DK173432B1 - Farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af nitrofurantoin og fremgangsmåde til frem - Google Patents
Farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af nitrofurantoin og fremgangsmåde til frem Download PDFInfo
- Publication number
- DK173432B1 DK173432B1 DK198703064A DK306487A DK173432B1 DK 173432 B1 DK173432 B1 DK 173432B1 DK 198703064 A DK198703064 A DK 198703064A DK 306487 A DK306487 A DK 306487A DK 173432 B1 DK173432 B1 DK 173432B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- nitrofurantoin
- capsule
- particulate mixture
- carboxyvinyl polymer
- polyvinylpyrrolidone
- Prior art date
Links
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 title claims description 135
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 128
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 title claims description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 114
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 52
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 44
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 43
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 35
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 35
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 33
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 30
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 16
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940090037 macrodantin Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- -1 poly [1- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethylene] Polymers 0.000 description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical group C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 2
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000218194 Laurales Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AFDJQFFKYDCYIG-JSGFVSQVSA-M sodium;3-[(e)-(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]-5-oxo-4h-imidazol-2-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=NC(=O)CN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 AFDJQFFKYDCYIG-JSGFVSQVSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
- i DK 173432 B1
Opfindelsen angår en ny enhedsdoseringsform for nitrofurantoin. Navnlig angår opfindelsen en enhedsdoseringsform i form af en kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse af nitrofurantoin, hvilken kapsel 5 omfatter carboxyvinylpolymer og polyvinylpyrrolidon.
Nitrofurantoin er en velkendt, antibakteriel forbindelse og er blevet anvendt i udstrakt grad som aktiv bestanddel i antibakterielle, farmaceutiske kompositioner; se f.eks. Mintzer, S., E.R. Kadison, W.H.
10 Shlaes & O. Felsenfeld, "Treatment of Urinary Tract
Infections with a New Antibacterial Nitrofuran", Antibiotics & Chemotherapy, bind 3, nr. 2 (februar, 1953), side 151-157; Richards, W.A., E. Riss, E.H. Kass & M. Finland, "Nitrofurantoin - Clinical and Laboratory 15 Studies in Urinary Tract Infections",
Archives of Internal Medicine, bind 96 (1955), side 437-460; Eudy, W.W., "Correlations Between In Vitro Sensitivity Testing and Therapeutic Response in Urinary Tract Infections", Urology, bind II, nr. 5 (november 20 (1973), side 519-587; Bush, I.M., W.I. Metzger, I.
Garlovsky, R.B. Bush, R.J. Ablin & N. Sadoughi, "Urinary Tract Infection - Antibacterial Susceptibility Patterns", Urology, bind III, nr. 6 (juni, 1984), side 697-700; Dickey, L., "A Comparison of the In Vitro Effectiveness 25 of Nitrofurantoin and Five Antibiotics Against Bacteria from Urinary Tract Infections", American
Journal of Medical Technology, (september-oktober, 1961), side 273-279; Karmali, M.A., S. DeGrandis & P.C. Fleming, "Antimicrobial Susceptibility of Campylobacter jejuni 30 with Special Reference to Resistance Patterns of Canadian Isolates", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, bind 19, nr. 4 (1981), side 593-597.
Nitrofurantoin anvendes i bred udstrækning til behandling af infektioner i urinvejene. En bivirkning, 35 som lejlighedsvis indtræffer i forbindelse med oral indgivelse af nitrofurantoin, er kvalme og opkastning. En 2 DK 173432 B1 måde at mindske denne nitrofurantoinbivirkning, er at anvende makrokrystallinsk nitrofurantoin som beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.401.221, der er udstedt til Borgmann, Hayes, Paul & Paul den 10. september 1968.
5 Makrokrystallinsk nitrofurantoin har vist sig at være et udmærket medikament til behandling af urinvejsinfektioner med minimale bivirkninger i form af kvalme og opkastning. Makrokrystallinsk nitrofurantoin må imidlertid almindeligvis indgives oralt ca. 4 gange dagligt for at være 10 effektivt.
