JP4749668B2 - 高い均質性を有する口内分散性錠剤及びその調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、40秒未満、または30秒未満で、口内で崩壊する、迅速に放出する錠剤である口内分散性錠剤に関する。本発明はまた、前記錠剤の調製方法に関する。

FR9109245、FR9208642、FR9709233、及びFR9814034においてPrographarm社により記載されたもののような、現存する迅速放出錠剤は満足なものであるが、特に錠剤の単位投与量が低いまたは中程度である、例えば錠剤の単位塊の25％未満を表す場合に、一つの錠剤を通じた、及び一つの錠剤と他の錠剤との間で、活性物質の分布の均一性の観点から改良できるものである。錠剤を通じた活性物質（類）の分布の不均一性が生じ、錠剤における物理化学的変性を誘導するかもしれない。
FR9109245 FR9208642 FR9709233 FR9814034

本発明の第一の目的は、これらの欠点を解消することであり、一つの錠剤を通じた、及び一つの錠剤と他の錠剤との間で、活性物質の非常に均一な分布を有する一方で、2％未満の剥離(French pharmacopoeia(第10版, "V.5.1-abrasion des comprimes" [tablet abrasion], 1993年1月)に示されるように測定される)を維持し、口内での優れた分解時間と、好ましい風味を示す錠剤を提供することであり、これらは本出願人によって以前に記載された錠剤の必須の特徴である。

驚くべき且つ予期せぬことに、本出願人は、被覆活性物質の微結晶または微粒子と、粒子形態の賦形剤の混合物とを含む単一の錠剤において、賦形剤の適切な混合物を選択すること、及び微粒子と賦形剤粒子との間の特定の粒径比を選択することによって、これらの特徴の全てを組み合わせることができることを見出した。

従って本発明は、唾液と接触した際に40秒未満、好ましくは30秒未満で口内で崩壊可能で、嚥下容易な懸濁物を形成する、被覆微結晶または微粒子の形態の少なくとも一つの活性物質と、粒子形態の賦形剤の混合物とに基づく迅速放出錠剤であって、前記賦形剤の混合物は特に：
60から85％の希釈剤；
3から20％の崩壊剤；
1から8％の甘味料；
0から5％の流動剤；
0から10％のバインダー；
0から10％の浸透剤、膨張剤、及び／または潤沢剤；
を含み(パーセンテージは賦形剤粒子の総重量に対する重量パーセンテージである)、
賦形剤粒子は、被覆微結晶または微粒子のサイズに対して+30から-30％の間、好ましくは+10から-10％の間の範囲の中間粒径を有する迅速放出錠剤を提供する。

本発明の一つの有利な実施態様では、賦形剤の混合物は、少なくとも一つの香料及び／または少なくとも一つの着色料を更に含んでよい。

口内での分解時間は、錠剤が口内で唾液と接触した瞬間と、錠剤の崩壊から生じた懸濁物を嚥下する瞬間との間で経過する期間に対応する。

本発明に係る錠剤の一部を形成する粒子形態の賦形剤の混合物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、流動剤、及び任意に特にバインダー、甘味料、潤沢剤、着色料、香料を含む群から選択される他の賦形剤を含む。

賦形剤粒子の一部を形成する希釈剤は、特に13未満の炭素原子を有するポリオール、特にマンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びマルチトール、マイクロクリスタリンセルロース、糖類及び誘導体、リン酸二カルシウム及びその誘導体、グリシン及び他の製薬学的に適合可能なアミノ酸及びそれらの誘導体、ラクトース及びその誘導体、並びにこれらの混合物を含む群から選択される。

崩壊剤は、特に当該技術分野でクロスカルメロースを称されている架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプン、及びこれらの混合物を含む群から選択される。

賦形剤粒子の一部を形成する甘味料は、特にアスパルテーム、カリウムアセスルファーム、ナトリウムサッカリネート、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、及びこれらの混合物を含む群から選択される。

流動剤は、特にAerosil(登録商標)R972の商標名で知られている疎水性コロイド状シリカを含む群から選択される。

賦形剤粒子の一部を形成するバインダーは、特にアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、予備糊化デンプンを含むデンプン、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、グルコースシロップ、グアゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルミニウムマグネシウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、マイクロクリスタリンセルロース、糖類及びその誘導体、並びにこれらの混合物を含む群から選択される。

本発明の一つの有利な実施態様によると、バインダーは、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、低度の置換を有するヒドロキシプロピルセルロース、アルミニウムマグネシウムシリケート、メチルセルロース、予備糊化デンプンを含むデンプン、及びこれらの混合物を含む群から選択される。

