Graham eds.(1997) PCR(Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed., Springer Verlag을 참조한다.

용어 "알킬"은 1 내지 10개 탄소 원자, 더 구체적으로 1 내지 5개 탄소 원자, 및 더욱더 구체적으로 1 내지 3개 탄소 원자를 가진 포화 일가 하이드로카빌 기를 말한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기에 의해서 예시된다.

용어 "치환된 알킬"은 1 내지 5개 치환체, 또는 1 내지 3개 치환체를 갖는 1 내지 10개 탄소 원자, 더 구체적으로 1 내지 5개 탄소 원자의 알킬 기를 말하며, 각 치환체는 독립적으로 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 티옥소, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 티오, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭티오, 치환된 헤테로시클릭티오, 설폰일, 치환된 설폰일, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로시클릭, 및 -OSO₂-NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-알킬, -NR⁴⁰S-(O)₂-NR40-치환된 알킬, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-아릴, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-치환된 아릴, -NR⁴⁰S-(O)₂-NR⁴⁰-헤테로아릴, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-치환된 헤테로아릴, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-헤테로시클릭, 및 -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-치환된 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 R⁴⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된다. 이 기는 트리플루오로메틸, 벤질, 피라졸-1-일메틸 등과 같은 기에 의해서 예시된다.

용어 "알콕시"는 "알킬-O-" 기를 말하며, 이것은 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n 펜톡시 등을 포함한다.

용어 "치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-" 기를 말한다.

용어 "아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬 C(O)-, 알켄일-C(O)-, 치환된 알켄일-C(O)-, 알킨일-C(O)-, 치환된 알킨일-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O), 헤테로시클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)- 기를 말하며, 단 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭의 질소 원자는 -C(O)- 기와 결합되지 않고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기 정의된 대로이다.

용어 "아미노아실" 또는 "아미드", 또는 접두어 "카바모일", "카복사미드", "치환된 카바모일" 또는 "치환된 카복사미드"는 -C(O)NR⁴²R⁴² 기를 말하며, 여기서 각 R⁴²는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 각 R⁴²는 연결되어 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기 정의된 대로이다.

용어 "아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알켄일-C(O)O-, 치환된 알켄일-C(O)O-, 알킨일-C(O)O-, 치환된 알킨일-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-을 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기 정의된 대로이다.

용어 "알켄일"은 2 내지 6개 탄소 원자, 또는 2 내지 4개 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개, 또는 1 내지 2개의 비닐(>C=C<) 불포화 자리를 가진 비닐 불포화 일가 하이드로카빌 기를 말한다. 이러한 기는 비닐(에텐-1-일), 알릴, 부트-3-엔일 등에 의해서 예시된다. 이 용어는 적절히 E(트랜스)와 Z(시스) 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 이것은 E와 Z 성분의 혼합물을 포함한다.

용어 "치환된 알켄일"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환체, 또는 1 내지 2개 치환체를 갖는 알켄일 기를 말한다. 이 용어는 적절히 E(트랜스)와 Z(시스) 이성질체를 모두 포함한다. 또한, 이것은 E와 Z 성분의 혼합물을 포함한다.

용어 "알킨일"은 2 내지 6개 탄소 원자, 또는 2 내지 3개 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개, 또는 1 내지 2개의 아세틸렌(-C≡C-) 불포화 자리를 가진 아세틸렌 불포화 일가 하이드로카빌 기를 말한다. 이 기는 에틴-1-일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등에 의해서 예시된다.

용어 "치환된 알킨일"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환체, 또는 1 내지 2개 치환체를 갖는 알킨일 기를 말한다. 이 기는 페닐에틴일 등과 같은 기에 의해서 예시된다.

용어 "아미노"는 -NH₂ 기를 말한다.

용어 "치환된 아미노"는 -NR⁴¹R⁴¹ 기를 말하며, 여기서 각 R⁴¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 설폰일, 및 치환된 설폰일로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁴¹ 기들은 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며; 단 두 R⁴¹ 기가 모두 수소는 아니다. 이 기는 페닐아미노, 메틸페닐아미노 등에 의해서 예시된다. 이 기는 (에탄산-2-일)아미노 등과 같은 기에 의해서 더 예시된다.

용어 "아실아미노"는 -NR⁴⁵C(O)알킬, -NR⁴⁵C(O)치환된 알킬, -NR⁴⁵C(O)시클로알킬, -NR⁴⁵C(O)치환된 시클로알킬, -NR⁴⁵C(O)알켄일, -NR⁴⁵C(O)치환된 알켄일, -NR⁴⁵C(O)알킨일, -NR⁴⁵C(O)치환된 알킨일, -NR⁴⁵C(O)아릴, -NR⁴⁵C(O)치환된 아릴, -NR⁴⁵C(O)헤테로아릴, -NR⁴⁵C(O)치환된 헤테로아릴, -NR⁴⁵C(O)헤테로시클릭, 및 -NR⁴⁵C(O)치환된 헤테로시클릭 기를 말하며, 여기서 R⁴⁵는 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기 정의된다.

용어 "옥시카보닐아미노"는 -NR⁴⁶C(O)O-알킬, -NR⁴⁶C(O)O 치환된 알킬, -NR⁴⁶C(O)O-알켄일, -NR⁴⁶C(O)O-치환된 알켄일, -NR⁴⁶C(O)O-알킨일, -NR⁴⁶C(O)O-치환된 알킨일, -NR⁴⁶C(O)O-시클로알킬, -NR⁴⁶C(O)O 치환된 시클로알킬, -NR⁴⁶C(O)O-아릴, -NR⁴⁶C(O)O-치환된 아릴, -NR⁴⁶C(O)O-헤테로아릴, -NR⁴⁶C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR⁴⁶C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR⁴⁶C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기를 말하며, 여기서 R⁴⁶은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기 정의된 대로이다.

용어 "옥시티오카보닐아미노"는 -NR⁴⁶C(S)O-알킬, -NR⁴⁶C(S)O-치환된 알킬, -NR⁴⁶C(S)O-알켄일, -NR⁴⁶C(S)O-치환된 알켄일, -NR⁴⁶C(S)O-알킨일, -NR⁴⁶C(S)O-치환된 알킨일, -NR⁴⁶C(S)O-시클로알킬, -NR⁴⁶C(S)O 치환된 시클로알킬, -NR⁴⁶C(S)O-아릴, -NR⁴⁶C(S)O-치환된 아릴, -NR⁴⁶C(S)O-헤테로아릴, -NR⁴⁶C(S)O-치환된 헤테로아릴, -NR⁴⁶C(S)O-헤테로시클릭, 및 -NR⁴⁶C(S)O-치환된 헤테로시클릭 기를 말하며, 여기서 R⁴⁶은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기 정의된 대로이다.

용어 "아미노카보닐옥시" 또는 접두어 "카바모일옥시" 또는 "치환된 카바모일옥시"는 -OC(O)NR⁴⁷R⁴⁷ 기를 말하며, 여기서 각 R⁴⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 각 R⁴⁷은 연결되어 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭을 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 여기 정의된 대로이다.

용어 "아미노카보닐아미노"는 -NR⁴⁹C(O)N(R⁴⁹)₂ 기를 말하며, 여기서 각 R⁴⁹는 독립적으로 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.

용어 "아미노티오카보닐아미노"는 -NR⁴⁹C(S)N(R⁴⁹)₂ 기를 말하며, 여기서 각 R⁴⁹는 독립적으로 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.

용어 "아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 가진 6 내지 14개 탄소 원자의 일가 방향족 카보시클릭 기를 말하며, 축합 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있고(예를 들어, 2 벤족사졸린온, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등), 단 부착 지점은 아릴 기이다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.

용어 "치환된 아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 아미디노(C(=NH)-아미노 또는 치환된 아미노), 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카복실, 카복실 에스테르, 시아노, 티오, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 헤테로시클릭티오, 치환된 헤테로시클릭티오, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노(-NH-C(=NH)-아미노 또는 치환된 아미노), 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, 설폰일, 치환된 설폰일, -OS(O)₂-알킬, -OS-(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS-(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로시클릭, 및 -OSO₂-NR⁵¹R⁵¹, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-알킬, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-치환된 알킬, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-아릴, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-치환된 아릴, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-헤테로아릴, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-치환된 헤테로아릴, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-헤테로시클릭, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-치환된 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개의 치환체로 치환된 여기 정의된 것과 같은 아릴 기를 말하며, 여기서 각 R⁵¹은 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고, 용어들은 각각 여기 정의된 대로이다. 이 기는 4-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-t-부틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4 페녹시페닐, 4-메탄설폰일페닐, 비페닐-4-일 등과 같은 기에 의해서 예시된다.

용어 "아릴옥시"는 예로서 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기를 말한다.

용어 "치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O- 기를 말한다.

용어 "아릴옥시아릴"은 -아릴-O-아릴 기를 말한다.

용어 "치환된 아릴옥시아릴"은 치환된 아릴에 대해 상기 정의된 것과 같이 어느 하나 또는 양쪽 아릴 고리 상에서 1 내지 3개 치환체로 치환된 아릴옥시아릴 기를 말한다.

용어 "카복실"은 -COOH 또는 그것의 염을 말한다.

용어 "카복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알켄일, -C(O)O-치환된 알켄일, -C(O)O-알킨일, -C(O)O-치환된 알킨일, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭 기를 말한다.

용어 "시아노"는 -CN 기를 말한다.

용어 "시클로알킬"은 예로서 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 시클로헥센일 등을 포함하는 단일 또는 다중 환형 고리를 가진 3 내지 10개, 3 내지 8개 또는 3 내지 6개 탄소 원자를 가진 포화 또는 불포화 비방향족 고리 알킬 기를 말한다.

용어 "치환된 시클로알킬"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 5개 치환체를 가진 시클로알킬 기를 말한다.

용어 "시클로알콕시"는 -O-시클로알킬 기를 말한다.

용어 "치환된 시클로알콕시"는 -O-치환된 시클로알킬 기를 말한다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요도를 말한다.

용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 말한다.

용어 "헤테로아릴"은 1 내지 15개 탄소 원자, 또는 1 내지 10개 탄소 원자, 및 산소, 질소, 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 고리 내 1 내지 4개 헤테로원자의 방향족 고리를 말한다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리딘일, 푸릴 또는 티엔일) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리진일 또는 벤조티엔일)를 가질 수 있으며, 단 부착 지점은 헤테로원자를 함유하는 고리를 통해서 이루어지고, 고리는 방향족이다. 질소 및/또는 황 고리 원자는 N-옥사이드 또는 설폭사이드, 및 설폰 유도체를 제공하기 위해서 선택적으로 산화될 수 있다. 헤테로아릴의 예들은, 제한은 아니지만 피리딘일, 피리미딘일, 피롤일, 피라졸일, 인돌일, 티오페닐, 티엔일, 및 푸릴을 포함한다.

용어 "치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 치환체와 동일한 기로부터 선택된 1 내지 3개 치환체로 치환된 헤테로아릴 기를 말한다. 이 기는 5-플루오로-피리딘-3-일, 1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 5-브로모-푸란-2-일, 트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일 등과 같은 기들에 의해서 예시된다. 용어 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 말하고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-치환된 헤테로아릴 기를 말한다.

용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"은 여기서 상호 교환하여 사용된다. 여기 사용된 용어들은 단일 고리 또는 다중 축합 고리, 1 내지 10개 탄소 원자, 및 고리 내에 질소, 황 또는 산소로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화(방향족이 아닌) 기를 말하며, 여기서 융합 고리 시스템에서 고리 중 하나 이상은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단 부착 지점은 헤테로고리에 있다. 질소 및/또는 황 고리 원자는 N-옥사이드 또는 설폭사이드, 및 설폰 유도체를 제공하기 위해서 선택적으로 산화될 수 있다.

용어 "치환된 헤테로시클릴" 또는 "치환된 헤테로시클릭"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 동일한 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로고리 기를 말한다. 헤테로고리 및 헤테로아릴의 예들은, 제한은 아니지만 아제티딘일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌리진일, 이소인돌일, 인돌일, 디하이드로인돌일, 인다졸일, 푸린일, 퀴놀리진일, 이소퀴놀린일, 퀴놀린일, 프탈라진일, 나프틸피리딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프테리딘일, 카바졸일, 카보린일, 페난트리딘일, 아크리딘일, 페난트롤린일, 이소티아졸일, 페나진일, 이속사졸일, 페녹사진일, 페노티아진일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피페리딘일, 피페라진일, 인돌린일, 프탈이미딜, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오페닐, 티아졸일, 티아졸리딘일, 티오페닐, 벤조[b]티오페닐, 몰폴린일, 티오몰폴린일(티아몰폴린일이라고도 한다), 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일 등을 포함한다.

용어 "니트로"는 -NO₂ 기를 말한다.

용어 "옥소"는 원자(=O) 또는 원자(-O^-)를 말한다.

용어 "설폰일"은 -S(O)₂H 기를 말한다. 용어 "치환된 설폰일"은 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알켄일, -SO₂-치환된 알켄일, -SO₂-알킨일, -SO₂-치환된 알킨일, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-시클로알켄일, -SO₂-치환된 시클로알켄일, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, -SO₂-치환된 헤테로시클릭 기를 말하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알켄일, 치환된 시클로알켄일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴은 상기 정의된 것과 같다. 치환된 설폰일은 메틸-SO₂-, 페닐-SO₂-, 및 4-메틸페닐-SO₂-와 같은 기를 포함한다.

용어 "헤테로시클릴옥시"은 -O-헤테로시클릭 기를 말하고, "치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로시클릭 기를 말한다.

용어 "티오" 또는 "머캡토"는 -SH 기를 말한다.

용어 "알킬설판일" "알킬티오" 또는 "티오에테르"는 -S-알킬 기를 말하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 것과 같다.

용어 "치환된 알킬티오" "치환된 알킬설판일" 또는 "치환된 알킬티오"는 -S-치환된 알킬 기를 말하며, 여기서 치환된 알킬은 상기 정의된 것과 같다.

용어 "시클로알킬티오" 또는 "시클로알킬설판일"은 -S-시클로알킬 기를 말하며, 여기서 시클로알킬은 상기 정의된 것과 같다.

용어 "치환된 시클로알킬티오"는 -S-치환된 시클로알킬 기를 말하며, 여기서 치환된 시클로알킬은 상기 정의된 것과 같다.

용어 "아릴티오" 또는 "아릴설판일"은 -S-아릴 기를 말하고, "치환된 아릴티오"는 -S-치환된 아릴 기를 말하며, 여기서 아릴 및 치환된 아릴은 상기 정의된 바와 같다.

용어 "헤테로아릴티오" 또는 "헤테로아릴설판일"은 -S-헤테로아릴 기를 말하고, "치환된 헤테로아릴티오"는 -S-치환된 헤테로아릴 기를 말하며, 여기서 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 상기 정의된 것과 같다.

용어 "헤테로시클릭티오" 또는 "헤테로시클릭설판일"은 -S-헤테로시클릭 기를 말하고, "치환된 헤테로시클릭티오"는 -S-치환된 헤테로시클릭 기를 말하며, 여기서 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 상기 정의된 것과 같다.

용어 "에스테르"는 -COOR⁵⁴ 기를 포함하는 여기 개시된 것과 같은 화합물을 말하며, 여기서 R⁵⁴는 알킬, 또는 치환된 알킬이다.

용어 "아민"은 고립 전자쌍을 가진 염기성 질소 원자를 함유하는 유기 화합물을 말한다. 아민은 하나 이상의 수소 원자가 알킬 또는 아릴 기와 같은 치환체로 치환된 암모니아의 유도체이다. 또한, 염기성 질소 원자는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리의 일부일 수 있다.

상기 정의된 모든 치환된 기에서 그 자체에 추가의 치환체를 가진 치환체를 정의함으로써 도달하는 중합체(예를 들어, 치환된 아릴 기 등으로 자체 치환된 치환체로서 치환된 아릴 기를 가진 치환된 아릴)는 여기 포함되지 않는다는 것이 이해된다. 또한, 치환체가 동일하든 상이하든 무한한 수의 치환체도 포함되지 않는다. 이러한 경우, 이러한 치환체의 최대 수는 3개이다. 따라서 상기 정의는 각각 예를 들어 치환된 아릴 기가 치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에 제한된다는 한계에 의해서 제약된다.

유사하게, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(예를 들어, 에틸렌일 또는 아세틸렌 불포화에 대해 알파 위치에서 5-플루오로 기 또는 하이드록실 기로 치환된 메틸)을 포함하지 않는다는 것이 이해된다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 잘 공지되어 있다.

용어 화합물 및 분자는 상호 교환하여 사용된다. "분자" 또는 "화합물"이란 단어가 사용될 때 본 발명에 의해서 고려되는 다른 형태는 염, 프로드러그, 용매화합물, 토토머, 입체이성질체 및 입체이성질체들의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 염은 제약학적으로 허용되는 염이다.

용어 "제약학적으로 허용되는"은 독물학적 및/또는 안전성의 관점에서 환자에게(예를 들어, 사람 환자) 허용될 수 있는 특성 및/또는 물질을 말한다.

