SI20624A - Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje - Google Patents

Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje Download PDF

Info

Publication number
SI20624A
SI20624A SI9920100A SI9920100A SI20624A SI 20624 A SI20624 A SI 20624A SI 9920100 A SI9920100 A SI 9920100A SI 9920100 A SI9920100 A SI 9920100A SI 20624 A SI20624 A SI 20624A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
approx
weight
particle size
controlled release
average particle
Prior art date
Application number
SI9920100A
Other languages
English (en)
Inventor
Yihong Qui
Richard POSKA
Howard CHESKIN
J. Bollinger
Kevin ENGH
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/216,650 external-priority patent/US6419953B1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SI20624A publication Critical patent/SI20624A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Tabletna formulacija za kontrolirano sproščanje, ki dopušča enkrat na dan doziranje pri zdravljenju epilepsije, ki obsega od pribl. 50 mas.% do pribl 55 mas.% aktivne sestavine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo valproinska kislina, farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester valproinske kisline, divalproeks natrij in valpromid, od pribl. 20 mas.% do pribl. 40 mas.% hidroksipropil metilceluloze, od pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze, od pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in od pribl. 1 mas.% do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 mikrometer in približno 10 mikrometrov, pri čemer so vsi masni odstotki glede na celotno maso tabletne dozirne oblike. Prikazane so tudi predtabletirne granulirane formulacije, postopki za izdelavo granuliranih formulacij in tablet in postopek za zdravljenje epilepsije z uporabo tabletnih formulacij za kontrolirano sproščanje v smislu izuma.ŕ

Description

Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje
Predloženi izum se nanaša na farmacevtske formulacije. Bolj podrobno se predloženi izum nanaša na formulacijo, ki obsega valproinsko kislino, njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, ester ali amid, ali divalproeks natrij v tabletni formulaciji za kontrolirano sproščanje.
2-propilpentanojska kislina, bolj navadno znana kot valproinska kislina (VPA), njen amid valpromid (VPO) in nekatere soli in estri kisline so učinkoviti pri zdravljenju epileptičnih napadov ali kot antipsihotična sredstva. US-patent 4,988,731 od Meadeja opisuje oligomer z molskim razmerjem 1:1 natrijevega valproata in valproinske kisline, ki vsebuje 4 enote, US-patent 5,212,326 od Meadeja pa opisuje stabilno nehigroskopično trdno obliko valproinske kisline, ki obsega oligomer z molskim razmerjem 1:1 natrijevega valproata in valproinske kisline in ki vsebuje od 4 do 6 enot. Divalproeks natrij (natrijev hidrogen divalproat) je eden od najbolj široko sprejetih antiepileptičnih sredstev, ki so sedaj na voljo.
Vendar pa je za valproinsko kislino kljub njeni učinkovitosti pri zdravljenju epilepsije ugotovljeno, da kaže eliminacijsko razpolovno dobo, ki je krajša kot pri drugih navadno uporabljenih antiepileptičnih sredstvih. Za zdravilo so navedene razpolovne dobe med 6 in 17 urami pri odraslih ter med 4 in 14 urami pri otrocih. To vodi do bistvenih fluktuacij plazemske koncentracije zdravila, posebno pri kroničnem dajanju. Za vzdrževanje sprejemljivih stabilnih plazemskih koncentracij je treba uporabiti frekventno doziranje, rezultat pa je neugodnost pri pacientu, ki ima pogosto za posledico znižano voljnost za predpisan dozirni režim. Poleg tega imajo močno fluktuirajoče plazemske koncentracije zdravila lahko za posledico dajanje manjših količin zdravila, kot so terapevtske, pri konzervativnem dozirnem režimu, ali količin, ki so prevelike za določenega pacienta, pri agresivnem dozirnem režimu.
Za premaganje te pomanjkljivosti je bil vložen združen trud, da bi odkrili formulacije valproinske kisline, ki bi vzdrževale bolj konstantne plazemske nivoje zdravila po dajanju. Končni cilj teh študijev je bil, da bi odkrili formulacijo, ki bi dala stabilne plazemske nivoje pri režimu doziranja enkrat na dan. Ta trud spada na splošno v eno od dveh kategorij: (a) iznajdba oblike aktivne sestavine, ki bi se bolj počasi sproščala v telo metabolično in (b) iznajdba formulacije, ki bi dovajala zdravilo bodisi z mehanizmom časovnega ali kontroliranega sproščanja.
US-patent 4,369,172 od Schora et al. opisuje npr. terapevtski sestavek za podaljšano sproščanje na osnovi zmesi hidroksipropilmetilceluloze, etilceluloze in/ali natrijeve karboksimetilceluloze. Izumitelji navajajo dolg seznam terapevtskih sredstev, za katere domnevajo, da bi jih lahko vgradili v formulacijo, vključno natrijev valproat.
US-patent 4,913,906 od Friedmana et al. opisuje dozirno obliko za kontrolirano sproščanje valproinske kisline, njenega amida ali ene od njenih soli ali estrov v kombinaciji z naravnim ali sintetičnim polimerom, stisnjeno v tabelo pod visokim tlakom.
US-patent 5,009,897 od Brinkerja et al. opisuje granule, prikladne za stiskanje v tablete, granule, ki obsegajo jedro iz divalproeks natrija in prevleko iz zmesi polimera in mikrokristalinične celuloze.
US-patent 5,019,398 od Dasteja opisuje tableto divalproeks natrija za zadržano sproščanje v matrici hidroksipropilmetilceluloze in hidratiranega silicijevega dioksida.