特に有利には、バインダーは、コーンスターチ、予備糊化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトデキストリン、及びこれらの混合物を含む群から選択される。

賦形剤粒子の一部を形成してよい浸透剤は、Syloid(登録商標)の商標名で入手可能な沈降シリカ、またはAerosil(登録商標)の商標名で入手可能なコロイド状シリカのような、水性溶媒に高い親和性を有するシリカ、マルトデキストリン、β-シクロデキストリン、微粉化ポリオキシエチレングリコール及びその誘導体、並びにこれらの混合物の群から選択される。

本発明の一つの有利な実施態様によると、浸透剤は、Syloid(登録商標)FP244の商標名で知られている沈降シリカである。

賦形剤粒子の一部を形成して良い香料及び着色料は、製薬学的に許容可能なものから選択される。それらは、最終製品についての所望の感覚刺激特性に従って、及び活性物質の残存する味をマスクするのに最適なように選択される。

賦形剤粒子の一部を形成して良い膨張剤は、特にデンプン、変性デンプン、またはマイクロクリスタリンセルロースを含む群から選択される。

賦形剤粒子の一部を形成して良い潤沢剤は、特にステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、微粉化ポリオキシエチレングリコール(微粉化Macrogol 6000)、ロイシン、安息香酸ナトリウム、及びそれらの混合物を含む群から選択される。

本発明の別の実施態様によれば、潤沢剤は存在しても良く、または最終錠剤の表面に限り存在してよい。

香料は液体または固体であって良い。それはクエン酸のような味覚増強剤と、乳酸メンチル及びその誘導体のような清涼剤と、並びに満足な味覚の性質を得ることを可能にするいずれかの他の賦形剤と併用されても良い。

別の説明方法によると、香料及び着色料は、賦形剤粒子の製造の間で、または当該粒子と香料及び着色料を混合することによってこれらの顆粒の製造の後にのいずれかで導入されて良い。

一つの有利な実施態様によれば、香料はそれを賦形剤粒子と混合することにより、当該粒子の製造の後に導入される。

本発明に係る錠剤は、微結晶形態で存在し、または顆粒化可能である、いずれかのタイプの活性剤の使用に適している。

活性剤は、消化管鎮静剤、制酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、冠血管拡張剤、抹消及び中枢血管拡張剤、抗感染剤、抗生物質、抗ウイルス剤、駆虫剤、抗ガン剤、不安緩和剤、抗精神病薬、中枢神経系刺激剤、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤、下痢止め剤、緩下薬、食事サプリメント、免疫抑制剤、コレステロール低化剤、ホルモン、酵素、抗痙攣薬、抗狭心症剤、心拍に影響する医薬品、高血圧の治療で使用される医薬品、抗偏頭痛剤、血液凝固に影響する医薬品、抗癲癇剤、筋弛緩剤、糖尿病の治療で使用される医薬品、甲状腺機能不全の治療に使用される医薬品、利尿剤、食欲不振誘発剤、抗喘息剤、去痰剤、鎮咳剤、咳止め薬、粘膜調節剤、鬱血除去剤、催眠薬、制吐剤、造血剤、尿酸排泄剤、植物抽出物、及び造影剤を含む群から選択されて良い。

本発明に係る錠剤は、容易に嚥下できるため、子供達または高齢者に対して企図される治療で使用される活性物質について特に適している。

活性物質は、被覆微結晶または微粒子の形態で錠剤中に存在する。

活性物質の粒子のサイズは、10から30μmの間で変化する。

活性物質の微結晶または微粒子のコーティングは、特許出願FR9109245、FR9704234、及びFR9806384に記載されたものの一つであって良い。

機能的なコーティング層の組成は、所望の味のマスキング、及び／または活性物質の放出特性に依存して選択される。

一つの有利な実施態様によると、本発明の錠剤においては、活性物質の被覆微結晶または微粒子の平均サイズは100μmから500μm、好ましくは200μmから400μmであり、賦形剤粒子の平均サイズは70μmから650μm、好ましくは180μmから440μmである。

本発明に係る錠剤は、French pharmacopoeia(第10版, "V.5.1-abrasion des comprimes" [tablet abrasion], 1993年1月)に記載されたプロトコールに従って測定すると、2％未満の非常に低い剥離を示す。

この非常に低い剥離は、従来の産業上の錠剤の輸送方法及び実装方法を使用することを可能にし、それは特別な事前策を必要とせず、非常に迅速に実行できる。更に使用される実装は、湿度感受性の錠剤についての従来の実装であって良い。

