JP2000095673A - 柔軟で咀嚼可能な錠剤 - Google Patents

柔軟で咀嚼可能な錠剤

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JP2000095673A JP11232034A JP23203499A JP2000095673A JP 2000095673 A JP2000095673 A JP 2000095673A JP 11232034 A JP11232034 A JP 11232034A JP 23203499 A JP23203499 A JP 23203499A JP 2000095673 A JP2000095673 A JP 2000095673A
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ロンニ・エル・ロビンソン
R Damon James
ジェームズ・アール・デイモン
R Mossop James
ジェームズ・アール・モソップ
D Palmer Michael
マイケル・ディー・パーマー
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Abstract

(57)【要約】 【課題】 圧縮され咀嚼可能で味が改善されているとと
もに標準のバルク取扱い器具で処理して瓶詰めできる程
度に低い破砕性を示す錠剤を提供する。 【解決手段】 本発明は、少なくとも１つの活性成分
と、水崩壊性で圧縮性の炭水化物と、結合剤とを含む圧
縮され咀嚼可能な錠剤に関する。これらの成分は、乾燥
混合(dry blended)され、約２ｋｐ／ｃｍ2 乃至約１１
ｋｐ／ｃｍ2 の硬度と１％未満の低破砕性を有する凸形
状の錠剤に圧縮される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は柔軟で凸形状に圧
縮され咀嚼可能な錠剤(tablets)およびこのような錠剤
の調製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】咀嚼可能な錠剤は、従来の錠剤やカプセ
ルでは飲み込むのが困難な子供などの患者向けの製薬業
において広く使用されている。子供用のＴＹＬＥＮＯＬ
（登録商標）咀嚼可能錠剤は米国で売られている小児用
咀嚼可能アセトアミノフェン錠剤の例である。これらの
錠剤は瓶詰めされるが、それらの錠剤の形状は平坦な正
面(flat face)で傾斜の付いたエッジ(beveled edge)を
有している。小売り場所から得たこれらの錠剤の見本
は、（１０個の錠剤の平均をとって）５．３ｋｐ乃至１
３．１ｋｐの範囲の硬度を有するか、あるいは１２．３
ｋｐ／ｃｍ2 乃至３０．５ｋｐ／ｃｍ2 の正規化硬度を
有する。
【０００３】市販の小児用咀嚼可能錠剤はその不快な味
をマスクするためにポリマーで被覆した活性成分を含む
ものが多い。しかしながら、これらの錠剤を圧縮するた
めにかける力によりポリマー被覆が破損する恐れがあ
り、味マスキングシステムの効き目を減殺している。
【０００４】例えば１９９５年１１月７日に発行された
米国特許第５，４６４，６３２号に記載のあるような、
急激に崩壊していく投与形態も同様に、患者、特に年長
の小児患者は錠剤およびカプレットを飲み込むのに困難
があるものの役立っている。しかしながら、現在利用可
能である急激に崩壊していく投与形態は高度に砕けやす
く、当該錠剤が破損したり欠けたりするのを防止するた
めに、特殊な取扱い手段の使用と、例えば特殊デザイン
による気泡パックなどのような費用のかかる包装を必要
とする。これらの制限は製造コストをかなり増大させる
ため好ましくない。
【０００５】錠剤形状も同様に錠剤の破砕性に影響を与
える。Chakrabarti他はThe IndianJournal of Pharmac
y、１９７５年、第３８巻、第３号、第６２頁乃至第６
５頁において、傾斜のついた平坦な錠剤において低い破
砕性が観測され、標準の凸型および平坦錠剤がこれに続
くことを記載している。同様に、K.Sugimori他はPowder
Technology、１９８９年、第５８巻、第２５９頁乃至
第２６４頁において、平らな面をした錠剤よりも凸形状
の錠剤においてより頻繁にキャッピング(capping)が起
こることを報告している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって、圧縮され
咀嚼可能で味が改善された錠剤であるが、標準のバルク
取扱い器具で処理して瓶詰めできる程度に低い破砕性を
示す錠剤に対する必要性がある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、少なくとも１
つの活性成分と、水崩壊性(water-disintegratable)で
圧縮性(compressible)の炭水化物と、結合剤とを含有す
る圧縮された咀嚼可能な錠剤を提供するものである。こ
れらの成分は乾燥混合(dry blended)されて、およそ２
ｋｐ／ｃｍ2 乃至１１ｋｐ／ｃｍ2 の硬度を有する凸形
状の錠剤に圧縮される。錠剤の破砕性は１％未満であ
る。
【０００８】本発明の好ましい実施形態において、圧縮
された咀嚼可能な錠剤は、少なくとも１つの活性成分と
