CN101032464A

CN101032464A - 含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体及其制备和药物应用

Info

Publication number: CN101032464A
Application number: CNA2007100962533A
Authority: CN
Inventors: 杨喜鸿
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2007-04-01
Filing date: 2007-04-01
Publication date: 2007-09-12

Abstract

本发明涉及利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体，很好地解决了利莫那班的可湿性、水溶性等方面的不足，并提高了利莫那班的溶出度，有利于药物制剂的制备和提高质量。本发明还涉及了莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体的制备和药物应用。

Description

含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体及其制备和药物应用

技术领域本发明属于制药技术领域，涉及含有利莫那班(包括其可药用盐)和聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，及其制备方法和它在药物中的应用。

背景技术利莫那班(Rimonabant)，化学名称为N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，分子结构式如下：

分子式C₂₂H₂₁N₄OCl₃，分子量463.79。

利莫那班具有大麻素CB1受体的选择性拮抗剂的药理作用，可用于治疗和预防物品滥用或物质依赖，包括酒精依赖和烟碱依赖以及具有减肥的作用，以及对心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管危险状况进行改善，以及预防和治疗2型糖尿病，用于预防和治疗异常血脂症、预防和治疗代谢综合症、预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病、预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎，等等。

欧洲专利申请EP656354及中国专利号94119030.7公开了利莫那班、其可药用酸加成盐及其制备方法和药物组合物；国际公布WO98/43636(其在中国专利公开号CN1251524，专利号98803791.2)涉及了利莫那班或其可药用盐的组合物，该组合物将利莫那班微粉化后以烷基硫酸钠来改善它在口服固体制剂的可湿性和溶出，但该组合物的剂型单一，尤其是口服的硬胶囊剂型；国际公布WO2003/040105(其在中国专利公开号CN1582278，专利申请号02821968.6)公开了一种多晶型的利莫那班及其制备方法。

利莫那班或其可药用盐是脂溶性化合物，是不溶于水或几乎不溶于水的(注：按2005版《中国药典》二部凡例说明，1g溶质在10000ml溶剂中不能完全溶解称为不溶或几乎不溶)，而且具有非常显著的疏水性，在水中是不可湿的(不可湿是指与水接触时不能发生物质两相的相互浸润作用，利莫那班或其可药用盐保持干燥固态状而不与水相混合)，这一性质导致含有利莫那班或其可药用盐的普通制剂组合物其活性成份在水中不湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，极大地影响了药物的吸收和利用。

利莫那班或其可药用盐作为药物的活性成份，当其制为口服药剂时，只有利莫那班或其可药用盐能溶于或分散于水中才能在胃肠中良好地进行吸收，如果不能溶于或分散于水中，甚至不能与水发生浸润，则对于它的吸收和生物利用会显得十分困难，因此，改良利莫那班或其可药用盐的不可湿性和溶解性，是十分重要和有意义的。

发明内容由于利莫那班或其可药用盐具有很强的疏水性和不可湿性，因此在不改变它的化合物药理性质的前提下，改善它与水的相溶性和溶出度，是至关重要的。

本发明人通过研究和实践惊喜地发现：利莫那班是脂溶性十分强的化合物，而当聚乙烯吡咯烷酮存在时，会很好地改善利莫那班在水中的不可湿性和溶解性，例如将利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮以不同质量配比进行混合而形成混合物时，能使利莫那班的可湿性显著提高，并能进一步发生显著的溶解和溶出。并且在一定范围内，随着聚乙烯吡咯烷酮的量增大，利莫那班的可湿性和溶解性也会进一步提高。

基于以上的研究和实践，本发明提供了以下方面的技术内容：

第一方面，提供了含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物，及它的制备方法、应用；

第二方面，提供了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体、及其制备方法，组合物应用及制备；

第三方面，提供了一种利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体的固体分散体，及它的制备方法、应用。

以下分别以清晰的层次来说明上述三个方面的技术内容。

首先，应当说明的是，下列定义适用于本发明的整个说明书和权利要求书：

(1)应当明确，本发明所述“利莫那班”包括：利莫那班及其溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型、晶型I(例如欧洲专利EP656345提供的)、晶型II(例如国际专利公布W02003/040105提供的)的化合物形式；还包括利莫那班的可药用盐，指保留母体化合物的生物有效性和特性的、具有与利莫那班等效的药理作用的、药学上可接受的药用酸加成盐，例如包括但不限于利莫那班的盐酸盐、甲磺酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、2-萘磺酸盐、糖醛酸盐、羟乙基磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、氨基酸盐(如门冬氨酸盐)，及其上述盐的溶剂化物、水合物、各种晶型、单晶型、多晶型、混晶型、非晶型的利莫那班衍生物盐类物质，等等。以上所描述的这些都是利莫那班作为活性成份的存在形式。

(2)聚乙烯吡咯烷酮，又称聚维酮，英文缩写PVP，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物，根据其分子量不同，有不同的型号，如K30、K32、K25、K29、K90、K17、C15、C30等等，本发明所述“聚乙烯吡咯烷酮”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用K30、K25。

(3)本发明所述“药物组合物”是指含有药物活性成份和药用辅料成份的半成品、制剂、制剂组合物等。

(4)本发明所述“固体分散体”是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，或者高度分散于液体载体中而制成固体制剂的分散系统，后者如软胶囊。

第一方面，含有利莫那班和PVP的药物组合物、及

其制备方法、应用

本发明提供一种含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物，其中利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(5～200)，即在药物组合物中每1克的利莫那班与5至200克的聚乙烯吡咯烷酮进行配比；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(5～190)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(6～180)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(7～150)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(8～120)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(9～100)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(10～90)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(11～80)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(12～70)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(13～60)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(14～50)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(15～40)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(5～30)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(6～20)。

例如，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比为1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶140、1∶170、1∶195，等等。本发明限定了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围，是基于在改善利莫那班可湿性和溶解性的贡献程度和该组合物的药物应用等因素的考虑，若聚乙烯吡咯烷酮的用量过少，例如聚乙烯吡咯烷酮与利莫那班的质量配比小于5时，其组合物对改善利莫那班的可湿性和溶解性不够显著；若聚乙烯吡咯烷酮用量过多，利莫那班在组合中的含药量低且改善其可湿性和溶解性的贡献程度也不可观，甚至会阻抑利莫那班的溶出，也不利于组合物制剂的应用和成本核算。

上述含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物，可以是药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选为片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂(注：《中国药典》二部制剂通则中称为小丸，下同)、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等，以上这些药物剂型在《中国药典》中都有记载和描述。

根据药物剂型的不同，视需要还可以选择性地含有其它适宜的药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。所述“选择性地含有”是指可以选其中一种或几种，也可以不选。所用的适宜填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(通用名：聚山梨酯，包括各种型号)、脂肪酸山梨坦(通用名：脂肪酸山梨坦，包括其各种型号)，等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、阿司帕坦、甜菊素、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等。

当然，药用载体并不限于以上所述，根据药物剂型的不同，视需要还可包括其它常规的、恰当的添加剂或药用辅料，如润湿剂，可选自水、乙醇、水-乙醇溶液等。

进一步，本发明还提供上述含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物的制备方法，它包括将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体充分混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。

