JP4792048B2 - チエノピリジン化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、低酸素誘導因子(HIF)の安定性および/または活性を調節することが可能な新規化合物に関する。
本出願は、35 USC §119(e)下で、全体として参照により本明細書に組み入れられる、2005年3月2日に出願された、米国特許仮出願第60/658,131号の優先権を主張する。
最新の技術
低酸素誘導因子(HIF)は、細胞酸素濃度における変化に応答して遺伝子発現における変化を媒介する、塩基性ヘリックス-ループ-ヘリックス(bHLH)PAS (Per/Arnt/Sim)転写活性化因子である。HIFは、アリール炭化水素受容体核トランスポーター(ARNT)としても公知の、酸素調節性α-サブユニット(HIFα)および構造的発現β-サブユニット(HIFβ)を含むへテロダイマーである。酸素化(酸素正常状態(normoxic))細胞において、HIFαサブユニットは、von Hippel-Lindau腫瘍サプレッサー(pVHL)E3リガーゼ複合体によるユビキチン化に関与するメカニズムによって迅速に分解される。低酸素条件下で、HIFαは分解されず、活性HIFα/β複合体は、核に蓄積し、かつ糖分解酵素、グルコーストランスポーター、エリスロポエチン(EPO)、および血管内皮成長因子(VEGF)を含むいくつかの遺伝子の発現を活性化する。(Jiang, et al., (1996) J. Biol. Chem., 271:17771-17778(非特許文献1); Iliopoulus, et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93:10595-10599(非特許文献2); Maxwell, et al., (1999), Nature, 399:271-275(非特許文献3); Sutter, et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97:4748-4753(非特許文献4); Cockman, et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:25733-25741(非特許文献5); およびTanimoto, et al., (2000) EMBO. J. 19:4298-4309(非特許文献6)。)
本発明は、低酸素誘導因子(HIF)の安定性および/または活性を調節し得る新規の化合物および方法に向けられる。
式中、
qは、0または1であり;
XまたはYの一つは、-S-であり、他方は=C(R7)-であり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され;
R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され;
R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;
R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され;
R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。
本組成物および方法が記載される前に、記載される特定の方法論、プロトコール、細胞系、アッセイ、および試薬が変化し得るように、本発明がそれらに限定されないことが理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、本発明の特定の態様を記載するよう意図され、かつ添付の特許請求の範囲に規定されるような本発明の範囲を限定するようには決して意図されないことも理解されるべきである。
上述のように、本発明は、式Iの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに向けられる:
式中、
qは、0または1であり;
XまたはYの一つは、-S-であり、他方は=C(R7)-であり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され;
R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され;
R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;
R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され;
R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。
R1がヒドロキシであり;
R2、R3、およびR4が、水素であり;
R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり;
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールチオ、アルケニル、置換アルケニル、またはアリールオキシであり;かつ
R7が、水素、アリール、または置換アリールである、
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。
R1がヒドロキシであり;
R2、R3、およびR4が、水素であり;
R5が、ハロ、アルキル、アルキニル、シアノ、アリール、置換アリール、またはヘテロアリールであり;
R6が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはシアノであり;かつ
R7が、水素、アリール、または置換アリールである、
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。
R1がヒドロキシであり;
R2、R3、およびR4が、水素であり;
R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり;かつ
R6が、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールチオであり;かつ
R7が、水素または置換アリールである、
式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。
R1がヒドロキシであり;
R2、R3、およびR4が、水素であり;
R5が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシアノであり;
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アリール、アリールスルファニル、またはシアノであり;かつ
R7が、水素または置換アリールである、
式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。
本発明は、以下に記載されるような様々な状態または障害を処置することにおける使用のための薬の製造に対する式I、Ia、および/またはIbの化合物の使用も提供する。一つの態様において、薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに式I、Ia、および/またはIbからなる群より選択される少なくとも一つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物が提供される。
本明細書において使用されるように、および添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「an」、および「the」は、内容が明確に別途指図しない限り、複数の言及を含むことが留意されなければならない。
本発明の化合物は、例えば以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用できる開始物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件(例えば、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧など)が与えられる場合、別途述べられない限り、その他のプロセス条件が使用されてもよいことが高く評価されると思われる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒とともに変化し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
本発明の化合物は、HIFの安定性および/または活性を調節し、それによって、HIF調節性遺伝子発現を活性化するために使用され得る。化合物は、貧血、虚血、および低酸素状態を含むがそれらに限定されないHIFに関連する状態の進行または発症を処置する、前処置する、または遅延させるための方法において使用され得る。様々な態様において、化合物は、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血発作、および腎臓虚血-再かん流傷害などの、急性虚血をもたらす状態の直後に投与される。別の態様において、化合物は、例えば、心臓性肝硬変、黄班変性、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児呼吸窮迫症候群、および鬱血性心不全などの、慢性虚血の発生に関連する状態を有すると診断された患者に投与される。さらに別の態様において、化合物は、外傷または傷害の直後に投与される。その他の態様において、化合物は、例えば、高血圧症、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、鬱血性心不全、および全身性硬化症などの素因的状態に基づいて、被験体に投与され得る。さらにその他の態様において、化合物は、虚血または低酸素症に関連する組織損傷の発生を低下させるまたは予防するために被験体を前処置するために投与され得る。
a. 生物学的試験
本発明の化合物の生物学的活性は、任意の従来的に公知の方法を使用して査定され得る。適したアッセイ方法は、当技術分野において周知である。以下のアッセイは、例としてのみ提示され、限定的であることを意図されない。本発明の化合物は、以下のアッセイの少なくとも一つにおいて活性がある。
様々な組織に由来するヒト細胞を、35 mm培養皿へ別個に播種し、例えば、DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)、10% FBS(ウシ胎児血清)などの、標準的な培養培地において、37℃、20% O2、5% CO2で成長させる。細胞層がコンフルエントに達したら、培地を、OPTI-MEM培地(Invitrogen Life Technologies, Carlsbad CA)で置換し、細胞層を、37℃で20% O2、5% CO2でおよそ24時間インキュベートする。次いで、化合物または0.013% DMSO(ジメチルスルホキシド)を、既存の培地に添加し、インキュベーションを一晩継続する。
上に記載されるように細胞培養から収集された調整済み培地は、製造業者の取扱説明書に従って、適当なQUANTIKINE免疫アッセイ(R&D Systems)を使用して、血管内皮成長因子(VEGF)および/またはエリスロポエチン(EPO)発現に対して分析される。
ケトグルタル酸α-[1-14C]-ナトリウム塩、ケトグルタル酸-[1-14C]-ナトリウム塩、α-ケトグルタル酸ナトリウム塩、およびHPLC精製ペプチドは、それぞれ、例えば、Perkin-Elmer(Wellesley MA)、Sigma-Aldrich、およびSynPep Corp.(Dublin CA)などの、市販源から得ることができる。アッセイにおける使用に対するペプチドは、上に記載されるような、または参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/118836号において開示されるような、HIFαのフラグメントであり得る。例えばHIF-PH2(EGLN1)などのHIF-PFは、例えば昆虫Hi5細胞において発現されてもよく、例えばSPイオン交換クロマトグラフィーカラムを介して、部分的に精製され得る。酵素活性は、KivirikkoおよびMyllyla(1982, Methods Enzymol 82:245-304)によって記載されるアッセイを使用して14CO2を捕獲することによって決定される。アッセイ反応は、50μMペプチド基質および様々な濃度の本発明の化合物をともなうまたはともなわない、50 mM HEPES(pH 7.4)、100μM α-ケトグルタル酸ナトリウム塩、0.30μCi/mlケトグルタル酸α-[1-14C]-ナトリウム塩、40μM FeSO4、1mMアスコルベート、1541.8単位/mlカタラーゼを含む。反応は、HIF-PH酵素の添加によって開始される。
本発明の組成物は、当技術分野において周知であるように、直接的に、または適した担体もしくは賦形剤とともに薬学的組成物において送達され得る。処置の本方法は、例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、AIDS、放射線治療、化学療法、腎臓透析、または手術により、貧血を有するまたはリスクがある被験体への本発明の化合物の有効量の投与を含み得る。好ましい態様において、被験体は、哺乳動物の被験体であり、最も好ましい態様において、被験体は、ヒト被験体である。
本発明は、本発明の純粋に例示であることを意図される以下の実施例への参照によってさらに理解される。本発明は、本発明の単一の局面の実例としてのみ意図される例示される態様によって範囲が限定されない。機能的に等価である任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書において記載されるものに加えて本発明の様々な改変は、前述の説明および付随する図から当業者にとって明白になると思われる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まる。
μl=マイクロリットル
1-BuOH=1-ブタノール
aq.=水溶液
Atm=雰囲気
Br s=広幅一重項
Ca.=約
Conc.=濃縮
d=二重項
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMF=ジメチルフラン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
Gly=グリシン
GlyOEt=グリシンエチルエステル
h=時間
Hz=ヘルツ
L=リットル
M=モル濃度
m=多重項
m/z=質量対電荷比
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MHz=メガヘルツ
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモルの
mol=モル
N=規定
NaOBu=ナトリウムブトキシド
NaOMe=ナトリウムメトキシド
NMR=核磁気共鳴
PSI=平方インチあたりのポンド
q=四重項
Rf=保持因子(retention factor)
s=一重項
t=三重項
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
[(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒド
臭素(104 mL、2.02 mol)を、外部氷浴で冷却された1.7 Lのクロロホルムにおける255 gの3-メチルチオフェン-2-カルボキシアルデヒド(2.02 mol)の0℃溶液に滴下形式で添加した。添加が完了した後、混合物を、ゆっくりと室温に加温し、次いで、2時間還流温度で加熱した。赤色混合物を、1 L塩化メチレンで希釈し、引き続いて、水、飽和重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、赤色油へと濃縮した。次いで、粗油を、約2トールで101〜106℃で溶出した画分を単離するために真空希釈し、301 gの淡黄緑色固体を生成した。