Farmaceutiske enhedsdoseringsformer med langvarig frigørelse er velkendte, og carboxyvinylpolymer og polyvinylpyrrolidon er substituenter, som vides at blive benyttet i forskellige farmaceutiske enhedsdoserings-15 former med langvarig frigørelse.
I beskrivelsen til US patent nr. 3.458.622, der er udstedt til Hiil den 29. juli 1969, beskrives der tabletter med styret frigørelse, hvilke tabletter fremstilles ved blanding af et medikament med 20 polyvinylpyrrolidon og carboxyvinylpolymer, granulering, tørring og komprimering til tabletter. Forholdet mellem polyvinylpyrrolidon og carboxyvinylpolymer i disse tabletter med styret frigørelse ligger på fra ca. 1:10 til 10:1. Hili anfører, at "når den resulterende tablet 25 anbringes i vand eller mavesaft, omsættes de to polymere stoffer under dannelse af et kompleks med lav opløselighed og en gummiagtig konsistens, og ... diffusionen af det aktive stof fra tabletten hæmmes".
Hili bemærker også, at der sker en hurtig frigørelse af 30 noget af medikamentet, fordi "... det aktive materiale nær overfladen får lov til at di fundere ud af tabletten temmelig hurtigt. Efterhånden som fugtighedsindtrængningen bliver dybere, bliver den tilbageholdende matrix tykkere og nedsætter diffusionshastigheden for den aktive 35 substans. Når tabletten overføres til fordøjelseskanalens væske ... nedbrydes hele matrixen", hvorved den 3 DK 173432 B1 langvarige frigørelse af den aktive substans, der er indesluttet heri, tilvejebringes (se spalte 1, linie 38-52) .
I beskrivelsen til US patent nr. 3.634.584, der er 5 udstedt til Poole den 11. januar 1972, beskrives en tablet med styret frigørelse, ved hvilken den styrede frigørelse opnås ved forening af carboxyvinylpolymer og polyethylenglycol. Poole opnår en kombination af hurtig frigørelse og langvarig frigørelse ved fremstilling af en 10 to-lags tablet, hvoraf det ene lag indeholder formulationen med styret frigørelse, og det andet lag indeholder en formulation af det aktive materiale, hvilken formulation opløses hurtigt og gør det aktive materiale, som indeholdes heri, hurtigt tilgængeligt.
15 El Egakey, M.A. Beskriver i "In vitro and in vivo
Release Studies og Nitrofurantoin from Coated Crystals",
Acta Pharmaceutica Technologica, bind 28, nr. 4 (1982), side 267-271, farmaceutiske doseringsformer, i hvilke krytaller af nitrofurantoin blev belagt med en blanding 20 af polyvinylpyrrolidon og carboxyvinylpolymer. Langvarig frigørelse fra denne doseringsform opnås ved, at krystalpartikler med forskellig belægning frigør deres indesluttede nitrofurantoin på forskellige tidspunkter.
De belægningsbærende krystalpartikler kan omdannes til 25 kapseldoseringsform ved at fylde dem i en hård gelatinekapselskal, eller de kan forarbejdes til en tablet ved at sammenpresse dem i en standardtabletter-ingsoperation.
I beskrivelsen til US patent nr. 4.122.157, der er 30 udstedt til Kuber den 24. oktober 1978, og i beskrivelsen til US patent nr. 4.370.313, der er udstedt til Davies den 25. januar 1983, beskrives enhedsdoseringsformer med langvarig frigørelse henholdsvis forsinket frigørelse af nitrofurantoin.