一つの有利な実施態様によると、本発明に係る錠剤の重量組成は以下の通りである：
− 30から50％、好ましくは35から45％の活性物質の被覆微結晶または微粒子；
− 50から70％、好ましくは55から65％の賦形剤粒子；
− 0から10％、好ましくは5％未満の香料；
− 0から6％、好ましくは2％未満の錠剤の表面に分布する潤沢剤。

本発明は同様に、これらの錠剤の調製方法を提供する。

この方法は以下の工程を含む：
− 被覆微結晶または微粒子を調製する工程；
− 賦形剤粒子を調製する工程；
− 任意に少なくとも一つの香料及び／または少なくとも一つの着色料を賦形剤粒子の混合物に添加する工程；
− 活性物質の被覆微結晶または微粒子と賦形剤粒子とを混合する工程；
− 及び混合物を錠剤化する工程。

活性物質の被覆微結晶または微粒子は、特許出願FR9109245及びFR0014803に記載されたように調製されて良い。

賦形剤粒子は、賦形剤の混合物の湿式粒子化によって調製される。

一つの有利な実施態様によると、粒子化のための湿潤剤として水が使用される。

被覆微結晶または微粒子と賦形剤粒子とのブレンドが非常に均一であり、それ故分離が存在しないことを考慮して、錠剤化工程である最後の工程は容易に実施される。

得られた錠剤は、互いに高い均一性と、賦形剤の非常に均一な分布を示し、それ故非常に低い剥離しか示さない。

加えて、本発明を利用することによって更なる利点が得られる。最終錠剤化が非常に容易であるため、それは特別ではない薬剤によって実施できる。それ故、活性物質の被覆微結晶または微粒子と、賦形剤粒子とを別個に運搬し、商業化の段階で錠剤化を実施することが可能である。これは、水に高感受性である製品を運搬する問題を緩和するために実施できる。

本発明は、以下の実施例の補助でより好適に理解できるが、以下の実施例は制限的ではなく、本発明の有利な実施態様に関するものに過ぎない。

実施例1：賦形剤粒子の調製
4866gのMannitol 60、850gのKollidon CL、284gのアスパルテーム、及び300gのL-HPC LH 21をミキサーに導入する。この混合物を5分間ホモジェナイズし、2.5lの水で1分間湿らせる。得られた混合物を脱塊装置に注ぎ、1.5mmのスクリーンのAlexanderwerkタイプのグラニュレーターに注ぐ。その後この混合物を、Glatt GPCG3タイプのエアベッドドライヤーで乾燥する。その後得られた粒子を0.8mmスクリーンでスクリーニングする。

かくして調製された賦形剤粒子の粒径分布は、80μmから610μmの間である。

粒径中間値は450μmである。

その後粒子を、液体バナナフレーバーに浸液する。

実施例2：パラセタモール錠剤の調製
パラセタモールの微結晶を、流動エアベッド装置に導入し、エタノール中のEudragit E100、Eudragit NE30D、及びコロイド状シリカの分散物でスプレーし、10％のポリマーを有する被覆微結晶を得る。

かくして得られた被覆微結晶の粒径分布は290-619μmであり、440μmでピークを有する。

次いで、かくして得られた被覆パラセタモール微結晶を、実施例1で調製された賦形剤粒子と、65重量％の賦形剤粒子と35重量％の被覆パラセタモール微粒子の割合で混合する。

かくして得られた混合物を、9.5KNの圧縮力で12タイプのパンチを使用してFetteタイプの錠剤化マシーンで錠剤化する。

生成した錠剤の硬度は35から40Nの範囲である。この硬度は、Erwekaタイプの破壊強度測定装置によって測定した。

口内分解時間は約10秒である。この時間は、錠剤が口内で唾液と接触する瞬間と、錠剤の分解から生成した懸濁液を嚥下する瞬間との間で経過する期間に対応する。

剥離は0.4％である。剥離は、French pharmacopoeia(第10版, "V.5.1- abrasion des comprimes" [tablet abrasion], 1993年1月)に記載されたプロトコールに従って測定される。

Claims (13)