水崩壊性圧縮性炭水化物と結合剤とを乾燥混合し、次に
約２ｋｐ／ｃｍ2 乃至約１１ｋｐ／ｃｍ2 の硬度を有す
る凸形状錠剤に圧縮することによって調製される。活性
成分が不快な味を有する場合には、味マスキング組成物
で被覆される。
【０００９】低減した力で圧縮することにより、活性成
分の好ましくない味をマスキングするために使用される
コーティングの破砕が減少する。これらの凸形状咀嚼可
能錠剤は、従来の咀嚼可能錠剤よりも柔軟であり、この
結果、錠剤製品の味、口当たり、咀嚼し易さが改善され
る。
【００１０】この凸形錠剤の幾何形状(geometry)は所与
の圧縮力における錠剤破砕性を有意に減少させる。この
錠剤破砕性の減少により、従来のバルク取扱い器具で錠
剤を処理しそれを従来の瓶に包装する可能性を維持しな
がら、より低い圧縮力を使用してより低い硬度の錠剤と
することができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の圧縮された咀嚼可能な錠
剤は、少なくとも１つの活性成分と、水崩壊性で圧縮性
の炭水化物と、結合剤とを備えたものである。これらの
成分は乾燥混合(dry blended)された後、約２ｋｐ／ｃ
ｍ2 乃至約１１ｋｐ／ｃｍ2 の硬度、好ましくは約５ｋ
ｐ／ｃｍ2 乃至約８．５ｋｐ／ｃｍ2 の硬度を有する凸
形状錠剤に圧縮される。錠剤の破砕性が１％未満である
ことも好ましい。
【００１２】錠剤形成機械は、好ましくは独立した予備
圧縮力と主圧縮力をかけることができるものであり、当
該成分を圧縮し錠剤にするために用いられる。成分が乾
燥混合されるので、水不溶性だけでなく、水溶性の活性
成分を錠剤中に用いることができる。活性成分に不快な
味があるならば、味マスキング組成物でもって被覆する
ことができる。
【００１３】本発明に使用される水崩壊性で圧縮性の炭
水化物は、従来錠剤中に使用されていた炭水化物材料を
含む。この炭水化物により経口投与後の投与形態の崩壊
が容易になり、このことは本願に参考文献として組み入
れられている、ニューヨークのMarcel Dekker社によるP
harmaceutical Dosage Forms、１９９０年、第２版、第
１巻、第２０５頁乃至第２０９頁においてLieberman他
が記載している。好ましい水崩壊可能で圧縮可能な炭水
化物には、マンニトール、ソルビトール、マルチトール
(maltitol)、デキストロース、スクロース、キシリトー
ル、ラクトース、およびそれらの混合物が含まれる。
【００１４】本発明の結合剤はその組成物に粘着力を加
えるために使用され、これにより粘着性のある塊を形成
したり、圧縮時に収縮するために必要な結合力を付与す
る。これらの結合剤は従来、直接圧縮の錠剤において用
いられており、このことは本願に参考文献として組み入
れられている、Pharmaceutical Dosage Forms、１９９
０年、第２版、第１巻、第２０９頁乃至第２１４頁にお
いてLieberman他が記載している。好ましい結合剤に
は、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリ
ドン、デンプン、改質デンプン、およびそれらの混合
物、特に、ＦＭＣ社よりＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ
１０１のもとに市販されている微結晶セルロースが含
まれる。
【００１５】本発明の錠剤は多種多様な活性成分を経口
投与するために使われる。本発明に適した活性成分とし
ては薬、ミネラル、ビタミンその他の栄養物がある。適
した薬品には、鎮痛剤、充血緩和劑、去痰薬、鎮咳薬、
坑ヒスタミン剤、胃腸作用薬、利尿薬、気管支拡張薬、
睡眠誘発作用薬およびその混合物が含まれる。適した薬
品には、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルル
ビプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、シュード(p
seudo)エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、ク
ロルフェニラミンマレイン酸塩、デキストロメトロファ
ン、ジフェンヒドラミン、ファモチジン、ロペラミド、
ラニチジン、シメチジン、アステミゾール、テルフェナ
ジン、テルフェナジンカルボン酸塩、セティリジン、こ
れらの混合物および医薬品として許容可能な塩が含まれ
る。
【００１６】錠剤には治療に有効な量の活性成分が含ま
れるが、治療に有効な量とは、経口投与で望ましい治療
反応を引き起こす量であって、当業者によって容易に決
定することができる。このような量を決定するにあたっ
て、投与する化合物、成分の生物学的利用率、投与形
態、患者の年齢と体重、その他の要因が考慮されなくて
はならない。
【００１７】活性成分が好ましくない味を持つ場合、味
マスキングコーティングで覆われた活性成分を含む被覆
粒子（コーティングを施した粒子）が用いられる。活性
成分には周知の味マスキングコーティングを施す。例え
ば、１９８９年７月２５日にT.W. Julian他に対して発
行された米国特許第４，８５１，２２６号、１９９１年
１２月２４日にE.J. Rocheに対して発行された米国特許
