KR102496427B1 - 금속 산화물로 캡슐화된 약물 조성물들 및 그의 제조 방법들 - Google Patents

금속 산화물로 캡슐화된 약물 조성물들 및 그의 제조 방법들 Download PDF

Info

Publication number
KR102496427B1
KR102496427B1 KR1020207023286A KR20207023286A KR102496427B1 KR 102496427 B1 KR102496427 B1 KR 102496427B1 KR 1020207023286 A KR1020207023286 A KR 1020207023286A KR 20207023286 A KR20207023286 A KR 20207023286A KR 102496427 B1 KR102496427 B1 KR 102496427B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
reactor
particles
drug
metal oxide
inert gas
Prior art date
Application number
KR1020207023286A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200099618A (ko
Inventor
콜린 씨. 네이커크
조나단 프랭클
Original Assignee
어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 filed Critical 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드
Publication of KR20200099618A publication Critical patent/KR20200099618A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102496427B1 publication Critical patent/KR102496427B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
    • C23C16/22—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the deposition of inorganic material, other than metallic material
    • C23C16/30—Deposition of compounds, mixtures or solid solutions, e.g. borides, carbides, nitrides
    • C23C16/40—Oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
    • C23C16/22—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the deposition of inorganic material, other than metallic material
    • C23C16/30—Deposition of compounds, mixtures or solid solutions, e.g. borides, carbides, nitrides
    • C23C16/40—Oxides
    • C23C16/403—Oxides of aluminium, magnesium or beryllium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
    • C23C16/22—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the deposition of inorganic material, other than metallic material
    • C23C16/30—Deposition of compounds, mixtures or solid solutions, e.g. borides, carbides, nitrides
    • C23C16/40—Oxides
    • C23C16/405—Oxides of refractory metals or yttrium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
    • C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
    • C23C16/4417—Methods specially adapted for coating powder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
    • C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
    • C23C16/455—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating characterised by the method used for introducing gases into reaction chamber or for modifying gas flows in reaction chamber
    • C23C16/45523—Pulsed gas flow or change of composition over time
    • C23C16/45525—Atomic layer deposition [ALD]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
    • C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
    • C23C16/455—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating characterised by the method used for introducing gases into reaction chamber or for modifying gas flows in reaction chamber
    • C23C16/45523—Pulsed gas flow or change of composition over time
    • C23C16/45525—Atomic layer deposition [ALD]
    • C23C16/45555—Atomic layer deposition [ALD] applied in non-semiconductor technology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C16/00—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes
    • C23C16/44—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating
    • C23C16/458—Chemical coating by decomposition of gaseous compounds, without leaving reaction products of surface material in the coating, i.e. chemical vapour deposition [CVD] processes characterised by the method of coating characterised by the method used for supporting substrates in the reaction chamber
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00756—Compositions, e.g. coatings, crystals, formulations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 갖는 제약 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 다음의 순차적 단계들: (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계, (b) 반응기에 있는 입자들에 증기상 또는 기체상 금속 전구체를 적용하는 단계, (c) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계, (d) 반응기에 있는 입자들에 증기상 또는 기체상 산화제를 적용하는 단계, 및 (e) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계를 포함한다. 입자들의 온도는 35 ℃를 초과하지 않는다. 이는 하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 생성한다.

Description

금속 산화물로 캡슐화된 약물 조성물들 및 그의 제조 방법들
본 개시내용은 제약 조성물들 및 35 ℃ 이하의 프로세스 온도들에서 금속 산화물로 캡슐화된 약물들을 제조하는 방법들에 관한 것이다.
증진된 유동성, 더 긴 저장 수명들, 증가된 용해도를 갖고 필요한 대상에 대한 제약 조성물의 투여 이전에 또는 이후에 기능성인 약물의 높은 분율을 함유하는 약물들 ― 예를 들어, 소분자들, 바이러스 입자들, 폴리펩티드들, 폴리뉴클레오티드들, 폴리펩티드들과 지질들의 혼합물, 또는 폴리뉴클레오티드들과 지질들의 혼합물 ― 을 포함하는 제약 조성물들을 개발하는 것이 제약 산업에 큰 관심거리이다. 이러한 특성들은 치료 용량당 연관된 제조 비용들을 감소시킬 가능성이 있다. 이러한 특성들은 또한, (i) 안전성, 예측가능성, 및 제조 방법의 성공률을 증진시키거나 가능하게 하고; (ii) 시간에 걸친 ― 예를 들어, 제약 조성물의 제조 동안 그리고/또는 투여 이전의 저장 조건들에서 ― 약물의 안정성을 증가시키고; (iii) 약물의 용해도를 증가시키고; 그리고/또는 (iv) 하나 이상의 치료 유익을 부여하기 위해, 필요한 대상에 투여되어야 하는 제약 조성물의 양을 감소시키는 것에 의해, 제약 조성물에 상업적 가치 또는 정부 승인의 증가된 가능성을 부여할 수 있다. 약물들을 캡슐화하기 위한 다수의 코팅 기술들, 예를 들어, 중합체 메쉬 코팅, 팬 코팅, 에어로졸화된 코팅, 유동층 반응기 코팅, 분자 층 증착 코팅, 및 원자 층 증착 코팅이 개발되었다. 캡슐화된 약물들을 제조하기 위한 조성물들 및 방법들에서의 진보에도 불구하고, 알려진 방법들에 의해 제조된 제약 조성물들은 감소된 유동성을 나타내고/거나, 예를 들어, 제조 프로세스 동안에 열화되는 약물을 함유하며, 따라서, 캡슐화된 약물들을 제조하기 위한 새로운 조성물들 및 방법들에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다. 본 발명은, 특히 금속 산화물로 캡슐화된 약물들에 대한 이러한 필요를 다룬다.
일 양상에서, 하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 갖는 제약 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 다음의 순차적 단계들: (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계, (b) 반응기에 있는 입자들에 증기상 또는 기체상 금속 전구체를 적용하는 단계, (c) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계, (d) 반응기에 있는 입자들에 증기상 또는 기체상 산화제를 적용하는 단계, 및 (e) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계를 포함한다. 입자들의 온도는 35 ℃를 초과하지 않는다. 이는 하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 생성한다.
구현들은 다음의 특징들 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
반응기의 내부의 온도는 35 ℃를 초과할 필요는 없다.
순차적 단계들(b)-(e)는 코어를 에워싸는 하나 이상의 금속 산화물 물질의 총 두께를 증가시키기 위해 1회 이상 반복될 수 있다.
반응기 압력은 단계(a), 단계(b) 및/또는 단계(d) 이후에 안정화되도록 허용될 수 있다.
반응기 내용물들은 단계(b), 단계(c), 및/또는 단계(e) 이전에 그리고/또는 그 동안에 교반될 수 있다.
증기 또는 기체상 내용물의 하위세트는 단계(c) 및/또는 단계(e) 이전에 펌핑 배출될 수 있다.
금속 산화물 층은 0.1 nm 내지 100 nm 범위의 두께를 가질 수 있다.
입자들은 약물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
입자들은, 부피 평균 기준으로, 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 중앙 입자 크기를 가질 수 있다.
제약 조성물은 반응기로부터 제거될 수 있고, 제약상 허용되는 희석제 또는 캐리어와 혼합될 수 있다.
입자들은 본질적으로 약물로 이루어질 수 있다.
약물은 소분자, 바이러스 입자, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 및 지질을 포함하는 조성물, 또는 폴리뉴클레오티드 및 지질을 포함하는 조성물일 수 있다.
하나 이상의 금속 산화물 물질은 산화알루미늄, 산화티타늄, 산화철, 산화갈륨, 산화마그네슘, 산화아연, 산화니오븀, 산화하프늄, 산화탄탈럼, 산화란타넘, 및/또는 이산화지르코늄을 포함할 수 있다.
하나 이상의 금속 산화물 물질은 산화알루미늄 및/또는 산화티타늄으로 이루어질 수 있다.
산화제는 물, 오존, 및 유기 과산화물의 군으로부터 선택될 수 있다.
폴리펩티드는 항체 또는 항체 단편일 수 있다.
항체 또는 항체 단편은: 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 겜투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 또는 트라스투주맙의 군으로부터 선택될 수 있다.
소분자 약물은: 아세트아미노펜, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 이부프로펜, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤, 파조파닙 HCl, 팔보시클립, 또는 아목시실린 클라불란산칼륨의 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 양상에서, 하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 갖는 제약 조성물은 상기 방법들 중 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공통적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법들 및 물질들이 본원에 설명되고; 관련 기술분야에 알려진 다른 적합한 방법들 및 물질들이 또한 사용될 수 있다. 물질들, 방법들, 및 예들은 단지 예시적이고 제한하려고 의도된 것이 아니다. 본원에서 언급된 모든 공보들, 특허 출원들, 특허들, 서열들, 데이터베이스 항목들, 및 다른 참조들은 그 전체가 참조로 포함된다. 충돌의 경우에, 본 명세서가, 정의들을 포함하여, 조정할 것이다.
본 발명의 다른 특징들 및 장점들은 다음의 상세한 설명 및 도면들로부터 그리고 청구항들로부터 명백할 것이다.
도 1은 입자들, 예를 들어, 약물들의 ALD 및/또는 CVD 코팅을 위한 회전식 반응기의 개략도이다.
도 2는 방법에 대한 대표적인 프로세스 조건들을 나타내는 표이다.
도 3은 방법의 하나의 주기에 대한 단계들 (d), (h), (i), 및 (m) 동안 측정된 대표적인 잔류 가스 분석 트레이스들을 도시하는 그래프이다.
도 4 (상부)는, 코팅되지 않은 클라리트로마이신, 산화알루미늄으로 코팅된 클라리트로마이신, 또는 산화티타늄으로 코팅된 클라리트로마이신을 포함하는 조성물들로부터의 클라리트로마이신의 오버레이된 HPLC 크로마토그램들을 나타내는 그래프이고; (하부)는 HPLC 크로마토그램들로부터 정량화된 값들을 나타내는 표이다.
도 5 (상부)는, 코팅되지 않은 클라리트로마이신 카보머 착물(CCC), 산화알루미늄으로 코팅된 CCC, 또는 산화티타늄으로 코팅된 CCC를 포함하는 조성물들로부터의 CCC의 오버레이된 HPLC 크로마토그램들을 나타내는 그래프이고; (하부)는 HPLC 크로마토그램들로부터 정량화된 값들을 나타내는 표이다.
도 6 (상부)는, 분석된 산화티타늄으로 코팅된 파조파닙, 산화알루미늄으로 코팅된 파조파닙, 또는 코팅되지 않은 파조파닙을 포함하는 조성물들로부터의 파조파닙의 오버레이된 HPLC 크로마토그램들을 나타내는 그래프이고; (하부)는 HPLC 크로마토그램들로부터 정량화된 값들을 나타내는 표이다.
도 7 (상부)는, 코팅되지 않은 클라리트로마이신 팔보시클립, 산화알루미늄으로 코팅된 팔보시클립, 또는 산화티타늄으로 코팅된 팔보시클립을 포함하는 조성물들로부터의 팔보시클립의 오버레이된 HPLC 크로마토그램들을 나타내는 그래프이고; (하부)는 HPLC 크로마토그램들로부터 정량화된 값들을 나타내는 표이다.
도 8은 코팅되지 않은 파조파닙 HCl, 산화알루미늄으로 코팅된 파조파닙 HCl, 또는 산화티타늄으로 코팅된 파조파닙 HCl의 조성물들로부터의 파조파닙 HCl의, MALDI-TOF에 의해 분석된 스펙트럼 패턴을 도시하는 그래프들이다.
도 9는 코팅되지 않은 파조파닙 HCl, 산화알루미늄으로 코팅된 파조파닙 HCl, 또는 산화티타늄으로 코팅된 파조파닙 HCl의 조성물들로부터의 파조파닙 HCl의, MALDI MS/MS에 의해 분석된 단편화 패턴을 도시하는 그래프들이다.
도 10은 코팅되지 않은 팔보시클립, 산화알루미늄으로 코팅된 팔보시클립, 또는 산화티타늄으로 코팅된 팔보시클립의 조성물들로부터의 팔보시클립의, MALDI-TOF에 의해 분석된 스펙트럼 패턴을 도시하는 그래프들이다.