용어 "염"은 본 개시의 화합물의 염을 의미하며, 이것은 여기 설명된 화합물에서 발견된 특정 치환체에 따라서 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조될 수 있다. 본 개의 화합물이 상대적으로 산성인 작용성(예를 들어, -COOH 기)을 함유하는 경우는 화합물(예를 들어, 이러한 화합물의 중성 형태)을 원하는 염기의 충분한 양과 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 염기 부가 염이 얻어질 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예들은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 본 개시의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용성(예를 들어, 아민)을 함유하는 경우는, 예를 들어 화합물(예를 들어, 이러한 화합물의 중성 형태)을 원하는 산의 충분한 양과 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서 접촉시킴으로써 산 부가 염이 얻어질 수 있다. 제약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예들은 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 일수소카본산, 인산, 이인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들, 뿐만 아니라 폼산, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, 살리실산, 스테아르산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(예를 들어, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19 참조). 본 개시의 특정 구체적인 화합물은 염기성 및 산성 작용성을 둘 다 함유하여 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되는 것을 허용한다. 이에 더하여, 카운터이온이 본 분야에 공지된 종래의 방법을 사용하여 교환될 수 있다.

화합물의 중성 형태는, 예를 들어 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 종래의 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 중에서의 용해성과 같은 특정 물성에 있어서 다양한 염 형태와 상이할 수 있지만, 다른 것에서 염은 본 개시의 목적에서 화합물의 모 형태와 동등하다.

화합물이 예를 들어 "-COO^-"에서 음으로 하전된 산소 원자 "O^-"를 포함할 경우는 이 식이 양성자 또는 유기 또는 무기 양이온 카운터이온(예를 들어, Na⁺)을 선택적으로 포함한다는 것을 의미한다. 한 실시예에서, 화합물의 결과의 염 형태는 제약학적으로 허용된다. 더 나아가, 본 개시의 화합물이 예를 들어 치환체 "-COOH", "-CO₂H" 또는 "-C(O)₂H"로 기재되는 카복실산 기와 같은 산성 기를 포함하는 경우는 이 식이 해당 산성 기의 상응하는 "탈-양성자화된" 형태, 예를 들어 각각 "-COO-", " CO₂ ^-" 또는 "-C(O)₂ ^-"를 선택적으로 포함한다는 의미이다.

마찬가지로, 화합물이 양으로 하전된 질소 원자 "N⁺"를 포함하는 경우는 이 식이 유기 또는 무기 음이온 카운터이온(예를 들어, Cl^-)을 선택적으로 포함한다는 의미이다. 한 실시예에서, 화합물의 결과의 염 형태는 제약학적으로 허용된다. 더 나아가, 본 개시의 화합물이 아민과 같은 염기성 기를 포함하는 경우는 이 식이 염기성 기의 상응하는 "양성자화된" 형태, 예를 들어 "NH⁺"를 선택적으로 포함한다는 의미이다.

본 개시의 화합물은 모든 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 따라서 모든 토토머 형태 및 토토머들의 혼합물이 여기 개시된 화합물에 포함된다.

본 개시의 화합물은 또한 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시는 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물, 예컨대 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 부화된 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 고려하며, 이들은 본 발명의 범위 내에 들어간다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 개시에 포함된다. 여기 설명된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우는 달리 명시되지 않는다면 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함한다.

광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체와 d 및 l 이성질체가 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 종래의 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 라세메이트의 분리는, 예를 들어 분리제의 존재하에 결정화; 예를 들어 키랄 HPLC 칼럼을 사용한 크로마토그래피; 또는 부분입체이성질체를 생성하기 위한 분리 시약으로 라세미 혼합물의 유도체화, 크로마토그래피를 통한 부분입체이성질체의 분리, 및 원 화합물을 거울상이성질체 부화된 형태로 생성하기 위한 분리제의 제거와 같은 종래의 방법에 의해서 달성될 수 있다. 화합물의 거울상이성질체 순도를 증가시키기 위해서 상기 과정 중 어느 것이 반복될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 바람직하다면, 그것은 비대칭 합성에 의해서, 또는 키랄 보조제로의 유도체화에 의해서 제조될 수 있으며, 여기서 결과의 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고, 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상이성질체가 제공된다. 대안으로서, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노 기, 또는 산성 작용기, 예컨대 카복실 기를 함유하는 경우는 부분입체이성질체 염이 적절한 광한 활성 산 또는 염기와 함께 형성될 수 있고, 이후 이렇게 형성된 부분입체이성질체가 본 분야에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해서 분리되고, 이어서 순수한 거울상이성질체가 회수된다. 이에 더하여, 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 주로 키랄 정지상을 이용하는 크로마토그래피를 선택적으로 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터 카바메이트의 형성)와 조합해서 사용하여 달성된다.

용어 "반응 조건"은 화학 반응이 진행되는 물리적 및/또는 환경적 조건을 말한다. 반응 조건의 예들은, 제한은 아니지만 반응 온도, 용매, pH, 압력, 반응 시간, 반응물들의 몰 비율, 염기 또는 산의 존재, 또는 촉매 등 중 하나 이상을 포함한다. 반응 조건은 해당 조건이 사용된 특정 화학 반응 뒤에 명명될 수 있으며, 예컨대 커플링 조건, 수소화 조건, 아실화 조건, 환원 조건 등이다. 대부분의 반응을 위한 반응 조건은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 문헌으로부터 쉽게 얻을 수 있다. 또한, 반응 조건은 특정 반응에서 열거된 것들에 더하여 시약을 포함할 수 있다고 생각된다.

용어 "아미노-보호기"는 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 질소 원자를 보호하고자 하는 목적의 유기 기를 말하며, 제한은 아니지만 실릴 에테르, 예컨대 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM) 에테르, 또는 알콕시메틸 에테르, 예컨대 메톡시메틸(MOM) 에테르, tert-부톡시메틸(BUM) 에테르, 벤질옥시메틸(BOM) 에테르 또는 메톡시에톡시메틸(MEM) 에테르를 포함한다. 추가의 보호기는 tert-부틸, 아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, tert-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로아세틸 등을 포함한다.

특정 보호기는 그것의 편리함이나 제거의 상대적 용이성으로 인해, 또는 후속 과정 단계에서 입체특이적 효과로 인해 다른 것들보다 바람직할 수 있다. 추가의 적합한 아미노 보호기가 T. W. Greene and P.G. M. Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 거기 인용된 참고자료들에 교시되며, 이들은 모두 그 전문이 참고로 포함된다.

용어 "무수 반응 조건"은 물이 배제된 반응 조건을 말한다. 이러한 조건은 당업자에게 공지되어 있으며, 전형적으로 건성 또는 증류된 용매 및 시약, 건조된 반응 용기, 및/또는 활성화 분자체, 황산마그네슘, 황산나트륨 등과 같은 건조제의 존재 중 하나 이상을 포함한다.

용어 "수소화 조건" 또는 "수소화 반응 조건"은 하나 이상의 새로운 C-H 결합을 형성하기 위한 적합한 조건 및 촉매를 말한다. 수소화 조건 또는 수소화 반응 조건은 전형적으로 백금족 금속(백금, 팔라듐, 로듐 및 루테늄)에 기초한 것들과 같은 촉매를 포함한다(예를 들어, Pd/C 또는 PtO₂).

용어 "불활성 분위기"는 원하는 반응 과정 동안 반응물 및 시약과 반응하지 않는 기체를 포함하는 분위기를 말한다. 전형적으로, 불활성 분위기는 산소 및/또는 수분은 배제한다. 예시적인 기체는 질소 및 아르곤을 포함한다.

용어 "압력하에"는 1 대기압을 초과하는 압력하에 수행되는 반응 조건을 말한다. 이러한 반응은 파 하이드로게네이터 또는 다른 밀봉된 반응 용기(즉, 스크류 캡 플라스크)에서 수행될 수 있으며, 여기서 반응은 용매 증기가 반응 용기 내의 압력을 증가시키도록 가열하에 수행된다.

용어 "산"은 양성자를 기증하거나 다른 종들로부터 전자쌍을 받아들일 수 있는 화학종을 말한다. 산의 예들은 유기산, 예컨대 카복실산(예를 들어, 락트산, 아세트산, 폼산, 시트르산, 옥살산, 요산 등) 및 설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산), 광산(예를 들어, 염산, 질산, 인산, 황산, 붕산, 불화수소산, 브롬화수소산), 루이스산 등을 포함한다. 여기 사용된 용어 "루이스산"은 다른 분자 또는 이온과 이 제2 분자 또는 이온으로부터의 2개 전자와 공유 결합을 형성함으로써 조합할 수 있는 분자 또는 이온을 말한다. 본 발명의 과정에서 사용되는 루이스산은 전자쌍을 받아들일 수 있는 전자결핍종으로 간주된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 루이스산의 예들은 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 아연, 티타늄, 크로뮴, 구리, 붕소, 주석, 수은, 철, 망간, 카드뮴, 갈륨 및 바륨을 포함하는 금속 및 이들의 복합체의 양이온이다. 이들의 복합체는 수산화물, 알킬, 알콕사이드, 할라이드 및 유기산 리간드, 예컨대 아세테이트를 포함할 수 있다. 본 발명의 과정에서 유용한 루이스산의 바람직한 예들은 티타늄 알콕사이드, 특히 Ti(OEt)₄이며, 이것은 추가로 탈수 특성을 지닌다.

용어 "염기"는 양성자 어셉터인 화학종을 말한다. 본 발명에서 사용되는 적합한 염기는 무기 또는 유기 염기를 포함한다. 무기 염기의 예들은, 제한은 아니지만 수산화칼륨(KOH), 수산화바륨(Ba(OH)₂), 수산화세슘(CsOH), 수산화나트륨(Na-OH), 수산화스트론튬(Sr(OH)₂), 수산화칼슘(Ca(OH)₂), 수산화리튬(LiOH), 수산화루비듐(RbOH), 및 수산화망간(Mg(OH)₂)을 포함한다. 유기 염기는 전형적으로 아민 및 질소-함유 헤테로시클릭 화합물과 같은 질소 원자를 함유하는 중성 또는 음으로 하전된 화합물일 수 있다. 중성 함질소 유기 염기의 예들은 암모니아, 피리딘, 메틸아민, 이미다졸, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 등을 포함한다. 음으로 하전된 유기 염기의 예들은 알킬 리튬 시약, 리튬 디알킬아미드, 리튬 알킬옥사이드, 알킬마그네슘 할라이드 등을 포함한다.

방법

본 발명은 다양하게 치환된 이소퀴놀린 화합물을 합성하는 방법, 및 이로써 달성된 중간체 화합물을 제공한다. 이 방법은 이소퀴놀린 화합물이 대규모로 안전하고 효과적으로 제조될 수 있게 하며, 예컨대 이러한 화합물의 상업적 제조에 바람직하다.

이전에 개시된 것들을 능가하는 본 방법의 한 가지 이점은 여기 개시된 방법이 레지오아이소머의 분리를 필요로 하지 않는다는 것이다. 예를 들어, Suzuki et al.(상동), Weidmann et al.(상동) 및 미국특허 No. 7,629,357에 개시된 방법은 5- 및 8-치환된 이소퀴놀린 화합물 또는 6- 및 7-치환된 이소퀴놀린 화합물의 레지오아이소머 혼합물을 제공하며, 이들은 이어서 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리된다. 그러나, 이러한 분리는 이 단계의 최대 이론 수율이 단지 50%일 수 있으므로 바람직하지 않다.

이전에 개시된 것들을 능가하는 본 방법의 다른 이점은 여기 개시된 방법이 위험한 및/또는 비싼 시약을 이용하지 않는다는 것이다. 구체적으로, 여기 개시된 방법은 할로겐화 단계를 피하고, 이로써 포스포러스 옥시클로라이드 및 포스포러스 옥시브로마이드와 같은 시약을 피한다(예를 들어, 여기서 반응도 E에 설명된 미국특허 No. 7,323,475에서 이전에 개시된 합성, E-400 내지 E-500). 이들 시약은 점막, 상부 호흡관, 눈 및 피부의 조직에서 극히 파괴적이다. 이에 더하여, 이 방법은 n-부틸리튬 및 트리메틸보록신과 같은 시약을 피하는데, 이들은 모두 수분에 매우 반응성이므로 특수한 취급 과정을 요한다. 따라서, 여기 개시된 방법은 바람직하지 않은 시약을 이용하는 이러한 방법에 비해서 유익하다.

본 발명의 방법은, 예를 들어 다음의 일반적 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질이나 여기 개시된 것과 같은 화합물로부터 제조될 수 있는 출발 화합물을 이용한다. 전형적인 또는 바람직한 과정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비율, 용매, 압력 등)이 주어진 경우는 달리 언급되지 않는다면 다른 과정 조건도 사용될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 최적 시약 조건은 사용된 특정 시약이나 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 과정에 의해서 당업자에 의해서 결정될 수 있다.

추가로, 당업자에게 명백한 대로, 특정 작용기가 원치않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해서 종래의 보호기가 필수적일 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기 위한 적합한 조건도 본 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기들이 T. W. Greene and G. M. Wuts(1999) Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, 및 거기 인용된 참고문헌들에 설명된다.

더욱이, 본 발명의 방법은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화합물을 이용할 수 있다. 따라서, 원한다면 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-부화된 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 부화된 혼합물)은 달리 나타내지 않는다면 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 부화된 혼합물)는, 예를 들어 본 분야에 잘 공지된 광학 활성 출발 물질이나 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안으로서, 이러한 화합물들의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.

다음의 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 과정이나 이들의 자명한 변형에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어, 대부분의 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신 밀워키), Bachem(미국 캘리포니아 토랜스), Emka-Chemce 또는 Sigma(미국 미주리 세인트루이스)와 같은 상업적 출처로부터 이용할 수 있다. 기타 물질들은 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of carbon compounds, Volumes 1-5, 및 증보판들(Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley, and Sons, 5^th Edition, 2001), Larock's Comprehensive Organic transformations(VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 참고 텍스트에 설명된 과정, 또는 이들의 자명한 변형에 의해서 제조될 수 있다.

상기 방법은

식 III의 화합물과:

접촉시키는 단계를 포함하고;

여기서 Z는 O, -NR¹, 또는 S이고;

R¹은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 또는 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.

특정한 구체예에서, 본 발명은 식 IA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

식 IA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 IIA의 화합물을:

식 III의 화합물과:

접촉시키는 단계를 포함하고;

여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³, n, X¹ 및 X²는 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같다.

반응은 산 촉매와 함께 또는 산 촉매 없이 식 I 또는 IA의 화합물을 생성하기 위해서 디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸폼아미드(DMF), 또는 디메틸아세타미드(DMAc)와 같은 극성 비양성자성 용매 또는 빙초산 중에서 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 반응 조건은 산을 포함한다. 산은 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 염산, 또는 산성 이온 교환 수지로부터 선택될 수 있다.

다양한 구체예에서, 약 0.1-14 몰 당량의 산이 사용될 수 있다.

일부 구체예에서, 산은 빙초산이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 2 몰 당량의 빙초산이 사용된다. 특정한 구체예에서, 약 7 내지 약 8 몰 당량의 빙초산이 사용된다.

특정 구체예에서, 반응은 아르곤 또는 질소 분위기와 같은 불활성 분위기에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 질소 분위기에서 수행된다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 무수 반응 조건이다. 이러한 조건은 전형적으로 시약 건조(예를 들어, 분자체), 불활성 분위기에서 반응 수행 등을 포함한다. 이러한 방법은 본 분야에 잘 공지되어 있다.

특정 구체예에서, 반응은 실온(약 25℃) 내지 110℃ 및 0 내지 60 psi의 압력에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 고온에서, 즉 약 30℃를 초과하는 온도에서 수행된다. 예를 들어, 온도는 약 50℃ 내지 약 60℃의 범위일 수 있다.

특정 구체예에서, 식 III의 화합물은 약 1.1 내지 약 1.5 몰 당량으로 사용된다.

특정 구체예에서, 반응은 빙초산 중에서 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행되고, 식 III의 화합물의 R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이다.

특정 구체예에서, 반응은 빙초산 중에서 질소 분위기에서 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행되고, 식 III의 화합물의 R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이다.

특정 구체예에서, 반응은 약 7 내지 약 8 몰 당량의 빙초산 중에서 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행되고, 식 III의 화합물이 약 1.1 내지 약 1.5 몰 당량으로 사용되며, 여기서 R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이다.

특정 구체예에서, 반응은 약 7 내지 약 8 몰 당량의 빙초산 중에서 질소 분위기에서 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도 범위에서 수행되고, 식 III의 화합물이 약 1.1 내지 약 1.5 몰 당량으로 사용되며, 여기서 R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이다.

특정 구체예에서, 식 III의 화합물의 R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이다. 특정 구체예에서, 식 III의 화합물은 식 IIIA의 화합물을 포함한다:

상기 방법은

다음 중 하나와 접촉시키는 단계를 포함하고;

(a) 식

의 화합물 다음에 식

의 화합물;

(b) 식 R¹²-X³의 화합물 다음에 식

의 화합물; 또는

(c) 식 V의 화합물:

여기서 X³은 할로이고;

한 구체예에서, 본 발명은 식 IVA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

식 IA의 화합물을:

식 V의 화합물과:

식 IVA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 접촉시키는 단계를 포함하고;

여기서 R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹²가 존재할 때 2개의 R¹²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴을 형성하고;

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³, n, X¹ 및 X²는 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같다.

