BR112019023664A2

BR112019023664A2 - Forma de dosagem em pastilha

Info

Publication number: BR112019023664A2
Application number: BR112019023664-3A
Authority: BR
Inventors: P. Mcnally Gerard; Anderson Oliver; KOLL Gregory
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer Inc.
Priority date: 2017-05-22
Filing date: 2018-01-25
Publication date: 2020-06-02
Also published as: EP3634387C0; CN110650732A; US10500155B2; BR112019023664A8; US20180333354A1; CA3062146A1; EP3634387B1; WO2018217241A1; RU2019142693A3; RU2019142693A; AU2018273539B2; EP3634387A1; AU2018273539A1

Abstract

a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem em pastilha.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMA DE DOSAGEM EM PASTILHA.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem em pastilha. Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para fabricação da forma de dosagem em pastilha e a métodos para aliviar sintomas em indivíduos humanos mediante a administração da forma de dosagem em pastilha. A forma de dosagem em pastilha, que pode compreender um ou mais agentes terapeuticamente ativos, é particularmente útil no tratamento de sintomas de tosse e resfriado, incluindo, mas não se limitando à tosse, congestão nasal e dor de garganta.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Os fármacos destinados à administração oral são tipicamente fornecidos na forma sólida como comprimidos, cápsulas, pílulas, pastilhas ou grânulos. Os comprimidos rapidamente desintegráveis são geralmente usados na administração de fármacos em que é impraticável fornecer um comprimido para deglutição inteiro, por exemplo, a pacientes pediátricos. Vários pesquisadores na área têm explorado os comprimidos rapidamente desintegráveis (vide, por exemplo, as Patentes U.S. Nos. 6.106.861 e 6.024.981 e o Pedido PCT n° WO 99/47126).

[0003] É descrita uma forma de dosagem de porção dupla que combina o uso de um comprimido rapidamente desintegrável contendo um agente farmaceuticamente ativo com uma porção de envoltório drageado de desintegração mais lenta. A forma de dosagem fornece tanto o benefício da rápida liberação do agente farmaceuticamente ativo contido dentro da porção de comprimido rapidamente desintegrável quanto o benefício da porção de envoltório drageado de degradação mais lenta, a qual pode conter um segundo agente farmaceuticamente ativo.

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[0004] A forma de dosagem da invenção pode ser utilizada para tratar, por exemplo, uma dor de garganta, a qual é caracterizada por uma dor ou irritação da garganta ou da faringe, geralmente causada por faringite aguda. A dor de garganta é mais frequentemente causada por uma infecção viral. A dor de garganta pode também ser causada por uma infecção estreptocócica, tumores, doença de refluxo gastroesofágico, mononucleose e alergias.

[0005] A dor de garganta pode se desenvolver por muitas razões incluindo uma infecção viral ou bacteriana ou uma alergia comum ou sazonal. Frequentemente associada a uma infecção, a alergia comum ou sazonal inclui algum grau de congestão nasal ou sinusal. Essa congestão é tipicamente chamada de gotejamento pós-nasal, na qual o muco originário da superfície da mucosa nasal ou da mucosa sinusal drena sobre o esôfago superior. O acúmulo de mucosa nasal no esôfago superior também estimula o reflexo de deglutição frequentemente associado a uma dor de garganta. O reflexo de deglutição transporta o muco ácido em contato relativamente constante com a região da garganta. A natureza ácida do muco da mucosa sinusal ou da mucosa nasal erode o tecido epitelial da garganta expondo assim o tecido subjacente ao muco ácido. As terminações nervosas no tecido subjacente em contato com o muco ácido causam o que se identifica como o desconforto ou a dor associados à dor de garganta. Quanto mais inflamada a mucosa nasal ou a mucosa sinusal, maior será a produção do muco ácido, maior será a erosão e maior será a gravidade da dor e do desconforto associados à dor de garganta.

[0006] A dor de garganta pode ser tratada com várias formas de dosagem ou remédios. As formas de dosagem comuns incluem aspersões para garganta, pastilhas e comprimidos ou líquidos administrados por via oral, todos podendo conter ingredientes ativos. Aspersões e pastilhas contêm tipicamente analgésicos tópicos ou mentol para alivi

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3/38 ar a dor de garganta. Os comprimidos ou líquidos administrados por via oral contêm tipicamente ingredientes ativos que atuam sistemicamente para dores, tosse e/ou resfriado; incluindo, por exemplo, acetaminofeno, MAINEs, descongestionantes e/ou supressores de tosse. Em alguns casos, esses produtos contêm elementos sensoriais para resfriamento que também ajudam a aliviar a dor ou fornecer a percepção de alívio da dor.

[0007] Uma das principais desvantagens de tais produtos é a falta de efeitos imediatos e/ou a curta duração. Em muitos casos, aspersões ou líquidos não fornecem alívio de dor prolongado porque a composição é engolida quase que imediatamente após a ingestão.

[0008] Existe uma necessidade por composições e métodos que sejam seguros e eficazes para tratar, suavizar ou reduzir a gravidade de uma dor de garganta. Tal composição deve funcionar rapidamente e fornecer alívio de dor de garganta superior durante um período de tempo prolongado.

[0009] A patente U.S. n° 4.260.596 descreve uma forma de dosagem comestível tendo um envoltório externo e um centro líquido ou em gel que pode conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento.

[0010] A patente U.S. n° 4.517.205 descreve uma drágea rígida de dois componentes codepositados tendo uma porção de envoltório drageado rígido e uma porção de núcleo que pode ser mole, bem como um método de produção da dita drágea.

[0011] A patente U.S. n° 5.302.394 descreve um processo de produção de pastilhas drageadas rígidas medicadas com dextrometorfano em um sistema contínuo.

[0012] As patentes U.S. n° 5.549.906; 5.662.920; e 6.280.761 descrevem uma pastilha de nicotina para quem deseja parar de fumar.

[0013] A patente U.S. n° 5.614.207 descreve uma pastilha para boca

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4/38 seca que compreende uma base para pastilha, um demulcente, um umectante e um acidulante farmaceuticamente aceitável para estimular o fluxo de saliva.

[0014] A patente U.S. n° 5.616.340 descreve uma pastilha drageada rígida contendo um antiácido que é produzida de uma maneira compatível com um método de fabricação em processo contínuo.

[0015] A patente U.S. n° 5.871.781 descreve um aparelho para produzir unidades comestíveis que podem incluir ingredientes ativos e que podem se dissolver na boca em alguns segundos.

[0016] O pedido publicado U.S. n° 20050019376 descreve uma forma de dosagem que compreende ao menos um ingrediente ativo, uma composição de confeitaria e ao menos uma face, em que o desvio padrão relativo do peso da forma de dosagem é menor que 1 %.

[0017] O pedido publicado U.S. n° 20050142199 descreve uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um núcleo de comprimido que compreende um ingrediente farmaceuticamente ativo e um revestimento que se estende sobre ao menos 25% da área de superfície do núcleo de comprimido, em que o revestimento resulta da deposição de um pó que compreende partículas fundíveis e a fusão das partículas para formar um filme de revestimento.

[0018] O pedido publicado U.S. n° 20050238695 descreve uma pastilha organolepticamente agradável.

[0019] O pedido publicado U.S. n° 20070087053 descreve uma composição de múltiplos componentes para o tratamento de boca seca que compreende uma primeira parte que se desintegra rapidamente na cavidade oral e libera um composto sialogogo, em combinação com um sistema de tamponagem efervescente à base de ácido orgânico e uma segunda parte que libera um composto demulcente na cavidade oral por um período de vários minutos.

[0020] O pedido publicado U.S. n° 2008286340 descreve uma

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5/38 formulação oral que compreende nicotina e ao menos um aminoácido em uma quantidade eficaz para tamponar a formulação.

[0021] O pedido publicado U.S. n° 20090004248 descreve uma forma de dosagem que inclui tanto uma porção de comprimido desintegrável quanto uma porção de drágea rígida, em que: (i) a porção de comprimido desintegrável compreende ao menos um agente farmaceuticamente ativo, e (ii) a porção de drágea rígida cobre ao menos 20% da superfície da porção de comprimido desintegrável, e em que o tempo de desintegração da porção de drágea rígida é ao menos dez vezes maior que o tempo de desintegração da porção de comprimido desintegrável. A referência descreve a preparação de uma forma de dosagem que contém uma porção de drágea rígida e uma porção de comprimido desintegrável, a qual inclui a colocação de um comprimido prensado em um molde que cobre as faces do comprimido e injeta uma blenda fluente de drágea rígida para circundar a circunferência do comprimido. A referência também descreve a preparação de uma forma de dosagem que contém duas camadas, a qual inclui a colocação de um comprimido prensado sobre uma face lisa de uma superfície de uma drágea rígida que contém PEG 3350; e aquecimento da forma de dosagem resultante, de modo que o PEG 3350 se funda e gere adesão entre as superfícies do comprimido e a drágea rígida.

