CN100335043C - 片剂化多重单元泡腾剂剂型口服药物组合物及其生产方法 - Google Patents

片剂化多重单元泡腾剂剂型口服药物组合物及其生产方法 Download PDF

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Abstract

一种新型片剂化多重单元泡腾剂剂型，它含有酸敏质子泵抑制剂和泡腾剂片剂组分，该酸敏质子泵抑制剂是以外消旋体，它的碱性盐或单个对映体的一种或它的碱性盐的形式。质子泵抑制剂优选是奥美拉唑或它的碱性盐，或S-奥美拉唑或它的碱性盐。本发明还涉及制造该配制品的方法和该配制品在医学上的应用。

Description

片剂化多重单元泡腾剂剂型口服药物组合物及其生产方法
发明领域
本发明涉及呈片剂化多重单元泡腾剂剂型的新型药物制剂，该剂型包含一种以酸敏质子泵抑制剂形式的活性物质，即酸不稳定的H+K+三磷酸腺苷酶抑制剂。这种新颖的片剂化剂型准备用作口服用途。而且，本发明涉及制造该制剂的方法和该制剂在医学上的用途。
发明背景
酸不稳定H+K+三磷酸腺苷酶抑制剂也称为质子泵抑制剂，是例如以下属名的化合物：奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托帕唑(pantoprazole)、pariprazole、leminoprazole及其它。
这些活性物质对于抑制哺乳动物尤其是人的胃酸分泌是有用的。从更普遍意义上看，它们可以用以预防和治疗哺乳动物尤其是人与胃酸相关的疾病，包括例如：反流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡等。而且，它们可以用于治疗其它胃肠疾病，在这种治疗中，胃酸抑制效果是理想的，例如对于进行NSAID治疗的病人，非溃疡性消化不良(Non Ulcer Dyspepsia)的病人，病症性胃食管反流疾病的病人和有胃泌素瘤(gasfrinoma)的病人。它们也可用于处于强化监护状态的病人，急性上胃肠出血，手术前和手术后预防胃酸吸入和预防并治疗应激性溃疡的病人。而且它们对于治疗牛皮癣以及治疗螺杆菌感染和与此相关的疾病也是有用的。
然而，该活性化合物在酸性反应介质和中性介质中易于降解/变异。这种降解受酸性反应化合物催化。该活性化合物用碱性化合物稳定。这样，作为质子泵抑制剂的活性物质最好由肠溶衣层保护。有不同的肠溶衣包敷的奥美拉唑及其它质子泵抑制剂制剂描述在现有技术中，例如见US-A4,786,505(AB Hassle)。
能迅速溶解和快速产生作用的配制品，而且是病人愿意接受的并且也是适于吞咽困难(咽下困难)的病人的配制品一直是所需要的。许多剂型很有希望用于质子泵抑制剂给药。然而为这样的剂型找到能够满足多种且有时是互相矛盾的全部需要和要求的载体是困难的。
用于这些活性剂给药的一种可能的载体是泡腾剂片剂。泡腾通常提供一些味觉掩盖的措施。病人服用之前，泡腾剂组合物溶解和/或分散在如水性介质例如饮用水中。溶解和/或分散迅速发生，伴随泡腾得到可接受的药物呈现形式，尤其对于不喜欢片剂或发现吞咽片剂困难的病人。
泡腾剂组合物除含活性成分外，通常还含二氧化碳源(如碱性碳酸盐或碳酸氢盐)和酸(如柠檬酸)。由于泡腾剂组合物中的活性成分是酸不稳定的物质如酸敏质子泵抑制剂，因此使用酸会引起由于酸的存在造成了质子泵抑制剂不稳定的问题。
用柠檬酸单钠代替柠檬酸一直未能使酸不稳定性组胺H2-拮抗剂达到一个满意的稳定水平，而用柠檬酸二钠代替柠檬酸会造成泡腾不够和溶解时间延长。EP233853提出了柠檬酸单钠和柠檬酸二钠的混合物作为解决这一问题的方法。GB2219940A提出用柠檬酸单碱金属盐(柠檬酸单钠)代替柠檬酸或EP233853提出的柠檬酸盐的混合物。
含酸敏剂的泡腾剂片剂已经通过用碱的包敷层涂敷酸碱偶合剂中的酸性颗粒来制造，以便将药物活性物质即酸敏剂与泡腾剂中的酸分开，见例子WO9421239。提出的方法导致片剂溶解时活性药物与产生的缓冲剂接触。这样，活性药物在给定pH值的缓冲剂中必须是稳定的。而且如果活性药物味道很差，掩盖这种味道将是个问题(例如奥美拉唑就是这样一种有强烈苦味的化合物)。
制造含有酸不稳定药物如红霉素的泡腾剂片剂的另一种方法已经提出，如US4289751描述的那样。活性物质被掺入到泡腾剂片剂中，与泡腾的酸碱偶合剂密切接触。泡腾剂片剂然后用肠溶衣聚合物涂敷。这种制造方法的目的是片剂在经过具有强酸性环境的胃的过程中，通过肠溶衣层得到保护。在小肠中，肠溶衣层溶解，泡腾剂的效果在小肠中得以实现。这一剂型的一个缺点是病人可能经受由于在胃肠通道内释放二氧化碳所造成的麻烦。另一个缺点是在片剂到达能使活性物质溶解，吸收并能发挥其效能的环境之前其在胃中变化的停滞时间。
韩国专利申请No.93-17902提出另一种组合物，该组合物含肠溶衣包敷的片剂，泡腾剂混合物层在肠溶衣内。韩国专利申请No.94-3190也描述了在肠溶衣内含有泡腾剂混合物和奥美拉唑的配制品。
防止与US 4,289,751中提出的组合物相关的问题(即在胃肠道内产生二氧化碳)发生，并避免药物活性物质即酸不稳定的化合物与泡腾的酸性物质直接接触，并进而避免活性物质与缓冲至不适当的pH值的溶液直接接触的方法是使用含有药物活性物质的以小的肠溶衣包敷单元形式的活性物质。这些单元用聚合物层涂敷包敷，该聚合物层不溶于泡腾剂片剂溶解时形成的溶液中。这些小的肠溶衣包敷的单元是味觉掩盖的，因为该泡腾剂分散体在服用期间和服用之后以及在经过胃的过程中，这些小的单元保持了其包敷层的完整。一旦到达胃肠通道的合适位置即小肠(十二指肠)内时，包敷层开始溶解。本发明现在意外地提供适合于沸腾剂配制品的这种肠溶衣包敷单元。
当含有作为活性物质的酸敏质子泵抑制剂的肠溶衣包敷小丸压制成片剂时，多重单元片剂剂型的制备产生了具体问题。如果肠溶衣包敷层不能经受由小丸到片剂的压制，敏感的活性物质将遭到由泡腾形成的酸性溶液/分散体或服药时酸性胃液渗入两个途径的破坏，即压制后片剂中小丸的肠溶衣层的抗酸性是不够的。
发明简介
申请人现已意外地发现根据本发明的含酸敏质子泵抑制剂的肠溶衣单元的泡腾剂片剂能通过将所述单元压制成片剂而制得，这种方法不会显著地影响肠溶衣层的性能。如上面解释的，如果肠溶衣在肠溶衣包敷单元的压制过程中被破坏，制成的片剂中所述肠溶衣的抗酸性将是不够的，而且制成的片剂将不能达到对肠溶衣包敷制品的标准要求，如《美国药典》(USP)规定的那样。而且，如果这一要求没有达到，活性物质就会被泡腾形成的酸性溶液/分散体破坏。
本发明的一个目的是提供一种片剂化多重单元泡腾剂剂型，它含酸敏质子泵抑制剂、或它的碱性盐、或它的单个对映体的一种或它的碱性盐，其中活性物质以肠溶衣包敷单元的形式存在，该单元与泡腾剂片剂赋形剂一起压制在这种泡腾剂片剂中。包裹活性物质单独单元的肠溶衣层有这样的性质，即将该单元压制成片剂不会显著地影响肠溶衣包敷单元的抗酸性。从而防止了活性物质在酸性介质中的降解和溶解，且该剂型在长期贮存过程中具有良好的稳定性。包裹在单独单元上的肠溶衣在接近中性或碱性介质中迅速崩解/溶解。
本发明的另一个目的是片剂化多重单元泡腾剂剂型用于制造抑制胃酸分泌的药物的用途。
本发明的还一个目的是片剂化多重单元泡腾剂剂型用于制造治疗胃肠炎性疾病的药物的用途。
片剂化多重单元泡腾剂剂型尤其适合于吞咽困难的病人或在儿科中使用。
本发明详细描述
新型片剂化多重单元泡腾剂剂型含有以酸敏质子泵抑制剂，或它的碱性盐或它的单个对映体的一种，或它的碱性盐形式的活性物质，用下面的方式对该剂型进行说明。