US-patent 5,055,306 od Barrya et al. opisuje šumečo ali v vodi disperzibilno granulirano formulacijo za zadržano sproščanje, prikladno za uporabo z različnimi terapevtskimi sredstvi. Granule obsegajo jedro, ki obsega aktivno sestavino in vsaj en ekscipient, in v vodi netopno ter v vodi nabrekljivo prevleko, ki obsega sopolimer etil akrilata in metil metakrilata in v vodi topen hidroksiliran celulozni derivat. Izumitelji navajajo seznam terapevtskih sredstev, ki bi jih lahko uporabili v formulaciji v smislu izuma, vključno natrijev valproat.
US-patent 5,169,642 od Brinklerja et al. opisuje dozirno obliko za zadržano sproščanje, ki obsega granule divalproeks natrija ali amide ali estre valproinske kisline, prevlečene s sestavkom za zadržano sproščanje, ki obsega etil celulozo ali metakrilni metil ester, plastifikator, sredstvo proti zlepljanju in polimerno viskoznostno sredstvo za počasno sproščanje.
US-patent 5,185,159 od Auberta et al. opisuje formulacijo valproinske kisline in natrijevega valproata, kije pripravljena brez uporabe bodisi veziva ali granulacij skega topila. Formulacija po izbiri vsebuje oborjen silicijev dioksid kot sredstvo proti sprijemanju ali zlepljanju.
US-patent 5,589,191 od Exigua et al. opisuje tabletno formulacijo natrijevega valproata za počasno sproščanje, pri čemer so tablete prevlečene z etil celulozo, ki vsebuje anhidrid silicijeve kisline.
Objavljena PCT-prijava WO 94/27587 od Ayerja et al. opisuje postopek za kontrolo epilepsije z dajanjem terapevtskega sestavka valproinske kisline ali derivata v kombinaciji s poli(alkilen oksidom).
Bialer et al., Metabolism of Antiepileptic Drugs, str. 143-151, R.H. Levy, izd. Raven Press, New York, 1984; Int. J. Pharmaceutics, 20: 53-63 (1984); in Biopharmaceutics and Drug Dispositon, 6: 401-411 (1985); in Israel J. Med. Sci., 20: 46-49 (1995) navajajo farmakokinetično ocenjevanje različnih formulacij valproinske kisline za zadržano sproščanje.
Tako obstaja potreba po formulaciji valproinske kisline za zadržano sproščanje, ki bi učinkovito vzdrževala plazemske koncentracije zdravila pri bolj konstantnih nivojih.
Predloženi izum zagotavlja v svoji načelni izvedbi tabletno dozirno obliko za kontrolirano sproščanje, ki obsega od pribl. 50 mas. % do pribl. 55 mas. % aktivne sestavine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo valproinska kislina, farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester valproinske kisline, divalproeks natrij in valpromid, od pribl. 20 mas.% do pribl. 40 mas.% hidroksipropil metilceluloze, od pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze, od pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in od pribl. 1 mas.% do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm, pri čemer so vsi masni odstotki na osnovi celotne mase tabletne dozirne oblike.
Tableta zagotavlja aktivno zdravilo v hidrofilni matrici, ki počasi sprošča aktivno sredstvo v podaljšani časovno periodi, tako daje zagotovljen bistveni nivo plazemskih koncentracij zdravila po doziranju enkrat na dan.
V alternativni izvedbi predloženi izum zagotavlja suh granuliran sestavek, prikladen za stiskanje v tabletno dozirno obliko, pri čemer granulirani sestavek obsega delce z velikostjo, manjšo od pribl. 1 mm, in pri čemer obsega od pribl. 50 mas.% do pribl. 55 mas.% aktivne sestavine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo valproinska kislina, farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester valproinske kisline, divalproeks natrij in valpromid, od pribl. 20 mas.% do pribl. 40 mas.% hidroksipropil metilceluloze, od pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze, od pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in od pribl. 1 mas.% do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm, pri čemer so vsi masni odstotki na osnovi celotne mase granuliranega sestavka.
V nadaljnji izvedbi predloženi izum zagotavlja granuliran sestavek, prikladen za stiskanje v tabletno dozirno obliko za kontrolirano sproščanje, pri čemer obsega stopnje a) suho mešanje zmesi iz pribl. 50 mas.% do pribl. 55 mas.% divalproeks natrija, pribl. 20 mas.% do pribl. 40 mas.% hidroksi propil metilceluloze in pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze, da se tvori enakomerna zmes suhih sestavin, b) mokro granuliranje suhe enakomerne zmesi iz stopnje a), c) sušenje in urejanje po velikosti mokrih granul iz stopnje b), da izberemo granule s povprečno velikostjo pod 1 mm, in d) suho mešanje granul s pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in s pribl. 1 mas.% do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm, ali pa lahko mikrokristalinično celulozo suho zmešamo v stopnji a) z divalproeks natrijem, hidroksipropil metilcelulozo in laktozo.
Še v nadaljnji izvedbi predloženi izum zagotavlja postopek za pripravo tabletne dozirne oblike divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje, ki obsega stopnje a) suho mešanje zmesi iz pribl. 50 mas.% do pribl. 55 mas.% divalproeks natrija, pribl. 20 mas.% do pribl. 35 mas.% hidroksipropilmetil celuloze, pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze, da se tvori enakomerna zmes suhih sestavin, b) mokro granuliranje suhe enakomerne zmesi iz stopnje a), c) sušenje in urejanje po velikosti mokrih granul iz stopnje b), da izberemo granule s povprečno velikostjo pod 1 mm, d) suho mešanje granul s pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in s pribl. 1 mas.% do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm, in e) stiskanje mešanih granul iz stopnje h) s silo, ki je v območju med pribl. 8,9-103 newtonov in pribl. 4,45-104 newtonov. Na podoben način lahko mikrokristalinično celulozo suho zmešamo v stopnji a) z divalproeks natrijem, hidroksipropilmetil celulozo in laktozo.