[0022] O pedido publicado U.S. n° 20090011079 descreve um produto de confeitaria com revestimento rígido tendo um alto teor de sólidos consumíveis, macios e fortificados e um núcleo mastigável encapsulado em um revestimento rígido consumível e um método de produção do produto de confeitaria fortificado.

[0023] O pedido publicado U.S. n° 20100124560 descreve uma forma de dosagem intraoral de múltiplas porções em que ao menos uma porção é de desintegração rápida e ao menos uma porção é de

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6/38 desintegração lenta, em que o tempo de desintegração da porção de desintegração mais lenta é ao menos duas vezes maior que o da porção de desintegração mais rápida. A referência descreve a preparação de uma forma de dosagem de porção dupla que inclui a prensagem de duas porções de material misturado na forma de comprimidos por meio de prensagem direta. A referência também descreve a preparação de uma forma de dosagem de porção dupla que inclui a dispensação de uma porção de comprimido fundido sobre uma porção drageada resfriada.

[0024] Os pedidos publicados U.S. n° W02013103318 e 20160095818 descrevem formas de dosagem farmacêuticas que compreendem um núcleo revestido por ao menos um revestimento de filme. O núcleo compreende ao menos um IFA, em que uma ou mais sensações organolepticamente desagradáveis do ingrediente farmacêutico ativo (IFA) são reduzidas por constituintes do revestimento de filme.

[0025] A patente U.S. n° 8.865.204 descreve uma pastilha preparada por um processo que inclui a formação de uma blenda em pó contendo um polímero de carboidrato amorfo em um formato desejado e a aplicação de energia de radiofrequência ao formato por um tempo suficiente para amolecer ou fundir o polímero de carboidrato amorfo para fundir o formato em um produto em pastilha.

[0026] Permanece a necessidade de se produzir uma forma de dosagem em pastilha e de um método eficiente e comercialmente viável de produção da dita forma de dosagem.

[0027] Um objetivo da presente invenção é fornecer um método eficiente de produção de uma forma de dosagem de dois componentes que seja prontamente adaptável para produção comercial.

[0028] Uma forma de dosagem pode ser produzida, em um nível de produção comercial, tendo uma porção de núcleo que é distinta da porção de envoltório em termos de função, e, se desejado, em termos

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7/38 de textura, sabor e características ópticas, como cor e transmissão de luz. Além disso, a presente invenção permite que os profissionais técnicos convenientemente incluam um ingrediente ativo em um produto de confeitaria de drágea rígida atraente e organolepticamente agradável.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0029] A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem que inclui tanto uma porção de comprimido desintegrável quanto uma porção de envoltório drageado.

[0030] Outras características e vantagens da presente invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0031] As Figuras 1 a 8 são fotos de formas de dosagem produzidas de acordo com a invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0032] Acredita-se que o versado na técnica possa, com base na descrição contida na presente invenção, usar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir devem ser compreendidas como meramente ilustrativas e não como limitadoras, de qualquer maneira, ao restante da descrição.

[0033] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado que o comumente compreendido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Além disso, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência. Como usado aqui, todas as porcentagens são em peso, a menos que especificado de outro modo. Além disso, todas as faixas aqui apresentadas se destinam a incluir quaisquer combinações de valores entre os dois

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8/38 pontos finais, inclusive.

[0034] Para uso na presente invenção, o termo ativo, agente ativo ou ingrediente ativo é utilizado na presente invenção em um sentido amplo e pode abranger qualquer material que confira um efeito terapêutico. Por exemplo, o agente ativo ou ingrediente ativo pode ser um composto farmacêutico, um composto biológico, um nutracêutico, uma vitamina, um suplemento dietário, um nutriente, uma erva, um alimento, um corante, um alimento, um mineral, um suplemento, um agente para tratamento bucal ou um agente flavorizante (elemento sensorial) ou similares e combinações dos mesmos.

[0035] A forma de dosagem se aplica a qualquer composição sólida projetada para conter uma quantidade (dose) predeterminada específica de um certo ingrediente, por exemplo, um ingrediente ativo conforme definido aqui. As formas de dosagem adequadas podem ser sistemas de liberação de medicamentos farmacêuticos e sistemas para a liberação de minerais, vitaminas e outros nutracêuticos, agentes para tratamento bucal, flavorizantes e similares. Em uma modalidade particularmente preferencial, a forma de dosagem consiste em um sistema administrado por via oral para aplicação de um ingrediente ativo farmacêutico no trato gastrointestinal de um ser humano.

[0036] Desintegração rápida: Em uma modalidade, a porção de comprimido rapidamente desintegrável atende aos critérios para comprimidos de desintegração oral (CDOs) conforme definido pela Orientação para a Indústria da FDA (Food and Drug Administration) de dezembro de 2008. Em uma modalidade, a porção de comprimido rapidamente desintegrável atende a uma dupla definição para comprimidos de desintegração oral, incluindo os seguintes critérios: 1) que o comprimido sólido seja um que contenha substâncias medicinais e que se desintegre rapidamente, de modo geral em questão de segundos, quando colocado na língua e 2) seja considerado uma preparação oral sólida que

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9/38 se desintegra rapidamente na cavidade bucal, com um tempo de desintegração in vitro de aproximadamente 30 segundos ou menos, quando baseado no método de teste de desintegração da Farmacopeia dos Estados Unidos (norma USP 24 NF 29) para as uma ou mais substâncias medicinais específicas.

[0037] Efeito terapêutico, significa qualquer efeito ou ação de um ingrediente ativo destinado a diagnosticar, tratar, curar, mitigar ou evitar doenças, ou afetar a estrutura ou qualquer função do corpo.

[0038] Os elementos sensoriais adequados que podem ser usados na invenção incluem mentol, hortelã-pimenta, sabores de menta, sabores de frutas, chocolate, baunilha, sabores de chiclete, sabores de café, sabores de licor, bem como combinações e similares.

[0039] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de ingrediente ou ingredientes ativos pode ser prontamente determinada pelo versado na técnica.

Porção de comprimido desintegrável

[0040] A forma de dosagem da presente invenção inclui uma porção de comprimido desintegrável. A porção de comprimido desintegrável inclui um ou mais agentes farmaceuticamente ativos e opcionalmente inclui um ou mais excipientes compressíveis, excipientes dilatáveis em água, pares efervescentes e outros ingredientes.

[0041] Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável é desenvolvida para dissolver na boca quando colocada na língua em menos que cerca de 60 segundos, por exemplo, menos que cerca de 45 segundos, por exemplo, menos que cerca de 30 segundos, por exemplo, menos que cerca de 15 segundos.

Excipiente compressível

[0042] Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável inclui um ou mais excipientes compressíveis. Um excipiente compressível é um ingrediente que pode ser prensado em um formato de compri

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10/38 mido sem a adição de outros agentes aglutinantes. Em uma modalidade, o excipiente compressível está na forma de um hidrato e pode ser selecionado a partir de compostos orgânicos como dextrose mono-hidratada, maltodextrina, lactose mono-hidratada, e dextrina, bem como compostos inorgânicos como fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico di-hidratado, fosfato de sódio dibásico heptahidratado, fosfato de sódio dibásico dodecahidratado, fosfato de sódio monobásico monohidratado e fosfato de sódio monobásico di-hidratado. Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável inclui um excipiente compressível selecionado do grupo que consiste em isomalte, dextrose mono-hidratada, maltodextrina, lactose mono-hidratada, dextrina, manitol, maltitol, lactitol, sorbitol, xilitol, eritritol, sacarose e lactose. Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável inclui poliglicitol, uma mistura que consiste principalmente em maltitol e sorbitol e quantidades menores de oligo- e polissacarídeos hidrogenados e maltrotriitol. O poliglicitol também é conhecido como hidrolisado de amido hidrogenado. Excipiente dilatável em água

[0043] Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável inclui, ainda, um ou mais excipientes dilatáveis em água. Um excipiente dilatável em água é um material que é projetado para dilatar ou absorver líquido mediante o contato com um meio líquido e para auxiliar na desintegração do comprimido prensado. O excipiente dilatável em água pode ser selecionado entre superdesintegrantes, como crospovidona, croscarmelose, glicolato de amido de sódio, compostos de celulose, como celulose microcristalina, amidos, ácido algínico e argilas inorgânicas, como bentonita, atapulgita, e silicato de magnésio e alumínio. Em uma modalidade, o excipiente dilatável em água é ao menos parcialmente hidratado e selecionado do grupo que consiste em glicolato de amido de sódio, crospovidona, croscarmelose, celulose microcristalina, amidos, hidróxi propila celulose, e ácido algíni

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11/38 co.