반응은 산 촉매와 함께 또는 산 촉매 없이 디옥산, THF, DMF 또는 DMAc과 같은 극성 비양성자성 용매 또는 빙초산 중에서 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 반응 조건은 산을 포함한다. 산은 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 염산, 또는 산성 이온 교환 수지로부터 선택될 수 있다. 다양한 구체예에서, 약 0.1-14 몰 당량의 산이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 빙초산이다. 일부 구체예에서, 적어도 약 2 몰 당량의 빙초산이 사용된다. 특정한 구체예에서, 약 7 내지 약 8 몰 당량의 빙초산이 사용된다. 특정 구체예에서, 반응은 불활성 분위기, 예컨대 아르곤 또는 질소 분위기에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 질소 분위기에서 수행된다.

특정 구체예에서, 반응은 고온에서, 즉 약 30℃를 초과하는 온도에서 수행된다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 온도는 약 100℃이다.

다양한 구체예에서, 식 V의 화합물은 약 1 내지 약 4 몰 당량으로 사용된다. 특정한 구체예에서, 식 I 또는 IA의 화합물이 반응 전에 분리되는 경우는 약 1 몰 당량의 식 V의 화합물이 사용된다. 다른 구체예에서, 식 V의 화합물의 약 2 내지 약 3 몰 당량이 사용된다. 특정 구체예에서, 식 V의 화합물은 무수 아세트산을 포함한다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 R¹²가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 식 V의 화합물을 포함하며, 반응은 고온에서 수행된다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 R¹²가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 식 V의 화합물을 포함하며, 반응은 약 100℃의 온도에서 수행된다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 R¹²가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 식 V의 화합물을 포함하며, 반응은 불활성 분위기 및 고온에서 수행된다. 특정 구체예에서, 더 나아가 식 V의 화합물은 무수 아세트산이다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 R¹²가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 식 V의 화합물을 약 2 내지 약 3 몰 당량 포함하며, 반응은 약 100℃의 온도에서 수행된다. 특정 구체예에서, 더 나아가 식 V의 화합물은 무수 아세트산이다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 R¹²가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 식 V의 화합물을 약 2 내지 약 3 몰 당량 포함하며, 반응은 질소 분위기 및 약 100℃의 온도에서 수행된다. 특정 구체예에서, 더 나아가 식 V의 화합물은 무수 아세트산이다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 식 IV의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 VII의 화합물을 식 IV의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하며:

여기서 Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, n, X¹ 및 X²은 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같고, R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 식 IVA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 VIIA의 화합물을 식 IVA의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하며:

여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, n, X¹ 및 X²은 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같고, R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

특정 구체예에서, 반응은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 THF로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 특정한 구체예에서, 용매는 디클로로메탄이다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 아민을 포함한다. 일부 구체예에서, 아민은 몰폴린이다. 특정 구체예에서, 반응은 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행된다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 몰폴린을 포함하고, 반응은 디클로메탄 중에서 약 0℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행된다.

상기 방법은 식 IV의 화합물을:

식 VI의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계를 포함하고;

다른 구체예에서, 본 발명은 식 VIA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은 식 IVA의 화합물을:

식 VIA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계를 포함하고;

특정 구체예에서, VI 또는 VIA를 생성하기 위한 반응 조건은 수소화 반응 조건이다. 이러한 조건은 전형적으로 수소를 포함한다. 이러한 조건은 또한 전형적으로 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매(예를 들어 Pd/C, 탄소 상 팔라듐(0)이라고도 한다)를 포함한다. 대안으로, Pd(OH)₂/C 또는 Raney 니켈이 사용될 수도 있다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 또는 메탄올로부터 선택된 용매를 포함한다. 특정한 구체예에서, 반응 조건은 디클로로메탄을 포함한다. 특정한 구체예에서, 반응 조건은 에틸 아세테이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 반응은 수소 분위기에서 압력하에, 예를 들어, 약 20 내지 약 300 psi, 또는 약 60 psi에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응 조건은 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 같은 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 수소화 반응 조건은 약 0.5 내지 약 1 몰 당량의 탄산나트륨을 포함한다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 수소, 탄산나트륨, 에틸 아세테이트, Pd/C, 및 압력하 조건을 포함한다.

특정 구체예에서, 반응 조건은 수소, 탄산나트륨, 에틸 아세테이트, Pd/C, 및 약 60 psi에서 압력하 조건을 포함한다.

특정 구체예에서, 본 발명은 식 VI의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

a) 식 I의 화합물을:

제공하기에 충분한 반응 조건에서 식 II의 화합물을 식 III의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 IV의 화합물을:

생성하기에 충분한 조건에서 식 I의 화합물을 다음 중 하나와 접촉시키는 단계;

(i) 식

의 화합물 다음에 식

의 화합물;

(ii) 식 R¹²-X³의 화합물 다음에 식

의 화합물; 또는

(iii) 식 V의 화합물:

c) 선택적으로 식 VII의 화합물을 식 IV의 화합물로 전환하는 단계; 및

d) 식 VI의 화합물을 생성하기에 충분한 조건에서 식 IV의 화합물을 전환하는 단계를 포함하고;

여기서 X³은 할로이고;

R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 R¹²가 존재할 때 2개의 R¹²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴을 형성하고;

특정 구체예에서, 본 발명은 식 VIA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

a) 식 IA의 화합물을:

제공할 수 있는 반응 조건에서 식 IIV의 화합물을 식 III의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 IVA의 화합물을:

생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 IA의 화합물을 식 V의 화합물과 접촉시키는 단계;

c) 선택적으로 식 VIIA의 화합물을 식 IVA의 화합물로 전환하는 단계; 및

d) 식 VIA의 화합물을 생성하기에 충분한 조건에서 식 IVA의 화합물을 전환하는 단계를 포함하고;

여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹³, n, X¹ 및 X²는 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같고; R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

특정 구체예에서, 본 발명은 식 VIC의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

a) 식 IC의 화합물을:

제공하기에 충분한 반응 조건에서 식 IIC의 화합물을 식 IIIA의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 IVC의 화합물을:

생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 IC의 화합물을 식 VA의 화합물과 접촉시키는 단계;

c) 선택적으로 식 VIIC의 화합물을 식 IVC의 화합물로 전환하는 단계; 및

d) 식 VIC의 화합물을 생성하기에 충분한 조건에서 식 IVC의 화합물을 전환하는 단계를 포함하고;

여기서 R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고,

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 및 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;

R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

특정 구체예에서, 본 발명은 식 VID의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

a) 식 ID의 화합물을:

제공할 수 있는 반응 조건에서 식 IID의 화합물을 식 IIIA의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 IVD의 화합물을:

생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 ID의 화합물을 식 VA의 화합물과 접촉시키는 단계;

c) 선택적으로 식 VIID의 화합물을 식 IVD의 화합물로 전환하는 단계; 및

d) 식 VID의 화합물을 생성하기에 충분한 조건에서 식 IVD의 화합물을 전환하는 단계를 포함하고;

R³은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고,

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 수소이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 알킬이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R³은 페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R³은 4-메톡시페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R³은 3,5-디플루오로페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R⁴는 페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R⁴는 4-메톡시페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R⁴는 3,5-디플루오로페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 수소이고, R³은 페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 수소이고, R³은 4-메톡시페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 수소이고, R³은 3,5-디플루오로페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 수소이고, R⁴는 페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 수소이고, R⁴는 4-메톡시페녹시이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 수소이고, R⁴는 3,5-디플루오로페녹시이다.

여기 설명된 상기 방법의 특정 구체예에서, 식 VI의 화합물은 식 VIB로 표시되며:

여기서 R², R³ 및 R⁴는 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같다.

상기 방법의 특정 구체예에서, 식 II의 화합물은 식 IIB로 표시되며:

여기서 R², R³ 및 R⁴는 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같다.

상기 방법의 특정 구체예에서, 식 III의 화합물은 식 IIIA로 표시된다:

상기 방법의 특정 구체예에서, 식 III의 화합물은 다음으로 표시된다:

상기 방법의 특정 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 IB로 표시되며:

여기서 R², R³, R⁴ 및 R¹¹은 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같다.

상기 방법의 특정 구체예에서, 식 V의 화합물은 식 VA로 표시된다:

상기 방법의 특정 구체예에서, 식 V의 화합물은 다음으로 표시된다:

상기 방법의 특정 구체예에서, 식 VII의 화합물은 식 VIIB로 표시되며:

여기서 R², R³ 및 R⁴는 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같고, R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

상기 방법의 특정 구체예에서, 식 IV의 화합물은 식 IVB로 표시되며:

대안의 구체예에서, 본 발명은 식 X로 표시된 화합물 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 및 에스테르의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

a) 식 I의 화합물을:

b) 식 IV의 화합물을:

(iv) 식

의 화합물 다음에 식

의 화합물;

(v) 식 R¹²-X³의 화합물 다음에 식

의 화합물; 또는

(vi) 식 V의 화합물:

c) 선택적으로 식 VII의 화합물을 식 IV의 화합물로 전환하는 단계;

d) 식 VI의 화합물을 생성하기에 충분한 조건에서 식 IV의 화합물을 전환하는 단계; 및

e) 식 X의 화합물을 제공하기에 충분한 조건에서 식 VI의 화합물을

식

의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하고;

X³은 할로이고;

R^a가 -COOH일 때 p는 0이고; R^a가 -WR¹⁸일 때 p는 1이고;

W는 산소, -S(O)_n- 및 -NR¹⁹-로 구성되는 군으로부터 선택되고,

여기서 n은 0, 1, 또는 2이고, R¹⁹는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고,

R¹⁸은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는

W가 -NR¹⁹-일 때 R¹⁸ 및 R¹⁹는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;

R은 수소, 중수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R'는 수소, 중수소, 알킬 및 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 대안으로서 R 및 R'와 거기에 매달린 탄소는 연결될 수 있어 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;

R"는 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 R"는 거기에 매달린 R'와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 메틸 4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시이소퀴놀린-3-카복실레이트(3e)의 제조 방법에 관한 것이며:

상기 방법은

a) 식 3b의 화합물을:

생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 3a의 화합물을 식 IIIA의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 3c의 화합물을:

생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 3b의 화합물을 식 VA의 화합물과 접촉시키는 단계;

c) 선택적으로 식 3c의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 3d의 화합물을 전환하는 단계; 및

d) 식 3e의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 3c의 화합물을 전환하는 단계를 포함한다.

다른 구체예에서, 본 개시는 2-(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산(3f)의 제조 방법에 관한 것이며;

상기 방법은 식 3f의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 3e의 화합물을 글리신 또는 나트륨 글리시네이트와 접촉시키는 단계를 포함한다:

여기 개시된 방법에서 사용하는 식 II의 화합물은 공개된 과정에 따라서 제조될 수 있다(예를 들어 미국특허 No. 7,323,475를 참조하며, 이것은 그 전문이 여기 참고로 포함된다):

상기 개시된 방법의 특정 구체예에서, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 각각 아래 정의된 대로이다:

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;

R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R¹⁰은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R¹³은 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹⁰ 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 기를 형성하고;

여기서 상기 설명된 각 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 3개 R¹⁰⁰으로 치환될 수 있고,

여기서 각 R¹⁰⁰은 독립적으로 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 티옥소, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭헤테로시클릴티오, 설폰일, 헤테로아릴, 헤테로시클릭헤테로시클릴, 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릴, -OSO₂-NR⁴⁰R⁴⁰, -NR40S(O)₂-NR⁴⁰-알킬, -NR⁴⁰S(O)2-NR⁴⁰-아릴, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-헤테로아릴, 및 -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 R⁴⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택된다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R¹은 수소이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R²는 수소 또는 알킬이다.

상기 방법의 특정 구체예에서,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C-(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성한다.

상기 방법의 특정 구체예에서,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고; 및

R⁹는 수소, 알킬 또는 아릴이거나; 또는

R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성한다.

상기 방법의 특정 구체예에서,

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이다.

상기 방법의 특정 구체예에서,

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;

R¹³은 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다.

상기 방법의 특정 구체예에서,

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R⁵ 및 R⁶은 수소이다.

상기 방법의 특정 구체예에서,

R²는 수소 또는 알킬이고;

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;

상기 방법의 특정 구체예에서,

R²는 수소 또는 알킬이고;

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;

R⁹는 수소, 알킬 또는 아릴이거나;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이다.

상기 방법의 특정 구체예에서,

R²는 수소 또는 알킬이고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;

R⁵ 및 R⁶은 수소이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R¹¹은 메틸이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이다.

상기 방법의 특정 구체예에서, R¹²는 메틸이다.

상기 개시된 방법의 특정 구체예에서, 방법은 화합물의 상응하는 염을 형성하는 단계를 더 포함한다. 이러한 방법은 본 분야에 잘 공지되어 있다.

본 발명의 화합물에 도달하기 위한 다른 변형들도 본 분야의 기술 범위 내이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 상응하는 에테르, 아실옥시 등으로의 C-4 하이드록시 기의 변형이 종래의 수단에 의해서 행해질 수 있다. 구체적으로, 선택적으로 고온에서, 적합한 용매 중에서 카복실산 함유 화합물과 알코올 함유 화합물을 반응시킴으로써 표준 커플링 조건에서 에스테르가 제조될 수 있다. 따라서, 여기 개시된 화합물의 에스테르는 어떤 카복실산 또는 하이드록실 작용기에서 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 전형적인 에스테르 형성 반응이 아래 제시되며, 여기서 R²는 여기 정의된 대로이다.

상기 설명된 화합물의 N-옥사이드 유도체가 또한 본 분야의 기술 범위 내에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하기 식의 N-옥사이드 유도체를 포함한다:

본 발명의 화합물

여기서 Z는 O, NR¹, 또는 S이고;

R¹은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되고,

여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R⁷은 -N(R¹¹)(R¹¹) 또는 -OC(O)R¹²이고;

각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 또는 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;

R¹²는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고; 단 화합물은 1-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르가 아니다.

특정 구체예에서, 본 발명은 식 VIIIA의 화합물, 또는 그것의 염, 에스테르, 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물에 관한 것이며:

여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, n, X¹ 및 X²는 상기 식 VIII에 대해 정의된 것과 같고, 단 화합물은 1-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르가 아니다.

상기 화합물의 특정 구체예에서, R²는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이다.

특정 구체예에서, R²는 알킬이다.

특정 구체예에서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서

X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;

R⁹는 수소, 알킬, 또는 아릴이거나; 또는

특정 구체예에서, R⁵ 및 R⁶은 수소이다.

특정 구체예에서, R²는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R⁵ 및 R⁶은 수소이다.

특정 구체예에서, R⁷은 -OC(O)R¹²이다. 특정 구체예에서, R⁷은 -N(R¹¹)(R¹¹)이다. 특정 구체예에서, R⁷은 -N(R¹¹)(R¹¹)이고; R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이다. 특정 구체예에서, R⁷은 -OC(O)R¹²이고; R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이다.

특정 구체예에서, Z는 O이다.

상기 개시된 화합물의 특정 구체예에서, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸ 및 R¹⁰은 각각 아래 정의된 대로이다:

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서

X¹은 산소, S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서

X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

X²가 -NR¹³-일 때 R¹⁰ 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 기를 형성하고;

여기서 상기 설명된 각 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 1 내지 3개 R¹⁰⁰로 치환될 수 있고, 여기서 각 R¹⁰⁰은 독립적으로 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 티옥소, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭헤테로시클릴티오, 설폰일, 헤테로아릴, 헤테로시클릭헤테로시클릴, 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릴, -OSO₂-NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-알킬, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-아릴, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-헤테로아릴, 및 -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 각 R⁴⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되며; 단 화합물은 1-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르가 아니다.

다른 양태에서, 본 발명은 4-하이드록시-7-페녹시이소퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르(3a)에 관한 것이다:

다른 양태에서, 본 발명은 메틸 4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시이소퀴놀린-3-카복실레이트(3e)에 관한 것이다:

이소퀴놀린 합성

본 발명의 화합물 및 방법은 다양한 이소퀴놀린 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 HIF 하이드록실라아제 활성을 억제함으로써 저산소증 유도 인자(HIF)의 안정성 및/또는 활성을 증가시키는데 유용하다고 알려져 있고, HIF-관련 상태 및 장애를 치료하고 예방하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 미국특허 No. 7,323,475 참조). 여기 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있는 예시적인 치환된 이소퀴놀린 화합물은 식 X로 표시된 것들, 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체들의 혼합물, 및 에스테르를 포함한다:

여기서 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 식 I에 대해 정의된 것과 같고,

R^a가 -COOH일 때 p는 0이며; R^a가 -WR¹⁸일 때 p는 1이고;

W는 산소, S(O)_n- 및 -NR¹⁹-로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이고, R¹⁹는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, R¹⁸은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 W가 -NR¹⁹-일 때 R¹⁸ 및 R¹⁹는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;

R은 수소, 중수소 및 메틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R'는 수소, 중수소, 알킬 및 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

대안으로서 R 및 R'와 거기에 매달린 탄소가 연결될 수 있어 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;

R"는 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 R"는 R' 및 거기에 매달린 질소와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성한다.

