CN1642530A - 基于微囊的改变释放的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种多微粒压制片剂，其含有力学非变形的活性成分活性成分(晶状，颗粒)的核芯，它使所述的活性成分在体内延长释放，且不会由于压制而改变释放性能(不特别地为压制配制的微粒)。通过本发明基于延长释放活性成分的储库型微胶囊的片剂达到了这一目的，每个储库型微胶囊由含有活性成分的非变形的核芯构成，并包裹至少一层膜包衣控制活性成分在体内的延长释放，每个微胶囊的体积在50－1,000μm之间，并含有至少一层外包衣层，此外包衣层以至少一层熔点在40℃－120℃之间的可变形的有机成分(聚乙二醇)为基础。本发明还涉及这样的抗压制的外包衣微囊。

Description

基于微囊的改变释放的片剂
本发明涉及多(微)粒领域，优选口腔内可分散的能进行活性成分(活性成分)给药，尤其是高剂量给药的片剂。
本发明特别涉及以储库型微囊为基础的优选口腔内可分散的片剂，此储库型微囊能使至少一种药物性和/或营养性的活性成分在体内延长释放，这些形成片剂的微囊为以下类型：
●由活性成分核芯构成，各包有至少一层控制活性成分在体内延长释放的膜包衣，
●且颗粒体积在50-1000微米之间，优选在100-750微米之间，特别优选在200-500微米之间，并有一层特殊的外包衣层。
本发明还涉及这些形成延长释放片剂的微囊，所述片剂优选能快速在口腔中分散并含有高剂量的活性成分。
用于药物给药的延长释放的多微粒系统是已知的。
特别地，法国专利申请FR-A-2 725 623(FLAMEL TECHNOLOGIES)涉及用于活性成分延长释放的多微粒草药制剂系统。此系统由用于至少一种活性成分(除乙酰水杨酸外)延长口服给药的微囊构成。这些微囊由活性成分的核构成，并包裹以例如乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蓖麻油和硬脂酸镁为基础的包衣层。这些微囊对于活性成分在体内的延长释放性能理想。
然而，即使此包衣理想地发挥其延长释放功能，它在此微囊的压制性能方面仍有待于加强。实际上，用于此控制活性成分延长释放的包衣层中的赋形剂并不适于抵抗压制过程中施加的机械压力。这导致所述包衣层破裂，并因而干扰其控制活性成分延长释放的功能。
同样的应用形成了欧洲专利EP-B-0 548 356的主题，在相反的过程中加以改善，它用包衣层和赋形剂混合物包裹微晶形式或微粒形式的含有活性物质的快速崩解的多微粒片剂，包衣层用于例如掩盖味觉，赋形剂混合物中不含泡腾剂、有机酸及与水接触产生高粘性的物质，所述赋形剂的混合物包含一或多种崩解剂，例如不溶性交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维，和一或多种溶胀剂或溶解剂，此溶胀剂为例如淀粉、改性的淀粉或微晶纤维，当放在口中时，不经任何咀嚼，所述片剂在少于60秒的时间内崩解，与唾液接触产生易于吞咽的悬浮液。
与EP-B-0 548 356相应的专利US-A-5,464,632，涉及在口腔内无需水而快速崩解的片剂，所述片剂：
-含有一种活性成分和非泡腾赋形剂的混合物，
-并降低对消化道内pH的影响及降低粘性的影响，
此活性物质为被包裹的微晶体或微囊形式的多微粒，所述赋形剂的混合物含有崩解剂和溶胀剂，使片剂能在口腔唾液中在少于60秒的时间内崩解，产生易于吞咽的悬浮液。
本申请的口腔内可分散片剂不提供在压制过程中保持活性成分延长释放功能和/或掩盖味觉等所有期望的全部特性。
活性成分包衣微粒可压制性方面的问题在本领域是已知的。它特别记载于：“International Journal of Pharmaceutics，no.143，13-23(1996)”和PCT国际申请WO-99/26608。所述文献表明压制包衣颗粒通过裂解或断裂改变了膜包衣的结构，导致膜包衣性能的部分或全部损失。特别地，裂解不可逆地改变了颗粒中所含活性成分的释放性能。
在专利申请WO-99/26608现有技术部分记载的发明提出通过提供含有除噻加宾(tiagabine)外一或多种活性成分的可压制的球状体，其可直接压制而无需加入大量辅剂，即少于重量的5％，且优选少于1％。
此球状体含有包衣的核芯。核芯和/或包衣层含有至少一种活性物质和至少一种在20℃为糊状至半固体硬度，熔点在25℃-100℃之间的热塑性赋形剂。
用基于玻璃转化温度低于30℃的聚合物的可变形柔性膜将含有活性物质的全部物质包衣，能起到保护和掩盖味觉或改善和控制活性物质释放的作用。
WO-A-99/26608的实施例2制备球状体的步骤包括：
-由蔗糖构成的中性核芯；
-活性物质(可待因)与聚乙二醇PEG 6000、蜡、表面活性剂吐温-80、d1-α-生育酚和滑石结合的可变形层；
-以具有渗透性的溶胀膜制成的可变形的包衣层，此溶胀膜为聚丙烯酸酯(eudragit NE 30 D)和聚乙二醇PEG 6000，eudragit NE 30D是聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的中性酯；
-和可变形的外层，其中含有OPADRYII(聚合物和多糖的组合)和聚乙二醇PEG 6000。
这些球状体特别设计为由一些柔软的层构成，使其适于更精确地制备在溶液中可分散的片剂，而非EP-B-0 548 356所述的口腔内可分散片剂。
另外，外层使不加入辅剂就能制备片剂，其作用是保证球状体的内聚性，保证片剂的硬度，使其浸入溶液中时能崩解。
这些球状体仅含有活性成分可待因重量8.2％的细粉并能制成硬度为20N的片剂。
另外，应注意到，在WO-A-99/22608所述球状体中的活性物质的比例严格受限。这主要表现为当活性成分应在从球状体得到的片剂中以大剂量存在时，在病人的依顺性方面(按剂量服药)的障碍。实际上，服用每片有小载量活性成分的片剂时，为达到精确的处方剂量，必须制成非常大的片剂，这使老年病人和/或特别是体弱病人，在吞咽方面产生困难。在这些情况下，非常难以保证治疗的成功。
最后，制备球状分散体不崩解或少量崩解的片剂需要所述球状体及其包衣层有特定的配方，并且当所用的微囊本身不显示所需的柔性时也是不能实现的。
对现有技术的回顾显示难于找到一种技术，保证活性成分同时在“压制微囊”形式和“非压制微囊”形式之间释放性能的稳定性，以及产生耐压性能的微囊在机械性能方面的可维持性。已提出解决的方案包括建构有一些可变形层状结构的微囊。这在完善释放性能方面具有困难，并得到活性成分，例如活性成分含量非常低的产物。
另外，与常规技术相反，解决此问题的一种期望的方法是提出一种简单的适于任何微囊或微球的解决方案，而非整体地设计一种微囊系统。
在这种技术情况下，本发明的一个基本的目标是提供一种口腔内优选可分散的多(微)粒片剂，它含有一或多种能以高剂量存在的活性成分，使此活性成分在体内延长释放，且压制不显著改变其释放性能，没有针对含有活性成分的部分和控制溶解的包衣剂而特别为压制配制的微粒。
本发明另一个基本的目标是提供优选口腔内可分散的片剂，它基于储库型微囊，在此微囊中含有活性物质的机械不变形的核芯(微晶或颗粒)，允许此活性成分在体内延长释放，压制不显著改变其释放性能。
