JP2005527522A - マイクロカプセルをベースとした徐放性錠剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の目的は、圧縮による放出プロファイルの変化を伴わずに(特別に圧縮のために調合されていない微粒子)、APの持続的放出を可能とする活性成分AP(結晶、顆粒)の力学的に変形不能なコアを含む多(微)粒子錠剤を提案することである。この目的は、APを持続的に放出するリザーバマイクロカプセルをベースとした本発明の錠剤であって、インビボでのAPの持続的放出を制御する少なくとも1つのフィルムコーティングで各々が被覆され、APを備えた変形不能なコアから構成されており、50ないし1000μmの粒径を有し、40℃ないし120℃の融点を有する少なくとも1つの変形可能な有機成分をベースとした少なくとも1つの外側オーバーコーティングエンベロープ(ポリエチレングリコール)を備えた錠剤によって達成される。本発明は、さらに、圧縮耐性を有するオーバーコートされたマイクロカプセルそれ自体にも関する。
Description
・50ないし1000ミクロン、好ましくは、100ないし750ミクロン、特に好ましくは200ないし500ミクロンの粒径と、特定の保護コーティングを有する。
−活性物質と非発泡性賦形剤の混合物とを含み、
−消化管内のpHに対する影響を減少させるとともに、粘度の影響を軽減し、
前記活性物質はコートされた微結晶又は微顆粒の形態の多粒子であり、前記賦形剤の混合物は口腔中の唾液により前記錠剤を崩壊させて、嚥下が容易な懸濁物を60秒以内に与えるのに必要な崩壊剤と膨張剤とを含む。
−糖からできている中性のコア
−ポリエチレングリコールPEG 6000、蝋、界面活性剤TWEEN(登録商標) 80、dl−α−トコフェロールおよび滑石粉を混合した活性成分(コデイン)の変形可能な層
−ポリアクリル酸塩(eudragit(登録商標) NE30D)とポリエチレングリコールPEG6000とをベースとした透過性膨張フィルムをベースとする変形可能なコーティング(eudragit(登録商標) NE30Dはポリアクリル酸又はポリメタクリル酸の中性エステルである)
−OPADRY(登録商標) II(ポリマーと多糖の組み合わせ)とポリエチレングリコールPEG6000を備えた変形可能な外層
を備えた楕円体の調製が記載されている。
−マイクロカプセルの安定性とマイクロカプセルを圧縮した後の特性の保持が最適化される
−活性成分を大量投与できる可能性
従って、本発明は、第一に、少なくとも1つの医学及び/又は栄養学的活性成分(AP)をインビボで持続的に放出させることができるリザーバタイプのマイクロカプセルをベースとした好ましくは経口分散性の錠剤であって、錠剤を形成するこれらのマイクロカプセルは、
・各々が、APを備えた変形しないコアから構成され且つインビボでのAPの持続的放出を制御する少なくとも1つのフィルムコーティングで被覆されており、
・50ないし1000ミクロン、好ましくは100ないし750ミクロン、特に好ましくは200ないし500ミクロンの粒径を有し、
これらのマイクロカプセルが、40℃ないし120℃、好ましくは45℃ないし110℃の融点を有する少なくとも1つの変形可能な有機成分をベースとした少なくとも1つの外側オーバーコーティングエンベロープを備えていることを特徴とする。
−APを含む粒子に関して「変形不能な(non-deformable)」又は「硬い(hard)」という限定語が用いられたときには、特定の圧縮テスト(Tc)における挙動を表し、圧縮テストを行わなかった同じ粒子に対して観察された場合に比べて、圧縮テストを行った粒子の放出/溶解された重量パーセントが少なくとも20%を超えることを意味する。
の濃度は、10重量%以上、好ましくは、20ないし100重量%である。
・アルキレングリコール、とりわけ、ポリエチレングリコール、特に、6,000ないし20,000Dの分子量を有するポリエチレングリコールをベースとするポリマーおよびコポリマーから、
・及び/又は、硬化植物油、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸及び/又は脂肪アルコールエステル、ポリオレフィンおよびミネラル、植物、動物又は合成蝋から、本発明において特に好ましい、ジグリセリド、トリグリセリド、及びそれらの混合物等の脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセロール、硬化油、硬化ひまし油、大豆油、綿実油、ヤシ油から、
選択される。
・ミネラル充填剤(filler)、例えば、シリカ若しくは二酸化チタン、又は有機充填剤、例えば、微結晶性セルロース、
