KR20100099113A - 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물 - Google Patents
만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본원은 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(즉, 지보텐탄 또는 ZD4054)를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
Description
본 출원은 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드(이하, 화합물 (I))의 신규한 약학 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물, 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 및 상기 조성물을 사용하여 인간과 같은 온혈 동물의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화합물 (I)은 엔도텔린 길항제이다. 엔도텔린은 3개의 동형체, 즉, 엔도텔린-1(ET-1), 엔도텔린-2 및 엔도텔린-3을 포함하는 내인성의 21개 아미노산 펩티드로 이루어진 패밀리이다. 엔도텔린은 엔도텔린 전환 효소에 의한 그 상응하는 프로엔도텔린의 Trp21-Val22 결합의 절단에 의해 형성된다. 엔도텔린은 공지된 가장 강력한 혈관 수축제 중 하나이며 특징적인 긴 작용 지속 기간을 나타낸다. 엔토텔린은 세포 증식 및 유사분열, 혈관밖 유출 및 주화성을 비롯한 광범위한 다른 활성도 나타내며, 다수의 다른 혈관작용제와 상호작용을 하기도 한다.
엔도텔린은 혈관 내피, 혈관 평활근, 신장, 간, 자궁, 기도, 장 및 백혈구를 비롯한 다양한 조직 및 세포 공급원으로부터 방출된다. 방출은 저산소증, 전단 스트레스, 물리적 손상 및 광범위한 호르몬 및 사이토카인에 의해 자극될 수 있다. 암을 비롯하여 인간의 다수의 질병 상태에서 엔토텔린 수치 증가가 확인되었다.
최근, 엔도텔린 A 수용체 길항제가 암 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다[Cancer Research, 56, 663-668, February 15th, 1996 and Nature Medicine, Volume 1, Number 9, September 1999, 944-949].
전세계적으로 약 천만명의 인구가 암으로 영향을 받고 있다. 이 수치는 발병률, 유병률 및 사망률을 포함한다. 세계적으로 가장 높은 발병률을 보인 동아시아의 2백4십만 사례를 포함하여 4백4십만 이상의 암 사례가 아시아에서 보고되고 있다. 이와 비교하여, 유럽에서는 2백8십만 사례, 북아메리카에서는 1백4십만 사례, 아프리카에서는 627,000 사례가 보고되고 있다.
예를 들어 영국과 미국에서는, 3명 중 1명 이상이 생애 중 어느 시점에 암에 걸린다. 미국에서의 암 사망률은 사망자 4명 중 약 1명꼴로 년간 약 600,000을 기록하여, 전체 사망률 중 심장 질환 다음이고, 1∼14세 어린이의 사망 원인으로서는 사고사 다음으로 2위를 차지한다. 현재 미국에서의 추정 암 발명률은 비흑색종(기저 세포 및 편평 상피 세포) 피부암 사례 약 900,000건을 제외하고도 매년 약 1,380,000건의 신규 사례가 발생하고 있다.
암은 영국에서도 주요 사망 원인이며, 1997년에는 거의 260,000건의 신규 사례(비흑색종 피부암 제외)가 기록되었다. 암은 주로 노인에게 발병하는 질환으로서, 사례 중 65%가 65세 이상의 노인에게서 발생한다. 영국인의 평균 기대 수명은 19세기 중반 이래로 거의 2배가 되었기 때문에, 암 발생 위험 인구는 급증하였다. 심장 질환과 같은 다른 사망 원인에 기인한 사망률은 최근 감소하고 있는 반면, 암으로 인한 사망은 비교적 유지되고 있다. 그 결과 3명 중 1명이 그 생애에 암으로 진단될 것이고, 4명 중 1명은 암으로 사망하게 될 것이다. 75세 이하의 인구에서는, 암으로 인한 사망률이 허혈성 심장 질환 및 졸중을 비롯한 순환계 질환으로 인한 사망률을 능가한다. 2000년에는, 암 사망 사례가 151,200건이었다. 이 중 1/5(22%) 이상이 폐암에 의한 것이었고, 1/4(26%)은 대장암, 유방암 및 전립선암에 의한 것이었다.
전세계적으로 특정 유형의 암(위암, 유방암, 전립선암, 피부암 등)의 발병률 및 사망률은 인종, 문화의 영향과 특히 환경의 영향에 기인한 광범위한 지리학적 차이를 보이고 있다. 200종 이상의 상이한 유형의 암이 존재하나, 4종의 주요 유형, 즉, 폐암, 유방암, 전립선암 및 대장암이 영국과 미국에서 진단된 모든 사례의 절반 이상을 차지한다. 전립선암은 전세계 남성에서 4번째로 가장 흔히 발생하는 악성 종양으로서, 매년 신규 진단 건수가 약 400,000건으로 모든 신규 암 사례의 3.9%를 차지한다.
현재 암 치료를 위해 선택되고 있는 방법으로는 외과적 절제술, 외부 방사선 요법 및/또는 전신 화학 요법을 들 수 있다. 이 방법들은 일부 암 유형에는 부분적으로 성공적이나, 다른 유형의 암에는 성공적이지 않다. 따라서, 새로운 치료 방법이 분명히 요구되고 있다.
화합물 (I)은 WO 96/40681에 실시예 36으로서 예시되고 기재되어 있다. WO 96/40681은 이 문헌에 기재된 엔도텔린 수용체를 심혈관 질환의 치료를 위한 것으로 청구하고 있다. 암 및 통증의 치료에 있어서의 화합물 (I)의 용도는 WO 04/018044에 기재되어 있다.
화합물 (I)은 하기 구조를 가지며, 지보텐탄(zibotentan)으로도 알려져 있다:
화합물 (I)
WO 04/018044에는, 엔도텔린 인간 수용체 결합 분석에 관해 기재되어 있다. ETA 수용체에 대한 화합물 (I)의 pIC50(리간드의 50%를 치환하는 데 필요한 화합물 농도의 음의 로그값)은 8.27[8.23-8.32](n=4)이었다. 따라서, 화합물 (I)은 우수한 엔도텔린 길항제이다.
WO 96/40681은 일반적으로 이 문헌에 기재된 발명의 화합물을 조제하는 데 사용될 수 있는 특정 약학 조성물을 개시한다(예를 들어, 실시예 71 참조).
WO 04/018044는 화합물 (I)의 락토스 제제를 개시한다:
화합물 (I);
락토스 일수화물(충전제);
크로스카멜로스 나트륨(붕해제);
포비돈(결합제);
스테아르산마그네슘(윤활제);
하이프로멜로스(막 코팅 성분);
폴리에틸렌 글리콜 300(막 코팅 성분); 및
이산화티탄(막 코팅 성분).
락토스 일수화물 충전제를 주성분으로 하고 백색 막 코팅을 가지는 이러한 정제 제제는 임상 I상 및 II상 시험에 사용하기 위해 개발되었으나, 다음과 같은 이유로 후기 개발에 사용하기에 부적합한 것으로 판명되었다:
ㆍ 상기 정제는 캡핑(capping) 및 가장자리 손상(edge-damage)이 일어나기 쉽다는 점;
ㆍ 활성 성분이 가수분해된다는 점;
ㆍ 활성 성분이 빛에 노출될 때 분해된다는 점; 및
ㆍ EMEA/410/01 Rev. 2 [Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products](2003년 10월 CPMP/CVMP에 의해 채택)에 기재된 것과 같은 TSE(전염성 해면상 뇌증) 전염 위험을 최소화하기 위해 락토스 일수화물에 엄격한 통제가 적용되어야 한다는 점.
"캡핑"이란 용어는 정제를 형성하기 위한 재료의 압축 과정 또는 후속 공정 및/또는 취급 과정에서 정제의 상면 또는 저면으로부터 접시 모양의 원반이 완전히 또는 부분적으로 분리되는 것을 의미한다. 캡핑은 문헌[Carstensen, J. T., Solid pharmaceutics: mechanical properties and rate phenomena, Academic press, New York (1980)] 및 문헌[Sheth et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets. Vol 1. Ed Liebermann and Lachmann, Pub. Marcel Dekker, New York (1980)]에 기재되어 있다.
"가장자리 손상"이란 용어는 정제를 형성하기 위한 재료의 압축 과정 또는 후속 공정 및/또는 취급 과정에서 정제 표면이 교차하는 부분으로부터 재료가 유실되는 것을 의미한다.
화합물 (I)은 낮은 pH 및 높은 pH에서 가수분해되며, 주요 분해 생성물은 하기 화합물 (I) 포르밀 하이드라지드이다:
화합물 (I) 포르밀 하이드라지드
시간이 경과함에 따라, 화합물 (I) 포르밀 하이드라지드는 더 분해되어 하기 화합물 (I) 하이드라지드를 형성할 수 있다:
화합물 (I) 하이드라지드
화합물 (I) 포르밀 하이드라지드 및 화합물 (I) 하이드라지드는 또한 가수분해 조건 하에 빛에 노출될 때 형성된다. 고체 상태에서는, 빛에 노출된 후의 주요 분해 생성물은 화합물 (I) 데스 피라진이다:
화합물 (I) 데스 피라진
일 양태에서, 화합물 (I) 포르밀 하이드라지드가 제공된다.
일 양태에서, 화합물 (I) 하이드라지드가 제공된다.
일 양태에서, 화합물 (I) 데스 피라진이 제공된다.
상기에 기재한 것 이외에도, 정제는, 압축물이 후속 가공 또는 수송 과정에서 손상되는 것을 방지하는, 충분한 경도 또는 충분한 기계적 강도를 지녀야 한다. 이것은 정제의 크기와 관련이 있으며, 킬로파운드(kp)로 측정시 일반적으로 15 kp 미만이다. 속방정의 경도는 5∼20 kp, 예를 들어 약 10 kp인 것이 적절하다.
마손도는 정제 표면에 (예를 들어, 가공, 취급 또는 수송 과정에서) 기계적 교반이 가해질 때 손상되고/되거나 균열 또는 파괴의 징후를 보이는 현상을 말한다.
붕해는 정제가 액과 접촉할 때 그 구성성분 입자로 분해되는 과정을 말한다. 붕해는 속방정에 바람직한 특성인데, 그 이유는 이로 인하여 표면적이 증가하고 이로써 용해율이 증가할 수 있기 때문이다. 생체내 붕해는, 위장관에 투여된 후 가능한 한 빨리, 예를 들어 15분 내에 발생하여야 한다. 속방정의 경우, 표준 미국 약전(USP) 붕해 시험에서의 적절한 붕해 시간이, 예를 들어 약 3∼15 분이며, 일반적으로 5∼8 분이다. 일반적으로, 생체내 환경에서 속방정은 구강에서 현저히 붕해가 일어나지 않도록 설계된다. 붕해는 상부 위장관보다는 위에서 주로 발생한다. 속방정 제제는 정제 붕해를 촉진하기 위해 붕해제를 포함할 수 있다.
속방(신속 방출)은, 약물의 용해 또는 흡수를 지연 또는 연장시키려는 의도 없이 약물이 위장관 내용물 중에서 용해될 수 있게 한다[ICH Guideline Q6A: "Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products : Chemical Substances" Published in the Federal Register, December 29, 2000, 65권, 251호, Notices, 83041-83063면].
용해는 약물이 액에 용해되도록 활성 물질이 액에 노출된 후 정제로부터 방출되는 과정을 말한다. 테스트를 위해서는, 액은 일반적으로 위장관 내의 조건을 모의하도록 선택되며, 가장 일반적으로는 낮은 pH 또는 중성 pH의 수성 매질이다. 속방정의 경우, 용해가 신속해야 하며, 예를 들어 표준 테스트 조건 하에 액에 노출된 지 45 분의 시간 내에 실질적으로 완료되어야 한다. 예를 들어, 용해는 0.1 M 인산염 완충액(pH 7.8) 900 mL를 용해 매질로 하고 교반기 속도를 50 rpm으로 하여 장치 2(Apparatus 2)를 사용해서 USP의 일반 절차에 따라 측정하였다. 용해된 활성 성분 양에 대한, 속방정으로부터의 용해에 대한 일반적 USP 허용 기준은, 정제 중 활성 성분의 75∼80 중량%이다. 정제 경도, 붕해 시간 및 용해율은, 경도의 증가가 붕해 시간 증가를 초래할 수 있고 이에 따라 용해율 감소를 초래할 수 있다는 점에서 서로 관련이 있을 수 있다. 속방정의 목표 프로파일은 마손도 문제를 방지하기에 충분한 경도를 지니나, 위장관 내에서 빨리 붕해 및 용해되는 것이다. 적합성의 평가는 정제 경도의 측정으로부터 시작하고, 그 후 적절하다면, 붕해 테스트 및/또는 용해 테스트를 포함한 보다 복잡한 테스트를 실시함으로써 수행할 수 있다.
상기에 기재한 화합물 (I)을 포함하는 락토스 제제로 상기 문제를 해결하기 위한 시도로, 화합물 (I)을 포함하는 조성물을 위한 대안의 충전제를 조사하였다. 허용 가능한 결과는 최고 총 불순도 1.5% 미만 및 45 분 동안의 용해(이하의 실험 섹션에 기재된 바와 같음)에 대해 최소 용해율 80%를 제시하였다.
화합물 (I)과 인산칼슘 이수화물(유럽 약전(PhEur)에 정의된 것)(CalipharmTM D)을 충전제로서 포함하는 제조된 정제 코어는 용해능이 특히 불량하였다. 마찬가지로, 중(重)탄산마그네슘을 충전제로서 사용하면, 불순도가 나쁜 정제 코어가 얻어졌다.
미세결정질 셀룰로스는 흡습성이고(예를 들어, 문헌['Equilibrium moisture content of pharmaceutical excipients' Callahan, J. C., Cleary, G. W., Elefant, M., et al, Drug Dev Ind Pharm 1982; 8: 355-369] 참조), 이것을 충전제로서 사용하여 정제를 저장할 때 수분을 흡수할 것(화합물 (I)의 가수분해를 초래함)으로 예상되었다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 부형제 중 하나로서 미세결정질 셀룰로스를 함유하는 특정 정제 조성물이 화합물 (I)의 임의의 부적절한 가수분해를 초래하지 않는다는 것을 발견하였다. 다른 특정 부형제와 함께 충전제로서의 미세결정질 셀룰로스와 화합물 (I)을 함유하는 정제 코어는 현저한 캡핑 또는 가장자리 손상을 나타내지 않았고, 용해능에 있어서 허용 가능한 결과를 산출하였으며, 빛을 차단하였을 때 현저한 화학적 분해를 나타내지 않았다. 빛에 노출되었을 때 약간의 분해가 관찰되었으나, 이 연구에서의 정제는 막 코팅이 되지 않은 것이었다.
충전제로서의 만니톨과 함께 화합물 (I)을 포함하는 제조된 정제 코어는, 만니톨 기재 제제로 미리 제조한 플라시보 정제 코어(화합물 (I)을 함유하지 않음)가 저장시 단단해지고 붕해 시간이 길어짐에도 불구하고, 경도 실험에서 허용 가능한 결과를 산출하였다. 이러한 만니톨 기재 정제 코어는 또한 용해능에 있어서도 허용할 만 하였으며, 고온 및 다습 조건 하에서 저장했을 때 용해능의 열화가 제제 중 하나에서 관찰되긴 하였지만, 이러한 효과는 제제 중에 포함된 붕해제 및/또는 결합제에 기인한 것으로 생각되었고 용해능을 평가하는 데 이용된 기준에 있어서 유의적이지 않은 것으로 간주되었다.
충전제로서 만니톨과 미세결정질 셀룰로스를 둘 다 함유하고 화합물 (I)을 함유하거나 함유하지 않는 정제 코어는 시간 경과에 따른 경도와 물리적 안정성 둘 다에 있어서 허용할 만 하였다. 충전제로서 만니톨과 미세결정질 셀룰로스를 둘 다 함유하고 화합물 (I)을 함유하는 정제 코어는 미세결정질 셀룰로스의 흡습성에도 불구하고 부적절한 가수분해를 나타내지 않았으며, 용해에 있어서도 허용할 만 하였다.
만니톨과 미세결정질 셀룰로스를 함유하는 화합물 (I)의 제제는 이하로부터 선택되는 하나 이상의 유익한 특성을 갖는다:
ㆍ 제제가 TSE 전염 가능성을 최소화하기 위해 엄격한 통제를 받지 않는 부형제를 사용한다는 점;
ㆍ 제제가 정제 형태일 경우, 제제가 이하의 특성 중 하나 이상을 나타낸다는 점에서 물리적으로 안정하다는 점:
ㆍ 제제가 화합물 (I)의 가수분해 정도가 낮다는 점에서 화학적 안정성이 있다는 점.
따라서, 본 발명의 일 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본원에서, "만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스"가 언급될 경우, 본 발명의 일 양태에서, 이것은 미세결정질 셀룰로스 없이 만니톨을 의미한다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 이것은 만니톨 없이 미세결정질 셀룰로스를 의미한다. 본 발명의 추가적인 양태에서, 이것은 만니톨과 미세결정질 셀룰로스를 둘 다 의미한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화합물 (I), 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 이때 만니톨:미세결정질 셀룰로스의 중량비가 약 10:1∼약 1:2이다. 예를 들어, 만니톨:미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 10:1∼약 1:1이다. 또 다른 실시형태에서, 만니톨:미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 8:1∼약 2:1이다. 추가적인 실시형태에서, 만니톨:미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 7:1∼약 5:1이다. 예를 들어, 만니톨:미세결정질 셀룰로스의 중량비는 약 6:1이다.
미세결정질 셀룰로스란 유럽 약전(PhEur)에 기재되어 있는 "셀룰로스, 미세결정질"을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물은 정제와 같은 약학 조성물에 사용하기에 적합한 임의의 미세결정질 셀룰로스를 사용할 수 있다. 일 실시형태에서, 미세결정질 셀룰로스 등급은, 예를 들어 플라시보 정제의 경우 비표면적 1.21∼1.30 m2/g, 화합물 (I) 함유 정제의 경우 비표면적 1.06∼1.12 m2/g으로서 정의될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 평균 입자 크기가 약 40 ㎛∼약 120 ㎛, 예를 들어 약 50 ㎛∼약 100 ㎛ 범위이다. 특정 실시형태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 평균 입자 크기가 약 50 ㎛이다. 또 다른 특정 실시형태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 평균 입자 크기가 약 100 ㎛이다. 미세결정질 셀룰로스의 벌크 밀도는 (조성물에 혼입하기 전) 약 0.25 g/cm3∼약 0.38 g/cm3가 적절하다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 벌크 밀도는 약 0.26 g/cm3∼약 0.31 g/cm3이다. 또 다른 실시형태에서, 벌크 밀도는 0.28 g/cm3∼약 0.33 g/cm3이다. 일 실시형태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 본 발명에 따른 조성물에 혼입하기 전 수분이 실질적으로 제거된다(예를 들어, 3, 2 또는 1 중량%의 물을 함유함). 또 다른 실시형태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 조성물에 혼입하기 전 약 3∼6 중량%의 물, 예를 들어 약 5%의 물을 함유한다. 본원에서 사용되는 미세결정질 셀룰로스는 상표명 Avicel®(ex FMC corp.)로 시판되는 미세결정질 셀룰로스를 말할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 Avicel® PH-101이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 미세결정질 셀룰로스는 Avicel® PH-102이다.
대안의 붕해제도 조사하였다. 크로스카멜로스 나트륨(PhEur에 기재된 것)을 붕해제로 사용한 것은 크로스포비돈과 비교하여 불순도를 낮추는 것으로 확인되었다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 붕해제를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종의 붕해제를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 크로스카멜로스 나트륨을 추가로 포함한다. 약학 제제에 적합한 임의의 등급의 크로스카멜로스 나트륨, 예를 들어 Ac-Di-Sol®(FMC Corp.)이 사용될 수 있다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 결합제를 추가로 포함한다. 적절한 결합제는, 예를 들어, 락토스, 전분, 변성 전분, 당, 아카시아검, 트래거캔스검, 구아검, 펙틴, 왁스 결합제, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 및 알긴산나트륨을 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 락토스, 전분, 변성 전분, 당, 아카시아검, 트래거캔스검, 구아검, 펙틴, 왁스 결합제, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 및 알긴산나트륨으로부터 선택되는 1종의 결합제를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 포비돈을 추가로 포함한다.
당업자라면 정제의 성분이 하나 이상의 기능을 할 수 있다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 미세결정질 셀룰로스는 결합제 및/또는 붕해제로서뿐만 아니라 충전제로서도 작용할 수 있다.
특히, "포비돈"이 언급되는 경우, 이것은 N-비닐 피롤리돈(1-비닐-2-피롤리디논 중합체; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비돈; 또는 PVP로도 알려짐)으로 이루어진 합성 수용성 단독중합체를 의미한다. 다양한 분자량을 갖는 다양한 등급의 포비돈이 이용 가능하다. 포비돈의 등급은 흔히 K 값으로 표시되는데, 이 값은 희석 용액 점도 측정으로부터 계산되며, 중합도 또는 분자 크기를 나타내는 데 사용된다. K 값이 적은 것은 분자량이 적음을 나타내고, K 값이 큰 것은 분자량이 큼을 의미한다. 예를 들어, K-12 등급 포비돈은 대략적인 중량 평균 분자량이 4000이고, K-17 등급 포비돈은 약 10,000, K-26 등급 포비돈은 약 34,000, K30 등급 포비돈은 약 49,000, K-29/32 등급 포비돈은 약 58,000이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 상기 포비돈은 K30 등급이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 포비돈은 포비돈 K29/32(예를 들어, PlasdoneTM 29/32)이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 포비돈은 KollidonTM 30이다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 윤활제를 추가로 함유한다. 적절한 윤활제로는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 탈크, 카누바 왁스, 경화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 및 스테아릴푸마르산나트륨을 들 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 탈크, 카누바 왁스, 경화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 및 스테아릴푸마르산나트륨으로부터 선택되는 1종의 윤활제를 추가로 함유한다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 스테아르산마그네슘을 추가로 함유한다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 2∼40 중량%의 화합물 (I)을 함유한다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 2∼25 중량%의 화합물 (I)을 함유한다. 일 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 2∼20 중량%의 화합물 (I)을 함유한다. 특히, 상기 약학 조성물은 4.5∼8.5 중량%의 화합물 (I)을 함유한다. 캡슐 또는 정제와 같은 본 발명에 따른 조성물은 10 mg의 화합물 (I)을 함유한다. 또 다른 양태에서, 캡슐 또는 정제와 같은 조성물은 15 mg의 화합물 (I)을 함유한다.
또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 50∼95 중량%의 충전제를 함유한다. 또 다른 양태에서, 상기 조성물은 82∼85 중량%의 충전제를 함유한다. 특히, 상기 조성물은 84∼88 중량%의 충전제를 함유한다.
일 양태에서, 상기 충전제는 만니톨이다. 또 다른 양태에서, 상기 충전제는 미세결정질 셀룰로스이다. 또 다른 양태에서, 상기 충전제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이다. 일 실시형태에서, 상기 조성물은 약 65∼75 중량%의 만니톨, 예를 들어 약 71∼74 중량%의 만니톨을 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 약 10∼15 중량%의 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 약 12∼13 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 특히, 상기 조성물은 12.5∼16.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 약 65∼75 중량%의 만니톨 및 약 10∼15 중량%의 미세결정질 셀룰로스를 함유한다.
또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 1∼5 중량%의 붕해제를 함유한다. 특히, 상기 조성물은 2.5∼3.5 중량%의 붕해제를 함유한다.
또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 1∼5 중량%의 결합제를 함유한다. 특히, 상기 약학 조성물은 2.5∼3.5 중량%의 결합제를 함유한다.
일반적으로, 1종 이상의 윤활제가 0.5∼2.5 중량%, 특히 0.75∼2 중량%, 특히 0.75∼1.25 중량%의 양으로 함유된다.
일 양태에서, 본 발명은
ㆍ 4.5∼8.5 중량%의 양의 화합물 (I);
ㆍ 71∼76 중량%(예를 들어 71.5∼75.5 중량%)의 양의 만니톨; 및
ㆍ 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
ㆍ 4.5∼8.5 중량%의 양의 화합물 (I);
ㆍ 71∼76 중량%(예를 들어 71.5∼75.5 중량%)의 양의 만니톨;
ㆍ 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 1종 이상의 결합제; 및
ㆍ 0.75∼2.0 중량%(예를 들어 0.75∼1.25 중량%)의 양의 1종 이상의 윤활제
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
ㆍ 4.5∼8.5 중량%의 양의 화합물 (I);
ㆍ 71∼76 중량%(예를 들어 71.5∼75.5 중량%)의 양의 만니톨;
ㆍ 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 1종 이상의 결합제; 및
ㆍ 0.75∼2.0 중량%(예를 들어 0.75∼1.25 중량%)의 양의 스테아르산마그네슘
을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
ㆍ 4.5∼8.5 중량%의 양의 화합물 (I);
ㆍ 71∼76 중량%(예를 들어 71.5∼75.5 중량%)의 양의 만니톨;
ㆍ 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 포비돈(예를 들어, KollidonTM K-30 또는 PlasdoneTM K29/32); 및
ㆍ 0.75∼2.0 중량%(예를 들어 0.75∼1.25 중량%)의 양의 1종 이상의 윤활제
를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
ㆍ 4.5∼8.5 중량%의 양의 화합물 (I);
ㆍ 71∼76 중량%(예를 들어 71.5∼75.5 중량%)의 양의 만니톨;
ㆍ 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 포비돈(예를 들어, KollidonTM K-30 또는 PlasdoneTM K29/32); 및
ㆍ 0.75∼2.0 중량%(예를 들어 0.75∼1.25 중량%)의 양의 스테아르산마그네슘
을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이해할 수 있는 바와 같이, 본원에서 조성물이 조성물의 성분의 중량%로 기재될 경우, 조성물의 모든 성분들의 중량%의 합계가 100%이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 직접 타정법 또는 습식 과립법에 의해 제조된 본원에 기재된 것과 같은 약학 조성물에 관한 것이다. 본원에 기재된 정제는 과립법, 특히 습식 과립법 또는 직접 타정법에 의해 제조할 수 있다.
직접 타정법의 경우, 약물, 압축성 충전제 및 필요에 따라 다른 성분들을 균질한 조성물이 되도록 혼합하고, 그 후 타정기에서 압축하여 정제를 형성한다. 직접 타정법에 사용되는 모든 재료는 혼합 과정에서의 분리를 막고 적절한 흐름 특성과 압축 특성이 담보되도록 입자 크기 분포, 밀도, 물리적 형태가 신중하게 선택되어야 한다.
이러한 특성은 또한 1차 입자(분말)가 부착하여 과립이라 불리는 더 큰 다중 미립자 물질을 형성하게 하는 과정인 과립법에 의해 부여될 수 있다. 과립법은 일반적으로, 혼합을 통해 성분들의 매우 균일한 분포가 이루어지도록 분말화된 성분들의 초기 건식 혼합 후에 시작한다. 과립법은 두 가지 유형, 즉, 과립을 형성하기 위해 액체를 이용하는 습식 과립법과 그렇지 않은 건식 과립법으로 분류될 수 있다.
습식 과립법은 건조 혼합물로서 과립화할 성분들(예를 들어, 화합물 (I), 희석제(들), 붕해제(들) 및 경우에 따라 결합제)을 혼합하는 과정을 포함한다. 그 후, 건조 혼합물을 과립화액으로 응집하여 과립을 형성한다. 과립화 과정 중에 건조 혼합물에 충분한 과립화액을 첨가하여 과립을 형성하며, 과립화 과정 중에 예를 들어 10∼50 중량%, 적절하게는 15∼25 중량%의 과립화액을 건조 혼합물에 첨가한다. 상기 과립화액은 건조에 의해 제거될 수 있고 비독성인 용매를 함유할 수 있다. 그러나, 과립화액이 물인 것이 적절하다. 과립화액은 단독으로, 또는 건조 상태에서 입자 부착이 일어날 수 있도록 결합제(바인더)과 함께 사용할 수 있다. 결합제는 결합 용액으로서(과립화액의 일부로서) 또는 1차 분말 입자와 혼합된 건조 물질로서(건조 혼합물의 일부로서) 계에 첨가될 수 있다. 혼합물 중에 실질적으로 균일한 액체 함량이 제공되도록, 예를 들어 과립화 과정 중에 분말에 액체를 분무함으로써 건조 분말 혼합물에 과립화액을 첨가하는 것이 적절하다. 습식 과립기는 잘 알려져 있고, 임의의 적절한 과립기를 습윤 과립을 형성하는 데 사용할 수 있다. 습식 과립기는 3 가지의 주요 유형, 즉, 전단 과립기(예컨대, 유성형 믹서), 고전단 믹서 과립기(예컨대, Vector, Fielder 또는 Diosna) 및 유동층 과립기(예컨대, Aeromatic 또는 Glatt)가 있다.
습식 과립화 후, 얻어진 습윤 덩어리를 성긴 메쉬(예를 들어, 9 mm 메쉬)에 통과시켜 과립화 과정 중에 형성될 수 있는 임의의 큰 덩어리를 제거할 수 있다. 유동층 건조와 같은 적절한 건조법을 이용하여, 과립을 적절한 수분 함량, 일반적으로 2 중량% 미만의 수분 함량이 되도록 건조시킨다. 그 후, 얻어진 과립을 경우에 따라 분쇄하여 보다 균질한 입자 크기 분포를 얻는다.
건식 과립법에서는, 1차 분말 입자를 가압 하에 응집(또는 압착)시킨다. 2 가지의 주요 공정이 있다: 고하중(heavy duty) 타정기를 이용하여 대형 정제(슬러그라고도 함)를 제조하거나, 두 개의 롤러 사이에서 분말 입자를 압축하여 물질의 시트 또는 '리본'을 얻는다(롤러 압착법으로 알려진 방법). 두 경우 모두, 압착된 물질을 적절한 분쇄 기법을 이용하여 분쇄하여 과립형 물질을 얻는다. 그 후, 이 과립을 표준 타정기로 압축하여 정제를 제조할 수 있다.
과립화 후, 이 과립은 캡슐 조성물에 사용하거나 정제를 형성하도록 압축할 수 있다. 적절하게는, 정제를 형성하기 위해, 과립을 윤활제와 혼합한 후, 정제로 압축할 수 있다. 그 후, 본원에 기재된 정제에 적절한 코팅을 도포할 수 있다.
일 양태에서, 직접 타정법에 의해 제조된, 본원에 기재된 것과 같은, 경구 투여에 적합한 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 습식 과립법에 의해 제조된, 본원에 기재된 것과 같은, 경구 투여에 적합한 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 건식 과립법에 의해 제조된, 본원에 기재된 것과 같은, 경구 투여에 적합한 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 습식 과립법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 습식 과립법 양태에서, 본 발명자들은 습식 과립화 등급의 만니톨을 사용할 경우, 연질의 무른 정제가 제조되었음을 발견하였다. 그러나, 직접 타정 등급 만니톨을 본원에 기재된 습식 과립법에 사용할 경우, 이 문제가 방지되었다.
본 발명의 추가적인 특징에서, 본 발명자들은 습식 과립법과 건식 타정법 둘 다에 의해 직접 타정 등급의 만니톨을 사용하여 바람직한 조성의 만족스러운 뱃치를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
"직접 타정 등급의 만니톨", 예를 들어 Merck Chemicals Ltd.가 공급하는 ParteckTM M 등급의 만니톨은, 만니톨이 과립형 매크로구조를 형성하면서 침상 미세구조로 결정화되게 하는 분무 건조 공정에 의해 제조할 수 있다. 적절하게는, 직접 타정 등급의 만니톨의 평균 입자 크기는 약 150∼350 ㎛, 예를 들어 200∼300 ㎛이다. 적절하게는, 직접 타정 등급의 만니톨은 벌크 밀도가 약 0.45∼0.50 g/mL이다. 분무 건조에 의해 제조된 직접 타정 등급의 만니톨의 예는 ParteckTM M200, ParteckTM M300, PearlitolTM SD200 또는 MannogemTM EZ를 포함한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 상기 만니톨은 ParteckTM M200이다.
"습식 과립화 등급의 만니톨"은 일반적으로 직접 타정 등급의 만니톨보다 더 과립형인 입자 형상을 갖는다. 적절하게는, 상기 습식 과립화 등급의 만니톨은 평균 입자 크기가 약 200∼300 ㎛ 범위이다. 예를 들어, Roquette Freres S.A.가 공급하는 PearlitolTM 160 C는 평균 직경이 160 마이크론인 입방체 결정을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 습식 과립법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물로서, 상기 습식 과립법에 직접 타정 등급의 만니톨이 사용되는 것인 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 습식 과립법에 의해 제조된 약학 조성물로서, 상기 습식 과립법에 직접 타정 등급의 만니톨이 사용되는 것인 약학 조성물에 관한 것이다.
만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 조성물이 습식 과립법에 의해 제조될 경우, 특히 직접 타정 등급의 만니톨이 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 화합물 (I), 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 결합제 및 윤활제를 포함하는, 습식 과립법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 화합물 (I), 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 결합제 및 스테아르산마그네슘을 포함하는, 습식 과립법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 화합물 (I), 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈 및 윤활제를 포함하는, 습식 과립법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 화합물 (I), 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈 및 스테아르산마그네슘을 포함하는, 습식 과립법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 화합물 (I), 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 및 결합제를 포함하는, 습식 과립법에 의해 얻을 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
(i) 화합물 (I), 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 및 결합제를 습식 과립화하는 단계;
(ii) 얻어진 과립을 윤활제와 혼합하는 단계; 및
(iii) 단계 (iii)으로부터 얻은 혼합물을 정제로 압축하는 단계
를 포함하는 습식 과립법에 의해 얻을 수 있는 약학적 정제 조성물에 관한 것이다.
이러한 실시형태에서, 본원에 기재된 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 결합제 및 윤활제 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 만니톨은 Parteck M200과 같은 직접 타정 등급의 만니톨이다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 제형의 형태이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 정제 형태이다. 본 발명의 또 다른 특징에서, 상기 조성물은 속방형으로 설계된 정제 형태이다. 적절하게는, 상기 속방형 정제는 상기에 기재한 바와 같이 투여 후 신속히 붕해된다. 예를 들어, 신속한 붕해는 약 3∼15 분, 일반적으로 5∼8 분의 시험관내 용해 시간으로 나타내어진다.
본 발명의 추가적인 양태에 따르면, 화합물 (I)과 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 혼합하는 단계 및 이 혼합물을 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형으로 형성하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.
상기 방법의 일 실시형태에서, 화합물 (I)과 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스(및 필요에 따라 상기에 기재된 것과 같은 결합제 및 붕해제 등의 다른 임의적인 성분들)를 혼합한 후, 이 혼합물을 과립화하고 적절한 단위 제형으로 형성한다. 적절한 과립법은 상기에 기재된 것과 같다. 예를 들어, 상기 혼합물을 본원에 기재된 바와 같이 습식 과립화할 수 있다. 결합제가 조성물에 사용될 경우, PVP와 같은 결합제를 건조 분말로서 과립화 전에 혼합물에 혼입할 수 있다. 대안으로, 상기 결합제를 습식 과립화액과 함께 용액 또는 분산액으로서 첨가할 수 있다. 과립화 후 과립을 건조시키고 분쇄하여, 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 정제로 압축한다. 적절하게는, 상기 조성물을, 하기에 기재하는 바와 같이 화합물 (I)을 빛 분해로부터 보호하기 위한 수단과 함께 제공한다. 예를 들어, 상기 조성물이 정제 형태일 경우, 상기 정제를 이하에 기재된 것과 같은 광 보호 코팅과 함께 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가적인 양태에서,
(i) 화합물 (I)과 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 혼합하는 단계;
(ii) 단계 (i)에서 형성된 혼합물을 과립화하여 과립을 형성하는 단계;
(iii) 경우에 따라, 상기 과립을 분쇄하는 단계;
(iv) 상기 과립을 윤활제와 혼합하는 단계; 및
(v) 상기 과립을 정제로 압축하는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 약학적 속방정 조성물의 제조 방법이 제공된다.
붕해제 및 결합제와 같은 추가적인 부형제는 상기에 기재되고 실시예에 예시된 바와 같이 본 방법의 단계 (i)에서 혼합물에 포함시킬 수 있다.
특정 실시형태에서, 상기 과립화 단계(ii)는 상기에 기재된 것과 같은 습식 과립화 단계이다. 과립화 단계(ii)가 습식 과립화 단계일 경우, 과립을 분쇄(수행할 경우) 전에 건조시킨 후 정제로 압축하는 것이 적절하다.
약학적 속방정 조성물의 제조 방법의 추가적인 실시형태에서, 이 방법은 단계 (v)로부터 얻은 정제를 막 코팅으로 코팅하는 것을 추가로 포함한다.
화합물 (I)은 특정 결정형으로 존재한다. 본 발명의 특정 양태에서, 화합물 (I)은 캠브리지 결정학 데이터 센터(Cambridge crystallographic database)에서 1형으로 칭해지는 결정형으로 존재한다. [N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]피리딘-3-설폰아미드(ZD4054 1형). Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online (2004), E60(10), o1817-o1819].
또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 (I)이 결정형인 상기에 정의된 것과 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 실질적으로 1형으로서 화합물 (I)을 포함하는 상기에 정의된 것과 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
실질적으로 1형이란 표현은 1형이 95% 넘게 존재한다는 것을 의미한다. 특히, 1형이 96% 넘게 존재한다는 것을 의미한다. 특히, 1형이 97% 넘게 존재한다는 것을 의미한다. 특히, 1형이 98% 넘게 존재한다는 것을 의미한다. 특히, 1형이 99% 넘게 존재한다는 것을 의미한다. 특히, 1형이 99.5% 넘게 존재한다는 것을 의미한다. 특히, 1형이 99.8% 넘게 존재한다는 것을 의미한다.
상기에 기재한 바와 같이, 조성물이 정제 형태일 경우, 이 정제를 막으로 코팅하는 것이 적절하다. 본 발명자들은, 코어 중량에 대해 2.5%∼약 3.25%의 수준으로 비유색 (백색) 막 코팅으로 정제 코어를 코팅할 경우, 빛에 노출된 후 화합물 (I)의 화학적 분해가 나타났음을 알게 되었다. 코어 중량에 대해 3.5% 수준으로 산화철 안료를 포함하는 막 코팅으로 코팅한 정제 코어는 빛에 노출된 후 유의적인 화학적 분해를 나타내지 않았다. 산화철 안료를 포함하는 막 코팅을 더 적은 양 코팅하면 이산화티탄을 포함하는 백색 막 코팅을 사용하는 경우와 비교해서 화합물 (I)의 광 분해를 감소시킬 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 상기 조성물은 산화제2철을 포함하는 코팅, 적절하게는 막 코팅으로 코팅된 정제 형태이다. 이 실시형태에서, 산화제2철은 정제 중량에 대해 약 0.025∼0.075 중량%, 예를 들어 약 0.05 중량%로 포함되는 것이 적절하다. 산화제2철 코팅은, 예를 들어 Colorcon Inc.가 공급하는 OpadryTM 필름과 같은 상업적으로 입수 가능한 코팅을 사용하여 도포할 수 있다.
유색(특히 베이지색) 막 코팅을 포함하는 화합물 (I)의 제제는 광 유발 분해 정도가 적어 제제가 화학적으로 안정하다는 점에서 후기 의약품 개발에 있어서의 약학적 고체 제형에 대한 요건을 충족시킨다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 착색제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 3종의 착색제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 산화철 안료를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 산화철 안료를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 황색 산화철, 적색 산화철 및 흑색 산화철을 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 산화철 안료를 함유하는 코팅은, 예를 들어 Opadry Beige(Colorcon 03B27164)로서 상업적 입수가 가능하며, 이것은 수용액 또는 수성 현탁액으로서 정제에 도포될 수 있다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은, 예를 들어 정제 코어 중량에 대해 1∼10 중량%, 예컨대 2∼10 중량%, 예를 들어 3∼6 중량%의 코팅 중량을 갖는 정제이다. 특히, 상기 코팅의 중량은 정제 코어 중량에 대해 3∼4 중량%이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 코팅의 중량은 정제 코어 중량에 대해 약 1 중량%∼약 2 중량%이다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 막 형성제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종의 막 형성제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(예를 들어, 하이프로멜로스 2910(PhEur에 정의된 것))와 같은 수용성 막 형성제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 불투명화제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종의 불투명화제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 이산화티탄을 포함하는 코팅을 갖는 정제이다.
일 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 가소제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 1종의 가소제를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다. 또 다른 양태에서, 상기 약학 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 가소제(예를 들어, 매크로골 400(PhEur에 정의된 것))를 포함하는 코팅을 갖는 정제이다.
정제 코팅은 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법, 예를 들어 팬 코터를 사용한 코팅을 이용하여 수행할 수 있다. 막 코팅은 막 형성제, 불투명화제, 가소제 및 착색제의 수성 현탁액을 정제 코어에 분무함으로써 도포할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 황색 산화철, 적색 산화철 및 흑색 산화철을 포함하는 코팅을 갖는 정제인 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 하이프로멜로스 2910, 이산화티탄, 매크로골 400, 황색 산화철, 적색 산화철 및 흑색 산화철을 포함하는 코팅을 갖는 정제인 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 코어와 황색 산화철, 적색 산화철 및 흑색 산화철을 포함하는 코팅을 포함하는 정제에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 코어와 하이프로멜로스 2910, 이산화티탄, 매크로골 400, 황색 산화철, 적색 산화철 및 흑색 산화철을 포함하는 코팅을 포함하는 정제에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 상기 코팅은 50∼75 중량%의 막 형성제를 포함한다. 특히, 상기 코팅은 60.5∼64.5 중량%의 막 형성제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 코팅은 20∼40 중량%의 불투명화제를 포함한다. 특히, 상기 코팅은 27.5∼31.5 중량%의 불투명화제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 코팅은 5∼20 중량%의 가소제를 포함한다. 특히, 상기 코팅은 4.5∼8.5 중량%의 가소제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 코팅은 0.5∼10 중량%의 착색제를 포함한다. 특히, 상기 코팅은 1∼2 중량%의 착색제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 코팅은 0.025∼0.075 중량%의 산화철 안료(들)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 코팅은 0.025∼0.075 중량%의 산화철 안료(들) 및 0.8∼1.2 중량%의 이산화티탄을 포함한다. 예를 들어, 상기 코팅은 약 0.05%의 산화철 및 약 1 중량%의 이산화티탄을 포함한다(여기서, 중량%는 상기 코팅이 도포되는 정제 코어의 중량에 대한 것이다).
일 양태에서, 본 발명은, 정제 코어와 코팅을 포함하고, 상기 정제 코어가
ㆍ 코어에 대해 4.5∼8.5 중량%의 양의 화합물 (I);
ㆍ 코어에 대해 71.5∼75.5 중량%의 양의 만니톨; 및
ㆍ 코어에 대해 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스
를 포함하고, 상기 코팅이
ㆍ 코팅에 대해 0.75∼1.75 중량%의 황색 산화철;
ㆍ 코팅에 대해 0.1∼0.6 중량%의 양의 적색 산화철; 및
ㆍ 코팅에 대해 0.06∼1 중량%의 양의 흑색 산화철
을 포함하는 것인 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 코어와,
ㆍ 60.5∼64.5 중량%의 양의 수용성 막 형성제(예컨대, 하이프로멜로스 2910);
ㆍ 27.5∼31.5 중량%의 양의 이산화티탄;
ㆍ 4.5∼8.5 중량%의 양의 폴리에틸렌 글리콜 가소제(예컨대, 매크로골 400);
ㆍ 0.75∼1.75 중량%의 양의 황색 산화철;
ㆍ 0.1∼0.6 중량%의 양의 적색 산화철; 및
ㆍ 0.06∼1 중량%의 양의 흑색 산화철
을 포함하는 코팅을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 중량은 코팅의 중량에 대한 %이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 임의적인 미세결정질 셀룰로스와 함께 만니톨 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 코어와,
ㆍ 60.5∼64.5 중량%의 양의 수용성 막 형성제(예컨대, 하이프로멜로스 2910);
ㆍ 27.5∼31.5 중량%의 양의 이산화티탄;
ㆍ 4.5∼8.5 중량%의 양의 폴리에틸렌 글리콜 가소제(예컨대, 매크로골 400);
ㆍ 0.75∼1.75 중량%의 양의 황색 산화철;
ㆍ 0.1∼0.6 중량%의 양의 적색 산화철;
ㆍ 0.06∼1 중량%의 양의 흑색 산화철
을 포함하는 코팅을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 중량은 코팅의 중량에 대한 %이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 정제 코어와 코팅을 포함하며, 상기 정제 코어가
ㆍ 정제 코어에 대해 6.0∼8.0 중량%의 양의 화학식 (I)의 화합물;
ㆍ 정제 코어에 대해 72.0∼75.0 중량%의 양의 만니톨;
ㆍ 정제 코어에 대해 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스;
ㆍ 정제 코어에 대해 2.5∼4.5 중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨;
ㆍ 정제 코어에 대해 2.5∼4.5 중량%의 양의 PVP(예를 들어, KollidonTM K30 또는 PlasdoneTM K29/32); 및
ㆍ 정제 코어의 중량에 대해 0.75∼2.0 중량%(예를 들어 0.8∼1.75 중량%)의 양의 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)
을 포함하고, 상기 정제 코어 상의 코팅이 산화철 안료를 포함하며, 상기 코팅이 정제 코어의 중량에 대해 3∼6 중량%의 양으로 포함되는 것인 약학적 속박정 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 정제 코어와 코팅을 포함하고, 상기 정제 코어가
ㆍ 정제 코어에 대해 6.0∼8.0 중량%의 양의 화학식 (I)의 화합물;
ㆍ 정제 코어에 대해 72.0∼75.0 중량%의 양의 만니톨;
ㆍ 정제 코어에 대해 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스;
ㆍ 정제 코어에 대해 2.5∼4.5 중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨;
ㆍ 정제 코어에 대해 2.5∼4.5 중량%의 양의 PVP(적절하게는, Kollidon-K30 또는 Plasdone K29/32); 및
ㆍ 정제 코어에 대해 0.75∼2.0 중량%(예를 들어 0.8∼1.75 중량%)의 양의 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘)
를 포함하고, 상기 정제 코어 상의 코팅이
ㆍ 코팅에 대해 60.5∼64.5 중량%의 수용성 막 형성제(예컨대, 하이프로멜로스 2910);
ㆍ 코팅에 대해 27.5∼31.5 중량%의 이산화티탄;
ㆍ 코팅에 대해 4.5∼8.5 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 가소제(예컨대, 매크로골 400)
ㆍ 코팅에 대해 0.75∼1.75 중량%의 황색 산화철;
ㆍ 코팅에 대해 0.1∼0.6 중량%의 적색 산화철; 및
ㆍ 코팅에 대해 0.06∼1 중량%의 흑색 산화철
을 포함하는 것인 약학적 속방정 조성물에 관한 것이다.
이러한 실시형태에서, 적절하게는, 상기 코팅은 정제 코어에 대해 2.5∼5 중량%, 예를 들어 약 3.5 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 의약으로서 사용하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
따라서, 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 암을 치료하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서의 암 치료용 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 이러한 양태의 추가적인 특징에 따르면, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암성 세포의 비정상적 증식을 감소시키거나 암성 세포의 분화를 유도하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암성 세포의 비정상적 증식을 감소시키거나 암성 세포의 분화를 유도하기 위한 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암성 세포의 비정상적 증식을 감소시키거나 암성 세포의 분화를 유도하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암성 세포의 아폽토시스를 유도하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암성 세포의 아폽토시스를 유도하기 위한 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암성 세포의 아폽토시스를 유도하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암성 세포에 물질을 공급하는 혈관에 대한 항혈관신생제 및 혈관 표적화제를 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 암성 세포에 물질을 공급하는 혈관에 대한 항혈관신생제 및 혈관 표적화제용 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암성 세포에 물질을 공급하는 혈관에 대한 항혈관신생제 및 혈관 표적화제를 제공하는 방법이 제공된다.
"혈관 표적화제"란 용어는 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 작용 부위가 종양이 아닌 맥관구조 그 자체에 있다는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에 대한 항혈관신생제로서의, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에 대한 항혈관신생제용 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항혈관신생 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 골 전이 억제제 및 침습 억제제로서의, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 골 전이 억제제 및 침습 억제제용 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 전이 억제 및 침습 억제 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서의 골 전이 억제제로서의, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서의 골 전이 억제제용 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 전이를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 골 전이를 예방하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서의 골 전이 예방용 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 전이 예방 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 골 전이를 치료하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 골 전이 치료용 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골 전이 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 본원에 기재된 것과 같이 골 전이의 억제, 치료 및/또는 예방 방법이 제공되며, 여기서 상기 골 전이는 신장암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 전립선암에 기인한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 엔도텔린-1 생산 증가와 관련된 통증을 예방 또는 치료하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 엔도텔린-1 생산 증가와 관련된 통증의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 엔도텔린-1 생산 증가와 관련된 통증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 통증을 예방 또는 치료하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 통증을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법이 제공된다.
발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 ETA 수용체의 자극과 관련된 통증을 예방 또는 치료하기 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 인간과 같은 온혈 동물에서 ETA 수용체의 자극과 관련된 통증을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, ETA 수용체의 자극과 관련된 통증을 치료하는 방법이 제공된다.
암이라고 할 때, 특히 이것은 식도암, 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙종양, 신경아세포종, 카포시육종, 난소암, 유방암, 대장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포폐암(NSCLC) 및 소세포폐암(SCLC) - 위암, 두경부암, 신장암, 림프종 및 백혈병을 말한다. 보다 특히 암은 전립선암을 말한다. 또한, 더 특히, 암은 SCLC, NSCLC, 대장암, 난소암 및/또는 유방암을 말한다. 또한, 더 특히, 암은 전립선암, NSCLC, 난소암, 방광암, 위암 및/또는 유방암을 말한다. 이 밖에도, 더 특히, 암은 전립선암, NSCLC, 난소암, 방광암 및/또는 위암을 말한다. 또한, 더 특히 암은 전립선암, NSCLC, 난소암 및/또는 방광암을 말한다. 또한, 더 특히 암은 SCLC를 말한다. 또한, 더 특히 암은 NSCLC를 말한다. 또한, 더 특히 암은 대장암을 말한다. 또한, 더 특히 암은 난소암을 말한다. 또한, 더 특히 암은 유방암을 말한다. 이 밖에도 더 특히 암은 방광암, 식도암, 위암, 흑색종, 자궁경부암 및/또는 신장암을 말한다. 또한, 암은 자궁내막암, 간암, 위암, 갑상선암, 직장암 및/또는 뇌암을 말한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 암은 흑색종이 아니다. 본 발명의 또 다른 실시형태에서, 특히 암은 전이 상태이고, 더 특히 암은 뼈로의 전이를 유발한다. 본 발명의 추가적인 실시형태에서, 특히 암은 전이 상태이고, 더 특히 암은 피부 전이를 유발한다. 본 발명의 추가적인 실시형태에서, 특히 암은 전이 상태이고, 더 특히 암은 림프구 전이를 유발한다. 본 발명의 추가적인 실시형태에서, 암은 비전이 상태이다.
암이 전이 상태일 경우, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물은 전이의 예방, 치료 및 억제에 의해 1차 종양 부위와 전이 부위 둘 다에 작용하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 조성물은 암 치료에 단독으로 사용될 수 있다. 대안으로, 본 발명에 따른 조성물은 WO 2004/035057, WO 2005/023264 및 WO 2006/056760에 기재된 것과 같은 암 치료용의 다른 특정 항암제와 함께 사용될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 호르몬 저항성 전립선암, 특히 전이성 호르몬 저항성 전립선암, 더 특히 통증 무증상이거나 경미한 통증 증상을 보이는 환자의 전이성 호르몬 저항성 전립선암 치료를 위해 도세탁셀과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 통증이 언급될 때, 이것은 상승된 엔도텔린-1 수치와 관련이 있는 통증이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 통증은 ETB 하향 조절이 발생하여 비정상적인 ETA 자극 및/또는 엔도텔린-1 수치의 상승을 유발한 상황으로부터 비롯되는 ETA 수용체의 자극과 관련된 통증이다. 특히, 통증은 암과 관련된 통증이다. 더 특히, 통증은 전립선암과 관련된 통증이다.
또한, 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물은 급성 통증뿐만 아니라 만성 통증을 포함하는 다양한 기원 및 원인의 통증을 치료 및/또는 예방하는 데 유용할 것으로 기대된다. 예들 들어 화학적 원인, 기계적 원인, 방사선(일광화상 포함), 열(화상 포함), 감염성 또는 염증성 조직 외상 또는 암에 의해 발생된 통증, 수술후 통증, 분만후 통증, 관절 질환(예컨대, 류마티스성 관절염 및 골관절염)과 관련된 통증, 치과 질환(예컨대, 충치 및 치은염)과 관련된 통증, 근막 동통 및 요통, 골 질환(예컨대, 골다공증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증 및 파제트병)과 관련된 통증 및 운동 상해 및 염좌와 관련된 통증이 있다.
중추 기원 또는 말초 기원의 신경병증성 통증 질환도 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물로 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 통증 질환의 예로는 삼차 신경통과 관련된 통증, 대상포진후 신경통(PHN)과 관련된 통증, 당뇨병성 단발/다발 신경병증과 관련된 통증, 신경 외상과 관련된 통증, 척수 손상과 관련된 통증, 중풍후 중추성 통증과 관련된 통증, 다발성 경화증과 관련된 통증 및 파킨슨병과 관련된 통증이 있다.
궤양, 월경곤란증, 자궁내막증, 과민성 대장 증후군, 소화불량 등에 의해 발생된 내장 기원의 다른 통증 상태도 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물로 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태는 신경병증 또는 중추성 통증 상태의 경구 치료를 위해 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 약학 조성물을 사용하는 것이다.
본원에 기재된 용도 및 치료 방법은 본원에 기재된 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 화합물 (I)을 포함하는 조성물 중 임의의 것을 사용할 수 있다.
일반적 실험 절차
경도
경도 테스트는, 테스트 정제의 수를 표에 기재된 대로 한 것을 제외하고는, 유럽 약전에 명시된 절차(정제 파쇄에 대한 저항성)에 따라 슐로이니거 경도 테스터(Schleuniger Hardness Tester) 모델 6D 또는 등가물을 사용하여 수행하였다. 각 정제의 경도는 그 직경을 따라 측정하였다. 평균 '경도'를 킬로파운드(kp)로 기록한다.
붕해 시간
붕해 시간은, 원반을 사용하지 않고, 물을 매질로서 사용하여, 유럽 약전에 명시된 절차에 따라 측정하였다. 붕해 시간은 분(min)으로 기록한다.
화합물 (I) 순도 및 불순도
화합물 (I), 화합물 (I) 포르밀 하이드라지드 및 총 불순물 함량을 고성능 액체 크로마토그래피 HPLC를 이용하여 측정하였다. 샘플 10 ㎕를, 하기 표 1의 구배 프로그램에 의해 정의된 바와 같이, 물/아세토니트릴/포름산을 900:100:2(용리액 A)/400:600:2(용리액 B)로 포함하는 이동상에 주입하였다.
불순물 측정용 용액은, 테스트 용액 중 화합물 (I)의 목표 농도 0.25 mg/mL가 되도록, 추출 용매로서 1:1 아세토니트릴:물을 사용하여 기지 중량의 미세 분쇄 정제로부터의 추출을 수행한 후 0.45 마이크론 PTFE 필터를 통한 여과를 수행하여 제조한다.
이동상은 시점 0에서는 용리액 A 100%로부터 출발하고, 그 후, 50분 후에는 이동상이 용리액 B 100%가 되도록, 용리액 B의 비율을 점차적으로 선형으로 증가시켜 그 조성을 변경한다. 이 조성을 1 분 동안 유지한 후, 용리액 A 100%로 전환시켜 컬럼을 재평형화한다.
불순물의 분리는 입자 크기가 3.5 ㎛인 Waters Symmetry C8 정지상이 충전된 길이 15 cm, 내경 4.6 mm의 컬럼을 이용하여 수행하였다. 이동상의 유속은 1.0 mL/min이었고, 온도는 25℃로 조절하였으며, 불순물 농도는, 가변 파장 UV 검출기를 사용하여 측정한 254 nm에서의 흡광도를, 외부 화합물 (I) 참조 표준을 이용하여 측정하 것과 비교하여 결정하였다.
용해
용해는, 용해 매질로서 0.1 M 인산염 완충액(pH 7.8) 900 mL를 사용하여 교반기 속도 50 rpm으로 장치 2를 사용하여 미국 약전(USP)의 일반 절차에 따라 수행하였다. 15 분, 30 분 및 45 분째, 용매 매질 10 mL를 취하여 0.45 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과하고, 최초 여액 2 mL는 버렸다. 용액 중 화합물 (I)의 함량은 전술한 것과 유사한 HPLC법을 이용하여 측정하였으며, 단, 이 방법은 700:300:2 비의 물:아세토니트릴:오르토인산을 이동상으로서 이용하는 등용매 용리 조건 하에 수행하였다. 샘플 용량은 50 ㎕였고, 정지상은 존스 크로마토그래피 제네시스(Jones Chromatography Genesis) C18이었으며, 이동상 유속은 1.5 mL/min이었고, 온도는 40℃로 조절하였으며, 측정 파장은 224 nm였다.
마손도
20개의 정제를 정확히 칭량해서 회전식 드럼(Copley TA-10 또는 등가물)에 투입하였다. 이 드럼을 100 회 회전시킨 후 정제를 회수하였다. 이 정제에 붙어 있는 분말을 제거하여 정제의 중량을 다시 칭량하였다. 마손도는 질량 손실로서 표현되며 초기 질량에 대한 비율(%)로서 계산된다.
실험 및 결과
이하의 결과 및 표에서, "ND"라고 표시될 경우, 이것은 이용된 방법의 검출 한계보다 적은 값을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
화합물 (I) 강제 분해 시험
표 2에 기재된 바와 같이 24 시간의 시간 동안 실온 및 고온의 암소에서, 또, 표 3에 기재된 바와 같이 2 시간의 시간 동안 실온(RT)에서 빛에 노출시킨 상태로, 수성 완충액 중 초기 농도 0.5 mg/mL의 용액으로 화합물 (I) 약물의 안정성을 강제 분해 시험으로 조사하였다. 그 결과를 하기 표 2 및 3에 요약하였다. 표 2 및 3에서 "ND"는 "측정 못함"을 의미한다.
실시예 2
락토스 기재 정제에 대한 안정성 시험
화합물 (I) 락토스 기재 정제를 표 4에 기재된 배합비를 이용하여 습식 과립법, 타정법 및 막 코팅법을 이용하여 제조하였다. 분말화된 성분들(결합제와 윤활제 이외의 성분)을 적절한 혼합기에 넣고 약물(화합물 (I))이 균일하게 분포되도록 혼합하였다. 수성 결합제 용액(포비돈)을 조제하여, 적절한 습윤 덩어리가 형성될 때까지 추가로 혼합하면서 상기 분말에 첨가하였다. 습윤 덩어리를 스크린(메쉬 크기 9 mm)에 통과시키고, 얻어진 과립을 적절한 수분 함량(2 중량% 미만)이 될 때까지 건조시켰다. 건조 과립에 윤활제를 첨가하고, 그 후 이것을 적절한 스크린(메쉬 크기 1.4 mm)에 통과시킨 다음 배합하였다. 배합된 과립을 타정 장치를 사용하여(필요한 경도, 붕해 시간 및 외관을 갖는 정제를 제공하기 위한 회전식 타정기를 사용하여) 정제 코어로 압축하였다. 그 후, 압축된 코어를 천공 드럼 코팅기(예를 들어, O'hara 코팅기)를 사용하여 막 코팅 성분의 수성 현탁액으로 코팅하였다.
이들 정제를, 제조 직후와, 표 5에 기재된 바와 같은 다양한 온도 및 상대 습도(RH) 조건 하에 저장한 후에, 화합물 (I) 순도 및 불순도에 대해 조사하였다.
실시예 3
부형제 상용성 시험
하기 표 6에 기재된 실험 디자인 매트릭스에 따라, 가능한 재료들을 평가하였다.
각 실험에 하기 배합비를 이용하였다:
이 시험을 위한 정제 코어는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 습식 과립법을 이용하여 습식 과립법 및 타정법으로 제조하였다. 이들 정제 코어를, 제조 직후와, 하기 표 8에 기재된 것과 같은 다양한 온도 및 상대 습도(RH) 조건 하에 저장한 후에, 화합물 (I) 순도/불순도 및 용해에 대해 조사하였다.
실시예 4
만니톨/미세결정질 셀룰로스 제제
(i) 만니톨; 및 (ii) 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스를 함유하는 플라시보 정제 코어를 그 인장 강도 및 붕해 시간에 대해 조사하였다.
실시예 4i: 만니톨을 충전제로서 사용하여 제조한 플라시보 정제 코어
실시예 4i에 기재된 제제는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 습식 과립법 및 타정법으로 제조하였으며, 단, 건식 혼합 단계에서 결합제를 분말로서 첨가하였고 습식 혼합 단계에서 과립화 매질로서 물을 사용하였다.
실시예 4ii: 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스를 충전제로서 사용하여 제조한 플라시보 정제 코어
실시예 4ii에 기재된 제제는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 습식 과립법 및 타정법으로 제조하였으며, 단, 건식 혼합 단계에서 결합제를 분말로서 첨가하였고 습식 혼합 단계에서 과립화 매질로서 물을 사용하였다.
실시예 4i 및 4ii로부터 얻은 정제 코어를, 제조 직후와, 하기 표 11에 기재된 바와 같은 다양한 조건 하에 4 주 동안 저장한 후에, 경도 및 붕해 시간에 대해 조사하였다.
실시예 5
배합비
10 mg 정제의 배합비를 하기 표 12에 기재하였다.
상기 정제는, 예를 들어, 이하의 습식 과립법을 이용하여 제조할 수 있다:
화합물 (I)(1.334 kg), 만니톨(PartekTM M200, Merck, 14.76 kg), 미세결정질 셀룰로스(AvicelTM PH101, FMC, 2.5 kg), 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-SolTM, FMC, 600 g) 및 폴리닐피롤리돈(PlasdoneTM K29/32, ISP, 600 g)을 Vector GMX75 고전단 블렌더에서 함께 혼합한다. 물(4.5 kg, 첨가 속도: 1.2 kg/min)을 혼합물에 분무하고, 이 혼합물을 약 5 분 동안 과립화한다. 과립물을 O'Hara 30/60 유동상 건조기(유입구 공기 온도 70℃, 과립층을 유동화하기에 충분한 공기 흐름 속도)에서 수분 함량이 2% w/w 미만이 되도록 건조시킨 후, 건조된 과립을 Quadro Co mil 194(스크린 메쉬 0.062 인치(1.6 mm), 400 rpm)를 사용하여 분쇄한다.
상기 분획 중 4개를 합하여 스테아르산마그네슘 800 g을 첨가한다. 뱃치 80 kg을 Pharmatech BV400 블렌더로 옮겨서 혼합물을 배합한다. 그 후, 이 혼합물을, IMA Kilian Synthesis 500 타정기(시간당 80,000개 정제, 압축력: 7.5 kN)를 사용하여 정제(압축 중량: 150 mg, 평탄형, 원형, 양면 볼록형 7 mm 직경)로 압축한다. 그 후, 이 정제를 Manesty Premier 200 코팅기를 사용하여 오파드라이 베이지(Opadry Beige)(Colorcon 03B27164, 315 g/kg 수용액)로 코팅한다. 도포된 총 코팅 용액은 정제 코어 질량당 35 g/kg의 오파드라이와 등가이다.
이 정제는 또한, 상기에 기재된 방법에서 과립화액으로서 물 대신 PVP 수용액을 사용하여 제조할 수도 있다.
15 mg 정제의 배합비는 하기 표 12A에 기재하였다.
15 mg 정제는 표 12에 기재된 10 mg 정제의 제조에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
안정성 시험은 표 12에 기재된 바와 같이 제조된 베이지 막 코팅 10 mg 정제 뱃치에 대하여 수행하였으며, 그 결과는 하기 표 13에 요약하였다.
실시예 6
만니톨 등급의 비교
만니톨은 정제 제조시 약학적 부형제로서 사용하기 위한 두 가지 등급으로서 이용이 가능하다: 습식 과립화 등급, 예를 들어 Roquette Freres S.A.가 공급하는 Pearlitol® 및 직접 타정 등급, 예를 들어 Merck Chemicals Ltd.가 공급하는 Parteck MTM. 표 14에 기재된 것과 같이 3개 뱃치의 정제 코어를 표 14에 기재된 것과 같은 만니톨 등급 및 제조 공정을 이용하여 가공하였다.
직접 타정 정제는 직접 타정법을 이용하여 제조하였다. 화합물 (I)과 만니톨을 보울(bowl)로 체질한 후 유성형 혼합기에서 10 분 동안 함께 혼합하였다. 그 후, 남아있는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 및 포비돈 K29/32를 상기 보울에 첨가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 더 혼합하였다. 그 후, 스테아르산마그네슘을 체로 걸러 첨가하고, 그 혼합물을 5 분 동안 더 혼합하였다. 그 후, 얻어진 혼합물을, 5.0 KN의 목표 압축력을 이용하여, 정제 코어로 압축하였다.
습식 과립법을 이용하여 제조한 정제는 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
3개 뱃치의 정제 코어의 물리적 특성을 측정하고, 전술한 절차를 이용하여 용해율을 측정하되, 단, 용해 매질은 pH 1.4의 염화나트륨/염산 완충액(0.1 M) 500 mL였고, 교반기 속도는 75 rpm이었다. 그 결과를 하기 표 15에 요약하였다.
실시예 7
화합물 (I)을 함유하는 만니톨/미세결정질 셀룰로스 제제
최종 제제(표 12)에서와 동일한 비율로 화합물 (I) 및 스테아르산마그네슘을 포함하고, 증가된 함량(3%에서 5%로)의 결합제 및 붕해제를 함유하고, 미세결정질 셀룰로스를 함유하지 않거나(표 16) 12.5%에서 25%로 증가된 함량의 미세결정질 셀룰로스를 함유하는(표 17) 2개의 실험 뱃치를 제조하였다. 얻어진 정제 코어를, 제조 직후와, 25℃/65% RH에서 16 개월 동안 저장한 후에, 경도에 대해 조사하였다(표 18).
Claims (24)
- 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스와 함께 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 미세결정질 셀룰로스를 포함하지 않고 만니톨과 함께 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 만니톨을 포함하지 않고 미세결정질 셀룰로스와 함께 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스와 함께 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드를 포함하는 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 만니톨이 65∼75 중량%의 양으로 포함되고, 상기 미세결정질 셀룰로스가 10∼15 중량%의 양으로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 결합제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 결합제가 포비돈인 약학 조성물.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 결합제가 1∼5 중량%의 양으로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 붕해제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로스 나트륨인 약학 조성물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 붕해제가 1∼5 중량%의 양으로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드가 2∼20 중량%의 양으로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
ㆍ 4.5∼8.5 중량%의 양의 N-(3-메톡시-5-메틸피라진-2-일)-2-(4-[1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)피리딘-3-설폰아미드;
ㆍ 71∼76 중량%의 양의 만니톨;
ㆍ 10.5∼14.5 중량%의 양의 미세결정질 셀룰로스;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 크로스카멜로스 나트륨;
ㆍ 2.5∼3.5 중량%의 양의 포비돈; 및
ㆍ 0.75∼2.0 중량%의 양의 스테아르산마그네슘
을 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 산화철 안료를 포함하는 코팅을 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 코팅이, 이 코팅이 도포되는 조성물의 3∼6 중량%의 양으로 포함되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 약학 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 정제가 속방정인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 것인 약학 조성물.
- 인간과 같은 온혈 동물에서의 암 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물.
- 인간과 같은 온혈 동물에서의 암 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물의 용도.
- 인간과 같은 온혈 동물에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 약학 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
- 제20항, 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 비소세포폐암, 난소암, 방광암 및 위암으로부터 선택되는 것인 용도 또는 치료 방법.
- 제20항, 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 전립선암인 용도 또는 치료 방법.
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