도 11은 코팅되지 않은 팔보시클립, 산화알루미늄으로 코팅된 팔보시클립, 또는 산화티타늄으로 코팅된 팔보시클립의 조성물들로부터의 팔보시클립의, MALDI MS/MS에 의해 분석된 단편화 패턴을 도시하는 그래프들이다.
도 12는, UV 분광법에 의해 분석된 산화티타늄으로 코팅된 클라리트로마이신, 산화알루미늄으로 코팅된 클라리트로마이신, 또는 코팅되지 않은 클라리트로마이신으로부터의 클라리트로마이신의, 시간에 걸친 상대적 백분율 방출을 나타내는 그래프이다.
도 13은, UV 분광법에 의해 분석된 산화티타늄으로 코팅된 클라리트로마이신 카보머 착물(CCC), 산화알루미늄으로 코팅된 CCC, 또는 코팅되지 않은 CCC로부터의 CCC의, 시간에 걸친 상대적 백분율 방출을 나타내는 그래프이다.
도 14는, UV 분광법에 의해 분석된 산화티타늄으로 코팅된 팔보시클립, 산화알루미늄으로 코팅된 팔보시클립, 또는 코팅되지 않은 팔보시클립으로부터의 팔보시클립의, 시간에 걸친 상대적 백분율 방출을 나타내는 그래프이다.
도 15는 코팅되지 않은 인도메타신, 산화알루미늄으로 코팅된 인도메타신, 또는 산화티타늄으로 코팅된 인도메타신을 포함하는 조성물들의, 90% 상대 습도에 대한 노출 이전 및 이후의 결정화도 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 16은 금속 산화물 물질로 코팅된 아세트아미노펜의 투과 전자 현미경에 의해 획득된 대표적인 이미지들이다.
도 17은, XPS 분석에 의해 결정된 바와 같은, 코팅되지 않은 아세트아미노펜 또는 금속 산화물 물질로 코팅된 아세트아미노펜의 조성물들에 대한 결합 에너지 대 강도의 프로파일들을 나타내는 그래프이고; 삽도들은 그래프들로부터 정량화된 C1s, O1s 및 N1s의 백분율들을 열거하는 표들이다.
도 18은 코팅되지 않은 아바스틴®(Avastin®) 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들로부터의 아바스틴®의 온전한 질량에 대한 추출된 이온 크로마토그램을 나타내는 그래프들이다.
도 19는 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들에서 검출된 예측된 당형태들 및 주요 불균질성들의 디콘볼루션된 질량을 나타내는 그래프들이다.
도 20은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들에서 LC-MS에 의해 검출된 주요 불균질성들을 열거하는 표이다.
도 21은 코팅되지 않은 헤르셉틴®(Herceptin®) 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들로부터의 헤르셉틴®의 온전한 질량에 대한 추출된 이온 크로마토그램을 나타내는 그래프들이다.
도 22는 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들에서 검출된 예측된 당형태들 및 주요 불균질성들의 디콘볼루션된 질량을 나타내는 그래프들이다.
도 23은 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들에서 LC-MS에 의해 검출된 주요 불균질성들을 열거하는 표이다.
도 24는, 인 실리코 소화된 아바스틴® 서열과 비교하여, 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 이중 소화된 조성물들에 대한 서열 커버리지의 백분율을 열거하는 표이다.
도 25는 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들에서 식별된 총 화합물들을 나타내는 플롯이다.
도 26은, 인 실리코 소화된 헤르셉틴® 서열과 비교하여, 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 이중 소화된 조성물들에 대한 서열 커버리지의 백분율을 열거하는 표이다.
도 27은 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들에서 식별된 총 화합물들을 나타내는 플롯이다.
도 28-29는 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들의 FTIR 분석으로부터의 결과들을 나타내는 그래프들이다.
도 30은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들로부터의 아바스틴®에 대한 알파 나사선, 베타 시트, 랜덤 코일, 및 베타 턴의 백분율들을 나타내는 표이다.
도 31은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들의 원 UV CD 분석의 결과들을 나타내는 그래프이다.
도 32는 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들의 내인성 및 외인성 형광 분석의 결과들을 나타내는 그래프들이다.
도 33은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들에 대한 λ최대를 나타내는 표이다.
도 34-35는 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들의 FTIR 분석으로부터의 결과들을 나타내는 그래프들이다.
도 36은 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들로부터의 헤르셉틴®에 대한 알파 나사선, 베타 시트, 랜덤 코일, 및 베타 턴의 백분율들을 나타내는 표이다.
도 37은 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들의 원 UV CD 분석의 결과들을 나타내는 그래프이다.
도 38은 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들의 근 UV CD 분석의 결과들을 나타내는 그래프이다.
도 39 (상부)는 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들의 크기 배제 크로마토그래피 분석의 결과들을 나타내는 그래프이고; (하부)는 정량화된 단량체 및 응집체에 대한 체류 시간들을 나타내는 표이다.
도 40은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들의 이온 교환 크로마토그래피 분석의 결과들을 나타내는 그래프이다.
도 41 (상부)는 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들의 크기 배제 크로마토그래피 분석의 결과들을 나타내는 그래프이고; (하부)는 정량화된 단량체 및 응집체에 대한 체류 시간들을 나타내는 표이다.
도 42는 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들의 이온 교환 크로마토그래피 분석의 결과들을 나타내는 그래프이다.
도 43은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들로부터 단리된 아바스틴®에 대한 SPR 결합 검정들의 결과들을 나타내는 그래프들이다.
도 44는 도 43에 도시된 결과들로부터 정량화된 KD 값들을 나타내는 표이다.
도 45는 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들로부터 단리된 헤르셉틴®에 대한 SPR 결합 검정들의 결과들을 나타내는 그래프들이다.
도 46은 도 46에 도시된 결과들로부터 정량화된 KD 값들을 나타내는 표이다.
도 47은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들로부터 FTIR에 의해 측정된 바와 같은, 시간에 걸친 아바스틴®의 2차 구조의 백분율들을 나타내는 표이다.
도 48은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들로부터 FTIR에 의해 측정된 바와 같은, 시간에 걸친 아바스틴®의 λ최대를 나타내는 표이다.
도 49는 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들로부터, 시간에 걸친 아바스틴®의 내인성 및 외인성 형광의 결과들을 나타내는 그래프들이다.
도 50은 코팅되지 않은 아바스틴® 또는 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®의 조성물들로부터, 시간에 걸친 아바스틴®의, SEC에 의해 측정된 바와 같은 응집체들의 백분율들을 나타내는 그래프이다.
도 51은 도 50에 제시된 결과들로부터 정량화된 응집체들의 백분율을 나타내는 표이다.
도 52는 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들로부터 FTIR에 의해 측정된 바와 같은, 시간에 걸친 헤르셉틴®의 2차 구조의 백분율들을 나타내는 표이다.
도 53은 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들로부터 FTIR에 의해 측정된 바와 같은, 시간에 걸친 헤르셉틴®의 λ최대를 나타내는 표이다.
도 54는 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들로부터, 시간에 걸친 헤르셉틴®의 내인성 및 외인성 형광의 결과들을 나타내는 그래프들이다.
도 55는 코팅되지 않은 헤르셉틴® 또는 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®의 조성물들로부터, 시간에 걸친 헤르셉틴®의, SEC에 의해 측정된 바와 같은 응집체들의 백분율들을 나타내는 그래프이다.
도 56은 도 55에 제시된 결과들로부터 정량화된 응집체들의 백분율을 나타내는 표이다.
본 개시내용은 금속 산화물의 하나 이상의 층에 의해 캡슐화된 약물들을 포함하는 제약 조성물들을 제조하는 방법들을 제공한다. 그러한 제약 조성물들은 증진된 유동성, 용해도, 시간에 걸친 안정성을 갖고, 필요한 대상에 대한 제약 조성물의 투여 이전에 또는 이후에 기능성인 약물의 높은 분율을 함유한다. 전체적으로, 제약 조성물들을 제조하는 제공된 방법들은, 상기 언급된 특성들을 갖는 제약 조성물들을 안전하고 신뢰성있게 그리고 예측가능하게 생성할 수 있다. 결과적으로, 제공된 제약 조성물들 및 금속 산화물로 캡슐화된 약물들을 제조하는 방법들은 증가된 치료 가치, 증가된 상업적 가치, 및 치료 용량당 더 낮은 생산 비용을 갖는다.
유리한 제약 조성물들의 제조는, 증기상 또는 기체상 금속 전구체 및 증기상 또는 기체상 산화제를 순차적으로 적용하는 것(및 상기 금속 또는 산화제의 각각의 적용 후에 불활성 가스를 사용하여 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 것)이, 더 낮은 온도들, 예를 들어, 35 ℃를 초과하지 않는 온도들에서 전체 방법이 수행되는 것을 허용했다는 발견에 의해 가능하게 되었다. 증기상 또는 기체상 전구체들을 사용하여 금속 산화물로 약물을 코팅하는 알려진 방법들은, 50 ℃ 미만의 온도들에서 수행될 때, 온도가 50 ℃ 미만으로 감소됨에 따른 반응기에서의 산화제(예를 들어, 물)의 상승된 수준으로 인해, 개선된 특성들을 갖는 제약 조성물들을 산출하지 않는다. 반응기에서의 산화제의 상승되고 지속적인 수준들은, 금속 전구체들 및 산화제의, 입자 표면과의 그리고 서로 간의 반응(및 흡착)에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 추가적으로, 반응기에서의 산화제의 상승된 수준들은 미반응 금속 전구체, 입자의 표면 상의 또는 기질 상의 노출된 히드록실 기들과 금속 전구체의 반응으로부터의 기체상 부산물, 및/또는 약물 주위의 금속 산화물 층들 내에 포함되지 않은 미반응 산화제를 제거하는 능력을 방해할 수 있으며, 이는 오염 금속 산화물 입자들의 형성 및/또는 약물 주위에 형성된 금속 산화물 층들의 개수 및 균일성에 관한 감소된 예측가능성으로 이어질 수 있다. 특정 이론에 구속되기를 원치 않고, 펌프-퍼지 주기들의 단계는, 입자 표면 상에 그리고 반응기의 내부 표면 상에 있는, 열역학적으로가 아니라 동역학적으로 그러한 표면 상에 포획된 산화제 분자들을 타격하여 제거하기 위한 운동 효과를 조정할 수 있다. 결과적으로, 반응기에서의 문제 있는 수분 함량은, 반응기에서의 분자들의 압력, 온도, 및 개수에 의해 좌우되는, 관련 기술분야에 잘 알려진 열역학적 원리들에 기초하여 예상되는 양 미만으로 감소된다.
기계적 시스템 및 화학 공학 프로세스를 활용하는 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용은 또한, 상기 시스템 및 프로세스의 예시적인 구성요소들 및 작동 조건들 및 예시적인 약물 기질들, 증기상 및 기체상 금속 전구체들, 및 증기상 및 기체상 산화제들을 제공한다.