・及び/又は少なくとも1つの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又は安息香酸ナトリウム、
・及び/又は少なくとも1つのヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性セルロース誘導体などの親水性ポリマー、ポリビニルピロリドン若しくはポリビニルアルコール(PVA)などの合成ポリマー、又はアクリル酸及びメタクリル酸誘導体、例えば、EUDRAGIT(登録商標)、
・及び/又は、界面活性剤、例えば、ポリエトキシル化されたソルビタン(登録商標)エステル、
を加えてもよい。
−フィルムコーティング:10ないし30、好ましくは15ないし25、
−オーバーコーティングエンベロープ:10ないし30、好ましくは15ないし25
本発明のある有利な変形例では、前記オーバーコートされるマイクロカプセルは、総重量に対して50乾燥重量%以上の量でAPを含むことができる。
湿式造粒法により、3% providone(登録商標)K30の存在下でアシクロビルの顆粒を調製する。得られた粒を分級し、流動エアベッド中で乾燥させる。アセトン/イソプロピルアルコールの60/40混合溶液中にエチルセルロース/ステアリン酸マグネシウム/ひまし油/PVPを73.1/9.86/7.90/7.90の割合で含む混合物から成り、活性成分の徐放を可能にするFR−A−2,725,623に記載の組成物によって、200−500μmの粒子サイズ画分のアシクロビル乾燥顆粒4500gにフィルムコートを施す。
記録した結果を下表に示す。
流動エアベッド中で、300gのイソプロピルアルコール溶液中に25gの硬化ひまし油(Cutina(登録商標)HR)及び25gのポリビニルピロリドン(Plasdone(登録商標)K29−320)から構成される混合物を用いて、フィルムコートを施すことにより、実施例1で述べたPRコーティング粒子200gをオーバーコートする。フィルムコート処理に関する条件は次のとおりである。
フィルムコート溶液温度:70℃
流動空気の流速:15m3/h
製造温度:38℃
噴霧圧力:0.7bar
噴霧気体温度:70℃
噴霧溶液の流速:3g/min
実施例1のように、これらのオーバーコーティングPR粒子を70% w/w のcrospovidone(登録商標)と混合し、次に様々な圧力で圧縮する。
本来十分な圧縮強度を持たないPRマイクロカプセルの製造
これらの粒子は、硬くて脆い単結晶の形態のコアを有する。
フィルムコート溶液温度:室温
流動空気の流速:65m3/h
製造温度:40℃
噴霧圧力:2.3bar
噴霧気体温度:室温
噴霧溶液の流速:30g/min
速度:100rpmのパドルミキサー、pH6.8の緩衝液1000ml中でヨーロッパ薬局方の方法により測定した溶解プロファイルは以下のとおりである。
本発明によるオーバーコーティングが存在しない条件下における圧縮が及ぼす溶解プロファイルの変化を示す、否定的結果の実施例
直径18mmの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例3のPRコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
本発明によるオーバーコーティング及びオーバーコーティングを施したPRマイクロカプセルの圧縮の実施例
機械的攪拌器を備えた1リットルの反応装置中で高温(およそ65−70℃)にて、実施例3で得たPRコーティング粒子200gを粉末状ポリエチレングリコールPEG6000、50gと混合してオーバーコーティングする。その混合物を加熱し、PEGを融解させ、硬い流動性粉末が得られるまで攪拌しながら徐々に冷却する。
本来十分な圧縮強度を持たないPRマイクロカプセルの製造
これらの粒子は、硬く脆い単結晶の形態のコアを有する。
フィルムコート溶液温度:室温
流動空気の流速:250m3/h
製造温度:40℃
噴霧圧力:2.5bar
噴霧気体温度:室温
噴霧溶液の流速:150g/min
100rpmのパドルミキサー、pH6.8の緩衝液1000ml中でヨーロッパ薬局方の方法により測定した溶解プロファイルは以下のとおりである。
圧縮の影響による溶解プロファイルの変化を示す、否定的結果の実施例
直径18mmの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて、以下に記載の賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例6のPRコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
