JP3455233B2 - エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類 - Google Patents

エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類

Info

Publication number
JP3455233B2
JP3455233B2 JP54098298A JP54098298A JP3455233B2 JP 3455233 B2 JP3455233 B2 JP 3455233B2 JP 54098298 A JP54098298 A JP 54098298A JP 54098298 A JP54098298 A JP 54098298A JP 3455233 B2 JP3455233 B2 JP 3455233B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
isoxazolyl
sulfonamide
endothelin
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP54098298A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001520643A (ja
Inventor
ウー，チエンジ
ブロツク，ナタリー
コーガン，テイモシー
ケラー，カーリン
ウツダード，パトリシア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Encysive Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/847,797 external-priority patent/US5783705A/en
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2001520643A publication Critical patent/JP2001520643A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3455233B2 publication Critical patent/JP3455233B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 米国の国内段階に関して本願は、1997年９月27日出願
のブロック（Blok）らに対する米国特許出願08/938444
号（発明の名称「FORMULATION OF SULFONAMIDES FOR TR
EATMENT OF ENDOTHELIN−MEDIATED DISORDERS」）の一
部継続出願である。該出願はさらに、1997年４月28日出
願のブロック（Blok）らに対する米国特許出願08/84779
7号（発明の名称「PROCESS OF PREPARING ALKALI METAL
SALTS OF HYDROPHOBIC SULFONAMIDES」）の一部継続出
願である。国際段階に関して、優先権の恩恵は、上記引
用の出願に対して請求されるものである。
本願は、1997年９月27日出願のウー（Wu）らに対する
米国特許出願08/938325号（発明の名称「SULFONAMIDS A
ND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY
OF ENDOTHELIN」）に関連するものであり、さらには199
7年９月27日出願のウー（Wu）らに対する国際特許出願P
CT/US97/17402号（発明の名称「SULFONAMIDS AND DERIV
ATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOT
HELIN」）に関連するものでもある。該出願は、1996年
９月27日出願のチャン（Chan）らに対する米国特許出願
08/721183号（発明の名称「SULFONAMIDS AND DERIVATIV
ES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELI
N」）に関連するものであり；さらには1996年４月４日
出願のチャンらに対する国際特許出願PCT/US96/04759号
（発明の名称「THIENYL−,FURYL−,AND PYRROLYL SULFO
NAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE
ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものでもあり；
さらには、現在は出願放棄されているが1995年４月４日
出願のチャンらに対する米国特許出願08/417075号（発
明の名称「THIENYL−,FURYL−,AND PYRROLYL SULFONAMI
DES AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTI
VITY OF ENDOTHELIN」）に関連するものでもあり；さら
には、1994年５月20日出願のチャンらに対する米国特許
出願08/247072号（現在は、米国特許5571821号）（発明
の名称「SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF THAT
MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連する
ものでもあり；さらには、1994年４月５日出願のチャン
らに対する米国特許出願08/222287号（現在は、米国特
許5591761号）（発明の名称「THIOPHENYL−,FURYL− AN
D PYRROLYL−SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THEREOF T
HAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）に関連
するものでもあり；これらの各出願は、1993年10月21日
出願のチャンらに対する米国特許出願08/142552号（現
在は米国特許5514691号）（発明の名称「Ｎ−（４−HAL
O−ISOXAZOLYL）−SULFONAMIDES AND DERIVATIVES THER
EOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHELIN」）、
1993年10月21日出願のチャンらに対する米国特許出願08
/142159号（現在は米国特許5464853号）（発明の名称
「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）BIPHENYLSULFONAMIDES,N−
（３−ISOXAZOLYL）BIPHENYLSULFONAMIDES AND DERIVAT
IVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVITY OF ENDOTHE
LIN」）および現在は出願放棄されているが1993年10月2
1日出願のチャンらに対する米国特許出願08/142631号
（発明の名称「Ｎ−（５−ISOXAZOLYL）−BENZENESULFO
NAMIDES,N−（３−ISOXAZOLYL）−BENZENESULFONAMIDES
AND DERIVATIVES THEREOF THAT MODULATE THE ACTIVIT
Y OF ENDOTHELIN」）に関連している。
許容される場合、上記各出願の主題は、引用によって
本明細書に全体が含まれるものとする。
発明の属する技術分野 本発明は、エンドテリン類のペプチドの活性を調節す
る化合物および該化合物の哺乳動物への投与用の製剤に
関するものである。詳細には、スルホンアミド類ならび
にエンドテリン介在障害の治療用に投与するためのスル
ホンアミド化合物類（特にはスルホンアミド化合物のナ
トリウム塩）の製剤が提供される。疎水性スルホンアミ
ド類のアルカリ金属塩の製造方法も提供される。
発明の背景 血管内皮は、内皮由来の血管収縮性ペプチドであるエ
ンドテリン（ET）などの各種血管作用物質を放出する
（例えば、Vanhoutte et al.（1986）Annual Rev.Physi
ol.,48:307−320;Furchgott and Zawadski（1980）Natu
re 288:373−376参照）。最初にブタの大動脈内皮細胞
の培養上清で確認されたエンドテリン（Yanagisawa et
al.（1988）Nature 332:411−415参照）は、アミノ酸21
個の強力なペプチド血管収縮剤である。それは、公知の
血管収縮剤で最も強力なものであり、内皮、気管、腎臓
および脳の細胞などの各種細胞種によって産生される。
エンドテリンは、信号配列を含むアミノ酸203個の前駆
体プレプロエンドテリン（preproendothelin）として合
成され、それが内因性プロテアーゼによって開裂して、
アミノ酸38個（ヒト）または39個（ブタ）のペプチドを
生じる。「大分子エンドテリン」と称されるこの中間体
が、金属依存性中性プロテアーゼと思われる推定のエン
ドテリン変換酵素（ECE）によって、in vivoで処理され
て成熟した生理活性型となる（例えば、Kashiwabara et
al.（1989）FEBS Lttrs.247:337−340参照）。生理的
応答の誘発には、開裂が必要である（例えば、von Geld
ern et al.（1991）Peptide Res.４:32−35参照）。ブ
タ大動脈内皮細胞では、アミノ酸39個の中間体（大分子
エンドテリン）がTrp21−Val22結合で加水分解されて、
エンドテリン−１およびＣ末端断片を生じる。同様の開
裂が、ヒト細胞において、アミノ酸38個の中間体から生
じる。強力な血管収縮活性を示す３種類の異なるエンド
テリンイソペプチド類であるエンドテリン−１、エンド
テリン−２およびエンドテリン−３が確認されている。
３種類のイソペプチドであるエンドテリン−１、エン
ドテリン−２およびエンドテリン−３は、３種類の酵素
によってコードされている（Inoue et al.（1989）Pro
c.Natl,Acad.Sci.USA 86:2863−2867参照；さらに、Sai
da et al.（1989）J.Biol.Chem.,264:14613−14616参
照）。その３種類のヒト遺伝子のヌクレオチド配列は、
成熟したアミノ酸21個のペプチドをコードする領域内に
高度に保存され、それらペプチドのＣ末端部分は同一で
ある。エンドテリン−２は、（Trp6,Leu7）エンドテリ
ン−１であり、エンドテリン−３は、（Thr2,Phe4,Tr
p5,Tyr6,Lys7,Tyr14）エンドテリン−１である。このよ
うに、これらのペプチドはＣ末端で高度に保存されてい
る。培養内皮細胞からのエンドテリン類の放出は、各種
の化学的・物理的刺激によって調節され、転写および／
または翻訳のレベルで調節されているように思われる。
エンドテリン−１をコードする遺伝子の発現は、アドレ
ナリン、トロンビンおよびCa2+イオノホアなどの化学的
刺激によって増加する。内皮からのエンドテリンの産生
および放出は、アンギオテンシンII、バソプレッシン、
エンドトキシン、シクロスポリンおよび他の要素によっ
て刺激され（Brooks et al.（1991）Eur.J.Pharm.,194:
115−117）、一酸化窒素によって阻害される。内皮細胞
は、アセチルコリンおよびブラディキニンなどの血管作
用薬による刺激を受けると、一酸化窒素または関連物質
等の短寿命の血管内皮細胞由来弛緩因子（EDRF）を分泌
するように思われる（Palmer et al.（1987）Nature,32
7:524−526）。さらに、エンドテリン誘発の血管収縮
は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）によって弱
められる。
エンドテリンペプチド類は、in vitroおよびin vivo
で多くの生理活性を示す。エンドテリンは、ラットにお
いてin vivoにて、更には摘出した血管平滑筋標本にお
いて、強力かつ持続的な血管収縮を誘発する。エンドテ
リンはさらに、潅流血管床からのエイコサノイド類およ
び血管内皮細胞由来弛緩因子（EDRF）の放出を誘発す
る。エンドテリン−１の静脈投与ならびに血管および他
の平滑筋組織への添加によって、それぞれ長期持続的な
昇圧効果および収縮が生じる（例えば、Bolger et al.
（1991）Can.J.Physiol.Pharmacol.,69:406−413参
照）。例えば、摘出血管切片において、エンドテリン−
１は、強力（EC50＝４×10-10M）で遅効性であるが持続
性の収縮剤である。in vivoでは、単回投与によって、
約20〜30分以内に血圧が上昇する。エンドテリン誘発血
管収縮は、公知の神経伝達物質やホルモン因子に対する
拮抗薬によって影響されないが、カルシウムチャンネル
拮抗薬によって停止する。しかしながら、エンドテリン
に対する長期持続性の収縮応答にはカルシウム流入が必
要であると思われることから、カルシウムチャンネル拮
抗薬の効果は、カルシウム流入が阻害されるためである
可能性が最も高い。
エンドテリンはさらに、レニン放出に介在し、ANP放
出を刺激し、モルモット心房での陽性変力作用を誘発す
る。肺においては、エンドテリン−１は強力な気管支収
縮薬として作用する（Maggi et al.（1989）Eur.J.Phar
macol.,160:179−182）。エンドテリンは、腎臓の血管
抵抗を上昇させ、腎臓の血流を低減させ、糸球体濾過速
度を低下させる。エンドテリンは、糸球体脈管膜細胞に
対する強力な分裂促進剤であり、そのような細胞でのホ
スホイノシチド（phosphoinoside）カスケードを誘発す
る（Simonson et al.（1990）,J.Clin.Invest.85:790−
797）。
血管系ならびに腸、心臓、肺、腎臓、脾臓、副腎およ
び脳などの他の組織には、エンドテリンに対する特異的
な高親和性結合部位（２〜６×10-10Mの範囲の解離定
数）がある。結合は、カテコールアミン類、血管作用性
ペプチド類、神経毒類またはカルシウムチャンネル拮抗
薬によっては阻害されない。エンドテリンは、他の自律
性受容体および電圧依存型のカルシウムチャンネルとは
異なる受容体部位と相互作用する。競争結合研究から、
エンドテリンイソペプチド類に対する親和性が異なる複
数の種類の受容体があることがわかる。ヘビにかまれた
被害者において重度の冠動脈血管痙攣を起こすヘビAtra
ctaspiseingardensisの毒液からのペプチド毒群である
サラフォトキシン類（sarafotoxins）は、エンドテリン
−１と構造的・機能的相同性を有し、同一の心臓膜受容
体に対して競争的に結合する（Kloog et al.（1989）Tr
ends Pharmacol.Sci.10:212−214）。
ETAおよびETBと称される２種類の異なるエンドテリン
受容体が確認されており、各受容体をコードするDNAク
ローンが単離されている（Arai et al.（1990）Nature,
348:730−732;Sakurai et al.（1990）Nature,348:732
−735）。クローニングしたDNAにコードされた蛋白のア
ミノ酸配列によれば、各受容体が７種類の膜スパンニン
グ（spanning）領域を有し、Ｇ蛋白結合膜蛋白との構造
的類似性を示すように思われる。両方の受容体をコード
するメッセンジャーRNAが、心臓、肺、腎臓および脳な
どの各種組織で検出されている。受容体サブタイプの分
布は組織特異的である（Martin et l.（1989）Biochem.
Biophys.Res.Commun.,162:130−137）。ETA受容体は、
エンドテリン−１に対して選択的であるように思われ、
心血管組織で優勢である。ETB受容体は、中枢神経系お
よび腎臓などの非心血管系組織で優勢であり、３種類の
エンドテリンイソペプチドと相互作用する（Sakurai et
al.（1990）Nature,348:732−734）。さらに、ETA受容
体は血管平滑筋上にあり、血管収縮に関与し、心血管疾
患、腎臓疾患および中枢神経疾患に関連していた。一
方、ETB受容体は、血管内皮上にあり、血管拡張に関与
し（Takayanagi et al.（1991）FEBS Lttrs.,282:103−
106）、気管支収縮障害に関連していた。
受容体種の分布および各受容体種に対する各イソペプ
チドの差別的親和性により、エンドテリンイソペプチド
類の活性は各種組織において異なっている。例えば、エ
ンドテリン−１は、エンドテリン−３と比較して、40倍
〜700倍強力に、心血管組織での125I標識エンドテリン
−１結合を阻害する。腎臓、副腎および小脳などの非心
臓組織での125I標識エンドテリン−１結合は、エンドテ
リン−１とエンドテリン−３によって同程度に阻害され
ることから、ETA受容体は心血管組織で優勢であり、ETB
受容体は非心血管組織で優勢であることがわかる。
ある種の疾患状態では、エンドテリン血漿レベルが上
昇する（例えば、国際PCT出願WO 94/27979および米国
特許5382569号；これらの開示内容は、引用によって全
体が本明細書に含まれるものとする）。ラジオイムノア
ッセイ（RIA）で測定される健常者でのエンドテリン−
１の血漿レベルは、約0.26〜5pg/mLである。エンドテリ
ン−１とそれの前駆体である大分子エンドテリンの血中
レベルは、ショック、心筋梗塞、血管痙攣狭心症、腎不
全および各種の結合組織障害で上昇する。血液透析や腎
臓移植を受けた患者または心臓性ショック、心筋梗塞も
しくは肺高血圧を患っている患者では、35pg/mLという
高いレベルが認められている（Stewart et al.（1991）
Annals Internal Med.,114:464−469）。エンドテリン
は、全身性ではなく局在性の調節因子であると考えられ
ることから、内皮／平滑筋の境界でのエンドテリンのレ
ベルの方が循環レベルよりかなり高い可能性が高い。
虚血性心疾患を患っている患者でも、高いエンドテリ
ンレベルが測定されている（Yasuda et al.（1990）Ame
r.Heart.J.,119:801−806;Ray et al.（1992）Br.Heart
J.,67:383−386）。進行アテローム性動脈硬化患者で
は、循環および組織のエンドテリン免疫反応性が２倍以
上に上昇する（Lerman et al.（1991）New Engl.J.Me
d.,325:997−1001）。エンドテリン免疫反応性上昇は、
バージャー病（Kanno et al.（1990）J.Amer.Med.Asso
c.,264:2868）およびレイノー病（Zamora et al.（199
0）Lancet,336:1144−1147）にも関連していた。経皮的
冠動脈形成術（PTCA）を受けた患者（Tahara et al.（1
991）Metab.Clin.Exp.40:1235−1237;Sanjay et al.（1
991）Circulation 84（Suppl.4）:726）および肺高血圧
患者（Miyauchi et al.（1992）Jpn.J.Pharmacol.,58:2
79P;Stewart et al.（1991）Ann.Internal Medicine,11
4:464−469）において、循環エンドテリンレベル上昇が
認められた。このように、エンドテリンレベル上昇と多
くの疾患状態との間の相関を裏付けるヒトでの臨床デー
タがある。
エンドテリン作働薬および拮抗薬 エンドテリンは、ある種の疾患状態に関連し、多くの
生理効果において示唆されており、エンドテリン受容体
相互作用および血管収縮薬活性などのエンドテリン関連
の活性を障害または強化することができる化合物が興味
深いものである。エンドテリン拮抗薬活性を示す化合物
が確認されている。例えば、BE−18257Bと称されるStre
ptomyces misakiensisの発酵産生物が、ETA受容体拮抗
薬であることが確認されている。BE−18257Bは、環状ペ
ンタペプチドのシクロ（Ｄ−Glu−Ｌ−Ala−allo−Ｄ−
Ile−Ｌ−Leu−Ｄ−Trp）であり、濃度依存的に心臓血
管組織での125I標識エンドテリン−１結合を阻害するが
（IC50が、大動脈平滑筋で1.4μＭ、心室膜で0.8μＭ、
培養大動脈平滑筋細胞で0.5μＭである）、ETB受容体が
優勢である組織では、100μＭ以下の濃度では受容体へ
の結合を阻害しない。シクロ（Ｄ−Asp−Pro−Ｄ−Val
−Leu−Ｄ−Trp）（BQ−123）などのBE−18257Bに関連
する環状ペンタペプチド類が合成されており、ETA受容
体拮抗薬としての作用を示すことが明らかになっている
（イシカワ（Ishikawa）らへの米国特許5114918号参照;
BANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTDへのEP A1 ０ 436 1
89（1991年10月７日）も参照）。エンドテリン特異的受
容体へのエンドテリン−１の結合に対するこれら環状ペ
プチドによる阻害を測定する試験では、これらの環状ペ
プチドが優先的にETA受容体に結合することが示されて
いる。他のペプチドおよび非ペプチド性ETA拮抗薬も確
認されている（例えば、5352800号、5334598号、535265
9号、5248807号、5240910号、5198548号、5187195号、5
082838号）。それには、他の環状ペンタペプチド類、ア
シルトリペプチド類、ヘキサペプチド類縁体、ある種の
アントラキノン誘導体類、インダンカルボン酸類、ある
種のＮ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド類、ある種
のベンゼンスルホンアミド類およびある種のナフタレン
スルホンアミド類などがある（Nakajima et al.,（199
1）J.Antibiot.,44:1348−1356;Miyata et al.,（199
2）J.Antibiot.,45:74−8;Ishikawa et al.,（1992）J.
Med.Chem.,35:2139−2142;イシカワらに対する米国特許
5114918号;BANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTDへのEP A1
０ 436 189（1991年10月７日）；カナダ特許出願2067
288号；カナダ特許出願2071193号；米国特許5208243
号；米国特許5270313号；米国特許5612359号；米国特許
5514696号；米国特許5378715号;Cody et al.（1993）Me
d.Chem.Res.,３:154−162;Miyata et al.（1992）J.Ant
ibiot.,45:1041−1046;Miyata et al.（1992）J.Antibi
ot.,45:1029−1040;Fujimoto et al.（1992）FEBS Let
t.,305:41−44;Oshashi et al.（1002）J.Antibiot.,4
5:1684−1685;EP A 1 0 496 452;Clozel et al.（199
3）Nature,365;759−761;国際特許出願WO 93/08799;Ni
shikibe et al.（1993）Life Sci.,52:717−724;および
Benigni et al.（1993）Kidney Int.,44:440−444）。
さらに、エンドテリン拮抗薬である多くのスルホンアミ
ドが、米国特許5464853号、5594021号、5591761号、557
1821号、5514691号、5464853号、国際PCT出願96/31492
号および国際PCT出願WO 97/27979号に記載されてい
る。
概して、確認された化合物は、in vitroアッセイにお
いて、約50〜100μＭ以下のレベルの濃度でETA拮抗薬と
しての活性を有する。多くのそのような化合物が、in v
ivoの動物モデルで活性を有することも明らかになって
いる。
治療薬としてのエンドテリン拮抗薬および作働薬 エンドテリンの多くの生理効果およびある種の疾患と
の関連を考慮して、エンドテリンは、それらの病態生理
学的状態において非常に重要な役割を果たすと考えられ
ている（例えば、Saito et al.（1990）Hypertension 1
5:734−738;Tomita et al.（1989）N.Engl.J.Med.,321:
1127;Kurihara et al.（1989）J.Cardiovasc.Pharmaco
l.,13（Suppl.5）:S13−S17;Doherty（1992）J.Med.Che
m.,35:1493−1508;Morel et al.（1989）Eur.J.Pharmac
ol.,167:427−428）。エンドテリンペプチド類の機能お
よび構造について更に詳細な知見を得ることで、そのよ
うな状態の進行および治療に関する理解を深める必要が
ある。そのような用途にこれら化合物を使用するには、
医薬的に許容される媒体中でのこれら化合物の安定な製
剤が必要である。
エンドテリン拮抗薬活性または作働薬活性を評価する
標準的なin vitroアッセイで10-4以下のレベルのIC50も
しくはEC50濃度で活性を示す化合物は薬理的に有用であ
ることが認められている（例えば、米国特許5352800
号、5334598号、5352659号、5248807号、5240910号、51
98548号、5187195号、5082838号参照）。その活性によ
り、そのような化合物は、末梢循環不全などの高血圧、
狭心症などの心臓疾患、心筋症、アテローム性動脈硬
化、心筋梗塞、肺高血圧、血管痙攣、血管再狭窄、レイ
ノー病、脳動脈痙攣などの脳卒中、脳虚血、クモ膜下出
血後の遅発相脳痙攣、喘息、気管支収縮、腎不全、特に
虚血後の腎不全、急性腎不全などのシクロスポリン腎毒
性、大腸炎、ならびに他の炎症疾患、エンドテリンによ
って生じるまたはそれに関連する内毒素ショック、そし
てエンドテリンが示唆されている他の疾患の治療に有用
であると考えられる。上記のように、その化合物の多
く、特にスルホンアミド化合物類は、強力なエンドテリ
ン拮抗薬であり、従って、理想的な臨床的候補である。
臨床用途では、安定な製剤および各種投与経路に好適な
製剤が必要とされる。
そのようなスルホンアミドの既存の製造方法には、あ
る種の短所がある。例えば、合成経路のある種の段階で
は、中間体の二量化が生じて、結果的に収量および純度
が低下することが知られている。第２に、化合物が疎水
性であることから、精製が困難で、代表的には分取HPLC
やカラムクロマトグラフィーという非実用的手段を使用
する必要がある。最後に、既存の方法では、疎水性の遊
離スルホンアミドの製造に限定され、そのスルホンアミ
ドは水系の医薬組成物に製剤するのが困難である。金属
の水酸化物またはメトキシドを用いて、遊離スルホンア
ミドをアルカリ金属の有用な塩に変換しようとすると、
化合物が分解する場合がある。
従って、本発明の目的は、１以上のエンドテリンペプ
チドの生理活性を調節する能力を有する化合物の製剤を
提供することにある。本発明の別の目的は、特異的エン
ドテリン拮抗薬としての用途を有する化合物の製剤を提
供することにある。本発明のさらに別の目的は、ETA受
容体またはETB受容体と特異的に相互作用するかあるい
はそれとエンドテリンとの相互作用を阻害する化合物の
製剤を使用することにある。そのような製剤は、エンド
テリン介在の疾患および障害を治療するための治療薬と
して有用なはずである。さらに、当業界においては、所
望のスルホンアミドの塩の実用的かつ効率的な製造方法
が望まれている。
発明の概要 スルホンアミド化合物の塩 本発明で提供される製剤および方法で使用されるスル
ホンアミド誘導体、ならびにスルホンアミド誘導体の製
造方法が提供される。該スルホンアミド誘導体は、エン
ドテリン受容体拮抗薬として有用である。興味深いもの
としては、スルホンアミドの塩、エステル、酸および塩
基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグなどの医薬的
に許容される誘導体である。特に、相当する中性化合物
を含む製剤より、予想外に安定性の高い製剤を与える中
性スルホンアミド化合物の誘導体が提供される。好まし
いものとしては塩、特にはアルカリ金属塩であり、より
好ましくはナトリウム塩である。それには、得られる生
成物がナトリウム塩である重炭酸ナトリウムおよび得ら
れる化合物がリン酸水素ナトリウム塩であるリン酸水素
二ナトリウムなどのナトリウム化合物から製造される塩
などがあるが、それらに限定されるものではない。各化
合物のナトリウム塩が最も好ましい。
塩誘導体には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム
塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などの（ただ
し、それらに限定されるものではない）アルカリ金属お
よびアルカリ土類金属の塩；亜鉛塩、銅塩、金塩および
銀塩などの遷移金属塩ならびにアルミニウム塩などの他
の金属塩；アンモニウム塩および置換アンモニウム塩
（ただし、これらに限定されるものでない）ならびにヒ
ドロキシアルキルアミンおよびアルキルアミンなどの有
機アミン塩などのカチオン性および多価カチオン性の対
イオン塩；塩酸塩および硫酸塩などの（ただし、これら
に限定されるものではない）鉱酸の塩；酢酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン
酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩
などの（ただし、これらに限定されるものではない）有
機酸の塩などがあるが、それらに限定されるものではな
い。いずれかの酸の相当するエステルも、本発明では想
到される。
好ましい塩には、トリフルオロ酢酸塩などの酢酸塩、
N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイ
ン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他
のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、Ｎ
−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネ
チルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジン
−1'−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン
および他のアルキルアミン類、ピペラジン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン、アルミニウム、カルシ
ウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、リン酸水素
ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ナトリウム、亜鉛、
バリウム、金、銀およびビスマスの塩などがある。本発
明においては、アルカリ金属塩、特にはナトリウム塩が
好ましい。
誘導体、特には塩、好ましくはナトリウム塩が製造さ
れるスルホンアミドは、下記式Ｉの構造を有する。
そのようなスルホンアミドには、米国特許5464853
号、5594021号、5591761号、5571821号、5514691号、54
64853号、共同所有で同時係属中である米国特許出願08/
721183号、ならびに共同所有である国際PCT出願公開WO
96/31492およびWO 97/27979に記載のものなどがあ
る。
ある種の実施態様では、それらのスルホンアミドが選
択されるが、ただし、該塩は、４−クロロ−３−メチル
−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキ
ソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホン
アミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩;N2−（３−
シアノメチル−2,4,6−トリメチルフェニル）−３−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスル
ファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリ
ウム塩;N2−（３−アセチルオキシメチル−2,4,6−トリ
メチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェン
カルボキサミド・ナトリウム塩；およびN2−（３−ヒド
ロキシメチル−2,4,6−トリメチルフェニル）−３−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスル
ファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリ
ウム塩ではない。
詳細には、式（Ｉ）のスルホンアミドは、Ar1が置換
もしくは未置換アルキルであるか、または５員もしくは
６員の置換もしくは未置換の芳香環もしくはヘテロ芳香
環、特には３−もしくは５−イソオキサゾリルおよびピ
リダジニル、さらには例えば２−チアゾリルなどのチア
ゾリル、２−ピリミジニルなどのピリミジニル、または
アリールオキシ置換ベンゼン基などの置換ベンゼン基で
あるか、あるいは二環式もしくは三環式の炭素環もしく
は複素環であるものである。ある種の実施態様は、Ar1
は下記のものからなる群から選択される。
上記において、Ｒは、Ｈ、NH2、ハライド、擬ハライ
ド、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、芳香族
基もしくはヘテロ芳香族基、アルコキシアルキル、アル
キルアミノ、アルキルチオ、アリールカルボニル、アリ
ールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、ハロアル
キル、ハロアリール、カルボニルであり；それらにおけ
るアリール部分およびアルキル部分は、未置換である
か、または前述の基のいずれか、および炭素数約10〜1
2、好ましくは炭素数１〜５もしくは６の直鎖もしくは
分岐鎖で置換されている。Ｒは好ましくは、Ｈ、NH2、
ハライド、CH3、CH3Oまたは別の芳香族基である。
Ar2は、スルホンアミド非存在下での結合と比較し
て、得られるスルホンアミドが、約100μＭ未満の濃度
で、エンドテリン受容体に対するエンドテリンペプチド
の結合を50％だけ阻害するような基である。ただし、前
記イソオキサゾールが４−ハロ−イソオキサゾール、４
−高級アルキル（C8〜C15）−イソオキサゾールでない
場合に、Ar1がＮ−（５−イソオキサゾリル）もしくは
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）である時は、Ar2はフェ
ニルでもナフチルでもなく、あるいは該化合物は、スル
ホンアミドに連結したフェニル基上の２位もしくは６位
が未置換である４−ビフェニルである。
詳細には、Ar2は、上記の仮定に従う基から選択され
る置換もしくは未置換の基であり、例えば、ナフチル、
フェニル、ビフェニル、キノリル、スチリル、チエニ
ル、フリル、イソキノリル、ピロリル、ベンゾフリル、
ピリジニル、チアナフチル、インドリル、アルキルおよ
びアルケニルなどがあるが、これらに限定されるもので
はない。スルホンアミド基などの置換基について示した
位置は、変わっても良いことは明らかである。従って、
例えばその化合物には、チオフェン−３−スルホンアミ
ド類およびチオフェン−２−スルホンアミド類を含む群
が包含される。
該スルホンアミドは、置換もしくは未置換の単環式も
しくは多環式の芳香族もしくはヘテロ芳香族のスルホン
アミドであり、例えば、ベンゼンスルホンアミド類、ナ
フタレンスルホンアミド類およびチオフェンスルホンア
ミド類などがある。特に好ましいスルホンアミド類は、
Ｎ−イソオキサゾリルスルホンアミド類である。そのよ
うなスルホンアミド類の中でさらに好ましいものとして
は、Ar2が、１個の環、複数の環もしくは融合環、代表
的には２個もしくは３個の環を有し、該環のヘテロ原子
が１個もしくは２個のものである。
好ましいスルホンアミド誘導体（好ましくはナトリウ
ム塩）において、Ar2は、チエニル、フリル、ピロリル
または後述するようなチエニル、フリルもしくはピロリ
ル基の誘導体もしくは類縁体であるベンゾフリル、チア
ナフチルもしくはインドリルなどの基あるいは４−ビフ
ェニル基であり;Ar1は好ましくは、Ｎ−（５−イソオキ
サゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）であ
る。ここで最も興味深いものは、塩、特にはナトリウム
塩であり、Ar2がフェニルアセチルで置換されたチエニ
ル、フリル、ピロリル基である化合物のナトリウム塩な
どである。塩、特にナトリウム塩としてのもので好まし
いものは、Ar2がチエニル、フリルもしくはピロリルで
あるものであり、特に、Ar2がフェニルアセチルで置換
されており、Ar1がイソオキサゾールであるものであ
る。
ある種の実施態様では、好ましい塩は、４−クロロ−
３−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,
3］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニ
ルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩;N
2−（３−シアノメチル−2,4,6−トリメチルフェニル）
−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・
ナトリウム塩;N2−（３−アセチルオキシメチル−2,4,6
−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオ
フェンカルボキサミド・ナトリウム塩；およびN2−（３
−ヒドロキシメチル−2,4,6−トリメチルフェニル）−
３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル
スルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナ
トリウム塩から選択される。
より好ましいスルホンアミド塩には、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−
メチル−4,5−（メチレンジオキシ）フェニルアセチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドのナトリウム塩
（本明細書においては、４−クロロ−３−メチル−５−
（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキ
ソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホン
アミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩とも称する）
がある。
スルホンアミド 本明細書に記載のようなスルホンアミド化合物ならび
に該化合物の誘導体および製剤も提供される。該スルホ
ンアミド化合物は、エンドテリン受容体拮抗薬として活
性であり、当業界で公知のスルホンアミドと比較して高
い耐容性を与える。好ましいスルホンアミド化合物とし
ては、下記式のものあるいは該化合物のアルカリ金属塩
（特にはナトリウム塩）などの医薬的に許容される誘導
体である。
式中、Ar1はイソオキサゾリルであり、Ar2は下記式の
構造を有し； R3およびR4は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、シア
ノアルキル、Ｃ（Ｏ）R41、アルキル、アルケニル、シ
クロアルキルおよびアリールからなる群から選択される
か、あるいは一体となってアルキレンを形成しており； ＷはＯ、NHまたはCH2であり； R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、下記の（ｉ）また
は（ii）であり、ただし、R5、R6およびR7のうちで水素
であるのは１個以下であり； （ｉ）R6が水素、不飽和アルキル、水酸基、不飽和アル
コキシ、Ｃ（Ｏ）R41、カルバモイルオキシもしくはア
ルコキシカルボニルオキシであり； R5およびR7がそれぞれ独立に、水素、不飽和アルキ
ル、水酸基、Ｃ（Ｏ）R41、カルバモイルオキシおよび
アルコキシカルボニルオキシであるか；または （ii）R3およびR4のうちの少なくとも一方が水素でない
場合、いずれか２個でアルキレンジオキシを形成するこ
とができ、他方は（ｉ）に記載のように選択され； R45は、アルキル、Ｃ（Ｏ）R41、（CH2）xOHおよびCH
（OH）（CH2）xCH3（ｘは０〜６である）、Ｓ（Ｏ）nR
41（ｎは０〜２である）ならびにＣ（＝NR43）R41から
なる群から選択され； R41は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラ
ルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリー
ルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホ
ニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アル
キルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルア
ルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノ
であり； R43は、水酸基、アルコキシ、アルキルおよびアリー
ルから選択され； R41およびR43は、未置換であるかまたはＹから選択さ
れる１以上の置換基によって置換されており;Yは、アル
コキシ、ハライド、擬ハライド、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたは水酸
基であり；ただし、該化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−ト
リメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−
スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェ
ニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−
（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（2,4,6−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,4,6−ト
リメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（2,4,6−トリメチルフ
ェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドではない。
他の実施態様では、該スルホンアミドは、該化合物が
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチルフェニ
ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフ
ェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサ
ゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチル
フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン
アミドおよびＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチルフェ
ニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ドではないという条件をさらに設けて選択される。
このように、本発明で提供されるスルホンアミド類
は、２−アシル−３−チオフェンスルホンアミド類であ
る。この場合、相当する３−アシル−２−チオフェンス
ルホンアミド類も想到される。上記化合物の本明細書に
記載のような製剤および塩も提供される。
スルホンアミドおよびスルホンアミド塩の製剤 ヒトなどの哺乳動物に投与するための、エンドテリン
拮抗薬としての活性を有するスルホンアミド化合物の製
剤が提供される。詳細には、筋肉投与、静脈投与および
皮下投与などの非経口投与、経口投与、経皮投与ならび
に他の好適な投与経路用の製剤が提供される。該製剤
は、有効量の当該化合物を確実に投与する手段を提供す
るものである。
興味深いものとしては、当該スルホンアミドの塩、エ
ステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物およびプロド
ラッグなどの医薬的に許容される誘導体の製剤である。
詳細には、相当する中性化合物を含む製剤よりかなり安
定性の高い製剤を与える中性スルホンアミドの誘導体が
提供される。好ましいものとしては、塩、特にはアルカ
リ金属塩があり、より好ましくは、得られる生成物がナ
トリウム塩である重炭酸ナトリウムおよび得られる生成
物がリン酸水素ナトリウム塩であるリン酸水素二ナトリ
ウムなど（これらに限定されるものではない）のナトリ
ウム化合物から製造される塩などのナトリウム塩類であ
る。各化合物のナトリウム塩が最も好ましい。
製剤は、いずれか所望の経路による投与に好適な組成
物であり、液剤、懸濁液、乳濁液、錠剤、分散性錠剤、
丸薬、カプセル、粉剤、吸入器用乾燥粉剤、徐放製剤、
経鼻投与および呼吸系投与用のエアロゾル、経皮投与お
よび他のいずれか好適な経路用膏薬などがある。該組成
物は、経口投与、注射用の水性もしくは油性の液剤もし
くは乳濁液として皮下、筋肉または静脈投与などの注射
による非経口投与、経皮投与および他の特定の経路に好
適なものとしなければならない。
スルホンアミド誘導体の凍結乾燥粉剤、それの調製方
法ならびに再生された凍結乾燥粉剤を含む製剤も提供さ
れる。粉剤の入ったバイアルおよびアンプルおよび注射
器および他の好適な容器も提供される。
さらに、本発明で提供される方法で使用するのに最も
好ましい製剤には、ETA選択的である化合物、すなわちE
TB受容体との相互作用よりかなり低い濃度で（IC50が、
少なくとも約10倍、好ましくは100倍低い）ETA受容体と
相互作用する化合物を含むものである。詳細には、ETA
とは約10μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好まし
くは0.1μＭ未満のIC50で相互作用するが、ETBとは約10
μＭより大きいIC50で相互作用する化合物、あるいはET
Bとは約10μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ま
しくは0.1μＭ未満のIC50で相互作用するが、ETAとは約
10μＭより大きいIC50で相互作用する化合物が好まし
い。
好ましい製剤には、ETB受容体選択的である化合物、
または約１μＭ未満のIC50でETB受容体と結合する化合
物も含まれる。ETB選択的化合物は、それがETA受容体と
相互作用する濃度より約10倍以上低いIC50濃度でETB受
容体と相互作用する。
本発明で提供される製剤は特定経路による投与用であ
り、有効濃度の上記化合物の医薬的に許容される塩を含
むものである。高血圧、卒中、心血管疾患、心筋梗塞な
どの心臓疾患、肺高血圧、エリトロポイエチン介在高血
圧、呼吸系疾患、喘息などの炎症性疾患、気管支収縮、
緑内症および網膜潅流不全などの眼球疾患、胃腸疾患、
腎不全、内毒素ショック、月経障害、産科的状態、創
傷、アナフィラキシーショック、出血性ショックならび
にエンドテリン介在生理応答が示唆されるか、または血
管収縮に関与するかまたはエンドテリン拮抗薬もしくは
作働薬を投与することで症状を緩和することができる他
の疾患の治療に有効な量を投与する製剤も提供される。
１実施態様では、製剤は、本明細書に記載のスルホン
アミドのナトリウム塩を含むカプセルおよび錠剤であ
る。好ましい製剤は、高血圧または腎不全の治療に有効
な量を投与するものである。その有効量および濃度は、
上記のいずれかの障害のいずれかの症状を改善するのに
有効である。
より好ましい実施態様では、製剤は固体製剤またはゲ
ル、好ましくはカプセルまたは錠剤である。好ましい１
実施態様では、製剤は、有効量、代表的には約10〜100
重量％、好ましくは約50〜95重量％、より好ましくは約
75〜85重量％、最も好ましくは約80〜85重量％の１以上
の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナ
トリウム塩もしくはナトリウム塩、好ましくはナトリウ
ム塩；約０〜25％、好ましくは８〜15％のラクトースも
しくは微結晶セルロースなどの希釈剤または結合剤；約
０〜10％、好ましくは約３〜７％の変性デンプンもしく
はセルロースポリマー、特にはクロスカルメロース（cr
osscarmellose）ナトリウム（クロスカルメロースナト
リウムNFは、AC−DI−SOLの名称で市販されている（FMC
Corporation,Philadelphia,PA））やデンプングリコー
ル酸ナトリウムなどの架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウムなどの崩壊剤；ならびに、０〜５％、好まし
くは0.1〜２％のステアリン酸マグネシウム、タルクお
よびステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤を含むカプセ
ルである。クロスカルメロースナトリウムやデンプング
リコール酸ナトリウムなどの崩壊剤により、コーティン
グポリマーが溶解した後に、セルロース性基材が急速に
分解して、活性薬剤が直ちに放出される。全ての実施態
様において、有効成分および補助成分の正確な量は経験
的に決定することができ、投与経路および治療対象とな
る障害によって決まる。錠剤として投与するための固体
製剤も本発明では想到される。
好ましい製剤は、スルホンアミドのナトリウム塩を含
む無菌凍結乾燥粉剤から調製される。凍結乾燥粉剤およ
び該粉剤の調製方法も、本発明で提供される。
１実施態様においては、組成物は、１以上の式Ｉのス
ルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩
もしくはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩を含む
凍結乾燥固体の形態で提供され、１以上の以下の成分も
含むものである。
リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウムまたはクエ
ン酸塩などの緩衝剤； LABRASOL（Gattefosse SA（フランス）が販売してい
るポリエチレングリコール−８カプリル酸・カプリン酸
グリセリド類）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、エタノール、プロ
ピレングリコール（PG）またはポリビニルピロリドン
（PVP）などの可溶化剤；ならびに ソルビトールもしくはブドウ糖などの糖その他のその
ような炭水化物（代表的には約１％〜20％、好ましくは
約５％〜15％、より好ましくは約５％〜10％の範囲）。
投与用には、凍結乾燥粉剤を、リン酸緩衝生理食塩水
などの好適な担体と混和する（代表的には、約100〜500
mg、好ましくは250mgの単回投与製剤または複数回投与
製剤を得るようにする）。
製剤を非経口投与用とする他の好ましい実施態様で
は、組成物に、１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の
１以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナトリウム
塩、好ましくはナトリウム塩；リン酸ナトリウムもしく
はリン酸カリウムまたはクエン酸塩などの緩衝剤；なら
びにソルビトールもしくはブドウ糖などの糖を含有させ
る。本明細書で詳細に記載の好ましい１実施態様では、
製剤には、１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物のナト
リウム塩；リン酸ナトリウム緩衝剤；およびブドウ糖を
含有させる。ブドウ糖は、当業者には公知の供給業者か
ら容易に入手可能な無菌ブドウ糖液の形で加えることが
できる。
使用方法 そのような製剤を用いてエンドテリンペプチドとETA
および／またはETBとの相互作用を調節する方法が提供
される。該方法は、受容体とエンドテリンペプチドとの
接触の前、それと同時またはその後に、受容体を１以上
の製剤されたスルホンアミドの医薬的に許容できる塩、
好ましくは製剤されたスルホンアミドのナトリウム塩と
接触させることで行われる。
エンドテリンペプチドのエンドテリン受容体への結合
を阻害する方法が提供される。その方法は、受容体とエ
ンドテリンペプチドとの接触と同時、その前またはその
後に、受容体を１以上の提供される化合物の医薬的に許
容できる塩の製剤と接触させることで行われる。
高血圧、喘息、ショック、高眼圧、緑内障、網膜潅流
不全（これらに限定されるものではない）および何らか
の形でエンドテリンペプチドが介在している状態の治療
方法あるいは血管収縮が関与する障害またはエンドテリ
ン拮抗薬もしくは作働薬を投与することで改善される障
害の治療方法が提供される。
詳細には、有効量の上記スルホンアミドの医薬的に許
容される塩、該スルホンアミドのプロドラッグその他の
好適な誘導体の製剤を投与することでエンドテリン介在
障害を治療する方法が提供される。詳細には、本発明で
提供される化合物の医薬的に許容される塩が医薬的に許
容される担体に含まれている有効量の１以上の製剤を投
与することで、高血圧、心血管疾患、心筋梗塞などの心
疾患、肺高血圧、エリトロポイエチン介在高血圧、喘息
などの呼吸器疾患および炎症性疾患、気管支収縮、眼球
疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経障害、
産科的状態、創傷、アナフィラキシーショック、出血性
ショックおよびエンドテリン介在の生理応答が示唆され
る他の疾患などのエンドテリン介在障害の治療方法が提
供される。好ましい治療方法は、高血圧および腎不全の
治療方法である。
最も好ましい治療方法は、約10μＭ未満、好ましくは
約５μＭ未満、より好ましくは約１μＭ未満、さらに好
ましくは0.1μＭ未満、最も好ましくは0.05μＭ未満のI
C50で、エンドテリン−１とETA受容体との相互作用を阻
害する１以上の化合物が製剤に含まれているものであ
る。他の好ましい方法は、ETA選択的である１以上の化
合物の医薬的に許容される塩またはETB選択的である１
以上の化合物の医薬的に許容される塩が製剤に含まれる
ものである。化合物がETA選択的である方法は、高血圧
などの障害の治療用であり、化合物がETB選択的である
方法は、気管支拡張を必要とする喘息などの障害の治療
用である。
該方法の実施においては、高血圧、心血管疾患、心筋
梗塞などの心疾患、喘息などの呼吸器疾患、炎症性疾
患、眼球疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎血
管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素ショ
ック、アナフィラキシーショック、出血性ショック、肺
高血圧およびエンドテリン介在の生理応答が示唆される
他の疾患の治療のための経口投与、静脈投与、局部投与
および局所投与用に製剤された、治療上有効な濃度の前
記化合物の医薬的に許容される塩を含む有効量の製剤
を、それらの障害の１以上の症状を示す患者に対して投
与する。その量は、前記障害の１以上の症状を改善また
は除去するのに有効なものである。
エンドテリン受容体サブタイプの確認方法および単離
方法も提供される。詳細には、開示の化合物を用いてエ
ンドテリン受容体を検出、識別および単離する方法が提
供される。詳細には、本発明で提供される化合物を用い
てエンドテリン受容体を検出、識別および単離する方法
が提供される。
さらに、特定のエンドテリン受容体サブタイプに対す
る優先的親和性に基づいて、特定の疾患の治療での使用
に好適な化合物を確認する方法も提供される。
包装材料；エンドテリン介在障害の症状の改善、エン
ドテリンの効果への拮抗またはエンドテリンペプチドの
ET受容体への結合阻害に有効な本発明で提供される製剤
であって、前記包装材料内に含まれる製剤が、約10μＭ
未満のIC50を有する化合物を含む製剤；ならびに前記製
剤が、エンドテリンの効果への拮抗、エンドテリン介在
障害の治療またはエンドテリンペプチドのET受容体への
結合阻害に使用されることを示すラベルを有する製造品
が提供される。
製剤方法 疎水性遊離スルホンアミドのアルカリ金属塩の製造方
法も提供される。該方法には、単離スルホンアミドを有
機溶媒に溶かす段階；溶解した遊離スルホンアミドを、
アルカリ金属の塩の飽和溶液で洗浄する段階；ならびに
有機層から、スルホンアミドのアルカリ金属塩を回収す
る段階がある。好ましい有機溶媒は、酢酸エチルまたは
THFである。好ましいアルカリ金属は、ナトリウム、カ
リウム、カルシウムまたはマグネシウムであり、ナトリ
ウムが最も好ましい。好ましい実施態様によれば、該方
法では、アルカリ金属塩溶液として、飽和重炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸ナトリウム溶液を用いる。重炭酸ナトリ
ウム溶液が最も好ましい。
回収には好ましくは、塩の有機溶媒溶液を脱水する段
階；該塩を濃縮する段階;1以上の非水混和性有機溶媒中
で塩を結晶化させる段階；ならびに濾過によっってスル
ホンアミド塩を回収する段階がある。好ましい非水混和
性有機溶媒は、塩化メチレンおよびエーテルである。本
発明で提供される方法にはさらに、回収後にスルホンア
ミド塩を精製する段階が含まれていても良い。
前記方法の１実施態様は、４−クロロ−３−メチル−
５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソ
ール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンア
ミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩;N2−（３−シ
アノメチル−2,4,6−トリメチルフェニル）−３−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファ
モイル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム
塩;N2−（３−アセチルオキシメチル−2,4,6−トリメチ
ルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカル
ボキサミド・ナトリウム塩；およびN2−（３−ヒドロキ
シメチル−2,4,6−トリメチルフェニル）−３−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモ
イル）−２−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩
の製造に特に有用である。
スルホンアミドのアルカリ金属塩、特に本発明の方法
によって得られるそのような塩が提供される。好ましい
そのようなスルホンアミド塩は、４−クロロ−３−メチ
ル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,
3］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニ
ルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩で
ある。
好ましい実施態様の詳細な説明 定義 別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての
技術用語および科学用語は、本発明が属する業界の当業
者が一般に理解するものと同一の意味を有する。本明細
書に引用の全ての特許および刊行物は、引用によって本
明細書に含まれるものとする。
本明細書で使用する場合、エンドテリン（ET）ペプチ
ド類には、エンドテリン−１、エンドテリン−２または
エンドテリン−３のアミノ酸配列を実質的に有し、強力
な内因性血管収縮剤ペプチドとして作用するペプチドが
含まれる。
本明細書で使用する場合、エンドテリン介在状態と
は、異常なエンドテリン活性によって引き起こされる状
態またはエンドテリン活性を阻害する化合物が治療的用
途を有する状態である。そのような疾患には、高血圧、
心血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、
産科的状態、胃腸障害、腎不全、肺高血圧、内毒素ショ
ック、アナフィラキシーショックまたは出血性ショック
などがあるが、これらに限定されるものではない。エン
ドテリン介在状態には、エリトロポイエチンおよび免疫
抑制剤などの、エンドテリンレベルを上昇させる薬剤に
よる療法によって生じる状態も含まれる。
本明細書で使用する場合、特定疾患を治療する上での
化合物の有効量とは、疾患関連の症状を改善するかまた
は何らかの形で軽減するだけの量を指す。そのような量
を単回投与で投与することができるか、あるいは有効な
投与法に従って投与することができる。その量は、疾患
を治癒させる場合があるが、代表的には、それを投与す
ることで、疾患の症状を改善する。代表的には、反復投
与を行って、所望の症状改善を得る必要がある。
本明細書で使用する場合、エンドテリン作働薬とは、
エンドテリンペプチドに関連するまたはそれが有する生
理活性を強化または示す化合物である。
本明細書で使用する場合、エンドテリン拮抗薬とは、
エンドテリン刺激による血管収縮および攣縮ならびに他
のエンドテリン介在の生理応答を阻害する薬剤または抗
体などの化合物である。該拮抗薬は、エンドテリンのエ
ンドテリン特異的受容体との相互作用を妨害すること
で、あるいは血管収縮などのエンドテリンイソペプチド
に対する生理的応答または該物質の対生物作用を妨害す
ることで作用すると考えられる。そこで、本明細書で使
用する場合、エンドテリン拮抗薬は、エンドテリン刺激
による血管収縮その他の応答を妨害するか、あるいは当
業者には公知のアッセイで評価されるように、ETA受容
体などのエンドテリン特異的受容体とエンドテリンとの
相互作用を妨害するものである。
潜在的な作働薬および拮抗薬の有効性は、当業者に公
知に方法を用いて評価することができる。例えば、エン
ドテリン作働薬活性は、摘出ラット胸部大動脈または門
脈輪状切片の血管収縮を刺激する能力によって確認する
ことができる（Borges et al.（1989）“Tissue select
ivity of endothelin"Eur.J.Pharmacol.,165:223−23
0）。エンドテリン拮抗薬活性は、エンドテリン誘発血
管収縮を妨害する能力によっって評価することができ
る。アッセイ例は実施例に示してある。上記のように、
好ましいIC50濃度範囲は、ET受容体を有する細胞ととも
に被験化合物を４℃でインキュベートするアッセイを参
照して示したものである。前記インキュベーション段階
をあまり好ましくない24℃で実施するアッセイについて
示されたデータがある。比較すると、それらの濃度は、
