JPS5873359A - 医薬錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は腸溶性被膜を表面に有する抗生物質含有顆粒を
打錠して腸溶性医薬錠剤を製造する方法に関する。

従来医薬製剤分野においては薬効の発現を調節するため
に種々の工夫がなされておシ、例えば薬剤の溶解吸収を
遅らせる目的で製剤表面に遅効性被膜例えば腸溶性被膜
を施こすことが行なわれている。特に抗生物質製剤は薬
剤の血中濃度を一定レベルに維持する必要から投与回数
が多くなるので、これを避けるために１回の投与で長時
間薬効が持続するいわゆる持続性製剤が望まれており、
そのために表面に腸溶性被膜を有し抗生物質を遅らせて
放出する顆粒と、このような被膜処理のないすなわち抗
生物質をすみやかに放出する速溶性の顆粒とを混合して
使用することが行なわれている。

ところで一般に医薬の経口投与剤は錠剤型が最も多く使
われている。これは取シ扱いに便利でかつ使用者にもわ
かシやすい等の理由によるものと思われる。医薬錠剤の
製造は普通医薬主剤を含有する顆粒を作シ、これを適当
な補助剤と共に打錠することによ）なされる。ところが
上記の腸溶性被膜を有する抗生物質製剤の場合、これを
打錠して錠剤化しようとすると、表面被膜である腸溶性
箪膜が圧力を受けて破損するた用いる錠剤化は不可能で
あり、顆粒をそのままカプセルに入れてカプセル剤とす
るか、あるいはそのｉｔ分包して使用していた０もしこ
の被覆顆粒を錠剤化することができれば抗生物質製剤の
腸溶性錠婿如得られ、しかもさらに、被覆顆粒と非被覆
顆粒とを一つの錠剤内に含む効力持続型の錠剤も得るこ
とができ、使用者にとって好都合である。

本発明者らはこのような腸溶性被膜を被覆した抗生物質
含有顆粒を該被膜を破損することなく錠剤化することに
ついて種々検討した結果、打錠の際に、（１）顆粒子間
の空隙率が小さいこと（２）顆粒子が相互に直接ぶつか
り合わないこと；（３）荷重が均等に分散し、しかも個
々の顆粒に対する負荷が小さいこと；が被膜を破損させ
ないために必要な条件であることに着目し、そしてかか
る条件を満たす方法を種々試みた結果、上記顆粒を油性
物質および繊維性賦形剤で被覆処理して打錠すると腸溶
性被膜が破損しないことを見出し本発明に到達した。

すなわち本発明は、腸溶性被膜を有する抗生物質含有顆
粒を油性物質および繊維性賦形剤で被覆処理し打錠する
ことを特徴とする医薬錠剤の製造方法に関する。またさ
らに本発明は、上記被覆処理したものｉ溶性被膜を有さ
ない速溶性顆粒状物を用いて打錠することを特徴とする
医薬錠剤の製造方法に関する。

本発明において油性物質とは、水と混和しないか、また
は貧混和性（５％以下の混和性）の常温で粘性を示す物
質であって腸溶性被膜基材を溶臀しないものであり、液
状、ペースト状および固形状のいずれでもよく、通常動
物、魚類性油脂類、植物油脂類、鉱物性油、またはそれ
らの水素添加による硬化油、高級脂肪酸エステル類、高
級脂肪酸アルコール類などのワックス類、トリグリセラ
イド類または鉱物性油の無毒性の油脂類が用いられる。