131 mLの35%過酸化水素溶液が後に続く、600 mLの水における50.4 gのリン酸一ナトリウム(1.5 mol)の溶液を、1.5 Lのアセトニトリルにおける5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒド(300 g、1.46 mol)、実施例1-a、の溶液に添加した。結果として生じた溶液を、外部氷浴で0℃に冷却し、2 Lの水における170 gの過塩素酸ナトリウムの溶液を、2時間の期間にわたって滴下形式で添加した。反応混合物を、室温に加温し、1.5時間攪拌した。反応を、10 gの亜硫酸ナトリウムの添加でクエンチし、15分間攪拌した。混合物を、1 N HCl溶液で約pH 3に酸性化し、0℃に冷却した。オフホワイト沈殿物を、中型ガラスフィルター漏斗上で収集した。沈殿物を、水で2回洗浄し、次いで、酢酸エチルに溶解した。アセトニトリル水溶液を、酢酸エチルで1回抽出し、有機画分を、以前の酢酸エチル溶液と組み合わた。組み合わせた有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、305 gの黄褐色固体を生成した。
MS: (-) m/z 218.92, 220.94 (M-1, 79Br/81Br)。
3 Lの水における5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(177g、0.80 mol)、実施例1-b、および水酸化ナトリウム(720 g、18 mol)の懸濁液を、80℃に加熱した。過マンガン酸カリウム(513 g、3.25 mol)を、25 g部分に添加し、2〜3時間にわたって溶液を加温した。結果として生じた懸濁液を、2時間還流温度に加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を、濾過し、1 N NaOHで2回、水で2回洗浄した。水溶液を、濃硫酸でpH<3に酸性化した。結果として生じた白色沈殿物を、中型フリットガラスフィルター上で収集し、冷水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、112 gの白色固体を生成した。MS: (-) m/z 248.91, 250.98 (M-1, 79Br/81Br)。
5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸(3.1 g)、実施例1-c、を、13 mLの無水酢酸に懸濁し、1.5時間還流まで加熱し、その間に、固体を完全に溶解した。反応混合物を、高真空下で濃縮し、固体残留物へと乾燥した。固体を、30 mLの無水ジクロロメタンに懸濁し、外部氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(5.2 mL)およびグリシンエチルエステル塩酸塩(2.6 g)を、冷溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温に加温し、16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、1 N HClおよびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で3.7 gの淡黄色固体へと濃縮した。
(2-ブロモ-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸エチルエステル(250 mg、0.786 mmol)、実施例1-d、を、n-ブタノール中の0.5 N ナトリウムn-ブトキシド3 mLに添加した。反応混合物を、1.25時間還流温度で加熱し、冷却し、8 mLの0.5 N HClを、望ましい生成物を沈殿させるために添加した。沈殿物を、微細ガラスフィルター漏斗上で収集し、水で2回洗浄した。粗生成物を乾燥し、ジクロロメタンにおける3〜30%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの生成物の混合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した:136 mgの表題の生成物の混合物を得た。
2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物(100 mg、0.289 mmol)、実施例1-e、を、2 mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ塩化リン(43μL、0.462 mmol)を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器(CEM, Matthews, North Carolina)を使用して、10分間125℃に加熱した。反応混合物を、10 mL酢酸エチルで希釈し、10 mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を、15分間攪拌し、不溶性物質を除去するために濾過し、有機画分を単離するために分離した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、74 mgの表題の化合物の混合物を得た。
1 mLの氷冷酢酸における2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物(約1:1)(70 mg、0.192 mmol、実施例1-f)、赤リン(12 mg、0.384 mmol)、ならびに57% HI(aq)溶液(43μL、0.576 mmol)を、30分間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過し、次いで、ジクロロメタンで2回洗浄し、組み合わせた有機画分を、高真空下で残留物へと濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける10〜40%酢酸エチルの勾配で2つの望ましい生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物A、第一画分、7 mg;MS: (+) m/z 329.91, 331.90 (M+1, 79Br/81Br);生成物B、第二画分、8 mg、MS: (+) m/z 329.92, 331.91 (M+1, 79Br/81Br)。
2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(7 mg、0.020 mmol、実施例1.g)およびグリシン(38 mg、0.5 mmol)を、メタノール中の0.5 Nナトリウムメトキシド1 mLに懸濁した。結果として生じた混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120℃に加熱した。反応混合物を冷却し、高真空下で約0.2 mLに濃縮し、1 mLの1.0 N HClで希釈した。結果として生じた沈殿物を、微細ガラスフィルター漏斗上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、7 mgの表題の化合物を得た。MS: (-) m/z 328.98, 331.03 (M-1, 79Br/81Br)。
[(2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同じように、2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例1-g-B)から調製した。
MS: (-) m/z 328.95, 330.97 (M-1, 79Br/81Br)。
{[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) [2-(4-メトキシ-フェニル)-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル]-酢酸エチルエステル
窒素雰囲気下で、(2-ブロモ-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸エチルエステル、実施例1-d(431 mg、1.35 mmol)、4-メトキシ-フェニルボロン酸(309 mg、2.0 mmol)、炭酸セシウム(1.10 g、3.4 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(157 mg、0.14 mmol)を、8 mLのエチレングリコールジメチルエーテルに懸濁した。反応混合物を、5時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける(5〜30%)酢酸エチルの勾配でシリカゲルから表題の化合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、197 mgの白色固体を得た。MS: (+) m/z 348.05 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例1-eと同様の条件下で、[2-(4-メトキシ-フェニル)-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル]-酢酸エチルエステル、実施例3-aから調製した。MS: (+) m/z 374.00 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例1-fと同様の条件下で、4,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3-bから調製した。MS: (+) m/z 390.24, 392.19 (M+1, 35C/37C)。
表題の化合物を、実施例1-gに対する実験的な条件と同じように、7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4-クロロ-7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3-cから調製した。低Rf異性体の単離をともなう。MS: (+) m/z 358.05 (M+1)。
4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例3-d、(23 mg、0.064 mmol)およびグリシン(63 mg、0.64 mmol)を、メタノール中の0.5 N NaOMe 1.3 mLに懸濁した。反応混合物を、16時間還流温度で加熱し、冷却し、白色固体を沈殿させるために1 N HClで希釈した。沈殿物を、微細ガラスフリットフィルター上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、20 mgの表題の化合物を単離した。MS: (+) m/z 359.04 (M+1)。
{[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例1-gに対する実験的な条件と同じように、7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4-クロロ-7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3-cから調製した。高Rf異性体の単離をともなう。MS: (+) m/z 358.05 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例3-eと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例4.aから調製した。MS: (+) m/z 359.03 (M+1)。
[(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物(1.5 g、4.3 mmol)、実施例1-e、を、20 mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ臭化リン(1.85g、6.45 mmol)を添加し、反応混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、25分間100℃で加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を15分間攪拌し、有機画分を単離するために分離した。有機画分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、1.48 gの表題の化合物の混合物を得た。
窒素雰囲気下で、2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物(250 mg、0.61 mmol、実施例5-a)、トリメチルボロキサン(230 mg、1.83 mmol)、炭酸カリウム(422 mg、3.05 mmol)、ならびにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(282 mg、0.24 mmol)を、3 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、16時間100℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける15〜60%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A(高Rf生成物)、35 mgの白色固体;MS: (-) m/z 278.23 (M-1);B(低Rf生成物)、38 mgの淡黄色固体。
4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(30 mg、0.11 mmol、実施例5-b-A)およびグリシン(75 mg、1.0 mmol)を、メタノール中の0.5 N NaOMe 2.0 mLに懸濁した。結果として生じた混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120℃に加熱した。反応混合物を冷却し、pH<3まで0.25 N HClで希釈した。混合物を、酢酸エチルで2回抽出し、有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、27 mgの淡黄色固体へと濃縮した。MS: (-) m/z 279.01 (M-1)。
[(7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例5-cと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例5-b-Bから調製した。最終生成物を、メタノールでの研和によってさらに精製し、純粋な表題の化合物を提供した。MS: (-) m/z 279.06 (M-1)。
{[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) [2-(4-フェノキシ-フェニル)-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル]-酢酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例3-aと同様の条件下で、(2-ブロモ-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸エチルエステル、実施例1-d、および4-フェノキシ-フェニルボロン酸から調製した。
