CN1688304A - 包括吲哚满酮化合物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于吲哚满酮的制剂。该制剂适用于胃肠道外或口服给药，其中所述制剂包括吲哚满酮和药物上可接受的载体，所述制剂和化合物本身适用于蛋白激酶有关病症的治疗。

Description

包括吲哚满酮化合物的制剂
                 相关申请的交叉参考
根据35U.S.C.119(e)，本申请要求系列号为No.60/421,133，申请日为2002年9月10的临时申请的优先权，其全部内容引入本文作为参考。
                          发明领域
本发明提供一种吲哚满酮(例如，吡咯取代的2-吲哚满酮)的制剂。本发明还预测了该吲哚满酮的药物活性盐、药物前体、衍生物和类似物。本发明还提供了制备和使用本发明的制剂的方法。
                          发明背景
下文中对发明背景的描述用于帮助理解发明，但并不应认为其描述和组成本发明的现有技术。
可使用各种方法将治疗药剂给药于患者。这些方法包括胃肠道外给药、口服给药、眼给药、鼻给药、局部给药和透粘膜给药。
该技术领域中需要一种稳定、均匀的吲哚满酮的制剂，其可被容易地形成剂型，并基本上没有现有技术所公开制剂的缺点。本发明的目的是提供一种稳定的吲哚满酮制剂，其可被容易地形成口服胶囊或片剂。
                          发明概述
一方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括5-60％重量/重量的式I的吲哚满酮：
Figure A0382385000081
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基(heteroalicycli)、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-S(O)2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；和
药物上可接受的载体，该载体包括10-86％重量/重量的一种或多种药物上可接受的稀释剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的粘合剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的崩解剂，和1-10％重量/重量的一种或多种药物上可接受的润滑剂。
第二方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括5-60％重量/重量的式I的吲哚满酮：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-S(O)2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；和
药物上可接受的载体，该载体包括10-86％重量/重量的一种或多种药物上可受的稀释剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的粘合剂，2-2O％重量/重量的一种或多种药物上可接受的崩解剂，和1-10％重量/重量的一种或多种药物上可接受的润滑剂；
条件是所说的制剂不包括表面活性剂和/或流动增强剂。
第三方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂基本上由5-60％重量/重量的式I的吲哚满酮组成：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-S(O)2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；和
药物上可接受的载体，该载体包括10-86％重量/重量的一种或多种药物上可接受的稀释剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的粘合剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的崩解剂，和1-10％重量/重量的一种或多种药物上可接受的润滑剂。
第四方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括5-60％重量/重量的式I吲哚满酮的苹果酸盐：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-S(O)2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；和
药物上可接受的载体，该载体包括10-86％重量/重量的一种或多种药物上可接受的稀释剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的粘合剂，2-2O％重量/重量的一种或多种药物上可接受的崩解剂，和1-10％重量/重量的一种或多种药物上可接受的润滑剂。
第五方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括式I的吲哚满酮化合物：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-S(O)2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；
其中所述制剂的松密度为至少约0.50kg/L。
第六方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括式I的吲哚满酮化合物：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；
其中所说的制剂呈颗粒形式，且其中不多于55％的颗粒的粒径小于250微米。
第七方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括式I的吲哚满酮化合物：
Figure A0382385000161
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；
其中所说的制剂呈颗粒形式，且其中平均粒径在106与250微米之间。
第八方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括式I的吲哚满酮化合物的苹果酸盐：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须是-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；
其中所说的固体制剂的松密度比吲哚满酮化合物苹果酸盐本身的松密度高约2至约8倍。
第九方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括15-40％重量/重量的式I的吲哚满酮：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个基团必须为-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；和
药物上可接受的载体，该载体包括10-86％重量/重量的一种或多种药物上可接受的稀释剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的粘合剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的崩解剂，和1-10％重量/重量的一种或多种药物上可接受的润滑剂。
在优选的实施方案中，本发明第九方面的制剂包含甘露醇作为稀释剂，聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂，交联羧甲基纤维素(crosscaramellose)钠作为崩解剂，以及硬脂酸镁作为润滑剂。
在优选的实施方案，本发明第九方面中的式I化合物为：
Figure A0382385000201
或其苹果酸盐。
在优选的实施方案中，本发明第九方面的制剂包括40％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、47.5％重量/重量的甘露醇、6％重量/重量的交联羧甲基纤维素(croscaramellose)钠、5％重量/重量的聚维酮和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
在优选的实施方案中，本发明第九方面的制剂不包括表面活性剂和/或流动增强剂。
第十方面，本发明涉及一种固体制剂，该制剂包括式I的吲哚满酮化合物
Figure A0382385000211
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须为-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；
其中所说制剂的松密度为至少约0.50kg/L、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.69或0.70kg/L。
在优选的实施方案中，本发明第十方面制剂的摇实密度与松密度之比为约1.10-约1.30，约1.10-约1.25，或约1.10-约1.20，或约1.10-约1.15。
在优选的实施方案中，本发明第十方面中的式I化合物为：
Figure A0382385000221
或其苹果酸盐。
在优选的实施方案中，本发明第十方面的制剂包括15-40％重量/重量的吲哚满酮化合物。
在优选的实施方案中，本发明第十方面的制剂包括40％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、47.5％重量/重量的甘露醇、6％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、5％重量/重量的聚维酮和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
本发明第十一方面涉及一种固体制剂，该制剂包括式I吲哚满酮化合物：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中，R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自：-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须为-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；
其中所说的制剂呈颗粒形式，且其中不多于55％的颗粒的粒径小于250微米，或平均粒径在106与250微米之间。
在优选的实施方案中，本发明第十一方面中的式I化合物为：
Figure A0382385000241
或其苹果酸盐。
在优选的实施方案中，本发明第十一方面的制剂包括15-40％重量/重量的吲哚满酮化合物。
在优选的实施方案中，本发明第十一方面的制剂包括40％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、47.5％重量/重量的甘露醇、6％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、5％重量/重量的聚维酮和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
在优选的实施方案中，本发明第九方面中的式I化合物为：
或其混合物。
                      优选实施方案详述
本发明的特征在于包括吲哚满酮的胃肠道外制剂和口服制剂。尤其是，该制剂有助于向需要治疗的患者施用吲哚满酮。
可将本发明优选实施方案的吲哚满酮配制成本文中描述的任何一种组合物和制剂。目前优选的制剂包括固体口服组合物中的吲哚满酮成分。
定义