例えば、ワックス類やトリグリセライド類としては、牛
脂、鯨油、鯨ロウ、スクワラン、サラシミッロウ、羊毛
脂またはそれらの水素添加物等の動物、魚類性油トウモ
ロコシ油、落花生油、綿実油等またはそれらの水素添加
物等の植物性油脂類；セチルリシルレート、ステアリル
リシルレート、イソプロピルミリステート、ブチルミリ
ステート等の高級脂肪酸エステル類：セチルアルコール
、ステアリルアルコール等の高級脂肪族アルコール類；
木ロウ等のワックス；ミリスチン酸、バルミチン酸、ス
テアリン酸等の炭素数１２〜】８の高級脂肪酸のトリグ
リセ２イド：ワセリン、パラフィン、シリコン油等の鉱
物性油等が用いられる。これらの油性物質は１種または
２種以上の混合物として用いられ、さらにこれらにポリ
エチレングリコールやポリビニルアルコールなどの高分
子水溶性物質を添加してもよい。この高分子水溶性物質
は油性物質６部に対し４部以下の割合で用いられる。さ
らにこれらの油性物質Ｆｉ塩化メチレン、クロルホルム
、アセトン、メタノールまたはエタノール等の可溶性溶
媒を用いて溶液状にして用いてもよい。油性物質は腸溶
性被膜を被覆した抗生物質含有顆粒状物１００重量部に
対し１０〜３５重量部を用いるのが好ｉしいＯ 繊維性賦形剤としてはセルロースまたはセル目−ス誘導
体が挙げられ例えば微結晶セルロ−ス（商品名アビセル
、旭化成社製）、低密度ヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ−ＲＰＣ）、カルボキシメチルセルμｍス（商品名
ＭＳ−３００）、カルボキシメチルセルロースＣａ塩、
環状カルボキシメチルセルロース等が用いられる。

繊維性賦形剤は腸溶性被膜で被覆した抗生物質含有顆粒
１００重量部に対して１０〜４０重量部用いるのが好ま
しい。

本発明における油性物質および繊維性賦形剤の作用は、
打錠の際に加圧によシこれらが顆粒から容易にはがれて
顆粒子間の空隙を充たし、油性物質が繊維性賦形剤どう
しを結合させて顆粒どうしが直接ぶつかシ合うのを妨げ
るものと考えられる。油性物質を使用しないで繊維性賦
形剤のみを用いると賦形剤成分の不均一化を生じ、この
ため加圧が不均一となって顆粒の破損を起こしやすい。

また油性物質を使用しないで結合剤と賦形剤とで顆粒を
被覆した時は、加圧しても賦形剤がはがれず、そのため
顆粒が直接負荷を受けて破損を起こしやすい。

本発明は吸収が小腸上部付近で行なわれ排出が速やかな
抗生物質の製剤化に適用すると特に有効であシ、例えば
セファレキシン、セファドロキシルなどのセファロスポ
リン系、アンピシリンやアモキシシリンなどのペニシリ
ン系、その他テトラサイクリン系、マクロライド系の抗
生物質が用いられ、特にセファレキシンに対して有効で
ある。

本発明に使用される・腸溶性被膜用の基剤としては、メ
タクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体（オイド
ラギットＬ：溶出ｐＨ６付近、オイドラギットＳ：溶出
ｐＨ７付す、アクリル酸エステル−メタクリル酸−メタ
クリル酸エステル共重合体（ＭＰＭ−０６）、ヒドロキ
シプロピル１．ｆル＋ルロースフタレー）（ＨＰ−５５
）などの腸内にて溶出しうる基剤が用いられる。これら
の基剤は１種で用いてもよいし、また溶出ｐＨの異なる
２種以上の基剤を混合して溶出ｐＨを変化させ所望の溶
出ｐＨとすることもできる。２種以上の腸溶性基剤を混
合使用する場合の混合比率は、いかなるものでも腸溶性
のものが得られるので特に限定的なものではない。また
腸溶性基剤に胃溶性基剤、水溶性基剤または不溶性基剤
を混合することもできる０胃溶性基剤としてはセル四−
スアセテートジブチルアミノヒドロキシプロビルエーテ
ル（商Ａ名ＣＡＢＰ）　、ポリビニルアセタール−ジエ
チルアミノアセテート（ＡＥＡ）、ジメチルアミンエー
テルメタアクリレート−メタアクリル酸エステル共重合
体（オイドラギットＥ）等が用いられ、腸溶性基剤１０
重量部に対し４重量部以下の割合で使用するのが好まし
い。水溶性基剤にはゼラチン、ポリビニルアルコール、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒト四キシプロピルセルロース、ポリエチレング
リコール等があシ、腸溶性基剤１０重量部に対して４重
量部以下が好ましい。不溶性基剤トシてはエチルセルロ
ース、ブチルセルロース、ボＩＪ　７クリル酸エステル
、ポリメタクリル酸エステル、またはアクリル酸、メタ
クリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル
の不溶性、ｐＨ非依存性の共重合体（オイドラギツ）Ｒ
８，オイドラギットＲＬ）等が用いられ、腸溶性基剤に
対して通常等量以下、好ましくは３０−以下が使用され
る。上、記の腸溶性基剤は、通常可溶性溶媒にて溶液と
なし、これを抗生物質含有顆粒である裸顆粒罠噴霧して
被膜せしめるＯ 腸溶性被膜を被覆するための抗生物質含有顆粒を製する
には、一般に抗生物質の粉砕物に賦形剤、崩壊剤を加え
て混合し、これに湿潤剤（水、アルコール等）または結
合剤溶液を加えて練合し、造粒する。賦形剤としては乳
糖、重炭酸ナトリウム、デンプン、食塩、ショ糖、結晶
セルロース（アビセル）が用いられ、崩壊剤としてはデ
ンプン、結晶セルロースが用いられる。