약물
"약물"이라는 용어는, 그의 가장 넓은 의미로, 소분자, 바이러스 입자, 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 폴리펩티드 및 지질을 포함하는 조성물, 및 폴리뉴클레오티드 및 지질을 포함하는 조성물을 포함한다. 약물은, 진통제, 마취제, 항염증제, 구충제, 항부정맥제, 항천식제, 항생제, 항암제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 진해제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항미코박테리아제, 항신생물제, 항산화제, 해열제, 면역억제제, 면역자극제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 수면제, 신경이완제, 수렴제, 정박테리아제, 베타-아드레날린수용체 차단제, 혈액 제제, 혈액 대체제, 기관지확장제, 완충제, 강심제, 화학요법제, 조영제, 코르티코스테로이드, 기침 억제제, 거담제, 점액용해제, 이뇨제, 도파민제, 항파킨슨병제, 자유 라디칼 제거제, 성장 인자, 지혈제, 면역제, 지질 조절제, 근육 이완제, 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌, 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성제약, 호르몬, 성 호르몬, 항알레르기제, 식욕 자극제, 식욕억제제, 스테로이드, 교감신경흥분제, 갑상선제, 백신, 혈관확장제 및 크산틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
소분자 약물들의 예시적인 유형들은 아세트아미노펜, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 이부프로펜, 플루티카손 프로피오네이트, 살메테롤, 파조파닙 HCl, 팔보시클립, 및 아목시실린 클라불란산칼륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폴리펩티드 약물들의 예시적인 유형들은 단백질들(예를 들어, 항체들), 펩티드 단편들(예를 들어, 항체 단편들), 알렘투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 겜투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 또는 트라스투주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폴리뉴클레오티드 약물들의 예시적인 유형들은 하나 이상의 DNA, 메신저 mRNA(mRNA)를 포함하는 RNA, 그의 혼성체들, RNAi-유도제, RNAi 작용제들, siRNA들, shRNA들, miRNA들, 안티센스 RNA들, 리보자임들, 촉매 DNA, 삼중 나선 형성 유도 RNA들, 앱타머들, 및 벡터들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 지질들의 예시적인 유형들은 지방들, 왁스들, 스테롤 함유 대사물질들, 비타민들, 지방산들, 글리세롤지질들, 글리세로인지질들, 스핑고지질들, 사카로지질들, 및 폴리케티드들, 및 프레놀 지질들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용에서, 반응기 내로 로딩된 약물은 분말 형태일 수 있다. 분말 형태의 약물들을 제조하는 예시적인 방법들은 동결건조, 동결-건조, 침전, 및 건식 압착을 활용하는 프로세스들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
금속 산화물 물질
"금속 산화물 물질"이라는 용어는, 그의 가장 넓은 의미로, 금속들로 간주되는 원소들의, 산소 기재의 산화제들과의 반응으로부터 형성된 모든 물질들을 포함한다. 예시적인 금속 산화물 물질들은 산화알루미늄, 이산화티타늄, 산화철, 산화갈륨, 산화마그네슘, 산화아연, 산화니오븀, 산화하프늄, 산화탄탈럼, 산화란타넘, 및 이산화지르코늄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 산화제들은 물, 오존, 및 무기 과산화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
원자 층 증착(ALD)
원자 층 증착은, 원소 또는 화합물의 자기 제한적 단층들의 순차적인 추가가, 원자 또는 분자 단층의 수준으로 제어되는 두께 및 균일성을 갖는 막의 증착을 허용하는 박막 증착 기법이다. 자기 제한적이라는 것은, 한 번에 단일 원자 층만 형성되며, 표면을 재생성하고 추가의 증착을 허용하기 위해 후속 프로세스 단계가 요구된다는 것을 의미한다.
화학 기상 증착(CVD)
화학 기상 증착은 표면 상의 또는 기상의 화학 반응에 의해 표면 상에 원소 또는 화학적 화합물이 증착되는 박막 증착 기법이다. 증착이 자기 제한적이지 않다는 점에서 원자 층 증착과 구별되는데, 즉, 화학물질이 공급되는 한, 막은 계속 성장할 것이다. 화학 반응이, 전구체 종들과 화학적으로 상이한 증착된 막을 야기한다는 점에서 물리 기상 증착과 구별된다.
반응기 시스템
"반응기 시스템"이라는 용어는, 그의 가장 넓은 의미로, ALD 또는 혼합된 ALD/CVD 또는 CVD를 수행하는 데에 사용될 수 있는 모든 시스템들을 포함한다. 예시적인 반응기 시스템이 도 1에 예시되고 이하에서 더 설명된다.
도 1은 박막 코팅들을 이용하여 입자들, 예를 들어, 열 민감성 입자들의 코팅을 수행하기 위한 반응기 시스템(10)을 예시한다. 반응기 시스템(10)은 ALD 및/또는 CVD 코팅 조건들을 사용하여 코팅을 수행할 수 있다. 박막 코팅에 대한 ALD 및 CVD 프로세스들의 상대적 기여는 프로세스 조건들의 적절한 선택에 의해 제어될 수 있다. 특히, 반응기 시스템(10)은 주로 ALD 프로세스, 예를 들어, 거의 완전히 ALD 프로세스가 낮은 처리 온도에서, 예를 들어, 50 ℃ 미만, 예를 들어, 35 ℃ 이하에서 수행되는 것을 허용한다. 예를 들어, 반응기 시스템(10)은, 주로, 22-35 ℃, 예를 들어, 25-35 ℃, 25-30 ℃, 또는 30-35 ℃의 온도들의 ALD에 의해, 입자들 상에 박막 금속 산화물들을 형성할 수 있다. 일반적으로, 입자들은 그러한 온도들로 유지되거나 상태가 지속될 수 있다. 이는, 반응물 가스들 및/또는 반응기 챔버(예를 들어, 아래에서 논의되는 챔버(20) 및 드럼(40))의 내부 표면들이 그러한 온도들로 유지되거나 상태가 지속되게 함으로써 달성될 수 있다.
저온 조건들에서 ALD 반응을 수행하는 것은, 생물학적 성분들, 예를 들어, 백신 또는 생물약제 구성성분들의 열화 없이 코팅들이 입자들 상에 형성되는 것을 허용한다. 예를 들어, 비정질 형태의 생물학적 성분은, 생물학적 성분을 파괴하거나 생물학적 성분을 결정질 형태로 전환시키는 것 없이 코팅될 수 있다.
반응기 시스템(10)은 진공 배관(22)에 의해 진공 펌프(24)에 결합되는 고정 진공 챔버(20)를 포함한다. 진공 펌프(24)는 1 Torr 미만, 예를 들어, 1 내지 100 mTorr, 예를 들어, 50 mTorr의 압력들을 설정하기에 충분한 산업용 진공 펌프일 수 있다. 진공 펌프(24)는 챔버(20)가, 원하는 압력으로 유지되는 것을 허용하고, 반응 부산물들 및 미반응 프로세스 가스들의 제거를 허용한다.
작동 시에, 반응기(10)는 코팅의 기체상 전구체들을 챔버(20) 내에 도입함으로써 ALD 박막 코팅 프로세스를 수행한다. 기체상 전구체들은 반응기 내에 대안적으로 섞인다. 이는 ALD 프로세스가 무용매 프로세스인 것을 허용한다. ALD 프로세스의 반쪽 반응은 자기 제한적이며, 이는 증착의 옹스트롬 수준 제어를 제공할 수 있다. 추가적으로, ALD 반응은 저온 조건들에서, 예컨대, 50 ℃ 미만, 예를 들어, 35 ℃ 미만에서 수행될 수 있다.
챔버(20)는 또한, 화학물질 전달 시스템(30)에 결합된다. 화학물질 전달 시스템(20)은 각각의 전달 튜브들(34a, 34b, 34c) 및 제어가능한 밸브들(36a, 36b, 36c)에 의해 진공 챔버(20)에 결합되는 3개 이상의 가스 공급원들(32a, 32b, 32c)을 포함한다. 화학물질 전달 시스템(30)은 챔버(20) 내로의 다양한 가스들의 제어가능한 유량을 제공하기 위해 제한기들, 가스 유동 제어기들, 압력 트랜스듀서들, 및 초음파 유량계들의 조합을 포함할 수 있다. 화학물질 전달 시스템(30)은 또한, 다양한 가스들이 챔버(20) 내로 유동하기 전에 가스들을 가열하거나 냉각하기 위해 하나 이상의 온도 제어 구성요소, 예를 들어, 열 교환기, 저항성 가열기, 열 램프 등을 포함할 수 있다. 도 1은 각각의 가스 공급원에 대해 챔버에 평행하게 연장되는 별개의 가스 라인들을 예시하지만, 가스 라인들 중 2개 이상은, 결합된 라인이 챔버(20)에 도달하기 전에, 예를 들어, 하나 이상의 3-방향 밸브에 의해 연결될 수 있다. 추가적으로, 도 1은 3개의 가스 공급원들을 예시하지만, 4개의 가스 공급원들의 사용은, 2개의 상이한 금속 산화물들의 교번 층들을 갖는 적층 구조들의 인 시튜 형성을 가능하게 할 수 있다.
가스 공급원들 중 2개는 코팅 프로세스를 위한 2개의 화학적으로 상이한 기체상 반응물들을 챔버(20)에 제공한다. 적합한 반응물들은 다음: 단량체 증기, 금속 유기물들, 금속 할로겐화물들, 산화제들, 예컨대, 오존 또는 수증기, 및 중합체 또는 나노입자 에어로졸(건식 또는 습식) 중 임의의 것 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 제1 가스 공급원(32a)은 기체상 트리메틸알루미늄(TMA) 또는 티타늄 테트라클로라이드(TiCl4)를 제공할 수 있는 반면, 제2 가스 공급원(32b)은 수증기를 제공할 수 있다.
가스 공급원들 중 하나는 퍼지 가스를 제공할 수 있다. 특히, 제3 가스 공급원은 반응물들, 코팅, 및 처리되는 입자들에 대해 화학적으로 불활성인 가스를 제공할 수 있다. 예를 들어, 퍼지 가스는 N2, 또는 희가스, 예컨대, 아르곤일 수 있다.
회전가능한 코팅 드럼(40)이 챔버(20) 내부에 유지된다. 드럼(40)은 챔버(20)의 측벽의 밀봉된 포트를 통해 연장되는 구동 샤프트(42)에 의해 모터(44)에 연결될 수 있다. 모터(44)는 드럼을 1 내지 100 rpm의 속도로 회전시킬 수 있다. 대안적으로, 드럼은 회전식 유니온을 통해 진공 공급원에 직접 연결될 수 있다.
입자 층(50)으로 도시된 코팅될 입자들은 드럼(40)의 내부 용적(46)에 배치된다. 드럼(40) 및 챔버(20)는 입자들이 드럼(40) 내에 배치되고 드럼(40)으로부터 제거되는 것을 허용하기 위해, 밀봉가능한 포트들(예시되지 않음)을 포함할 수 있다.
드럼(40)의 몸체는 다공성 물질, 중실형 금속, 및 천공된 금속 중 하나 이상에 의해 제공된다. 드럼(40)의 원통형 측벽들을 통한 공극들은 10 ㎛의 치수를 가질 수 있다.
작동 시에, 가스들 중 하나는 드럼(40)이 회전할 때 화학물질 전달 시스템(30)으로부터 챔버(20) 내로 유동한다. 코팅 드럼에서의 공극들(1-100 ㎛), 홀들(0.1-10 mm), 또는 큰 개구부들의 조합은 전구체 화학물질의 신속한 전달 및 부산물들 또는 미반응 종들의 펌핑을 허용하면서 코팅 드럼 내의 입자들을 구속하는 역할을 한다. 드럼(40)의 공극들로 인해, 가스는 드럼(40)의 외부, 즉, 반응기 챔버(20)와 드럼(40)의 내부 사이에서 유동할 수 있다. 추가적으로, 드럼(40)의 회전은 입자들을 교반하여 이들을 분리된 상태로 유지하고, 입자들의 큰 표면적이 노출된 상태로 지속되는 것을 보장한다. 이는 프로세스 가스와 입자 표면의 빠르고 균일한 상호작용을 허용한다.
일부 구현들에서, 드럼(40)의 온도의 제어를 허용하기 위해 하나 이상의 온도 제어 구성요소가 드럼(40) 내에 통합된다. 예를 들어, 저항성 가열기, 열전 냉각기, 또는 다른 구성요소가 드럼(40)의 측벽들에 또는 그 상에 있을 수 있다.
반응기 시스템(10)은 또한, 반응기 시스템(10)의 작동을 제어하기 위해 다양한 제어가능한 구성요소들, 예를 들어, 진공 펌프(24), 가스 분배 시스템(30), 모터(44), 온도 제어 시스템 등에 결합된 제어기(60)를 포함한다. 제어기(60)는 또한, 챔버(20)에서의 가스들의 압력의 폐쇄 루프 제어를 제공하기 위해 다양한 센서들, 예를 들어, 압력 센서들, 유량계들 등에 결합될 수 있다.
일반적으로, 제어기(60)는 "레시피"에 따라 반응기 시스템(10)을 작동시킬 수 있다. 레시피는 각각의 제어가능한 요소에 대한 작동 값을 시간의 함수로서 명시한다. 예를 들어, 레시피는 진공 펌프(24)가 작동해야 할 시간들, 각각의 가스 공급원(32a, 32b, 32c)에 대한 유량 및 시간들, 모터(44)의 회전 속도 등을 명시할 수 있다. 제어기(60)는 레시피를 (예를 들어, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체 상에 저장된) 컴퓨터 판독가능 데이터로서 수신할 수 있다.