本文中使用的术语“吲哚满酮”包括吡咯取代的2-吲哚满酮，其中除了在化合物的吡咯和2-吲哚满酮部分可另外被任选取代之外，在吡咯部分还必须被基团-C(O)R10取代，其中R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12，其中R11和R12在本文中已给出定义。而且，吲哚满酮的药物活性盐、前体药物、衍生物和类似物也在本发明的范围内。
除非另外说明，说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下述含义：
“烷基”指包括1-20个碳原子的直链和支链基团的饱和脂肪烃基(无论本文中何时说明数值范围，如“1-20”，其都指所述基团，此处指烷基基团可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直到并包括20个碳原子)。含有1-4个碳原子的烷基被称为低级烷基。当所述低级烷基没有取代基时，它们被称为未取代的低级烷基。更优选，烷基为含有1-10个碳原子的中等大小的烷基，如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最优选地，它是含有1-4个碳原子的低级烷基，如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可为取代或未取代的。如果被取代，取代基优选为一个或多个，更优选为1-3个，甚至更优选为1-2个取代基，该取代基独立选自卤代；羟基；未取代的低级烷氧基；任选被一个或多个，优选一、二或三个基团取代的芳基，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代的芳氧基，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；环上具有1-3个氮原子的6-元杂芳基，环上的碳任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-元杂芳基，基团上的碳和氮原子任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂脂环基，基团上的碳和氮(如果存在)原子任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；巯基；(未取代的低级烷基)硫基；任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代的芳硫基，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；氰基；酰基；硫酰基；O-氨基甲酰基；N-氨基甲酰基；O-硫代氨基甲酰基；N-硫代氨基甲酰基；C-酰胺基；N-酰胺基；硝基；N-磺酰氨基；S-磺酰氨基；R18S(O)-；R18S(O)2-；-C(O)OR18；R18C(O)O-和-NR18R19，其中，R18和R19独立选自氢、未取代的低级烷基、三卤代甲基、未取代的(C3-C6)环烷基、未取代的低级链烯基、未取代的低级炔基和任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代的芳基，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基。
优选，烷基被一个或二个取代基取代，该取代基独立选自羟基；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂脂环基，基团上的碳和氮(如果存在)原子任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-元杂芳基，基团上的碳和氮原子任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；环上具有1-3个氮原子的6-元杂芳基，环上的碳任选被一个或多个基团，优选一、二或三个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；或-NR18R19，其中R18和R19独立选自氢、未取代的低级烷基。甚至更优选的是，烷基被一个或二个取代基取代，该取代基彼此独立为羟基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-低级烷基哌嗪子基、苯基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、三嗪基等。
“环烷基”指3-8元全碳单环、全碳5-元/6-元或6-元/6-元稠合双环，或多环稠环(“稠合”环系指体系中的每个环与体系中的各其它环共用相邻一对碳原子)基团，其中一个或多个环可含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π-电子体系。
环烷基的非限定性例子为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可为取代或未取代的。如果被取代，则取代基优选为一个或多个，更优选为一或二个取代基，该取代基独立选自未取代的低级烷基；三卤代烷基；卤代；羟基；未取代的低级烷氧基；任选被一个或多个，优选一或二个基团取代的芳基，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；任选被一个或多个，优选一或二个基团取代的芳氧基，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；环上具有1-3个氮原子的6-元杂芳基，环上的碳任选被一个或多个，优选一或二个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-元杂芳基，基团上的碳和氮原子任选被一个或多个，优选一或二个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元杂脂环基，基团上的碳和氮(如果存在)原子任选被一个或多个，优选一或二个基团取代，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；巯基；(未取代的低级烷基)硫基；任选被一个或多个，优选一或二个基团取代的芳硫基，该取代基团彼此独立为卤代、羟基、未取代的低级烷基或未取代的低级烷氧基；氰基；酰基；硫酰基；O-氨基甲酰基；N-氨基甲酰基；O-硫代氨基甲酰基；N-硫代氨基甲酰基；C-酰胺基；N-酰胺基；硝基；N-磺酰氨基；S-磺酰氨基；R18S(O)-；R18S(O)2-；-C(O)OR18；R18C(O)O-和-NR18R19，R18和R19如上面所定义。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键构成的本文所定义的低级烷基。代表性例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
“炔基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键构成的本文所定义的低级烷基。代表性例子包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
“芳基”指具有完全共轭的π-电子体系的1-12个碳原子的全碳单环或稠环多环(即，共用相邻的碳原子对的环)基团。芳基的非限定性例子为苯基、萘基、蒽基。芳基可为取代或未取代的。如果被取代，则取代基优选为一个或多个，更优选为一、二或三个，甚至更优选一或二个，该取代基团独立选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、卤代、羟基、未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R18S(O)-、R18S(O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-和-NR18R19，其中，R18和R19如上面所定义。优选，所述芳基任选被一个或二个独立选自下列基团的基团取代：卤代、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰胺基、单或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基。
“杂芳基”指5-12个环原子的单环或稠环(即，共用相邻的原子对的环)基团，该基团含有一、二或三个选自N、O或S的环杂原子，剩下的环原子为C，此外，还具有完全共轭的π-电子体系。未取代的杂芳基的非限定性例子为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤和咔唑。杂芳基可为取代或未取代的。如果被取代，则取代基团优选为一个或多个，更优选为一、二或三个，甚至更优选一或二个，该取代基团独立选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、卤代、羟基、未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R18S(O)-、R18SO)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-和-NR18R19，R18和R19如上面所定义。优选，所述杂芳基任选被一个或二个独立选自下列基团的取代基取代：卤代、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰胺基、单或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基。
“杂脂环基”指环上具有5-9个环原子的单环或稠环基团，其中一个或二个环原子为选自N、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)的杂原子，剩下的环原子为C。所述环还可具有一个或多个双键。但是，所述环不具有完全共轭的π-电子体系。未取代的杂脂环基的非限定性例子为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、高哌嗪子基等。杂脂环可为取代或未取代的。如果被取代，则取代基优选为一个或多个，更优选为一、二或三个，甚至更优选一或二个，该取代基团独立选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、卤代、羟基、未取代的低级烷氧基、巯基、(未取代的低级烷基)硫基、氰基、酰基、硫酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R18S(O)-、R18S(O)2-、-C(O)OR18、R18C(O)O-和-NR18R19，R18和R19如上面所定义。优选，所述杂脂环基任选被一个或二个独立选自下列基团的取代基取代：卤代、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰胺基、单或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基。
优选，杂环脂基任选被一个或二个独立选自下列基团的取代基取代：卤代、未取代的低级烷基、三卤代烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰胺基、单或二烷基氨基、羧基或N-磺酰氨基。
“杂环(heterocycle)”或“杂环(heterocyclo)”指3-8个环原子的饱和环基团，环中的一个或二个环原子为选自N、O或S(O)n(其中n为0-2的整数)的杂原子，剩下的环原子为C，其中一或二个C原子可任选被羰基取代。杂环基的环可任选独立被一、二或三个取代基取代，该取代基选自任选被取代的低级烷基(被1或2个独立选自羧基或酯基的取代基取代)、卤代烷基、氰基烷基、卤代、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基、杂芳烷基、-COR(其中R为烷基)或-COOR其中R为(氢或烷基)。更具体地说，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代、硫代吗啉代、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1，1-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯啉酮、2-氧代高哌嗪子基、四氢嘧啶-2-酮及其衍生物。优选，杂环基团任选被一或二个独立选自下列基团的取代基取代：卤代、未取代的低级烷基、被羧基、酯羟基、单或二烷基氨基取代的低级烷基。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)基团。代表性的例子包括但不限于，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本文中定义的“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基。代表性的例子包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等，及其衍生物。