結合剤は１０〜２ｏチアラビアゴム水溶液、５〜１０％
７’ンプン糊液、５〜１０％ＰＶＰ（ポリビニルビｏ９
トン）、１〜２１のヒドロキシグロビルセルロース水溶
液等であ〕、さらに抗生物質の放出性を多少改質せしめ
るために油性物質、ｙ面活性剤や緩衝剤を用いてもよい
。造粒機＃ｉｒ出し造粒機が好ましい。

ついでこの抗生物質含有顆粒を、例えばコーティングパ
ンを用い、腸溶性被膜の溶液をスフレ−して腸溶性被膜
を被覆した抗生物質含有顆粒を得る◇さらに上記顆粒に
油性物質および輔維性賦形剤を被覆処理するには、造粒
機中でこれらをそのまま、または溶剤に溶解したものを
噴１１または散布するとよい。

打錠の方法は通常の医薬錠剤の打錠方法と同じであ）、
杵や白への付着防止のために滑沢剤例えばステアリン酸
マグネジ廖Ａ（０，２〜０．５％）、タルク（０，５〜
２優）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸等が用
いられる。

本発明においては、油性物質および繊維性賦形剤で被覆
処理して得た顆粒状物は、さらに腸溶性被膜を有さない
、すみゃかく抗生物質を徴用する丸めの抗生物質含有顆
粒状物を用りて打錠化して一錠中に速溶性顆粒と腸−溶
性顆粒とを含有する持続性のある医薬錠剤を得ることも
でＩ　　きる◇またこの腸溶性被膜を有さない抗生物質
含有顆粒状物としては、腸溶性被膜を有さす、かつすみ
やかに抗生物質を放出するものであればよく、通常腸溶
性被膜を被覆せしめるに用い１　　る裸顆粒が用いられ
、例えば抗生物質と結晶セルロースや低密度ヒト田キシ
ルグロビルセルロース、乳糖やでんぷん等を用いて造粒
し、整粒した裸顆粒や、またはその裸顆粒の製造時に１
゜チ以下の油性物質や少量の界面活性剤を用いて抗生物
質の放出性を多少改質せしめた裸顆粒等、　　が挙げら
れる。さらに、−錠中に速溶性顆粒と腸溶性顆粒とを含
有する持続性のある医薬錠剤については、速溶性顆粒と
腸溶性顆粒とが錠剤中にばらばらに散在する型であって
もよいし、それぞれが層を形成して７速溶性の層と腸溶
性の層とが積層している型か、あるいは腸溶性顆粒が中
心にあ夛、その囲シに速溶性顆粒の層が存在する型であ
ってもよく、目的に応じているいろな形態の錠剤を作る
ことができる。これらの腸溶性顆粒と速溶性顆粒の配合
割合は一般にその力価比率換算して９０：１０〜４０：
６０、好ましくは８５：１５〜６０：４０である。

本発明は前記した如く、従来顆粒状の１１使用されてい
た腸溶性抗生物質含有製剤を医薬製剤として最も使用し
ゃすい剤型である錠剤に製剤化する仁とができたもので
あシ、さらにまた、かかる腸溶性錠剤を得たことにより
、腸溶性部分をその一部に含む持効性の錠剤を得ること
４できたものである。本発明によシ得られた錠剤が腸溶
性を保持していることを示す試験結果をグラフにより説
明する。第１図は下記の実施例１で製した錠剤（Ｏ印）
、実施例１で原料として使用した、油性物質および繊維
性賦形剤を処理していない腸溶性顆粒（×印）、および
実施例３で製した錠剤（Δ印）のそれぞれのセファレキ
シンの溶出チと時間との関係を示すグラフである０第２
図は実施例４で原料として使用した、油性物質および繊
維性賦形剤を処理してい表い腸溶性顆粒（×印）、およ
び実施例４で製した錠剤（○印）のそれぞれのセファレ
キシンの溶出チと時間との関係を示すグラフである。

この試験は次のようにして行なう。

錠剤１〜２個を試験液（１）Ｈｌ、２）　１００　ｙと
共に共栓付き試験管中にとシ、溶出試験装置ディフチス
ト（イタリア、ユ〜ランド社製）にセットして３７℃に
て１５ｒ、ｐ、ｍにて回転運動させる０１時間後に試験
液をｐＨ４，５溶液に交換し回転運動を続ける０さらに
２時間後ｐ　Ｈ６，９の溶液に交換して回転運動し、さ
らにその試験液を時間に応じて採取する。（本法は、ヒ
トが錠剤を内服したときのイン・ビボ条件をシュミレー
トさせたイン・ビトロの溶出試験法である）ついでこの
各々の試験液中に溶、−出された抗生物質の量を定量し
て溶出率を求める。溶出率測定に供した試験液は回転運
動１時間後（１）Ｈｌ、２）　、２時間後（ｐＨ４，５
）　、４時間後（ｐＨ６，９）、６時間後（ｐａｓ、ｓ
）　：ｔｌＰよび８時間後（ｐＨ６，９）の各試験液で
ある。

これにより錠剤化した場合でも生薬の溶出性は原料顆粒
と殆んど差異のないことがわかり、原料顆粒の腸溶性被
膜が有効に作用していることがわかる。

次に本発明の実施例を示す。

実施例１ オイドラギットＬ（ローム　アンド　ハース社製）およ
びオイドラギットＲ８（ローム　アンド　ハース社製）
の１：１混合物のエチルアルコール溶液を噴霧して被覆
した径０．５１ＥＩの球状ペレッ）（１Ｆ中セフアレキ
シントシて５００ダ力価を含有する）２５０．ｐを、遠
心流動造粒機（フロイント産業社製、ＣＦ　３６０）　
Ｋ入れ、２０Ｏｒｐｍにて回転させながら、アセチン７
アツト（高級脂肪酸トリグリセライド、日本油脂社製）
５０．Ｆを塩化メチレンに溶解させた液を噴’ＩＭＬ、
、り（スリットエアー２５０、スプレー３気圧、１５ｄ
／分）　ｏ　ｖＸｌｊ　Ｌながらアビセル１０１（結晶
セルロース、旭化成社製）８０．ｆを継続的に散布し、
径０．７　ＩＩＩの錠剤成形用腸溶性顆粒を得た◇この
顆粒７６０１１９（セフアレキシン２５０ダカ価含有）
当ジステアリン酸マグネシウム１０〜の割合で混合し、
ついで打錠しく開田精工社製、ＫＴ−２）、長径１７．
４■、短径７，５■、厚み７．５諺、重量７７０１９．
力価２５０１９１７）楕円形セファレキシン腸溶性錠剤
を得た。

実施例２ 実施例１で得られた錠剤成形用腸溶性顆粒とステアリン
酸マグネシウムの混合物を打錠して、長径１７．４ｓｍ
、短径７．５　ｍ　、厚み６．７ｍ、重量７７０ダ、力
価２５０■の楕円形セファレキシン腸溶性錠剤を得た。

実施例３ 実施例１で得られた錠剤成形用腸溶性顆粒６８４９（セ
フアレキシン２２５ダカ価）に対し、セファレキシン２
７　＃　（２５ｑ力価）、！インリン５−２（メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム）１５１ＩＰＴｈよびＬ−Ｈ
ＰＣ（低密度ヒドロキシプロピルセルロース）１０１９
からなるセファレキシン顆粒物（１２〜２０メツシユ）
８２１ｖおよびステアリン酸マグネシウム７、　Ｏｗｖ
の割合で各成分を混合し、ついで打錠して長径１７．４
ｍ、短径７．５ｍ。

厚み７．２ｇ１１．重量７４３■、力価２５０４の楕円
形セファレキシン持効性錠剤を得た０ 実施例４ ＨＰ−５５（ヒドロキシプ、田ヒルセルロースフタレー
ト、信越化学社製）およびシュラツク（日周精製）の７
：３混合物で被覆した径１ｍ。

長さ１〜２ｎのセファレキシン円筒造粒物（６００■力
価７ｇ　）ａｏｏｖをコ′−ティングパン（５１容量、
菊水製作所製Ｎｎ１６Ｄ−８）Ｋ入れ、ポリエチレング
リコール（＃１０００）と流動ノくラフイン（日周軽質
）の４：６混合液５０１１を徐々に注加しながら、Ｌ−
ＨＰＣとタルクの３：１混合物１００．９を断続的に散
布して、径２ｍ、長さ２５露の錠剤成形用腸溶性顆粒を
得た。

この顆粒４２５Ｉｉにセファレキシン８０．２ｊｌ（９
３５Ｍｇ力価／ｊ’）、アビセル１０１（結晶セルロー
ス）１００＃の造粒物（１２〜２０メツシユ）とステア
リン酸マグネシウム４．８１を混合して打錠しく菊水ロ
ータリー打錠機、ＲＴ−Ｆ−９−２）、長径１７．４■
、短径７．５　ｔａ　、厚み７．５闘、重量７７０１ｖ
１力価２５０ダの楕円形セファレキシン持続性錠剤を得
た。

実施例５ 実施例１で得られた錠剤成形用腸溶性顆粒とステアリン
酸マグネシウムの混合物を打錠してセファレキシン腸溶
性錠剤（１錠肖りセフアレキシン２２５ηカ価）を得、
この１錠当りセファレキシン２７Ｗｃ力価２５１ＩＰ）
、ノイシリｙＳ−２（メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム）１５■、Ｌ−ＨＰ０１０１９の割合のセファレキシ
ン顆粒物を上記腸溶性錠剤に積層して打錠し、力価２５
０ダのセファレキシン持効性積層錠を得た。

実施例６ 実施例１のオイドラギットＬおよびオイドラギットＲ８
混合物の代シに、オイドラギットＳとオイドラギツ）Ｈ
の１００：２５の混合物を用い、以下実施例１と同様に
して錠剤成形用腸溶性顆粒を得、ついで実施例１と同様
に打錠して腸溶性錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は本発明の錠剤および原料顆粒にお
ける主薬の溶出率と時間との関係を示すグラフである。 特許出願人　　　東洋醸造株式会社 代理人　猿股弘子 土遣ｊＬ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　腸溶性被膜を有する抗生物質含有顆粒を油性
   物質および繊維性賦形剤で被覆処理し、ついで打錠する
   ことを特徴とする医薬錠剤の製造方法０
2. （２）腸溶性被膜を有する抗生物質含有顆粒を油性物質
   および繊維性賦形剤で被覆処理し、これに腸溶性被膜を
   有さ々い抗生物質含有顆粒状物を用いて打錠することを
   特徴とする医薬錠剤の製造方法。
3. （３）油性物質および繊維性賦形剤で被覆処理した顆粒
   状物と腸溶性被膜を有さない顆粒状物とが混在した状態
   で打錠する特許請求の範囲第２項記載の製造方法０
4. （４）油性物質および繊維性賦形剤で被覆処理した顆粒
   状物と腸溶性被膜を有さない顆粒状物とが積層した状態
   で打錠する特許請求の範囲第２項記載の製造方法。
5. （５）油性物質および繊維性賦形剤で被覆処理した顆粒
   状物が中心部にあり、腸溶性被膜を有さない顆粒状物が
   その周囲に外層として存在するような状態で打錠する特
   許請求の範囲第２項記載の製造方法。