由含活性物质的肠溶衣包敷的小丸和泡腾剂片剂组分以及任选的其它片剂赋形剂的混合物来压制泡腾剂片剂。片剂在水中的溶解产生这样的pH值即小丸的肠溶衣层不发生溶解，也就是说pH值通常小于5.5，但依赖于所用的具体的肠溶衣材料。而且，该配制品的特征在于片剂本身迅速溶解，并且它可含有味觉改进剂、着色剂、专门的添加剂如润滑剂、崩解剂、润湿剂和其它片剂赋形剂。
含活性物质和任选的碱性反应物的肠溶衣包敷单元与泡腾剂片剂组分和任选的其它赋形剂进行混合。将混合物压制成片剂化多重单元泡腾剂剂型。“单元”这一表达方式意指小的微珠、微粉、颗粒或小丸，下面称作小丸。全部或部分泡腾剂组分在压片之前可先粒化或直接与肠溶衣包敷单元一起压片。
用于配制片剂化多重单元泡腾剂剂型的压密方法(压片)必须不能显著地影响肠溶衣包敷小丸的抗酸性。换句话说，其机械性能如肠溶衣层的柔韧性和硬度以及厚度必须确保满足《美国药典》对肠溶衣涂敷制品的要求，将小丸压制成片剂的过程中，抗酸性最多不能降低10％。
抗酸性被定义为暴露于受激胃液中，《美国药典》(USP)，或暴露于0.1M HCl(水溶液)中后的片剂或小丸中的活性物质相对于未暴露的片剂或小丸中的活性物质的量。测试通过下列方法完成，片剂或小丸暴露在温度为37℃的受激胃液中，片剂崩离，并于介质中释放肠溶衣包敷的小丸。两小时后，移开肠溶衣包敷的小丸，用高性能液相色谱法(HPLC)分析活性物质的浓度。
活性物质
质子泵抑制剂例如是通式I的化合物。
Figure C9619376300121
其中
Het1是
Figure C9619376300131
Het2是
Figure C9619376300132
其中：
在苯并咪唑部分中的N是指被R6-R9取代的碳原子中的一个可任选地被转换为没有任何取代基的氮原子；
R1、R2和R3可相同或不同，选自氢、烷基、任选地被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯烷氧基；
R4和R5可相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；
R6′是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9可相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基，唑基、三氟烷基或相邻R6-R9基团形成可进一步被取代的环状结构；
R10是氢或与R3一起形成亚烷基链；和
R11和R12可相同或不同，选自氢、卤素或烷基和烷基基团、烷氧基基团和它们的部分可以是支链或直链的C1-C9链，或包括环烷基基团如环烷基烷基。
根据通式I的质子泵抑制剂的实例是：
Figure C9619376300141
Figure C9619376300151
Figure C9619376300161
用于本发明剂型的质子泵抑制剂可以以中性形式或碱性盐形式如Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+盐优选地是Mg2+盐使用。此外在合适的情况下，上面所列的化合物可以以外消旋形式或以基本上它们的纯对映体形式或以单个对映体的碱性盐的形式使用。
合适的质子泵抑制剂公开在如EP-A1-0005129，EP-A1-174726，EP-A1-166287，GB2163747和WO 90/06925，WO 91/19711，WO 91/19712中，此外尤其合适的化合物描述在WO 95/09177和WO 94/27988中。
用于本发明的片剂剂型的泡腾剂片剂组分必须不能对预制的片剂中的活性物质有不利的影响。因此，泡腾剂体系中的缓冲成分应该溶于水中，得到pH值低于肠溶衣聚合物的PKa的溶液，该肠溶衣聚合物用于含酸敏质子泵抑制剂的单独的肠溶衣包敷的单元上。大多数情况下，基于泡腾所形成的溶液/分散体的pH值应当低于5.5，但依赖于所用的具体的肠溶衣聚合物。为了确保单元的肠溶衣层在服药期间保持完整以便在通过胃期间保护酸敏质子泵抑制剂；并在以后确保单元的肠溶衣层在小肠中崩解/溶解，在该场合活性物质的溶解是需要的，因此控制pH值是重要的。
泡腾剂组分的缓冲成分一般可分为两类，即二氧化碳源和酸性成分。后者与二氧化碳源反应导致二氧化碳气体的生成。泡腾剂组分也可包括其它的成片赋形剂如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂、味觉改善剂、着色剂等。
能够作为二氧化碳源用的物质如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、或其它含碳酸根或碳酸氢根离子的无机盐。
适于混合到泡腾剂片剂中的酸性成分优选是固体酸性化合物，包括如磷酸二氢钠，或酒石酸、柠檬酸和其它弱有机酸。
下面更详细地描述用于本发明制剂的另外的成分。
芯材料-含酸敏质子泵抑制剂
用于单独的肠溶衣包敷的小丸的芯材料能够根据不同的原理构成。用活性物质(任选地与碱性反应化合物混合)所包敷的惰性种子可作为芯材料用于下面的操作中。
用酸敏质子泵抑制剂包敷的种子可以是水不溶性的种子，该种子或单独地含有不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其它材料或含有它们的混合物；或者是水溶性种子，该种子或单独地含有不同的无机盐、糖、彩色糖粒(non-pareil)和其它材料或含有它们的混合物。而且种子可包括以晶体，聚集物，堆积体等形式的质子泵抑制剂。种子的尺寸在本发明书并不是重要的，但可在约0.1-2mm之间变化。用质子泵抑制剂包敷的种子或者通过粉末或溶液/悬浮液用如粒化作用包敷制得或通过喷涂涂层设备制得。
种子被包敷之前，活性物质可与另外的成分混合。这些成分可以单独是粘合剂、表面活性剂、填料、崩解剂、碱性反应添加剂或其它药物可接受的成分或者是它们的混合物。粘合剂例如是聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、糖、淀粉或其它药物可接受的具有粘接性质的物质。合适的表面活性剂是药物可接受的非离子型或离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠。
作为替代，芯材料可制造为基本上均匀的芯，它含有奥美拉唑或它的单个对映体的一种或奥美拉唑的碱性盐或它的单个对映体的一种的碱性盐，并与合适的成分混合，任选地与碱性反应化合物混合。所述芯材料利用不同的处理装置，通过挤压/团成球状、压成球或压制而制得。配制的均匀的芯材料的尺寸约在0.1-4mm之间，优选地在0.1-2mm之间。制得的均匀芯材料可进一步用含活性物质的其它成分包敷，和/或用于下面的操作中。
活性物质与药物成分混合以获得优选的使用性能、操作性能和活性物质在最终混合物中合适的浓度。能使用的药物成分如填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其它药物可接受的添加剂。
活性物质还可与碱性反应的药物可接受的物质混合。这些物质可选自但并不仅限于这些物质如磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适的弱无机或有机酸的钠、钾、钙、镁、铝盐；氢氧化铝/碳酸氢钠的共沉淀产物；通常用于抗酸制剂的物质如铝、钙和镁的氢氧化物；氧化镁或复合物质如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似化合物；有机pH缓冲物质如三羟甲基氨基甲烷，碱性氨基酸和它们的盐或其它类似的药物可接受的pH缓冲物质。
另一方面，上述芯材料可用喷雾干燥技术或喷雾冻凝技术制得。