第５，０７５，１１４号、１９９６年２月６日に発行さ
れた米国特許第５，４８９，４３６号に開示されてお
り、これらをここに参照するものである。商業的に利用
可能な味マスキング活性成分を使用してもよい。例え
ば、コアセルベーション(coaccervation)方法によって
エチルセルロースあるいは他のポリマーに密封されたア
セトアミノフェン粒子を本発明で使ってもよい。コアセ
ルベーションによって密封したアセトアミノフェンは
オハイオ州バンダリアにあるEurand America社またはオ
ハイオ州デイトンにあるCirca社から購入してもよい。
【００１８】本発明でいう「被覆粒子」とは、フィルム
コーティングまたはコアセルベーションのような方法に
よって味マスキング成分に密封された結晶あるいは粒
子、個々の粒子の塊、または顆粒という形をとる固体活
性成分を指す。錠剤は活性成分を即時または持続的に供
給する。
【００１９】コーティングとして使用するのに適した味
マスキング成分を次の表に掲げる。 表１ポリマー系 コートレベル1 ポリマー比率2 酢酸セルロース／ＰＶＰ ５％乃至６０％ ９０／１０乃至６０／４０ 酢酸酪酸セルロース／ＰＶＰ ５％乃至６０％ ９０／１０乃至６０／４０ 酢酸セルロース／ＨＰＣ ５％乃至６０％ ９０／１０乃至５０／５０ 酢酸酪酸セルロース／ＨＰＣ ５％乃至６０％ ９０／１０乃至５０／５０ 酢酸セルロース／ ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ１００ ８％乃至６０％ あらゆる比率 酢酸酪酸セルロース／ ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ１００ ８％乃至６０％ あらゆる比率 エチルセルロース／ＰＶＰ ８％乃至６０％ ９０／１０乃至６０／４０ エチルセルロース／ＨＰＣ ８％乃至６０％ ９０／１０乃至５０／５０ エチルセルロース／ ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ１００ ８％乃至６０％ あらゆる比率 ＨＰＣ １０％乃至６０％ ＮＡ ＨＥＣ １０％乃至６０％ ＮＡ ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ１００ １０％乃至６０％ ＮＡ ＨＰＭＣ １０％乃至６０％ ＮＡ ＨＥＣ／ＨＰＭＣ １０％乃至６０％ あらゆる比率 ＨＰＣ／ＨＰＭＣ １０％乃至６０％ あらゆる比率 ＨＥＣ／ＨＰＣ １０％乃至６０％ あらゆる比率 ２ビニールピリジンスチレン コポリマー １０％乃至６０％ ＮＡ ＣＡ／２−ｖｐｓ ８％乃至６０％ あらゆる比率 ＣＡＢ／２−ｖｐｓ ８％乃至６０％ あらゆる比率 エチルセルロース／2-vps ８％乃至６０％ あらゆる比率 セルローストリアセテート／ ＰＶＰ ８％乃至６０％ ９０／１０乃至６０／４０ セルローストリアセテート／ ＨＰＣ ８％乃至６０％ ９０／１０乃至５０／５０ セルローストリアセテート／ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ１００ ８％乃至６０％ あらゆる比率 注： 1 乾燥した状態の被覆粒子の重量パーセント 2 重量比 ＰＶＰ − ポリビニルピロリドン ＨＰＣ − ヒドロキシプロピルセルロース ＨＥＣ − ヒドロキシエチルセルロース ＨＰＭＣ − ヒドロキシプロピルメチルセルロース ＣＡ − 酢酸セルロース ＣＡＢ − 酢酸酪酸セルロース ２−ＶＰＳ − ２−ビニールピリジンスチレン ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標） Ｅ１００ − ドイツのRohm Pharma GmbH社から入 手可能なメチラミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステル
【００２０】実質上すべての活性成分または顆粒状の活
性成分を、およそ３ミクロン乃至１０ミクロンの厚さを
持つ味マスキング成分の層で覆う必要がある。コーティ
ングには、１００倍乃至５００倍の走査電子顕微鏡で調
べても、ひび、穴あるいはその他の欠陥が実質上発見さ
れてはならない。
【００２１】味のマスキングを必要とする場合、活性成
分は、酢酸セルロースと酢酸酪酸セルロースから成るグ
ループから選択された第１のポリマーとポリビニルピロ
リドンとヒドロキシプロピルセルロースから成るグルー
プから選択された第２のポリマーの混合物(blend)でコ
ーティングするのが望ましい。このブレンドにおける第
１のポリマーの第２のポリマーに対する重量比率は、９
０:１０乃至５０:５０の範囲に収まるものとし、好まし
くは、９０:１０乃至７０:３０の範囲とする。
【００２２】第１のポリマーおよび第２のポリマーの混
合物(blend)は純粋な活性成分に直接コーティングして
もよいし、あるいは活性成分を含んでいる顆粒にコーテ
ィングしてもよい。回転造粒粒子のような顆粒の場合
は、活性成分は粒子のおよそ５重量パーセント乃至９０
重量パーセントを占め、残りは結合剤あるいは充填剤で
ある。顆粒に適した結合剤としては、ポリビニルピロリ
ドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロースおよびその他の医薬品として許容
可能なポリマーがある。このような顆粒に適した充填剤
としては、ラクトース、菓子に使う砂糖、マンニトー
ル、デキストロース、フルクトースおよびその他の医薬
品として許容可能な糖類並びに微結晶性セルロースがあ
る。
【００２３】Wursterコーターあるいは回転造粒器のよ
うな流動層で活性成分に向けてあるいは活性成分を含む
顆粒に向けてポリマーのブレンドの有機溶剤溶液をスプ
レーすることによって、被覆粒子を調製してもよい。ポ
リマーの混合物(blend)の溶液を調製するには多種多様
な有機溶剤を使ことができる。例えば、望ましい溶剤は
アセトンとメタノールの混合液であるが、塩化メチレ
ン、塩化メチレン−メタノール、アセトン−酢酸エチ
ル、トルエン−エタノールおよびアセトン−エタノール
など他の系の溶剤を用いてもよい。溶剤その他の条件に
もよるが、一般に、溶剤溶液中のポリマーのブレンドの
比率はおよそ５重量パーセント乃至２０重量パーセント
とし、好ましくはおよそ８重量パーセント乃至１５重量
パーセントとする。
【００２４】流動層コーティング作業を行う場合、空気
（加熱してもよい）は活性成分の固体層を通ってそれを
流動化する。そしてポリマーの混合物(blend)の溶液は
流動層にスプレーされ、それによって活性成分をコーテ
ィングする。層を通過した空気は活性成分上のコーティ
ングを乾かし、それによって乾燥した被覆顆粒が得られ
る。
【００２５】薬を含有した回転造粒粒子あるいは活性成
分をコーティングするために、従来からの流動層コーテ
ィング装置を本発明で用いてもよい。こうした装置とし
てはポリマーの混合物(blend)の溶液がチャンバの底か
らスプレーされるWurster流動層コーターや、ポリマー
のブレンドの溶液が接線方向にスプレーされる回転造粒
器がある。これらのコーティング作業は、Lieberman
他、Pharmaceutical DosageForms, Marcel Dekker社、
ニューヨーク、第３巻、第１３８頁乃至第１５０頁（１
９９０年）に詳述されており、ここに参照するものであ
る。
【００２６】乾燥状態の粒子は、通常およそ５重量パー
セント乃至６０重量パーセント、好ましくはおよそ１０
重量パーセント乃至４０重量パーセントの第１のポリマ
ーおよび第２のポリマーの混合物(blend)を含む。しか
しながら、活性成分に対するコーティングの厳密な比率
は、必要とされる味マスキングレベル、並びに活性成分
を即時に供給するのが望ましいか持続的に供給するのが
望ましいかによって変わってくる。コーティング比率が
大きいほど、持続的に供給され味マスキングが強まる傾
向がある。
【００２７】さらに錠剤は、被覆粒子、炭水化物および
結合剤以外の成分を含んでいてもよい。追加成分として
は、アスパルテーム、アセサルファーム(acesulfame)カ
リウム、スクラルローズおよびサッカリンのような甘味
料、マグネシウムステアリン酸塩、ステアリン酸、滑石
(talc)および蝋のような潤滑剤が考えられる。さらに医
薬品として許容可能な補助剤が投与内容に含まれていて
もよい。このような補助剤としては、例えば防腐剤、着
香料、酸化防止剤、界面活性剤、および／または着色料
がある。
【００２８】乾燥状態の錠剤は一般に、およそ０．１重
量パーセント乃至６０重量パーセント、好ましくはおよ
そ１２重量パーセント乃至２５重量パーセントの活性成
分、およそ３０重量パーセント乃至９０重量パーセン
ト、好ましくはおよそ４０重量パーセント乃至６５重量
パーセントの水崩壊性(water-disintegratable)圧縮性
炭水化物、およそ１重量パーセント乃至３０重量パーセ
ント、好ましくはおよそ５重量パーセント乃至２０重量
パーセントの結合剤、およそ０．１重量パーセント乃至
５重量パーセント、好ましくはおよそ０．５重量パーセ
ント乃至１．５重量パーセントの潤滑剤、０重量パーセ
ント乃至およそ５重量パーセント、好ましくはおよそ
０．１重量パーセント乃至３．０重量パーセントの甘味
料、０重量パーセント乃至およそ５重量パーセント、好
ましくはおよそ０．２重量パーセント乃至２．０重量パ
ーセントの着香料、０重量パーセント乃至およそ５重量
パーセント、好ましくはおよそ０．０１重量パーセント
乃至０．４重量パーセントの着色料を含む。
【００２９】錠剤の単位重量は活性成分の量によって変
化する。単位重量は一般におよそ２５０ｍｇ乃至１００
０ｍｇである。典型的な投与量は次の通りである。 表２ 成分 単位重量（ｍｇ） 活性成分 ０.５乃至６００ 圧縮性炭水化物 ８０乃至９００ 結合剤 １０乃至２００ 潤滑材 １乃至１５ 甘味料 ０乃至３０ 着香料 ０乃至２０ 着色料 ０乃至１０
【００３０】味のマスキングを必要とする場合、活性成
分の被覆粒子は前述の技術を使って調製する。その他の
成分と同様、被覆粒子の粒度は一般に６００ミクロン未
満とする。次に錠剤の成分を乾燥混合(dry mixed)し、
均一な粉体混合物(blend)を形成する。ブレンドはさら
に従来の圧縮製剤技術を使って圧縮され、所望の硬度の
錠剤を得る。
【００３１】発明の好適な実施形態では、圧縮咀嚼錠は
片凸または両凸の形をしており比較的柔らかく、口当た
りや味がよくて咀嚼しやすい。一般に、錠剤はおよそ７
ｍｍ乃至１９ｍｍ、好ましくはおよそ９ｍｍ乃至１３ｍ
ｍの直径と、およそ２ｍｍ乃至１２ｍｍ、好ましくは３
ｍｍ乃至８ｍｍの厚さを持つ。
【００３２】図１（ａ）および図１（ｂ）は本発明の両
凸の錠剤１０のそれぞれ平面図並びに側面図である。錠
剤１０は、１対の対向する正面１２と側面１４を持つ。
正面１２と側面１４との交差点にエッジ１６が形成され
る。両凸の錠剤１０の正面１２は２つの曲率半径Ｒ1 、
Ｒ2 を有する。エッジ１６付近の正面１２の部分におけ
る曲率半径Ｒ1 （短軸カップ半径）はおよそ０．７ｍｍ
乃至７．６ｍｍ、好ましくはおよそ２．３６ｍｍであ
る。錠剤正面１２の中心における曲率半径Ｒ2 （長軸カ
ップ半径）はおよそ７ｍｍ乃至７６ｍｍ、好ましくはお
よそ２５．２ｍｍである。または、短軸カップ半径Ｒ1
は錠剤直径のおよそ１０％乃至４０％で、長軸カップ半
径Ｒ2 は錠剤直径のおよそ１００％乃至４００％であ
る。(図示しない）本発明の単純な片凸の錠剤の正面の
曲率半径はおよそ５ｍｍ乃至６０ｍｍであり、錠剤直径
のおよそ７５％乃至３００％である。また、三方凸の錠
剤を用いてもよい。
【００３３】圧縮工程の際に錠剤プレスによって加えら
れる外圧力は、錠剤の硬度が１平方センチメートル（ｃ
ｍ2 ）あたり２キロポンド乃至１１キロポンド（ｋ
ｐ）、好ましくはおよそ５キロポンド乃至８．５キロポ
ンド（ｋｐ）となるように制御されている。錠剤の破壊
強さあるいは硬度は、錠剤破壊点における断面積に依存
している。異なった大きさの錠剤同士で値を比較するた
めには、破壊強さは破壊面積について正規化しなければ
ならない。ｋｐ／ｃｍ2 で表わされたこの正規化値が、
錠剤引張強度として当業者によってしばしば引き合いに
出されるのである。硬度はSchleuniger硬度計のような
従来からある製薬硬度テスト装置によって測定する。
【００３４】製剤に際しては、２つの工程で圧縮を加え
ることが望ましい。予備圧縮圧力としておよそ２ｋＮ／
ｃｍ2 乃至１７ｋＮ／ｃｍ2 、好ましくはおよそ５．５
ｋＮ／ｃｍ2 乃至１１．５ｋＮ／ｃｍ2 の圧力を加え
る。主圧縮圧力としておよそ３ｋＮ／ｃｍ2 乃至１８ｋ
Ｎ／ｃｍ2 、好ましくはおよそ７ｋＮ／ｃｍ2 乃至１３
ｋＮ／ｃｍ2 の圧力を次に加え、圧縮作業を完了する。
または、およそ３ｋＮ／ｃｍ2 乃至１８ｋＮ／ｃｍ2 、
好ましくはおよそ７ｋＮ／ｃｍ2 乃至１３ｋＮ／ｃｍ2
の圧縮圧力を使って、一圧縮工程で錠剤を形成してもよ
い。
【００３５】圧縮された咀嚼錠は、１％未満、好ましく
は０.５％未満の破砕性を持つ。本発明では、錠剤破砕
性はUSP Method<1216>Tablet Friability、USP 23（１９
９５年）によって決定し重量パーセント損失で表す。図
２に示すように、正面が平坦でエッジに傾斜を付けた錠
剤では、硬度が減るにつれ破砕性が増加する。しかしな
がら、本発明による凹型錠剤の場合は、硬度が減っても
破砕性は実質上一定である。これらの結果は、上述のCh
akrabarti他およびSugimori他による凸型錠剤の破砕性
に関する報告からは到底予測できないことである。
【００３６】本発明の錠剤をより低い圧縮力で圧縮して
なおかつ許容可能な破砕性が維持できるため、これらの
結果は重要である。これにより、より柔らかく、味、口
当たり、咀嚼しやすさが向上した錠剤が得られる。ま
た、より少ない力で圧縮することによって、活性成分の
不快な味をマスキングするために使われるコーティング
が壊れる可能性が減る。
【００３７】本発明の特定の実施形態は以下の実施例に
より例示される。しかし、この発明はこれらの実施例に
示される特定の制限に限定されるのではなく、特許請求
の範囲の記載に基づいて解釈されるべきである。なお特
に断わらない限り、以下に示される百分率と比率は重量
によるものである。
【００３８】実施例Ｉ この実施例は酢酸セルロース（ＣＡ）とポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）の混合物(blend)で被覆された圧縮さ
れた咀嚼可能な両凸形錠剤をつくるための配合物を提供
するものである。以下に示す重量は３８５ｍｇの錠剤単
位重量に基づく。
【００３９】酢酸セルロースとポリビニルピロリドンの
混合物を含有するコーティング溶液を米国特許第４，８
５１，２２６号に従って調製し、これをアセトアミノフ
ェンに、コーティングの約１１重量％を含有する被覆さ
れたアセトアミノフェン粒子が得られるまで塗布した。
酢酸セルロースとポリビニルピロリドンの比率は８５：
１５であった。
【００４０】錠剤を生成するために、この被覆アセトア
ミノフェン粒子を以下の成分と混ぜた。 表３ 成 分 単位重量（ｍｇ） ＣＡ／ＰＶＰ被覆アセトアミノフェン粒子 ８９．９ マンニトール（粒状 ），ＵＳＰ ２４６．０３ 微結晶セルロース，ＮＦ ３０．０ アスパルテート，ＮＦ ９．０ 着色料 １．２７ クエン酸，ＵＳＰ ２．１ 着香料 ２．３ ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ ４．４ 錠剤重量 ３８５．０
【００４１】手順 １．クエン酸、アスパルテートおよび着色料を微結晶セ
ルロースの一部と混ぜ均一な色の分布が得られるまで混
合した。次にこの混合物を適切な粉砕機に通した。 ２．ステアリン酸マグネシウムとマンニトールの一部を
混ぜ、適切な粉砕機に通した。 ３．残りのマンニトールを適切な粉砕機に通し、次に適
切な混合機(blender)に注いだ。 ４．上記手順１および手順２からの混合物、着香料、被
覆アセトアミノフェンおよび微結晶セルロースの残りを
混合機(blender)に添加し、活性成分の均一な分布が達
成されるまで混合した。 ５．この混合物を、Ｆｅｔｔｅモデル３０９０回転錠剤
プレスで以下の明細で両凹型錠剤に圧縮した。 パンチ： １０．３ｍｍ直径、２．３６ｍｍの曲率の短
軸カップ半径と２５．２ｍｍの曲率の長軸カップ半径を
有する両凹型 予備圧縮力： ７．４ｋＮ乃至８．１ｋＮ（８．５ｋＮ
／ｃｍ2 乃至９．４ｋＮ／ｃｍ2 ） 主圧縮力： ８．４ｋＮ乃至９．１ｋＮ（９．７ｋＮ／
ｃｍ2 乃至１０．６ｋＮ／ｃｍ2 ） 厚さ： 目標４．５ｍｍ 重量： 目標３８５ｍｇ 破砕性* ：目標０．１４ 錠剤について以下の測定を行った。 物理的特性 ５個の平均 個々 重量（ｍｇ） ３８２乃至３８９ ３７９乃至３９１ 硬度（ｋｐ／ｃｍ2 ） ６．０乃至７．４ ５．２乃至８．３ 厚さ（ｍｍ） ４．４４乃至４．４９ ４．４３乃至４．５２ 破砕性* ‐‐‐‐‐ ０．１１乃至０．１８ 注 * （重量％損失，２０錠剤）
【００４２】バルクの錠剤は、ドラム当たり約３０ｋｇ
の錠剤を含有する１９ガロンのファイバードラム中でプ
エルトリコとニュージャージーの間を首尾良く運搬され
た。
【００４３】実施例ＩＩ この実施例は平坦正面、傾斜エッジ（ＦＦＢＥ）をもっ
た錠剤（対照）と本発明の凹型錠剤についての図２で報
告される破砕性試験を記載するものである。アセトアミ
ノフェンは実施例Ｉに記載した味マスキングコーティン
グで被覆した。
【００４４】ＦＦＢＥ錠剤と凹型錠剤を生成するため
に、この被覆アセトアミノフェン粒子を以下の成分と混
ぜた。 表４ 単位重量（ｍｇ） 成 分 凹型 ＦＦＢＥ ＣＡ／ＰＶＰ被覆アセトアミノフェン ９０．７ ９０．７ マンニトール（顆粒 ），ＵＳＰ ２４１．５５ ２２６．５５ 微結晶セルロース，ＮＦ ３０．０ ３０．０ アスパルテート，ＮＦ ５．０ １１．０ アセサルファームカリウム ６．０ ‐‐‐‐‐ 着色料 ０．３５ ０．３５ 着香料 ２２．５ ２２．５ ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ ３．９ ３．９ 錠剤重量 ４００．０ ３８５．０
【００４５】これらの成分を混合し、Manestyベータプ
レスで圧縮力を変えることによって異なる硬度レベルで
錠剤に圧縮した。以下の明細を用いた。凹型 パンチ： 丸型、ランド部無し、標準凹型１３／３２イ
ンチ（１０．３ｍｍ）×０．０３８インチカップ深さ 硬度範囲： １．５ｋｐ乃至６．０ｋｐ 重量（１０錠剤）： ４．０ｇ（範囲３．８５ｇ乃至
４．１５ｇ）ＦＦＢＥ パンチ： １０ｍｍ丸型平坦正面、傾斜エッジ 硬度範囲： １．５ｋｐ乃至６．０ｋｐ 重量（１０錠剤）： ３．８５ｇ（範囲３．７５ｇ乃至
３．９５ｇ）
【００４６】錠剤の破砕性はTablet Friability <1216
>,USP 23（１９９５年）に従って測定した。次に、重量
％における破砕性を、正規化硬度または錠剤引張強さに
対して、図２にプロットした。
【００４７】実施例ＩＩＩ 圧縮された咀嚼可能錠剤を生成するために、実施例Ｉに
記載したように調製した、味マスクされたアセトアミノ
フェン粒子を、以下の方法（手順）を用いて以下の成分
と混ぜた。 表５ 成 分 単位重量（ｍｇ） ＣＡ／ＰＶＰ被覆アセトアミノフェン粒子 ９０．７ マンニトール（顆粒 ），ＵＳＰ ２４３．９６ 微結晶セルロース，ＮＦ ３０．０ アスパルテート，ＮＦ １１．０ 着色料 ０．０４ クエン酸，ＵＳＰ ２．１ 着香料 ３．３ ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ ３．９ 錠剤重量 ３８５．０
【００４８】手順 １．ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分をＰＫ
混合機(blender)内で混ぜて、１０分間混合した。この
混合機にステアリン酸マグネシウムを添加して、混合を
さらに５分間続けた。 ２．２．３６ｍｍの曲率の短軸カップ半径と２５．２ｍ
ｍの曲率の長軸カップ半径を有する１３／３２インチ直
径の両凹型器具を使用して、Manestyベータプレスで以
下の明細に圧縮した。 目標 予備圧縮力 ０ｋＮ乃至０．１ｋＮ（０ｋＮ／ｃｍ2乃
至０．１２ｋＮ／ｃｍ2 ） 主圧縮力 ６．５ｋＮ乃至６．９ｋＮ（７．５ｋＮ／ｃ
ｍ2乃至８．０ｋＮ／ｃｍ2） 重量（１０個の平均）： ３８５ｍｇ 厚さ（５個の平均）： ４．６３ｍｍ 硬度（５個の平均）： ３．０ｋｐ（６．５ｋｐ／ｃｍ
2 ）
【００４９】錠剤について以下の測定を行った。 物理的特性 範囲 重量（１０個の平均） ３８３．５ｍｇ乃至３８６．７ｍｇ 硬度（５個の平均） ２．９０ｋｐ乃至３．０６ｋｐ （６．２７ｋｐ／ｃｍ2乃至６．６１ｋｐ／ｃｍ2 ） 厚さ（５個の平均） ４．６２ｍｍ乃至４．６６ｍｍ
【００５０】１３０人の成人に感覚嗜好試験を行い、被
験者はこれらの錠剤を、小売場所から得られた子供のＴ
ＹＬＥＮＯＬ（登録商標）８０ｍｇアセトアミノフェン
咀嚼可能錠剤（５．５ｋｐ／ｃｍ2 または１３．４ｋｐ
／ｃｍ2 の硬度を有する）との比較において味わった。
被験者の７７％が市販製品よりもこの実施例の錠剤を好
んだ一方、２２％が市販製品を好んだ。この実施例の錠
剤は市販製品よりも苦くなく、より甘く、より良好な味
と口当たりを有すると知覚された。
【００５１】本発明の精神と範囲から逸脱することな
く、以上に記載した実施形態から種々の変更が可能であ
る。
【００５２】なお、本発明の実施態様は次の通りであ
る。 （１）該正面は両凸もしくは三方凸の形状を有すること
を特徴とする請求項１記載の錠剤。 （２）両凸形状の正面を有し、短軸カップ半径は錠剤直
径のおよそ１０パーセント乃至４０パーセントであり、
長軸カップ半径は錠剤直径のおよそ１００パーセント乃
至４００パーセントであることを特徴とする実施態様
（１）記載の錠剤。 （３）およそ５ｋｐ／ｃｍ2 乃至８．５ｋｐ／ｃｍ2の
硬度を有することを特徴とする請求項１記載の錠剤。 （４）およそ１％未満の破砕性を有することを特徴とす
る請求項１記載の錠剤。 （５）およそ０．５％未満の破砕性を有することを特徴
とする実施態様（４）記載の錠剤。
【００５３】（６）およそ７ｍｍ乃至１９ｍｍの直径
と、およそ２ｍｍ乃至１２ｍｍの厚さを有することを特
徴とする請求項１記載の錠剤。 （７）およそ９ｍｍ乃至１３ｍｍの直径と、およそ３ｍ
ｍ乃至８ｍｍの厚さを有することを特徴とする実施態様
（６）記載の錠剤。 （８）味マスキングコーティングを施した該少なくとも
一つの活性成分を含む少なくとも１つの被覆粒子を備え
て成ることを特徴とする請求項１記載の錠剤。 （９）圧縮性炭水化物はマンニトール、ソルビトール、
マルチトール、デキストロース、スクロース、キシリト
ール、ラクトースおよびこれらの混合物から成るグルー
プから選択することを特徴とする請求項１記載の錠剤。 （１０）結合剤は、セルロース、セルロース酸誘導体、
ポリビニルピロリドン、デンプン、改質デンプンおよび
これらの混合物から成るグループから選択することを特
徴とする請求項１記載の錠剤。
【００５４】（１１）活性成分は、アセトアミノフェ
ン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセ
ン、アスピリン、シュードエフェドリン、フェニルプロ
パノールアミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、デ
キストロメトロファン、ジフェンヒドラミン、ファモチ
ジン、ロペラミド、ラニチジン、シメチジン、アステミ
ゾール、テルフェナジン、テルフェナジンカルボン酸
塩、セティリジン、これらの混合物および医薬品として
許容可能な塩から成るグループから選択することを特徴
とする請求項１記載の錠剤。 （１２）該錠剤に対して、およそ０．１重量％乃至６０
重量％の該被覆活性成分と、およそ３０重量％乃至９０
重量％の該炭水化物、およそ１重量％乃至３０重量％の
該結合剤と、およそ０．１重量％乃至５重量％の潤滑剤
と、およそ０重量％乃至５重量％の甘味料と、およそ０
重量％乃至５重量％の着香料と、およそ０重量％乃至５
重量％の着色料とを含むことを特徴とする請求項２記載
の錠剤。 （１３）およそ５ｋｐ／ｃｍ2 乃至８．５ｋｐ／ｃｍ2
の硬度を有することを特徴とする実施態様（１２）記載
の錠剤。 （１４）およそ０．５％未満の破砕性を有することを特
徴とする実施態様（１２）記載の錠剤。 （１５）該正面は両凸もしくは三方凸の形状を有するこ
とを特徴とする実施態様（１２）記載の錠剤。
【００５５】（１６）両凸形状の正面を有し、短軸カッ
プ半径は錠剤直径のおよそ１０パーセント乃至４０パー
セントであり、長軸カップ半径は錠剤直径のおよそ１０
０パーセント乃至４００パーセントであることを特徴と
する実施態様（１５）記載の錠剤。 （１７）該被覆活性成分は、酢酸セルロースと酢酸酪酸
セルロースから成るグループから選択された第１のポリ
マーと、ポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセ
ルロースから成るグループから選択された第２のポリマ
ーのブレンドでコーティングされた少なくとも１つの活
性成分を含み、第１のポリマーの第２のポリマーに対す
る重量比率は、９０:１０乃至５０:５０の範囲内である
ことを特徴とする実施態様（１２）記載の錠剤。 （１８）被覆活性成分は５乃至６０重量パーセントの第
１のポリマーおよび第２のポリマーのブレンドを含むこ
とを特徴とする実施態様（１７）記載の錠剤。 （１９）活性成分は、アセトアミノフェン、イブプロフ
ェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、アスピリ
ン、シュードエフェドリン、フェニルプロパノールアミ
ン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、デキストロメト
ロファン、ジフェンヒドラミン、ファモチジン、ロペラ
ミド、ラニチジン、シメチジン、アステミゾール、テル
フェナジン、テルフェナジンカルボン酸塩、セティリジ
ン、これらの混合物および医薬品として許容可能な塩か
ら成るグループから選択することを特徴とする実施態様
（１２）記載の錠剤。 （２０）該混合物はおよそ５ｋｐ／ｃｍ2 乃至８．５ｋ
ｐ／ｃｍ2 の硬度を有する錠剤に圧縮されることを特徴
とする請求項３記載の方法。
【００５６】（２１）該活性成分に味マスキングコーテ
ィングを施すことを特徴とする請求項３記載の方法。 （２２）該味マスキングコーティングは酢酸セルロース
と酢酸酪酸セルロースから成るグループから選択された
第１のポリマーと、ポリビニルピロリドンとヒドロキシ
プロピルセルロースから成るグループから選択された第
２のポリマーのブレンドから成り、第１のポリマーの第
２のポリマーに対する重量比率は、９０:１０乃至５０:
５０の範囲内であることを特徴とする請求項３記載の方
法。 （２３）活性成分は、アセトアミノフェン、イブプロフ
ェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、アスピリ
ン、シュードエフェドリン、クロルフェニラミン、マレ
イン酸塩、デキストロメトロファン、ジフェンヒドラミ
ン、ファモチジン、ロペラミド、ラニチジン、シメチジ
ン、アステミゾール、テルフェナジン、テルフェナジン
カルボン酸塩、セティリジン、これらの混合物および医
薬品として許容可能な塩から成るグループから選択する
ことを特徴とする請求項３記載の方法。 （２４）圧縮性炭水化物はマンニトール、ソルビトー
ル、マルチトール、デキストロース、スクロース、キシ
リトール、ラクトースおよびこれらの混合物から成るグ
ループから選択することを特徴とする請求項３記載の錠
剤。 （２５）結合剤は、セルロース、セルロース酸誘導体、
ポリビニルピロリドン、デンプン、改質デンプンおよび
これらの混合物から成るグループから選択することを特
徴とする請求項３記載の方法。
【００５７】（２６）該正面は両凸もしくは三方凸の形
状を有することを特徴とする請求項３記載の方法。 （２７）錠剤は両凸形状の正面を有し、短軸カップ半径
は錠剤直径のおよそ１０パーセント乃至４０パーセント
であり、長軸カップ半径は錠剤直径のおよそ１００パー
セント乃至４００パーセントであることを特徴とする実
施態様（２６）記載の方法。 （２８）該錠剤は１％未満の破砕性を有することを特徴
とする請求項３記載の方法。 （２９）該破砕性は０．５％未満であることを特徴とす
る実施態様（２８）記載の方法。 （３０）主圧縮力を加える前に予備圧縮力を該混合物に
加えることを特徴とする請求項３記載の方法。
【００５８】
【発明の効果】以上で述べたように、本発明によれば、
柔軟で味が改善されているとともに、従来の標準的なバ
ルク取扱い器具で処理して瓶詰めできる程度に低い破砕
性を示す圧縮された咀嚼可能な錠剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】（ａ）は本発明の両凸形錠剤の正面図であり、
（ｂ）はその側面図である。
【図２】正面が平坦でエッジに傾斜を付けた錠剤（対
照）と本発明の凹型錠剤についての硬度（ｋｐ／ｃｍ
2 ）に対する破砕性（重量％損失）のグラフである。
【符号の説明】
１０ 錠剤 １２ 正面 １４ 側面 １６ エッジ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェームズ・アール・デイモン アメリカ合衆国、18914 ペンシルベニア 州、チャルフォント、クリア・ビュー・ア ベニュー 35 (72)発明者 ジェームズ・アール・モソップ アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、クエ イカータウン、サウス・テンス・ストリー ト 410 (72)発明者 マイケル・ディー・パーマー アメリカ合衆国、ペンシルベニア州、フィ ラデルフィア、イースト・シャプナック・ ストリート 360

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 対向する正面を備えた圧縮された咀嚼可
    能な錠剤において、 少なくとも１つの活性成分と、 水崩壊性で圧縮性の炭水化物と、 結合剤とを備え、 該正面は凸形状を有するとともに、およそ２ｋｐ／ｃｍ
    2 乃至１１ｋｐ／ｃｍ 2 の硬度を有する錠剤。
  2. 【請求項２】 対向する正面を備えた圧縮された咀嚼可
    能な錠剤において、 味マスキングコーティングを施した少なくとも１つの活
    性成分と、 マンニトール、ソルビトール、マルチトール、デキスト
    ロース、スクロース、キシリトール、ラクトースおよび
    これらの混合物から成るグループから選択した水崩壊性
    で圧縮性の炭水化物と、 セルロース、セルロース酸誘導体、ポリビニルピロリド
    ン、デンプン、改質デンプンおよびこれらの混合物から
    成るグループから選択された結合剤とを備え、 該正面は凸形状を有し、およそ２ｋｐ／ｃｍ2 乃至１１
    ｋｐ／ｃｍ2 の硬度を有するとともに、およそ１％未満
    の破砕性を有する錠剤。
  3. 【請求項３】 圧縮された咀嚼可能な錠剤の調製方法で
    あって、 少なくとも１つの活性成分と、水崩壊性で圧縮性の炭水
    化物と、結合剤とを乾燥混合する工程と、 該混合物を圧縮して、対向する凸形状の正面を備えたお
    よそ２ｋｐ／ｃｍ2 乃至１１ｋｐ／ｃｍ2 の硬度を有す
    る錠剤を形成する工程とを含む方法。
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