Par efervescente

[0044] Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável inclui, ainda, um ou mais pares efervescentes. Em uma modalidade, o par efervescente inclui um membro selecionado do grupo que consiste em bicarbonato de sódio, bicarbonate de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio e carbonato de sódio; e um membro selecionado do grupo que consiste em ácido cítrico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido fosfórico e ácido algínico.

[0045] Poloxâmeros podem ser usados. Por exemplo, Lutrol® F 127 é solúvel em água, etanol (95%) e isopropanol. É insolúvel em éter, parafina e óleos graxos. Lutrol F-127 é utilizado principalmente como um agente espessante e formador de gel, mas também como um coemulsificante e intensificador de consistência em cremes e emulsões líquidas. É também utilizado como um solubilizante para certas substâncias ativas como nifedipina, naproxeno e fenticonazol, bem como para óleos essenciais em formulações farmacêuticas e cosméticas. Lutrol® F 127 é adequado para a formulação de substâncias ativas que demonstram solubilidade reduzida devido à neutralização.

Outros Ingredientes

[0046] A porção de comprimido desintegrável pode incluir outros ingredientes convencionais, incluindo cargas; aglutinantes secos convencionais, por exemplo, polivinilpirrolidona; adoçantes como aspartame, acessulfame de potássio, sucralose e sacarina; lubrificantes, como estearato de magnésio, ácido esteárico, talco e ceras; conservantes; flavorizantes; desintegradores; antioxidantes; acidulantes, como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico e ácido fumárico; tensoativos; e agentes corantes. A porção de comprimido desintegrável pode incluir poli(glicol etilênico) (PEG), um composto de poliéter tendo a estrutura H-(O-CH2-CH2)n-OH.

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Fabricação

[0047] A porção de comprimido desintegrável pode ser produzida por uma variedade de métodos de formação de comprimidos. Os métodos convencionais para a produção de comprimidos incluem prensagem direta (formação de blenda a seco), granulação a seco seguida de prensagem e granulação úmida seguida de secagem e prensagem. Outros métodos incluem o uso de tecnologia de cilindro de compactação, como um granulador ou cilindro de balas, ou tecnologias de moldagem, fundição ou extrusão. Esses métodos são bem conhecidos na técnica e são descritos detalhadamente em, por exemplo, Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 11, (3rd Ed. 1986).

[0048] Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável é formada pelo método de prensagem direta, o qual envolve a compactação direta de uma blenda de agente farmaceuticamente ativo, excipiente compressível, excipiente dilatável em água e quaisquer outros ingredientes opcionais adequados. Após a formação da blenda, um volume pré-determinado de partículas é preenchido em uma cavidade de matriz de uma prensa giratória para comprimidos que gira continuamente como parte de uma tabela de matriz desde a posição de preenchimento até uma posição de compactação. As partículas são compactadas entre uma punção superior e uma punção inferior até uma posição de ejeção na qual a porção de comprimido desintegrável resultante é empurrada da cavidade de matriz pela punção inferior e guiada até uma calha de ejeção por uma barra de retirada estacionária.

Múltiplas camadas

[0049] Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável possui múltiplas camadas, sendo que cada uma inclui ao menos um ingrediente que é diferente do outro. Em uma modalidade, a porção de

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13/38 comprimido desintegrável contém duas camadas, em que a primeira camada inclui um primeiro agente farmaceuticamente ativo e uma segunda camada inclui um segundo agente farmaceuticamente ativo que é diferente do primeiro agente farmaceuticamente ativo.

[0050] Em uma modalidade, tanto a primeira camada quanto a segunda camada são expostas sobre a superfície da forma de dosagem.

[0051] Em uma modalidade, uma primeira camada da porção de comprimido desintegrável de duas camadas inclui um primeiro sabor e uma segunda camada inclui um segundo sabor diferente para liberar sequencialmente um perfil de sabor.

[0052] Em uma modalidade, a primeira camada da porção de comprimido desintegrável de duas camadas inclui um ingrediente ativo de liberação imediata e a segunda camada inclui um ingrediente ativo que é igual ou diferente do primeiro ingrediente ativo e que é liberado em uma forma de liberação modificada.

Porção de envoltório drapeado

[0053] A forma de dosagem da presente invenção inclui uma porção de envoltório drageado. Em uma modalidade, a porção de envoltório drageado inclui um ou mais açúcares selecionados do grupo que consiste em isomalte, sacarose, lactose, dextrose, xarope de milho, lactitol e licasina.

[0054] Em uma modalidade, a porção de envoltório drageado inclui um agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, a porção de envoltório drageado inclui um agente farmaceuticamente ativo que é diferente do agente farmaceuticamente ativo incluído dentro da porção de comprimido desintegrável.

[0055] A porção de envoltório drageado pode ser feita por uma variedade de métodos incluindo, mas não se limitando a, laminação uniplast, estriamento e corte e estampagem subsequentes, bem como por deposição em moldes. Esses moldes podem ser feitos de

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14/38 metal, borracha, resina ou plástico.

[0056] Pastilhas drageadas prensadas são feitas por técnicas de formação de comprimidos e prensagem conhecidas na técnica de produção de comprimidos, embora sejam prensadas em níveis de dureza acima daqueles tradicionalmente utilizados para comprimidos mastigáveis, desintegráveis ou deglutíveis, por exemplo, acima de cerca de 15 quiloponds, e são projetados para se dissolver lentamente na cavidade oral.

Agente farmaceuticamente ativo

[0057] A forma de dosagem da presente invenção inclui ao menos um agente farmaceuticamente ativo. O que se entende por um agente farmaceuticamente ativo é um agente (por exemplo, um composto) que é permitido ou aprovado pela Administração Federal de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA - Food and Drug Administration), pela Agência Européia de Medicamentos (EMA - European Medicines Agency), ou qualquer entidade sucessora dos mesmos, para o tratamento por via oral de uma condição ou doença. Os agentes farmaceuticamente ativos adequados incluem, mas não se limitam a, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, anti-histamínicos, antibióticos (por exemplo, agentes antibacterianos, antivirais e antifúngicos), antidepressivos, agentes antidiabéticos, antiespasmódicos, supressores de apetite, broncodilatadores, agentes de tratamento cardiovascular (por exemplo, estatinas), agentes para tratamento do sistema nervoso central, supressores de tosse, descongestionantes, diuréticos, expectorantes, agentes para tratamento gastrointestinal, anestésicos, mucolíticos, relaxantes musculares, agentes para tratamento da osteoporose, estimulantes, nicotina e sedativos.

[0058] Exemplos de agentes de tratamento gastrointestinal adequados incluem, mas não se limitam a, antácidos como ingredientes ativos contendo alumínio (por exemplo, carbonato de alumínio, hidróxido de

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15/38 alumínio, carbonato de di-hidroxialumínio e sódio, e fosfato de alumínio), ingredientes ativos contendo bicarbonate, ingredientes ativos contendo bismuto (por exemplo, aluminato de bismuto, carbonato de bismuto, subcarbonato de bisumuto, subgalato de bismuto e subnitrato de bismuto), ingredientes ativos contendo cálcio (por exemplo, carbonato de cálcio), glicina, ingredientes ativos contendo magnésio (por exemplo, magaldrato, aluminossilicatos de magnésio, carbonato de magnésio, glicinato de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, e trissilicato de magnésio), ingredientes ativos contendo fosfato (por exemplo, fosfato de alumínio e fosfato de cálcio), ingredientes ativos contendo potássio (por exemplo, bicarbonate de potássio), ingredientes ativos contendo sódio (por exemplo, bicarbonate de sódio), e silicates; laxatives, como amolecedores de fezes (por exemplo, docusato) e laxatives estimulantes (por exemplo, bisacodil); antagonistas do receptor H2, como famotidina, ranitidina, cimetidina e nizatidina; inibidores de bomba de prótons, como omeprazol e lansoprazol; citoprotetores gastrointestinais, como sucralfato e misoprostol, procinéticos gastrointestinais, como prucaloprida; antibióticos para H. pylori, como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina e metronidazol; antidiarréicos, como subsalicilato de bismuto, caulim, difenoxilato e loperamida; glicopirrolato, analgésicos, como mesalamina; antieméticos, como ondansetrona, ciclizina, difenidramina, dimenidrinato, meclizina, prometazina e hidroxizina; bactérias probióticas incluindo, mas não se limitando, a lactobacilos; lactase; racecadotril; e antiflatulentos, como polidimetilsiloxanos (por exemplo, dimeticona e simeticona, inclusive aqueles descritos nas patentes U.S. n° 4.906.478, 5.275.822 e 6.103.260); isômeros dos mesmos; e sais farmaceuticamente aceitáveis e prófármacos (por exemplo, ésteres) dos mesmos.