본원에 설명된 시스템들의 제어기(60) 및 다른 컴퓨팅 디바이스들 부분은 디지털 전자 회로로, 또는 컴퓨터 소프트웨어, 펌웨어, 또는 하드웨어로 구현될 수 있다. 예를 들어, 제어기는 컴퓨터 프로그램 제품에, 예를 들어, 비일시적 기계 판독가능 저장 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램을 실행하기 위한 프로세서를 포함할 수 있다. 그러한 컴퓨터 프로그램(또한, 프로그램, 소프트웨어, 응용 소프트웨어, 또는 코드로 알려져 있음)은, 컴파일된 또는 해석된 언어들을 포함하는 임의의 형태의 프로그래밍 언어로 작성될 수 있고, 컴퓨터 프로그램은, 독립형 프로그램으로서, 또는 모듈, 컴포넌트, 서브루틴, 또는 컴퓨팅 환경에서 사용하기에 적합한 다른 유닛으로서를 포함하여, 임의의 형태로 배포될 수 있다. 일부 구현들에서, 제어기(60)는 범용 프로그램가능 컴퓨터이다. 일부 구현들에서, 제어기는 특수 목적 논리 회로, 예를 들어, FPGA(필드 프로그램가능 게이트 어레이) 또는 ASIC(주문형 집적 회로)를 사용하여 구현될 수 있다.
작동
처음에, 입자들은 반응기 시스템(10)의 드럼(40) 내로 로딩된다. 입자들은, 약물, 예를 들어, 위에서 논의된 약물들 중 하나를 포함하는 고체 코어를 가질 수 있다. 일단 임의의 접근 포트들이 밀봉되면, 제어기(60)는 입자들 상에 박막 금속 산화물 층들을 형성하기 위해 레시피에 따라 반응기 시스템(10)을 작동시킨다.
특히, 2개의 반응물 가스들은 교번하여 챔버(20)에 공급되며, 여기서, 반응물 가스를 공급하는 각각의 단계는, 이전 단계에서 사용된 반응물 가스 및 부산물들을 강제 배출하기 위해 불활성 가스가 챔버(20)에 공급되는 퍼지 주기가 후속된다. 게다가, 가스들(예를 들어, 반응물 가스들 및/또는 불활성 가스) 중 하나 이상은 펄스들로 공급될 수 있고 이 펄스들에서 챔버(20)는 명시된 압력까지 가스로 채워지며, 지연 시간이 지나가도록 허용되고, 챔버는 다음 펄스가 시작되기 전에 진공 펌프(24)에 의해 배기된다.
특히, 제어기(60)는 다음과 같이 반응기 시스템(10)을 작동시킬 수 있다.
제1 반응물 반주기에서, 모터(44)가 입자들(50)을 교반하기 위해 드럼(40)을 회전시키는 동안:
i) 가스 분배 시스템(30)은 제1 명시된 압력이 달성될 때까지 공급원(32a)으로부터 챔버(20) 내로 제1 반응물 가스, 예를 들어, TMA를 유동시키도록 작동된다. 명시된 압력은 0.1 Torr 내지 반응물 가스의 포화 압력의 절반일 수 있다.
ii) 제1 반응물의 유동이 중지되고, 명시된 지연 시간이, 예를 들어, 제어기의 타이머에 의해 측정되는 바와 같이, 지나가도록 허용된다. 이는, 제1 반응물이 드럼(40)의 입자 층을 통해 유동하고 드럼(40) 내부의 입자들(50)의 표면과 반응하는 것을 허용한다.
iii) 진공 펌프(50)는 챔버(20)를, 예를 들어, 1 Torr 미만의 압력들, 예를 들어, 1 내지 100 mTorr, 예를 들어, 50 mTorr까지 배기한다.
이러한 단계들(i)-(iii)은 레시피에 의해 설정된 횟수, 예를 들어, 2 내지 10회, 예를 들어, 6회 반복될 수 있다.
다음으로, 제1 퍼지 주기에서, 모터(44)가 입자들(50)을 교반하기 위해 드럼을 회전시키는 동안:
iv) 가스 분배 시스템(30)은 제2 명시된 압력이 달성될 때까지 공급원(32c)으로부터 챔버(20) 내로 불활성 가스, 예를 들어, N2를 유동시키도록 작동된다. 제2 명시된 압력은 1 내지 100 Torr일 수 있다.
v) 불활성 가스의 유동이 중지되고, 명시된 지연 시간이, 예를 들어, 제어기의 타이머에 의해 측정되는 바와 같이, 지나가도록 허용된다. 이는, 불활성 가스가, 반응물 가스 및 임의의 증기상 부산물들을 내보내기 위해 드럼(40)의 공극들을 통해 유동하고 입자들(50)을 통해 확산하는 것을 허용한다.
vi) 진공 펌프(50)는 챔버(20)를, 예를 들어, 1 Torr 미만의 압력들, 예를 들어, 1 내지 500 mTorr, 예를 들어, 50 mTorr까지 배기한다.
이러한 단계들(iv)-(vi)은 레시피에 의해 설정된 횟수, 예를 들어, 6 내지 20회, 예를 들어, 16회 반복될 수 있다.
제2 반응물 반주기에서, 모터(44)가 입자들(50)을 교반하기 위해 드럼(40)을 회전시키는 동안:
vii) 가스 분배 시스템(30)은 제3 명시된 압력이 달성될 때까지 공급원(32a)으로부터 챔버(20) 내로 제2 반응물 가스, 예를 들어, H2O를 유동시키도록 작동된다. 제3 압력은 0.1 Torr 내지 반응물 가스의 포화 압력의 절반일 수 있다.
viii) 제2 반응물의 유동이 중지되고, 명시된 지연 시간이, 예를 들어, 제어기의 타이머에 의해 측정되는 바와 같이, 지나가도록 허용된다. 이는, 제2 반응물이 드럼(40)의 공극들을 통해 유동하고 드럼(40) 내부의 입자들(50)의 표면과 반응하는 것을 허용한다.
ix) 진공 펌프(50)는 챔버(20)를, 예를 들어, 1 Torr 미만의 압력들, 예를 들어, 1 내지 500 mTorr, 예를 들어, 50 mTorr까지 배기한다.
이러한 단계들(vii)-(ix)은 레시피에 의해 설정된 횟수, 예를 들어, 2 내지 10회, 예를 들어, 6회 반복될 수 있다.
다음으로, 제2 퍼지 주기가 수행된다. 이러한 제2 퍼지 주기는 제1 퍼지 주기와 동일할 수 있거나, 단계들(iv)-(vi)의 상이한 횟수의 반복들 및/또는 상이한 지연 시간 및/또는 상이한 압력을 가질 수 있다.
제1 반응물 반주기, 제1 퍼지 주기, 제2 반응물 반주기 및 제2 퍼지 주기는 레시피에 의해 설정된 횟수, 예를 들어, 1 내지 10회 반복될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 코팅 프로세스는 낮은 처리 온도, 예를 들어, 50 ℃ 미만, 예를 들어, 35 ℃ 이하에서 수행될 수 있다. 특히, 입자들은 위에서 언급된 모든 단계들(i)-(ix) 동안 그러한 온도들로 유지되거나 상태가 지속될 수 있다. 일반적으로, 반응기 챔버의 내부의 온도는 단계들(i)-(ix) 동안 35 ℃를 초과하지 않는다. 이는 제1 반응물 가스, 제2 반응물 가스 및 불활성 가스가 각각의 주기들 동안 그러한 온도들로 챔버 내에 주입되게 함으로써 달성될 수 있다. 추가적으로, 챔버의 물리적 구성요소들은, 필요한 경우에, 냉각 시스템, 예를 들어, 열전 냉각기를 사용하여 그러한 온도들로 유지되거나 상태가 지속될 수 있다.
금속 산화물의 하나 이상의 층에 의해 캡슐화된 약물들을 포함하는 제약 조성물들을 제조하기 위한 프로세스
하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 위한 2가지의 예시적인 방법들이 제공된다. 제1 예시적인 방법은 다음의 순차적 단계들: (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계, (b) 반응기에 있는 기질에 증기상 또는 기체상 금속 전구체를 적용하는 단계, (c) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계, (d) 반응기에 있는 기질에 증기상 또는 기체상 산화제를 적용하는 단계, 및 (e) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계를 포함한다. 방법을 수행하는 동안 입자들의 온도는 35 ℃를 초과하지 않는다.
제1 예시적인 방법의 일부 실시예들에서, 순차적 단계들(b)-(e)는, 코팅된 입자들의 고체 코어를 에워싸는 하나 이상의 금속 산화물 물질의 전체 두께를 증가시키기 위해, 선택적으로 한번 이상 반복된다. 일부 실시예들에서, 반응기 압력은 단계(a), 단계(b), 및/또는 단계(d) 이후에 안정화되도록 허용된다. 일부 실시예들에서, 반응기 내용물들은 단계(b), 단계(c), 및/또는 단계(e) 이전에 그리고/또는 그 동안에 교반된다. 일부 실시예들에서, 증기 또는 기체상 내용물의 하위세트는 단계(c) 및/또는 단계(e) 이전에 펌핑 배출된다.
제2 예시적인 방법은 다음의 순차적 단계들: (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계, (b) 반응기 압력을 1 Torr 미만으로 감소시키는 단계, (c) 반응기 내용물들이, 원하는 수분 함량을 가질 때까지 반응기 내용물들을 교반하는 단계, (d) 증기상 또는 기체상 금속 전구체를 추가함으로써 반응기를 적어도 10 Torr까지 가압하는 단계, (e) 반응기 압력이 안정화되는 것을 허용하는 단계, (f) 반응기 내용물들을 교반하는 단계, (g) 증기 또는 기체상 내용물의 하위세트를 펌핑 배출하고, 금속 전구체 및 기판 상의 또는 입자 표면 상의 노출된 히드록실 잔류물들과 반응하는 금속 전구체의 부산물을 포함하는 반응기의 내용물의 분석에 기초하여 언제 펌핑을 멈출 것인지를 결정하는 단계, (h) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 일련의 펌프-퍼지 주기들을 수행하는 단계, (i) 증기상 또는 기체상 산화제를 추가함으로써 반응기를 적어도 10 Torr까지 가압하는 단계, (j) 반응기 압력이 안정화되는 것을 허용하는 단계, (k) 반응기 내용물들을 교반하는 단계, (l) 증기 또는 기체상 내용물의 하위세트를 펌핑 배출하고, 금속 전구체, 기판 상의 또는 입자 표면 상의 노출된 히드록실 잔류물들과 반응하는 금속 전구체의 부산물, 및 미반응 산화제를 포함하는 반응기의 내용물의 분석에 기초하여 언제 펌핑을 멈출 것인지를 결정하는 단계, 및 (m) 불활성 가스를 사용하여 반응기의 일련의 펌프-퍼지 주기들을 수행하는 단계를 포함한다(예를 들어, 그러한 단계들로 이루어진다). 방법을 수행하는 동안 입자들의 온도는 35 ℃를 초과하지 않는다.
제2 예시적인 방법의 일부 실시예들에서, 순차적 단계들(b)-(m)은, 코팅된 입자들의 고체 코어를 에워싸는 하나 이상의 금속 산화물 물질의 전체 두께를 증가시키기 위해, 선택적으로 한번 이상 반복된다.
제약상 허용되는 부형제들, 희석제들, 및 캐리어들
제약상 허용되는 부형제들은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
(1) 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리비닐알콜, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 유도체들, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸에틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트들 및 폴리메타크릴레이트들, 요소, 당들, 폴리올들, 카보머 및 그들의 중합체들, 유화제들, 당 검, 전분, 유기 산들 및 그들의 염들, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하는 계면활성제들 및 중합체들;
(2) 결합제들, 예컨대, 셀룰로스, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 미세결정질 셀룰로스;
(3) 충전제들, 예컨대, 락토스 일수화물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 다양한 전분들;
(4) 윤활제들, 예컨대, 콜로이드 이산화규소, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 실리카 겔을 포함하는, 압축될 분말의 유동성에 작용하는 작용제들;
(5) 감미제들, 예컨대, 수크로스, 크실리톨, 사카린나트륨, 시클라메이트, 아스파르탐, 및 아세술팜 K를 포함하는 임의의 천연 또는 인공 감미제;
(6) 향미제들;
(7) 방부제들, 예컨대, 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염들, 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르들, 예컨대, 부틸파라벤, 알콜들, 예컨대, 에틸 또는 벤질 알콜, 페놀 화학물질들, 예컨대, 페놀, 또는 4원 화합물들, 예컨대, 염화벤즈알코늄;
(8) 완충제들;
(9) 희석제들, 예컨대, 제약상 허용되는 불활성 충전제들, 예컨대, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 이염기성 인산칼슘, 사카라이드들, 및/또는 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물들;
(10) 습윤제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 메이즈 전분, 및 개질된 전분들, 및 이들의 혼합물들;
(11) 붕해제들; 예컨대, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨; 및
(12) 발포제들, 예컨대, 발포성 결합들, 예컨대, 유기산(예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산들 및 무수물들 및 산염들), 또는 탄산염(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 탄산염, L-리신 탄산염, 및 아르기닌 탄산염) 또는 중탄산염(예를 들어, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨).