活性物质是以根据通式I的酸不稳定H+K+三磷酸腺苷酶抑制剂的形式或它们的碱性盐的形式或一种它的单个对映体的形式。这些化合物在硫原子上具有不对称中心，即存在两个旋光学异构体(对映体)。纯对映体，外消旋混合物(每一种对映体各50％)和两种对映体的非均等混合物两者都适合用于本发明的药物配制体。
肠溶衣层-用于质子泵抑制剂的芯材料的肠溶衣包敷
在本发明的组合物中，分离层任选地涂敷于芯材料和肠溶衣层之间，其特征在于：该分离层含有聚合的成膜化合物或可溶于或不可溶于但能崩解于水的片剂赋形剂和任选的pH缓冲的碱性化合物。
具体而言，在肠溶衣层包敷到以单独小丸形式的芯材料之前，所述小丸任选地可用一层或多层分离层包裹，分离层含药物赋形剂任选地包括pH缓冲碱性化合物。该分离层将芯材料与外部肠溶衣层分离开来。保护含质子泵抑制剂的芯材料的分离层应该是水溶性的或在水中快速崩解的。
分离层可在合适的设备如涂料盘、造粒机或流化床装置中，将水和/或有机溶剂用于涂敷过程通过涂敷或包敷方法涂敷到芯材料上。作为选择，分离层可通过使用涂装技术涂敷到芯材料上。用于分离层的材料是选自药物可接受的化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它，或单独使用或混合使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填料、防粘和抗静电剂，如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它添加剂也可以包含在分离层中。
当任选的分离层涂敷到芯材料上时，可能形成不同的厚度。任选的分离层的最大厚度往往只受操作条件的限制。分离层可起防扩散层的作用和可用作pH缓冲带。分离层的pH-缓冲性能可通过在该层中引入这些物质而得到进一步增强，这些物质选自通常用于抗酸配制体的化合物如镁的氧化物、氢氧化物或碳酸盐；铝或钙的氢氧化物、碳酸盐或硅酸盐；复合铝/镁化合物如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O氢氧化铝/碳酸氢钠的共沉淀产物或类似化合物；或其它药物可接受的pH缓冲化合物如钠、钾、钙、镁和铝的磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐或其它合适的弱无机或有机酸的盐；或合适的有机碱，包括碱性氨基酸和它们的盐。可添加滑石粉或其它化合物以增加分离层的厚度并进而增强防护散层的作用。该任选的所涂敷的分离层对于本发明是非必需的。然而，分离层能改善新型多重单元片剂剂型的物理和化学性能。
作为选择，分离层可通过涂敷到芯材料上的肠溶衣聚合物层与芯材料中的碱性反应化合物之间的反应而就地形成。这样所形成的分离层含有水可溶的盐，该盐在肠溶衣层聚合物与处于成盐状态的碱性反应化合物之间形成。
一层或多层肠溶衣层通过使用合适的涂敷技术涂敷到芯材料上或涂敷到分离层包裹的芯材料上，包含水基聚合物体系。肠溶衣层材料可分散或溶解于水中或者于合适的有机溶剂中。作为肠溶衣层聚合物，可单独或混合使用下列物质的一种或多种，例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶片或其它合适的肠溶衣聚合物的溶液或分散体。
肠溶衣层可含有药物可接受的增塑剂以获得所需的机械性能，如肠溶衣层的柔韧性和硬度。这些增塑剂例如是但不限于是鲸蜡醇、三醋精、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它增塑剂。
将用于每一个肠溶衣层配制体的增塑剂的用量优化，它与所选择的肠溶衣层聚合物、所选择的增塑剂和涂敷的所述聚合物的量有关，优化的途径是调整肠溶衣层的机械性能即肠溶衣层的柔韧性和硬度(如维氏硬度)，使肠溶衣层包裹的小丸的抗酸性在将小丸压制成片剂时没有显著下降。增塑剂的用量按肠溶衣层聚合物的重量计通常在1-50％范围内，优选为10-50％，更优选为15-50％。添加剂如分散剂、着色剂、颜料、聚合物如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)，防粘和防泡剂也可包含在肠溶衣层中。可添加其它化合物以增加膜的厚度和减少酸性胃汁扩散到酸敏材料中。
为保护酸敏的质子泵抑制剂，并获得多重单元片剂剂型的可接受的抗酸性，本发明的肠溶衣层的厚度至少约10μm，优选地大于20μm。涂敷的肠溶衣层的最大厚度通常通过操作条件和所需的溶解形貌来限制。
防护层
每个单独的肠溶衣层包敷单元进一步用防护层包敷，该防护层含有成膜剂和任选的药物可接受的赋形剂。具体而言，用肠溶衣层包裹的小丸进一步可用一层或多层防护层包裹。该防护层应该是水可溶的或在水中迅速崩解的。防护层可在合适的设备如涂料盘，涂敷造粒机或流化床装置中，将水和/或有机溶剂用于涂敷过程，通过涂敷或包敷方法涂敷到芯材料上。用于防护层的材料选自药物可接受的化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它，单独使用或混合使用。添加剂如增塑剂、着色剂、颜料、填料、防粘和抗静电剂，如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它添加剂也可以包括在防护层中。所述防护层可进一步阻止包敷小丸可能的聚集，进一步保护肠溶衣层在压片过程中不破裂，并提高了成片过程中的可压制性。涂敷的防护层的最大厚度通常通过操作条件和所需的溶解形貌来限制。上述防护层也可用作片剂涂敷层以获得具有良好外观的片剂。
泡腾剂制备
泡腾剂组分可进行干混、湿粒化、压片、熔融粒化或根据任何已知的粒化技术制造。当湿粒化时，酸性成分可单独粒化。或者与二氧化碳源混合粒化。如果是混合粒化，使用含尽可能少的水的粒化液如99％的乙醇是有益的。
泡腾剂片剂
含酸敏质子泵抑制剂的肠溶衣包敷的小丸与泡腾剂组分和任选的片剂赋形剂混合，片剂赋形剂如填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、和其它药物可接受的添加剂，然后压制成本发明的多重单元片剂剂型。质子泵抑制剂以及泡腾剂组分的定义如上。
通过选择本发明配制品中的小的肠溶衣包敷的小丸，每个片剂中小丸的分数可保持很高，小丸可均匀地分布在片剂内，并在泡腾时易于分散。
这样，本发明的配制品由含活性物质(任选地与碱性反应化合物混合)的芯材料和片剂赋形剂组成。碱性反应材料的添加任选的，但这样的物质可进一步提高活性物质的稳定性。芯材料任选地用一层或多层分离层涂敷，分离层任选地含有pH缓冲物质。用任选的分离层包裹的小丸然后用一层或多层肠溶衣层包裹，肠溶衣层使小丸在酸性介质中是不溶的，但在接近中性到碱性的介质中如在需要肠溶衣层溶解的接近小肠部分的液体中是可崩解/溶解的。肠溶衣包敷的小丸在与泡腾剂组分一起配制成上述片剂化多重单元泡腾剂剂型之前可进一步用防护层包裹。
方法
制造剂型的方法代表着本发明的另一方面。制药方法优选地是完全水基的，实施本发明的不同的方法在下面所附的实施例中描述。
制剂的应用
本发明的制剂对于降低胃酸的分泌是特别有益的。人们一天服用一～数次，优选地每日一次或两次。每日的活性物质剂量通常有所不同，依赖于各种因素如病人个人的需要，服药方式和疾病。通常每日的剂量为活性物质1-1000mg的范围内。优选的剂量是质子抑制剂为10-100mg。
本发明通过下面非限制的实施例得到更详细的描述。
实施例1
泡腾剂片剂，含20mg奥美拉唑。
含奥美拉唑镁(Magnesium Omeprazole)的小丸的制造。
芯材料