35 I beskrivelserne til US patenterne nr. 4.343.789 og nr. 4.404.183, der er udstedt til Kawata, Aruga, Ohmura, 4 DK 173432 B1
Sonobe, Yoneya & Sone den 10. august 1982 henholdsvis den 12. september 1983 beskrives der doserings former med langvarig frigørelse, hvilke doseringsformer er fremstillet ved opløsning af et aktivt materiale i et 5 polymert materiale og efterfølgende tørring af opløsningen til dannelse af en amorf blanding af det aktive materiale og polymeren. Det amorfe materiale nedbrydes til små partikler, som derpå fyldes i hårde gelatinekapselskaller. Både carboxyvinylpolymeren og 10 polyvinylpyrrolidinet angives som polymere materialer, der kan anvendes til fremstilling af disse kapsler med langvarig frigørelse.
I beskrivelsen til US patent nr. 4.126.672, der er udstedt til Sheth & Tossounian den 21. november 1978, 15 beskrives farmaceutiske kapsler med langvarig frigørelse, hvilke kapsler er pulverblandinger af medikamenter og et hydrokolloid eller en blanding af hydrokolloider. Carboxyvinylpolymer anføres som ét af de hydrokolloider, der er anvendelige til opnåelse af sådanne kapsler med 20 langvarig frigørelse. Sheth & Tossounian anfører, at "ved oral indtagelse af de langvarigt frigørende kapsler .. . opløses kapselskallen og efterlader formulationen i kontakt med mavesaften. Ved kontakt med mavesaft hydratiseres det alleryderste hydrofile kolloid under 25 dannelse af en udvendig barriere, som i alt væsentligt bevarer kapslens form og derfor forhindrer massen i at gå i opløsning" (se spalte 2, linie 38-44) . Disse hydratiserede pulvermasser kvælder i mavesaft, således at "de får en bulk-densitet ... der er mindre end én, og er 30 derfor flydende i mavesaft og holdes tilbage i flydende tilstand i mavesækken, indtil i alt væsentligt alt medikament er blevet frigjort" (se spalte 2, linie 10- 14) . "Efter at i alt væsentligt alle de indeholdte medikamenter er blevet frigjort, spredes gelatinemassen" 35 (se spalte 2, linie 35-37).
5 DK 173432 B1
Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en enhedsdoseringsform af nitrofurantoin, hvilken doseringsform vil være effektiv til behandling af urinvejsinfektioner, når den indgives oralt i en patient 5 to gange dagligt.
Det er et andet formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en sådan nitrofurantoin-enhedsdoseringsform, som, når den indgives i en patient, resulterer i minimale bivirkninger i form af kvalme og 10 opkastning.
Det er et yderligere formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe nye, farmaceutiske kapsler med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af nitrofurantoin.
15 Det er også et formål med opfindelsen at tilvejbringe en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne farmaceutiske kapsler med både hurtig og langvarig frigørelse.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en 20 farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af nitrofurantoin, hvilken kapsel i en kapselskal, der er opløselig i mave-tarmkanalsaft, omfatter: 1) et første lag af en første partikelformig 25 blanding, der omfatter a) fra ca. 10% til ca. 90% nitrofurantoin, b) fra ca. 5% til ca. 86% polyvinylpyrrolidon, og c) fra ca. 4% til ca. 40% carboxyvinylpolymer, 30 hvorhos polyvinylpyrrolidonen og carboxyvinyl- polymeren forekommer i alt væsentligt udelukkende i separate partikler i den første partikelformige blanding, og 2) et andet lag af en anden partikelformig blanding, 35 der omfatter makrokrystallinsk nitrofurantoin.
6 DK 173432 B1
Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske kapsler med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af nitrofurantoin, i hvilke kapsler en første partikelformig blanding og en anden partikelformig 5 blanding er indeholdt i en kapselskal, som er opløselig i mave-tarmkanalsaft.