本発明によるオーバーコーティング及び、オーバーコーティングされたPRマイクロカプセルの圧縮の実施例
流動エアベッド中で300gのイソプロピルアルコール溶液中に添加された25gの硬化ひまし油(Cutina(登録商標)HR)及び25gのポリビニルピロリドン(Plasdone(登録商標)K29−320)から成る混合物でフィルムコートを施すことにより、実施例6で述べたPRコーティング粒子200gをオーバーコーティングする。フィルムコート処理に関する条件は次のとおりである。
フィルムコート溶液温度:70℃
流動空気の流速:15m3/h
製造温度:38℃
噴霧圧力:0.7bar
噴霧気体温度:70℃
噴霧溶液の流速:3g/min
該オーバーコーティングマイクロカプセルの溶解プロファイルは、次のとおりである。
本発明によるオーバーコーティング、及びオーバーコーティングされたPRマイクロカプセル圧縮の実施例
流動エアベッド中で、300gのイソプロピルアルコール溶液中に含有される25gのトリパルミチン酸グリセロール(Dynasan(登録商標)116)及び25gのポリビニルピロリドン(Plasdone(登録商標)K29−320)から成る混合物でフィルムコートを施すことにより、実施例6で述べたPRコーティング粒子200gをオーバーコーティングする。フィルムコート処理条件は実施例8と同様である。
本発明によるオーバーコーティング、及びオーバーコーティングされたPRマイクロカプセル圧縮の実施例
流動エアベッド中で、88%のイソプロピルアルコール、35gのPEG6000溶液中に懸濁させた15gのステアリン酸マグネシウムでフィルムコートを施すことにより、実施例6で述べたPRコーティング粒子200gをオーバーコーティングする。
本来十分な圧縮強度を持たないPRマイクロカプセルの製造
これらの粒子は、硬く脆い単結晶形態のコアを有する。
04560)特許に記載の組成で、粒子サイズが300−500ミクロンのアセチルサリチル酸(ASA)結晶18、000gにフィルムコートを施す。
フィルムコート溶液温度:室温
流動空気の流速:350m3/h
製造温度:40℃
噴霧圧力:3.5bar
噴霧気体温度:室温
噴霧溶液の流速:250g/min
100rpmのパドルミキサー、pH7.4の緩衝液1000ml中でヨーロッパ薬局方の方法により測定した溶解プロファイルは以下のとおりである。
圧縮の影響による溶解プロファイルの変化を示す否定的結果の実施例
直径18mmの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例11のPRコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
本発明によるオーバーコーティング、及びオーバーコーティングPRマイクロカプセルの圧縮の実施例
流動エアベッド中で300gのイソプロピルアルコール溶液中に添加された30gの硬化ひまし油(Cutina(登録商標)HR)及び20gのポリビニルピロリドン(Plasdone(登録商標)K29−320)から成る混合物でフィルムコートを施すことにより、実施例11で述べたPRコーティング粒子200gをオーバーコーティングする。
嚥下錠剤に対する圧縮の影響による溶解プロファイルの変化が示された否定的結果の実施例
19x9.5mmの長方形の金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例6のPRコーティング粒子を嚥下錠剤に加工する。
本発明によるオーバーコーティングを施されたPRマイクロカプセル圧縮の実施例
19x9.5mmの長方形の金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例9のオーバーコーティング粒子を嚥下錠剤に加工する。
本来十分な圧縮強度を持たないPRマイクロカプセルの製造
これらの粒子は、APの硬く脆い単結晶形態のコアを有する。
フィルムコート溶液温度:室温
流動空気の流速:200m3/h
製造温度:40℃
噴霧圧力:2bar
噴霧気体温度:室温
噴霧溶液の流速:100g/min
溶解プロファイルは次のとおりである。
本発明によるオーバーコーティングが施されていない条件下での圧縮の影響により溶解プロファイルが変化を示した否定的結果の実施例
18mmの扁平な金型を備えたKorsch alternating pressを用いて下記で述べる賦形剤と混合して直接圧縮することにより、実施例16のPRコーティング粒子を経口分散性錠剤に加工する。
本発明によるオーバーコーティング、及び該オーバーコーティングPRマイクロカプセル圧縮の実施例