Kratek opis slik
Slike, ki so del specifikacije, pomenijo:
Fig. 1 je grafična predstavitev sproščanja zdravila iz različnih preskusnih tabletnih formulacij za kontrolirano sproščanje pri razmerah in vitro.
Fig. 2 je grafična predstavitev sproščanja zdravila in vitro iz dveh prednostnih tabletnih formulacij za kontrolirano sproščanje v smislu izuma.
Fig. 3 je grafična predstavitev plazemske koncentracije pri humanih subjektih po dajanju dveh od prednostnih tabletnih formulacij za kontrolirano sproščanje v smislu izuma.
Fig. 4 je diagram, ki prikazuje plazemske koncentracije valproinske kisline v humanem subjektu po večkratnem dajanju prednostne formulacije za kontrolirano sproščanje v smislu izuma.
Kot uporabljamo vseskozi v tej specifikaciji in predloženih zahtevkih, imajo izrazi zadržano sproščanje, podaljšano sproščanje, in kontrolirano sproščanje, uporabljeni za zdravilne formulacije, pomene, navedene v: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. izd. str. 1677, Mačk Pub. Co., Easton, PA (1990) . Zdravilni sistemi za zadržano sproščanje vključujejo katerekoli sisteme za dajanje zdravil, ki dosežejo počasno sproščanje zdravila v podaljšani časovni periodi in vključujejo tako sisteme za podaljšano kot tudi kontrolirano sproščanje. Če je tak sistem za zadržano sproščanje učinkovit pri vzdrževanju v bistvu konstantnih nivojev zdravil v krvi ali ciljnem tkivu, ga imenujemo sistem za dajanje zdravila s kontroliranim sproščanjem. Če pa je tak sistem za dajanje zdravila neuspešen pri doseganju v bistvu konstantnih nivojev zdravil v krvi ali tkivu, vendar pa podaljša trajanje delovanja zdravila preko tistega, ki bi ga dosegli s konvencionalnim dajanjem, ga imenujemo sistem za podaljšano sproščanje.
Formulacije v smislu predloženega izuma zagotavljajo formulacijo za kontrolirano sproščanje valproinske kisline. Izraz valproinska kislina je namenjen, da zajema spojino 2-propilpentanojsko kislino per se in njene farmacevtsko sprejemljive soli in spojine, ki se z lahkoto presnovijo in vivo, da proizvedejo valproinsko kislino, kot je npr. amid valproinske kisline (valpromid) kot tudi drugi farmacevtsko sprejemljivi amidi in estri kisline. Posebno prednostna oblika valproinske kisline za sestavke v smislu izuma je kompleks, tvoijen med 1 molom 2-propilpentanojske kisline in njeno natrijevo soljo, ki se navadno imenuje divalproeks natrij. Divalproeks natrij je opisan v US-patentih 4,988,731 in 5,212,326 od Meadeja in ga lahko prikažemo z naslednjo formulo, kjer je m v območju od dve do pribl. 6:
Eksperimentalni del
Pripravimo enogramske tablete, ki vsebujejo 538 mg divalproeks natrija, magnezijev stearat, dikalcijev fosfat, mikrokristalinično celulozo (Avicel®, FMC Corporation, Philadelphia, PA, ZDA) in/ali laktozo in različne hidrofilne polimere. Preizkušeni hidrofilni polimeri vključujejo hidroksipropil metilcelulozo, metilcelulozo (Methocel® kakovosti K100LVP CR, K4MP CR, K15MP CR in K100MP CR, Dow Chemical, Midland, MI, ZDA), hidroksipropil celulozo (Klucel® LF, Hercules, Inc., Wilmington, DE, ZDA) in alginat (Keltone® kakovosti LVCR in HVCR, Kelco Co., San Diego, CA, ZDA).
Sipko zdravilo zmeljemo pred uporabo in uredimo po velikosti, tako da gre skozi sito 40 mesh (0,42 mm nominalna mesh-odprtina). Zmleto in presejano sipko zdravilo suho mešamo s polimerom in ekscipienti v mešalniku pod visoko obremenitvijo Collette Gral 10 5 minut s sekalnikom z visoko hitrostjo 3000 vrt./min in propelerskim mešalom s hitrostjo 200 vrt./min. Granule pripravimo z dodajanjem 70 ml/kg granulacij ske tekočine (voda ali zmesi vode/etanola) v praškasto zmes polimera/zdravila/ekscipienta v času od 1 do 2 minuti pri visoki hitrosti sekalnika 3000 vrt./min in propelerskega mešala 500 vrt./min. Dodamo dodatno tekočino (10 do 165 ml) v eni stopnji, kot je potrebno, da dosežemo končno točko granulacije. Celotni granulacijski čas je v območju od 2 do 18 minut.
Sestavine tabletne matrice vključujejo mikrokristalinično celulozo, laktozo, magnezijev stearat in silicijev dioksid. Dobljene granule sušimo na pladnju pri 50 do 55 °C preko noči pri znižanem tlaku. Posušene granule zmešamo z mazivom (magnezijev stearat) v vreči in nato spustimo skozi sito 20 mesh (0,84 mm nominalna odprtina). Tablete, ki tehtajo 1 g, stisnemo na tabletimem stroju Model C Carver Press z uporabo 1,9 cm x 0,91 cm ovaloidne matrice pri kompresijski sili med pribl. 8,9 · 103 newtonov in pribl. 4,45 · 104 newtonov, prednostno med pribl. 1,02 · 104 newtonov do pribl. 2,25 · 104 newtonov. Tabletni sestavki so navedeni v tabeli 1.