Med "partikelformig blanding" menes, som det anvendes heri, en blanding af partikelformigt tørstof, som kan strømme, såsom pulvere, granula, krystaller, 10 flager, etc. Med "som kan strømme" menes, som det anvendes heri, at blandingens partikler under let tryk vil bevæge sig i forhold til andre partikler. (Partiklerne i sådanne blandinger kan have en moderat tendens til vedhæftning til tilgrænsende partikler. Visse 15 kommercielle kapselfyldningsmaskiner presser f.eks. den partikelformige blanding, der fyldes i kapselskallerne, svagt, således at der dannes en "prop" af den partikelformige blanding. En sådan prop af materiale kan have tilstrækkelig sammenhængsevne til at forblive intakt 20 ved forsigtig håndtering uden for kapselskallen. Dog kan en sådan materialeprop let brydes i stykker under let tryk, og sådant materiale anses heri for at kunne strømme). Den første partikelformige blanding omfatter nitrofurantoin, polyvinylpyrrolidon og carboxyvinyl-25 polymer. Den anden partikelformige blanding omfatter makrokrystallinsk nitrofurantoin. Foretrukne farmaceutiske kapsler ifølge den foreliggende opfindelse indeholder også andre farmaceutiske bærere, som medvirker ved fremstillingen af kapslerne. De nødvendige og 30 eventuelle bestanddele er omtalt detaljeret nedenfor.
Når en farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse indgives oralt i en patient, sluger patienten kapslen, hvorved den når mavesækken intakt. Kapselskallen er 35 almindeligvis af et sådant materiale, at den opløses i den sure mavesaft i mavesækken. Ved opløsning af 7 DK 173432 B1 kapselskallen væder mavesaften de lag af partikelformige blandinger, som var inden i kapselskallen. Fra laget af den anden partikelformige blanding (der omfatter makrokrystallinsk nitrofurantoin) dispergeres partiklerne 5 hurtigt i maven. På denne måde tilvejebringes en hurtig frigørelse af nitrofurantoin, som bliver tilgængelig for absorption i det systemiske system. Alternativt kan laget af den anden partikelformige blanding og laget af den første partikelformige blanding være adskilt fra hinanden 10 ved, at hvert lag er indesluttet i en mindre kapselskal inden i den kapselskal, der indeholder hele enhedsdoseringsformen.
Hvad angår laget af den første partikelformige blanding (der omfatter nitrofurantoin, polyvinylpyrroli-15 don og carboxyvinylpolymer) resulterer vædningen af det ydre lag af den første partikelformige blanding i dannelse af en sammenhængende masse, som ikke dispergerer eller kvælder væsentligt, men forbliver intakt i det sure mavemedium i stedet for, at partiklerne dispergeres i 20 mavesaften. Kun en ringe mængde nitrofurantoin dif-funderer fra den sammenhængende masse, så længe som den forbliver i mavesækken. Ved passage fra det sure mavemedium til det mere alkaliske miljø i tarmene blødgøres den sammenhængende masse, som er dannet af 25 laget af den første partikelformige blanding, og nedbrydes langsomt. På denne måde frembringes der i tarmene en langvarig frigørelse af nitrofurantoin, som er tilgængelig for absorption i det systemiske system.
Kombinationen af hurtig frigørelse og langvarig 30 frigørelse af nitrofurantoin styres fortrinsvis ved formuleringen af kapslerne, således at der opnås en terapeutisk koncentration af nitrofurantoin i en patient i et tidsrum på ca. 12 timer eller mere. Kapsler, som kan anvendes til opnåelse af en sådan varighed af en 35 terapeutisk koncentration af nitrofurantoin i en patient 8 DK 173432 B1 med minimale bivirkninger i form af kvalme og opkastning, er beskrevet detaljeret i det følgende.
Nitrofurantoin 5 Med angivelsen "nitrofurantoin", som den anvendes heri, menes forbindelsen N-(5-nitro-2-furfuryliden)-1-aminohydantoin, som har følgende kemiske struktur: 0 10 ¥^f^jj-CH==N—y''']” eller dens farmaceutisk acceptable salte, hydrater eller 15 komplekser; se "6445. Nitrofurantoin", The Merck Index, 10. udgave (1983), side 946-947. Med angivelsen "nitrofurantoinkomplekser" menes, som den anvendes heri, kemiske komplekser af nitrofurantoin med andre kemiske bestanddele, som resulterer i forbindelser, som har 20 bevaret i det mindste en væsentlig del af nitrofurantoinets antimikrobielle aktivitet. Eksempler på sådanne komplekser indbefatter nitrofurantoin-phthaloyl-glycin og nitrofurantoin-phthaloylaminocapronsyre.