具体地，通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体混合均匀后采用湿法制粒或干法制粒后得到颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体混合均匀后得到干混悬剂或散剂，视需要可进一步将干混悬剂或散剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，或湿法制粒或干法制粒后混合均匀得颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体混合均匀后用明胶软质囊材压制包封得到软胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、PEG8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体混合均匀后，制成球状或类球状的固体制剂，或者将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体混合均匀后溶解或溶散在液体介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到微丸胶囊；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体与水或含水的液体混合均匀形成口服溶液或混悬液；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体混合均匀，按注射剂制备方法可得到注射剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或赋形剂的下列物质：水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)。

视需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。

需要说明的是，在片剂的制备中，尤其在分散片的制备中，崩解剂的选择和使用是很重要的，分散片的关键是其在水中的崩解速度，所以药片中的崩解剂体系的选择非常重要，本发明所提供的分散片，选取的崩解剂至少一种选自羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)；在制备过程中，崩解剂与处方粉料一起制成颗粒，称之为崩解剂内加法；崩解剂与已干燥的颗粒混合后压片称之为崩解剂外加法。崩解剂的内加与外加都会影响分散片崩解的速度，可采用内加法，也可采用外加法，还可以内加、外加共同使用；在内加、外加共同使用时，崩解剂可以相同，也可以不同。此种片剂，易崩解分散，有利于利莫那班的溶出和扩散。

还需要说明的是，在微丸的制备中，空白丸芯是指不含药物活性成份的预制成型的微球状丸，是一种中间体药用辅料，通常外观很圆，用于空白丸芯的辅料主要有填充剂和粘合剂，视需要还可加入一定量的崩解剂、致孔剂、润滑剂和表面活性剂等，不仅能改善它的溶解、崩解、外观圆整性，也可以改善它的进一步的可加工性，如包衣性、易于干燥等性能，空白丸芯可以以药用辅料的产品从市场上购得空白丸芯，如蔗糖-淀粉空白丸芯(35至40目)，微晶纤维素空白丸芯，蔗糖空白丸芯。此种微丸剂，比表面积大，易分散和与水接触，有利于利莫那班的溶出和扩散。同样的，本发明提供的颗粒剂、干混悬剂、散剂，由于药物高度分散，易街与水接触，有利于利莫那班的溶出和扩散。

第二方面，利莫那班与PVP的固体分散体及

其制备方法、组合物应用及制备

本发明的目的是提供一种利莫那班的固体分散体，及其制备方法和这类固体分散体在药物中的应用，它很好地解决了利莫那班的疏水性和不能湿润性，使其易于溶出和扩散，能够很好地解决利莫那班在上述方面的技术难题。

本发明提供一种含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，这种固体分散体的制备，还提供这种固体分散体在药物方面的应用。

进一步，考虑到进行物理方式干法混合形成的混合物其分散度较差，故在此基础上进一步地研究和实践，本发明人采用将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散体，并惊喜地发现，由于利莫那班在聚乙烯吡咯烷酮中的分散度大大提高，形成的固体分散体使得利莫那班的可湿性和溶解性得到了显著地改善，并且其溶出度也显著提高。而且发现，在一定范围内，利莫那班的可湿性和溶解性随固体分散体中聚乙烯吡咯烷酮的量增加而提高。

本发明提供一种利莫那班固体分散体，含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮，其中利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(0.5～200)，即每1克的利莫那班与0.5至200克的聚乙烯吡咯烷酮进行配比而形成的固体分散体；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(1～190)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(2～180)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(3～170)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(4～160)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(5～150)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(6～140)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(7～120)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(8～100)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(9～80)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(10～60)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(2～60)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(4～50)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(5～30)。

例如，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比为1∶0.6、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶120、1∶130、1∶150、1∶180、1∶190，等等。本发明限定了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围，是基于在改善利莫那班可湿性和溶解性的贡献程度和固体分散体的药物应用等因素的考虑，若聚乙烯吡咯烷酮的用量过少，利莫那班在固体分散体中的分散度会不完全且改善其可湿性和溶解性不显著；若聚乙烯吡咯烷酮用量过多，利莫那班在分散体中的含药量低且改善其可湿性和溶解性的贡献程度也不可观，也不利于后序在生产制剂组合物时的应用和成本核算。

本发明还提供了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体的制备方法，该方法包括：将利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮同时溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述液体或溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、水中的一种或几种。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床制粒干燥、加热烘干中的一种或几种。

具体地，本发明提供的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体的制备方法，该方法包括：

(1)将利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮溶于甲醇或/和乙醇，搅拌均匀后在25～65℃温度，优选在35～50℃温度，于旋转蒸发仪上除去溶剂，干燥后粉碎，即得利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体；或

(2)将利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮溶于甲醇或/和乙醇，搅拌均匀后除去溶剂并干燥，粉碎，即得利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，其中所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床制粒干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或

(3)将利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮用适宜液体制成糊状物，将糊状物进行研磨，进一步除去溶剂并干燥，粉碎，即得利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，其中所述液体选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、水中的一种或几种，其中所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床制粒干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或

(4)将80目以上粒度的利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后充分研磨，即得利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，优选粒度大小在100目以上，最优选粒度大小在200目以上。

上述制备中，所述研磨的方式可以在诸如研磨机、挤压机、均质机或叶片搅拌机中进行。

上述制备的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，呈白色或类白色粉末，流动性好，性质稳定。采用差示扫描量热分析(DSC)、X射线衍射分析对所制备的不同质量配比的固体分散体进行考察。DSC结果显示，利莫那班的DSC吸收峰集中于154+2℃，而固体分散体中未观察到利莫那班的熔点峰；X射线衍射分析结果表明，利莫那班的结晶衍射峰消失或峰形信号极弱，表明在利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体中，利莫那班主要以无定型状态分散于其中。例如附图1提供了利莫那班的X射线衍射图，附图2提供了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶8)的X射线衍射图。

本发明上述的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，是高度分散的固体粉末，利莫那班高度分散在聚乙烯吡咯烷酮中，而且聚乙烯吡咯烷酮改变了利莫那班分子的聚集或结晶状态，能够使得利莫那班的可湿性和溶解性得到显著改善，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体可以看作为一种具有药理活性的成分，用这种固体分散体来制备药物制剂显得十分简便和易于保证药物制剂的品质，因此，本发明还提供了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体在制备含有利莫那班的药物制剂中的应用。

可以通过任意合适的途径给药本发明所述的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，但通常通过口服或非肠道途径。为了进行这类应用，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体可以通过添加适宜的药用载体制备为药剂学上可接受的任何药物剂型，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。

上述的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体作为活性成份用于治疗时，可以直接给予患者单纯的的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，例如将固体分散体以散剂的形式或直接灌装空胶囊给予患者口服，但签于药物剂型的多样性和药剂品质的保证，通常都是以含有可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了一种药物组合物，含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和可药用载体，其中在单位制剂中，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体所提供的利莫那班的含量为1mg～100mg；

优选利莫那班的含量为2.5mg～60mg；

优选利莫那班的含量为5mg～40mg；

优选利莫那班的含量为10mg～35mg；

优选利莫那班的含量为20mg。以上例如1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg，等等。以上所述的组合物，“单位制剂”是指每单个的制剂组合物或单个包装的药剂，例如每一粒片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、每一粒硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释硬胶囊)、每一粒软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、每1粒至1000粒丸剂(包括滴丸、微丸，因其体积小，故将每1粒至1000粒中任何整数字的粒数定为一个单位)、每一袋颗粒剂、每一袋干混悬剂、每一袋散剂、每一瓶口服液体剂、每一瓶(或袋)注射液、每一瓶注射用粉针剂，等等。