예들
다음의 물질들 및 방법들을 본원에 열거된 예들에서 사용했다.
예 1: 35℃ 이하의 프로세스 온도들에서 나노미터 수준 정밀도로 산화알루미늄 코팅의 균일한 얇은 층들에 의해 캡슐화된 약물을 포함하는 입자들을 제조함
이 예에서, 금속 산화물로 캡슐화된 약물들을 제조하기 위해 개시된 방법들 중 하나를 수행하고, 데이터를 제시한다. 이 예에서, 증기상 또는 기체상 금속 전구체는 트리-메틸 알루미늄(TMA)이고, 부산물 기체상 메탄은 TMA가 입자들 상의 또는 코팅된 입자들의 표면 상의 노출된 히드록실 기들과 반응한 후에 형성되고, 산화제는 수증기이다.
방법
간략하게, 방법은 다음의 순차적 단계들을 포함했다:
(a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계;
(b) 반응기 압력을 1 Torr 미만으로 감소시키는 단계;
(c) 반응기에서의 수증기 수준들을 모니터링하기 위해 잔류 가스 분석(RGA)을 수행함으로써, 반응기 내용물들이, 원하는 물 함량을 가질 때까지 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(d) 증기상 또는 기체상 TMA를 추가함으로써 반응기를 적어도 1 Torr까지 가압하는 단계;
(e) 반응기 압력이 안정화되는 것을 허용하는 단계;
(f) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(g) 기체상 메탄 및 미반응 TMA를 포함하는, 증기 또는 기체상 내용물의 하위세트를 펌핑 배출하고, 반응기에서의 기체상 메탄 및 미반응 TMA의 수준들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행함으로써, 언제 펌핑을 멈출 것인지를 결정하는 단계.
(h) 질소 가스를 사용하여 반응기에 대해 일련의 펌프-퍼지 주기들을 수행하는 단계;
(i) 수증기를 추가함으로써 반응기를 적어도 1 Torr까지 가압하는 단계;
(j) 반응기 압력이 안정화되는 것을 허용하는 단계;
(k) 반응기 내용물들을 교반하는 단계;
(l) 수증기를 포함하는, 증기 또는 기체상 내용물의 하위세트를 펌핑 배출하고, 반응기에서의 수증기의 수준들을 모니터링하기 위해 RGA를 수행함으로써, 언제 펌핑을 멈출 것인지를 결정하는 단계;
(m) 질소 가스를 사용하여 반응기에 대해 일련의 펌프-퍼지 주기들을 수행하는 단계.
방법을 수행하는 동안 내부 반응기 온도는 35 ℃를 초과하지 않았다. 추가적으로, 상기 고체 코어를 에워싸는 산화알루미늄의 총 두께를 증가시키기 위해 (b)-(m)의 단계들을 1회 초과 만큼 반복했다. 도 2는 이 방법을 수행하기 위한 대표적인 프로세스 조건들을 포함한다.
결과들
도 3은 방법의 하나의 주기에 대한 단계들 (d), (h), (i), 및 (m) 동안 측정된 대표적인 잔류 가스 분석 트레이스들을 도시한다. 이 방법은 주기당 금속 산화물 코팅의 2 내지 4 옹스트롬의 성장 속도들을 재현가능하게 나타낸다. 대조적으로, 성장을 ALD로 제한하는 상이한 방법은 단지, 주기당 1 옹스트롬의 주기당 평균 성장만을 나타냈다. 특정 이론에 구속되기를 원치 않고, 이 방법에 대한 관찰된 성장 속도를 고려하면, 성장은 ALD와 CVD의 조합에 의해 조정될 수 있다.
예 2: 금속 산화물 코팅들에 의한 소분자들의 캡슐화가 구조 또는 용해 프로파일을 변경시키는지를 결정함
금속 산화물 코팅들에 의한 소분자들의 캡슐화가 구조 또는 용해 프로파일을 변경시켰는지를 평가하기 위해, 소분자들 클라리트로마이신, 클라리트로마이신 카보머 착물, 파조파닙 HCl. 팔보시클립, 및 아목시실린 클라불란산칼륨을 금속 산화물 코팅들로 캡슐화했고, 금속 산화물 코팅들이 구조 또는 용해 프로파일을 변경시켰는지를 결정하기 위해, 결과적인 입자들을 화학 분석했다. 아래의 표에 나타내진 이하의 변형들과 함께, 본 개시내용에서 제공된 방법들에 의해 분말 형태의 소분자들을 캡슐화했다.
Figure 112020084727509-pct00001
방법들
고성능 액체 크로마토그래피
분석물을 아세토니트릴과 물의 50:50 부피:부피 혼합물에 용해시키고 0.45 ㎛ 필터를 통해 여과시켜 1 mg/mL의 농도의 샘플들을 제조했다. 이동상, 컬럼, 및 오븐 온도를 포함한, 분석의 정확한 조건들은 고려 중인 분석물에 따라 변한다. 분석의 전형적인 예는, 214 nm의 UV 검출기를 이용하여, 아세토니트릴과 혼합된(90:10 v/v) 0.05 M pH 4 포스페이트 완충제로 이루어진 이동상, 애질런트 퍼슈트(Agilent Pursuit) XRs 3 C-18 3 ㎛ 컬럼, 37 C의 오븐 온도, 0.9 mL/분의 유량, 35 uL의 주입 부피, 및 5분의 실행 시간을 사용한다.
질량 분광측정법과 결합된 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화(MALDI-MS)
18:82 v/v 비율의 물-아세토니트릴 혼합물에 용해하여 샘플들을 제조했다. 그 다음, 샘플들을 시아노-4-히드록시-신남산 매트릭스와 혼합시켰고, MALDI 칩 상에 로딩했다. 리플렉트론 포지티브 모드로 MS 데이터 획득을 수행했다.
결과들
결과들이 도 4-14에 도시된다. 코팅되지 않은 대조군들과 비교하여, 산화티타늄 또는 산화알루미늄으로 코팅된 소분자들 클라리트로마이신 및 클라리트로마이신 카보머 착물은 HPLC 분석에 의해 검출된 바와 같이, 구조의 변화들이 거의 내지 전혀 없음을 나타냈다. 코팅되지 않은 대조군들과 비교하여, 산화티타늄 또는 산화알루미늄으로 코팅된 소분자들 파조파닙 HCl. 및 팔보시클립은 MALDI-MS 분석에 의해 검출된 바와 같이, 구조의 변화들이 거의 내지 전혀 없음을 나타냈다. 코팅되지 않은 대조군들과 비교하여, 산화티타늄 또는 산화알루미늄으로 코팅된 소분자들 클라리트로마이신, 클라리트로마이신 카보머 착물, 및 팔보시클립 및 산화알루미늄으로 코팅된 파조파닙 HCl은 용해 프로파일의 변화들이 거의 내지 전혀 없음을 나타냈다. 대조적으로, 코팅되지 않은 대조군들과 비교하여, 산화티타늄으로 코팅된 소분자들 파조파닙 HCl 및 산화티타늄 또는 산화알루미늄으로 코팅된 아목시실린 클라불란산칼륨은 변경된 용해 프로파일들을 나타냈다. 산화티타늄으로 코팅된 파조파닙 HCl은, 코팅되지 않은 대조군들과 비교하여, 변경된 용해 프로파일 ― 유사한 초기 방출 다음에, 느려진 방출 ― 을 나타낸다. 산화티타늄으로 코팅된 아목시실린 클라불란산칼륨은, 코팅되지 않은 대조군들과 비교하여, 변경된 용해 프로파일 ― 더 느린 초기 방출 다음에, 30분까지 방출의 포화 없이 빠른 방출 ― 을 나타낸다. 마지막으로, 산화알루미늄으로 코팅된 아목시실린 클라불란산칼륨은, 코팅되지 않은 대조군들과 비교하여, 변경된 용해 프로파일 ― 더 느린 초기 방출 다음에, 빠른 방출 ― 을 나타낸다.
결론:
이 예는, 산화티타늄 또는 산화알루미늄에 의한 5개의 소분자들의 캡슐화가, 소분자 구조에는 상당한 감소를 부여하지 않지만, 소분자 및/또는 금속 산화물 코팅에 따라 용해 프로파일들에 변화를 거의 내지 전혀 부여하지 않거나 상당한 변화를 부여할 수 있다는 것을 입증한다. 특정 이론에 구속되기를 원치 않고, 본 출원인들은, 전체적으로 볼 때, 1) 용해 프로파일에 대한 영향이 (프로세스 조건들, API, 및 용해 조건들에 기초하여) 동일한 코팅 물질에 대해 폭넓게 변할 수 있고; 2) 동일한 염기성 물질들로부터 제조된 코팅들이 또한, 용해 프로파일에 본질적으로 아무런 영향을 미치지 않을 수 있다는 점이 놀랍다는 것에 주목한다. 이는, 동일한 염기성 물질들을 사용하여 특정 응용들에 맞춰진 용해 프로파일들을 생성할 수 있는 다목적 프로세스를 의미한다. 본 출원인들은, 통상의 기술자가, 현저히 감소된 구조를 갖지 않고, 코팅되지 않은 소분자들과 비교해, 변경된 용해 프로파일을 나타내거나 나타내지 않는 선택된 금속 코팅들로 코팅된 소분자들을 생성하기 위해, 본원에 설명된 바와 같이, 상이한 방법들 또는 파라미터들을 시험할 수 있다고 결론짓는다.
예 3: 금속 산화물 코팅들에 의한 소분자들의 캡슐화가, 수분에 노출된 비정질 인도메타신의 결정화를 느리게 하는지를 결정함
금속 산화물 코팅들에 의한 소분자들의 캡슐화가 구조 또는 용해 프로파일을 변경시켰는지를 평가하기 위해, 소분자 인도메타신을 금속 산화물 코팅들로 캡슐화했고, 금속 산화물 코팅들이 비정질 인도메타신의 결정화도를 변경시켰는지를 결정하기 위해, 결과적인 입자들을 화학 분석했다. 아래의 표에 나타내진 이하의 변형들과 함께, 본 개시내용에서 제공된 방법들에 의해 분말 형태의 소분자들을 캡슐화했다.
Figure 112020084727509-pct00002
방법들
비정질 인도메타신의 결정화도의 평가
표준 인도메타신 샘플들의 동결 건조로 비정질 인도메타신을 제조했고 수분에 대한 노출 이전 및 이후의 결정질 함량은 시차 주사 열량측정(DSC)으로 측정했다. 비정질 물질들에 대한 결정화의 비열을 결정하기 위해 결정화 피크 아래의 면적을 사용했다. 부분 결정질 물질에 대한 결정화의 열을 완전 비정질 물질에 대한 결정화의 열로 나누고, 1에서 그 값을 빼고, 100을 곱함으로써, 부분 결정질 물질들에 대한 퍼센트 결정화도를 결정했다.
결과들
코팅되지 않은 대조군들과 비교하여, 산화티타늄 또는 산화알루미늄으로 코팅된 소분자 인도메타신은, 처리된 그대로의 상태에서 그리고 90% 상대 습도(RH)에 노출 이후에 비정질 상태로부터 결정질 상태로의 감소된 전환을 나타냈다(도 15).
결론:
본 예는, 제공된 방법들이, 더 안정된 금속 산화물 물질들로 코팅된 소분자들을 생성할 수 있고, 특히 이에 의해, 코팅된 입자들의 약물은 처리된 그대로의 상태에서 그리고 응력, 예를 들어, 90% RH에 대한 노출 이후에 비정질 상태로부터 결정질 상태로의 감소된 변환을 나타낸다는 안내를 제공한다.
예 4: 제공된 방법들이, 소분자들 상에 균일하고 등각이며 얇은 금속 산화물 코팅들을 가능하게 하는지를 결정함
제공된 방법들이, 소분자들 상에 균일하고 등각이며 얇은 금속 산화물 코팅들을 가능하게 하는지를 평가하기 위해, 본 개시내용의 방법들에 의해 아세트아미노펜을 금속 산화물 물질로 코팅했고 원자 층 현미경 및 XPS 분석으로 분석했다. 본 개시내용에서 제공된 방법들에 의해 분말 형태의 소분자들을 캡슐화했다.