奥美拉唑                                12.00kg
彩色糖粒                                12.00kg
羟丙基甲基纤维素                        1.8kg
纯净水                                  35.4kg
分离层
芯材料(根据上面的)                      23.50kg
羟丙基纤维素                            2.35kg
滑石粉                                  4.03kg
硬脂酸镁                                0.34kg
纯净水                                  48.00kg
肠溶衣层
分离层(根据上面的)包裹的小丸            29.00kg
甲基丙烯酸共聚物(30％悬浮体)            38.70kg
柠檬酸三乙酯                            3.48kg
单和二甘油酯(NF)                        0.58kg
多乙氧基醚                              0.06kg
纯净水                                  22.68kg
防护层
肠溶衣包敷的小丸(根据上面的)            44.7kg
羟丙基甲基纤维素                        0.58kg
硬脂酸镁                                0.02kg
纯净水                                  11.6kg
悬浮体的包敷在流化床装置中进行。奥美拉唑镁由含溶解有粘合剂的水悬浮体喷到惰性糖种子(彩色糖粒芯)上。
预制的芯材料在流化床装置中用分离层涂敷包敷，分离层含有含滑石粉和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液。由甲基丙烯酸共聚物，单和二甘油酯、柠檬酸三酯和多乙氧基醚组成的肠溶衣层喷涂到流化床装置内的小丸上(小丸己用分离层包敷)。在相同的装置内，肠溶衣包敷的小丸用羟丙基甲基纤维素/硬酯酸镁的悬浮体涂敷。防护层包裹的小丸通过筛子分级。
所获得的肠溶衣包敷的小丸与预制颗粒和下述的其它成分混合，随后压制成泡腾剂片剂。
颗粒(1000片)
柠檬酸酐                            605g
干燥的甘露糖醇                      200g
维生素B2                           0.1g
聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVPK-25)         6.0g
99％(W/V)的乙醇                     90g
PVP K-25溶解在乙醇中得到粒化液。将维生素B2分散在该溶液中，将柠檬酸和甘露糖醇混合，添加该溶液，进一步混合该混合物。然后将该混合物置于托盘上，于55℃的干燥烘箱内干燥约2小时。将颗粒研磨使其通过1.0mm的筛网。
由上列物质组成的预混合物通过在紊流混合器中干混制得。
无水碳酸钠                            36g
十二烷基硫酸钠                        1g
硬脂酰富马酸钠                        14g
桔子香精                              2.0g
糖精钠                                2.0g
交联聚乙烯吡咯烷酮                    70g
上面所得的肠溶衣包敷的小丸            95.7g
在Kenwood混合器中将下列成分干混进行最终混合。
上面所得的颗粒                        811.1g
上面所得的预混物                      220.7g
碳酸氢钠                              453g最终混合的时间是4分钟。
压片在成片机中进行，成片机装有使片剂呈带斜边缘的直径为20mm的扁平片的冲头。
片剂重1485mg。压制的片剂平均高度3.6mm(n＝10)。片剂的泡腾时间通过将片剂置于金属丝的篮中，然后将篮浸入到300ml 20℃的水中测得。当浸入的篮中没有任何东西残留时，可认为泡腾完成。本片剂组合物的泡腾时间是30秒。
将一片片剂置于100ml的纯净水中。所得分散体的pH值是4.8。另一片剂暴露于0.1M HCl溶液中2小时。释放的肠溶衣包敷单元转移到pH值为6.8的磷酸盐缓冲溶液中。30分钟后，发现有奥美拉唑剂量的91％在溶液中。
实施例2
含兰索拉唑的肠溶衣包敷小丸的制剂。
芯材料
彩色糖粒芯                            400g
兰索拉唑                              400g
羟丙基甲基纤维素                      80g
十二烷基硫酸钠                        3g
纯净水                                1360g
分离层
芯材料(根据上面的)                    100g
羟丙基甲基纤维素                      9g
聚乙二醇6000                          1g
滑石粉                                18g
95％的乙醇                            250g
纯净水                                250g
肠溶衣层
涂敷的小丸(根据上面的)                100g
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素            40g
柠檬酸乙酰三丁酯                      8g
鲸醋醇                                2g
95％的乙醇                            162g
丙酮                                378g
悬浮体的包敷在装有流化床装置的Wurster中完成。
兰索拉唑由含兰索拉唑、溶解的粘合剂和润湿剂的水悬浮体喷涂到惰性彩色糖粒芯上。
预制的芯材料在相同的装置中用分离层涂敷包敷，即喷涂滑石粉分散于HPMC/PEG溶液中悬浮体。添PEG充当HPMC的增塑剂。
肠溶衣层的涂敷是在相同的装置中通过将肠溶衣聚合物溶液(包括上述的添加剂)喷涂到小丸上(用分离层包敷的小丸)。所得的肠溶衣包敷的小丸与预制的颗粒和其它成分混合，如实施例1所述，再压制成泡腾剂片剂。
实施例3
含20mg奥美拉唑的泡腾剂片剂20mg。
小丸的制造。
芯材料
用于包敷的悬浮体
奥美拉唑镁                                  5.0kg
羟丙基甲基纤维素                            0.8kg
纯净水                                      14.3kg
用于包敷的种子
彩色糖粒芯                                  10.0kg