“巯基”指-SH基团。
“烷硫基”指-S-(未取代的烷基)和-S-(未取代的环烷基)基团。代表性的例子包括但不限于，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等。
本文中定义的“芳硫基”指-S-芳基和-S-杂芳基。代表性的例子包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等，及其衍生物。
“酰基”指-C(O)-R”基团，其中R”选自氢；未取代的低级烷基；三卤代甲基；未取代的环烷基；任选被一个或多个，优选一、二或三个取代基取代的芳基，该取代基选自未取代的低级烷基、三卤代甲基、未取代的低级烷氧基、卤代和-NR18R19基团；任选被一个或多个，优选一、二或三个取代基取代的杂芳基(通过环碳进行键合)，该取代基选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、未取代的低级烷氧基、卤代和-NR18R19基团；和任选被一个或多个，优选一、二或三个取代基取代的杂脂环基，所述取代基选自未取代的低级烷基、三卤代烷基、未取代的低级烷氧基、卤代和-NR18R19基团。代表性的酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
“醛”指其中R”为氢的酰基。
“硫酰基”指-C(S)-R”基团，R”如本文中所定义。
“酯基”指-C(O)O-R”基团，R”如本文中所定义，但R”不能为氢。
“乙酰基”基团指-C(O)CH3基团。
“卤代”基团指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“三卤代甲基”基团指-CX3基团，其中X为本文中定义的卤代基。
“三卤代甲磺酰基”基团指X3CS(＝O)2-基团，X如上所定义。
“氰基”指-C≡N基团。
“亚甲二氧基”指-OCH2O-基团，其中两个氧原子与相邻的碳原子键合。
“亚乙二氧基”指-OCH2CH2O-，其中两个氧原子与相邻的碳原子键合。
“S-磺酰氨基”指-S(O)2NR18R19基团，R18和R19如本文所定义。
“N-磺酰氨基”指-NR18S(O)2R19基团，R18和R19如本文所定义。
“O-氨基甲酰基”指-OC(O)NR18R19基团，R18和R19如本文所定义。
“N-氨基甲酰基”指R18OC(O)NR19-基团，R18和R19如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”指-OC(S)NR18R19基团，R18和R19如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”指R18OC(S)NR19-基团，R18和R19如本文所定义。
“氨基”指-NR18R19基团，其中R18和R19都为氢。
“C-酰胺基”指-C(O)NR18R19基团，R18和R19如本文所定义。
“N-酰胺基”指R18C(O)NR19-基团，R18和R19如本文所定义。
“硝基”指-NO2基团。
“卤代烷基”指被一个或多个相同或不同卤原子取代的如上所定义的未取代烷基，优选未取代低级烷基，如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“芳烷基”指被如上所定义的芳基取代的如上所定义的未取代烷基，优选未取代低级烷基，如，-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，及其衍生物。
“杂芳烷基”基团指被杂芳基取代的如上所定义的未取代烷基，优选未取代低级烷基，如，-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等，及其衍生物。
“单烷基胺基”指基团-NHR，其中R为如上所定义的未取代的烷基或未取代的环烷基，如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、环己基氨基等。
“二烷基氨基”指基团-NRR，其中每个R独立为如上所定义的未取代的烷基或未取代的环烷基，如，二甲基氨基、二乙基氨基、(1-甲基乙基)-乙基氨基、环己基甲基氨基、环戊基甲基氨基等。
“氰基烷基”指如上所定义的未取代的烷基，优选未取代的低级烷基，其被1或2个氰基取代。
“任选的”或“任选地”指其后续描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”指该烷基可以存在但不必须存在，且该描述包括该杂环基团被烷基取代的情形和该杂环没有被烷基取代的情形。
术语“2-吲哚满酮”、“吲哚-2-满酮”和“2-羟吲哚”在本文中有时可替换使用，其指具有下列化学结构的分子：
Figure A0382385000331
术语“吡咯”指具有下列化学结构的分子：
Figure A0382385000332
术语“吡咯取代的2-吲哚满酮”和“3-亚吡咯烷基-2-吲哚满酮”在本文中可替换使用，其指具有式(I)所示的一般结构的化学化合物：
Figure A0382385000333
将具有相同分子式，但属性或它们的原子键合顺序，或它们的原子在空间的排列不同的化合物称作“异构体”。将它们的原子在空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。将不是彼此镜像的立体异构体称作“非对映体”，以及将那些为彼此非-可重叠镜像的立体异构体称作“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如，其与四个不同基团键合时，可能有一对对映体。对映体可以以其不对称中心的绝对构型为特征，并且用Cahn和Prelog的R-和S-序列法则来描述，或以其中分子使偏振光平面发生旋转，并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可作为单独的对映体，或作为其混合物存在。将含有等比例对映体的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此这类化合物可被制备成单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。例如，如果式(I)化合物中的R取代基为2-羟乙基，那么与羟基连接的碳为不对称中心，因此式(I)化合物可以以(R)-或(S)-立体异构体形式存在。除非另外说明，本说明书和权利要求书中特定化合物的描述和命名意图包括单独的对映体及其混合物、外消旋的或其它的。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法在本领域是熟知的(参见“Advanced OrganicChemistry”，第4版，J.March，John Wiley和Sons，纽约，1992，第4章的讨论)。
式(I)化合物可显示出互变异构和结构同分异构现象。例如，本文中描述的化合物，关于2-吲哚满酮部分与吡咯部分连接的双键可采用E或Z构型或它们可为E和Z的混合物。本发明包括任何互变异构或结构同分异构形式，及有调节RTK、CTK和/或STK活性能力的混合物，不限于任何一种互变异构或结构同分异构形式。
使用本化学领域中熟知的方法可容易地合成本发明的化合物以及前体2-羟吲哚和醛。本发明优选实施方案的化合物的合成被公开在：2002年2月15日申请的美国系列No.10/076,140，PCT申请No.PCT/US02/04407，和已公开的PCT申请WO 01/60814；和2002年8月13日申请的美国系列No.10/281,985，其要求2001年8月15日申请的美国系列No.60/312,353的优先权；所有这些文献引入本文作为参考。然而，本领域技术人员将理解，形成本发明化合物的其它合成路径也可使用，以及通过实施例而非限制的方式，提供如下内容。
优选的吲哚满酮包括：
Figure A0382385000351
Figure A0382385000371
Figure A0382385000421
Figure A0382385000451
Figure A0382385000471
Figure A0382385000481
Figure A0382385000501
Figure A0382385000531
Figure A0382385000541
Figure A0382385000551
Figure A0382385000571
Figure A0382385000581
Figure A0382385000591
本文中所用的术语“药物上可接受的盐”指保留母体化合物生物有效性和生物学性质的那些盐。这种盐包括：
(1)由母体化合物的游离碱与无机酸反应得到的酸加合盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，或与有机酸反应得到的酸加合盐，所述有机酸例如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等，优选盐酸或(L)-苹果酸，例如5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺的L-苹果酸盐；或
(2)母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代所形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位而形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡糖胺等。
本文中所用的术语“前体药物”包括，当将其给药至生物体时，由于自发的化学反应、酶催化反应或代谢反应等而被转化成设想用于本发明的活性吲哚满酮的任何化合物。“前体药物”还指在体内被转化成母体药物的药剂。由于在一些情况下前体药物比母体药物更易于给药，因此前体药物经常是有用的。例如，它们通过口服可生物利用，而母体药物则不能。前体药物相对于母体药物还具有改进的在药物组合物中的溶解性。前体药物的非限制性例子将是本发明的化合物其以酯的形式(“前体药物”)给药，以促进透过其中水溶性不利于活动性的细胞膜，但一旦处于水溶性为有益的细胞内时，然后它就代谢水解为羧酸，即所述活性实体。前体药物的进一步例子可能为与羧基键合的短多肽，其中代谢除去多肽基团就释放出活性化合物。
制剂
在本发明的制剂的一个方面中，将治疗有效量的吲哚满酮用于本发明的制剂中。
本文中所用的“药物上可接受的载体”指不破坏给药化合物的生物活性和/或性质，而通过，例如稳定或增溶该化合物来促进给药的载体或稀释剂。适合的药物上可接受的载体包括但不限于，一种或多种药物上可接受的稀释剂、一种或多种药物上可接受的粘合剂、一种或多种药物上可接受的崩解剂、一种或多种药物上可接受的润滑剂。
本文中所用的术语“药物上可接受的”或“药物的”指不妨碍治疗性化合物发挥治疗作用，且不引起不可接受的不良副作用的制剂溶液或成分。药物上可接受的试剂的例子被提供在：The United StatesPharmacopeia The National Formulary，United States PharmacopeialConvention，Inc.，Rockville，MD 1990，和FDA Inactive IngredientGuide 1990，1996年由Division of Drug Information Resources出版(这两篇文献就此引入本文作为参考，包括其任意一副附图)。对于不同疾病，其不可接受的副作用也不同。通常，疾病越严重，将被忍受的毒性作用也越大。不同疾病的不能接收的副作用在本领域是已知的。
