CN110650732A - 锭剂剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种锭剂剂型。

Description

锭剂剂型

技术领域

本发明涉及一种锭剂剂型。本发明还涉及一种用于制造该锭剂剂型的流程，并且涉及用于减轻人类受检者在施用该锭剂剂型后的症状的方法。该锭剂剂型可包含一种或多种治疗活性剂，特别适用于治疗咳嗽和感冒症状，包括但不限于咳嗽、鼻充血和喉咙痛。

背景技术

旨在用于口服的药物通常以固体形式诸如片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂或颗粒剂提供。速崩片通常在其中提供整片吞咽的片剂不切实际(例如对于儿科患者而言)的药物施用中采用。本领域已有多名科研人员探究过速崩片(参见例如美国专利6,106,861和6,024,981以及PCT申请WO 99/47126)。

本发明公开了一种双部分剂型，该双部分剂型组合使用包含药物活性剂的速崩片与较慢崩解的糖果玻壳部分。该剂型提供快速递送包含在速崩片部分内的药物活性剂的有益效果与较慢地降解可包含第二药物活性剂的糖果玻壳部分的有益效果两者。

本发明的剂型可用于治疗例如喉咙痛，该喉咙痛的特征在于通常由急性咽炎引起的喉部或咽疼痛或刺激。喉咙痛最常由病毒感染引起。喉咙痛也可由链球菌感染、肿瘤、胃食管反流性疾病、单核细胞增多症和变态反应引起。

喉咙痛可能由于许多原因而发展，包括病毒或细菌感染，或是普通变态反应或季节性变态反应。通常与感染相关，普通变态反应或季节性变态反应包括一定程度的鼻充血或鼻窦充血。这种充血通常被称为后鼻滴涕，其中产生于鼻黏膜或鼻窦黏膜表面的黏液排出到上食道上。鼻黏膜在上食道中的积聚也会刺激通常与喉咙痛相关的吞咽反射。吞咽反射将酸性黏液运输到与喉部区域相对恒定地接触。来自鼻窦黏膜或鼻黏膜的黏液的酸性性质造成侵蚀喉部的上皮组织，从而使下层组织暴露于酸性黏液。与酸性黏膜接触的下层组织中的神经末梢引起人们所认为的与喉咙痛相关的不适或疼痛。鼻黏膜或鼻窦黏膜的发炎程度越高，产生的酸性黏液越多，侵蚀越厉害，并且与喉咙痛相关的疼痛和不适就越严重。

喉咙痛的疼痛可用各种剂型或疗法治疗。常见剂型包括喉部喷剂、锭剂和口服的片剂或液体，这些剂型均可包含活性成分。喷剂和锭剂通常包含局麻剂或薄荷醇以赋予喉咙痛的疼痛清凉感。口服片剂或液体通常包含用于疼痛、咳嗽和/或感冒的系统性作用的活性成分；包括例如对乙酰氨基酚、NSAID、减充血剂和/或镇咳剂。在一些情况下，这些产品包含用于清凉的感觉剂，其也有助于减轻疼痛或提供减轻疼痛的感觉。

此类产品的主要缺点之一是缺乏即时效果和/或持续时间短。在许多情况下，喷剂或液体不提供长时间的疼痛缓解，因为该组合物在摄取后几乎立即被吞咽。

仍然需要安全有效地治疗、舒缓或减轻喉咙痛的严重性的组合物和方法。此类组合物应能快速起作用并且在长时间段内提供优异的喉咙痛缓解。

美国专利4,260,596公开了一种具有外壳和液体或凝胶夹心的可食用剂型，其中夹心可包含治疗有效量的药物。

美国专利4,517,205公开了一种共沉积型双组分硬糖以及制备此类糖果的方法，该硬糖具有硬糖壳部分和可能为软的芯部分。

美国专利5,302,394公开了一种用于在连续系统上生产右美沙芬药物硬糖锭剂的流程。

美国专利5,549,906；5,662,920；和6,280,761公开了一种用于戒烟的尼古丁锭剂。

美国专利5,614,207公开了一种用于口腔干燥症的锭剂，该锭剂包含锭剂基体、缓和剂、湿润剂和可药用酸化剂，以刺激唾液分泌。

美国专利5,616,340公开了一种基于硬糖的锭剂，该锭剂包含以与连续流程制造方法相容的方式生产的抗酸剂。

美国专利5,871,781公开了一种用于制备可食用单元的设备，该可食用单元可包含活性成分并且能够在几秒内溶解于口腔中。

美国已公布的申请20050019376公开了一种剂型，该剂型包括至少一种活性成分、糖果组合物和至少一个面，其中该剂型的重量的相对标准偏差小于1％。

美国已公布的申请20050142199公开了一种药物剂型，该药物剂型包括包含药物活性成分的片剂芯和遍布片剂芯的表面积的至少25％的包衣，该包衣通过包含易熔颗粒的粉末沉积以及熔融该颗粒以形成包衣膜而形成。