将活性物质悬浮于羟丙基甲基纤维素溶于水制得的溶液中，随后在球磨机中均化。
悬浮体在装有流化床装置的Wurster中喷涂到种子上。
分离层
芯材料(根据上面的)              14.6kg
羟丙基纤维素                    1.5kg
滑石粉                          2.5kg
硬脂酸镁                        0.2kg
纯净水                          29.2kg
滑石粉和硬脂酸镁悬浮于通过将羟丙基纤维素溶于水中制得的溶液中。将悬浮体在如上相同的装置中喷涂到芯材料上。
肠溶衣层
预制的小丸(根据上面的)                    250g
甲基丙烯酸共聚物(30％的悬浮体)            458g
柠檬酸三乙酯                              41g
二氧化钛                                  19g
单和二甘油酯(NF)                          7g
多乙氧基醚                                0.7g
纯净水                                    329g
首先通过添加14ml 0.5M氢氧化钠溶液将甲基丙烯酸共聚物涂
敷悬浮体的pH值调整到4.0。随后加入全部的柠檬酸三乙酯(＝悬浮体A)。
将多乙氧基醚与120g的水混合，在其中再添加单和二甘油酯，将混合物加热到高于70℃，保持10分钟，搅拌过程中冷却到室温(＝乳液B)。
将二氧化钛悬浮于120g的水中。悬浮体的pH值为4.4(＝悬浮体C)。
将乳液B、悬浮体C和89g水添加到浮悬体A中。检验混合物的pH值，发现为4.2。
(pH值低于4.5时该肠溶衣悬浮体没有任何沉淀迹象)。
将悬浮体(在用磁搅拌器搅拌过程中)于装有流化床装置的Wurster中喷涂到芯材料上。
将所得的肠溶衣包敷小丸与粉末和泡腾剂颗粒混合，随后压制成泡腾剂片剂。
泡腾剂颗粒：
无水柠檬酸                        11.4kg
碳酸氢钠                          8.4kg
聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVP K-25)      0.3kg
99％(W/V)的乙醇                   0.8kg
纯净水                            0.3kg
将PVPK-25溶解于乙醇加水中得到粒化液。该溶液用于粒化柠檬酸碳酸氢钠的混合物。湿的混合物于55℃的温度下干燥，冷却到室温后，研磨颗粒到通过1.1mm的筛网。
预混合物(用于400片的)通过在Kenwood混合器干混下列物质制得；
无水碳酸钠                         38g
山梨糖醇                           160g
消泡剂M                            5.8g
预混物通过0.5mm的筛网。
最终混合(用于400片的)是在相同的Kenwood混合器中完成，由下列成分进行干混。
上面所得的泡腾剂颗粒                    909g
上面所得的预混合物                      204g
硬脂酰富马酸钠(通过0.5mm的筛网)         7g
上面所得的肠溶衣包敷的小丸              70g
在成片机中进行压片，成片机装有使片剂呈直径为25mm的扁平片的冲头。
片剂重2970mg。压制的片剂平均高度为4.3mm(n＝4)，平均硬度77N(n＝10).片剂的泡腾时间通过将片剂置于金属丝的篮中，然后将篮浸入到150ml水中(20℃)而测得。当浸入的篮中没有任何残留物时，可以认为泡腾完成。本片剂组合物的泡腾时间是55秒。
片剂置于150ml纯净水中获得的分散体的pH值是5.0。
抗胃酸性(以暴露于0.1MHCl中2小时后残留的奥美拉唑剂量的百分比测定)是91％。
实施例4
含40mg奥美拉唑的泡腾剂片剂
小丸的制造。
芯材料
用于包敷的悬浮体
奥美拉唑镁                        5.5kg
羟丙基甲基纤维素                  0.8kg
纯净水                            15.7kg
用于包敷的种子
彩色糖粒芯                        11.0kg
将活性物质悬浮于羟丙基甲基纤维素溶于水制得的溶液中，随后在球磨机中均化。
将悬浮体在装有流化床装置的Wurster中喷涂到种子上。
分离层
芯材料(根据上面的)                    16.0kg
羟丙基纤维素                          1.6kg
滑石粉                                2.7kg
硬脂酸镁                              0.2kg
纯净水                                32kg
将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于将羟丙基纤维素溶于水中制得的溶液中。将悬浮体在如上相同的装置中喷涂到种子上。
肠溶衣层
预制的小丸(根据上面的)              20kg
甲基丙烯酸共聚物(30％的分散体)      33kg
柠檬酸三乙酯                        3kg
单和二甘油酯(NF)                    0.5kg
多乙氧基醚                          0.05kg
纯净水                              20.5kg
将甲基丙烯酸共聚物分散体与1.0kg水和柠檬酸三乙酯搅拌混合(＝分散体A)。
多乙氧基醚与19.5kg水混合，随后添加单和二甘油酯，将混合物加热到大于70℃维持10分钟，再边搅拌冷却到室温(＝乳液B)。
将乳液B添加到悬浮体A中，再混合均匀。
将悬浮体(在用磁搅拌器搅拌过程中)于装有流化床装置的Wusrster中喷涂到芯材料上。
在涂敷肠溶衣分散体之后，用含分散其中的硬脂酸镁的羟丙基甲基纤维素溶液喷涂流化床中的小丸，以获得防护层。
分散体组合物是：
纯净水                          8.0kg
羟丙基甲基纤维素                0.4kg
硬脂酸镁                        0.01kg
将所获得的(防护层包敷的)肠溶衣包敷的小丸与粉末和泡腾剂颗粒混合，随后压制成泡腾剂片剂。
泡腾剂颗粒：
无水柠檬酸                            11.4kg
碳酸氢钠                              8.4kg
聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVP K-25)          0.3kg
99％(W/V)的乙醇                       0.8kg
纯净水                                0.3kg
将PVP K-25溶解于乙醇加水中得到粒化液。该溶液用于粒化柠檬酸碳酸氢钠混合物。湿的混合物于55℃的温度下干燥，冷却到室温后研磨颗粒到通过1.1mm的筛网。
预混合物(用于400片的)是通过在Kenwood混合器中干混下列物质制得。
无水碳酸钠                         38g
山梨糖醇                           160g
消泡剂M                            5.8g
预混合物通过0.5mm的筛网。
最终混合(用于400片的)是在相同的Kenwood混合器中完成，由下列成分进行干混。
上面所得的泡腾剂颗粒                910g
上面所得的预混物                    204g
硬脂酰富马酸钠(通过0.5mm的筛网)     7g
上面所得的肠溶衣包敷的小丸          128g
压片在成片机中进行，成片机装有使片剂呈直径为25mm的扁平片的冲头。
片剂重3120mg。压制的片剂平均高度为4.6mm(n＝4)，平均硬度为67N(n＝10)。片剂的泡腾时间通过将片剂置于金属丝的篮中，然后将篮浸入到150ml水中(20℃)而测得。当浸入的篮中没有任何残留物时，可以认为泡腾完成。本片剂组合物的泡腾时间是55秒。
片剂置于150ml纯净水中获得的分散体的pH值是5.0。抗胃酸性(以暴露于0.1M HCl中2小时后残留的奥美拉唑剂量的百分比测定)是94％。
实施例5
含60mg奥美拉唑的泡腾剂片剂
小丸的制造
芯材料
用于包敷的悬浮体
奥美拉唑镁                      5.5kg
羟丙基甲基纤维素                0.8kg
纯净水                          15.7kg
用于包敷的种子
彩色糖粒芯                      11.0kg
将活性物质悬浮于羟丙基甲基纤维素溶于水制得的溶液中，随后在球磨机中均化。
将悬浮体在装有流化床装置的Wurster中喷涂到种子上。
分离层
芯材料(根据上面的)                  16kg
羟丙基纤维素                        1.6kg
滑石粉                              2.7kg
硬脂酸镁                            0.2kg
纯净水                              32kg
将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于将羟丙基纤维素溶于水中制得的溶液中。将悬浮体在如上相同的装置中喷涂到芯材料上。
肠溶衣层
预制的小丸(根据上面的)                20kg
甲基丙烯酸共聚物(30％的分散体)        33kg
柠檬酸三乙酯                          3kg
单和二甘油酯(NF)                      0.5kg
多乙氧基醚                            0.05kg
纯净水                                20.5kg
将甲基丙烯酸共聚物分散体与1.0kg水和柠檬酸三乙酯搅拌混合(＝分散体A)。
多乙氧基醚与19.5kg水混合，随后添加单和二甘油酯，将混合物加热到大于70℃维持10分钟，再搅拌冷却到室温(＝乳液B)。
将乳液B添加到悬浮体A中，再混合成均匀。
将悬浮体(在用磁搅拌器搅拌过程中)于装有流化床装置的Wurster中喷涂到芯材料上。
在涂敷肠溶衣分散体之后，用含分散其中的硬脂酸镁的羟丙基甲基纤维素溶液喷涂流化床中的小丸，以获得防护层。
分散体组合物是：
纯净水                      8kg
羟丙基甲基纤维素            0.4kg
硬脂酸镁                    0.01kg
将所获得的(防护层包敷的)肠溶衣包敷的小丸与粉未和泡腾剂颗粒混合，随后压制成泡腾剂片剂。
泡腾剂颗粒：
无水柠檬酸                      11.4kg
碳酸氢钠                        8.4kg
聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVP K-25)    0.3kg
99％(W/V)的乙醇                 0.8kg
纯净水                          0.3kg
将PVP K-25溶解于乙醇加水中得到粒化液。该溶液用于粒化柠檬酸碳酸氢钠混合物。湿的混合物于55℃的温度下干燥，冷却到室温后，研磨颗粒到通过1.1mm的筛网。
预混合物(用于400片的)是通过在Kenwood混合器中干混下列物质制得。
无水碳酸钠                     38g
山梨糖醇                       160g
消泡剂M                        5.8g
预混合物通过0.5mm的筛网。
最终混合(用于400片的)是在相同的Kenwood混合器中完成，由下列成分进行干混。
上面所得的泡腾剂颗粒               910g
上面所得的预混物                   204g
硬脂酰富马酸钠(通过0.5mm的筛网)    7g
上面所得的肠溶衣包敷的小丸         191g
压片在成片机中进行，成片机装有使片剂呈直径为25mm的扁平片的冲头。
片剂重3230mg。压制的片剂平均高度为4.9mm(n＝4)，平均硬度为51N(n＝10)。片剂的泡腾时间通过将片剂置于金属丝的篮中，然后将篮浸入到150ml水中(20℃)而测得。当浸入的篮中没有任何残留物时，可以认为泡腾完成。本片剂组合物的泡腾时间是58秒。
片剂置于150ml纯净水中获得的分散体的pH值是5.0。抗胃酸性(以暴露于0.1M HCl中二小时后残留的奥美拉唑剂量的百分比测定)是94％。
实施例6
含20mg S-奥美拉唑镁盐的泡腾剂片剂
小丸的制造。
芯材料
用于包敷的悬浮体
微粉化的S-奥美拉唑镁                    300g
羟丙基甲基纤维素                        75g
纯净水                                  1425g
用于包敷的种子
彩色芯                                  300g
将活性物质悬浮于羟丙基甲基纤维素溶于水制得的溶液中。
将悬浮体在装有流化床装置的Wurster中喷涂到种子上。
分离层
芯材料(根据上面的)                      294g
羟丙基纤维素                            29g
滑石粉                                  50g
硬脂酸镁                                4g
纯净水                                  588g
将滑石粉和硬脂酸镁悬浮于将羟丙基纤维素溶于水中制得的溶液中。将悬浮体在如上相同的装置中喷涂到种子上。
肠溶衣层
预制的小丸(根据上面的)                  300g
甲基丙烯酸共聚物(30％的分散体)          400g
柠檬酸三乙酯                            36g
单和二甘油酯(NF)                        6g
多乙氧基醚                    0.6g
纯净水                        235g
将甲基丙烯酸共聚物分散体与柠檬酸三乙酯搅拌混合(＝分散体A)。