虽然设想本发明制剂中特定成分的所有变更都属于本发明的范围，但在本发明的一方面中，优选下列一种或多种特定的药物上可接受的载体和特定的吲哚满酮的组合。
本发明的一方面为适合口服给药的制剂，该制剂为固体，并且所述药物上可接受的载体包括一种或多种药物上可接受的稀释剂、一种或多种药物上可接受的粘合剂、一种或多种药物上可接受的崩解剂和一种或多种药物上可接受的润滑剂。
在本发明制剂的一个方面中，所述制剂适合口服或胃肠道外给药。该方面的优选实施方案含有式I的吲哚满酮和其药物活性盐、前体药物、衍生物及类似物。
适合的药物上可接受的稀释剂包括但不限于预胶质化淀粉、一水合物或无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素等，及其两种或更多种的适合组合。
适合的药物上可接受的粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉等，及其两种或更多种的适合组合。
适合的药物上可接受的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、淀粉等，及其两种或更多种的适合组合。
适合的药物上可接受的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、PEG(3,000-10,000)、山嵛酸甘油酯等，及其任何两种或更多种的适合组合。
另一方面，所述载体还包括药物上可接受的流动增强剂。这些包括但不限于胶体二氧化硅、滑石粉等，及其任意两种或更多种的适合组合。
在本发明的另一方面中，所述制剂还包括透过性和穿透增强剂。这些包括离子化合物(如，3，5-二碘代水杨酸钠(3，5-diidosalicylatesodium))、二甲亚砜及相关化合物(如，癸基甲基亚砜)月桂氮酮、及相关化合物(如，N-烷基-二氢-1，4-氧杂氮杂(oxazepine)-5，7-二酮)、溶剂及其相关化合物(如，乙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)脂肪醇、脂肪酸和酶(如，酸性磷酸酶和木瓜蛋白酶(papin))。这些是透过性和穿透增强剂例子可在Pharmaceutical SkinPenetration Enhancement，K.A.Walters和J.Hadgraft，Eds。(Dekker，纽约，1993)中找到。
在适合口服给药的本发明制剂的另一方面中，通过将吲哚满酮与摩尔当量的酸溶液结合而使其增溶。该方面的优选实施方案含有式I的吲哚满酮和其药物活性盐、前体药物、衍生物及类似物。
本文中使用的术语“增溶的”指将物质溶解在流体中和/或流体分子吸附在物质表面以有助于这样的溶解。一方面，“增溶的”指物质在水中的水合作用。
本文中使用的术语“摩尔当量”指与参考物质相比时，相等或相似的试验物质的摩尔量。
本文中使用的术语“酸溶液”指酸性溶液，典型地是指具有小于7的pH且能与碱溶液反应的溶液。优选，酸溶液中的酸选自盐酸、硫酸、甲酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、磷酸、丙二酸等，及其两种或更多种的适合组合。
在适合口服给药的本发明制剂的另一方面中，药物上可接受的载体还包括一种或多种缓冲剂。该方面的优选实施方案含有式I的吲哚满酮和其药物活性盐、前体药物、衍生物及类似物。
本文中使用的术语“缓冲剂”指抵抗质量变化的物质，优选在溶液中。优选地缓冲剂为对抗pH变化的溶液，例如存在于溶液中的、可中和酸和碱从而保持溶液的初始酸性或碱性的物质。适合的缓冲剂包括醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐缓冲剂、抗坏血酸盐、盐酸盐缓冲剂、Tris-HCl缓冲剂、磷酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、谷氨酸盐、甘氨酸、Tris碱缓冲剂等，及其两种或更多种的适合组合。最优选，缓冲剂为磷酸钠缓冲剂。
在一个实施方案中，缓冲剂pH比可离子化的取代吲哚满酮的pKb低三个单位。优选，缓冲剂具有0.01M-0.1M之间的体积摩尔浓度(即，摩尔浓度，以摩尔/升(M)计)。
本文中使用的术语“pKb”指碱度常数的负对数，碱度常数为氢氧根离子浓度与共轭酸浓度的乘积，再除以碱浓度(有时碱度常数还称作平衡常数)。
由于具有本文中描述的成分的制剂已显示出治疗作用，因此本发明的制剂还可“基本上由这些成分组成”或“由这些成分组成”。
在适合口服给药的本发明制剂的另一方面中，所述药物上可接受的载体不含有任何药物上可接受的表面活性剂。换句话说，所述制剂在没有表面活性剂的条件下进行制备。
本文中所用的关于制剂的术语“药物上可接受的表面活性剂”指可使疏水化合物溶解在水溶液中的化合物。适合的表面活性剂包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂等，及其两种或更多种的适合组合。药物上可接受的非离子表面活性剂的离子包括但不限于聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(如，POLYSORBATE 80等)、单油酸甘油酯、单油酸山梨醇酐酯、卵磷脂、聚乙烯醇、环氧乙烷共聚物(如，PLURONICTM(聚醚)、TETRONICTM(BASF)等)、多羟基化合物部分、山梨醇酐酯等，及其两种或更多种的适合组合。优选，将乙氧基化蓖麻油，如CREMOPHOR EL用于疏水药剂(如，欲用于本发明中的可离子化的取代吲哚满酮)的制剂中。本文中使用的术语“乙氧基化蓖麻油”指用至少一个含氧部分修饰的蓖麻油。特别地，该术语指包括至少一个乙氧基部分的蓖麻油。
此外，术语“药物上可接受的表面活性剂”包括药物上可接受的非离子表面活性剂，如乙二醇和丙二醇的共聚物(例如，聚氧乙烯聚丙二醇(如，POLOXAMER68(BASF公司))，或单脂肪酸酯：聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(TWEEN80)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯(TWEEN60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯(TWEEN40)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯(TWEEN20)等)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如聚氧乙烯甘油三蓖麻酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油(CREMOPHOREL，(BASF公司)等)；聚氧乙烯甘油氧化硬脂酸酯(如，CREMOPHORRH40(聚乙二醇40氢化蓖麻油)、CREMOPHORRH60(聚乙二醇60氢化蓖麻油)，(BASF公司)等)等)；药物上可接受的阴离子表面活性剂，如，月桂基硫酸钠(SLS)等；及其两种或更多种的适合组合。
在适合口服给药的本发明制剂的再一方面中，药物上可接受的载体还包括一种或多种药物上可接受的防腐剂。该方面的优选实施方案含有式I的吲哚满酮和其药物活性盐、前体药物、衍生物及类似物。
优选地，一种或多种药物上可接受的防腐剂中的每个防腐剂选自苄醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯、酚等，及其两种或更多种的适合组合。
在适合口服给药的本发明制剂的又另一方面中，药物上可接受的载体还包括一种或多种抗氧化剂。该方面的优选实施方案含有式I的吲哚满酮和其药物活性盐、前体药物、衍生物及类似物。
本文中使用的术语“抗氧化剂”指抑制由例如，氧气或过氧化物促使的氧化作用或反应的物质。适合的抗氧化剂包括间亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、苄醇、α-生育酚等，及其两种或更多种的适组合。优选地所述抗氧化剂为α-生育酚。
在适合口服给药的本发明制剂的一方面中，药物上可接受的载体包括一种或多种聚氧烃基化合物。该方面的优选实施方案含有式I的吲哚满酮和其药物活性盐、前体药物、衍生物及类似物。
在适合口服给药的本发明制剂该方面的优选实施方案中，一种或多种聚氧烃基化合物独立选自：水溶性碳水化合物、水溶性碳水化合物衍生物、多肽、水溶性聚合物、水溶性混合氧化烯烃聚合物，和聚合形式的乙二醇。优选，一种或多种聚氧烃基化合物为聚(乙二醇)(PEG)或PEG衍生物。更优选，PEG的分子量可在约1000道尔顿至约20,000道尔顿之间变化。
在另一个实施方案中，所述组合物还包括一种或多种选自下列化合物的聚氧烃基化合物：聚乙二醇3350、聚乙二醇1000等，及其两种或更多种的适合组合，尽管在一些情况下也可使用上面所列的聚氧烃基化合物。优选，一种或多种聚氧烃基化合物为大于1000道尔顿的聚乙二醇。
在适合口服给药的本发明制剂的另一个方面中，药物上可接受的载体包括一种或多种聚乙二醇化的类脂。该方面的优选实施方案含有式I的吲哚满酮和其药物活性盐、前体药物、衍生物及类似物。
本文中使用的术语“聚乙二醇化的类脂”指甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯和聚乙二醇单酯和二酯的混合物，聚乙二醇单酯和二酯通过用200g/mol-2,000g/mol PEG进行的植物油部分醇解而形成，或通过用200g/mol-2,000g/mol PEG进行的甘油与脂肪酸的酯化而形成。优选地，这些包括GELUCIRE35/10、GELUCIRE44/14、GELUCIRE46/07、GELUCIRE50/13、GELUCIRE53/10和LABRASOL。
在适合口服给药的本发明制剂的附加方面中，药物上可接受的载体包括一种或多种药物上可接受的成粒剂。该方面的优选实施方案含有式I的吲哚满酮和其药物活性盐、前体药物、衍生物及类似物。适合的成粒剂包括但不限于，微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、果胶、聚乙烯聚吡咯烷酮、polyplasdone等，及其两种或多种的适合组合。
另一方面，本发明提供含有吲哚满酮的药物上可接受的组合物。优选的本发明的药物上可接受组合物选自包括适合口服给药的本发明的制剂、填充有适合口服给药的本发明制剂的硬明胶胶囊、适合口服给药的本发明制剂与成粒剂混合形成被加工成胶囊或被压制成片剂的干燥固体组合物。在优选的实施方案中，将适合口服给药的本发明制剂硬明胶胶囊中。
可在本发明优选实施方案的实践中使用的胶囊尺寸为00尺寸-4尺寸的胶囊。
另一方面，本发明的特征在于一种制备适合口服给药的制剂的方法，该方法包括添加至盐溶液中，该盐溶液是通过使摩尔当量的酸溶液与可离子化的取代吲哚满酮和/或一种或多种缓冲剂混合原位形成的。在优选的实施方案中，将一种或多种缓冲剂添加至所述盐溶液中。
在制备制剂的方法的优选实施方案中，所述酸溶液选自盐酸、硫酸、甲酸、乳酸、苹果酸、马来酸、丙二酸等，及其两种或更多种的适合组合。
在制备制剂的方法的进一步优选的实施方案中，所述方法还包括对制剂进行灭菌。优选通过γ照射、高压灭菌器或无菌处理进行灭菌。
在优选的实施方案中，本发明的制剂包括吲哚满酮化合物的苹果酸盐，优选吲哚满酮化合物的L-苹果酸盐，更优选5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺的L-苹果酸盐。
在优选的实施方案中，本发明的制剂具有至少约0.5kg/L，优选至少约0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.69或0.70kg/L的松密度。
在另一个优选实施方案中，包括式I吲哚满酮的固体制剂的松密度为约0.6kg/L-约0.7kg/L，或约0.5kg/L-约0.7kg/L。
在又一个优选实施方案中，包括式I吲哚满酮的固体制剂的松密度大于约0.5kg/L。
在优选的实施方案中，包括式I吲哚满酮的固体制剂的摇实密度为约0.6kg/L-约0.7kg/L，或约0.5kg/L-约0.7kg/L。
在其它优选的实施方案中，包括吲哚满酮的固体制剂的摇实密度为大于约0.5kg/L。
