CN101166745A - 噻吩并吡啶化合物和其使用方法 - Google Patents

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李·A·弗利平
迈克尔·P·阿伦
程恒
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Abstract

本发明涉及能够调节低氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性的式(I)的新颖化合物。

Description

噻吩并吡啶化合物和其使用方法
相关申请案的交叉参考
本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2005年3月2日申请的美国临时申请案第60/658,131号的优先权，所述专利是以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及能够调节低氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性的新颖化合物。
背景技术
低氧诱导因子(HIF)是一种介导基因表达响应细胞氧浓度改变而改变的基本螺旋-环-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)转录活化因子。HIF是一种含有氧调控α亚单位(HIFα)和组成性表达β亚单位(HIFβ)的杂二聚体，其也被称为芳基烃受体核转运蛋白(ARNT)。在含氧(常氧)细胞中，HIFα亚单位经涉及von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因(pVHL)E3连接酶复合物泛素化的机制而迅速降解。在低氧条件下，HIFα未降解且活性HIFα/β复合物积聚于核中，并且活化包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、促红细胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)的若干基因的表达。(Jiang等人，(1996)J.Biol.Chem.，271：17771-17778；Iliopoulus等人，(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93：10595-10599；Maxwell等人，(1999)，Nature，399：271-275；Sutter等人，(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，97：4748-4753；Cockman等人，(2000)J.Biol.Chem，275：25733-25741；和Tanimoto等人，(2000)EMBO.J.19：4298-4309。)
在大多数细胞中，HIFα的含量对低氧起反应而升高，并且当动物经历贫血或低氧时将于活体内诱导HIFα。HIFα含量将在低氧症发作后数小时内升高，并且诱导多个有益的细胞过程，包括细胞保护作用、红细胞生成增强和对缺血或低氧状态的生理适应。诱导HIFα对于诸如急性心肌缺血和早期梗塞、肺动脉高压、发炎和贫血等病况可能有益。
HIFα的含量也因模拟低氧的多种因素而增加，包括诸如去铁胺(desferrioxamine，DFO)的铁螯合剂和诸如CoCl2的二价金属盐。此外，已发现最初鉴别为前胶原脯氨酰羟化酶抑制剂的化合物能够使HIFα稳定。所述化合物的实例可见于例如Majamaa等人(1984)Eur J Biochem 138：239-245；Majamaa等人(1985)Biochem J 229：127-133；Kivirikko和Myllyharju(1998)Matrix Biol 16：357-368；Bickel等人(1998)Hepatology28：404-411；Friedman等人(2000)Proc Natl Acad Sci USA 97：4736-4741；Franklin(1991)Biochem Soc Trans 19)：812-815；和Franklin等人(2001)Biochem J 353：333-338。此外，可使HIFα稳定的化合物已描述于例如国际公开案第WO03/049686号、第WO02/074981号、第WO03/080566号和第WO2004/108681号中。
仍需要可有效预防包括贫血的与HIF相关的病症和由例如因动脉粥样硬化、糖尿病和肺病(诸如肺栓塞)等而引起的局部缺血所引起的组织损伤的化合物。本文提供调节HIF并且因此可用于治疗和预防包括涉及贫血、局部缺血和低氧症的病况的HIF相关病症的化合物。
发明内容
本发明涉及可调节低氧诱导因子(HIF)的稳定性和/或活性的新颖化合物和方法。
一方面，提供以式I表示的化合物：
其中
q为0或1；
X或Y中的一者为-S-，且另一者为＝C(R7)-；
R1选自由以下基团组成的群组：羟基、烷氧基、经取代烷氧基、酰氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、巯基、硫醚、氨基、经取代氨基和氨酰基；
R2选自由氢、氘和甲基组成的群组；
R3选自由氢、氘、烷基和经取代烷基组成的群组；
R4选自由氢、烷基和经取代烷基组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、硫醚、氰基和酰基；
R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组：氢、羟基、氰基、卤基、硝基、酰基、氨基、经取代氨基、酰氨基、磺酰基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、硫醚、芳硫基、经取代芳硫基、杂芳基和经取代杂芳基；
和其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
本发明还提供包含一种或一种以上式I化合物和医药学上可接受的赋形剂的医药组合物。在一些实施例中，所述组合物另外包含至少一种其它治疗剂。在一些实施例中，所述药剂选自由以下物质组成的群组：维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、重组人类促红细胞生成素和红细胞生成刺激蛋白(ESP)。
本发明还涉及治疗、预先治疗至少部分由低氧诱导因子(HIF)和/或促红细胞生成素(EPO)介导的病况或延缓其发作的方法，其包含向患者投与治疗有效量的式I化合物。
附图说明
无
具体实施方式
在描述本发明的组合物和方法之前，应了解由于所述特定方法、方案、细胞系、检定和试剂可能变化，故本发明不限于所述的这些内容。还应了解，本文所使用的术语打算描述本发明的特定实施例，且不打算以任何方式限制随附权利要求中所述的本发明的范围。
1.本发明的化合物
如上文所述，本发明涉及式I的化合物：
Figure S2006800145131D00031
其中
q为0或1；
X或Y中的一者为-S-，且另一者为＝C(R7)-；
R1选自由以下基团组成的群组：羟基、烷氧基、经取代烷氧基、酰氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、巯基、硫醚、氨基、经取代氨基和氨酰基；
R2选自由氢、氘和甲基组成的群组；
R3选自由氢、氘、烷基和经取代烷基组成的群组；
R4选自由氢、烷基和经取代烷基组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、硫醚、氰基和酰基；
R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组：氢、羟基、氰基、卤基、硝基、酰基、氨基、经取代氨基、酰氨基、磺酰基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、硫醚、芳硫基、经取代芳硫基、杂芳基和经取代杂芳基；
和其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
在一实施例中，本发明涉及式Ia的化合物：
Figure S2006800145131D00041
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如上文所定义。
在另一实施例中，本发明涉及式Ib的化合物：
Figure S2006800145131D00051
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如上文所定义。
在一些实施例中，q为0。
在一些实施例中，R1为羟基。在R1为羟基的特定实施例中，R2、R3和R4都为氢。
在一些实施例中，R5选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、卤基、芳基、经取代芳基、氰基、炔基和杂芳基。在特定实施例中，R5选自氢、甲基、溴基、氯基、苯基、氟苯基、氰基、乙炔基、呋喃基和噻吩基。
在一些实施例中，R6选自由以下基团组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、芳基、经取代芳基、芳氧基、芳硫基和氰基。在特定实施例中，R6选自由以下基团组成的群组：氢、溴基、甲基、苯基、三氟甲基苯基、苯氧基苯基、氟苯基、苯硫基、苯氧基、苯乙基、苯乙烯基和氰基。
在一些实施例中，R7为氢、芳基或经取代芳基。在特定实施例中，R7为氢、苯基或氟苯基。
在另一实施例中，本发明涉及式Ia的化合物，其中
R1为羟基；
R2、R3和R4为氢；
R5为氢、卤基、烷基或芳基；
R6为氢、卤基、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳硫基、烯基、经取代烯基或芳氧基；且
R7为氢、芳基或经取代芳基；
或其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
在另一实施例中，本发明涉及式Ia的化合物，其中
R1为羟基；
R2、R3和R4为氢；
R5为卤基、烷基、炔基、氰基、芳基、经取代芳基或杂芳基；
R6为氢、卤基、烷基、芳基、经取代芳基或氰基；且
R7为氢、芳基或经取代芳基；
或其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
在另一实施例中，本发明涉及式Ib的化合物，其中
R1为羟基；
R2、R3和R4为氢；
R5为氢、卤基、烷基或芳基；且
R6为卤基、烷基、芳基、经取代芳基或芳硫基；且
R7为氢或经取代芳基；
或其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
在另一实施例中，本发明涉及式Ib的化合物，其中
R1为羟基；
R2、R3和R4为氢；
R5为氢、卤基、烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、炔基或氰基；
R6为氢、卤基、烷基、经取代芳基、芳硫基或氰基；且
R7为氢或经取代芳基；
或其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
本申请案的代表性化合物提供于表A中。应了解，以下结构和全文结构中的虚线表示存在于X与相邻碳之间或Y与相邻碳之间的双键。
Figure S2006800145131D00061
表A
编号 式 R5 R6 X Y
1 Ib H 溴基 ＝CH- -S-
2 Ia H 溴基 -S- ＝CH-
3 Ib H 4-甲氧基苯基 ＝CH- -S-
4 Ia H 4-甲氧基苯基 -S- ＝CH-
5 Ib 甲基 甲基 ＝CH- -S-
6 Ia 甲基 甲基 -S- ＝CH-
7 Ia 甲基 4-苯氧基苯基 -S- ＝CH-
8 Ib 甲基 4-苯氧基苯基 ＝CH- -S-
9 Ib H 4-苯氧基苯基 ＝CH- -S-
10 Ia H 4-苯氧基苯基 -S- ＝CH-
11 Ib 溴基 溴基 ＝CH- -S-
12 Ib 氯基 溴基 ＝CH- -S-
13 Ia H H -S- ＝CH-
14 Ib H H ＝CH- -S-
15 Ia 氯基 溴基 -S- ＝CH-
16 Ia 溴基 溴基 甲S- ＝CH-
17 Ia H 苯硫基 -S- ＝CH-
18 Ib H 苯硫基 ＝CH- -S-
19 Ib 苯基 苯基 ＝CH- -S-
20 Ia 苯基 苯基 -S- ＝CH-
21 Ia H (E)-苯乙烯基 -S- ＝CH-
22 Ia H 苯氧基 -S- ＝CH-
23 Ia H 苯乙基 -S- ＝CH-
24 Ia H 3-(三氟甲基)-苯基 -S- ＝CH-
25 Ia 溴基 3-(三氟甲基)-苯基 -S- ＝CH-
26 Ia 氰基 3-(三氟甲基)-苯基 -S- ＝CH-
27 Ia H 氰基 -S- ＝CH-
28 Ia H 4-(三氟甲基)-苯基 -S- ＝CH-
29 Ia H 2-(三氟甲基)-苯基 -S- ＝CH-
30 Ia 溴基 H -S- ＝C(4-氟苯基)-
31 Ia H H -S- ＝C(4-氟苯基)-
32 Ia 甲基 H -S- ＝C(4-氟苯基)-
33 Ia 氰基 H -S- ＝C(4-氟苯基)-
34 Ia H 4-氟苯基 -S- ＝CH-
35 Ia 甲基 4-氟苯基 -S- ＝CH-
36 Ia H 4-氟苯基 -S- ＝C(4-氟苯基)-
37 Ib 溴基 H ＝C(4-氟苯基)- -S-
38 Ib H H ＝C(4-氟苯基)- -S-
39 Ib H 4-氟苯基 ＝CH- -S-
40 Ib 甲基 4-氟苯基 ＝CH- -S-
41 Ib 氯基 H ＝CH- -S-
42 Ia 氯基 H -S- ＝CH-
43 Ib 溴基 H ＝CH- -S-
44 Ia 溴基 H -S- ＝CH-
45 Ib 苯基 H ＝CH- -S-
46 Ia 苯基 H -S- ＝CH-
47 Ib 4-氟苯基 H ＝CH- -S-
48 Ia 4-氟苯基 H -S- ＝CH-
49 Ib 2-呋喃基 H ＝CH- -S-
50 Ia 2-呋喃基 H -S- ＝CH-
51 Ib 3-呋喃基 H ＝CH- -S-
52 Ia 3-呋喃基 H -S- ＝CH-
53 Ib 2-噻吩基 H ＝CH- -S-
54 Ia 2-噻吩基 H -S- ＝CH-
55 Ib 3-噻吩基 H ＝CH- -S-
56 Ia 3-噻吩基 H -S- ＝CH-
57 Ib 甲基 H ＝CH- -S-
58 Ia 甲基 H -S- ＝CH-
59 Ib 乙炔基 H ＝CH- -S-
60 Ia 乙炔基 H -S- ＝CH-
61 Ib 氰基 H ＝CH- -S-
62 Ia 氰基 H -S- ＝CH-
本发明的范围内所包括的化合物包括例如[(2-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羟基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-羟基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；[(2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-2-苯硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-2-苯硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-溴-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-氰基-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；[(2-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-羟基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[2，3-双-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；{[3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-(4-氟-苯基)4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；2-(7-(呋喃-2-基)-4-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸；[(4-呋喃-2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-呋喃-3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；2-(4-羟基-7-(噻吩-2-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸；[(7-羟基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-乙炔基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-氰基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；和其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
2.本发明的化合物和方法
本发明还提供式I、Ia和/或Ib的化合物用于制造用以治疗如下文所述的各种病况或病症的药物的用途。在一实施例中，提供一种医药组合物，其包含医药学上可接受的赋形剂或载剂和治疗有效量的至少一种选自由式I、Ia和/或Ib组成的群组的化合物。
本发明还涵盖另外包含至少一种选自包括(但不限于)以下物质的群组的其它治疗剂的药物或组合物：维生素B12、硫酸亚铁、叶酸和/或重组促红细胞生成素或红细胞生成刺激蛋白(ESP)。
本发明还涉及使用化合物或其组合物或药物来治疗、预先治疗至少部分由低氧诱导因子(HIF)和/或促红细胞生成素(EPO)介导的病况或延缓其发作。所述使用包含向哺乳动物患者投与治疗有效量的包含一种或一种以上式I、Ia和/或Ib的化合物的药物或医药组合物。
所述病况可选自由以下病况组成的群组：贫血症、神经系统病症和/或包括中风、外伤、癫痫症和神经退化性疾病等情况的损伤、心肌梗塞、肝脏缺血、肾脏缺血、外周血管病症、溃疡、烧伤和慢性创伤、肺栓塞和缺血再灌注损伤。
本发明还涉及一种抑制至少一种修饰低氧诱导因子α亚单位的羟化酶的活性的方法。所述方法包含使所述酶与抑制有效量的一种或一种以上选自包含式I、Ia和/或Ib的化合物的群组的化合物接触。
3.定义
必须注意，除非另作明确指示，否则如本文和随附权利要求中所使用，单数形式“一”和“所述”包括多个参考物。
除非另作定义，否则本文所使用的所有科技术语都具有与本发明所属领域的技术人员通常所了解相同的含义。尽管可将与本文所述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料用于本发明的实践或测试中，但现仅对优选方法、装置和材料加以描述。出于描述和公开可能结合本发明使用的公开案中所报导的方法、试剂和工具的目的，本文所引用的所有公开案都是以全文引用的方式并入本文中。本文中无任何内容可解释为承认本发明无权先于根据先前发明之所述公开内容。
除非另作指示，否则本发明的实践中将使用处于所属技术领域内的化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学和药理学常规方法。所述技术已在文献中得以充分解释。(例如参看Gennaro，A.R.编(1990)Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.；Colowick，S等人编，Methods In Enzymology，Academic Press，Inc.；D.M.Weir和C.C.Blackwell编(1986)Handbook of Experimental Immunology，第I-IV卷，Blackwell Scientific Publications；Maniatis，T.等人编(1989)Molecular Cloning：ALaboratory Manual，第2版，第I-III卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel，F.M.等人编(1999)Short Protocols in Molecular Biology，第4版，John Wiley&Sons；Ream等人编(1998)Molecular Biology Techniques：An Intensive Laboratory Course，AcademicPress；Newton&Graham编(1997)PCR(Introduction to Biotechniques Series)，第2版，Springer Verlag)。
术语“HIFα”是指低氧诱导因子蛋白的α亚单位。HIFα可为任何人类或其他哺乳动物蛋白或其片段，包括(但不限于)人HIF-1α(基因库寄存编号(Genbank AccessionNo.)Q16665)、HIF-2α(基因库寄存编号AAB41495)和HIF-3α(基因库寄存编号AAD22668)；鼠科HIF-1α(基因库寄存编号Q61221)、HIF-2α(基因库寄存编号BAA20130和AAB41496)和HIF-3α(基因库寄存编号AAC72734)；大鼠HIF-1α(基因库寄存编号CAA70701)、HIF-2α(基因库寄存编号CAB96612)和HIF-3α(基因库寄存编号CAB96611)；和牛HIF-1α(基因库寄存编号BAA78675)。HIFα也可为任何非哺乳动物蛋白或其片段，包括非洲爪蟾(Xenopus laevis)HIF-1α(基因库寄存编号CAB96628)、黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)HIF-1α(基因库寄存编号JC4851)和鸡HIF-1α(基因库寄存编号BAA34234)。
HIFα的片段包括保留HIFα的至少一种功能或结构特征的任何片段。HIFα片段包括(例如)由人HIF-1α的氨基酸401到603(Huang等人，同上文)、氨基酸531到575(Jiang等人(1997)J Biol.Chem 272：19253-19260)、氨基酸556到575(Tanimoto等人，同上文)、氨基酸557到571(Srinivas等人(1999)Biochem Biophys Res.Commun260：557-561)和氨基酸556到575(Ivan和Kaelin(2001)Science 292：464-468)所界定的区域。另外，HIFα片段包括含有至少一处基序LXXLAP(例如，如人HIF-1α天然序列L397到P402和L559到P564中出现的基序)出现的任何片段。
术语“HIF PH”是指能够使HIF蛋白中的脯氨酸残基羟基化的任何酶。经HIF PH羟基化的脯氨酸残基优选包括基序LXXLAP内所见的脯氨酸。HIF PH包括Taylor(2001，Gene 275：125-132)所述且由Aravind与Koonin(2001，Genome Biol 2：RESEARCH 0007)、Epstein等人(2001，Cell 107：43-54)和Bruick与McKnight(2001，Science 294：1337-1340)表征的Egl-Nine(EGLN)基因家族的成员。如本文所述的检定中所使用的HIF PH2可选自人EGLN1(hEGLN1，基因库寄存编号AAG33965；Dupuy等人(2000)Genomics69：348-54)、小鼠EGLN1(基因库寄存编号CAC42515)和大鼠EGLN1(基因库寄存编号P59722)。或者，可将另一种HIF PH用于检定中。所述HIF PH酶包括(但不限于)人EGLN2同功异型物1(基因库寄存编号CAC42510；Taylor，同上文)、人EGLN2同功异型物3(基因库寄存编号NP_542770)、小鼠EGLN2(基因库寄存编号CAC42516)和大鼠EGLN2(基因库寄存编号AAO46039)、人EGLN3(基因库寄存编号CAC42511；Taylor，同上文)、小鼠EGLN3(基因库寄存编号CAC42517)和大鼠EGLN3(基因库寄存编号AAA19321)。在本发明的其它实施例中，EGLN可包括线虫(Caenorhabditiselegans)EGL-9(基因库寄存编号AAD56365)和黑腹果蝇CG1114基因产物(基因库寄存编号AAF52050)。HIF PH还包括保留至少一种结构或功能特征的前述全长蛋白的任何片段。
如本文所使用的术语“贫血”是指导致血液中氧含量降低的血红蛋白或红细胞的任何异常。贫血可与红细胞和/或血红蛋白的异常产生、处理或性能相关。术语贫血是指血液中红细胞的数量和/或血红蛋白含量相对于正常血液含量的任何减少。
贫血可由诸如急性或慢性肾病、感染、发炎、癌症、照射、毒素、糖尿病和手术等病况引起。感染可能是由(例如)病毒、细菌和/或寄生虫等引起。发炎可能是由感染或自体免疫病症(诸如类风湿性关节炎)等所引起。贫血也可与由例如胃溃疡、十二指肠溃疡、痔疮、胃癌或大肠癌、外伤、损伤、手术程序等引起的失血相关。贫血还与放射疗法、化疗和肾透析相关。贫血还与经历以叠氮胸苷(azidothymidine)(齐多夫啶(zidovudine))或其它逆转录酶抑制剂进行的治疗的感染HIV的患者相关，且可在经历(例如)以含环状顺铂或非顺铂的化疗剂进行的化疗的癌症患者体内发展。再生障碍性贫血和骨髓增生异常综合症为将导致红细胞产量降低的与骨髓衰竭相关的疾病。此外，贫血可由缺陷型或异常血红蛋白或红细胞引起，诸如包括小细胞性贫血、低色素性贫血等的病症。贫血可由铁转运、加工和利用方面的病症引起，例如参看铁粒幼细胞性贫血等。
术语“病症”、“疾病”和“病况”都是包涵性地使用且指偏离正常情况的任何病况。
术语“贫血病况”和“贫血病症”是指与贫血相关的任何病况、疾病或病症。所述病症包括(但不限于)上文所列的那些病症。贫血病症另外包括(但不限于)再生障碍性贫血、自体免疫溶血性贫血、骨髓移植、Churg-Strauss综合症、Diamond Blackfan贫血、范可尼贫血(Fanconi′s anemia)、Felty综合症、移植物抗宿主疾病、造血干细胞移植、溶血性尿毒症综合症、骨髓增生异常综合症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓纤维化、全血球减少症、纯红细胞再生障碍性贫血、Schoenlein-Henoch紫癜、铁粒幼细胞性贫血、伴有母细胞过多的难治性贫血、类风湿性关节炎、Shwachman综合症、镰状细胞疾病、重型地中海贫血、轻型地中海贫血、血小板减少性紫癜等。