1. 唾液と接触した際に40秒未満で口内で崩壊可能で、嚥下容易な懸濁物を形成する、被覆された微結晶または微粒子の形態の少なくとも一つの活性物質と、粒子形態の賦形剤混合物とに基づく迅速放出錠剤であって、
   前記粒子形態の賦形剤混合物は：
   60から85％の希釈剤；
   3から20％の崩壊剤；
   1から8％の甘味料；
   0から5％の流動剤；
   10％以下のバインダー；
   0から10％の浸透剤、膨張剤、及び／または潤沢剤；
   を含む賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる賦形剤粒子であり(パーセンテージは賦形剤粒子の総重量に対する重量パーセンテージである)、
   賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる前記賦形剤粒子は、被覆微結晶または微粒子のサイズに対して+30から-30％の間の中間粒径を有することを特徴とする迅速放出錠剤。
2. 唾液と接触した際に30秒未満で口内で崩壊可能であることを特徴とする、請求項1に記載の錠剤。
3. 賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる前記賦形剤粒子が、被覆微結晶または微粒子のサイズに対して+10から-10％の間の中間粒径を有することを特徴とする、請求項1または2に記載の錠剤。
4. 前記希釈剤が、13未満の炭素原子を有するポリオール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、及びマルチトール、マイクロクリスタリンセルロース、糖類及びその誘導体、リン酸二カルシウム及びその誘導体、グリシン及び他の製薬学的に適合可能なアミノ酸及びそれらの誘導体、ラクトース及びその誘導体、並びにこれらの混合物からなる群から選択され、前記崩壊剤が、当該技術分野でクロスカルメロースと称されている架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプン、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の錠剤。
5. 前記バインダーが、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、予備糊化デンプンを含むデンプン、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、グルコースシロップ、グアゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルミニウムマグネシウムシリケート、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、コポビドン、ポビドン、ポリエチレングリコール、マイクロクリスタリンセルロース、糖類及びその誘導体、並びにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の錠剤。
6. 錠剤の表面に分布する粉末形態の潤沢剤を更に含むことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の錠剤。
7. 少なくとも一つの香料、及び／または少なくとも一つの着色料を更に含むことを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の錠剤。
8. 活性物質の結晶または微粒子のサイズが10から30μmの間であり、活性物質の被覆微結晶または微粒子の平均サイズが100μmから500μmであり、賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる前記賦形剤粒子の平均サイズが70μmから650μmであることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の錠剤。
9. 活性物質の被覆微結晶または微粒子の平均サイズが200μmから400μmであり、賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる前記賦形剤粒子の平均サイズが180μmから440μmであることを特徴とする、請求項8に記載の錠剤。
10. 以下の工程：
    − 活性物質の被覆微結晶または微粒子を調製する工程；
    − 賦形剤混合物を湿式粒子化する工程；
    − 任意に香料及び着色料を賦形剤粒子に添加する工程；
    − かくして得られた賦形剤粒子を、活性物質の被覆微結晶または微粒子と混合する工程；
    − 及びかくして得られた混合物を乾式錠剤化する工程；
    からなることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の錠剤の調製方法。
11. 唾液と接触した際に40秒未満で口内で崩壊可能で、嚥下容易な懸濁物を形成する、被覆された微結晶または微粒子の形態の少なくとも一つの活性物質と、粒子形態の賦形剤混合物とに基づく迅速放出錠剤の製造方法であって、
    前記粒子形態の賦形剤混合物は：
    60から85％の希釈剤；
    3から20％の崩壊剤；
    1から8％の甘味料；
    0から5％の流動剤；
    10％以下のバインダー；
    0から10％の浸透剤、膨張剤、及び／または潤沢剤；
    を含む賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる賦形剤粒子であり(パーセンテージは賦形剤粒子の総重量に対する重量パーセンテージである)、
    賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる前記賦形剤粒子は、被覆微結晶または微粒子のサイズに対して+30から-30％の間の中間粒径を有し、
    以下の工程：
    − 活性剤の被覆微結晶または微粒子を調製する工程；
    − 賦形剤混合物を湿式粒子化する工程；
    − 任意に香料及び着色料を前記賦形剤粒子に添加する工程；
    − かくして得られた賦形剤粒子を、活性物質の被覆微結晶または微粒子と混合する工程；
    − 及びかくして得られた混合物を乾式錠剤化する工程
    を含む方法。
12. 賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる前記賦形剤粒子が、被覆微結晶または微粒子のサイズに対して+10から-10％の間の中間粒径を有することを特徴とする、請求項11に記載の方法。
13. 活性物質の結晶または微粒子のサイズが10から30μmの間であり、活性物質の被覆微結晶または微粒子の平均サイズが100μmから500μmであり、賦形剤混合物を湿式粒子化することによって得られる前記賦形剤粒子の平均サイズが70μmから650μmであることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。