通常，松密度为单位体积的物质的重量。松密度也被称为“表观密度”。松密度通常被表示为重量∶体积比，例如，千克/升(Kg/L)或克/立方厘米(g/cm2)。物质的松密度可通过本领域已知的技术，即通过测定物质的重量和体积来测定。关于测定松密度的例举性方法参见本申请实施例部分。
还使用“摇实密度”评价本发明制剂的性质。摇实密度可通过本领域已知的技术测定，且测定摇实密度的装置可商购获得。简而言之，使物质经历一系列的使物质被压紧，或使体积减小的振摇。“振摇的”物质的密度(重量/体积)就是摇实密度。通常，进行所述振摇直到摇实密度度量稳定。例如，如本申请的比较实施例部分中所示，振摇物质500次，测量体积(体积测量#1)。之后振摇动物质另外一些次数以使振摇总数达到1250次，然后进行第二次体积测量(#2)。如果测量#1和#2的差别大于2毫升，则振摇物质另外1250次。
在另一个优选实施方案中，所述制剂的摇实密度与松密度之比为约1.10-约1.30。在另一个优选实施方案中，摇实密度与松密度之比为约1.10-约1.30。在其它优选实施方案中，摇实密度与松密度之比为约1.10-约1.33。在其它优选实施方案中，摇实密度与松密度之比为约1.10-约1.25。在其它优选实施方案中，摇实密度与松密度之比为约1.10-约1.20。在其它优选实施方案中，摇实密度与松密度之比为约1.10-约1.15。
在另一个优选实施方案中，所述制剂包括式I的吲哚满酮化合物，其中不多于55％的颗粒具有小于250微米的尺寸。在又一个实施方案中，所述制剂包括式I的吲哚满酮化合物，其中制剂中颗粒的平均直径为约106-250微米。在另外的优选实施方案中，所述制剂包括式I的吲哚满酮化合物，其中制剂中颗粒的平均直径为约150-250微米，或为约250-350微米。在另一个实施方案中，所述制剂包括式I的吲哚满酮化合物，其中不多于约55％的制剂颗粒具有约106-约250微米之间的尺寸。在其它实施方案中，所述制剂包括式I的吲哚满酮化合物，其中不多于约50％，或约45％，或约40％，或约35％，或约30％的制剂颗粒具有约106-250微米之间的尺寸。在另外的优选实施方案中，具有上述粒径的制剂包括式I化合物的苹果酸盐。在其它的优选实施方案中，具有上述粒径的制剂包括15-50％重量/重量的式I化合物的苹果酸盐；优选35-45％重量/重量的式I化合物的苹果酸盐；优选15-40％重量/重量的式I化合物的苹果酸盐。在另外的优选实施方案中，具有上述粒径的制剂包括式I化合物或其药物上可接受的盐，和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
在优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括5-60％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，5-55％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐，优选，10-60％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，15-50％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，35-45％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，39-43％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，10-40％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，20-50％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，38-42％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，38-41％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，39-41％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，10-45％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；优选，15-40％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐；最优选40％重量/重量的式I吲哚满酮，或其药物上可接受的盐。
在其它优选实施方案中，本发明的制剂包括10-86％重量/重量的稀释剂；优选10-80％重量/重量的稀释剂；优选20-86％重量/重量的稀释剂；优选30-80％重量/重量的稀释剂；优选10-25％重量/重量的稀释剂；优选25-50％重量/重量的稀释剂；优选34-60％重量/重量的稀释剂；优选34-77％重量/重量的稀释剂；优选45-65％重量/重量的稀释剂；优选，39-80％重量/重量的稀释剂；优选，45-49％重量/重量的稀释剂；优选，46-50％重量/重量的稀释剂；优选，45-48％重量/重量的稀释剂；优选，46-48％重量/重量的稀释剂；最优选，47.5％重量/重量的稀释剂。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括2-20重量/重量的粘合剂，优选2-10％重量/重量的粘合剂；优选5-20％重量/重量的粘合剂；优选，5-10％重量/重量的粘合剂；优选，3-6％重量/重量的粘合剂；优选，3-8％重量/重量的粘合剂；优选，4-6％重量/重量的粘合剂；优选，5-10％重量/重量的粘合剂；优选4-8％重量/重量的粘合剂；优选5-9％重量/重量的粘合剂；优选4-7％重量/重量的粘合剂；优选5-7％重量/重量的粘合剂；最优选，5％重量/重量的粘合剂。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括2-20％重量/重量的崩解剂，优选2-10％重量/重量的崩解剂；优选5-20％重量/重量的崩解剂；优选，5-10％重量/重量的崩解剂；优选4-8％重量/重量的崩解剂；优选5-8％重量/重量的崩解剂；优选3-7％重量/重量的崩解剂；优选3-6％重量/重量的崩解剂；优选，4-6％重量/重量的崩解剂；最优选，6％重量/重量的崩解剂。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括1-10％重量/重量的润滑剂；优选，0.1-2.5％重量/重量的润滑剂；优选，1-5％重量/重量的润滑剂；优选0.5-2％重量/重量的润滑剂；优选，1-2％重量/重量的润滑剂；优选，1-1.5％重量/重量的润滑剂；优选，1-2.5％重量/重量的润滑剂；优选1.3-1.7％重量/重量的润滑剂；优选1.4-1.8％重量/重量的润滑剂；优选1.3-1.6％重量/重量的润滑剂；优选1.4-1.6％重量/重量的润滑剂；最优选1.5％重量/重量的润滑剂。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括15-60％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、25-75％重量/重量的甘露醇、4-8％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、4-6％重量/重量的聚维酮和0.5-2％重量/重量的硬脂酸镁。
在另外的实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括30-50％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、35-60％重量/重量的甘露醇、5-8％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、4-6％重量/重量的聚维酮和1-2％重量/重量的硬脂酸镁。
在最优选的实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括40％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、47.5％重量/重量的甘露醇、6％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、5％重量/重量的聚维酮和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括10-16％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、65-80％重量/重量的甘露醇、5-10％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、4-8％重量/重量的聚维酮和1-2％重量/重量的硬脂酸镁。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括15.2％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、72.7％重量/重量的甘露醇、6％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、5.1％重量/重量的聚维酮和1％重量/重量的硬脂酸镁。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括38-42％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、45-49％重量/重量的甘露醇、4-8％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、3-7％重量/重量的聚维酮和1.3-1.7％重量/重量的硬脂酸镁。
在本发明其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括39-43％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、46-50％重量/重量的甘露醇、5-9％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、4-8％重量/重量的聚维酮和1.4-1.8％重量/重量的硬脂酸镁。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括38-41％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、45-48％重量/重量的甘露醇、4-7％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、3-6％重量/重量的聚维酮和1.3-1.6％重量/重量的硬脂酸镁。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括39-43％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、46-50％重量/重量的甘露醇、5-9％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、4-8％重量/重量的聚维酮和1.4-1.8％重量/重量的硬脂酸镁。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括39-41％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、46-48％重量/重量的甘露醇、5-7％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、4-6％重量/重量的聚维酮和1.4-1.6％重量/重量的硬脂酸镁。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括39-43％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、46-50％重量/重量的甘露醇、5-9％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、4-8％重量/重量的聚维酮和0.8-1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