表題の化合物を、実施例1-eと同様の条件下で、[2-(4-フェノキシ-フェニル)-4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル]-酢酸エチルエステル、実施例7-aから調製した。この反応混合物からの粗沈殿物は、さらなる精製を必要としなかった。MS: (+) m/z 346.03 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例5-aと同様の条件下で、4,7-ジヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7-bから調製した。表題の化合物を、ヘキサンにおける10〜30%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから混合物として溶出するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
窒素雰囲気下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物(108 mg、0.217 mmol)、実施例7-c、トリメチルボロキサン(41 mg、0.33 mmol)、炭酸カリウム(105 mg、0.76 mmol)、ならびにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52 mg、0.045 mmol)を、1.1 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、40時間70℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗油性残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける10〜50%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A(高Rf生成物)、7 mg; MS: (-) m/z 432.30 (M-1);B(低Rf生成物)、11 mg; MS: (-) m/z 432.35 (M-1)。
表題の化合物を、実施例5-cと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例7-d-Bから調製した。MS: (-) m/z 433.11 (M-1)。
{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実施例5-cと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例7-d-Aから調製した。MS: (-) m/z 433.11 (M-1)。
{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、低Rf異性体の単離をともなう実験的な実施例13-aと同様の条件下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7-cから調製した。MS: (+) m/z 420.06 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例5-cと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例9.aから調製した。MS: (+) m/z 421.01 (M+1)。
{[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、高Rf異性体の単離をともなう実験的な実施例13-aと同様の条件下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7-cから調製した。MS: (+) m/z 420.03 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例5-cと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例10-aから調製した。MS: (+) m/z 421.00 (M+1)。
[(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル
5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸(124 g、0.49 mol)、実施例1-c、を、750 mLの塩化チオニルに懸濁し、1時間還流温度に加熱した。溶液を冷却し、高真空下で固体残留物へと濃縮した。粗固体を、2.5 Lの冷メタノールに懸濁し、4時間還流温度に加熱した。結果として生じた混合物を、微量固体を除去するために濾過し、減圧下で約500 mLに濃縮した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、水、重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、101 gの黄褐色液体へと濃縮した。MS (+): 278.77, 280.80 (M+1, 79Br/81Br)。
5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル(124 g、444 mmol)を、888 mLのメタノールに溶解し、外部氷浴で0℃に冷却した。222 mLの2 N NaOHの溶液を、冷溶液に滴下形式で添加し、2時間0℃で攪拌した。反応混合物を、約300 mLに濃縮し、0.5 N HClと酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、酸性ブライン溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、固体残留物へと濃縮した。粗残留物を、200 mLのヘキサンで研和し、112 gの黄褐色固体へと高真空下で乾燥した。MS (+): 264.84, 266.86 (M+1, 79Br/81Br)。
5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸3-メチルエステルおよび5-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸2-メチルエステルの混合物(110 g、415 mmol)を、500 mL THFに溶解し、0℃に冷却した。塩化オキサリル(54.2 mL、0.622 mol)およびDMF(1 mL)を添加し、反応混合物を、15分間0℃で攪拌し、次いで、室温に加温し、1時間攪拌した。溶液を、高真空下で残留物へと濃縮し、200 mLの1,4ジオキサンに再溶解した。溶液を、外部氷浴で0℃に冷却し、300 mLの1:1 DMF:1,4ジオキサンにおけるグリシンエチルエステル塩酸塩(86.5 g、622 mmol)およびトリエチルアミン(173 mL、1.24 mol)の懸濁液を添加した。氷浴を除去し、300 mLの1,4ジオキサンを添加した。反応混合物を、2.5時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、2つの部分の0.5 N HCl、水、飽和重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、100gの粗固体へと濃縮した。粗固体を、ヘキサンにおける30%酢酸エチルでシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製し、80 gの黄褐色固体を得た。
表題の化合物を、実験的な実施例5-aと同様の条件下で、2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例11.c-Aから調製した。
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例11-dから調製した。MS (-): 406.94, 408.96, 410.96 (M-1, 79Br/81Br)。
[(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例1-fと同様の条件下で、2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例11.c-Aから調製した。
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例12-aから調製した。MS (-): 363.00, 365.00, 366.98 (M-1, 79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
[(7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(A)および7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(B)
2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物(165 mg、0.40 mmol)、実施例5-a、を、7 mLの1:1メタノール:酢酸エチルに溶解した。酢酸ナトリウム(100 mg、1.2 mmol)および10%パラジウム炭素(115 mg)を添加し、混合物を、5時間20 PSIでH2雰囲気下で振盪した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、粗残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける10〜50%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A、高Rf異性体:29 mg; MS (+): 252.00 (M+1);B、低Rf異性体:31 mg; MS (+): 252.01 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例1.hと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例13.a-Bから調製した。MS (+): 253.05 (M+1)。
[(4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例13-a-Aから調製した。MS (-): 251.09 (M-1)。
[(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例1-fと同様の条件下で、2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例11-c-Bから調製した。MS (-): 362.06, 364.20, 366.26 (M-1, 79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例15-aから調製した。MS (-): 362.96, 364.93, 366.99 (M-1, 79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例5-aと同様の条件下で、2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例11-e-Bから調製した。MS (-): 406.18, 408.15, 410.20 (M-1, 79Br/81Br)。
表題の化合物を、実験的な実施例1-hと同様の条件下で、2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例16-aから調製した。MS (-): 406.95, 408.97, 410.97 (M-1, 79Br/81Br)。
[(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4,7-ジヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステル
1.5 mLのベンゼンチオールに懸濁された2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび2-ブロモ-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステルの混合物、実施例1.e、(750 mg、2.16 mmol)を、CEMマイクロ波反応器を使用して、45分間145℃に加熱した。混合物を、高真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンにおける0〜20%酢酸エチルの勾配で望ましい生成物を含む混合物および開始物質の画分を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。336 mgの黄褐色油;MS (+) m/z 375.98 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な条件5.aと同様の条件下で、4,7-ジヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび4,7-ジヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステルの混合物、実施例17.aから調製した。生成物を、2つの異性体の混合物として得た。MS: (+) m/z 437.91, 439.91 (M+1, 79Br/81Br)。
表題の化合物を、実験的な実施例1.gと同様の条件下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステルおよび7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステルの混合物、実施例17.bから調製した。生成物を、ヘキサンにおける20〜60%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物A、(低Rf生成物);MS: (+) m/z 360.01 (M+1);生成物B、(高Rf生成物);MS: (+) m/z 360.02 (M+1)。
7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸n-ブチルエステル、実施例17.c.A、(25 mg、0.07 mmol)およびグリシン(52 mg、0.7 mmol)を、メタノール中の0.5 N NaOMe 1.4 mLに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120℃で加熱し、冷却し、白色固体を沈殿させるために0.25 N HClで希釈した。沈殿物を、微細ガラスフリットフィルター上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、23 mgの表題の化合物を単離した。MS: (+) m/z 361.4 (M+1)。
[(4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステル、実施例17.c.Bから調製した。MS: (+) m/z 361.3 (M+1)。
[(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(A)および7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(B)