术语“促红细胞生成素相关病况”是包涵性地使用且指与低于正常、异常或不适当促红细胞生成素调节相关的任何病况。促红细胞生成素相关病况包括EPO含量增加将提供治疗益处的任何病况。与所述病况相关的促红细胞生成素的含量可通过所属领域技术人员可接受和利用的任何测量法测定。促红细胞生成素相关病况包括诸如上文所述的那些病况的贫血病况。
促红细胞生成素相关病况另外包括促红细胞生成素可提供神经保护作用的神经系统病症和/或损伤，包括中风、外伤、癫痫症、神经退化性疾病等情况。本发明所涵盖的神经退化性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)等。
术语“促红细胞生成素”是指任何重组或天然产生的促红细胞生成素或ESP，例如包括人促红细胞生成素(基因库寄存编号AAA52400；Lin等人(1985)Proc Nat′l Acad.Sci USA 82：7580-7584)、EPOETIN人重组促红细胞生成素(Amgen，Inc.，Thousand OaksCA)、ARANESP人重组促红细胞生成素(Amgen)、PROCRIT人重组促红细胞生成素(Ortho Biotech Products，L.P.，Raritan NJ)、糖基化促红细胞生成素(诸如美国专利第6,930,086号(其是以引用的方式并入)中所述者)等。
术语“烷基”是指具有1到10个碳原子、优选1到5个碳原子且更优选1到3个碳原子的饱和单价烃基。这一术语是通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基团示范说明。
术语“经取代烷基”是指具有1到10个碳原子、优选1到5个碳原子且具有1到5个取代基、优选1到3个取代基的烷基，所述取代基独立地选自由以下基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳氧基芳基、经取代芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧基、硫基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、硫醇、烷硫基、经取代烷硫基、芳硫基、经取代芳硫基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、环烷氧基、经取代环烷氧基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫基羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-经取代烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-经取代芳基、OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-经取代杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-经取代杂环基和-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-经取代烷基、-NR40S(O)2-NR40-芳基、-NR40S(O)2-NR40-经取代芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂芳基、-NR40S(O)2-NR40-经取代杂芳基、-NR40S(O)2-NR40-杂环基和-NR40S(O)2-NR40-经取代杂环基，其中各R40独立地选自氢或烷基。
术语“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
术语“经取代烷氧基”是指基团“经取代烷基-O-”。
术语“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和经取代杂环基-C(O)-，其限制条件为所述杂环基或经取代杂环基的氮原子不与-C(O)-基团结合，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
术语“氨酰基”和前缀“氨甲酰基”或“羧酰胺”或“经取代氨甲酰基”或“经取代羧酰胺”是指基团-C(O)NR42R42，其中各R42独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；或其中各R42与氮原子连接形成杂环基或经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
术语“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环基-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
术语“烯基”是指具有2到6个碳原子且优选2到4个碳原子并且具有至少1个且优选1到2个烯系(＞C＝C＜)不饱和位点的烯系不饱和单价烃基。所述基团是通过乙烯基(乙烯-1-基)、烯丙基、丁-3-烯基等示范说明。
术语“经取代烯基”是指具有1到3个取代基且优选1到2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。适当时这一术语包括E(顺式)与Z(反式)异构体。其也包括E与Z组分的混合物。
术语“炔基”是指具有2到6个碳原子且优选2到3个碳原子并且具有至少1个且优选1到2个炔系(-C≡C-)不饱和位点的炔系不饱和单价烃基。这一基团是通过乙炔-1-基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等示范说明。
术语“经取代炔基”是指具有1到3个取代基且优选1到2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“经取代氨基”是指基团-NR41R41，其中各R41独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-经取代杂环基，其限制条件为两个R41基团都不为氢；或R41基团可与氮原子连接在一起形成杂环或经取代杂环。
术语“酰氨基”是指基团-NR45C(O)烷基、-NR45C(O)经取代烷基、-NR45C(O)环烷基、-NR45C(O)经取代环烷基、-NR45C(O)烯基、-NR45C(O)经取代烯基、-NR45C(O)炔基、-NR45C(O)经取代炔基、-NR45C(O)芳基、-NR45C(O)经取代芳基、-NR45C(O)杂芳基、-NR45C(O)经取代杂芳基、-NR45C(O)杂环基和-NR45C(O)经取代杂环基，其中R45为氢或烷基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
术语“氧基羰基氨基”是指基团-NR46C(O)O-烷基、-NR46C(O)O-经取代烷基、-NR46C(O)O-烯基、-NR46C(O)0-经取代烯基、-NR46C(O)O-炔基、-NR46C(O)O-经取代炔基、-NR46C(O)O-环烷基、-NR46C(O)O-经取代环烷基、-NR46C(O)O-芳基、-NR46C(O)O-经取代芳基、-NR46C(O)O-杂芳基、-NR46C(O)O-经取代杂芳基、-NR46C(O)O-杂环基和-NR46C(O)O-经取代杂环基，其中R46为氢或烷基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
术语“氧基硫基羰基氨基”是指基团-NR46C(S)O-烷基、-NR46C(S)O-经取代烷基、-NR46C(S)O-烯基、-NR46C(S)O-经取代烯基、-NR46C(S)O-炔基、-NR46C(S)O-经取代炔基、-NR46C(S)O-环烷基、-NR46C(S)O-经取代环烷基、-NR46C(S)O-芳基、-NR46C(S)O-经取代芳基、-NR46C(S)O-杂芳基、-NR46C(S)O-经取代杂芳基、-NR46C(S)O-杂环基和-NR46C(S)O-经取代杂环基，其中R46为氢或烷基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
术语“氨基羰氧基”或前缀“氨甲酰基氧基”或“经取代氨甲酰基氧基”是指基团-OC(O)NR47R47，其中各R47独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；或其中各R47与氮原子连接形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
术语“氨基羰基氨基”是指基团-NR49C(O)NR49-，其中各R49独立地选自由氢和烷基组成的群组。
术语“氨基硫基羰基氨基”是指基团-NR49C(S)NR49-，其中各R49独立地选自由氢和烷基组成的群组。
术语“芳基”或“Ar”是指具有单一环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的具有6到14个碳原子的单价芳香族碳环基团，所述稠环可为芳烃或可不为芳烃(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其限制条件为连接点为芳基。优选芳基包括苯基和萘基。
术语“经取代芳基”是指经1到4个、优选1到3个取代基取代的如本文所定义的芳基，所述取代基选自由以下基团组成的群组：羟基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、脒基、氨基、经取代氨基、氨酰基、氨基羰氧基、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫醇、烷硫基、经取代烷硫基、芳硫基、经取代芳硫基、杂芳基硫基、经取代杂芳基硫基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、环烷基、经取代环烷基、胍基、卤基、硝基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、氧基羰基氨基、氧基硫基羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-经取代烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-经取代环烷基、-S(O)2-烯基、-S(O)2-经取代烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-经取代芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-经取代杂芳基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-经取代杂环基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-经取代烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-经取代芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-经取代杂芳基、-OS(O)2-杂环基、-OS(O)2-经取代杂环基和-OSO2-NR51R51、-NR51S(O)2-NR51-烷基、-NR51S(O)2-NR51-经取代烷基、-NR51S(O)2-NR51-芳基、-NR51S(O)2-NR51-经取代芳基、-NR51S(O)2-NR51-杂芳基、-NR51S(O)2-NR51-经取代杂芳基、-NR51S(O)2-NR51-杂环基、-NR51S(O)2-NR51-经取代杂环基，其中各R51独立地选自氢或烷基，其中每一所述术语都如本文所定义。
术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其包括例如苯氧基、萘氧基等。
术语“经取代芳氧基”是指经取代芳基-O-基团。。
术语“芳氧基芳基”是指基团-芳基-O-芳基。
术语“经取代芳氧基芳基”是指在任一个或两个芳环上经1到3个如上文关于经取代芳基所定义的取代基取代的芳氧基芳基。
术语“羧基”是指-COOH或其盐。
术语“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基。
术语“环烷基”是指具有单一或多个环状环的具有3到10个碳原子的环状烷基，其包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。
术语“经取代环烷基”是指具有1到5个选自由以下基团组成的群组的取代基的环烷基：氧基(＝O)、硫基(＝S)、烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。
术语“环烷氧基”是指-O-环烷基。
术语“经取代环烷氧基”是指-O-经取代环烷基。
术语“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基和碘基且优选氟基或氯基。
术语“杂芳基”是指环内具有1到15个碳原子、优选1到10个碳原子和1到4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香基。所述杂芳基可具有单一环(例如，吡啶基、呋喃基或噻吩基)或多个稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。氮和/或硫环原子可视情况经氧化从而提供N-氧化物或亚砜和砜衍生物。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
术语“经取代杂芳基”是指经1到3个选自与关于经取代芳基所定义相同的取代基群组的取代基取代的杂芳基。
术语“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基，且“经取代杂芳氧基”是指基团-O-经取代杂芳基。
术语“杂环”或“杂环基”是指具有单一环或多个稠环、所述环内具有1到10个碳原子和1到4个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或不饱和(但非芳香族)基团，其中在稠环系统中，一个或一个以上所述环可为芳基或杂芳基，其限制条件为连接点在杂环处。氮和/或硫环原子可视情况经氧化从而提供N-氧化物或亚砜和砜衍生物。
术语“经取代杂环基”是指经1到3个与关于经取代环烷基所定义相同的取代基取代的杂环基。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为噻吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基，且“经取代杂环基氧基”是指基团-O-经取代杂环基。
“硫醇”或“巯基”是指基团-SH。术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
“烷硫基”和“硫醚”是指基团-S-烷基，其中烷基如上文所定义。
“经取代烷硫基”是指基团-S-经取代烷基，其中烷基如上文所定义。
“环烷基硫基”是指基团-S-环烷基，其中环烷基如上文所定义。
“经取代环烷基硫基”是指基团-S-经取代环烷基，其中经取代环烷基如上文所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，且“经取代芳硫基”是指基团-S-经取代芳基，其中芳基和经取代芳基如本文所定义。
“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基，且“经取代杂芳基硫基”是指基团-S-经取代杂芳基，其中杂芳基和经取代杂芳基如本文所定义。
“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基，且“经取代杂环基硫基”是指基团-S-经取代杂环基，其中杂环基和经取代杂环基如本文所定义。
术语“氨基酸”是指天然存在的氨基酸和合成类似物(例如，所述天然存在的氨基酸的D-立体异构体，诸如D-苏氨酸)和其衍生物中的任一种。α-氨基酸包含与氨基、羧基、氢原子和被称为“侧链”的不同基团键结的碳原子。天然存在的氨基酸的侧链已为所属领域众所周知，且例如包括氢(例如，如甘氨酸中)、烷基(例如，如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、经取代烷基(例如，如苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、芳基烷基(例如，如苯丙氨酸和色氨酸中)、经取代芳基烷基(例如，如酪氨酸中)和杂芳基烷基(例如，如组氨酸中)。所属领域中也已知非天然氨基酸，如例如Williams编(1989)Synthesis of Optically Activeα-Amino Acids，Pergamon Press；Evans等人(1990)J.Amer.Chem.Soc.112：4011-4030；Pu等人(1991)J.Amer.Chem.Soc.56：1280-1283；Williams等人(1991)J.Amer.Chem.Soc.113：9276-9286和其中所引用的所有参考文献中所述。本发明还包括非天然氨基酸的侧链。
“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐是由所属领域众所周知的多种有机和无机抗衡离子得到，且包括(仅例如)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述分子含有碱性官能团时为有机或无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
如本文所使用的术语“前药”是指包括具有以下特性的化学基团的式I、Ia和Ib的化合物：在活体内可转化成所述化合物的甘氨酸或丙氨酸取代基上的羧酸基，和/或可从酰胺N原子分离，和/或可从噻吩并[2，3-c]吡啶的4-O原子或噻吩并[3，2-c]吡啶的7-O原子分离，和/或可从吡啶基环的N原子分离，从而提供活性药物、其医药学上可接受的盐或其生物学活性代谢物。适当基团已为所属领域众所周知且尤其包括：对于甘氨酸或丙氨酸取代基上的羧酸部分来说选自(例如)以下物质的前药：酯，包括(但不限于)由烷基醇、经取代烷基醇、经羟基取代的芳基和杂芳基等得到的酯；酰胺、尤其由式HNR20R21的胺得到的酰胺，其中R20和R21独立地为氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基等；羟甲基、醛和其衍生物；和对于吡啶基N原子来说选自(例如)N-氧化物和N-烷基衍生物的前药。
如本文所使用的术语“赋形剂”意谓用于生产医药产品或其它片剂的惰性或无活性物质，包括(但不限于)用作粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/封装助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、不经肠物质、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波普(carbopol)、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精等；压缩/封装助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖(fructose dc)、蜂蜜(honey dc)、乳糖(脱水物或一水合物；视情况与阿斯巴甜(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、乙醇酸淀粉钠等；乳膏和洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰基富马酸钠等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖、乳糖(一水合物，视情况与阿斯巴甜或纤维素组合)等；不经肠物质包括例如甘露糖醇、聚维酮等；增塑剂包括例如癸二酸二丁酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、乙醇酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖等；且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
应了解，在上文所定义的所有经取代基团中，本文不打算包括通过定义本身又具有取代基的取代基而获得的聚合物(例如，经取代芳基具有经取代芳基作为取代基，而所述作为取代基者本身由经取代芳基取代等)。在所述情形下，所述取代基的最大数目为3。也就是说，每一上述定义都受例如经取代芳基限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基这一限定的限制。
类似地，应了解上述定义不打算包括不允许的取代模式(例如，经5个氟基取代的甲基或在烯系或炔系不饱和的α位的羟基)。所述不允许的取代模式为所属领域技术人员众所周知。
4.化合物的制备
本发明的化合物可使用例如以下通用方法和程序由易于获得的原材料制备。应了解，当给定典型或优选处理条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另作说明，否则也可使用其它处理条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由所属领域技术人员根据常规优化程序确定。
另外，如所属领域技术人员将了解，常规保护基可为防止某些官能团遭受不合需要的反应所必需。此项技术中众所周知用于各种官能团的适当保护基以及用于对特定官能团进行保护和去保护的适当条件。举例来说，多种保护基已描述于T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York和其中所引用的参考文献中。
此外，本发明的化合物可含有一个或一个以上手性中心。因此，视需要，所述化合物可经制备或分离成为纯立体异构体，即个别对映异构体或非对映异构体，或为立体异构体富集的混合物。除非另作说明，否则所有所述立体异构体(和立体异构体富集的混合物)都包括在本发明的范围内。纯的立体异构体(或立体异构体富集的混合物)可使用(例如)此项技术中众所周知的光学活性原材料或立体选择性试剂加以制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色谱法、手性拆分剂等方法进行分离。
用于以下反应的原材料为通常已知的化合物或其可通过已知程序或对已知程序的明显修改来制备。举例来说，多种原材料可购自诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)的贸易供应商。其他原材料可通过描述于诸如以下文献的标准参考文献文本中的程序或对所述程序的明显修改来制备：Fieser和Fieser的Reagents for OrganicSynthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)、Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增补(Elsevier Science Publishers，1989)、Organic Reactions，第1-40卷(JohnWiley and Sons，1991)、March的Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第4版)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。
Figure S2006800145131D00211
流程1
流程1说明用于制备中间物和本发明的化合物的通用方法。这些化合物是由所属领域已知或市面有售的原材料制备。
在流程1中，通过常规方法将式100的化合物(诸如市售3-甲基噻吩-2-甲醛)卤化从而产生式102的化合物，其中卤素占据R6或R6和R7位。优选的卤化方法为用1当量溴进行溴化从而提供5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲醛，即式102的化合物，其中R6＝Br且R7＝H。接着，在常规条件下，例如通过用亚氯酸钠、Jones试剂或氧化银处理来使式102的化合物的甲醛取代基氧化，从而提供官能化3-甲基噻吩-2-甲酸，即式104的化合物。或者，可利用市售型式的式104的化合物，诸如3-甲基-5-溴-噻吩-2-甲酸，其中R6＝H且R7＝Br；或3-甲基-噻吩-2-甲酸，其中R6＝H且R7＝H。或者，可使用已知的合成方法制备104类型的中间物，其中R6或R7可为H、Br、Cl、I、NO2、F、芳基和经取代芳基。随后再次通过常规方法使用(例如)过量的高锰酸钾作为氧化剂将3-甲基取代基氧化成式106的二甲酸化合物中相应的3-甲酸基团。或者，可例如通过用过量高锰酸钾处理将式102的化合物直接氧化成式106的化合物。
依常规方式进行式106化合物的二甲酸基团的酯化，从而提供式108化合物的相应二酯。在一实施例中，酯化是通过用诸如亚硫酰氯或草酰氯的活化物质处理二酸随后加入诸如甲醇、乙醇或丁醇的醇(其中优选甲醇)，或例如通过在存在过量醇的情况下用强酸处理106来实现。式108化合物的单脱酯化是使用1当量氢氧化钠进行，这提供噻吩-2，3-二甲酸2-甲酯与噻吩-2，3-二甲酸3-甲酯的混合物，即式110的化合物与式112的化合物的混合物。通过常规方法使式110与式112的化合物的游离酸基酰胺化以提供式114和式116的化合物。