TABELA 1
Preskusne divalproeksne matrične tabletne formulacije
Sestavina1 A B C D E F G H I
Divalproeks natrij 50 50 50 50 50 53,8 53,8 53,8 53,8
Methocel® K100LVPCR 18 20 10
Methocel® K4MPCR 8
Klucel® LF - 20 - - - - - - -
Keltone® HVCR 30
Methocel® K15MPCR 30 26 35 16
Methocel® K100MPCR 15 30
laktoza 23 9,5 9,5 29,5 14,5 14,7 5,7 10,7 14,7
Avicel® PH101 0 5 5 5 5 5 5 5
PVP2 - - 5 - - - - - -
magnezijev stearat 1 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
1 masni odstotki na osnovi celotne mase tablete 2 poli(vinilpirolidon)
Začetno pregledovanje formulacije
Začetno pregledovanje matričnih tabletnih formulacij izvedemo s številnimi preskusi. Tabletno trdoto za vsako formulacijo izmerimo z analizatorjem za tabletno trdoto Model VK2000 VanKel in navedemo v enotah kilopaskalih (kPa) kot povprečje desetih preskusov.
Krhkost tablet preskusimo z vrtenjem tabletnih vzorcev 100-krat z uporabo naprave za določevanje krhkosti: Erweka TA friabilator. Krhkost tablet za vsako formulacijo izračunamo na osnovi izgubljene mase tablet pri takem preskusu.
Nasipno gostoto formulacij skih granul izmerimo s previdnim polnjenjem steklenega kalibriranega valja do oznake 100 ml. Vibracijsko gostoto ugotovimo po 100 vibracijah napolnjenega valja.
Določevanje porazdelitve velikosti granul izvedemo z zbiranjem granul, večjih od 140 mesh (pribl. 0,105 mm nominalna mesh-odprtina) in 40 mesh (pribl. 0,42 mm nominalna mesh-odprtina) za oceno odstotka drobnega materiala in velikih granul.
Preskuse raztapljanja in vitro izvedemo z napravo II, opisano v: United State Pharmacopeia ΧΧΙ/National Formulary XVI. 1,5 ml alikvote vzorcev odvzamemo in filtriramo skozi 0,45 pm filter in preskusimo s TDX® fluorescenčnim polarizacij skim imuno preskusom. Po vsakem odvzetem vzorcu dodamo enak volumen medija k preskusni zmesi, da vzdržujemo konstantni volumen. Razmerja pri preskusu so naslednja:
naprava medij volumen medija
USP II, lopatica (paddle)
IM HCI za eno uro, preostali čas pH 6,8 pufer 900 ml
-1010 temperatura hitrost volumen vzorca časi vzorčenja
37°C±0,5 °C 100 vrt./min 1,5 ml
0, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 13, 24 h
Rezultati teh preskusov so navedeni v tabeli 2.
Na osnovi teh začetnih študijev in podatkov, navedenih v tabeli 2, naredimo naslednje sklepe:
(1) Učinki na trdoto tablet: uporaba etanola kot granulacijske tekočine ima težnjo, da poveča trdoto tablet. Obstaja močna interakcija med etanolom in velikostjo delcev sipkega zdravila. Povečanje trdote je opazno le pri formulacijah, ki vsebujejo zdravilo z večjo velikostjo delcev, nasprotni učinek pa ugotovimo pri zdravilih z manjšo velikostjo delcev.
(2) Učinki na krhkost: uporaba zdravila z majhno velikostjo delcev zmanjša krhkost. Vendar je ta učinek znaten le pri formulacijah, kjer je uporabljena voda kot granulacij ska tekočina.
(3) Učinki na gostoto: uporaba etanola kot granulacijske tekočine zmanjša gostoto granul. Vendar pa so opazne znatne interakcije etanola z uporabo Klucela®, in etanola z velikostjo delcev zdravil. Etanol zmanjša gostoto le pri formulacijah, ki vsebujejo zdravilo z večjo velikostjo delcev in/ali formulacijah brez Klucela®. Nasprotne učinke ugotovimo pri formulacijah, ki vsebujejo manjše velikosti delcev in/ali Klucel®. Enako ugotovimo bodisi pri vibracijski ali nasipni gostoti kot odziv.
(4) Učinki na velikost granul: več granul z večjo velikostjo dobimo z uporabo zdravila z večjo velikostjo delcev. Poleg tega ugotovimo, da je interakcija med etanolom in Klucelom® pomembna, tj. uporaba etanola ima težnjo, da proizvede večje granule, kadar ni Klucela® v formulaciji. Nobenega učinka ne opazimo pri formulacijah, vsebujočih 4 % Klucela®. Faktorji, ki kažejo pomembne vplive na odstotek finega materiala v granulah, vključujejo etanol, velikost delcev zdravila in njihove interakcije. Uporaba manjših delcev zdravila ima težnjo, da proizvede več finega materiala v granulah. Več finega materiala je proizvedenega, kadar uporabimo
-1111 etanol kot granulacijsko tekočino. Učinek etanola je najbolj znaten pri formulacijah, ki vsebujejo zdravilo z majhno velikostjo delcev.
(5) Učinki na volumen granulacij ske tekočine: za dosego končne točke granulacije je potreben večji volumen tekočine za formulacije, ki vsebujejo bodisi zdravilo z manjšo velikostjo delcev ali pri uporabi etanola kot granulacijske tekočine.