本发明另一个基本的目标是提供优选口腔内可分散的片剂，它基于储库型微囊，在此微囊中含有硬的，即机械不变形的活性物质的核芯(微晶或颗粒)，且压制不显著改变其释放性能。
本发明另一个基本的目标是提供优选口腔内可分散的片剂，它基于储库型微囊，在此微囊中含有活性物质的机械不变形的核芯(微晶或颗粒)，该片剂允许此活性成分在体内延长释放，压制不显著改变其释放性能，且其大约硬度优选高于20N。
本发明另一个基本的目标是提供储库型微囊，它含有至少一种能口服给药的活性成分，且它允许活性成分在体内延长释放，这些微囊还含有活性成分的机械不变形的核芯(微晶或颗粒)，可以直接压制而不改变其释放性能。
本发明另一个基本的目标是提供上述目标中所述的微囊制备药物或食品型剂的用途(优选片剂，例如可崩解或口腔内可分散片剂)。
通过本发明达到这些和其他目标，它基于此原理：将一个和同样的微囊中的控制释放功能和压制强度功能分离。换句话，本发明有利地提出使用这样的仅为物质产生疗效的释放特性目的而制备的微囊作为起始物质，并用保护层包裹它们以吸收压片过程中的机械压力。此方法达到以下目的：
-能得到非常独特的释放性能，
-优化压制后微囊的稳定性和保持其性能，
-能使活性成分高剂量给药。
本发明因而最早且最先涉及基于储库型微囊的优选口腔内可分散的片剂，此微囊允许至少一种药物和/或营养活性物质在体内延长释放，这些形成片剂的微囊具有以下形式：
●各由含有活性成分的不变形的核芯构成并包有至少一层控制活性成分在体内释放的膜包衣，
●且颗粒大小在50-1000微米之间，优选在100-750微米，特别优选在200-500微米之间；
其特征在于这些微囊含有至少一种基于至少一种可变形的有机组分的外包衣层，有机组分的熔点在40℃和120℃之间，优选在45℃-110℃之间。
不加任何限制，通过此优选口腔内可分散的片剂形成的新的延长释放草药制剂系统特别适于活性成分的高剂量给药。
本发明形成片剂的微囊，特别为药物制剂人提供了能使其制成含有任何活性成分的单一高昼夜剂量片剂的工具。
实际上在本发明的片剂中构成微囊的基本结构特征之一的外包衣层在压片过程中提供了机械强度，而不由此损害所述微囊中活性成分核芯的包衣所产生的延长释放性质。
将活性成分的保护性能和控制释放性能在微囊的不同包衣层中分开是所述微囊在压制中具有稳定性的关键。
根据本发明：
-描述含有活性成分的颗粒的限定语“非变形的”或“硬的”，指在特定的压制试验Tc中的行为，其中经过压制的颗粒的重量释放/溶解百分率比没有经过压制的同样颗粒至少高20％。
在实施例的介绍部分描述试验Tc。
-术语“口腔内可分散的”指片剂仅简单借助唾液，它能在口腔中快速崩解，形成易于吞咽的混悬液的性质。
-术语“微囊”指储库型的毫微米以下的膜包裹的颗粒，与基质型的微球相反。这些微囊可类比于载体，能使一或多种活性成分在小肠吸收窗内传递和释放。
用膜包裹硬的核芯后得到的微囊是前非变形的(即不耐压)。在压制试验中通过以下事实展现了该硬度和非变形特征：在规定时间内释放的活性成分的量在压制这些微囊后实质增加(参见实施例的介绍)。
根据本发明的一个优选特性，外包衣层中可变形的有机组分的浓度高于或等于重量的10％，优选在重量20-100％之间。
从熔点40℃-120℃的有机化合物中精心选择可变形的组分，使用于本发明片剂中的微囊的外包衣层形成了自身的特性。这些化合物选自：
●基于亚烷基二醇的聚合物和共聚物，特别是聚乙二醇，且尤其优选分子量在6000-20000D之间的聚乙二醇，
●和/或脂肪，例如氢化植物油，脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸和/或脂肪醇的酯，聚烯烃，和矿物、植物、动物或合成的蜡，根据本发明特别优选脂肪酸酯，例如甘油二酯和甘油三酯及其混合物，甘油二十二碳烷酸酯和氢化油、氢化蓖麻油、豆油、棉籽油和棕榈油。
可以有利地使用熔点有利地在40℃-120℃之间的有机外包衣组分或使用它们的混合物，并可选地加入：
*无机填充剂，例如二氧化硅或二氧化钛，或有机填充剂，例如微晶纤维素，
*和/或至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁或苯甲酸钠，
*和/或至少一种亲水性聚合物，例如水溶性纤维素衍生物，如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇(PVA)，或丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，例如EUDRAGIT，
*和/或表面活性剂，例如聚乙氧基化脱水山梨醇酯。
此可塑的可变形的外包衣在许多方面是有利的。
首先，它优选是常规的药物赋形剂或这些赋形剂的混合物。
本发明的外包衣也有以下优点：能对抗任何对粘膜的刺激，且其制备简单而经济。
本发明片剂所用的微囊都是非常有价值的，因为它们完全能被有机体特别是胃所耐受，并且可以用制药工业的常规方法制备。
根据本发明的一个优选特性，外包衣层为微囊总干重量的5-50％，优选10-30％，更特别优选20％左右。
根据本发明的一个优选特性，活性成分颗粒选自活性成分的机械非变形的硬的核芯，这些核芯优选为晶体和颗粒。
膜包衣组合物的成分种类及配比可以特别如下：
1-至少一种在消化道液体中不溶的成膜聚合物(P1)，为包衣组合物总干重的50-90％，优选50-80％，并构成为至少一种水不溶性纤维素衍生物，优选乙基纤维素和/或纤维素醋酸酯；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，为包衣组合物总干重的2-25％，优选5-15％，并构成为至少一种聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺，特别优选聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；
3-至少一种增塑剂，为外包衣组合物总干重量的2-20％，优选4-15％，并构成为至少一种以下化合物：甘油酯，邻苯二甲酸酯，柠檬酸酯，癸二酸酯，鲸蜡醇酯，蓖麻油，水杨酸和角质，特别优选蓖麻油；
4和至少一种表面活性剂和/或润滑剂，为外包衣组合物总干重量2-20％，且优选4-15％，并选自阴离子表面活性剂，优选脂肪酸的碱金属或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐，和/或选自非离子表面活性剂，优选聚乙氧基化脱水山梨醇酯和/或聚乙氧基化蓖麻油衍生物，和/或选自润滑剂，例如硬脂酸盐，优选钙、镁、铝或锌的硬脂酸盐，或硬脂酰富马酸盐(Stearylfumarate)，优选硬脂酰富马酸钠，和/或二十二碳烷酸甘油酯，所述辅剂能含有上述物质中的仅一种或混合物。
在实践中，微囊的膜包衣组合物能含有例如60-80％乙基纤维素，5-10％聚乙烯吡咯烷酮，5-10％蓖麻油，和2-8％硬脂酸镁。此控制活性成分延长释放的包衣层的进一步的详细资料可参考FR-A-2 725623，其内容形成本发明公开的固有的部分。
然而应指出，通过使用具有非常不同的组成的微囊，特别是使用未为其压制而特定配制的微囊，例如口腔内可分散片剂形式的微囊，可以有利地实施本发明。