在存在适当碱(诸如醇钠，其中优选正丁醇中的正丁醇钠)的情况下使式114和式116的化合物环化，从而提供官能化4，7-二羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸烷酯和官能化4，7-二羟基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸烷酯，即式118和式120的化合物，其中优选正丁酯。式118和式120化合物的吡啶基中的氮原子的α位羟基实质上比对位羟基更具反应性，且因此允许与对位羟基选择性区别。区别可通过用过量的三卤氧磷(诸如POCl3或POBr3)处理式118和120的化合物达成，所述处理导致卤化反应从而产生式122和124的化合物，其中R5为卤素。使用式H2NCR2R3C(O)OH的化合物或其酯的常规酰胺化条件随后提供式126和128的化合物(如果使用酯，那么在脱酯化后进行)。
流程2说明用于制备可用于制备本发明的化合物的中间物的替代方法。
Figure S2006800145131D00231
流程2
具体说来，首先通过用过量乙酸酐处理来将如流程1所制备的式106的化合物转化成相应的酸酐，即式130的化合物。通过与甘氨酸酯(GlyOR，其中R可为(但不限于)甲基、乙基或正丙基)反应，随后用羧酸活化物质(诸如亚硫酰氯、三甲基乙酰氯、氯甲酸盐衍生物、碳化二酰亚胺或草酰氯)处理来将所述酸酐转化成相应的N经取代酰亚胺，即式132的化合物。接着，通过与适当碱(诸如醇中的醇钠，其中优选正丁醇中的正丁醇钠)反应来进行扩环作用并产生官能化4，7-二羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸烷酯和官能化4，7-二羟基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸烷酯，即式118和120的化合物。
Figure S2006800145131D00241
流程3
另外，流程3说明用于制备与本发明有关的化合物的中间物的第二种通用途径。
仅出于说明的目的，R6和R7可为氢或卤素。可例如通过用常规方法酯化如流程1所述的式104的化合物来制备式134a和134b的化合物，其中R可为(但不限于)甲基、乙基或正丁基。通过常规方法使式134a和134b的化合物在甲基位置经卤化，从而得到式136a的3-溴甲基-噻吩-2-甲酸酯或式136b的2-溴甲基-噻吩-3-甲酸酯，例如通过将卤素源(诸如N-溴代琥珀酰亚胺)和自由基引发剂(诸如过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈)加到适当溶剂(诸如四氯化碳、苯或二氯甲烷)中且使其反应(以热或UV引发)一段适当长度的时间(其中优选N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰于四氯化碳中进行的热反应)来实现上述目的。所述转化的替代性方法可包括(但不限于)将甲基取代基氧化成羟甲基，随后将所述羟基转化成适当的离去基团(诸如上文所述的卤素)或经取代磺酸基。
在常规条件下，诸如在存在适当碱的情况下于DMF中搅拌下，使式136a和136b的化合物与适当的N经保护甘氨酸酯反应，从而分别形成式138a和138b的化合物。衍生自甘氨酸的反应物可包括(但不限于)在甘氨酸氮上具有叔丁氧羰基、甲苯磺酰基、苯甲基或经取代苯甲基(P)的化合物；和在羧酸根上具有甲基、乙基或正丁基(R)的化合物，其中N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯为优选的反应物。通过一系列步骤将式138a和138b的化合物分别转化成式140a和140b的化合物，其中中间物可经分离或可不经纯化即使用。首先，用适当碱(诸如叔丁醇钾、二异丙基酰胺锂或双(三甲基硅烷基)酰胺锂)处理式138a和138b的化合物以实现Dieckman缩合。随后使用适于移除保护基(P)的常规条件使所得化合物去保护，并且使用诸如在含氧气氛下搅拌或用氧化剂(诸如溴)处理的常规条件将其氧化，从而形成式140a和140b的化合物。在使用于氧化条件下不稳定的保护基的情况下，氧化和去保护过程可同时进行。进行所述转化的一种优选方法是将式136a或136b的化合物与N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯在含有碳酸钾的DMF中一起搅拌以实现缩合，用THF中的叔丁醇钾进行环化，且随后通过用二氯甲烷中的亚硫酰氯处理来使N-2，4-二甲氧基-苯甲基氧化和裂解，从而分别提供式140a或140b的化合物。可将式140a和140b的化合物选择性卤化以将卤素引入吡啶基环氮的α位，从而分别产生式122和124的化合物，其中R5为卤素。可使用常规卤化方法，诸如在存在自由基引发剂的情况下用N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺处理，或在乙腈中进行N-溴代琥珀酰亚胺的亲电子反应，其中优选在回流温度下加热于四氯化碳溶液中的N-溴代琥珀酰亚胺、过氧化苯甲酰和140a或140b适当时间。
也可通过常规酰胺化反应条件使用式H2NCR2R3C(O)OH的化合物或其酯(视需要随后进行适当脱酯反应)将式140a和140b的化合物转化成式126和128的化合物。
如下文的流程4-6中所示范说明，可通过将卤素转化成可选官能团的常规方式来修饰在R5、R6和/或R7位含有一个或一个以上卤素(例如溴)的中间物。实例可包括(但不限于)将可能出现于多个位点处的溴转化成氢、氰基、烷氧基、芳氧基、硫醚、酰基、烷基、烯基、芳基或炔基取代基，同时进行流程1-3中示范说明的通用途径。这些转化可包括(但不限于)Suzuki偶合反应、Stille偶合反应、Heck偶合、Castro-Stevens(Sonogashira)偶合、过渡金属介导的羰基插入、亲核置换、氢化、金属交换和亲电子取代。并入中间物结构中之后，可进一步通过通用流程中未展示的其它化学转化来化学修饰这些新官能团。视官能团的相容性而定，卤素成为替代性取代基的转化反应可发生于(但不限于)式102、式104、式106、式108、式114、式116、式118、式120、式122、式124、式126、式128、式130、式132、式134a、式134b、式138a、式138b、式140a和式140b的化合物上，且随后可遵循上文所示的通用合成流程将在R5、R6和/或R7位含有新取代基的化合物制成最终化合物。诸如流程6中所示范说明，可使用以多个卤素进行的化合物的连续修饰来引入不相当的取代基。
下文的流程4说明合成式I的化合物、尤其如何将含有多个卤素的中间物转化成未卤化化合物的一些特殊转化路径。
Figure S2006800145131D00261
流程4
在钯/碳催化剂上用氢进行完全脱卤化随后进行如上文所述的常规酰胺化反应将提供式144和146的化合物。可使用钯催化的偶合反应，随后进行如上文所述的常规酰胺化反应来引入多个烷基或芳基取代基，诸如二甲基化合物148和150或二苯基化合物152和154。使吡啶基的R5卤素选择性脱卤随后进行如上文所述的常规酰胺化反应将提供式156和158的化合物。
流程5说明合成式I的化合物、尤其如何将含有R5卤素的中间物转化成未卤化化合物的一些特殊转化路径。
Figure S2006800145131D00271
流程5
易于使用常规方法将R5为诸如溴的卤素且R6和R7为氢的式122和124的化合物转化成无卤素物质。举例来说，以诸如氰化铜的适当亲核物质处理随后使用常规酰胺化方法可将化合物122和124分别转化成化合物160和162。或者，以用适当过渡金属催化剂(诸如Pd(0)或Pd(II)试剂)和适当有机金属物质(例如有机锡试剂或有机硼烷试剂)进行的处理来说明于R5位引入烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基取代基的常规方法。这些产物的实例已于流程5中说明，其中在化合物164、166、168、170、172或174的范围内说明甲基、苯基、经取代苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基和乙炔基取代基。可在标准条件下使炔基氢化成相应的烯基或烷基化合物。
流程6说明用于合成式I的化合物的特殊转化路径的一个实例，其中将在R5、R6和/或R7位含有卤素的中间物转化成不相当的无卤素取代基。
Figure S2006800145131D00281
流程6
可通过多种常规方法将含有单卤化反应的流程1-3的中间物转化成基于无卤素的中间物。举例来说，如流程6中关于R6＝4-苯氧基苯基和R5＝甲基所述，可通过Suzuki偶合将式132的中间物转化成R6＝芳基或烷基的式132的中间物，随后可遵循流程1和2中所见的系列反应将其转化成式122和124的中间物。然后，122和124类型的中间物可经历第二次Suzuki偶合以于R5位引入(例如)甲基。在通用反应流程1-3中引入两个独立的卤素转化反应将允许例如R6和R5不为卤素或氢且不相同的式I的实例。
使任何上述化合物上吡啶基的6-羟基衍生化之后，可通过常规方法进行3-羟基的衍生化。举例来说，化合物122、124、126或128与诸如二异丙基酰胺锂(LDA)的强碱反应将提供阴离子性氧取代基。这一中间物通常在原位与式R′-Z的化合物(其中R′和吡啶基的3-氧提供式I的R1基，且Z为离去基团，诸如卤离子)反应，从而提供醚键。
也可以上述方式于吡啶基的6位产生醚键，其限制条件为，对化学计量进行控制以促进单醚化反应(6位处)或二醚化反应(3位和6位处)。
或者，在常规条件下通过与氨、伯胺或仲胺接触来进行6-卤离子的氨化。
另外，通过常规氧化程序(包括使用适当化学计量的量的适当氧化剂，诸如间氯过苯甲酸)将噻吩环中的硫原子氧化成相应的亚砜或砜。
获得本发明的化合物的其它修饰方法是在所属领域的技术范围内。
7.本发明化合物的用途
本发明的化合物可用于调节HIF的稳定性和/或活性，且借此活化HIF调控的基因表达。可将所述化合物用于治疗、预先治疗与HIF相关的病况(包括但不限于，贫血、局部缺血和低氧病况)或延缓其进程或发作的方法中。在各个实施例中，在产生急性局部缺血的病况后立即投与所述化合物，所述病况例如为心肌梗塞、肺栓塞、肠梗阻、缺血性中风和肾脏缺血-再灌注损伤。在另一实施例中，将化合物投与经诊断患有与慢性局部缺血发展相关的病况的患者，所述病况例如为心源性肝硬化、黄斑变性、肺栓塞、急性呼吸衰竭、新生儿呼吸窘迫综合症和充血性心力衰竭。在另一实施例中，在外伤或损伤后立即投与所述化合物。在其它实施例中，可将所述化合物投与有患某病况倾向的个体，所述病况例如为高血压、糖尿病、动脉闭塞疾病、慢性静脉功能不全、雷诺病(Raynaud′s disease)、慢性皮肤溃疡、肝硬化、充血性心力衰竭和系统性硬皮病。在其它实施例中，可投与化合物以对个体进行预先治疗从而降低或防止与局部缺血或低氧相关的组织损害的发展。
在特定实施例中，本发明的化合物可用于增加内源性促红细胞生成素(EPO)。可投与本发明的化合物以预防、预先治疗或治疗EPO相关病况，包括例如与贫血和神经系统病症相关的病况。与贫血相关的病况包括诸如以下病症的病症：急性或慢性肾病、糖尿病、癌症、溃疡、例如HIV、细菌或寄生虫引起的病毒感染、发炎等。贫血病况可另外包括与例如包括放射疗法、化疗、透析和手术的程序或治疗相关的那些病况。与贫血相关的病症另外包括血红蛋白和/或红细胞异常，诸如见于诸如小细胞性贫血、低色素性贫血、再生障碍性贫血等病症中的情形。
所述化合物可用于增加经受预防性或同时特殊治疗或程序的个体体内的内源性EPO，例如正经叠氮胸苷(齐多夫定(zidovudine))或其它逆转录酶抑制剂治疗的感染HIV的贫血患者、接收含环状顺铂或不含顺铂的化疗剂的贫血癌症患者或已确定手术时间的贫血或无贫血患者。此外，所述化合物可用于增加已确定手术时间的贫血或非贫血患者体内的内源性EPO含量，从而减少对于异体输血的需求或促进手术前血液的富集。
8.测试和投药
a.生物学测试
本发明化合物的生物学活性可使用任何常规已知方法评定。所属领域众所周知适当的检定方法。以下检定仅作为实例呈现且不打算限制本发明。本发明的化合物在至少一种以下检定中具有活性。
i.基于细胞的HIFα稳定化检定
将得自各种组织的人类细胞单独接种到35mm培养皿中，并且使其在37℃、20％O2、5％CO2下于标准培养基(例如DMEM(杜贝卡氏修饰依格氏培养基(Dulbecco′smodification of Eagle′s medium))、10％FBS(胎牛血清))中生长。当细胞层长满时，用OPTI-MEM培养基(Invitrogen Life Technologies，Carlsbad CA)替换所述培养基，并且在37℃下于20％O2、5％CO2中培育细胞层约24小时。随后将化合物或0.013％DMSO(二甲亚砜)加到现存培养基中并持续培育整夜。
培育后，将培养基移除，离心并储存以供分析(参看下文的VEGF和EPO检定)。在冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤细胞2次，且随后在冰上将其溶解于1ml10mMTris(pH7.4)、1mM EDTA、150mM NaCl、0.5％IGEPAL(Sigma-Aldrich，St.Louis MO)和蛋白酶抑制剂混合物(Roche Molecular Biochemicals)中历时15分钟。在4℃下以3,000×g离心细胞溶解产物5分钟且收集胞质部分(上清液)。将核(小球)再悬浮并溶解于100μl 20mM HEPES(pH7.2)、400mM NaCl、1mM EDTA、1mM二硫苏糖醇和蛋白酶混合物(Roche Molecular Biochemicals)中，在4℃下以13,000×g离心5分钟，并且收集核蛋白部分(上清液)。
根据制造商的说明，使用QUANTIKINE免疫检定(R&D Systems，Inc.，MinneapolisMN)分析核部分中的HIF-1α。
ii.基于细胞的VEGF和EPO ELISA检定
根据制造商的说明，使用适当的QUANTIKINE免疫检定(R&D Systems)分析从如上文所述的细胞培养物中收集的条件培养基中血管内皮生长因子(VEGF)和/或促红细胞生成素(EPO)的表达。
iii.HIF-PH检定
可分别从例如Perkin-Elmer(Wellesley MA)、Sigma-Aldrich和SynPep Corp.(DublinCA)的商业来源获得酮戊二酸α-[1-14C]-钠盐、酮戊二酸[1-14C]-钠盐、α-酮戊二酸钠盐和经HPLC纯化的肽。检定中使用的肽可为如上文所述或如国际公开案WO2005/118836(以引用方式并入本文中)中所公开的HIFα片段。HIF-PH(例如，HIF-PH2(EGLN1))可在例如昆虫Hi5细胞中表达，且例如通过SP离子交换色谱柱部分纯化。使用Kivirikko和Myllyla(1982，Methods Enzymol 82：245-304)所述的检定通过捕获14CO2测定酶活性。检定反应含有50mM HEPES(pH7.4)、100μM α-酮戊二酸钠盐、0.30μCi/ml酮戊二酸α-[1-14C]-钠盐、40μM FeSO4、1mM抗坏血酸盐、1541.8单位/毫升过氧化氢酶和各种浓度的本发明的化合物且含有或不含50μM肽底物。通过加入HIF-PH酶来起始反应。
通过在存在底物肽的情况下的周转百分比减去不存在肽的情况下的周转百分比来计算肽依赖性周转百分比。在指定抑制剂浓度下，使用肽依赖性周转百分比计算抑制百分比和IC50。各抑制剂的IC50值的计算是使用GraFit软件(Erithacus Software Ltd.，SurreyUK)进行。
9.医药调配物和投药途径
如所属领域众所周知，本发明的组合物可直接传递或以与适当载剂或赋形剂的医药组合物的形式传递。本发明的治疗方法可包含向患有因例如慢性肾衰竭、糖尿病、癌症、AIDS、放射疗法、化疗、肾透析或手术引起的贫血或有患所述贫血风险的个体投与有效量的本发明的化合物。在优选实施例中，所述个体为哺乳动物个体，且在最优选实施例中，所述个体为人类个体。
可易于通过常规实验确定所述药剂的有效量，也易于通过常规实验确定最有效和常规的投药途径和最适当的调配物。所属领域中的各种调配物和药物传递系统都可用。例如参看Gennaro，A.R.编(1995)Remington′s Pharmaceutical Sciences，同上文。
适当投药途径可例如包括经口、经直肠、局部、经鼻、经肺、经眼睛、经肠和不经肠投药。不经肠投药的主要途径包括静脉内、肌肉内和皮下投药。投药的次要途径包括腹膜内、动脉内、关节内、心脏内、脑池内、皮内、病变内、眼内、胸膜内、鞘内、子宫内和心室内投药。待治疗的适应症连同药物的物理、化学和生物学特性将规定所使用的调配物类型和投药途径，以及将优选局部传递还是全身传递。
本发明化合物的医药剂型可以即时释放、控释、缓释或靶点药物传递系统提供。常用剂型包括例如溶液和悬浮液、(微)乳液、油膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣丸、软或硬质胶囊、栓剂、胚珠制剂(ovule)、植入物、非晶形或结晶散剂、气雾剂和冻干调配物。视所使用的投药途径而定，可能需要特定装置涂覆或投与药物，诸如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或特殊烧瓶。医药剂型通常是由药物、赋形剂和容器/封闭系统构成。可将一种或多种赋形剂(也称为无活性成分)加到本发明的化合物中以改良或促进药物的制造、稳定性、投药和安全性，并且可提供获得所需药物释放概况的方式。因此，将加到药物中的赋形剂的类型可视各种因素而定，诸如药物的物理和化学特性、投药途径和制造程序。所属领域中医药学上可接受的赋形剂都可用且包括各个药典中所列的赋形剂。(例如参看，美国药典(USP)、日本药典(JP)、欧洲药典(EP)和英国药典(BP)；美国食品药物监督局(www.fda.gov)中心的Drug Evaluation andResearch(CEDR)公告，例如Inactive Ingredient Guide(1996)；Ash和Ash编(2002)Handbook of Pharmaceutical Additives，Synapse Information Resources，Inc.，Endicott NY等。)
本发明化合物的医药剂型可通过所属领域众所周知的任何方法制造，诸如通过常规混合、筛分、溶解、熔解、制粒、糖衣丸制造、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、粉碎、乳化、(纳米/微米)封装、截留或冻干法制造。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的无活性成分，所述成分可促进将活性分子加工成用于医药用途的制剂。
适当调配物将视所需投药途径而定。举例来说，对于静脉内注射来说，视需要使用生理学上可相容的缓冲剂(包括例如用于调节调配物pH值的磷酸盐、组氨酸或柠檬酸盐)和张力剂(诸如氯化钠或右旋糖)将组合物调配成水溶液。对于透粘膜或经鼻投药来说，可优选半固体、液体调配物或贴片，其可能含有渗透增强剂。所述渗透剂一般已为所属领域所知。对于经口投药来说，可将化合物调配成液体或固体剂型，且调配为即时释放或控释/缓释调配物。由个体经口消化的适当剂型包括片剂、丸剂、糖衣丸、硬和软质胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液和乳液。化合物也可调配成例如含有诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质的直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂。
固体口服剂型可使用赋形剂获得，所述赋形剂可包括填充剂、崩解剂、粘合剂(干和湿)、溶解延迟剂、润滑剂、助流剂、抗黏附剂、阳离子交换树脂、润湿剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可为合成或天然来源。所述赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸氢钙、明胶、碳酸镁、十二烷基硫酸镁/十二烷基硫酸钠、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黄芪胶浆、植物油(氢化植物油)和蜡。乙醇和水可用作制粒助剂。在某些情况下，需要用例如遮蔽味道的薄膜、抗胃酸薄膜或延缓释放薄膜包覆片剂。通常使用天然和合成聚合物与着色剂、糖和有机溶剂或水组合包覆片剂，从而产生糖衣丸。当胶囊优于片剂时，药物散剂、其悬浮液或溶液可以可相容硬质或软质胶囊的形式传递。
在一实施例中，本发明化合物可诸如通过皮肤贴片、半固体或液体调配物(例如凝胶、(微)乳液、油膏、溶液、(纳米/微米)悬浮液或泡沫)局部投与。可例如使用渗透增强剂；适当选择和组合包括水、有机溶剂、蜡、油、合成和天然聚合物、表面活性剂、乳化剂的亲脂、亲水和两性分子赋形剂；通过调节pH值；和使用络合剂来调控药物进入皮肤和下层组织的渗透。诸如离子电渗疗法的其它技术可用于调控本发明化合物的皮肤渗透。举例来说，在需要局部传递和最小全身暴露的情况下，将优选透皮或局部投药。
对于通过吸入投药或向鼻投药来说，通常使用推进剂(例如衍生自甲烷和乙烷的卤化碳、二氧化碳或任何其它适当气体)从加压包装或喷雾器传递通常为溶液、悬浮液、乳液或半固体气雾剂形式的根据本发明使用的化合物。对于局部气雾剂来说，类似丁烷、异丁烯和戊烷的烃将有用。在加压气雾剂的情况下，可通过提供阀传递定计量来确定适当的剂量单位。可调配例如明胶胶囊和药筒以用于吸入器或吹入器中。这些剂型通常含有化合物与适当粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
经调配以通过注射不经肠投药的组合物通常无菌且可以单位剂型提供于(例如)通常含有防腐剂的安瓿、注射器、注射笔或多剂量容器中。组合物可采用诸如于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂，诸如缓冲剂、张力剂、粘性增强剂、表面活性剂、悬浮剂和分散剂、抗氧化剂、生物可相容聚合物、螯合剂和防腐剂。视注射部位而定，媒剂可含有水、合成油或植物油和/或有机共溶剂。在某些情况下，诸如就冻干产物或浓缩物来说，不经肠调配物将在投药之前复水或经稀释。使本发明化合物控释或缓释的储槽式调配物可包括纳米/微米颗粒或纳米/微米晶体或未微粉化晶体的可注射悬浮液。除所属领域众所周知的物质外，诸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物的其它聚合物也可用作控释/缓释基质。其它储槽式传递系统可以需要切割的植入物和泵的形式提供。
用于本发明分子的静脉内注射的适当载剂在所属领域中众所周知，并且包括含有用于形成离子化化合物的碱(诸如氢氧化钠)、作为张力剂的蔗糖或氯化钠的水基溶液，例如缓冲剂含有磷酸盐或组氨酸。可加入诸如聚乙二醇的共溶剂。这些水基系统可有效溶解本发明的化合物并且在全身投药后产生低毒性。溶液系统中组分的比例可在不破坏溶解性和毒性特征的情况下显著变化。此外，所述组分的身份也可变化。举例来说，可使用低毒性表面活性剂(诸如聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer))，也可使用聚乙二醇或其它共溶剂，可加入生物可相容聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮)，且可以其它糖和多元醇替代右旋糖。
最初可使用所属领域中众所周知的多种技术估测治疗有效剂量。动物研究中所使用的初始剂量可基于细胞培养检定中所确立的有效浓度。适于人类个体的剂量范围可例如使用从动物研究和细胞培养检定获得的数据予以确定。
药剂(例如本发明化合物)的有效量或治疗有效量或剂量是指使个体症状改善或存活期延长的药剂或化合物的量。所述分子的毒性和治疗功效可通过于细胞培养物或实验动物中进行的标准医药程序予以测定，例如通过测定LD50(导致50％群体死亡的剂量)和ED50(对于50％群体治疗有效的剂量)来测定。毒性与治疗作用的剂量比率为治疗指数，其可以比率LD50/ED50表示。优选展现高治疗指数的药剂。
有效量或治疗有效量为研究者、兽医、药师或其他临床医师所寻求的将引起组织、系统、动物或人类的生物学或药物反应的化合物或医药组合物的量。剂量优选在具有极低毒性或无毒性的包括ED50的循环浓度的范围内。剂量可视所使用的剂型和/或所利用的投药途径而在这一范围内变化。确切调配物、投药途径、剂量和剂量间隔应根据所属领域已知的方法考虑个体病况的详细情况来加以选择。
可独立地调节剂量和给药间隔以提供足以获得所需作用的活性部分的血浆含量，即最小有效浓度(MEC)。各化合物的MEC将变化，但可例如由活体外数据和动物实验对其进行评估。获得MEC所需的剂量将视个体特征和投药途径而定。在局部投药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
所投与的药剂或组合物的量可视多种因素而定，包括所治疗的个体的性别、年龄和体重、病痛的严重程度、投药方式和开具处方的医师的判断。
本发明的组合物可视需要于含有一种或一种以上含有活性成分的单位剂型的包装或分配装置中予以提供。所述包装或装置可例如包含金属或塑料箔(诸如发泡包装)或玻璃和橡胶塞(诸如用于小瓶中)。所述包装或分配装置可具有投药说明。也可制备包含于可相容医药载剂中调配的本发明化合物的组合物，将其放入适当容器中且加注标记以用于指定病况的治疗。
鉴于本文的公开内容，所属领域技术人员将易于了解本发明的这些和其它实施例且所述实施例特别涵盖于本文中。
实例
参考以下实例将进一步了解本发明，所述实例仅打算作为对本发明的示范说明。所述示范性实施例将不会限制本发明的范围，其仅打算作为对本发明单一方面的说明。功能相当的任何方法都在本发明的范围内。所属领域技术人员将根据前述说明和随附图式了解除本文所述内容之外的本发明的各种修改。所述修改都在随附权利要求的范围内。
除非另作说明，否则所有温度都以摄氏度为单位。同样，在这些实例中和本文别处，缩写具有以下含义：
μl      ＝    微升
1-BuOH   ＝    1-丁醇
aq.      ＝    水溶液
Atm      ＝    大气
Brs      ＝    宽单峰
Ca.      ＝    约
Conc.    ＝    浓
d        ＝    两重峰
DIEA     ＝    二异丙基乙胺
DMF      ＝    二甲基甲酰胺
DMF      ＝    二甲基呋喃
DMSO     ＝    二甲亚砜
EtOAc    ＝    乙酸乙酯
g        ＝    克
Gly      ＝    甘氨酸
GlyOEt   ＝    甘氨酸乙酯
h        ＝    小时
Hz       ＝    赫兹
L        ＝    升
M        ＝    摩尔浓度
m        ＝    多重峰
m/z      ＝    质荷比