[0059] Exemplos de analgésicos, anti-inflamatórios e antipiréticos adequados incluem, mas não se limitam a, medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (MAINEs), como benzidamina, deriva

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16/38 dos do ácido propiônico (por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno e suprofeno) e inibidores de COX, como celecoxibe; acetaminofeno; ácido acetil salicílico; derivados do ácido acético, como indometacina, diclofenaco, sulindaco e tolmetina; derivados do ácido fenâmico, como ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico e ácido flufenâmico; derivados do ácido bifenilcarbodílico, como diflunisal e flufenisal; e oxicamos, como piroxicam, sudoxicam, isoxicam e meloxicam; isômeros dos mesmos; e seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0060] Exemplos de anti-histamínicos e descongestionantes incluem, mas não se limitam a, bromofeniramina, clorciclizina, dexbronfeniramina, bromexano, fenindamina, feniramin, pirilamina, tonzilamina, pripolidina, efedrina, fenilefrina, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenidramina, doxilamina, astemizol, terfenadina, fexofenadina, nafazolina, oximetazolina, montelukast, propil-hexadrina, triprolidina, clemastina, acrivastina, prometazina, oxomemazina, mequitazina, buclizina, bromexina, cetotifeno, terfenadina, ebastina, oxatamida, xilomeazolina, loratadina, desloratadina, e cetirizina; isômeros dos mesmos; e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0061] Exemplos de supressores de tosse e expectorantes incluem, mas não se limitam a, difenidramina, dextrometorfano, noscapina, clofedanol, mentol, benzonatato, etilmorfona, codeína, acetilcisteína, carbocisteína, ambroxol, alcalóides de beladona, sobrenol, guaiacol, ambroxol e guaifenesina; isômeros dos mesmos; e seus sais e prófármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0062] Exemplos de relaxantes musculares incluem, mas não se limitam a, ciclobenzaprina e clorzoxazona metaxalona, e orfenadrina, metocarbamol; isômeros dos mesmos; e seus sais e pró-fármacos farma

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17/38 ceuticamente aceitáveis.

[0063] Exemplos de estimulantes incluem, mas não se limitam a, cafeína.

[0064] Exemplos de sedativos incluem, mas não se limitam a, auxiliares do sono, como anti-histamínicos (por exemplo difenidramina), eszopiclona e zolpidem; isômeros dos mesmos; e seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0065] Exemplos de supressores do apetite incluem, mas não se limitam a, fenilpropanolamina, fentermina e dietilcatinona; isômeros dos mesmos; e seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis

[0066] Os exemplos de anestésicos (por exemplo, para o tratamento de dor de garganta) incluem, mas não se limitam, a dicloneno, benzocaína e pectina; isômeros dos mesmos; e seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0067] Exemplos de estatinas adequadas incluem, mas não se limitam a, atorvastina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina; isômeros dos mesmos; e seus sais e prófármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0068] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo incluído dentro da porção de comprimido desintegrável é selecionado entre fenilefrina, dextrometorfano, ambroxol, pseudoefedrina, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de cálcio, simeticona e mentol; isômeros dos mesmos; e seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0069] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo incluído dentro da porção de envoltório drageado é selecionado entre fenilefrina, dextrometorfano, ambroxol, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocarbomal, clofedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina e benzocaína; isômeros dos mesmos; e seus sais e pró

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18/38 fármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0070] Conforme discutido acima, os agentes farmaceuticamente ativos da presente invenção também podem estar presentes sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, como sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos. Sais aniônicos/ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não se limitam, aos de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difospato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato e trietiodeto. Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de alumínio, benzatina, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, magnésio, meglumina, potássio, procaína, sódio e zinco.

[0071] Conforme discutido acima, os agentes farmaceuticamente ativos da presente invenção podem estar presentes também sob a forma de pró-fármacos dos agentes farmaceuticamente ativos. De modo geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais do agente farmaceuticamente ativo, que são prontamente conversíveis in vivo no agente farmaceuticamente ativo desejado. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Em adição aos sais, a invenção apresenta ésteres, amidos e outras formas protegidas ou derivatizadas dos compostos descritos.

[0072] Quando os agentes farmaceuticamente ativos de acordo com a presente invenção têm ao menos um centro quiral, eles podem

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19/38 consequentemente existir como enantiômeros. Quando os agentes farmaceuticamente ativos têm dois ou mais centros quirais, os mesmos podem ainda existir como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos agentes farmaceuticamente ativos podem existir como polimorfos e, dessa forma, se destinam a estar incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos farmaceuticamente ativos podem formar solvatos com água (por exemplo, hidratos) ou com solventes orgânicos comuns, e esses solvatos também se destinam a estar abrangidos no escopo da presente invenção.

[0073] Em uma modalidade, os um ou mais agentes farmaceuticamente ativos estão presentes na forma de dosagem em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que é uma quantidade que produz a resposta terapêutica desejada mediante a administração oral, e que pode ser prontamente determinada pelo versado na técnica. Na determinação dessas quantidades, são levados em consideração o agente farmaceuticamente ativo sendo administrado, as características de biodisponibilidade do agente farmaceuticamente ativo, o regime de doses, a idade e o peso do paciente, bem como outros fatores, conforme conhecido na técnica.

[0074] O agente farmaceuticamente ativo pode estar presente sob várias formas. Por exemplo, o agente farmaceuticamente ativo pode estar disperso em nível molecular, por exemplo, fundido, na forma de dosagem, ou pode estar sob a forma de partículas que, por sua vez, podem ser revestidas ou não revestidas. Se o agente farmaceuticamente ativo estiver sob a forma de partículas, estas (sejam revestidas ou não revestidas) tipicamente apresentam um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a cerca de 2.000 microns (por exemplo, de 1 a cerca de 1.000 microns). Em uma modalidade, tais partículas são cristais tendo um tama

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20/38 nho médio de partícula de cerca de 1 micron a cerca de 300 microns. Em uma outra modalidade, as partículas são grânulos ou péletes tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 50 a cerca de 2.000 microns, por exemplo, de cerca de 50 a cerca de 1.000 microns, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 800 microns.

[0075] Se o agente farmaceuticamente ativo tiver um gosto desagradável, este agente farmaceuticamente ativo poderá ser revestido com um revestimento para mascaramento de sabor, conforme conhecido na técnica. Exemplos de revestimentos de mascaramento de sabor são descritos na patente US n° 4.851.226, patente US n° 5.075.114, e patente US n° 5.489.436. Agentes farmaceuticamente ativos para mascarar o sabor, disponíveis comercialmente, podem também ser usados. Por exemplo, partículas de acetaminofeno que são encapsuladas com etilcelulose, ou outros polímeros, por um processo de coacervação, podem ser usadas na presente invenção. O acetaminofeno encapsulado por coacervação pode ser comercialmente adquirido junto à Eurand America, Inc. (Vandalia, Ohio, EUA) ou junto à Circa Inc. (Dayton, Ohio, EUA).

[0076] O agente farmaceuticamente ativo pode estar presente em uma forma pura de cristal ou em uma forma granulada antes da adição do revestimento (por exemplo, revestimento de liberação modificada ou de mascaramento de sabor). Técnicas de granulação podem ser usadas para melhorar as características de fluxo ou o tamanho de partícula do agente farmaceuticamente ativo para torná-lo mais adequado para compressão ou revestimento subsequentemente. Os aglutinantes adequados para fazer a granulação incluem, mas não se limitam a, amido, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, hidróxi propila metilcelulose e hidróxi propila celulose. As partículas que incluem agente(s) farmaceuticamente ativo(s) podem ser feitas por cogranulação do(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) com partículas de substrato adequadas por meio de quaisquer métodos de granulação conhecidos na técnica.

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Exemplos desse método de granulação incluem, mas não se limitam a, granulação úmida de alto cisalhamento e granulação em leito fluido, como granulação giratória em leito fluido, cujos detalhes são descritos em, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^rd edition, Chapter 11, Lachman, Leon et. al, 1986.

[0077] Em uma modalidade o agente farmaceuticamente ativo é revestido com uma combinação de um polímero formador de filme insolúvel em água (por exemplo, mas não se limitando a, acetato de celulose ou etilcelulose) e um polímero solúvel em água (por exemplo, mas não se limitando a, povidona, copolímeros de polimetacrílico com aqueles vendidos sob o nome comercial de Eudragit E-100 da Rohm America, e hidróxi propila celulose). Nesta modalidade, a razão entre polímero formador de filme insolúvel em água e polímero solúvel em água é de cerca de 50 a cerca de 95 por cento de polímero insolúvel em água e de cerca de 5 a cerca de 50 por cento de polímero solúvel em água, e a porcentagem, em peso, do revestimento, em peso da partícula revestida com mascaramento de sabor, é de cerca de 5 por cento a cerca de 40 por cento.

[0078] Em uma modalidade, um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, ou uma porção do ingrediente farmaceuticamente ativo, podem estar ligados a uma resina de troca iônica na porção de comprimido desintegrável ou na porção de envoltório drageado para fins de mascaramento do sabor do ingrediente farmaceuticamente ativo ou liberação do agente farmaceuticamente ativo de uma forma de liberação modificada.

[0079] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo é capaz de dissolução ao entrar em contato com um fluido, como água, ácido estomacal, fluido intestinal ou similares. Em uma modalidade, as características de dissolução do agente farmaceuticamente ativo dentro da porção de comprimido desintegrável atende às especifica

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22/38 ções da USP para comprimidos de liberação imediata incluindo ο agente farmaceuticamente ativo. Por exemplo, para os comprimidos de acetaminofeno, a norma USP 24 especifica que, em tampão de fosfato com pH 5,8, usando o aparelho de 2 (pás) da USP a 50 rpm, pelo menos 80% do acetaminofeno contido na forma de dosagem é liberado do mesmo dentro de 30 minutos após a dosagem e, para os comprimidos de ibuprofeno, a norma USP 24 especifica que, no tampão de fosfato com pH 7,2, usando o aparelho de 2 (pás) da USP a 50 rpm, pelo menos 80% do ibuprofeno contido na forma de dosagem é liberado do mesmo dentro de 60 minutos após a dosagem. Consulte a norma USP 24, versão 2.000, 19 - 20 e 856 (1999). Em uma outra modalidade, as características de dissolução do agente farmaceuticamente ativo são modificadas, por exemplo, controladas, sustentadas, estendidas, retardadas, prolongadas, atrasadas e similares.

Agente de indução de salivacão

[0080] Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável, a porção de envoltório drageado ou ambos incluem um ou mais agentes de indução de salivação. Exemplos de agentes adequados de indução de salivação incluem, mas não se limitam a, agonistas de receptor de acetilcolina muscarínica (como pilocarpina e a agente de suculência, que está comercialmente disponível junto à International Flavors and Fragrances sob o nome comercial SN12011), aglutinantes como arilalquilaminas (por exemplo, Ν,Ν-fenilalquilaminas dissubstituídas, em que a alquila tem de cerca de 1 a cerca de 8 carbonos), N,N2-fenilciclopropilaminas dissubstituídas, espirooxatiolano-quinuclidina, raiz de Heliopsis longpipes, e inibidores de colinesterase. Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável e/ou a porção de envoltório drageado inclui um agente de indução de salivação em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso da respectiva porção.

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Formas de dosagem de porção dupla

[0081] Em uma modalidade, a porção de envoltório drageado inclui um agente farmaceuticamente ativo diferente do agente farmaceuticamente ativo incluído dentro da porção de comprimido desintegrável.

[0082] Em uma modalidade, a forma de dosagem tem uma estrutura de múltiplas camadas, em que a porção de comprimido desintegrável é uma camada e a porção de envoltório drageado é a outra camada. Em uma modalidade, a face da primeira camada tem um formato convexo e a face da segunda camada tem um formato côncavo.

[0083] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo incluído dentro da porção de comprimido desintegrável é selecionado do grupo que consiste em fenilefrina, dextrometorfano, ambroxol, pseudoefedrina, acetaminofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, loperamida, famotidina, carbonato de cálcio, simeticona e mentol, e sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos deles.

[0084] Em uma modalidade, o agente farmaceuticamente ativo incluído dentro da porção de envoltório drageado é selecionado do grupo que consiste em fenilefrina, dextrometorfano, ambroxol, pseudoefedrina, clorfeniramina, metocarbomal, clofedianol, ácido ascórbico, mentol, pectina, diclonina e benzocaína, e sais farmaceuticamente aceitáveis ou prófármacos deles.

Teste de desintegração

[0085] Para determinar a desintegração da porção de envoltório drageado e da porção de comprimido desintegrável, pode ser usado o teste de desintegração para Comprimidos Não Revestidos de acordo com a norma USP30-NF25 (usando água como o fluido de imersão). Resumidamente, uma unidade de dosagem é colocada em cada um dos seis tubos de uma cesta e água (mantida a 37 ± 2 °C) é utilizada como o fluido de imersão. O tempo de desintegração é de

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24/38 terminado obtendo-se a média de dez medições do tempo necessário para desintegrar completamente a respectiva porção de comprimido. Em uma modalidade, o tempo de desintegração da porção de comprimido desintegrável é menor que cerca de 30 segundos. Em uma outra modalidade, o tempo de desintegração da porção de comprimido desintegrável é menor que cerca de 15 segundos.

Teste de dureza

[0086] A dureza é um termo utilizado na técnica para descrever a resistência diametral à ruptura conforme medida por, por exemplo, um equipamento de teste de dureza Schleuniger conforme descrito em Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213 a 217, 327 a 329. Para realizar o teste de dureza, um único comprimido é colocado em uma câmara de aço dentro do equipamento de teste de dureza e um pistão de aço comprime a forma de dosagem até que ela se rompa. A força aplicada é medida como sendo a dureza. Em geral, 5 comprimidos são testados a partir de qualquer amostra para fornecer um valor de dureza médio em quiloponds.

Doçura

[0087] Como usado na presente invenção, o índice de doçura é um termo utilizado para descrever o nível de doçura da porção de comprimido desintegrável, da porção de envoltório drageado ou de toda a forma de dosagem em relação à sacarose. A sacarose, definida como o padrão, tem um índice de doçura igual a 1. Por exemplo, os índices de doçura de vários compostos adoçantes conhecidos são listados abaixo:

Sorbitol 0,54 a0,7

Dextrose0,6

Manitol0,7

Sacarose1,0

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Xarope de milho com alto teor de frutose 55%1,0

Xilitol1,0

Frutose 1,2 a 1,7

Ciclamato30

Aspartame180

Acesulfame K200

Sacarina300

Sucralose600

Talin 2000 a 3000

[0088] Em uma modalidade, a porção de comprimido desintegrável e/ou a porção de envoltório drageado da forma de dosagem da presente invenção tem um índice de doçura menor que cerca de 0,6. Se for desejada uma doçura superior, a adição de agente adoçante pode aumentar a doçura da forma de dosagem até ao menos cerca de 0,9, por exemplo, ao menos cerca de 1,0, ao menos cerca de 1,5, ou ao menos cerca de 2,0.

Uso da forma de dosagem

[0089] Em uma modalidade, a presente invenção apresenta um método de tratamento de uma enfermidade, sendo que o método inclui administrar oralmente a forma de dosagem descrita acima, sendo que a forma de dosagem inclui uma quantidade do agente farmaceuticamente ativo eficaz para tratar a enfermidade. Exemplos de tais doenças incluem, mas não se limitam a, dores (como dores de cabeça, enxaquecas, dor de garganta, cãibras, dores nas costas e dores musculares), febre, inflamações, distúrbios do sistema respiratório superior (como tosse e congestão), infecções (como infecções bacterianas e virais, depressão, diabetes, obesidade, distúrbios cardiovasculares (como alto colesterol, triglicerídeos e pressão alta), distúrbios gastrointestinais (como náusea, diarréia, síndrome do intestino irritável e gases), distúrbios do sono, osteoporose, e dependência de nico

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26/38 tina.

[0090] Em uma modalidade, o método é para o tratamento de um distúrbio do sistema respiratório superior, em que o agente farmaceuticamente ativo é selecionado do grupo de fenilefrina, cetirizina, loratadina, fexofenadina, difenidramina, dextrometorfano, clorfeniramina, clofedianol e pseudoefedrina e a porção de envoltório drageado inclui um agente farmaceuticamente ativo selecionado do grupo de mentol, diclonina, pectina e benzocaína.

Exemplos

[0091] As modalidades específicas da presente invenção são ilustradas por meio dos exemplos a seguir. A invenção não está confinada às limitações específicas apresentadas nestes exemplos.

Definição da forma

[0092] A forma da presente invenção inclui uma porção de envoltório drageado de desintegração lenta e uma porção de desintegração rápida. A porção de envoltório drageado contém um reservatório que retém a porção de desintegração rápida. A porção de desintegração rápida tem ao menos uma superfície que se desintegrará mediante o contato com um meio líquido. Em uma modalidade, a porção de desintegração rápida é porosa.

Quente a frio

[0093] Em uma modalidade, é formado um comprimido poroso, o comprimido poroso é colocado em uma cavidade de molde e doce derretido quente é depositado sobre o comprimido poroso.

Frio mais quente

[0094] Em uma modalidade, a porção de envoltório drageado é feita em uma etapa e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Nessa modalidade, uma blenda de material quente contendo a porção de desintegração rápida pode ser adicionada à porção de envoltório drageado e deixada resfriar para criar uma forma de dosagem

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27/38 única com duas porções.

[0095] A blenda de material quente pode ser adicionada usando-se vários tipos de processos, incluindo dosificação ou extrusão. Um outro processo de adição de blenda de material quente seria a criação de um plugue deformável ou comprimido. O plugue deformável seria adicionado à porção de envoltório drageado, em que a pressão e/ou calor é adicionado ao plugue para preenchimento em um espaço pré-definido dentro da porção de envoltório drageado. O plug deformável poderia ser adicionado tanto em um estado quente quanto em frio (ambiente).

Frio mais frio

[0096] Em uma modalidade, a porção de envoltório drageado é feita em uma etapa e deixada esfriar até a temperatura ambiente. Se a porção de desintegração rápida for adicionada à porção de envoltório drageado e deixada aderir, esta deve ser vedada ou encaixada no lugar. Em uma modalidade, o plugue deformável é adicionado em um estado frio, conforme definido acima. Em uma outra modalidade, uma porção de pó é adicionada a um espaço ou poço pré-definido e vedada no lugar. Em uma versão dessa modalidade, a porção de desintegração rápida contém um material fundível que veda mediante o resfriamento e permite que a porção de desintegração rápida permaneça dentro do espaço pré-definido sem separação. Se for vedada mediante resfriamento, uma etapa de aquecimento pode ser adicionada depois que a mistura fria (ambiente) for adicionada no espaço prédefinido.

[0097] A porção de desintegração rápida pode ainda ser vedada no lugar ao passar um dispositivo de aquecimento sobre sua superfície. O dispositivo de aquecimento pode ser um dispositivo separado, como um aquecedor radiante, ou um dispositivo de contato sólido, como uma barra raspadora de condução ou um cilindro aquecedor de condução, que entra em contato direto com a forma de dosagem para criar uma vedação

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28/38 sobre uma superfície da porção de comprimido de desintegração rápida. Esse procedimento ajuda a evitar a separação da porção de comprimido de desintegração rápida da porção de envoltório drageado, mantendo, ao mesmo tempo, as propriedades de desintegração rápida da porção de comprimido de desintegração rápida.

Exemplos

[0098] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar ainda as composições e os métodos da presente invenção. A presente invenção não está limitada aos exemplos descritos.

Exemplo 1: Porção de envoltório drageado

1. Uma solução de corante contendo 10 g de água purificada, 10 g de hidrosilato de amido hidrogenado (Stabilite® SD30¹ e 0,001 g de corante verde FD&C n° 3^{1 2} foi preparada.

2. Uma porção de envoltório drageado foi preparada como segue. 44,41 g de isomalte (comercialmente disponível como galenlQ™ 990³) e 5,59 g da solução de corante foram aquecidas até 150°C e misturadas e mantidas a 150°C por 10 a 15 minutos, porém sem eliminação da água por ebulição. A porção de envoltório drageado resultante foi colocada em um molde a 140 a 145°C e uma haste metálica de 3/8 polegada foi utilizada para criar um reservatório para a porção de dissolução rápida, enquanto a porção de envoltório dra

Comercialmente disponível junto à Ingredion Incorported, Bridgewater, NJ, EUA. Stabilite® SD30 é um poliglicitol em uma forma seca por atomização. É um pó de baixa doçura que é maior em termos de peso molecular e menor em termos de higroscopicidade em comparação aos típicos produtos de poliglicitol. A típica distribuição de poliol é a seguinte: HP1 (sorbitol), 2% d.b.; HP2 (maltitol), 6% d.b.; HP3+, 92% d.b. HP é o grau de distribuição de poliol, de poliol de menor PM para poliol de maior PM. HP1 baixo PM (sorbitol), HP3 maior PM.

Verde FD&C n° 3, CAS n° 2353-45-9, é um corante alimentício verde azulado que fornece uma matiz de cor verde escura nas aplicações. O corante é principalmente o sal dissódico de hidróxido de N-etil-N-[4-[[4-[etil[(3-sulfofenil)metil]amino]fenil](4-hidróxi-2-sulfofenil)metileno]-2,5ciclohexadien-1-ilideno]-3-sulfobenzeno-metanamínio. E solúvel em água, moderadamente solúvel em etanol e insolúvel em óleos vegetais.

Comercialmente disponível junto à Beneo GmbH. galenlQ™ 990 é um isomalte de grau farmacêutico para aplicações em pastilha de alta fervura. As propriedades incluem solubilidade de 25 g/100 g de solução a 20°C em água; estreita distribuição de tamanho de partícula; alta estabilidade química e em temperatura; baixa higroscopicidade - reduzida adsorção de umidade; e alta temperatura de transição vítrea.

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29/38 geado ainda estava quente. Deixou-se a porção de envoltório drageado esfriar. A porção de envoltório drageado tinha uma superfície de fundo sólida com paredes laterais circundantes e um reservatório prédefinido.

Exemplo 2: Rápida desintegração do material de preenchimento usando xilitol, PEG e hidrosilato de amido hidrogenado

Tabela 1: Material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Xylisorb® 100DC (xilitol, contendo 5% de dextrina retrógrada)⁴, adição A	16,3	8,17	4,09
Sabor de hortelã-pimenta	4,0	2,00	1,00
Sucralose NF	1,3	0,67	0,34
Poli(glicol etilênico) 4000 PF⁵	21,0	10,50	5,25
Stabilite® SD30 (hidrosilato de amido hidrogenado)	11,7	5,83	2,92
Xylisorb® 100DC (xilitol, contendo 5% de dextrina retrógrada), adição B	145,7	72,83	36,42
TOTAL	200,0	100,0	50,0

Parte A: Procedimento de mistura e aguecimento dos materiais (usando a fórmula da Tabela 1)

1. Os materiais da Tabela 1 foram adicionados a um recipiente capaz de suportar aquecimento. O Xylisorb® 100DC da adição A e o Xylisorb® da adição B foram adicionados separadamente em diferentes momentos.

2. Os materiais foram aquecidos até 90°C, ponto no qual o xilitol se fundiu, indicando que esse não seria o material de processo mais desejável para criar uma porção de dissolução rápida. O menor ponto de fusão do xilitol utilizado nesse exemplo não foi propício para esse procedimento. Essa forma de xilitol pode funcionar como um material de preenchimento de base se utilizada com um processo de menor temperatura, por exemplo, se colocada na porção de envoltó

Comercialmente disponível junto à Roquette America, Inc. XYLISORB® é o nome comercial da Roquette para uma linha de pós de xilitol que podem ser utilizados em uma variedade de formulações farmacêuticas e cosméticas. Xylisorb 100DC. 100 microns, também contém 5% de dextrinas.

PEG 4000 PF. PEG micronizado da Clariant.

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30/38 rio drageado fria e tratada somente com calor superficial.

Exemplo 3: Desintegração rápida do material de preenchimento usando maltitol· PEG e maltodextrina

Tabela 2: Material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Maltitol (SweetPearl® P90)⁶, adição A	16,3	8,17	4,09
Sabor de hortelã-pimenta	4,0	2,00	1,00
Sucralose	1,3	0,67	0,34
Poli(glicol etilênico) 4000PF	21,0	10,50	5,25
Maltitol (SweetPearl® P90), adição B	145,7	72,83	38,42
Maltrin®QD M500 (maltodextrina)?⁷	11,7	5,83	2,92
TOTAL	200,0	100,0	50,0

Parte A: Procedimento para mistura e aquecimento dos materiais [0099] Os materiais na Tabela 2 foram combinados da seguinte forma:

1. A primeira porção (adição A) de maltitol, flavorizante e sucralose foram misturados em um recipiente

2. A segunda porção (adição B) de maltitol, poli(glicol etilênico) e blenda da etapa 1 foram adicionados a um saco plástico e misturados por inversão durante 2 minutos.

3. A maltodextrina foi adicionada ao saco plástico e misturada θ Comercialmente disponível junto à Roquette America, Inc. SweetPearl® P90 é um adoçante a granel de tamanho de partícula fina produzido a partir de compostos de origem natural em trigo e milho. SweetPearl® é o maltitol da Roquette, e é geralmente utilizado em produtos assados e chocolate.

⁷ Comercialmente disponível junto à Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, EUA, as maltodextrinas MALTRIN QD® (rapidamente dispersível) são pós de carboidrato de fluxo livre, brancos, minimamente doces e suaves que possuem uma alta taxa de dissolução e excelente resistência a particulado, feitos de milho originário dos Estados Unidos. São produtos com perfis poliméricos de comprimento variável que fornecem uma ampla gama de características de viscosidade e solubilidade. ESPECIFICAÇÕES PADRÃO: · Equivalente de dextrose 9,0-12,0; · Umidade, %, 6,0 máx.; · Cinza (sulfatada), %, 0,5 máx.; · pH (solução a 20%) 4,0 a 5,1; · Densidade aparente (embalado), Ib/pés cúbicos, 16,0 a 24,0; · Tamanho de partícula, % até; · 20 mesh, 90,0 mín.; · 200 mesh, 10,0 máx.; · Contagem aeróbica em placa, UFC/g; 100 máx.; · Leveduras/bolores, UFC/g 100 máx.; · Negativo para E. coli/10 g; · Negativo para Salmonella/25 g; INFORMAÇÕES SOBRE CARBOIDRATOS NA ROTULAGEM: · DP1 (glicose) gramas por 100 gramas 1; · DP2 (maltose) gramas por 100 gramas 3; ** Informações sobre carboidratos reportadas tal como é. GRAU DE POLIMERIZAÇÃO (PERFIL DE DP): · DP1-7, %, 30; · DP8-25, %, 35; · DP26-40, %, 1; · Maior que DP40, %, 34.

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31/38 por inversão durante 2 minutos.

4. A mistura total foi aquecida até 90°C, misturando-se manualmente em uma placa quente.

5. A mistura aquecida foi transferida para a porção de envoltório drageado do Exemplo 1 com leve prensagem sobre a superfície superior e deixada esfriar no lugar. Esse preenchimento tinha força coesiva suficiente para permanecer na porção de envoltório drageado da forma de dosagem.

Exemplo 4: Desintegração rápida do material de preenchimento usando maltitol, PEG e amido

Tabela 3: Formulação do material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Maltitol (SweetPearl® P90), adição A	16,3	8,17	4,09
Sabor de hortelã-pimenta	4,0	2,00	1,00
Sucralose NF	1,3	0,67	0,34
Poli(glicol etilênico) 4000PF	21,0	10,50	5,25
Maltitol (SweetPear®! P90)^a, adição B	145,7	72,83	38,42
Amido Ultrasperse® M⁸	11,7	5,83	2,92
TOTAL	200,0	100,0	50,0

³arte A: Procedimento para mistura e aguecimento dos materiais [0100] Os materiais na Tabela 3 foram combinados da seguinte forma:

1. A primeira porção (adição A) de maltitol, flavorizante e sucralose foram misturados em um recipiente.

3. O amido Ultrasperse® M foi adicionado ao saco plástico θ Comercialmente disponível junto à Ingredion Incorporated, Bridgewater, NJ, EUA. Ο amido alimentício modificado ULTRA-SPERSE M é um amido de alto desempenho dilatável em água fria (CWS) derivado de milho ceroso. Apresenta excelente dispersibilidade e confere brilho, transparência e suavidade superiores em comparação aos amidos pré-gelatinizados tradicionais.

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32/38 e misturado por inversão durante 2 minutos.

4. A mistura total foi aquecida até 90°C misturando-se manualmente em uma placa quente.

5. A mistura aquecida foi transferida para a forma de porção de envoltório drageado do Exemplo 1 com leve prensagem sobre a superfície superior e deixada esfriar no lugar. Essa mistura produziu uma textura suave.

Exemplo 5: Desintegração rápida do material de preenchimento usando maltitol, poloxâmero e amido

Tabela 4: Material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Maltitol (SweetPearl® P90), adição A	16,3	8,17	4,09
Sabor de hortelã-pimenta	4,0	2,00	1,00
Sucralose	1,3	0,67	0,34
Lutrol micro 127 MP⁹	21,0	10,50	5,25
Maltitol (SweetPear®! P90), adição B	145,7	72,83	38,42
Amido Ultrasperse® M	11,7	5,83	2,92
TOTAL	200,0	100,0	50,0

Parte A: Procedimento de mistura e aquecimento dos materiais (usando a fórmula da Tabela 4)

[0101] Os materiais da Tabela 4 foram combinados da seguinte forma:

2. A segunda porção (adição B) de maltitol, Lutrol e blenda da θ Comercialmente disponível junto à BASF North America. Os copolimeros em bloco Lutrol F são copolimeros sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno representados pela seguinte estrutura química:

O poloxâmero é 407, a é 101 e b é 56

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33/38 etapa 1 foram adicionados a um saco plástico e misturados por inversão durante 2 minutos.

3. O amido Ultrasperse® M foi adicionado ao saco plástico e misturado por inversão durante 2 minutos.

5. A mistura aquecida foi transferida para a forma de porção de envoltório drageado do Exemplo 1 com leve prensagem sobre a superfície superior e deixada esfriar no lugar. Esse material de preenchimento ficou mais quebradiço dos que as fórmulas que usam poli(glicol etilênico) e susceptível à queda para fora do molde. Lutrol foi utilizado nesse exemplo para substituir o poli(glicol etilênico), porém não forneceu força coesiva suficiente.

Exemplo 6: Desintegração rápida do material de preenchimento usando hidrosilato de amido hidrogenado e PEG

Tabela 5: Material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Hidrosilato de amido hidrogenado (Stabilite SD 30), adição A	20,0	10,00	5,00
Sabor de hortelã-pimenta	4,0	2,00	1,00
Sucralose, NF	1,3	0,67	0,34
Poli(glicol etilênico) 4000 PF	30,0	15,00	7,50
Hidrosilato de amido hidrogenado (Stabilite SD 30), adição B	144,7	72,33	36,17
TOTAL	200,0	100,0	50,0

³arte A: Procedimento de mistura e aguecimento dos materiais (usando a fórmula da Tabela 5)

[0102] Os materiais da Tabela 5 foram combinados da seguinte forma:

1. A primeira porção de hidrosilato de amido hidrogenado (adição A), flavorizante e sucralose foram misturados em um recipiente

2. A segunda porção de hidrosilato de amido hidrogenado (adição B) e blenda da etapa 1 foram adicionadas a um saco plástico

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34/38 e misturadas por inversão durante 2 minutos.

3. O poli(glicol etilênico) foi adicionado ao saco plástico e misturado por inversão durante 2 minutos.

5. A mistura aquecida foi transferida para a porção de envoltório drageado do Exemplo 1 com leve prensagem sobre a superfície superior e deixada esfriar no lugar. Esse material de preenchimento ficou mais quebradiço do que as fórmulas que usam maltitol e susceptível à queda para fora do molde. Embora tenha sido prensado com alguma pressão, esse material de preenchimento não forneceu força coesiva suficiente.

Exemplo 7: Desintegração rápida do material de preenchimento usando eritritol e PEG

Tabela 6: Formulação do material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Eritritol (Erylite®)¹⁰, adição A	20,0	10,00	5,00
Sabor de hortelã-pimenta	4,0	2,00	1,00
Sucralose, NF	1,3	0,67	0,34
Poli(glicol etilênico) 4000 PF	30,0	15,00	7,50
Pó de eritritol (Erylite®), adição B	144,7	72,33	36,17
TOTAL	200,0	100,0	50,0

Parte A: Procedimento de mistura e aquecimento dos materiais (usando a fórmula da Tabela 6)

[0103] Os materiais da Tabela 6 foram combinados da seguinte forma:

1. A primeira porção (adição A) de eritritol, flavorizante e su ¹θ Comercialmente disponível junto à Jungbunzlauer Suisse AG, Basiléia, Suíça. ERYLITE®, Registro CAS n° 149-32-6, é um adoçante a granel com um valor calórico próximo de zero. Quimicamente, é um álcool de açúcar de quatro carbenes (poliol). ERYLITE® é produzido por fermentação microbiana de um substrato de carboidrato. ERYLITE é um material ou pó branco cristalino sem odor de alta pureza. ERYLITE ocorre naturalmente em uma ampla variedade de alimentos, incluindo diversas frutas e cogumelos, bem como em alimentos fermentados como queijo, vinho, cerveja, e molho de soja. Se perfil de adoçamento é muito próximo da sacarose, ao passo que seus valores de doçura são de até 60 a 70% da doçura da sacarose.

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35/38 cralose foram misturados em um recipiente.

2. A segunda porção (adição B) de eritritol e blenda da etapa 1 foram adicionadas a um saco plástico e misturadas por inversão durante 2 minutos.

5. A mistura aquecida foi transferida para a forma de porção de envoltório drageado do Exemplo 1 com leve prensagem sobre a superfície superior e deixada esfriar no lugar. Esse preenchimento teve melhores características de resistência e desintegração e teve uma textura mais suave do que o maltitol devido ao menor tamanho de partícula. A resistência o permitiu permanecer na porção de envoltório drageado. Um menor tamanho de partícula de maltitol também pode ter uma textura similar.

Exemplo 8: Um menor tamanho de partícula de maltitol também pode ter uma textura similar.

Tabela 7: Formulação do material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Pó de eritritol (Erylite®), adição A	23,70	78,985	118,48
Xylisorb® 300¹¹	3,00	10,00	15,00
Ditartarato de nicotina di-hidratado (Siegfried AG)	3,00	10,00	15,00
Dióxido de titânio	0,30	1,00	1,50
Azul FD&C n° 1, Al Lake	0,00	0,015	0,0225
TOTAL	200,0	100,0	150,0

a: Comercialmente disponível junto à Jungbunzlauer Suisse AG

Parte A: Procedimento de mistura e aquecimento dos materiais (usando a fórmula da Tabela 7) ¹¹ Comercialmente disponível junto à Roquette. XYLISORB® é o nome comercial da Roquette para uma linha de pós de xilitol que podem ser utilizados em uma variedade de formulações farmacêuticas e cosméticas. As partículas de XYLISORB® 300 têm um diâmetro médio de 300 pm.

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36/38

[0104] Os materiais da Tabela 7 foram combinados da seguinte forma:

1. A primeira porção (adição A) de eritritol, Xylisorb, dióxido de titânio e Azul FD&C n° 1 foram misturados em um recipiente.

2. O ditartarato de nicotina di-hidratado foi adicionado e misturado man uai mente.

3. A mistura total foi aquecida até 90°C misturando-se manualmente em uma placa quente.

4. A mistura aquecida foi transferida para a forma de porção de envoltório drageado do Exemplo 1 com leve prensagem sobre a superfície superior e deixada esfriar no lugar.

Exemplo 9: Desintegração rápida do material de preenchimento usando maltitol, PEG e hidrosilato de amido hidrogenado

Tabela 8: Formulação do material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Maltitol (SweetPearl® P90), adição A	16,3	8,17	4,09
Sabor de hortelã-pimenta	4,0	2,00	1,00
Sucralose	1,3	0,67	0,34
Poli(glicol etilênico) 4000	21,0	10,50	5,25
Maltitol (SweetPear®! P90)^a, adição B	145,7	72,83	38,42
Stabilite® SD 30 (hidrosilato de amido hidrogenado)	11,7	5,83	2,92
TOTAL	200,0	100,0	50,0

³arte A: Procedimento de mistura e aguecimento dos materiais

[0105] Os materiais da Tabela 8 foram combinados da seguinte forma:

1. A primeira porção de maltitol (adição A), flavorizante e sucralose foram misturados em um recipiente.

2. A segunda porção de maltitol (adição B), poli(glicol etilênico) e blenda da etapa 1 foram adicionados a um saco plástico e misturados por inversão durante 2 minutos.

3. O hidrosilato de amido hidrogenado foi adicionado ao saco plástico e misturado por inversão durante 2 minutos.

4. A mistura total foi aquecida até 90°C misturando-se ma

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37/38 nualmente em uma placa quente.

5. A mistura aquecida foi transferida para a forma de porção de envoltório drageado do Exemplo 1 com leve prensagem sobre a superfície superior e deixada esfriar no lugar. A massa rígida permaneceu na forma de dosagem sem cair.

Exemplo 10: Desintegração rápida do material de preenchimento usando xilitol, poloxâmero e amido

Tabela 8: Formulação do material de preenchimento para pastilha

Material	mg/comp	% p/p	Peso da batelada (g)
Xylisorb® 300 (cristalino), adição A	16,3	8,17	4,09
Sabor de hortelã-pimenta	4,0	2,00	1,00
Sucralose	1,3	0,67	0,34
Poli(glicol etilênico) 4000	21,0	10,50	5,25
Lutrol 127 MP	5,0	2,50	1,25
Xylisorb 300 (cristalino), adição B	140,7	70,33	35,17
Amido Ultrasperse®	11,7	5,83	2,92
TOTAL	200,0	100,0	50,0

Parte A: Procedimento de mistura e aquecimento dos materiais (usando a fórmula da tabela 8)

[0106] Os materiais da Tabela 8 foram combinados da seguinte forma:

1. A primeira porção de Xylisorb® (adição A), flavorizante e sucralose foram misturados em um recipiente.

2. A segunda porção de Xylisorb® (adição B), poli(glicol etilênico), Lutrol e blenda da etapa 1 foram adicionados a um saco plástico e misturados por inversão durante 2 minutos.

3. O Ultrasperse foi adicionado ao saco plástico e misturado por inversão durante 2 minutos.

5. A mistura aquecida foi transferida para a forma de porção de envoltório drageado do Exemplo 1 com leve prensagem sobre a superfície superior e deixada esfriar no lugar. A massa rígida per

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38/38 maneceu na forma de dosagem sem cair.

[0107] Os exemplos anteriormente mencionados não se destinam a limitar o escopo da presente invenção, que pode ser definido nas reivindicações. Em particular, vários equivalentes e substituições serão reconhecidos pelos versados na técnica em vista da descrição supracitada e os mesmos são contemplados dentro do escopo da invenção.

Claims

1. Forma de dosagem em pastilha, caracterizada pelo fato de compreender:

uma porção de comprimido desintegrável; e uma porção de envoltório drageado;

em que a porção de comprimido desintegrável compreende ao menos um ingrediente farmaceuticamente ativo.

2. Forma de dosagem em pastilha, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a porção de envoltório drageado compreender ao menos um ingrediente farmaceuticamente ativo.

3. Forma de dosagem em pastilha, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a porção de comprimido desintegrável compreender ao menos dois excipientes selecionados do grupo que consiste em um poloxâmero, poli(glicol etilênico), um açúcar, um amido e um hidrosilato de amido.

4. Forma de dosagem em pastilha, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a porção de comprimido desintegrável compreender múltiplas camadas.

5. Forma de dosagem em pastilha, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de a porção de comprimido desintegrável compreender duas camadas, em que uma primeira camada compreende um primeiro ingrediente farmaceuticamente ativo, e em que uma segunda camada compreende um segundo ingrediente farmaceuticamente ativo.

6. Forma de dosagem em pastilha, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de a primeira camada e a segunda camada serem expostas sobre uma superfície da forma de dosagem.

7. Método de tratamento de uma enfermidade caracterizado pelo fato de compreender administrar oralmente a forma de dosagem em pastilha, como definida na reivindicação 1.