(6) Sproščanje zdravila in vitro: odstotek sproščanja valproinske kisline in vitro iz tablet za kontrolirano sproščanje je prikazan na Fig. 1. Razlika v profilih sproščanja med formulacijami je majhna. Pri študiju uporabimo sproščanje v odstotkih pri 8 urah (Q8h) za prikaz hitrosti sproščanja za analizne podatke. Ugotovimo, da ima uporaba Klucela® ali zdravila z večjo velikostjo delcev pri formulaciji za posledico povečano hitrost sproščanja. Podobne rezultate smo dobili pri uporabi Qioh ali Q24h za ocenjevanje hitrosti sproščanja.
Formulacije, ki imajo visoko vsebnost polimerov ali polimere z visoko viskoznostjo, pogosto kažejo slabo kompresibilnost. Domnevamo, da je to posledica porasta polimernega reda in elastičnosti z naraščajočo molekulsko maso. Trdota tablet ostane skoraj nespremenjena pri kompresijskih silah v območju od pribl. 1,3 -IO4 newtonov do pribl. 4,45 104 newtonov.
-1212
Tabela 2
formu- lacija volumen granulac. tekočine trdota (kPa) krhkost (% izgube) vibra- cijska gostota (g/ml) nasipna gostota (g/ml) % granul z velikostjo >40 mesh drobni mate- rial1 Qeh (%)2
A 100 11,9 0,049 0,504 0,429 22,6 6,1 27,6
B 80 7,2 0,16 0,515 0,438 31,3 9,8 29,0
C 115 12,2 0,025 0,459 0,39 30,2 3,3 28,6
D 80 8,4 0,162 0,459 0,406 38,2 6,6 30,4
E 235 10,4 0,060 0,599 0,509 21,5 40,7 27,0
F 110 12,2 0,006 0,400 0,340 49,2 1,8 28,0
G 200 9,4 0,085 0,596 0,506 24,0 29,7 29,7
H 150 12,9 0,142 0,593 0,504 35,0 22,8 30,0
I 130 9,5 0,015 0,475 0,404 33,8 1,2 28,8
definirano kot odstotek granul, ki gredo skozi 0,105 mm nominalno mesh-odprtino definirano kot odstotek sproščenega zdravila v 8-umi periodi pri preskusnih razmerah in vitro.
Za povečanje trdote tablet izvedemo preskuse z mikrokristalinično celulozo in koloidnim silicijevim dioksidom z eksternim dodajanjem majhnih količin granul od 1 do 5 %. Tabela 3 prikazuje rezultate tega preskusa. Ugotovimo, da eksterni dodatek majhnih količin mikrokristalinične celuloze ali koloidnega silicijevega dioksida znatno poveča trdoto tablet.
-1313
Tabela 3
Učinek eksternega dodatka mikrokristalinične celuloze ali silicijevega dioksida
Preskus trdote formulacija Aditiv Trdota (kPa)
la ni 6,2
Ib 5 % Avicela® 9,6
Ic 5 % Avicela® in 1 % silicijevega dioksida1 13,8
Ha ni —
Ilb 1 % silicijevega dioksida1 10,9
Ilc 5 % Avicela® in 1 % silicijevega dioksida1 14,4
lila ni 5,8
Illb 1 % silicijevega dioksida 10,8
lile 5 % Avicela® in 1 % silicijevega dioksida1 14,8
'silicijev dioksid je Cab-O-Sil M-5 kremenov prah (Cabot Corp., Boyertown. PA, ZDA) s povprečno velikostjo delcev med pribl. 0,2 in 0,3 pm.
Kot prikazujejo podatki v tabeli 3, dodatek bodisi 1 % silicijevega dioksida ali 5 % mikrokristalinične celuloze v hidrofilne matrične formulacije v smislu izuma skoraj podvoji tabletno trdoto, medtem ko dodajanje obeh povzroči več kot podvojitev tabletne trdote. Čeprav rezultati, prikazani zgoraj, kažejo izboljšanje tabletne trdote s kombinirano uporabo eksternega dodatka mikrokristalinične celuloze Avicel® in silicijevega dioksida Cab-O-Sil®, pa obstajajo težave zaradi lepljenja in relativno nizke gostote. Nizka nasipna gostota (tj. 40 g/1) delcev z majhno velikostjo
-1414 kremenovega prahu Cab-O-Sil® vodi do problema, da ni možno, da bi se naložilo dovolj materiala v tabletno matrico.
Za rešitev tega problema uporabimo drugačen silicijev dioksid z večjo povprečno velikostjo delcev v območju od pribl. 1 μηι do pribl. 10 pm, prednostno v območju od pribl. 2 pm do pribl. 5 pm in najbolj prednostno pribl. 2-3 pm. Tak material je dosegljiv kot Syloid® 24 pri W. R. Grace, Lexington, MA, ZDA. Kadar uporabimo ta material, ki je na začetku namenjen le kot sredstvo proti sprijemanju in kot utrjevalno sredstvo za tabletiranje, dosežemo presenetljive in nepričakovane ugodnosti pri formulaciji, kot je prikazano spodaj. Material dodamo formulaciji eksterno: tj. aktivno sestavino, polimer(e) in ekscipiente suho zmešamo, mokro granuliramo in nato posušimo in uredimo po velikosti. Nato dodamo silicijev dioksid v granulirano formulacijo in dobljeno zmes mešamo pred stiskanjem v tablete.
Na osnovi zgornjih ugotovitev izberemo prednostne tabletne formulacije za absorpcijske študije in vivo pri zdravih humanih subjektih. Sestavine za formulacije in hitrosti sproščanja in vitro so prikazane v tabeli 4 oz. na Fig. 2. Formulacije oblikujemo tako, da imajo različne hitrosti sproščanja z uporabo visoko viskoznostnega HPMC samega ali mešanega z nizkoviskoznostnim HPMC. Za cilj hitrosti sproščanja in vitro izberemo sproščanje zdravila in vivo 16-20 ur.