将多乙氧基醚与单和二甘油酯在水中混合，将混合物加热到大于70℃维持10分钟，再在混合器中乳化。然后边搅拌冷却到室温(＝乳液B)。
将乳液B添加到悬浮体A中，再混合均匀。
将所得的分散体于装有流化床装置的Wurster中喷涂到芯材料上。
在涂敷肠溶衣分散体之后，用含分散其中的硬脂酸镁的羟丙基甲基纤维素溶液喷涂流化床中的小丸，以获得防护层。
分散体组合物是：
纯净水                            120g
羟丙基甲基纤维素                  6g
硬脂酸镁                          0.3g
泡腾剂片剂的制造
将所获得的(防护层包敷的)肠溶衣包敷的小丸与粉未和泡腾剂颗粒混合，随后压制成泡腾剂片剂。
泡腾剂颗粒：
无水柠檬酸                       11.4kg
碳酸氢钠                         8.4kg
聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVP K-25)     0.3kg
99％(W/V)的乙醇                  0.8kg
纯净水                           0.3kg
将PVP  K-25溶解于乙醇加水中得到粒化液。该溶液用于粒化柠檬酸碳酸氢钠混合物。湿的混合物于55℃的温度下干燥，冷却到室温后研磨颗粒到通过1.1mm的筛网。
预混合物(用于50片的)是通过在混合器中干混下列物质制得。
无水碳酸钠                    4.8g
山梨糖醇                      20g
消泡剂M                       0.7g
预混合物通过0.5mm的筛网。
最终混合(用于50片的)是在相同的混合器中完成，在该场合下列成分进行干混。
上面所得的泡腾剂颗粒                114g
上面所得的预混物                    25.5g
硬脂酰富马酸钠(通过0.5mm的筛网)     0.9g
上面所得的肠溶衣包敷的小丸          4.7g
压片在成片机中进行，成片机装有使片剂呈直径为25mm的扁平片的冲头。
片剂重2890mg。压制的片剂平均高度为4.2mm(n＝4)，平均硬度为100N(n＝10)。片剂的泡腾时间通过将片剂置于金属丝的篮中，然后将篮浸入到150ml水中(20℃)而测得。当浸入的篮中没有任何残留物时，可以认为泡腾完成。本片剂组合物的泡腾时间是55秒。
片剂置于150ml纯净水中获得的分散体的pH值是5.0。
抗胃酸性(以暴露于0.1M HCl中2小时后残留的奥美拉唑剂量的百分比测定)是94％。
含质子泵抑制剂的肠溶衣包敷小丸也可用下面实施例描述的方法制造。
实施例7
通过挤压/团成球状制造肠溶衣包敷的小丸。
芯材料
奥美拉唑镁                          600g
甘露糖醇                            1000g
微晶纤维素                          300g
羟丙基纤维素                        100g
十二烷基硫酸钠                      6g
纯净水                              802g
分离层
芯材料(根据上面的)                  400g
羟丙基甲基纤维素                    48g
纯净水                              960g
肠溶衣层
分离层包襄的小丸(根据上面的)        200g
甲基丙烯酸共聚物                    100g
柠檬酸三乙酯                          30g
单和二甘油酯(NF)                      5g
多乙氧基醚                            0.5g
纯净水                                309g
将十二烷基硫酸钠溶于纯净水中形成粒化液。将奥美拉唑镁、甘露糖醇、微晶纤维素和羟丙基纤维素进行干混。将粒化液添加到粉末混合物中，将该混合物进行湿混。
该湿混合物强制通过装有尺寸为0.5mm筛网的挤出机。挤出物在成球装置的摩擦盘上成球。将芯材料在流化床干燥器上干燥并分级。预制的芯材料在流化床装置中由分离层包裹，分离层包括羟丙基甲基纤维素/水溶液。
肠溶衣层由水分散体涂敷到分离层包裹的小丸上，水分散体是用柠檬酸三乙酯增塑的甲基丙烯酸共聚物，其中添加有单和二甘油酯/多乙氧基醚分散体。小丸在流化床装置中干燥。
实施例8
通过对糖球种子的粉末包敷制备肠溶衣包敷的小丸。
芯材料
奥美拉唑镁                                  1500g
糖球种子                                    1500g
羟丙基甲基纤维素                            420g
Aerosil                                  8g
纯净水                                      4230g
分离层
芯材料(根据上面的)                          500g
羟丙基纤维素                                40g
滑石粉                                      67g
硬脂酸镁                                    6g
纯净水                                      800g
肠溶衣层
用分离层包裹的小丸(根据上面的)              500g
甲基丙烯酸共聚物                            200g
柠檬酸三乙酯                                60g
纯净水                            392g
将奥美拉唑镁、部分羟丙基甲基纤维素和Aerosil干混形成粉末。将糖球种子(0.25-0.40mm)在离心式流化涂敷造粒机中用粉末进行包敷，同时喷涂羟丙基甲基纤维素溶液(6％，W/W)。
将预制的芯材料进行干燥，在离心式流化涂敷造粒机中由分离层包裹。流化床装置用于肠溶衣包敷。
实施例9
用二氧化硅种子制造肠溶衣包敷的小丸。
芯材料
奥美拉唑镁                        8.0kg
二氧化硅                          8.0kg
羟丙基甲基纤维素                  1.4kg
十二烷基硫酸钠                    0.1kg
纯净水                            28.0kg
分离层
芯材料(根据上面的)                10.0g
羟丙基甲基纤维素                  0.8kg
纯净水                            10.0kg
肠溶衣层
用分离层包裹的小丸(根据上面的)    300g
甲基丙烯酸共聚物                  124g
聚乙二醇400                       25g
单和二甘油酯(NF)                  3g