在其它优选实施方案中，本发明优选实施方案的制剂包括39-43％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、46-50％重量/重量的甘露醇、5-9％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、4-8％重量/重量的聚维酮和0.8-1.2％重量/重量的硬脂酸镁。
可选择地，包括式I吲哚满酮的固体制剂的松密度比式I吲哚满酮本身的松密度大大约2-约8倍。在其它优选实施方案中，包括式I吲哚满酮苹果酸盐的固体制剂的松密度比式I吲哚满酮苹果酸盐本身的松密度大大约2-约8倍。在更优选的实施方案中，制剂的松密度比式I吲哚满酮(或其苹果酸盐)本身的松密度大大约3-约8倍，或约4-约8倍，或约5-约8倍，或约6-约8倍。
在其它优选实施方案中，包括式I吲哚满酮苹果酸盐的固体制剂的松密度比式I吲哚满酮苹果酸盐本身的松密度大至少约2倍。在更优选的实施方案中，制剂的松密度比式I吲哚满酮(或其苹果酸盐)本身的松密度大至少约3倍，或至少约4倍。在更优选的实施方案中，制剂的松密度比式I吲哚满酮(或其苹果酸盐)本身的松密度大至少约5倍。在最优选的实施方案中，制剂的松密度比式I吲哚满酮(或其苹果酸盐)本身的松密度大至少约6，或至少约7倍。
在本发明的最优选实施方案中，制剂不包括流动增强剂(如，胶体二氧化硅、滑石粉等)，或表面活性剂(如，环氧乙烷共聚物，如PLURONICTMF68等)。
治疗的方法
在本发明的优选实施方案中，所述制剂在治疗或预防需要这样治疗的患者中的异常情况中是有效的。患者优选为哺乳动物，更优选为人。
本文中使用的术语“预防”指在患者体内的异常情况本身显示出来之前向患者施用制剂。
本文中使用的术语“治疗”指具有治疗效果，并且至少部分减轻或消除生物(如，患者)中的异常情况的本发明的方法。
本文中的术语“治疗效果”指对异常情况的抑制作用。术语“治疗作用”还指对导致或促使异常情况发生的因素的抑制作用。治疗作用在某种程度上减轻异常情况的一种或多种症状。
本文使用的术语“哺乳动物”优选指被算为“哺乳纲”类的生物，如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、山羊、绵羊、马、牛、狗、猫、猴、猿、人等；更优选狗、猫、猴、猿、人等；最优选的是人。
术语“异常情况”指患者细胞或组织中的功能，该功能脱离了所述患者体内的正常功能。异常情况可与本文中描述的细胞增殖(如，细胞增殖性病症)相关。
本文中使用的术语“细胞增殖性病症”指一种病症，其中多细胞生物中一种或多种细胞亚群发生过度细胞增殖，导致对所述多细胞生物损害(如，不适或降低的生命期望)。通过参考一般的群和/或参考特定患者(如，患者生命中的更早期点)可测定过度细胞增殖。增殖过度的细胞病症可发生于不同类型的动物和人中，并且取决于受影响的细胞产生不同的身体表现。增殖过度的细胞病症包括但不限于癌症、血管增殖性病症、纤维化病症、自身免疫紊乱等。适合于根据本发明的治疗的细胞增殖性病症包括但不限于癌症(如，成红细胞瘤、恶性胶质瘤、脑脊膜瘤、星状细胞瘤、黑素瘤、成肌细胞瘤、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、胰癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、结直肠癌、实体瘤癌、结肠癌、脑瘤、血癌、骨癌、肝癌、肾癌、胃癌、肺癌、卡波西肉瘤、非小细胞肺癌、皮肤癌等、非小细胞肺癌等)。
对于完全或部分由细胞增殖性病症引起的异常情况的治疗，治疗作用指下列情况的一种或多种：(a)减小肿瘤尺寸；(b)抑制(如，减缓或终止)肿瘤转移；(c)抑制肿瘤生长；和(d)在某种程度上减轻与所述异常情况有关的一种或多种症状。
因此，本发明的特征在于预防或治疗需要治疗的患者中异常情况的方法，该方法包括向所述患者口服给予包括吲哚满酮、粘合剂、崩解剂、润滑剂和稀释剂的制剂。优选，所述吲哚满酮为式I的吲哚满酮及其药物活性盐、前体药物、衍生物和类似物。在优选的实施方案中，所述制剂不合表面活性剂。
在用口服制剂预防或治疗需要治疗的患者中异常情况的方法的优选实施方案中，通过与摩尔当量的酸溶液结合而使的述吲哚满酮溶解。优选，所述酸溶液选自盐酸、硫酸、甲酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、磷酸等，及其两种或更多种的适合组合。
在用口服制剂预防或治疗需要治疗的患者中异常情况的方法的其它优选实施方案中，将一种或多种多羟基烃基化合物加至所述制剂中。所述一种或多种多羟基烃基化合物选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油等，及其两种或更多种的适合组合。优选，所述一种或多种聚氧烃基化合物为聚乙二醇300。
在用口服制剂预防或治疗需要治疗的患者中异常情况的方法的其它优选实施方案中，向所述制剂中加入缓冲剂。缓冲剂pH比所述可离子化的取代吲哚满酮的pKb低三个单位。优选，缓冲剂的体积摩尔浓度为0.01M-0.1M，并且选自醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸缓冲剂、抗坏血酸盐、盐酸缓冲剂、Tris-HCl缓冲剂等，及其两种或更多种的适合组合。可选择地，该缓冲剂选自磷酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、谷氨酸盐、甘氨酸、Tris碱缓冲剂等，及其两种或更多种的适合组合。优选，缓冲剂为磷酸钠缓冲剂。
在用口服制剂预防或治疗需要治疗的患者中异常情况的方法的其它优选实施方案中，所述制剂还含有药物上可接受的防腐剂。优选，该防腐剂选自苄醇、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、酚等，及其两种或更多种的适合组合。最优选，该防腐剂为苄醇。
在用口服制剂预防或治疗需要治疗的患者中异常情况的方法的其它优选实施方案中，所述制剂还含有抗氧化剂。优选，该抗氧化剂选自间亚硫酸氢钠、EDTA、抗坏血酸、苄醇等，及其两种或更多种的适合组合，并优选苄醇。
在用口服制剂预防或治疗需要治疗的患者中异常情况的方法的其它优选实施方案中，所述患者为哺乳动物，优选为人。
此外，本发明的特征还在于预防或治疗需要治疗的患者中异常情况的方法，该方法包括向所述患者口服给予包括可离子化的取代的吲哚满酮、一种或多种药物上可接受的表面活性剂，和一种或多种药物上可接受的油的制剂。
从下列优选实施方案的描述和权利要求书中，本发明的其它特征及优点将是显而易见。
剂量
适用于本发明的化合物、组合和药物组合物以及制剂包括其中以足以实现预期目的，即，调节蛋白激酶(PK)活性或治疗或预防PK有关的病症的量含有所述活性成分的组合物。
上面提到的蛋白激酶有关的病症选自EGFR有关的病症、PDGFR有关的病症、IGFR有关的病症和与flk有关的病症。
在本发明进一步的方面中，上面提到的蛋白激酶有关的病症为癌，该癌选自鳞状细胞癌、肉瘤如卡波西肉瘤癌、星形细胞瘤、恶性胶质瘤、肺癌、膀胱癌、结直肠癌、胃肠癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、白血病和胶质瘤。
在本发明的又一方面中，上面提到的蛋白激酶有关的病症选自糖尿病、增殖过度性病症、von Hippel-Lindau病、再狭窄、纤维变性、牛皮癣、骨关节炎、风湿性关节炎、炎性病症、肥大细胞病和血管角质瘤。
使用本发明的化合物可治疗和预防的另外的病症为免疫学病症，例如，自身免疫性疾病(AIDS)和心血管病症，如动脉粥样硬化。
更具体地说，治疗有效量指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长被治疗的受试者的存活的化合物的量。
治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力之内，特别是根据本文提供的详细内容。
对于本发明的方法中使用的任何化合物，最初可通过细胞培养试验来估计所述治疗有效量或剂量。然后，可将该剂量制成制剂用于动物模型中，从而获得循环浓度范围，该范围包括在细胞培养中测定的IC50(即，获得PK活性的最大抑制一半的试验化合物的浓度)。然后可将此信息用于更精确地确定用于人体时的有用剂量。
通过细胞培养或试验动物中的标准药物学方法，如，通过测定受试化合物的IC50和LD50(在本文中对二者另有讨论)来确定本文中所述化合物的毒性和治疗效果。从这些细胞培养试验和动物研究中获得的数据可用于制定人用剂量范围。根据所用剂型和所用的给药途径，剂量也可变化。各个医师可根据患者情况来选择精确的剂量。(参见，如，Fingl等，1975，在“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第1章，第1页)。
治疗性化合物在抑制受体酪胺酸激酶活性方面应比在发挥细胞毒效应方面更强。通过测定治疗指数，即，IC50/LD50，可获得化合物的有效性和细胞毒性的量度。使用标准技术，例如本文中所述的那些可测定IC50，即达到50％抑制作用所需的剂量。也可以使用标准技术(Mossman，1983， J.Immunol.Methods，65：55-63)，通过测定释放的LDH量(Korzeniewski和Callewaert，1983， J.Immunol.Methods，64：313；Decker和Lohmann-Matthes，1988， J.Immunol.Methods，115：61)，或通过在动物模型中测定致死剂量，来测定LD50，即导致50％毒性的剂量。优选具有大治疗指数的化合物。因此，在本发明的一方面中，预计在本发明中使用的化合物、药剂、组合和药物组合物的优选剂量要求各活性组分的治疗指数大于2，优选至少为10，更优选至少为50。
可个体化调节剂量量和剂量间隔，以提供足以维持激酶调节效果的活性物质的血浆水平。这些血浆水平被称为最小有效浓度(MECs)。对每个化合物来说MEC将不同，但是可根据体外数据进行估计；例如，使用本文中所述的试验可确定要达到50-90％激酶抑制作用所必需的浓度。达到MEC所必需的剂量将取决于个体特征和给药途径。HPLC检测或生物测定可被用于测定血浆浓度。
还可使用MEC值确定剂量间隔。应该使用一种保持高于MEC的血浆浓度达10-90％的时间，优选30-90％之间和最优选50-90％之间的方案给予化合物。
如果采取局部给药或选择性摄取，则药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关，并可以使用本领域已知的其它方法来确定正确的剂量量和剂量间隔。
当然，给予的组合物的量将取决于被治疗的受试者、病痛的严重性、给药方式、处方医师的判断等。
通常，“治疗有效量”指药剂或其代谢物的量，该量有效预防、减轻、降低或改善疾病症状和/或因用另一种药剂或其代谢物治疗疾病而产生的不希望的副作用，或延长被治疗的患者的存活。更具体地说，对于癌症的治疗，治疗有效量指具有下列效果的量(1)减小肿瘤的尺寸(或优选消除)；(2)抑制(即，在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤转移；(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤生长；和/或，(4)在一定程度上减轻(或优选消除)一种或多种与癌症有关的症状和/或一种或多种因用另一种药剂或其代谢物治疗疾病而产生的不希望的副作用。设想在本发明中使用的特定药剂和化合物的治疗有效量的非限制性实例将在下面做进一步描述。
除上述一般定义外，药剂的“治疗有效量”是指在按照当前在医疗领域中被认可的或作为这些药剂应用的未来发展结果可能发生的任何治疗方案中，和以任何方式给予的任何量。
“治疗方案”指在确立的时间内以设定方式设定的时间给予的设想用于本发明的可离子化的取代吲哚满酮的具体量。
当提及治疗方案中给药的“设定时间”时，“连续日”指连续的日历日；即，星期一、星期二、星期三等。“交错”日指它们之间具有其它日历日的日历日，如，非限制性的，星期一、星期三、星期六等。