Z uporabo dveh prednostnih formulacij, opisanih v tabeli 4, izvedemo dva študija in vivo pri humanih subjektih. Fig. 3 prikazuje profile za: povprečno plazemsko koncentracijo - čas za valproinsko kislino pri ljudeh po eni oralni dozi obeh formulacij. Ugotovimo, da prednostni formulaciji A in B zagotavljata podaljšano absorpcijo valproinske kisline za pribl. 10 ur oz. 24 ur. Očitno je, da ima formulacija s počasnejšim sproščanjem, tableta B, bolj želene zadržane plazemske nivoje. Zato to formulacijo nadalje preskusimo pri študiju večkratnih doz pri zdravih humanih subjektih z oralno dozo 1 g, ki jo damo enkrat na dan. Rezultati, prikazani na Fig. 4, označujejo, da so povprečni stacionarni plazemski nivoji dobro kontrolirani med 62,3
-1515 in 78,2 pg/ml z minimalno fluktuacijo, kar pride v terapevtsko območje valproinske kisline (30-100 pg/ml).
Tabela 4
Prednostne formulacije za kontrolirano sproščanje v smislu izuma
Sestavina Prednostna formulacija A Prednostna formulacija B
divalproeks natrij (zmleti)1 53,82 %2 53,82 %
hidroksipropil metilceluloza (Methocel® KI 5M CR) 8% 30%
Metil celuloza (Methocel® K100L CR) 18%
brezvodna laktoza 12,18% 8,18%
mikrokristalinična celuloza (Avicel® PH 101) 5 % 5%
silicijev dioksid (povprečna velikost delcev 1 pm < > 10 pm) (Syloid® 244) 3 % 3 %
celotna masa tablete 1 g 1 g
'sipko zdravilo, urejeno po velikosti, da gre skozi sito 40 mesh (0,42 mm nominalna mesh-odprtina)
Vsi odstotki v tabeli so izraženi kot masni odstotki na osnovi celotne mase tablete.
Tabletne formulacije za kontrolirano sproščanje v smislu izuma tako zagotavljajo učinkovit dostavni sistem za dajanje enkrat na dan valproinske kisline (divalproeks
-1616 natrij) pacientom, ki potrebujejo tako zdravljenje. Formulacije v smislu izuma zagotavljajo bistveni nivo plazemskih koncentracij valproinske kisline, ki pridejo v terapevtsko področje zdravila v periodi, ki dopušča dajanje enkrat na dan.
Prikazane in opisane so prednostne izvedbe v smislu izuma, strokovnjaki na področju farmacevtskih formulacij pa bodo upoštevali, da je možno narediti različne modifikacije pri formulacijah in postopku, ne da bi se oddaljili od obsega izuma, kot je definiran s priloženimi zahtevki.

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Tabletna dozirna oblika za kontrolirano sproščanje, označena s tem, da obsega:
    a) od pribl. 50 mas.% do pribl. 55 mas.% aktivne sestavine, izbrane iz sestavine, ki jo sestavljajo valproinska kislina, farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester valproinske kisline, divalproeks natrij in valpromid
    b) od pribl. 20 mas.% do pribl. 40 mas.% hidroksipropil metilceluloze
    c) od pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze, od pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in od pribl. 1 do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm, pri čemer so vsi masni odstotki na osnovi celotne mase tabletne dozirne oblike.
  2. 2. Tabletna dozirna oblika za kontrolirano sproščanje po zahtevku 1, označena s tem, daje aktivna sestavina divalproeks natrij.
  3. 3. Tabletna dozirna oblika za kontrolirano sproščanje po zahtevku 1, označena s tem, daje hidroksipropil metilceluloza navzoča v količini med pribl. 20 mas.% in pribl. 40 mas.% na osnovi celotne mase tabletne dozirne oblike.
  4. 4. Tabletna dozirna oblika za kontrolirano sproščanje po zahtevku 1, označena s tem, da ima silicijev dioksid povprečno velikost delcev v območju med pribl. 2 pm in pribl. 5 pm.
  5. 5. Tabletna formulacija za kontrolirano sproščanje, označena s tem, da obsega pribl. 54 mas.% divalproeks natrija, pribl. 30 mas.% hidroksipropil metilceluloze, pribl. 8 mas.% laktoze, pribl. 5 mas.% mikrokristalinične celuloze in pribl. 3 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju od pribl, pm do pribl. 2 pm do pribl. 5 pm.
    -1818
  6. 6. Granuliran sestavek za stiskanje v tabletne dozirne oblike za kontrolirano sproščanje s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 0,100 mm in pribl. 0,84 mm, označen s tem, da obsega
    a) od pribl. 50 mas.% do pribl. 55 mas.% aktivne sestavine, izbrane iz skupine, ki jo sestavljajo valproinska kislina, farmacevtsko sprejemljiva sol ali ester valproinske kisline, divalproeks natrij in valpromid
    b) od pribl. 20 mas.% do pribl. 35 mas.% hidroksipropil metilceluloze
    c) od pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze
    d) od pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in
    e) od pribl. 1 do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm, pri čemer so vsi odstotki na osnovi celotne mase granuliranega sestavka.
  7. 7. Granuliran sestavek po zahtevku 6, označen s tem, da je aktivna sestavina divalproeks natrij.