En fremgangsmåde til fremstilling af nitrofurantoin 25 er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 2.610.181, der er udstedt til Hayes den 9. september 1952. En fremgangsmåde til fremstilling af makrokrystallinsk nitrofurantoin er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.401.221, der er udstedt til Borgmann, Hayes, Paul & 30 Paul den 10. september 1968.
Med angivelsen "makrokrystallinsk nitrofurantoin", menes, som den anvendes heri, partikelformig krystallinsk nitrofurantoin, hvoraf mindst 90 vægtprocent af krystallerne har et overfladeareal på fra ca. 120 cm^/g 35 til ca. 1000 cm^/g. I foretrukket makrokrystallinsk nitrofurantoin har mindst 90 vægtprocent af krystallerne 9 DK 173432 B1 et overfladeareal på fra ca. 195 cm^/g til ca. 485 cm^/g. Stærkt foretrukket mikrokrystallinsk nitrofurantoin er kommercielt opnåelig fra Norwich Eaton Pharmaceuticals,
Inc. (Norwich, New York) under varemærket Macrodantin®.
5 For nitrofurantoinet findes der en terapeutisk mindste koncentration af det aktive medikament, som skal nås i visse af patientens væv eller urin, hvis den ønskede behandling skal indtræde. Farmaceutiske enhedsdoseringsformer med langvarig frigørelse af nitrofuran-10 toin, såsom de, der er beskrevet af Huber og El Egakey ovenfor, gør almindeligvis nitrofurantoinet tilgængeligt med en lille smule ad gangen over en længere tidsperiode.
Da nitrofurantoinet metaboliseres i legemet eller fjernes med urinen i tidens løb, kan der forløbe meget lang tid, 15 eller måske indtræffer det aldrig, inden denne terapeutiske minimumskoncentration nås i de ønskede væv eller i urinen, hvis den langvarige frigørelse af nitrofurantoinet er langsom. For at overvinde dette problem har det vist sig nødvendigt at tilvejebringe en 20 indledningsvis hurtig frigørelsesdosis af nitrofurantoin til hurtig opnåelse af den terapeutiske minimumskoncentration. (Huber tilvejebringer en sådan hurtig frigørelsesdosis af nitrofurantoin med en tablet, der omfatter to diskrete dele, én med en langsomt frigjort 25 portion og en med en hurtigt frigjort portion, der indeholder mikroniseret nitrofurantoin). Når den terapeutiske minimumskoncentration af nitrofurantoin én gang er overskredet i det ønskede væv eller i urinen, kan langvarig frigørelse af nitrofurantoin vedligeholde den 30 ved afgivelse af nitrofurantoinet i tilstrækkelige mængder til at kompensere for den mængde, der metaboliseres af eller fjernes fra patientens legeme.
Ved udvikling af kombinerede nitrofurantoin-enhedsdoseringsformer med både hurtig og langvarig 35 frigørelse var der på basis af tidligere erfaringer med små doser af mikrokrystallinsk nitrofurantoin kun ventet 10 DK 173432 B1 en lille hyppighed af kvalme og opkastning ved anvendelse af mikrokrystallinsk nitrofurantoin i den hurtigt frigjorte del. I stedet viste det sig imidlertid, at de små mængder nitrofurantoin, der var tilvejebragt i den 5 hurtigt frigjorte del af visse kombinerede enhedsdoseringsformer, resulterede i overraskende hyppige tilfælde af kvalme og opkastning hos patienter, når dette nitrofurantoin var mikrokrystallinsk (mindre krystaller end makrokrystallinsk nitrofurantoin, f.eks. mikroniseret 10 eller pulverformigt nitrofurantoin).