在本发明的一个优选实施里中，微囊具有以下重量组成(％干重)：
-基于活性成分的颗粒：50-80，且优选55-65，
-膜包衣：10-30，且优选15-25，
-外包衣：10-30，且优选15-25。
在本发明的一个有利的变化形式中，外包衣的微囊所含活性成分的干重大于等于其总重的50％。
由于如此高的活性成分的荷载量，能制备出通常体积而易于吞咽并在每个单位剂量中含有对病人足够的高活性成分每日剂量的片剂。这将非常有利于病人接受此剂量，并有利于治疗的成功。
本发明外包裹微囊的压制特性更有价值，因为它提供内聚而不易碎，例如硬度D＞20N的片剂。
用于制备本发明片剂的活性成分可以无限制地选自以下各种活性物质中的至少一种：抗溃疡药物、抗糖尿病药物、抗凝剂、抗血栓剂、降血脂药、抗心律失常药、血管舒张药、抗心绞痛药、抗高血压药、血管保护剂、促生育药、生产促进剂和抑制剂、避孕剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗炎剂、镇痛剂、镇癫痫剂、抗帕金森病药物、精神抑制药、安眠剂、抗焦虑药、精神刺激剂、抗偏头痛剂、抗抑郁剂、镇咳剂、抗组胺药和抗过敏药。
本发明优选的药物活性成分中可以提及以下各种：己酮可可碱、哌唑嗪、阿昔洛韦、硝苯地平、地尔硫卓、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、消炎痛、双氯芬酸、芬替酸、雌二醇戊酸酯、美托洛尔、舒必利、卡托普利、西米地丁、齐多夫定、尼卡地平、特非那定、阿替洛尔、沙丁胺醇、卡马西平、雷尼替丁、依那普利、辛伐他丁、氟西汀、阿普唑仑、法莫汀、更昔洛韦、泛昔洛韦、螺内酯、5-asa、奎尼丁、培朵普利、吗啡、喷他佐辛、扑热息痛、奥美拉唑、甲氧氯普胺、阿司匹林、甲福明及其混合物。
本发明涉及的其他活性成分可以选自营养和/或饮食补充剂及其混合物，例如维生素、氨基酸、抗氧化剂、微量元素及其混合物。
一般而言，本发明片剂中所用的产生微囊的机械可变形的外包衣是用常规技术制备的，例如在膜包衣设备-例如空气流化床或膜包衣涡轮机中，将溶液、悬浮液、乳状液或熔融状态的外包衣的组分喷雾，即通过将粉状的微粒与外包衣的组分热混合，在适宜的设备-例如制球机(spheronizers)或捏合机中，或例如通过凝聚和/或相分离技术。在C.DUVERNEY和J.P.BENOIT 1986年12月发表的文章“L’actualitechimique”综述了这些技术中的某些种。
形成本发明片剂的外包衣微囊具有此技术特性：即使对高剂量活性成分，也能使其在压制后保持释放性能。它们因而从本质上形成了本发明的主题。这些外包衣的微囊参照对片剂的描述定义如上。
包裹如在实施例的介绍部分所定义的硬且非变形的微粒后得到的本发明的外包衣微囊，能完全抵抗压力。在此类包衣微囊上进行的压制试验Tc能明显显示此抗压性能，它清楚地显示压制这些微囊后，在给定时间内活性成分的释放量不改变。
本发明的另一主题是如上定义的包衣微囊在制备药物或食物剂型中的用途，优选在口中有利地崩解的片剂(口腔内可分散的)、膜包衣片剂、可分散片剂或泡腾片剂。
由于片剂在口腔内快速崩解中采用的功能性的赋形剂，本发明的口腔内可分散片剂有利地具有独特的性能，它们除溶胀剂外仅含有崩解剂。
这些片剂可以口服给药，优选采用单一日剂量的方法给药。
应指出，将至少两种不同种类的活性成分混合在一个即同一片剂中是有价值的，其中至少一种所述活性成分为本发明的外包衣微囊的形式。
上述不同可以包括活性物质的性质和/或包衣层决定的释放性能。
通过以下仅以说明方式给出的实施例能更清楚地解释本发明，它提供了对本发明的好的理解，以及说明其变化和各种优势。
实施例
用以下实施例说明本发明，而不对其限制。
与对照片剂相比用于表征本发明片剂的溶解试验Tc描述如下。
延长释放(PR)微囊，无论是否按本发明方法外包衣，与70％w/w崩解剂(交联聚维酮)混合，然后通过施加增加的压力将混合物用手动压片机压片。借助能精密调整压力的充气千斤顶使压力通过冲模传递到产品上。所用冲模是有斜边的平面，直径在5 20mm之间，具体取决于将传递到粉末上的压力。因此使每种混合物经受6-150Mpa的压力。检查所制备片剂的溶解特性(欧洲药典装置)，及将溶解1小时后活性成分释放数量的变化，作为压制过程中施加压力的函数，与未外包衣的PR微囊及本发明比较。应指出的是混合物中的交联聚维酮能避免压制过程中导致溶解特性二次降低的微囊之间的聚集。
实施例1和2能证明如果不预先按本发明的方法将其外包衣，可以用于本发明中的微囊不耐压力。
在实施例3-19中，制备本质上不耐压力的延长释放(PR)微囊，然后制成有或无本发明的外包衣，本质上为口腔内可分散的类型，但也可以是吞咽型的片剂。用SUPAC-MR，CMC8(1997年9月)所述的比较方法证明了溶解特性的相似性或降低。这是计算最小平方方法，能得出相似因子f2，当f2大于50时，它能证明参比物性能和测试品性能之间的一致性，当因子f2小于50时，能证明参比物性能和测试品性能之间的差异。
实施例3-19证明如果将本质上不耐压力的微粒预先按本发明的方法外包衣，就可以压片。
对附图的说明：
-图1显示溶解度的变化(溶解1小时后活性成分的释放速度)，为施加于未按本发明方法外包衣的PR微囊上的压力的函数(例1)。
-图2显示溶解度的变化，为施加于以本发明方法预先外包衣的PR微囊上的压力的函数(例2)。
-图3-7显示PR微囊及有和无本发明的外包衣而产生的片剂的溶解特性。
-图3：具有“慢速”延长释放的基于盐酸甲福明微囊的口腔内可分散片剂。
-○-微囊(实施例3)
-●-未外包衣的微囊的片剂(实施例4)
---○---外包衣微囊的片剂(实施例5)
-图4：具有“快速”延长释放的基于盐酸甲福明微囊的口腔内可分散片剂
-○-微囊(实施例6)
-●-未外包衣微囊的片剂(实施例7)
---○---包衣微囊的片剂(实施例8)
---◇---外包衣微囊的片剂(实施例9)
---△---外包衣微囊的片剂(实施例10)
-图5：延长释放的阿司匹林微囊的口腔内可分散片剂
-○-微囊(实施例11)
-●-未外包衣的微囊的片剂(实施例12)
---○---包衣微囊的片剂(实施例13)
-图6：基于延长释放的盐酸甲福明微囊的吞咽片剂
-○-微囊(实施例6)
-●-未外包衣的微囊的片剂(实施例14)
---○---外包衣微囊的片剂(实施例15)
-图7：基于延长释放的阿昔洛韦微囊的口腔内可分散片剂
-○-微囊(实施例16)
-●-未外包衣的微囊的片剂(实施例17)
---○---外包衣微囊的片剂(实施例18)
实施例1：
用湿法制粒法制备阿昔洛韦颗粒，其中有3％聚维酮K30。然后筛分颗粒并用空气流化床干燥。4500g颗粒大小为200-500μm的阿昔洛韦干颗粒，用FR-A-2 725 623所述的组合物薄膜包衣，使活性成分能延长释放，薄膜衣的组成为乙基纤维素/硬脂酸镁/蓖麻油/PVP按73.1/9.86/7.90/7.90比例的混合物分散在丙酮/异丙醇按60/40比例混合的溶液中。
30％重量(w/w)的这些PR微囊与70％重量(w/w)交联聚维酮(KollidonCL)混合。将此混合物在手工压制装置中压片，冲模直径为10.5mm，然后为6.5mm，通过千斤顶形成可调节的在1500-4500N之间的压力。这使制备的片剂经受18-150Mpa的压力。为在改变冲模时保持压力的连续性，控制片剂重量使其与冲模直径的平方成正比。
在不同压力下制备片剂。用这些不同的片剂进行溶解度试验，观察1小时后溶解速率的变化，将其作为压片过程中施加压力的函数。(溶解度试验：欧洲药典法(Pharm.Eur.)，桨式混合机，速度100rpm，在1000ml pH6.8的缓冲液中进行)。
结果示于下表：
               表1
    施加压力(MPa)     1h后溶解百分数
    0     11.9
    18.0     25.7
    24.4     29.5
    32.6     28.5
    40.8     32.5
    46.9     44.2
    49.0     41.1
    57.1     41.6
    63.9     54.5
    85.2     50.7
    106.5     57.2
    127.8     58.9
    149.1     60.0
发现在压制后溶解度增加，显示了此类微囊弱的压缩强度。
附图1显示得到的溶解特性
实施例2：
在空气流化床中，将200g实施例1所述的PR包衣颗粒进行膜包衣而包裹外衣，包衣剂为25g氢化蓖麻油(CutinaHR)和25g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-320)在300g异丙醇溶液中形成的混合物。膜包衣参数如下：
装置                          Niro Combi-CoataCC1
膜包衣溶液的温度              70℃
流化空气的流速                15m3/h
产品温度                      38℃
喷雾压力                      0.7bar
喷雾空气的温度                70℃
喷雾溶液的流速                3g/min
如在例1中，将这些外包衣的PR微粒与70％w/w交联聚维酮混和，并在不同压力下压片。
结果示于下表：
                表2
    施加压力(MPa)     1h后溶解百分数
    0     11.9
    46.8     9.3
    63.9     7.7
    85.2     9.7
    106.5     9.3
    127.8     11.2
    149.1     11.2
附图2显示得到的溶解特性
发现溶解速率不随压制而增加，表明当将本质上不耐压力的微囊(参见实施例1)按本发明的方法进行外包衣后，它们变得能抵抗压力。
实施例3
制备本质上不具有好的压制强度的PR微囊
这些微粒有硬的脆性单晶形式的核芯。
1000g盐酸甲福明晶体，其颗粒大小为200-500微米，用FR-A-2725 623所述的能使活性物质延长释放的组合物进行膜包衣，包衣组合物的组成为：398.46g乙基纤维素(Ethocel7优质)，43.08g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-32)，43.08g蓖麻油和53.85g硬脂酸镁悬浮在3717g丙酮和2476g异丙醇的混合物中。
在以下条件下进行空气流化床包衣：
装置                             AeromaticMP1
膜包衣溶液的温度                 室温
流化空气的流速                   65m3/h
产品温度                         40℃
喷雾压力                         2.3bar
喷雾空气的温度                   室温
喷雾溶液的流速                   30g/min
按欧洲药典法，采用桨式混合机，以100rpm转速在1000ml pH6.8缓冲液中测定的溶解特性如下：
         表3
    时间(h)   溶解百分率(％)
    0     0
    3     41.8
    9     81.5
    15     93.7
    22     98.4
附图3显示了得到的溶解特性。
实施例4：
显示在没有本发明外包衣的情况下压制引起的溶解特性的改变的阴性实施例
使用装有直径为18mm的平板模具的Korsch交替压制机，将实施例3的PR包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成口腔内可分散片剂。
片剂含有500mg盐酸甲福明。
                           表4
    片剂组成     单位剂量配方(mg)
    实施例3的PR微囊甘露醇(Pearlitol200SD)交联聚维酮(KollidonCL)阿司帕坦(天冬甜素)调味剂硬脂酸镁       769.23492.31230.7719.2316.237.69
    总重       1538mg
    硬度       30N
    崩解     ＜60秒
在与初始颗粒相同的条件下测定的所得片剂的溶解特性如下：
         表5
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    3     72.8
    9     95.5
    15     98.1
    22     99.8
附图3显示得到的曲线。
比较实施例3的微囊和实施例4片剂的溶解度相似性试验得到了小于50的系数f2。溶解特性发生了改变。
实施例5
按本发明方法外包衣，并压制外包衣的PR微囊的实施例
将200g由实施例3得到的PR包衣颗粒，与50g粉末状的聚乙二醇PEG 6000在安装机械搅拌器的1升反应器中热混和(约65-70℃)，进行外包衣。将混合物加热以熔融PEG，然后逐渐冷却，持续搅拌，直至得到固态流体粉末。
外包衣后，微囊的溶解特性如下：
         表6
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    3     36.6
    9     80.9
    15     94.7
    22     99.6
然后使用装有直径为18mm的平板模具的Korsch交替压制机，将这些外包衣颗粒与下述赋形剂混和，直接压片，制成口腔内可分散片剂。
片剂含有500mg剂量的盐酸甲福明。
                             表7
    片剂组成   单位剂量配方(mg)
  用PEG外包衣的实施例3的PR微囊甘露醇(Pearlitol200SD)交联聚维酮(KollidonCL)阿司帕坦调味剂硬脂酸镁       961.54615.38288.4624.0424.049.62
    总重       1923mg
    硬度       30N
    崩解     ＜60秒
在与初始颗粒相同的条件下测定的所得片剂的溶解特性如下：
         表8
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    3     46.0
    9     84.6
    15     95.1
    22     98.8
附图3显示所得外包衣微囊的片剂的曲线。
比较实施例3的微囊和实施例5片剂的溶解度相似性试验得到了大于50的系数f2。溶解特性没有发生显著改变。
实施例6：
制备本质上不具有好的压制强度的PR微囊
这些微粒有硬的脆性单晶形式的核芯。
4000g盐酸甲福明晶体，其颗粒大小为200-500微米，用FR-A-2 725 623所述的能使活性成分延长释放的组合物进行膜包衣，包衣组合物的组成为：1040.0g乙基纤维素(Ethocel 7优质)，112.4g聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29-32)，112.4g蓖麻油和140.6g硬脂酸镁悬浮在9700g丙酮和6464g异丙醇的混合物中。
在以下条件下进行空气流化床包衣：
装置                                 AeromaticMP2
膜包衣溶液的温度                     室温
流化空气的流速                       250m3/h
产品温度                             40℃
喷雾压力                             2.5bar
喷雾空气的温度                       室温
喷雾溶液的流速                       150g/min
按欧洲药典法，采用桨式混合机，以100rpm转速在1000ml pH6.8缓冲液中测定的溶解特性如下：
          表9
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    1     22.8
    3     57.0
    6     83.4
    9     91.3
    12     97.5
附图4显示得到的溶解特性。
实施例7
显示压制引起的溶解特性改变的阴性实施例
使用装有直径为18mm的平板模具的Korsch交替压制机，将例6的PR包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成口腔内可分散的片剂。
片剂含有500mg盐酸甲福明。
                      表10
    片剂组成       单位剂量配方(mg)
    实施例6的PR微囊甘露醇(Pearlitol200SD)交联聚维酮(KollidonCL)阿司帕坦调味剂硬脂酸镁       675.68432.43202.7016.8916.896.76
    总重       1351mg
    硬度       30N
    崩解     ＜60秒
在与初始颗粒相同的条件下测定的所得片剂的溶解特性如下：
         表11
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    1     82.4
    3     95.7
    6     98.6
    9     99.2
    12     99.4
附图4显示得到的溶解特性。
比较实施例6的微囊和实施例7片剂的溶解度相似性试验得到了小于50的系数f2。溶解特性发生了改变。
实施例8
按本发明方法外包衣，并压制外包衣的PR微囊的实施例将200g实施例6所述的PR包衣的颗粒，在空气流化床中通过膜包衣而包裹外衣，包衣组合物的组成为：25g氢化蓖麻油(CutinaHR)，和25g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-320)，在300g异丙醇的溶液中。膜包衣参数如下：
装置                             Niro Combi-CoataCC1
膜包衣溶液的温度                 70℃
流化空气的流速                   15m3/h
产品温度                         38℃
喷雾压力                         0.7bar
喷雾空气的温度                   70℃
喷雾溶液的流速                   3g/min
外包衣微囊的溶解特性如下：
         表12
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    1     17.4
    3     54.5
    6     82.1
    9     92.6
    12     97.6
使用装有直径为18mm的平板模具的Korsch交替压制机，将这些外包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成口腔内可分散片剂。
片剂含有500mg剂量的盐酸甲福明。
                        表13
    片剂组成       单位剂量配方(mg)
  用氢化蓖麻油/PVP外包衣的实施例6的PR微囊甘露醇(Pearlitol200SD)交联聚维酮(KollidonCL)阿司帕坦调味剂硬脂酸镁       844.59540.54253.3821.1121.118.45
    总重       1689mg
    硬度       30N
    崩解     ＜60秒
在与初始颗粒相同的条件下测定的所得片剂的溶解特性如下：
         表14
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    1     29.8
    3     64.8
    6     87.0
    9     93.1
    12     97.3
附图4显示从外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例6的微囊和实施例8片剂的溶解度相似性试验得到了大于50的系数f2。溶解特性没有发生显著的改变。
实施例9：
按本发明进行外包衣并压制外包衣的PR微囊的实施例将200g实施例6所述的PR包衣的颗粒，在空气流化床中进行膜包衣而包裹外衣，包衣组合物的组成为：25g甘油三棕榈酸酯(Dynasan116)，和25g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-320)，在300g异丙醇溶液中。膜包衣参数如例8所述。
外包衣微囊的溶解特性如下：
        表15
    时间     溶解百分率(％)
    0     0
    1     19.1
    3     55.3
    6     82.5
    9     92.7
    12     97.6
用与实施例8同样的方法和同样的组合物将这些外包衣的颗粒转化成口腔内可分散的片剂，其中含有500mg剂量盐酸甲福明。
在与初始颗粒相同的条件下测定所得片剂的溶解特性，结果如下：
       表16
    时间     溶解百分率(％)
    0     0
    1     31.1
    3     65.2
    6     87.6
    9     93.6
    12     99.6
附图4显示由这些外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例6的微囊和实施例9片剂的溶解度相似性试验得到了大于50的系数f2。溶解特性没有发生显著的改变。
实施例10
按本发明方法外包衣并将外包衣PR微囊压制的实施例
将200g实施例6所述的PR包衣的颗粒，在空气流化床中包裹外衣，包衣悬液为：15g硬脂酸镁在35g PEG 6000的88％异丙醇溶液中形成的悬浮液。膜包衣条件如实施例8所述。
外包衣微囊的溶解特性如下：
       表17
    时间     溶解百分率(％)
    0     0
    1     18.4
    3     54.8
    6     82.2
    9     90.3
    12     95.5
用与实施例8同样的方法和同样的组合物将这些外包衣的颗粒制成口腔内可分散的片剂，其中含有500mg剂量的盐酸甲福明。
在与初始颗粒相同的条件下测定所得片剂的溶解特性，结果如下：
       表18
    时间     溶解百分率(％)
    0     0
    1     29.5
    3     62.8
    6     88.9
    9     95.0
    12     97.6
附图4显示由这些外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例6的微囊和实施例10片剂的溶解度相似性试验得到了大于50的系数f2。溶解特性没有发生显著的改变。
实施例11：
制备本质上不具有好的压制强度的PR微囊
这些微粒有硬的脆性单晶形式的核芯。
18000g乙酰水杨酸晶体(ASA)，其颗粒大小为300-500微米，用FR-A-2.704.146(申请号93 04560)所述的能使活性成分延长释放的组合物进行膜包衣，包衣组合物的组成为：1365.1g乙基纤维素(Ethocel7优质)，77g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-32)，115.2g蓖麻油和187.9g酒石酸和97.9g硬脂酸镁的混合物悬浮在15,746g丙酮和10,519g异丙醇的混合物中。
膜包衣参数如下：
装置                            AeromaticMP2
膜包衣溶液的温度                室温
流化空气的流速                  350m3/h
产品温度                        40℃
喷雾压力                        3.5bar
喷雾空气的温度                  室温
喷雾溶液的流速              250g/min
按欧洲药典法，采用桨式混合机，以100rpm转速在1000ml pH7.4缓冲液中测定的溶解特性如下：
         表19
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    3     29.8
    9     58.1
    15     71.8
    22     81.5
附图5显示未外包衣的微囊的片剂的溶解特性。
实施例12
显示压制引起的溶解特性的改变的阴性实施例
使用装有直径为18mm的平板模具的Korsch交替压制机，将实施例11的PR包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成口腔内可分散片剂。
片剂含有500mg剂量的ASA。
                          表20
    片剂组成       单位剂量配方(mg)
    实施例11的PR微囊甘露醇(Pearlitol200SD)交联聚维酮(KollidonCL)阿司帕坦调味剂硬脂酸镁       551.27352.81165.3813.7813.785.51
    总重       1102mg
    硬度       30N
    崩解     ＜60秒
在与初始颗粒相同的条件下测定的所得片剂的溶解特性如下：
        表21
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    3     64.0
    9     91.8
    15     96.5
    22     97.5
附图5显示由未外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例11的微囊和实施例12片剂的溶解度相似性试验得到了小于50的系数f2。溶解特性发生了改变。
实施例13
按本发明方法外包衣并将外包衣PR微囊压制的实施例
将200g实施例11所述的PR包衣的颗粒，在空气流化床中进行膜包衣而包裹外衣，包衣液为：30g氢化蓖麻油(Cutina HR)和20g聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29-320)的混合物在300g异丙醇溶液中的混合物。
膜包衣参数如实施例8所述。
外包衣微囊的溶解特性如下：
      表22
    时间     溶解百分率(％)
    0     0
    3     23.5
    9     59.2
    15     75.3
    22     85.5
使用装有直径为18mm的平板模具的Korsch交替压制机，将外包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成口腔内可分散片剂。
片剂中含有500mgASA。
                         表23
    片剂组成     单位剂量配方(mg)
  用氢化蓖麻油/PVP外包衣的实施例11的PR微囊甘露醇(Pearlitol200SD)交联聚维酮(KollidonCL)阿司帕坦调味剂硬脂酸镁       689.08441.01206.7317.2317.236.89
    总重       1378mg
    硬度       30N
    崩解     ＜60秒
在与初始颗粒相同的条件下测定所得片剂的溶解特性，结果如下：
       表24
    时间     溶解百分率(％)
    0     0
    3     30.6
    9     61.2
    15     78.4
    22     89.5
附图5显示由此外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例11的微囊和实施例13片剂的溶解度相似性试验得到了大于50的系数f2。溶解特性没有发生显著的改变。
实施例14：
显示压制吞咽片剂引起的溶解特性改变的阴性实施例
使用装有19×9.5mm椭圆形模具的Korsch交替压制机，将例6的PR包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成吞咽片剂。
片剂含有500mg剂量的盐酸甲福明。
                     表25
    片剂组成     单位剂量配方(mg)
    实施例6的微囊微晶纤维素PH102二十二碳烷酸甘油酯     675.68165.738.50
    总重     850mg
    硬度     60N
    崩解     约5分钟
在与初始颗粒相同的条件下测定所得片剂的溶解特性如下：
         表26
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    1     98.5
    3     102.3
    6     102.6
    9     102.5
    12     102.7
附图6显示由这些未外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例6的微囊和实施例14片剂的溶解度相似性试验得到了小于50的系数f2。溶解特性发生了改变。
实施例15：
按本发明方法压制外包衣PR微囊的实施例
使用装有19×9.5mm椭圆形模具的Korsch交替压制机，将实施例9的外包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成吞咽片剂。
片剂含有500mg剂量的盐酸甲福明。
                          表27
    片剂组成     单位剂量配方(mg)
  实施例9用Dynasan/PVP外包衣的微囊微晶纤维素PH102甘油二十二碳烷酸酯     844.59207.1610.62
    总重     1062mg
    硬度     60N
    崩解     约5分钟
在与初始颗粒相同的条件下测定所得片剂的溶解特性如下：
         表28
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    1     18.0
    3     53.3
    6     84.7
    9     92.7
    12     96.0
附图6显示由这些外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例6的微囊和实施例15片剂的溶解度相似性试验得到了大于50的系数f2。溶解特性未发生显著的改变。
实施例16
制备本质上不具有好的压制强度的PR微囊
这些微粒具有活性成分的硬的脆性单晶形式的核芯。
用湿法制粒法在FielderPMA 65制粒机中制备阿昔洛韦颗粒。为达此目的，将11,640g细粉状阿昔洛韦与360g聚乙烯吡咯烷酮K30混合，然后用纯化水制粒，得到颗粒。在空气流化床中将湿颗粒干燥，然后筛分。
4500g这些筛分后的阿昔洛韦颗粒，体积为200-500微米，在空气流化床中进行膜包衣，包衣液为：乙基纤维素/硬脂酸镁/蓖麻油/PVP按73.1/9.86/7.90/7.90比例的混合物在丙酮/异丙醇按60/40比例的混合物中形成的溶液。
膜包衣参数如下：
装置                                  AeromaticMP2
膜包衣溶液的温度                      室温
流化空气的流速                        200m3/h
产品温度                              40℃
喷雾压力                              2bar
喷雾空气的温度                        室温
喷雾溶液的流速                        100g/min
溶解特性如下：
         表29
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    1     14.7
    3     33.7
    9     61.2
    15     73.4
    22     80.7
附图7显示未外包衣的微囊的溶解特性。
实施例17
显示不经过本发明所述外包衣而压制引起的溶解特性改变的阴性
实施例
使用装有18mm平板模具的Korsch交替压制机，将实施例16的PR包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成口腔内可分散片剂。
片剂含有500mg剂量的阿昔洛韦。
                      表30
    片剂组成       单位剂量配方(mg)
    实施例16的PR微囊甘露醇(Pearlitol200SD)交联聚维酮(KollidonCL)阿司帕坦调味剂硬脂酸镁       571.43367.71171.4314.2914.295.71
    总重       1142.86mg
    硬度       30N
    崩解     ＜60秒
在与初始颗粒相同的条件下测定所得片剂的溶解特性如下：
         表31
    时间(h)     溶解百分率(％)
    0     0
    1     57.0
    3     87.5
    9     100.0
    15     101.0
    22     100.5
附图7显示由这些未外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例16的微囊和实施例17片剂的溶解度相似性试验得到了小于50的系数f2。溶解特性发生了改变。
实施例18：
按本发明方法外包衣，并将外包衣PR微囊压制的实施例
将200g实施例16所述的PR包衣的颗粒，在空气流化床中进行膜包衣而包裹外衣，包衣液为：25g氢化蓖麻油(CutinaHR)和25g聚乙烯吡咯烷酮(PlasdoneK29-320)的混合物在300g异丙醇溶液中形成的混合物。
膜包衣参数如实施例8所述。
外包衣微囊的溶解特性如下：
      表32
    时间     溶解百分率(％)
    0     0
    1     9.3
    3     26.2
    9     55.0
    15     68.6
    22     76.0
使用装有直径为18mm的平板模具的Korsch交替压制机，将外包衣颗粒与下述赋形剂混和，然后直接压片，制成口腔内可分散片剂。
片剂中含有500mg剂量的阿昔洛韦。
                         表33
    片剂组成       单位剂量配方(mg)
用氢化蓖麻油/PVP外包衣的实施例16的PR微囊甘露醇(Pearlitol200SD)交联聚维酮(KollidonCL)阿司帕坦调味剂硬脂酸镁       714.29457.14214.2917.8617.867.14
    总重       1428.57mg
    硬度       30N
    崩解     ＜60秒
在与初始颗粒相同的条件下测定所得片剂的溶解特性，结果如下：
       表34
    时间     溶解百分率(％)
    0     0
    1     11.4
    3     28.4
    9     60.2
    15     75.0
    22     82.0
附图7显示由此外包衣微囊的片剂得到的溶解特性。
比较实施例16的微囊和实施例18片剂的溶解度相似性试验得到了大于50的系数f2。溶解特性没有发生显著的改变。

Claims (17)

1.基于储库型微囊的优选口腔内可分散的片剂，此储库型微囊使至少一种药物性和/或营养性的活性成分能在体内延长释放，这些形成片剂的微囊为以下类型：
●各由含有活性成分的非变形核芯构成，并包有至少一层控制活性成分在体内延长释放的膜包衣，
●且颗粒体积在50-1000微米之间，优选在100-750微米之间，且特别优选在200-500微米之间，
其特征在于这些微囊含有至少一层外包衣层，此外包衣层基于至少一层可变形的有机组分，其熔点在40℃-120℃之间，且优选在45℃-100℃之间。
2.根据权利要求1的片剂，其特征在于微囊的外包衣层含有至少10％重量的可变形有机组分。
3.根据权利要求1的片剂，其特征在于用于外包微囊的可变形的有机组分选自聚乙二醇，特别优选分子量为6000-20,000D的聚乙二醇。
4.根据权利要求1的片剂，其特征在于用于外包微囊的可变形有机组分为脂肪或脂肪的混合物。
5.根据权利要求4的片剂，其特征在于用于外包微囊的可变形有机组分选自包含以下各种的脂肪：氢化植物油、脂肪酸、脂肪醇，脂肪酸和/或脂肪醇的酯，聚烯烃，和矿物、植物、动物或合成的蜡，特别优选脂肪酸酯，例如甘油二酯和甘油三酯及其混合物，二十二碳烷酸甘油酯和氢化蓖麻油、豆油、棉籽油和棕榈油。
6.根据权利要求1-5中任一项的片剂，其特征在于外包衣含有：
*无机填充剂，例如二氧化硅或二氧化钛，或有机填充剂，例如微晶纤维素，
*和/或至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁或苯甲酸钠，
*和/或至少一种亲水性聚合物，例如水溶性纤维素衍生物，合成聚合物，优选聚乙烯吡咯烷酮，丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，或聚乙烯醇(PVA)，
*和/或至少一种表面活性剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的片剂，其特征在于外包衣层干重占微囊总重量5-50％，优选10-30％，特别优选约20％。
8.根据权利要求1-7中任一项的片剂，其特征在于微囊的膜包衣具有以下组成：
1-至少一种在消化液中不溶的成膜聚合物(P1)，干重为包衣组合物总重的50-90％，且优选50-80％，并构成为至少一种水不溶性纤维素衍生物，特别优选乙基纤维素和/或纤维素醋酸酯；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，干重为包衣组合物总重的2-25％，且优选5-15％，并构成为至少一种聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺，特别优选聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；
3-至少一种增塑剂，其干重为包衣组合物总重量的2-20％，且优选4-15％，并构成为至少一种以下化合物：甘油酯，邻苯二甲酸酯，柠檬酸酯，癸二酸酯，鲸蜡醇酯，蓖麻油，水杨酸和角质，特别优选蓖麻油；
4和至少一种表面活性剂和/或润滑剂，干重为包衣组合物总重量2-20％，且优选4-15％，并选自阴离子表面活性剂，优选脂肪酸的碱金属或碱土金属盐，优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐，和/或选自非离子表面活性剂，优选聚乙氧基化脱水山梨醇酯和/或聚乙氧基化蓖麻油衍生物，和/或选自润滑剂，例如硬脂酸盐，优选钙、镁、铝或锌的硬脂酸盐，或硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠，和/或二十二碳烷酸甘油酯，所述辅剂能含有上述物质中的仅一种或混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项的片剂，其特征在于微囊的膜包衣的组成含有60-80％的乙基纤维素，5-10％的聚乙烯吡咯烷酮，5-10％的蓖麻油和2-8％的硬脂酸镁。
10.根据权利要求1-9中任一项的片剂，其特征在于微囊具有以下重量组成(％干重)：
-基于活性成分的颗粒：50-80，且优选55-65，
-膜包衣：10-30，且优选15-25，
-外包衣层：10-30，且优选15-25。
11.根据权利要求1-10中任一项的片剂，其特征在于外包衣的微囊包含活性成分的量为其总干重的≥50％。
12.根据权利要求1-11中任一项的片剂，其特征在于其硬度D≥22N。
13.根据权利要求1-12中任一项的片剂，其特征在于所用的活性成分属于以下活性物质种类中的至少一种：抗溃疡药物、抗糖尿病药物、抗凝剂、抗血栓剂、降血脂药、抗心律失常药、血管舒张药、抗心绞痛药、抗高血压药、血管保护剂、促生育药、生产促进剂和抑制剂、避孕剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗癌剂、抗炎剂、镇痛剂、镇癫痫剂、抗帕金森病药物、精神抑制药、安眠剂、抗焦虑药、精神刺激剂、抗偏头痛剂、抗抑郁剂、镇咳剂、抗组胺药和抗过敏药。
14.根据权利要求1-13中任一项的片剂，其特征在于活性成分选自以下化合物：己酮可可碱、哌唑嗪、阿昔洛韦、硝苯地平、地尔硫卓、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、消炎痛、双氯芬酸、芬替酸、雌二醇戊酸酯、美托洛尔、舒必利、卡托普利、西米地丁、齐多夫定、尼卡地平、特非那定、阿替洛尔、沙丁胺醇、卡马西平、雷尼替丁、依那普利、辛伐他丁、氟西汀、阿普唑仑、法莫汀、更昔洛韦、泛昔洛韦、螺内酯、5-asa、奎尼丁、培朵普利、吗啡、喷他佐辛、扑热息痛、阿司匹林、甲福明、奥美拉唑、甲氧氯普胺及其混合物。
15.根据权利要求1-14中任一项的片剂，其特征在于活性成分由至少一种营养性和/或饮食的补充剂构成，优选维生素、氨基酸、微量元素、抗氧化剂及其混合物。
16.根据权利要求1-11和13-15中任一项的微囊。
17.根据权利要求16的微囊在制备药物或食品剂型中的用途，该剂型优选能有利地在口中分散的片剂。
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