  8. 8. Granuliran sestavek po zahtevku 7, označen s tem, da je hidroksipropil metilceluloza navzoča v količini med pribl. 25 mas.% in pribl. 40 mas.% na osnovi celotne mase tabletne dozirne oblike.
  9. 9. Granuliran sestavek po zahtevku 7, označen s tem, da ima silicijev dioksid povprečno velikost delcev v območju med pribl. 2 pm in pribl. 5 pm.
  10. 10. Granuliran sestavek za stiskanje v tabletne dozirne oblike za kontrolirano sproščanje, označen s tem, da obsega pribl. 54 mas.% divalproeks natrija, pribl. 30 mas.% hidroksipropil metilceluloze, pribl. 8 mas.% laktoze, pribl. 5 mas.% mikrokristalinične celuloze in pribl. 3 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju od pribl, pm do pribl. 2 pm do pribl. 5 pm.
  11. 11. Postopek za pripravo granuliranega sestavka, prikladnega za stiskanje v tabletne dozirne oblike za kontrolirano sproščanje, označen s tem, da obsega stopnje:
    -1919
    a) suho mešanje zmesi iz pribl. 50 mas.% do pribl. 55 mas.% divalproeks natrija, od pribl. 20 mas.% do pribl. 40 mas.% hidroksipropil metilceluloze in od pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze, da se tvori enakomerna zmes suhih sestavin
    b) mokro granuliranje suhe enakomerne zmesi iz stopnje a)
    c) sušenje in urejanje po velikosti mokrih granul iz stopnje b), da izberemo granule s povprečno velikostjo pod pribl. 0,84 mm in
    d) suho mešanje granul s pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in s pribl. 1 do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm.
  12. 12. Postopek za pripravo tabletne dozirne oblike divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje, označen s tem, da obsega stopnje:
    a) mletje sipkega divalproeks natrija in urejanje po velikosti le-tega, tako da ima povprečno velikost delcev manjšo od pribl. 0,5 mm
    b) suho mešanje zmesi iz pribl. 50 mas.% do pribl. 55 mas.% divalproeks natrija, od pribl. 20 mas.% do pribl. 35 mas.% hidroksipropil metilceluloze in od pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze, da se tvori enakomerna zmes suhih sestavin
    c) mokro granuliranje suhe enakomerne zmesi iz stopnje a)
    d) sušenje in urejanje po velikosti mokrih granul iz stopnje b), da izberemo granule, ki imajo povprečno velikost pod 1 mm in
    e) suho mešanje granul s pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in s pribl. 1 do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm in
    f) stiskanje mešanih granul iz stopnje h) s silo v območju med pribl. 8,9-103 newtonov in pribl. 4,45-104 newtonov.
  13. 13. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, da ima silicijev dioksid povprečno velikost delcev v območju med pribl. 2 pm in pribl. 5 pm.
    -2020
  14. 14. Tabletna dozirna oblika za kontrolirano sproščanje po zahtevku 1 za uporabo pri zdravljenju epilepsije, prilagojena za dajanje enkrat na dan pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje, označena s tem, da obsega dnevno terapevtsko dozo divalproeks natrija v matrici, ki obsega:
    a) od pribl. 20 mas.% do pribl. 40 mas.% hidroksipropil metilceluloze
    b) od pribl. 5 mas.% do pribl. 15 mas.% laktoze
    c) od pribl. 4 mas.% do pribl. 6 mas.% mikrokristalinične celuloze in
    d) od pribl. 1 do pribl. 5 mas.% silicijevega dioksida s povprečno velikostjo delcev v območju med pribl. 1 pm in pribl. 10 pm, pri čemer so vsi masni odstotki na osnovi celotne mase tabletne dozirne oblike.
  15. 15. Tabletna dozirna oblika za kontrolirano sproščanje po zahtevku 14, označena s tem, da ima silicijev dioksid povprečno velikost delcev v območju med pribl. 2 pm in pribl. 5 pm.
SI9920100A 1998-12-18 1999-12-09 Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje SI20624A (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/216,650 US6419953B1 (en) 1998-12-18 1998-12-18 Controlled release formulation of divalproex sodium
US12155799P 1999-02-25 1999-02-25
PCT/US1999/029204 WO2000037055A1 (en) 1998-12-18 1999-12-09 Controlled release formulation of divalproex sodium

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20624A true SI20624A (sl) 2002-02-28

Family

ID=26819594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9920100A SI20624A (sl) 1998-12-18 1999-12-09 Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1140034B1 (sl)
JP (1) JP2003513882A (sl)
KR (1) KR20010101295A (sl)
CN (1) CN1335769A (sl)
AR (1) AR021443A1 (sl)
AT (1) ATE254907T1 (sl)
AU (1) AU2478900A (sl)
BG (1) BG105665A (sl)
BR (1) BR9916361A (sl)
CA (1) CA2330480C (sl)
CO (1) CO5160287A1 (sl)
CZ (1) CZ20012201A3 (sl)
DE (1) DE69913197T2 (sl)
DK (1) DK1140034T3 (sl)
ES (1) ES2212667T3 (sl)
HK (1) HK1043043B (sl)
HU (1) HUP0105463A3 (sl)
IL (1) IL143407A0 (sl)
NO (1) NO20012986L (sl)
PL (1) PL356899A1 (sl)
PT (1) PT1140034E (sl)
SI (1) SI20624A (sl)
SK (1) SK8252001A3 (sl)
TW (1) TW585788B (sl)
WO (1) WO2000037055A1 (sl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6511678B2 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US20020025341A1 (en) * 1998-12-18 2002-02-28 Yihong Qiu Controlled release formulation of divalproex sodium
US6528090B2 (en) 1998-12-18 2003-03-04 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6713086B2 (en) 1998-12-18 2004-03-30 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
US6419953B1 (en) 1998-12-18 2002-07-16 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
WO2002051402A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Abbott Laboratories Controlled release formulation of divalproex sodium
ES2281527T3 (es) * 2001-05-25 2007-10-01 Cephalon, Inc. Formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden modafinilo.