４℃で測定された濃度より若干高いことがわかる。
本明細書で使用する場合、エンドテリンの生理活性ま
たは対生物作用には、in vivoでエンドテリンによって
誘発、強化または影響される活性がある。それにはさら
に、特定の受容体に結合する能力および血管収縮などの
機能的応答を誘発する能力も含まれる。それは、本明細
書に例示してあるようなin vivoアッセイあるいはin vi
troアッセイで評価することができる。関連する活性に
は、血管収縮、血管弛緩および気管支拡張などがある
が、これらに限定されるものではない。例えばETB受容
体は、血管内皮細胞で発現されるように思われ、血管各
区腸および他のそのような応答に介在し得る。一方、エ
ンドテリン−１特異的であるETA受容体は、平滑筋上に
あり、血管収縮に関連している。そのような活性の測定
または検出の業界における当業者に公知のアッセイを用
いて、そのような活性を評価することができる（例え
ば、Spokes et al.（1989）J.Cardiovasc.Pharmacol.,1
3（Suppl.5）:S191−S192;Spinella et al.（1991）Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA,88:7443−7446;Cardell et al.
（1991）Naurochem.Int.,18:571−574;ならびに本明細
書の実施例参照）。
本明細書で使用する場合、生物学的利用能とは、吸収
の速度および程度を指す。生物学的利用能を求める方法
は、当業者には公知である。例えば、本明細書に記載の
いずれかの化合物の生物学的利用能は、該化合物を動物
に投与し、次に経時的に採血を行い、該化合物の血中濃
度を測定することで経験的に求めることができる。in v
ivo半減期（ｔ1/2）とは、血中の化合物濃度が1/2減少
するのに要する時間と定義される。静脈投与についての
曲線下の面積を推定し、それを用いて経口投与について
の曲線下の面積を推定して、生物学的利用能データを得
ることができる（例えば、Milo Gibal（1991）Biopharm
aceutics and Pharmacology,4th edition（Lea and Sed
iger）参照）。
本明細書で使用する場合、効力とは、化合物が与える
ことができる最大の効果を指す。効力は、当業者には公
知の方法によって求めることができる。例えば、化合物
およびそれの受容体−作動体系の性質によって求めるこ
とができ、濃度−効果曲線の水平部分に反映される。in
vivoの効力とは、動物モデルで測定される効力を指
す。例えば、本明細書に記載の化合物のin vivo効力
は、ラットにおける低酸素状態誘発肺高血圧の改善によ
って求めることができる。その文脈において、in vivo
効力とは、化合物が上昇した肺動脈圧を正常値に回復す
る能力を指す（DiCarlo et al.（1995）Am.J.Physiol.,
269:L690−L697参照）。
本明細書で使用する場合、IC50とは、エンドテリンの
組織受容体への結合などの最大応答の50％阻害を、その
ような応答を測定するアッセイで与える特定化合物の
量、濃度または容量を指す。
本明細書で使用する場合、EC50とは、特定の被験化合
物によって誘発、喚起または強化される特定の応答の最
大発現の50％で、用量依存的応答を誘発する特定被験化
合物の用量、濃度または量を指す。
本明細書で使用する場合、ETA選択的スルホンアミド
とは、ETB受容体と比較してETA受容体に関して約10倍以
上低いIC50を示すスルホンアミドを指す。
本明細書で使用する場合、ETB選択的スルホンアミド
とは、ETA受容体と比較してETB受容体に関して約10倍以
上低いIC50を示すスルホンアミドを指す。
本明細書で使用する場合、当該化合物の医薬的に許容
される塩、エステル、水和物、溶媒和物その他の誘導体
には、そのような誘導体化についての公知の方法を用い
て当業者が製造することができる、ならびに実質的に毒
性効果なく動物またはヒトに対して投与できる化合物を
与える、ならびに医薬的に活性であるかもしくはプロド
ラッグであるような塩、エステルおよび他の誘導体など
がある。医薬的に許容される塩には、ナトリウム塩、カ
リウム塩、リチウム塩、カルシウム塩およびマグネシウ
ム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩
（これらに限定されるものではない）；亜鉛塩、銅塩お
よびアルミニウム塩などの遷移金属塩；アンモニウム塩
および置換アンモニウム塩およびヒドロキシアルキルア
ミンおよびアルキルアミンなどの有機アミンの塩などの
（これらに限定されるものではない）多価カチオン対イ
オン塩；塩酸塩および硫酸塩（これらに限定されるもの
ではない）などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク
酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩などの有機酸
の塩などがあるが、それらに限定されるものではない。
本発明においては、相当するエステルも想到される。
好ましい医薬的に許容される塩には、N,N'−ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アン
モニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアル
キルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−
パラクロロベンジル−２−ピロリジン−1'−イルメチル
ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキ
ルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マ
グネシウム、カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸
二ナトリウム、ナトリウム、亜鉛、バリウム、金、銀お
よびビスマスの塩などがあるが、これらに限定されるも
のではない。ナトリウム塩類、特には各化合物のナトリ
ウム塩が、本発明においては最も好ましい。
本明細書で使用する場合、「ナトリウム塩類」という
用語は、対イオンがNa+を含み、HPO4 2-などの他のイオ
ンも含み得るナトリウム化合物の塩を指し、「ナトリウ
ム塩」と言う場合（ナトリウム塩類ではなく）、Na+が
対イオンである塩を特に指している。
本明細書で使用する場合、治療とは、状態、障害また
は疾患の症状が改善その他の有利な形で変化する方法を
意味する。治療には、避妊薬としての使用などの、本発
明の組成物の医薬的使用も含まれる。
本明細書で使用する場合、特定の医薬組成物の投与に
よる特定障害の症状の改善とは、該組成物の投与による
かまたはその投与に関連し得る持続的もしくは一過性の
低減（永久的または一時的）を指す。
本明細書で使用する場合、実質的に純粋という用語
は、十分に均一であって、薄層クロマトグラフィー（TL
C）、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）などの当業者がそのような純度を評価するのに
使用する標準的な分析方法による測定で、容易に検出可
能な不純物がないように見えること、あるいは十分に純
粋であって、さらに精製を行っても、その物質の酵素活
性および生理活性などの物理的性質および化学的性質に
検出可能なだけの変化が起こらないと考えられることを
意味する。化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化
合物を得る方法は、当業者には公知である。しかしなが
ら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混
合物である場合がある。そのような場合、さらに精製を
行うことで、化合物の比活性が上昇する場合があると考
えられる。
本明細書で使用する場合、生理活性とは、化合物のin
vivoでの活性あるいは化合物、組成物その他の混合物
のin vivo投与によって生じる生理的応答を指す。そこ
で生理活性とは、そのような化合物、組成物および混合
物の治療効果および医薬活性を包含するものである。
本明細書で使用する場合、製剤の安定性上昇とは、該
製剤の調製から所定の時間後における、高速液体クロマ
トグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの当業者に
公知のアッセイによって測定される製剤中に存在する活
性成分のパーセントが、製剤調製から同一期間経過後の
別の製剤中に存在する活性成分のパーセントより有意に
高いことを意味する。その場合、前者の製剤は、後者の
製剤と比較して、安定性が上昇していると言われる。
本明細書で使用する場合、プロドラッグとは、in viv
o投与すると代謝その他の変換を受けて、その化合物の
生理的、医薬的または治療的に活性な形態となる化合物
である。プロドラッグを得るには、医薬的に活性な化合
物を修飾して、代謝過程で活性化合物が再生するように
する。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特
性を変化させたり；副作用または毒性を抑えたり；薬剤
の風味を改善したり；あるいは薬剤の他の特性もしくは
性質を変えることを目的として製造することができる。
薬力学的プロセスおよびin vivoでの薬剤代謝について
の知見から、医薬的に活性な化合物がわかれば、当業者
であれば、その化合物のプロドラッグを製造することが
可能である（例えば、Nogrady（1985）Medicinal Chemi
stry A Biochemical Approach.,Oxford University Pre
ss,New York,pp.388−392参照）。例えば、スクシニル
−スルファチアゾールは、異なる輸送特性を示す４−ア
ミノ−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド
（スルファチアゾール）のプロドラッグである。
本明細書で使用する場合、酸同配体とは、生体pHでか
なりイオン化した基を意味する。好適な酸同配体の例と
しては、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバ
モイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイ
ルまたはヘテロアリールスルホニルカルバモイルなどが
ある。
本明細書で使用する場合、ハロまたはハライドとは、
Ｆ、Cl、BrおよびＩというハロゲン原子を指す。
本明細書で使用する場合、擬ハライドとは、実質的に
ハライドと同様の挙動を示す化合物である。そのような
化合物は、ハライド（X;XはClもしくはBrなどのハロゲ
ンである）と同様の方法で使用することができ、同様に
処理することができる。擬ハライドには、シアニド、シ
アネート、チオシアネオート、セレノシアネートおよび
アジドなどがあるが、それらに限定されるものではな
い。
本明細書で使用する場合、ハロアルキルとは、１以上
の水素原子が、クロロメチル、トリフルオロメチル、１
−クロロ−２−フルオロエチルなど（これらに限定され
るものではないが）によって置き換わった低級アルキル
基を指す。
本明細書で使用する場合、アルキルとは、鎖における
炭素数が好ましくは約１〜12である直鎖もしくは分岐の
脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、
鎖における炭素数が１〜６であるアルキルを含む低級ア
ルキル基である。分岐とは、メチル、エチルまたはプロ
ピルなどの１以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に
結合していることを意味している。アルキル基は、未置
換であっても、あるいはハロ、カルボキシ、ホルミル、
スルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよびイミ
ノなどの（これらに限定されるものではない）１以上の
基によって独立に置換されていても良い。アルキル基の
例としては、メチル、エチルおよびプロピルがある。
本明細書で使用する場合、低級という用語は、炭素数
が約６以下のアルキル基、アルケニル基およびアルキニ
ル基を指すものである。それは、環における原子数が６
以下であるアリール基またはヘテロアリール基を指すの
にも使用される。低級アルキル、低級アルケニルおよび
低級アルキニルとは、炭素数約６未満の炭素鎖を指す。
アルキル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分を
有する本発明で提供される化合物の好ましい実施態様に
は、低級アルキル部分、低級アルケニル部分および低級
アルキニル部分が含まれる。
本明細書で使用する場合、アルケニルとは、炭素−炭
素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、鎖におけ
る炭素数が約２〜約10の直鎖もしくは分岐していても良
いものを意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の炭素
数が２〜約４である。分岐とは、１以上の低級アルキル
基または低級アルケニル基が直鎖のアルケニル鎖に結合
していることを意味している。アルケニル基は、未置換
であっても、あるいはハロ、カルボキシ、ホルミル、ス
ルホ、スルフィノ、カルバモイル、アミノおよびイミノ
などの（これらに限定されるものではない）１以上の基
によって独立に置換されていても良い。アルケニル基の
例としては、エテニル、プロペニルおよびブテニルなど
がある。
本明細書で使用する場合、アルキニルとは、炭素−炭
素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、鎖におけ
る炭素数が約２〜約10の直鎖もしくは分岐していても良
いものを意味する。分岐とは、１以上の低級アルキル
基、アルケニル基またはアルキニル基が直鎖のアルキニ
ル鎖に結合していることを意味している。アルキニル基
の例としては、エチニルである。
本明細書で使用する場合、アリールとは、炭素数３〜
15もしくは16、好ましくは５〜10を有する芳香族の単環
式または多環式炭化水素環系を意味する。アリール基に
は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル
などの基（これらに限定されるものではない）があり、
その場合の置換基は、低級アルキル、ハロゲンまたは低
級アルコキシである。好ましいアリール基は、環構造に
おける炭素数が７未満である低級アリール基である。
本明細書で使用する場合、アルキル、アルコキシ、カ
ルボニルなどの命名法は、当業者が一般に理解するよう
に使用される。例えば、本明細書で使用する場合、アル
キルとは、１以上の炭素を有する飽和炭素鎖を指し、そ
の鎖は直鎖もしくは分岐であったり、あるいは環状部分
を有していたり、環状であることができる。本明細書で
使用する場合、脂環式とは、環状のアリール基を指す。
本明細書で使用する場合、シクロアルキルとは、飽和
環状炭素鎖を指す。シクロアルケニルおよびシクロアル
キニルとは、それぞれ１以上の不飽和二重結合または三
重結合を有する環状炭素鎖を指す。その炭素鎖の環状部
分は、１個の環または２個以上の融合環を有することが
できる。
本明細書で使用する場合、シクロアルケニルとは、炭
素−炭素二重結合を有し、炭素数が約３〜約10である非
芳香族の単環式もしくは多環式環系を意味する。単環式
シクロアルケニル環の例としては、シクロペンテニルま
たはシクロヘキセニルがある。好ましいものはシクロヘ
キセニルである。多環式シクロアルケニル環の例として
は、ノルボルニレニルがある。シクロアルケニル基は、
独立に１以上のハロまたはアルキルで置換されていても
良い。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」とは、ク
ロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フ
ルオロエチルなど（これらに限定されるものではな
い）、１以上の水素原子がハロゲンによって置き換わっ
た低級アルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、
RO−であって、Ｒがハロアルキル基であるものを指す。
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」とは、
式RpCONH2の基であって、Ｒがアルキルもしくはアリー
ル、好ましくは低級アルキルもしくは低級アリールから
選択され、ｐが０もしくは１であるものを指す。
本明細書で使用する場合、「アルキルアミノカルボニ
ル」とは、−Ｃ（Ｏ）NHRであって、Ｒが水素、アルキ
ル、好ましくは低級アルキルもしくはアリール、好まし
くは低級アリールであるものを指す。
本明細書で使用する場合、「ジアルキルアミノカルボ
ニル」とは、−Ｃ（Ｏ）NR'Rであって、R'およびＲが独
立に、アルキルもしくはアリール、好ましくは低級アル
キルもしくは低級アリールから選択されるものを指し、
「カルボキサミド」とは、式NR'CORの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシカルボニル」
とは、−Ｃ（Ｏ）ORであって、Ｒがアルキル、好ましく
は低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリー
ルであるものを指す。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」および「チ
オアルコキシ」とは、RO−およびRS−であって、Ｒがア
ルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ま
しくは低級アリールであるものを指す 本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」とは、
RO−であって、Ｒがハロアルキル基であるものを指す。
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」と
は、−Ｃ（Ｏ）NH2を指す。
本明細書で使用する場合、シクロアルキルとは、飽和
環状炭素鎖を指し、シクロアルケニルおよびシクロアル
キニルとは、１以上の不飽和三重結合を有する環状炭素
鎖を指す。炭素鎖の環状部分は、１個の環または２個以
上の融合環を有することができる。
本明細書で使用する場合、アルキレンジオキシとは、
−Ｏ−アルキル−Ｏ−基であって、アルキル基が前記の
ものであるものを意味する。アルキレンジオキシの置換
類縁体とは、一方または両方の酸素原子が、同様の挙動
を示す原子またはＳ、Ｎ、NH、Seなどの原子の基によっ
て置き換わったアルキレンジオキシを意味する。置換ア
ルキレンジオキシ基の例としては、エチレンビス（スル
ファンジイル）がある。アルキレンチオキシオキシと
は、−Ｓ−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−であ
り、アルキレンジチオキシとは、−Ｓ−アルキル−Ｓ−
である。
本明細書で使用する場合、ヘテロアリールとは、環系
における１以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄な
どの炭素以外の元素によって置き換わった芳香族の単環
系または融合環系を意味する。好ましい環状基は、１個
または２個の融合環を有し、各環は約３〜約７員であ
る。「アリール基」同様、ヘテロアリール基は、未置換
であっても、１以上の置換基によって置換されていても
良い。ヘテロアリール基の例としては、ピラジニル、ピ
ラゾリル、テトラゾリル、フリル、（２−もしくは３
−）チエニル、（２−,3−もしくは４−）ピリジル、イ
ミダゾリル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イソ
キノリニル、オキサゾリルおよび1,2,5−オキサジアゾ
リルなどがある。好ましいヘテロアリール基には、ピリ
ミジニルなどの５〜６員の含窒素環などがある。
本明細書で使用する場合、アルコキシカルボニルと
は、アルキル−Ｏ−CO−基を意味する。アルコキシカル
ボニル基の例としては、メトキシカルボニルおよびエト
キシカルボニルなどがある。
本明細書で使用する場合、カルバモイルとは、−CONH
2を意味する。本明細書に記載の全ての基と同様、その
基も未置換であっても、置換されていても良い。置換カ
ルバモイルには、−CONY2Y3などの基であって、Y2およ
びY3が独立に、水素、アルキル、シアノ（低級アルキ
ル）、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、カルボキ
シ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級ア
ルキル）、カルボキシ（カルボキシ置換低級アルキ
ル）、カルボキシ（ヒドロキシ置換低級アルキル）、カ
ルボキシ（ヘテロアリール置換低級アルキル）、カルバ
モイル（低級アルキル）、アルコキシカルボニル（低級
アルキル）またはアルコキシカルボニル（アリール置換
低級アルキル）であり、ただし、Y2およびY3の一方のみ
が水素であることができ、Y2およびY3の一方がカルボキ
シ（低級アルキル）、カルボキシ（アリール置換低級ア
ルキル）、カルバモイル（低級アルキル）、アルコキシ
カルボニル（低級アルキル）またはアルコキシカルボニ
ル（アリール置換低級アルキル）である場合、Y2および
Y3の他方は水素またはアルキルであるものなどがある。
Y2およびY3の好ましいものは、独立に、水素、アルキ
ル、シアノ（低級アルキル）、アリールアルキル、ヘテ
ロアラルキル、カルボキシ（低級アルキル）、カルボキ
シ（アリール置換低級アルキル）およびカルバモイル
（低級アルキル）である。
本明細書で使用する場合、当該化合物のＮ−（４−ハ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−
ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（3,
4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−ハ
ロ−５−メチル−３−イソオキサゾリル）、Ｎ−（４−
ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）、Ｎ−（4,
5−ジメチル−３−イソオキサゾリル）誘導体とは、Ar2
が上記で具体的に記述した化合物と同じであるが、Ar1
がＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾ
リル）、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾ
リル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）またはＮ−（4,5−ジメチル−３−イソオキサ
ゾリル）であり、ハロがハライド、好ましくはClまたは
Brである化合物を指す。
本明細書で使用する場合、保護基、アミノ酸および他
の化合物についての略称は、別段の断りがない限り、そ
れらについての一般的用法、一般に認められている略称
または生化学命名法に関するIUPAC−IUB委員会（IUPAC
−IUB Commission on Biochemical Nomenclature;（197
2）Biochem.,11:942−944参照）に従うものとする。
A.スルホンアミド化合物の塩 本明細書に詳細に記載されている実施態様において、
本発明で提供される製剤および方法で使用されるスルホ
ンアミド化合物の塩、好ましくはナトリウム塩は、Ar1
がイソオキサゾールであるものであり、該化合物は下記
式IIによって表される。
式中、R1およびR2は以下の（ｉ）、（ii）または（ii
i）のいずれかである。
（ｉ）R1およびR2はそれぞれ独立に、Ｈ、NH2、NO2、ハ
ライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ア
ルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオ
キシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリー
ルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、
ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、
アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカル
ボニル、ホルミル、置換もしくは未置換のアミド、置換
もしくは未置換のウレイドであり；アルキル部分、アル
ケニル部分およびアルキニル部分は炭素原子数が１〜約
14であって、直鎖もしくは分岐鎖または環状のいずれか
であり、アリール部分は炭素原子数が約４〜約16であ
り；ただし、R2はハライドおよび擬ハライドではなく；
あるいは （ii）R1とR2が一体となって−（CH2）ｎを形成してお
り、ｎが３〜６であり；あるいは （iii）R1とR2が一体となって1,3−ブタジエニルを形成
しており； ただし、Ar1がＮ−（５−イソオキサゾリル）または
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）（該イソオキサゾールが
４−ハロ−イソオキサゾール、４−高級アルキル（C8〜
C15）−イソオキサゾールでない場合）であるか、また
は当該化合物がスルホンアミドの結合したフェニル基上
の２位もしくは６位で置換された４−ビフェニルスルホ
ンアミドである場合、Ar2はフェニルおよびナフチルで
はない。
本発明における好ましい実施態様では、R1およびR2は
それぞれ、独立にアルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬ハライドまた
はＨから選択され、ただしR2はハライドではない。
ある種の実施態様では、スルホンアミドは、４−クロ
ロ−３−メチル−５−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］
［1,3］ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チ
エニルスルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム
塩;N2−（３−シアノメチル−2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミ
ド・ナトリウム塩;N2−（３−アセチルオキシメチル−
2,4,6−トリメチルフェニル）−３−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２
−チオフェンカルボキサミド・ナトリウム塩；およびN2
−（３−ヒドロキシメチル−2,4,6−トリメチルフェニ
ル）−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミ
ド・ナトリウム塩ではないという条件で選択される。
本明細書で詳細に説明されるある種の実施態様では、
Ar2は４−ビフェニルであるか、または単環式複素環、
特に５員環であるか、または環中に１以上、特に１個の
Ｓ、ＯおよびNR42から選択されるヘテロ原子を含む融合
二環式もしくは三環式複素環であり;R42は炭素数約30以
下、好ましくは１〜10、より好ましくは１〜６であり、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、Ｃ（Ｏ）R15およびＳ（Ｏ）nR15（ｎは０〜２で
ある）から選択され;R15は、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素
環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロアルキニルであり;R42およびR15
は未置換であるかまたはＺからそれぞれ独立に選択され
る１以上の置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハラ
イド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、アラ
ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R16、CO2R16、SH、Ｓ
（Ｏ）nR16（ｎは０〜２である）、NHOH、NR12R16、N
O2、N3、OR16、R12NCOR16およびCONR12R16であり;R
16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク
ロアルキニルであり;R12はR42およびＺから独立に選択
され、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、Ｃ（Ｏ）R17およびＳ（Ｏ）nR17（ｎは０〜
２である）から選択され;R17は、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複
素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シ
クロアルケニルまたはシクロアルキニルであり;R42、R
12、R15およびR16はそれぞれ、Ｚについて記載の基のい
ずれかによってさらに置換されていても良い。
本発明における好ましい実施態様では、R42は、フェ
ニルもしくはアルキルフェニルなどのアリール、水素ま
たは低級アルキルである。
そこで、本発明で提供される化合物において、Ar2に
は、チエニル、フリルおよびピロリル、ベンゾフリル、
ベンゾピロリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］フリ
ル、ベンゾ［ｂ］チエニルならびにインドリル（ベンゾ
［ｂ］ピロリル）および４−ビフェニルなどがあり、Ar
1は好ましくは、Ｎ−（５−イソオキサゾリル）または
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）である。該スルホンアミ
ド類は、Ｎ−イソオキサゾリルスルホンアミド類であ
り、該化合物は下記式IIIの構造を有する。
式中、ＸはＳ、ＯまたはNR11であり;R11は炭素数約30
以下、好ましくは１〜10、より好ましくは１〜６であ
り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、Ｃ（Ｏ）R15およびＳ（Ｏ）nR15（ｎは０〜２
である）から選択され;R15は、水素、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素
環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロアルキニルであり;R11およびR15
は未置換であるかまたはＺからそれぞれ独立に選択され
る１以上の置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハラ
イド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、アラ
ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R16、CO2R16、SH、Ｓ
（Ｏ）nR16（ｎは０〜２である）、NHOH、NR12R16、N
O2、N3、OR16、R12NCOR16およびCONR12R16であり;R
16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク
ロアルキニルであり;R12はR11およびＺから独立に選択
され、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、Ｃ（Ｏ）R17およびＳ（Ｏ）nR17（ｎは０〜
２である）から選択され;R17は、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複
素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シ
クロアルケニルまたはシクロアルキニルであり;R11、R
12、R15およびR16はそれぞれ、Ｚについて記載の基のい
ずれかによってさらに置換されていても良く;R11は好ま
しくは、水素、フェニルもしくはアルキルフェニルなど
のアリールまたは低級アルキルであるか；あるいは該化
合物は、Ar1が好ましくはＮ−（５−イソオキサゾリ
ル）またはＮ−（３−イソオキサゾリル）である４−ビ
フェニルスルホンアミドである。
本明細書で詳細に説明される実施態様において、Ar2
は、チエニル、フリルおよびピロリル、あるいは以下の
記載のようなベンゾ［ｂ］チエニルなどのベンゾ［ｂ］
誘導体等のチエニル基、フリル基もしくはピロリル基の
誘導体もしくは類縁体である基であり;Ar1はＮ−（５−
イソオキサゾリル）またはＮ−（３−イソオキサゾリ
ル）である。Ar2は、下記式IVの構造を有する。
式中、ＸはＯ、ＳまたはNR11であり;R11は上記で定義
した通りであり； 該構造は、いずれかまたは全ての位置で置換されてい
ても良いか、あるいは該置換基が融合した芳香環、脂肪
族環または複素環を形成している式（IV）の基の類縁体
もしくは誘導体であり;R8、R9およびR10はそれぞれ独立
に、下記の（ｉ）または（ii）から選択される。
（ｉ）R8、R9およびR10はそれぞれ、水素または約50以
下、一般的には約30以下、より一般的には20以下の炭素
を有し、それぞれ独立に、水素、ハライド、擬ハライ
ド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラ
ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R18、（OAc）CH＝CH
R18、CO2R18、SH、（CH2）rC（Ｏ）（CH2）nR18、（C
H2）ｒ（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）（CH
＝CH）ｓ（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sC（Ｏ）
（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、Ｃ
＝Ｎ（OH）（CH2）rR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sNH（C
H2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）
（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH
2）rR18、Ｓ（Ｏ）mR18（ｍは０〜２であり、ｓ、ｎお
よびｒはそれぞれ独立に０〜６、好ましくは０〜３であ
る）、HNOH、NR18R19、NO2、N3、OR18、R19NCOR18およ
びCONR19R18から選択され;R19は、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、
アルコキシ、アリールオキシ、複素環、アラルキル、ア
ラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R20およびＳ（Ｏ）nR20（ｎは
０〜２である）から選択され;R18およびR20は独立に、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、アルキルアリール、複素環、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル
から選択され;R8、R9およびR10について説明した基はい
ずれも、未置換であるかまたはＺについて説明した置換
基で置換されており、Ｚは、水素、ハライド、擬ハライ
ド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラ
ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R21、CO2R21、SH、Ｓ
（Ｏ）nR21（ｎは０〜２である）、NHOH、NR22R21、N
O2、N3、OR21、R22NCOR21およびCONR22R21であり;R
22は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アルコ
キシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニ
ル、シクロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R23およびＳ（Ｏ）nR
23（ｎは０〜２である）から選択され;R21はR23は独立
に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロ
アルキニルから選択され；ただし、R8がNR18R19、O
R18、R19NCOR18およびCONR19R18COR18、（CH2）rNH（CH
＝CH）ｓ（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）
nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（C
H2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH2）nR18または（C
H2）rR18であり、R18が５員または６員のアリール基で
ある場合、アリール基は２以上の置換基を有し、好まし
くは１個の置換基がチエニル、フリルまたはピロリルと
の連結に関して２位にあり； （ii）R8、R9およびR10のいずれか２個が、それぞれが
結合している炭素とともに、約３員〜約16員、好ましく
は３〜約10員、より好ましくは５〜７員の飽和もしくは
不飽和のアリール、芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環また
は複素環を形成しており；該環は、１以上の置換基によ
って置換されており；各置換基は独立にＺから選択さ
れ;R8、R9およびR10のそれ以外のものは（ｉ）と同様に
選択され；ヘテロ原子はNR11、ＯまたはＳであり；ただ
し、Ar2は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チ
エニル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリ
ル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリル
ではない。
本発明で提供される実施態様においては、列記した各
置換基のアルキル部分、アルキニル部分およびアルケニ
ル部分は、直鎖もしくは分岐鎖、非環式もしくは環式で
あり、好ましくは、炭素数は約１〜約10である。より好
ましい実施態様では、それら部分の炭素数は１〜６であ
る。アリール環、脂肪族環、芳香環および複素環基は、
環において３〜16、一般的には３〜７、より多くの場合
５〜７員を有することができ、単環または融合環である
ことができる。環の大きさおよび炭素鎖の長さは、得ら
れる分子が結合して、エンドテリン拮抗薬もしくは作働
薬としての活性を保持することで、その得られる化合物
が、約100μＭ未満の濃度で、該スルホンアミド非存在
下での結合と比較して、エンドテリン受容体に対するエ
ンドテリンペプチドの結合を50％阻害するような量に応
じて選択される。
本発明において興味深い好ましい実施態様において
は、R9およびR10は水素、ハライドまたはメチルであ
り、より好ましくは水素もしくはハライドであり、R
8は、CO2R18、（CH2）rC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）ｒ
（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）rR18、
（CH2）rC（Ｏ）（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、（CH2）ｒ
（CH＝CH）sC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH＝C
H）ｓ（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）nR
18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）r
NH（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rR18
から選択され；ただし、R8がCO2R18、（CH2）rC（Ｏ）N
H（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）nR18、（C
H2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18または（CH2）rR18であり、
R18がフェニルである場合、フェニル基は２以上の位置
で置換されており、好ましくはそれらの置換位置の１以
上がオルト位である。
好ましい化合物においては、R18はアリールもしくは
ヘテロアリールであり、好ましくは環原子が５員または
６員のものであり、より好ましくはフェニルもしくはピ
リミジニルであり、最も好ましくはフェニルである。
本発明において最も好ましい化合物では、R18はフェ
ニルであり、該基は複数の位置で置換されており、最も
好ましくは１以上の置換基がオルト位にあり;R9およびR
10はそれぞれ、水素、ハライドまたは低級アルキル、好
ましくは水素であり;R8はＣ（Ｏ）NHR18、Ｃ（Ｏ）CH2R
18、（CH2）R18であり、ただし、R8がＣ（Ｏ）NHR18の
場合、フェニル基は２個以上の置換基を有していなけれ
ばならず、好ましくはそれらの置換基のうちの１個がオ
ルト位にある。
他の好ましい実施態様では、Ar2はベンゾ［ｂ］チエ
ニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはインドリル（ベンゾ
［ｂ］ピロリル）であり、ただし、ベンゼン環は置換さ
れており、その置換基は５ハロ、３−低級アルキル以外
である。ベンゼン環上の好ましい置換基には、アルキレ
ンジオキシ（特にはメチレンジオキシ、好ましくは3,4
−メチレンジオキシ）、エチレンジオキシ、アリール
（特にはフェニル）、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ベンジル、アルコキシ（特には、メトキシおよびエ
トキシなどの低級アルコキシ）、ハライドおよびアルキ
ル（好ましくは低級アルキル）から選択される１以上の
ものがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明において好ましい化合物では、R2は好ましく
は、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
ハロアルキルまたはＨから選択され;R1はハライドまた
は低級アルキルであり、より好ましくはR1は臭素もしく
は塩素、メチルもしくはエチルである。in vitro結合ア
ッセイでの確認で本発明において提供される最も活性な
化合物では、R1は臭素または塩素である。in vivoで使
用する場合、R1は好ましくは塩素である。
本発明における最も好ましい実施態様では、製剤に、
上記化合物でR8がフェニルアセチルのもののナトリウム
塩を含有させる。本明細書に記載の化合物のうち、約10
μＭ未満の濃度で、エンドテリン介在活性を約50％阻害
または向上させる化合物が好ましい。より好ましくは、
約１μＭ未満、さらに好ましくは約0.1μＭ未満、さら
に好ましくは約0.01μＭ未満、最も好ましくは約0.001
μＭ未満の濃度で、エンドテリン介在活性を約50％阻害
または向上させる化合物である。後述するように、in v
itroアッセイで測定されるIC50濃度は、インキュベーシ
ョン温度の非線形関数であることに留意する。本明細書
で引用する好ましい値は、４℃で行われるアッセイにつ
いてのものである。アッセイを24℃で行うと、若干高い
（表１参照）IC50濃度が認められる。従って、好ましい
IC50濃度は、約10倍高い。
さらに、本発明で提供される方法で使用する上で最も
好ましい化合物としては、ETA選択的な化合物がある。
すなわち、そのような化合物は、ETB受容体との相互作
用と比較してかなり低い濃度で（約10倍低い、好ましく
は100倍低いIC50で）ETA受容体と相互作用する。詳細に
は、ETAとは約10μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、よ
り好ましくは0.1μＭ未満のIC50で相互作用するが、ETB
とは約10μＭを超えるIC50で相互作用する化合物、ある
いはETBとは約10μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、よ
り好ましくは0.1μＭ未満のIC50で相互作用するが、ETA
とは約10μＭを超えるIC50で相互作用する化合物が好ま
しい。
好ましい化合物には、ETB受容体選択的である化合
物、または約１μＭ未満のIC50でETB受容体に結合する
化合物も含まれる。ETB選択的化合物は、ETA受容体と相
互作用する濃度と比較して、少なくとも約10倍低いIC50
濃度でETB受容体と相互作用する。そのような化合物に
おいては、R2はアルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、低級ハロアルキル、ハライドまたはＨから選択さ
れ;R1はハライドもしくは低級アルキルであり、好まし
い実施態様では、R1は臭素もしくは塩素、好ましくは塩
素であり;R9およびR10は、水素、低級アルキルから独立
に選択され、好ましくはメチルもしくはエチルまたはハ
ライドであり、５位（例えば、式IIIおよびIVを参照）
での置換基であるR8は、アリールもしくは複素環であ
り、特にはフェニルおよびイソオキサゾリルであり、そ
れらは未置換であるかＺで置換されており、Ｚは好まし
くは低級アルキルもしくはハライドである。
1.Ar2がチオフェン、ピロール、フラン、ベンゾ［ｂ］
チオフェン、インドリル（ベンゾ［ｂ］ピロール）また
はベンゾ［ｂ］フランの場合 本発明で提供されるスルホンアミド塩には、下記式Ｖ
で表される化合物の塩がある。
式中、R1およびR2は、以下の（ｉ）、（ii）または
（iii）のいずれかである。
（ｉ）R1およびR2はそれぞれ独立に、Ｈ、NH2、NO2、ハ
ライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ア
ルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコ
キシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキル
スルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリー
ルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、
アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ハロア
ルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換も
しくは未置換のアミド、置換もしく未置換のウレイドか
ら選択され；アルキル部分、アルケニル部分およびアル
キニル部分は炭素原子数が１〜約10である直鎖もしくは
分岐鎖のいずれかであり、アリール部分は炭素原子数が
約４〜約14であり；ただし、R2はハライド、擬ハライド
および高級アルキルではなく；あるいは （ii）R1とR2が一体となって−（CH2）ｎを形成してお
り、ｎが３〜６であり；あるいは （iii）R1とR2が一体となって1,3−ブタジエニルを形成
している。
Ｘは、Ｓ、ＯまたはNR11であり;R11は炭素数約30以
下、好ましくは１〜10、より好ましくは１〜６であり、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラルコキ
シ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、Ｃ（Ｏ）R15およびＳ（Ｏ）nR15（ｎは０〜２で
ある）から選択され;R15は、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複素
環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、シクロアルキニルであり;R11およびR15
は未置換であるかまたはＺからそれぞれ独立に選択され
る１以上の置換基で置換されており、Ｚは、水素、ハラ
イド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、複素環、アラルキル、アラ
ルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R16、CO2R16、SH、Ｓ
（Ｏ）nR16（ｎは０〜２である）、NHOH、NR12R16、N
O2、N3、OR16、R12NCOR16およびCONR12R16であり;R
16は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシク
ロアルキニルであり;R12はR11およびＺから独立に選択
され、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アルキルアリール、複素環、アラルキル、アラル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、Ｃ（Ｏ）R17およびＳ（Ｏ）nR17（ｎは０〜
２である）から選択され;R17は、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、複
素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シ
クロアルケニルまたはシクロアルキニルであり;R11、R
12、R15およびR16はそれぞれ、Ｚについて記載の基のい
ずれかによってさらに置換されていても良く;R11は好ま
しくは、水素、フェニルもしくはアルキルフェニルなど
のアリール、低級アルキルであり； R8、R9およびR10はそれぞれ、水素あるいは約50個以
下、一般には約30個以下、より一般的には20個以下の炭
素原子を有し、それぞれ独立に、上記のように選択さ
れ、好ましくは、下記の（ｉ）または（ii）から選択さ
れる。
（ｉ）R9およびR10は、水素、ハライド、擬ハライド、
アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコ
キシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアル
キニル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R18、（OAc）CH＝CHR18、CO2
R18、SH、（CH2）rC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH
＝CH）ｓ（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）（CH＝CH）
ｓ（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sC（Ｏ）（CH2）n
R18、（CH2）rNH（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、Ｃ＝Ｎ（O
H）（CH2）rR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）
nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（C
H2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）
rR18、Ｓ（Ｏ）mR18（ｍは０〜２であり、ｓ、ｎおよび
ｒはそれぞれ独立に０〜６、好ましくは０〜３であ
る）、HNOH、NR18R19、NO2、N3、OR18、R19NCOR18およ
びCONR19R18から選択され;R19は、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、
アルコキシ、アリールオキシ、複素環、アラルキル、ア
ラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、Ｃ（Ｏ）R20およびＳ（Ｏ）nR20（ｎは
０〜２である）から選択され;R18およびR20は独立に、
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
ヘテロアリール、アルキルアリール、複素環、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、シク
ロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル
から選択され； R8は、Ｃ（Ｏ）R18、（OAc）CH＝CHR18、CO2R18、（C
H2）rC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）ｓ（CH
2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、
（CH2）ｒ（CH＝CH）sC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）rNH
（CH＝CH）ｓ（CH2）nR18、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）rR18、
（CH2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）
NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH
2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rR18（ｍは０〜２であり、
ｓ、ｎおよびｒはそれぞれ独立に０〜６、好ましくは０
〜３である）から選択され、R18はアリール、好ましく
はフェニルであり；ただし、R8が（CH2）rC（Ｏ）NH（C
H2）nR18、Ｃ（Ｏ）（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rN
H（CH2）nR18または（CH2）rR18であり（特にはｒが０
であり、ないしはｎが０である場合）、R18がアリー
ル、特にフェニルである場合、R18は２以上の置換基を
有していなければならず、好ましくは１個以上がオルト
置換基であり； R8、R9およびR10について説明した基はいずれも、未
置換であるかまたはＺについて説明した置換基で置換さ
れており、Ｚは、水素、ハライド、擬ハライド、アルキ
ル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、
アリールオキシ、複素環、アラルキル、アラルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、OH、CN、Ｃ（Ｏ）R21、CO2R21、SH、Ｓ（Ｏ）nR21
（ｎは０〜２である）、NHOH、NR22R21、NO2、N3、O
R21、R22NCOR21およびCONR22R21であり;R22は、水素、
アルキル、アルケニル、アルキリル、アリール、アルキ
ルアリール、複素環、アラルキル、アルコキシ、アラル
コキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロア
ルキニル、Ｃ（Ｏ）R23およびＳ（Ｏ）nR23（ｎは０〜
２である）から選択され;R21はR23は独立に、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキル
アリール、複素環、アラルキル、アラルコキシ、シクロ
アルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルか
ら選択され；あるいは （ii）R8、R9およびR10のいずれか２個が、約３員〜約1
6員、好ましくは３〜約10員、より好ましくは５〜７員
の飽和もしくは不飽和のアリール、芳香環、ヘテロ芳香
環、炭素環または複素環を形成しており；該環は、１以
上の置換基によって置換されており；各置換基は独立に
Ｚから選択され;R8、R9およびR10のそれ以外のものは
（ｉ）でR9およびR10について記載した基から選択さ
れ；ヘテロ原子はNR11、ＯまたはＳであり；ただし、Ar
2は５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］チエニ
ル、５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］フリル、
５−ハロ−３−低級アルキルベンゾ［ｂ］ピロリルでは
ない。
そこで、これらの実施態様においては、Ar2は下記式
（IV AおよびIV B）によって表される。
該構造は、いずれかまたは全ての位置で置換されてい
ても良いか、あるいは該置換基が融合した芳香環、脂肪
族環または複素環を形成している式（IV）の基の類縁体
であり;XはNR11、ＯまたはＳであり、R11は水素である
か約30個以下、好ましくは１〜10個、より好ましくは１
〜６個の炭素原子を有し、上記で定義のように選択され
る。R8、R9およびR10は上記のように選択される。
本発明で提供される実施態様においては、R8、R9およ
びR10が（ｉ）のように選択される場合、R8は好ましく
は、（CH2）rC（Ｏ）（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH2）n
R18、（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）ｒ（CH＝CH）ｓ
（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）（CH＝CH）ｓ（CH2）nR
18、（CH2）ｒ（CH＝CH）sC（Ｏ）（CH2）nR18、（C
H2）ｒ（CH＝CH）sNH（CH2）nR18、Ｃ＝Ｎ（OH）（C
H2）rR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、Ｃ（Ｏ）
（CH2）rNH（CH2）nR18、（CH2）rNH（CH＝CH）ｓ（C
H2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、（CH2）rNH
（CH2）nR18、（CH2）rR18から選択され；ただし、R8が
（CH2）rC（Ｏ）NH（CH2）nR18、（CH2）rC（Ｏ）NH（C
H2）nR18または（CH2）rR18であり、R18がフェニルであ
る場合、フェニル基は２以上の位置で置換されており、
好ましくは、これらの位置の１以上がオルト位である。
これらの化合物の好ましいものにおいては、R18はア
リールもしくはヘテロアリールであり、好ましくは環原
子が５員または６員のものであり、より好ましくはフェ
ニルもしくはピリジニルであり、最も好ましくはフェニ
ルである。R9およびR10は好ましくは、水素、ハライ
ド、低級アルキルまたはハロ低級アルキルである。
本発明で提供されるより好ましい化合物は、アルキル
部分、アルキニル部分およびアルケニル部分が、直鎖も
しくは分岐鎖、非環式もしくは環式であり、炭素数が約
１〜約10である化合物である。より好ましい実施態様の
あるものでは、それら部分の炭素数は１〜６であり、炭
素数６より少ない場合もある。アリール環、同素環およ
び複素環基は、環において３〜16、一般的には３〜７、
より多くの場合５〜７員を有することができ、単環また
は融合環であることができる。環の大きさおよび炭素鎖
の長さは、得られる分子が結合して、in vitroまたはin
vivoの試験、特に本明細書で例示してある試験で確認
されるエンドテリン拮抗薬もしくは作働薬としての活性
を示すように選択する。
上記の好ましい実施態様のいずれにおいても、R1およ
びR2は好ましくは、独立に、アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬
ハライドおよびＨから選択され、ただし、R2はハライド
および擬ハライドではなく、好ましい実施態様では、高
級アルキルでもない。
好ましい実施態様においては、ＸはＳ、Ｏ、NR11であ
り;R11はアリール、水素または低級アルキルであり、好
ましくは、置換または未置換アリール（特には、好まし
くは未置換または低級アルキルもしくはハロゲンで置換
されたフェニル）、水素または低級アルキルであり;R1
は、水素、ハライド、擬ハライド、低級アルキルまたは
低級ハロアルキルであり、最も好ましくはハライドであ
り;R2は水素、低級アルキルまたは低級ハロアルキルで
ある。
アリール基は、未置換であるか、アルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキレンジオキ
シ（特にはメチレンジオキシ）、アミノ、ニトロおよび
他のそのような基などの基で置換されている。アルキル
置換基は、好ましくは低級アルキルであり、より好まし
くは炭素数１〜３である。
より好ましい実施態様では、R9およびR10の２個が、
水素、ハライドもしくは低級アルキルであり、R8がＣ
（Ｏ）NHR18もしくはＣ（Ｏ）CH2R18であり;R18は、少
なくとも２箇所で置換され、最も好ましくはオルト位に
１個以上の置換基を有し、さらに3,4もしくは4,5アルキ
レンジオキシ置換基を有するフェニル基である。これら
の実施態様でより好ましいにおいて、ＸはＳである。
全ての実施態様において、R1は好ましくは、ハライ
ド、Ｈ、CH3またはC2H5であり;R2は、Ｈ、CH3、C2H5、C
2F5またはCF3である。さらに好ましい実施態様では、R1
は好ましくは、Br、ClまたはCH3であり、R2はＨ、CH3、
C2H5またはCF3である。
他の実施態様においては、R8、R9およびR10のいずれ
か２個が環を形成することで、Ar2がベンゾ［ｂ］チエ
ニル、ベンゾ［ｂ］フリルまたはベンゾ［ｂ］ピロリル
を形成しており；ただし、１以上の置換基があって、そ
の置換基は５−ハロおよび３−低級アルキル以外であ
り;R8、R9およびR10のそれ以外のものはアリール、（CH
2）rR18、Ｃ（Ｏ）R18、CO2R18、NR18R19、SH、Ｓ
（Ｏ）nR18（ｎは０〜２である）、HNOH、NO2、N3、OR
18、R19NCOR18およびCONR18R19から選択される。Ar
2は、R8、R9およびR10について記載のいずれかの基でさ
らに置換されていても良く、好ましくは、アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルキルア
リール、アミノアルキル、アリールアミノ、アリール置
換アミノおよびNR11から選択される。
ETB拮抗薬が所望である実施態様では、R8およびR10が
水素もしくは低級アルキルであり、R9が好ましくは３〜
14員、より好ましくは５〜７員の複素環もしくは芳香環
を含む。詳細には、ＸがＳの場合、R8およびR10はＨま
たは低級アルキルであり、R9はアリール基、特には２−
低級アルキル置換基などの置換フェニルを含む。アリー
ル部分は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキ
ル、ハロゲン、アルキレンジオキシ（特にはメチレンジ
オキシ）、アミノ、ニトロおよび他のそのような基など
の基で置換されている。アルキル置換基は、好ましくは
低級アルキルであり、より好ましくは炭素数１〜３であ
る。
ＸがNR11の場合、R11はアリールであり、特には未置
換フェニルまたはイソプロピルフェニルなどの置換フェ
ニルである。
ETB活性である他の好ましい化合物は、Ar2が式IV Bの
構造を有し、R9がアリールもしくはＺ置換アリール、特
にフェニルであり、Ｚが低級アルキルもしくは低級アル
コキシである化合物である。
本発明における全ての化合物の全ての実施態様で、R1
は好ましくは、ハライドまたは低級アルキルであり、最
も好ましくはBrであり、該化合物は、式IVを参照する
と、２−または３−スルホンアミド類、特にはチオフェ
ンスルホンアミド類である。本発明で提供されるある種
の実施態様では、Ar2はベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ
［ｂ］フリルまたはインドリル（ベンゾ［ｂ］ピロリ
ル）基であり、本発明で提供される該化合物は好ましく
は、ベンゾ［ｂ］チエニル−、ベンゾ［ｂ］フリル−ま
たはインドリルスルホンアミド類である。本発明で好ま
しい化合物としては、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ
［ｂ］フリルおよびインドリル２−もしくは３−スルホ
ンアミド類がある。本発明で提供されるベンゾ［ｂ］チ
エニル、ベンゾ［ｂ］フリルおよびインドリル２−もし
くは３−スルホンアミド類は、ベンゼン基が１以上の置
換基を有し、置換基が５−ハロおよび３−低級アルキル
以外であるという条件で選択される。
特に興味深い化合物には、式IIIの化合物の塩、特に
はナトリウム塩であって、Ar2がフェニル−、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリルまたはインドリル［ベンゾピロリ
ル］基であるもの、あるいはAr2が２以上の置換基を有
する置換フェニルアミノカルボニルチエニル、置換フェ
ニルアミノカルボニルフリル、置換アミノカルボニルピ
ロリル基であるか、またはAr2がフェニルアセチルチエ
ニル、フェニルアセチルフリルもしくはフェニルアセチ
ルピロリルであるかまたはアセトキシスチリルチエニ
ル、アセトキシスチリルフリルもしくはアセトキシスチ
リルピロリル基である塩などがある。
本発明で提供される最も好ましい化合物は、本明細書
に例示したアッセイで、実施例に記載の方法に従って４
℃で測定した場合、ETA受容体に対するIC50が0.1μＭ未
満、より好ましくは0.01μＭ未満、より好ましくは0.00
1μＭ未満である化合物の塩である（例えば、代表的な
実験結果については表１を参照）。24℃で測定を行う
と、IC50濃度は若干高い（２〜10倍；いくつかの比較値
については表１を参照）。
本発明で興味深い好ましい化合物には、Ar2が下記式V
Iの構造を有する塩がある。
式中、Ｍは（CH2）mC（Ｏ）（CH2）ｒ、（CH2）mC
（Ｏ）NH（CH2）ｒ、（CH2）ｍ（CH＝CH）（CH2）ｒ、
（CH2）mC（Ｏ）（CH2）sNH（CH2）ｒ、（CH2）ｍ（CH
＝CH）（CH2）ｒ、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）ｒ、（CH2）mC
（Ｏ）（CH＝CH）sNH（CH2）ｒ、CH（OH）（CH2）ｒ、C
H（CH3）Ｃ（Ｏ）（CH2）ｒ、CH（CH3）Ｃ（Ｏ）（C
H2）ｍ（CH＝CH）（CH2）ｒ、（CH2）ｒ、（CH2）rO、
Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｍ、ｓおよびｒはそれぞれ独立に、０〜
６、好ましくは０〜３である）であり；より好ましくは
Ｍは、（CH2）mC（Ｏ）（CH2）ｒ、（CH2）mC（Ｏ）NH
（CH2）ｒ、（CH2）ｍ（CH＝CH）（CH2）ｒ、（CH2）mC
（Ｏ）（CH2）sNH（CH2）ｒ、（CH2）ｍ（CH＝CH）（CH
2）ｒ、Ｃ＝Ｎ（OH）（CH2）ｒ、CH（OH）（CH2）ｒ、
（CH2）ｒ、（CH2）rO、Ｃ（Ｏ）Ｏであり； R31、R32、R33、R34およびR35は、それぞれ独立に、
以下の（ｉ）または（ii）から選択され （ｉ）R31、R32、R33、R34およびR35がそれぞれ独立
に、Ｈ、OH、NHR38、CONR38R39、NO2、シアノ、ハライ
ド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコ
キシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、
アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキ
シカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、
アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスル
フィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボ
ニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノカルボニ
ル）アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カル
ボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキ
ル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、
ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、（アセトキシ）アルコキシ、（ヒドロキ
シ）アルコキシおよびホルミルから選択されるか；ある
いは （ii）隣接する環炭素が置換されているR31、R32、
R33、R34およびR35のうちの２個以上が一体となって、
アルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたは
アルキレンジチオキシ（すなわち、−Ｏ−（CH2）ｎ−
Ｏ−、−Ｓ−（CH2）ｎ−Ｏ−、−Ｓ−（CH2）ｎ−Ｓ
−;nは１〜４、好ましくは１または２である）を形成し
ており；該基は未置換であるか、１個以上の水素をハラ
イド、低級アルキル、低級アルコキシもしくはハロ低級
アルキルで置き換えることで置換されており;R31、
R32、R33、R34およびR35のそれ以外のものが、（ｉ）の
場合のように選択され； R38およびR39はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アル
キルアリール、複素環、アリールアルキル、アリールア
ルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキ
ル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択
され、好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキシ
および低級ハロアルキルであり；ただし、Ｍが（CH2）m
C（Ｏ）NH（CH2）ｒである場合、R31、R32、R33、R34お
よびR35の２個以上が水素ではない。
Ｍは最も好ましくは、下記のものから選択される。
しかしながら概して、Ｍの選択とは無関係に、Ar2が
式ＶもしくはVIの構造を有するか、あるいはR8がアリー
ル基を含むこれら化合物全てにおいて、アリール置換基
が１以上の置換基を有するか、またはオルト位に１以上
の置換基を有することが好ましい。好ましくは、アリー
ルは、好ましくはオルト位で、より好ましくは１以上の
別の位置、特に４位および６位で、あるいは置換基同士
が連結してアルキレンジオキシ（または、片方または両
方の酸素がＳで置換された類縁体）を形成している場合
には3,4もしくは4,5などの隣接する位置で置換されたフ
ェニルである。
全ての化合物で、R31およびR35の少なくとも一方が、
水素以外である。
より好ましい化合物では、ＭはＣ（Ｏ）CH2、Ｃ
（Ｏ）NH、−CH＝CH−、CH2CH2C（Ｏ）（CH）２、CH2CH
C（Ｏ）CH2であり、最も好ましくは下記式VIIの構造を
有する。
式中、ＷはCH2またはNHである。
Ｍはさらに好ましくは、以下のものから選択される。
式中、R40は好ましくは、水素、アルキル、アルコキ
シ、アルコキシアルキル、ハロアルキルであり、より好
ましくは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級
アルキルであり、より好ましくは、水素または低級アル
キルであり、特にはメチルもしくはエチルであり、最も
好ましくは水素である。
Ｍは最も好ましくは以下のものである。
好ましい化合物においては、R31、R32、R33、R34およ
びR35は以下の（ｉ）または（ii）から選択される。
（ｉ）R31、R32、R33、R34およびR35はそれぞれ独立
に、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル、アル
コキシ、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル、
シアノ低級アルキル、アセチル、低級アルコキシカルボ
ニル、シアノ、OH、アセトキシ低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、アセトキシ低級アルコキシまたは低級
アルコキシカルボニルから選択されるか；あるいは （ii）R32とR33またはR33とR34がアルキレンジオキシ、
好ましくはメチレンジオキシを形成しており、R31、
R32、R33、R34およびR35のそれ以外のものが（ｉ）のよ
うに選択される。
好ましい実施態様では、R31、R33およびR35が水素以
外であり、好ましくは低級アルキルまたは低級アルコキ
シであるか、あるいはR31またはR35が水素以外であり、
好ましくは低級アルキルもしくは低級アルコキシであっ
て、R32とR33またはR33とR34がメチレンジオキシを形成
している。
いずれの実施態様においては、好ましい置換基は、例
示化合物を示した表１を参照して決定することができ
る。好ましい化合物は、最も高い活性を有する表１の化
合物であり、好ましい置換基は、最も高い活性を有する
化合物上の置換基である。
４−ブロモ基または４−クロロ基は、他の４−ハロ置
換基その他のR1に好適な置換基、例えばアルキル、特に
は鎖の炭素数が約１〜15であるアルキルによって置き換
わることができることは明らかである。
2.Ar2が置換４−ビフェニル基の場合 Ar1がＮ−（５−イソオキサゾリル）またはＮ−（３
−イソオキサゾリルであり、Ar2がビフェニル誘導体か
ら選択される式Ｉの化合物が提供される。これらの化合
物は、下記式（VII）によって表すことができる。
式中、R26およびR13はそれぞれ独立に、Ｈ、OH、HON
H、NH2、NO2、ハライド、擬ハライド、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキ
ル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリ
ールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリール
スルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハ
ロアリール、アルコキシカルボニル、カルボニル、アル
キルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニ
ル、ホルミル、置換もしくは未置換のアミド、置換もし
くは未置換のウレイドであり；アルキル部分、アルケニ
ル部分およびアルキニル部分は炭素原子数が１〜約14、
好ましくは１〜６であって、直鎖もしくは分岐鎖または
環状のいずれかであり、アリール部分は炭素原子数が約
４〜約16、好ましくは４〜10である。R26およびR13は好
ましくは、それぞれＨ、低級アルキル、ハロアルキルお
よびハライドから選択される。やはり、Ar2は２個以上
の置換基で置換されていても良く、該置換基はそれぞれ
独立に、R26およびR13について記載した選択肢から選択
され、R2およびR1は上記で定義した通りであることは明
らかである。
本発明における実施態様では、ビフェニルスルホンア
ミド類は置換４−ビフェニルスルホンアミド類であり;R
13は好ましくはパラ位にあり;R26は、水素でない場合
は、２位以外の位置にある。
より好ましい実施態様では、R1はハライドまたはメチ
ルもしくは高級（C9〜C13）アルキルである。R1はハラ
イド、CH3、C2H5、CF3、C2F5、ｎ−C3H7およびシクロ−
C3H7であり、好ましくはハライドまたはCH3であり;R
2は、Ｈ、CH3、C2H5、CF3、C2F5、ｎ−C3H7およびシク
ロ−C3H7から選択され、より好ましくはR1はハライドま
たはCH3であり、R2はＨ、CH3、C2H5またはCF3から選択
される。
より好ましい実施態様では、R1はClまたはBrである
か、あるいはより高いETB活性が好ましい場合には、高
級アルキル（C9H19〜C13H27）であり;R2は、Ｈ、CH3、C
2H6、CF3、C2F5、ｎ−C3H7、シクロ−C3H7、nC13H27お
よびnC9H19から選択される。さらに好ましい実施態様で
は、R1はCl、BrまたはC9H19〜C13H27であり;R2は、Ｈ、
CH3、C2H5またはCF3である。
本発明で提供されるビフェニル化合物は、ETA選択的
またはETB選択的である（例えば表２参照）。すなわ
ち、ここで提供される該化合物は、ETA受容体へのエン
ドテリンの結合の阻害と比較して、約1/10〜約1/30の濃
度で、ETB受容体へのエンドテリンの結合を阻害する。
詳細には、４−ビフェニルスルホンアミド類はETB選択
的である。
本発明における全ての実施態様で、４−ハロイソオキ
サゾリンスルホンアミド類は、本明細書に示したよう
な、ETAおよび／またはETB受容体に対する結合を測定す
るアッセイで評価した場合に、イソオキサゾリルにおけ
る４位の置換基がアルキルなどのハロゲン以外のもので
ある相当するスルホンアミド類と比較して、ET受容体の
少なくとも一方に関して、かなり高い活性を示す（約２
倍〜20倍の活性）。例えば、Ｎ−（3,4−ジメチル−５
−イソオキサゾリル）−２−ビフェニルスルホンアミド
のETA受容体に対するIC50は約0.008μＭであるのに対し
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−ビフェニルスルホンアミドのIC50は約0.01
6μＭである（以下の表２参照）。そして（３）Ｎ−
（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフ
ェニルスルホンアミドのETB受容体に対するIC50は約3.4
8μＭであるのに対して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−３−ビフェニルスルホン
アミドのETB受容体に対するIC50は約0.76μＭであり、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−ビフェニルスルホンアミドのETB受容体に対
するIC50は約0.793μＭである（以下の表２参照）。
ビフェニルスルホンアミド類の例としては、以下のも
のおよび表２に示したものがあり、Ｎ−（３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−4'−メチルフェニル−４−ビ
フェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−4'−メチルフェニル−４
−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−4'−メチルフェニル
−４−ビフェニルスルホンアミド、（３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−4'−トリフルオロメチルフェニル
−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−4'−トリフルオロメ
チルフェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−4'−メトキシフェニ
ル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−4'−メトキシフェ
ニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−3'−メトキシフ
ェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−2'−メトキシ
フェニル−４−ビフェニルスルホンアミド、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−3',4'
−メチレンジオキシフェニル−４−ビフェニルスルホン
アミドおよび（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−3'−メチルフェニル−４−ビフェニルスル
ホンアミドなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。相当する４−クロロおよび４−フルオロイソオキ
サゾリル化合物も、本発明に含まれる。
具体的なビフェニル化合物を例示したアッセイ（実施
例参照）を用いて調べたところ、結果は以下の表（表
２）に示した通りである。ただしその結果は、例として
示したものであるか、あるいはここで提供される化合物
との比較のために提供したものであり、本発明を限定す
るものではない。
好ましい化合物は、Ar2が式VIIに関して４−ビフェニ
ルであり、１以上の置換基R13がパラ位にある化合物で
ある。好ましい置換基は、低級アルキル、ハロ低級アル
キルおよび低級アルコキシである。そのような化合物は
ETB活性である。
上記および他の必要な活性を有する化合物の製造につ
いては、実施例に示してある。
B.スルホンアミド類およびスルホンアミド誘導体 スルホンアミド類およびスルホンアミド誘導体も提供
される。それらの化合物は、エンドテリン拮抗薬活性を
測定するアッセイで活性である。該スルホンアミドは、
下記式の構造を有する。
式中、Ar1はイソオキサゾリルであり、Ar2は下記式の
構造を有する。
式中、R3およびR4は水素であるか、あるいは化合物の
耐容性を高めると考えられる置換基である（すなわち、
化合物の薬物動態的側面を変えることで）。そのような
置換基は好ましくは、独立にハロ、シアノ、シアノアル
キル、Ｃ（Ｏ）R41、アルキル、アルケニル、シクロア
ルキルおよびアリールから選択されるか、あるいはR3と
R4が一体となってアルキレンを形成しており;WはＯ、NH
またはCH2であり； R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、以下の（ｉ）また
は（ii）のように選択され； （ｉ）R6は水素、未置換アルキル、水酸基、未置換アル
コキシ、Ｃ（Ｏ）R41、カルバモイルオキシまたはアル
コキシカルボニルオキシであり； R5およびR7はそれぞれ独立に、水素、未置換アルキ
ル、水酸基、Ｃ（Ｏ）R41、カルバモイルオキシおよび
アルコキシカルボニルオキシから選択され；あるいは （ii）R3およびR4の少なくとも一方が水素でない場合、
いずれか２個がアルキレンジオキシを形成することがで
き、それ以外のものは（ｉ）のように選択され； R45は、アルキル、Ｃ（Ｏ）R41、（CH2）xOHおよびCH
（OH）（CH2）xCH3（ｘは０〜６である）、Ｓ（Ｏ）nR
41（ｎは０〜２である）およびＣ（＝NR43）R41から選
択され； R41は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラ
ルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリー
ルアミノ、（アリール）（アルキル）アミノ、アルキル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、（アル
キルスルホニル）（アルキルもしくはアリール）アミノ
または（アリールスルホニル）（アルキルもしくはアリ
ール）アミノであり;R43は、水酸基、アルコキシ、アル
キルおよびアリールから選択される。R41およびR43は、
未置換であるか、Ｙから選択される１以上の置換基で置
換されており;Yは、アルコキシ、ハライド、擬ハライ
ド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまた
は水酸基と定義される。さらに、相当する３−アシル−
２−チオフェンスルホンアミド類も興味深い。
これらの化合物は、アリール基が２個より多い水素置
換基を有する化合物と比較して、優れた効能、効力、生
物学的利用能、in vivoでの半減期および／または安定
性を示すように思われ、しかも疎水性に関連する毒性効
果がない（表４参照）。さらに、これらの化合物は、標
準的なin vitro毒性試験で、良好な結果を示すように思
われる。
in vivoでの投与の場合、化合物の溶血性を低減させ
る相当な程度の親水性があることが望ましいことが認め
られている。例えば本発明では、それは、アリール基が
テトラ置換、ペンタ置換またはヘキサ置換である場合、
好ましくはペンタ置換である場合に得られることが認め
られている。アリール基がテトラ置換の場合、２位、４
位および６位で置換されていることが好ましく、それら
の置換基のうちの１個は水酸基、アセトキシ、カルボキ
シおよびカルボキサミドなどの極性基である。そのよう
な置換によって、化合物のエンドテリン拮抗薬活性およ
び親水性が高まる。アリール基がアルキル基（より具体
的にはメチル基）などの非極性基によって２位、４位お
よび６位で置換されている場合、アリール基は好ましく
は、ペンタ置換またはヘキサ置換とする。ペンタ置換ア
リール基では、５番目の置換基は３位にあり、好ましく
は、水酸基、アセトキシ、カルボキシおよびカルボキサ
ミドなどの極性基である。そのような置換は、治療用に
非常に高レベルの活性を得る上で好ましい。
そのような置換によって、化合物には、良好な生物学
的利用能、長いin vivo半減期および／または良好なin
vivo効力が与えられる。本明細書の開示を考慮すると、
他のそのような至適な置換基パターンおよび置換基は、
好適な動物モデルを用いて、経験的に決定することがで
きる。
上記のように、本実施態様の化合物は、当業界で公知
の同様の化合物と比較して、高い耐容性を与える。その
ような高耐容性は、化合物の薬物動態的側面の変化によ
って生じるものである。薬物動態的側面は、生物学的利
用能、in vivo半減期、in vivo効力、効能、安定性、受
容体選択性などの多くの要素（ただし、これらに限定さ
れるものではない）に基づいたものである。
ある種の実施態様では、化合物は、R5、R6およびR7の
うちの１個以下が水素であり、該化合物がＮ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,
4,6−トリメチルフェニルアミノカルボニル）チオフェ
ン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチ
ル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミ
ド、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（2,4,6−トリメチルフェノキシ）カルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,4,6
−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,4,6−トリメチ
ルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミドではないという条件で選択される。
他の実施態様では、スルホンアミドはさらに、該化合
物がＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチルフェ
ニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフ
ェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミド、Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキサ
ゾリル）−２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチル
フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン
アミドおよびＮ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフ
ェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミドではないという条件で選択される。
好ましい化合物には、R3およびR4がそれぞれ独立に、
水素、アルキル、ハロ、シアノ、シアノメチル、アセチ
ルまたはシクロアルキルであるか、あるいは一体となっ
てアルキレンを形成しており； R5、R6およびR7がそれぞれ独立に、以下の（ｉ）また
は（ii）のように選択され（ただし、R5、R6およびR7の
１個以下が水素である）； （ｉ）R6が水素、未置換アルキル、水酸基、未置換アル
コキシ、Ｃ（Ｏ）R41、カルバモイルオキシまたはアル
コキシカルボニルオキシであり、 R5およびR7がそれぞれ独立に、水素、未置換アルキ
ル、水酸基、Ｃ（Ｏ）R41、カルバモイルオキシまたは
アルコキシカルボニルオキシであるか；または （ii）R3およびR4のうちの少なくとも一方が水素でない
場合、いずれか２個でアルキレンジオキシを形成するこ
とができ、他方は（ｉ）に記載のように選択され； ｘは０または１であり;nは２であり;R41は、アルキ
ル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスル
ホニルアミノまたはアリールスルホニルアミノであり;R
43は、水酸基またはアルコキシから選択される化合物が
ある。ただし、該化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメ
チルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェニル
アセチル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（3,4
−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,4,6
−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（2,4,6−トリメチルフ
ェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）２−［（2,4,6−トリメチルフェノキシ）カ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドではない。
特に、好ましい化合物は、Ar1が４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリルであり;R3およびR4がそれ
ぞれ独立に、水素、メチル、シクロプロピル、フッ素、
塩素、シアノ、シアノメチルまたはアセチルであるか、
あるいは一体となってブチレンを形成しており； R5、R6およびR7がそれぞれ独立に、以下の（ｉ）また
は（ii）から選択され（ただし、R5、R6およびR7のうち
水素であるのは１個以下である）； （ｉ）R6が水素、メチル、水酸基、メトキシ、アセチ
ル、カルバモイルオキシまたはメトキシカルボニルオキ
シであり、 R5およびR7がそれぞれ独立に、水素、メチル、水酸
基、アセチル、カルバモイルオキシおよびメトキシカル
ボニルオキシであるか；または （ii）R3およびR4のうちの少なくとも一方が水素でない
場合、R6およびR7がメチレンジオキシを形成することが
でき、R5は（ｉ）に記載のように選択され； R45が、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパ
ノイル、シクロプロピルカルボニル、ベンゾイル、シク
ロヘキシルカルボニル、メチル、１−ヒドロキシ−１−
エチル、ヒドロキシメチル、メトキシアセチル、フルオ
ロアセチル、カルボキシアセチル、ヒドロキシアセチ
ル、オキシイミノアセチルまたはSO2R41である化合物で
ある。ただし、該化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメ
チルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル
ホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェニル
アセチル−３−チオフェンスルホンアミド、Ｎ−（3,4
−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,4,6
−トリメチルフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（2,4,6−トリメチルフ
ェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（2,4,6−トリメチルフェノキシ）
カルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドではな
い。
特に、好ましい化合物は、以下のものから選択され
る。
Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド； Ｎ−（２−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル）−
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキ
サミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エタンイミドイル）4,6−ジメチルフェニル）−２−チ
オフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボ
キサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリ
ル−4,6−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボ
キサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘ
キシルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−
チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプ
ロピルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−
チオフェンカルボキサミド； ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニ
ル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−トリメチルフェニ
ルカーバメート； ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニ
ル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−トリメチルフェニ
ルメチルカーボネート； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチル
フェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチ
ルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミ
ド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−4,6−ジメチルフェニ
ル）−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒド
ロキシエチル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−チオ
フェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（2,6−ジ
アセチル）−４−メチルフェニル）−２−チオフェンカ
ルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メト
キシアセチル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−チオ
フェンカルボキサミド； ３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）
カルボニル）アミノ）−3,5−ジメチルフェニル）−３
−オキソプロパン酸； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリシジル
−4,6−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキ
サミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−メチルスルホニル）フェニル）−２−チオフェン
カルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−２
−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−
２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）
フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フル
オロアセチル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−チオ
フェンカルボキサミド； Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェ
ンカルボキサミド； Ｎ−（２−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル）−
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エタンイミドイル）−4,6−ジメチルフェニル）−５−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−プロピオニルフェニル）−５−メチル−２−チオ
フェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチル
−4,6−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘ
キシルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−５−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプ
ロピルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−５−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−
メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−トリ
メチルフェニルカーバメート； ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−
メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−トリ
メチルフェニルメチルカーボネート； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチル
フェニル）アセチル）−５−メチル−３−チオフェンス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチ
ルフェニル）アセチル）−５−メチル−３−チオフェン
スルホンアミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−4,6−ジメチルフェニ
ル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒド
ロキシ−１−エチル）−4,6−ジメチルフェニル）−５
−メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（2,6−ジ
アセチル）−４−メチルフェニル）−５−メチル−２−
チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メト
キシアセチル）−4,6−ジメチルフェニル）−５−メチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（５−メチ
ルチエニル））カルボニル）アミノ）−3,5−ジメチル
フェニル）−３−オキソプロパン酸； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリコリル
−4,6−ジメチルフェニル）−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−メチルスルホニル）フェニル）−５−メチル−２
−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−５
−メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−
５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）フ
ェニル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フル
オロアセチル）−4,6−ジメチルフェニル）−５−メチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ−（４−アセチル−６−メチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオフェ
ンカルボキサミド； Ｎ−（２−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル）−
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−４−メチル−２−チオフ
ェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エタンイミドイル）−4,6−ジメチルフェニル）−４−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−プロピオニルフェニル）−４−メチル−２−チオ
フェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリ
ル−4,6−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオ
フェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘ
キシルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−４−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプ
ロピルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−４−
メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４−
メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−トリ
メチルフェニルカーバメート； ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４−
メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−トリ
メチルフェニルメチルカーボネート； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチル
フェニル）アセチル）−４−メチル−３−チオフェンス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチ
ルフェニル）アセチル）−４−メチル−３−チオフェン
スルホンアミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−4,6−ジメチルフェニ
ル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサキド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒド
ロキシエチル）−4,6−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（2,6−ジ
アセチル）−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−
チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メト
キシアセチル）−4,6−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（４−メチ
ルチエニル）カルボニル）アミノ）−3,5−ジメチルフ
ェニル）−３−オキソプロパン酸； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリコリル
−4,6−ジメチルフェニル）−４−メチル−２−チオフ
ェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−メチルスルホニル）フェニル）−４−メチル−２
−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−４
−メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−
４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（（メチルスルホニル）アミの）カルボニル）
フェニル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フル
オロアセチル）−4,6−ジメチルフェニル）−４−メチ
ル−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
４−メチル−２−チオフェンカルボキサキド； Ｎ−（４−アセチル−６−メチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
４−メチル−２−チオフェンカルボキサキド； Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−4,5−ジメチル−２−チオ
フェンカルボキサキド； Ｎ−（２−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル）−
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−4,5−ジメチル−２−チ
オフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エタンイミドイル）−4,6−ジメチルフェニル）−4,5−
ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−プロピオニルフェニル）−4,5−ジメチル−２−
チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリ
ル−4,6−ジメチルフェニル）−4,5−ジメチル−２−チ
オフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘ
キシルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−4,5−
ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプ
ロピルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−4,5−
ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（4,5
−ジメチルチエニル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−
トリメチルフェニルカーバメート； ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（4,5
−ジメチルチエニル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−
トリメチルフェニルメチルカーボネート； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチル
フェニル）アセチル）−4,5−ジメチル−３−チオフェ
ンスルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチ
ルフェニル）アセチル）−4,5−ジメチル−３−チオフ
ェンスルホンアミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−4,6−ジメチルフェニ
ル）−4,5−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミ
ド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−ヒド
ロキシエチル）−4,6−ジメチルフェニル）−4,5−ジメ
チル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（2,6−ジ
アセチル）−４−メチルフェニル）−4,5−ジメチル−
２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−メト
キシアセチル）−4,6−ジメチルフェニル）−4,5−ジメ
チル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（２−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−（4,5−ジ
メチルチエニル）カルボニル）アミノ）−3,5−ジメチ
ルフェニル）−３−オキソプロパン酸； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−グリシジル
−4,6−ジメチルフェニル）−4,5−ジメチル−２−チオ
フェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−メチルスルホニル）フェニル）−4,5−ジメチル
−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（メチルアミノ）スルホニル）フェニル）−4,
5−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）−
4,5−ジメチル−２−チオフェンカルボキサミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−（（（メチルスルホニル）アミノ）カルボニル）
フェニル）−4,5−ジメチル−２−チオフェンカルボキ
サミド； ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（２−フル
オロアセチル）−4,6−ジメチルフェニル）−4,5−ジメ
チル−２−チオフェンカルボキサミド； Ｎ−（６−アセチル−４−メチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
4,5−ジメチル−−２−チオフェンカルボキサミド；お
よび Ｎ−（４−アセチル−６−メチル−1,3−ベンゾジオ
キソール−５−イル）−３−（（（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−
4,5−ジメチル−−２−チオフェンカルボキサミド。
さらに、好ましい化合物として、以下のものから選択
される化合物がある。
Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−５−シクロプロピル−２−
チオフェンカルボキサミド； ５−アセチル−（Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチ
ルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオ
フェンカルボキサミド； Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−５−シアノ−２−チオフェ
ンカルボキサミド； Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−５−（シアノメチル）−２
−チオフェンカルボキサミド； Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−５−フルオロ−２−チオフ
ェンカルボキサミド； Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−５−クロロ−２−チオフェ
ンカルボキサミド；および Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−５
−クロロ−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミ
ド。
好ましい化合物はさらに、ＷがＯまたはCH2のもので
ある。従ってそのスルホンアミド類は、上記化合物の２
−フェノキシカルボニル−３−スルホンアミド、３−フ
ェノキシカルボニル−２−スルホンアミド、２−フェニ
ルアセチル−３−スルホンアミドおよび３−フェニルア
セチル−２−スルホンアミド誘導体である。
表３には、本実施態様の例示化合物を挙げてあり、そ
れらの化合物がエンドテリン受容体拮抗薬としての活性
を有することが示してある。表３のより好ましい化合物
は、最も高い活性を有するものであり、好ましい置換基
は、最も高い活性を有する化合物上のものである。表３
に示したデータは、例示および比較のみを目的としたも
のであり、いかなる形でも本実施態様の範囲を限定する
ものではない。
表４には、特定の例示化合物の経口半減期、生物学的
利用能およびin vivo活性を挙げてある。in vivo活性
は、肺高血圧モデルで測定したものであり、特定用量で
の化合物の活性の尺度である。表４に示してあるよう
に、本明細書で特許請求の化合物は、過去に開示された
ものより、高い経口半減期、生物学的利用能および／ま
たはin vivo活性を示す（例えば、PCT国際特許公開WO
96/31492参照）。
C.化合物の製造 必要な活性を有する中性（すなわち遊離）スルホンア
ミド化合物の製造は、米国特許5464853号、5594021号、
5591761号、5571821号、5514691号、5464853号、共同所
有で同時係属中である米国特許出願08/721183号および0
8/847797、ならびに共同所有である国際PCT出願公開WO
96/31492およびWO 97/27979に記載されている。代表
的な合成は実施例に記載してある。本明細書や上記の特
許および公開国際PCT出願に合成が明瞭に例示されてい
ない化合物は、適切かつ容易に入手できる試薬に切り換
えることで、実施例に詳細に記載されている１以上の方
法を常法通りに変更することにより合成することができ
る。
該化合物の塩、酸および他の誘導体は、本明細書に説
明・例示した方法に従って、あるいは当業者に公知の他
の方法によって合成することができる。
1.中性化合物 概して、この合成のほとんどにおいて、脱水ピリジン
もしくはテトラヒドロフラン（THF）中、水素化ナトリ
ウム存在下でのスルホニルクロライドとアミノイソオキ
サゾール化合物との縮合が関与する。スルホニルクロラ
イド類およびアミノイソオキサゾール類は、市販されて
いるか、あるいは実施例に記載の方法に従って、または
当業者が利用できる他の方法を用いて合成することがで
きる（例えば、米国特許4659369号、4861366号および47
53672号参照）。
Ｎ−（アルキルイソオキサゾリル）スルホンアミド類
は、触媒の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下ま
たは非存在下で、脱水ピリジン中、アミノイソオキサゾ
ールとスルホニルクロライドを縮合させることで製造す
ることができる。Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキ
サゾリル）スルホンアミド類およびＮ−（4,5−ジメチ
ル−３−イソオキサゾリル）スルホンアミド類は、５−
アミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾールなどの相当す
るアミノジメチルイソオキサゾールから製造することが
できる。例えば、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−
スルホンアミドを、脱水ピリジン中、２−メトキシカル
ボニルチオフェン−３−スルホニルクロライドと５−ア
ミノ−3,4−ジメチルイソオキサゾールから製造した。
Ｎ−（４−ハロイソオキサゾリル）スルホンアミド類
は、塩基としての水素化ナトリウム存在下、THF中で、
アミノ−４−ハロイソオキサゾールとスルホニルクロラ
イドとの縮合によって製造することができる。例えば、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドを、水素化ナトリ
ウム存在下、THF中で、５−アミノ−４−ブロモ−３−
メチルイソオキサゾールとチオフェン−２−スルホニル
クロライドとから製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオキサ
ゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを、５−アミ
ノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと５−
（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−スルホニル
クロライドとから製造した。
別法として、Ar2がチエニル、フリルおよびピロリル
である化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基を含むテ
トラヒドロフラン（THF）溶液中、５−アミノ−４−ブ
ロモ−３−メチルイソオキサゾールなどの３位および４
位が置換された５−アミノイソオキサゾールと適切なス
ルホニルクロライドとを反応させることで製造すること
ができる。反応後、THFを減圧下に除去し、残留物を水
に溶かし、酸性とし、塩化メチレンで抽出する。有機層
を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去
し、残留物について、ヘキサン／酢酸エチルを用いる再
結晶による精製を行って、純粋な生成物を得る。
これらのスルホンアミドはまた、触媒量の４−ジメチ
ルアミノピリジン（DMAP）存在下または非存在下に、ピ
リジン中で、相当するスルホニルクロライドおよびアミ
ノイソオキサゾールから製造することができる。場合に
よって、主生成物または唯一の生成物として、ビススル
ホニル化合物が得られることがある。そのビススルホン
化生成物は、水酸化ナトリウムとメタノールもしくはテ
トラヒドロフランなどの好適な共溶媒を用いて、一般的
には室温で容易に加水分解して、スルホンアミドとする
ことができる。
他の例としては以下のものがある。
（ａ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）チオ
フェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシル
チオフェン−３−スルホンアミド、アニリンおよび１−
エチル−3'−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジ
イミド（EDCI）から製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキ
シフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミドを、４−メトキシアニリン、N,N'−ジイソプ
ロピルエチルアミンおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−カルボキシルチオフ
ェン−３−スルホンアミドから製造した。Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベ
ンジルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホ
ンアミドおよびベンジルアミンから、上記の方法に従っ
て製造した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドは、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサ
ゾールと２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スル
ホニルクロライドの縮合から得られたＮ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（カルボ
メトキシ）チオフェン−３−スルホンアミドから製造し
た。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−１−（4'−イソプロピルフェニル）ピロール
−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−１−（4'−イソプロピ
ルフェニル）ピロール−３−スルホンアミドを、５−ア
ミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと１−
（4'−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホニ
ルクロライドおよび１−（4'−イソプロピルフェニル）
ピロール−３−スルホニルクロライドの混合物とから製
造した。これらのスルホニルクロライド類は、１−（4'
−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン酸、
オキシ塩化リンおよび五塩化リンから製造した。１−
（4'−イソプロピルフェニル）ピロール−２−スルホン
酸は、１−（4'−イソプロピルフェニル）ピロールおよ
びクロロスルホン酸から製造した。１−（4'−イソプロ
ピルフェニル）ピロールは、４−イソプロピルアニリン
および2,5−ジメトキシテトラヒドロフランから製造し
た。
2.中性化合物の塩 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、例示の方
法または当業者には公知の他の方法によって製造するこ
とができる。本明細書に例示したように、有機塩の場
合、N,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび
他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェ
ネチルアミン、１−パラクロロベンジル−２−ピロリジ
ン−1'−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミ
ンおよび他のアルキルアミン類、ピペラジンまたはトリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基
を、等モル量のスルホンアミドと混合することができ
る。その後、結晶化、沈殿、溶液の濃縮、凍結乾燥、ス
プレー乾燥、順相および逆相クロマトグラフィーまたは
樹脂クロマトグラフィーなど（これらの限定されるもの
ではない）のクロマトグラフィー、あるいは当業者に公
知の他の方法によって塩を回収することで、所望の塩が
得られると考えられる。医薬的に許容されるカチオン性
塩は、酸の形のものを適切な塩基と反応させることで製
造することができる。
3.疎水性スルホンアミド類の塩 疎水性スルホンアミド系エンドテリン活性調節剤のア
ルカリ金属塩の製造方法が提供される。より詳細には、
そのようなスルホンアミド類のナトリウム塩の製造方法
が提供される。各方法には、アルカリ金属塩の飽和水溶
液存在下で有機溶媒に遊離スルホンアミドを溶かす段
階、およびスルホンアミド塩を回収・精製する段階があ
る。
アルカリ金属塩に変換するスルホンアミドは、当業界
で公知の方法で製造することができる（例えば、米国特
許5591761号および5594021号参照）。例を挙げると、N2
−メトキシ−N2−メチル−３−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオ
フェンカルボキサミドを、有機溶媒中、６−メチルベン
ゾ［ｄ］［1,3］ジオキソリル−５−メチルマグネシウ
ムクロライドと反応させて、４−クロロ−３−メチル−
５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジ
オキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスル
ホンアミド）イソオキサゾールを粗生成物として得て、
それを分取HPLCで精製する。
アルカリ金属塩の製造方法 該塩の別途製造方法が提供され、以下に例示している
（実施例７参照）。すなわち、該方法には、（ａ）５−
クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキ
ソールと活性化マグネシウムをテトラヒドロフラン中で
混合する段階；（ｂ）反応混合物にN2−メトキシ−N2−
メチル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサ
ミドを加える段階；（ｃ）段階（ｂ）からの混合物を、
濃無機酸および有機溶媒の順で希釈して、水層と有機層
を形成する段階；ならびに（ｄ）有機層を脱水し、溶媒
を留去して残留物を形成する段階がある。
この塩形成方法は、遊離スルホンアミドを有機溶媒に
溶かす段階から始まる。その方法での使用に好適な有機
溶媒は、当業界では公知である。好ましい有機溶媒の例
としては、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩
化メチレン、THF、エーテル、アセトニトリル、ジオキ
サンおよびクロロホルムである。酢酸エチルが最も好ま
しい有機溶媒である。
アルカリ金属塩の形成は、遊離スルホンアミドを含有
する有機溶媒を、アルカリ金属塩の飽和溶液に曝露する
ことで進行する。使用される特定の塩は、形成する所望
のスルホンアミド塩によって決まる。本発明の方法での
使用に好適なアルカリ金属は当業界で公知であり、ナト
リウム、カリウム、などがある。医薬組成物用に有用な
スルホンアミド塩の製造には、ナトリウムが好ましいア
ルカリ金属である。ナトリウムが最も好ましい。該塩の
アニオン成分は当業界では公知であり、炭酸イオン、リ
ン酸イオン、重炭酸イオン、硝酸イオン、水酸イオンな
ど、ならびにそれらに組み合わせなどがある。炭酸イオ
ン、重炭酸イオンおよび水酸イオンというアニオンが好
ましい。重炭酸イオンがさらに好ましい。スルホンアミ
ドの形成に使用されるアルカリ金属塩は、かなり濃度の
高い水溶液の形のものである。飽和溶液を使用すること
が好ましい。飽和アルカリ金属塩溶液を製造する手段
は、当業界では公知である。振盪、攪拌、超音波処理な
どの所望数の方法によって、二相混合物を攪拌する。層
を分液した後、水相を除去する。
有機溶媒からの生成物の回収は、結晶化および濾過な
どの当業界で公知の手段を用いて行う。１実施態様にお
いては、スルホンアミド塩を含む有機溶媒を濃塩溶液で
洗浄し、その際、アルカリ金属は塩形成に使用したもの
と同じものである。アルカリ金属塩がナトリウムの場
合、洗浄液の例としては、塩化ナトリウム（例：ブライ
ン）または重炭酸ナトリウムの濃厚溶液がある。プロト
ン化型のスルホンアミドが塩の型に変換されたら、濃
（約３重量％より高い）塩洗浄液を使用することが重要
である。驚くべきことに、アルカリ金属スルホンアミド
塩は、飽和アルカリ金属溶液中より、有機溶媒中での方
が溶解度が高い。塩の希溶液（例えば、1/2濃度のブラ
イン）または有機溶媒洗浄用の水は、水と有機層との間
での生成物の不均衡を引き起こし、その結果、材料の損
失につながり得る。洗浄後、生成物溶液を脱水し、濃縮
して粗生成物を例えば残留物として得ることができる。
好ましい実施態様では、脱水はNa2SO4またはMgSO4で行
い、濃縮は減圧下に行う。
残留物をさらに回収し、再結晶を用いて精製する。こ
の実施態様によれば、生成物を有機・非水混和性溶媒に
溶かす。そのような溶媒は当業界で公知である。そのよ
うな溶媒の好ましいものの例としては、エーテルならび
に塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロメタン類
がある。そのような溶媒は組み合わせて使用することが
できる。得られる結晶生成物は、濾過によって有機溶媒
から単離することができる。回収生成物を、非水混和性
有機溶媒で１回以上洗浄することができる。開示の方法
による４−クロロ−３−メチル−５（２−（２−（６−
メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール−５−イル）
アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサ
ゾール・ナトリウム塩の製造についての詳細な説明は、
実施例で後述する。
本発明で提供されるスルホンアミド塩類は、遊離のス
ルホンアミド型に変換し戻し、この方法によってさらに
精製することができる。スルホンアミド塩を水系溶媒
（例えば水）に溶かし、濾過する。好ましくは、濾過は
複数の濾紙層を通過させて行う。濾過を完了させるのに
負圧や吸引は必要ないと考えられる。場合によっては、
水に溶けない多量の不純物（10％以上）のために、濾過
工程の速度が低下する。その問題は、濾過の際に大面積
の濾紙を用いることで回避することができる。通常、粗
塩の純度が90％以上であれば、濾過に問題はない。
通常は濁った溶液の形での単離塩は、濃無機酸にその
塩を曝露することで酸に変換される。好適な酸には、塩
酸（HCl）、硫酸（H2SO4）、硝酸（H2NO3）などがあ
る。生成物溶液のpHが約1.5〜約2.5になるまで、酸処理
を続ける。酸処理は好ましくは、約10℃以下の塩の温度
で行う。生成物は、酸処理の際、粥状の難濾過物として
沈殿する場合がある。若干過剰量の酸をゆっくり滴下す
ることで、その生成物が、細かく濾過可能な沈殿を形成
するようになる。沈殿を濾過し、中性となるまで水で洗
浄し、濾紙上で押しつけて、過剰の水分を除く。得られ
る遊離酸は通常、HPLCによる測定で純度＞95％である。
次に、前述の手順によって、精製スルホンアミドをアル
カリ金属塩に変換することができる。
本発明で提供される方法を行うことで、反応時間を短
縮することができ、他の方法で可能なものより純度の高
い生成物が得られる。生成物を濃アルカリ塩溶液および
有機溶媒とともに混和することで、スルホンアミド塩の
直接単離を行うことができる。驚くべき重要な所見は、
水層が高濃度で塩を含んでいる限りにおいて、スルホン
アミド塩が、予想されたように水層にではなく、有機層
に留まるということである。それによって、塩を直接単
離することができ、それは、遊離スルホンアミドへの変
換および塩への再変換、そして再結晶によってさらに精
製することができる。この発見は、大量に高純度のスル
ホンアミド塩を合成する上で重要である。
4.他の誘導体 ヒトへの投与に好適な化合物のプロドラッグおよび他
の誘導体も、当業者に公知の方法によって設計・製造す
ることができる（例えば、Nogrady（1985）Medicinal C
hemistry A Biochemical Approach,Oxford University
Press,New York,pp.388−392参照）。
本明細書に記載の化合物について、in vitroアッセイ
で、そして一部の場合にはin vivo動物モデルで合成お
よび活性試験を行った。各磁気共鳴スペクトル測定（NM
R）、質量スペクトル分析、赤外線スペクトル分析およ
び高速液体クロマトグラフィー分析から、合成した化合
物が、そのような化合物について予想される構造と一致
する構造を有し、約98％以上の純度を有することがわか
った。本明細書に例示または記載した化合物はいずれ
も、エンドテリン拮抗薬としての活性を示した。
D.スルホンアミドおよびスルホンアミド塩の製剤 上記のスルホンアミドおよびスルホンアミド塩の製剤
が本発明で提供される。以下に記載の方法に従って調製
される製剤は、医薬的に許容される誘導体、特に本発明
で提供されるスルホンアミド化合物の塩を投与するため
の組成物である。中性の形と比較して、該塩には優れた
安定性があることが認められていることから、そのよう
な塩、特にナトリウム塩は、経口投与および非経口投与
に特に好適である。そのような組成物には、液剤、懸濁
液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、吸入器
用乾燥粉剤、徐放製剤および他の好適な製剤などがあ
る。好ましくは該組成物は、丸薬または錠剤の形を取
る。錠剤、カプセルおよび他のそのような製剤の製造方
法は、当業者には公知である（例えば、Ansel H.C.（19
85）Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4t
h Edition,pp.126−163参照）。
本発明の製剤においては、これら化合物の医薬的に許
容される酸、エステル、塩およびプロドラッグなどの誘
導体が好ましいことは明らかである。上記製剤の調製に
対して本発明での使用に好適なものとしては、ナトリウ
ム塩、特にはNa+が対イオンであるナトリウム塩であ
る。
製剤においては、有効な濃度の１以上の医薬的に許容
される誘導体を、好適な医薬担体もしくは媒体と混和す
る。好ましくは、スルホンアミド化合物を、相当する
塩、好ましくはナトリウム塩として誘導体化してから、
上記の方法に従って製剤する。製剤中の上記化合物の塩
の濃度は、投与によって、エンドテリン介在疾患の症状
を改善する量を搬送する上で有効なものである。代表的
には、組成物は単回投与用に製剤する。組成物を製剤す
るには、所定の割合の化合物を、治療対象の状態が緩和
または改善するような有効濃度で、所定の媒体に溶解、
懸濁、分散その他の形で混合する。
本発明で提供される化合物の投与に好適な医薬担体ま
たは媒体には、特定の投与形態に好適であることが当業
者に公知である担体などがある。さらに、該化合物は、
組成物中の単独の医薬有効成分として製剤することがで
き、あるいは他の有効成分と組み合わせることができ
る。組織指向性（tissue−targeted）リポソームなどの
リポソーム懸濁液も、医薬的に許容される担体として好
適な場合がある。それらは、当業者に公知の方法に従っ
て製造することができる。例えば、リポソーム製剤は、
米国特許4522811号に記載の方法に従って製造すること
ができる。
塩、好ましくはナトリウム塩としての活性化合物を、
投与を受ける患者に対する望ましくない副作用なく、治
療上有用な効果を示すだけの量で、医薬的に許容される
担体に含有させる。公知のin vitro系およびin vivo系
で化合物の試験を行うことで、治療上有効な濃度を経験
的に決定し（例えば、イシカワらに対する米国特許5114
918号;BANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTDへのEP A1 ０
436 189（1991年10月７日）;Borges et al.（1989）Eu
r.J.Pharm.,165:223−230;Filep et al.（1991）Bioche
m.Biophys.Res.Commun.,177:171−176参照）、次にそれ
から外挿して、ヒトの用量を求めることができる。
医薬組成物中の活性化合物ナトリウム塩の濃度は、該
活性化合物の吸収速度、失活速度および排泄速度、該活
性化合物の物理化学的性質、投与予定ならびに投与量、
さらには当業者に公知の他の要素によって決まる。例え
ば、投与される量は、高血圧の症状を治療できるだけの
量である。エンドテリン介在障害の治療に対する有効量
は、細菌感染の治療用に投与されると考えられるスルホ
ンアミド化合物の量より高いと予想される。
代表的には、治療上有効な用量は、約0.1ng/mLから約
50〜100μg/mLという有効成分の血清濃度を与えるべき
である。医薬組成物は代表的には、化合物約0.001mg〜
約2000mg/kg/日の用量を与えるべきである。医薬単位製
剤を調製して、単位製剤当たりで、必須有効成分または
必須成分の組み合わせ約1mg〜約1000mg、好ましくは約1
0mg〜約500mgを提供するようにする。
有効成分は、１回で投与することができるか、あるい
は少量ずつに小分けして、時間を隔てて投与することが
できる。正確な用量および投与期間は、治療対象の疾患
によって決まり、公知の試験方法を用いて経験的に、あ
るいはin vivoまたはin vitroの試験データからの外挿
によって決定できることは明らかである。留意すべき点
として、濃度および用量値は、緩和すべき状態の重度に
よっても変わり得る。さらに理解しておくべき点とし
て、特定の患者において、具体的な投与法は、患者のニ
ーズおよび組成物を投与する個人または該組成物の投与
を監督する個人の専門的判断に従って、時間の経過に伴
って調節すべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は例
示のみを目的としたものであって、特許請求の組成物の
範囲または実際の使用を制限するものではない。
好ましい誘導体には、酸、エステルおよびプロドラッ
グの形がある。誘導体は、相当する中性化合物より安定
な形となるように選択する。好ましいものとしては、医
薬的に許容される塩があり、N,N'−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジ
エタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン
類、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカ
イン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラクロロ
ベンジル−２−ピロリジン−1'−イルメチルベンズイミ
ダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン
類、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンなど（これらに限定されるものではない）のアミン
塩；リチウム、カリウムおよびナトリウムなど（これら
に限定されるものではない）のアルカリ金属塩；バリウ
ム、カルシウムおよびマグネシウムなど（これらに限定
されるものではない）のアルカリ土類金属塩；鉄、亜
鉛、金および銀など（これらに限定されるものではな
い）の遷移金属塩；アルミニウム、リン酸水素ナトリウ
ム、リン酸二ナトリウムまたはビスマス塩など（これら
に限定されるものではない）の他の金属塩など（これら
に限定されるものではない）があり、好ましくはナトリ
ウム塩類であり、より好ましくはナトリウム塩であり、
さらには、スルホンアミド化合物または該化合物の医薬
的に許容されるエステルその他の誘導体の塩酸塩および
硫酸塩など（これらに限定されるものではない）の鉱酸
塩類、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸
塩およびフマル酸塩など（これらに限定されるものでは
ない）の有機酸塩も含まれるが、これらに限定されるも
のではない。より好ましい塩には、リン酸水素ナトリウ
ム塩およびナトリウム塩など（これらに限定されるもの
ではない）のナトリウム塩類があり、最も好ましくはナ
トリウム塩である。
そのように、有効な濃度または量の本発明で提供され
る１以上の化合物または該化合物の医薬的に許容される
誘導体を、全身投与、局所投与または局部投与用に好適
な医薬担体または媒体と混和して、医薬組成物を形成す
る。化合物は、治療を意図するエンドテリン介在障害の
改善または治療に有効な量で含有させる。組成物中の活
性化合物の濃度は、該活性化合物の吸収速度、失活速度
および排泄速度、投与予定、投与量、特定の製剤、なら
びに当業者に公知の他の要素によって決まる。
該化合物は、治療対象の障害に応じて、経口、非経
口、経直腸および局所ならびに局部などの好適な経路に
よって投与するものである。例えば、緑内障などの眼球
障害の治療の場合、眼内注射および硝子体内注射用の製
剤が想到される。経口投与の場合、現在のところ、カプ
セルおよび錠剤が好ましい。非経口投与の場合、本明細
書に記載の方法に従っての、凍結乾燥粉剤の再生が好ま
しい。液体、半液体または固体での化合物は、各投与経
路に好適な方法で製剤する。好ましい投与形態には、非
経口投与および経口投与がある。
非経口投与、皮内投与、皮下投与または局所投与用の
液剤または懸濁液には、注射用水、生理食塩溶液、固定
油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコールその他の合成溶媒などの無菌希釈液；ベンジ
ルアルコールおよびメチルパラベン類などの抗菌薬：ア
スコルビン酸および重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止
剤；エチレンジアミン四酢酸（EDTA）などのキレート
剤；酢酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩などの緩衝剤；
ならびに塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの張度調節
剤という成分のいずれかを含有させることができる。非
経口製剤は、ガラス、プラスチックその他の好適な材料
製のアンプル、使い捨て注射器または単一用量もしくは
複数用量用バイアルに封入することができる。
該化合物の溶解性が不十分な場合、化合物を可溶化す
る方法を用いることができる。そのような方法は当業者
には公知であり、ジメチルスルホキシド（DMSO）などの
共溶媒の使用、Tweenなどの界面活性剤の使用あるいは
重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解などがあるが、これ
らに限定されるものではない。当該化合物のプロドラッ
グなどの該化合物の誘導体を、有効な医薬組成物の製剤
に使用することもできる。
スルホンアミド化合物のナトリウム塩を混和または添
加すると、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁塩な
どになり得る。得られる混合物の形態は、所期の投与形
態および特定の担体もしくは媒体中での化合物の溶解度
などの多くの要素によって決まる。有効濃度は、治療す
べき疾患、障害または状態の症状を改善するのに十分な
ものとし、経験的に決定することができる。
製剤は、好適な量の前記化合物、特に該化合物の医薬
的に許容される塩、好ましくは該化合物のナトリウム塩
類を含む錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、吸入器用乾燥粉
剤、粒剤、無菌の非経口投与用の液剤もしくは懸濁液、
経口投与用の液剤もしくは懸濁液、油−水乳濁液などの
単位製剤での、ヒトおよび動物への投与用に提供され
る。医薬的に治療上活性な化合物および該化合物の誘導
体は代表的には、単位製剤または複数用量製剤で製剤お
よび投与する。本明細書で使用する場合の単位製剤と
は、ヒトおよび動物の患者に好適な物理的に別個の単位
であって、当業界で公知の方法で個別に包装されたもの
を指す。各単位製剤には、必要な医薬用の担体、媒体も
しくは希釈剤とともに、所望の治療効果を生み出すだけ
の所定量の治療上活性な化合物を含有させる。単位製剤
の例としては、アンプルおよび注射器、個々に包装され
た錠剤もしくはカプセルなどがある。複数用量製剤と
は、１個の容器に包装された複数の同じ単位製剤であ
り、個別に分かれた単位製剤で投与されるものである。
複数用量製剤の例としては、バイアル、錠剤もしくはカ
プセルの瓶、またはパイントもしくはガロンの瓶などが
ある。従って、複数用量製剤は、包装で分離されていな
い複数の単位製剤である。
該組成物には、有効成分とともに、ラクトース、ショ
糖、リン酸二カルシウムもしくはカルボキシメチルセル
ロースなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウムおよびタルクなどの潤滑剤；ならび
にデンプン、アカシアゼラチン（acasiagelatin）ガム
などの天然ガム類、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロ
リドン、セルロース類およびそれの誘導体、ポビドン、
クロスポビドン類（crospovidones）および当業者に公
知の他のそのような結合剤などの結合剤を含有させるこ
とができる。液体の医薬的に投与可能な化合物は例え
ば、上記で定義の活性化合物および適宜加えられる医薬
補助剤を、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グ
リセリン、グリコール類、エタノールなどの担体中に溶
解、分散その他の形で混合することで調製して、液剤も
しくは懸濁液を形成することができる。所望に応じて、
投与する医薬組成物にはさらに、酢酸塩、クエン酸ナト
リウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソ
ルビタン、酢酸ナトリウムトリエタノールアミン、オレ
イン酸トリエタノールアミンおよび他のそのような薬剤
などの湿展剤、乳化剤または可溶化剤、pH緩衝剤などの
無毒性の補助物質を少量含有させることができる。その
ような製剤の実際の調製方法は、当業者には公知である
か、あるいは明らかであろう（例えば、Remington's Ph
armaceutical Sciences,Mack Publishing Company,East
on,Pa.,15th Edition,1975参照）。投与する組成物また
は製剤は、いずれの場合も、投与される患者の症状を緩
和するだけの量で活性化合物を含有する。
0.005％〜100％の範囲で有効成分を含有し、残りの部
分が無毒性担体である製剤または組成物を調製すること
ができる。経口投与用には、例えば医薬用のマニトー
ル、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロース
（crosscarmellose）ナトリウム、グルコース、ショ
糖、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク
などの通常使用される賦形剤を組み込んで、医薬的に許
容される無毒性組成物を製剤する。そのような組成物に
は、液剤、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、吸入器用乾
燥粉剤、ならびに例えば埋込材およびマイクロカプセル
投与系およびコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無
水物類、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル類、ポ
リ乳酸等の生体分解性・生体適合性のポリマーなど（こ
れらに限定されるものではない）の徐放性製剤などがあ
る。これら製剤の調製方法は当業者には公知である。想
到される組成物は、有効成分0.01％〜100％、好ましく
は0.1〜95％、代表的には75〜95％を含有することがで
きる。
活性化合物の塩、好ましくはナトリウム塩類は、持続
性製剤またはコーティング剤などの身体からの急速な排
出に対して化合物を保護する担体を用いて製剤すること
ができる。該製剤には、他の活性化合物を含有させて、
所望の組み合わせの性質を得るようにすることができ
る。式Ｉの化合物あるいは本明細書に記載のような該化
合物の医薬的に許容される塩および誘導体は、有利に
は、治療または予防を目的として、上記の１以上の疾患
もしくは医学的状態を治療する上で有効であることが当
業界で公知である別の薬物と共に投与することもでき
る。それには例えば、β−アドレナリン遮断薬（例：ア
テノロール）、カルシウムチャンネル遮断薬（例：ニフ
ェジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬
（例：リシノプリル（lisinopril））、利尿薬（例：フ
ロセミドまたはヒドロクロロチアジド）、エンドテリン
変換酵素（ECE）阻害薬（例：ホスホラミドン）、中性
エンドペプチダーゼ（NEP）阻害薬、HMGCoAレダクター
ゼ阻害薬、一酸化窒素供与剤、酸化防止剤、血管拡張
薬、ドーパミン作働薬、神経保護薬、アステロイド、β
−作働薬、抗凝血剤または血栓溶解剤などがある。その
ような併用療法が、本発明で提供される組成物および治
療方法の別の態様を構成するものであることは、理解し
ておくべき点である。
1.経口投与用製剤 経口医薬製剤は、固体、ゲルまたは液体である。固体
製剤は、錠剤、カプセル、粒剤、混合散剤である。経口
錠剤の種類には、圧縮・咀嚼ロゼンジおよび錠剤などが
あり、それらは腸溶コーティング、糖コーティングまた
はフィルムコーティングを施すことができる。カプセル
は硬もしくは軟ゼラチンカプセルとすることができ、粒
剤及び粉剤は、当業者には公知の他の成分と組み合わせ
た非発泡製剤または発泡製剤で提供することができる。
ある種の実施態様では、製剤は固体製剤、好ましくは
カプセルまたは錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、ト
ローチなどには、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、滑
剤、甘味剤および香味剤などの成分または同様の性質の
化合物を含有させることができる。
結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカン
トガム、グルコース液、アラビアゴム奨、ゼラチン液、
ショ糖およびデンプンペーストなどがある。潤滑剤に
は、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもし
くはカルシウム、石松子およびステアリン酸などがあ
る。希釈剤には、例えばラクトース、ショ糖、デンプ
ン、カオリン、塩、マニトールおよびリン酸二カルシウ
ムなどがある。滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素など
があるが、それに限定されるものではない。崩壊剤に
は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、海藻酸、トウモロコシデンプン、ジャ
ガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒
天およびカルボキシメチルセルロースなどがある。着色
剤には、例えば承認・保証済みの水溶性FD染料およびＣ
染料、それの混合物；ならびにアルミナ水和物上に懸濁
させた水不溶性FD染料およびＣ染料などがあるが、これ
らに限定されるものではない。甘味剤には、ショ糖、ラ
クトース、マニトールならびにシクラミン酸ナトリウム
およびサッカリンなどの人工甘味料、そして多くのスプ
レー乾燥香料などがある。香味剤には、果実などの植物
から抽出した天然香料ならびにペパーミントおよびサリ
チル酸メチルなどの（これらに限定されるものではな
い）心地良い感覚を与える化合物の人工的混合物などが
ある。湿展剤には、モノステアリン酸プロピレングリコ
ール、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジ
エチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウラル
エーテルなどがある。腸溶コーティング剤には、脂肪
酸、脂肪、ロウ、シェラック、アミノ化シェラックおよ
び酢酸フタル酸セルロース類などがある。フィルムコー
ティング剤には、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコ
ール4000および酢酸フタル酸セルロースなどがある。
経口投与が望ましい場合、当該化合物の塩は、胃の酸
性環境からそれを保護する組成物で提供することができ
ると考えられる。例えば、胃の中で完全性を維持し、腸
内で活性化合物を放出する腸溶コーティングで、組成物
を製剤することができる。該組成物はさらに、制酸剤そ
の他のそのような成分と組み合わせて製剤することもで
きる。
単位製剤がカプセルの場合、それには、上記の種類の
材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることが
できる。さらに、単位製剤には、例えば糖および他の腸
溶剤のコーティングなどの単位製剤の物理的形態を変え
る各種の他の材料を含有させることができる。当該化合
物はさらに、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェ
ハ、散液、チューインガムなどの成分として投与するこ
ともできる。シロップには、活性化合物に加えて、甘味
剤としてのショ糖ならびにある種の保存剤、染料および
着色剤および香味剤を含有させることができる。
活性材料はさらに、所望の作用に悪影響を与えない他
の活性材料、あるいは制酸剤、H2遮断薬および利尿剤な
どの所望の作用を補助する材料と混合することもでき
る。例えば、化合物を喘息または高血圧の治療に使用す
る場合、それぞれ他の気管支拡張剤および降圧剤と併用
することができる。有効成分は、本明細書に記載のよう
な化合物または該化合物の塩である。約98重量％までの
比較的高濃度の有効成分を含有させることができる。
錠剤に含まれる医薬的に許容される担体は、結合剤、
潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿展剤
である。腸溶コーティングにより、腸溶コーティング錠
は、胃酸の作用に対して耐性であり、中性またはアルカ
リ性の腸内で溶解もしくは崩壊する。糖衣錠は、医薬的
に許容される物質の各種層が施してある圧縮錠である。
フィルムコーティング錠は、ポリマーその他の好適なコ
ーティング剤でコーティングされた圧縮錠である。多重
圧縮錠は、前述の医薬的に許容される物質を利用する複
数回の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠である。
上記の製剤には、着色剤も使用することができる。圧縮
錠、糖衣錠、多重圧縮錠剤および咀嚼錠には、香味剤お
よび甘味剤を使用する。香味剤および甘味剤は、咀嚼剤
およびロゼンジの製剤において特に有用である。
液体経口製剤には、水溶液、乳濁液、懸濁液、液剤お
よび／または非発泡粒剤から再生した懸濁液および発泡
粒剤から再生した発泡製剤などがある。水溶液には例え
ば、エリキシル剤およびシロップなどがある。乳濁液に
は、油−水または水−油乳濁液がある。
エリキシル剤は、透明で甘味剤を加えた水性アルコー
ル製剤である。エリキシル剤で使用される医薬的に許容
される担体は溶媒である。シロップは、例えばショ糖な
どの糖の濃厚水溶液であり、保存剤を含有させることが
できる。乳濁液は、一方の液が別の液全体に微小液滴の
形で分散している二相系である。乳濁液中で使用される
医薬的に許容される担体は、非水系液体、乳化剤および
保存剤である。懸濁液では、医薬的に許容される懸濁剤
および保存剤が使用される。再生によって液体経口製剤
となる、非発泡性粒剤で使用の医薬的に許容される物質
には、希釈剤、甘味剤および湿展剤などがある。再生し
て液体経口製剤となる、発泡性粒剤で使用の医薬的に許
容される物質には、有機酸および二酸化炭素源などがあ
る。上記製剤のいずれにおいても、着色剤および香味剤
を使用する。
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコ
ールおよびシロップなどがある。保存剤の例としては、
グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香
酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールなどがある。
乳濁液で使用される非水系液体の例としては、鉱油およ
び綿実油などがある。乳化剤の例としては、ゼラチン、
アカシア、トラガカント、ベントナイトならびにモノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性
剤などがある。懸濁剤には、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Ve
egum）およびアカシアなどがある。希釈剤には、ラクト
ースおよびショ糖などがある。甘味剤には、ショ糖、シ
ロップ類、グリセリンならびにシクラミン酸ナトリウム
およびサッカリンなどの人工甘味料などがある。湿展剤
には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオ
レイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコ
ールおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが
ある。有機酸には、クエン酸および酒石酸などがある。
二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナ
トリウムなどがある。着色剤には、承認・保証済みの水
溶性FD染料およびＣ染料、それの混合物などがある。香
味剤には、果実などの植物から抽出した天然香料ならび
に心地良い味覚を生じる化合物の人工的混合物などがあ
る。
固体製剤においては、好ましくは、例えばプロピレン
カーボネート、植物油またはトリグリセリド類などの溶
液または懸濁液をゼラチンカプセルに封入する。そのよ
うな溶液ならびに該溶液の調製および封入については、
米国特許4328245号、4409239号および4410545号に開示
されている。液体製剤においては、例えばポリエチレン
グリコールの溶液を、十分な量の医薬的に許容される液
体担体（例：水）で希釈して、投与において容易に測定
できるようにすることができる。
別法として、液体または半固体の経口製剤は、活性化
合物もしくは塩を、植物油、グリコール類、トリグリセ
リド類、プロピレングリコールエステル類（例：プロピ
レンカーボネート）および他のそのような担体中に溶解
もしくは分散させ、その溶液または懸濁液を硬または軟
ゼラチンカプセル殻に封入することで調製することがで
きる。他の有用な製剤には、米国特許Re28819号および4
358603号に記載のものなどがある。
１実施態様では、資材は固体製剤、好ましくはカプセ
ルまたは錠剤とする。好ましい実施態様では、製剤は、
10〜100重量％、好ましくは50〜95重量％、より好まし
くは75〜85重量％、最も好ましくは80〜85重量％の１以
上のスルホンアミドもしくはスルホンアミド塩、好まし
くは１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以上のリ
ン酸水素ナトリウム塩もしくはナトリウム塩、より好ま
しくはナトリウム塩；約０〜25％、好ましくは８〜15％
のラクトースもしくは微結晶セルロースなどの希釈剤ま
たは結合剤；約０〜10％、好ましくは約３〜７％の変性
デンプンもしくはセルロースポリマー、特にはクロスカ
ルメロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム
NFは、AC−DI−SOLの名称で市販されている（FMC Corpo
ration,Philadelphia,PA））やデンプングリコール酸ナ
トリウムなどの架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムなどの崩壊剤；ならびに、０〜２％のステアリン酸
マグネシウム、タルクおよびステアリン酸カルシウムな
どの潤滑剤を含む固体製剤、好ましくはカプセルまたは
錠剤である。クロスカルメロースナトリウムやデンプン
グリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤により、コーティ
ングポリマーが溶解した後に、セルロース性基材が急速
に分解して、活性薬剤が直ちに放出される。全ての実施
態様において、有効成分および補助成分の正確な量は経
験的に決定することができ、投与経路および治療対象と
なる障害によって決まる。
実施態様の１例では、製剤は、約80〜90％、好ましく
は約83％の１以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１以
上のナトリウム塩；約10〜15％、好ましくは約11％のラ
クトースまたは微結晶セルロースなどの希釈剤または結
合剤；約１〜10％、好ましくは約５％のクロスカルメロ
ースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム
などの崩壊剤；ならびに約0.1〜５％、好ましくは約１
％のステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むカプ
セルである。錠剤として投与するための固体製剤も、本
発明では想到される。
好ましい実施態様の１例では、製剤は、83％の１以上
のスルホンアミド化合物の１以上のナトリウム塩;11％
の微結晶セルロース;5％のクロスカルメロースナトリウ
ムまたはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊
剤；ならびに１％のステアリン酸マグネシウムを含むカ
プセルである。
上記の実施態様はまた、適宜にコーティングされてい
ても良い錠剤の形で製剤することもできる。錠剤には、
本明細書に記載の組成物を含有させる。
いずれの実施態様においても、錠剤およびカプセルの
製剤は、当業者に公知の方法に従ってコーティングし
て、有効成分の溶解を変化または維持することができ
る。そこで例えば、サリチル酸フェニル、ロウおよび酢
酸フタル酸セルロースなどの従来の腸消化性コーティン
グ剤で、それらをコーティングすることができる。
2.注射剤、液剤および乳濁液 通常は皮下注射、筋肉注射または静脈注射を特徴とす
る非経口投与も本発明では想到される。注射剤は、液体
の液剤または懸濁液、注射前に液体の液剤もしくは懸濁
液とするのに好適な固体製剤、あるいは乳濁液として、
従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤に
は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセリンま
たはエタノールなどがある。例えば、所望に応じて、投
与すべき医薬組成物に、例えば酢酸ナトリウム、モノラ
ウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン
およびシクロデキストリン類などの、湿展剤もしくは乳
化剤、pH緩衝剤、安定剤、溶解促進剤および他のそのよ
うな薬剤等の無毒性補助物質を少量含有させることもで
きる。一定の用量レベルを維持するような緩効系または
徐放系の埋め込み（例えば、米国特許3710795号参照）
も本発明では想到される。そのような非経口組成物に含
有される活性化合物のパーセントは、該組成物の具体的
な性質、ならびに該化合物の活性および患者のニーズに
よって大きく左右される。
製剤の非経口投与には、静脈投与、皮下投与および筋
肉投与などがある。非経口投与用製剤には、注射溶無菌
液剤；注射用錠剤などの、使用直前に溶媒と組み合わせ
るための、本明細書に記載の凍結乾燥粉剤などの無菌乾
燥可溶性製剤；注射溶無菌懸濁液；使用直前に媒体と組
み合わせるための無菌乾燥不溶性製剤；ならびに無菌乳
濁液などがある。液剤は、水系または非水系であること
ができる。
静脈投与する場合、好適な担体には、生理食塩水また
はリン酸緩衝生理食塩水（PBS）、ならびにグルコー
ス、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリ
コールならびにそれらの混合物などの増粘剤および可溶
化剤を含む溶液などがある。
非経口製剤で使用される医薬的に許容される担体に
は、水系ビヒクル、非水系ビヒクル、抗菌剤、等張剤、
緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散
剤、乳化剤、金属封鎖剤もしくはキレート剤ならびに他
の医薬的に許容される物質などがある。
水系ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、
リンゲル注射液、等張ブドウ糖注射液、無菌注射用水、
ブドウ糖・乳酸添加リンゲル注射液などがある。非水系
の非経口ビヒクルには、植物起源の固定油、綿実油、ト
ウモロコシ油、ゴマ油および落花生油などがある。複数
回投与容器に包装される非経口製剤には、静菌性もしく
は静真菌性の濃度での抗菌剤を加えなければならず、そ
れにはフェノール類もしくはクレゾール類、水銀剤、ベ
ンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプ
ロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサー
ル、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムな
どがある。等張剤には、塩化ナトリウムおよびブドウ糖
などがある。緩衝剤には、リン酸塩およびクエン酸塩な
どがある。酸化防止剤には、重硫酸ナトリウムなどがあ
る。局所麻酔剤には、塩酸プロカインなどがある。懸濁
剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポ
リビニルピロリドンなどがある。乳化剤には、ポリソル
ベート（Polysorbate）80（Tween 80）などがある。金
属イオンの金属封鎖剤またはキレート剤には、EDTAなど
がある。医薬担体には、水混和性媒体用のエチルアルコ
ール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコ
ール、ならびにpH調節用の水酸化ナトリウム塩酸、クエ
ン酸もしくは乳酸などもある。
医薬的に活性な化合物の濃度を調節して、注射によっ
て、所望の薬理効果を生じる上で有効な量が提供される
ようにする。正確な用量は、当業界で知られているよう
に、患者または動物の年齢、体重および状態によって決
まる。
単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは針
付きの注射器に入れる。非経口投与用の製剤はいずれ
も、当業界で公知であって実施されているように、無菌
でなければならない。
例を挙げると、活性化合物を含む無菌水溶液の静脈注
入または動脈注入が、有効な投与形態である。別の実施
態様は、必要に応じて注射して、所望の薬理効果を生じ
る活性材料を含む無菌の水系もしくは油系の溶液もしく
は懸濁液である。
注射剤は、局所投与および全身投与用である。代表的
には、治療上有効な用量を製剤して、投与組織に対する
活性化合物が、約0.1重量％以上約90重量％以下もしく
はそれ以上、好ましくは１重量％超の濃度で含まれるよ
うにする。有効成分は、１回で投与することができる
か、あるいは少量ずつに小分けして、時間を隔てて投与
することができる。正確な用量および投与期間は、治療
対象の組織によって決まり、公知の試験方法を用いて経
験的に、あるいはin vivoまたはin vitroの試験データ
からの外挿によって決定できることは明らかである。留
意すべき点として、濃度および用量値は、投与を受ける
患者の年齢によっても変わり得る。さらに理解しておく
べき点として、特定の患者において、具体的な投与法
は、患者のニーズおよび製剤を投与する個人または該組
成物の投与を監督する個人の専門的判断に従って、時間
の経過に伴って調節すべきであり、本明細書に記載の濃
度範囲は例示のみを目的としたものであって、特許請求
の組成物の範囲または実際の使用を制限するものではな
い。
当該化合物は、微粒子化その他の好適な形で懸濁させ
ることができるか、あるいは誘導体化して、より可溶性
の活性物質を得るか、またはプロドラッグを得ることが
できる。得られる混合物の形態は、所期の投与形態およ
び特定の担体もしくは媒体での化合物の溶解度などの多
くの要素によって決まる。有効濃度は、状態の症状を改
善する上で十分なものであり、経験的に決定することが
できる。
本発明で提供されるスルホンアミドのある種のナトリ
ウム塩類、特にR8がフェニルアセチルであるものは、中
性の化合物を含む製剤と比較して、高い安定性を示すこ
とが認められている。表５に示したデータは、４−クロ
ロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ
［ｄ］［1,3］ジオキソール−５−イル）アセチル）−
３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾールのリン
酸水素ナトリウム塩およびナトリウム塩の水溶液が、中
性化合物の場合と比較して、安定性が向上していること
を反映している。それらの塩はさらに、水系媒体中で、
中性化合物より高い溶解度を示している。表５からわか
るように、リン酸水素ナトリウム塩の方が、中性化合物
より、LABRASOL溶液での安定性が高い。そのナトリウム
塩は、ある種の水系製剤で、リン酸水素ナトリウム塩と
同等の安定性を有することが認められた。
多くの場合で、ナトリウム塩およびリン酸水素ナトリ
ウム塩などのナトリウム塩類の溶液は、中性化合物の場
合と比較して、高い安定性を示す。それらの塩はさら
に、水系媒体中で、中性化合物より高い溶解度を示す。
3.凍結乾燥粉剤 本発明で特に興味深いものとしては、再生して、液
剤、乳濁液および他の混合物として投与することができ
る凍結乾燥粉剤である。それも、固体またはゲルとして
製剤することができる。
特定の実施態様では、中性スルホンアミド類の製剤と
比較して高い安定性を有する、スルホンアミド化合物の
リン酸水素化ナトリウム塩またはナトリウム塩、好まし
くはナトリウム塩の製剤が提供される。具体的には、無
菌の凍結乾燥粉剤としてのスルホンアミドナトリウム塩
製剤が提供される。その粉剤は、中性スルホンアミドの
製剤の比較して、安定性が高いことが認められた。
無菌の凍結乾燥粉剤は、ナトリウム塩を、ブドウ糖そ
の他の好適な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝液に溶
かすことで調製される。溶液を無菌的に濾過し、次に当
業者には公知の標準的な条件下に凍結乾燥することで、
所望の製剤が得られる。すなわち、凍結乾燥粉剤は、約
１〜20％、好ましくは約５〜15％のブドウ糖、ソルビト
ール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリ
ン、グルコース、ショ糖その他の好適な薬剤を、クエン
酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウムその他の当業
者に公知のそのような緩衝液などの好適な緩衝液であっ
て代表的には中性pHのものに溶かすことで調製される。
次に、スルホンアミドの特定の塩、好ましくはナトリウ
ム塩（緩衝液10〜100g当たり塩を約1g、代表的には1g/3
0g）を得られた混合物に、好ましくは室温以上、より好
ましくは約30〜35℃で加え、それが溶解するまで攪拌す
る。得られた混合物を追加の緩衝液で希釈する（それに
よって、得られる塩濃度を、約10〜50％、代表的には約
15〜25％に低下させる）。得られた混合物を無菌的に濾
過または処理して、粒子状物を除去し、無菌性を確保
し、凍結乾燥用にバイアルに小分けして入れる。各バイ
アルには、単一用量（100〜500mg、好ましくは250mg）
または複数用量のスルホンアミド塩を含有させる。凍結
乾燥粉剤は、約４℃から室温などの適切な条件下で保存
することができる。手順例の詳細については、実施例に
記載してある。
この凍結乾燥粉剤を注射用水で再生することで、スル
ホンアミドのナトリウム塩類の非経口投与用製剤が得ら
れる。再生には、約１〜50mg、好ましくは５〜35mg、よ
り好ましくは約９〜30mgを無菌水その他の好適な担体1m
L当たりに加える。正確な量は、治療対象の適応症およ
び特定の化合物によって決まる。そのような量は、経験
的に決定することができる。
１実施態様において、製剤は、１以上の式Ｉのスルホ
ンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム塩また
はナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩を含んだ凍結
乾燥固体を含有し、さらに１以上の以下の成分を含有す
ることができる。
リン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはクエン酸塩
などの緩衝剤； LABRASOL、DMSO、ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、エタノール、プロピレングリコール（PG）または
ポリビニルピロリドン（PVP）などの可溶化剤；ならび
に ソルビトールまたはブドウ糖などの糖または炭水化
物。
より好ましい実施態様では、製剤は、１以上の式Ｉの
スルホンアミド化合物の１以上のリン酸水素ナトリウム
塩またはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩；リン
酸ナトリウムもしくはカリウムまたはクエン酸塩などの
緩衝剤；ならびにソルビトールまたはブドウ糖などの糖
または炭水化物を含有する。
最も好ましい実施態様では、製剤は、スルホンアミド
化合物の１以上のナトリウム塩；リン酸ナトリウム緩衝
剤；およびブドウ糖を含有する。その製剤の調製は、実
施例に例示してある。
4.局所投与 局所投与用混合物は、局部投与および全身投与につい
て記載の方法に従って調製する。得られる混合物は、溶
液、懸濁液、乳濁液などとすることができ、クリーム、
ゲル、軟膏、乳濁液、液剤、エリキシル剤、ローショ
ン、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡剤、エアロゾル、
潅注剤、噴霧剤、坐剤、包帯、皮膚膏薬あるいは局所投
与に好適な他の製剤として製剤する。
当該化合物のナトリウム塩類および他の誘導体は、吸
入等の局所投与用のエアロゾルとして製剤することがで
きる（例えば、炎症疾患、特に喘息の治療に有用なステ
ロイド投与用のエアロゾルについて記載している米国特
許4044126号、4414209号および4364923号参照）。呼吸
器管に投与するためのこれら製剤は、噴霧吸入器用のエ
アロゾルもしくは液剤の形、あるいは単独もしくはラク
トースなどの不活性担体と組み合わせた通気用の微粒子
粉末とすることができる。そのような場合、製剤の粒子
の粒径は、代表的には50ミクロン未満、好ましくは10ミ
クロン未満である。
当該化合物のナトリウム塩類は、ゲル、クリームおよ
びローションの形で皮膚および眼球内などの粘膜への局
所投与用、さらには眼球への投与用、あるいは槽内投与
もしくは脊髄内投与用など、局部投与または局所投与用
に製剤することができる。局所投与は、経皮投与におい
て想到され、眼球もしくは粘膜への投与においても、あ
るいは吸入治療用においても想到される。単独または他
の医薬的に許容される賦形剤との組み合わせでの活性化
合物の液剤も投与することができる。
その液剤、特に眼科用の液剤は、適切な塩を含む0.01
％〜10％等張液（pH約５〜７）として製剤することがで
きる。
5.製造品 当該化合物の誘導体、特に塩、酸、エステルおよび好
ましくはナトリウム塩を、包装材料；該包装材料内に含
まれて、エンドテリンの効果への拮抗、エンドテリン介
在障害の症状の改善、または約10μＭ未満のIC50値でエ
ンドテリンペプチドのET受容体への結合阻害に有効な本
発明で提供される化合物のナトリウム塩；ならびに該化
合物または該化合物のナトリウム塩が、エンドテリンの
効果への拮抗、エンドテリン介在障害の治療またはエン
ドテリンペプチドのET受容体への結合阻害に使用される
ことを示すラベルを有する製造品として包装することが
できる。
6.他の投与経路用製剤 治療対象の状態に応じて、局所投与、経皮膏薬、直腸
投与などの他の投与経路も本発明では想到される。
例えば、直腸投与用医薬製剤は、全身効果用の直腸坐
剤、カプセルおよび錠剤である。この場合、直腸坐剤
は、直腸内に挿入するための小さい（mean）固形物で使
用され、体温で融解または軟化して、１以上の薬理上ま
たは治療上の有効成分を放出する。直腸坐剤で使用され
る医薬的に許容される物質は、基剤または媒体および融
点を上げるための薬剤である。基剤の例としては、カカ
オバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボ
ワックス、（ポリオキシエチレングリコール）および脂
肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの適切な混合物な
どがある。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ロ
ウおよびロウなどがある。直腸坐剤は、圧縮法または成
形法のいずれかによって製造することができる。直腸坐
剤の代表的な重量は、約２〜3gである。
直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用製剤
に関してと同じ医薬的に許容される物質を用い、同じ方
法によって製造される。
E.化合物の対生物作用の評価 化合物の試験を行って、エンドテリンペプチドの生理
活性あるいはエンドテリンペプチドを妨害または阻害す
る能力を有する化合物を確認するのに、標準的な生理
的、薬理的および生化学的方法を用いることができる。
エンドテリン受容体に結合する能力またはエンドテリン
受容体への結合に関して１以上のエンドテリンペプチド
と競合する能力などのin vitro活性を示す化合物は、エ
ンドテリン受容体の単離方法およびエンドテリン受容体
の特異性を識別する方法において使用することができ、
エンドテリン介在障害の治療方法での使用候補薬剤であ
る。
そこで、本明細書で具体的に確認したもの以外に、エ
ンドテリン拮抗薬または作働薬である式ＩおよびIIの他
の好ましい化合物を、そのようなスクリーニングアッセ
イを用いて確認することができる。
1.エンドテリンペプチドの活性を調節する化合物の確認 化合物について、エンドテリン−１の活性を調節する
能力を調べる。エンドテリンの活性を調節する化合物の
能力を評価するのに、多くのアッセイが当業者に公知で
ある（例えば、イシカワらに対する米国特許5114918号;
BANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTDへのEP A1 ０ 436 1
89（1991年10月７日）;Borges et al.（1989）Eur.J.Ph
arm.,165:223−230;Filep et al.（1991）Biochem.Biop
hys.Res.Commun.,177:171−176参照）。in vitro試験
は、in vivo試験によって確認することができ（（例え
ば、イシカワらに対する米国特許5114918号;BANYU PHAR
MACEUTICAL CO.,LTDへのEP A1 ０ 436 189（1991年
10月７日）参照）、それによって薬理活性を評価するこ
とができる。そのようなアッセイは、本明細書の実施例
に記載してあり、遺伝子操作によって細胞表面上にETA
またはETBのいずれかを発現するようにした細胞系から
単離した膜上に存在するETAおよびETBへの結合に関して
競合する能力が含まれている。
拮抗薬候補剤の性質は、ラットの門脈および大動脈な
らびにラットの子宮、気管および輸精管などの特定の組
織を用いて、in vitroで誘発されるエンドテリンを阻害
する能力の関数として評価することができる（例えばBo
rges,R.,Von Grafenstein,H.and Knight,D.E.,“Tissue
selectivity of endothelin"Eur.J.Pharmacol.,165:22
3−230（1989）参照）。in vivoでエンドテリン拮抗薬
として作用する能力は、高血圧ラット、ddyマウスその
他の認められている動物モデルで調べることができる
（Kaltenbronn et al.（1990）J.Med.Chem.,33:838−84
5参照；さらに、イシカワらに対する米国特許5114918
号;BANYU PHARMACEUTICAL CO.,LTDへのEP A1 ０ 436
189（1991年10月７日）も参照；さらに、Bolger et a
l.（1983）J.Pharmacol.Exp.Ther.,225:291−309も参
照）。そのような動物実験の結果を用いて、医薬的有効
性を評価し、医薬的に有効な製剤を決定することができ
る。作働薬候補剤も、当業者に公知のin vitroおよびin
vivoアッセイを用いて評価することができる。
エンドテリン活性は、被験化合物が摘出ラット胸部大
動脈の収縮を刺激する能力によって確認することができ
るBorges et al.（1989）“Tissue selectivity of end
othelin"Eur.J.Pharmacol.,165:223−230）。そのアッ
セイを行うには、内皮を剥離し、輪状切片を組織浴中で
張力を加えた状態で取り付け、被験化合物の存在下、エ
ンドテリンで処理する。エンドテリン誘発の張力変化を
記録する。用量応答曲線を得て、それを用いて、被験化
合物の相対的阻害能力に関するデータを得ることができ
る。心臓、骨格筋、子宮、気管および輸精管などの他の
組織を用いて、組織収縮に対する特定の被験化合物の効
果を評価することができる。
エンドテリンアイソタイプ特異的拮抗薬は、被験化合
物が、各種エンドテリン受容体サブタイプを発現する各
種組織もしくは細胞へのエンドテリンの結合を妨害する
能力、あるいはエンドテリンまたはエンドテリンアイソ
タイプの生理効果を妨害する能力によって確認すること
ができる（Takayanagi et al.,（1991）Reg.Pep.,32:23
−37;Panek et al.,（1992）Biochem.Biophys.Res.Co
mmun.,183:566−571）。例えば、ETB受容体は血管内皮
細胞で発現され、プロスタサイクリンおよび内皮由来弛
緩因子の放出に介在する可能性がある（De Nucci et a
l.（1988）Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:9797）。ETA受
容体は、ETB受容体を発現する培養内皮細胞では検出さ
れない。
ETB受容体への化合物の結合または該受容体へのエン
ドテリンの結合の阻害は、プロスタサイクリンのエンド
テリン−１−介在放出の阻害を測定することにより、そ
れの安定な主要代謝物である培養ウシ大動脈内皮細胞か
らの６−ケトPGF１σによる測定で評価することができ
る（例えば、Filep et al.（1991）Biochem.and Biophy
s Res.Commun.,177:171−176参照）。そこで、受容体サ
ブタイプの異なる組織を用いて、阻害用量−応答曲線を
求めることにより、各種エンドテリン受容体に対する化
合物の相対的親和性を評価することができる。
そのようなアッセイを用いて、化合物のETA受容体お
よびETB受容体に対する相対的親和性を評価しており、
また評価が可能である。エンドテリン−１の結合の特異
的阻害などの望ましい性質を有する化合物が選択され
る。望ましい活性を示す選択化合物は、治療上有用であ
る可能性があり、in vivoでの有効性を評価することが
できる上記のアッセイを用いて、そのような用途に関し
て試験を行う（例えば、米国特許5248807号；米国特許5
240910号；米国特許5198548号；米国特許5187195号；米
国特許5082838号；米国特許5230999号；公開カナダ特許
出願2067288号および2071193号；公開英国特許出願2259
450号；公開国際PCT出願WO 93/08799;Benigi et al.
（1993）Kidney International,44:440−444;およびNir
ei et al.（1993）Life Sciences 52:1869−1874参
照）。次に、in vivoでの有効性と相関するin vitro活
性を示す化合物を、好適な医薬組成物に製剤し、治療薬
として用いる。
その化合物は、エンドテリン特異的受容体の確認方法
および単離方法で使用したり、さらにはより強力なエン
ドテリン拮抗薬もしくは作働薬である化合物または特定
のエンドテリン受容体に対してより特異的な化合物の設
計に役立てることができる。
2.エンドテリン受容体の単離 エンドテリン受容体の確認方法が提供される。この方
法を行う場合、１以上の化合物を支持体に連結させ、受
容体のアフィニティ精製方法で使用する。特定の特異性
を有する化合物を選択することで、ET受容体の個別の下
位分類を確認することができる。
アフィゲル（Affi−gel）などの樹脂へのエンドテリ
ンの連結に関する当業者に公知の方法により、共有結合
的にまたは他の連結によって、１以上の化合物を、その
ような適切な樹脂に連結させることができる（Schvartz
et al.（1990）Endocrinology,126:3218−3222参
照）。連結した化合物は、ETAもしくはETB受容体その他
の受容体下位分類に対して特異的な化合物である可能性
がある。
樹脂は、通常は生理的pH（７〜８）である好適な緩衝
液によって予め平衡とする。特定組織からの可溶化受容
体を含む組成物を、化合物が連結した樹脂と混合し、受
容体を選択的に溶出する。受容体は、エンドテリンのイ
ソペプチドまたは類縁体への結合についてそれを調べる
ことで、あるいは蛋白の確認および特性決定を行う他の
方法によって確認することができる。受容体、樹脂およ
び溶出方法の準備は、当業者に公知の標準的方法に修正
を加えることで行うことができる（例えば、Schvartz e
t al.（1990）Endocrinology,126:3218−3222参照）。
本発明の化合物に対する親和性差に基づく受容体タイ
プの他の識別方法が提供される。エンドテリン受容体に
対する特定化合物の親和性測定について本明細書に記載
のアッセイを用いて、本発明で提供される特定化合物へ
の親和性に基づく受容体下位分類を識別することもでき
る。詳細には、一方の受容体についての他方の受容体と
の比較での親和性がわかっている本発明で提供される化
合物に関して未知受容体の結合親和性を測定すること
で、未知受容体をETA受容体またはETB受容体と確認する
ことができる。そのような優先的相互作用は、本明細書
に記載の方法に従って製造される化合物で治療すること
ができる特定の疾患を決定する上で有用である。例え
ば、ETA受容体に対して高い親和性を持ち、ETB受容体に
対してはほとんど親和性のない化合物は、高血圧薬とし
て使用の候補薬である。それに対して、ETB受容体の優
先的に相互作用する化合物は、抗喘息薬としての使用の
候補薬である。
以下の実施例は、説明のみを目的としたものであっ
て、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（アミノカルボニル）チオフェン−３−スル
ホンアミド カルボニルジイミダゾール（485mg、2.99mmol）を、
室温で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホ
ンアミド（1g、2.72mmol）のTHF（10mL）溶液に加え
た。混合物を15分間攪拌した。NH3水溶液（5mL）を加
え、混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を留去し、残
留物をEtOAcと1N HClとの間で分配した。有機層を脱水
した（MgSO4）。固体を濾過し、濾液を濃縮した。油状
残留物をEtOAcから再結晶して、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（アミノカル
ボニル）チオフェン−３−スルホンアミド（946mg、収
率95％）を白色固体として得た。融点168〜170℃。
実施例２ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾイル］
チオフェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムに代えてN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミンを用いた以外、実施例１に記載の方法と同様
にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミ
ノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造
した。収率は90％であった。
B. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベンゾイ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド 製造したばかりの（3,4−メチレンジオキシ）フェニ
ルマグネシウムブロマイド（（3,4−メチレンジオキ
シ）ブロモベンゼン1.28gと切屑状Mg 172mg）を、室温
で、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド（Ａ）（65
2mg、1.59mmol）のTHF（10mL）溶液に加えた。得られた
混合物を30分間還流させた。後処理として、混合物を冷
却して室温とし、1N HCl（10mL）で反応停止した。次
に、THFを留去した。水性残留物を1N HClとEtOAcとの
間で分配した。有機層を濃縮し、残留物をHPLCによって
精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）ベン
ゾイル］チオフェン−３−スルホンアミド（90mg、収率
12％）を暗黄色粉末として得た。融点47〜49℃。
実施例３ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド 水酸化アンモニウムに代えて３−アミノフェノールを
用いた以外、実施例１に記載の方法と同様にして、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。生成物を
HPLCによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−ヒドロキシフ
ェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホン
アミド（50mg、収率18％）をくすんだ黄色固体として得
た。融点42〜44℃。
実施例４ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニルアセ
チル］チオフェン−３−スルホンアミド （3,4−メチレンジオキシ）フェニルマグネシウムブ
ロマイドに代えてピペロニルマグネシウムクロライドを
用い、反応混合物を30分間還流せずに室温で終夜攪拌し
た以外、実施例２に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（3,4−メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオ
フェン−３−スルホンアミドを製造した。粗混合物をHP
LCによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオ
キシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
ミド（20mg、収率40％）を黄色油状物として得た。
実施例５ Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニルアセ
チル］チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−カルボキシルチオフェン−３−スルホンアミ
ドに代えて、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−カルボキシルチオフェン−３−ス
ルホンアミドを用いた以外、実施例４に記載の方法と同
様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェ
ニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミドを製造
した。HPLC精製によって、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−メチレン
ジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド（3g、収率50％）を黄色固体として得た。融点
35〜38℃。
実施例６ ４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチ
ルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール−５−イル）アセ
チル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾー
ルおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオ
キシ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンア
ミドとも称されるＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）−６−メチル］フェニルアセチル−３−チオフェン
スルホンアミド A.（3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジルク
ロライド エチルエーテル（100mL）および濃HCl（100mL）の1:1
混合物に、０℃で（3,4−メチレンジオキシ）トルエン
（10mL）を加えた。次に、ホルムアルデヒド（20mL、37
％水溶液）を滴下した。反応液を０℃で２時間攪拌し、
室温でさらに10時間攪拌した。反応混合物をエチルエー
テル（100mL）で希釈し、２層を分液した。有機層を脱
水し（MgSO4）、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留
物をヘキサン（200mL）とともに加熱し、不溶物を熱溶
液から濾去した。濾液を濃縮して、（3,4−メチレンジ
オキシ）−６−メチルベンジルクロライド（9.4g、収率
63％）とビス［（3,4−メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルメタン（3.6g）の混合物を白色固体として
得た。この混合物を、それ以上精製せずに次の段階に用
いた。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド （3,4−メチレンジオキシ）ベンジルクロライドに代
えて（3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルベンジル
クロライドを用いて、実施例５に記載の方法と同様にし
て、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、Ｎ
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを黄色
粉末として得た（収率71％、融点42〜45℃）。
実施例７ ４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メチ
ルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール−５−イル）アセ
チル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾー
ル・ナトリウム塩 A.4−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メ
チルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール−５−イル）ア
セチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾ
ールの製造 1. ５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［1,
3］ジオキソールの製造 塩化メチレン（130リットル）、濃HCl（130リット
ル）および臭化テトラブチルアンモニウム（1.61kg）の
混合物に、５−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソー
ル（10kg）を加え、次にホルムアルデヒド（14リット
ル、37％水溶液）をゆっくり滴下した。混合物を終夜攪
拌した。有機層を分液し、硫酸マグネシウムで脱水し、
濃縮して油状物を得た。ヘキサン（180リットル）を加
え、混合物を加熱して沸騰させた。その熱ヘキサン溶液
を重い油状残留物から傾斜法によって取り、溶媒留去し
て、ほとんど純粋な５−クロロメチル−６−メチルベン
ゾ［ｄ］［1,3］ジオキソールを白色固体として得た。
ヘキサン（50リットル）からの再結晶によって、５−ク
ロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソ
ールを得た（再結晶後の回収率80％）。
2.（４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（２−
メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール−５−イル）
アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサ
ゾールの形成 マグネシウム粉末（3.3g、0.136g原子、AlfaまたはJo
hnson−Matthey,−20＋100メッシュ）のTHF（120mL）中
スラリーを良く攪拌しながら、それに５−クロロメチル
−６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール（16.8
g、0.09mol）のテトラヒドロフラン溶液の一部を室温で
加えた。得られた反応混合物を約40〜45℃まで昇温させ
て約２〜３分間経過させることで、反応を開始させた。
加熱によってマグネシウムが活性化され、反応が開始し
たら、混合物を冷却し、温度を約８℃以下に維持した。
加熱に代えて、ジブロモエタンによって、マグネシウム
を活性化することもできる。
反応混合物の入ったフラスコを冷却し、残りの５−ク
ロロメチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール溶液を、
内部温度を８℃以下に維持しながら、1.5時間かけて滴
下した。温度管理が重要である。グリニャル試薬が生成
し、温度が８℃以下に維持してあれば、ウルツ型カップ
リングは起こらない。それより高い温度で長時間経過す
ると、ウルツ型カップリング経路が促進される。高品質
のMgを用い、グリニャル試薬の温度を約８℃以下に維持
し、高攪拌を行うことで、ウルツ型カップリングを回避
することができる。反応は−20℃以下で良好に進行する
ことから、グリニャル試薬が生成する８℃以下の温度が
許容される。反応混合物の色は、緑色様に変化する。
反応混合物を０℃でさらに５分間攪拌しながら、N2−
メトキシ−N2−メチル−３−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−チオフ
ェンカルボキサミド（6.6g、0.018mol）の脱水THF（90m
L）溶液を滴下漏斗から加えた。反応混合物の脱気を２
回行い、N2−メトキシ−N2−メチル−３−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）
−２−チオフェンカルボキサミドの溶液を０℃で５分間
かけて加えた。添加直後に取った反応混合物のTLC（シ
リカ、12％MeOH/CH2Cl2）では、N2−メトキシ−N2−メ
チル−３−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリルスルファモイル）−２−チオフェンカルボキサミ
ドを示されなかった。
反応混合物を、1N HCl（400mL、0.4mol HCl、氷浴
で攪拌）を含むフラスコに移し入れ、混合物を２〜４分
間攪拌し、分液漏斗に移し入れ、酢酸エチル（300mL）
で希釈した。振盪後、分液を行った。水層を追加の酢酸
エチル（150mL）で抽出し、合わせた有機層を半ブライ
ンで洗浄した。分液後、有機層を硫酸ナトリウムで脱水
し、約39℃で減圧下に濃縮することで、THFを除去し
た。
B.4−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メ
チルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール−５−イル）ア
セチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾ
ール・ナトリウム塩の製造 上記Ａからの生成物を、酢酸エチルに再度溶解させ、
洗浄液が無色になるまで、飽和NaHCO3で洗浄した（50mL
で５回）。溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、
減圧下に濃縮して、半結晶状黄色残留物を得た。溶液に
CH2Cl2100mLを加え、微細結晶生成物が形成されるま
で、混合物を窒素下に５〜10分間攪拌した。エーテル
（150mL）を加え、混合物を適切な時間（例えば10分
間）攪拌した。生成物を濾過によって単離し、CH2Cl2/
エーテル（1:2）混合液（30mL）および次にエーテル（3
0mL）によって洗浄し、減圧下に乾燥した。上記の具体
的な実施態様に従って製造したら、標題化合物は純度約
85％で、7.3gの量にて得られた（HPLC、RP、40％アセト
ニトリル／水、アンモニアによって中和してpH2.5とし
た0.1％TFA、定組成条件、1mL/分）。
上記の塩生成物を水（600mL）に10℃で溶かし、溶液
を短時間（例:3分間）攪拌し、濾紙層（例：濾紙３枚）
で吸引濾過した。場合によっては、水に溶けない多量の
不純物（10％以上）のために、濾過プロセスが極端に遅
くなる。その問題は、濾過の際に比較的大きいフィルタ
ーを用いることで回避することができる。通常、粗塩の
純度が90％以上であれば、濾過に問題はない。
濾過から得られた緑色様で若干濁った溶液を氷浴で冷
却し、4N HClなどの酸を用いてpH2の酸性とした。溶液
のpHを２としたら、生成物が糊状の難濾過性物として沈
殿する。過剰の4N HClをゆっくり滴下することで、生
成物は微細で容易に濾過可能な沈殿物を与える。淡黄色
沈殿を濾過し、中性になるまで水で洗浄し、濾紙上で押
しつけることで、過剰の水を除去した。得られた遊離酸
は、HPLCによる測定で95％の純度を有するのが普通であ
った。
生成物の遊離酸を酢酸エチル（約100mL）に溶かし、
ブライン（30mL）で洗浄して、水を除去した。脱水溶液
を冷飽和NaHCO3溶液（30mLで２回）、次に再度ブライン
とともに振盪し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して
（浴温は40℃未満）、非常に明るい黄色泡状物を得た。
その生成物から酢酸エチルを完全に除去した後、CH2Cl2
（100mL）を加え、混合物を５〜10分間攪拌して、生成
物を結晶化させた。エーテル（150mL）を加え、攪拌を
さらに10分間続けた。生成した固体を濾過によって単離
し、CH2Cl2/エーテル（1:2）の混合液（30mL）、次にエ
ーテル（30mL）によって洗浄し、減圧下に乾燥した。こ
のようにして精製したところ、４−クロロ−３−メチル
−５−（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］
ジオキソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルス
ルホンアミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩が高収
率（5.7g、68％）・高純度（HPLCで純度98.2％）で得ら
れた。最初の純度が十分に高い場合は、上記の手順の後
に、EtOH/メチルｔ−ブチルエーテル（MTBE）からの再
結晶によって、生成物をさらに精製することもできる。
C.4−クロロ−３−メチル−５−（２−（２−（６−メ
チルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール−５−イル）ア
セチル）−３−チエニルスルホンアミド）イソオキサゾ
ール・リン酸水素ナトリウム塩とも称されるＮ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル
アセチル−３−チオフェンスルホンアミド・リン酸水素
ナトリウム塩 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチルジオキシ）−６−メチル］
フェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミド（1.
1492g、2.5263mmol）およびリン酸二ナトリウム（0.348
6g、2.5263mmol）の固体混合物に、脱イオン水（25mL）
およびアセトニトリル（25mL）を加えた。得られた混合
物を十分に振盪し、50℃で加熱して透明溶液を得て、そ
れを濾過した。濾液を−78℃で冷凍し、凍結乾燥して、
塩を黄色粉末として得た（約1.50g）。
実施例８ 凍結乾燥粉末としてのスルホンアミド塩類の製剤 非経口投与用の４−クロロ−３−メチル−５−（２−
（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール
−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミ
ド）イソオキサゾール・ナトリウム塩の製剤 注射用（USP）無菌水3200mLを４リットルの目盛付き
シリンダーに入れることでリン酸緩衝液を調製した。リ
ン酸二ナトリウム・７水和物（USP、21.44g）を上記無
菌水に加え、混合物を５分間すなわち固体が溶解するま
で攪拌した。リン酸一ナトリウム（USP、11.04g）を加
え、混合物を固体が溶解するまで攪拌した。溶液を希釈
して4.0リットルとし、攪拌した。上記リン酸ナトリウ
ム緩衝液3000gを８リットルのビーカーに入れた。ブド
ウ糖（USP、200.0g）を加え、混合物を水浴で30〜35℃
まで加熱し、完全な溶液が得られるまで攪拌した。効果
的な攪拌を行いながら、４−クロロ−３−メチル−５−
（２−（２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキ
ソール−５−イル）アセチル）−３−チエニルスルホン
アミド）イソオキサゾール・ナトリウム塩（100.0g）を
加えた。この混合物を最低10分間又は溶液が形成される
まで攪拌した。
ナトリウム塩を溶かした後、溶液を水浴から取り出
し、リン酸ナトリウム緩衝液で希釈して4000gとし、５
分間攪拌した。この溶液を、無菌の0.22ミクロンプレサ
イズ（pre−size）デュラポアミリパック（Durapore Mi
llipak）2000フィルターを用いて無菌的に濾過した。濾
液を無菌のバイアルに充填し、標準的条件下に凍結乾燥
した。バイアルに密栓を施した。次に、凍結乾燥品を注
射用水9.4mLまたは19.4mLのいずれかで再生して、それ
ぞれ最終濃度25mg/mLまたは12.5mg/mLとした。
実施例９ Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾー
ル（177mg、1.0mmol）の脱水テトラヒドロフラン（TH
F、2mL）溶液を、水素化ナトリウム（60％鉱油分散品、
90mg、2.2mmol）の脱水THF（1mL）懸濁液に０〜５℃で
加えた。０〜５℃で５分間攪拌後、反応液を室温で10分
間攪拌して、反応を完結させた。反応混合物を再度０℃
に冷却し、チオフェン−２−スルホニルクロライド（20
0mg、1.1mmol）の脱水THF（2mL）溶液を滴下した。攪拌
を１時間続け、その間に反応混合物を徐々に室温に戻し
た。THFを減圧下に除去した。残留物を水（10mL）に溶
かし、5N水酸化ナトリウム溶液を加えることでpHを10〜
11に調節し、酢酸エチルで抽出して（10mLで３回）、中
性の不純物を除去した。水層を濃HClで酸性とし（pH2〜
３）、塩化メチレンで抽出した（10mLで３回）。合わせ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃
縮して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。ヘ
キサン／酢酸エチルを用いた再結晶によって、純品を得
た（110mg、収率34％）。融点125〜127℃。
実施例10 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−
スルホンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾー
ル（177mg、1.0mmol）の脱水THF（2mL）溶液を、水素化
ナトリウム（60％鉱油分散品、90mg、2.2mmol）の脱水T
HF（1mL）懸濁液に０〜５℃で加えた。０〜５℃で５分
間攪拌後、反応液を昇温させて室温とし、10分間経過さ
せて、反応を完結させた。反応混合物を再度０℃に冷却
し、５−（３−イソオキサゾリル）チオフェン−２−ス
ルホニルクロライド（273mg、1.1mmol）の脱水THF（2m
L）溶液をゆっくり滴下した。攪拌を１時間続け、その
間に反応混合物を徐々に室温に戻した。THFを減圧下に
除去した。残留物を水（10mL）に溶かし、濃HClを加え
ることでpHを２〜３に調節し、塩化メチレンで抽出した
（10mLで３回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（３−イソオ
キサゾリル）チオフェン−２−スルホンアミドを得た。
ヘキサン／酢酸エチルを用いた再結晶によって、純品を
得た（160mg、収率41％）。融点120〜123℃。
実施例11 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホ
ンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾー
ルと２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホニ
ルクロライドから、実施例10に記載の方法と同様にし
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スル
ホンアミドを収率73％で製造した。酢酸エチル／ヘキサ
ンからの再結晶によって精製して、結晶固体を得た。融
点198〜200℃。
実施例12 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボキシル）チオフェン−３−スルホン
アミド Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（カルボメトキシ）チオフェン−３−スルホ
ンアミド（実施例11）（1.5g、3.95mmol）をメタノール
（10mL）に溶かした。水酸化ナトリウムペレット（1g、
25mmol）および数滴の水を加えた。得られた溶液を室温
で16時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去した。残
留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（10mLで２
回）。水層を濃塩酸で酸性とし（pH＝２）、酢酸エチル
で抽出した（60mLで２回）。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を除去して、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボキメトキシ）チオフェン−３−スルホンア
ミド（1.2g、収率82％）を得て、それを溶離液を酢酸エ
チルとするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。融点188〜194℃。
実施例13 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５−
フェニルチオフェン−２−スルホンアミド A. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド ５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド
（2.75g、10mmol）および５−アミノ−3,4−ジメチルイ
ソオキサゾール（1.07g、9.57mmol）の触媒量で４−ジ
メチルアミノピリジン（DMAP、10mg）を含むピリジン溶
液を室温で３時間攪拌した。溶液を50℃でさらに1.5時
間加熱することで反応を促進して、TLCによる判定で完
結させた。ピリジンを減圧下に除去し、残留物を酢酸エ
チルで抽出し、1N HCl（25mLで２回）、水（25mLで１
回）、ブライン溶液（25mLで１回）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水した。溶媒留去によって粘稠褐色ガム状
物を得て、それについてフラッシュクロマトグラフィー
を行った。３％メタノール／ヘキサンで溶離すること
で、純粋なスルホンアミド246mg（10％）を得た。
B. Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェ
ン−２−スルホンアミド Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−５
−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（680mg、2mm
ol）の脱水THF（2mL）溶液を、水素化ナトリウム（60％
鉱油分散品121mg、3mmol）の脱水THF（1mL）懸濁液に加
えた。得られた懸濁液を冷却して０℃とし、メトキシエ
トキシメチルクロライド（334mg、2.68mmol）を注射器
で滴下した。溶液を昇温させて室温とし、攪拌を終夜続
けた。溶媒留去によって油状物が残り、それを酢酸エチ
ルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を15％酢
酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーを行って、無色油状物480mg（56％）
を得た。
C. Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジ
メチル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフ
ェン−２−スルホンアミド Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）−５−ブロモチオフェン
−２−スルホンアミド（200mg、0.47mmol）およびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（23mg、0.02mmol）の脱水ベンゼン（4mL）溶液に、ア
ルゴン下で、炭酸ナトリウム（2M水溶液2mL）、次にフ
ェニルボロン酸（86mg、0.71mmol）の95％エタノール
（2mL）溶液を加えた。混合物を12時間還流させ、水5mL
で希釈し、酢酸エチルで抽出した（25mLで３回）。合わ
せた有機抽出液をブラインで洗浄し（25mLで１回）、脱
水し、溶媒留去した。残留物について、溶離液を25％酢
酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィーを行って、スルホンアミド123mg（62
％）を無色ガム状物として得た。
D. Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−
５−フェニルチオフェン−２−スルホンアミド Ｎ−（メトキシエトキシメチル）−Ｎ−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）−５−フェニルチオフェ
ン−２−スルホンアミド（100mg、0.24mmol）の95％エ
タノール（3mL）溶液に、HCl（3N水溶液3mL）を加え、
得られた混合物を６時間還流させた。混合物を濃縮し、
水5mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し、氷酢酸を用いてpH4の酸性とした。混合物を酢酸エ
チルで抽出し（25mLで２回）、合わせた有機抽出液をブ
ラインで洗浄し（5mLで１回）、脱水し、溶媒留去し
た。残留物について溶離液を２％MeOH/CHCl3とするシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、さら
に逆相HPLCを行って、純粋なスルホンアミド33.4mg（42
％）を白色粉末として得た。融点176〜178℃。
実施例14 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド A. Ｎ−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニル）−
ピロール 水素化ナトリウム（60％オイル分散品、191mg、4.78m
mol）を脱水テトラヒドロフラン（2mL）に懸濁させ、得
られた濁った懸濁液を氷浴で０℃まで冷却した。ピロー
ル（385mg、5.75mmol）の脱水テトラヒドロフラン（2m
L）溶液を10分間かけて滴下した。氷浴を外し、ガスの
発生が停止するまで溶液を室温で攪拌した（15分間）。
そこで、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロラ
イド（1.0g、3.82mmol）をテロラヒドロフラン（4.0m
L）に溶かしておいたものをスチールのカニューレを用
いて滴下した。室温で１時間攪拌後、混合物をセライト
濾過した。濾過層をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液
の溶媒留去を行うことで、淡褐色固体が残った。その固
体をメタノールから再結晶することで、スルホンアミド
（821mg、収率74％）を白色粉末として得た。
B.4−エチルフェニルボロン酸 １−ブロモ−４−エチルベンゼン（2.0g、11mmol）の
脱水エーテル（5mL）溶液を、脱水エーテル中に懸濁さ
せておいた削屑状マグネシウム（311mg、13mmol）に滴
下した。滴下終了後、懸濁液を15分間還流させたとこ
ろ、その間にほとんど全てのマグネシウムが反応してい
た。その溶液をホウ酸トリメチル（1.12g、11mmol）の
エーテル（5mL）溶液に−78℃で加え、室温まで昇温
し、90分間攪拌した。10％HCl水溶液（2mL）を加えるこ
とで反応停止し、溶液をエーテルで抽出した。合わせた
エーテル抽出液を1M NaOHで抽出し（20mLで２回）、水
層抽出液を希HClでpH2の酸性とし、エーテルで抽出した
（25mLで２回）。得られたエーテル抽出液を合わせ、そ
れを水で１回洗浄し（10mL）、脱水し、溶媒留去して、
白色固体を得た（676mg、収率38％）。融点138〜140
℃。
C. Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロール ４−エチルフェニルボロン酸とＮ−（５−ブロモチオ
フェンスルホニル）ピロールから、実施例13Cに記載の
方法と同様にして、Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）
チオフェン−２−スルホニル］ピロールを製造した。10
％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフ
ィーによる精製により、純粋なスルホンアミドを収率81
％で黄褐色固体として得た。
D.5−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェニル）
チオフェン Ｎ−［５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−
スルホニル］ピロール（100mg、0.32mmol）および6N水
酸化ナトリウム（1mL）のメタノール（1.5mL）溶液を約
６時間還流させた。溶媒留去および減圧乾燥により、油
状物を得た。オキシ塩化リン（258mL、2.52mmol）およ
び５塩化リン（131mg、0.63mmol）を油状物に加え、得
られた褐色懸濁液を50℃で３時間加熱した。得られた透
明褐色溶液を、砕いた氷約20mLに注意深く加え、酢酸エ
チルで抽出した（25mLで３回）。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し（5mLで２回）、脱水し（MgSO4）、溶媒留
去して、油状残留物を得た。２％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
により、純粋なスルホニルクロライドを淡黄色油状物と
して得た（53mg、59％）。
E. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−エチルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド 実施例10に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−
エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを製
造した。５−クロロスルホニル−２−（４−エチルフェ
ニル）チオフェン（47.1mg、11.16mmol）と５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（29mg、0.
16mmol）との反応により、10％MeOH/CHCl3を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィー後に、淡褐色固体を得た（46
mg、収率66％）。融点172〜175℃。
実施例15 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホンアミド ５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾー
ルおよび４−フェネチル−２−チオフェンスルホニルク
ロライドから、実施例10に記載の方法と同様にして、収
率32％でＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−４−フェネチルチオフェン−２−スルホン
アミドを製造した。これを、HPLC（30分間かけて５％CH
3CNから100％CH3CNへ）によって精製して、ガム状物を
得た。
実施例16 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［Ｎ−（３−カルボキシフェニルアミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド Et3N（2.27mL、16.mmol）、３−アミノ安息香酸エチ
ル（836mL、5.44mmol）およびホスホニトリルクロライ
ド・３量体（1.89g、5.44mmol）をその順序で、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（カルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド
（実施例12）（1g、2.27mmol）の脱水THF（20mL）溶液
に加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、冷却した。水
（5mL）を加えて反応停止した。得られた溶液をロータ
リーエバポレータで濃縮した。残留物をEtOAcで希釈
し、2N HClで洗浄した（150mLで２回）。有機層を脱水
した（MgSO4）。固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留
物を1N NaOH（200mL）で処理し、０℃で15分間攪拌し
た。混合物を濃HClでpH約１の酸性とした。得られた黄
色沈殿物を濾過し、CH3CN/H2Oから再結晶して、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［Ｎ−（３−カルボキシフェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド（153mg、11.6
％）を黄色様粉末として得た。融点183〜185℃。
実施例17 Ｎ−（４−ブロモ−５−メチル−３−イソオキサゾリ
ル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−ス
ルホンアミド A. Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２
−スルホニル］ピロール ４−メチル−フェニルボロン酸とＮ−（５−ブロモチ
オフェンスルホニル）ピロールとを用いて、実施例13C
に記載の方法と同様にして、Ｎ−［５−（４−メチルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを製造
した。２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマ
トグラフィーによる精製で、Ｎ−［５−（４−メチルフ
ェニル）チオフェン−２−スルホニル］ピロールを収率
77％で淡黄色固体として得た。
B.2−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニル）
チオフェン Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−
スルホニル］ピロールを用いて、実施例14Dに記載の方
法と同様にして、２−クロロスルホニル−５−（４−メ
チルフェニル）チオフェンを製造した。２％酢酸エチル
／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによる精
製で、２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェニ
ル）チオフェンを淡黄色粉末として得た（収率61％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド 実施例10に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（４−
メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを製
造した。２−クロロスルホニル−５−（４−メチルフェ
ニル）チオフェン（100mg、0.37mmol）と５−アミノ−
４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（65mg、0.37
mmol）との反応により、10％MeOH/CHCl3を用いるカラム
クロマトグラフィー後に、最終生成物96mgを淡黄色固体
として得た（収率63％、融点175℃）。
実施例18 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−
スルホンアミド A.2−（ベンジルオキシメチル）チオフェン 水素化ナトリウム（0.41mg、20mmol）を、２−チオフ
ェンメタノール（2.0g、0.18mmol）のTHF（20mL）溶液
に−40℃で加えた。反応液を−40℃で25分間攪拌し、無
希釈の臭化ベンジル（3.6g、20mmol）を注射器で加え
た。溶液を−40℃で0.5時間攪拌してから、室温で１時
間攪拌した。THFを留去し、得られた残留物をエーテル
（約50mL）に取った。有機溶液を水（10mLで１回）、ブ
ライン（10mLで１回）で洗浄、MgSO4で脱水した。溶媒
留去によって油状物を得て、それについて１％エーテル
−ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行
って、上記チオフェン2.6gを淡黄色油状物として得た
（収率78％）。
B.2−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチ
ル）チオフェン ２−（ベンジルオキシメチル）チオフェン（1.0g、5.
25mmol）から、実施例17Aに記載の方法と同様にして、
２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチル）
チオフェンを製造した。2.5％酢酸エチル／ヘキサンを
用いるカラムクロマトグラフィーによる精製で、純粋な
上記チオフェン520mgを褐色油状物として得た（収率32
％）。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２
−スルホンアミド ２−クロロスルホニル−５−（ベンジルオキシメチ
ル）チオフェン（520mg、1.72mmol）および５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール（319mg、
1.8mmol）から、実施例10に記載の方法に従って、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
５−（ベンジルオキシメチル）チオフェン−２−スルホ
ンアミドを製造した。10％MeOH/CHCl3を用いるカラムク
ロマトグラフィー精製により、純粋なＮ−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−５−（ベンジ
ルオキシメチル）チオフェン−２−スルホンアミド238m
gを、褐色半固体として得た（収率31％、融点92℃）。
実施例19 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］チ
オフェン−２−スルホンアミド A.3−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド クロロスルホン酸（20mL、300mmol）を、３−ブロモ
チオフェン（8.15g、50mmol）の塩化メチレン（50mL）
溶液に−78℃で20分間かけて加えた。添加終了後、冷却
浴を外し、室温で攪拌を１時間続けた。反応混合物を注
意深く、砕いた氷（100g）に滴下した。混合物を塩化メ
チレンで抽出した（100mLで２回）。合わせた有機層をM
gSO4で脱水し、溶媒留去した。粗生成物を、溶離液とし
てヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーによって精製して、３−ブロモチオフェン−
２−スルホニルクロライド（4g、収率30％）および４−
ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド（200m
g、≦１％）を得た。
B. Ｎ−（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピ
ロール ３−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライドと
ピロールとを反応させることで（16時間）、実施例14A
に記載の方法と同様にして、Ｎ−（３−ブロモチオフェ
ン−２−スルホニル）ピロールを製造した。Ｎ−（３−
ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールは収率54
％で得られた。
C. Ｎ−｛［３−（3,4−メチレンジオキシ）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロール 3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸およびＮ−
（３−ブロモチオフェン−２−スルホニル）ピロールを
用いて、実施例13Cに記載の方法と同様にして、Ｎ−
｛［３−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル］チオフ
ェン−２−スルホニル｝ピロールを製造した。粗生成物
について、溶離液として２％EtOAcを用いるシリカゲル
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行っ
て、Ｎ−｛［３−（3,4−メチレンジオキシ）フェニ
ル］チオフェン−２−スルホニル｝ピロールを収率90％
で得た。
D.2−クロロスルホニル−３−［3,4−（メチレンジオキ
シ）フェニル］チオフェン スルホンアミドを塩基性加水分解によってスルホン酸
ナトリウム塩とし（収率100％）、それに続いて該塩を
相当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−
｛［３−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル］チオフ
ェン−２−スルホニル｝ピロールを用いて、実施例18B
に記載の方法と同様にして、２−クロロスルホニル−３
−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン
を製造し、最終生成物を収率34％で得た。
E. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］
チオフェン−２−スルホンアミド ２−クロロスルホニル−３−［3,4−（メチレンジオ
キシ）フェニル］チオフェンと５−アミノ−４−ブロモ
−３−メチルイソオキサゾールとの反応により、実施例
９に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［3,4−（メチ
レンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンア
ミドを製造し、収率は60％であった。融点183〜186℃。
実施例20 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（２−クロロ−3,4−メチレンジオキシ）
フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−｛２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキ
シメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール 3,4−メチレンジオキシフェノール（0.607g、4.5mmo
l）のDMF（脱水、5mL）溶液を窒素下に０℃とし、攪拌
下に水素化ナトリウム（100mg、5mmol）を加えた。反応
混合物を昇温させて室温とし、攪拌を１時間続けた。反
応混合物を冷却して０℃とし、Ｎ−［（２−ブロモメチ
ル）チオフェン−３−スルホニル］ピロールを加えた。
攪拌を室温で16時間続けた。反応混合物を水（100mL）
で希釈し、酢酸エチルで抽出し（50mLで２回）、1N NaO
Hで洗浄して（25mLで２回）、フェノール誘導体を除去
した。混合物をMgSO4で脱水し、濃縮して、Ｎ−｛２−
［（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオ
フェン−３−スルホニル｝ピロールを得た。それをヘキ
サン/EtOAcを用いて再結晶した（1.0g、収率92％）。
B.3−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−3,4−メ
チレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェン 塩基性加水分解（水酸化カリウムのイソプロパノール
溶液を使用）によってスルホン酸カリウム塩とし、それ
に続いて該塩を相当するスルホニルクロライドに変換す
ることで、Ｎ−｛２−［（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェノキシメチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロー
ルを用いて、実施例15Eに記載の方法と同様にして、収
率50％で３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−
3,4−メチレンジオキシ）フェノキシメチル］チオフェ
ンを製造した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（２−クロロ−3,4−メチレンジオキ
シ）フェノキシメチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド ３−クロロスルホニル−２−［（２−クロロ−3,4−
メチレンジオキシフェノキシ）メチル］チオフェンを５
−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと
反応させることで、実施例９に記載の方法と同様にし
て、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（２−クロロ−3,4−メチレンジオキシ
フェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
を収率47％で製造した。融点152〜154℃。
実施例21 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［トランス−3,4−（メチレンジオキシ）シ
ンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド A.2−｛３−［（Ｎ−ピロール）スルホニル］チエニル
メチル｝リン酸ジエチル Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニ
ル］ピロール（0.915g、3mmol）を、亜リン酸トリエチ
ル（5mL）に懸濁させ、窒素下に攪拌しながら140℃で１
時間攪拌した。減圧下に過剰の亜リン酸トリエチルを除
去し、残留物を減圧乾燥して、２−｛３−［（Ｎ−ピロ
ール）スルホニル］チエニルメチル｝リン酸ジエチル0.
9g（収率83％）を得た。
B. Ｎ−｛２−［トランス−3,4−（メチレンジオキ
シ）シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロー
ル ２−｛３−［（Ｎ−ピロール）スルホニル］チエニル
メチル｝リン酸ジエチル（900mg、2.48mmol）の脱水THF
（10mL）溶液を０℃で攪拌しながら、それに水素化ナト
リウム（200mg、60％分散品）を２回に分けて加えた。
混合物を室温で１時間攪拌し、ピペロナール（600mg）
を加えた。攪拌を12時間継続した。混合物を水（100m
L）で希釈し、塩化メチレンで抽出した（50mLで２
回）。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、残留物につい
て、0.5％酢酸エチル／ヘキシルを用いるシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーを行って、Ｎ−｛２−
［トランス−3,4−（メチレンジオキシ）シンナミル］
チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（750mg、収率8
4％）を得た。
C. ３−クロロスルホニル−２−［トランス−3,4−
（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン 塩基性加水分解（水酸化カリウムとイソプロパノール
を使用）によって相当するスルホン酸カリウム塩（100
％）とし、それに続いて該塩を相当するスルホニルクロ
ライドに変換することで、Ｎ−｛２−［トランス−3,4
−（メチレンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−
スルホニル｝ピロールを用いて、実施例15Eに記載の方
法と同様にして、収率31％で３−クロロスルホニル−２
−［トランス−3,4−（メチレンジオキシ）シンナミ
ル］チオフェンを製造した。
D. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［トランス−3,4−（メチレンジオキシ）
シンナミル］チオフェン−３−スルホンアミド ３−クロロスルホニル−２−［トランス−3,4−（メ
チレンジオキシ）シンナミル］チオフェンと５−アミノ
−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールとの反応に
より、実施例９に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［トランス−3,4−（メチレンジオキシ）シンナミル］
チオフェン−３−スルホンアミドを製造した。粗生成物
をHPLCによって精製して、収率33％で得た。融点147〜1
49℃。
実施例22 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］
チオフェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−｛２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール Ｎ−｛２−［トランス−3,4−（メチレンジオキシ）
シンナミル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール
（実施例21B、0.6g、1.67mmol）の酢酸エチル（15mL）
溶液について、10％Pd−Ｃ（100mg）を用いて、55psiで
14時間、接触水素化を行った。触媒を濾過し、濾液を濃
縮してＮ−｛２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネ
チル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロール（0.55
g、収率91％）を得た。
B.3−クロロスルホニル−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）フェネチル］チオフェン スルホンアミドの塩基性加水分解（イソプロパノール
と水酸化カリウム）を行ってスルホン酸のカリウム塩
（93％）とし、それに続いて該塩を相当するスルホニル
クロライドに変換することで、Ｎ−｛２−［3,4−（メ
チレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホ
ニル｝ピロールを用いて、実施例15Eに記載の方法と同
様にして、収率42％で３−クロロスルホニル−２−［3,
4−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェンを製
造した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド 実施例10に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−
スルホンアミドを製造した。３−クロロスルホニル−２
−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェ
ンと５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾ
ールとを反応させ、粗生成物をHPLCによって精製して、
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］
チオフェン−３−スルホンアミドを収率30％で得た。融
点180℃（分解）。
実施例23 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］チオフェ
ン−３−スルホンアミド A. Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−
３−スルホニル｝ピロール ｛３−（Ｎ−ピロリルスルホニル）チエン−２−［イ
ル］メチルホスホン酸ジエチルと４−メチルベンズアル
デヒドを用い、実施例21Bに記載の方法と同様にして、
Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−３−
スルホニル｝ピロールを収率30％で製造した。
B.2−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン
−３−スルホニルクロライド 塩基性加水分解（エタノールと水酸化ナトリウム使
用）により相当するスルホン酸ナトリウムとし、次に相
当するスルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−
［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−３−スル
ホニル｝ピロールから、実施例15Eに記載の方法と同様
にして、収率13％で２−（４−メチル−トランス−スチ
リル）チオフェン−３−スルホニルクロライドを製造し
た。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（４−メチル−トランス−スチリル）チオ
フェン−３−スルホンアミド ２−（４−メチル−トランス−スチリル）チオフェン
−３−スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ
−３−メチルイソオキサゾールとの反応により、実施例
10に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−メチル−
トランス−スチリル）チオフェン−３−スルホンアミド
を製造した。粗生成物をHPLCで精製し、結晶化を行うこ
とで、収率34％で得た。融点101〜105℃。
実施例24 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−
３−スルホンアミド A. Ｎ−｛２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェ
ン−３−スルホニル｝ピロール Ｎ−［２−（４−メチル−トランス−スチリル）−３
−スルホニル｝ピロールの接触水素化により、実施例22
Aに記載の方法と同様にして、Ｎ−｛２−［（４−メチ
ル）フェネチル］チオフェン−３−スルホニル｝ピロー
ルを収率80％で製造した。
B.2−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−
スルホニルクロライド スルホンアミドの塩基性加水分解（KOH/エタノール）
によってそれのカリウム塩を得て、次に該塩を相当する
スルホニルクロライドに変換することで、Ｎ−｛２−
［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−スルホ
ニル｝ピロールを用いて、実施例15Eに記載の方法と同
様にして、２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェ
ン−３−スルホニルクロライドを収率51％で製造した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン
−３−スルホンアミド ２−［（４−メチル）フェネチル］チオフェン−３−
スルホニルクロライドと５−アミノ−４−ブロモ−３−
メチルイソオキサゾールを用いて、実施例10に記載の方
法に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチル］チ
オフェン−３−スルホンアミドを収率52％で製造した。
実施例25 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド A. Ｎ−｛２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チ
オフェン−３−スルホニル｝ピロール Ｎ−［２−ブロモメチル）チオフェン−３−スルホニ
ル］ピロールと４−メチルフェノールを反応させること
で、実施例20Aに記載の方法に従って、Ｎ−｛２−
［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−
スルホニル｝ピロールを収率81％で製造した。
B.2−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン
−３−スルホニルクロライド 塩基性加水分解（NaOH/EtOH）と、それに続く相当す
るスルホニルクロライドへの変換によって、Ｎ−｛２−
［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−
スルホニル｝ピロールを用いて、実施例15Eに記載の方
法に従って、２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］
チオフェン−３−スルホニルクロライドを収率46％で製
造した。
C. Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオ
フェン−３−スルホンアミド ２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン
−３−スルホニルクロライドを５−アミノ−４−ブロモ
−３−メチルイソオキサゾールと反応させることで、実
施例10に記載の方法に従って、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル
フェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
を収率64％で製造した。融点128〜130℃。
実施例26 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド A.（3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリン （3,4−メチレンジオキシ）トルエン（5mL）の酢酸
（20mL）溶液を氷水浴で冷却し、それに硝酸（70％、5m
L）を滴下した。混合物を45分間攪拌した。後処理とし
て、水（100mL）を加え、得られた黄色沈殿を濾過し、
濾液水が無色になるまで水で洗浄した。黄色固体をEtOA
c（250mL）に溶かし、脱水し（MgSO4）、固体を濾去し
た。濾液について接触水素化（10％Pd/C、１気圧）を12
時間行った。反応混合物から触媒を濾去し、濾液をロー
タリーエバポレータで濃縮して、（3,4−メチレンジオ
キシ）−６−メチルアニリンを褐色様灰色固体として得
た（5.49g、収率87％）。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチ
ル］フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミド （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンを
用いて、実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェニル
アミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを合
成した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メチル］フェ
ニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
を黄色固体として得た（収率45％、融点60〜62％）。
実施例27 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−メトキシカルボニル−2,4,6−トリメ
チル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスル
ホンアミド A.3−アミノ−2,4,6−トリメチル安息香酸メチル （3,4−メチレンジオキシ）−６−メチルアニリンの
場合と同様にして、３−アミノ−2,4,6−トリメチル安
息香酸メチルを合成した（実施例26参照）。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（３−メトキシカルボニル−2,4,6−トリ
メチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオフェンス
ルホンアミド THFに代えてDMFを用い、反応液を80℃で５時間攪拌し
た以外、実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３−メトキシカルボニル−2,4,6−トリメチル）フェ
ニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
を合成した。粗生成物を分取HPLCで精製して、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（３−メトキシカルボニル−2,4,6−トリメチル）フェ
ニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミド
をオフホワイト粉末として得た（48mg、収率１％、融点
66〜70℃）。
実施例28 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェニルアセチル−
３−チオフェンスルホンアミド 2,4,6−トリメチルベンジルクロライドとＮ−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（Ｎ−メチル−N'−メトキシ）アミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の
方法と同様にして、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチル）フ
ェニルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成
した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液１％メタノール/CH2Cl2）によって精製して、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（2,4,6−トリメチル）フェニルアセチル−３−チ
オフェンスルホンアミドを固体として得た（収率31％、
融点42〜46℃）。
実施例29 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4,6−トリメチル）フェニルアミノカル
ボニル−３−チオフェンスルホンアミド 実施例３に記載の方法と同様にして、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4,
6−トリメチル）フェニルアミノカルボニル−３−チオ
フェンスルホンアミドを合成した。粗生成物を分取HPLC
によって精製して、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（2,4,6−トリメチル）フ
ェニルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミ
ドを黄色様−褐色様粉末として得た（410mg、収率30
％、融点45〜48℃）。
実施例30 Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェン
スルホンアミド 2,4−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−メチル−N'
−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフェンスルホ
ンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と同様の方法
により、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミドを合成した。粗生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液１％メタノー
ル/CH2Cl2）とさらに分取HPLCによって精製して、Ｎ−
（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−（2,4
−ジメチル）フェニルアセチル−３−チオフェンスルホ
ンアミドを半固体として得た（収率34％）。
実施例31 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミド 2,4−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−N'−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と
同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（2,4−ジメチル）フェニ
ルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液１％メタノール/CH2Cl2）によって精製して、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率52
％、融点48〜54℃）。
実施例32 Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,4−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミド 2,4−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−N'−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と
同様の方法により、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（2,4−ジメチル）フェニ
ルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液１％メタノール/CH2Cl2）とさらに分取HPLCに
よって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−（2,4−ジメチル）フェニル
アセチル−３−チオフェンスルホンアミドを固体として
得た（収率28％、融点63℃）。
実施例33 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（3,5−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミド 3,5−ジメチルベンジルブロマイドとＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−N'−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と
同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（3,5−ジメチル）フェニ
ルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液２％メタノール/CH2Cl2）によって精製して、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（3,5−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率57
％、融点45〜50℃）。
実施例34 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,5−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミド 2,5−ジメチルベンジルクロライドとＮ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（Ｎ−
メチル−N'−メトキシ）アミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドを用いて、実施例５に記載の方法と
同様の方法により、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−（2,5−ジメチル）フェニ
ルアセチル−３−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶離液２％メタノール/CH2Cl2）によって精製して、
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,5−ジメチル）フェニルアセチル−３−
チオフェンスルホンアミドを固体として得た（収率33
％、融点72〜76℃）。
実施例35 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−
アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−
チオフェンスルホンアミド A.2−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタノ
ール ２−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル酢酸（5g、2
5.75mmol）の脱水THF（20mL）溶液を０℃とし、それにB
H3・THF（40mL、1.0MのTHF溶液）を加えた。混合物を室
温で１時間攪拌した。後処理として、THFをロータリー
エバポレーターで留去した。残留物を水（100mL）で処
理し、酸性とし、エーテルで抽出した（100mLで２
回）。減圧下に溶媒を除去して、２−（3,4−メチレン
ジオキシ）フェニル−１−エタノールを油状物として得
た（4.7g、収率98％）。
B.1−アセトキシ−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェニル］エタン ２−（3,4−メチレンジオキシ）フェニル−１−エタ
ノール（1.68g、10mmol）の脱水ピリジン溶液を攪拌
し、それに無水酢酸を加え、得られた反応混合物を80℃
で１時間攪拌した。反応混合物を氷水に投入し、エーテ
ルで抽出した（75mLで２回）。合わせたエーテル抽出液
を水（50mLで２回）、５％HCl（50mLで２回）およびNaH
CO3（50mLで２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、１−アセトキ
シ−２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニル］エタ
ンを固体として得た（1.7g、収率81％）。
C.1−アセトキシ−２−［（3,4−メチレンジオキシ）−
６−ニトロフェニル］エタン １−アセトキシ−２−［（3,4−メチレンジオキシ）
フェニル］エタン（1.7g、8.09mmol）の酢酸（10mL）溶
液を攪拌しながら、それに濃HNO3（4.5mL）を滴下し
た。それを室温で30分間攪拌した。反応混合物を水（10
0mL）に投入した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、高
真空下に乾燥して、１−アセトキシ−２−［（3,4−メ
チレンジオキシ）−６−ニトロフェニル］エタンを得た
（1.8g、収率88％）。
D.1−アセトキシ−２−［（3,4−メチレンジオキシ）−
６−アミノフェニル］エタン １−アセトキシ−２−［（3,4−メチレンジオキシ）
−６−ニトロフェニル］エタン（0.8g、3.13mmol）の酢
酸エチル（25mL）溶液について、10％パラジウム炭素
（100mg）を用いて、50psiで30分間接触水素化を行っ
た。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、１−アセ
トキシ−２−［（3,4−メチレンジオキシ）−６−アミ
ノフェニル］エタンを固体として得た（0.69g、収率98
％）。
E. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２
−アセトキシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３
−チオフェンスルホンアミド 実施例16と同様の方法で、Ｎ−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレ
ンジオキシ）−６−（２−アセトキシエチル）］フェニ
ルアミノカルボニル−３−チオフェンスルホンアミドを
合成した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、Ｎ−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−アセト
キシエチル）］フェニルアミノカルボニル−３−チオフ
ェンスルホンアミドをくすんだ黄色粉末として得た（収
率12％、融点78〜82℃）。
実施例36 上記の方法またはそれらの方法の通常の変法によって
製造した他の化合物には、以下のものがあるが、これら
に限定されるものではない。すなわち、Ｎ−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４
−メトキシフェノキシ）カルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−
スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メ
チル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−
メチル−トランス−スチリル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−３−（４−メチルフェネチル）チオフェン
−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチルフェニ
ル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（３−メトキシフェニル）アセチル］チオフェン
−３−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェネチ
ル）−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンア
ミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−（４−メチルベンジル）−５−（４−トリ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メ
チル−トランス−スチリル）−５−（４−トリル）チオ
フェン−２−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレ
ンジオキシ）ベンジル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）ア
ミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（３−ヒドロキシ−６−ピリダジニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
｛［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチル｝
チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチ
ル）（シンナミル）］チオフェン−３−スルホンアミ
ド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］
チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［3,4−（メ
チレンジオキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−
２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（3,4−ジメ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−（４−トリルアセ
チルフェニル）チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン
−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［２−ヒドロキシ−４−
メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−
スルホンアミド；ならびにここでは具体的に例示してい
ない表１に示したものなどの他の化合物である。
例えば、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−［２−メチル−4,5−（メチレンジ
オキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミ
ド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）−4,5−（メチ
レンジオキシ）シンナミル］チオフェン−２−スルホン
アミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−｛２−［（テトラヒドロ−4H−ピラン−
２−イルオキシ）メチル］−4,5−（メチレンジオキ
シ）シンナミル］チオフェン−２−スルホンアミドおよ
びＮ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（2,4−ジメチルシンナミル）チオフェン−
２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−３−［3,4−（メチレンジ
オキシ）−トランス−スチリル］チオフェン−２−スル
ホンアミドの場合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
［２−メチル−4,5−（メチレンジオキシ）フェネチ
ル］チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（2,4,6−トリメチルフェネチル）チオフェン−３−ス
ルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル）フェネチ
ル］チオフェン−３−スルホンアミドの場合と同様の方
法で製造した（実施例24参照）。Ｎ−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−｛［２−プロ
ピル−4,5−（メチレンジオキシ）フェノキシ］メチ
ル｝チオフェン−２−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
［（４−メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−
スルホンアミドおよびＮ−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−｛［3,4−（メチレンジ
オキシ）フェノキシ］メチル｝チオフェン−２−スルホ
ンアミドの場合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２
−メチル−4,5−（メチレンジオキシ）フェネチル］チ
オフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,4−
メチレンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スル
ホンアミドの場合と同様の方法で製造した。Ｎ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−（３−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド;N
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−３−（２−トリル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−
スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−（３−メトキシフェニル）チオ
フェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メトキシフ
ェニル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４
−エチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド;N
−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−３−（４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スル
ホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−（４−イソプロピルフェニル）チオ
フェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−ブチルフェ
ニル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（2,4
−ジメチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（４−イソブチルフェニル）チオフェン−２
−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−３−（４−イソペンチルフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（２−メ
チル−４−プロピルフェニル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−３−（４−イソブチル−２−メチルフェニ
ル）チオフェン−２−スルホンアミドおよびＮ−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−
（４−イソペンチル−２−メチルフェニル）チオフェン
−２−スルホンアミドなどの化合物を、Ｎ−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（3,
4−メチレンジオキシ）フェニル］チオフェン−２−ス
ルホンアミドの場合の方法と同様にして製造した（国際
特許出願公開WO 96/31492の実施例125参照）。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオキシ）
フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド（実施例22）の場合と同様の
方法で製造した。Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［２−メチル−4,5−（メチ
レンジオキシ）シンナミル］チオフェン−３−スルホン
アミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（４−メチル）（シンナミル）］
チオフェン−３−スルホンアミド（実施例23）の場合と
同様の方法で製造した。
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−｛［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキ
シ］メチル｝チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（2,4,6−トリメチルフェノキシ）メチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−｛［4,5−（メチレン
ジオキシ）−２−プロピルフェノキシ］メチル｝チオフ
ェン−３−スルホンアミドを、Ｎ−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メチル
フェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホンアミド
（実施例25）の場合と同様の方法で製造した。
これらの化合物または本発明で開示の化合物の相当す
るＮ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾ
リル）、Ｎ−（3,4−ジメチル−５−イソオキサゾリ
ル）、Ｎ−（４−ハロ−５−メチル−３−イソオキサゾ
リル）、Ｎ−（４−ハロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）、Ｎ−（4,5−ジメチル−３−イソオキサゾリ
ル）誘導体も、本明細書に記載の方法に従って製造・使
用することができる。塩類、特にナトリウム塩類などの
医薬的に許容される誘導体は、本明細書に記載の方法に
従って製剤される。
実施例37 上記の方法または該方法の通常の変法によって製造す
ることができる他の化合物には、 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メチルフェニ
ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−アセチルフェ
ニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メトキシカル
ボニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−カルボキシル
フェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホン
アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メタンスルホ
ニルフェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スル
ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［2,3,4−トリメトキシ−６−（シアノメチ
ル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［2,3,4−トリメトキシ−６−（２−ヒドロ
キシエチル）フェニルアミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−メトキシカルボニルフェニルアミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−カルボキシルフェニルアミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−メタンスルホニルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−シアノメチルフェニルアミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−2,6−ジメチ
ルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−アセチ
ル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シカルボニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−カルボ
キシル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シ−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メタン
スルホニル−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シアノ
−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（シア
ノメチル）−２−メチルフェニルアミノカルボニル］チ
オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−
ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−シアノ
−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シ−２−シアノフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−アセチ
ル−６−メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シ−２−アセチルフェニルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−シアノ−2,4,6−トリメチルフェニル
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−カルボキシル−2,4,6−トリメチルフ
ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−ヒドロキシメチル−2,4,6−トリメチ
ルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−メタンスルホニル−2,4,6−トリメチ
ルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−シアノメチル−2,4,6−トリメチルフ
ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−2,4,6−
トリメチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３
−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３−（カルボキシメチル）−2,4,6−トリ
メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−シアノ−2,6−ジメチルフェニルアミ
ノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−カルボキシル−2,6−ジメチルフェニ
ルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（ヒドロキシメチル）−2,6−ジメチ
ルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−2,6−ジ
メチルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（シアノメチル）−2,6−ジメチルフ
ェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−2,6−ジメ
チルフェニルアミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−メタンスルホニル−2,6−ジメチルフ
ェニルアミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メチルフェニ
ルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−アセチルフェ
ニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メトキシカル
ボニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンア
ミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−カルボキシル
フェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（2,3,4−トリメトキシ−６−メタンスルホ
ニルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［2,3,4−トリメトキシ−６−（シアノメチ
ル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［2,3,4−トリメトキシ−６−（２−ヒドロ
キシエチル）フェニルアセチル］チオフェン−３−スル
ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−
スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−メトキシカルボニルフェニルアセチル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−カルボキシルフェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ−２−メトキシ
−６−メタンスルホニル）フェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−（シアノ）フェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−（シアノメチルフェニルアセチル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−メトキ
シ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェニルアセチル］
チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−2,6−ジメチ
ルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−アセチ
ル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シカルボニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−カルボ
キシル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３
−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シ−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メタン
スルホニル−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−シアノ
−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スル
ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（シア
ノメチル）−２−メチルフェニルアセチル］チオフェン
−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−（２−
ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニルアセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−シアノ
−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スル
ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シ−２−シアノフェニルアセチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−２−アセチ
ル−６−メチルフェニルアセチル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）−６−メトキ
シ−２−アセチルフェニルアセチル］チオフェン−３−
スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−シアノ−2,4,6−トリメチルフェニル
アセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−カルボキシル−2,4,6−トリメチルフ
ェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−ヒドロキシメチル−2,4,6−トリメチ
ルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（３−メタンスルホニル−2,4,6−トリメチ
ルフェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３−（シアノメチル）−2,4,6−トリメチ
ルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３−（２−ヒドロキシエチル）−2,4,6−
トリメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［３−（カルボキシルメチル）−2,4,6−ト
リメチルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホン
アミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−シアノ−2,6−ジメチルフェニルアセ
チル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−カルボキシル−2,6−ジメチルフェニ
ルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチルフ
ェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−2,6−
（ジメチル）フェニルアセチル）チオフェン−３−スル
ホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−シアノメチル−2,6−（ジメチル）フ
ェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［４−（カルボキシルメチル）−2,6−ジメ
チルフェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドおよび Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（４−メタンスルホニル−2,6−ジメチルフ
ェニルアセチル）チオフェン−３−スルホンアミドがあ
るが、これらに限定されるものではない。塩類、特にナ
トリウム塩類などの医薬的に許容される誘導体が、本明
細書に記載の製剤に使用される。
実施例38 本発明において興味深いチエニル−、フリル−および
ピロール−スルホンアミド類などの、Ar2が複素環を含
む、ETA受容体またはETB受容体に対して10μＭまたはそ
れよりかなり低いIC50濃度で活性を有する他の化合物
は、上記実施例に記載の方法と類似の方法によって製造
することができるか、あるいは実際に製造した（例え
ば、表１参照）。そのような化合物には、Ｎ−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−カル
ボキシル−１−メチルインドール−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−オキサシクロヘキシル）オキシカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド;2−［3,4−
（メチレンジオキシ）フェニルアセチル］チオフェン−
３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−｛２−［3,4−（メチレンジオ
キシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホン
アミド・オキシム;N−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフ
ェンスルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（４−トリル）アミノカ
ルボニル］−１−メチルインドール−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］
チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−１−［3,4−（メ
チレンジオキシ）ベンジル］インドール−２−スルホン
アミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）カルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−
メトキシフェニル）アセチル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−６−メトキシ−２−［3,4−（メチレンジ
オキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スル
ホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−３−［（４−メチルフェノキシ）メチ
ル］チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−
メチルフェノキシ）メチル］チオフェン−３−スルホン
アミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）チ
オフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフ
ェネチル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メチルフェニル）アセチル］チオフェン−３−
スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［（３−メトキシフェニル）ア
セチル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１
−ヒドロキシ−１−［3,4−（メチレンジオキシ）ベン
ジル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド;N−４
−（ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３
−（４−メチルフェネチル）（４−トリル）チオフェン
−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルベンジル）
−５−（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（４−メチル−トランス−スチリル）−５−
（４−トリル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［β，β−（エチレンジオキシ）3,4−（メチレン
ジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［β−（ジメチルアミノ）−3,4−（メチレ
ンジオキシ）フェネチル］チオフェン−３−スルホンア
ミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛α−ヒドロキシ−［3,4−（メチレンジ
オキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スルホ
ンアミド;N−（４−クロロ−５−メチル−３−イソオキ
サゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
３−スチリルチオフェン−３−スルホンアミド;N−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
スチリルチオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（ベ
ンゾイルアミノ）チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（フェニル）メチルアミノカルボニル］チオフェ
ン−３−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−５−（フェニルチオ）フラ
ン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−５−（ヒドロキシメチル）
フラン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−５−（カルボメトキ
シ）フラン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−2,5−ジメチルフ
ラン−３−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−（ジイソプロピルア
ミノカルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−（ジエチルアミノカルボニル）チオフェン−３−ス
ルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−５−スチリルフラン−２−スルホンア
ミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−５−スチリルチオフェン−２−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］−
５−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
ベンジル］−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキ
シ）ベンジル］−７−フェノキシベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジ
オキシ）ベンジル］−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレン
ジオキシ）ベンジル］−５−イソブチルアミノベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）ベンジル］−５−ベンジルアミ
ノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシ］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）フェノキシ］−５−ジメチルア
ミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（3,4−メチレンジオキシ）フェニル］アセチル
−５−ジメチルアミノベンゾ［ｂ］チオフェン−３−ス
ルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベ
ンジルカルボニル］−Ｎ−メチルインドール−３−スル
ホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェ
ノキシカルボニル］インドール−３−スルホンアミド;N
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボ
ニル］−Ｎ−メチルインドール−３−スルホンアミド;N
−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）
−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェノキシカルボ
ニル］インドール−３−スルホンアミド;N−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）ベンジル］−Ｎ−メチルインド
ール−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレン
ジオキシ）ベンジル］インドール−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジルオキ
シカルボニル］−７−（N,N−ジメチルアミノ）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4
−（メチレンジオキシ）ベンジル］−７−（N,N−ジメ
チルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンア
ミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンゾイ
ル］−７−（N,N−ジメチル）アミノ）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（N,N−ジメチ
ルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−７−（メトキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレン
ジオキシ）ベンジル］−７−（メトキシ）ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−７−（メトキシ）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４
−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（４−メチルフェネチル）チオフェン−３−スルホンア
ミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（トランス−４−メチルシンナミル）チオ
フェン−３−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−３−（４−メチルフェ
ネチル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブ
ロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（３
−メチルフェネチル）チオフェン−２−スルホンアミ
ド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−（２−メチルフェネチル）チオフェン−２−
スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−（トランス−４−メチルシンナ
ミル）チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロ
モ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−（トラ
ンス−３−メチルシンナミル）チオフェン−２−スルホ
ンアミド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−３−（トランス−２−メチルシンナミル）
チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−ブロモ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−［（４−メチ
ルフェノキシ）メチル］チオフェン−２−スルホンアミ
ド;N−（４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェネチル］
チオフェン−２−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛（3,4−
（ジメトキシ）フェニル］アセチル）｝チオフェン−３
−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−２−［（3,5−ジメトキシフェニ
ル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−［（3,4,5−トリメトキシフェニル）アセチル］チ
オフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチ
レンジオキシ）ベンジルスルホニル］チオフェン−３−
スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）
ベンジルスルフィニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジルスル
フェニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛１−（ジメチルアミノ）−２−［3,4−（メチレンジ
オキシ）フェニル｝エチルチオフェン−３−スルホンア
ミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛１−メチルアミノ）−２−［3,4−（メ
チレンジオキシ）フェニル］エチル｝チオフェン−３−
スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−｛１−（メトキシルイミノ）−
２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニル］エチル｝
チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛１−（カル
ボキシル）−２−［3,4−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］エチル｝チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛２−（カルボキシル）−１−［3,4−（メチレンジオ
キシ）ベンジル］ビニル｝チオフェン−３−スルホンア
ミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛３−［3,4−（メチレンジオキシ）フェ
ニル］−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル｝チオフ
ェン−３−スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛３−［3,4
−（メチレンジオキシ）ベンジル］−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル｝チオフェン−３−スルホンアミド
などがあるが、これらに限定されるものではない。
別の化合物には、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニ
ル）−4,5−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカ
ルボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［3,4−（メチレンジオキシ）−６−カルボキシルフ
ェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホン
アミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−｛［4,5−（メチレンジオキシ）−２−
（メトキシカルボニル］フェニル｝アミノカルボニル｝
チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［２−シア
ノ−4,5−（メチレンジオキシ）フェニル］アミノカル
ボニル｝チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［4,5−（メチレンジオキシ）−２−ヒドロキシメチ
ル）フェニル］アミノカルボニルチオフェン−３−スル
ホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（２−アセチル−４−メチルフェ
ニル］アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−４−メチ
ルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スル
ホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（２−カルボキシル−４−メチル
フェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホ
ンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（２−メトキシカルボニル−４−メ
チルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−ス
ルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソ
オキサゾリル）−２−［（２−シアノ−４−メチルフェ
ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［２−（ヒドロキシメチル）−４−メチ
ルフェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スル
ホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−［（3,4−ジメトキシ−６−アセチ
ルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スル
ホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［２−（メタンスルホニル）−4,
5−ジメトキシフェニル］アミノカルボニル｝チオフェ
ン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）−２−［（4,5−ジメトキシ
−２−カルボキシルフェニル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（4,5−ジメト
キシ−２−メトキシカルボキシル）フェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［２−シアノ（4,5−ジメトキシフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（4,
5−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチル）フェニルアミ
ノカルボニルチオフェン−３−スルホンアミド;N−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
｛［２−アセチル−4,5−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛［２−（メタンスルホニル）−4,5−（メチレン
ジオキシ）フェニル］アセチル｝チオフェン−３−スル
ホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）−２−｛［カルボキシル−4,5−（メチレ
ンジオキシ）−２−フェニルアセチルチオフェン−３−
スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−２−｛［4,5−（メチレンジオキ
シ）−２−メトキシカルボニルフェニル］アセチルチオ
フェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−シアノ［4,
5−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセチル｝チオ
フェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛２−ヒドロキシ
メチル［4,5−（メチレンジオキシ）−フェニル］アセ
チル｝チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,
4−ジメトキシ）フェニル）アミノカルボニル］チオフ
ェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−メトキシ−
２−メチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン−
３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［（2,3−ジメチルフェニ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（2,4−ジメチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（2,
5−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオフェン
−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−［（2,6−ジメチルフェ
ニル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンア
ミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［（3,4−ジメチルフェニル）アミノカル
ボニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（2,5−ジメチルフェニル）アミノカルボニル］チオ
フェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−［（3,5−ジメチ
ル）フェニルアミノカルボニルチオフェン−３−スルホ
ンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）−２−［（２−メトキシ−６−メチルフェニ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［（2,4,6−トリメチルフェニル）アミノカ
ルボニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−
クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［（４−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［２−
エチル（４−メトキシ−）フェニル）アミノカルボニ
ル）チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２−
イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボ
ニル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロ
ロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（２
−プロピル−４−メトキシ−フェニル）アミノカルボニ
ル］チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−［（４−
メトキシ−２−ビフェニルアミノカルボニル］−チオフ
ェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［3,4−（メチレ
ンジオキシ）−６−メチルフェニル）アセチル］−チオ
フェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［3,4−（メチ
レンジオキシ）−６−エチルフェニル）アセチル｝チオ
フェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−２−｛［3,4−（メチ
レンジオキシ）−６−メトキシフェニル］アセチル｝チ
オフェン−３−スルホンアミドなどがあるが、これらに
限定されるものではない。塩類、特にナトリウム塩類な
どの医薬的に許容される誘導体が、本明細書に記載の製
剤に使用される。
実施例39 Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド A.2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノン BCl3の塩化メチレン溶液（1.0M、25mL）を０℃とし、
それに2,4−ジメチルアニリン（3.03g、25mmol）の1,2
−ジクロロエタン（25mL）溶液をゆっくり加えた。次
に、０℃でアセトニトリル（25mL）を滴下した。緩やか
で安定流量の窒素気流下に、混合物を浴温100℃で２日
間加熱して、低沸点の塩化メチレンを除去した。反応液
を冷却して０℃とし、2N HCl（約25mL）で反応停止
し、混合物を、均一溶液が得られるまで80℃で加熱した
（約20分間）。これを放冷して室温とし、２層に分液し
た。ガスの発生が認められなくなり、多量の沈殿が生成
するまで、水層を重炭酸ナトリウムで中和した。混合物
をクロロホルム（約30mL）で抽出し、有機層を合わせ、
濃縮した。残留物を酢酸エチル（50mL）に溶かし、1N N
aOH（40mL）で洗浄した。有機層を脱水し（MgSO4）、固
体を濾去し、濾液を濃縮した。油状残留物を酢酸エチル
（約5mL）に溶かし、室温で24時間静置した。得られた
黄色沈殿を濾過して、2'−アミノ−3',5'−ジメチルア
セトフェノンを得た（1.3g、30％）。
B. Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキ
サミド 2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノン（1.9
g、11.66mmol）の塩化メチレン（20mL）溶液に、室温で
Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−
チオフェンカルボニルクロライド（実施例51）（1g、2.
86mmol）を加えた。混合物を10時間攪拌したところ、そ
の間に多量の黄色沈殿が生成した。反応液を濃縮し、残
留物を酢酸エチル（50mL）で希釈し、1N HCl（50mL）で
洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をメタノール（30m
L）に溶かし、次に濃HCl（15mL）を加えた。混合物を２
時間加熱還流してから、冷却して室温とし、酢酸エチル
（200mL）で希釈し、水で洗浄した（200mLで２回）。有
機層を分液し、脱水し（MgSO4）、固体を濾去し、濾液
を濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、Ｎ−
（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミドを得た（580mg、43％）。
実施例40 ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル−
６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキ
サミド） A.2'−アミノ−3',5'−ジメチルプロピオフェノン アセトニトリルに代えてプロピオニトリルを用いた以
外、2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノン（実
施例39）の場合と同様にして、2'−アミノ−3',5'−ジ
メチルプロピオフェノンを合成した。
B.3−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル
−６−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボ
キサミド ２−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノンに代え
て2'−アミノ−3',5'−ジメチルプロピオフェノンを用
いた以外、Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニ
ル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカ
ルボキサミド（実施例39）の場合と同様にして、３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（2,4−ジメチル−６
−プロピオニルフェニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミドを合成した。
実施例41 ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチル−
4,6−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド A.2'−アミノ−3',5'−ジメチル−２−メチルプロピオ
フェノン アセトニトリルに代えてイソブチロニトリルを用いた
以外、2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノン
（実施例39）の場合と同様にして、2'−アミノ−3',5'
−ジメチル−２−メチルプロピオフェノンを合成した。
B.3−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブチリ
ル−4,6−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボ
キサミド 2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノンに代え
て2'−アミノ−3',5'−ジメチル−２−メチルプロピオ
フェノンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジ
メチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル
−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−
チオフェンカルボキサミド（実施例39）の場合と同様に
して、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオ
キサゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−イソブ
チリル−4,6−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカ
ルボキサミドを合成した。
実施例42 ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−シクロヘキシ
ルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−チオ
フェンカルボキサミド A.シクロヘキシル２−アミノ−3,5−ジメチルフェニル
ケトン アセトニトリルに代えてシクロヘキシルシアニドを用
いた以外、2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノ
ン（実施例39）の場合と同様にして、シクロヘキシル２
−アミノ−3,5−ジメチルフェニルケトンを合成した。
B.3−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロヘ
キシルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−
チオフェンカルボキサミド 2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノンに代え
てシクロヘキシル２−アミノ−3,5−ジメチルフェニル
ケトンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメ
チルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チ
オフェンカルボキサミド（実施例39）の場合と同様にし
て、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロ
ヘキシルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−２
−チオフェンカルボキサミドを合成した。
実施例43 ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプロ
ピルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−チ
オフェンカルボキサミド A.シクロプロピル２−アミノ−3,5−ジメチルフェニル
ケトン アセトニトリルに代えてシクロプロピルシアニドを用
いた以外、2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノ
ン（実施例39）の場合と同様にして、シクロプロピル２
−アミノ−3,5−ジメチルフェニルケトンを合成した。
B.3−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロプ
ロピルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−
チオフェンカルボキサミド 2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノンに代え
てシクロプロピル２−アミノ−3,5−ジメチルフェニル
ケトンを用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメ
チルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チ
オフェンカルボキサミド（実施例39）の場合と同様にし
て、３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキ
サゾリル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−（シクロ
プロピルカルボニル）−4,6−ジメチルフェニル）−２
−チオフェンカルボキサミドを合成した。
実施例44 Ｎ−（２−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド A.2−アミノ−3,5−ジメチルフェニルフェニルケトン アセトニトリルに代えてベンゾニトリルを用いた以
外、2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノン（実
施例39）の場合と同様にして、２−アミノ−3,5−ジメ
チルフェニルフェニルケトンを合成した。
B. Ｎ−（２−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル）
−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボ
キサミド 2'−アミノ−3',5'−ジメチルアセトフェノンに代え
て２−アミノ−3,5−ジメチルフェニルフェニルケトン
を用いた以外、Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフ
ェニル）−３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェ
ンカルボキサミド（実施例39）の場合と同様にして、Ｎ
−（２−ベンゾイル−4,6−ジメチルフェニル）−３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミドを合成した。
実施例45 Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ン）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフェ
ンカルボキサミド A. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボン酸 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボン酸
（6g、18.60mmol）の脱水テトラヒドロフラン（240mL）
溶液を窒素下に−78℃とし、それにnBuLi（2.5Mヘキサ
ン溶液、30mL、74.4mmol）を加えた。混合物をこの温度
で２時間攪拌してから、ヨウ化メチル（6.6g、74.4mmo
l）を加えた。混合物を砕いた氷に投入し、昇温させた
室温とした。濃HClでpH約１の酸性とした後、混合物を
酢酸エチルで抽出した（200mLで２回）。有機層を合わ
せ、脱水し（MgSO4）、固体を濾過し、濾液を濃縮し
て、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボン酸と出発原料を約2:1の比で得た（合わせ
た重量8.5g）。
B. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボン酸 実施例45Aの生成物混合物（8.5g）のTHF（150mL）溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン（9.62g、74.4mmo
l）およびブロモメチルメチルエーテル（90％、7.75g、
55.80mmol）をその順に加えた。混合物を10時間攪拌し
てから、モルホリン（4.6g、55.80mmol）を加えて、過
剰のブロモメチルメチルエーテルを除去した。反応液を
さらに30分間攪拌してから、それを酢酸エチルで希釈し
（150mL）、1N HCl（200mL）で洗浄した。有機層を脱水
し（MgSO4）、固体を濾去し、濾液を濃縮した。残留物
についてクロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサ
ン）を行って、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−３−スルファモイル−５−メチル−
２−チオフェンカルボン酸メトキシメチルを得た。その
カルボン酸エステルを1N NaOHで加水分解して、相当す
るカルボン酸（3.5g）を得た。
C. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−５
−メチル−２−チオフェンカルボン酸クロライド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−
チオフェンカルボン酸に代えて、Ｎ−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチ
ル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフェン
カルボン酸を用いた以外、Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシメチル−３
−スルファモイル−２−チオフェンカルボニルクロライ
ド（実施例51）の場合と同様にして、Ｎ−（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メトキシ
メチル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボン酸クロライドを合成した。
D. Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−
３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−５−メチル−２−チオフ
ェンカルボキサミド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−
チオフェンカルボン酸クロライドに代えてＮ−（４−ク
ロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−メト
キシメチル−３−スルファモイル−５−メチル−２−チ
オフェンカルボン酸クロライドを用いた以外、Ｎ−（２
−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３−（（（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
ノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサミド（実
施例39）の場合と同様にして、Ｎ−（２−アセチル−4,
6−ジメチルフェニル）−３−（（（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）
−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドを合成し
た。
実施例46 ３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）アミノ）スルホニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエ
タンイミドイル）−4,6−ジメチルフェニル）−２−チ
オフェンカルボキサミド Ｎ−（２−アセチル−4,6−ジメチルフェニル）−３
−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チオフェンカルボキサ
ミド（実施例39）（50mg、0.11mmol）の2N NaOH（40m
L）およびメタノール（4mL）溶液に、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（4g、57.6mmol）を加えた。混合物を60℃で３
時間攪拌してから、冷却して０℃とし、濃HClでpH1〜２
の酸性とした。得られた白色沈殿を濾過し、希酸で洗浄
し、凍結乾燥によって脱水して、３−（（（４−クロロ
−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミノ）スルホ
ニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエタンイミドイル）−4,
6−ジメチルフェニル）−２−チオフェンカルボキサミ
ド（45mg、87％）を得た。
実施例47 ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニ
ル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−トリメチルフェニ
ル）メチルカーボネート N2−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキ
サミド（実施例52）（238mg、0.524mmol）の脱水DMF溶
液を０℃とし、それにカリウムtert−ブトキシド（177m
g、1.57mmol）を加えた。混合物をこの温度で30分間攪
拌後、クロロギ酸メチル（99.2mg、1.05mmol）を加え
た。反応液を氷の入った希酸に投入し、得られた沈殿物
を回収し、HPLCによって精製して、３−（（（３−
（（（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）アミノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニ
ル）アミノ）−2,4,6−トリメチルフェニル）メチルカ
ーボネート（186mg、70％を得た。
実施例48 ３−（（（３−（（（４−クロロ−３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）アミノ）スルホニル）−２−チエニ
ル）カルボニル）アミノ）−2,4,6−トリメチルフェニ
ルカーバメート N2−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキ
サミド（実施例52）（500mg、1.05mmol）の脱水DMF溶液
を０℃とし、それにカリウムtert−ブトキシド（295m
g、2.61mmol）を加えた。混合物をこの温度で10分間攪
拌後、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（317mg、1.57mmo
l）を加えた。約１分間攪拌後、反応液を水酸化アンモ
ニウム（8mL）で処理し、攪拌を室温で２時間続けた。
反応液を氷の入った希酸に投入し、得られた沈殿物を回
収し、HPLCによって精製して、３−（（（３−（（（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）アミ
ノ）スルホニル）−２−チエニル）カルボニル）アミ
ノ）−2,4,6−トリメチルフェニルカーバメート（213m
g、42％）を得た。
実施例49 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチル
フェニル）アセチル）−３−チオフェンカルボキサミド A. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボニ
トリル Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサ
ミド（5g、15.6mmol）のPOCl3（50mL）溶液を60℃で３
時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、砕いた氷
（約250g）に投入し、氷の入った混合物を振盪し、氷が
全て溶けるまで攪拌した（約２時間）。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を脱水し（MgSO4）、固体を濾去
し、濾液を濃縮し、減圧乾燥して、Ｎ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモ
イル−２−チオフェンカルボニトリルを得た（4.8g、約
100％）。
B.3−メトキシ−2,4,6−トリメチルベンジルクロライド ５−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソールに代え
て１−メトキシ−2,4,6−トリメチルベンゼンを用いた
以外、５−クロロメチル−６−メチルベンゾ［ｄ］［1,
3］ジオキソール（実施例７）の場合と同様にして、３
−メトキシ−2,4,6−トリメチルベンジルクロライドを
合成した。
C. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチ
ルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミ
ド N2−メトキシ−N2−メチル−３−（４−クロロ−３−
メチル−５−イソオキサゾリルスルファモイル）−２−
チオフェンカルボキサミドに代えてＮ−（４−クロロ−
３−メチル−５−イソオキサゾリル）−３−スルファモ
イル−２−チオフェンカルボニトリル（実施例49A）を
用いた以外、４−クロロ−３−メチル−５−（２−（２
−（６−メチルベンゾ［ｄ］［1,3］ジオキソール−５
−イル）アセチル）−３−チエニルスルホンアミド）イ
ソオキサゾール（実施例７）の場合と同様に、Ｎ−（４
−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
（２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチルフェニル）
アセチル）−３−チオフェンスルホンアミドを合成し
た。
実施例50 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチ
ルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミ
ド Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−（２−（３−メトキシ−2,4,6−トリメチル
フェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンアミド
（実施例49）（50mg、0.107mmol）の塩化メチレン（20m
L）溶液を０℃とし、それにBBr3（1M塩化メチレン溶
液、3mL、3.0mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で
１時間、室温で８時間攪拌してから、それを砕いた氷
（約100g）に投入した。氷が全て溶けるまで水系混合物
を攪拌し、塩化メチレンで抽出した（100mLで２回）。
有機層を合わせ、濃縮し、残留物をHPLCによって精製し
て、Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメ
チルフェニル）アセチル）−３−チオフェンスルホンア
ミド（47mg、85％）を得た。
実施例51 Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２−
チオフェンカルボニルクロライド A.5−アミノ−４−クロロ−３−メチルイソオキサゾー
ル ５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール（9.8g、10
0mmol）の塩化メチレン（200mL）溶液に、Ｎ−クロロコ
ハク酸イミド（14.7g、110mmol）を、０℃で20分間かけ
て加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。後処理
として、反応混合物を濃縮し、1N NaOH（150mL）と酢酸
エチル（400mL）との間で分配した。有機層を1N NaOH、
水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、褐
色固体を得た。精製のため、生成物をクロロホルム／ヘ
キサンから再沈殿させ、次に酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶させることで、５−アミノ−４−クロロ−３−メ
チルイソオキサゾールを褐色様固体として得た（5.5g、
41％）。
B.2−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−
メチルイソオキサゾール−５−イル）］チオフェンスル
ホンアミド NaHの60％鉱油懸濁物（8.5g、0.21mol）のTHF（100m
L）中スラリーを−20℃とし、それに５−アミノ−４−
クロロ−３−メチルイソオキサゾール（12.4g、92.4mmo
l）の脱水THF（65mL）溶液を窒素下に20分間かけて加え
た。10分間攪拌後、２−カルボメトキシ−３−チオフェ
ンスルホニルクロライド（22.2g、92.4mmol）のTHF（65
mL）溶液を−20℃で15分間かけて加えた。反応混合物を
10分間攪拌してから、その温度でH2O（5mL）によって反
応停止した。後処理として、反応混合物を4N HClに投入
し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を
水で洗浄し、化合物を半飽和NaHCO3で抽出した。合わせ
た塩基溶液を活性炭で脱色し、冷却して０℃とし、4N H
Clで酸性とした。生成物を濾過によって単離し、水で洗
浄し、乾燥して、２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４
−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）］
チオフェンスルホンアミドを白色粉末として得た（23.4
g、75％）。
C.2−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−
メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメ
チル］チオフェンスルホンアミド ２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−
メチルイソオキサゾール−５−イル）］チオフェンスル
ホンアミド（3.3g、10.0mmol）のTHF（50mL）溶液に、
０℃でジイソプロピルエチルアミン（1.9g、15.0mmol）
を加え、次にブロモメチルメチルエーテル（1.5g、12.0
mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後
処理として、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとの
間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4
で脱水し、濃縮して、２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−
（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾール−５−イ
ル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンスルホンアミド
を緑色様油状物として得た（3.5g、90％）。
D.2−カルボキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチ
ル］チオフェンスルホンアミド ２−カルボメトキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−
メチルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメ
チル］チオフェンスルホンアミド（3.0g、7.8mmol）のT
HF（30mL）および1N NaOH（30mL）混合液溶液を室温で
３時間攪拌した。反応混合物を水（20mL）で希釈し、酢
酸エチル（5mL）で抽出した。水溶液を1N HClで酸性と
してから、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライ
ンで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、２−カルボキ
シ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチルイソオキサゾ
ール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチル］チオフェンス
ルホンアミドを油状物として得た（定量的収率）。
E. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−Ｎ−メトキシメチル−３−スルファモイル−２
−チオフェンカルボニルクロライド ２−カルボキシ−３−［Ｎ−（４−クロロ−３−メチ
ルイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メトキシメチ
ル］チオフェンスルホンアミド（1.5g、4.1mmol）のTHF
（10mL）およびクロロホルム（5mL）混合液溶液に、０
℃でピリジン（１滴）を加え、次に2Mのオキサリルクロ
ライド溶液（4.5mL、9.0mmol）を加えた。反応混合物を
室温で終夜攪拌した。後処理として、反応混合物を減圧
下に濃縮して、全ての揮発分を除去した。所望の生成物
を粘稠油状物として得て、それは放置している間に固化
した。
実施例52 N2−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキ
サミド A.3−アセトキシ−2,4,6−トリメチルアニリン 2,4,6−トリメチルフェノール（10g、73.5mmol）およ
びトリエチルアミン（11.1g、110.3mmol）の酢酸エチル
（200mL）溶液に、アセチルクロライド（7.5g、95.6mmo
l）を０℃で滴下した。混合物を終夜攪拌した。水で反
応停止し、有機層を1N HClで洗浄した。有機層を、常法
によって脱水・濃縮した。残留物を、70％HNO3および濃
H2SO4によって室温でニトロ化した。褐色反応混合物を
１時間攪拌し、氷水に投入した。生成物を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮し
て、所望のニトロ化合物を得た。この化合物をメタノー
ル中、塩化アンモニウムと亜鉛をその順で加えることで
還元した。発熱する反応液を、室温に戻るまで高攪拌し
た（２時間）。後処理として、粗混合物を濾過し、ケー
キをメタノールで洗浄した。メタノール溶液を濃縮し、
残留物を酢酸エチルと1N NaOHとの間で分配した。有機
層をMgSO4で脱水し、濃縮して、３−アセトキシ−2,4,6
−トリメチルアニリンを得た。
B. N2−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチルフ
ェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカルボ
キサミド 上記アミン（実施例52A）と実施例51の生成物とをTHF
中０℃で反応させることで、N2−（４−クロロ−３−メ
チル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ
−2,4,6−トリメチルフェニル）−３−スルファモイル
−２−チオフェンカルボキサミドを合成した。反応混合
物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。後処理とし
て、反応混合物を0.05N HClに投入し、生成物を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を0.05N HCl、水、半飽和NaHCO
3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。
カラムクロマトグラフィー（シリカ、40％酢酸エチル／
ヘキサン）による精製で、N2−（４−クロロ−３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−
2,4,6−トリメチルフェニル）−Ｎ−メトキシメチル−
３−スルファモイル−２−チオフェンカルボキサミドを
得た。このカルボキサミドのTHF−濃HCl溶液を65〜72℃
で3.5時間攪拌した。後処理として、反応混合物を冷却
し、水に投入した。生成物を酢酸エチルに取った。抽出
液を水、ブライン、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Mg
SO4で脱水し、濃縮して油状物を得た。MOM基の脱保護時
に、アセトキシ基は加水分解されて相当する水酸基とな
った。N2−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−2,4,6−トリメチル
フェニル）−３−スルファモイル−２−チオフェンカル
ボキサミドを固体として得た（融点75〜78℃、54％）。
実施例53 エンドテリン拮抗薬活性および／または作動薬活性を示
す化合物を確認するためのアッセイ エンドテリン拮抗薬の可能性のある化合物を、摘出細
胞膜上に存在するヒトETA受容体もしくはETB受容体への
結合に関して125I標識ET−１と競合する能力を調べるこ
とで確認する。エンドテリンの生物組織応答の拮抗薬ま
たは作働薬としての被験化合物の有効性も、摘出ラット
胸部大動脈輪のエンドテリン誘発収縮に対する効果を測
定することで評価することができる。化合物がETB受容
体の拮抗薬または作働薬として作用する能力は、化合物
が培養ウシ大動脈内皮細胞からのエンドテリン−１誘発
プロスタサイクリン放出を阻害する能力を調べることで
評価することができる。
A.エンドテリン結合阻害−結合試験1:ETA受容体への結
合の阻害 TE671細胞（ATCC寄託番号HTB139）はETA受容体を発現
する。この細胞を、Ｔ−175フラスコで集密状態まで成
長させた。複数のフラスコからの細胞を掻き取りによっ
て回収し、集め、190×ｇで10分間遠心した。ホモジナ
イザー（Tenbroeck）を用いて、10mM EDTAを含むリン酸
緩衝生理食塩水（PBS）中に、細胞を再懸濁させた。懸
濁液を４℃で、57800×ｇにて15分間遠心し、ペレット
を緩衝液Ａ（アプロチニン（100KIU/mL）を含む5mM HE
PES緩衝液（pH7.4））5mLに再懸濁させ、冷凍し、１回
解凍した。緩衝液Ｂ（10mM MnCl2および0.001％デオキ
シリボヌクレアーゼ１型を含む5mM HEPES緩衝液（pH7.
4））5mLを加え、懸濁液を反応混合し、37℃で30分間イ
ンキュベートした。混合物を上記の方法に従って57800
×ｇで遠心し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄し、緩衝
液Ｃ（アプロチニン（100KIU/mL）を含む30mM HEPES緩
衝液（pH7.4））に再懸濁させて、最終蛋白濃度を2mg/m
Lとし、用時まで−70℃で保存した。
膜懸濁液を結合緩衝液（150mM NaCl、5mM MgCl2、0.5
％バチトラシンを含む30mM HEPES緩衝液（pH7.4））で
希釈して、濃度を８μg/50μＬとした。125I−エンドテ
リン−１（3000cpm、50mL）を、（Ａ）エンドテリン−
１（非特異的結合用）（最終濃度を80nMとする）；
（Ｂ）結合緩衝液（総結合用）；あるいは（Ｃ）被験化
合物（最終濃度1nM〜100μＭ）のいずれか50μＬに加え
た。最高８μｇの膜蛋白を含む膜懸濁液（50μＬ）を、
（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のそれぞれに加えた。混合
物を振盪し、４℃で16〜18時間インキュベートし、４℃
で2500×ｇにて25分間遠心した。別法として、インキュ
ベーションを24℃で実施した。24℃でインキュベートす
ると、インキュベーションを４℃で行う場合と比較して
２〜10倍高いIC50濃度となる。本発明で提供される化合
物間でIC50濃度を比較する場合、これに留意しておかな
ければならない。
未結合の放射能を含む上清を傾斜法によって除去し、
ペレットについてγ−カウンタ（Genesys multiwell ga
mma counter）でカウンティングを行った。結合阻害の
程度（Ｄ）を、以下の式に従って計算した。
各試験は三連で行った。
B.エンドテリン結合阻害−結合試験2:ETB受容体への結
合の阻害 COS7細胞を、ETB受容体をコードするDNAでトランスフ
ェクションした。ヒトETB受容体を発現する取得細胞
を、Ｔ−150フラスコ中で集密状態まで成長させた。前
記の方法に従って膜を得た。結合緩衝液で濃度１μg/50
μＬまで希釈した膜調製液を用いて、上記の方法に従っ
て結合アッセイを行った。
すなわち、ETB受容体をコードするDNAでトランスフェ
クションされており、表面でETB受容体を発現する前記
のCOS7細胞をＴ−175フラスコ中で集密状態まで成長さ
せた。複数のフラスコからの細胞を掻き取りによって回
収し、集め、190×ｇで10分間遠心した。ホモジナイザ
ー（Tenbroeck）を用いて、10mM EDTAを含むリン酸緩衝
生理食塩水（PBS）中に、細胞を再懸濁させた。懸濁液
を４℃で、57800×ｇにて15分間遠心し、ペレットを緩
衝液Ａ（アプロチニン（100KIU/mL）を含む5mM HEPES緩
衝液（pH7.4））5mLに再懸濁させ、冷凍し、１回解凍し
た。緩衝液Ｂ（10mM MnCl2および0.001％デオキシリボ
ヌクレアーゼ１型を含む5mM HEPES緩衝液（pH7.4））5m
Lを加え、懸濁液を反転混合し、37℃で30分間インキュ
ベートした。混合物を上記の方法に従って57800×ｇで
遠心し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄し、緩衝液Ｃ
（アプロチニン（100KIU/mL）を含む30mM HEPES緩衝液
（pH7.4））に再懸濁させて、最終蛋白濃度を2mg/mLと
した。
１μg/50μＬの結合緩衝液を与えるよう希釈した膜調
製液を用いて、上記の方法に従って、結合アッセイを行
った。
C.摘出ラット胸部大動脈輪のエンドテリン誘発収縮に対
する活性の試験 さらに、エンドテリンの生物組織応答の拮抗薬または
作働薬としての被験化合物の有効性は、摘出ラット胸部
大動脈輪のエンドテリン誘発収縮に対する効果を測定す
ることで（例えば、Borges et al.（1989）Eur.J.Pharm
acol.,165:223−230参照）、あるいは単独で加えた場合
に組織を収縮させる能力を測定することで評価される。
被験化合物を100μＭ原液として調製する。溶解させ
る上で必要であれば、化合物を最初に少量のDMSOに溶か
してから、150mM NaClで希釈する。DMSOは大動脈輪の弛
緩を引き起こし得ることから、各種濃度のDMSOを含む対
照溶液について試験を行った。
成体ラット大動脈の胸部部分を切除し、ゆるやかに擦
ることで内皮を剥ぎ取り、それを3mmの輪状切片に切
る。95％O2および５％CO2の混合気体で飽和したクレブ
ス−ヘンゼライト液（118mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM M
gSO4、1.2mM KH2PO4、25mM NaHCO3、2.5mM CaCl2、10mM
D−グルコース）を満たした10mL臓器浴に、2gを予め入
れることで切片を懸濁させる。
エンドテリン誘発胸部大動脈輪収縮の拮抗薬としての
活性とエンドテリンのエンドテリン受容体への結合の阻
害薬としての活性の間には相関がある。pA2は、IC50の
対数の線形関数である。
D. ETB受容体に対する作働薬活性および／または拮抗
薬活性を有する化合物を確認するためのアッセイ 1.プロスタサイクリン放出の刺激 エンドテリン−１は、培養ウシ大動脈内皮細胞からの
プロスタサイクリンの放出を刺激することから、作働薬
活性または拮抗薬活性を有する化合物は、実質的にフィ
レップらの報告に記載の方法（Filep et al.（1991）Bi
ochem.Biophys.Res.Commun.,177:171−176）に従って６
−ケトPGF１σを測定することによて得られる、そのよ
うな内皮細胞からのエンドテリン−１誘発プロスタサイ
クリン放出を阻害する能力によって確認される。ウシ大
動脈細胞を、コラゲナーゼ処理ウシ大動脈から得て、培
養平板に接種し、加熱失活15％ウシ胎仔血清およびＬ−
グルタミン（2mM）、ペリシリン、ストレプトマイシン
およびファンギゾンを補給した培地199で成長させ、４
回以上の継代培養を行う。次に細胞を、６ウェル平板で
同じ培地に接種する。細胞が集密状態に達したら、培地
を交換し、８時間後にアッセイを行う。次に細胞を、
ａ）培地のみ、ｂ）エンドテリン−１を含む（10nM）培
地、ｃ）被験化合物のみ、ｄ）被験化合物＋エンドテリ
ン−１（10nM）でインキュベートする。
15分間のインキュベーション後、培地を各ウェルから
取り出し、直接イムノアッセイによって６−ケトPGF
１σの濃度を測定する。プロスタサイクリン産生を、エ
ンドテリン−１を負荷した細胞によって放出される６−
ケトPGF１σの量から、同じ方法で処理した未負荷細胞
によって放出される量を引いた差として計算する。６−
ケトPGF１σ放出を刺激する化合物は、作働薬活性を有
し、エンドテリン−１による６−ケトPGF１σ放出を阻
害する化合物は、拮抗薬活性を有する。
2.サラフォトキシン6c誘発収縮の阻害 サラフォトキシン6cは、ラット胃底部切片を収縮させ
る特異的ETB拮抗薬である。そのラット胃底部切片のサ
ラフォトキシン6c誘発収縮を阻害する上での被験化合物
の有効性を、ETB拮抗薬活性の尺度として用いる。10μ
Ｍシクロ（Ｄ−Asp−Pro−Ｄ−Val−Leu−Ｄ−Trp）（B
Q−123;イシカワらに対する米国特許5114918号参照）、
５μＭインドメタシンを含み、95％O2/5％CO2の混合気
体で飽和したクレブス−ヘンゼライト液を充填した10mL
臓器浴に、1g負荷で、２個の摘出ラット胃底部切片を懸
濁させる。等軸で張力変化を測定し、力変換器に連結さ
れたポリグラフ（Grass Polygraph）を用いて記録す
る。一方の切片にはサラフォトキシン6cを累積して加
え、他方の切片は、被験化合物と15分間前インキュベー
トしてから、サラフォトキシン6cの累積用量を加える。
サラフォトキシン6cについての濃度−応答曲線に対する
被験化合物の効果を調べる。
E.選択化合物のin vivo活性を評価するための、酢酸デ
オキシコルチコステロン（DOCA）塩高血圧ラットモデル 本発明で開示の選択化合物について、酢酸デオキシコ
ルチコステロン（DOCA）塩高血圧ラットモデルでの活性
を調べた。この試験を行うため、DOCA（47mg）を含むシ
ラスティックMDX4−4210エラストマー埋込物を、オルム
スビーらの方法（Ornmsbee et al.（1973）J.Pharm.Sc
i.,62:255:257）に従って準備した。すなわち、DOCAを
シリコンゴム埋込物に組み入れて、徐放させる。埋込物
を準備するには、未重合シリコーンゴムにDOCAを組み込
み、触媒を加え、混合物を半円筒形に鋳込む。
スプレーグ・ドーリーラット（７〜８週齢）について
ケタミン麻酔下で片側腎臓摘出を行い、動物の左側背側
腹部にDOCA埋込物を設置した。ラットは３週間にわたっ
て回復させた。回復期間中、動物には通常のラット固形
飼料および飲料水に代えて0.9％NaCl飲用溶液を自由に
摂取させた。ラットは３週間以内に高血圧を発症する。
いずれの動物も、手術後21〜30日で試験に用いた。こ
れらの動物における平均動脈血圧は、165〜200mmHgの範
囲であった。
実験当日、ブレビタル（Brevital）麻酔下で、カテー
テルを、血圧測定用に右大腿動脈と選択化合物投与用に
右大腿静脈に挿入した。動物を拘束ケージに入れ、最低
60分間または安定な平均動脈血圧が記録されるまで回復
させた。その際、選択化合物または対照媒体を、60分間
注入として静脈投与するか、または強制経口投与した。
さらに10時間にわたって、血圧を連続的に記録した。
F.自律神経を遮断された非麻酔ラットにおけるET−１誘
発昇圧応答に対する静脈投与の効果：選択化合物のin v
ivo活性を評価するためのモデル 雄スプレーグ・ドーリーラット（250〜450g）に麻酔
を施し（ブレビタル50mg/kg、腹腔内投与）、平均動脈
血圧（MAP）測定用に大腿動脈に、薬剤の静脈投与用に
大腿静脈にカニューレを取り付けた。動物を拘束ケージ
に入れ、意識を回復させた。30分後、自律神経遮断薬を
投与した（硝酸メチルアトロピン（3mg/kg）の静脈投与
と、次にプロプラナロール（2mg/kg）の静脈投与）。１
時間後、動物に対して、媒体のボーラス注射（0.5mL）
を行い、それから30分後にET−１（対照、１μg/kg）の
静脈ボーラス投与を行った。その負荷から回復した後、
被験化合物を静脈ボーラス投与（0.5mL）し、次に30分
後にET−１を再度負荷した。結果は、対照ET−１負荷に
よって誘発される昇圧応答と比較した、被験化合物投与
後のET−１誘発昇圧応答の阻害パーセントとして表現す
る。場合によっては、被験化合物投与から90分後に、３
回目のET−１負荷を行った。
G.結果 1.in vitro 前記実施例の各化合物について、ETA受容体およびETB
受容体に対するIC50を測定した。ほとんど全ての化合物
が、ETA受容体およびETB受容体の一方または両方につい
て、10μＭ未満のIC50を有する。化合物の多くが、約10
μＭ未満のIC50を有し、他のものは約１μＭ未満のIC50
を有しており、それら化合物の中には、約0.1μＭ未満
のIC50を有するものもある。多くの化合物で、ETA受容
体についてのIC50は、ETB受容体の場合よりかなり低い
（10〜100倍またはそれ以上）ことから、ETA受容体選択
的である。それら化合物の他のものはETB選択的であ
る。
2.in vivo a. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−（Ｎ−（４−メチル−フェニル）アミノカ
ルボニル）チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−
ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−
［3,4−（メチレンジオキシ）ベンジル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３
−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−（3,4−（メ
チレンジオキシ）ベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−スルホンアミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５
−イソオキサゾリル）−２−［β−ヒドロキシ（3,4−
メチレンジオキシ）フェニルエチル］チオフェン−３−
スルホンアミドおよびＮ−（４−クロロ−３−メチル−
５−イソオキサゾリル）−２−（3,4−メチレンジオキ
シ−ベンジルカルボニル）チオフェン−３−スルホンア
ミドなどの選択化合物について、高血圧ラットモデルで
試験を行ったところ、血圧低下に有効であった。
b. Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−｛［3,4−（メチレンジオキシ）フェニ
ル］アセチル｝チオフェン−３−スルホンアミド;N−
（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル）−
２−｛［２−アセチル−4,5−（メチレンジオキシ）フ
ェニル］アミノカルボニル｝チオフェン−３−スルホン
アミド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサ
ゾリル）−２−［（４−メトキシ−２−メチルフェニ
ル）アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミ
ド;N−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
ル）−２−［２−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル）
アミノカルボニル］チオフェン−３−スルホンアミドお
よびＮ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾ
リル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオキ
シ）フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミ
ドなどの選択化合物について、自律神経を遮断した正常
血圧ラットモデルで試験を行ったところ、30mg/kgとい
う低用量で30分以内に約30％、60mg/kgの用量で50％超
で降圧作用を示し、かなり高い活性を有することが明ら
かになった。平均用量30〜60mg/kgの被験化合物によ
り、昇圧応答に40〜60％の阻害が生じた。
当業者には変更は明らかであることから、本発明は添
付の請求の範囲によってのみ限定されるべきものであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/02 17/02 27/02 27/02 29/00 29/00 43/00 43/00 １１１ １１１ 前置審査 (72)発明者 コーガン，テイモシー アメリカ合衆国、テキサス・77479、シ ユガーランド、クリークストーン・ドラ イブ・3422 (72)発明者 ケラー，カーリン アメリカ合衆国、テキサス・77054、ヒ ユーストン、エル・ムンド・8330・ナン バー・808 (72)発明者 ウツダード，パトリシア アメリカ合衆国、テキサス・77479、シ ユガーランド、クリークストーン・ドラ イブ・3422 (56)参考文献 特開 平３−218346（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−72419（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−231464（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−7950（ＪＰ，Ａ) 国際公開98／013366（ＷＯ，Ａ１) 国際公開97／000853（ＷＯ，Ａ１) 国際公開97／039000（ＷＯ，Ａ１) 国際公開97／030996（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／031492（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／027979（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／040681（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／019455（ＷＯ，Ａ１) 仏国特許発明1404615（ＦＲ，Ｂ１) 仏国特許発明1420406（ＦＲ，Ｂ１) 米国特許3225085（ＵＳ，Ａ) 米国特許4315014（ＵＳ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．95，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎ ｏ．196561 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (33)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記化合物の医療的に許容される塩： Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリ
    ル）−２−［２−メチル−4,5−（メチレンジオキシ）
    フェニルアセチル］チオフェン−３−スルホンアミド；
    ここで、該塩は、ナトリウム塩またはリン酸水素ナトリ
    ウム塩である。
  2. 【請求項２】ナトリウム塩である、請求項１に記載の医
    薬的に許容される塩。
  3. 【請求項３】当該塩が、リン酸水素ナトリウム塩であ
    る、請求項１に記載の医薬的に許容される塩。
  4. 【請求項４】医薬的に許容されるビヒクル中に請求項１
    〜３のいずれかに記載の医薬的に許容される塩を含む医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】経口投与用に製剤化されている、請求項４
    に記載の組成物。
  6. 【請求項６】非経口投与用に製剤化されている、請求項
    ４に記載の組成物。
  7. 【請求項７】錠剤またはカプセルとして製剤化されてい
    る、請求項４に記載の組成物。
  8. 【請求項８】請求項１〜３のいずれかに記載の医薬的に
    許容される塩と糖含有溶液の十分な量とを混合して、該
    塩の溶液を得る段階； 得られた溶液を除菌濾過する段階；ならびに 濾液を凍結乾燥して粉末を得る段階 を有することを特徴とする凍結乾燥粉末の製造方法。
  9. 【請求項９】当該糖が、ブドウ糖またはソルビトールで
    ある、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】請求項８に記載の方法によって製造され
    た凍結乾燥粉末。
  11. 【請求項１１】医薬的に許容される塩が、リン酸水素ナ
    トリウムまたはナトリウム塩である、請求項10に記載の
    粉末。
  12. 【請求項１２】医薬的に許容される塩がナトリウム塩で
    ある、請求項10に記載の粉末。
  13. 【請求項１３】請求項10に記載の粉末と単一用量または
    複数用量の該粉末の入った無菌容器とを有することを特
    徴とする組み合わせ。
  14. 【請求項１４】当該容器が、アンプル、バイアルまたは
    注射器である、請求項13に記載の組み合わせ。
  15. 【請求項１５】単一用量の請求項10に記載の粉末と水系
    媒体とを混合することで調製されたことを特徴とする単
    回投与用または複数回投与用に製剤化された医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】スルホンアミド塩の最終濃度が１〜500m
    g/mLである、請求項15に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】請求項15記載の医薬組成物の入った無菌
    バイアルを有して成ることを特徴とする組み合わせ。
  18. 【請求項１８】当該量が単回投与用である、請求項17に
    記載の組み合わせ。
  19. 【請求項１９】無菌バイアルにさらに所定量の無菌注射
    用水が入っており、スルホンアミドナトリウム塩の最終
    濃度が12.5または25mg/mLである、請求項18に記載の組
    み合わせ。
  20. 【請求項２０】50〜100重量％の医薬的に許容されるス
    ルホンアミド化合物の塩； ０〜25重量％の希釈剤または結合剤； ０〜10重量％の崩壊剤；および ０〜５％の潤滑剤 を含有する、請求項７に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】結合剤が微結晶セルロースであり； 希釈剤がラクトースであり； 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムまたはデンプン
    グリコール酸ナトリウムであり； 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、 請求項20に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】疾患の１以上の徴候の改善に十分である
    有効量の請求項３に記載の塩を含むことを特徴とする、
    エンドテリン介在疾患の処置剤。
  23. 【請求項２３】当該疾患が、高血圧、心血管疾患、喘
    息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科
    的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓
    血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素シ
    ョック、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出
    血性ショックからなる群から選択される、請求項22に記
    載の処置剤。
  24. 【請求項２４】包装材料および該包装材料に収容された
    請求項１〜３のいずれかに記載の医薬的に許容される塩
    を含む製造品であって、当該塩が、エンドテリンの効果
    に拮抗し、エンドテリン介在疾患の症状を改善しまたは
    10μＭ未満のIC50でエンドテリンペプチドのET受容体へ
    の結合を阻害するのに有効であり；前記包装材料に、前
    記化合物塩がエンドテリンの効果に拮抗し、エンドテリ
    ンのエンドテリン受容体への結合を阻害しまたはエンド
    テリン介在疾患の処置に使用されることを示すラベルが
    含まれている製造品。
  25. 【請求項２５】当該塩が、ナトリウム塩である、請求項
    24に記載の製造品。
  26. 【請求項２６】当該疾患が、緑内障である、請求項23に
    記載の処置剤。
  27. 【請求項２７】疾患の１以上の徴候の改善に十分である
    有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の塩を含むこと
    を特徴とする、エンドテリン介在疾患の処置剤。
  28. 【請求項２８】当該疾患が、高血圧、心血管疾患、喘
    息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科
    的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓
    血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素シ
    ョック、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出
    血性ショックからなる群から選択される、請求項27の処
    置剤。
  29. 【請求項２９】エンドテリン介在疾患の処置に使用され
    たときの、請求項１〜３のいずれかに記載の塩。
  30. 【請求項３０】エンドテリン介在疾患の処置に使用す
    る、請求項１〜３のいずれかに記載の塩。
  31. 【請求項３１】当該疾患が、高血圧、心血管疾患、喘
    息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科
    的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓
    血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素シ
    ョック、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出
    血性ショックからなる群から選択される、請求項29また
    は30のいずれかに記載の塩。
  32. 【請求項３２】エンドテリン介在疾患治療用医薬品の製
    剤のための、請求項１〜３のいずれかに記載の塩の使
    用。
  33. 【請求項３３】当該疾患が、高血圧、心血管疾患、喘
    息、肺高血圧、炎症性疾患、眼球疾患、月経障害、産科
    的状態、創傷、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓
    血管収縮、エリトロポイエチン介在血管収縮、内毒素シ
    ョック、肺高血圧、アナフィラキシーショックおよび出
    血性ショックからなる群から選択される、請求項32記載
    の使用。
JP54098298A 1997-04-28 1998-04-02 エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類 Expired - Fee Related JP3455233B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/847,797 1997-04-28
US08/847,797 US5783705A (en) 1997-04-28 1997-04-28 Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US08/938,444 1997-09-26
US08/938,444 US6248767B1 (en) 1997-04-28 1997-09-26 Formulation of sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders
PCT/US1998/006680 WO1998049162A1 (en) 1997-04-28 1998-04-02 Sulfonamides for treatment of endothelin-mediated disorders

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002352236A Division JP4256150B2 (ja) 1997-04-28 2002-12-04 エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001520643A JP2001520643A (ja) 2001-10-30
JP3455233B2 true JP3455233B2 (ja) 2003-10-14

Family

ID=27126732

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP54098298A Expired - Fee Related JP3455233B2 (ja) 1997-04-28 1998-04-02 エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
JP2002352236A Expired - Fee Related JP4256150B2 (ja) 1997-04-28 2002-12-04 エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
JP2007320895A Pending JP2008074875A (ja) 1997-04-28 2007-12-12 エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002352236A Expired - Fee Related JP4256150B2 (ja) 1997-04-28 2002-12-04 エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
JP2007320895A Pending JP2008074875A (ja) 1997-04-28 2007-12-12 エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6432994B1 (ja)
EP (1) EP0980369B1 (ja)
JP (3) JP3455233B2 (ja)
CN (2) CN1179961C (ja)
AP (1) AP9901643A0 (ja)
AT (1) ATE292129T1 (ja)
AU (1) AU749167B2 (ja)
BR (1) BR9812258A (ja)
CA (2) CA2496680A1 (ja)
CZ (1) CZ301452B6 (ja)
DE (2) DE69829558T2 (ja)
EA (1) EA003993B1 (ja)
EE (1) EE04156B1 (ja)
ES (1) ES2241133T3 (ja)
HK (1) HK1028033A1 (ja)
HU (1) HU227183B1 (ja)
ID (1) ID25921A (ja)
IL (2) IL156977A (ja)
NO (1) NO995221L (ja)
NZ (1) NZ336898A (ja)
OA (1) OA11167A (ja)
PL (1) PL197843B1 (ja)
SG (2) SG100767A1 (ja)
SK (1) SK143399A3 (ja)
TR (3) TR199902401T2 (ja)
WO (1) WO1998049162A1 (ja)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP3050424B2 (ja) * 1991-07-12 2000-06-12 塩野義製薬株式会社 ヒトエンドセリンリセプター
US6376523B1 (en) 1994-05-20 2002-04-23 Texas Biotechnology Corporation Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6541498B2 (en) 1993-05-20 2003-04-01 Texas Biotechnology Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
JP3455233B2 (ja) * 1997-04-28 2003-10-14 テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
EP1023269A4 (en) * 1997-09-30 2001-06-27 Molecular Design Int BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
CN1332943C (zh) 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
DE60034605T2 (de) 1999-12-31 2007-09-06 Encysive Pharmaceuticals, Inc., Houston Sulfonamide und deren Derivate als Modulatoren der Endothelin-Aktivität
EP1533311B1 (en) * 1999-12-31 2007-04-25 Encysive Pharmaceuticals, Inc Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU2456701A (en) * 1999-12-31 2001-07-16 Texas Biotechnology Corporation Pharmaceutical and veterinary uses of endothelin antagonists
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US8329924B2 (en) 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
KR100900304B1 (ko) 2001-06-11 2009-06-02 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비 바이러스 감염용 항바이러스제로서의 티오펜 유도체
DE60324104D1 (en) * 2002-01-30 2008-11-27 Amgen Inc Arylsulfonamidobenzylverbindungen
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
ES2345438T3 (es) 2002-12-10 2010-09-23 Virochem Pharma Inc. Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
JPWO2004058826A1 (ja) * 2002-12-25 2006-04-27 三菱レイヨン株式会社 ビニル系重合体、ビニル系重合体の製造方法、熱硬化性被覆用組成物、及び塗料
US20060011305A1 (en) * 2003-09-19 2006-01-19 Donald Sandell Automated seal applicator
US7871632B2 (en) * 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
AU2011205048B2 (en) * 2005-05-13 2013-05-02 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2006119646A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US20070219825A1 (en) * 2005-11-23 2007-09-20 Maetzold Derek J Method of managing and reducing side effects associated with exposure to a drug
US20100010035A1 (en) * 2006-03-03 2010-01-14 Ramesh Chandra Gupta Novel Dual Action Receptors Antagonists (Dara) at the Ati and Eta Receptors
CN101404981A (zh) * 2006-03-13 2009-04-08 恩希赛弗制药公司 治疗舒张性心力衰竭的方法和组合物
MX2008011844A (es) * 2006-03-13 2008-10-02 Encysive Pharmaceuticals Inc Formulaciones de sitaxsentano de sodio.
US20080026061A1 (en) * 2006-06-22 2008-01-31 Reichwein John F Crystalline N-(4-chloro-3-methyl-5-isoxazolyl)-2-[2-methyl-4.5-(methylenedioxy)phenylacetyl]-thiophene-3-sulfonamide
SI2104674T1 (sl) 2006-11-15 2013-09-30 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Tiofenski analogi za zdravljenje ali preprečevanje flavivirusnih infekcij
CL2008000835A1 (es) 2007-03-23 2008-10-03 Icagen Inc Pfizer Ltd Compuestos derivados de sulfonamidas, inhibidores de los canales de calcio; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del dolor, sindrome de intestino irritable, enfermedad de crohn, taquiarritm
JP2009026126A (ja) * 2007-07-20 2009-02-05 Nec Electronics Corp 半導体装置
KR20100099113A (ko) * 2007-10-12 2010-09-10 아스트라제네카 아베 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US20180187263A1 (en) 2017-01-05 2018-07-05 Iowa State University Research Foundation, Inc. Kits for diagnostic detection and prevention of feedlot bovine respiratory disease
CN106831736A (zh) * 2017-02-15 2017-06-13 浙江华海药业股份有限公司 一种制备帕罗西汀杂质的方法
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
AU2020296361A1 (en) 2019-06-18 2022-01-06 Ctxt Pty Ltd Benzisoxazole sulfonamide derivatives
WO2022197658A1 (en) * 2021-03-15 2022-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds, compositions, and methods for treating type 2 diabetes and dementia
BR112023019460A2 (pt) 2021-06-22 2024-01-23 Alchemedicine Inc Composto, antagonista do receptor de endotelina a e composição farmacêutica que compreendem o mesmo e usos do composto como terapia e na produção de um antagonista do receptor de endotelina a

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1404615A (fr) 1964-05-22 1965-07-02 Kuhlmann Ets Nouveaux colorants pour fibres à base de polyesters
FR1420406A (fr) 1964-08-08 1965-12-10 Kuhlmann Ets Nouveaux colorants réactifs, leurs applications et produits intermédiaires pour leur préparation
US3225085A (en) 1961-09-15 1965-12-21 Monsanto Co Succinic acid derivatives
US4315014A (en) 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB804036A (en) 1956-03-02 1958-11-05 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of a sulphanilamide of the isoxazole series
US2888455A (en) 1956-09-04 1959-05-26 Shionogi & Co New sulfonamide and process for producing the same
US3300488A (en) 1963-12-23 1967-01-24 Shionogi & Co Nu, nu'-bis [4-halogenated-5-alkyl-3-isoxazolylsulfamoyl)-phenyl]-ureas
US3660383A (en) 1968-08-14 1972-05-02 Shionogi & Co Production of iodoisoxazole compounds
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
GB1473433A (ja) 1975-10-09 1977-05-11 Banyu Pharmaceutical Co Ltd Hi
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
DE3276313D1 (en) 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
EP0194548A3 (de) 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4914112A (en) 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
DE3735555A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Bayer Ag Aminomethylheterocyclen
NZ225307A (en) * 1987-07-10 1991-06-25 Hoffmann La Roche Heterocyclic containing alkene derivatives and pharmaceutical compositions
US4752613A (en) 1987-08-03 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulphonamidothienylcarboxylic acid compounds
US5594021A (en) 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5464853A (en) 1993-05-20 1995-11-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(5-isoxazolyl)biphenylsulfonamides, N-(3-isoxazolyl)biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5962490A (en) * 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5112866A (en) * 1988-09-06 1992-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Ethanesulfonamide derivatives
US4997836A (en) 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
DE69029231T2 (de) 1989-02-10 1997-03-20 Otsuka Pharma Co Ltd Indolderivate, ihre herstellung und diese enthaltendes arzneimittel zum verhindern und behandeln von nephritis
US5082838A (en) 1989-06-21 1992-01-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfur-containing fused pyrimidine derivatives, their production and use
JPH0347163A (ja) 1989-06-30 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd アントラキノン誘導体およびその製造
US5230999A (en) 1989-07-24 1993-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Monoclonal antibody to endothelin-3 or precursor thereof and use thereof
CA2032559C (en) 1989-12-28 2001-11-06 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
US5284828A (en) 1990-05-14 1994-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Peptide compound and its preparation
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
CA2056142A1 (en) 1990-11-27 1992-05-28 Hirotomo Masuya Pyridopyridazine compounds and their use
CA2059380A1 (en) 1991-01-24 1992-07-25 Yiu-Kuen T. Lam Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora
ES2115665T3 (es) 1991-01-29 1998-07-01 Shionogi & Co Derivado de triterpeno.
ES2089256T3 (es) 1991-02-15 1996-10-01 Takeda Chemical Industries Ltd Antagonista de la endotelina.
TW270116B (ja) 1991-04-25 1996-02-11 Hoffmann La Roche
US5382569A (en) 1991-05-16 1995-01-17 Warner-Lambert Company Endotherlin antagonists
RU2086544C1 (ru) 1991-06-13 1997-08-10 Хоффманн-Ля Рош АГ Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина
FR2679906B1 (fr) 1991-07-31 1995-01-20 Adir Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2259450A (en) 1991-09-11 1993-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Compositions with endothelin antagonist activity
US5198548A (en) 1992-01-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Process for the preparation of D(-) and L(+)-3,3-diphenylalanine and D(-) and L(+)-substituted 3,3-diphenylalanines and derivatives thereof
FR2687675B1 (fr) 1992-01-31 1997-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives bicycliques de la pyridine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5378715A (en) 1992-02-24 1995-01-03 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
TW224462B (ja) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
LT3200B (en) 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
US5240910A (en) 1992-04-17 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compounds produced by fermentation
US5514696A (en) 1992-05-06 1996-05-07 Bristol-Myers Squibb Co. Phenyl sulfonamide endothelin antagonists
NZ247440A (en) * 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO1993023404A1 (en) 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
ES2042421B1 (es) 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
TW287160B (ja) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5420123A (en) 1992-12-21 1995-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dibenzodiazepine endothelin antagonists
US5352800A (en) 1993-03-11 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Process for the production of a novel endothelin antagonist
US5565485A (en) 1993-03-19 1996-10-15 Merck & Co., Inc. Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists
US5334598A (en) 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5420133A (en) 1993-03-19 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Quinazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
ES2062943B1 (es) 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
EP0626174A3 (en) 1993-04-21 1996-01-03 Takeda Chemical Industries Ltd Method and composition for the prophylaxis and / or treatment of underactive organs.
US6030991A (en) 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
FR2707089B1 (fr) 1993-06-30 1995-08-18 Adir Nouveaux dérivés d'acide phosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5389620A (en) 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
SK20396A3 (en) 1993-08-19 1997-03-05 Warner Lambert Co Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base
US5965732A (en) 1993-08-30 1999-10-12 Bristol-Myers Squibb Co. Sulfonamide endothelin antagonists
US5661152A (en) 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6063911A (en) 1993-12-01 2000-05-16 Marine Polymer Technologies, Inc. Methods and compositions for treatment of cell proliferative disorders
IL111959A (en) 1993-12-17 2000-07-16 Tanabe Seiyaku Co N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3328045B2 (ja) 1994-02-08 2002-09-24 日清製粉株式会社 粉体サンプル調整装置
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
GB9409618D0 (en) 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE4440066A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Basf Ag Methin- und Azamethinfarbstoffe auf Basis von Trifluormethylpyridonen
DK0799206T3 (da) 1994-12-20 2003-01-27 Hoffmann La Roche Aryl- og heteroaryl-sulfonamidderivater, fremstillingen deraf og anvendelsen deraf som endothelinantagonister
IL116916A (en) 1995-02-06 2000-09-28 Bristol Myers Squibb Co Substituted biphenyl sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5599811A (en) 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
DE19509950A1 (de) 1995-03-18 1996-09-19 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
DK0819125T3 (da) * 1995-04-04 2003-10-13 Encysive Pharmaceuticals Inc Thienyl-, furyl-, pyrrolyl- og biphenylsulfonamider og derivater deraf, der modulerer aktiviteten af endotelin
UA58494C2 (uk) 1995-06-07 2003-08-15 Зенека Лімітед Похідні n-гетероарилпіридинсульфонаміду, фармацевтична композиція, спосіб одержання та спосіб протидії впливам ендотеліну
GB9512697D0 (en) 1995-06-22 1995-08-23 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5922759A (en) 1996-06-21 1999-07-13 Warner-Lambert Company Butenolide endothelin antagonists
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
AU727569B2 (en) * 1995-11-17 2000-12-14 Warner-Lambert Company Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
RU2172735C2 (ru) 1995-12-20 2001-08-27 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
JP3421349B2 (ja) * 1996-02-22 2003-06-30 テュラリク インコーポレイテッド ペンタフルオロベンゼンスルホンアミドおよび類縁体
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
AU1991197A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Endothelin antagonists with ether-linked groups
AU2529297A (en) 1996-04-10 1997-10-29 Warner-Lambert Company Ketoacid endothelin antagonists
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9702194D0 (en) * 1997-02-04 1997-03-26 Lilly Co Eli Sulphonide derivatives
JP3455233B2 (ja) * 1997-04-28 2003-10-14 テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
US5783705A (en) 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
US6313119B1 (en) * 1998-01-23 2001-11-06 Adventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6300341B1 (en) * 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6313123B1 (en) * 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
DE60034605T2 (de) 1999-12-31 2007-09-06 Encysive Pharmaceuticals, Inc., Houston Sulfonamide und deren Derivate als Modulatoren der Endothelin-Aktivität

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3225085A (en) 1961-09-15 1965-12-21 Monsanto Co Succinic acid derivatives
FR1404615A (fr) 1964-05-22 1965-07-02 Kuhlmann Ets Nouveaux colorants pour fibres à base de polyesters
FR1420406A (fr) 1964-08-08 1965-12-10 Kuhlmann Ets Nouveaux colorants réactifs, leurs applications et produits intermédiaires pour leur préparation
US4315014A (en) 1980-09-24 1982-02-09 Warner-Lambert Company Antibacterial amide compounds and pharmaceutical composition containing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．９５，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ．１９６５６１

Also Published As

Publication number Publication date
CZ301452B6 (cs) 2010-03-10
CA2281090A1 (en) 1998-11-05
OA11167A (en) 2003-04-29
CA2281090C (en) 2005-06-07
US6683103B2 (en) 2004-01-27
NZ336898A (en) 2001-10-26
PL336290A1 (en) 2000-06-19
US20020091270A1 (en) 2002-07-11
ATE292129T1 (de) 2005-04-15
EP0980369A1 (en) 2000-02-23
SK143399A3 (en) 2000-05-16
ID25921A (id) 2000-11-09
CN1636994A (zh) 2005-07-13
DE69829558T2 (de) 2006-02-16
JP2003176288A (ja) 2003-06-24
US6432994B1 (en) 2002-08-13
ES2241133T3 (es) 2005-10-16
JP4256150B2 (ja) 2009-04-22
PL197843B1 (pl) 2008-05-30
JP2001520643A (ja) 2001-10-30
HK1028033A1 (en) 2001-03-02
TR200202738T2 (tr) 2003-03-21
US6458805B2 (en) 2002-10-01
SG100766A1 (en) 2003-12-26
NO995221D0 (no) 1999-10-26
HUP0001442A3 (en) 2001-12-28
CN1636994B (zh) 2010-05-12
EE9900469A (et) 2000-06-15
DE69839534D1 (de) 2008-07-03
CA2496680A1 (en) 1998-11-05
IL131318A (en) 2004-08-31
AU749167B2 (en) 2002-06-20
IL156977A (en) 2005-03-20
IL156977A0 (en) 2004-02-08
HUP0001442A2 (hu) 2001-11-28
JP2008074875A (ja) 2008-04-03
CN1179961C (zh) 2004-12-15
CN1253560A (zh) 2000-05-17
BR9812258A (pt) 2000-07-25
IL131318A0 (en) 2001-01-28
CZ367599A3 (cs) 2000-02-16
SG100767A1 (en) 2003-12-26
HU227183B1 (en) 2010-09-28
US20010039289A1 (en) 2001-11-08
EA003993B1 (ru) 2003-12-25
AP9901643A0 (en) 1999-10-02
TR199902401T2 (xx) 2000-08-21
WO1998049162A1 (en) 1998-11-05
EP0980369B1 (en) 2005-03-30
EA199900966A1 (ru) 2000-08-28
TR200101905T2 (tr) 2002-06-21
AU6950498A (en) 1998-11-24
EE04156B1 (et) 2003-10-15
DE69829558D1 (de) 2005-05-04
NO995221L (no) 1999-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3455233B2 (ja) エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
KR100400795B1 (ko) 엔도텔린-매개된 질환 치료용 설폰아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염
JP3743520B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミド及びそれらの誘導体
JP3233642B2 (ja) エンドセリンの活性を調整するチエニル−、フリル−、ピロリル−およびビフェニルスルホンアミドならびにその誘導体
JP4202649B2 (ja) エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体
EP1533311A1 (en) Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin

Legal Events

Date Code Title Description
S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080725

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090725

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090725

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100725

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110725

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110725

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120725

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees