TW200924768A

TW200924768A - Composition

Info

Publication number: TW200924768A
Application number: TW097139020A
Authority: TW
Inventors: John David Blyth; Andrew John Day; Kieran James Lennon
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-09
Publication date: 2009-06-16
Also published as: MX2010003989A; HK1143095A1; US20120177705A1; CO6270344A2; NI201000052A; US20090099203A1; US8168221B2; EP2209501B1; KR20100099113A; CN101896210A; JP2011500548A; EP2209501A2; IL204953A0; PL2209501T3; CR11363A; PE20091032A1; NZ585310A; ATE536893T1; DK2209501T3; AU2008309385A1

Description

200924768 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本申請案係關於#-(3_曱氧基-5·甲基°比嗪-2-基）-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基）吡啶-3-磺醯胺（下文稱作"化合物 (I)")之新穎醫藥組合物。更具體而言，本發明係關於包含化合物（I)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物，且係關於治療癌症之藥物的製造，且係關於在諸如人等溫血動物中使用此組合物治療癌症之方法。 ® 【先前技術】化合物（I)係内皮素拮抗劑。内皮素係内源21胺基酸肽之家族’其包含三種亞型’内皮素_丨（ETd)、内皮素_2及内皮素-3。内皮素係藉由使用内皮素轉化酶斷裂其對應内皮素前體中的TrP21-Val22鍵來形成。内皮素係已知最有效血管收縮劑之一且具有特徵性長作用持續時間。其可表現衆多種其他活性，包括細胞增殖及有絲分裂、外滲及趨化作馨用，且亦與多種其他灰管活性物質交互作用。内皮素係自多種組織及細胞來源釋放，包括血管内皮、血管平滑肌、腎臟、肝臟、子宮、呼吸道、腸及白細胞。釋放可由以下因素來刺激：缺氧、剪切應力、物理損傷及彡種激素及細胞因子。已在包括癌症在内的多種人類疾病狀態中發現存在高内皮素含量。近來，已鑒定出内皮素錢體拮抗劑在癌症治療中具有潛在價值（Career Resea吨 56, 663 668, 1996年 2 月⑽ 及 Nature Medicine，第 4，第 9 章，1999 年 9 月，9休 135174.doc 200924768 949)。據估計，在世界範圍内一千萬人受癌症影響。此數字包括發病人數、患病人數及死亡人數。亞洲報導超過四百四十萬癌症病例，包括東亞的二百五十萬病例，其具有世界 • 上最同的發病率。作為對比，歐洲有二百八十萬病例，北美有一百四十萬病例，而非洲有627,〇〇〇病例。舉例而言，在UK和US，超過三分之一的人在其生命的 ❹某時刻皆會患上癌症。據估計u.S.之癌症死亡率可達約 600,000/年，每4人中即有約1人死亡，在所有死亡人數中 . 僅次於心臟病，且作為M4歲齡兒童之死因僅次於事故。 • 據估計現在U.S.的癌症發病率為約1，380,000新病例/年，其中尚不包括約900,000非黑色素（基細胞及鱗狀上皮細胞）皮膚癌病例。在UK癌症亦係主要發病原因，在1997年登記了 26〇〇〇〇新病例（不包括非黑色素瘤皮膚癌）。癌症係主要侵襲老年 ❹ 人之疾病，有65%病例發生在超過65歲之人中。由於自十九世紀中葉以來1尺的平均預期壽命幾乎加倍，因此癌症危險人群亦增加。近年來其他死因（例如心臟病）之死亡率逐漸下降’而癌症之死亡率仍相對穩定。數據表明三分之 - 一的人在其生命過程中被診斷出患有癌症，且四分之一的人將死於癌症。在年齡小於75歲的人中，死於癌症之人數多於死於循環系統疾病（包括缺血性心臟病及中風）之人數。在2000年，有151，2〇〇人死於癌症。該等人中超過五分之一（22%)死於肺癌，且四分之一（26%)死於大腸癌、乳 135174.doc 200924768 癌及前列腺癌》在世界範圍内，某些類型癌症（胃癌、乳癌、前列腺癌、皮膚癌等等）之發病率及致死率具有很大地理性差異，此可歸因於種族影響、文化影響、且尤其歸因於環境 • 影響。在UK及US存在超過200種不同類型的癌症，但四種主要類型，即肺癌、乳癌、前列腺癌及結腸直腸癌在所有經診斷病例中佔一半以上。前列腺癌係世界範圍内第四大 ❹ 男性惡性腫瘤，據估計每年診斷出4〇〇,〇〇〇新病例，佔所有新癌症病例之3.9%。當前治療癌症之選擇包括手術切除、體外放射線治療及/ 或全身性化療。該等治療可在某些類型癌症中部分奏效，但在其他癌症中無效。業内明確需要新治療性治療。【發明内容】化合物（I)作為實例36例示及闡述於w〇 96M0681中。 WO 96/40681主張其中所述内皮素受體可用於治療心血管 φ 疾病。在癌症及疼痛治療中使用化合物（I)闡述於w〇 04/018044 中。化合物（I)具有以下結構：

化合物 135174.doc 200924768 且亦稱作齊佈丹（zibotentan)。在WO 04/018044中闡述内皮素人類受體結合分析。化合物（I)對ETA受體之plCsJ置換50%配體所需化合物濃度之負對數）為8.27[8.23-8.32](n=4)。因此化合物（I)係優良内皮 - 素拮抗劑。 - 96/40681概括地揭不某些醫藥組合物，其可用於調配其中所述之本發明化合物（例如參見實例71)。 @ WO 04/0 1 8044闡述化合物（I)之乳糖調配物：化合物（I); 乳糖單水合物（填充劑）；交聯羧甲纖維素鈉（崩解劑）；聚維酮（Povidone)(黏合劑）；硬脂酸鎂（潤滑劑）；經丙甲纖維素（薄膜包衣組份）；聚乙二醇3〇〇(薄膜包衣組份）；及 φ 二氧化鈦（薄膜包衣組份）。此基於乳糖單水合物填充劑且具有白色薄膜包衣之錠劑調配物經研發用於相I及II臨床研究，但已證明其不適用於後期研發，因為： . ·錠劑易發生頂裂及邊緣缺損； • 活性成份發生水解降解； •在暴露於光線中後活性成份發生降解；以及 •必須對乳糖單水合物實施嚴格控制以使TSE(傳染性海綿狀腦病）傳染之危險降至最低，如EMEAM10/01 135174.doc 200924768

Rev. 2 Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products(2003 年 10 月由 CPMP/CVMP採用）中所述。【實施方式】術語’頂裂'意指在壓縮材料形成錠劑期間或在隨後的加工及/或處理期間碟形圓盤與錠劑之頂部或底部表面完全或部分分離。頂裂闡述於以下文獻中：Carstensen，J. T.， Solid pharmaceutics: mechanical properties and rate phenomena，Academic press，New York (1980)及 Sheth等人，Pharmaceutical dosage forms: Tablets. 第 1 卷， Liebermann 及 Lachmann 編輯，Pub. Marcel Dekker, New York (1980)。術語'邊緣缺損'意指在壓縮材料形成錠劑期間或在隨後的加工及/或處理期間錠劑表面相交區域之材料損失。化合物（I)在低及高pH下發生水解降解，主要降解產物為化合物（I)曱醯肼：

化合物（I)甲醯肼一段時間後，化合物（I)曱醯肼可進一步降解形成化合物 (I)醯肼： 135174.doc • 10- 200924768

化合物（i)醯肼化合物（I)甲醯肼及化合物（I)醯肼亦可在暴露於光線中後於水解條件下形成。在固態下，暴露於光線後的主要降解產物為去β比嗓化合物（I):

0 去°比嗪化合物（I) 在一態樣中提供化合物（I)曱醯肼。在一態樣中提供化合物⑴醯肼。在一態樣中提供去《比嗪化合物G)。除上文所述外，錠劑需要具有足夠硬度或足夠機械強度以在隨後之加工或運輸期間防止緊壓所致缺損。此與錠劑大小有關且在以公斤力（kp)量測時通常為<15 kp。適宜地，立即釋放錠劑具有介於5至20 kp範圍内之硬度，例如約 10 kp。脆性係在經歷機械振蕩時（例如在加工、處理或運輸期間）錠劑表面缺損及/或顯示破裂或斷裂迹象之現象。崩解係在與流體接觸時錠劑分解為其組份顆粒之過程。 135174.doc 200924768 崩解係立即釋放錠劑之期望特性，此乃因其可導致表面積增加並可由此導致溶解速率提高。在體内，崩解應在投與胃腸道後儘快發生，例如在15分鐘内發生。在標準美國藥典（United States Pharmacopoeia) (USP)之崩解方法中，立 - 即釋放錠劑之適宜崩解時間係介於（例如）約3至15分鐘範圍内，且通常為5至8分鐘。一般將體内立即釋放型錠劑設計為在口腔中不表現顯著崩解。相反，崩解發生於上以道 φ 中，主要發生在胃中。立即釋放錠劑調配物可包括崩解劑以促進錠劑崩解。立即釋放使得藥物可溶於胃腸内容物中，而不意欲延遲或延長藥物之溶解或吸收（ICH Guideline Q6A:

Specifications ： Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products :

Chemical Substances" Federal Register 出版，2000 年 12 月 29 曰，第 65卷，第 251 章，Notices，第 83041-83063 頁）。 ® 溶解係在暴露於流體後活性物質自錠劑釋放以使藥物溶於流體中之過程。出於測試目的，通常選擇可刺激胃腸道内環蜓之流體，且其最通常為低或中性pHA性介質。立即釋放鍵:劑之溶解應為快速溶解，例如在標準測試條件下暴路於流體後應在45分鐘内基本完成。舉例而言，根據usp 之通用程序使用Apparatus 2以900 mL pH 7.8的0.1 Μ磷酸 |緩衝液作為溶解介質及使用50 rpm之攪拌機速率來量測 '谷解以所溶解活性成份量計，對於自立即釋放鍵劑溶解之典型USP驗收標準通常為錠劑中之75-80重量％活性成 135174.doc -12- 200924768 份。錠劑硬度、崩解時間及溶解速率可相互關聯，此乃因硬度增強可導致崩解時間延長且由此降低溶解速率。立即釋放錠劑之目標特徵為錠劑具有足夠硬度以防止脆性問題，且其在胃腸道内可快速崩解及溶解。對適宜性之評價可始於錠劑硬度之測定，之後（若適宜）實施更多複合測試，包括崩解測試及/或溶解測試。在解決關於上述含有化合物（I)之乳糖調配物之問題的嘗試中，研究用於包含化合物（I)之組合物之替代填充劑。可接受結果表現<1.5%之最大總雜質含量及經45分鐘溶解後 80%之最小溶解度（如本文中下述實驗部分中所述）。包含化合物（I)且具有二水合磷酸鈣（如歐洲藥典 (European Pharmacopia) (PhEur)中所定義）（Calipharm™ D) 作為填充劑之經製備錠劑核心在溶解性能方面特別弱。類似地，使用重質碳酸鎂（如PhEur中所定義）作為填充劑可產生在雜質含量方面表現不佳之錠劑核心。微晶纖維素係吸水性（例如參見'Equilibrium moisture content of pharmaceutical excipients'，Callahan, J. C.、 Cleary, G. W·、Elefant，M.等人，Drwg _Dev 尸/iarw 1982 ; 8: 355-369)且預期在使用其作為填充劑之錠劑的儲存期間可吸收水分（導致化合物（I)水解降解）。然而，令人驚訝地，吾等發現某些含有微晶纖維素作為一種賦形劑之錠劑組合物不導致化合物（I)發生任何顯著水解降解。包含化合物（I)及作為填充劑之微晶纖維素以及某些其他賦形劑之錠劑核心不表現顯著頂裂或邊緣缺損，在溶解性能方面 135174.doc -13- 200924768 顯示可接受結果，且在避光時不表現顯著化學降解。在暴露於光後觀察到一定降解，但在此研究中錠劑未經薄膜塗佈。儘管預先製備的具有甘露糖醇基調配物之安慰劑錠劑核心（無化合物已顯示該等錠劑核心在儲存中發生硬化從 ❿導致崩解時間延長’但所製備的包含化合物⑴以及作為填充劑之甘露糖醇之錠劑核心在硬度實驗中表現出可接受 Φ 的結果。該等甘露糖醇基錠劑核心在溶解性能方面亦係可接又的，且儘官在南溫及咼濕度下儲存時觀察到一種調配物溶解性能降低，但人們認為此效應可歸因於存於調配物中之崩解劑及/或黏合劑，且根據用於評價溶解性能之標準認為該效應不顯著。具有及不具有化合物（I)但具有甘露糖醇及微晶纖維素二者作為填充劑之鍵劑核心在硬度隨時間之變化及物理穩定性兩方面均係可接受的。儘管微晶纖維素存在吸水性，但 © +有化合物⑴且具有甘露糖酵及微晶纖維素作為填充劑之鍵劑核心亦不表現過度水解降解，且其在溶解方面係可接受的。包含甘露糖醇及/或微晶纖維素之化合物⑴調配物具有 * 一或多種選自以下之優勢特性： •調配物所用賦形劑不需嚴格控制即可使tse傳染可能性降至最低；田調配物呈鍵劑形式時，調配物在物理上穩定，乃因其表現一或多種以下特性： 135174.doc 200924768 °其不發生顯著頂裂/邊緣缺損； °其在儲存期間顯示降低之硬化趨勢； °其在儲存期間不吸收大量水；及調配物在化予上穩定，乃因化合物（I)之水解降解程 . 度低。 • 因此在本發明一態樣中提供醫藥組合物，其包含化合物 (I)及甘露糖醇及/或微晶纖維素。 ❹ 在本文中提及"甘露糖醇及/或微晶纖維素"時，在本發明一態樣中此係指甘露糖醇而非微晶纖維素。在本發明另一態樣中此係指微晶纖維素而非#露糖醇。在本發明另—態樣中此係指甘露糖醇及微晶纖維素二者。在本發明另—態樣中提供醫藥組合物，其包含化合物 (I)、甘露糖醇及微晶纖維素’其中甘露糖醇：微晶纖維素之重量比為約1G· 1至約i :2。舉例而言，甘露糖醇與微晶纖維素之重量比為約1 〇: i至約t: 1。在另_實施例令，甘露糖 ❹ 醇與微晶纖維素之重量比為約8:1至約2:1。在另—實施例中，甘露糖醇與微晶纖維素之重量比為約7:1至約Η。舉，存J而口甘露糖醇與微晶纖維素之重量比為約6:1。 . 微晶纖維素係指"微晶質纖維素"，如歐洲藥典（PhEur)中所述本發明組合物可使用適用於諸如鍵劑等醫藥組合物中之任何微晶纖維素。在一實施例令，微晶纖維素之等級可由具2體表面積來限^ ’例如在安慰劑旋劑中為約121_ 1·30 m2/g且在含有化合物⑴之錢劑中紅〇6_112 在另實施例中’微晶纖維素之平均粒徑在約如至約m 135174.doc 200924768 μΐΏ犯圍内，例如為約50至約100 μηι。在具體實施例中，微曰曰纖維素之平均粒徑為約5〇 Α。在另一具體實施例中微a曰纖维素之平均粒徑為約^ ㈣。適宜地，微晶纖維素3之體積密度（在納入組合物之前）為約0.25至約0.38 • —。舉：列而言’在-實施例中，體積密度為約0.26至約〇·31 g/Cm。在另-實施例中，體積密度為0.28至約〇.33 g/cm。在一實施例中，微晶纖維素在納入本發明組合物 ❿ 之刖實質上不含水分（例如含有少於3、2或1重量％水）。在另實施例中’微晶纖維素在納入組合物之前含有約3 _ 6 重量％水，例如含有約5%水。本文所用微晶纖維素亦可指以商品名Avicel®(例如FMC公司）出售之微晶纖維素。在一實施例中’微晶纖維素係Avicel® PH_101。在另一實施例中’微晶纖維素係Avicel⑧ρΗ·1〇2。亦研九替代崩解劑。與交聚維嗣相比，人們發現使用交聯羧甲纖維素鈉（PhEur中所述）作為崩解劑可產生較低含量 ❹ 雜質。在一態樣中，醫藥組合物另外含有一或多種崩解劑。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有一種崩解劑。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有交聯缓甲纖維素鈉。可使用適 ’ 用於醫藥調配物之任何等級之交聯羧甲纖維素鈉，例如

Ac-Di-Sol®(FMC公司）。在一態樣中，醫藥組合物另外含有一或多種黏合劑。適宜黏合劑包括（例如）乳糖、澱粉、改性澱粉、糖類、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、瓜爾膠（guar gum)、果膠、蝶黏合劑、 135174.doc -16· 200924768 甲基纖維素、m甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、纖維素、㈣基纖維素、共聚_、明膠、聚乙稀口比㈠酮（pvp或聚維⑷及薄酸納。在另—態樣中，醫藥組另外含有-種選自以下之黏合劑：乳糖、殿粉、粉、糖類、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、瓜爾膠、果膠、蠟點八劑、甲基纖維素、m甲基纖維素、經丙基甲基纖維素、：乙基纖維素、Μ丙基纖維素、共聚維_、明膠、聚乙歸吨

洛咬嗣(聚維酮)及藻酸鈉。在另-態樣中，醫藥組合物另外含有聚維酮。熟習此技術之讀者應理解，錠劑組份可發揮不止一種作用。例如在某些實施例中’微晶纖維素可用作黏合劑及/ 或崩解劑以及填充劑。具體而言在提及"聚維酮"時，此係指由Ν_乙烯基吡咯啶酮組成之合成水溶性均聚物（亦稱為丨_乙烯基_2_吡咯啶蜩聚合物，聚乙烯吡洛啶鲖；聚維酮；或pvp)。可使用具有不同分子量之不同等級的聚維酮。聚維酮之等級經常用Κ 值來指示，其係自稀釋溶液黏度量測量來計算，且係用於指不聚合度或分子大小。低κ值表示低分子量且高κ值表不高分子量。舉例而言，κ_12等級聚維酮之重量平均分子量大約為 4000，Κ·17為約 10,000，Κ-26為約 34,000，Κ_3〇為約49,000且Κ-29/32為約58,000。在本發明一實施例中，聚維酮為Κ_30等級。在另一實施例中，聚维酮為聚維酮 Κ29/32(例如Plas£jone™ Κ29/32)。在另一實施例中，聚維洞為 KollidonTM Κ30。 135I74.doc •17- 200924768 在-態樣中’醫藥組合物另外含有一或多種潤滑劑。適宜潤滑劑包括（例如）硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇及硬脂醯富馬酸鈉。在另一態樣中，醫藥組合物另外含 • 有一種選自以下之潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、礦物油、聚乙一醇及硬脂醯富馬酸鈉。在另一態樣中，醫藥組合物另外含有硬脂酸鎂。在一態樣中，醫藥組合物含有2_4〇重量％化合物（1)。舉例而3 ’其含有2-25重量％化合物（I)。在一實施例中，組合物含有2-20重量。/。化合物（1”具體而言，其含有4 5·8 5 重量％化合物（I)。適宜地，諸如膠囊或錠劑等本發明組合物含有10 mg化合物（1)。在另一態樣中，諸如膠囊或錠劑等組合物含有1 5 mg化合物（I)。在另一態樣中’醫藥組合物含有50-95重量％填充劑。在 φ 另一態樣中，組合物含有82-85重量。/。填充劑。具體而言，其含有84-88重量％填充劑。在一態樣中’填充劑係甘露糖醇。在另一態樣中，填充劑係微晶纖維素。在另一態樣中，填充劑係甘露糖醇及微 • 晶纖維素。在一實施例中，組合物含有約65-75重量％甘露糖醇’例如約71-74重量。/〇 ^在另一實施例中，組合物含有約10-15重量％微晶纖維素，例如約12-13重量％。具體而言’組合物含有12.5-16.5重量％微晶纖維素。在另一實施例中’組合物含有約65-75重量％甘露糖醇及約1 〇_ 15重量 135174.doc -18- 200924768 %微晶纖維素》在另一態樣中’醫藥組合物含有1-5重量％崩解劑β具體而言，其含有2.5-3.5重量％崩解劑。在另一態樣中’醫藥組合物含有1-5重量％黏合劑。具體而言，其含有2.5-3.5重量％黏合劑。通常一或多種潤滑劑可以0.5-2.5重量％、具體而言〇 7s 2重量％且尤其0.75-1.25重量％之量存在。在一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含： •具有4.5-8.5重量％之量之化合物（I); •具有71-76重量％(例如71.5-75.5重量％)之量之甘露糖醇；及 •具有10.5-14.5重量％之量之微晶纖維素。在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含： •具有4.5-8.5重量。/〇之量之化合物（I); 具有71-76重量％(例如71.5-75.5重量％)之量之甘露糖醇；具有10.5-14.5重量％之量之微晶纖維素；具有2.5-3.5重量％之量之交聯羧甲纖維素鈉；具有2_5-3.5重量％之量之一或多種黏合劑；及具有0.75-2.0重量％(例如0.75-1 ·25重量。/。）之量之一或多種潤滑劑》在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含： •具有4.5-8,5重量％之量之化合物（I); •具有71-76重量％(例如71.5-75.5重量％)之量之甘露糖 135174.doc -19· 200924768 醇； •具有l〇.5-14.5重量％之量之微晶纖維素； •具有2.5-3.5重量％之量之交聯羧甲纖維素鈉； •具有2.5-3.5重量％之量之一或多種黏合劑；及 •具有0.75-2.0重量％(例如0.75-125重量％)之量之硬脂在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含： •具有4.5-8.5重量％之量之化合物（I); •具有71-76重量％(例如71.5-75.5重量％)之量之甘露糖醇； •具有10.5-14.5重量％之量之微晶纖維素； • 具有2.5-3.5重量％之量之交聯羧甲纖維素鈉； • 具有2.5-3.5重量％之量之聚維酮（例如尺〇11丨(1〇1^〖-30 或 Plasdone™ K29/32);及 • 具有0.75-2.0重量％(例如〇.75-1.25重量％)之量之一或多種潤滑劑。在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含： •具有4.5-8.5重量％之量之化合物（1); •具有71-76重量％(例如71.5-75.5重量％)之量之甘露糖醇； •具有10.5-14.5重量°/❶之量之微晶纖維素； •具有2.5-3.5重量％之量之交聯羧甲纖維素納； •具有2.5-3.5重量°/。之量之聚維酮（例如〖〇11丨(1〇111^_30 或 Plasdone™ K29/32);及 135174.doc • 20- 200924768 •具有0.75-2.0重量％(例如0.75」μ重量％)之量之硬脂酸鎮。在另一態樣中，本發明係關於本文所述醫藥組合物，其係藉由直接壓縮或濕法製粒來製備。本文所述錠劑可藉由 • 製粒、尤其濕法製粒或直接壓縮來製備。 • 在直接壓縮方法中，若需要，將藥物物質、可壓縮填充劑及其他成份混合為均勻組合物，然後在壓錠機中將其廢參縮來產生鍵劑。用於直接壓縮製程中之所有材料必須根據粒徑分佈、密度、物理形式仔細選擇以避免在混合期間分離並確保適宜流動及壓縮特性。該等特性亦可藉由製粒來獲得，其係使初級顆粒（粉末）黏著以形成較大多顆粒實體（稱為細粒）之製程。製粒通常在首先將粉末化成份乾法混合後開始實施以經由混合使成份相當均勻地分佈β製粒法可分為兩種類型，使用液體形成細粒之濕法製粒及不使用液體之乾法製粒。〇濕法製粒涉及混合欲粒化組份作為幹混料（例如化合物 (I)、稀釋劑、崩解劑及（視需要）黏合劑卜然後使用製粒流體集中幹混料以形成細粒。在製粒製程期間將充足製粒流體添加至幹混料中以形成細粒，例如在製粒期間將1〇-5〇 . 重量％、適宜地15_25重量製粒流體添加至幹混料中。製粒流體可含有溶劑，其可藉由乾燥去除且係非毒性的。然而，適宜製粒流體為水。製㈣體可單獨使用或與黏合試劑（黏合劑）一起使用以在乾燥狀態下確保顆粒黏著。可將黏合試劑以黏合劑溶液（作為製粒流體一部分）形式或與初 135174.doc -21- 200924768 =ΓΓ之乾燥材料(作為乾崎-部分)形式添加合二=地將製救液㈣加至乾粉末遇料中以錢一“ 的液雜組份’例如以在製粒期間將液喷霧至粉末上之方式來添加。濕法製粒機係為人所熟知且可使用任何適宜製粒機來形成濕潤細粒。主要存在三種類型的濕法製粒機’剪切製粒機(例如行星式混合器厂高速剪切混合器製粒機（例如Vect0r、Field_ Diosna)及流化床製粒機（例如Aer〇rnatic4 Giatt)。在濕法製粒後，使所得濕物質流經網筛（例如9贿筛目）以去除可在製粒期間形成之任何較大團塊。使用諸如流化床乾燥等適宜乾燥方法將細粒乾燥至適宜水分含量，通常低於2重量％水。然後視需要研磨所得細粒以獲得更均勻之粒徑分佈。在乾法製粒中，在壓力（或緊壓）下聚集初級粉末顆粒。主要存在兩種製程：使用重型壓錠機制造大型錠劑（亦稱作塊劑）或在兩軋輥之間壓縮粉末顆粒以產生材料之薄板或'條帶'（稱為碾壓之製程）《在兩種情況下，使用適宜研磨技術研磨經緊壓材料以產生粒狀材料。然後可在標準壓疑機中壓縮細粒以產生錠劑。在製粒後，可將細粒用於膠囊組合物中或壓縮形成旋劑。為形成鍵劑，可適宜地將細粒與潤滑劑摻合然後壓縮成键劑。隨後可將適宜包衣施加至本文所述錢劑上。在一態樣中提供本文所揭示醫藥组合物，其係藉由適合經口投與之直接壓縮製程來製備。 135174.doc •22· 200924768 在另―‘態樣中提供本文所揭*醫藥組合物，其係藉由適合經口投與之濕法製粒製程來製備。在另-態樣中提供本文所揭示醫藥組合物，其係藉由適合經口投與之乾法製粒製程來製備。在另—態樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程獲得之醫樂組合物’其包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素。

在本發明之此濕法製粒製程態樣中，本發明之發明者發現，在使用濕法製粒等級甘露糖醇時產生柔軟脆性鍵劑。然而，當在本文所述濕法製粒製程中使用直接壓縮等級甘露糖醇時’可避免出現此問題。在本發明另一特徵中，本發明之發明者發現，可使用直接壓縮等級的甘露糖醇藉由濕法製粒及直接壓縮兩種製程來製造較佳組合物之滿意批料。

"直接壓縮等級甘露糖醇”（例如由Merek Chemieah有限公司供應之ParteeP M等級的甘露糖醇）可藉由喷霧乾燥製程來製造’該製程使甘露糖醇以針狀微觀結構結晶同時構建粒狀宏觀結構4接壓縮等級甘露糖醇之適宜平均粒徑為約150至，例如_至3〇〇_。直接壓縮等級甘露糖醇之適宜體積密度為約⑽至㈣一。藉由喷霧乾燥製備之直接壓縮等級甘露糖醇之實例包括paneckTM M200 ' Parteck™ M300 > EZ。在本發明一實施例中

Pearlitol M sd2〇〇或 MannogemTM ’甘露糖醇係parteckTM M200。 135174.doc -23- 200924768 濕法製粒等級甘露糖醇"一般比直接壓縮等級甘露糖醇具有粒化程度更高之顆粒形狀。濕法製粒等級甘露糖醇之適宜平均粒徑在約2〇〇至300 μΓη範圍内。舉例而言，由

Roquette Freres S_A·供應之 PearHt〇lTMl6〇 c 包含平均直徑為160微米之立方晶體。在另一態樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程獲得之醫藥組合物，其包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素，其中在濕法製粒製程中使用直接壓縮等級甘露糖在另一態樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程製備之醫H物’其包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素’其巾在濕法製粒製程巾使用直接壓料級甘露糖醇〇倘若包含π合物（I)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之組合物係藉由濕法製粒來製備，則且栌 ^ 个衣w則具體而言使用直接壓縮等級

甘露糖醇。在另一態樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程獲得之醫藥組合物，其包含化合物⑴、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、黏合劑及潤滑劑。、在Γ態樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程獲得之醫藥組合物，其包含化合物 ⑴甘露糖醇、微晶纖維素、交聯射纖維素鈉、黏合劑及硬脂酸鎮。在另一態樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程獲得之醫藥組合物’其包含化合物獲侍 }甘露糖醇、微晶纖維 135174.doc •24· 200924768 素、交聯瘦甲纖維素鈉、聚維酮及潤滑劑。在另一態樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程獲得之醫藥組合物，其包含化合物（1)、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮及硬脂酸鎂。 • 在另一態樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程獲得、之醫藥組合物，該製程包含包含對化合物(I)、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯幾甲纖維素納及黏合劑實施滿法製粒。眷在另’I、樣中，本發明係關於可藉由濕法製粒製程獲得之錠劑醫藥組合物，該製程包含： (0對化合物（I)、甘露糖醇、微晶纖維素、交聯鲮甲纖維素納及黏合劑實施濕法製粒； (ii)換合所得細粒與潤滑劑；且 (in)將來自步驟（iii)之混合物壓縮為錠劑。在該等實施例中’可使用本文所述甘露糖醇、微晶纖維素、交聯缓甲纖維素鈉、黏合劑及湖滑劑中之任一種。在 Θ ㈣實施例中’甘露糖醇係直接壓縮等級甘露糖醇，例如

Parteck M200 ° 在一態樣中，醫藥組合物呈固體劑型，例如錠劑或膠囊。在另-態樣中，醫藥組合物呈錠劑形式。在本發明另 . —特徵巾，、组合物呈經設計呈立即釋放旋劑形式。適宜地’立即釋放鍵劑可在投與後快速崩解’如上文所述。舉例而言’快速崩解通常以約3至15分鐘且通常為⑴ 之體外溶解時間來表示。本發明另一態樣提供一種製備本發明醫藥組合物之製 135174.doc •25- 200924768 帛’其包含混合化合物（1)與甘露糖醇及/或微晶纖維素並使混口，物形成單位劑型’例如錠劑或膠囊。在製程之—項實施例中，混合化合物⑴與甘露糖醇及/ 或微曰曰纖維素（及上文所述其他視需要選用之成份，例如 ’黏°劑及崩解劑）’隨後使混合物粒化並形成適宜單位劑 $ °適且製粒方法係如上文所述。舉例而言，可如本文所、c t 口物進行濕法製粒。當在組合物中使用黏合劑 ® ,可以乾粕形式將諸如PVP等黏合劑加至混合物中，隨後製粒。或者，可以與濕法製粒液體形成之溶液或分散液形式添加黏合劑。製粒後，可將細粒乾燥並研磨，且（例如）將其壓縮為键劑，如上文所述。可以適宜方式提供組合物，以防止化合物⑴發生光降解’如下文所述。舉例而言，在組合物呈錠劑形式時，為鍵劑提供遮光包衣，如下文所述。因此本發明另一態樣提供製備本發明立即釋放錠劑醫 φ 藥組合物之製程，其包含： (1)混合化合物（1)與甘露糖醇及/或微晶纖維素； ⑻由步驟⑴中形成之混合物進行製粒，形成細粒； (iii)視需要研磨細粒； • (iv)混合細粒與潤滑劑；且 (v)將細粒壓縮為錠劑。可將諸如崩解劑及齡劑等其他賦形㈣人製程步驟⑴ 之混合物中，如上文所述及實例中所闡釋。在具體實施例中，製粒步驟⑼係上述濕法製粒。當製 135174.doc •26· 200924768 粒步驟(U)為濕法製粒時，以適宜方式乾燥細粒，之後研磨（若需要進行時）且隨後將其壓縮為錠劑。在製備立即釋放錠劑醫藥組合物之製程的另一實施例中，製程另外包含用薄膜包衣塗佈步驟（V)之錠劑^ • 化合物（1)以某些晶體形式存在。在本發明特定態樣中，化σ物（1)以aa體形式存在，該形式在劍橋結晶學數據庫 (Cambridge crystall〇graphic 如—㈣中稱為形式卜㈣％ ❿ 甲氧基·5·甲基吡嗪·2-基）·2-[4-(1，3,4-嚼二唾·2_基）苯基]吡啶·3·磺醯胺（ZD4054形式υ. Acu以叫川喂啦⑹，

Section E: Structure Reports Online (2〇〇4), E60(10), ol817-ol819] 〇在另一態樣中，本發明係關於上文所定義醫藥組合物，其中化合物（I)呈晶體形式。在另一態樣中，本發明係關於上文所定義醫藥組合物，其包含主要呈形式化合物（1)。 ❹ 主要呈形式1意指存在95%以上的形式1。具體而言存在 96%以上形式卜具體而言存在97%以上形式丨。具體而言存在98°/❶以上形式1。具體而言存在99。/。以上形si。具體 • 而言存在".5%以上形式1。具體而言存在99.8%以上形式 - 1 ° 如上文所提及，在組合物呈錠劑形式時，以適宜方式用薄膜塗佈錠劑。已發現，相對於核心重量以23%最高至約 3.25%之量經未著色（白色）薄膜包衣塗佈之錠劑核心在暴露於光後表現化合物（I)之化學降解。相對於核心重量以 135174.doc •27· 200924768 3.5°/。之量經薄膜包衣（包括氧化鐵色素）塗佈之錠劑核心在暴露於光後不表現顯著化學降解。與使用含有二氧化鈦之白色薄膜包衣相比’經較低量含有氧化鐵色素之薄膜包衣塗佈可減少化合物（I)之光降解。在本發明一實施例中，組 • 合物呈經包含氧化鐵之包衣（適宜地為薄膜包衣）塗佈之錠劑形式。在此實施例中，氧化鐵適宜地以錠劑之約〇.〇25- 0.075重量％存在，例如錠劑之約〇〇5重量。可使用（例 ❹ 如）市售包衣施加氧化鐵包衣，，例如由C〇i〇rc〇n公司供應之

Opadry™薄膜。包含經著色（尤其灰棕色）薄膜包衣之化合物（I)調配物可滿足在後期醫藥研發中對醫藥固體劑型之要求，此乃因該調配物由於光誘導降解程度較低而係化學穩定的。在態樣中，醫藥組合物為具有包含一或多種著色劑之 *包衣之錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含三種著色劑之包衣之旋劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有 ® 匕3種氧化鐵色素之包衣之錠劑。在另-態樣中，醫藥物為八有包含若干種氧化鐵色素之包衣之錠劑。在另、樣中’醫藥組合物為具有包含氧化鐵黃、氧化鐵紅及氧化鐵黑之包衣之鍵劑。含有氧化鐵色素之包衣可在市場講得例如〇padry Beige (c〇1〇rc〇n 〇3B27i64)，可以水性溶液或懸浮液形式將其施加至錠劑上。〜樣中，醫藥組合物為具有包衣之錠劑，該包衣之重量介於（例如）錠劑接

;別孩〜重罝之1-10重量％之間，例如介於2-10重量M 3 ’例如錠劑核心重量之3_6重量。/。。具體 135174.doc -28- 200924768 而s，包衣之重量為錠劑核心重量之3_4重量。/()。在另一實施例中，包衣重量為鍵劑核心重量之約工至約2重量％。在一態樣中’醫藥組合物為具有包含—或多種成膜劑之包衣之錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含一種成膜劑之包衣之錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含水溶性成膜劑之包衣之錠劑，該成膜劑為（例如）羥丙曱纖維素，例如羥丙甲纖維素2910(如PhEur中所定義）。在一態樣中，醫藥組合物為具有包含一或多種遮光劑之包衣之錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含一種遮光劑之包衣之錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含二氧化鈦之包衣之旋劑。在一態樣中，醫藥組合物為具有包含一或多種增塑劑之包衣之錠劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含一種增塑劑之包衣之鍵劑。在另一態樣中，醫藥組合物為具有包含聚乙二醇增塑劑之包衣之錠劑，該增塑劑為（例如）Macrogol 400(如 PhEur 中所定義）。錠劑塗佈可使用業内熟知之習用方法來實施，例如在盤式塗佈機中塗佈。可藉由將成膜劑、遮光劑、增塑劑及著色劑之水性懸浮液喷霧至錠劑核心上來施加薄膜包衣。在另一態樣中，本發明係關於包含式⑴化合物之醫藥組合物’其為具有包含氧化鐵黃、氧化鐵紅及氧化鐵黑之包衣之錠劑。在另一態樣中’本發明係關於包含式（1)化合物之醫藥組合物’其為具有包含羥丙甲纖維素291〇、二氧化欽、 135174.doc •29· 200924768

Macrogol 400、氧化鐵黃、氧化鐵紅及氧化鐵黑之包衣之键劑。在另一態樣中’本發明係關於包含核心之錠劑，該核心包含式（I)化合物及甘露糖醇及/或微晶纖維素且具有包含氧化鐵黃、氧化鐵紅及氧化鐵黑之包衣。在另一態樣中’本發明係關於包含核心之錠劑，該核心包含式（I)化合物及甘露糖醇及/或微晶纖維素且具有包含經丙曱纖維素2910、二氧化鈦、Macrogol 400、氧化鐵黃、氧化鐵紅及氧化鐵黑之包衣。在另一態樣中，包衣含有50-75重量％之成膜劑。具體而言，其含有60.5-64.5重量％之成膜劑。在另一態樣中，包衣含有20-40重量％之遮光劑。具體而言，其含有27.5-31.5重量％之遮光劑。在另一態樣中，包衣含有5-20重量％之增塑劑》具體而言，其含有4_5-8.5重量％之增塑劑。在另一態樣中，包衣含有0.5-10重量％之著色劑《具體而言，其含有1-2重量％之著色劑。在另一態樣中，包衣含有0.025-0.075重量％之氧化鐵色素。在另一態樣中，包衣含有0.025-0.075重量％之氧化鐵色素及0·8-1.2重量％之二氧化鈦。舉例而言，包衣含有約 0.05重量％氧化鐵及約1重量％二氧化鈦，其中該等重量係相對於經施加該包衣之錠劑核心重量之重量％。在一態樣中，本發明係關於包含錠劑核心及包衣之醫藥 135174.doc -30- 200924768 組合物，其中該錠劑核心包含： • 具有核心之4.5_8.5重量％之耋的化合物（I); • 具有核心之71.5-75.5重量°/。之量的甘露糖醇；及 • 具有核心之10.5-14.5重量。/。之量的微晶纖維素；且 - 其中錠劑核心上之包衣包含： • 具有包衣之0.75-1.75重量％之量的氧化鐵黃； • 具有包衣之0.1-0.6重量％之量的氧化鐵紅；及 • 具有包衣之0.06-1重量％之量的氧化鐵黑。在另一態樣中，本發明係關於包含核心之醫藥組合物，該核心包含式（I)化合物且具有包含以下之包衣： • 具有60.5-64.5重量％之量之水溶性成膜劑，例如羥丙曱纖維素2910 ; • 具有27.5-31.5重量％之量之二氧化鈦； • 具有4.5-8.5重量％之量之聚乙二醇增塑劑，例如 Macrogol 400 ; ⑩ · 具有〇.75_1.75重量％之量之氧化鐵黃； • 具有0.1-0.6重量％之量之氧化鐵紅；及 •具有0.06-1重量％之量之氧化鐵黑；其中該等重量係包衣之重量％。 • 在另一態樣中，本發明係關於包含核心之醫藥組合物，該核心包含式（1)化合物及甘露糖醇與可選微晶纖維素且具有包含以下之包衣： •具有60.5-64.5重量％之量之水溶性成膜劑’例如輕丙曱纖維素2910 ; 135l74.doc 200924768 • 具有27.5-31.5重量％之量之二氧化鈦； • 具有4.5-8.5重量°/❶之量之聚乙二醇增塑劑，例如 Macrogol 400 ； • 具有0.75-1.75重量％之量之氧化鐵黃； • 具有0.1-0.6重量％之量之氧化鐵紅；及 • 具有0.06-1重量。/〇之量之氧化鐵黑；其中該等重量係包衣之重量％。

在另一態樣中，本發明係關於包含錠劑核心及包衣之立即釋放錠劑醫藥組合物，其中該錠劑核心包含： • 具有鍵劑核心之6.0-8.0重量％之量的式（I)化合物； • 具有錠劑核心之72.0-75.0重量％之量的甘露糖醇； • 具有錠劑核心之10.5-14.5重量％之量的微晶纖維素； • 具有錠劑核心之2.5-4.5重量％之量的交聯竣甲纖維素鈉；及 • 具有鍵劑核心之2.5-4.5重量％之量的pvp(例如 Kollidon™ K30或 Plasdone™ K29/32);及 • 具有0.75-2.0重量％(例如0.8-1.75重量％)之量之潤滑劑（例如硬脂酸鎂）；且其中錠劑核心上之包衣包含氧化鐵色素，且其中該包衣係以錠劑核心之3 -6重量％之量存在。在另一態樣中’本發明係關於包含錠劑核心及包衣之立即釋放錠劑醫藥組合物，其中該錠劑核心包含： •具有錠劑核心之6.0-8.0重量。/。之量的式（1)化合物； 135174.doc -32- 200924768 • 具有錠劑核心之72.0-75.0重量％之量的甘露糖醇； • 具有錠劑核心之10.5-14.5重量％之量的微晶纖維素； • 具有錠劑核心之2.5-4.5重量％之量的交聯羧甲纖維素鈉；及 • 具有錠劑核心之2.5-4.5重量°/°之量的PVP(適宜地為

Collidon-K30 或 Plasdone K29/32);及

• 具有0.75-2.0重量。/。（例如0.8-1.75重量％)之量之潤滑劑（例如硬脂酸鎂）；且其中錠劑核心上之包衣包含： • 具有包衣之60.5-64.5重量％之量的水溶性成膜劑，例如羥丙甲纖維素29 10 ; • 具有包衣之27.5_31.5重量％之量的二氧化鈦； • 具有包衣之4.5-8.5重量％之量的聚乙二醇增塑劑，例如 Macrogol 400 ; • 具有包衣之〇.75-1.75重量％之量的氧化鐵黃； • 具有包衣之〇.1-〇.6重量％之量的氧化鐵紅；及 • 具有包衣之0.06-1重量°/〇之量的氧化鐵黑。適宜地，在此實施例中，包衣係以錠劑核心之2.5·5重量 %之量存在，例如為錠劑核心之約3 5重量％。在本發明另一態樣中提供醫藥組合物，其包含化合物（1) 及甘露糖醇及/或微晶纖維素以供用作藥物。因此本發明此態樣中提供包含化合物⑴及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其用於在諸如人等溫血動物 135174.doc -33- 200924768 中治療癌症。本發明另-特徵中提供包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物之用途，其用於製造在諸如人等溫企動物中治療癌症之藥物。本發明此態樣之另-特徵中提供治療癌症之方法，其包 3將有效量之包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。 φ 在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其用於在諸如人等溫血動物中降低癌細胞異常增殖或誘導癌細胞分化。在本發明另一態樣中提供包含化合物⑴及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物之用途，其用於製造在諸如人等溫血動物中降低癌細胞異常增殖或誘導癌細胞分化之藥物。在本發明另一態樣中提供降低癌細胞異常增殖或誘導癌 Φ 細胞分化之方法，其包含將有效量之包含化合物（I)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。 . 在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其用於在諸如人等溫血動物中誘導癌細胞發生細胞调亡。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物之用途’其用於在諸如人等溫血動物中製造誘導癌細胞發生細胞凋亡之藥物。 135174.doc •34· 200924768 在本發明另一態樣中提供誘導癌細胞發生細胞凋亡之方法，其包含將有效量之包含化合物（1)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其在諸如人等溫血動物之供 . 應癌細胞之血管中用於抗血管生成劑及血管標的藥劑。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ ❹或微晶纖維素之醫藥組合物之用途，其在諸如人等溫血動物之供應癌細胞之血管中用於製造用於抗血管生成劑及血管標的藥劑之藥物。在本發明另一態樣中提供在供應癌細胞之血管中提供抗血官生成劑及血管標的藥劑之方法，其包含將有效量之包 s物（I)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。關於術語”血管標的藥劑"應瞭解，包含化合物（I)及甘露 Ο 糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物之作用位點可在血管系統本身上而非在腫瘤上。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ - 或微晶纖維素之醫藥組合物，其在諸如人等溫血動物中作 • 為抗血管生成劑。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物之用途，其用於製造在諸如人等溫血動物中用於抗血管生成劑之藥物。在本發明另一態樣中提供產生抗血管生成效應之方法， 135174.doc -35· 200924768 其包含將有效量之包含化合物（1)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。曰曰’ 在本發明另一態樣中提供包含化合物⑴及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其在諸如人等溫血動物中用作骨轉移抑制劑及侵襲抑制劑。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物之用途，其用於製造在諸如人 ❹ 等溫血動物中用於骨轉移抑制劑及侵襲抑制劑之藥物。、、在本發明另一態樣中提供抑制骨轉移及抑制侵襲之方其包含將有效量之包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。在本發明另一態樣中提供包含化合物⑴及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其在諸如人等溫血動物中用作骨轉移抑制劑。在本發明另-態樣中提供包含化合物(I)及甘露糖醇及/ Ο &微晶纖維素之醫藥組合物之用途，其用於製造在諸如人等溫血動物中用於骨轉移抑制劑之藥物。在本發明另—態樣中提供抑制骨轉移之方法，其包含將 ^效量之包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫 - 藥組合物投與諸如人等溫血動物。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其用於在諸如人等溫灰動物中預防骨轉移。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ I35174.doc -36- 200924768 或微晶纖維素之醫藥組合物之用途，其用於製造在諸如人等溫血動物中預防骨轉移之藥物。在本發明另一態樣中提供阻止骨轉移之方法，其包含將有效量之包含化合物（I)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。在本發明另一態樣中提供包含化合物（1)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其用於在諸如人等溫血動物中治療骨轉移。在本發明另一態樣中提供包含化合物⑴及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物之用途’其用於製造在諸如人等溫血動物中治療骨轉移之藥物。在本發明另一態樣中提供治療骨轉移之方法，其包含將有效量之包含化合物（I)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。在本發明另一態樣中提供如本文所述對骨轉移之抑制、 ❹ 治療及/或預防，其中骨轉移係腎癌、甲狀腺癌、肺癌、乳癌或前列腺癌之結果。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其用於在諸如人等溫血動物 • 中預防或治療與内皮素-1高產量相關之疼痛。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物之用途，其用於製造在諸如人等溫血動物中預防或治療與内皮素_丨高產量相關之疼痛之 135174,doc -37- 200924768 在本發月另一態樣中提供治療與内皮素_丨高產量相關之疼痛之方法包含將有效量之包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。在本發明另一態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其用於在諸如人等溫血動物中預防或治療疼痛。

在本發明另-態樣中提供包含化合物⑴及甘露糖醇及/ 或：晶纖維素之醫藥組合物之用it，其用於製造在諸如人等血動物中預防或治療疼痛之藥物。在本發明另―態樣中提供治療疼痛之方法，其包含將有 " 匕3化。物（1)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫血動物。在本發月另—態樣中提供包含化合物（I)及甘露糖醇及/ 或微晶纖維素之醫藥組合物，其用於在諸如人等溫血動物中預防或治療與ETa受體刺激相關之疼痛。在本發明另-態樣中提供包含化合物⑴及甘露糖醇及/ 或微晶纖維辛之盤 :之醫樂組合物之用途，其用於製造在諸如人等'皿血動物中預防或治療與ΕΤΑ受體刺激相關之疼痛之藥在本發明另—態樣中提供治療與ETA受體刺激相關之疼痛之方法’其包含將有效量之包含化合物（I)及甘露糖醇及 /或微晶纖維素之醫藥組合物投與諸如人等溫企動物。其中癌症係指、具體而言其係指食道癌、骨趙瘤、肝細胞癌、胰腺癌、子宮頸癌、f因氏(ewings)腫瘤、神經母 135174.doc -38· 200924768 Ο 細胞瘤、卡波西氏肉瘤（Kaposis sarcoma)、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌_ 非小細胞肺癌（NSCLC)、及小細胞肺癌（SCLC)-胃癌、頭頸癌、腎癌、淋巴瘤及白血病。更具體而言，其係指前列腺癌。此外，更具體而言，其係指SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌及/或乳癌。此外，更具體而言，其係指 SCLC。此外，更具體而言，其係指NSCLC。此外，更具體而s，其係指結腸直腸癌。此外，更具體而言，其係指卵巢癌。此外，更具體而言，其係指乳癌。此外，更具體而言’其係指膀胱癌 '食道癌、胃㉟、黑色素瘤、子宮頸癌及/或腎癌。此外，其係指子宮内膜癌、肝癌、胃癌、甲狀腺癌、直腸癌及/或腦癌。在本發明另一態樣中，癌症不係黑色素瘤。在本發明另一實施例中，具體而言癌症處於轉移性狀態’且更具體而言癌症向骨中轉移。在本發明另一實施例中，具體而言癌症處於轉移性狀態，且更且體而言癌症產Μ膚轉移。在本發明另一實施例中，具體而吞癌症處於轉移性狀態，且更且天/、體而§癌症產生淋巴轉座在本發明另一實施例中，癌症處於非轉移性狀態。 j理解’當癌症處於轉移性狀態時，包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維 .常之醫樂組合物藉由預防、治療及抑制轉移在腫瘤原發位點及轉移竈兩處發揮作用。在本發明一態樣中，倘辛#含晉相⑽“ 痛’則該疼痛係與内皮阿δ罝相關之疼痛。在本發明盥ΕΤ與麯*丨丨也·知ΗΗ 另 &樣中’該疼痛係 Α又體刺激相關之疼痛且係由宁田以下刺激引發：其中 135174.doc •39- 200924768 ETb發生減量調節而導致異常eta刺激及/或内皮素」含量 !高。具體而言’該疼痛係與癌症相關之疼痛。更具體而吕，該疼痛係與前列腺癌相關之疼痛。此外’預期包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物可用於治療及/或預防不同起源及病因之疼痛包括急性及'反性疼痛狀態。實例係由化學、機械、鶴射(包括曬傷)、熱(包括燒傷)、傳染性或炎症性組織創傷 ❹ 或癌症引發之疼痛、手術後疼痛、產後痛、與關節病況相關之疼痛(例如類風濕性關節炎及骨關節炎)、與牙病相關之疼痛（例㈣齒及牙酿炎）、肌筋膜及腰部疼痛、與骨病相關之疼痛（例如骨質疏鬆、惡性腫瘤之高約血症及佩吉特氏病（Pagefs disease))及與運動損傷及扭傷相關之疼痛0 亦可用包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖雉素之醫藥組合物治療中樞或周圍起源之神經性疼痛病況。該等疼 © H兄之實例係、與二又神經痛相關之疼痛、與皰療後神經痛（PHN)相關之㈣、與糖尿病性單—/多發神經病變相關之疼痛、與神經創傷相關之疼痛、與脊髓損傷相關之疼 ’焉、與中風後中樞疼痛相關之疼痛、與多發性硬化症相關、痛及與帕金森病（parkins〇n,s disease)相關之疼痛。 —亦可用包含化合物⑴及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫樂組合物治療或預防内臟起源之其他疼痛狀態，例如由潰瘍痛”’呈子呂内膜異位症、腸易激症候群、消化不良等引發之疼痛。 135174.doc 200924768 本發明另一態樣係使用包含化合物（1)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之醫藥組合物經口治療神經性或中樞疼痛狀態。應理解，本文所述治療之應用及方法可使用本文所述包含化合物（I)及甘露糖醇及/或微晶纖維素之任一組合物。通用實驗材料材料藥典功能實例供應商甘露糖醇 PhEur1, USP-NF2' JP3 填充劑 (直接壓縮） Parteck™ M200 EMPROVE® Merck Chemicals 公司(UK) 填充劑 (濕法製粒） Pearlitol™ 160 C Roquette Freres S.A·(法國）微晶纖維素 Ph Eur, USP-NF, JP 填充劑 Avicel® PH-101 FMC Biopolymer (愛爾蘭）重質碳酸鎂 PhEur, USP-NF,JP 填充劑 L.M. Loveridge 公司(UK) 二水合磷酸鈣 USP-NF 填充劑 Calipharm D Innophos (USA) 聚維酮 PhEur, USP-NF, JP 黏合劑 Plasdone™ K29/32 ISP Technologies 公司(USA) 交聯羧甲纖維素鈉 PhEur, USP-NF, JP 崩解劑 AcDiSol™ SD-711 FMC Biopolymer (愛爾蘭）交聚維酮 PhEur, USP-NF 崩解劑 Polyplasdone® International Specialty Products (USA) 硬脂酸鎂 PhEur, USP-NF, JP 潤滑劑硬脂酸鎂NF Non-Bovine HyQual® Mallinckrodt 公司 (USA) 135174.doc -41 - 200924768 材料藥典功能實例供應商羥丙甲纖維素 PhEur, USP-NF, JP 成膜劑 Opadry™ Beige 4 Colorcon Limited (UK) 二氧化鈦 PhEur, USP 遮光劑氧化鐵黑 (Fe3〇4，磁石’ CAS 第 1317-61-9號）色素氧化鐵紅 (Fe2〇3 ’ 赫石，CAS 第 1309-37-1 號）氧化鐵黃 (Fe(OH)3，無針頭褚石，CAS第 20344-49-4號）聚乙二醇 PhEur (Macrogols), USP-NF, JP (Macrogol) 增塑劑 PhEur :歐洲藥典第5版（歐洲藥品質量委員會董事會 (Directorate for the Quality of Medicines of the Council of Europe))2007 ° 2 USP-NF :美國藥典30 /國家處方集25(美國藥典委員會 (The United States Pharmacopeia Convention))2007 〇 3 JP:曰本藥典第15版，英文版（日本藥典委員會（Society of Japanese Pharmacopoeia))2006 〇 4薄膜包衣可以需要在純淨水中重構之商品精料（例如 Opadry，產品標識號03B27164)或粉末混合物形式來供應，之後以水性懸浮液形式將其施加至錠劑核心上。 135174.doc -42- 200924768 硬度根據歐洲藥典中所述程序（錠劑對破碎之抗性）使用 Schleuniger 6D型硬度測試器或等效裝置實施硬度測試，但所測試錠劑量如表中所述。沿每一錠劑之直徑量測其硬度。以公斤力（kp)來報告平均'硬度·。崩解時間

根據歐洲藥典中所述程序來量測崩解時間，但不使用圓片且使用水作為介質。以分鐘（min.)報告崩解時間。化合物（I)分析及雜質使用高效液相層析HPLC測定化合物（1)、化合物⑴曱醯肼、及總雜質含量《將10 μί樣品注入以900 : 1〇〇: 2(洗脫劑Α)/ 400 : 600: 2(洗脫劑Β)之比率包含水/乙腈/曱酸之流動相中’如下表丨中之梯度程式所定義。用於測定雜質之溶液係藉由以下方法來製備：使用Μ 乙腈：水作為提取溶劑，自已知重量之精細研磨錠劑提取，之後經由0.45微米PTFE濾、紙過據以使測試溶液中化合物（I)之目標濃度為0.25 mg/mL。表1梯度程式-化合物（1)分析及雜質梯度程式時間（min) 0 50 51 60 % A 100 0 100 100 在時間零點開始使用1〇〇%洗脫劑A之流動相 %B 0 100 0 隨後以線 135174.doc -43- 200924768 性方式逐漸增加洗脫劑B之比例來改變組成，從而在5〇分鐘後使流動相包含100%洗脫劑B。將此組成維持1分鐘，然後回復到100%洗脫劑A，使管枉再平衡。使用管柱（15 cm長度x4.6 mm内徑）分離雜質，該管柱中 . 填裝有粒徑為3.5 μηι之Waters Symmetry C8固定相。流動相速為1 _ 〇 mL/分鐘’將溫度控制在2 5 °C，且使用可變波長UV檢測器’量測254 nm處之吸光度，並與化合物⑴外部參考標準物之吸光度比較，來測定雜質含量。〇溶解度根據美國藥典（USP)，使用Apparatus 2，以900 mL 0 1 Μ碟酸鹽緩衝液（pH 7.8)作為溶解介質及使用50 rpm之授拌器速率來測定溶解度。在15、30及45分鐘，取出10…溶解介質，並經由0.45 μιη PTFE濾紙過濾’棄去最初2 ml滤液。類似上述程序之HPLC程序來量測溶液中化合物⑴之 1，但以700 : 300 : 2之比使用水：乙腈：正碟酸作為流 ❹ 動相’在等濃度條件下操作該方法。樣品體積為5〇，固定相為 Jones Chromatography Genesis C18，流動相流速為1.5 mL/分鐘，將溫度控制在利力，且量測波長為224 • nm ° ，脆性將二十個錠劑精確稱重並置於轉鼓中（C〇pley TA_1〇或等效裝置）使轉5支紅轉丨〇〇次並移出鍵劑。自旋劑去除散塵且再稱重錠劑。脆性表示法為計算質量損失，以占初始質 ®之百分比表示。 135174.doc -44· 200924768 實驗及結果應理解，在以下結果及表格中所述"ND”係指低於所用方法檢測限度之數值。實例1 化合物（I)強制降解研究在強制降解研究中分析在水性緩衝溶液中初始濃度為 0.5 mg/mL之化合物（I)藥物物質之穩定性，於室溫及高溫及暗條件下歷經24小時後之結果示於表2中，且於室溫 (RT)及暴露於光中歷經2小時之結果示於表3中。結果概述於表2及3中。表2及3中之"ND"係指”未測得”。表2化合物（I)強制降解研究（0.5 mg/mL溶液）（遮光溶液） pH 1.2 pH 3.0 pH 7.2 pH 11.0 RT 37〇C RT 37〇C RT 37〇C RT 37〇C 化合物C0， 97.57 96.69 99.45 99.43 99.14 98.73 98.68 99.17 %w/w(初始/ / /0.89 / / / / / / 24小時） 23.04 84.70 96.56 99.45 99.17 94.21 94.50 ❿ 化合物(I) 甲醯肼， %w/w(初始/24小時) 化合物① 酿肼，％w/w » (初始/24小時） 1.99/ 1.58/ ND/ ND/ 59.83 32.16 1.66 3.09

ND/ ND/ ND/ ND/ 13.87 47.34 <0.05 ND ND/ ND/ 0.07/ ND/ ND ND 1.35 4.16 ND/ ND/ ND/ ND/ <0.05 <0.05 ND <0.05 135174.doc -45- 200924768

表3化合物（I)強制降解研究（在室溫下暴露於光中之溶液） pH 1.2 pH 3.0 pH 7.2 pH 11.0 化合物(I)，％w/w(初始/24小時） 98.82 / 99.39 / 98.78 / 99.91 / 82.33 95.76 97.04 98.66 化合物⑴甲酿肼，％w/w(初始/ 24小時） 1.39/ 16.35 0.05/0.30 ND/ND <0.05 / 0.15 化合物(I)酿肼，°/〇w/w(初始/24 ND/0.32 ND/ND ND/ND ND/ND • 小時）實例2 〇乳糖基錠劑之穩定性研究化合物（I)乳糖基鍵劑係根據表4所示配方使用濕法製粒、壓縮及薄膜塗佈製程來製造。將粉末化成份（除黏合劑及潤滑劑外）裝入適宜混合器中且混合以產生藥物物質之均勻分佈（化合物（I))。製備水性黏合劑溶液（聚維酮）且將其添加至粉末中，並進一步混合直至形成適宜濕物質。使濕物質流經網篩（篩目尺寸9 mm)且將所得細粒乾燥至適宜水分含量（低於2重量％)。將潤滑劑添加至乾燥細粒中， ❿ 然後使其流經適宜網篩（篩目尺寸1.4 mm)隨後實施摻合。使用製錠設備將經摻合細粒壓縮為錠劑核心（使用旋轉壓 • 錠機來產生具有所需硬度、崩解及外觀之錠劑）。然後使用多孔鼓式塗佈機（例如O’hara塗佈機）以薄膜塗佈組份之水性懸浮液塗佈經壓縮核心。 135174.doc -46- 200924768

表4活性錠劑（10 mg，乳糖單水合物填充劑）成份 mg /錠劑核心重量％功能鍵劑核心化合物① 10.0 4.00 藥物物質乳糖單水合物 222.5 89.00 填充劑交聯羧曱纖維素鈉 10.0 4.00 崩解劑聚維酮K29/32 5.0 2.00 黏合劑硬脂酸鎂 2.5 1.00 潤滑劑核心錠劑重量 250.0 錠劑包衣包衣重量％羥丙甲纖維素606 3.75 65.22 成膜劑聚乙二醇300 0.75 13.04 增塑劑二氧化鈦 1.25 21.74 核心重量％遮光劑標稱包衣重量 5.75 2.30 在製備後及在各種溫度及相對濕度（RH)條件下儲存後，立即測試該等錠劑之化合物（I)分析及雜質，如表5中所示。表5穩定性數據概述-乳糖錠劑初始 25〇C/60% RH (36個月） 40〇C/75%RH (12個月） 50°C 光 (6個月）（10曰） 10 mg 化合物 9.8 錠劑（I)(mg/錠劑） 9.9 9.8 9.9 9.9 (表4) 化合物(I)曱<〇.〇5 醯肼(％) 0.13 0.19 0.09 <0.05 總雜質(％) <〇.〇5 0.13 0.19 0.09 0.38 135174.doc -47- 200924768 實例3 賦形劑兼容性研究根據表6中所示實驗設計矩陣來評估可能的材料。表6實驗設計矩陣實例填充劑(A) 崩解劑(B) 黏合劑(C) 1 重質碳酸鎮交聚維酮 HPMC 2 重質碳酸鎂交聯羧曱纖維素鈉聚維酮 3 二水合磷酸鈣交聚維酮 HPMC 4 二水合磷酸鈣交聯羧曱纖維素鈉聚維酮 5 微晶纖維素交聯羧甲纖維素鈉 HPMC 6 微晶纖維素交聚維酮聚維酮 7 甘露糖醇(直接壓縮）交聯羧曱纖維素鈉 HPMC 8 甘露糖醇(直接壓縮）交聚維酮聚維酮在每個實驗中皆使用以下配方：表7賦形劑兼容性研究中所用錠劑組成成份 mg /鍵劑 % w/w 功能化合物(I) 10.00 6.67 藥物物質 (參見表6) 129.50 86.33 填充劑 (參見表6) 6.00 4.00 崩解劑 (參見表6) 3.00 2.00 黏合劑硬脂酸鎂 1.50 1.00 潤滑劑核心錠劑重量 150.00 用於此研究之錠劑核心係以與實例2中所述類似之濕法製粒方法使用濕法製粒、壓縮製程來製造。在製備後及在各種溫度及相對濕度（RH)條件下儲存後，立即測試該等錠 135174.doc -48- 200924768 劑核心之化合物（I)分析/雜質及溶解，如表8中所示。表8賦形劑兼容性研究結果概述

實例初始 70°C 70°C / 80%RH 光 7曰 14曰 7曰 14曰 1 溶解(％) 100.99 98.10 94.01 91.80 90.00 98.10 總雜質(％) 0.215 2.877 3.798 3.580 5.030 3.174 2 溶解(％) 89.58 94.57 83.00 22.82 20.36 94.57 總雜質(％) 0.227 2.639 3.522 2.028 3.362 2.996 3 溶解(％) 54.64 54.43 52.70 70.45 50.81 54.43 總雜質(％) 0.107 0.499 0.761 0.261 0.328 2.172 4 溶解(％) 66.38 58.41 65.45 51.88 46.54 58.41 總雜質(％) 0.096 0.426 0.543 0.165 0.320 2.693 5 溶解(％) 96.54 94.79 98.30 94.86 96.47 94.79 總雜質(％) 0.078 0.187 0.238 0.115 0.139 1.731 6 溶解(％) 98.79 96.21 98.77 96.29 98.05 96.21 總雜質(％) 0.077 0.097 0.134 0.163 0.206 1.904 7 溶解(％) 94.97 94.61 94.81 69.23 68.48 94.61 總雜質(％) 0.141 0.113 0.143 0.121 0.120 1.145 8 溶解(％) 96.79 101.79 100.06 98.66 99.58 101.79 總雜質(％) 0.078 0.078 0.099 0.168 0.201 1.246 NB :表中所引述溶解（釋放％)係在45 min時量測。實例4 甘露糖醇/微晶纖維素調配物研究含有（i)甘露糖醇及（Π)甘露糖醇及微晶纖維素之安慰劑錠劑核心之拉伸強度及崩解時間。實例4i :使用甘露糖醇作為填充劑製造之安慰劑錠劑核心 135174.doc -49- 200924768 表9安慰劑錠劑調配物（甘露糖醇填充劑）成份 mg /鍵劑 % w/w 功能甘露糖醇 266.63 91.0 填充劑交聯羧曱纖維素鈉 11.72 4.0 崩解劑聚維酮K29/32 11.72 4.0 黏合劑硬脂酸鎂 2.93 1.0 潤滑劑核心錠劑重量 293 實例4i中所述調配物係使用與實例2中所述類似之方法〇藉由濕法製粒及壓縮製程來製備，但在幹混料階段添加呈粉末形式之黏合劑，且在濕法混合階段使用水作為製粒介質。實例4ii:使用甘露糖醇及微晶纖維素作為填充劑製造之安慰劑鍵劑核心表10安慰劑錠劑（甘露糖醇/微晶纖維素填充劑）成份 mg /鍵劑 % w/w 功能甘露糖醇 120.12 45.5 填充劑微晶纖維素 120.12 45.5 填充劑交聯羧曱纖維素鈉 10.56 4.0 崩解劑聚維酮K29/32 10.56 4.0 黏合劑硬脂酸鎂 2.64 1.0 潤滑劑核心鍵劑重量 264.00 實例4ii中所述調配物係藉由類似與實例2中上述方法之濕法製粒及壓縮製程來製備，但在幹混料階段添加呈粉末形式之黏合劑，且在濕法混合階段使用水作為製粒介質。在製造後及在各種温度及RH條件下儲存4周後，立即測 135174.doc -50- 200924768 試實例4i及4ii中錠劑核心之硬度及崩解時間，如表1 1中所示。表11實例i(表9中所述錠劑）及實例ii(表10中所述錠劑）中安慰劑錠劑之穩定性數據概述硬度(kp) 崩解時間(min.) 初始 25 °C / 40°C / 初始 25 °C / 40°C / 60% 75% 60% 75% RH RH RH RH 實例4i(10個錠劑之平均值） 7.056 8.484 17.16 1.76 2.18 6.25 實例4ii(10個錠劑之平均值） 8.005 7.750 6.954 0.63 0.68 0.79 實例5 .調配物 10 mg鍵劑調配物展示於表12中。表12活性鍵劑（10 mg，甘露糖醇/微晶纖維素填充劑）成份 mg /鍵劑核心重量％功能錠劑核心化合物(I) 10.000 6.67 藥物物質甘露糖醇 110.750 73.83 填充劑微晶纖維素 18.750 12.50 填充劑交聯羧甲纖維素鈉 4.500 3.00 崩解劑聚維酮K29/32 4.500 3.00 黏合劑硬脂酸鎂 1.500 1.00 潤滑劑核心錠劑重量 150.000 錠劑包衣包衣重量％羥丙曱纖維素2910 3.281 62.50 成膜劑二氧化鈦 1.563 29.77 遮光劑聚乙二醇400 0.328 6.25 增塑劑 135174.doc -51 - 200924768 氧化鐵黃 0.059 1.12 著色劑氧化鐵紅 0.014 0.27 著色劑氧化鐵黑 0.004 0.08 核心重量％著色劑標稱包衣重量 5.250 3.50 錠劑可使用（例如）以下濕法製粒製程來製備：在Vector GMX75高速剪切掺合機中將化合物（I) (1.334 kg)、甘露糖醇（Partek™ M200，Merck，14.76 kg)、微晶纖維素（Avicel™ PH101，FMC，2.5 kg)、交聯羧甲纖維素鈉 (Ac-Di-Sol™, FMC, 600g)及聚乙烯吡咯啶酮（Plasdone™ K29/32，ISP，600g)—起混合。將水（4.5 kg，添加速率為 1.2 kg/分鐘）喷霧至混合物中且將混合物粒化約5分鐘。在 O’Hara 30/60流化床乾燥機（入口氣溫70°C，氣體流速足以流化細粒床）中將細粒乾燥至水份含量<2 °/〇 w/w且使用 Quadro Co mil 194(篩目 0.062 英叶（1.6 mm) ’ 400 rpm)研磨經乾燥細粒。將上述四部分合併且添加800 g硬脂酸鎂。將80 kg批料轉移至Pharmatech BV400摻合機中且摻合該混合物。然後使用 IMA Kilian Synthesis 500壓鍵機（80,000鍵劑/小時， 7.5 kN壓縮力）將混合物壓縮為錠劑（150 mg壓縮重量，平坦，圓形，雙面凸起，7 mm直徑）。然後使用Manesty Premier 200 塗佈機以 Opadry Beige(Colorcon 03B27164， 3 1 5 g/kg水溶液）塗佈錠劑。所施加總塗佈溶液相當於35 g/kg Opadry/鍵劑核心質量。在上述製程中亦可使用水性PVP代替水作為製粒液體來 135174.doc -52- 200924768 製備錠劑。