US7229644B2 (en) * 2002-05-23 2007-06-12 Cephalon, Inc. Pharmaceutical formulations of modafinil
US20040005357A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Sherman Bernard Charles Extended-release tablets comprising divalproex sodium
US20040048931A1 (en) 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US20040116532A1 (en) 2002-09-13 2004-06-17 Craig Heacock Pharmaceutical formulations of modafinil
EP1603540A2 (en) * 2003-03-14 2005-12-14 Nirmal Mulye A process for preparing sustained release tablets
HUP0301537A3 (en) * 2003-06-03 2005-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Deramcyclane fumarate tablets and process for producing them
US7713550B2 (en) 2004-06-15 2010-05-11 Andrx Corporation Controlled release sodium valproate formulation
WO2006025029A2 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release composition of divalproex
WO2006081347A2 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising an antipsychotic agent
US20070202164A1 (en) * 2006-02-28 2007-08-30 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Andrographis Extract Formulations
US8952060B2 (en) * 2009-05-12 2015-02-10 Amorepacific Corporation Composition for preventing hair loss or for stimulating hair growth
WO2012121862A2 (en) * 2011-02-17 2012-09-13 University Of Florida Research Foundation Valproic acid derivative compounds
CN102138911B (zh) * 2011-03-28 2012-12-12 孙卫东 一种双丙戊酸钠缓释片及其制备方法
CN102895201B (zh) * 2011-07-26 2014-09-10 北大方正集团有限公司 丙戊酸半钠片剂及其制备方法
US10835495B2 (en) 2012-11-14 2020-11-17 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide material and methods of making and using the same
CN105012264B (zh) * 2014-04-16 2019-11-29 四川科瑞德制药股份有限公司 丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途
CN106389368B (zh) * 2015-07-29 2021-11-12 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠缓释制剂及其制备工艺和用途
CN105456218A (zh) * 2015-12-07 2016-04-06 黑龙江省智诚医药科技有限公司 一种丙戊酸镁缓释片及其制备方法
CN107028907B (zh) * 2016-02-04 2021-05-14 成都康弘药业集团股份有限公司 一种双丙戊酸钠缓释片
CN114681419A (zh) * 2020-12-28 2022-07-01 湖南省湘中制药有限公司 一种丙戊酰胺缓释片的组合物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5169642A (en) * 1988-06-24 1992-12-08 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units
US5009897A (en) * 1988-06-24 1991-04-23 Abbott Laboratories Pharmaceutical granules and tablets made therefrom
FR2643556B1 (fr) * 1989-02-27 1993-03-05 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique
IL96311A (en) * 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
US5075114A (en) * 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
TW224049B (sl) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
TW222585B (sl) * 1992-09-11 1994-04-21 Hoechst Ag
JP3552285B2 (ja) * 1993-08-03 2004-08-11 三菱化学株式会社 経口コレステロール低下剤
GB9501127D0 (en) * 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Tablet
CA2216215A1 (en) * 1997-04-05 1998-10-05 Isa Odidi Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2330480C (en) 2002-05-21
BR9916361A (pt) 2002-11-05
JP2003513882A (ja) 2003-04-15
EP1140034B1 (en) 2003-11-26
NO20012986L (no) 2001-08-15
CN1335769A (zh) 2002-02-13
HK1043043A1 (en) 2002-09-06
AR021443A1 (es) 2002-07-17
PT1140034E (pt) 2004-03-31
SK8252001A3 (en) 2001-12-03
KR20010101295A (ko) 2001-11-14
IL143407A0 (en) 2002-04-21
PL356899A1 (en) 2004-07-12
DE69913197T2 (de) 2004-09-02
CA2330480A1 (en) 2000-06-29
DE69913197D1 (de) 2004-01-08
ATE254907T1 (de) 2003-12-15
HUP0105463A3 (en) 2003-03-28
CO5160287A1 (es) 2002-05-30
HUP0105463A2 (hu) 2002-05-29
DK1140034T3 (da) 2004-03-08
TW585788B (en) 2004-05-01
BG105665A (bg) 2002-03-29
ES2212667T3 (es) 2004-07-16
CZ20012201A3 (cs) 2001-09-12
EP1140034A1 (en) 2001-10-10
HK1043043B (zh) 2004-09-10
WO2000037055A1 (en) 2000-06-29
NO20012986D0 (no) 2001-06-15
AU2478900A (en) 2000-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20624A (sl) Formulacija divalproeks natrija za kontrolirano sproščanje
EP0250038B1 (en) Sustained release capsule
US6419953B1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
US5811126A (en) Controlled release matrix for pharmaceuticals
AU596183B2 (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
DK173432B1 (da) Farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af nitrofurantoin og fremgangsmåde til frem
JP5420590B2 (ja) ｐＨ非依存延長放出性医薬組成物
CA2158166C (en) Delayed release microtablet of .beta.-phenylpropiophenone derivatives
CA2290974C (en) Solubilized sertraline compositions
MXPA01006202A (es) Formulacion de liberacion controlada de sodio de divalproex
AU2006335344A1 (en) Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives
KR950007097B1 (ko) 서방성 캡슐
AU2004210543A1 (en) Controlled release formulation of divalproex sodium
HUE029193T2 (en) Delayed release drug formulations of thiocolchicoside

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060731