美国已公布的申请20050238695公开了一种感官上令人愉悦的锭剂。

美国已公布的申请20070087053公开了一种用于治疗口腔干燥症的多组分组合物，该组合物包含：第一部分，该第一部分结合基于泡腾剂有机酸的缓冲体系，在口腔中快速崩解并释放催涎化合物；和第二部分，该第二部分在几分钟的时间段内将缓和化合物释放到口腔中。

美国已公布的申请2008286340公开了一种口服制剂，该口服制剂包含尼古丁和至少一种氨基酸，该氨基酸的量可有效地缓冲该制剂。

美国已公布的申请20090004248公开了一种剂型，该剂型包括崩解片部分和硬糖部分两者，其中：(i)崩解片部分包含至少一种药物活性剂，并且(ii)硬糖部分覆盖崩解片部分的表面的至少20％，并且其中硬糖部分的崩解时间为崩解片部分的崩解时间的至少十倍。该参考文献公开了包含硬糖部分和崩解片部分的剂型的制备，该制备包括将压制片剂放置在覆盖片剂的面的模具中以及注入可流动硬糖共混物以围绕片剂的周围。该参考文献还公开了包括两个层的剂型的制备，该制备包括将压制片剂放置在包含PEG 3350的硬糖的表面的平坦面上；以及加热所得剂型，使得PEG 3350熔融并在片剂的表面与硬糖之间形成粘合力。

美国已公布的申请20090011079公开了一种具有包封在坚硬可食用包衣中的可食用、柔软、强化、高固含量且咀嚼型芯的硬包衣甜食产品，以及一种用于制备该强化甜食的方法。

美国已公布的申请20100124560公开了一种多部分口腔内剂型，其中至少一个部分快速崩解并且至少一个部分缓慢崩解，由此最慢崩解部分的崩解时间为最快崩解部分的崩解时间的至少两倍。该参考文献公开了双部分剂型的制备，该制备包括通过直接压制将两个部分的共混材料压制成片剂。该参考文献还公开了双部分剂型的制备，该制备包括将熔融片剂部分分配在冷却的糖果部分的顶部上。

美国已公布的申请WO2013103318和20160095818公开了包括被至少一种膜包衣包被的芯的药物剂型。该芯包含至少一种API，其中活性药物成分(API)的一种或多种感官干扰感觉被膜包衣的组成减轻。

美国专利8,865,204公开了一种锭剂，该锭剂由包括以下步骤的流程制备：使包含无定形碳水化合物聚合物的粉末共混物成形为所需形状；以及向该形状施加足够长时间段的射频能量以软化或熔融无定形碳水化合物聚合物，以使该形状熔合成锭剂产品。

仍然存在对生产锭剂剂型以及生产此类剂型的有效、商业可行的方法的需求。

本发明的一个目的是提供一种生产易于适应商业生产的双组分剂型的有效方法。

可以商业生产水平来制备具有在以下方面不同于外壳部分的芯部分的剂型：功能，并且如果需要的话，还包括质地、风味和光学特征诸如颜色和透光性。此外，本发明使从业者能够方便地将活性成分包含在吸引人的、感官上令人愉悦的硬糖甜食中。

发明内容

本发明涉及一种包括崩解片部分和糖果玻壳部分两者的剂型。

通过本发明的详细描述和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。

附图说明

图1至8是根据本发明制备的剂型的照片。

具体实施方式

据信，本领域技术人员可基于本文说明书充分利用本发明。下面的具体实施方案应该理解为仅仅是例示性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。另外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献以引用方式并入。除非另外指明，否则如本文所用，所有百分比均按重量计。此外，本文示出的所有范围旨在包括两个端点之间的值(包括端点在内)的任何组合。

如本文所用，术语“活性”、“活性剂”或“活性成分”在本文中以广义使用，并且可涵盖赋予治疗效果的任何材料。例如，活性剂或活性成分可为药物、生物制剂、营养品、维生素、膳食补充剂、营养物质、草药、食料、染料、营养剂、矿物质、补充剂、口腔护理剂或风味剂(感觉剂)等以及它们的组合。

“剂型”适用于被设计成包含特定的预定量(剂量)的某种成分并且例如如下定义的活性成分的任何组合物。合适的剂型可以是药物递送体系和用于递送矿物质、维生素和其它营养品、口腔护理剂、风味剂等的体系。在特别优选的实施方案中，剂型为口服系统以用于将药物活性成分递送到人类的胃肠道。

“快速崩解”：在一个实施方案中，速崩片部分符合2008年12月的食品和药物管理局指南定义的口腔崩解片(ODT)的标准。在一个实施方案中，速崩片部分符合包括以下标准的针对口腔崩解片的双重定义：1)固体片剂为包含药用物质并且当放置在舌头上时快速(通常在几秒内)崩解的片剂；和2)被视为在口腔中快速崩解的固体口服制备物，其当基于美国药典(USP 24NF 29)用于一种或多种特定药用物质的崩解测试方法测试时具有大约30秒或更短的体外崩解时间。

“治疗效果”是指旨在诊断、治疗、治愈、缓和或预防疾病或影响身体的结构或任何功能的活性成分的任何效果或作用。

可用于本发明中的合适的感觉剂包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷风味剂、水果风味剂、巧克力、香草、泡泡糖风味剂、咖啡风味剂、利口酒风味剂以及组合等。

一种或多种活性成分的治疗有效量可易于由本领域技术人员确定。

崩解片部分

本发明的剂型包括崩解片部分。崩解片部分包含一种或多种药物活性剂，并且任选地包含一种或多种可压制赋形剂、水溶胀性赋形剂、泡腾对以及其他成分。

在一个实施方案中，崩解片部分被设计成当放置在舌头上时在小于约60秒，例如小于约45秒，例如小于约30秒，例如小于约15秒内溶解于口腔中。

可压制赋形剂

在一个实施方案中，崩解片部分包含一种或多种可压制赋形剂。可压制赋形剂为一种不添加其它粘结剂便能压制成片形状的成分。在一个实施方案中，可压制赋形剂为水合物的形式，并且可选自有机化合物，诸如一水右旋糖、麦芽糖糊精、一水乳糖和糊精；以及无机化合物，诸如二水磷酸氢钙、二水磷酸氢二钠、七水磷酸氢二钠、十二水磷酸氢二钠、一水磷酸二氢钠和二水磷酸二氢钠。在一个实施方案中，崩解片部分包含选自以下的可压制赋形剂：异麦芽酮糖醇、一水右旋糖、麦芽糖糊精、一水乳糖、糊精、甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、蔗糖和乳糖。在一个实施方案中，崩解片部分包含聚葡糖醇，这是一种主要由麦芽糖醇和山梨醇以及较少量的氢化低聚糖和多糖及麦芽三糖醇(maltrotriitol)组成的混合物。聚葡糖醇也称为氢化淀粉水解物。

水溶胀性赋形剂

在一个实施方案中，崩解片部分还包含一种或多种水溶胀性赋形剂。水溶胀性赋形剂为一种被设计成可在与液体介质接触时溶胀或芯吸液体并有助于压片崩解的材料。水溶胀性赋形剂可选自超崩解剂，诸如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠；纤维素化合物，诸如微晶纤维素、淀粉、藻酸；以及无机粘土，诸如膨润土、绿坡缕石和硅酸镁铝。在一个实施方案中，水溶胀性赋形剂至少部分水合，并选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素和藻酸。

泡腾对

在一个实施方案中，崩解片部分还包含一种或多种泡腾对。在一个实施方案中，泡腾对包括一个选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠的成员；和一个选自柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、磷酸和藻酸的成员。

可采用泊洛沙姆。例如，F 127可溶于水、乙醇(95％)和异丙醇。其不溶于醚、石蜡和脂肪油。Lutrol F-127主要用作增稠剂和凝胶形成剂，但也用作霜膏和液体乳液中的共乳化剂和稠度增强剂。它还用作某些活性物质诸如硝苯地平、萘普生和芬替康唑的增溶剂，并且用作药物和化妆品制剂中精油的增溶剂。

F 127适用于活性物质的制剂，由于中和作用，这些活性物质示出降低的溶解度。

其它成分

崩解片部分可包含其它常规成分，包括填料；常规干燥粘结剂，例如聚乙烯吡咯烷酮；甜味剂，诸如天冬甜素、安赛蜜、三氯蔗糖和糖精；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和蜡；防腐剂；风味剂；崩解剂；抗氧化剂；酸化剂，诸如柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸和富马酸；表面活性剂；以及着色剂。崩解片部分可包含聚乙二醇(PEG)，这是一种具有结构H-(O-CH2-CH2)n-OH的聚醚化合物。

制造

崩解片部分可以多种制片方法制备。用于片剂生产的常规方法包括直接压制法(“干混”)、干法制粒后压制和湿法制粒后干燥并压制。其他方法包括使用压实辊技术诸如chilsonator或递墨辊，或模制、铸造或挤出技术。这些方法为本领域所熟知的，并且详细描述于例如Lachman等人的“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy”第11章(第3版，1986年)。

在一个实施方案中，崩解片部分通过直接压制法形成，该方法涉及对药物活性剂、可压制赋形剂、水溶胀性赋形剂以及任何其它适当的任选成分的共混物进行直接压实。在共混后，将预定体积的颗粒填充到旋转式压片机的模腔中，该模腔作为“模具台”的一部分从填充工位连续旋转至压实工位。在上冲头与下冲头之间将颗粒压实到出片工位，在该出片工位处，所得崩解片部分由下冲头从模腔推出，并且由固定式“引离”棒导向到出片斜槽。

多个层

在一个实施方案中，崩解片部分具有多个层，这些层中的每一个包含至少一种不同于其它层的成分。在一个实施方案中，崩解片部分包括两个层，其中第一层包含第一药物活性剂，并且第二层包含不同于第一药物活性剂的第二药物活性剂。

在一个实施方案中，第一层和第二层两者暴露在剂型的表面上。

在一个实施方案中，双层崩解片部分的第一层包含第一风味剂，并且第二层包含不同的第二风味剂，以按顺序递送风味特征。

在一个实施方案中，双层崩解片部分的第一层包含一种即释活性成分，并且第二层包含与第一活性成分相同或不同并且以调释方式递送的活性成分。

糖果玻壳部分

本发明的剂型包括糖果玻壳部分。在一个实施方案中，糖果玻壳部分包含一种或多种选自以下的糖：异麦芽酮糖醇、蔗糖、乳糖、右旋糖、玉米糖浆、乳糖醇和来卡生(lycasin)。

在一个实施方案中，糖果玻壳部分包含药物活性剂。在一个实施方案中，糖果玻壳部分包含与包含在崩解片部分内的药物活性剂不同的药物活性剂。

糖果玻壳部分可由多种方法制备，包括但不限于uniplast轧制、用绳捆及后续的切割和冲压、以及在模具中沉积。这些模具可由金属、橡胶、树脂或塑料制成。

压制的糖锭剂经由本领域已知的用于制备片剂的制片和压制技术进行制备，但糖锭剂的压制硬度水平高于用于咀嚼型、崩解型或吞咽型片剂的传统压制硬度水平，即高于约15千克力，并且该糖锭剂被设计成在口腔中缓慢溶解。

药物活性剂

本发明的剂型包含至少一种药物活性剂。所谓“药物活性剂”为一种由美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局或它们的任何继承实体许可或批准的用于口服治疗病症或疾病的药剂(例如化合物)。合适的药物活性剂包括但不限于止痛剂、抗炎剂、抗组胺药、抗生素(例如抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗剂(例如他汀类)、中枢神经系统治疗剂、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁和镇静剂。

合适的胃肠治疗剂的示例包括但不限于抗酸剂，诸如含铝活性成分(例如碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢根活性成分、含铋活性成分(例如铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋和次硝酸铋)、含钙活性成分(例如碳酸钙)、甘氨酸、含镁活性成分(例如氢氧化镁铝、硅酸镁铝、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸根活性成分(例如磷酸铝和磷酸钙)、含钾活性成分(例如碳酸氢钾)、含钠活性成分(例如碳酸氢钠)和硅酸盐；泻剂，诸如大便软化剂(例如多库酯)和刺激性泻剂(例如比沙可啶)；H2受体拮抗剂，诸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁和尼扎替丁；质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，诸如硫糖铝和米索前列醇；胃肠促动力药，诸如普卢卡必利；针对幽门螺旋杆菌(H.pylori)的抗生素，诸如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药，诸如碱式水杨酸铋、高岭土、地芬诺酯和洛派丁胺；格隆溴铵；止痛剂，诸如美沙胺；止吐药，诸如昂丹司琼、苯甲嗪、苯海拉明(diphenyhydroamine)、茶苯海明、美克洛嗪、异丙嗪和羟嗪；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌(lactobacilli)；乳糖酶；消旋卡多曲；以及抗胃肠胀气药，诸如聚二甲基硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷和二甲基硅油，包括在美国专利4,906,478、5,275,822和6,103,260中公开的那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(例如酯)。

合适的止痛剂、抗炎剂和解热剂的示例包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)，诸如苄达明、丙酸衍生物(例如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬和舒洛芬)和COX抑制剂诸如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，诸如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸和托美丁；芬那酸衍生物，诸如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；联苯甲酸衍生物，诸如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康类，诸如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

抗组胺剂和减充血剂的示例包括但不限于溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙己君、曲普利啶、克立马丁、阿伐斯汀、异丙嗪、奥索马嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴己新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、奥沙米特、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定和西替利嗪；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。

镇咳剂和祛痰剂的示例包括但不限于苯海拉明、右美沙芬、诺司卡品、氯苯达诺(clophedianol)、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇(sobrenol)、愈创木酚、氨溴索和愈创甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

肌肉松弛剂的示例包括但不限于环苯扎林和氯唑沙宗、和美他沙酮、奥芬那君、美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

兴奋剂的示例包括但不限于咖啡因。

镇静剂的示例包括但不限于睡眠助剂诸如抗组胺剂(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

食欲抑制剂的示例包括但不限于苯丙醇胺、苯丁胺和二乙基卡西酮；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药麻醉剂(例如用于治疗喉咙痛)的示例包括但不限于达克罗宁(dyclonene)、苯佐卡因和果胶；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

合适的他汀类的示例包括但不限于阿托伐他汀(atorvastin)、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀(simvustatin)、阿托伐他汀、普伐他汀；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

在一个实施方案中，包含在崩解片部分内的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、氨溴索、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、二甲基硅油和薄荷醇；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

在一个实施方案中，包含在糖果玻壳部分内的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、氨溴索、伪麻黄碱、扑尔敏、美索巴莫(methocarbomal)、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁和苯佐卡因；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。

如上所论述，本发明的药物活性剂还可以可药用盐诸如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐的形式存在。可药用酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用碱式/阳离子盐包括但不限于铝、苄星、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。

如上所论述，本发明的药物活性剂还可以药物活性剂的前药的形式存在。通常，此类前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内可易于转化成所需的药物活性剂。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985年中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。除了盐外，本发明还提供所述化合物的酯、酰胺以及其它受保护的或衍生的形式。

如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们可相应地作为非对映体存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，药物活性剂的晶体形式中的一些可作为多晶型物存在，并且此类多晶型物同样旨在包括在本发明的范围内。另外，药物活性剂中的一些可与水形成溶剂化物(例如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖在本发明的范围内。

在一个实施方案中，一种或多种药物活性剂以治疗有效量存在于剂型中，治疗该有效量为口服后产生所需治疗响应的量并可易于由本领域技术人员确定。在确定此类量时，如本领域已知的那样，要考虑所施用的药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特征、给药方案、患者的年龄和体重以及其它因素。

药物活性剂可以各种形式存在。例如，药物活性剂可以分子水平分散(例如熔融)在剂型内，或可为颗粒的形式，继而可进行包被或不进行包被。如果药物活性剂为颗粒的形式，则颗粒(无论是包被的还是不包被的)通常具有约1微米至约2000微米(例如约1微米至约1000微米)的平均粒度。在一个实施方案中，此类颗粒为具有约1微米至约300微米的平均粒度的晶体。在另一个实施方案中，颗粒为具有约50微米至约2000微米，诸如约50微米至约1000微米，诸如约100微米至约800微米的平均粒度的颗粒剂或球剂。

如本领域中已知的，如果药物活性剂具有讨厌的味道，则可以用掩味包衣包被药物活性剂。合适的掩味包衣的示例在美国专利4,851,226、美国专利5,075,114以及美国专利5,489,436中有描述。也可采用可商购获得的经掩味的药物活性剂。例如，通过凝聚流程用乙基纤维素或其它聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明中。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从Eurand America,Inc.(Vandalia,Ohio)或Circa Inc.(Dayton,Ohio)商购获得。

药物活性剂在添加包衣(例如调释或掩味包衣)之前，可以纯晶体形式或颗粒剂形式存在。可使用制粒技术来改善药物活性剂的流动特征或粒度，使其更适用于压制或后续的包衣。用于制粒的合适的粘结剂包括但不限于淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包括一种或多种药物活性剂的颗粒可经由本领域中已知的制粒方法中的任一种通过将一种或多种药物活性剂与合适的基底颗粒共同制粒而制成。此类制粒方法的示例包括但不限于高剪切湿法制粒和流化床制粒诸如旋转流化床制粒，有关细节公开于“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版”，第11章，Lachman、Leon等人，1986年中。

在一个实施方案中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(诸如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(诸如但不限于聚维酮、聚甲基丙烯酸类共聚物(诸如从Rohm America以商品名Eudragit E-100销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包被。在该实施方案中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50％至约95％，以及水溶性聚合物占约5％至约50％，并且以经掩味的包衣颗粒的重量计，包衣的重量百分比为约5重量％至约40重量％。

在一个实施方案中，为了对药物活性成分进行掩味或以调释方式递送药物活性剂，可将一种或多种药物活性成分或药物活性成分的一部分粘结至崩解片部分或糖果玻壳部分中的离子交换树脂。

在一个实施方案中，药物活性剂能够在与流体诸如水、胃酸、肠液等接触时溶解。在一个实施方案中，崩解片部分内药物活性剂的溶解特征符合包含该药物活性剂的即释片剂的USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH 5.8的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP设备2(桨式)，在给药后30分钟内至少80％的包含在剂型中的对乙酰氨基酚从该剂型中释放，并且对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP设备2(桨式)，在给药后60分钟内至少80％的包含在剂型中的布洛芬从该剂型中释放。参见USP 24，2000版，第19–20页和第856页(1999年)。在另一个实施方案中，药物活性剂的溶解特征受到调释，例如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。

流涎诱导剂

在一个实施方案中，崩解片部分、糖果玻壳部分或两者包含一种或多种流涎诱导剂。合适的流涎诱导剂的示例包括但不限于毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂(诸如毛果芸香碱和多汁剂，其可以商品名SN12011从International Flavors and Fragrances商购获得)、粘结剂诸如芳烷基胺类(例如N,N-二取代苯烷基胺类，其中烷基具有约1个至约8个碳)、N,N二取代-2-苯环丙胺类、螺氧硫杂环戊烷-奎宁环、长柄日光菊根部以及抗胆碱酶剂。在一个实施方案中，崩解片部分和/或糖果玻壳部分包含按相应部分的重量计约0.1％至约10％的量的流涎诱导剂。

双部分剂型

在一个实施方案中，糖果玻壳部分包含与包含在崩解片部分内的药物活性剂不同的药物活性剂。

在一个实施方案中，剂型具有多层结构，其中崩解片部分为一层，而糖果玻壳部分为另一层。在一个实施方案中，第一层的面具有凸面形状，而第二层的面具有凹面形状。

在一个实施方案中，包含在崩解片部分内的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、氨溴索、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、二甲基硅油、和薄荷醇以及它们的可药用盐或前药。

在一个实施方案中，包含在糖果玻壳部分内的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、氨溴索、伪麻黄碱、扑尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁、和苯佐卡因以及它们的可药用盐或前药。

崩解测试

为了测定糖果玻壳部分和崩解片部分的崩解情况，可使用根据USP30-NF25(水用作浸液)的针对“非包衣片剂”的崩解测试。简而言之，在吊篮的六根管中的每一根中放置一个剂量单位，并且水(保持在37C±2C下)用作浸液。通过取相应片剂部分完全崩解所需时间的十次测量结果的平均值来确定崩解时间。在一个实施方案中，崩解片部分的崩解时间小于约30秒。在另一个实施方案中，崩解片部分的崩解时间小于约15秒。

硬度测试

硬度是本领域用于描述径向断裂强度的术语，如在Leiberman等人的“Pharmaceutical Dosage Forms–Tablets”，第2卷，第2版，Marcel Dekker Inc.，1990年，第213-217页、第327-329页中所述通过例如Schleuniger硬度测试仪测量的那样。为了进行硬度测试，将单个片剂放置到硬度测试仪内的钢腔室中，并且钢活塞推压该剂型直至它断裂。测量所施加的力作为硬度。通常，对来自任何一个样本的5个片剂进行测试，以提供以千克力为单位的平均硬度值。

甜度

如本文所用，“甜度指数”是用于描述崩解片部分、糖果玻壳部分或整个剂型相对于蔗糖的甜度水平的术语。被定义为标准品的蔗糖具有1的甜度指数。例如，几种已知甜味剂化合物的甜度指数列于下文中：

在一个实施方案中，本发明的剂型的崩解片部分和/或糖果玻壳部分具有小于约0.6的甜度指数。如果期望较高的甜度，添加甜味剂可将剂型的甜度提高到至少约0.9，例如至少约1.0、至少约1.5、或至少约2.0。

剂型的用途

在一个实施方案中，本发明以治疗疾病的方法为特征，该方法包括口服上述剂型，其中该剂型包含一定量的对于治疗该疾病有效的药物活性剂。此类疾病的示例包括但不限于疼痛(诸如头痛、偏头痛、喉咙痛、绞痛、背痛和肌痛)、发烧、炎症、上呼吸道病症(诸如咳嗽和充血)、感染(诸如细菌和病毒感染)、抑郁、糖尿病、肥胖症、心血管病症(诸如高胆固醇、高甘油三酯和高血压)、胃肠病症(诸如恶心、痢疾、肠易激综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。

在一个实施方案中，该方法用于治疗上呼吸道病症，其中药物活性剂选自去氧肾上腺素、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、扑尔敏、氯苯达诺和伪麻黄碱，并且糖果玻壳部分包含选自薄荷醇、达克罗宁、果胶和苯佐卡因的药物活性剂。

实施例

本发明的具体实施方案通过以下实施例来示出。本发明并不受限于在这些实施例中列出的具体限定。

剂型形式

本发明的形式包括缓慢崩解糖果玻壳部分和快速崩解部分。糖果玻壳部分包括保持快速崩解部分的储库。快速崩解部分具有至少一个在与液体介质接触后将崩解的表面。在一个实施方案中，快速崩解部分是多孔的。

热到冷

在一个实施方案中，形成多孔片剂，将多孔片剂放置在模具腔中，并将热熔融的糖果沉积在多孔片剂的顶部上。

冷加上热

在一个实施方案中，在一个步骤中制成糖果玻壳部分，并且允许其冷却至环境温度。在该实施方案中，可将包括快速崩解部分的热材料共混物添加到糖果玻壳部分，并且允许其冷却，以形成具有两个部分的单一剂型。

可使用若干类型的流程来添加热材料共混物，包括计量或挤出。用于添加热材料共混物的另一种流程是形成能够变形的栓剂或片剂。将该能够变形的栓剂添加到糖果玻壳部分，其中向栓剂添加压力和/或热量，以填充糖果玻壳部分内的预定空间。可在热或冷(环境)状态下添加该能够变形的栓剂。

冷加上冷

在一个实施方案中，在一个步骤中制成糖果玻壳部分，并且允许其冷却至环境温度。如果将快速崩解部分添加到糖果玻壳部分并允许其粘附，则必须将其密封或装配到位。在一个实施方案中，如上所述，以冷状态添加能够变形的栓剂。在另一个实施方案中，将粉末的一部分添加到预定义空间或凹腔中，并且密封到位。在该实施方案的一种型式中，快速崩解部分包含可熔性材料，该可熔性材料在冷却后密封，并且允许快速崩解部分保持在预定空间内而不分离。如果在冷却后密封，则可以在将冷(环境)混合物添加到预定义空间后，添加加热步骤。

另外，通过使加热装置越过其表面，即可将快速崩解部分密封到位。加热装置可为分离式装置诸如辐射加热器，或为固体接触装置诸如导电刮棒或加热器导电辊，其与剂型直接接触以在快速崩解片部分的一个表面上形成密封。该程序有助于防止快速崩解片部分与糖果玻壳部分分离，同时保持快速崩解片部分的快速崩解特性。

实施例

提供以下实施例来进一步说明本发明的组合物和方法。本发明并不限于所描述的实施例。

实施例1：糖果玻壳部分

1.制备包含以下成分的染料溶液：10g纯化水、10g氢化淀粉水解物(

SD30¹)和0.001g FD&C Green No.3²。

2.如下制备糖果玻壳部分。将44.41g异麦芽酮糖醇(可以galenIQ^TM 990³商购获得)和5.59g染料溶液加热至150℃并混合，并且在150℃下保持10至15分钟，而不要使水汽化。将所得糖果玻壳部分放置到140℃至145℃的模具中，并且在糖果玻壳部分仍然热的时候使用3/8英寸的金属棒形成快速溶解部分的储库。允许糖果玻壳部分冷却。糖果玻壳部分具有带环绕侧壁和预定储库的固体底部表面。

实施例2：使用木糖醇、PEG和氢化淀粉水解物的快速崩解填充材料

表1：锭剂的填充材料

部分A：用于混合和加热材料的程序(使用表1中的配方)

1.将表1中的材料添加到能够加热的容器。分别在不同时间添加100DC添加物A和

添加物B。

2.将材料加热至90℃，此时木糖醇熔融，表明这不是形成快速溶解部分的最理想加工材料。该实施例中所用的木糖醇的熔点较低，不适用于该程序。这种形式的木糖醇可在与低温流程(例如，如果在较冷时放置在糖果外壳部分中并且仅用表面加热进行处理)一起使用时充当基础填充材料。

实施例3：使用麦芽糖醇、PEG和麦芽糖糊精的快速崩解填充材料

表2：锭剂的填充材料

部分A：用于混合和加热材料的程序

如下组合表2中的材料：

1.在容器中，将麦芽糖醇的第一部分(添加物A)、风味剂和三氯蔗糖共混

2.将麦芽糖醇的第二部分(添加物B)、聚乙二醇和步骤1的共混物添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

3.将麦芽糖糊精添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

4.将总混合物加热至90℃，同时在热板上手动混合。

5.将加热的混合物转移到实施例1的糖果玻壳部分，其中在顶部表面上轻微压制，并且允许其冷却到位。该填充具有足够的内聚强度以保持在该剂型的糖果玻壳部分中。

实施例4：使用麦芽糖醇、PEG和淀粉的快速崩解填充材料

表3：锭剂的填充材料配方

部分A：用于混合和加热材料的程序

如下组合表3中的材料：

1.在容器中，将麦芽糖醇的第一部分(添加物A)、风味剂和三氯蔗糖共混。

2.将麦芽糖醇的第二部分(添加物B)、聚乙二醇和步骤1中的共混物添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

3.将

M淀粉添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

4.将总混合物加热至90℃，同时在热板上手动混合。

5.将加热的混合物转移到实施例1的糖果玻壳部分，其中在顶部表面上轻微压制，并且允许其冷却到位。该混合物产生光滑的质地。

实施例5：使用麦芽糖醇、泊洛沙姆和淀粉的快速崩解填充材料

表4：锭剂的填充材料

部分A：用于混合和加热材料的程序(使用表4中的配方)

如下组合表4中的材料：

1.在容器中，将麦芽糖醇的第一部分(添加物A)、风味剂和三氯蔗糖共混。

2.将麦芽糖醇的第二部分(添加物B)、Lutrol和步骤1的共混物添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

3.将

M淀粉添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

4.将总混合物加热至90℃，同时在热板上手动混合。

5.将加热的混合物转移到实施例1的糖果玻壳部分，其中在顶部表面上轻微压制，并且允许其冷却到位。该填充材料比使用聚乙二醇的配方更易碎，并且易于从模具中脱落。该实施例使用Lutrol来代替聚乙二醇，但其无法提供足够的内聚强度。

实施例6：使用氢化淀粉水解物和PEG的快速崩解填充材料

表5：锭剂的填充材料

部分A：用于混合和加热材料的程序(使用表5中的配方)

如下组合表5中的材料：

1.在容器中，将氢化淀粉水解物的第一部分(添加物A)、风味剂和三氯蔗糖共混

2.将氢化淀粉水解物的第二部分(添加物B)和步骤1的共混物添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

3.将聚乙二醇添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

4.将总混合物加热至90℃，同时在热板上手动混合。

5.将加热的混合物转移到实施例1的糖果玻壳部分，其中在顶部表面上轻微压制，并且允许其冷却到位。该填充材料比使用麦芽糖醇的配方更易碎，并且易于从模具中脱落。尽管以一定压力将该填充材料夯实，但其无法提供足够的内聚强度。

实施例7：使用赤藓醇和PEG的快速崩解填充材料

表6：锭剂的填充材料配方

部分A：用于混合和加热材料的程序(使用表6中的配方)

如下组合表6中的材料：

1.在容器中，将赤藓醇的第一部分(添加物A)、风味剂和三氯蔗糖共混。

2.将赤藓醇的第二部分(添加物B)和步骤1的共混物添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

3.将聚乙二醇添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

4.将总混合物加热至90℃，同时在热板上手动混合。

5.将加热的混合物转移到实施例1的糖果玻壳部分，其中在顶部表面上轻微压制，并且允许其冷却到位。该填料具有更好的强度和崩解特征，并且由于粒度较小而具有比麦芽糖醇更光滑的质地。该强度允许其保持在糖果玻壳部分中。麦芽糖醇的较小粒度也可具有类似的质地。

实施例8：使用赤藓醇、木糖醇和尼古丁的快速崩解填充材料

表7：锭剂的填充材料配方

部分A：用于混合和加热材料的程序(使用表7中的配方)

如下组合表7中的材料：

1.在容器中，将赤藓醇的第一部分(添加物A)、Xylisorb、二氧化钛和FD&C Blue#1共混。

2.添加二水二酒石酸烟碱并手动共混。

3.将总混合物加热至90℃，同时在热板上手动混合。

4.将加热的混合物转移到实施例1的糖果玻壳部分，其中在顶部表面上轻微压制，并且允许其冷却到位。

实施例9：使用麦芽糖醇、PEG和氢化淀粉水解物的快速崩解填充材料

表8：锭剂的填充材料配方

a：可从Jungbunzlauer Suisse AG商购获得

部分A：用于混合和加热材料的程序

如下组合表8中的材料：

1.在容器中，将麦芽糖醇的第一部分(添加物A)、风味剂和三氯蔗糖共混。

2.将麦芽糖醇的第二部分(添加物B)、聚乙二醇和步骤1的共混物添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

3.将氢化淀粉水解物添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

4.将总混合物加热至90℃，同时在热板上手动混合。

5.将加热的混合物转移到实施例1的糖果玻壳部分，其中在顶部表面上轻微压制，并且允许其冷却到位。硬物质保留在剂型中而不脱落。

实施例10：使用木糖醇、泊洛沙姆和淀粉的快速崩解填充材料

表8：锭剂的填充材料配方

部分A：用于混合和加热材料的程序(使用表8中的配方)

如下组合表8中的材料：

1.在容器中，将

的第一部分(添加物A)、风味剂和三氯蔗糖共混。

2.将

的第二部分(添加物B)、聚乙二醇、Lutrol和步骤1的共混物添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

3.将Ultrasperse添加到塑料袋，并且上下颠倒混合2分钟。

4.将总混合物加热至90℃，同时在热板上手动混合。

5.将加热的混合物转移到实施例1的糖果玻壳部分，其中在顶部表面上轻微压制，并且允许其冷却到位。硬物质保留在剂型中而不脱落。

上述实施例并非旨在限制本发明的范围，本发明的范围可在权利要求书中给出。具体地，根据上述公开内容，本领域技术人员将会认识到各种等同形式和替代形式，并且设想这些也都处于本发明的范围之内。

Claims (7)

1.一种锭剂剂型，包括：

崩解片部分；和

糖果玻壳部分；

其中所述崩解片部分包含至少一种药物活性成分。

2.根据权利要求1所述的锭剂剂型，其中所述糖果玻壳部分包含至少一种药物活性成分。

3.根据权利要求1所述的锭剂剂型，其中所述崩解片部分包含至少两种赋形剂，所述赋形剂选自泊洛沙姆、聚乙二醇、糖、淀粉和淀粉水解物。

4.根据权利要求1所述的锭剂剂型，其中所述崩解片部分包括多个层。

5.根据权利要求4所述的锭剂剂型，其中所述崩解片部分包括两个层，其中第一层包含第一药物活性成分，并且其中第二层包含第二药物活性成分。

6.根据权利要求5所述的锭剂剂型，其中所述第一层和所述第二层暴露在所述剂型的表面上。

7.一种治疗疾病的方法，该方法包括口服根据权利要求1所述的锭剂剂型。

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