방법들
투과 전자 현미경
FEI 스트라타 400 듀얼 빔(FEI Strata 400 Dual Beam) FIB/SEM 상에서 인 시튜 FIB 리프트 아웃 기법을 사용하여 TEM 준비된 샘플을 제조했다. 밀링 전에 보호 탄소 및 e-Pt/I-Pt로 샘플을 캡핑했다. TEM 박판 두께는 ~100 nm였다. 명시야(BF) TEM 모드 및 고해상도(HR) TEM 모드로 200 kV로 작동되는 FEI 테크나이(Tecnai) TF-20 FEG/TEM으로 샘플을 이미지화했다. 이미지들의 정성적 원소 맵들을 획득하기 위해 에너지 분산 분광법(EDS)을 사용했다.
XPS 분석
코팅 이전 및 이후의 표면 화학물질의 세부사항들을 획득하기 위해 샘플들에 대해 X-선 광전자 분광법(XPS)을 수행했다. 분말형 샘플들을 접착 기판 상에 장착하여 기기 내로 로딩했다. 샘플을 여기하기 위해 연질 x-선들(1486 eV)을 사용했고, x-선 침투 깊이는 5 nm였고, 스폿 크기는 200 ㎛였다.
결과들
코팅된 아세트아미노펜 입자들의 집속 이온 빔(FIB) 밀링에 의해 제조된 단면들의 직접 TEM 이미지화는 입자들 상의 위치에 관계없이 나노미터 규모의, 산화알루미늄에 의한 약물 입자들의 균일한 등각 코팅을 보여준다(도 16). 에너지 분산 분광법(EDS)은 코팅들이 실질적으로 알루미늄 및 산소로 이루어지는 것을 정성적으로 증명했다(도 17).
결론:
본 예는, 제공된 방법들이, 나노미터 수준 정밀도로 소분자들 상에 균일하고 등각이며 얇은 금속 산화물 코팅들을 가능하게 하는 안내를 제공한다.
예 5. 금속 산화물 코팅들에 의한, 동결건조된 단일클론 항체들(mAb)의 캡슐화가, mAb 구조, 안정성, 또는 목표 폴리펩티드들을 결합하는 능력을 변경시키는지를 결정함
금속 산화물 코팅들에 의한, 동결건조된 mAb의 캡슐화가 mAb 구조 또는 안정성을 변경시켰는지를 평가하기 위해, mAb 트라스투주맙(헤르셉틴®) 및 베바시주맙(아바스틴®)을 금속 산화물 코팅들로 캡슐화했고, 금속 산화물 코팅들이 mAb 구조, 안정성, 또는 목표 폴리펩티드들을 결합하는 능력을 변경시켰는지를 결정하기 위해, 결과적인 입자들을 생화학 및 화학 분석했다. 다음의 변형들과 함께, 본 개시내용에 제공되는 방법들로 2개의 mAb를 캡슐화했다: (1) 헤르셉틴®의 경우, 코팅된 입자들을 제약상 허용되는 희석제 또는 캐리어와 혼합하기 전에 순차적 주기들을 99회 수행했고 증기상 또는 기체상 금속 전구체는 산화알루미늄(Al2O3)이었다; (2) 아바스틴®의 경우, 코팅된 입자들을 제약상 허용되는 희석제 또는 캐리어와 혼합하기 전에 순차적 주기들을 49회 수행했고 증기상 또는 기체상 금속 전구체는 산화티타늄(TiO2)이었다.
방법들
질량 분광측정법과 결합된 액체 크로마토그래피
이동상 A(0.1% (v/v) FA) 및 10% 이동상 B(아세토니트릴에서 0.1% (v/v) FA)를 갖는 애질런트 6230 전기분무 이온화-비행 시간-질량 분광계(ESITOF-MS) 기기에 결합된 애질런트 1260 인피니티 바이오-이너트 쿼터너리(Infinity Bio-inert Quaternary) LC 시스템을 사용하여 역상 크로마토그래피(RPC)를 어드밴스바이오 RP 맵(AdvanceBio RP mab) C4(애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)) 컬럼 상에서 수행했다. 샘플들은 10 kDa MWCO 센트리콘들(폴 코포레이션(Pall Corporation))을 통해 완충제 교환되었고, 컬럼 상에 로딩되었고 0.5 ml/분의 유량에서 10%-65% B로부터 선형 구배를 사용하여 분리되었다. 양이온 모드에서 MS 스펙트럼을 교정했고, TIC는 1,000-7,000 m/z로 기록되었다. 모세관 가스 온도/전압(Vcap)을 각각 350 ℃/5,500 V로 설정했고, 프래그멘터 전압(Vfrag)은 400 V였다. MS 스펙트럼은, 애질런트 매스헌터(MassHunter) 정성 분석 및 바이오컨펌(BioConfirm) 소프트웨어의 일부로서 최대 엔트로피(MaxEnt) 알고리즘을 사용하여 디콘볼루션되었다.
펩티드 맵핑
이동상 A(0.1% (v/v) TFA) 및 이동상 B(아세토니트릴에서 0.1% (v/v) TFA)를 갖는 애질런트 6230 ESI-TOF-MS 기기에 결합된 애질런트 1260 인피니티 바이오-이너트 쿼터너리 LC 시스템을 사용하여 역상 크로마토그래피(RPC)를, 55 ℃로 작동되는 어드밴스바이오 펩티드 맵핑 C18(애질런트 테크놀로지스) 컬럼 상에서 수행했다. 소화된 샘플들을 컬럼 상에 주입했고, 0.3 ml/분의 유량에서 5%-65% B로부터 선형 구배를 사용하여 분리했다. 양이온 모드에서 MS 스펙트럼을 교정했고, TIC는 100-3200 m/z로 기록되었다. 모세관 가스 온도/Vcap을 각각 300 ℃/4500 V로 설정했고, Vfrag는 300 V였다. 가능한 펩티드들의 목록을 획득하기 위해 애질런트 매스헌터 정성 분석 및 바이오컨펌 소프트웨어의 단백질 분자 특징 추출(MFE) 알고리즘을 사용하여 MS 스펙트럼을 분석했고, 서열 커버리지를 얻기 위해, 인 실리코 소화된 mAb 펩티드들과 대조했다.
푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR)
실온에서, 감쇠 전반사(ATR) 방법을 사용하여 FTIR 스펙트럼들을 기록했다. mAb의 0.5 mg/ml의 FTIR 흡수 스펙트럼을 500-4000 cm-1의 범위에서 수집했다. 원래의 스펙트럼의 11 포인트 사비츠키-골레이 평활화를 적용함으로써 제2 유도 스펙트럼을 획득했다. 리븐버그-마크워트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘을 이용한 곡선 맞춤 방법에 의해 1600-700 cm-1의 범위의 제2 유도 스펙트럼을 디콘볼루션했고, α-나선(1660-1654 cm-1), β-시트(1637-1614 cm-1), 턴(1678-1670 cm-1), 랜덤 코일(1648-1638 cm-1) 및 β-역평행(1691-1680 cm-1)에 대응하는 피크들을 조정했고, 면적들을 가우스 함수로 측정했다. 그 다음, 주어진 형태에 할당된 모든 성분 대역들의 면적들을 더하고 총 면적으로 나누었다.
원형 이색성(CD)
원 UV CD 스펙트럼은 50 nm/분의 주사 속도로 0.1 cm 경로 길이 석영 셀을 사용하여 5 nm의 스펙트럼 대역 폭으로 25 ℃에서 200-250nm의 범위에 기록되었다. 샘플 농도를 0.2 mg/ml로 유지했고 3개의 스펙트럼들을 주사했고, 평균화했고, 완충제 기저선을 뺀 후에 최종적으로 플롯팅했다. 평균 잔기 타원율(MRE, deg cm2/dmole)을 계산했다.
형광 분광법
단백질 용액(0.5 mg/ml)을 (오직 트립토판의 여기를 위해) 295 nm로 여기시킴으로써 내인성 형광을 측정했다. 방출 스펙트럼은 300-450 nm의 범위에 기록되었다. ANS (8-아닐리노나프탈렌-1-술폰산) 염료를 사용하여 형광 분광 광도계 상에서 380 nm에서의 여기 및 400 내지 600 nm의 방출로 샘플들(0.5 mg/ml)의 외인성 형광 강도들을 기록했다. 모든 측정들을 3중으로 수행했고, 각각의 스펙트럼은 3개의 주사들의 평균을 나타낸다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC-HPLC)
300 mM NaCl의 완충제 및 pH 6.8의 0.05% NaN3로 다이오넥스 얼티밋(Dionex Ultimate) 3000 UHPLC 시스템(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 사용하여 수퍼덱스(Superdex) 200 컬럼 상에서 크기 배제 크로마토그래피를 수행했다. 280 nm에서의 UV 흡광도를 모니터링하여 검출을 수행했다. 크로멜레온(Chromeleon) 소프트웨어를 사용하여 피크 적분 및 피크 면적을 결정했다.
양이온 교환 크로마토그래피(CEX)
애질런트 바이오 MAb NP5 컬럼 및 300 mM NaCl의 완충제, 및 pH 6.8의 0.05% NaN3로 다이오넥스 얼티밋 3000 RSLC 시스템(써모 사이언티픽)을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피를 수행했다. 280 nm에서의 UV 흡광도를 모니터링하여 검출을 수행했다.
표면 플라즈몬 공명(SPR) FcRn 결합 동역학 분석
비아코어(Biacore) X100TM(GE 헬스케어(GE Healthcare)) 상의 HBS-EP 완충제(GE 헬스케어 라이프 사이언스(GE Healthcare Life Sciences))에서 표면 플라즈몬 공명을 사용하여, 상이한 mAb 샘플들의 인간 FcRn 수용체에 대한 결합 동역학적 상호작용들을 측정했다. 재조합 인간 FcRn 항체를 고정화시켰고 샘플들을 일련의 농도들로 주입했다. BIA 평가를 사용하여 1:1 맞춤 모델을 사용하여 센서그램들로부터 동역학 상수들을 계산했다.
2.0.1 소프트웨어.
안정성 분석
80℃ 에서 10일의 기간에 걸쳐 금속 산화물 코팅된 mAb의 구조적 무결성 및 응집을 결정하기 위해, mAb의 더 높은 차수의 구조를 푸리에 변환 적외선 분광법 분석(FTIR)으로 측정했고, mAb의 3차 구조를 내인성 및 외인성 형광 분석으로 측정했고, 크기 변이체들의 프로파일을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 측정했다. 샘플을 80 ℃의 건조조에 유지했고 시험을 위한 설정 시점에 샘플링했다. 실온에서, 감쇠 전반사(ATR) 방법을 사용하여 FTIR 스펙트럼들을 기록했다. mAb의 0.5 mg/ml의 FTIR 흡수 스펙트럼을 500-4000 cm-1의 범위에서 수집했다. 원래의 스펙트럼의 11 포인트 사비츠키-골레이(Savitzky-Golay) 평활화를 적용함으로써 제2 유도 스펙트럼을 획득했다. 리븐버그-마크워트 알고리즘을 이용한 곡선 맞춤 방법에 의해 1600-1700 cm-1의 범위의 제2 유도 스펙트럼을 디콘볼루션했고, α-나선(1660-1654 cm-1), β-시트(1637-1614 cm-1), 턴(1678-1670 cm-1), 랜덤 코일(1648-1638 cm-1) 및 β-역평행(1691-1680 cm-1)에 대응하는 피크들을 조정했고, 면적들을 가우스 함수로 측정했다. 그 다음, 주어진 형태에 할당된 모든 성분 대역들의 면적들을 더하고 총 면적으로 나누었다. 단백질 용액(0.5 mg/ml)을 (오직 트립토판의 여기를 위해) 295 nm로 여기시킴으로써 내인성 형광을 측정했다. 방출 스펙트럼은 300-450 nm의 범위에 기록되었다. ANS (8-아닐리노나프탈렌-1-술폰산) 염료를 사용하여 형광 분광 광도계 상에서 380 nm에서의 여기 및 400 내지 600 nm의 방출로 샘플들(0.5 mg/ml)의 외인성 형광 강도들을 기록했다. 모든 측정들을 3중으로 수행했고, 각각의 스펙트럼은 3개의 주사들의 평균을 나타낸다. 위에서 설명된 바와 같이 크기 배제 크로마토그래피를 수행했다.