窒素雰囲気下で、2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルの混合物(150 mg、0.366 mmol、実施例5-a)、フェニルボロン酸(133 mg、1.09 mmol)、炭酸セシウム(475 mg、1.46 mmol)、ならびにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58 mg、0.05 mmol)を、1.8 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器において20分間120℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、トルエンにおける0〜20%エチルエーテルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を単離した。A(高Rf生成物)MS: (+) m/z 404.60 (M+1);B(低Rf生成物)MS: (+) m/z 404.53 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸n-ブチルエステル、実施例19.a.Aから調製した。MS: (+) m/z 405.38 (M+1)。
[(7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例19.a.Bから調製した。MS: (+) m/z 405.20 (M+1)。
[(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(実施例1.b、10.0 g、45.2 mmol)を、40 mLの塩化チオニルに懸濁した。混合物を、1時間還流温度で加熱し、次いで、外部氷浴で0℃に冷却した。冷エチルアルコール(150 mL)を、慎重に添加し、溶液を、16時間還流温度で加熱した。減圧下で、溶液を、元の容量の約3分の1に濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回、ブラインで1回洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、7.9 gの黄色油へと濃縮した。
5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(実施例21.a、5.0g、20.0 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(3.65g、20.5 mmol)、および過酸化ベンゾイル(484 mg、2.00 mmol)を、50 mLのベンゼンに懸濁し、16時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンにおける0〜20%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから、二臭素化生成物を含む6.34 gの粗混合物を溶出した。
5-ブロモ3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-エトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(実施例21.b、7.0 g、14.1 mmol)を、140 mLの無水THFに溶解し、ブライン乾燥氷浴において-15℃に冷却した。THF中の1.0 Mカリウムtert-ブトキシドの溶液30 mLを、冷溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を、30分間-15℃で、次いで、2時間室温で攪拌した。反応を、29 mLの1N HClおよび400 mL塩化アンモニウムでクエンチし、300 mL酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、5.67 gの黄褐色粘性油へと濃縮した。MS: (+) m/z 453.6, 455.5 (M+1, 79Br/81Br)。
2-ブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例21.c、5.66g、12.5 mmol)を、85 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。溶液に、1.37 mLの塩化チオニルを添加し、反応混合物を、5時間攪拌した。溶液を、白色固体沈殿物を収集するために、微細ガラスフリットフィルター上で濾過した。固体を、冷ジクロロメタンで2回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、3.1gのオフホワイト固体へと濃縮した。MS: (+) m/z 300.0, 301.9 (M+1, 79Br/81Br)。
窒素雰囲気下で、エステル2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル(250 mg、0.83 mmol、実施例21.d)、スチレンボロン酸(185 mg、1.25 mmol)、炭酸セシウム(675 mg、2.08 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(92 mg、0.08 mmol)を、4 mLの無水1,4ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器において30分間120℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける20〜60%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。224 mgのオフホワイト固体。MS: (+)m/z 326.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例21.eから調製した。MS: (+)m/z 354.9 (M+1)。
[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボアルデヒド
150 mLの無水トルエンにおける5-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボアルデヒド(実施例1.a、30.8 g、150 mmol)、フェノール(28.2 g、300 mmol)、炭酸セシウム(97 g、300 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼン銅(I)錯体(90%、7.5 g、15 mmol)、および酢酸エチル(750μL、7.5 mmol)の溶液を、48時間還流温度で加熱した。結果として生じた混合物を、ジクロロメタンおよび2 N NaOH(aq)で希釈し、セライトの小パッドを介して濾過し、固体を、付加的なジクロロメタンおよびNaOH溶液で洗浄した。二相混合物を分離し、引き続いて、有機画分を、2 N NaOHおよびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける5〜30%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、6.4gの生成物を提供した。MS: (+) m/z 219.4 (M+1)。
3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボアルデヒド、(実施例22.a、5.68 g、25.9 mmol)を、26 mLのエタノールに添加した。混合物に、21 mLの5 N NaOH(aq)および硝酸銀(8.81g、52 mmol)を添加し、結果として生じた混合物を、室温で19時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、約50〜100 mL部分の1 N NaOH溶液で3回固体を洗浄した。塩基性溶液を、エチルエーテルで洗浄し、次いで、濃H2SO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、5.7 gの黄色固体へと高真空下で濃縮した。MS: (-) m/z 232.9 (M-1)。
表題の化合物を、実験的な実施例21.aと同じように、3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸、実施例22.bから調製した。生成物を、ヘキサンにおける0〜30%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって単離した。MS: (+)m/z 262.9 (M+1)。
四塩化炭素における3-メチル-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル(実施例22.a、693 mg、2.64 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(494 mg、2.77 mmol)、および過酸化ベンゾイル(50 mg、0.2 mmol)の溶液を、20時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルの短カラムに通し、粗臭素化中間体の混合物を単離した。
表題の化合物を、実施例21.cと同様の実験的な条件下で、3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-エトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-5-フェノキシ-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル、実施例22.bから調製した。MS: (-) m/z 466.1 (M-1)。
表題の化合物を、実施例21.dと同様の実験的な条件下で、5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-2-フェノキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例22.cから調製した。MS: (+) m/z 344.9 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例22.dから調製した。MS: (+)m/z 344.9 (M+1)。
[(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
20 mLの1:1酢酸エチル:エチルアルコールにおける7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例21.g、0.44 mmol)および10%パラジウム炭素(100 mg)の混合物を、パーシェーカー上で19 PSIで水素雰囲気下に置いた。7時間目に、付加的な60 mgの10% Pd/Cを添加し、24時間後に、付加的な75 mgの10% Pd/Cを添加し、反応を29時間目に止めた。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ヘキサンにおける20〜80%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、77 mgの望ましい生成物を得た。MS: (+)m/z 327.9 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例23.aから調製した。MS: (+)m/z 357.0 (M+1)。
{[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例21.eと同様の条件下で、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例21.dから調製した。MS: (+)m/z 368.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例24.bから調製した。MS: (+)m/z 396.9 (M+1)。
{[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
0.8 mLの四塩化炭素における7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例24.b、120 mg、0.32 mmol)、N-ブロモスクシンイミド(60 mg、0.34 mmol)、および過酸化ベンゾイル(7.3 mg、0.03 mmol)の懸濁液を、5時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、ヘキサンにおける30%酢酸エチルで望ましい生成物を溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィー法で分離し、126 mgの白色固体を提供した。MS: (+) m/z 445.9, 447.9 (M+1, 79Br/81Br)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例25.aから調製した。MS: (-)m/z 472.9, 475.0 (M-1, 79Br/81Br)。
{[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
1 mL DMFに懸濁された4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例25.a、108 mg、0.24 mmol)およびシアン化銅(I)(45 mg、0.5 mmol)の混合物を、CEMマイクロ波反応器において15分間135℃で加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗残留物へと濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサンにおける10〜60%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、48 mgの白色固体を得た。MS: (+) m/z 392.9 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例26.aから調製した。MS: (-)m/z 420.0 (M-1)。
[(2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
2 mL DMFに懸濁された2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル(実施例21.d、150 mg、0.5 mmol)およびシアン化銅(I)(90 mg、1.0 mmol)の混合物を、CEMマイクロ波反応器において30分間140℃で加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗残留物へと濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサンにおける20〜70%の勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、24 mgの白色固体を得た。MS: (+) m/z 248.9 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例27.aから調製した。粗沈殿生成物を、酢酸エチルにおける溶解および水での洗浄によって、さらに精製した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、望ましい生成物を得た。MS: (-)m/z 276.0 (M-1)。
{[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例21.eと同様の条件下で、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例21.dから調製した。MS: (+)m/z 367.9 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例28.aから調製した。MS: (-) m/z 395.0 (M-1)。
{[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例21.eと同様の条件下で、2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸および2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例21.dから調製した。MS: (+)m/z 367.9 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例17.dと同様の条件下で、7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル、実施例29.aから調製した。MS: (-) m/z 395.0 (M-1)。
{[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液(3.75 N、154.8 mL、0.58 mol)における4-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(7.37g、33.3 mmol、Oakwood Productsから購入)の懸濁液を、80℃に加熱した。過マンガン酸カリウム(21.1 g、0.133 mmol)を、4.21 g部分に、2時間にわたって温溶液に添加した。結果として生じた懸濁液を、3時間還流温度に加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過し、1 N NaOHで2回、水で2回洗浄した。水溶液を、濃塩酸でpH<3に酸性化し、塩化メチレンで2回洗浄し、固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、水から再結晶化し、4.46 gの白色固体を生成した。MS: (-) m/z 248.8, 250.9 (M-1, 79Br/81Br)。
4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸(0.5 g、1.99 mmol)、実施例30-a、を、塩化チオニル(10 mL)に懸濁し、1.5時間還流まで加熱し、その間に、固体を完全に溶解した。反応混合物を、高真空下で濃縮し、固体残留物へと乾燥した。固体を、無水メタノール(15 mL)に懸濁し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜40%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.17 gの白色固体を生成した。MS: (+) m/z 278.8, 280.8 (M+1, 79Br/81Br)。
水酸化ナトリウム水溶液(2 N、3.14 mL、6.28 mmol)を、0℃でメタノール(12.6 mL)における4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸ジメチルエステル(1.67 g、5.98 mmol)、実施例30-b、の溶液に添加した。次いで、反応混合物を、2時間常温で攪拌した。溶媒を蒸発させた後、水(15 mL)を添加した。水溶液を、酢酸エチルで洗浄し、pH 1〜2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、1.41 gの表題の化合物の混合物を生成した。MS: (-) m/z 262.7, 264.7 (M-1, 79Br/81Br)。
N,N-ジメチルホルムアミド(13μL)を、0℃でテトラヒドロフラン(6.4 mL)における塩化オキサリル(0.696 mL、7.97 mmol)、4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸3-メチルエステルおよび4-ブロモ-チオフェン-2,3-ジカルボン酸2-メチルエステル(1.41 g、5.32 mmol)、実施例30-c、の溶液に添加した。反応混合物を、15分間0℃で、次いで、1時間常温で攪拌した。反応混合物を、濃縮し、かつ高真空下で乾燥した後、残留物を、1,4-ジオキサン(2.5 mL)に溶解し、外部氷浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(2.22 mL、16.0 mmol)およびグリシンエチルエステル塩酸塩(1.11 g、7.97 mmol)を、冷溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温に加温し、2.5時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、0.5 N HCL、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜60%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.0 gの4-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび0.1 gの4-ブロモ-3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを生成した。4-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルに対するMS:(+) m/z 349.9, 351.9 (M+1, 79Br/81Br)。4-ブロモ-3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルに対するMS:(+) m/z 349.9, 351.9 (M+1, 79Br/81Br)。
窒素雰囲気下で、4-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、実施例30-d(1.0 g、2.86 mmol)、4-フルオロ-フェニルボロン酸(0.479 mg、3.43 mmol)、炭酸カリウム(1.42 g、10.3 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(495 mg、0.43 mmol)を、45 mLの1,4-ジオキサンに懸濁した。反応混合物を一晩還流温度で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、油残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける(0〜50%)酢酸エチルの勾配でシリカゲルから表題の化合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、0.54 gの茶色油を得た。MS: (+) m/z 365.9 (M+1)。
2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェニル-3-カルボン酸メチルエステル(0.54 g、1.48 mmol)、実施例30-e、を、n-ブタノール中の0.44 Nナトリウムn-ブトキシド6.8 mLに添加した。反応混合物を、2時間100℃で加熱し、冷却し、0.62 mLの6 N HClを添加した。反応混合物を、固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンにおける0〜50%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、78 mgの3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび252 mgの3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルを生成した。3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルに対するMS:(+) m/z 362.0 (M+1)。3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルに対するMS:(+) m/z 361.9 (M+1)。
3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(77.9 mg、0.216 mmol)、実施例30-f、を、1.1 mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ臭化リン(0.155 g、0.539 mmol)を添加し、反応混合物を、CEMマイクロ波反応器(CEM, Matthews, North Carolina)を使用して、20分間120℃で加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を、15分間攪拌し、有機画分を単離するために分離した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンでシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、51.2 mgの表題の化合物を生成した。MS: (-) m/z 422.1, 424.1 (M-1, 79Br/81Br)。
4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(49.2 mg、0.116 mmol)、実施例30-g、およびグリシン(183 mg、2.44 mmol)を、メタノール中の0.5 Nナトリウムメトキシド4.64 mLに懸濁した。反応混合物を一晩還流温度で加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を、水(15 mL)に溶解し、溶液を、2 N HClでpH 1〜2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、49.3 mgの黄色固体を生成した。MS: (-) m/z 423.0, 425.0 (M-1, 79Br/81Br)
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
エーテルにおける(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(2.0 M、41.2 mL、82.3 mmol)を、常温で、メタノール(50 mL)およびテトラヒドロフラン(50 mL)における4-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(13.0 g、58.8 mmol、Oakwood Productsから購入)の溶液に滴下形式で添加した。反応混合物を30分間常温で攪拌した後、過剰な(トリメチルシリル)ジアゾメタンを分解するために、黄色が消えるまで、酢酸を添加した。溶媒のほとんどを蒸発させ、酢酸エチルを添加した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜50%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、12.8 gの白色固体を生成した。
4-ブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(3.0 g、12.8 mmol)、実施例31-a、N-ブロモスクシンイミド(2.33 g、13.1 mmol)、および過酸化ベンゾイル(310 mg、1.28 mmol)を、32 mLのベンゼンに懸濁し、16時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、反応混合物を、飽和重炭酸溶液、ブライン、飽和塩化アンモニウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶媒を、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜40%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2.28 gの黄色固体を生成した。
4-ブロモ-3-ブロモメチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.28 g、7.31 mmol)、実施例31-b、を、18 mLの乾燥N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。N-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)グリシンエチルエステル(1.75 g、7.31 mmol)および炭酸カリウム(1.11 g、8.04 mmol)を添加し、反応混合物を、18時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜60%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3.18 gの黄褐色油を生成した。MS: (+) m/z 494.1, 496.1 (M+Na+, 79Br/81Br)。
4-ブロモ-3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(13.3 g、28.2 mmol)、実施例31-c、を、277 mLの無水THFに溶解し、ブライン乾燥氷浴において-15℃に冷却した。THF中の1.0 Mカリウムtert-ブトキシドの溶液62.0 mLを、冷溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を、30分間-15℃で、次いで、2時間室温で攪拌した。反応を、62.0 mLの1N HClおよび500 mL塩化アンモニウムでクエンチし、600 mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜50%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、12.4 gの黄色泡を生成した。MS: (+) m/z 461.9, 463.9 (M+Na+, 79Br/81Br)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-eと同様の条件下で、3-ブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例31-dから調製した。MS: (+) m/z 478.1 (M+Na+)。
5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(0.39g、0.86 mmol)、実施例31-e、を、6 mLの無水ジクロロメタンに溶解した。溶液に、93.7μLの塩化チオニルを添加し、反応混合物を、5時間攪拌した。溶液を、白色固体沈殿物を収集するために、微細ガラスフリットフィルター上で濾過した。固体を、冷ジクロロメタンで2回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、0.16 gの白色固体を生成した。MS: (+) m/z 304.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例31-fから調製した。MS: (-) m/z 345.0 (M-1)。
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
0.83 mLの四塩化炭素における3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(100 mg、0.33 mmol)、実施例31-f、N-ブロモスクシンイミド(61.6 mg、0.346 mmol)、および過酸化ベンゾイル(8.0 mg、0.033 mmol)の懸濁液を、5時間還流温度で加熱した。引き続いて、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン、飽和塩化アンモニウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける0〜50%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、77.9 mgの薄黄色固体を生成した。MS: (-) m/z 380.3, 382.1 (M-1, 79Br/81Br)。
窒素雰囲気下で、4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(77.9 mg、0.204 mmol)、実施例32-a、トリメチルボロキサン(57.0μL、0.408 mmol)、炭酸カリウム(169 mg、1.22 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(35.3 mg、0.031 mmol)の混合物を、3.5 mLの無水1,4-ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、16時間100℃で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜50%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、36.8 mgの白色固体を生成した。MS: (+) m/z 318.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例32-bから調製した。MS: (-) m/z 359.0 (M-1)。
{[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル
1.5 mLのDMFに懸濁された4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(58.5 mg、0.153 mmol)、実施例32-a、およびシアン化銅(I)(27.4 mg、0.306 mmol)の混合物を、30分間150℃で加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける0〜20%メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、15.1 mgの白色固体を生成した。MS: (+) m/z 329.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例33-aから調製した。MS: (-) m/z 370.0 (M-1)。
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例30-eと同様の条件下で、5-ブロモ-2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび5-ブロモ-3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例11.c粗中間体から調製した。MS: (+) m/z 366.1 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-fと同様の条件下で、2-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルおよび3-(エトキシカルボニルメチル-カルバモイル)-5-(4-フルオロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例34-aから調製した。MS: (+) m/z 362.2 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-gと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例34-bから調製した。MS: (+) m/z 424.0, 425.9 (M+1, 79Br/81Br)。
酢酸エチル(1.5 mL)におけるパラジウム炭素(10%、20 mg)、ギ酸アンモニウム(74.4 mg、1.18 mmol)、4-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(50 mg、0.118 mmol)、実施例34-c、の混合物を、2.5時間還流した。触媒を濾過し、結果として生じた溶液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜60%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、11.0 mgの2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび10.0 mgの2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルを生成した。2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルに対するMS:(+) m/z 346.0 (M+1)。2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルに対するMS: (+) m/z 346.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例34-dから調製した。MS: (-) m/z 345.0 (M-1)。
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例32-bと同様の条件下で、4-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよび7-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例34-cから調製した。2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルに対するMS:(+) m/z 360.0.0 (M+1)。2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルに対するMS: (+) m/z 360.0.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル、実施例35-aから調製した。MS: (-) m/z 359.0 (M-1)。
{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例31-aと同様の条件下で、3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(VWRから購入)から調製した。MS: (+) m/z 156.9 (M+1)。
臭素(8.59 mL、0.168 mol)および3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(2.62 g、16.8mmol)、実施例36-a、の混合物を、1.5時間0℃で攪拌した。塩化メチレンを添加し、溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、5.01 gのオフホワイト固体を生成した。
表題の化合物を、実験的な実施例31-bと同様の条件下で、4,5-ジブロモ-3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例36-bから調製した。
表題の化合物を、実験的な実施例31-cと同様の条件下で、4,5-ジブロモ-3-ブロモメチル-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例36-cから調製した。MS: (+) m/z 550.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例31-dと同様の条件下で、4,5-ジブロモ-3-{[(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-メトキシカルボニルメチル-アミノ]-メチル}-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、実施例36-dから調製した。MS: (+) m/z 517.6 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例31-fと同様の条件下で、2,3-ジブロモ-5-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例36-eから調製した。MS: (+) m/z 365.8 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-eと同様の条件下で、2,3-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例36-fから調製した。MS: (-) m/z 380.1, 382.1 (M-1, 79Br/81Br)。
3-ブロモ-2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル(0.34 g、0.89 mmol)、実施例36-g、4-フルオロ-フェニルボロン酸(0.373 mg、2.67 mmol)、ナトリウムメトキシド(0.433 g、8.01 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(257 mg、0.22 mmol)を、15 mLの1,4-ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器(CEM, Matthews, North Carolina)を使用して、30分間120℃で加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0〜60%酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.179 gの黄色固体を生成した。MS: (+) m/z 398.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸メチルエステル、実施例36-hから調製した。MS: (-) m/z 439.1 (M-1)。
{[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例30-gと同様の条件下で、3-(4-フルオロ-フェニル)-4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例30-fから調製した。MS: (-) m/z 422.1, 424.2 (M-1, 79Br/81Br)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例37-aから調製した。MS: (-) m/z 423.0, 424.9 (M-1, 79Br/81Br)。
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実験的な実施例34-dと同様の条件下で、7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例37-aから調製した。MS: (+) m/z 346.0 (M+1)。
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例38-aから調製した。MS: (-) m/z 345.0 (M-1)。
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例34-dから調製した。MS: (-) m/z 344.9 (M-1)。
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
表題の化合物を、実験的な実施例30-hと同様の条件下で、2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル、実施例35-aから調製した。MS: (-) m/z 359.0 (M-1)。
[(7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) チオフェン-2,3-ジカルボン酸
15% NaOH水溶液(2300 ml)における3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(0.5 mol; 71.09 g)の溶液を、75〜80℃に加熱し、KMnO4(0.42 mol; 67.05 g)を、攪拌しながら添加した。30分間75〜80℃での攪拌の後、KMnO4(0.42 mol; 67.05 g)の別の部分を添加した。これを、さらに3回繰り返した。KMnO4の最後の部分を添加した後、攪拌を、30分間75〜80℃で継続し、混合物を、攪拌しながら3時間還流した。熱い混合物を、真空濾過にかけ、濾液を、濃HCl水溶液上への添加によって酸性化した。形成された沈殿物を分離し、水で洗浄し、80℃で真空で乾燥し、わずかに帯黄色の固体として表題の化合物を得た(43.9 g)。
チオフェン-2,3-ジカルボン酸(0.24 mol; 41.32 g)および無水酢酸(240 ml)の混合物を、2時間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物を、1時間80℃で真空で乾燥し、それを無水CH2Cl2(480 ml)に溶解した。次いで、グリシンメチルエステル塩酸塩(0.36 mol; 45.66 g)を添加し、混合物を、氷浴で冷却した。その後、トリエチルアミン(0.72 mol、101 ml)を、攪拌しながら滴下形式で添加した。次いで、氷浴を除去し、攪拌を18時間常温で継続し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、H2O(1200 ml)に溶解し、溶液を、6 N HClの添加によって酸性化した。結果として生じた沈殿物を分離し、H2Oで徹底的に洗浄し、80℃で真空で乾燥し、オフホワイト固体を得た(52.4 g)。51.09 gのこの固体を、1,4-ジオキサン(600 ml)における塩化チオニル(60 ml)の溶液に添加した。混合物を、80分間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物を、EtOAc(600 ml)に溶解し、溶液を、濃NaHCO3水溶液(100 ml)で徹底的に洗浄し、それをMgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た(46.5 g)。
ナトリウム(20.5 mmol; 476 mg)を、攪拌しながら90〜95℃でn-ブタノール(20 ml)に溶解し、熱いn-ブタノール(20 ml)における(4,6-ジオキソ-3a,4,6,6a-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピロール-5-イル)-酢酸メチルエステル(10 mmol; 2.25 g)の溶液を、攪拌しながら添加した。次いで、攪拌を、1時間95〜100℃で継続し、反応混合物を、攪拌しながら60℃に冷却した。その後、H2O(10 ml)および6 N HCl(3.5 ml)を、攪拌しながら添加した。混合物を、30分間激しく攪拌し、それを真空濾過にかけた。フィルターケーキを、H2O(500 ml)で徹底的に洗浄し、80℃で真空で乾燥し、黄褐色固体を得た(1.736 g)。1.70 gのこの混合物を、CH2Cl2:EtOAc=9:1で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。第一主要画分の濃縮により、Aを得た(645 mg)。
位置異性体AおよびBの分離は、完了しなかった。位置異性体混合物(729 mg; A:B=約1:6)を、混合画分の濃縮によって単離した。
4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(267 mg、1 mmol)、POCl3(217 mg、1.4 mmol)、およびトルエン(4 ml)の混合物を、15分間140℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。同じ手順を、第二のバッチで繰り返した。両方のバッチを組み合わせ、濃NaHCO3水溶液(40 ml)およびEtOAc(40 ml)を添加し、混合物を、45分間激しく攪拌した。次いで、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体を得た(410 mg)。溶離剤としてCH2Cl2:EtOAc=9:1を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄褐色固体(297 mg、第一主要画分)として表題の化合物を得た。MS-(-)-イオン: M-1=284.3。
7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(143 mg、0.5 mmol)、グリシン(751 mg、10 mmol)、およびメタノールにおけるMeONaの0.5 M溶液(20 ml、10 mmol)の混合物を、24時間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物に、H2O(10 ml)を添加し、混合物のpHを、6 N HClの添加によって、1〜2に調整した。結果として生じた懸濁液を、EtOAc(1×25 ml)で抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た(138 mg)。MS-(-)-イオン: M-1=285.0。
[(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例41 d)と同じように、4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例41 c)から得た。MS-(-)-イオン: M-1=284.4。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=285.1。
[(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例41 d)と同じように、4,7-ジヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例41 c)およびPOBr3から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=330.3 (79Br), 331.9 (81Br)。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=331.5 (79Br), 333.3 (81Br)。
[(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例41 d)と同じように、4,7-ジヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例41 c)およびPOBr3から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=330.3 (79Br), 331.9 (81Br)。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=331.5 (79Br), 333.3 (81Br)。
[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a、165 mg、0.5 mmol)、フェニルボロン酸(94 mg、0.75 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(59 mg、0.05 mmol)、炭酸カリウム(208 mg、1.5 mmol)、および無水1.4-ジオキサン(3 ml)の混合物を、15分間140℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=9:1での溶出および真空濃縮により、帯黄色油として表題の化合物を得た(95 mg)。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=328.0。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=329.0。
[(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a)から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=328.4。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=329.2。
{[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a)および4-フルオロフェニルボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=346.2。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=345.3。
{[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸
a) 4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a)および4-フルオロフェニルボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=346.2。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=345.1。
[(7-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a)および2-フランボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=318.0。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-フラン-2-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=317.0。
[(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a)および2-フランボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=318.0。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=318.9。
[(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a)および3-フランボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=317.9。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=318.9。
[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a)および3-フランボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=317.9。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=318.9。
[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a)および2-チオフェンボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=333.9。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ヒドロキシ-7-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=333.0。
[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a)および2-チオフェンボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=333.9。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=334.9。
[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a)および3-チオフェンボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=333.9。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=334.9。
[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例45 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a)および3-チオフェンボロン酸から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=333.9。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=334.9。
[(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a、165 mg、0.5 mmol)、トリメチルボロキシン(70μl、0.5 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(118 mg、0.1 mmol)、炭酸カリウム(208 mg、1.5 mmol)、および無水1.4-ジオキサン(3 ml)の混合物を、15分間140℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=9:1での溶出および真空濃縮により、帯黄色油として表題の化合物を得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=266.0。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=267.1。
[(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
表題の化合物を、実施例57 a)と同じように、4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a)から得た。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=265.9。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=267.0。
[(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-ヒドロキシ-7-トリメチルシラニルエチニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a、165 mg、0.5 mmol)、エチニル-トリメチル-シラン(87μl、0.6 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11 mg、0.015 mmol)、CuI(5 mg、0.025 mmol)、およびトリエチルアミン(1.5 ml)の混合物を、15分間攪拌しながら100℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水(20 ml)を添加し、混合物を、ジエチルエーテル(1×30 ml)で抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=9:1での溶出および真空濃縮により、暗色油として表題の化合物を得た(75 mg)。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=348.4。
4-ヒドロキシ-7-トリメチルシラニルエチニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(70 mg、0.2 mmol)およびメタノールにおけるナトリウムメトキシドの0.5 M溶液(10 ml、5 mmol)の混合物を、1時間攪拌しながら還流し、グリシン(375 mg、5 mmol)を添加した。還流および攪拌を18時間継続し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、水(20 ml)に溶解し、溶液のpHを、6 N HCl水溶液の添加によって、2〜3に調整した。結果として生じた懸濁液を、酢酸エチル(1×20 ml)で抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た(56 mg)。MS-(+)-イオン: M+1=277.1。
[(4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a、165 mg、0.5 mmol)、エチニル-トリメチル-シラン(87μl、0.6 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11 mg、0.015 mmol)、CuI(5 mg、0.025 mmol)、およびトリエチルアミン(1.5 ml)の混合物を、15分間攪拌しながら100℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水(20 ml)を添加し、混合物を、ジエチルエーテル(1×30 ml)で抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=9:1での溶出および真空濃縮により、暗色油として表題の化合物を得た(30 mg)。MS-(+)-イオン: MS-(+)-イオン: M+1=275.9。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(+)-イオン: M+1=276.9。
[(7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステル(実施例43 a、165 mg、0.5 mmol)、CuCN(91 mg、1 mmol)、およびジメチルホルムアミド(2 ml)の混合物を、15分間攪拌しながら160℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水(20 ml)を添加し、混合物を、酢酸エチル(1×60 ml)で抽出した。結果として生じた混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。有機相を、水(2×25 ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た(72 mg)。MS-(-)-イオン: MS-(-)-イオン: M-1=275.1。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=276.1。
[(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
a) 4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル
4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステル(実施例44 a、165 mg、0.5 mmol)、CuCN(181 mg、2 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46 mg、0.05 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(114 mg、0.2 mmol)、シアン化テトラエチルアンモニウム(83 mg、0.5 mmol)、および無水1.4-ジオキサン(3 ml)の混合物を、15分間攪拌しながら140℃でマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチル:ヘキサン=1:1での溶出および真空濃縮により、黄褐色固体を得た(209 mg)。酢酸エチル:ヘキサン=3:7、次いで、1:1を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄褐色固体として表題の化合物を得た(63 mg)。MS-(+)-イオン: MS-(-)-イオン: M-1=275.1。
表題の化合物を、実施例41 e)と同じように、4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MS-(-)-イオン: M-1=276.0。
Claims (17)
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくはエステル(該エステルは、該化合物のグリシンまたはアラニン置換基(−NR 4 -CR 2 R 3 -COOH)上のカルボン酸部分に対して、アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリール、またはヒドロキシ置換ヘテロアリールから誘導されるエステルである):
式中、
qは、0または1であり;
XまたはYの一つは-S-であり、他方は=C-R7であり;
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され;
R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され;
R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;
R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;
R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され;
R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。 - qが0である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1がヒドロキシである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R2、R3、およびR4が、すべて水素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素、アルキル、ハロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルキニル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素、メチル、ブロモ、クロロ、フェニル、フルオロフェニル、シアノ、エチニル、フラニル、およびチエニルからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびシアノからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、水素、ブロモ、メチル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシフェニル、フルオロフェニル、フェニルスルファニル、フェネチル、フェニルエテニル、フェノキシ、およびシアノからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素、アリール、および置換アリールからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、水素、フェニル、およびフルオロフェニルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R1がヒドロキシであり;
R2、R3、およびR4が、水素であり;
R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり;
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールチオ、アルケニル、置換アルケニル、またはアリールオキシであり;かつ
R7が、水素、アリール、または置換アリールである、
請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくはエステル(該エステルは、該化合物のグリシン置換基(−NH-CH 2 -COOH)上のカルボン酸部分に対して、アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリール、またはヒドロキシ置換ヘテロアリールから誘導されるエステルである)。 - R1がヒドロキシであり;
R2、R3、およびR4が、水素であり;
R5が、ハロ、アルキル、アルキニル、シアノ、アリール、置換アリール、またはヘテロアリールであり;
R6が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはシアノであり;かつ
R7が、水素、アリール、または置換アリールである、
請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくはエステル(該エステルは、式Iの化合物のグリシン置換基(−NH-CH 2 -COOH)上のカルボン酸部分に対して、アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリール、またはヒドロキシ置換ヘテロアリールから誘導されるエステルである)。 - R1がヒドロキシであり;
R2、R3、およびR4が、水素であり;
R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり;かつ
R6が、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールチオであり;かつ
R7が、水素または置換アリールである、
請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくはエステル(該エステルは、該化合物のグリシン置換基(−NH-CH 2 -COOH)上のカルボン酸部分に対して、アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールまたはヘテロアリールから誘導されるエステルである)。 - R1がヒドロキシであり;
R2、R3、およびR4が、水素であり;
R5が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシアノであり;
R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アリール、アリールスルファニル、またはシアノであり;かつ
R7が、水素または置換アリールである、
請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくはエステル(該エステルは、該化合物のグリシン置換基(−NH-CH 2 -COOH)上のカルボン酸部分に対して、アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリール、またはヒドロキシ置換ヘテロアリールから誘導されるエステルである)。 - [(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(2-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
{[4-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[7-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
[(4-ヒドロキシ-2,7-ジメチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
{[7-ヒドロキシ-4-メチル-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[4-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[7-ヒドロキシ-2-(4-フェノキシ-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
[(2,7-ジブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(2-ブロモ-7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(2-ブロモ-4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(2,4-ジブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-ヒドロキシ-2-フェニルスルファニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-ヒドロキシ-2,7-ジフェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-2,4-ジフェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-2-スチリル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-2-フェノキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-2-フェネチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
{[7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[4-ブロモ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[4-シアノ-7-ヒドロキシ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
[(2-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
{[7-ヒドロキシ-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[7-ヒドロキシ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[4-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[4-シアノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[2,3-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[7-ブロモ-3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[2-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
[(7-クロロ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-クロロ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-ブロモ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-ヒドロキシ-7-フェニル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-4-フェニル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
{[7-(4-フルオロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
{[4-(4-フルオロ-フェニル)-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル]-アミノ}-酢酸;
2-(7-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸;
[(4-フラン-2-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-フラン-3-イル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-フラン-3-イル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
2-(4-ヒドロキシ-7-(チオフェン-2-イル)チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキサミド)酢酸;
[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-ヒドロキシ-7-チオフェン-3-イル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-ヒドロキシ-7-メチル-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-ヒドロキシ-4-メチル-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-エチニル-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-エチニル-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(7-シアノ-4-ヒドロキシ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-アミノ]-酢酸;
[(4-シアノ-7-ヒドロキシ-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-酢酸
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物もしくはエステル(該エステルは、該化合物のグリシン置換基(−NH-CH 2 -COOH)上のカルボン酸部分に対して、アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリール、またはヒドロキシ置換ヘテロアリールから誘導されるエステルである)。
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