여기 설명된 화합물의 제조를 위한 예시적인 방법들이 아래 반응도에 제시되며, 여기서 Z, X³, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹¹, R¹², p, R^a, R, R' 및 R"는 상기 식 I 및 식 X에 대해 정의된 것과 같고, PG는 표준 아민 보호기이다.

[반응도 A]

반응도 A에 묘사된 반응에서 사용되는 화합물 A-200은 화합물 A-100을 디클로로트리페닐포스포란 및 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제의 존재하에 트리메틸 보레이트와 같은 적합한 루이스산과 접촉시켜 아실 할라이드를 생성함으로써 제조될 수 있으며, 이것은 메탄올과 같은 식 R²-OH의 알코올과의 접촉시 상응하는 할로겐화 에스테르 A-200을 제공한다. 반응 완료시 A-200은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있거나; 또는 대안으로서 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.

화합물 A-200은 A-200을 화학량론 양의 식 A-10(여기서 PG는 메실, 토실 등과 같은 적합한 보호기를 말한다)의 적합한 알파-아미노산 및 촉매량의 나트륨 요다이드와 접촉시킴으로써 A-300(식 II)으로 변형될 수 있다. 반응은 본 분야에 잘 공지된 종래의 커플링 조건에서 수행된다. 다음에, 적합한 염기, 예컨대 메탄올, DMF 또는 다른 적합한 용매 중의 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 다른 적합한 염기가 첨가된다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 전형적으로 약 1 내지 72h 이내에 완료된다. 반응 완료시 화합물 A-300은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있다.

화합물 A-300은 반응도 B에 나타낸 대로 본 발명의 방법에 의해서 B-100(식 I)로 변형될 수 있다.

[반응도 B]

예를 들어, 아세트산과 같은 산의 존재하에 A-300과 화학량론 양 또는 그것의 약간 과량의 식 A-20(식 III)의 화합물의 접촉은 화합물 B-100을 제공한다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 전형적으로 약 1 내지 72h 이내에 완료된다. 반응 완료시 화합물 B-100은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있거나; 또는 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.

화합물 B-100(식 I)은 반응도 C에 나타낸 대로 본 발명의 방법에 의해서 화합물 C-100(식 VII) 및 C-200(식 IV)로 변형될 수 있다.

[반응도 C]

예를 들어, 아세트산과 같은 산의 존재하에 B-100과 과량(예를 들어, 2-3 당량)의 화합물 식 A-30(식 V)의 접촉은 화합물 C-100 및 C-200을 제공한다. 대안으로서, B-100과 식 R¹²-C(O)X³의 아실 할라이드 또는 R¹²-X³의 알킬 할라이드의 접촉, 이어서 아세트산과 같은 식 R¹²-C(O)OH의 산의 접촉은 화합물 C-100 및 C-200을 제공한다. 반응은 전형적으로 약 100℃의 온도에서 수행되고, 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 전형적으로 약 1 내지 72h 이내에 완료된다. 화합물 C-200은 DMF와 같은 적합한 극성 용매 중에서 화합물 C-100과 C-200의 혼합물과 몰폴린과 같은 아민의 반응과 같은 본 발명의 방법에 의해서 제공될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온 이하의 온도(즉, 0 내지 10℃)에서 수행된다. 반응 완료시 화합물 C-200은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있다.

화합물 C-200(식 IV)은 본 발명에 따른 반응 조건에서 C-300(식 VI)로 변형될 수 있다. 특정 구체예에서, 반응 조건은 수소화 반응 조건이다. 이러한 조건은 전형적으로 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매(예를 들어, 탄소 상 팔라듐(0))와 같은 촉매를 포함한다. 일부 구체예에서, 수소화 반응은 압력하에 수행된다. 일부 구체예에서, 수소화 반응 조건은 탄산나트륨과 같은 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 수소화 반응 조건은 약 0.5 내지 약 1 몰 당량의 탄산나트륨을 포함한다.

화합물 C-400(식 X)은 화합물 C-300(식 VI)을 적어도 화학량론 양 또는 과량의 적합한 아미노산 또는 그것의 유도체 A-40(특히, 제한은 아니지만 글리신 또는 그것의 상응하는 염)과 접촉시킴으로써 합성될 수 있다. 반응은 본 분야에 잘 공지된 종래의 커플링 조건에서 수행된다. 한 구체예에서, 반응은 상승된 반응 온도에서, 특히 환류에서 메탄올, DMF 또는 다른 적합한 용매 중의 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 다른 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 전형적으로 약 1 내지 72h 이내에 완료된다. 대안으로서, 반응은 마이크로파 오븐에서 고온에서 수행될 수 있다. 반응 완료시 화합물 C-400은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있다.

이러한 치환된 이소퀴놀린 화합물의 제조를 위한 구체적인 방법들이 아래 반응도 D에 제시되며, 여기서 R², R³, R⁴, R⁵, R¹¹, R¹², p, R^a, R, R' 및 R"는 여기 정의된 것과 같고, PG는 표준 아민 보호기이다.

[반응도 D]

반응도 D에 묘사된 반응에서 사용되는 화합물 D-100은 화합물 A-100을 디클로로트리페닐포스포란 및 티오닐 클로라이드의 존재하에 트리메틸 보레이트와 같은 적합한 루이스산과 접촉시켜 아실 할라이드를 생성함으로써 제조될 수 있으며, 이것은 메탄올과 같은 알코올과의 접촉시 상응하는 에스테르 D-200을 제공한다. 반응 완료시 D-100은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있거나; 또는 대안으로서 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에 사용될 수 있다.

화합물 D-100은 D-100을 화학량론 양의 식 D-10(여기서 PG는 메실, 토실 등과 같은 적합한 보호기를 말한다)의 적합한 알파-아미노산 및 촉매량의 나트륨 요다이드와 접촉시킴으로써 D-200(식 IIA)으로 변형될 수 있다. 반응은 본 분야에 잘 공지된 종래의 커플링 조건에서 수행된다. 다음에, 적합한 염기, 예컨대 메탄올, DMF 또는 다른 적합한 용매 중의 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 다른 적합한 염기가 첨가된다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 전형적으로 약 1 내지 72h 이내에 완료된다. 반응 완료시 화합물 D-200은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있다.

화합물 D-200은 본 발명의 방법에 의해서 D-300(식 IA)으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 아세트산과 같은 산의 존재하에 D-200과 화학량론 양 또는 그것의 약간 과량의 식 A-20의 화합물의 접촉은 화합물 D-300을 제공한다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 전형적으로 약 1 내지 72h 이내에 완료된다. 반응 완료시 화합물 D-300은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있다.

화합물 D-300은 본 발명의 방법에 의해서 화합물 D-400(식 VIIA) 및 D-500 (식 IVA)으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 아세트산과 같은 산의 존재하에 D-300과 과량(예를 들어, 2-3 당량)의 화합물 A-30의 접촉은 화합물 D-400 및 D-500을 제공한다. 반응은 전형적으로 약 100℃의 온도에서 수행되고, 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 전형적으로 약 1 내지 72h 이내에 완료된다. 화합물 D-500은 DMF와 같은 적합한 극성 용매 중에서 화합물 D-400과 D-500의 혼합물과 몰폴린과 같은 아민의 반응과 같은 본 발명의 방법에 의해서 제공될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온 이하의 온도(즉, 0 내지 10℃)에서 수행된다. 반응 완료시 화합물 D-500은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있다.

화합물 D-500은 본 발명에 따른 반응 조건에서 D-600(식 VIA)로 변형될 수 있다. 특정 구체예에서, 반응 조건은 수소화 반응 조건이다. 이러한 조건은 전형적으로 수소 분위기 하에 팔라듐 촉매(예를 들어, 탄소 상 팔라듐(0))와 같은 촉매를 포함한다. 일부 구체예에서, 수소화 반응은 압력하에 수행된다. 일부 구체예에서, 수소화 반응 조건은 탄산나트륨과 같은 염기를 포함한다. 일부 구체예에서, 수소화 반응 조건은 약 0.5 내지 약 1 몰 당량의 탄산나트륨을 포함한다.

화합물 C-400(식 X)은 화합물 D-600을 적어도 화학량론 양 또는 과량의 적합한 아미노산 또는 그것의 유도체 A-40(특히, 제한은 아니지만 글리신 또는 그것의 상응하는 염)과 접촉시킴으로써 합성될 수 있다. 반응은 본 분야에 잘 공지된 종래의 커플링 조건에서 수행된다. 한 구체예에서, 반응은 상승된 반응 온도에서, 특히 환류에서 메탄올, DMF 또는 다른 적합한 용매 중의 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 다른 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 전형적으로 약 1 내지 72h 이내에 완료된다. 대안으로서, 반응은 마이크로파 오븐에서 고온에서 수행될 수 있다. 반응 완료시 화합물 C-400은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 종래의 기술에 의해서 회수될 수 있다.

상기 반응도에 묘사된 반응에 사용하는 화합물 A-100, A-10, A-20, A-30, A-40 및 D-10은 상업적 출처로부터 이용할 수 있거나, 또는 문헌에 공지된 과정에 따라서 제조될 수 있다. 본 발명에 의해서 제공된 화합물에 대한 다른 변형들도 본 분야의 기술 범위 내이다. 예를 들어, C-4 하이드록시 기의 상응하는 에테르, 아실옥시 등으로의 변형이 종래의 수단에 의해서 행해질 수 있다. 이에 더하여, 화합물 A-40은 미국특허 No. 7,323,475에 제공된 대로 사용될 수 있다.

본 분야에서, 이소퀴놀린 화합물은 대규모 제조에는 바람직하지 않은 방법에 따라서 제조되었다(반응도 E, 여기서 R²⁰은 여기 설명된 치환기(즉, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시 등)를 표시하는 일반적인 약자이다). 예시적인 치환기는 알킬, 알콕시, 헤테로알킬, 아릴, 아릴옥시 등을 포함하며, 각각은 여기 정의된 대로이다. 예를 들어, 미국특허 No. 7,323,475에 따라서 제조된 이소퀴놀린 화합물은 레지오아이소머 E-200 및 E-300의 바람직하지 않은 크로마토그래피 분리를 수반한다. 이러한 과정은 대규모로는 효과적이지 않다고 생각된다. 이에 더하여, 화합물 E-600의 이소퀴놀린 고리에 알킬 치환을 제공하기 위한 E-400의 상응하는 브로마이드 E-500으로의 전환은 독성이며 잠재적으로 폭발성인 포스포러스 옥시브로마이드의 사용을 요한다. 유익하게, 이전에 개시된 방법과는 달리, 본 발명의 방법은 이소퀴놀린 화합물의 합성을 위해 이러한 위험한 시약의 사용이 필요하지 않다.

[반응도 E]

1-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르의 합성이 미국특허 No. 7,323,475에 보고되었는데, 이것은 무수 디클로로메탄 중의 4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르, N,N-디메틸메틸렌암모늄 요다이드 및 탄산칼륨의 혼합물을 사용한다. 그러나, 원하는 1-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르의 단지 16%만이 얻어졌다. 유익하게, 이전에 개시된 방법과는 달리, 본 발명의 방법은 여기 설명된 화합물의 합성에서 우수한 수율을 제공한다.

실시예

본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 더 이해되며, 이들은 본 발명의 순수한 예시인 것이 의도된다. 본 발명은 예시된 구체예들에 의해서 범위가 제한되지 않으며, 이들은 본 발명의 하나의 양태만을 예시하는 것을 의도한다. 기능적으로 동등한 모든 방법이 본 발명의 범위 내이다. 여기 설명된 것들에 더해서 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부한 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 들어간다.

달리 언급되지 않는다면 모든 온도는 섭씨(℃)이다. 또한, 이들 실시예 및 다른 곳에서 약자들은 다음의 의미를 가진다:

EtOH = 에탄올

Et = 에틸

g = 그램

h = 시간

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

L = 리터

MeOH = 메탄올

mg = 밀리그램

min = 분

mL = 밀리리터

mM = 밀리몰농도

mmol = 밀리몰

Ac = 아세틸

NaOMe = 나트륨 메톡사이드

실시예 1

2-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -5- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복사미도 )아세트산의 제조

a) 메틸 1-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 하이드록시 -5- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실 레이트( 1b)의 제조

온도계와 응축기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 1a 및 아세트산(약 7 몰 당량 ± 5%)이 채워질 수 있다. 아세트산 중의 1a의 현탁액이 자기 교반으로 격렬히 교반될 수 있다(주: 대규모 작업에서는 오버헤드 교반이 행해져야 한다). 다음에, 약간 과량의 비스-디메틸아미노메탄(약 1.25 몰 당량)이 혼합물에 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 약간 발열이며, 15-20℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 55±5℃까지 가열되어 적어도 8h 동안 유지될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 1a의 양이 0.5%를 초과한다면, 반응물은 55±5℃에서 추가 2시간 동안 교반되어 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

b) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -5- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이 트( 1c)의 제조

실시예 1a로부터의 1b의 용액이 25℃ 이하로 냉각될 수 있고, 이때 무수 아세트산(약 3 몰 당량)이 50℃ 이하의 온도에서 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 발열이며, 20-25℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다. 무수 아세트산과 1b의 디메틸아민 간 발열 반응을 제어하기 위해 첨가 속도가 중요하다. 발생된 과잉의 열은 기체상 디메틸아민의 안전하지 않은 빠른 확산을 야기할 것이다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 20-24시간 동안 100±5℃까지 가열될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 1b가 2%를 초과하는 양이라면, 반응물은 추가 2시간 동안 교반된 다음 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

1d는 다음의 과정에 의해서 1c로 전환될 수 있다. 상기 과정으로부터 1c 및 1d의 용액이 잘 혼합하면서 65±5℃ 미만까지 냉각될 수 있다. 반응 온도가 30℃ 이하로 되면, 반응물이 고화할 수 있다. 물이 서서히 지속적으로 첨가될 수 있다(처음 절반은 1시간에 걸쳐서 첨가되고 나머지는 30분에 걸쳐서 첨가될 수 있다). 다음에, 혼합물은 냉각되어 적어도 3시간 동안 20±5℃에서 교반될 수 있고, 이때 혼합물이 여과되고 젖은 케이크가 물(3X)로 세척되며, 기계 교반기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 첨가된다. 디클로로메탄과 물(3:1 부피 기준)이 첨가될 수 있고, 혼합물이 30분 동안 교반될 수 있다. 디클로로메탄은 분리될 수 있고(계면층 또는 수성층을 포함하지 않고), 용액이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다.

1c는 다음의 과정에 따라서 더 정제될 수 있다. 상기 용액이 기계 교반기를 장착한 플라스크에 첨가되어 5±5℃로 냉각될 수 있다. 몰폴린이 첨가될 수 있고, 혼합물은 30-60분 동안 5±5℃에서 교반되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 1d의 양이 2%를 초과한다면, 반응물은 추가 시간 동안 교반될 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 1c는 차가운 아세톤/메탄올 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과 및 세척되어 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

c) 메틸 4-하이드록시-1-메틸-5-페녹시이소퀴놀린-3-카복실레이트(1e)의 제조

4-날 임펠러를 장착한 유리 라이너된 Parr 압력 반응기 용기에 1c, Pd/C(약 0.4 내지 0.5 몰 당량), 무수 Na₂CO₃(약 0.5 몰 당량) 및 에틸 아세테이트가 채워질 수 있다. 다음에, 플라스크가 질소(3X) 및 수소(3X)로 진공 퍼지될 수 있다. 다음에, 플라스크는 설정된 60 psi 포인트까지 수소로 가압될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 6-8시간 동안 60℃에서 교반될 수 있다(1c <0.5%). 다음에, 플라스크가 20-25℃로 냉각될 수 있고, 압력이 주위로 방출되고, 헤드 스페이스가 질소로 3번 퍼지되고, 유리 마이크로파이버 여과지를 통해 여과될 수 있다. 여과액은 농축되어 차가운 메탄올로부터 침전되고 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

d) 2-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -5- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복사미도 )아세트산(1f)의 제조

2-(4-하이드록시-1-메틸-5-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산이 다음의 과정에 따라서 1e로부터 제조될 수 있다.

스크류 캡 리드용 나삿니를 위쪽에 포함한 압력 유리 반응 플라스크에 자기 교반기가 장착되고, 1e, 글리신(약 3 몰 당량), 메탄올 및 나트륨 메톡사이드 용액(1.2 몰 당량 NaOCH₃)가 채워져 밀봉될 수 있다. 다음에, 반응물이 적어도 6h 동안 110℃로 가열될 수 있고, 이 시간 동안 반응물은 황색 현탁액을 형성한다. 다음에, 반응물은 20-25℃로 냉각되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. HPLC에 의해서 결정되었을 때 1e가 1% 미만으로 잔류할 때까지 반응이 계속될 수 있고, 여과되고 메탄올로 세척되고 진공하에 건조되고 물에 용해되고 에틸 아세테이트로 추출되어 불순물이 0.1% 이하까지 제거될 수 있다. 에틸 아세테이트가 제거될 수 있고, 아세트산 용액(3 몰 당량 아세트산)이 1시간에 걸쳐서 첨가될 수 있다. 현탁액이 적어도 3시간 동안 실온에서 교반될 수 있고, 여과되어 고체가 물(3X), 차가운 아세톤(5-10℃, 2X)로 세척되고, HPLC에 의해서 불순물에 대해 평가될 수 있다. 아세톤 제거가능한 불순물이 존재한다면, 플라스크에 아세톤이 채워져 적어도 8시간 동안 환류될 수 있고, 5-10℃로 서서히 냉각되어 적어도 2-3h 동안 교반되고, 여과되어 차가운 아세톤(5-10℃, 3X)으로 세척되고, 진공하에 건조되어 2-(4-하이드록시-1-메틸-5-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산이 얻어질 수 있다.

실시예 2

2-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -6- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복사미도 )아세트산의 제조

a) 메틸 1-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 하이드록시 -6- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실 레이트( 2b)의 제조

온도계와 응축기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 2a 및 아세트산(약 7 몰 당량 ± 5%)이 채워질 수 있다. 아세트산 중의 2a의 현탁액이 자기 교반으로 격렬히 교반될 수 있다(주: 대규모 작업에서는 오버헤드 교반이 행해져야 한다). 다음에, 약간 과량의 비스-디메틸아미노메탄(약 1.25 몰 당량)이 혼합물에 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 약간 발열이며, 15-20℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 55±5℃까지 가열되어 적어도 8h 동안 유지될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 2a의 양이 0.5%를 초과한다면, 반응물은 55±5℃에서 추가 2시간 동안 교반되어 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

b) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -6- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이 트( 2c)의 제조

실시예 2a로부터의 2b의 용액이 25℃ 이하로 냉각될 수 있고, 이때 무수 아세트산(약 3 몰 당량)이 50℃ 이하의 온도에서 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 발열이며, 20-25℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다. 무수 아세트산과 디메틸아민 또는 2b 간 발열 반응을 제어하기 위해 첨가 속도가 중요하다. 발생된 과잉의 열은 기체상 디메틸아민의 안전하지 않은 빠른 확산을 야기할 것이다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 20-24시간 동안 100±5℃까지 가열될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 2b가 2%를 초과하는 양이라면, 반응물은 추가 2시간 동안 교반된 다음 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

2d는 다음의 과정에 의해서 2c로 전환될 수 있다. 상기 과정으로부터 2c 및 2d의 용액이 잘 혼합하면서 65±5℃ 미만까지 냉각될 수 있다. 반응 온도가 30℃ 이하로 되면, 반응물이 고화할 수 있다. 물이 서서히 지속적으로 첨가될 수 있다(처음 절반은 1시간에 걸쳐서 첨가되고 나머지는 30분에 걸쳐서 첨가될 수 있다). 다음에, 혼합물은 냉각되어 적어도 3시간 동안 20±5℃에서 교반될 수 있고, 이때 혼합물이 여과되고 젖은 케이크가 물(3X)로 세척되며, 기계 교반기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 첨가된다. 디클로로메탄과 물(3:1 부피 기준)이 첨가될 수 있고, 혼합물이 30분 동안 교반될 수 있다. 디클로로메탄은 분리될 수 있고(계면층 또는 수성층을 포함하지 않고), 용액이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다.

2c는 다음의 과정에 따라서 더 정제될 수 있다. 상기 용액이 기계 교반기를 장착한 플라스크에 첨가되어 5±5℃로 냉각될 수 있다. 몰폴린이 첨가될 수 있고, 혼합물은 30-60분 동안 5±5℃에서 교반되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 2d의 양이 2%를 초과한다면, 반응물은 추가 시간 동안 교반될 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 2c는 차가운 아세톤/메탄올 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과 및 세척되어 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

c) 메틸 4- 하이드록시 -1- 메틸 -6- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이트(2e)의 제조

4-날 임펠러를 장착한 유리 라이너된 Parr 압력 반응기 용기에 2c, Pd/C(약 0.4 내지 0.5 몰 당량), 무수 Na₂CO₃(약 0.5 몰 당량) 및 에틸 아세테이트가 채워질 수 있다. 다음에, 플라스크가 질소(3X) 및 수소(3X)로 진공 퍼지될 수 있다. 다음에, 플라스크는 설정된 60 psi 포인트까지 수소로 가압될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 6-8시간 동안 60℃에서 교반될 수 있다(2c <0.5%). 다음에, 플라스크가 20-25℃로 냉각될 수 있고, 압력이 주위로 방출되고, 헤드 스페이스가 질소로 3번 퍼지되고, 유리 마이크로파이버 여과지를 통해 여과될 수 있다. 여과액은 농축되어 차가운 메탄올로부터 침전되고 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

d) 2-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -6- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복사미도 )아세트산(2f)의 제조

2-(4-하이드록시-1-메틸-6-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산이 다음의 과정에 따라서 2e로부터 제조된다.

스크류 캡 리드용 나삿니를 위쪽에 포함한 압력 유리 반응 플라스크에 자기 교반기가 장착되고, 2e, 글리신(약 3 몰 당량), 메탄올 및 나트륨 메톡사이드 용액(1.2 몰 당량 NaOCH₃)가 채워져 밀봉될 수 있다. 다음에, 반응물이 적어도 6h 동안 110℃로 가열될 수 있고, 이 시간 동안 반응물은 황색 현탁액을 형성한다. 다음에, 반응물은 20-25℃로 냉각되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. HPLC에 의해서 결정되었을 때 2e가 1% 미만으로 잔류할 때까지 반응이 계속될 수 있고, 여과되고 메탄올로 세척되고 진공하에 건조되고 물에 용해되고 에틸 아세테이트로 추출되어 불순물이 0.1% 이하까지 제거될 수 있다. 에틸 아세테이트가 제거될 수 있고, 아세트산 용액(3 몰 당량 아세트산)이 1시간에 걸쳐서 첨가될 수 있다. 현탁액이 적어도 3시간 동안 실온에서 교반될 수 있고, 여과되어 고체가 물(3X), 차가운 아세톤(5-10℃, 2X)로 세척되고, HPLC에 의해서 불순물에 대해 평가될 수 있다. 아세톤 제거가능한 불순물이 존재한다면, 플라스크에 아세톤이 채워져 적어도 8시간 동안 환류될 수 있고, 5-10℃로 서서히 냉각되어 적어도 2-3h 동안 교반되고, 여과되어 차가운 아세톤(5-10℃, 3X)으로 세척되고, 진공하에 건조되어 2-(4-하이드록시-1-메틸-6-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산이 얻어질 수 있다.

실시예 3

2-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -7- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복사미도 )아세트산의 제조

a) 5- 페녹시프탈라이드의 제조

반응기에 DMF(68Kg)를 채우고 교반을 시작했다. 다음에, 반응기에 페놀(51 Kg), 아세틸아세톤(8Kg), 5-브로모프탈라이드(85Kg), 구리 브로마이드(9Kg), 및 탄산칼륨(77Kg)을 채웠다. 혼합물을 85℃ 이상까지 가열하고 반응 완료시까지 유지한 다음 냉각했다. 물을 첨가했다. 고체를 여과하고 물로 세척했다. 고체를 디클로로메탄에 용해하고 수성 HCl로 세척한 다음 물로 세척했다. 용매를 가압하에 제거하고 메탄올을 첨가했다. 혼합물을 교반하고 여과했다. 고체를 메탄올로 세척하고 오븐에서 건조시켜 5-페녹시프탈라이드(수율: 72%, HPLC: 99.6%)를 수득했다.

b) 2- 클로로메틸 -4- 페녹시벤조산 메틸 에스테르의 제조

반응기에 톨루엔(24Kg)을 채우고 교반을 시작했다. 다음에, 반응기에 5-페녹시프탈라이드(56Kg), 티오닐 클로라이드(41Kg), 트리메틸 보레이트(1Kg), 디클로로트리페닐포스포란(2.5Kg), 및 탄산칼륨(77Kg)을 채웠다. 혼합물을 반응 완료시까지 환류까지 가열하고 용매를 제거해서 2-클로로메틸-4-페녹시벤조일 클로라이드를 남겼다. 메탄올을 채우고 혼합물을 반응 완료시까지 85℃ 이상으로 가열했다. 용매를 제거하고 DMF로 교체했다. DMF 중의 생성물 메틸 2-클로로메틸-4-페녹시벤조산 메틸 에스테르의 이 용액을 다음 단계에 바로 사용했다(HPLC: 85%).

c) 4- 하이드록시 -7- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실산 메틸 에스테르(3a)의 제조

반응기에 DMF 중의 2-클로로메틸-4-페녹시벤조산 메틸 에스테르(~68Kg)의 용액을 채우고 교반을 시작했다. 다음에, 반응기에 p-톨루엔설폰일글리신 메틸 에스테르(66Kg), 탄산칼륨(60Kg), 및 나트륨 요다이드(4Kg)를 채웠다. 혼합물을 반응 완료시까지 적어도 50℃로 가열했다. 혼합물을 냉각했다. 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드를 넣고 혼합물을 반응 완료시까지 교반했다. 아세트산과 물을 첨가하고 혼합물을 교반하고 여과하여 물로 세척했다. 고체를 아세톤 분쇄에 의해서 정제하고 오븐에서 건조시켜 3a를 수득했다(단계 b로부터의 수율: 58%; HPLC: 99.4%). 1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) d 11.60(s, 1 H), 8.74(s, 1H), 8.32(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.60(dd, J = 2.3 & 9.0 Hz, 1H), 7.49(m, 3 H), 7.24(m, 3 H), 3.96(s, 3 H); MS-(+)-이온 M+1 = 296.09

d) 메틸 1-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 하이드록시 -7- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이트(3b)의 제조

플라스크에 3a(29.5g) 및 아세트산(44.3g±5%)을 채운 다음 교반했다. 비스-디메틸아미노메탄(12.8g±2%)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 55±5℃까지 가열하고 반응 완료시까지 유지했다. 반응 생성물을 MS, HPLC 및 1H NMR에 의해서 평가했다. 1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) d 11.7(S, 1 H), 8.38(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.61(dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.49(m, 3 H), 7.21(m, 3 H), 5.34(s, 2 H), 3.97(s, 3 H), 1.98(s, 3 H); MS-(+)-이온 M+1 = 368.12.

e) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -7- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이트(3c)의 제조

상기 a)로부터의 3b의 용액을 25℃ 이하로 냉각하고, 무수 아세트산(28.6g±3.5%)을 첨가해서 온도를 50℃ 이하로 유지했다. 결과의 혼합물을 반응 완료시까지 100±5℃까지 가열했다.

상기로부터 3c 및 3d의 용액을 65±5℃ 미만까지 냉각했다. 물(250mL)을 서서히 첨가했다. 다음에, 혼합물을 20±5℃ 이하로 냉각하고 여과했다. 젖은 케이크를 물(3x50mL)로 세척하고 새 플라스크에 넣었다. 디클로로메탄(90mL) 및 물(30 mL)을 첨가하고 결과의 혼합물을 교반했다. 디클로로메탄층을 분리하고 HPLC에 의해서 평가했다.

이 유기층을 플라스크에 넣고 5±5℃로 냉각했다. 몰폴린을 첨가하고 혼합물을 반응 완료시까지 교반했다. 용매를 아세톤/메탄올 혼합물로 교체했다. 화합물 3c가 침전되었으며, 이것을 여과하고 세척하여 오븐에서 건조시켰다(수율: 81%, HPLC: >99.7%). 1H NMR(200 MHz, DMSO-d6) d 11.6(S, 1 H), 8.31(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.49(m, 3 H), 7.24(m, 3 H), 3.95(s, 3 H), 3.68(s, 2H), 2.08(s, 6 H); MS-(+)-이온 M+1 = 357.17.

f) 메틸 4- 하이드록시 -1- 메틸 -7- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이트(3e)의 제조

반응기에 3c(16.0 g), Pd/C(2.08 g), 무수 Na₂CO₃(2.56g) 및 에틸 아세테이트(120mL)를 채웠다. 플라스크를 질소(3X)로 진공 퍼지하고, 수소(3X)로 진공 퍼지했다. 다음에, 플라스크를 수소로 가압하고 반응 완료시까지 약 60℃에서 교반했다. 플라스크를 20-25℃까지 냉각하고, 압력을 주위로 방출하고, 헤드 스페이스를 질소로 3번 퍼지하고, 혼합물을 여과했다. 여과액을 농축했다. 메탄올을 첨가했다. 혼합물을 교반한 다음 냉각했다. 생성물이 침전되었으며, 이것을 여과하고 오븐에서 건조시켰다(수율: 90%, HPLC: 99.7%).

g) 2-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -7- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복사미도 )아세트산(3f)의 제조

2-(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산을 다음의 과정에 따라서 3e로부터 제조했다.

압력 플라스크에 3e(30.92g), 글리신(22.52g), 메탄올(155mL), 나트륨 메톡사이드 용액(64.81g)을 채우고 밀봉했다(대안으로서 글리신 및 나트륨 메톡사이드 대신 나트륨 글리시네이트가 사용되었다). 반응물을 반응이 완료될 때까지 약 110℃로 가열했다. 혼합물을 냉각하고 여과하고 메탄올로 세척하여 진공하에 건조시키고, 물에 용해해서 에틸 아세테이트로 세척했다. 에틸 아세테이트를 제거하고, 결과의 수성층에 아세트산(18.0g) 용액을 첨가했다. 현탁액을 실온에서 교반하고 여과하여 고체를 물(3x30mL), 차가운 아세톤(5-10℃, 2x20mL)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 2-(4-하이드록시-1-메틸-7-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산을 수득했다(수율: 86.1%, HPLC: 99.8%).

실시예 4

2-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -8- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복사미도 )아세트산의 제조

a) 메틸 1-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 하이드록시 -8- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이트(4b)의 제조

온도계와 응축기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 4a 및 아세트산(약 7 몰 당량 ± 5%)이 채워질 수 있다. 아세트산 중의 4a의 현탁액이 자기 교반으로 격렬히 교반될 수 있다(주: 대규모 작업에서는 오버헤드 교반이 행해져야 한다). 다음에, 약간 과량의 비스-디메틸아미노메탄(약 1.25 몰 당량)이 혼합물에 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 약간 발열이며, 15-20℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 55±5℃까지 가열되어 적어도 8h 동안 유지될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 4a의 양이 0.5%를 초과한다면, 반응물은 55±5℃에서 추가 2시간 동안 교반되어 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

b) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -8- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이 트( 4c)의 제조

실시예 4a로부터의 4b의 용액이 25℃ 이하로 냉각될 수 있고, 이때 무수 아세트산(약 3 몰 당량)이 50℃ 이하의 온도에서 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 발열이며, 20-25℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다. 무수 아세트산과 디메틸아민 4b 간 발열 반응을 제어하기 위해 첨가 속도가 중요하다. 발생된 과잉의 열은 기체상 디메틸아민의 안전하지 않은 빠른 확산을 야기할 것이다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 20-24시간 동안 100±5℃까지 가열될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 4b가 2%를 초과하는 양이라면, 반응물은 추가 2시간 동안 교반된 다음 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

4d는 다음의 과정에 의해서 4c로 전환될 수 있다. 상기 과정으로부터 4c 및 4d의 용액이 잘 혼합하면서 65±5℃ 미만까지 냉각될 수 있다. 반응 온도가 30℃ 이하로 되면, 반응물이 고화할 수 있다. 물이 서서히 지속적으로 첨가될 수 있다(처음 절반은 1시간에 걸쳐서 첨가되고 나머지는 30분에 걸쳐서 첨가될 수 있다). 다음에, 혼합물은 냉각되어 적어도 3시간 동안 20±5℃에서 교반될 수 있고, 이때 혼합물이 여과되고 젖은 케이크가 물(3X)로 세척되며, 기계 교반기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 첨가된다. 디클로로메탄과 물(3:1 부피 기준)이 첨가될 수 있고, 혼합물이 30분 동안 교반될 수 있다. 디클로로메탄은 분리될 수 있고(계면층 또는 수성층을 포함하지 않고), 용액이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다.

4c는 다음의 과정에 따라서 더 정제될 수 있다. 상기 용액이 기계 교반기를 장착한 플라스크에 첨가되어 5±5℃로 냉각될 수 있다. 몰폴린이 첨가될 수 있고, 혼합물은 30-60분 동안 5±5℃에서 교반되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 4d의 양이 2%를 초과한다면, 반응물은 추가 시간 동안 교반될 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 4c는 차가운 아세톤/메탄올 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과 및 세척되어 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

c) 메틸 4- 하이드록시 -1- 메틸 -8- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복실레이트(4e)의 제조

4-날 임펠러를 장착한 유리 라이너된 Parr 압력 반응기 용기에 4c, Pd/C(약 0.4 내지 0.5 몰 당량), 무수 Na₂CO₃(약 0.5 몰 당량) 및 에틸 아세테이트가 채워질 수 있다. 다음에, 플라스크가 질소(3X) 및 수소(3X)로 진공 퍼지될 수 있다. 다음에, 플라스크는 설정된 60 psi 포인트까지 수소로 가압될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 6-8시간 동안 60℃에서 교반될 수 있다(4c <0.5%). 다음에, 플라스크가 20-25℃로 냉각될 수 있고, 압력이 주위로 방출되고, 헤드 스페이스가 질소로 3번 퍼지되고, 유리 마이크로파이버 여과지를 통해 여과될 수 있다. 여과액은 농축되어 차가운 메탄올로부터 침전되고 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

d) 2-(4- 하이드록시 -1- 메틸 -8- 페녹시이소퀴놀린 -3- 카복사미도 )아세트산(4f)의 제조

2-(4-하이드록시-1-메틸-8-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산이 다음의 과정에 따라서 4e로부터 제조된다.