300gのイソプロピルアルコール溶液中の25gの硬化ひまし油(Cutina(登録商標)HR)及び25gのポリビニルピロリドン(Plasdone(登録商標)K29−320)から成る混合物でフィルムコートを施すことにより、実施例16で述べたPRコーティング粒子200gを流動エアベッド中でオーバーコーティングする。フィルムコート処理法は実施例8と同様である。
−●− オーバーコーティングされていないマイクロカプセルの錠剤(実施例4)
---○--- オーバーコーティングされたマイクロカプセルの錠剤(実施例5)
Claims (17)
- インビボで少なくとも1つの医学的及び/又は栄養学的活性成分(AP)を持続的に放出させることができるリザーバタイプのマイクロカプセルをベースとした、好ましくは経口分散性の錠剤であって、これらの錠剤を形成するマイクロカプセルが、
・インビボでのAPの持続的放出を制御する少なくとも1つのフィルムコーティングで各々が被覆されたAPを含む変形不能なコアから構成され、
・50ないし1000ミクロン、好ましくは、100ないし750ミクロン、特に好ましくは200ないし500ミクロンの粒径を有するタイプのものであり、
これらのマイクロカプセルが、40℃ないし120℃、好ましくは45℃ないし100℃の融点を有する少なくとも1つの変形可能な有機成分をベースとした少なくとも1つの外側オーバーコーティングエンベロープを備えていることを特徴とする、錠剤。 - 前記マイクロカプセルの前記外側オーバーコーティングエンベロープが、少なくとも10重量%の変形可能な有機成分を含むことを特徴とする、請求項1に記載の錠剤。
- 前記マイクロカプセルをオーバーコートするための前記変形可能な有機成分が、ポリアルキレングリコールから選択されることを特徴とし、6000ないし20,000Dの分子量を有するポリエチレングリコールが特に好ましい、請求項1に記載の錠剤。
- 前記マイクロカプセルをオーバーコートするための前記変形可能な有機成分が、脂肪又は脂肪の混合物であることを特徴とする、請求項1に記載の錠剤。
- 前記マイクロカプセルをオーバーコートするための前記変形可能な有機成分が、硬化植物油、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸及び/又は脂肪アルコールエステル、ポリオレフィンおよびミネラル、植物、動物又は合成蝋を含む脂肪の群から選択されることを特徴とし、ジグリセリド、トリグリセリド、及びそれらの混合物等の脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセロール、硬化油、硬化ひまし油、大豆油、綿実油、ヤシ油が特に好ましい、請求項4に記載の錠剤。
- 請求項1ないし5の何れか1項に記載の錠剤であって、前記オーバーコーティングが、
・ミネラル充填剤、例えば、シリカ若しくは二酸化チタン、又は有機充填剤、例えば、微結晶性セルロース、
・及び/又は、少なくとも1つの潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又は安息香酸ナトリウム、
・及び/又は、水溶性セルロース誘導体などの親水性ポリマー、合成ポリマー、好ましくは、ポリビニルピロリドン、アクリル酸及びメタクリル酸誘導体、又はポリビニルアルコール(PVA)、
・及び/又は、少なくとも1つの界面活性剤、
を備えることを特徴とする錠剤。 - 請求項1ないし6の何れか1項に記載の錠剤であって、前記外側オーバーコーティングエンベロープが、前記マイクロカプセルの総重量に対して、5ないし50乾燥重量%、好ましくは10ないし30乾燥重量%、特に好ましくは20%台の乾燥重量%であることを特徴とする錠剤。
- 前記マイクロカプセルの前記フィルムコーティングが以下の組成、
1−管腔液の中で不溶性であり、コーティング組成物の総重量に対して、50ないし90乾燥重量%、好ましくは50ないし80乾燥重量%の量で存在し、少なくとも1つのフィルム形成ポリマー(P1)、少なくとも1つの水不溶性セルロース誘導体からなり、エチルセルロース及び/又は酢酸セルロースが特に好ましく、
2−コーティング組成物の総重量に対して、2ないし25乾燥重量%、好ましくは5ないし15乾燥重量%の量で存在する少なくとも1つの窒素含有ポリマー(P2)、少なくとも1つのポリアクリルアミド及び/又はポリ−N−ビニルアミド及び/又はポリ−N−ビニルラクタムからなり、ポリアクリルアミド及び/又はポリビニルピロリドンが特に好ましく、