결과들
금속 코팅들에 의해 캡슐화된 mAb의 질량 및 서열 식별을 확인하기 위해, 질량 분광측정법 분석과 결합된 액체 크로마토그래피를 수행했다. 아바스틴®에 대한 결과들이 도 18-20에 도시된다. 데이터는 산화티타늄 코팅이 아바스틴®의 온전한 단백질 질량에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 하나의 변형을 제외하고, 코팅된 아바스틴®에 대한 예측된 변형들을, 코팅되지 않은 아바스틴®에 대한 것들과 대조했다. 헤르셉틴®에 대한 결과들이 도 21-23에 도시된다. 데이터는 산화알루미늄 코팅이, 코팅되지 않은 아바스틴®과 비교하여, 헤르셉틴®의 온전한 단백질 질량에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
금속 코팅들에 의해 캡슐화된 mAb의 서열 식별 및 번역 후 변형들을 확인하기 위해, 펩티드 맵핑을 수행했다. 아바스틴®에 대한 결과들이 도 24-25에 도시된다. 데이터는 산화티타늄 코팅이, 인 실리코 소화된 아바스틴®과 비교할 때, 아바스틴®의 서열 식별에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
헤르셉틴®에 대한 결과들이 도 26-27에 도시된다. 데이터는 산화알루미늄 코팅이, 인 실리코 소화된 헤르셉틴®과 비교할 때, 헤르셉틴®의 서열 식별에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
mAb 2차 구조에 변화들이 있었는지를 결정하기 위해, 푸리에 변환 적외선(FTIR) 분광법 및 원형 이색성(CD) 분석을 수행했다. mAb 3차 구조에 변화들이 있었는지를 결정하기 위해 형광 분광법 분석을 수행했다. 아바스틴®에 대한 결과들이 도 28-33에 도시된다. 데이터는 산화티타늄 코팅이, 코팅되지 않은 아바스틴®과 비교하여, 아바스틴®의 2차 구조에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 헤르셉틴®에 대한 결과들이 도 34-38에 도시된다. 데이터는 산화알루미늄 코팅이, FTIR에 의해 검출된 바와 같이, 코팅되지 않은 헤르셉틴®과 비교하여, 헤르셉틴®의 2차 구조에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 데이터는, 원 및 근 UV 원형 이색성 분석에 의해 검출되는 바와 같이, 코팅되지 않은 헤르셉틴®과 비교하여, 산화알루미늄이 헤르셉틴®의 3차 구조에 대한 영향을 거의 내지 전혀 갖지 않는다는 것을 시사한다.
mAb 샘플에서의 크기 변이체들에 변화들이 있었는지를 결정하기 위해 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 수행했다. mAb 샘플에서의 전하 변이체 프로파일에 변화들이 있었는지를 결정하기 위해 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)를 수행했다. 아바스틴®에 대한 결과들이 도 39-40에 도시된다. 데이터는 산화티타늄 코팅이, 코팅되지 않은 아바스틴®과 비교하여, 아바스틴®의 전하 변이체 종들의 백분율 또는 단량체 및 응집체 백분율에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다. 헤르셉틴®에 대한 결과들이 도 40-41에 도시된다. 데이터는 산화알루미늄 코팅이, 코팅되지 않은 헤르셉틴®과 비교하여, 헤르셉틴®의 전하 변이체 종들의 백분율 또는 단량체 및 응집체 백분율에 거의 내지 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 시사한다.
mAb의 기능성을 결정하기 위해, 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 결합 동역학을 결정했다. 아바스틴®에 대한 결과들이 도 43-44에 도시된다. 데이터는, 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®이, 코팅되지 않은 아바스틴®과 비교하여, 목표 인간 FcRn 수용체에 대해 (감소된 KD에 의해 반영된 바와 같이) 4배 더 단단한 결합을 나타냈다는 것을 시사한다. 헤르셉틴®에 대한 결과들이 도 45-46에 도시된다. 데이터는, 산화알루미늄으로 코팅된 헤르셉틴®이, 코팅되지 않은 헤르셉틴®과 비교하여, 목표 인간 FcRn 수용체에 대해 (유사한 KD 값에 의해 반영된 바와 같이) 유사한 결합을 나타냈다는 것을 시사한다.
80℃ 에서 10일의 기간에 걸쳐 금속 산화물 코팅된 mAb의 구조적 무결성 및 응집을 결정하기 위해, mAb의 2차 구조를 푸리에 변환 적외선 분광법 분석(FTIR)으로 측정했고, mAb의 3차 구조를 내인성 및 외인성 형광 분석으로 측정했고, 크기 변이체들의 프로파일을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)로 측정했다. 아바스틴®에 대한 결과들이 도 47-51에 도시된다. 데이터는, 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®이, 코팅되지 않은 아바스틴®과 비교하여, 각각, FTIR 및 형광 분석에 의해 검출된 바와 같이, mAb의 2차 구조 또는 3차 구조의 수준에서 거의 내지 전혀 변화가 없음을 나타냈다는 것을 시사한다. 데이터는 또한, 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®이, 코팅되지 않은 아바스틴®과 비교하여, SEC에 의해 결정된 바와 같이, 응집체들의 감소된 축적 속도를 나타낸다는 것을 시사한다. 헤르셉틴®에 대한 결과들이 도 52-56에 도시된다. 데이터는, 산화티타늄으로 코팅된 헤르셉틴®이, 코팅되지 않은 헤르셉틴®과 비교하여, 각각, FTIR 및 형광 분석에 의해 검출된 바와 같이, mAb의 2차 구조 또는 3차 구조의 수준에서 거의 내지 전혀 변화가 없음을 나타냈다는 것을 시사한다. 데이터는 또한, 산화티타늄으로 코팅된 헤르셉틴®이, 코팅되지 않은 헤르셉틴®과 비교하여, SEC에 의해 결정된 바와 같이, 응집체들의 유사한 축적 속도를 나타낸다는 것을 시사한다.
결론:
이 예는, 금속 코팅들에 의한, 2개의 상이한 동결건조된 mAb의 캡슐화가, mAb 구조, 안정성, 또는 목표 폴리펩티드들, 예를 들어, 인간 FcRn과 결합하는 능력에 상당한 감소들을 부여하지 않는다는 것을 입증한다. 참고로, 산화티타늄으로 코팅된 헤르셉틴®은, 코팅되지 않은 아바스틴®과 비교하여, 목표 인간 FcRn 수용체에 대해 (감소된 KD에 의해 반영된 바와 같이) 4배 더 단단한 결합을 나타냈다. 또한 참고로, 산화티타늄으로 코팅된 아바스틴®은, 코팅되지 않은 아바스틴®과 비교하여, SEC에 의해 결정된 바와 같이, 80 ℃에서 10일에 걸쳐 응집체들의 감소된 축적 속도를 나타낸다. 본 출원인들은, 통상의 기술자가, 현저히 감소된 mAb 구조, 안정성, 또는 목표 폴리펩티드들과 결합하는 능력을 갖지 않는 선택된 금속 코팅들로 코팅된 동결건조된 mAb를 생성하기 위해, 본원에 설명된 바와 같이, 상이한 방법들 또는 파라미터들을 시험할 수 있다고 결론짓는다.

Claims (26)

  1. 하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은 다음의 순차적 단계들:
    (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계;
    (b) 상기 반응기에 있는 상기 입자들에 증기상 또는 기체상 금속 전구체를 적용하는 단계;
    (c) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계;
    (d) 상기 반응기에 있는 상기 입자들에 증기상 또는 기체상 산화제를 적용하는 단계; 및
    (e) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계
    를 포함하고,
    상기 입자들의 온도는 35 ℃를 초과하지 않고, 이에 의해, 하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 생성하고,
    상기 증기상 또는 기체상 금속 전구체는 트리메틸알루미늄(trimethylaluminum) 또는 티타늄 테트라클로라이드(titanium tetrachloride)이고,
    각각의 펌프-퍼지 주기는 원하는 압력에 도달하도록 상기 불활성 가스를 상기 반응기의 챔버 내로 유동하게 하고 지연 시간 후에 상기 불활성 가스의 압력이 1 torr 미만이 될 때까지 상기 반응기의 챔버 외부로 상기 불활성 가스를 펌핑 배출하는 것을 포함하고, 상기 약물은 소분자 또는 폴리펩티드인, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 순차적 단계들(b)-(e)는 상기 코어를 에워싸는 하나 이상의 금속 산화물 물질의 총 두께를 증가시키기 위해 1회 이상 반복되는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    반응기 압력은 상기 단계(a), 단계(b), 및/또는 단계(d) 이후에 안정화되도록 허용되는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    반응기 내용물들은 상기 단계(b), 단계(c), 및/또는 단계(e) 이전에 그리고/또는 그 동안에 교반되는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    증기 또는 기체상 내용물의 하위세트는 상기 단계(c) 및/또는 단계(e) 이전에 펌핑 배출되는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 금속 산화물 층은 0.1 nm 내지 100 nm 범위의 두께를 갖는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 입자들은 약물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 입자들은, 부피 평균 기준으로, 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 중앙 입자 크기를 갖는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 상기 반응기로부터 제거되고, 제약상 허용되는 희석제 또는 캐리어와 혼합되는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 입자들은 본질적으로 상기 약물로 이루어지는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  11. 삭제
  12. 하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 포함하는 제약 조성물로서,
    방법은 다음의 순차적 단계들:
    (a) 약물을 포함하는 입자들을 반응기 내로 로딩하는 단계;
    (b) 상기 반응기에 있는 상기 입자들에 증기상 또는 기체상 금속 전구체를 적용하는 단계;
    (c) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계;
    (d) 상기 반응기에 있는 상기 입자들에 증기상 또는 기체상 산화제를 적용하는 단계; 및
    (e) 불활성 가스를 사용하여 상기 반응기의 하나 이상의 펌프-퍼지 주기를 수행하는 단계
    를 포함하고,
    상기 입자들의 온도는 35 ℃를 초과하지 않고, 이에 의해, 하나 이상의 금속 산화물 물질에 의해 에워싸인 약물 함유 코어를 포함하는 제약 조성물을 생성하고, 상기 증기상 또는 기체상 금속 전구체는 트리메틸알루미늄 또는 티타늄 테트라클로라이드이고, 각각의 펌프-퍼지 주기는 원하는 압력에 도달하도록 상기 불활성 가스를 상기 반응기의 챔버 내로 유동하게 하고 지연 시간 후에 상기 불활성 가스의 압력이 1 torr 미만이 될 때까지 상기 반응기의 챔버 외부로 상기 불활성 가스를 펌핑 배출하는 것을 포함하고, 상기 약물은 소분자 또는 폴리펩티드인, 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 순차적 단계들(b)-(e)는 상기 코어를 에워싸는 하나 이상의 금속 산화물 물질의 총 두께를 증가시키기 위해 1회 이상 반복되는, 제약 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    반응기 압력은 상기 단계(a), 단계(b), 및/또는 단계(d) 이후에 안정화되도록 허용되는, 제약 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    반응기 내용물들은 상기 단계(b), 단계(c), 및/또는 단계(e) 이전에 그리고/또는 그 동안에 교반되는, 제약 조성물.
  16. 제12항에 있어서,
    증기 또는 기체상 내용물의 하위세트는 상기 단계(c) 및/또는 단계(e) 이전에 펌핑 배출되는, 제약 조성물.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 금속 산화물 층은 0.1 nm 내지 100 nm 범위의 두께를 갖는, 제약 조성물.
  18. 제12항에 있어서,
    상기 입자들은 약물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 제약 조성물.
  19. 제12항에 있어서,
    상기 입자들은, 부피 평균 기준으로, 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛의 중앙 입자 크기를 갖는, 제약 조성물.
  20. 제12항에 있어서,
    상기 제약 조성물은 상기 반응기로부터 제거되고, 제약상 허용되는 희석제 또는 캐리어와 혼합되는, 제약 조성물.
  21. 제12항에 있어서,
    상기 코어는 본질적으로 상기 약물로 이루어지는, 제약 조성물.