스크류 캡 리드용 나삿니를 위쪽에 포함한 압력 유리 반응 플라스크에 자기 교반기가 장착되고, 4e, 글리신(약 3 몰 당량), 메탄올 및 나트륨 메톡사이드 용액(1.2 몰 당량 NaOCH₃)가 채워져 밀봉될 수 있다. 다음에, 반응물이 적어도 6h 동안 110℃로 가열될 수 있고, 이 시간 동안 반응물은 황색 현탁액을 형성한다. 다음에, 반응물은 20-25℃로 냉각되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. HPLC에 의해서 결정되었을 때 4e가 1% 미만으로 잔류할 때까지 반응이 계속될 수 있고, 여과되고 메탄올로 세척되고 진공하에 건조되고 물에 용해되고 에틸 아세테이트로 추출되어 불순물이 0.1% 이하까지 제거될 수 있다. 에틸 아세테이트가 제거될 수 있고, 아세트산 용액(3 몰 당량 아세트산)이 1시간에 걸쳐서 첨가될 수 있다. 현탁액이 적어도 3시간 동안 실온에서 교반될 수 있고, 여과되어 고체가 물(3X), 차가운 아세톤(5-10℃, 2X)로 세척되고, HPLC에 의해서 불순물에 대해 평가될 수 있다. 아세톤 제거가능한 불순물이 존재한다면, 플라스크에 아세톤이 채워져 적어도 8시간 동안 환류될 수 있고, 5-10℃로 서서히 냉각되어 적어도 2-3h 동안 교반되고, 여과되어 차가운 아세톤(5-10℃, 3X)으로 세척되고, 진공하에 건조되어 2-(4-하이드록시-1-메틸-8-페녹시이소퀴놀린-3-카복사미도)아세트산이 얻어질 수 있다.

실시예 5

2-[4- 하이드록시 -1- 메틸 -7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복사미도 ]아세트산의 제조

a) 메틸 1-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 하이드록시 -7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(5b)의 제조

온도계와 응축기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 5a 및 아세트산(약 7 몰 당량 ± 5%)이 채워질 수 있다. 아세트산 중의 5a의 현탁액이 자기 교반으로 격렬히 교반될 수 있다(주: 대규모 작업에서는 오버헤드 교반이 행해져야 한다). 다음에, 약간 과량의 비스-디메틸아미노메탄(약 1.25 몰 당량)이 혼합물에 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 약간 발열이며, 15-20℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 55±5℃까지 가열되어 적어도 8h 동안 유지될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 5a의 양이 0.5%를 초과한다면, 반응물은 55±5℃에서 추가 2시간 동안 교반되어 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

b) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카 복실레이트(5c) 의 제조

실시예 5a로부터의 5b의 용액이 25℃ 이하로 냉각될 수 있고, 이때 무수 아세트산(약 3 몰 당량)이 50℃ 이하의 온도에서 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 발열이며, 20-25℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다. 무수 아세트산과 디메틸아민 또는 5b 간 발열 반응을 제어하기 위해 첨가 속도가 중요하다. 발생된 과잉의 열은 기체상 디메틸아민의 안전하지 않은 빠른 확산을 야기할 것이다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 20-24시간 동안 100±5℃까지 가열될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 5b가 2%를 초과하는 양이라면, 반응물은 추가 2시간 동안 교반된 다음 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

5d는 다음의 과정에 의해서 5c로 전환될 수 있다. 상기 과정으로부터 5c 및 5d의 용액이 잘 혼합하면서 65±5℃ 미만까지 냉각될 수 있다. 반응 온도가 30℃ 이하로 되면, 반응물이 고화할 수 있다. 물이 서서히 지속적으로 첨가될 수 있다(처음 절반은 1시간에 걸쳐서 첨가되고 나머지는 30분에 걸쳐서 첨가될 수 있다). 다음에, 혼합물은 냉각되어 적어도 3시간 동안 20±5℃에서 교반될 수 있고, 이때 혼합물이 여과되고 젖은 케이크가 물(3X)로 세척되며, 기계 교반기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 첨가된다. 디클로로메탄과 물(3:1 부피 기준)이 첨가될 수 있고, 혼합물이 30분 동안 교반될 수 있다. 디클로로메탄은 분리될 수 있고(계면층 또는 수성층을 포함하지 않고), 용액이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다.

5c는 다음의 과정에 따라서 더 정제될 수 있다. 상기 용액이 기계 교반기를 장착한 플라스크에 첨가되어 5±5℃로 냉각될 수 있다. 몰폴린이 첨가될 수 있고, 혼합물은 30-60분 동안 5±5℃에서 교반되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 5d의 양이 2%를 초과한다면, 반응물은 추가 시간 동안 교반될 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 5c는 차가운 아세톤/메탄올 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과 및 세척되어 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

c) 메틸 4- 하이드록시 -1- 메틸 -7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(5e)의 제조

4-날 임펠러를 장착한 유리 라이너된 Parr 압력 반응기 용기에 5c, Pd/C(약 0.4 내지 0.5 몰 당량), 무수 Na₂CO₃(약 0.5 몰 당량) 및 에틸 아세테이트가 채워질 수 있다. 다음에, 플라스크가 질소(3X) 및 수소(3X)로 진공 퍼지될 수 있다. 다음에, 플라스크는 설정된 60 psi 포인트까지 수소로 가압될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 6-8시간 동안 60℃에서 교반될 수 있다(5c <0.5%). 다음에, 플라스크가 20-25℃로 냉각될 수 있고, 압력이 주위로 방출되고, 헤드 스페이스가 질소로 3번 퍼지되고, 유리 마이크로파이버 여과지를 통해 여과될 수 있다. 여과액은 농축되어 차가운 메탄올로부터 침전되고 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

d) 2-[4- 하이드록시 -1- 메틸 -7-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복사미도 ]아세트산(5f)의 제조

2-[4-하이드록시-1-메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카복사미도]아세트산이 다음의 과정에 따라서 5e로부터 제조된다.

스크류 캡 리드용 나삿니를 위쪽에 포함한 압력 유리 반응 플라스크에 자기 교반기가 장착되고, 5e, 글리신(약 3 몰 당량), 메탄올 및 나트륨 메톡사이드 용액(1.2 몰 당량 NaOCH₃)가 채워져 밀봉될 수 있다. 다음에, 반응물이 적어도 6h 동안 110℃로 가열될 수 있고, 이 시간 동안 반응물은 황색 현탁액을 형성한다. 다음에, 반응물은 20-25℃로 냉각되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. HPLC에 의해서 결정되었을 때 5e가 1% 미만으로 잔류할 때까지 반응이 계속될 수 있고, 여과되고 메탄올로 세척되고 진공하에 건조되고 물에 용해되고 에틸 아세테이트로 추출되어 불순물이 0.1% 이하까지 제거될 수 있다. 에틸 아세테이트가 제거될 수 있고, 아세트산 용액(3 몰 당량 아세트산)이 1시간에 걸쳐서 첨가될 수 있다. 현탁액이 적어도 3시간 동안 실온에서 교반될 수 있고, 여과되어 고체가 물(3X), 차가운 아세톤(5-10℃, 2X)로 세척되고, HPLC에 의해서 불순물에 대해 평가될 수 있다. 아세톤 제거가능한 불순물이 존재한다면, 플라스크에 아세톤이 채워져 적어도 8시간 동안 환류될 수 있고, 5-10℃로 서서히 냉각되어 적어도 2-3h 동안 교반되고, 여과되어 차가운 아세톤(5-10℃, 3X)으로 세척되고, 진공하에 건조되어 2-[4-하이드록시-1-메틸-7-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카복사미도]아세트산이 얻어질 수 있다.

실시예 6

2-[4- 하이드록시 -1- 메틸 -6-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복사미도 ]아세트산의 제조

a) 메틸 1-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 하이드록시 -6-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(6b)의 제조

온도계와 응축기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 6a 및 아세트산(약 7 몰 당량 ± 5%)이 채워질 수 있다. 아세트산 중의 6a의 현탁액이 자기 교반으로 격렬히 교반될 수 있다(주: 대규모 작업에서는 오버헤드 교반이 행해져야 한다). 다음에, 약간 과량의 비스-디메틸아미노메탄(약 1.25 몰 당량)이 혼합물에 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 약간 발열이며, 15-20℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 55±5℃까지 가열되어 적어도 8h 동안 유지될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 6a의 양이 0.5%를 초과한다면, 반응물은 55±5℃에서 추가 2시간 동안 교반되어 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

b) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -6-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3-카 복실레이트(6c) 의 제조

실시예 6a로부터의 6b의 용액이 25℃ 이하로 냉각될 수 있고, 이때 무수 아세트산(약 3 몰 당량)이 50℃ 이하의 온도에서 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 발열이며, 20-25℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다. 무수 아세트산과 디메틸아민 또는 6b 간 발열 반응을 제어하기 위해 첨가 속도가 중요하다. 발생된 과잉의 열은 기체상 디메틸아민의 안전하지 않은 빠른 확산을 야기할 것이다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 20-24시간 동안 100±5℃까지 가열될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 6b가 2%를 초과하는 양이라면, 반응물은 추가 2시간 동안 교반된 다음 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

6d는 다음의 과정에 의해서 6c로 전환될 수 있다. 상기 과정으로부터 6c 및 6d의 용액이 잘 혼합하면서 65±5℃ 미만까지 냉각될 수 있다. 반응 온도가 30℃ 이하로 되면, 반응물이 고화할 수 있다. 물이 서서히 지속적으로 첨가될 수 있다(처음 절반은 1시간에 걸쳐서 첨가되고 나머지는 30분에 걸쳐서 첨가될 수 있다). 다음에, 혼합물은 냉각되어 적어도 3시간 동안 20±5℃에서 교반될 수 있고, 이때 혼합물이 여과되고 젖은 케이크가 물(3X)로 세척되며, 기계 교반기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 첨가된다. 디클로로메탄과 물(3:1 부피 기준)이 첨가될 수 있고, 혼합물이 30분 동안 교반될 수 있다. 디클로로메탄은 분리될 수 있고(계면층 또는 수성층을 포함하지 않고), 용액이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다.

6c는 다음의 과정에 따라서 더 정제될 수 있다. 상기 용액이 기계 교반기를 장착한 플라스크에 첨가되어 5±5℃로 냉각될 수 있다. 몰폴린이 첨가될 수 있고, 혼합물은 30-60분 동안 5±5℃에서 교반되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 6d의 양이 2%를 초과한다면, 반응물은 추가 시간 동안 교반될 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 6c는 차가운 아세톤/메탄올 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과 및 세척되어 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

c) 메틸 4- 하이드록시 -1- 메틸 -6-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(6e)의 제조

4-날 임펠러를 장착한 유리 라이너된 Parr 압력 반응기 용기에 6c, Pd/C(약 0.4 내지 0.5 몰 당량), 무수 Na₂CO₃(약 0.5 몰 당량) 및 에틸 아세테이트가 채워질 수 있다. 다음에, 플라스크가 질소(3X) 및 수소(3X)로 진공 퍼지될 수 있다. 다음에, 플라스크는 설정된 60 psi 포인트까지 수소로 가압될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 6-8시간 동안 60℃에서 교반될 수 있다(6c <0.5%). 다음에, 플라스크가 20-25℃로 냉각될 수 있고, 압력이 주위로 방출되고, 헤드 스페이스가 질소로 3번 퍼지되고, 유리 마이크로파이버 여과지를 통해 여과될 수 있다. 여과액은 농축되어 차가운 메탄올로부터 침전되고 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

d) 2-[4- 하이드록시 -1- 메틸 -6-(4- 메톡시 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복사미도 ]아세트산(6f)의 제조

2-[4-하이드록시-1-메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카복사미도]아세트산이 다음의 과정에 따라서 6e로부터 제조된다.

스크류 캡 리드용 나삿니를 위쪽에 포함한 압력 유리 반응 플라스크에 자기 교반기가 장착되고, 6e, 글리신(약 3 몰 당량), 메탄올 및 나트륨 메톡사이드 용액(1.2 몰 당량 NaOCH₃)가 채워져 밀봉될 수 있다. 다음에, 반응물이 적어도 6h 동안 110℃로 가열될 수 있고, 이 시간 동안 반응물은 황색 현탁액을 형성한다. 다음에, 반응물은 20-25℃로 냉각되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. HPLC에 의해서 결정되었을 때 6e가 1% 미만으로 잔류할 때까지 반응이 계속될 수 있고, 여과되고 메탄올로 세척되고 진공하에 건조되고 물에 용해되고 에틸 아세테이트로 추출되어 불순물이 0.1% 이하까지 제거될 수 있다. 에틸 아세테이트가 제거될 수 있고, 아세트산 용액(3 몰 당량 아세트산)이 1시간에 걸쳐서 첨가될 수 있다. 현탁액이 적어도 3시간 동안 실온에서 교반될 수 있고, 여과되어 고체가 물(3X), 차가운 아세톤(5-10℃, 2X)로 세척되고, HPLC에 의해서 불순물에 대해 평가될 수 있다. 아세톤 제거가능한 불순물이 존재한다면, 플라스크에 아세톤이 채워져 적어도 8시간 동안 환류될 수 있고, 5-10℃로 서서히 냉각되어 적어도 2-3h 동안 교반되고, 여과되어 차가운 아세톤(5-10℃, 3X)으로 세척되고, 진공하에 건조되어 2-[4-하이드록시-1-메틸-6-(4-메톡시-페녹시)-이소퀴놀린-3-카복사미도]아세트산이 얻어질 수 있다.

실시예 7

2-[4- 하이드록시 -1- 메틸 -7-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복사미 도]아세트산의 제조

a) 메틸 1-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 하이드록시 -7-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(7b)의 제조

온도계와 응축기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 7a 및 아세트산(약 7 몰 당량 ± 5%)이 채워질 수 있다. 아세트산 중의 7a의 현탁액이 자기 교반으로 격렬히 교반될 수 있다(주: 대규모 작업에서는 오버헤드 교반이 행해져야 한다). 다음에, 약간 과량의 비스-디메틸아미노메탄(약 1.25 몰 당량)이 혼합물에 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 약간 발열이며, 15-20℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 55±5℃까지 가열되어 적어도 8h 동안 유지될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 7a의 양이 0.5%를 초과한다면, 반응물은 55±5℃에서 추가 2시간 동안 교반되어 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

b) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -7-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(7c)의 제조

실시예 7a로부터의 7b의 용액이 25℃ 이하로 냉각될 수 있고, 이때 무수 아세트산(약 3 몰 당량)이 50℃ 이하의 온도에서 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 발열이며, 20-25℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다. 무수 아세트산과 디메틸아민 또는 7b 간 발열 반응을 제어하기 위해 첨가 속도가 중요하다. 발생된 과잉의 열은 기체상 디메틸아민의 안전하지 않은 빠른 확산을 야기할 것이다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 20-24시간 동안 100±5℃까지 가열될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 7b가 2%를 초과하는 양이라면, 반응물은 추가 2시간 동안 교반된 다음 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

7d는 다음의 과정에 의해서 7c로 전환될 수 있다. 상기 과정으로부터 7c 및 7d의 용액이 잘 혼합하면서 65±5℃ 미만까지 냉각될 수 있다. 반응 온도가 30℃ 이하로 되면, 반응물이 고화할 수 있다. 물이 서서히 지속적으로 첨가될 수 있다(처음 절반은 1시간에 걸쳐서 첨가되고 나머지는 30분에 걸쳐서 첨가될 수 있다). 다음에, 혼합물은 냉각되어 적어도 3시간 동안 20±5℃에서 교반될 수 있고, 이때 혼합물이 여과되고 젖은 케이크가 물(3X)로 세척되며, 기계 교반기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 첨가된다. 디클로로메탄과 물(3:1 부피 기준)이 첨가될 수 있고, 혼합물이 30분 동안 교반될 수 있다. 디클로로메탄은 분리될 수 있고(계면층 또는 수성층을 포함하지 않고), 용액이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다.

7c는 다음의 과정에 따라서 더 정제될 수 있다. 상기 용액이 기계 교반기를 장착한 플라스크에 첨가되어 5±5℃로 냉각될 수 있다. 몰폴린이 첨가될 수 있고, 혼합물은 30-60분 동안 5±5℃에서 교반되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 7d의 양이 2%를 초과한다면, 반응물은 추가 시간 동안 교반될 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 7c는 차가운 아세톤/메탄올 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과 및 세척되어 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

c) 메틸 4- 하이드록시 -1- 메틸 -7-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(7e)의 제조

4-날 임펠러를 장착한 유리 라이너된 Parr 압력 반응기 용기에 7c, Pd/C(약 0.4 내지 0.5 몰 당량), 무수 Na₂CO₃(약 0.5 몰 당량) 및 에틸 아세테이트가 채워질 수 있다. 다음에, 플라스크가 질소(3X) 및 수소(3X)로 진공 퍼지될 수 있다. 다음에, 플라스크는 설정된 60 psi 포인트까지 수소로 가압될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 6-8시간 동안 60℃에서 교반될 수 있다(7c <0.5%). 다음에, 플라스크가 20-25℃로 냉각될 수 있고, 압력이 주위로 방출되고, 헤드 스페이스가 질소로 3번 퍼지되고, 유리 마이크로파이버 여과지를 통해 여과될 수 있다. 여과액은 농축되어 차가운 메탄올로부터 침전되고 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

d) 2-[4- 하이드록시 -1- 메틸 -7-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복사 미도]아세트산(7f)의 제조

2-[4-하이드록시-1-메틸-7-(3,5-디플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카복사미도]아세트산이 다음의 과정에 따라서 7e로부터 제조된다.

스크류 캡 리드용 나삿니를 위쪽에 포함한 압력 유리 반응 플라스크에 자기 교반기가 장착되고, 7e, 글리신(약 3 몰 당량), 메탄올 및 나트륨 메톡사이드 용액(1.2 몰 당량 NaOCH₃)가 채워져 밀봉될 수 있다. 다음에, 반응물이 적어도 6h 동안 110℃로 가열될 수 있고, 이 시간 동안 반응물은 황색 현탁액을 형성한다. 다음에, 반응물은 20-25℃로 냉각되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. HPLC에 의해서 결정되었을 때 7e가 1% 미만으로 잔류할 때까지 반응이 계속될 수 있고, 여과되고 메탄올로 세척되고 진공하에 건조되고 물에 용해되고 에틸 아세테이트로 추출되어 불순물이 0.1% 이하까지 제거될 수 있다. 에틸 아세테이트가 제거될 수 있고, 아세트산 용액(3 몰 당량 아세트산)이 1시간에 걸쳐서 첨가될 수 있다. 현탁액이 적어도 3시간 동안 실온에서 교반될 수 있고, 여과되어 고체가 물(3X), 차가운 아세톤(5-10℃, 2X)로 세척되고, HPLC에 의해서 불순물에 대해 평가될 수 있다. 아세톤 제거가능한 불순물이 존재한다면, 플라스크에 아세톤이 채워져 적어도 8시간 동안 환류될 수 있고, 5-10℃로 서서히 냉각되어 적어도 2-3h 동안 교반되고, 여과되어 차가운 아세톤(5-10℃, 3X)으로 세척되고, 진공하에 건조되어 2-[4-하이드록시-1-메틸-7-(3,5-디플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카복사미도]아세트산이 얻어질 수 있다.

실시예 8

2-[4- 하이드록시 -1- 메틸 -6-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복사미 도]아세트산의 제조

a) 메틸 1-((디메틸아미노) 메틸 )-4- 하이드록시 -6-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(8b)의 제조

온도계와 응축기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 8a 및 아세트산(약 7 몰 당량 ± 5%)이 채워질 수 있다. 아세트산 중의 8a의 현탁액이 자기 교반으로 격렬히 교반될 수 있다(주: 대규모 작업에서는 오버헤드 교반이 행해져야 한다). 다음에, 약간 과량의 비스-디메틸아미노메탄(약 1.25 몰 당량)이 혼합물에 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 약간 발열이며, 15-20℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 55±5℃까지 가열되어 적어도 8h 동안 유지될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 8a의 양이 0.5%를 초과한다면, 반응물은 55±5℃에서 추가 2시간 동안 교반되어 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

b) 메틸 1-(( 아세톡시 ) 메틸 )-4- 하이드록시 -6-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(8c)의 제조

실시예 8a로부터의 8b의 용액이 25℃ 이하로 냉각될 수 있고, 이때 무수 아세트산(약 3 몰 당량)이 50℃ 이하의 온도에서 서서히 첨가될 수 있다(주: 반응은 발열이며, 20-25℃ 온도 상승이 관찰될 수 있다. 무수 아세트산과 디메틸아민 또는 8b 간 발열 반응을 제어하기 위해 첨가 속도가 중요하다. 발생된 과잉의 열은 기체상 디메틸아민의 안전하지 않은 빠른 확산을 야기할 것이다). 첨가가 완료된 후 혼합물은 20-24시간 동안 100±5℃까지 가열될 수 있다. 다음에, 반응물이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 8b가 2%를 초과하는 양이라면, 반응물은 추가 2시간 동안 교반된 다음 HPLC에 의해서 재평가될 수 있다.

8d는 다음의 과정에 의해서 8c로 전환될 수 있다. 상기 과정으로부터 8c 및 8d의 용액이 잘 혼합하면서 65±5℃ 미만까지 냉각될 수 있다. 반응 온도가 30℃ 이하로 되면, 반응물이 고화할 수 있다. 물이 서서히 지속적으로 첨가될 수 있다(처음 절반은 1시간에 걸쳐서 첨가되고 나머지는 30분에 걸쳐서 첨가될 수 있다). 다음에, 혼합물은 냉각되어 적어도 3시간 동안 20±5℃에서 교반될 수 있고, 이때 혼합물이 여과되고 젖은 케이크가 물(3X)로 세척되며, 기계 교반기를 장착한 둥근바닥 플라스크에 첨가된다. 디클로로메탄과 물(3:1 부피 기준)이 첨가될 수 있고, 혼합물이 30분 동안 교반될 수 있다. 디클로로메탄은 분리될 수 있고(계면층 또는 수성층을 포함하지 않고), 용액이 HPLC에 의해서 평가될 수 있다.

8c는 다음의 과정에 따라서 더 정제될 수 있다. 상기 용액이 기계 교반기를 장착한 플라스크에 첨가되어 5±5℃로 냉각될 수 있다. 몰폴린이 첨가될 수 있고, 혼합물은 30-60분 동안 5±5℃에서 교반되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. 8d의 양이 2%를 초과한다면, 반응물은 추가 시간 동안 교반될 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 8c는 차가운 아세톤/메탄올 용액으로부터 침전될 수 있고, 여과 및 세척되어 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

c) 메틸 4- 하이드록시 -1- 메틸 -6-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복실레이트(8e)의 제조

4-날 임펠러를 장착한 유리 라이너된 Parr 압력 반응기 용기에 8c, Pd/C(약 0.4 내지 0.5 몰 당량), 무수 Na₂CO₃(약 0.5 몰 당량) 및 에틸 아세테이트가 채워질 수 있다. 다음에, 플라스크가 질소(3X) 및 수소(3X)로 진공 퍼지될 수 있다. 다음에, 플라스크는 설정된 60 psi 포인트까지 수소로 가압될 수 있고, 반응이 완료될 때까지 6-8시간 동안 60℃에서 교반될 수 있다(8c <0.5%). 다음에, 플라스크가 20-25℃로 냉각될 수 있고, 압력이 주위로 방출되고, 헤드 스페이스가 질소로 3번 퍼지되고, 유리 마이크로파이버 여과지를 통해 여과될 수 있다. 여과액은 농축되어 차가운 메탄올로부터 침전되고 50±5℃에서 진공하에 건조될 수 있다.

d) 2-[4- 하이드록시 -1- 메틸 -6-(3,5- 디플루오로 - 페녹시 )-이소퀴놀린-3- 카복사 미도]아세트산(8f)의 제조

2-[4-하이드록시-1-메틸-6-(3,5-디플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카복사미도]아세트산이 다음의 과정에 따라서 8e로부터 제조된다.

스크류 캡 리드용 나삿니를 위쪽에 포함한 압력 유리 반응 플라스크에 자기 교반기가 장착되고, 8e, 글리신(약 3 몰 당량), 메탄올 및 나트륨 메톡사이드 용액(1.2 몰 당량 NaOCH₃)가 채워져 밀봉될 수 있다. 다음에, 반응물이 적어도 6h 동안 110℃로 가열될 수 있고, 이 시간 동안 반응물은 황색 현탁액을 형성한다. 다음에, 반응물은 20-25℃로 냉각되어 HPLC에 의해서 평가될 수 있다. HPLC에 의해서 결정되었을 때 8e가 1% 미만으로 잔류할 때까지 반응이 계속될 수 있고, 여과되고 메탄올로 세척되고 진공하에 건조되고 물에 용해되고 에틸 아세테이트로 추출되어 불순물이 0.1% 이하까지 제거될 수 있다. 에틸 아세테이트가 제거될 수 있고, 아세트산 용액(3 몰 당량 아세트산)이 1시간에 걸쳐서 첨가될 수 있다. 현탁액이 적어도 3시간 동안 실온에서 교반될 수 있고, 여과되어 고체가 물(3X), 차가운 아세톤(5-10℃, 2X)로 세척되고, HPLC에 의해서 불순물에 대해 평가될 수 있다. 아세톤 제거가능한 불순물이 존재한다면, 플라스크에 아세톤이 채워져 적어도 8시간 동안 환류될 수 있고, 5-10℃로 서서히 냉각되어 적어도 2-3h 동안 교반되고, 여과되어 차가운 아세톤(5-10℃, 3X)으로 세척되고, 진공하에 건조되어 2-[4-하이드록시-1-메틸-6-(3,5-디플루오로-페녹시)-이소퀴놀린-3-카복사미도]아세트산이 얻어질 수 있다.

실시예 9

생물학적 시험

본 발명의 화합물 및 방법은 다양한 이소퀴놀린 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 HIF 하이드록실라아제 활성을 억제함으로써 저산소증 유도 인자(HIF)의 안정성 및/또는 활성을 증가시키는데 유용한 것으로 알려져 있으며, HIF-관련 상태 및 장애를 치료하고 예방하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 여기 참고로 포함된 미국특허 No. 7,323,475, 미국 공개 No. 2007/0004627, 미국 공개 No. 2006/0276477, 및 미국 공개 No. 2007/0259960 참조).

예시적인 치환된 이소퀴놀린 화합물의 생물학적 활성은 어떤 종래에 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 화합물에 의해서 자극되었을 때 에리트로포이에틴을 발현할 수 있는 동물 조직, 바람직하게 사람 조직으로부터 유래된 세포가 내인성 단백질의 시험관내 생성을 위해 배양된다. 이러한 방법에 사용하기 위한 고려되는 세포는, 제한은 아니지만 간, 조혈, 신장 및 신경 조직으로부터 유래된 세포를 포함한다.

세포 배양 기술은 일반적으로 본 분야에서 이용할 수 있으며, 세포 생육성을 유지하고 내인성 단백질의 발현을 촉진하는 어떤 방법을 포함한다. 세포는 전형적으로 세포 성장, 생육성 및 단백질 생성에 대해 최적화된 성장 배지에서 배양된다. 세포는 현탁액 상태일 수 있거나, 또는 기판에 부착될 수 있고, 배지가 배치 공급 또는 연속 플로-스로 방식으로 공급된다. 본 발명의 화합물이 세포 생육성의 손상 없이 에리트로포이에틴 생성을 자극하는 수준으로 배양 배지에 첨가된다. 세포에 의해서 생성된 에리트로포이에틴은 배양 배지로 분비된다. 다음에, 배지가 수집되고, 에리트로포이에틴이 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 정제된다(예를 들어, Lai et al.(1987) 미국특허 No. 4,667,016; Egrie(1985) 미국특허 No. 4,558,006 참조)

적합한 분석 방법이 본 분야에 잘 공지되어 있다. 다음 내용은 단지 예로서 제시되며, 제한으로 의도되지 않는다.

세포-기반 HIF-안정화 분석

다양한 조직으로부터 유래된 사람 세포(예를 들어, 간세포 조직 Hep3B 세포)를 35mm 배양 접시에 각기 파종하고, 표준 배양 배지, 예를 들어 DMEM(이글 배지의 듈베코 변형), 10% FBS(태아소 혈청) 중에서 37℃, 20% O₂, 5% CO₂에서 성장시켰다. 세포층이 컨플루언스에 도달하면 OPTI-MEM 배지(Invitrogen Life Technologies, 캘리포니아 칼스배드)로 배지를 교체하고, 세포층을 37℃에서 20% O₂, 5% CO₂ 중에서 대략 24시간 동안 인큐베이션했다. 다음에, 화합물 또는 0.013% DMSO(디메틸 설폭사이드)를 기존 배지에 첨가하고, 인큐베이션을 하룻밤 계속했다.

인큐베이션 후 배지를 제거하고 원심분리해서 분석을 위해 보관했다(아래 세포-기반 VEGF 및 EPO 분석 참조). 세포를 차가운 포스페이트 완충 식염수(PBS)로 2번 세척한 다음, 얼음 위에서 15분 동안 1mL의 10mM 트리스(pH 7.4), 1mM EDTA, 150mM NaCl, 0.5% IGEPAL(Sigma-Aldrich, 미주리 세인트루이스), 및 프로테아제 억제제 믹스(Roche Molecular Biochemicals)에서 용해시켰다. 세포 용해물을 4℃에서 5분 동안 3,000x g에서 원심분리하고, 시토졸 분획(상청액)을 수집했다. 핵(펠릿)을 100μL의 20mM HEPES(pH 7.2), 400mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM 디티오트레이톨, 및 프로테아제 믹스(Roche Molecular Biochemicals)에 재현탁하고, 4℃에서 5분 동안 13,000x g에서 원심분리하고, 핵 단백질 분획(상청액)을 수집했다.

수집된 핵 단백질 분획을 제조자의 지시에 따라서 QUANTIKINE 면역분석(R&D Systems, Inc., 미네아폴리스 미네아폴리스)를 사용하여 HIF-1α에 대해 분석했다.

세포-기반 EPO 분석

Hep3B 세포(사람 간세포 암종 세포, ATCC, cat # HB-8064)를 96웰 플레이트에 웰당 25,000세포로 평판했다. 다음날 세포를 DMEM(Cellgro, cat # 10-013-CM) + 0.5% 태아소 혈청(Cellgro, cat # 35-010-CV)로 한번 세척하고, DMEM + 0.5% 태아소 혈청 중에서 다양한 농도의 화합물 또는 비히클 대조군(0.15% DMSO)과 함께 72시간 동안 인큐베이션했다. 96웰 플레이트의 원뿔형 바닥으로 전달하고 2000rpm에서 5분 동안 원심분리해서 세포 무함유 배양 상청액을 생성했다. 상청액을 사람 EPO ELISA 키트(R&D Systems, cat # DEP 00)를 사용하여 EPO에 대해 정량했다.

여기 보고된 화합물에 대한 EPO 값(예를 들어, 표 1)은 화합물이 더해진 세포에 대해 측정된 값에서 동일한 세포 제제에 대한 비히클 대조군에 대한 값을 뺀 것이다. 여기 보고된 실험에 사용된 세포 제제에 대한 비히클 대조군에 대한 EPO 값은 0-12.5 mIU/ml에서 변했다.

HIF-PH 분석

케토글루타르산 α-[1-14C]-나트륨 염, 알파-케토글루타르산 나트륨 염, 및 HPLC 정제된 펩티드를 상업적 출처, 예를 들어 Perkin-Elmer(매사츄세츠 웰즐리), Sigma-Aldrich 및 SynPep Corp.(캘리포니아 더블린)로부터 각각 얻었다. 이 분석에 사용된 펩티드는 상기 설명되거나 여기 참고로 포함된 국제공개 WO 2005/118836에 개시된 HIFα 단편이었다. 예를 들어, HIF-PH 분석에 사용된 HIF 펩티드는 [메톡시쿠마린]-DLDLEALAPYIPADDDFQL-아미드였다. HIF-PH, 예를 들어 HIF-PH2(EGLN1 또는 PHD2로도 알려져 있다)를, 예를 들어 곤충 Hi5 세포에서 발현시키고, 예를 들어 SP 이온 교환 크로마토그래피 칼럼을 통해서 부분적으로 정제했다. Kivirikko 및 Myllyla(1982, Methods Enzymol. 82:245-304)에 의해서 설명된 분석을 사용하여 ¹⁴CO₂를 포착함으로써 효소 활성을 결정했다. 분석 반응물은 50mM HEPES(pH 7.4), 100μM α-케토글루타르산 나트륨 염, 0.30μCi/mL α-케토글루타르산 α-[1-¹⁴C]-나트륨 염, 40μM FeSO₄, 1mM 아스코르베이트, 1541.8 유닛/mL 카탈라아제를 함유했고, 50μM 펩티드 기질과 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 함유하거나 함유하지 않았다. HIP-PH 효소를 첨가하여 반응을 개시했다.

기질 펩티드 존재시 턴오버 퍼센트에서 펩티드 부재시 턴오버 퍼센트를 차감함으로써 펩티드-의존적 턴오버 퍼센트를 계산했다. 주어진 억제제 농도에서 펩티드-의존적 턴오버 퍼센트를 사용하여 억제 퍼센트와 IC₅₀을 계산했다. 각 억제제에 대한 IC₅₀ 값의 계산은 GraFit 소프트웨어(Erithacus Software Ltd., 영국 서리)를 사용하여 수행했다. 결과를 표 1에 요약한다.

아래 표 1은 예시적인 치환된 이소퀴놀린 화합물의 약물학적 활용성을 증명하려는 의도였다. HIF 프롤일 하이드록실라아제 효소를 억제함으로써 치환된 이소퀴놀린 화합물은 HIFα를 안정화하고, 이어서 HIFβ와 조합하여 활성 전사 인자를 형성하며, 이것은 에리트로포이에틴(EPO)을 포함하는 저산소증 및 허혈 상태에 대한 반응에 연루된 수많은 유전자의 발현을 증가시킨다.

실시예 No.	화합물 No.	IC ₅₀ PHD2 (μM)	세포 EPO* (mIU/ml)
1	1f	7.9	98.6
2	2f	3.5	78
3	3f	2.1	182
4	4f	1.4	52
5	5f	2.2	209
6	6f	5.2	191
7	7f	2.2	225
8	8f	측정 불가	105
* DMSO 중에서 30μM 화합물에서 측정된 세포 EPO를 DMSO 만의 대조군과 비교했다

Claims

식 I의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법으로서:

상기 방법은
식 I의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 II의 화합물:

을 식 III의 화합물:

과 접촉시키는 단계를 포함하고; 여기서
Z는 O, -NR¹, 또는 S이고;
R¹은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹³은 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹⁰ 및 R¹³은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고,
여기서, 각 치환된 알킬 및 치환된 헤테로시클릴은 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 옥소, 티옥소, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시클로알킬티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭티오, 설폰일, -SO₂-알킬, -SO₂-알켄일, -SO₂-알킨일, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-시클로알켄일, -SO₂-아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릭, -OSO₂-NR⁴⁰R⁴⁰, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-알킬, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-아릴, -NR⁴⁰S-(O)₂-NR⁴⁰-헤테로아릴, -NR⁴⁰S(O)₂-NR⁴⁰-헤테로시클릭 및 -NR⁴¹R⁴¹으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 각 R⁴⁰은 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되고, 각 R⁴¹은 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 설폰일, -SO₂-알킬, -SO₂-알켄일, -SO₂-알킨일, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-시클로알켄일, -SO₂-아릴, -SO₂-헤테로아릴 및 -SO₂-헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 R⁴¹ 기들은 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
여기서, 각 치환된 시클로알킬은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알킬, 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아릴, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며,
여기서, 각 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 아미디노(C(=NH)-아미노), 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 아릴옥시, 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 카복실, 카복실 에스테르, 시아노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클릭티오, 시클로알킬, 구아니디노(-NH-C(=NH)-아미노), 할로, 니트로, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, 설폰일, -SO₂-알킬, -SO₂-알켄일, -SO₂-알킨일, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-시클로알켄일, -SO₂-아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릭, -OSO₂-NR⁵¹R⁵¹, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-알킬, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-아릴, -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-헤테로아릴, 및 -NR⁵¹S(O)₂-NR⁵¹-헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, 여기서 각 R⁵¹은 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는, 방법.
제 1 항에 있어서, 식 IA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 제조하기 위한 방법으로서:

상기 방법은
식 IA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 IIA의 화합물:

을 식 III의 화합물:

과 접촉시키는 단계를 포함하고; 여기서
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1, 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고, n은 0, 1, 또는 2이거나; 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(i) 반응 조건은 산을 포함하거나; 또는
(ii) 반응은 30℃를 초과하는 온도에서, 또는 50℃ 내지 60℃의 온도에서 수행되거나; 또는
(iii) R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
식 IV의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법으로서:

상기 방법은
식 I의 화합물:

을 식 IV의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서
식
의 화합물 다음에 식
의 화합물; 식 R¹²-X³의 화합물 다음에 식
의 화합물; 또는 식 V의 화합물:

과 접촉시키는 단계를 포함하고; 여기서
Z는 O, -NR¹, 또는 S이고;
R¹은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이거나, 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹²가 존재할 때 2개의 R¹²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴을 형성하고;
X³은 할로이며,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은, 방법.
제 4 항에 있어서, 식 IVA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 제조하기 위한 방법으로서:

상기 방법은
식 IVA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 IA의 화합물:

을 식 V의 화합물:

과 접촉시키는 단계를 포함하고; 여기서
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이거나, 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹²가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴을 형성하며,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
(i) 반응 조건은 식 V의 화합물을 포함하거나; 또는
(ii) 반응은 불활성 분위기에서 수행되거나; 또는
(iii) 반응 조건은 무수 반응 조건이거나; 또는
(iv) 반응은 30℃를 초과하는 온도에서, 또는 100℃의 온도에서 수행되거나; 또는
(v) R¹¹ 및 R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(vi) 반응 조건이 R¹²가 C₁ 내지 C₄ 알킬인 식 V의 화합물을 포함하며, 반응은, 선택적으로 질소 분위기에서, 100℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 반응 조건은 식 VII의 화합물을 식 IV의 화합물로 전환하거나, 또는 식 VIIA의 화합물을 식 IVA의 화합물로 전환하는 단계를 더 포함하며:

선택적으로 여기서
(i) 반응 조건은 아민을 포함하거나; 또는
(ii) 반응은 디클로로메탄 중에서 수행되거나; 또는
(iii) 반응은 25℃ 아래의 온도에서, 또는 0℃ 내지 10℃의 온도에서 수행되거나; 또는
(iv) 반응 조건이 몰폴린을 포함하며, 반응은 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 10℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
식 VI의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법으로서:

상기 방법은
식 VI의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 식 IV의 화합물을 전환하는 단계를 포함하고;

여기서
Z는 O, -NR¹, 또는 S이고;
R¹은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이거나, 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은, 방법.
제 8 항에 있어서, 식 VIA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 제조하기 위한 방법으로서:

상기 방법은 식 IVA의 화합물:

을 식 VIA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계를 포함하고; 여기서
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이거나, 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(i) 반응 조건은 수소를 포함하거나; 또는
(ii) 반응 조건은 염기를 포함하거나;
(iii) 반응 조건은 에틸 아세테이트를 포함하거나;
(iv) 반응 조건은 촉매를 포함하거나; 또는
(v) 반응 조건은 압력하 조건을 포함하거나; 또는
(vi) 반응 조건은 수소, 탄산나트륨, 에틸 아세테이트, Pd/C, 및 압력하 조건을 포함하거나; 또는
(vii) 반응 조건은 수소, 탄산나트륨, 에틸 아세테이트, Pd/C, 및 60 psi의 압력하 조건을 포함하거나;
(viii) R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
식 VI의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물의 제조 방법으로서:

상기 방법은
a) 식 I의 화합물:

을 생성하기에 충분한 반응 조건에서, 식 II의 화합물을 식 III의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 IV의 화합물:

을 생성하기에 충분한 반응 조건에서, 식 I의 화합물을 식
의 화합물 다음에 식
의 화합물; 식 R¹²-X³의 화합물 다음에 식
의 화합물; 또는 식 V의 화합물과 접촉시키는 단계;

c) 선택적으로 식 VII의 화합물을 식 IV의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계; 및

d) 식 IV의 화합물을 식 VI의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계를 포함하고; 여기서
Z는 O, -NR¹, 또는 S이고;
R¹은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이거나, 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹²가 존재할 때 2개의 R¹²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴을 형성하고;
X³은 할로이며,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은, 방법.
제 11 항에 있어서, 식 VIA의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 제조하기 위한 방법으로서:

상기 방법은
a) 식 IA의 화합물:

을 생성하기에 충분한 반응 조건에서, 식 IIA의 화합물을 식 III의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 IVA의 화합물:

을 생성하기에 충분한 반응 조건에서, 식 IA의 화합물을 식 V의 화합물과 접촉시키는 단계;

c) 선택적으로 식 VIIA의 화합물을 식 IVA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계; 및

d) 식 IVA의 화합물을 식 VIA의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계를 포함하고; 여기서
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이거나, 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹²가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴을 형성하며;
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
(i) 단계 a) 및 b)의 반응 조건은 산을 포함하거나; 또는
(ii) R¹¹ 및 R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(iii) R¹¹ 및 R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이고, R³, R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(iv) R¹¹ 및 R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이고, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(v) R¹¹ 및 R¹²는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 식 VIC의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 제조하기 위한 방법으로서:

상기 방법은
a) 식 IC의 화합물:

을 생성하기에 충분한 반응 조건에서, 식 IIC의 화합물을 식 IIIA의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 IVC의 화합물:

을 생성하기에 충분한 반응 조건에서, 식 IC의 화합물을 식 VA의 화합물과 접촉시키는 단계;

c) 선택적으로 식 VIIC의 화합물을 식 IVC의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계; 및

d) 식 IVC의 화합물을 식 VIC의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계; 및 선택적으로
e) 식 VIC의 화합물을 식 XC의 화합물 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 글리신과 접촉시키는 단계:

를 포함하고; 여기서
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)-NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
각 R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 식 VID의 화합물, 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 제조하기 위한 방법으로서:

상기 방법은
a) 식 ID의 화합물:

을 생성하기에 충분한 반응 조건에서, 식 IID의 화합물을 식 IIIA의 화합물과 접촉시키는 단계;

b) 식 IVD의 화합물:

을 생성하기에 충분한 반응 조건에서, 식 ID의 화합물을 식 VA의 화합물과 접촉시키는 단계;

c) 선택적으로 식 VIID의 화합물을 식 IVD의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계; 및

d) 식 IVD의 화합물을 식 VID의 화합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 전환하는 단계; 및 선택적으로
e) 식 VID의 화합물을 식 XD의 화합물 또는 그것의 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물을 생성하기에 충분한 반응 조건에서 글리신과 접촉시키는 단계:

를 포함하고; 여기서
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)-NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
각 R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
(i) R²는 수소이고, R⁴는 페녹시이거나; 또는
(ii) R²는 수소이고, R⁴는 4-메톡시페녹시이거나; 또는
(iii) R²는 수소이고, R⁴는 3,5-디플루오로페녹시인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항, 제 12 항, 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
(i) 단계 a)의 반응 조건은 산을 포함하거나; 또는
(ii) 단계 a)는 30℃를 초과하는 온도에서, 또는 50℃ 내지 60℃의 온도에서 수행되거나; 또는
(iii) 단계 b)는 30℃를 초과하는 온도에서, 또는 100℃의 온도에서 수행되거나; 또는
(iv) 방법은 단계 c)를 포함하거나; 또는
(v) 방법은 단계 c)를 포함하고, 단계 c)의 반응 조건은 아민을 포함하거나; 또는
(vi) 방법은 단계 c)를 포함하고, 단계 c)는 디클로로메탄 중에서 수행되거나; 또는
(vii) 방법은 단계 c)를 포함하고, 단계 c)는 25℃ 아래의 온도에서, 또는 0℃ 내지 10℃의 온도에서 수행되거나; 또는
(viii) 단계 d)의 반응 조건은 수소를 포함하거나; 또는
(ix) 단계 d)의 반응 조건은 염기를 포함하거나; 또는
(x) 단계 d)의 반응 조건은 0.5 내지 1 몰 당량의 탄산나트륨을 포함하거나; 또는
(xi) 단계 d)의 반응 조건은 에틸 아세테이트를 포함하거나; 또는
(xii) 단계 d)의 반응 조건은 촉매를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 III의 화합물이 1.1 내지 1.5 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 식 V의 화합물이 2 내지 3 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
식 VIII의 화합물, 또는 그것의 염, 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물로서:

여기서
Z는 O, -NR¹, 또는 S이고;
R¹은 수소 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이거나, 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R⁷은 -N(R¹¹)(R¹¹) 또는 -OC(O)R¹²이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같고;
단 화합물은 1-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르가 아닌 화합물.
제 20 항에 있어서, 식 VIIIA의 화합물, 또는 그것의 염, 입체이성질체, 또는 입체이성질체들의 혼합물로서:

여기서
R²는 (i) 수소 및 (ii) 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이거나, 또는 X²가 -NR¹³-일 때 R¹³ 및 R¹⁰은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 연결될 수 있어 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R⁷은 -N(R¹¹)(R¹¹) 또는 -OC(O)R¹²이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹ 및 R¹³은 독립적으로 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R¹⁰은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹¹은 독립적으로 알킬, 벤질 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 R¹¹이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 4-8원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같고;
단 화합물은 1-디메틸아미노메틸-4-하이드록시-7-페닐설판일-이소퀴놀린-3-카복실산 부틸 에스테르가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
(i) R²는 치환되지 않은 알킬이거나; 또는
(ii) R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(iii) R²는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R⁵ 및 R⁶은 수소이거나;
(iv) R⁷은 -N(R¹¹)(R¹¹)이고, R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(v) R⁷은 -OC(O)R¹²이고, R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나;
(vi) R²는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 수소이고;
R⁷은 -N(R¹¹)(R¹¹)이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹¹은 독립적으로 C₁ 내지 C₄ 알킬 및 아릴로부터 선택되거나; 또는
(vii) R²는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸(여기서 n은 0, 1 또는 2이다), -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸(여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이다)로 구성되는 군으로부터 선택되거나 또는 R³, R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 수소이고;
R⁷은 -OC(O)R¹²이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각 R¹²는 독립적으로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되고,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
4-하이드록시-7-페녹시이소퀴놀린-3-카복실산 메틸 에스테르(3a)인 화합물:
제 1 항에 있어서, R¹은 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R²는 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(i) R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(ii) R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(iii) R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(iv) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 또는 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(v) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(vi) R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(vii) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(viii) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬, 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(ix) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁵ 및 R⁶은 수소고,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(i) R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(ii) R¹¹은 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
(i) R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(ii) R¹²는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서,
(i) R¹은 수소이거나; 또는
(ii) R²는 수소 또는 알킬이거나; 또는
(iii) R³　및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(iv) R³　및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(v) R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(vi) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(vii) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(viii) R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(ix) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(x) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고,
n은 0, 1, 또는 2이고,
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬, 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(xi) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X¹은 산소이고, R⁸는 아릴 또는 치환된 아릴이며,
R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(xii) R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(xiii) R¹²는 메틸이며,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 식 III의 화합물이 1.1 내지 1.5 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 식 IIIA의 화합물이 1.1 내지 1.5 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 식 V의 화합물이 2 내지 3 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 식 VA의 화합물이 2 내지 3 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, R¹은 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, R¹은 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, R²는 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, R²는 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항, 제 12 항, 제 14 항 및 제 15 항 중 어느 하나의 항에 있어서, R²는 수소 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
(i) R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(ii) R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(iii) R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(iv) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 또는 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(v) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(vi) R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(vii) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(viii) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬, 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(ix) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁵ 및 R⁶은 수소고,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(i) R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(ii) R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(iii) R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(iv) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 또는 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(v) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(vi) R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(vii) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(viii) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬, 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(ix) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁵ 및 R⁶은 수소고,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
(i) R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(ii) R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
X¹은 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하거나; 또는
(iii) R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(iv) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 또는 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(v) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(vi) R⁵ 및 R⁶은 수소이거나; 또는
(vii) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로, 하이드록시, 시아노, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
각 R⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 X¹이 -SO- 또는 -SO₂-일 때 R⁸은 수소가 아니고;
R⁹는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X²는 산소, -S(O)_n-, 또는 -NR¹³-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R¹³은 수소, 알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되거나; 또는
(viii) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, -S(O)_n-N(R⁸)-R⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소, -S(O)_n- 또는 -NR⁹-이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁹는 수소, 알킬, 또는 아릴이거나;
또는 R³ 및 R⁴는 거기에 매달린 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 및 -X²R¹⁰으로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서 X²는 산소이고, R¹⁰은 아릴 또는 치환된 아릴이거나; 또는
(ix) R²는 수소 또는 알킬이고;
R³　및 R⁴는 독립적으로 수소 및 -X¹R⁸로 구성되는 군으로부터 선택되며;
여기서 X¹은 산소이고, R⁸은 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R⁵ 및 R⁶은 수소고,
여기서, 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
(i) R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(ii) R¹¹은 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
(i) R¹¹은 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(ii) R¹¹은 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(i) R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(ii) R¹²는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
(i) R¹²는 C₁ 내지 C₄ 알킬이거나; 또는
(ii) R¹²는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(i) 반응 조건은 빙초산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
(i) 반응은 질소 분위기에서 수행되거나; 또는
(ii) R¹¹ 및 R¹²는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
반응 조건은 몰폴린을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
(i) 반응 조건은 탄산나트륨을 포함하거나;
(ii) 반응 조건은 Pd/C를 포함하거나;
(iii) 반응 조건은 60 psi의 압력하 조건을 포함하거나
(iv) R¹²는 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항, 제 12 항, 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
(i) 단계 a)의 반응 조건은 빙초산을 포함하거나; 또는
(ii) 방법은 단계 c)를 포함하고, 단계 c)의 반응 조건은 몰폴린을 포함하거나; 또는
(iii) 단계 d)의 반응 조건은 수소를 포함하거나; 또는
(iv) 단계 d)의 반응 조건은 탄산나트륨을 포함하거나; 또는
(v) 단계 d)의 반응 조건은 Pd/C를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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