此外，关于可离子化的取代吲哚满酮的“治疗有效量”，该短语指在“恢复”期间，即处于没有将其它化疗剂给予患者的治疗方案中的期间，足以抑制肿瘤的生长、尺寸和血管形成；即，血管生成和/或血管发生的化合物的量。
可以约1mg/m2-约3000mg/m2的剂量给予本发明优选实施方案的化合物。在目前的优选实施方案中，剂量为约50mg/m2-约2400mg/m2。在另一个优选实施方案中，吲哚满酮组合物的治疗有效量包括约50-约800mg/m2。当然，所述剂量将取决于许多因素，包括患者的具体情况，例如，体重、给药方案(如，频率、给药途径、食物的影响)等。
在目前的优选实施方案中，在没有向患者给药其它药剂的休息期间给予吲哚满酮组合物剂量。
片剂
制备片剂的方法在本领域中是已知的。制备压缩片剂或胶囊的三种基本方法是湿法制粒法、干法制粒法和直接压缩(片剂)。(Ansel等，“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”1995，Williams和Wilkins，其全部内容引入本文作为参考)。
湿法制粒是被广泛使用的制备压缩片剂或胶囊的方法。用该方法制备片剂或胶囊中所需的步骤可分为如下：(1)称重并混合药物成分(2)制备湿颗粒(3)将潮湿物质筛成小球或颗粒(4)干燥(5)干筛(6)润滑并混合和(7)压缩制剂或包胶。在称重活性成分和将活性成分与任何填充剂混合中，称重并充分混合制剂中所需的崩解剂。并不总是将崩解剂的全部量都加入到药物-稀释混合物中，而是将一部分保留下来，与润滑剂一起加入到已制备好的药物颗粒中。通过向粉末状混合物中加入液体粘合剂或胶粘剂，使湿润的物质通过想要的目径的筛网，干燥颗粒，然后通过目径更小的第二个筛网以进一步减小颗粒的尺寸，完成了所述制粒。通常，将湿润的颗粒挤压通过网孔。全部物质均被转化成颗粒后，将颗粒均匀铺展在大片纸上并干燥。干燥后，通常将干燥的润滑剂加至颗粒中，以便使每个颗粒都覆盖了润滑剂。然后将制剂压成片剂或包胶。
在干法制粒法中，不是通过润湿或向粉末状药物混合物中添加粘合剂，而是通过将大量混合物压缩，随后再破碎并将这些碎片制成更小的颗粒来形成颗粒。这种方法中的活性成分或稀释剂都应具有粘合性，从而可形成大物质。经过称重和混合成分后，将粉末“猛击”或压缩成大的平片或药丸。用手或研磨机将所述块粉碎并使其通过想要的目径的筛网来定径。加入润滑剂，通过压缩制备片剂或将药物混合物包胶。
包装
如果希望，可将组合物放入包装或调剂装置，例如，FDA批准的盒中，其可含有一个或多个含活性成分的单元剂型。该包装例如可包括金属或塑料箔，如泡罩包装。该包装或调剂装置可附有用法说明。该包装或调剂装置还可附有与容器有关的注意事项，该注意事项呈由管制药物制备、使用或销售的政府机构规定的形式，该注意事项是上述机构批准所述组合物或人或兽用给药的反映。这种注意事项，例如，可为由美国食品和药物管理局批准的处方药物的标签，或者为所批准产品的插入物。在可配伍的药物载体中制成的包括本发明化合物的组合物可被制备、置于合适的容器中，并标示适应症的治疗。标签上指示的适合病症可包括肿瘤的治疗、血管生成的抑制、纤维变性、糖尿病等的治疗。
                         合成实施例
可使用化学领域中熟知的技术容易地合成本发明的化合物以及前体2-羟吲哚和醛。本发明优选实施方案的化合物的合成被公开在：2002年2月15日申请的美国系列No.10/076,140，、PCT申请No.PCT/US02/04407，和已公开PCT申请WO 01/60814；和2002年8月13日申请的美国系列No.10/281,985，其要求2001年8月15日申请的美国系列No.60/312,353的优先权；上述所有文献引入本文作为参考。然而，本领域技术人员将理解，形成本发明化合物的其它合成路径也可使用，以及通过实施例而并非限制的方式提供下面的内容。
                         制剂实施例
通常，通过将药物活性成分(API)与一种或多种药物上可接受的稀释剂、一种或多种药物上可接受的粘合剂、一种或多种药物上可接受的崩解剂和一种或多种药物上可接受的润滑剂结合，而制得本发明优选实施方案的制剂。
制备颗粒组合物的方法
1.在高剪切造粒机中混合除硬脂酸镁和50％的交联羧甲基纤维素钠外的所有成分。
2.使用纯净水作为造粒流体进行造粒。
3.在流化床造粒机中干燥颗粒。
4.用振动筛碾磨干燥的颗粒，达到适当的颗粒尺寸。
5.以适当尺寸将过筛的颗粒与剩下的交联羧甲基纤维素钠(50％)混合。
6.加入硬脂酸镁并混合。
实施例1
  5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)酰胺的硬明胶胶囊的组成
  成分名称   颗粒中的浓度(％重量/重量)   50mg胶囊中的量(mg)   75mg胶囊中的量(mg)   200mg胶囊中的量(mg)
  API   65.0   50.0   75.0   200.0
  甘露醇   23.5   18.1   27.2   72.4
  交联羧甲基纤维素钠e   6.0   4.6   6.9   18.4
  聚维酮(K-25)   5.0   3.8   5.7   15.2
  硬脂酸镁   0.5   0.38   0.57   1.52
  胶囊   -   尺寸1   尺寸3   尺寸0
实施例1中使用了游离碱形式的化合物。用于制备50mg胶囊的制剂的颗粒组合物的松密度为0.44kg/L，而摇实密度为0.60kg/L。用于制备75mg胶囊的制剂的颗粒组合物的松密度为0.46kg/L，而摇实密度为0.63kg/L。两种制剂的摇实与松密度之比是1.36kg/L。
实施例2
  5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)酰胺L-苹果酸盐的硬明胶胶囊的组成
  成分名称/等级   颗粒中的浓度(％重量/重量)   50mg胶囊中的量(mg)
  API   7.0   66.800c
  甘露醇   13.5   12.024
  交联羧甲基纤维素钠e   6.0   5.344
  聚维酮(K-25)   5.0   4.453
  硬脂酸镁   0.5   1.445
  胶囊   -   尺寸3
实施例3
  5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)酰胺L-苹果酸盐的硬明胶胶囊的组成
  成分名称/等级   颗粒中的浓度(％重量/重量)   25mg胶囊中的量(mg)   50mg胶囊中的量(mg)   100mg胶囊中的量(mg)
  APIa   40.0   33.400d   66.800c   133.6b
  甘露醇   47.5   39.663   79.326   158.652
  交联羧甲基纤维素钠e   6.0   5.010   10.020   20.04
  聚维酮(K-25)   5.0   4.175   8.350   16.700
  硬脂酸镁   1.5   1.252   2.504   5.008
  胶囊   -   尺寸3   尺寸1   尺寸0
a对于胶囊来说，所述批所需的药物物质量将被调节至具有100％的标示强度。对甘露醇的量将作适当调节，以使每个强度保持相同的填充重量。
b相当于100mg游离碱的量。
c相当于50mg游离碱的量。
d相当于25mg游离碱的量。
e一半在颗粒内，一半在颗粒外。
测得5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)酰胺L-苹果酸盐本身的松密度为约0.11+/-0.1。对于50mg的胶囊，测得一批制剂(不同于下面比较例中讨论的批)的松密度为约0.68kg/L，而摇实密度为约0.81kg/L。对于25mg的胶囊，松密度为约0.64kg/L，而摇实密度为约0.8kg/L。因此，对于50mg的胶囊，制剂的松密度与L-苹果酸盐的密度之比为约0.68/0.11＝6.81，对于25mg的胶囊则为0.64/0.11＝5.81。
实施例4
SU011248 L-苹果酸盐药物产品的组合物：12.5mg硬明胶胶囊
  成分名称/等级                  12.5-mg胶囊
 颗粒中的浓度(％重量/重量)   12.5-mg胶囊中的量(mg)
  制剂代号  J-010398-AC   J-010398-AC-00
  SU011248 L-苹果酸盐a  15.2   16.70b
  甘露醇NF  72.7   80.00
  交联羧甲基纤维素钠NF  6.0   6.60
  聚维酮(K-25)USP  5.1   5.60
  硬脂酸镁NF  1.0   1.10
  总填充重量  100   110.0
  胶囊  -   Swedish 0range，尺寸4
a所述批所需的药物物质量将被调节至含有100％的标示强度。对甘露醇的量将作适当调节，以使每个强度都保持相同的填充重量。
b相当于12.5mg游离碱的量。
这种制剂的松密度为约0.67kg/L，而摇实密度为0.77kg/L。颗粒的粒径分布如下：
  粒径(μm)   百分比
  ＞1000   0.26
  1000-710   6.50
  710-500   5.1
  500-250   19.0
  250-106   54.0
  ＜106   15.2
实施例5：5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲 基]-N-[2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的 制剂
将5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-N-[2-羟基-3-吗啉-4-基丙基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺制成苹果酸盐。按照上述题目为“制备颗粒组合物的方法”的部分和实施例1-4中所述的相同方法对化合物进行制剂。化合物被制为(R)异构体、(S)异构体或二者异构体的混合物。
确定该化合物的苹果酸盐以具有约0.05-0.07Kg/l的松密度。
比较实施例
开发了一种含制剂的胶囊，该制剂包括75％重量/重量的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢、吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)酰胺苹果酸盐。参见下表1。但是，在使用此量API制备胶囊过程中，在胶囊填充过程中观察到过量粘附问题。该粘附问题出现在胶囊填充机的进料斗、填充头和其它移动部件内。粘附问题使胶囊填充过程必须终止多次以清洁机器部件。
如下表1所示，开发了一种改进的制剂。新型制剂包括40％重量/重量的5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)酰胺苹果酸盐和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。改进的制剂未表现出用75％重量/重量制剂所观察到的粘附问题。
表1：75％重量/重量与40％重量/重量制剂*的比较
  成分名称/等级         浓度(％重量/重量)   成分名称/等级         浓度(％重量/重量)
  API                   75.00甘露醇                13.50交联羧甲基纤维素钠(内)3.00聚维酮K25(内)         5.00交联羧甲基纤维素钠(外)3.00硬脂酸镁(外)          0.50   API                   40.00甘露醇                47.50交联羧甲基纤维素钠(内)3.00聚维酮K25(内)         5.00交联羧甲基纤维素钠(外)3.00硬脂酸镁(外)          1.50
*API的减少通过甘露醇量的增加来补偿。
造粒和混合步骤
生产了三批次：两批使用150g API，和一批使用200g API。
对于湿法制粒，使用装备有3L滚筒的高剪切造粒机(Keyinternational KG5)。200g API的批次(500g干燥混合物)填充约45％的滚筒体积。