Selv om det var kendt, at makrokrystallinsk nitrofurantoin væsentligt nedsætter bivirkningerne med kvalme og opkastning, fandtes der ingen egnet fremgangsmåde til inkorporering af makrokrystallinsk nitrofuran-15 toin i en kombineret doseringsform med både hurtig og langvarig frigørelse, og en sådan fremgangsmåde var heller ikke umiddelbart indlysende. Makrokrystallinsk nitrofurantoin kunne ikke blot inkorporeres som en del af en kombinationstablet med både hurtig og langvarig 20 frigørelse, såsom den af Huber beskrevne, eftersom de til fremstilling af tabletterne benyttede granulerings- og tabletteringsoperationer ville reducere størrelsen af makrokrystallerne i et sådant omfang, at de ikke ville tilvejebringe den ønskede reduktion af tendensen til 25 kvalme og opkastning. De farmaceutiske kapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse inkorporerer makrokrystallinsk nitrofurantoin i en hurtigt frigjort del af en enhedsdoseringsform og formindsker derved bivirkningerne med kvalme og 30 opkastning, som indtræffer, når der benyttes mikrokrystallinsk nitrofurantoin i den hurtigt frigjorte del.
I nitrofurantoinkapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse omfatter den hurtigt frigjorte blanding (den anden partikel-35 blanding) fra ca. 10 mg til ca. 200 mg makrokrystallinsk nitrofurantoin per kapsel, fortrinsvis fra ca. 25 mg til DK 173432 B1 11 ca. 100 mg makrokrystallinsk nitrofurantoin per kapsel, mere fortrinsvis fra ca. 40 mg til ca. 60 mg makro-krystallinsk nitrofurantoin per kapsel.
I de farmaceutiske kapsler med både hurtig og 5 langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse omfatter den langvarigt frigjorte blanding {den første partikelblanding) fra ca. 10% til ca. 90% nitrofurantoin, fortrinsvis fra ca. 20% til ca. 70% nitrofurantoin, mere fortrinsvis fra ca. 30% til ca. 60% nitrofurantoin.
10 Mængden af nitrofurantoin i den første partikelformige blanding ligger på fra ca. 50 mg til ca. 1.000 mg per kapsel, fortrinsvis fra ca. 100 mg til ca. 400 mg per kapsel, mere fortrinsvis fra ca. 150 mg til ca. 250 mg per kapsel.
15 I den langvarigt frigjorte blanding (den første partikelblanding) er det vigtigt, at nitrofurantoinet, polyvinylpyrrolidonen og carboxyvinylpolymeren er i alt væsentligt ensartet blandet. Til opnåelse af en sådan i alt væsentligt ensartet første partikelformig blanding 20 foretrækkes det, at nitrofurantoinet har en partikel-størrelse, som svarer til den for polyvinylpyrrolidonen og carboxyvinylpolymeren. Partikelstørrelsen af nitrofurantoinet i den første partikelformige blanding er fortrinsvis således, at 100% af partiklerne vil passere 25 gennem en 0,25 mm sigte.
Polyvinylpyrrolidon
Det har vist sig, at polyvinylpyrrolidon er en nødvendig bestanddel i de farmaceutiske kapsler med både 30 hurtig og langvarig frigørelse ifølge opfindelsen til opnåelse af langvarig frigørelse af nitrofurantoin. Med "polyvinylpyrrolidon" eller "PVP" menes, som det som anvendes heri, poly[1-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-ethylen]: 35 12 DK 173432 B1 __ in — CH2 —Jn 5 {Se "7594. Povidone"/ The Merck Index/ 10. udg.
(1983) / side 1106).
Polyvinylpyrrolidon fremstilles kommercielt som en række produkter med gennemsnitlig molekylvægte, der varierer fra ca. 5.000 til ca. 1.000.000. Det ifølge den ' 10 foreliggende opfindelse fortrinsvis anvendte polyvinyl pyrrolidon har en gennemsnitlig molekylvægt på fra ca.