MeOH     ＝    甲醇
mg       ＝    毫克
MHz      ＝    兆赫兹
min      ＝    分钟
mL       ＝    毫升
mmol     ＝    毫摩尔浓度
mol      ＝    摩尔
N        ＝    正常
NaOBu    ＝    丁醇钠
NaOMe    ＝    甲醇钠
NMR      ＝    核磁共振
PSI      ＝    每平方英寸的磅数
q      ＝    四重峰
Rf     ＝    保留因子
s      ＝    单峰
t      ＝    三重峰
TEA    ＝    三乙胺
THF    ＝    四氢呋喃
实例1
[(2-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲醛
将溴(104mL，2.02mol)逐滴加到经外部冰浴冷却的255g 3-甲基噻吩-2-甲醛(2.02mol)于1.7L氯仿中的0℃溶液中。加入完成后，使混合物缓慢温至室温，且随后在回流温度下加热2小时。将红色混合物用1L二氯甲烷稀释并且依次用水、饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。将有机部分用无水硫酸钠干燥且浓缩成红色油状物。随后对粗油状物进行真空蒸馏以分离部分，将其在101-106℃下于约2托(torr)下洗脱，此得到301g浅黄绿色固体。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝9.87(s，1H)，6.94(s，1H)2.53(s，3H)。
b)5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸
将50.4g磷酸二氢钠(1.5mol)于600mL水中的溶液加到实例1-a的5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲醛(300g，1.46mol)于1.5L乙腈中的溶液中，随后加入131mL 35％过氧化氢溶液。在外部冰浴下，将所得溶液冷却到0℃，并且经2小时时间逐滴加入170g高氯酸钠于2L水中的溶液。使反应混合物温至室温且搅拌1.5小时。通过加入10g亚硫酸钠中止反应且搅拌15分钟。将混合物用1N HCl溶液酸化到约pH3，并且冷却到0℃。将灰白色沉淀经中等玻璃过滤漏斗收集。将沉淀用水洗涤2次且随后将其溶解于乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取乙腈水溶液1次，并且将有机部分与先前的乙酸乙酯溶液合并。将已合并的有机部分用无水硫酸镁干燥且在高真空下浓缩得到305g褐色固体。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝6.91(s，1H)，2.52(s，3H)；
MS：(-)m/z 218.92，220.94(M-1，79Br/81Br)。
c)5-溴-噻吩-2，3-二甲酸
将实例1-b的5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸(177g，0.80mol)和氢氧化钠(720g，18mol)于3L水中的悬浮液加热到80℃。经2-3小时将高锰酸钾(513g，3.25mol)以每份25g分数份加到温溶液中。将所得悬浮液加热到回流温度历时2小时且随后将其冷却到室温。将固体滤出并用1N NaOH洗涤2次且用水洗涤2次。用浓硫酸将水溶液酸化到pH＜3。将所得白色沉淀经中等玻璃烧结过滤器收集，用冷水洗涤2次并且在高真空下干燥以得到112g白色固体。MS：(-)m/z 248.91，250.98(M-1，79Br/81Br)。
d)(2-溴-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯
将实例1-c的5-溴-噻吩-2，3-二甲酸(3.1g)悬浮于13mL乙酸酐中并且将其加热到回流历时1.5小时，此时固体已完全溶解。在高真空下浓缩反应混合物并且将其干燥成固体残余物。将固体悬浮于30mL无水二氯甲烷中并且用外部冰浴将其冷却到0℃。将三乙胺(5.2mL)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.6g)缓慢加到冷溶液中。将反应混合物温到室温并且搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且依次用1N HCl和盐水对其进行洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥且在高真空下浓缩得到3.7g浅黄色固体。
将粗固体悬浮于90mL无水1，4-二噁烷中。加入亚硫酰氯(8mL)且将悬浮液加热到回流历时1.25小时。将溶液冷却并浓缩成粗固体残余物。通过用3∶7的乙酸乙酯∶己烷从硅胶洗脱进行的快速色谱纯化粗产物得到2.3g白色固体。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝7.33(s，1H)，4.32(s，2H)，4.32-4.15(q，J＝7.02Hz，2H)，1.31-1.25(t，J＝7.02Hz，3H)。
e)2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
将实例1-d的(2-溴-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯(250mg，0.786mmol)加到正丁醇中的3mL 0.5N正丁醇钠中。在回流温度下加热反应混合物1.25小时，冷却且加入8mL 0.5N HCl以使所需产物沉淀。将沉淀经精细玻璃过滤漏斗收集并用水洗涤两次。干燥粗产物并且通过用二氯甲烷中3-30％梯度的乙酸乙酯从硅胶中洗脱两种产物的混合物进行的柱色谱法进行纯化：获得136mg标题产物的混合物。约1∶1混合物的1HNMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝11.0(br s，2H)，10.29(s，1H)，10.24(s，1H)，7.74(s，1H)，7.70(s，1H)，4.33-4.27(t，4H)，1.75-1.64(m，4H)，1.46-1.35(m，4H)，0.95-0.92(t，6H)。
f)2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
将实例1-e的2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯与2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物(100mg，0.289mmol)悬浮于2mL无水甲苯中。加入三氯氧磷(43μL，0.462mmol)，并且使用微波反应器(CEM，Matthews，NorthCarolina)将反应混合物加热到125℃历时10分钟。将反应混合物用10mL乙酸乙酯稀释且加入10mL饱和碳酸氢钠溶液。将两相混合物搅拌15分钟，过滤移除不溶物质，且进行分离以分离出有机部分。将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在高真空下浓缩，得到74mg标题化合物的混合物。约1∶1混合物的1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝11.50(s，1H)，11.48(s，1H)，7.69(s，1H)，7.52(s，lH)，4.50-4.37(t，7.0 Hz，4H)，1.92-1.74(m，4H)，1.56-1.38(m，4H)，0.99-0.95(t，J＝7.4 Hz，6H)。
g)2-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(A)和2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(B)
在回流温度下，将(约1∶1)2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯与2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(70mg，0.192mmol，实例1-f)、红磷(12mg，0.384mmol)和57％HI(水溶液)溶液(43μL，0.576mmol)于1mL冰乙酸中的混合物加热30分钟。将反应混合物冷却，使其滤过硅藻土垫，随后用二氯甲烷洗涤硅藻土垫两次，并且在高真空下将已合并的有机部分浓缩成残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用饱和偏亚硫酸氢钠溶液和盐水溶液进行洗涤。将有机部分用无水硫酸钠干燥且在高真空下浓缩成固体残余物。通过用己烷中10-40％梯度的乙酸乙酯洗脱两种所需产物进行的快速色谱法来纯化粗产物。产物A，第一洗脱部分，7mg；MS：(+)m/z 329.91，331.90(M+1，79Br/81Br)；产物B，第二洗脱部分，8mg；MS：(+)m/z 329.92，331.91(M+1，79Br/81Br)。
h)[(2-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
将2-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(7mg，0.020mmol，实例1-g)和甘氨酸(38mg，0.5mmol)悬浮于1mL于甲醇中的0.5N甲醇钠中。使用CEM微波反应器将所得混合物加热到120℃历时10分钟。将反应混合物冷却，在高真空下将其浓缩到约0.2mL并且用1mL 1.0N HCl进行稀释。将所得沉淀经精细玻璃过滤漏斗收集，用水洗涤2次并且在高真空下干燥以得到7mg标题化合物。MS：(-)m/z 328.98，331.03(M-1，79Br/81Br)。
实例2
[(2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实验实例1-h类似的方式由2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例1-g-B)制备。
MS：(-)m/z 328.95，330.97(M-1，79Br/81Br)。
实例3
[(4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)[2-(4-甲氧基-苯基)-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯
在氮气氛下，将实例1-d的[2-溴-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯(431mg，1.35mmol)、4-甲氧基-苯基硼酸(309mg，2.0mmol)、碳酸铯(1.10g，3.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(157mg，0.14mmol)悬浮于8mL乙二醇二甲醚中。在回流温度下将反应混合物加热5小时，将其冷却到室温且用乙酸乙酯加以稀释。依次用饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤有机混合物。将有机部分用无水硫酸钠干燥并浓缩成粗固体残余物，随后通过用己烷中的(5-30％)梯度乙酸乙酯从硅胶洗脱标题化合物进行的柱色谱法来加以纯化，得到197mg白色固体。MS：(+)m/z 348.05(M+1)。
b)4，7-二羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和4，7-二羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是在类似于实验实例1-e的条件下由实例3-a的[2-(4-甲氧基-苯基)-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯制备。MS：(+)m/z 374.00(M+1)。
c)7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和4-氯-7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是在类似于实验实例1-f的条件下由实例3-b中4，7-二羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯与4，7-二羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物制备。MS：(+)m/z 390.24，392.19(M+1，35Cl/37Cl)。
d)4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在类似于实例1-g的实验条件下由实例3-c中7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯与4-氯-7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物制备；分离较低Rf异构物。MS：(+)m/z 358.05(M+1)。
e){[4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
将实例3-d的4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(23mg，0.064mmol)和甘氨酸(63mg，0.64mmol)悬浮于1.3mL于甲醇中的0.5N NaOMe中。在回流温度下加热反应混合物16小时，冷却且用1N HCl稀释以沉淀析出白色固体。将沉淀经精细玻璃烧结过滤器收集，用水洗涤2次并且在高真空下干燥从而分离出20mg标题化合物。MS：(+)m/z 359.04(M+1)。
实例4
{[7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是在类似于实例1-g的实验条件下由实例3-c中7-氯-4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯与4-氯-7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物制备；分离较高Rf异构物。MS：(+)m/z 358.05(M+1)。
b){[7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例3-e类似的条件下由实例4-a的7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS：(+)m/z 359.03(M+1)。
实例5
[(4-羟基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
将实例1-e中的2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯与2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物(1.5g，4.3mmol)悬浮于20mL无水甲苯中。加入三溴氧磷(1.85g，6.45mmol)，并且使用CEM微波反应器在100℃下加热反应混合物25分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释且随后加入饱和碳酸氢钠溶液。将两相混合物搅拌15分钟，且进行分离以分离出有机部分。将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在高真空下浓缩，得到1.48g标题化合物的混合物。约1∶1混合物的1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝11.49(s，2H)，7.74(s，1H)，7.50(s，1H)，4.50-4.43(t，J＝7.0 Hz，4H)，1.88-1.77(m，4H)，1.52-1.42(m，4H)，1.02-0.95(t，J＝7.02，6H)。
b)4-羟基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(A)和7-羟基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(B)
在氮气氛下，将2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯与2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物(250mg，0.61mmol，实例5-a)、四甲基硼氧烷(230mg，1.83mmol)、碳酸钾(422mg，3.05mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(282mg，0.24mmol)悬浮于3mL无水1，4-二噁烷中。在100℃下将反应混合物加热16小时，将其冷却到室温且用乙酸乙酯加以稀释。依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤有机混合物。将有机部分用无水硫酸钠干燥并浓缩成粗固体残余物，随后通过用己烷中15-60％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱两种主要产物进行的柱色谱法来加以纯化：A(较高Rf的产物)，35mg白色固体；MS：(-)m/z 278.23(M-1)；B(较低Rf的产物)，38mg浅黄色固体。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝11.36(s，1H)，7.10(s，1H)，4.51-4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，2.73(s，3H)2.67(s，3H)，1.90-1.83(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)，1.02-0.95(t，J＝7.02，3H)
c)[(4-羟基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
将4-羟基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(30mg，0.11mmol，实例5-b-A)和甘氨酸(75mg，1.0mmol)悬浮于2.0mL于甲醇中的0.5N NaOMe中。使用CEM微波反应器将所得混合物加热到120℃历时10分钟。将反应混合物冷却，且用0.25N HCl进行稀释直到pH＜3。用乙酸乙酯萃取混合物2次，并且将有机部分用无水硫酸镁干燥且浓缩成27mg浅黄色固体。MS：(-)m/z 279.01(M-1)。
实例6
[(7-羟基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例5-c类似的条件下由实例5-b-B的7-羟基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。通过用甲醇湿磨进一步纯化终产物以提供纯的标题化合物。MS：(-)m/z 279.06(M-1)。
实例7
{[7-羟基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)[2-(4-苯氧基-苯基)-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯
标题化合物是在类似于实验实例3-a的条件下由实例1-d的(2-溴-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯和4-苯氧基-苯基硼酸制备。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝7.58-7.54(d，J＝8.97Hz，2H)，7.41-7.34(m，3H)，7.20-7.0(m，4H)，4.35(s，2H)，4.27-4.17(q，J＝7.0，2H)，1.32-1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。
b)4，7-二羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和4，7-二羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是在类似于实例1-e的条件下由实例7-a的[2-(4-苯氧基-苯基)-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基]-乙酸乙酯制备。来自这一反应混合物的粗沉淀物不需要进一步纯化。MS：(+)m/z 346.03(M+1)。
c)4-溴-7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和7-溴-4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在类似于实验实例5-a的条件下由实例7-b中的4，7-二羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯与4，7-二羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物制备。通过用己烷中10-30％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱混合物进行的柱色谱法对标题化合物进行进一步纯化。约1∶1混合物的1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝11.53(s，1H)，11.50(s，1H)，7.8-7.0(m，18H)，4.51-4.34(t，7.4Hz，4H)，1.90-1.82(m，4H)，1.54-1.45(m，4H)，0.99-0.95(t，J＝7.8Hz，6H)。
d)4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(A)和7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(B)
在氮气氛下，将实例7-c中的4-溴-7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯与7-溴-4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物(108mg，0.217mmol)、四甲基硼氧烷(41mg，0.33mmol)、碳酸钾(105mg，0.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(52mg，0.045mmol)悬浮于1.1mL无水1.4-二噁烷中。在70℃下将反应混合物加热40小时，将其冷却到室温且用乙酸乙酯加以稀释。依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤有机混合物。将有机部分用无水硫酸钠干燥并浓缩成粗油状残余物，随后通过用己烷中10-50％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱两种主要产物进行的柱色谱法来加以纯化：A(较高Rf的产物)，7mg；MS：(-)m/z 432.30(M-1)；B(较低Rf的产物)，11mg；MS：(-)m/z 432.35(M-1)。
e){[7-羟基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实例5-c类似的条件下由实例7-d-B的7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 433.11(M-1)。
实例8
[(4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实例5-c类似的条件下由实例7-d-A的4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 433.11(M-1)。
实例9
[(4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在类似于实验实例13-a的条件下由实例7-c的4-溴-7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯与7-溴-4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物制备；分离较低Rf异构物。MS：(+)m/z 420.06(M+1)。
b){[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例5-c类似的条件下由实例9-a的4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(+)m/z 421.01(M+1)。
实例10
[(7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是在类似于实验实例13-a的条件下由实例7-c的4-溴-7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯与7-溴-4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物制备；分离较高Rf异构物。MS：(+)m/z 420.03(M+1)。
b){[7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例5-c类似的条件下由实例10-a的7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS：(+)m/z 421.00(M+1)。
实例11