多乙氧基醚                        1g
纯净水                            463g
悬浮体包敷在流化床装置中进行。将奥美拉唑镁由水悬浮体喷涂到二氧化硅种子上，水悬浮体含有溶解的粘合剂和表面活性成分。
预制的芯材料在流化床装置中用分离层包裹，分离层含羟丙基甲基纤维素溶液。将由甲基丙烯酸共聚物、单和二甘油酯、聚乙二醇400和多乙氧基醚组成的肠溶衣层在流化床装置中喷涂到分离包裹的小丸上。
实施例10
肠溶衣包敷小丸的制造。
肠溶衣层
用分离层包裹的小丸            500g
(制造和组分如实施例2)
甲基丙烯酸共聚物              250g
聚乙二醇6000                  75g
单和二甘油酯(NF)              12.5g
多乙氧基醚                    1.2g
纯净水                        490g
实施例11
肠溶衣包敷小丸的制造。
肠溶衣层
用分离层包裹的小丸            500g
(制造和组分如实施例1)
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维      250g
鲸蜡醇                        50g
乙醇(95％)                    1000g
丙酮                          2500g
实施例12
肠溶衣包敷小丸的制造。
芯材料
奥美拉唑                      225g
甘露糖醇                      1425g
羟丙基纤维素                  60g
微晶纤维素                    40g
乳糖酐                        80g
十二烷基硫酸钠                5g
二水合磷酸氢二钠              8g
纯净水                        350g
分离层
芯材料(根据上面的)            300g
羟丙基纤维素                  30g
滑石粉                        51g
硬脂酸镁                            4g
肠溶衣层
用分离层包裹的小丸(根据上面的)      300g
甲基丙烯酸共聚物                    140g
柠檬酸三乙酯                        42g
单和二甘油酯(NF)                    7g
多乙氧基醚                          0.7g
用于制造芯材料的干成分在混合器中充分混合。添加粒化液，混合物进行捏合和粒化到合适的稠度。湿的混合物挤压通过挤出机筛网，颗粒在成球机中转化为圆球形。芯材料于流化床装置内干燥，分级为合适的粒子尺寸范围，如0.5-1.0mm。预制的芯材料用分离层包裹，然后用肠溶衣包敷，如前实施例所描述的那样。
活性物质的制备：
用于某些实施例中的奥美拉唑镁根据WO 95/01977描述的方法制备，奥美拉唑盐的单个对映体按WO 94/27988描述的方法制备，奥美拉唑根据EP-Al-0005129公开的方法制备。这些文件此处全文引用供参考。

Claims (19)

1.一种多重单元泡腾片剂口服药物组合物，包括：作为第一种组分的芯材料，该芯材料含有酸敏质子泵抑制剂，以及作为独立的第二组分的至少一种泡腾剂片剂组分，该芯材料为用肠溶衣层包敷的小丸，其中单独单元的肠溶衣层包含增塑的肠溶衣层聚合物，并且增塑剂的量为肠溶衣层聚合物重量的15-50％。
2.根据权利要求1的组合物，其中的质子泵抑制剂是通式I的化合物、该化合物的碱性盐、该化合物的单个对映异构体或该单个对映异构体的碱性盐：
Figure C961937630002C1
其中
Het1是
Figure C961937630002C2
Het2是
其中：
在苯并咪唑部分中的N是指被R6-R9任选取代的碳原子之一可被转换为没有任何取代基的氮原子；
R1、R2和R3可相同或不同，选自氢、烷基、被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯烷氧基；
R4和R5可相同或不同，选自氢、烷基和芳烷基；
R6′是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；
R6-R9可相同或不同，选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基，唑基、三氟烷基或相邻R6-R9基团形成可进一步被取代的环状结构；
R10是氢或与R3一起形成亚烷基链；和
R11和R12可相同或不同，选自氢、卤素或烷基；以及烷基基团、烷氧基基团和它们的部分是支链或直链的C1-C9链或环烷基基团。
3.根据权利要求1的组合物，其中的质子泵抑制剂是下列化合物中的一种：
Figure C961937630003C1
Figure C961937630004C1
Figure C961937630005C1
4.根据权利要求1的组合物，其中的质子泵抑制剂是奥美拉唑、奥美拉唑的碱性盐或S-奥美拉唑或S-奥美拉唑的碱性盐。
5.根据权利要求1的组合物，其中在将小丸压制成片剂化多重单元泡腾剂剂型的过程中，肠溶衣层包敷的小丸的抗酸性下降不到10％。
6.根据权利要求1的组合物，其中单独单元的肠溶衣层由基于水的聚合物体系制备。
7.根据权利要求1的组合物，其中单独单元的肠溶衣层的厚度至少为10μm。
8.根据权利要求1的组合物，其中每个单独的肠溶衣层包敷单元进一步用防护层包敷，该防护层含有成膜剂和任选的药物可接受的赋形剂。
9.根据权利要求1的组合物，其中的泡腾剂片剂组分是二氧化碳源和固体酸性化合物和任选的其它片剂赋形剂。
10.根据权利要求1的组合物，其中的泡腾剂片剂组分是碳酸钠和碳酸氢钠，柠檬酸和任选的其它片剂赋形剂。
11.根据权利要求1的组合物，其中还含有涂敷于芯材料和肠溶衣层之间的分离层，其特征在于：该分离层含有聚合的成膜化合物或可溶于水或不可溶于水但能在水中崩解的片剂赋形剂和任选的缓冲pH的碱性化合物。
12.根据权利要求1的组合物，其中质子泵抑制剂任选地与赋形剂和碱性反应材料混合，再喷涂包敷于惰性种子上。
13.根据权利要求12的组合物，其中惰性种子的尺寸为0.1-2mm。
14.根据权利要求12的组合物，其中惰性种子是可溶性糖球种子。
15.根据权利要求1的组合物，其中质子泵抑制剂与赋形剂和任选的碱性反应材料混合。
16.一种用于制造片剂化多重单元泡腾剂剂型的方法，包括将泡腾剂片剂组分与芯材料的肠溶衣包敷单元混合，该芯材料含有任选地与碱性反应化合物混合的酸敏质子泵抑制剂，将所述芯材料任选地用一层或多层分离层包敷，再进一步用一层或多层肠溶衣层包敷，其中单独单元的肠溶衣层包含增塑的肠溶衣材料，并且增塑剂的量为肠溶衣层聚合物重量的15-50％，随后将肠溶衣包敷单元与泡腾剂片剂组分一起压制成片剂。
17.根据权利要求16的方法，其中在肠溶衣包敷单元与泡腾剂片剂组分一起压制成片剂剂型之前，肠溶衣包敷单元进一步用防护层包敷。
18.权利要求1-15的任一种组合物用于制造抑制胃酸分泌的药物的用途。
19.权利要求1-15的任一种组合物用于制造治疗胃肠炎性疾病的药物的用途。
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