应当理解的是，一方面，本发明所述的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，其中聚乙烯吡咯烷酮也可以看作利莫那班的药用载体，只是这种载体不是简单的与利莫那班混合意义上的药用载体，而是通过非常规工艺将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮形成高度分散的共混物；另一方面，应当明确的是，本发明所述可药用载体是指在药物制剂(或组合物中)中，除主药成份之外的、可以用来进行稀释、填充、粘合、崩解、促进溶解或溶出、润滑、着色、调味、润湿等的药用辅料或赋形剂。

通过混合制备组合物且它们适合于口服、非肠道或局部给药且照此可以为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、可注射或可输注溶液或混悬液、栓剂、锭剂和经皮装置。优选口服给药的组合物，特别是成型的或固体的口服组合物，因为它们更便于普遍使用。

口服给药用片剂(普通片、分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、颗粒剂、干混悬剂、散剂、丸剂(微丸、滴丸)和口服液体制剂(溶液、混悬液、乳液剂)通常以单位剂量存在且含有常用的赋形剂，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。

所用的适宜填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括聚维酮、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。

进一步地，本发明还提供了含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体的药物组合物的制备方法，该方法包括将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和与药学上可接受的、适宜的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。可以通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和可药用载体进行混合/掺合/融熔/溶解/分散、制粒、填充、压片/灌装明胶胶囊、压制软胶囊等常用方法制备固体口服组合物。可以使用反复掺合操作以便使活性成份充分混匀而分布在填充剂中；当制备硬明胶胶囊和片剂时，可以采用湿法制粒干燥后灌装明胶胶囊或压片，也可以采用干法制粒灌装明胶胶囊或压片，也可以将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体直接灌装明胶胶囊或压片；当制备软胶囊时，可以将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体溶解或分散在常温下为液态的聚乙二醇(如PEG300，PEG400，PEG600等)或植物油(如大豆油，玉米油等)中形成液态或软粘态混合物后用明胶软质囊材包裹密封得到软胶囊；当制备滴丸时，可以将常温下为固态的聚乙二醇(如PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000等)加热熔融后，使包合物溶解或分散在聚乙二醇中，形成液态混合物后用滴制机滴制并冷却后得到滴丸。当然，上述制备中，视需要还可加入其它的药用辅料，如崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。

还应当理解，药物剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。可按照本领域众所周知的方法给片剂包衣(肠溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如欧巴代、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等。包衣膜颜色可以是多样的，如桔黄色、白色、蓝色等等。

优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。

具体地，通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和药用载体混合均匀后采用湿法制粒或干法制粒得到颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或

通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和固体药用载体混合均匀后得到干混悬剂或散剂，视需要可进一步将干混悬剂或散剂灌装空心胶囊壳得到硬胶囊剂，或者湿法制粒或干法制粒后混合均匀得到颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，其中固体药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或

通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后用明胶软质囊材压制包封得到软胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、大豆油、玉米油、其它植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)；或

通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和适宜的药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或

通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后，制成球状或类球状的固体制剂，或者将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和适宜的药用载体溶解或溶散在液体介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中固体药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或

通过利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和水或含水的液体混合均匀形成口服溶液或混悬液；或

通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮和适合的注射剂药用载体混合均匀，按注射剂制备方法可得到注射剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或赋形剂的下列物质：水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠。

视需要，根据药物剂型的不同和确保药剂品质之需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。

第三方面，利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体、及

其制备方法、应用

另一方面，本发明还提供一种用二元载体或多元载体分散利莫那班的固体分散体技术，其中含有利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(0.5～200)，即每1克的利莫那班与0.5至200克的聚乙烯吡咯烷酮进行配比而形成的固体分散体；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(1～180)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(2～150)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(3～130)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(4～120)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(5～100)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(6～80)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(7～60)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(8～50)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(9～40)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(10～30)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(11～20)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(12～15)；

优选利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(1～20)。

例如，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比为1∶0.6、1∶0.8、1∶0.9、1∶1、1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9、1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶5.5、1∶6、1∶6.5、1∶7、1∶7.5、1∶8、1∶8.5、1∶9、1∶9.5、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶1 7、1∶18、1∶19、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶90、1∶100、1∶110、1∶1 20、1∶130、1∶150、1∶180、1∶190，等等。

所述的其它药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。

所用的适宜填充剂或稀释剂包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括但不限于甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如但不限于依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等。

本发明技术方案实质上是提供了用聚乙烯吡咯烷酮和其它适宜的药用载体形成二元载体或多元载体，以达到形成分散利莫那班的固体分散系统。

当然，根据药物剂型的不同，视需要还可以使用其它常规的、恰当的添加剂或药用辅料，如润湿剂，可选自水、乙醇、水-乙醇溶液等。

进一步，本发明还提供上述含有利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体的固体分散体的制备方法，它包括将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体充分混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、硬胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、软胶囊剂(包括胃溶、肠溶软胶囊)、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(包括溶液、混悬液、乳液剂)、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等。

药物剂型与所选择的药用载体和后序的制备方法相关。

具体地，通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液体混合物作为润湿剂对药用载体湿法制粒，除去溶剂并干燥，制得分散体的颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中其它药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床制粒干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体溶解或分散于醇、醇-水溶液中，搅拌均匀或充分研磨后除去溶剂并干燥，将得到的固体干燥并粉碎，即得到分散体的干混悬剂或粉剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中其它药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，其中所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床制粒干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体溶解或分散于聚乙二醇或植物油中，用明胶软质囊材压制包封得到软胶囊剂，其它药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，其中聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、PEG8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体混合均匀后，溶散于醇、醇-水溶液中，制成球状或类球状的固体制剂而制成微丸，或者将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体溶解或溶散在液体介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而制成微丸，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)。

视需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。

虽然本发明描述了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体及它们的制备和药物应用等三个方面的具体相关内容，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或等同的情形也应包括在本发明范围之内。

还应当说明的是，本发明提供了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮有关的三个方面的技术内容，并针对性地限定了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的量效范围，聚乙烯吡咯烷酮在药物组合物(或制剂)中可看作是利莫那班的分散剂和促溶剂，另外，聚乙烯吡咯烷酮在某些药物组合物(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等)中也承担有粘合剂的作用，但无论聚乙烯吡咯烷酮是以何种目的和承担何种任务，只要它的存在在本发明所限定的量效范围之内，均应当包括在本发明的保护范围之内。

另外，本发明所述“包括但不限于”是指包括所列述的具体物质中的一种或几种，但也可以是在所列述之外的、本领域技术人员可预见得到的、起到同样效果与作用的物质，例如“植物油包括但不限于大豆油、玉米油”指包括大豆油和/或玉米油，但也包括除此之外的植物油，如花生油、橄榄油、菜籽油等等。

本发明所述的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体，用于制备治疗与大麻素CB1受体有关的疾病的药物组合物。进一步的，本发明所述的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体及其制剂，在以下方面的应用：

(1)在制备治疗物品滥用或物质依赖疾病的药物中的应用；

(2)在制备治疗酒精依赖或烟碱依赖疾病的药物中的应用；

(3)在制备治疗食欲紊乱或肥胖的药物中的应用；

(4)在制备改善心血管病患者、代谢综合症患者、戒烟酒患者和肥胖患者的心血管状况的药物中的应用；

(5)在制备治疗或预防2型糖尿病的药物中的应用；

(6)在制备预防和治疗异常血脂症的药物中的应用；

(7)在制备预防和治疗代谢综合症的药物中的应用；

(8)在制备预防和治疗与肥胖和/或异常脂血症有类的肝脏疾病的药物中的应用；

(9)在制备预防和治疗脂肪变性和/或非酒精性脂肪肝炎的药物中的应用；

(10)在制备治疗记忆和认知性障碍的药物中的应用。

以下面的试验来进一步验证本发明利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的组合物、固体分散体在改善利莫那班的可湿性、提高亲水性、溶出度等方面的显著优势。

一.可湿性试验比较

以下面的实验来说明本发明技术在改善利莫那班不可湿性方面的显著效果。

于35+1℃下，在类似于胃液介质的pH＝3.5的磷酸盐缓冲溶液中，观察利莫那班溶解的动力学变化：

1.分别取10mg过80目筛的利莫那班粉末，加入到100mlpH＝3.5的磷酸盐缓冲溶液中，观察到利莫那班粉末漂浮于液面上，置双叶电动搅拌器于400转/分钟高速搅拌20分钟后，目测发现利莫那班粉末仍漂浮于液面上，粉末呈颗粒形态聚集在一起，未发生润湿，更没有观察到溶解的发生，利莫那班表现出显著的不可湿性和难溶解性。

2.分别取约100mg的利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮按1∶0.7、1∶2、1∶5、1∶10、1∶15、1∶20、1∶30、1∶50、1∶80、1∶100、1∶150、1∶170、1∶180的混合物粉末(物理性简单混合，过80目筛)，依次编号为1A～13A，加入到100mlpH＝3.5的磷酸盐缓冲溶液中，置双叶电动搅拌器于75转/分钟进行搅拌，观察并记录混合物粉末完全湿润时所需的时间，记录如下：

表1(误差值+2)

编号	1A	2A	3A	4A	5A	6A	7A	8A	9A	10A	11A	12A	13A
编号	1A	2A	3A	4A	5A	6A	7A	8A	9A	10A	11A	12A	13A	时间(秒)	大于450	大于280	96	84	79	69	62	51	46	40	37	35	28

由表1可以看出，混合粉末中，聚乙烯吡咯烷酮的存在使利莫那班的可湿性得到改善，尤其当聚乙烯吡咯烷酮后量是利莫那班的5倍以上时，可湿性得到十分显著的改善，且随聚乙烯吡咯烷酮比例增加，亲水性明显提高，完全可湿所需时间缩短。

3.分别取约100mg的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮按1∶0.7、1∶2、1∶5、1∶10、1∶15、1∶20、1∶30、1∶50、1∶80、1∶100、1∶150、1∶170、1∶180的固体分散体(溶于甲醇后于48℃旋转蒸发仪上蒸去溶剂，真空干燥后粉碎，过80目筛)，依次编号为1B～13B，加入到100mlpH＝3.5的磷酸盐缓冲溶液中，置双叶电动搅拌器于75转/分钟进行搅拌，观察并记录混合物粉末完全湿润时所需的时间，记录如下：

表2(误差值±2)

编号	1B	2B	3B	4B	5B	6B	7B	8B	9B	10B	11B	12B	13B
编号	1B	2B	3B	4B	5B	6B	7B	8B	9B	10B	11B	12B	13B	时间(秒)	91	68	33	28	25	22	19	18	15	13	12	11	9

由表2可以看出，固体分散体中，聚乙烯吡咯烷酮的存在使利莫那班的可湿性显著改善，且随聚乙烯吡咯烷酮比例增加，亲水性明显提高，完全可湿所需时间缩短，并且优于表1中混合粉末的可湿时间。

二.水溶解性比较

常温常压下，测得利莫那班在水中的溶解度小于0.02mg/ml；

利莫那班和PVP物理混合物(1∶6)的溶解度大于3mg/ml，相当于其中的利莫那班的溶解度大于0.4mg/ml；

利莫那班与PVP的固体分散体(1∶6)的溶解度大于5mg/ml，相当于其中的利莫那班的溶解度大于0.7mg/ml；

可见，本发明利莫那班和PVP物理混合物、利莫那班与PVP的固体分散体均对利莫那班的溶解性提高有十分显著的作用，且固体分散体对溶解性的提高优于物理混合物。

三.溶出度试验比较

以下面的实验来说明本发明技术在改善利莫那班溶出度方面的显著效果。

测试样品分为三组，其中I组：利莫那班粉末和利莫那班盐酸盐粉末；II组：利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮按1∶5、1∶10、1∶30、1∶80、1∶150的混合物粉末(物理性简单混合，过80目筛)；III组：利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮按1∶5、1∶10、1∶30、1∶80、1∶150的固体分散体。

溶出度含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇为流动相；流速1.0ml/min；检测波长为226nm。理论塔板数按利莫那班峰计算，应不低于2500。

取待测样品约20mg(以利莫那班计)，精密称定，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)试验，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)250ml为溶出介质，转速为75转/分钟，依法操作，经30分钟和60分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利莫那班对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中加甲醇适量，超声溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算的溶出量，并计算出各种测试样品的溶出度。结果如下表3。

表3

1∶150

91.78

101.13

由表3可以看出，混合粉末和固体分散体中，聚乙烯吡咯烷酮的存在均使利莫那班的溶出度显著改善，且随聚乙烯吡咯烷酮比例增加，溶出速率加快，而且固体分散体在溶出度和溶出速率方面优于混合粉末。

三.制剂溶出度试验

模型设计：取利莫那班、利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮混合物(1∶6)、利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶6)，以淀粉作基础辅料制胶囊剂，分别进行测试，比较其溶出度。

样品制备：分别以利莫那班、利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮混合物(1∶6)、利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶6)为主药，按每粒胶囊以利莫那班为10mg，以羧甲基淀粉钠为崩解剂(每粒胶囊含10mg)，以聚山梨酯-80作表面活性剂和促溶剂(每粒胶囊含5mg)，以硬脂酸镁为润滑剂(每粒胶囊含2mg)，以适量50％乙醇为润湿剂，其余以淀粉为填充剂辅料，使每粒胶囊重350mg，湿法制粒，颗粒灌装胶囊，保持制备工艺相同，各制备三个批次，分别制得利莫那班、利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮混合物(1∶6)、利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶6)的胶囊剂。

溶出含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)。

取上述制备的胶囊剂，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)试验，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取利莫那班或其可药用盐对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中加甲醇适量，超声溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算每粒的溶出量。

三种胶囊剂样品的溶出度测定结果(平均值)及相对标准偏差(RSD)见下表。

溶出度测定结果(n＝8)表4

以上表4测定结果说明，混合物胶囊和固体分散体胶囊中，聚乙烯吡咯烷酮均使利莫那班从制剂中的溶出度显著改善(P＜0.001)，而且固体分散体胶囊的溶出度优于混合物胶囊。

附图说明本发明提供的有关附图如下：

附图1提供了利莫那班的X射线衍射图，附图2提供了利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体的X射线衍射图。

具体实施方式在本发明的实施过程中，本领域所属技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的片剂及制备

利莫那班 20g

聚乙烯吡咯烷酮(K₃₀) 100g

乳糖 50g

羧甲基淀粉钠 20g(内加崩解剂)

交联聚乙烯吡咯烷酮 12g(外加崩解剂)

十二烷基硫酸钠 2g

60％乙醇溶液适量

硬脂酸镁 2g

制备方法：按以上配方，将前四种固体粉末混匀并过80目筛，用十二烷基硫酸钠溶解于60％乙醇溶液的液体湿法制粒，制软材，20目筛整粒，于55℃干燥，后加入交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合均匀，20目筛整粒，压片(2.5～3.0kg/cm²)制为1000片，每片含活性成份以利莫那班计为20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为83.52％。

另外，也可采用常规包衣技术对上述制备的片剂进行包衣处理，可得到包衣膜片，例如可采用含有羟丙甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、聚山梨酯-80、氧化铁黄、氧化铁红、柠檬酸二乙酯和水的包衣溶液进行包衣处理，得到包衣膜片。

实施例2.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的硬胶囊剂及制备

利莫那班(盐酸盐) 10.8g

聚乙烯吡咯烷酮(K₂₅) 65g

甘露醇 50g

低取代羟丙基纤维素 8g

聚山梨酯-80 1.5g

水适量

硬脂酸镁 2g

制备方法：按以上配方，将前四种固体粉末混匀并过80目筛，用聚山梨酯-80溶于水的溶液湿法制粒，制软材，整粒，于55℃干燥，加入硬脂酸镁混合均匀，后灌装入1000粒空心胶囊中即得。每粒含活性成份以利莫那班盐酸盐计为10.8mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为80.29％。

实施例3.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的硬胶囊剂及制备

利莫那班 20g

聚乙烯吡咯烷酮(K30与K25的等量混合物) 200g

滑石粉 3g

制备方法：按以上配方，将前两种固体粉末混合后于研钵中充分研磨45min后加入滑石粉混合后继续研磨20min，粉碎过80目筛，灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以利莫那班计为20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为80.55％。

实施例4.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的软胶囊剂及制备

利莫那班 20g

聚乙烯吡咯烷酮 120g

聚乙二醇400(或大豆油) 350ml

羧甲基纤维素钠 5g

十六烷基硫酸钠 1g

制备方法：按以上配方，将上述所有固体粉末溶散于聚乙二醇400(或大豆油)中，充分搅拌混匀(或用均质机进行均质化处理)使成粘稠的液态，以此液态混合物为内容物，用明胶囊材胶片压制成1000粒软胶囊，每粒含活性成份以利莫那班计为20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为84.11％(PEG400)，80.89％(大豆油)。

(附：囊材胶片的制备：取明胶550g，加入600～900ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其融熔并过滤，向滤液中加入70g聚乙二醇400、220g甘油、10g甘氨酸，混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，再涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片。)

实施例5.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的滴丸剂及制备

利莫那班 10g

聚乙烯吡咯烷酮 55g

聚乙二醇6000 225g

羧甲基淀粉钠 20g

共制成10000粒。

制备方法：按以上配方，取处方量的聚乙二醇6000水浴加热至74±1℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮并充分搅拌使之溶散于熔融态的聚乙二醇6000中，搅拌混合液，再加入处方量的羧甲基淀粉钠搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75+3℃保温，选择适合口径的滴头滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约31mg，含利莫那班约1mg。该滴丸剂可口服或舌下含服使用。其45min时累计溶出度为82.75％。

实施例6.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的滴丸胶囊剂及制备

取实施例5制得的滴丸10000粒，分装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得，每粒胶囊含10粒滴丸，即得含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的滴丸胶囊，每粒滴丸胶囊含活性成份以利莫那班计为10mg，供口服使用。

实施例7.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的微丸剂及制备

利莫那班 20g

聚乙烯吡咯烷酮 400g

甘露醇 300g

微晶纤维素 100g

羧甲基淀粉钠 60g

十二烷基硫酸钠 15g

80％乙醇水溶液适量

制备方法：将十二烷基硫酸钠溶解于适量80％乙醇水溶液，以该液体做润湿剂，将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠固体粉末混匀后制软材。通过挤出-滚圆设备制微丸，整粒，使微丸呈直经约0.6mm的圆球状，即得到含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的微丸剂。其45min时累计溶出度为85.19％。

进一步，可采用羟丙甲基纤维素水悬浮液对上述微丸包衣，并在随后干燥时不断加入滑石粉以去除产生的静电，整粒，最终得到隔离包衣的含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的微丸剂。

实施例8.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的微丸剂及制备

配料：

空白丸芯：蔗糖-淀粉微丸(市购，40目) 600g

药层：利莫那班 20g

聚乙烯吡咯烷酮 110g

磷酸钙 70g

聚山梨酯-80 1g

脂肪酸山梨坦-60 0.5g

羧甲基淀粉钠 8g

制备方法：将药层处方量用蒸馏水调制成约20％的悬浮液，并充分研磨均质化以降低悬浮液粒径，在流化床干燥器，将研磨过的悬浮液喷涂到蔗糖-淀粉微丸的空白丸芯上，在涂覆了所需量的药层包衣液后，在流化床干燥器中使之完全干燥，干燥可使利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮等成份沉积包覆在空白丸芯表面上，得到含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的微丸剂。所得以上微丸粒径约0.7mm。其45min时累计溶出度为84.35％。

实施例9.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的微丸胶囊及制备

(1).取实施例7制得的微丸，分装入2000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的微丸胶囊，每粒微丸胶囊含活性成份以利莫那班计为10mg，供口服使用。

(2).取实施例8制得的微丸，分装入2000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的微丸胶囊，每粒微丸胶囊含活性成份以利莫那班计为10mg，供口服使用。

实施例10.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的颗粒剂及制备

利莫那班 2g

聚乙烯吡咯烷酮 15g

乳糖 200g

糖粉 60g

羧甲基纤维素钠 20g

十二烷基硫酸钠 3.5g

阿司帕坦适量

80％乙醇溶液适量

共制成100袋。

制备方法：取处方量的前四种固体粉末充分混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将十二烷基硫酸钠和阿司帕坦溶于适量80％乙醇溶液中，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的颗粒剂，每袋含利莫那班20mg(口味带甜)。其45min时累计溶出度为83.19％。

实施例11.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的干混悬剂及制备

利莫那班 2g

聚乙烯吡咯烷酮 11g

羟丙基甲基纤维素 4g(助悬剂)

乳糖 20g

甘露醇 40

糖粉 80g

十八烷基硫酸钠 1g

桔子香精适量

共制成100袋。

制备方法：取处方量的上述固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，置混合机中等量递增混合均匀，过200目筛，用18目筛干法制粒，置60℃烘箱干燥，喷酒桔子香精，经整粒后分装成100袋铝塑膜袋包装，即得每袋含利莫那班20mg的干混悬剂(甜桔口味)。其45min时累计溶出度为89.52％。

实施例12.含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的口服液体剂及制备

利莫那班 0.2g

聚乙烯吡咯烷酮 5g

羟丙基纤维素 2.8g

十二烷基硫酸钠 1g

柠檬酸/柠檬酸钠适量(pH缓冲剂)

甜菊素适量

水加至100ml

共制成100袋。

制备方法：将上述处方量物料溶于90ml水中，均质机均质2次，调pH＝6，后加水至100ml，即得含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的口服液体剂，酸甜口味，含利莫那班量为2mg/ml。其45min时累计溶出度为93.67％。

实施例13.利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶4)与制备

取1g利莫那班和4g聚乙烯吡咯烷酮(K₃₀)溶于45ml、40℃的水浴加热的甲醇中，于旋转蒸发仪上减压蒸发回收甲醇，收集固体物，真空干燥12h，粉碎(过100目筛)，即得利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶4)。其45min时累计溶出度为88.53％。

实施例14.利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体与制备

类似的，按上述实施例13制备方法，在适量乙醇中分别溶解利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1∶0.8、1∶1、1∶3、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶12、1∶15、1∶20、1∶25、1∶100、1∶180的固体物，于旋转蒸发仪上55℃水浴加热减压蒸发回收乙醇，收集固体物，真空干燥至恒重，粉碎(过80～100目筛)，即得各种不同配比的利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体，白色粉末固体。

实施例15.利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶10)与制备

取1g利莫那班和10g聚乙烯吡咯烷酮，置研钵中，加入15甲醇与丙酮的混合液(V∶V＝1∶1)，制成糊状物，研磨30mim，减压干燥除去液体，收集固体物，烘箱烘干至恒重，粉碎，即得利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶10)，呈白色粉末固体。其45min时累计溶出度为88.98％。

实施例16.利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶7)与制备

取10g利莫那班和70g聚乙烯吡咯烷酮，用甲醇溶解后，喷雾干燥除去甲醇，得固体颗粒粉末，粉碎，即得。其45min时累计溶出度为93.85％。

实施例17.利莫那班甲磺酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶4)与制备

取1g利莫那班甲磺酸盐和4g聚乙烯吡咯烷酮，用乙醇溶解后，流化床制粒干燥，得固体颗粒，粉碎，即得。其45min时累计溶出度为90.51％。

实施例18.利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(1∶19)与制备

取1g利莫那班和4g聚乙烯吡咯烷酮，分别粉碎过200目筛，混匀后于研钵中研磨40min，刮取研磨后的物料，粉碎，过100目筛，即得。其45min时累计溶出度为93.84％。

实施例19.含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体的片剂及制备

利莫那班甲磺酸盐/PVP固体分散体(1∶4) 100g

甘露醇 60g

微晶纤维素 25g

羧甲基淀粉钠 20g(内加崩解剂)

十二烷基硫酸钠 2g

80％乙醇溶液适量

预胶化淀粉 10g(外加崩解剂)

硬脂酸镁 2g

制备方法：按以上配方，将前五种固体粉末混匀并过80目筛，用十二烷基硫酸钠溶解于80％乙醇溶液的液体湿法制粒，制软材，20目筛整粒，于55℃干燥，后加入预胶化淀粉和硬脂酸镁混合均匀，20目筛整粒，压片(3.0kg/cm²)制为1000片，每片含活性成份以利莫那班甲磺酸盐计为20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为90.27％。

另外，也可采用常规包衣技术对上述制备的片剂进行包衣处理，可得到包衣膜片。

实施例20.含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶6)的胶囊剂及制备

利莫那班/PVP固体分散体(1∶6) 140g

硬脂酸镁 1.5g

按以上配方，将两种固体粉末混合后于研钵中充分研磨30min后灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得。每粒含活性成份以利莫那班计为20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为85.93％。

实施例21.含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶2)的软胶囊及制备

利莫那班/PVP固体分散体(1∶2) 30g

聚乙二醇400 180g

丙二醇 5g

羧甲基淀粉钠 5g

共制成1000粒。

制备方法：取处方量的利莫那班/PVP固体分散体(1∶2)、聚乙二醇400和丙二醇水浴加热至40℃并搅拌使完全溶解，得到澄明溶液后加入羧甲基淀粉钠，搅拌均匀溶解，待用，该澄明溶液将作为软胶囊的内容物加到冲压式连续自动软胶囊生产机中，选择恰当的模具型号，采用压制法被包埋在明胶囊材胶片中，模压制成1000粒软胶囊，每粒含利莫那班10mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为95.77％。

(附：囊材胶片的制备，取明胶500g，阿拉伯胶80g，加入600～900ml蒸馏水，于室温下搅拌加速使明胶膨胀后加热至55～60℃，使其融熔并过滤，向滤液中加入75g聚乙二醇400、370g甘油、10g甘氨酸，混合均匀，减压脱气至胶液透明无气泡，再涂于平坦的钢板上，使厚薄均匀，加热使表面水分蒸发，即为一弹性、韧性适宜的囊材胶片。)

实施例22.含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的滴丸及制备

利莫那班/PVP固体分散体(1∶3) 20g

聚乙二醇6000 220g

聚乙二醇10000 50g

羧甲基纤维素钠 10g

共制成10000粒。

制备方法：取处方量的聚乙二醇6000和聚乙二醇10000水浴加热至73℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量利莫那班/PVP固体分散体(1∶3)并充分搅拌使溶散于液态的混合物中，呈半澄明的混合液，再加入处方量的羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75+3℃保温，选择适合口径的滴头滴制成10000滴，滴入4℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得，每粒重约30mg，含利莫那班约0.5mg。该滴丸剂可口服或舌下含服使用。其45min时累计溶出度为92.09％。

实施例23.含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的滴丸胶囊及制备

取实施例22制得的滴丸10000粒，分装入500粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中即得，每粒胶囊含20粒滴丸，即得有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的滴丸胶囊，每粒滴丸胶囊含活性成份以利莫那班计为10mg，供口服使用。

实施例24含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的微丸及制备

利莫那班/PVP固体分散体(1∶3) 80g

乳糖 280g

蔗糖粉 70g

交联羧甲基纤维素钠 10g

80％乙醇水溶液适量

制备方法：按以上配方，将前四种固体粉末混匀并过80目筛，用80％乙醇溶液湿法制粒，制软材，通过挤出-滚圆设备制微丸，整粒，使微丸呈直经约0.5mm的圆球状，即得到含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的微丸。其45min时累计溶出度为88.92％。

进一步，可采用羟丙甲基纤维素水悬浮液对上述微丸包衣，并在随后干燥时不断加入滑石粉以去除产生的静电，整粒，最终得到隔离包衣的微丸剂。

实施例25含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的微丸胶囊及制备

取实施例24制得的微丸，分装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的微丸胶囊，每粒微丸胶囊含活性成份以利莫那班计为20mg，供口服使用。

实施例26.含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶19)的颗粒剂及

制备

利莫那班/PVP固体分散体(1∶19) 40g(如实施例17所制备)

甘露醇 60g

糖粉 20g

羧甲基淀粉钠-淀粉(2∶8) 50g

十二烷基硫酸钠 3.4g

甜菊素适量

桔子香精适量

30％乙醇溶液适量

共制成100袋。

制备方法1：取处方量的前五种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将甜菊素和桔子香精溶于适量30％乙醇溶液中，以此溶液对上述混合粉末制软材，16目筛制粒，通风干燥，14目筛整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶19)的颗粒剂，每袋含利莫那班20mg(甜桔口味)。

制备方法2：取处方量的前五种固体粉末等量递增混合均匀后粉碎过80目筛，混匀，将甜菊素和桔子香精溶于适量30％乙醇溶液中作湿法制粒的润湿剂，以沸腾制粒流化床制粒(运行参数：物料温度35～44℃，喷雾气压≥3.8bar，喷速0.5kg/min，进风温度75℃，进风温度≤42℃。)，整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶19)的颗粒剂，每袋含利莫那班20mg(甜桔口味)。其45min时累计溶出度为94.88％。

实施例27含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶10)的干混悬剂及制备

利莫那班/PVP固体分散体(1∶10) 22g

乳糖 20g

甘露醇 35g

糖粉 60g

羟丙基甲基纤维素 5g(助悬剂)

聚山梨酯-80 0.8g

桔子香精适量

无水乙醇适量

共制成100袋。

制备方法1：方量的前五种固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，取利莫那班/PVP固体分散体、羟丙基甲基纤维素、聚山梨酯-80溶于适量无水乙醇，加入乳糖、甘露醇、糖粉，过18目筛制粒，置60℃烘箱中干燥，喷酒桔子香精，整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得每袋含利莫那班20mg的干混悬剂(甜桔口味)。

制备方法2：处方量的上述固体粉末分别干燥，以降低固体粉料中的水份含量，置混合机中等量递增混合均匀，过200目筛，用18目筛干法制粒，置60℃烘箱干燥，聚山梨酯-80溶于适量无水乙醇，喷酒聚山梨酯-80的乙醇溶液和桔子香精，经整粒后分装成100袋铝塑膜袋包装，即得每袋含利莫那班20mg的干混悬剂(甜桔口味)。其45min时累计溶出度为94.57％。

实施例28含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的口服液体剂及制备

利莫那班/PVP固体分散体(1∶3) 0.2g

羟丙基纤维素 2.8g

果糖 10g

十二烷基硫酸钠 1g

苯甲酸钠 0.4g

磷酸二氢钾/磷酸氢二钠适量(pH缓冲剂)

甜菊素适量

水加至100ml

制备方法：将上述物料溶散于80ml水中，搅拌均匀，加水至100ml，充分搅拌并均质，即得含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶3)的口服混悬液。其45min时累计溶出度为98.33％。

实施例29.含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮固体分散体(1∶4)的注射用粉针剂及制备

利莫那班/PVP(C30)固体分散体(1∶4) 5g

甘露醇 150g

十二烷基硫酸钠 1g

酸二氢钾/磷酸氢二钠适量(pH缓冲剂)

制备方法：取上述处方量的固体分散体、甘露醇和十二烷基硫酸钠，加注射用水溶解并稀释至1800毫升，用磷酸盐缓冲剂调节pH为6.5后加注射用水至2000毫升，精滤，分灌装至1000瓶西林瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥(预冻、冷冻、减压干燥、常温干燥、加塞、压盖包装等)，即可制备成1000瓶注射用冻干粉针剂，每瓶含利莫那班1mg，供注射使用。

实施例30.利莫那班与PVP和羧甲基淀粉钠的固体分散体及制备

利莫那班 2

聚乙烯吡咯烷酮 10g

羧甲基淀粉钠 2g

制备方法：取利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮溶于85ml、40℃的水浴加热的乙醇中，加入羧甲基淀粉钠，搅拌混匀后于旋转蒸发仪上减压蒸发回收乙醇，收集固体物，真空干燥12h，粉碎(过100目筛)，即得利莫那班与PVP和羧甲基淀粉钠的固体分散体。其45min时累计溶出度为93.02％。

实施例31.利莫那班与PVP和PEG6000的固体分散体及制备

利莫那班 2

聚乙烯吡咯烷酮 15g

PEG6000 3g

制备方法：取上述处方量的三种物料溶于150ml无水乙醇中，搅拌均匀后减压蒸除并回收乙醇得到半固体，置半固体于真空恒温干燥箱中24hr，脆化后取出粉碎，过80目筛，即得利莫那班与PVP和PEG6000的固体分散体。其45min时累计溶出度为95.28％。

实施例32.利莫那班与PVP和微晶纤维素的固体分散体及制备

利莫那班 2

聚乙烯吡咯烷酮 200g

微晶纤维素 8g

制备方法：取上述物料混匀，加入50％甲醇-水溶液900ml，研磨30min，50℃减压蒸去溶剂，收集固体物，真空干燥12h，粉碎(过100目筛)，即得利莫那班与PVP和微晶纤维素的固体分散体。其45min时累计溶出度为95.58％。

实施例33.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的颗粒剂及制备

利莫那班 2g

聚乙烯吡咯烷酮 10g

甘露醇 25g

乳糖 33g

交联聚乙烯吡咯烷酮 3g(崩解剂)

无水乙醇适量

制备方法：将处方量利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮溶解于无水乙醇，以此溶液作为润湿剂，将甘露醇、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮的固体粉末充分混匀，以乙醇溶液作为润湿剂，制软材，16目筛湿法制粒，干燥，14目筛整粒，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的颗粒剂，每袋含利莫那班20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为90.87％。

实施例34.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的片剂及制备

取实施例33制备的颗粒，加0.7g硬脂酸做润滑剂，上述物料混合均匀，压片制成200片，即得含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的片剂，每片含利莫那班10mg，供口服使用。

实施例35.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的干混悬剂及制备

利莫那班 2g

聚乙烯吡咯烷酮 15g

木糖醇 50g

蔗糖 30g

黄原胶 4g(助悬剂)

硬脂酸镁 0.7g

70％乙醇适量

制备方法：将上述处方量的固体粉末分散于50％乙醇溶液，使成混悬液，均质搅拌30min后，将此混悬液喷雾干燥，得到干燥粉末，粉碎过18目筛，即得到含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的干混悬剂，分装成100袋铝塑膜袋包装，即得含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的干混悬剂，每袋含利莫那班20mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为93.61％。

实施例36.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的硬胶囊剂及制备

取实施例35制备的干混悬剂，灌装至200粒空明胶胶囊中，即得含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的胶囊，每粒含利莫那班10mg。

实施例37.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的软胶囊剂及制备

处方：利莫那班 5g

聚乙烯吡咯烷酮 25g

羧甲基纤维素钠 6g

聚山梨酯-80 1.5ml

大豆油 250ml

共制成1000粒。

制备方法：将上述处方量的前四种物料溶散于大豆油，搅拌均匀并均质化处理，得到粘稠的液态混合物，以该液态混合物作为软胶囊的内容物，以明胶胶片做为软质囊材，用冲压式连续自动软胶囊生产机，选择恰当的模具型号，模压制成1000粒软胶囊，每粒含利莫那班5mg，供口服使用。其45min时累计溶出度为92.92％。

实施例38.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的滴丸剂及制备

利莫那班(盐酸盐) 1.2g

聚乙烯吡咯烷酮 6g

羧甲基淀粉钠 4g

聚乙二醇4000 10g

聚乙二醇6000 26g

共制成1000粒。

制备方法：取聚乙二醇4000、聚乙二醇6000处方量，水浴加热至75℃使完全熔融呈澄明液态，加入处方量盐酸利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠并充分搅拌混匀呈半透明的混合熔融液态，将此熔融液倒入滴丸滴制机的物料漏斗中，75+3℃保温，选择适合口径的滴头滴制为1000粒，滴入-5℃的二甲基硅油中，待成型后，分离出滴丸，擦拭干净，即得含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的滴丸剂剂，供口服使用。其45min时累计溶出度为91.35％。

实施例39.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的微丸及制备

利莫那班(马来酸盐) 20g

聚乙烯吡咯烷酮 110g

低取代羟丙基纤维素 10g

微晶纤维素 70g

预胶化淀粉 50g

聚山梨酯-80 3g

无水乙醇适量

制备方法：将上述处方量的前五种物料混合均匀后，与聚山梨酯一起溶散于无水乙醇中，搅拌均匀，除去适当量溶剂使成为粘度适中的软材，通过挤出-滚圆设备制微丸，整粒，干燥，使微丸直经约0.5mm，即得到含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的微丸，供口服使用。其45min时累计溶出度为94.17％。

实施例40.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的微丸及制备

药层：利莫那班 20g

聚乙烯吡咯烷酮 110g

乳糖 80g

十二烷基硫酸钠 3g

空白丸芯：蔗糖-淀粉微丸(市购，35至40目) 100g

隔离层：羟丙甲基纤维素 10g

蔗糖 5g

(超细滑石粉 10g)

制备方法：将药层处方量用50％乙醇调制成约20％的悬浮液，并充分研磨均质化以降低悬浮液粒径，得到药层包衣液，在流化床干燥器，将研磨过的悬浮液喷涂到蔗糖-淀粉微丸的空白丸芯上，在涂覆了所需量的药层包衣液后，在流化床干燥器中使之完全干燥，得到含利莫那班的丸芯。

将隔离层处方量用蒸馏水调制成约25％的悬浮液，并充分研磨均质化后，在流化床干燥器，将隔离层悬浮液涂覆到含利莫那班的丸芯上，在涂覆了所需量的隔离层悬浮液后，将微丸在流化床干燥器中完全干燥，即得到含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的微丸，供口服使用，以上微丸粒径约0.8mm。其45min时累计溶出度为95.28％。

视需要，可将微丸在流化床干燥器中完全干燥时加入少量滑石粉以减少静电荷，防止微丸聚集成团。

实施例41.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的微丸胶囊及制备

取实施例39制得的微丸，分装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的微丸胶囊(胃溶或肠溶)，每粒微丸胶囊含利莫那班马来酸盐20mg，供口服使用。

实施例42.含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的微丸胶囊及制备

取实施例40制得的微丸，分装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶)中，即得含有利莫那班与PVP和其它药用载体的固体分散体的微丸胶囊(胃溶或肠溶)，每粒微丸胶囊含利莫那班20mg，供口服使用。

Claims

1.一种含有利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物，其特征在于利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(5～200)，视需要还可以选择性地含有其它适宜的药用载体，且所述药物组合物可以是药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、注射剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(5～190)；

3.制备权利要求1或2任意一项所述的药物组合物的方法，它包括将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体充分混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、注射剂。

4.制备权利要求1或2任意一项所述的药物组合物的方法，它包括：

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体混合均匀后采用湿法制粒或干法制粒后得到颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体混合均匀后得到干混悬剂或散剂，视需要可进一步将干混悬剂或散剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，或采用湿法制粒或干法制粒后混合均匀得颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和适宜的药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或

视需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。

5.一种利莫那班固体分散体，其特征在于含有利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮，且利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(0.5～200)。

6.权利要求5所述的固体分散体，其中莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(1～190)；

7.制备权利要求5或6任意一项所述的固体分散体的方法，它包括：

将利莫那班和聚乙烯吡咯烷酮同时溶解或分散于溶剂中，混合均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述液体或溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、氯仿、水中的一种或几种，所述除去溶剂和干燥的方法可采取减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床制粒干燥、加热烘干中的一种或几种。

8.制备权利要求5或6任意一项所述的固体分散体的方法，它包括：

9.权利要求5或6任意一项所述的固体分散体在制备含有利莫那班的药物制剂中的应用。

10.一种药物组合物，含有权利要求5或6任意一项所述的固体分散体和可药用载体，其中在单位制剂中，利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体所提供的利莫那班的含量为1mg～100mg；

优选利莫那班的含量为2.5mg～60mg；

优选利莫那班的含量为5mg～40mg；

优选利莫那班的含量为10mg～35mg；

优选利莫那班的含量为20mg。

11.制备权利要求10所述的药物组合物的方法，它包括将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和与药学上可接受的、适宜的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、注射剂。

12.制备权利要求10所述的药物组合物的方法，它包括：

通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和药用载体混合均匀后采用湿法制粒或干法制粒得到颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或

通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和固体药用载体混合均匀后得到干混悬剂或散剂，视需要可进一步将干混悬剂或散剂灌装空心胶囊壳得到硬胶囊剂，或者采用湿法制粒或干法制粒后混合均匀得到颗粒剂，将颗粒剂灌装空心胶囊壳中得到硬胶囊剂，其中固体药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，包括但不限于作为润滑剂的下列物质：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠；或

通过将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和适宜的药用载体混合均匀后，制成球状或类球状的固体制剂，或者将利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体和适宜的药用载体溶解或溶散在液体介质中，并将其沉积包覆在空白丸芯的表面而形成微丸，其中药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，视需要可进一步将滴丸装入空胶囊中得到滴丸胶囊；或

13.一种利莫那班固体分散体，其中含有利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体，其中利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(0.5～200)，并且所述的其它药用载体，包括但不限于作为填充剂或稀释剂的乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙；包括但不限于作为崩解剂的羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙；包括但不限于作为表面活性剂的十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)；包括但不限于作为助悬剂的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；包括但不限于作为粘合剂的甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶；包括但不限于作为润滑剂的硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠。

14.权利要求13所述的固体分散体，其中利莫那班与聚乙烯吡咯烷酮的质量配比范围为1∶(1～180)；

15.制备权利要求13或14任意一项所述的固体分散体的方法，它包括将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体充分混合制成药剂学上可以接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸剂、微丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂、注射剂。

16.制备权利要求13或14任意一项所述的固体分散体的方法，它包括：

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮溶解或分散于醇、醇-水溶液中，以此液体混合物作为润湿剂对药用载体湿法制粒，除去溶剂并干燥，制得分散体的颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中其它药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，包括但不限于作为干混悬剂的助悬剂的下列物质：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，所述醇、醇-水溶液包括乙醇、甲醇、乙醇-水溶液、甲醇-水溶液，所述除去溶剂和干燥可以采用减压蒸除、减压干燥(包括真空干燥)、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床制粒干燥、加热烘干、风干或惰性气体干燥或其任意组合方法进行浓缩和干燥；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体溶解或分散于聚乙二醇或植物油中，用明胶软质囊材压制包封得到软胶囊剂，并且所述其它药用载体包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，其中聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600，植物油包括但不限于大豆油、玉米油；或

通过将利莫那班、聚乙烯吡咯烷酮和其它药用载体熔融混合均匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成滴丸剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或稀释剂的下列物质：聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇5000、聚乙二醇6000、聚乙二醇7000、聚乙二醇8000、聚乙二醇9000、聚乙二醇10000、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸钠、氢化植物油，包括但不限于作为崩解剂的下列物质：羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，包括但不限于作为表面活性剂的下列物质：十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，所述冷凝液包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油(如玉米油)、煤油；或

视需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。