15 mg錠劑調配物展示於表12A中。表12A 成份 mg /疑劑核心重量％功能旋劑核心化合物(I) 15.000 6.67 藥物物質甘露糖醇 166.125 73.83 填充劑微晶纖維素 28.125 12.50 填充劑交聯羧甲纖維素鈉 6.750 3.00 崩解劑聚維酮K29/32 6.750 3.00 黏合劑硬脂酸鎂 2.250 1.00 潤滑劑核心鍵劑重量 225.000 錠劑包衣包衣重量％羥丙甲纖維素2910 4.922 62.50 成膜劑二氧化鈦 2.345 29.77 遮光劑聚乙二醇400 0.492 6.25 增塑劑氧化鐵黃 0.089 1.12 著色劑氧化鐵紅 0.022 0.27 著色劑氧化鐵黑 0.006 0.08 核心重量％著色劑標稱包衣重量 7.876 3.50 1 5 mg錠劑可使用與所述用於製備表12中所示1 0 mg錠劑之方法類似之方法來製備。對根據表12中所述製備之各批料經灰棕色薄膜塗佈之10 mg錠劑實施穩定性研究；且結果概述於表13中。 135174.doc -53 - 200924768 表13甘露糖醇/微晶纖維素調配物之穩定性數據概述

初始 25〇C/6〇°/〇 RH(12個月） 40°C/75% 50°C 光 RH(12個月）（6個月）（1〇曰） 10 mg錠化合物(I) 齊K表12) (mg/旋劑） 9.5 9.6 9.8 9.5 9.8 化合物(I) 曱醯肼 <0.05 ND 0.10 <0.05 <0.05 總雜質(°/〇) <0.05 ND 0.10 <0.05 <0.05 溶解(45分鐘後之釋放。/〇) 101 94 93 97 101 硬度（15個錠15.53 劑之平均值， kp) 14.13 16.37 N/A N/A 崩解時間 (min.) 7.58 6.85 8.85 N/A N/A 實例6 甘露糖醇等級之比較在錠劑製造中可使用兩個等級之甘露糖醇作為醫藥賦形 ❹ 劑’濕法製粒等級，例如由Roquette Freres S.A.供應之

Pearlitol® c ;及直接壓縮等級，例如由Merck Chemicals 公司供應之parteck Μ™。使用如表14中所示之甘露糖醇等 * 級及製造製程來處理如表12中所述三批料之錠劑核心》表14比較以不同等級甘露糖醇製造之各批料甘露糖醇等級製造製程批料1 濕法製粒濕法製粒批料2 直接壓縮濕法製粒批料3 直接壓縮直接壓縮 135174.doc •54· 200924768 直接壓縮錠劑係使用直接壓縮製程來製造。將化合物（I) 及甘露糖醇篩入碗中然後在行星式混合器將其—起混合1〇分鐘。然後將剩餘甘露糖醇、微晶纖維素、交聯缓甲纖維素鈉及聚維酮K29/32添加至碗中且將混合物另外混合1〇分鐘。然後經由網篩添加硬脂酸鎂且將混合物另外混合5分鐘。然後使用5.0 KN之目標壓縮力將所得混合物塵縮為鍵劑核心。使用濕法製粒製備之錠劑係使用與實例2中所述類似之方法來製備。測定三批料錠劑核心之物理特徵並使用先前所述程序量測溶解’但溶解介質為500 mL pH 1.4氯化鈉/鹽酸緩衝液 (0.1 M)且攪拌器速率為75 rpm。結果概述於表15中。表15比較具有不同等級甘露糖醇之各批料之物理特徵硬度(kp) 厚度(mm) 溶解(45分鐘後之釋放％) 脆性(％) 批料1 2.9 3.77 N/A 0.30 批料2 5.40 3.95 89.7 0.03 批料3 8.89 3.92 87.3 0.03 實例7 含有化合物（I)之甘露糖醇/微晶織維素調配物製造兩個實驗批料’其以與最終調配物（表12)相同之比例包含化合物（I)及硬脂酸鎂，且具有增加之黏合劑及崩解劑含量（自3°/。增加至5°/。）’其不含微晶纖維素（表16)或微晶

纖維素含量自12.5°/。增加至25%(表17)。在製造後及在25°C /65 °/〇 RH下储存16個月後，立即測試所得錠劑核心之硬度 135174.doc •55· 200924768 (表 18)。

表16化合物（I)與甘露糖醇填充劑之調配物成份 mg /鍵劑 % w/w 功能鍵劑核心化合物(I) 10.000 6.67 藥物物質甘露糖醇 123.5 82.33 填充劑交聯羧甲纖維素鈉 7.500 5.00 崩解劑聚維酮K29/32 7.500 5.00 黏合劑硬脂酸鎂 1.500 1.00 潤滑劑核心錠劑重量 150.000 表17化合物（I)與經混合甘露糖醇/微晶纖維素填充劑之調

配物成份 mg /錠劑 % w/w 功能鍵劑核心化合物(I) 10.000 6.67 藥物物質甘露糖醇 86.000 57.33 填充劑微晶纖維素 37.500 25.00 填充劑交聯羧曱纖維素鈉 7.500 5.00 崩解劑聚維酮K29/32 7.500 5.00 黏合劑成份 mg /錠劑 % w/w 功能硬脂酸鎂 1.500 1.00 潤滑劑核心鍵劑重量 150.000 表18硬度數據（KP) 製造時間儲存65週(室溫）甘露糖醇調配物(表16) 11.6 7.43 甘露糖醇/微晶纖維素調配物(表17) 9.8 7.52 135174.doc •56-

Claims

200924768 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物’其包含汉-(3_曱氧基-5-甲基°比嗪_2_基）· 2-(4-[1，3,4-噁二唑-2-基]苯基）吡啶_3_磺醯胺及甘露糖酵及/或微晶纖維素。 2. 如請求項1之醫藥組合物，其包含ΛΓ-(3-曱氧基_5-甲基°比嗪-2-基）-2·(4-[1，3,4-噁二唑·2_基]苯基）吡啶-3-確酿胺及 ' 甘露糖醇且不含微晶纖維素。 3. 如請求項1之醫藥組合物，其包含#-(3-甲氧基-5-曱基"比 © 嗪-2-基）-2-(4-[1，3,4-噁二唑-2-基]苯基）吡啶-3-磺醯胺及微晶纖維素且不含甘露糖醇。 4. 如請求項1之醫藥組合物’其包含曱氧基-5-曱基0比 °秦-2-基）-2-(4-[1,3,4-°惡二°坐-2-基]苯基）°比咬-3-項酿胺及甘露糖醇與微晶纖維素。 5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該甘露糖醇之含量為65-75重量％且該微晶纖維素之含量為1 〇-15重量％。 6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其另外包含一或〇 a 多種黏合劑β 7. 如請求項6之醫藥組合物’其中該黏合劑係聚維酮，（Povidon)° • 8.如請求項6或請求項7之醫藥組合物，其中該黏合劑之含量為1-5重量％。 9.如請求項1至8中任一項之醫藥組合物’其另外包含一或多種崩解劑。 1〇_如請求項9之醫藥組合物，其中該崩解劑係交聯羧甲纖 135174.doc 200924768 維素鈉。 Π·如請求項9或請求項10之醫藥組合物，其中該崩解劑之含量為1-5重量％。 12.如明求項^"中任一項之醫藥組合物其另外包含一或多種潤滑劑。

❷ 如請求項1至12中任一項之醫藥組合物，其中該"。甲氧基I甲基吼嗪士基…叫从鳴二唾冬基择朴比啶-3-磺醯胺之含量為2_2〇重量％。 14.如請求項1之醫藥組合物，其包含： •含量為4.5-8.5重4 %之λγ_(3·甲氧基_5_甲基吡唤_2_ 基）-2-(4-[1，3,4·"惡二ϋ基]苯基）吼^定_3_績醯胺； •含量為71-76重量％之甘露糖醇； •含量為1〇.5-14·5重量％之微晶纖維素； • 3量為2·5·3·5重量〇/〇之交聯羧甲纖維素鈉； •含量為2.5-3.5重量％之聚維酿];及 • 含夏為〇.75_2.0重量％之硬脂酸鎮。 15·如請求項丨至14中任一項之醫藥組合物，其另外包含具有氧化鐵色素之包衣。 16.如請求項15之醫藥組合物，其中該包衣之含量占該包衣所塗佈組合物重量之3-6%。其中該組合物 17.如請求項1至16中任一項之醫藥組合物係旋齊{/。如請求項】7之醫藥組合物劍0 其中該錠劑係立即释放錠 I35l74.doc 200924768 19·如凊求項1至18中任-項之醫藥組合物，其用作藥物。 2〇.如請求項1至18中任-項之醫藥組合物，其用於在諸如人類之溫血動物中治療癌症。 21·種如凊求項任一項之醫藥組合物之用途，其用於製造在諸如人類之溫血動物中治療癌症之藥物。 22, 一種治療癌症之方法，其包含將有效量之如請求項1至 18中任一項之醫藥組合物投與諸如人類之溫血動物。

❹ 135174.doc 200924768 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

化合物⑴ 135174.doc