7.000 til ca. 700.000.
Det primære formål med polyvinylpyrrolidonen i de farmaceutiske kapsler med langvarig frigørelse ifølge den 15 foreliggende opfindelse er at tilvejebringe hurtig dannelse af den sammenhængende masse ved befugtning med mave-tarmkanalsaft, når kapselskallen gennemtrænges af saften. Uden tilstedeværelse af polyvinylpyrrolidonen i den partikelformige blanding vil der enten ikke blive 20 dannet nogen sammenhængende masse, eller en eventuel masse, som faktisk dannes, vil ikke have tilstrækkelig struktur til at tilvejebringe den ønskede, langvarige frigørelsesfunktion. Når der er tilstrækkelig polyvinylpyrrolidon til stede i den partikelformige blanding til 25 indledningsvis at danne en stabil, sammenhængende masse, vil en større procentdel af polyvinylpyrrolidon i den partikelformige blanding have ringe eller ingen virkning på varigheden af den forhalede frigørelse af den aktive, medikamentelle bestanddel fra den sammenhængende masse.
30 Den partikelformige blanding i de farmaceutiske kapsler med langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse omfatter fra ca. 5% til ca. 96% polyvinylpyrrolidon, fortrinsvis fra ca. 10% til ca. 80% polyvinylpyrrolidon, mere fortrinsvis fra ca. 15% til ca.
35 70% polyvinylpyrrolidon, endnu mere fortrinsvis fra ca.
20% til ca. 60% polyvinylpyrrolidon. Polyvinylpyrroli- 13 DK 173432 B1 donens partikelstørrelse i den partikelformige blanding er fortrinsvis en sådan, at 100% af partiklerne vil passere gennem en 0,25 mm sigte.
5 Carboxyvinylpolymer
Carboxyvinylpolymer er en anden nødvendig bestanddel til opnåelse af de farmaceutiske kapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse. Hed betegnelsen "carboxyvinylpolymer", som 10 den anvendes heri, menes en familie af forbindelser, der er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 2.798.053, der er udstedt til Brown den 2. juli 1957.
En carboxyvinylpolymer er en interpolymer af en monomer blanding, der omfatter en monomer, olefinisk 15 umættet carboxylsyre og fra ca. 0,1 til ca. 10 vægt-procent, baseret på den totale monomermængde, af en polyether af en polyvalent alkohol, som indeholder mindst 4 carbonatomer, til hvilke der er knyttet mindst 3 hydroxylgrupper, hvilken polyether indeholder mere end 1 20 alkenylgruppe per molekyle. Andre monoolefiniske monomere stoffer kan forekomme i den monomere blanding, hvis det ønskes, selv i dominerende andel, Carboxyvinylpolymere er i alt væsentligt uopløselig i væskeformige, flygtige organiske carbonhydrider og er dimensionsmæssigt stabile 25 ved udsættelse for luft.
Foretrukne polyvalente alkoholer, som anvendes til fremstilling af carboxyvinylpolymerer, omfatter polyoler, der udvælges fra den klasse, som består af oligosaccha-rider og reducerede derivater heraf, i hvilke 30 carbonylgruppen er omdannet til en alkoholgruppe, samt pentaerythritol; mere foretrukne er oligosaccharider, og mest foretrukket er saccharose. Det foretrækkes, at hydroxylgrupperne i den polyol, der modificeres, etheri-ficeres med allylgrupper således, at polyolen får mindst 35 2 allylethergrupper per molekyle. Når polyolen er saccha rose, foretrækkes det, at saccharosen får mindst 5 allyl- 14 DK 173432 B1 ethergrupper per saccharosemolekyle. Det foretrækkes, at polyetheren af polyolen udgør fra ca. 0,1% til ca. 4% af den totale mængde monomerer, mere fortrinsvis fra ca.