[(2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)5-溴-噻吩-2，3-二甲酸二甲酯
将实例1-c的5-溴-噻吩-2，3-二甲酸(124g，0.49mol)悬浮于750mL亚硫酰氯中并且将其加热到回流温度历时1小时。将溶液冷却并在高真空下浓缩成固体残余物。将粗固体悬浮于2.5L冷甲醇中并加热到回流温度历时4小时。过滤所得混合物以移除痕量固体并且在减压下将其浓缩到约500mL。将溶液用乙酸乙酯稀释并且依次用水、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。将有机部分用无水硫酸镁干燥且浓缩成101g褐色液体。MS(+)：278.77，280.80(M+1，79Br/81Br)。
b)5-溴-噻吩-2，3-二甲酸3-甲酯和5-溴-噻吩-2，3-二甲酸2-甲酯
将5-溴-噻吩-2，3-二甲酸二甲酯(124g，444mmol)溶解于888mL甲醇中并且用外部冰浴将其冷却到0℃。将222mL 2N NaOH溶液逐滴加到冷溶液中并且在0℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩到约300mL并且在0.5N HCl与乙酸乙酯之间进行分配，并用乙酸乙酯萃取2次。将有机部分用酸性盐水溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥并且将其浓缩成固体残余物。用200mL己烷湿磨粗残余物并且在高真空下干燥以得到112g褐色固体。MS(+)：264.84，266.86(M+1，79Br/81Br)。
c)2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(A)和2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(B)
将5-溴-噻吩-2，3-二甲酸3-甲酯与5-溴-噻吩-2，3-二甲酸2-甲酯的混合物(110g，415mmol)溶解于500mL THF中并且将其冷却到0℃。加入草酰氯(54.2mL，0.622mol)和DMF(1mL)并且在0℃下搅拌反应混合物15分钟，且随后将其温至室温并搅拌1小时。在高真空下将溶液浓缩成残余物且将其再溶解于200mL 1，4-二噁烷中。用外部冰浴将溶液冷却到0℃，并且加入甘氨酸乙酯盐酸盐(86.5g，622mmol)和三乙胺(173mL，1.24mol)于300mL 1∶1的DMF：1，4-二噁烷中的悬浮液。移除冰浴并且加入300mL 1，4-二噁烷。将反应混合物搅拌2.5小时，用乙酸乙酯进行稀释，且依次用两份0.5N HCl、水、饱和碳酸氢盐溶液和盐水进行洗涤。将有机部分用硫酸钠干燥且浓缩成100g粗固体。通过用己烷中的30％乙酸乙酯从硅胶洗脱所需产物进行的柱色谱法对粗固体进行部分纯化以得到80g褐色固体。
将一部分粗中间物(10g，28.6mmol)加到120mL于正丁醇中的0.5N正丁醇钠中。在回流温度下加热反应混合物45分钟，冷却且加入70mL 1N HCl、50ml水和20ml乙酸乙酯以使所需产物沉淀。将沉淀经精细玻璃过滤漏斗收集并且用水洗涤两次并用乙酸乙酯洗涤两次，得到6.0g 2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯与2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物。MS(+)：345.95，347.94(M+1，79Br/81Br)。
通过柱色谱法分离一部分产物混合物，其中用二氯甲烷中0-20％梯度的乙酸乙酯从硅胶小心洗脱两种异构物提供纯产物：(A)2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯，较高Rf异构物；1HNMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝11.12(brs，1H)，10.28(brs，1H)，7.74(s，1H)，4.33-4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，1.78-1.64(m，2H)，1.50-1.32(m，2H)，0.96-0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；(B)2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯，较低Rf异构物；1HNMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝10.95(brs，1H)，10.24(brs，1H)，7.69(s，1H)，4.33-4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.46-1.35(m，2H)，0.96-0.88(t，J＝7.0Hz，3H)。
d)2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例5-a类似的条件下由实例11.c-A的2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝11.49(s，1H)，7.74(s，1H)，4.50-4.46(t，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.57-1.41(m，2H)，1.02-0.95(t，3H)。
e)[(2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例1-h类似的条件下由实例11-d的2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS(-)：406.94，408.96，410.96(M-1，79Br/81Br)。
实例12
[(2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例1-f类似的条件下由实例11.c-A的2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝11.50(s，1H)，7.67(s，1H)，4.50-4.43(t，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.58-1.41(m，2H)，1.02-0.95(t，3H)。
b)[(2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例1-h类似的条件下由实例12-a的2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS(-)：363.00，365.00，366.98(M-1，79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
实例13
[(7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(A)和7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(B)
将实例5-a的2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯与2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物(165mg，0.40mmol)悬浮于7mL 1∶1的甲醇∶乙酸乙酯中。加入乙酸钠(100mg，1.2mmol)和10％钯/碳(115mg)并且在20PSI的H2气氛下振荡混合物5小时。使混合物滤过硅藻土垫且浓缩成粗残余物。通过用己烷中10-50％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱两种产物进行的柱色谱法来纯化粗产物。A，较高Rf异构物：29mg；MS(+)：252.00(M+1)；B，较低Rf异构物：31mg；MS(+)：252.01(M+1)。
b)[(7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例1.h类似的条件下由实例13.a-B的7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备；MS(+)：253.05(M+1)。
实例14
[(4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例1-h类似的条件下由实例13-a-A的4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS(-)：251.09(M-1)。
实例15
[(2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例1-f类似的条件下由实例11-c-B的2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS(-)：362.06，364.20，366.26(M-1，79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
b)[(2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例1-h类似的条件下由实例15-a的2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS(-)：362.96，364.93，366.99(M-1，79Br/81Br-35Cl/37Cl)。
实例16
[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例5-a类似的条件下由实例11-e-B的2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS(-)：406.18，408.15，410.20(M-1，79Br/81Br)。
b)[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例1-h类似的条件下由实例16-a的2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS(-)：406.95，408.97，410.97(M-1，79Br/81Br)。
实例17
[(7-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4，7-二羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯和4，7-二羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯
使用CEM微波反应器，将悬浮于1.5mL苯硫醇中的实例1.e的2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯与2-溴-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯的混合物(750mg，2.16mmol)加热到145℃历时45分钟。在高真空下浓缩混合物。通过用二氯甲烷中0-20％梯度的乙酸乙酯洗脱含有所需产物和原材料的混合物部分进行的快速色谱法纯化残余物，得到336mg褐色油状物；MS(+)m/z 375.98(M+1)。
b)4-溴-7-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯和7-溴-4-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯
标题化合物是在类似于实验实例5.a的条件下由实例17.a中的4，7-二羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯与4，7-二羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯的混合物制备。获得两种异构物混合物形式的产物；MS：(+)m/z 437.91，439.91(M+1，79Br/81Br)。
c)7-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯(A)和4-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯(B)
标题化合物是在类似于实验实例1.g的条件下由实例17.b中的4-溴-7-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯与7-溴-4-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯的混合物制备。通过用己烷中20-60％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的柱色谱法来纯化粗产物。产物A(较低Rf的产物)；MS：(+)m/z 360.01(M+1)；产物B(较高Rf的产物)；MS：(+)m/z 360.02(M+1)。
d)[(7-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
将实例17.c.A的7-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯(25mg，0.07mmol)和甘氨酸(52mg，0.7mmol)悬浮于1.4mL于甲醇中的0.5N NaOMe中。使用CEM微波反应器在120℃下加热反应混合物10分钟，冷却且用0.25N HCl稀释以沉淀析出白色固体。将沉淀收集于精细玻璃烧结过滤器上，用水洗涤2次并且在高真空下干燥以分离出23mg标题化合物。MS：(+)m/z 361.4(M+1)。
实例18
[(4-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例17.c.B的4-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯制备；MS：(+)m/z 361.3(M+1)。
实例19
[(4-羟基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-羟基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(A)和7-羟基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(B)
在氮气氛下，将2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯与2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物(150mg，0.366mmol，实例5-a)、苯基硼酸(133mg，1.09mmol)、碳酸铯(475mg，1.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)悬浮于1.8mL无水1，4-二噁烷中。在CEM微波反应器中于120℃下将反应混合物加热20分钟，将其冷却到室温且用乙酸乙酯加以稀释。依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤有机混合物。将有机部分用无水硫酸钠干燥并浓缩成粗固体残余物，随后通过用甲苯中的0-20％梯度的乙醚从硅胶洗脱两种主要产物进行的柱色谱法来进行纯化以分离出所需产物。A(较高Rf的产物)MS：(+)m/z 404.60(M+1)；B(较低Rf的产物)MS：(+)m/z 404.53(M+1)。
b)[(4-羟基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例19.a.A的4-羟基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯制备；MS：(+)m/z 405.38(M+1)。
实例20
[(7-羟基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例19.a.B的7-羟基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备；MS：(+)m/z 405.20(M+1)。
实例21
[(7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯
将5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸(实例1.b，10.0g，45.2mmol)悬浮于40mL亚硫酰氯中。在回流温度下将混合物加热1小时且随后用外部冰浴将其冷却到0℃。小心加入冷的乙醇(150mL)并且在回流温度下将溶液加热16小时。在减压下，将溶液浓缩到约原始体积的三分之一且随后用乙酸乙酯稀释，且依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次并用盐水洗涤1次。将有机部分用无水硫酸钠干燥且浓缩成7.9g黄色油状物：1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝6.87(s，1H)，4.34-4.23(q，1H，J＝7.0Hz)，2.50(s，3H)，1.39-1.32(t，3H，J＝7.0Hz)。
b)5-溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-乙氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸乙酯
将5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(实例21.a，5.0g，20.0mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.65g，20.5mmol)和过氧化苯甲酰(484mg，2.00mmol)悬浮于50mL苯中并且在回流温度下加热16小时。将反应混合物冷却且通过柱色谱法用己烷中0-20％梯度的乙酸乙酯洗脱6.34g粗混合物来进行纯化，所述混合物含有二溴化产物。
将6.10g粗混合物(约14.1mmol二溴中间物)溶解于35mL无水苯中。加入N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯(4.0g，14.2mmol)和碳酸钾(2.14g，15.5mmol)并且在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机部分用无水硫酸钠干燥，随后将其溶解于200mL 2∶1的乙酸乙酯-己烷中。加入约3.6mL于二噁烷中的4N HCl以使白色固体/胶状物沉淀。倾析溶液并且用冷乙醚洗涤固体三次。将这些已合并的洗涤液留下，随后用1N HCl进行反萃取。将水溶液用固体碳酸氢钠碱化且用乙醚萃取。随后，将乙醚溶液用盐水洗涤且与下文所述的醚溶液合并。
使固体粗HCl盐在乙醚与碳酸氢钠溶液之间分配并且用盐水洗涤。将已合并的有机部分用硫酸钠干燥且浓缩成7.26g褐色油状物：MS：(+)m/z 500.2，502.2(M+1，79Br/81Br)。
c)2-溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将5-溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-乙氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸乙酯(实例21.b，7.0g，14.1mmol)溶解于140mL无水THF中并于盐水干冰浴中将其冷却到-15℃。将30mL 1.0M叔丁醇钾于THF中的溶液缓慢加到冷溶液中，并且在-15℃下将反应混合物搅拌30分钟，且随后在室温下搅拌2小时。用29mL 1N HCl和400mL氯化铵中止反应，并且用300mL乙酸乙酯萃取2次。将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩成5.67g褐色粘性油状物：MS：(+)m/z 453.6，455.5(M+1，79Br/81Br)。
d)2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
将2-溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(实例21.c， 5.66g，12.5mmol)溶解于85mL无水二氯甲烷中。向溶液中加入1.37mL亚硫酰氯，并且将反应混合物搅拌5小时。将溶液以精细玻璃烧结过滤器过滤以收集白色固体沉淀。将固体以冷的二氯甲烷洗涤2次且随后使其在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩成3.1g灰白色固体：MS：(+)m/z 300.0，301.9(M+1，79Br/81Br)。
e)7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在氮气氛下，将酯2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(250mg，0.83mmol，实例21.d)、苯乙烯硼酸(185mg，1.25mmol)、碳酸铯(675mg，2.08mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(92mg，0.08mmol)悬浮于4mL无水1，4-二噁烷中。在CEM微波反应器中于120℃下将反应混合物加热30分钟，将其冷却到室温且用乙酸乙酯加以稀释。依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤有机混合物。将有机部分用无水硫酸钠干燥并浓缩成粗固体残余物，随后通过用己烷中的20-60％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱所需产物进行的柱色谱法来加以纯化，得到224mg灰白色固体。MS：(+)m/z 326.0(M+1)。
f)[(7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例21.e的7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(+)m/z 354.9(M+1)。
实例22
[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲醛
在回流温度下，将5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲醛(实例1.a，30.8g，150mmol)、苯酚(28.2g，300mmol)、碳酸铯(97g，300mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(90％，7.5g，15mmol)和乙酸乙酯(750μL，7.5mmol)于150mL无水甲苯中的溶液加热48小时。将所得混合物用二氯甲烷和2N NaOH(水溶液)稀释并使其滤过小硅藻土垫，将固体再用二氯甲烷和NaOH溶液洗涤。分离两相混合物且依次用2N NaOH和盐水洗涤有机部分。将有机部分用无水硫酸镁干燥且浓缩成残余物。通过用己烷中5-30％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱所需产物进行的柱色谱法对粗产物进行纯化。MS：(+)m/z 219.4(M+1)。
b)3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸
将3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲醛(实例22.a，5.68g，25.9mmol)加到26mL乙醇中。向混合物中加入21mL 5N NaOH(水溶液)和硝酸银(8.81g，52mmol)并且在室温下将所得混合物搅拌19小时。使混合物滤过硅藻土垫，同时用约每份50-100mL 1N NaOH溶液洗涤固体3次。将碱性溶液用乙醚洗涤，随后用浓H2SO4酸化，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机部分用无水硫酸钠干燥且在高真空下浓缩成5.7g黄色固体：MS：(-)m/z 232.9(M-1)。
c)3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸乙酯
标题化合物是以与实验实例21.a类似的方式由实例22.b的3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸制备。通过用己烷中0-30％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱所需产物进行的柱色谱法来分离产物。MS：(+)m/z 262.9(M+1)。
d)3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-乙氧羰基甲基-氨基]-甲基}-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸乙酯
在回流温度下，将3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸乙酯(实例22.a，693mg，2.64mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(494mg，2.77mmol)和过氧化苯甲酰(50mg，0.2mmol)于四氯化碳中的溶液加热20小时。将反应混合物冷却且使其在用二氯甲烷洗脱的短硅胶柱上流动，从而分离粗溴化中间物的混合物。
将粗混合物浓缩成残余物且将其溶解于4mL无水DMF中。向溶液中加入N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯(281mg，1mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)并且在室温下搅拌反应混合物19小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且依次用水、饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥且在高真空下浓缩成残余物。通过用己烷中5-50％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的柱色谱法对所需产物进行分离，得到357mg黄色粘性油状物。
1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝7.35-7.1(m，6H)，6.82(s，1H)，6.42-6.38(m，2H)，4.3-4.05(m，6H)，3.78(s，3H)，3.75(s，2H)，3.70(s，3H)，3.29(s，2H)，1.31(t，3H，J＝7.0Hz)，1.24(t，3H，J＝7.4Hz)。
e)5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-2-苯氧基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
标题化合物是在与实例21.c类似的实验条件下由实例22.b的3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-乙氧羰基甲基-氨基]-甲基}-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸乙酯制备；MS：(-)m/z 466.1(M-1)。
f)7-羟基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
标题化合物是在与实例21.d类似的实验条件下由实例22.c的5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-2-苯氧基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(+)m/z 344.9(M+1)。
g)[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例22.d的7-羟基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(+)m/z 344.9(M+1)。
实例23
[(7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在19PSI的氢气氛下，将7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(实例21.g，0.44mmol)和10％钯/碳(100mg)于20mL 1∶1的乙酸乙酯∶乙醇中的混合物放置于Parr振荡器上。7小时时，再加入60mg 10％Pd/C，24小时后再加入75mg 10％Pd/C并且在29小时时终止反应。使混合物滤过硅藻土垫，且通过用己烷中20-80％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱所需产物进行的快速色谱法进行纯化，得到77mg所需产物：MS：(+)m/z 327.9(M+1)。
b)[(7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例23.a的7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(+)m/z 357.0(M+1)。
实例24
{[7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
标题化合物是在与实验实例21.e类似的条件下由3-(三氟甲基)苯基硼酸和实例21.d的2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(+)m/z 368.0(M+1)。
b){[7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例24.b的7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(+)m/z 396.9(M+1)。
实例25
{[4-溴-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)4-溴-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在回流温度下，将7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(实例24.b，120mg，0.32mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(60mg，0.34mmol)和过氧化苯甲酰(7.3mg，0.03mmol)于0.8mL四氯化碳中的悬浮液加热5小时。将反应混合物冷却且在硅胶上用己烷中的30％乙酸乙酯洗脱所需产物进行色谱分析，得到126mg白色固体：MS：(+)m/z 445.9，447.9(M+1，79Br/81Br)。
b){[4-溴-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例25.a的4-溴-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(-)m/z 472.9，475.0(M-1，79Br/81Br)。
实例26
{[4-氰基-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)4-氰基-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶1-6-甲酸乙酯
在CEM微波反应器中于135℃下将悬浮于1mL DMF中的4-溴-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(实例25.a，108mg，0.24mmol)和氰化铜(I)(45mg，0.5mmol)的混合物加热15分钟。使所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配，且将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩成粗残余物。通过用己烷中10-60％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的柱色谱法对所需产物进行纯化，得到48mg白色固体；MS：(+)m/z 392.9(M+1)。
b){[4-氰基-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例26.a的4-氰基-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(-)m/z 420.0(M-1)。
实例27
[(2-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)2-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
在CEM微波反应器中于140℃下将悬浮于2mL DMF中的2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(实例21.d，150mg，0.5mmol)和氰化铜(I)(90mg，1.0mmol)的混合物加热30分钟。使所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配，且将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩成粗残余物。通过用己烷中20-70％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的柱色谱法对所需产物进行纯化，得到24mg白色固体；MS：(+)m/z 248.9(M+1)。
b)[(2-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例27.a的2-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备。通过溶解于乙酸乙酯中并且用水洗涤来进一步纯化所沉淀的粗产物。将有机溶液用无水硫酸钠干燥且在高真空下浓缩以得到所需产物；MS：(-)m/z276.0(M-1)。
实例28
{[7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
标题化合物是在与实验实例21.e类似的条件下由4-(三氟甲基)苯基硼酸和实例21.d的2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(+)m/z 367.9(M+1)。
b){[7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例28.a的7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(-)m/z 395.0(M-1)。
实例29
{[7-羟基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)7-羟基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯
标题化合物是在与实验实例21.e类似的条件下由2-(三氟甲基)苯基硼酸和实例21.d的2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(+)m/z 367.9(M+1)。
b){[7-羟基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例17.d类似的条件下由实例29.a的7-羟基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制备；MS：(-)m/z 395.0(M-1)。
实例30
{[4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)4-溴-噻吩-2，3-二甲酸
将4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸(7.37g，33.3mol，购自Oakwood Products)于氢氧化钠水溶液(3.75N，154.8mL，0.58mol)中的悬浮液加热到80℃。经2小时将高锰酸钾(21.1g，0.133mol)以每份4.21g分数份加到温溶液中。将所得悬浮液加热到回流温度历时3小时且随后将其冷却到室温。将固体滤出且用1N NaOH洗涤2次且用水洗涤2次。用浓盐酸将水溶液酸化到pH＜3，用二氯甲烷洗涤2次并且将其浓缩成固体残余物。将粗产物用水再结晶以得到4.46g白色固体。MS：(-)m/z 248.8，250.9(M-1，79Br/81Br)。
b)4-溴-噻吩-2，3-二甲酸二甲酯
将实例30-a的4-溴-噻吩-2，3-二甲酸(0.5g，1.99mmol)悬浮于亚硫酰氯(10mL)中并且将其加热到回流历时1.5小时，此时固体已完全溶解。在高真空下浓缩反应混合物并且将其干燥成固体残余物。将固体悬浮于无水甲醇(15mL)中并且使反应混合物回流整夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过用己烷中0-40％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到0.17g白色固体。MS：(+)m/z 278.8，280.8(M+1，79Br/81Br)。
c)4-溴-噻吩-2，3-二甲酸3-甲酯和4-溴-噻吩-2，3-二甲酸2-甲酯
0℃下，将氢氧化钠水溶液(2N，3.14mL，6.28mmol)加到实例30-b的4-溴-噻吩-2，3-二甲酸二甲酯(1.67g，5.98mmol)于甲醇(12.6mL)中的溶液中。随后在环境温度下搅拌反应混合物2小时。蒸发溶剂后，加入水(15mL)。将水溶液用乙酸乙酯洗涤，酸化到pH1～2，并且用乙酸乙酯进行萃取。将已合并的有机层干燥，过滤并浓缩从而得到1.41g标题化合物的混合物。MS：(-)m/z 262.7，264.7(M-1，79Br/81Br)。
d)4-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-3-甲酸甲酯和4-溴-3-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯
0℃下，将N，N-二甲基甲酰胺(13μL)加到草酰氯(0.696mL，7.97mmol)、实例30-c的4-溴-噻吩-2，3-二甲酸3-甲酯和4-溴-噻吩-2，3-二甲酸2-甲酯(1.41g，5.32mmol)于四氢呋喃(6.4mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，随后在环境温度下搅拌1小时。浓缩反应混合物并且在高真空下干燥后，将残余物溶解于1，4-二噁烷(2.5mL)中并且用外部冰浴将其冷却到0℃。将三乙胺(2.22mL，16.0mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(1.11g，7.97mmol)缓慢加到冷溶液中。使反应混合物温至室温，且搅拌2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且依次用0.5N HCl、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过用己烷中0-60％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到1.0g 4-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-3-甲酸甲酯和0.1g 4-溴-3-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯。4-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-3-甲酸甲酯的MS：(+)m/z 349.9，351.9(M+1，79Br/81Br)。4-溴-3-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯的MS：(+)m/z 349.9，351.9(M+1，79Br/81Br)。
e)2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-4-(4-氟-苯基)-噻吩基-3-甲酸甲酯
在氮气氛下，将实例30-d的4-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，2.86mmol)、4-氟-苯基硼酸(0.479mg，3.43mmol)、碳酸钾(1.42g，10.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(495mg，0.43mmol)悬浮于45mL 1，4-二噁烷中。在回流温度下将反应混合物加热整夜，将其冷却到室温且用乙酸乙酯加以稀释。依次用饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤有机混合物。将有机部分用无水硫酸钠干燥并浓缩成油状残余物，随后通过用己烷中的(0-50％)梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱标题化合物进行的柱色谱法来加以纯化，得到0.54g棕色油状物。MS：(+)m/z 365.9(M+1)。
f)3-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和3-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
将实例30-e的2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-4-(4-氟-苯基)-噻吩-3-甲酸甲酯(0.54g，1.48mmol)加到6.8mL于正丁醇中的0.44N正丁醇钠中。在100℃下加热反应混合物2小时，冷却且加入0.62mL 6N HCl。将反应混合物浓缩成固体残余物。通过用二氯甲烷中0-50％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的柱色谱法纯化粗产物，得到78mg 3-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和252mg 3-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯。3-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的MS：(+)m/z 362.0(M+1)。3-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的MS：(+)m/z 361.9(M+1)。
g)4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
将实例30-f的3-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(77.9mg，0.216mmol)悬浮于1.1mL无水甲苯中。加入三溴氧磷(0.155g，0.539mmol)，并且使用CEM微波反应器(CEM，Matthews，North Carolina)在120℃下加热反应混合物20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释且随后加入饱和碳酸氢钠溶液。将两相混合物搅拌15分钟，且进行分离以分离出有机部分。将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过用二氯甲烷从硅胶洗脱进行的柱色谱法纯化粗产物，得到51.2mg标题化合物。MS：(-)m/z 422.1，424.1(M-1，79Br/81Br)。
h){[4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
将实例30-g的4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(49.2mg，0.116mmol)和甘氨酸(183mg，2.44mmol)悬浮于4.64mL于甲醇中的0.5N甲醇钠中。在回流温度下将反应混合物加热整夜，冷却并浓缩。将残余物溶解于水(15mL)中并且用2N HCl将溶液酸化到pH1～2，用乙酸乙酯进行萃取。将已合并的有机层干燥，过滤并浓缩从而得到49.3mg黄色固体。MS：(-)m/z 423.0，425.0(M-1，79Br/81Br)。
实例31
{[3-(4-氟-苯基)-7-氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
在环境温度下，将(三甲基硅烷基)重氮甲烷于乙醚(2.0M，41.2mL，82.3mmol)中的溶液逐滴加到4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸(13.0g，58.8mmol，购自Oakwood Products)于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟后，加入乙酸以分解过量的(三甲基硅烷基)重氮甲烷直到黄色消失为止。蒸发大部分溶剂并加入乙酸乙酯。将有机溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过用己烷中0-50％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到12.8g白色固体。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝7.40(s，1H)，3.87(s，3H)和2.54(s，3H)。
b)4-溴-3-溴甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
将实例31-a的4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(3.0g，12.8mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.33g，13.1mmol)和过氧化苯甲酰(310mg，1.28mmol)悬浮于32mL苯中并且在回流温度下加热16小时。将反应混合物冷却并且用乙酸乙酯加以稀释。依次用饱和碳酸氢盐溶液、盐水、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤反应混合物。将有机溶剂干燥、过滤并浓缩。通过用己烷中0-40％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到2.28g黄色固体。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝7.48(s，1H)，4.91(s，2H)和3.94(s，3H)。
c)4-溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-甲氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸甲酯
将实例31-b的4-溴-3-溴甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(2.28g，7.31mmol)溶解于18mL无水N，N-二甲基甲酰胺中。加入N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯(1.75g，7.31mmol)和碳酸钾(1.11g，8.04mmol)并且在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用水和盐水洗涤。将有机部分用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过用己烷中0-60％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到3.18g褐色油状物。MS：(+)m/z 494.1，496.1(M+Na+，79Br/81Br)。
d)3-溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将实例31-c的4-溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-甲氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸甲酯(13.3g，28.2mmol)溶解于277mL无水THF中并于盐水干冰浴中将其冷却到-15℃。将62.0mL 1.0M叔丁醇钾于THF中的溶液缓慢加到冷溶液中，并且在-15℃下将反应混合物搅拌30分钟，且随后在室温下搅拌2小时。用62.0mL 1N HCl和500mL氯化铵中止反应，并且用600mL乙酸乙酯萃取2次。将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过用己烷中0-50％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到12.4g黄色泡沫状物。MS：(+)m/z 461.9，463.9(M+Na+，79Br/81Br)。
e)5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-(4-氟-苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
标题化合物是在与实验实例30-e类似的条件下由实例31-d的3-溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制备。MS：(+)m/z 478.1(M+Na+)。
f)3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将实例31-e的5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-(4-氟-苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(0.39g，0.86mmol)溶解于6mL无水二氯甲烷中。向溶液中加入93.7μL亚硫酰氯，并且将反应混合物搅拌5小时。将溶液以精细玻璃烧结过滤器过滤以收集白色固体沉淀。将固体以冷的二氯甲烷洗涤2次且随后使其在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩以得到0.16g白色固体。MS：(+)m/z 304.0(M+1)。
g){[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例31-f的3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制备。MS：(-)m/z 345.0(M-1)。
实例32
{[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在回流温度下，将实例31-f的3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(100mg，0.33mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(61.6mg，0.346mmol)和过氧化苯甲酰(8.0mg，0.033mmol)于0.83mL四氯化碳中的悬浮液加热5小时。依次用饱和碳酸氢钠、盐水、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤反应混合物。将有机溶液干燥、过滤并浓缩。通过用二氯甲烷中0-50％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到77.9mg浅黄色固体。MS：(-)m/z 380.3，382.1(M-1，79Br/81Br)。
b)3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在氮气氛下，将实例32-a的4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(77.9mg，0.204mmol)、三甲基硼氧烷(57.0μL，0.408mmol)、碳酸钾(169mg，1.22mmol)和四(三苯基膦)-钯(0)(35.3mg，0.031mmol)悬浮于3.5mL无水1，4-二噁烷中。在100℃下将反应混合物加热16小时，冷却到室温且用乙酸乙酯加以稀释。依次用水、饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤有机混合物。将有机部分用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过用己烷中0-50％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到36.8mg白色固体。MS：(+)m/z 318.0(M+1)。
c){[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例32-b的3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制备。MS：(-)m/z 359.0(M-1)。
实例33
{[4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
在150℃下将悬浮于1.5mL DMF中的实例32-a的4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(58.5mg，0.153mmol)和氰化铜(I)(27.4mg，0.306mmol)的混合物加热30分钟。使所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配，且将有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并进行浓缩。通过用二氯甲烷中0-20％梯度的甲醇从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到15.1mg白色固体。MS：(+)m/z 329.0(M+1)。
b){[4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例33-a的4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制备。MS：(-)m/z 370.0(M-1)。
实例34
{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-3-甲酸甲酯和3-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯
标题化合物是在与实验实例30-e类似的条件下由实例11.c的粗中间物5-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-3-甲酸甲酯和5-溴-3-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯制备。MS：(+)m/z 366.1(M+1)。
b)2-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和2-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例30-f类似的条件下由实例34-a的2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-3-甲酸甲酯和3-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯制备。MS：(+)m/z 362.2(M+1)。
c)4-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和7-溴-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例30-g类似的条件下由实例34-b中的2-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和2-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(+)m/z 424.0，425.9(M+1，79Br/81Br)。
d)2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
使钯/碳(10％，20mg)、甲酸铵(74.4mg，1.18mmol)、实例34-c的4-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和7-溴-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(50mg，0.118mmol)于乙酸乙酯(1.5mL)中的混合物回流2.5小时。滤出催化剂并且浓缩所得溶液。通过用己烷中0-60％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到11.0mg 2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和10.0mg 2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯。2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的MS：(+)m/z 346.0(M+1)。2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的MS：(+)m/z 346.0(M+1)。
e){[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例34-d的2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 345.0(M-1)。
实例35
{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例32-b类似的条件下由实例34-c的4-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和7-溴-2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的MS：(+)m/z362.0(M+1)。2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的MS：(+)m/z362.0(M+1)。
b){[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例35-a的2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 359.0(M-1)。
实例36
{[2，3-双-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
标题化合物是在与实验实例31-a类似的条件下由3-甲基-噻吩-2-甲酸(购自VWR)制备。MS：(+)m/z 156.9(M+1)。
b)4，5-二溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
在0℃下，将溴(8.59mL，0.168mol)与实例36-a的3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(2.62g，16.8mmol)的混合物搅拌1.5小时。加入二氯甲烷并且将溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩从而得到5.01g灰白色固体。1HNMR(CDCl3，200 MHz)：δ＝3.85(s，3H)和2.52(s，3H)。
c)4，5-二溴-3-溴甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
标题化合物是在与实验实例31-b类似的条件下由实例36-b的4，5-二溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯制备。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝4.89(s，2H)和3.91(s，3H)。
d)4，5-二溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-甲氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸甲酯
标题化合物是在与实验实例3 1-c类似的条件下由实例36-c的4，5-二溴-3-溴甲基-噻吩-2-甲酸甲酯制备。MS：(+)m/z 550.0(M+1)。
e)2，3-二溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
标题化合物是在与实验实例31-d类似的条件下由实例36-d的4，5-二溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-甲氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸甲酯制备。MS：(+)m/z 517.6(M+1)。
f)2，3-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
标题化合物是在与实验实例31-f类似的条件下由实例36-e的2，3-二溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制备。MS：(+)m/z 365.8(M+1)。
g)3-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
标题化合物是在与实验实例30-e类似的条件下由实例36-f的2，3-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制备。MS：(-)m/z 380.1(M-1，79Br/81Br)。
h)2，3-双-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯
将实例36-g的3-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(0.34g，0.89mmol)、4-氟-苯基硼酸(0.373mg，2.67mmol)、甲醇钠(0.433g，8.01mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(257mg，0.22mmol)悬浮于15mL 1，4-二噁烷中。使用CEM微波反应器(CEM，Matthews，North Carolina)在120℃下加热反应混合物30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。将有机部分用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过用己烷中0-60％梯度的乙酸乙酯从硅胶洗脱进行的快速色谱法纯化粗产物，得到0.179g黄色固体。MS：(+)m/z 398.0(M+1)。
i){[2，3-双-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例36-h的2，3-双-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制备。MS：(-)m/z 439.1(M-1)。
实例37
{[7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸
a)7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例30-g类似的条件下由实例30-f的3-(4-氟-苯基)-4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 422.1，424.2(M-1，79Br/81Br)。
b){[7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例37-a的7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 423.0，424.9(M-1，79Br/81Br)。
实例38
{[3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸
a)3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是在与实验实例34-d类似的条件下由实例37-a的7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(+)m/z 346.0(M+1)。
b){[3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例38-a的3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 345.0(M-1)。
实例39
{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例34-d的2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 344.9(M-1)。
实例40
{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是在与实验实例30-h类似的条件下由实例35-a的2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制备。MS：(-)m/z 359.0(M-1)。
实例41
[(7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)噻吩-2，3-二甲酸
将3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.5mol，71.09g)于15％NaOH水溶液(2300ml)中的溶液加热到75-80℃，随后在搅拌下加入KMnO4(0.42mol，67.05g)。在75-80℃下搅拌30分钟后，加入另一份KMnO4(0.42mol，67.05g)。再重复这一步骤3次。加入最后一份KMnO4后，在75-80℃下持续搅拌30分钟，随后在搅拌下使混合物回流3小时。使热混合物经历真空过滤并且通过加入浓HCl水溶液将滤液酸化。将所形成的沉淀分离，用水洗涤并且在真空中于80℃下干燥以得到呈浅黄色固体状的标题化合物(43.9g)。1HNMR(d6-DMSO，200MHz)：δ＝7.78(d，1H)，7.37(d，1H)。
b)(4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸甲酯
在搅拌下，使噻吩-2，3-二甲酸(0.24mol，41.32g)与乙酸酐(240ml)的混合物回流2小时，随后将其在真空中浓缩。在真空中于80℃下将残余物干燥1小时，随后将其溶解于无水CH2Cl2(480ml)中。接着加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.36mol，45.66g)并且用冰浴冷却混合物。随后在搅拌下逐滴加入三乙胺(0.72mol，101ml)。接着，移除冰浴并且在环境温度下持续搅拌18小时，随后在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于H2O(1200ml)中并通过加入6N HCl将溶液酸化。将所得沉淀分离，用H2O充分洗涤并且在真空中于80℃下干燥以得到灰白色固体(52.4g)。将51.09g这种固体加到亚硫酰氯(60ml)于1，4-二噁烷(600ml)中的溶液中。在搅拌下使混合物回流80分钟，随后在真空中对其进行浓缩。将残余物溶解于EtOAc(600ml)中，并且用浓NaHCO3水溶液(100ml)充分洗涤溶液，随后将其用MgSO4干燥，且在真空中对其进行浓缩，得到呈褐色固体状的标题化合物(46.5g)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝7.79(d，1H)，7.33(d，1H)，4.37(s，2H)，3.76(s，3H)。
c)4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(A)和4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(B)
在搅拌下，于90-95℃下将钠(20.5mmol，476mg)溶解于正丁醇(20ml)中，随后在搅拌下，加入(4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸甲酯(10mmol，2.25g)于热的正丁醇(20ml)中的溶液。接着，在95-100℃下持续搅拌1小时，随后在搅拌下将反应混合物冷却到60℃。然后，在搅拌下加入H2O(10ml)和6N HCl(3.5 ml)。将混合物用力搅拌30分钟，随后使其经受真空过滤。将滤饼用H2O(500ml)充分洗涤并且在真空中于80℃下干燥以得到褐色固体(1.736g)。通过于硅胶上进行的用CH2Cl2∶EtOAc＝9∶1洗脱的快速柱色谱纯化1.70g所述混合物。浓缩第一主要洗脱部分得到A(645mg)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝10.29(br.s，1H)，8.72(br.s，1H)，7.77(d，1H)，7.59(d，1H)，4.41(t，2H)，1.82(m，2H)，1.47(m，2H)，1.00(t，3H)。浓缩最后一种主要洗脱部分得到B(84mg)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝7.73(d，1H)，7.62(d，1H)，4.41(t，2H)，1.79(m，2H)，1.47(m，2H)，0.99(t，3H)。区位异构体A和B的分离并不完全。通过浓缩混合部分来分离区位异构混合物(729mg，A∶B＝约1∶6)。
d)7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
在微波烘箱中，于140℃下将4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(267mg，1mmol)、POCl3(217mg，1.4mmol)和甲苯(4ml)的混合物加热15分钟。用另一批料重复相同程序。将两个批料合并，加入浓NaHCO3水溶液(40ml)和EtOAc(40ml)并且用力搅拌混合物45分钟。随后分离有机层，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩得到褐色固体(410mg)。通过在硅胶上使用CH2Cl2∶EtOAc＝9∶1作为洗脱剂进行的快速柱色谱纯化得到呈褐色固体状的标题化合物(297mg，第一主要洗脱部分)。MS(-)-离子：M-1＝284.3。
e)[(7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
在搅拌下，使7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(143mg，0.5mmol)、甘氨酸(751mg，10mmol)和MeONa于甲醇中的0.5M溶液(20ml，10mmol)的混合物回流24小时，随后在真空中对其进行浓缩。向残余物中加入H2O(10ml)并且通过加入6N HCl将混合物的pH值调至1到2。用EtOAc(1×25ml)萃取所得悬浮液。将有机相用MgSO4干燥，并在真空中浓缩得到呈褐色固体状的标题化合物(138mg)。MS(-)-离子：M-1＝285.0。
实例42
[(4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例41d)类似的方式由4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例41c)获得；MS-(-)-离子：M-1＝284.4。
b)[(4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(-)-离子：M-1＝285.1。
实例43
[(7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例41d)类似的方式由4，7-二羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例41c)和POBr3获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝330.3(79Br)，331.9(81Br)。
b)[(7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝331.5(79Br)，333.3(81Br)。
实例44
[(4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例41d)类似的方式由4，7-二羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例41c)和POBr3获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝330.3(79Br)，331.9(81Br)。
b)[(4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝331.5(79Br)，333.3(81Br)。
实例45
[(4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
在微波烘箱中，于140℃下将7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a，165mg，0.5mmol)、苯基硼酸(94mg，0.75mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(59mg，0.05mmol)、碳酸钾(208mg，1.5mmol)和无水1，4-二噁烷(3ml)的混合物加热15分钟。随后加入硅胶并在真空中浓缩混合物。将残余物加到经硅胶填充的短柱的顶部。用乙酸乙酯∶己烷＝9∶1洗脱且在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状物的标题化合物；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝328.0。
b)[(4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝329.0。
实例46
[(7-羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a)获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝328.4。
b)[(7-羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝329.2。
实例47
{[7-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸
a)7-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a)和4-氟苯基硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝346.2。
b){[7-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-(4-氟苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M-1＝345.3。
实例48
{[4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
a)4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a)和4-氟苯基硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝346.2。
b){[4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M-1＝345.1。
实例49
[(7-呋喃-2-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-呋喃-2-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a)和2-呋喃硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝318.0。
b)[(7-呋喃-2-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-呋喃-2-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(-)-离子：M-1＝317.0。
实例50
[(4-呋喃-2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-呋喃-2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a)和2-呋喃硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝318.0。
b)[(4-呋喃-2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-呋喃-2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝318.9。
实例51
[(7-呋喃-3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-呋喃-3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a)和3-呋喃硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝317.9。
b)[(7-呋喃-3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-呋喃-3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝318.9。
实例52
[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a)和3-呋喃硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝317.9。
b)[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝318.9。
实例53
[(4-羟基-7-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-羟基-7-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a)和2-噻吩硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝333.9。
b)[(4-羟基-7-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-羟基-7-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(-)-离子：M-1＝333.0。
实例54
[(7-羟基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-羟基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a)和2-噻吩硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝333.9。
b)[(7-羟基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-羟基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝334.9。
实例55
[(4-羟基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-羟基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a)和3-噻吩硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝333.9。
b)[(4-羟基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-羟基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝334.9。
实例56
[(7-羟基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-羟基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例45a)类似的方式由4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a)和3-噻吩硼酸获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝333.9。
b)[(7-羟基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-羟基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝334.9。
实例57
[(4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
在微波烘箱中，于140℃下将7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a，165mg，0.5mmol)、三甲基环硼氧烷(70μl，0.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(118mg，0.1mmol)、碳酸钾(208mg，1.5mmol)和无水1，4-二噁烷(3ml)的混合物加热15分钟。随后加入硅胶并在真空中浓缩混合物。将残余物加到经硅胶填充的短柱的顶部。用乙酸乙酯∶己烷＝9∶1洗脱且在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状物的标题化合物；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝266.0。
b)[(4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝267.1。
实例58
[(7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
标题化合物是以与实例57a)类似的方式由4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a)获得；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝265.9。
b)[(7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝267.0。
实例59
[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-羟基-7-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
在搅拌下，在微波烘箱中于100℃下将7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a，165mg，0.5mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(87μl，0.6mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(11mg，0.015mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)和三乙胺(1.5ml)的混合物加热15分钟。冷却到环境温度后，加入水(20ml)并且用乙醚(1×30ml)萃取混合物。将有机相用MgSO4干燥。随后加入硅胶并在真空中浓缩混合物。将残余物加到经硅胶填充的短柱的顶部。用乙酸乙酯∶己烷＝9∶1洗脱且在真空中浓缩，得到呈深色油状物的标题化合物(75mg)；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝348.4。
b)[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
在搅拌下，使4-羟基-7-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(70mg，0.2mmol)与甲醇钠于甲醇中的0.5M溶液(10ml，5mmol)的混合物回流1小时，随后加入甘氨酸(375mg，5mmol)。持续回流和搅拌18小时，随后在真空中对混合物进行浓缩。将残余物溶解于水(20ml)中并且通过加入6N HCl水溶液将溶液的pH值调至2-3。用乙酸乙酯(1×20ml)萃取所得悬浮液。将有机相用MgSO4干燥，并在真空中浓缩得到呈褐色固体状的标题化合物(56mg)；MS-(+)-离子：M+1＝277.1
实例60
[(4-乙炔基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-乙炔基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
在搅拌下，在微波烘箱中于100℃下将4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a，165mg，0.5mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(87μl，0.6mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(11mg，0.015mmol)、CuI(5mg，0.025mmol)和三乙胺(1.5ml)的混合物加热15分钟。冷却到环境温度后，加入水(20ml)并且用乙醚(1×30ml)萃取混合物。将有机相用MgSO4干燥。随后加入硅胶并在真空中浓缩混合物。将残余物加到经硅胶填充的短柱的顶部。用乙酸乙酯∶己烷＝9∶1洗脱且在真空中浓缩，得到呈深色油状物的标题化合物(30mg)；MS-(+)-离子：MS-(+)-离子：M+1＝275.9。
b)[(4-乙炔基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-乙炔基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(+)-离子：M+1＝276.9。
实例61
[(7-氰基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
a)7-氰基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯
在搅拌下，在微波烘箱中于160℃下将7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(实例43a，165mg，0.5mmol)、CuCN(91mg，1mmol)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合物加热15分钟。冷却到环境温度后，加入水(20ml)并且用乙酸乙酯(1×60ml)萃取混合物。使所得混合物滤过硅藻土垫。将有机相用水(2×25ml)洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩得到呈褐色固体状的标题化合物(72mg)；MS-(-)-离子：M-1＝275.1。
b)[(7-氰基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由7-氰基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(-)-离子：M-1＝276.1。
实例62
[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
a)4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯
在搅拌下，在微波烘箱中于140℃下将4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(实例44a，165mg，0.5mmol)、CuCN(181mg，2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg，0.05mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(114mg，0.2mmol)、四乙基氰化铵(83mg，0.5mmol)和无水1，4-二噁烷(3ml)的混合物加热15分钟。随后加入硅胶并在真空中浓缩混合物。将残余物加到经硅胶填充的短柱的顶部。用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1洗脱且在真空中浓缩得到褐色固体(209mg)。通过在硅胶上使用乙酸乙酯∶己烷＝3∶7且随后1∶1进行的快速柱色谱法进行纯化，得到呈褐色固体状的标题化合物(63mg)；MS-(+)-离子：MS-(-)-离子：M-1＝275.1。
b)[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸
标题化合物是以与实例41e)类似的方式由4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸获得；MS-(-)-离子：M-1＝276.0。

Claims (23)

1.一种式I的化合物：
Figure S2006800145131C00011
其中
q为0或1；
X或Y中的一个为-S-，且另一个为＝C-R7；
R1选自由以下基团组成的群组：羟基、烷氧基、经取代烷氧基、酰氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、巯基、硫醚、氨基、经取代氨基和氨酰基；
R2选自由氢、氘和甲基组成的群组；
R3选自由氢、氘、烷基和经取代烷基组成的群组；
R4选自由氢、烷基和经取代烷基组成的群组；
R5选自由以下基团组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、环烷基、经取代环烷基、环烷氧基、经取代环烷氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、硫醚、氰基和酰基；
R6和R7独立地选自由以下基团组成的群组：氢、羟基、氰基、卤基、硝基、酰基、氨基、经取代氨基、酰氨基、磺酰基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、硫醚、芳硫基、经取代芳硫基、杂芳基和经取代杂芳基；
和其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
Figure S2006800145131C00021
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如上文所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib：
Figure S2006800145131C00022
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如上文所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中q为0。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2、R3和R4都为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、卤基、芳基、经取代芳基、氰基、炔基和杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5选自由以下基团组成的群组：氢、甲基、溴基、氯基、苯基、氟苯基、氰基、乙炔基、呋喃基和噻吩基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6选自由以下基团组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、芳基、经取代芳基、芳氧基、芳硫基和氰基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R6选自由以下基团组成的群组：氢、溴基、甲基、苯基、三氟甲基苯基、苯氧基苯基、氟苯基、苯基硫基、苯乙基、苯乙烯基、苯氧基和氰基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R7选自由以下基团组成的群组：氢、芳基和经取代芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为氢、苯基和氟苯基。
13.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为羟基；
R2、R3和R4为氢；
R5为氢、卤基、烷基或芳基；
R6为氢、卤基、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、芳硫基、烯基、经取代烯基或芳氧基；且
R7为氢、芳基或经取代芳基；
或其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
14.根据权利要求2所述的化合物，其中
R1为羟基；
R2、R3和R4为氢；
R5为卤基、烷基、炔基、氰基、芳基、经取代芳基或杂芳基；
R6为氢、卤基、烷基、芳基、经取代芳基或氰基；且
R7为氢、芳基或经取代芳基；
或其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
15.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1为羟基；
R2、R3和R4为氢；
R5为氢、卤基、烷基或芳基；且
R6为卤基、烷基、芳基、经取代芳基或芳硫基；且
R7为氢或经取代芳基；
或其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
16.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1为羟基；
R2、R3和R4为氢；
R5为氢、卤基、烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、炔基或氰基；
R6为氢、卤基、烷基、经取代芳基、芳硫基或氰基；且
R7为氢或经取代芳基；
或其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
17.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下物质组成的群组：
[(2-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(2-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
{[4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
[(4-羟基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-羟基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-羟基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
[(2，7-二溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(2-溴-7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(2-溴-4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(2，4-二溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-溴-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-氰基-7-羟基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
[(2-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-羟基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[3-(4-氟-苯基)-7-氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[3-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[2-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[2，3-双-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
{[7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[3-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[2-(4-氟-苯基)-4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
[(7-氯-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-氯-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-溴-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-溴-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
{[7-(4-氟-苯基)-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；
{[4-(4-氟-苯基)-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；
2-(7-(呋喃-2-基)-4-羟基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸；
[(4-呋喃-2-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-呋喃-3-基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-呋喃-3-基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
2-(4-羟基-7-(噻吩-2-基)噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸；
[(7-羟基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-羟基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-羟基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-乙炔基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-乙炔基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
[(7-氰基-4-羟基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；
[(4-氰基-7-羟基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；
和其医药学上可接受的盐、单一立体异构体、立体异构体混合物、酯和前药。
18.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的赋形剂或载剂和治疗有效量的至少一种权利要求1和14至17中任一权利要求所述的化合物。
19.根据权利要求18所述的组合物，其另外包含至少一种其它治疗剂。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述药剂选自由以下物质组成的群组：维生素B12、叶酸、硫酸亚铁、重组人促红细胞生成素和红细胞生成刺激蛋白(ESP)。
21.一种治疗、预先治疗至少部分由低氧诱导因子(HIF)和/或促红细胞生成素(EPO)介导的病况或延缓其发作的方法，所述方法包含向哺乳动物患者投与治疗有效量的权利要求18所述的医药组合物。
22.一种抑制羟化酶活性的方法，其中所述羟化酶能够使低氧诱导因子α亚单位上的至少一个氨基酸残基羟基化，所述方法包含使权利要求1和14至17中任一权利要求所述的化合物与所述酶接触，由此抑制所述酶的活性。
23.一种权利要求1所述的化合物的用途，其是用于制备用以治疗、预先治疗至少部分由低氧诱导因子(HIF)和/或促红细胞生成素(EPO)介导的病况或延缓其发作的药物。
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