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서,
    상기 단계(c)는 추가적으로 6 내지 20회 반복되는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 단계(e)는 추가적으로 1 내지 10회 반복되는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 산화제는 물인, 제약 조성물을 제조하는 방법.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 산화제는 물이고, 상기 단계(e)는 추가적으로 1 내지 10회 반복되는, 제약 조성물을 제조하는 방법.
KR1020207023286A 2018-01-16 2019-01-16 금속 산화물로 캡슐화된 약물 조성물들 및 그의 제조 방법들 KR102496427B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201841001745 2018-01-16
IN201841001745 2018-01-16
PCT/US2019/013881 WO2019143744A1 (en) 2018-01-16 2019-01-16 Metal oxide encapsulated drug compositions and methods of preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200099618A KR20200099618A (ko) 2020-08-24
KR102496427B1 true KR102496427B1 (ko) 2023-02-06

Family

ID=67213459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207023286A KR102496427B1 (ko) 2018-01-16 2019-01-16 금속 산화물로 캡슐화된 약물 조성물들 및 그의 제조 방법들

Country Status (6)

Country Link
US (3) US11311491B2 (ko)
EP (1) EP3740197A4 (ko)
JP (3) JP7060711B2 (ko)
KR (1) KR102496427B1 (ko)
CN (1) CN111712235A (ko)
WO (1) WO2019143744A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI126168B (en) 2012-09-18 2016-07-29 Novaldmedical Ltd Oy A method for coating pharmaceutical substrates
JP7060711B2 (ja) 2018-01-16 2022-04-26 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド 金属酸化物でカプセル化された薬物組成物及びその調製方法
GB2585077A (en) 2019-06-28 2020-12-30 Nanexa Ab Apparatus
CN114555031A (zh) * 2019-08-27 2022-05-27 应用材料公司 用于药物防滥用制剂的气相包衣技术
JP2022545279A (ja) * 2019-08-27 2022-10-26 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド 医薬品の溶解度制御のための気相コーティング
WO2021097143A2 (en) * 2019-11-12 2021-05-20 Forge Nano Inc. Coatings on particles of high energy materials and methods of forming same
CN114746078A (zh) * 2019-12-06 2022-07-12 南爱克萨股份公司 新组合物
TWI707058B (zh) * 2019-12-19 2020-10-11 汎銓科技股份有限公司 一種物性分析試片的製備方法
EP4112045A4 (en) * 2020-02-26 2023-06-28 Towa Pharmaceutical Co., Ltd. Coated bulk drug particles
TW202211911A (zh) 2020-06-05 2022-04-01 美商應用材料股份有限公司 經塗佈的藥物組成物及製備彼之方法
TW202216124A (zh) * 2020-10-02 2022-05-01 美商應用材料股份有限公司 製備氧化矽塗佈藥品的低溫處理
CN116569105A (zh) 2020-11-18 2023-08-08 应用材料公司 具有钝化纳米颗粒和材料分压印组成物及其制造工艺
EP4408402A1 (en) * 2021-09-30 2024-08-07 Applied Materials, Inc. Low temperature silicon oxide coating for pharmaceutical applications
WO2023215472A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Applied Materials, Inc. Ozone-based low temperature silicon oxide coating for pharmaceutical applications
WO2024091391A1 (en) * 2022-10-28 2024-05-02 Applied Materials, Inc. Protein powder compositions and methods for preparing the same

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4289871A (en) * 1980-03-27 1981-09-15 Allied Chemical Corporation Method to increase reactor capacity for polycondensation of polyesters
WO1990002546A1 (en) 1988-09-09 1990-03-22 The Ronald T. Dodge Company Pharmaceuticals microencapsulated by vapor deposited polymers and method
US5741505A (en) 1995-01-20 1998-04-21 Mars, Incorporated Edible products having inorganic coatings
US6165512A (en) 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
US6613383B1 (en) 1999-06-21 2003-09-02 Regents Of The University Of Colorado Atomic layer controlled deposition on particle surfaces
US6713177B2 (en) 2000-06-21 2004-03-30 Regents Of The University Of Colorado Insulating and functionalizing fine metal-containing particles with conformal ultra-thin films
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
AU2003211146B2 (en) * 2002-02-21 2007-07-19 Valeant International (Barbados) Srl Controlled release dosage forms
FR2837100B1 (fr) 2002-03-18 2004-07-23 Flamel Tech Sa Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee
US7357910B2 (en) * 2002-07-15 2008-04-15 Los Alamos National Security, Llc Method for producing metal oxide nanoparticles
ES2534713T3 (es) 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
DE10307568B4 (de) 2003-02-22 2007-08-16 ETH-Zürich, Institut für Lebensmittelwissenschaft, Laboratorium für Lebensmittelverfahrenstechnik Verfahren zum Herstellen einer Membran mit Membranlöchern und nach diesem Verfahren hergestellte Mikro-/Nanomembran
JP2004269384A (ja) 2003-03-06 2004-09-30 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 吸水性アミノ酸被覆顆粒
US20050058603A1 (en) 2003-05-02 2005-03-17 Case Western Reserve University Drug delivery system based on polymer nanoshells
JP5062872B2 (ja) 2003-08-13 2012-10-31 東和薬品株式会社 不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤
US8597703B2 (en) 2005-05-23 2013-12-03 Kraft Foods Global Brands Llc Delivery system for active components as part of an edible composition including a ratio of encapsulating material and active component
EP1621187A1 (en) 2004-07-26 2006-02-01 AstraZeneca AB Pharmaceutical multiparticulate tablet formulations and process for their preparation
WO2006090640A1 (ja) 2005-02-23 2006-08-31 Taiyokagaku Co., Ltd. アミノ酸含有錠剤組成物および錠剤の製造方法
CN101277757B (zh) 2005-08-02 2011-11-30 索尔-格尔科技有限公司 非水溶性成分的金属氧化物涂布
DE502006005084D1 (de) 2005-08-15 2009-11-26 Siegfried Generics Int Ag Filmtablette oder Granulat enthaltend ein Pyridylpyrimidin
US20070280895A1 (en) 2006-06-02 2007-12-06 Weimer Alan W Coated particles and sunscreen and cosmetic products containing same
US9149564B2 (en) 2006-06-23 2015-10-06 The Regents Of The University Of California Articles comprising large-surface-area bio-compatible materials and methods for making and using them
JP2008013480A (ja) 2006-07-05 2008-01-24 Sawai Pharmaceutical Co Ltd 薬物含有微粒子およびその製造方法
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
US9388323B2 (en) 2008-01-18 2016-07-12 Rhodia Operations Latex binders, aqueous coatings and paints having freeze-thaw ability and methods for using same
CN104127368A (zh) 2008-03-11 2014-11-05 武田药品工业株式会社 口腔崩解固体制剂
CN102316730A (zh) 2008-05-09 2012-01-11 天雅瑞药业有限公司 用于减轻全身性炎症和/或血管炎症的n-乙酰半胱氨酸(nac)的控释
JP4706785B2 (ja) 2008-09-30 2011-06-22 アステラス製薬株式会社 経口投与用粒子状医薬組成物
GR20080100696A (el) 2008-10-23 2010-05-13 Genepharm �.�. Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης
EP2429813B1 (en) 2009-05-11 2018-06-13 The Regents of the University of Colorado, a Body Corporate Ultra-thin metal oxide and carbon-metal oxide films prepared by atomic layer deposition (ald)
JP2013500058A (ja) 2009-07-24 2013-01-07 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 原子層堆積によって形成された無機物コーティング層を有する医療装置
JP5116754B2 (ja) * 2009-12-10 2013-01-09 シャープ株式会社 光学式検出装置および電子機器
CN102596186B (zh) 2009-12-31 2017-08-11 索尔-格尔科技有限公司 芯稳定的微胶囊、它们的制备方法以及它们的用途
KR101809771B1 (ko) * 2010-05-14 2017-12-15 바스프 에스이 그래핀에 의한 금속 및 금속 산화물의 캡슐화 방법 및 상기 물질의 용도
WO2011146078A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Encapsulated particles for enteric release
JP2012051810A (ja) 2010-08-31 2012-03-15 Zensei Yakuhin Kogyo Kk 口腔内崩壊錠およびその製造法
JP4803686B2 (ja) 2010-08-31 2011-10-26 協和発酵キリン株式会社 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠
CN103402634B (zh) * 2011-03-03 2018-10-26 尤米科尔股份公司及两合公司 用于氮氧化物的选择性催化还原的催化活性材料和催化转化器
CA2828754A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Merck Patent Gmbh Coated solid pharmaceutical preparation
US8936831B2 (en) 2012-02-03 2015-01-20 Uchicago Argonne, Llc Method for fluidizing and coating ultrafine particles, device for fluidizing and coating ultrafine particles
FI126168B (en) 2012-09-18 2016-07-29 Novaldmedical Ltd Oy A method for coating pharmaceutical substrates
EP4091606A1 (en) * 2013-05-24 2022-11-23 Nanexa AB A solid nanoparticle with inorganic coating
WO2016064907A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Rx Analytic, Inc. A drug-containing micro particle
KR101654000B1 (ko) 2015-01-22 2016-09-05 한양대학교 에리카산학협력단 기능성 화장품용 무기분체의 제조방법
KR101796370B1 (ko) * 2016-02-05 2017-11-10 경희대학교 산학협력단 황칠 추출물을 포함하는 금속 나노입자의 제조용 조성물 및 이의 이용
JP7060711B2 (ja) 2018-01-16 2022-04-26 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド 金属酸化物でカプセル化された薬物組成物及びその調製方法
JP7073924B2 (ja) 2018-06-06 2022-05-24 東京エレクトロン株式会社 原子層成長法を用いて基板上に薄膜を成膜する方法、または装置
TWI732532B (zh) 2019-04-24 2021-07-01 美商應用材料股份有限公司 用於在具有旋轉槳的固定的腔室中塗覆顆粒的反應器
JP2022530479A (ja) 2019-04-26 2022-06-29 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド コーティングされた薬物組成物及びその調製方法
JP2022545279A (ja) 2019-08-27 2022-10-26 アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド 医薬品の溶解度制御のための気相コーティング
TW202211911A (zh) 2020-06-05 2022-04-01 美商應用材料股份有限公司 經塗佈的藥物組成物及製備彼之方法
TW202216124A (zh) 2020-10-02 2022-05-01 美商應用材料股份有限公司 製備氧化矽塗佈藥品的低溫處理
EP4408402A1 (en) 2021-09-30 2024-08-07 Applied Materials, Inc. Low temperature silicon oxide coating for pharmaceutical applications
WO2023215312A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Applied Materials, Inc. Drug compositions and methods of preparing the same
WO2023215472A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Applied Materials, Inc. Ozone-based low temperature silicon oxide coating for pharmaceutical applications

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021510739A (ja) 2021-04-30
EP3740197A1 (en) 2020-11-25
US20220202732A1 (en) 2022-06-30
JP7404432B2 (ja) 2023-12-25
JP7060711B2 (ja) 2022-04-26
CN111712235A (zh) 2020-09-25
US12005145B2 (en) 2024-06-11
KR20200099618A (ko) 2020-08-24
US11311491B2 (en) 2022-04-26
US20190216742A1 (en) 2019-07-18
JP2024037870A (ja) 2024-03-19
JP2022106779A (ja) 2022-07-20
WO2019143744A1 (en) 2019-07-25
US20240285542A1 (en) 2024-08-29
EP3740197A4 (en) 2021-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102496427B1 (ko) 금속 산화물로 캡슐화된 약물 조성물들 및 그의 제조 방법들
US20210378971A1 (en) Coated drug compositions and methods of preparing the same
WO2020219942A1 (en) Coated drug compositions and methods of preparing the same
Kafka et al. The application of MALDI TOF MS in biopharmaceutical research
JP2024073417A (ja) 医薬品の溶解度制御のための気相コーティング
US20230355536A1 (en) Ozone-based low temperature silicon oxide coating for pharmaceutical applications
US20230364023A1 (en) Drug compositions and methods of preparing the same
US20210059954A1 (en) Vapor Phase Coating Technology for Pharmaceutical Abuse Deterrent Formulations
US12064522B2 (en) Low temperature process for preparing silicon oxide coated pharmaceuticals
CN118215470A (zh) 用于制药应用的低温氧化硅涂层
Hao et al. Current methods for the characterization of posttranslational modifications in therapeutic proteins using Orbitrap mass spectrometry
WO2024211814A1 (en) Pharmaceutical compositions with improved dissolution

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant