JP3157190B2 - 薬剤のための味マスキング及び持効性皮膜 - Google Patents

薬剤のための味マスキング及び持効性皮膜

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は活性成分の味をマスキングする
手段、及び／又は活性成分の持効性を与える手段を含む
錠剤に関する。特に活性成分の味をマスキングする手
段、及び／又は持効性を与える手段はヒドロキシプロピ
ルセルロ−スと酢酸セルロ−ス、及び／又は酢酸セルロ
−スブチレ−トの配合物から成る皮膜である。
【０００２】
【発明の背景】経口的に投薬する薬剤は溶液、乳液、又
は懸濁液などの多くの形態、あるいはカプセル、又は錠
剤（ここで使用する”錠剤”はカプレットを含みすべて
の成型され圧縮された固体投薬形態を意味する）などの
固体の形態で患者に与えられる。錠剤又はカプセルで投
薬される薬剤は通常全体を嚥下するためのものである。
従って薬剤が口中にある短時間の間に味が現れるのを防
ぐ手段を用意する以外に、薬剤の調製において活性成分
の不快な味を考慮する必要がない場合が多い。そのよう
な手段は、適度に薄く迅速に溶解する錠剤上への皮膜の
準備、ゼラチンカプセル形態（カプセルのゼラチン外殻
が、カプセルが嚥下されるまで内部の活性成分を保持す
る）の使用、又は口中にあると思われる短時間の間崩壊
し始めないように錠剤を単に堅く圧縮することなどを含
む。
【０００３】子供、老人及び他の多くの人間は、錠剤及
びカプセルでさえ全体を嚥下するのが困難である。従っ
て投薬量を非常に小さい錠剤又はカプセルにすることが
できない場合、全体を嚥下するように設計された錠剤又
はカプセルの他に、薬剤を液体の形態、又は噛むことが
できる固体の形態にすることが望ましい。通常液体薬剤
の容器より錠剤の入れ物の方が１日中持ち歩くのに便利
なので、薬剤を液体として調製することができる場合で
さえ噛むことができる固体の形態にすることができるの
が望ましい。
【０００４】噛むことができる錠剤の形態に共通の問題
は、噛む間に現れる活性成分の不快な味であることが多
い。ある場合には、錠剤に風味料成分を加えることによ
り錠剤中の活性成分の味を圧倒し、噛んだ時活性成分の
味を単に制してしまうことができる。例えば投薬量が少
なく、薬剤の味のマスキングに必要な風味料の量が錠剤
が大きくなりすぎる程多くない場合の子供のアスピリン
において、この方法が行われてきた。アセトアミノフェ
ン（アセチル パラ−アミノフェノ−ル、又は”ＡＰＡ
Ｐ”）の子供用の大きさの錠剤が商業的に入手でき、こ
の場合ＡＰＡＰがエチルセルロ−スで被覆された顆粒の
状態で存在する。錠剤の圧縮の際にエチルセルロ−ス被
覆が破損し、噛むことによりさらに被覆が破損しなけれ
ば、錠剤が口中にある間ＡＰＡＰの大部分は遮蔽された
ままである（従って味がしない）。皮膜を通って浸透す
ることにより（エチルセルロ−スは水性液体に不溶であ
るが水は皮膜を浸透する）、及び皮膜がこわれた顆粒か
らＡＰＡＰが生体に有効となる。
【０００５】１９８７年１１月１６日出願され現在放棄
された出願番号１２１，６９２の１部継続出願として１
９８８年６月３０日出願された、Ｔｈｏｍａｓ Ｎ．Ｊ
ｕｌｉａｎ及びＧａｌｅｎ Ｗ．Ｒａｄｅｂａｕｇｈに
よる同時係属出願Ｕ．Ｓ．特許出願番号２１４，２６５
は、活性化合物の顆粒が酢酸セルロ−ス又は酢酸セルロ
−スブチレ−ト及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の
配合物で被覆された、噛むことができる医薬錠剤を開示
している。
【０００６】本発明は活性薬剤の顆粒の被覆に使用する
ことができ、エチルセルロ−ス又は他の既知の組み合わ
せの場合より良い味のマスキングと生体内有効性の調和
が得られる皮膜の発見を目的としている。さらに本発明
の皮膜は薬剤のための持効性皮膜を与えることができ
る。
【０００７】
【発明の要約】ここに具体化し十分に記載するとうり、
本発明は酢酸セルロ−ス（ＣＡ）、及び／又は酢酸セル
ロ−スブチレ−ト（ＣＡＢ）、及びヒドロキシプロピル
セルロ−ス（ＨＰＣ）の配合物から成る薬剤皮膜を提示
する。皮膜は活性成分の許容できる生体内有効性を保ち
ながら優れた味マスキングを与える。さらに皮膜は薬剤
に持効性を与えることができる。
【０００８】発明の好ましい具体化において、被覆薬剤
はＣＡ及び／又はＣＡＢ及びＨＰＣの配合物で被覆した
薬剤粒子を圧縮した各粒子から成る噛むことのできる錠
剤に含まれる。
【０００９】さらに好ましい具体化において、イブプロ
フェン粒子をＣＡ及び／又はＣＡＢならびにＨＰＣの配
合物で被覆し、その後風味料、及びこのような噛むこと
ができる錠剤の製造に通常使用される他の成分と共に圧
縮して錠剤とする。
【００１０】本発明は又、噛むことができる錠剤の製造
法及び使用法、ならびに被覆薬剤粒子を用いて活性成分
を持効性とする方法を提示する。 〔発明の詳細な説明〕
【００１１】ここで特に、鎮痛及び解熱のために小売調
剤及び処方薬の両方で使用される薬剤であるイブプロフ
ェンの噛むことができる錠剤の調製という最も好ましい
具体化を用いて本発明につき記載する。本発明の他の好
ましい配合物の具体化、過程及び方法についてもここで
詳細に述べる。
【００１２】本発明の方法の好ましい具体化において、
顆粒がポリマ−配合物で被覆されるように、好ましくは
顆粒状のイブプロフェンをＨＰＣ及びＣＡ、及び／又は
ＣＡＢの配合物で被覆する。被覆顆粒は、風味料、伸展
剤、賦形剤などの他の成分と共に圧縮して錠剤とする。
（ここで使用する”顆粒”という言葉は薬剤の各粒子、
あるいは各粒子の凝集物を言う。）錠剤の圧縮後、及び
口中でふつうに噛んだ後も十分高い割合の皮膜がイブプ
ロフェン顆粒上に有効にそのまま残るので、通常は苦い
イブプロフェンの味を有効にマスキングすることができ
る。”有効にそのまま”という言葉は、皮膜を通って現
れる薬剤の味又は風味のマスキングに十分な完全さで皮
膜が残っていることを意味する。この味マスキングは、
薬剤の不快な風味をマスクするというよりむしろ圧倒す
るために過大な錠剤が必要となる程錠剤中の他の風味料
の量が大きくならないよう制限するための手段となる。
【００１３】被覆顆粒を嚥下すると活性薬剤は皮膜を浸
透することにより生体内で有効となる。浸透は損傷のな
い皮膜を通って、ならびに皮膜の水溶性ＨＰＣ成分の溶
解により多孔性になった皮膜を通って起こる；ＣＡ及び
ＣＡＢ成分は水に不溶性である。又、１部は噛むことに
より、１部は錠剤加工（圧縮）により、及び１部は溶解
による皮膜のＨＰＣ成分の除去により皮膜が崩壊するこ
とによっても浸透が起こる。
【００１４】顆粒中の薬剤に対する皮膜の割合、又は皮
膜中のＨＰＣに対するＣＡ及び／又はＣＡＢの割合、又
はそれらの組み合わせに依存して、皮膜は薬剤が比較的
迅速に放出されるように、あるいは持効性を持つように
設計することができる。一般に皮膜に使用するＨＰＣの
割合が高い程薬剤が迅速に放出される。
【００１５】酢酸セルロ−ス及び酢酸セルロ−スブチレ
−トは水に全く不溶性であるが有機溶媒に可溶性であ
る。これらは口中で溶解せず十分強靭で、加工の間及び
口中で普通に噛む間有効にそのまま残るので、優れた味
マスキング性を与えることができる。しかし単独で使用
するとＣＡ及び／又はＣＡＢの皮膜は噛むことができる
錠剤を嚥下した後、活性成分に適した生体内有効性を与
えることができない。必要な生体内有効性を与えるため
にＨＰＣを加える。ＨＰＣは水及び有機溶媒の両方に可
溶性のポリマ−である。ＨＰＣの水溶性が上記の機構に
よりＧＩ管における活性薬剤の生体内有効性を与える。
ＣＡ及びＣＡＢは水における溶解度がゼロではないとし
ても非常に低く有機溶媒溶液から適用するのが最も便利
なので、ＨＰＣの有機溶媒への溶解性が被覆顆粒製造の
際のＣＡ又はＣＡＢとの混合を容易にする。ＨＰＣ及び
ＣＡ及び／又はＣＡＢは有機溶媒、好ましくはアセトン
／メタノ−ル混合物中で透明な相溶性溶液を形成し、こ
れは薬剤被覆に適している。ＣＡ及び／又はＣＡＢなら
びにＨＰＣの配合物は、嚥下後のＧＩ管中における活性
薬剤の迅速な生体内有効性あるいは持効性生体内有効性
と共に、口中で噛む間の優れた味マスキングに必要な調
和を与える。
【００１６】本発明のＨＰＣ及びＣＡ及び／又はＣＡＢ
配合物は、前に議論したＪｕｌｉａｎ及びＲａｄｅｂａ
ｕｇｈのＰＶＰ配合物より多様性があることが見いださ
れた。ＰＶＰと比較してＨＰＣポリマ−の優れた柔軟性
のため、ＰＶＰに関してＪｕｌｉａｎ及びＲａｄｅｂａ
ｕｇｈが述べたパ−センテ−ジ（３−３０％）より高い
パ−センテ−ジのＨＰＣを使用することができる（５０
％まで）。水溶性成分であるＨＰＣの量がより多いと皮
膜の崩壊の速度及び量が増加し、皮膜の多孔性を増す。
そのような水溶性成分であるＨＰＣの多量の存在は被覆
薬剤の生体内有効性を増し、有利である。
【００１７】使用する皮膜は皮膜の約５０−約９５重量
％のＣＡ及び／又はＣＡＢ、ならびに約３−約５０％の
ＨＰＣを含む配合物であることが好ましい。薬剤の持効
性が望ましい場合は、示した範囲内で低い割合の水溶性
ＨＰＣを使用することができる。薬剤の迅速な放出が望
ましい場合は高い割合、すなわち５０％までの水溶性Ｈ
ＰＣを使用する。個々の場合に使用する２種類のポリマ
−の適した割合の決定には、特に以下に記述するような
日常的実験が十分であろう。約５０％ＨＰＣという上限
は実際上の加工を考慮した制限である。ＨＰＣの量が多
い場合皮膜溶液の粘着性が増し、５０％を越える量は被
覆過程で粒子の凝集が起こり得る。さらに放出速度は特
定の分子量のＨＰＣの使用により制御することができ、
高分子量のＨＰＣは薬剤の放出を遅くする。
【００１８】被覆顆粒は、ポリマ−の有機溶媒溶液を用
いた流動層被覆操作により薬剤の顆粒を被覆することに
より形成することができる。多種類の有機溶媒を被覆ポ
リマ−の有機溶媒溶液の調製に使用することができる。
例えば好ましい溶媒はアセトン−メタノ−ルであるが、
メチレンクロリド−メタノ−ル（例えば９：１）、アセ
トン−酢酸エチル、トルエン−エタノ−ルなどを含む他
の溶媒系も使用することができる。通例、最適な味マス
キング及び薬の迅速な放出のために、溶媒溶液中のポリ
マ−の割合は使用する特定の溶媒及び他の類似考察に依
存して約５−２０、好ましくは８−１５重量％であろ
う。
【００１９】ポリマ−を溶媒に溶解し、ポリマ−溶液を
イブプロフェン又は他の薬剤活性成分あるいは成分顆粒
の組み合わせに流動層被覆器を用いて被覆する。薬剤顆
粒を流動化するためその層に空気（加熱することができ
る）を通過させ、２種類のポリマ−の溶媒溶液を流動層
上に噴霧し、それにより顆粒を被覆する。層を通過する
空気は被覆顆粒を乾燥し、乾燥被覆顆粒が得られる。そ
の後被覆顆粒を種々の賦形剤、風味料、及び着色剤と組
み合わせて、噛むことができる錠剤の形成に使用する。
【００２０】このようにして適用された乾燥皮膜は、通
常被覆イブプロフェン顆粒の乾燥重量全体の約５−２０
％を成す。各場合に望まれる薬剤に対する皮膜の正確な
割合は日常的実験により決定することができる。皮膜の
量は適用目的及び生成物に望まれる嵩を考慮して変える
ことができる。噛むことにより口中で錠剤を小さくする
ことができるので噛むことができる錠剤は嚥下する錠剤
より大きくても許容することができる。さらに小児科用
の錠剤は一般に投薬量が少なく、嵩も小さい。持効性又
はより良い味の調製のためには、より大きな割合で皮膜
を使用することができる。
【００２１】一錠剤中に２種類かそれ以上の薬剤を使用
する場合、皮膜を変えて片方の薬剤を他方より遅く放出
することができる。これは、消化管の異なる部分で放出
するのがより効果的である薬剤の組み合わせ、又は互い
の干渉あるいは他の不適合性を避けるため消化管で別々
に放出する方が良い薬剤の組み合わせの投薬に特に有利
である。さらに同一の薬剤に異なる皮膜配合物で被覆す
る、あるいは異なる量を被覆して、薬剤のある部分を持
効性とし、他の部分をすぐに放出するようにし、時間に
対する投薬プロフィ−ルを最適にすることができる。そ
のような投薬／時間プロフィ−ルは、特定の薬剤及び必
要な医療上の要求に依存して達成される。このようなプ
ロフィ−ルの達成のために使用する被覆材料の正確な割
合は日常的実験により決定することができる。
【００２２】被覆顆粒の正確な大きさは重要でないこと
がわかっているが、通常被覆顆粒は約１０−２００メッ
シュの篩を通過する大きさである（Ｕ．Ｓ．Ｓｉｅｖｅ
Ｓｅｒｉｅｓ）。通常の場合、被覆顆粒は約４０−６
０メッシュの大きさである。イブプロフェンの他に、味
マスキングの必要などんな固体薬剤も本発明にて使用す
ることができる。例としてはアスピリン、ナプロキセ
ン、アセトアミノフェン、シュ−ドエフェドリン、実質
的に純粋なデクスイブプロフェン（すなわち２０％以下
の不活性Ｒ−対掌体）、デクスイブプロフェンリシン、
シメチジン、ラニチジン、ニザチジン、シュ−ドエフェ
ドリンヒドロクロリド、クロロフェニラミンマレ−ト、
デキストロメトルファンヒドロブロミド、ジフェンヒド
ラミンヒドロクロリド又はクエン酸塩、デキストロメト
ルファン、クロロフェニラミン、ロペリミド、シメチコ
ン、これらの塩、ならびにこれらの組み合わせが含まれ
る。ここに挙げた薬剤の同定は製薬上許容できるこれら
の塩にも同様に適用されるものとする。さらに本発明の
皮膜は薬剤の持効性を与える簡便な手段となり、又投薬
前（保存中）又は投薬後に不適合である薬剤の組み合わ
せ、あるいはＧＩ管中で種々の時間に又はいろいろな場
所で放出するのが望ましい薬剤のために使用できる投薬
形態を与える簡便な手段を与える。
【００２３】
【実施例】以下の手順及び実施例は本発明の実行に好ま
しい方法及び材料の例を示す。実施例は説明のみのため
であり本発明を制限するものではないことを理解するべ
きである。
【００２４】本発明に従う薬剤の被覆顆粒製造のための
好ましい手順の説明は以下である：ポリマ−を単に撹拌
しながら溶媒に加えることにより有機溶媒中で被覆ポリ
マ−の溶液をを調製する。顆粒状の薬剤を流動層被覆器
中に入れ、温空気の流れにより流動化する。空気の温度
はあまり重大ではないことがわかっており、薬剤顆粒の
分解、焼結、又は融解が起こるほど高くてはいけないと
いうことを心がければ広い範囲で変えることができる。
イブプロフェン顆粒の被覆の場合約５５−７５℃の温度
が適しているが、その温度範囲は被覆する薬剤に依存し
て変わるであろう。空気の流れの速度は顆粒を流動化で
きるように調節する。そのような流れは使用する特定の
装置、顆粒の負荷の大きさ、個々の顆粒の大きさ、顆粒
の見掛け比重などの因子、及び流動層被覆に関して同業
者に周知の他の因子に依存して変わるであろう。
【００２５】薬剤を流動化した後、ポリマ−溶液を流動
層の上端に噴霧する。層を通る空気の流れは皮膜中に残
る溶媒の量が１００万分の１部の程度に減るまで続け
る。薬剤の顆粒上への被覆溶液の噴霧後非常に短時間
で；ある場合には数秒で顆粒は実際に指触乾燥状態にな
る。しかし確実に皮膜の有機溶媒含有量が所望の量に減
少するのに必要な合計乾燥時間は空気の温度、バッチの
大きさなどに依存してそれより長いであろう。４−６キ
ログラムのイブプロフェンのバッチの場合、１−３時間
の合計乾燥時間が使われてきた。個々の場合に適した空
気温度、及び流動層被覆器で必要な合計時間の決定は日
常的実験で十分であろう。
【００２６】以下の実施例は被覆薬剤顆粒の典型的実験
室規模の製造のための成分及び割合につき述べる。使用
する材料は以下である： イブプロフェン − 粒径が約６０メッシュの顆粒状； ロペラミド（ＨＣｌ塩） − 粒径が約４０−８０メッ
シュの顆粒状； ＡＰＡＰ − 粒径が約１７０−２７０ミクロンのアセ
トアミノフェンＵＳＰ顆粒； ファモチジン − 粒径が約１７０−２７０ミクロンの
顆粒状； デクスイブプロフェンリシン − ２０％以下、好まし
くは１０％以下の不活性Ｒ−イブプロフェン対掌体が存
在するＳ−イブプロフェンリシン塩の実質的に純粋な顆
粒。
【００２７】ＣＡ − 酢酸セルロ−スＮＦ粉末、例え
ばＦｏｏｄ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＦＭＣか
らのＣＡ ３９８−１０又はＣＡ−３２０Ｓを使用する
ことができる。ＣＡ ３９８−１０ポリマ−はアセチル
含有量が約３９．８重量％、ヒドロキシル含有量が３．
４重量％、置換度が２．７、及びＡＳＴＭ法 Ｄ ８７
１に式Ａとして記載されている溶液中でＡＳＴＭ法 Ｄ
１３４３により決定した溶液粘度が約３８ポアズ又は
１０秒である。製造者によると、典型的重量平均分子量
は１７７，０００であり、典型的数平均分子量は５８，
５００である。ＣＡ−３２０−Ｓポリマ−はアセチル含
有量が約３２．０重量％であり、ヒドロキシル含有量が
約９．０重量％であり、置換度が２．１である。製造者
の報告によると、９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2：メタノ−ル
中の４％（ｗ／ｗ）における溶液粘度は５０ｃｐｓであ
る。製造者によると典型的重量平均分子量は１００，５
００であり、典型的数平均分子量は６３，５００であ
る。（ポアズ単位の粘度はＡＳＴＭ法 Ｄ ８７１によ
り得られる値と同等のＡＳＴＭ秒に変換する。）； ＣＡＴ − セルロ−ストリアセテ−ト粉末、ＣＡ−４
３５−７５ＳもＦＭＣから入手できる。このＣＡＴのア
セチル含有量は４３．５であり、ＡＳＴＭ Ｄ８７１の
表２にて”式Ｄ”として示された溶液を用いてＡＳＴＭ
Ｄ １３４３の”ボ−ル滴下法”により決定した溶液
粘度は６８秒である； ＣＡＢ − ＦＭＣからの酢酸セルロ−スブチレ−ト、
ＣＡＢ １７１−１５Ｓ。ポリマ−のブチリル含有量は
１７重量％、アセチル含有量は２９．５重量％、及びメ
チレンクロリド：メタノ−ル（９０：１０）中の４重量
％溶液における溶液調製後１日の粘度は２４ｃｐｓであ
る。粘度は約２５℃にて測定した； ＨＰＣ − 分子量が約８０，０００−約３７０，００
０のヒドロキシプロピルセルロ−ス。適したＨＰＣには
商標ＫＬＵＣＥＬ ＥＦ，ＬＦ，ＪＦ，又はＧＦとして
周知の銘柄でＡｑｕａｌｏｎから入手できるものが含ま
れる。
【００２８】”全皮膜”という言葉は被覆顆粒生成物に
おける薬剤に対する皮膜の割合、”負荷”は薬剤の重
量、”ポリマ−溶液”は有機溶媒溶液中のポリマ−の割
合及び、”全バッチ”は薬剤と皮膜の重量を言う。
【００２９】下記の実施例Ｉ−Ｘでは、薬剤の被覆顆粒
の製造に好ましい上記の方法に従って本発明において使
用する被覆薬剤顆粒の典型的実験室規模バッチのための
薬剤の種類、被覆ポリマ−、被覆ポリマ−の有機溶媒及
び有機溶媒溶液、及びこれらのすべての材料の割合を示
す。
【００３０】実施例Ｉ 活性−アセトアミノフェン 活性形−顆粒ＡＰＡＰ 粒径１７０−２７０ミクロン 被覆溶液−アセトン／メタノ−ル ８０／２０中、固体
含有量が８−１２％の酢酸セルロ−ス ３９８−１０／
Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦ。
【００３１】注意：Ｋｌｕｃｅｌ ＬＦの重量平均分子
量は９５，０００である。Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ（分子量
８０，０００）も使用することができる。
【００３２】配合比 味マスキング用 ７０／３０−９
０／１０（ＣＡ／ＨＰＣ） 持効性用 ８５／１５−９７／３ 被覆量 味マスキング用 １０−１５％ 持効性用 １６−２８％実施例ＩＩ 活性−アセトアミノフェン 活性形−平滑で大体球形の回転顆粒化ＡＰＡＰ。大きさ
は１７０−２７０ミクロン。
【００３３】他は上記のＩと同様である。
【００３４】実施例ＩＩＩ 活性−ファモチジン 活性形−ラクト−スなどのキャリヤ−と共に回転顆粒化
し、平滑かつ大体球形としてある。回転顆粒化粒子中に
ポビドンなどの結合剤を１−１０％の量で含むことがで
きる。顆粒の大きさはＩと同一である。
【００３５】他は上記のＩと同様である。
【００３６】実施例ＩＶ 活性−デクスイブプロフェンリシン（又はナトリウムイ
ブプロフェンなどのイブプロフェンの他の塩） 活性形−回転顆粒化粒子はポビドンなどの結合剤を１−
１０％の量で含むことができる。顆粒の大きさは１７０
−２７０ミクロンである。
【００３７】被覆量：味マスキング用 １０−１８％実施例Ｖ 活性−ナプロキセンナトリウム 活性形−実施例ＩＶと同様に回転顆粒化。
【００３８】他は上記のＩＶと同様である。
【００３９】実施例ＶＩ 全皮膜 １２％ｗ／ｗ 負荷 ４０００グラム イブプロフェン 全ポリマ− ５４５．４５グラム ポリマ−１ ６５％ｗ／ｗ ＣＡ ３５４．５４グラム ポリマ−２ １０％ｗ／ｗ ＣＡＢ ５４．５５グラム ポリマ−３ ２５％ｗ／ｗ ＨＰＣ １３６．３６グラム ポリマ−溶液 １０％ｗ／ｗ ５４５４．５５グラム 溶媒１ ８０％ｗ／ｗ アセトン ３９２７．２７グラム 溶媒２ ２０％ｗ／ｗ メタノ−ル ９８１．８２グラム 全バッチ ４５４５．４５グラム実施例ＶＩＩ 全皮膜 １２％ｗ／ｗ 負荷 ４０００グラム イブプロフェン ４８０グラム シュ−ドエフェドリン 全ポリマ− ５４５．４５グラム ポリマ−１ ６０％ｗ／ｗ ＣＡ ３２７．２７グラム ポリマ−２ ４０％ｗ／ｗ ＨＰＣ ２１８．１８グラム ポリマ−溶液 ８％ｗ／ｗ ６８１８．１８グラム 溶媒１ ８０％ｗ／ｗ アセトン ５０１８．１８グラム 溶媒２ ２０％ｗ／ｗ メタノ−ル １２５４．５５グラム 全バッチ ５０２５．４５グラム実施例ＶＩＩＩ 全皮膜 １２％ｗ／ｗ 負荷 ４０００グラム ＡＰＡＰ ４８０グラム シュ−ドエフェドリン ３２グラム クロロフェニラミン ２４０グラム デキストロメトルファン 全ポリマ− ５４５．４５グラム ポリマ−１ ７０％ｗ／ｗ ＣＡ ３８１．８２グラム ポリマ−２ ３０％ｗ／ｗ ＨＰＣ １６３．６３グラム ポリマ−溶液 １０％ｗ／ｗ ５４５４．５５グラム 溶媒１ ８０％ｗ／ｗ アセトン ３９２７．２７グラム 溶媒２ ２０％ｗ／ｗ メタノ−ル ９８１．８２グラム 全バッチ ５２９７．４５グラム実施例ＩＸ 全皮膜 １２％ｗ／ｗ 負荷 ４０００グラム アスピリン 全ポリマ− ５４５．４５グラム ポリマ−１ ８５％ｗ／ｗ ＣＡ ４６３．６４グラム ポリマ−２ １５％ｗ／ｗ ＨＰＣ ８１．８２グラム ポリマ−溶液 ８％ｗ／ｗ ６８１８．１８グラム 溶媒１ ９０％ｗ／ｗ アセトン ５６４５．４５グラム 溶媒２ １０％ｗ／ｗ 酢酸エチル ６２７．２７グラム 全バッチ ４５４５．４５グラム実施例Ｘ 全皮膜 １２％ｗ／ｗ 負荷 ４０００グラム ロペラミド ＨＣｌ 全ポリマ− ５４５．４５グラム ポリマ−１ ８０％ｗ／ｗ ＣＡ ４３６．３６グラム ポリマ−２ ２０％ｗ／ｗ ＨＰＣ １０９．０９グラム ポリマ−溶液 ８％ｗ／ｗ ６８１８．１８グラム 溶媒１ ８０％ｗ／ｗ アセトン ５０１８．１８グラム 溶媒２ ２０％ｗ／ｗ メタノ−ル １２５４．５５グラム 全バッチ ４５４５．４５グラム実施例ＸＩ 全皮膜 １２％ｗ／ｗ 負荷 ４０００グラム ＡＰＡＰ 全ポリマ− ５４５．４５グラム ポリマ−１ ８５％ｗ／ｗ ＣＡ ４６３．６４グラム ポリマ−２ １５％ｗ／ｗ ＨＰＣ ８１．８２グラム ポリマ−溶液 ８％ｗ／ｗ ６８１８．１８グラム 溶媒１ ８０％ｗ／ｗ ＣＨ2Ｃｌ2 ５０１８．１８グラム 溶媒２ ２０％ｗ／ｗ メタノ−ル １２５４．５５グラム 全バッチ ４５４５．４５グラム実施例ＸＩＩ 実施例Ｉ−ＸＩのいずれかの方法及び皮膜に従い、所望
の投薬量の薬剤、シメチジン、ラニチジン、及びニザチ
ジン、ならびに２種類かそれ以上のシュ−ドエフェドリ
ン ＨＣｌ、クロロフェニラミン ＨＣｌ又はクエン酸
塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びナプロ
キセンの組み合わせを被覆することにより種々の他の薬
剤の組み合わせを製造することができる。
【００４０】本発明で使用する被覆顆粒の形成に好まし
いひとつの方法として流動層被覆の利用を詳細に記載し
たが、被覆顆粒形成の他の技術も使用することができ
る。そのような他の方法には、共集積及び溶媒蒸発など
の種々の微包封法が含まれる。以下の実施例ＸＩ−ＸＩ
Ｖでは噛むことができる錠剤の製造を記述する。
【００４１】実施例ＸＩＩＩ 以下に示す成分を篩にかけ、ドライブレンドし、標準の
方法で圧縮し、それぞれ１１００ミリグラムの丸い（円
盤状）噛むことができる錠剤とする。錠剤の直径は９／
１６インチ、厚さは０．５７３センチメ−トル、体積は
０．９１９立法センチメ−トルである。各錠剤はＣＡ：
ＨＰＣの割合が８５：１％ｗ／ｗの皮膜を１５重量％含
む実施例１の方法により製造した被覆顆粒から、１錠剤
当たり２００ミリグラムの活性イブプロフェンを含ん
だ。以下の表は１０，０００錠剤の形成に十分な成分、
ｍｇ／錠剤、パ−セント、及びグラム／バッチを示す。
【００４２】成分 ｍｇ／錠剤 パ−セント グラム／バッチ マンニト−ル ６１１．７９ ６４．７５ ６１１７．９４ ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０１ ７１．７６ ７．５９ ７１７．６５ アスパルタ−メ １１．８４ １．２５ １１８．４１ クエン酸（無水物） ５．７４ ０．６１ ５７．４１ 風味料 ４．３１ ０．４６ ４３．０６ ＰＲＯＳＷＥＥＴ ２．８７ ０．３０ ２８．７１ ステアリン酸Ｍｇ ９．３３ ０．９８ ９３．２９ 被覆イブプロフェン ２２７．２７ ２４．０５ ２２７２．７０ 以下の表は実施例ＸＩＩＩで使用する成分の典型的比率
の範囲を示す： 表 成分 比率の範囲，％ マンニト−ル ３０−７０ ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０１ ５−１２ アスパルタ−メ ０．５−３ クエン酸（無水物） ０．１−２ 風味料 ０．２−２ ＰＲＯＳＷＥＥＴ ０．１−２ ステアリン酸Ｍｇ ０．４−２ 被覆イブプロフェン １０−５０ いくつかの成分の機能及びそれらの典型的置換は以下で
ある：マンニト−ルは甘味料である。これはデキストロ
−ス、フルクト−ス、ソルビト−ル、圧縮糖、又はラク
ト−スで置換することができる；アビセル ＰＨ１０１
は微結晶セルロ−スである。これは錠剤化の助剤として
硬度を与えるために使用する。これはリン酸三カルシウ
ムで置換することができる。；アスパルタ−メは人工甘
味料である。これはサッカリンなどの他のものと置換す
ることができる；クエン酸は味の強化のため酸性化剤と
して使用する。これはリンゴ酸などの他の酸性化剤と置
換することができる；風味料はバニラ、ペパ−ミント、
オレンジ、チェリ−、又はスペアミントなどのどのよう
な風味料も可能である；プロスイ−トは別の甘味料であ
る。これはサッカリン、アスパルタ−メ、天然糖などの
他の材料で置換することができる；及びステアリン酸マ
グネシウムは潤滑剤である（錠剤圧縮法の際に使用する
ダイの壁及びパンチを潤滑するため）。
【００４３】本発明の範囲は本文の記載、実施例及び指
示に制限されるものではなく、本発明の精神から逸脱す
ることなく修正を行うことができる。例えば別の活性成
分、種々の風味料、防腐剤、及び他の製薬賦形剤を含む
他の成分を錠剤に加えることができる。本発明は又、ビ
タミン、無機質又は他の栄養剤に持効性及び／又は噛む
ことができる形態を与えるためにも使用することができ
る。
【００４４】本発明の配合物及び方法の医学及び薬学的
使用への応用は、現在及び将来的にも周知のいずれの臨
床学的、医学的及び薬学的方法ならびに技術によっても
行うことができる。従って本発明は添付特許請求の範囲
及びその同等事項の範囲内にある限り本発明の修正及び
変化を含むものである。
【００４５】本発明の主たる特徴及び態様は以下のとう
りである。
【００４６】１．圧縮被覆顆粒から成る、噛むことがで
きる医薬錠剤において、該被覆顆粒がそれぞれ：（ａ）
酢酸セルロ−ス、酢酸セルロ−スブチレ−トならびにこ
れらの組み合わせ；及び（ｂ）ヒドロキシプロピルセル
ロ−スのポリマ−配合物で被覆した薬から成ることを特
徴とする医薬錠剤。
【００４７】２．第１項に記載の噛むことができる錠剤
において、薬剤をイブプロフェン、アセトアミノフェ
ン、アスピリン、ナプロキセン、シュ−ドエフェドリ
ン、デキストロメトルファン、クロロフェニラミン、ロ
ペラミン、ジフェンヒドラミン、ファモチジン、シメチ
ジン、ラニチジン、ニザチジン、これらの塩、及びこれ
らの組み合わせから成る群より選ぶことを特徴とする錠
剤。
【００４８】３．第１項に記載の噛むことができる錠剤
において、ポリマ−配合物が約３−５０重量％のヒドロ
キシプロピルセルロ−スを含むことを特徴とする錠剤。
【００４９】４．第１項に記載の噛むことができる錠剤
において、被覆顆粒が約５−２０重量％の該ポリマ−配
合物を含むことを特徴とする錠剤。
【００５０】５．第１項に記載の噛むことができる錠剤
において、被覆顆粒が約８−１５重量％の該ポリマ−配
合物を含むことを特徴とする錠剤。
【００５１】６．第１項に記載の噛むことができる錠剤
において、薬剤がイブプロフェンを含むことを特徴とす
る錠剤。
【００５２】７．第１項に記載の噛むことができる錠剤
において、薬剤がデクスイブプロフェンリシンを含むこ
とを特徴とする錠剤。
【００５３】８．第１項に記載の噛むことができる錠剤
において、薬剤がイブプロフェンを含むことを特徴とす
る錠剤。
【００５４】９．第１項に記載の噛むことができる錠剤
において、薬剤がイブプロフェンとシュ−ドエフェドリ
ンの組み合わせを含むことを特徴とする錠剤。
【００５５】１０．第１項に記載の噛むことができる錠
剤において、薬剤がロペラミンを含むことを特徴とする
錠剤。
【００５６】１１．第１項に記載の噛むことができる錠
剤において、薬剤がアセトアミノフェン及びジフェンヒ
ドラミンヒドロクロリド又はクエン酸塩を含むことを特
徴とする錠剤。
【００５７】１２．第１項に記載の噛むことができる錠
剤において、薬剤がアセトアミノフェン、シュ−ドエフ
ェドリン、デキストロメトルファン、及びクロロフェニ
ラミンの組み合わせを含むことを特徴とする錠剤。
【００５８】１３．第１項に記載の噛むことができる錠
剤において、薬剤がイブプロフェン、アセトアミノフェ
ン、及びアスピリンから成る群より選んだ鎮痛剤と；シ
ュ−ドエフェドリン；クロロフェニラミン、及びデキス
トロメトルファンの組み合わせであることを特徴とする
錠剤。
【００５９】１４．噛むことができる医薬錠剤の製造法
において：薬剤顆粒を、酢酸セルロ−ス、酢酸セルロ−
スブチレ−ト、又はこれらの組み合わせ、及びヒドロキ
シプロピルセルロ−スのポリマ−配合物で被覆し；被覆
薬剤を賦形剤の存在下で圧縮することにより噛むことの
できる錠剤とする段階から成ることを特徴とする方法。
【００６０】１５．薬剤の味マスキングの方法におい
て、味マスキング有効量の酢酸セルロ−ス、酢酸セルロ
−スブチレ−ト、又はそれらの組み合わせ、及びヒドロ
キシプロピルセルロ−スのポリマ−配合物で薬剤配合物
を被覆することから成ることを特徴とする方法。
【００６１】１６．第１５項に記載の方法において、被
覆薬剤をイブプロフェン、アスピリン、ナプロキセン、
アセトアミノフェン、ロペラミド、シュ−ドエフェドリ
ン、デキストロメトルファン、クロロフェニラミン、ジ
フェンヒドラミン、ファモチジン、シメチジン、ラニチ
ジン、ニザチジン、これらの塩、及びこれらの組み合わ
せから成る群より選ぶことを特徴とする方法。
【００６２】１７．第１５項に記載の方法において、薬
剤がデクスイブプフェンであることを特徴とする方法。
【００６３】１８．薬剤の持効性を与える方法におい
て、持効性有効量の酢酸セルロ−ス、酢酸セルロ−スブ
チレ−ト、又はそれらの組み合わせ、及びヒドロキシプ
ロピルセルロ−スのポリマ−配合物で薬剤を被覆するこ
とから成ることを特徴とする方法。
【００６４】１９．第１８項に記載の方法において、薬
剤をイブプロフェン、アスピリン、ナプロキセン、アセ
トアミノフェン、ロペラミド、シュ−ドエフェドリン、
デキストロメトルファン、クロロフェニラミン、ジフェ
ンヒドラミン、ファモチジン、シメチジン、ラニチジ
ン、ニザチジン、これらの塩、及びこれらの組み合わせ
から成る群より選ぶことを特徴とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−106（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−53721（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 47/38 A61K 9/36 A61K 9/62

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 圧縮被覆顆粒から成る、噛むことができ
    る医薬錠剤において、該被覆顆粒がそれぞれ：（ａ）酢
    酸セルロ−ス、酢酸セルロ−スブチレ−トならびにこれ
    らの組み合わせ；及び（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロ
    −スのポリマ−配合物で被覆した薬から成ることを特徴
    とする医薬錠剤。
  2. 【請求項２】 噛むことができる医薬錠剤の製造法にお
    いて：薬剤顆粒を、酢酸セルロ−ス、酢酸セルロ−スブ
    チレ−ト、又はこれらの組み合わせ、及びヒドロキシプ
    ロピルセルロ−スのポリマ−配合物で被覆し；被覆薬剤
    を賦形剤の存在下で圧縮することにより噛むことのでき
    る錠剤とする段階から成ることを特徴とする方法。
  3. 【請求項３】 薬剤の味マスキングの方法において、味
    マスキング有効量の酢酸セルロ−ス、酢酸セルロ−スブ
    チレ−ト、又はそれらの組み合わせ、及びヒドロキシプ
    ロピルセルロ−スのポリマ−配合物で薬剤配合物を被覆
    することから成ることを特徴とする方法。
  4. 【請求項４】 薬剤に持効性を与える方法において、持
    効性有効量の酢酸セルロ−ス、酢酸セルロ−スブチレ−
    ト、又はそれらの組み合わせ、及びヒドロキシプロピル
    セルロ−スのポリマ−配合物で薬剤を被覆することから
    成ることを特徴とする方法。
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