3−コーティング組成物の総重量に対して、2ないし20乾燥重量%、好ましくは4ないし15乾燥重量%の量で存在し、以下の化合物、グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、セチルアルコールエステル、ひまし油、サリチル酸、クチンのうち少なくとも1つからなる少なくとも1つの可塑化剤であって、ひまし油が特に好ましく、
4−コーティング組成物の総重量に対して、2ないし20乾燥重量%、好ましくは4ないし15乾燥重量%の量で存在し、陰イオン性界面活性剤、好ましくは、脂肪酸(ステアリン酸及び/又はオレイン酸が好ましい)のアルカリ金属又はアルカリ土類金属から、及び/又は非イオン性界面活性剤(好ましくは、ポリエトキシル化されたソルビタンエステル及び/又はポリエトキシル化されたひまし油誘導体)から、及び/又はステアリン酸塩(好ましくは、ステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウム若しくは亜鉛、又はステアリルフマル酸塩(好ましくは、ステアリルフマル酸ナトリウム)、及び/又はベヘン酸グリセロール)などの潤滑剤から選択される少なくとも1つの界面活性剤及び/又は潤滑剤であり、前記物質は上記産物を1つだけ又はそれらの混合物を含むことが可能である、ことを特徴とする錠剤。 - 前記マイクロカプセルのフィルムコーティングの組成物が、60ないし80%のエチルセルロース、5ないし10%ポリビニルピロリドン、5ないし10%のひまし油、2ないし8%のステアリン酸マグネシウムを含むことを特徴とする、請求項1ないし8の何れか1項に記載の錠剤。
- 請求項1ないし9の何れか1項に記載の錠剤であって、前記マイクロカプセルが以下の重量組成(乾燥重量%)、
−APをベースとする粒子:50ないし80、好ましくは55ないし65、
−フィルムコーティング:10ないし30、好ましくは15ないし25、
−オーバーコーティングエンベロープ:10ないし30、好ましくは15ないし25、
を有することを特徴とする錠剤。 - 前記オーバーコートされるマイクロカプセルが、総重量に対して50乾燥重量%以上の量でAPを含むことを特徴とする、請求項1ないし10の何れか1項に記載の錠剤。
- 20N以上の硬度Dを有することを特徴とする、請求項1ないし11の何れか1項に記載の錠剤。
- 使用するAPが、以下に記載の活性物質群、抗潰瘍薬、抗糖尿病薬、抗凝固剤、抗血栓薬、脂質低下薬、抗不整脈物質、血管拡張物質、抗狭心症薬、抗高血圧薬、血管保護物質、受胎促進物質(fertility promoter)、陣痛誘導物質と阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌物質、抗ウイルス物質、抗癌剤、抗炎症物質、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン薬、神経安定薬、睡眠薬、抗不安薬、精神刺激薬、抗片頭痛薬、抗鬱病、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー薬のうち少なくとも1つに属することを特徴とする、請求項1ないし12の何れかに記載の錠剤。
- 前記APが、ペントキシフィリン、プラゾシン、アシクロビル、ニフェジピン、ジルチアゼム、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェンチアザック、吉草酸エストラジオール、メトプロロール、スルピリド、カプトプリル、シメチジン、ジドブジン、ニカルジピン、テルフェナジン、アテノロール、サルブタモール、カルバマゼピン、ラニチジン、エナラプリル、シムバスタチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、ファムシクロビル、スピロノラクトン、5−asa、キニジン、ペリンドプリル、モルフィン、ペンタゾシン、パラセタモール、アスピリン、メトフォルミン、オメプラゾール、メトクロプラミド、及びこれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項1ないし13の何れか1項に記載の錠剤。
- 前記APが、好ましくは、ビタミン、アミノ酸、微量元素、抗酸化物質、及びそれらの混合物から選択される、少なくとも1つの栄養及び/又は食事的補充物質からなることを特徴とする、請求項1ないし14の何れか1項に記載の錠剤。
- 請求項1ないし11及び13ないし15の何れか1項に記載のマイクロカプセル。
- 薬学的又は食事的フォーム、好ましくは、有利には口腔内で分散する錠剤を調製するための請求項16に記載のマイクロカプセルの使用。
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