JP5062872B2 - 不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤 - Google Patents
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Description
本発明は口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠剤において、苦味などの不快な味を有する薬物を被覆することにより、不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤に関する。
従来、経口医薬品の剤形として飲みやすい剤形、特に高齢者や小児に適した取り扱いやすい剤形の開発が求められている。経口製剤として広く使用されている錠剤やカプセル剤は、嚥下力が弱い高齢者や小児の場合、飲み込みにくいという問題がある。顆粒剤、散剤においては、服用時にむせたり、口腔内に残留しやすく不快感が残ることが多い。またこれらの剤形は服用時に必ず水が必要となり、水が用意できない場合は服用できないのも問題であった。
しかし苦味などの不快な味を有する薬物の口腔内崩壊錠剤においては、口腔内で速やかに崩壊するため、苦味などの不快な味が口腔内で暴露されてしまう。また水なしで服用するため、その不快な味は長時間にわたって残存する。これらの点においては、通常の錠剤よりも口腔内崩壊錠剤の方が服用しづらい。
この問題を解決すべく先行技術に関して、特開２０００−１５９６９１はメントールと甘味剤を組み合わせて配合することにより、苦味をマスキングする方法である。特開２００１−７２５７８も精油と高甘味度甘味剤を組み合わせて配合したものである。これらはともに苦味を有する薬物に対して被覆をしていないため、完全に苦味をマスキングすることはできなかった。特許３４１５８３５には、苦味を有する薬物と水不溶性高分子を噴霧乾燥されてなる粒子に、これと別に製造した速放性顆粒を混合して圧縮成形した苦味を低減した口腔内崩壊錠剤が記載されている。この方法において苦味は低減されているものの、製造上噴霧乾燥は決して簡便な方法とは言えず、多くのパラメータにより制御が必要になってくる。
本発明者らは、苦味などの不快な味を低減した口腔内速崩壊錠剤について鋭意研究を行った結果、（ａ）賦形剤と混合した苦味などの不快な味を有する薬物をエチルセルロースで造粒もしくは被覆してなる薬物含有顆粒、及び（ｂ）糖又は糖アルコールを水に不溶であるが親水性の造粒成分で造粒もしくは被覆してなる薬物不含顆粒、との混合圧縮成形物である、不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤が得られ、本発明を完成するに至った。
本発明における造粒もしくは被覆方法は任意であるが、通常よく用いられる流動層造粒被覆方法が操作が簡便なため好ましい。流動層造粒被覆方法は流動性の低い不快な味を有する薬物を口腔内崩壊錠に製剤加工する場合にも適用でき、不快な味を隠蔽することができるばかりでなく、流動性を改善することができる。薬物含有顆粒（ａ）および薬物不含顆粒（ｂ）の平均粒子径は約５０〜１５０μｍ，好ましくは５０〜１００μｍであることが適当であり、これにより口腔内でザラツキおよび異物感を全く感じさせない口腔内崩壊錠剤とすることができる。
薬物含有顆粒（ａ）に対する薬物不含顆粒（ｂ）の混合割合は５０重量％以上が適当である。これより少ないと口腔内崩壊錠として、口腔内崩壊速度と錠剤硬度の間の最適なバランスを確立することが困難になる。
薬物に対するエチルセルロースの重量比は、０．１：１ないし２：１の範囲が適当であるが、好ましくは０．２：１ないし１：１である。また薬物含有顆粒（ａ）中に占めるエチルセルロースの割合は２ないし５０重量％が適当であるが、好ましくは５ないし３０重量％である。ともにこれらは少なすぎると苦味などの不快な味が低減できず、多すぎるとバイオアベイラビリティーが低下するので好ましくない。
薬物含有顆粒（ａ）には他に、流動性向上のためにタルクやステアリン酸マグネシウムを、遮光性のために酸化チタンを含有させることができる。
また本発明は薬物含有顆粒（ａ）を直接、水に不溶であるが親水性の造粒成分で造粒もしくは被覆して圧縮成形することもできる。
ここで用いられる水に不溶であるが親水性の造粒成分の例は、デンプン、クロスポビドン、微粒子無水ケイ酸またはヒドロキシプロピルスターチなどである。これらは糖または糖アルコール等の賦形成分とは独立して存在し、親水性のため唾液の水分が錠剤内部まで速やかに浸透するのを助け、錠剤全体の口腔内での自壊を助ける。
打錠による圧縮成形に際しては、混合物にステアリン酸マグネシウムや軽質無水ケイ酸のような滑沢剤が添加される。また必要に応じ、アスパルテームのような甘味剤及びメントールのような矯味剤を添加してもよい。
限定を意図しない以下の実施例によって本発明を具体的に説明する。これら実施例においては、薬物としてファモチジンを用いたが、本発明は苦味などの不快な味を有する他の薬物に対しても同様に適用し得ることは自明である。
実施例１
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール２６０ｇをマルチブレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース４０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール８００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポビドン２４ｇを水１１００mlに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末した。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．５ｋＮにて打錠し錠径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール２６０ｇをマルチブレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース４０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール８００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポビドン２４ｇを水１１００mlに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末した。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．５ｋＮにて打錠し錠径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
実施例２
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール２４０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース６０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール１２００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポピドン２４ｇを水１１００ｍｌに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム２．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．０ｋＮにて打径８．５ｍｍ、錠剤重量１７６ｍｇの錠剤を得た。
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール２４０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース６０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール１２００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポピドン２４ｇを水１１００ｍｌに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム２．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．０ｋＮにて打径８．５ｍｍ、錠剤重量１７６ｍｇの錠剤を得た。
実施例３
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール２１０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース９０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール１６００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポピドン２４ｇを水１１００ｍｌに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．５ｋＮにて打径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール２１０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース９０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール１６００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポピドン２４ｇを水１１００ｍｌに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．５ｋＮにて打径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
実施例４
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール１９０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース１１０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール２２００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポピドン２４ｇを水１１００ｍｌに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．５ｋＮにて打径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール１９０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース１１０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール２２００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポピドン２４ｇを水１１００ｍｌに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．５ｋＮにて打径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
実施例５
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール１８０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース１２０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール２４００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポピドン２４ｇを水１１００ｍｌに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧７．０ｋＮにて打径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール１８０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース１２０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール２４００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
一方、Ｄ−マンニトール７７６ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン２８８ｇ及びクロスポピドン２４ｇを水１１００ｍｌに分散した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＢ粒子とする。
Ａ粒子６０ｇに対し、Ｂ粒子１０８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＰＥ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧７．０ｋＮにて打径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
実施例６
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール１９０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース１１０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール２２００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
得られたＡ粒子３００ｇとＤ−マンニトール３８８ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン１４４ｇ及びクロスポビドン１２ｇを水５２０ｍｌに分散した溶液でコーティングした。
この粒子１６８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ
、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＥＰ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．５ｋＮにて打錠し、錠径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
ファモチジン２００ｇ及びＤ−マンニトール１９０ｇをマルチプレックスＭＰ−０１に投入し、エチルセルロース１１０ｇ、酸化チタン５０ｇ及びタルク５０ｇを９０％エタノール２２００ｍｌに分散溶解した溶液でコーティングした。この得られた粒子をＡ粒子とする。
得られたＡ粒子３００ｇとＤ−マンニトール３８８ｇをＭＰ−０１に投入し、トウモロコシデンプン１４４ｇ及びクロスポビドン１２ｇを水５２０ｍｌに分散した溶液でコーティングした。
この粒子１６８．８ｇ、メントールミクロン２．０ｇ、ペパーミントミクロン１．０ｇ
、軽質無水ケイ酸０．３ｇ及びアスパルテーム４．５ｇを加え、ＥＰ袋にて混合した。更にステアリン酸マグネシウム１．４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６．５ｋＮにて打錠し、錠径８．５ｍｍ、錠剤重量１７８ｍｇの錠剤を得た。
比較例１
ファモチジン４０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）１００ｇ及び乳糖（ダイラクトーズＳ）３２７６ｇをボーレ混合機にて混合した、更にステアリン酸マグネシウム４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６ｋＮにて打錠し、錠径８．０ｍｍ、錠剤重量２１０ｍｇの錠剤を得た。
ファモチジン４０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）１００ｇ及び乳糖（ダイラクトーズＳ）３２７６ｇをボーレ混合機にて混合した、更にステアリン酸マグネシウム４ｇを加え、混合し、打錠末とした。
ロータリー式打錠機を用いて打錠圧６ｋＮにて打錠し、錠径８．０ｍｍ、錠剤重量２１０ｍｇの錠剤を得た。
官能試験
実施例及び比較例で得た錠剤をパネラー５人を用いて、薬物の苦味抑制効果の官能試験を行った。錠剤を口に含み崩壊させ、６０秒以上口腔内にとどめ、その苦味を以下の６段階で評価してもらった。
実施例及び比較例で得た錠剤をパネラー５人を用いて、薬物の苦味抑制効果の官能試験を行った。錠剤を口に含み崩壊させ、６０秒以上口腔内にとどめ、その苦味を以下の６段階で評価してもらった。
本発明は、苦味などの不快な味を有する薬物を口腔内崩壊錠剤へ製剤加工する場合に有用である。
Claims (4)
- （ａ）賦形剤と混合した不快な味を有する薬物をエチルセルロースで造粒もしくは被覆してなる薬物含有顆粒、及び（ｂ）糖または糖アルコールを水に不溶であるが親水性の錠剤の口腔内崩壊を補助する成分と共に造粒してなる薬物不含顆粒との混合圧縮成形物である不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤であって、
前記薬物不含顆粒が、糖または糖アルコールの流動層へ、デンプン、クロスポビドン、微粒子無水ケイ酸またはヒドロキシプロピルスターチから選ばれた水に不溶であるが、親水性の錠剤の口腔内崩壊を補助する成分の水懸濁液を噴霧することによって製造された顆粒であることを特徴とする口腔内崩壊錠剤。 - 薬物含有顆粒（ａ）に対する薬物不含顆粒（ｂ）の割合が５０重量％以上である請求項１の口腔内崩壊錠剤。
- 薬物含有顆粒（ａ）中の薬物に対するエチルセルロースの重量比が０．１：１ないし２：１である請求項１または２の口腔内崩壊錠剤。
- 薬物含有顆粒（ａ）中に占めるエチルセルロースの割合が２ないし５０重量％である請求項１ないし３のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
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