将API和颗粒内赋形剂(添加顺序：甘露醇、聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)混入高剪切造粒机中，用约300rpm的叶轮速率和约4,000rpm的切碎速率下混合约2分钟。在代表性样品上测定干燥混合物的剩余水含量(L.O.D.)，并表示为样品干燥后质量的百分率损失(使用高温天平在干燥温度110℃下进行试验，直到达到样品恒重为止)。
经漏斗向混合物中加入水；叶轮速率约为400rpm，切碎速率约为5000-6000rpm。加水并对物质进行揉捏，直至颗粒湿润但不粘稠为止。本领域普通技术人员将能够确定颗粒湿润但不粘稠的点。
加入的水量和造粒时间概括在下表中。
表2：造粒方法明细表
  API量(g)   干燥混合物L.O.D.   水量   水％(基于总制剂)   造粒时间
  150   1.65％   90过湿   24.0   6’30”
  150   1.57％   70   18.7   8’
  200   1.41％   92.2   18.4   8’
在入口空气温度为60℃的Uni-Glatt流化床干燥器上进行干燥过程，直至达到出口空气温度40℃。进行L.O.D.评估，如果获得了等于或小于起始干燥混合物的该值的值则停止干燥。
以25-30％风门(flap)进行第二批次和第三批次的干燥过程，并分别持续19和22分钟。过程结束时L.O.D.值低于所要求的极限值。
当L.O.D.低于2.5％时停止干燥过程。
通过装备有1mm筛网(圆孔)的研磨机(低级流态空气颗粒磨机(fluidair granulmill junior))对干燥的颗粒进行定径；在1500rpm的研磨速度下进行该过程。过程结束时，记录L.O.D.，且该值在所建议的极限范围内。
对于每次造粒，记录松密度和摇实密度以及粒径分布；使用SonicSieve Sifting装置确定粒径分布。参见下面摇实密度和粒径分布的代表性数值。
将来自未过湿的批次的颗粒混合并获得最终混合物746.3g。对最终混合物进行L.O.D.和密度测量以及粒径分布试验。参见下面数据。
胶囊填充步骤
人工
使用上述最终混合物，制备了25、50和100mg(基于游离碱计算)的胶囊。
使用来自Zanasi AZ5机器的测量容积填充头手工填充胶囊。开始包胶之前，记录20个定量重量以评价填充头的正确设置。
填充过程中，周期性检测定量重量，以尽可能保证好的均匀性。25mg(基于游离碱计算)的胶囊和模具为尺寸3，50mg为尺寸1以及100mg为尺寸0。
自动
在自动填充机的进料体系上装备尺寸3的模具，并在胶囊盘上装备尺寸1的架，以制备50mg的胶囊。操作速率约3000胶囊/小时；四个填充体系的设置为20mm(最低压力)。
结果和讨论
造粒
下列表格报道了用于制备最终混合物的两个生产批次的密度和粒径分布值。
                          表3：颗粒密度值
  批次   2204-007   2204-014   最终混合物
  松密度(g/mL)   0.61   0.62   0.63
  摇实密度(g/mL)   0.73   0.75   0.77
                  表4：颗粒的粒径分布值
  批次   2204-007   2204-014   最终混合物
  目   ％保留的   ％保留的   ％保留的
  20   0.47   0.19   0.38
  40   17.57   11.59   11.30
  60   33.62   20.23   23.17
  80   20.51   21.75   19.94
  100   7.31   12.92   10.83
  200   13.49   24.69   19.28
  精细   7.22   8.64   10.64
所述两个造粒批次显示出良好的密度和流动很好。
摇实密度、松密度和粒径分布的确定
如下确定摇实密度和松密度：
(a)用制剂颗粒填充250mL玻璃圆柱体，达到100-200mL体积刻度。
(b)记录圆柱体的质量，通过计算制剂颗粒质量与制剂颗粒体积的比来测定松密度。
(c)然后将圆柱体置入摇实装置中，并在10、500和1250次振动后记录体积。
(d)制剂颗粒质量与其经1250次震动后的体积之比就是摇实密度。
(e)如果500次与1250次震动后的体积差大于2mL，则在读取体积和计算摇实密度之前再次进行另外的1250次振动。
使用筛子(1000、710、500、250、106微米)和在特定周期内(如，3分钟)振动的筛分装置来测定粒径分布。
胶囊填充
使用所得最终混合物手工填充25个25mg(基于游离碱计算)的胶囊，使用来自Zanasi AZ5胶囊填充机的填充头，并装备有尺寸3的加药器。理论填充重量为83.3mg；空的尺寸3壳的平均重量为48.7mg，填充胶囊的平均重量为131.0mg。
首先，填充550个25mg的胶囊(颗粒批次2204-014)。对于这些胶囊，空壳的平均重量为48.7mg；填充胶囊的平均重量为130.1mg。使用平均重量为74.4mg的尺寸1壳制备80个50mg的胶囊(填充重量为166.6mg，颗粒批次为2204-014)；填充胶囊的平均重量为241.2mg。使用平均重量为95.4mg的尺寸0壳制备50个100mg的胶囊(填充重量333.2mg，颗粒批次2204-014)；填充胶囊的平均重量为428.0。
自动胶囊填充(颗粒来自批次2204-014)试验的结果良好，即使所用的模(可适用的模中最小的)超过了目标填充重量。
还可能得到约181.5mg的最小填充重量(对于50mg剂量，理论值为166.6mg)，且所得的重量均一性优异(平均重量相对标准偏差(CV)＜1.0％)，显示非常好的混合物流动性。在其它优选实施方案中，CV值可为约1-约6％；约6-4％；优选约2-约4％；更优选约1-约3％；最优选＜1％。生产了约3500个胶囊。

Claims (15)

1.一种固体制剂，所说的制剂包括15-40％重量/重量的式I的吲哚满酮：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须为-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；和
药物上可接受的载体，该载体包括10-86％重量/重量的一种或多种药物上可接受的稀释剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的粘合剂，2-20％重量/重量的一种或多种药物上可接受的崩解剂，和1-10％重量/重量的一种或多种药物上可接受的润滑剂。
2.权利要求1的制剂，其中所说的稀释剂为甘露醇，所说的粘合剂为聚乙烯基吡咯烷酮，所说的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所说的润滑剂为硬脂酸镁。
3.权利要求1的制剂，其中所述式I化合物为：
Figure A038238500003C1
或其苹果酸盐。
4.权利要求1的制剂，其中所说的制剂包括40％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、47.5％重量/重量的甘露醇、6％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、5％重量/重量的聚维酮和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
5.权利要求1的固体制剂，条件是所说的制剂不包括表面活性剂和/或流动增强剂。
6.一种固体制剂，该制剂包括式I吲哚满酮化合物：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须为-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；
其中所说的制剂的松密度为至少约0.50kg/L、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.69或0.7kg/L。
7.权利要求6的制剂，其中所说制剂的摇实密度与松密度之比为约1.10-约1.30，约1.10-约1.25，或约1.10-约1.20，或约1.10-约1.15。
8.权利要求6的制剂，其中所说的化合物为：
Figure A038238500005C1
或其苹果酸盐。
9.权利要求6的制剂，其中所说的制剂包括15-40％的吲哚满酮化合物。
10.权利要求6的制剂，其中所说的制剂包括40％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、47.5％重量/重量的甘露醇、6％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、5％重量/重量的聚维酮和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
11.一种固体制剂，该制剂包括式I吲哚满酮化合物：
其中：
R1选自氢、卤代、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、-(CO)R15、-NR13R14、-(CH2)rR16和-C(O)NR8R9；
R2选自氢、卤代、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、氰基、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-C(O)R15、芳基、杂芳基，和-S(O)2NR13R14；
R3选自氢、卤素、烷基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、芳基、杂芳基、-NR13S(O)2R14、-S(O)2NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14和-SO2R20(其中R20为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基)；
R4选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基和-NR13R14；
R5选自氢、烷基和-C(O)R10；
R6选自氢、烷基和-C(O)R10；
R7选自氢、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R17和-C(O)R10；或
R6和R7可结合以形成选自-(CH2)4-、-(CH2)5-和-(CH2)6-的基团；
条件是R5、R6或R7中至少一个必须为-C(O)R10；
R8和R9独立选自氢、烷基和芳基；
R10为-N(R11)(CH2)nR12或-NHCH2CH(OH)CH2R12；
R11选自氢和烷基；
R12选自-NR13R14、-N+(O-)R13R14、-N(OH)R13和-NHC(O)R13；
R13和R14独立选自氢、烷基、氰基烷基、环烷基、芳基和杂芳基；或
R13和R14可结合以形成杂脂环基或杂芳基；
R15选自氢、羟基、烷氧基和芳氧基；
R16选自羟基、-C(O)R15、-NR13R14和-C(O)NR13R14；
R17选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
R20为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；和
n和r独立为1、2、3或4；或
式I化合物的药物活性盐；
其中所说的制剂呈颗粒形式，且其中不多于55％的颗粒的粒径小于250微米，或平均粒径在106与250微米之间。
12.权利要求11的制剂，其中所说的化合物为：
Figure A038238500007C1
或其苹果酸盐。
13.权利要求11的制剂，其中所说的制剂包括15-40％的吲哚满酮化合物。
14.权利要求11的制剂，其中所说的制剂包括40％重量/重量的式I吲哚满酮或其药物上可接受的盐、47.5％重量/重量的甘露醇、6％重量/重量的交联羧甲基纤维素钠、5％重量/重量的聚维酮和1.5％重量/重量的硬脂酸镁。
15.权利要求1的制剂，其中所说的化合物为：
或其混合物。
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