0,2% til ca. 2,5%.
5 Foretrukne monomere, olefinisk umættede carboxyl syrer til brug ved fremstilling af de i den foreliggende forbindelse benyttede carboxyvinylpolymerer omfatter monomere, polymeriserbare, α-β-monoolefinisk umættede, lavere alifatiske carboxylsyrer; mere foretrukne er 10 monomere, monoolefiniske acrylsyrer med formlen: Ϊ
CH2 ""· =c-COOH
15 hvor R betegner en substituent, der udvælges fra gruppen bestående af hydrogen og lavere alkylgrupper; mest foretrukket er acrylsyre.
Foretrukne carboxyvinylpolymerer, som anvendes i formulationerne ifølge den foreliggende opfindelse, har 20 en molekylvægt på mindst ca. 750.000; mere foretrukne er carboxyvinylpolymerer med en molekylvægt på mindst ca. 1.250.000; mest foretrukne er carboxyvinylpolymerer med en molekylvægt på fra ca. 2.500.000 til ca. 4.500.000.
Forskellige carboxyvinylpolymerer er kommercielt 25 opnåelige fra B.F. Goodrich Company, New York, N.Y., under varemærket "Carbopol". Carboxyvinylpolymerer, som foretrækkes til brug i de farmaceutiske kapsler med langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter "Carbopol 940", der har en molekylvægt på ca.
30 4.000.000, og "Carbopol 941", der har en molekylvægt på ca. 1.250.000. Det meget foretrukne "Carbopol 934" er en meget svagt tværbundet carboxyvinylpolymer med en molekylvægt på ca. 3.000.000. Den er blevet beskrevet som en højmolekylvægtig polyacrylsyre, der er tværbundet med 35 ca. 1% polyallylsaccharose med i gennemsnit ca. 5,8 allylgrupper pr. molekyle saccharose.
15 DK 173432 B1
Den primære funktion af carboxyvinylpolymeren i de farmaceutiske kapsler med langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse er at styre varigheden af den langvarige frigørelse af nitrofurantoinet. Når procent-5 delen af carboxyvinylpolymer i den partikelformige blanding øges, forlænges varigheden af den langvarige frigørelse af nitrofurantoinet, hvorfor procentdelen af carboxyvinylpolymer reguleres således, at der opnås den ønskede langvarige frigørelseshastighed af nitrofuran-10 toinet.
Den partikelformige blanding i de farmaceutiske kapsler med langvarig frigørelse ifølge opfindelsen omfatter fra ca. 4% til ca. 40% carboxyvinylpolymer, fortrinsvis fra ca. 5% til ca. 25% carboxyvinylpolymer, 15 mere fortrinsvis fra ca. 6% til ca. 15% carboxyvinyl polymer og mest fortrinsvis fra ca. 7% til ca. 10% carboxyvinylpolymer. Carboxyvinylpolymerens partikelstørrelse i den partikelformige blanding er fortrinsvis en sådan, at 100% af partiklerne vil passere gennem en ,025 20 mm sigte. (På grund af carboxyvinylpolymerpartiklernes vedhæftning til hinanden kan der være behov for udøvelse af tryk til at føre carboxyvinylpolymerpartiklerne gennem en sådan sigte).
25 Eventuelle bestanddele Nødvendige bestanddele i de farmaceutiske kapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse er nitrofurantoin, polyvinylpyr- . rolidonen og carboxyvinylpolymeren som beskrevet ovenfor.
30 Andre farmaceutiske bærere kan tilsættes til til veje- bringelse af kapsler med ønskede egenskaber, eller som produktionshjælpemidler. Med "farmaceutisk bærer” menes, som det anvendes heri, én eller flere kompatible, faste fyldstoffortyndingsmidler eller flydende substanser, som 35 tilsættes som hjælpemiddel ved produktionen af kapslerne, såsom smøremidler til nedsættelse af friktionen og 16 DK 173432 B1 glideitiidler til forbedring af den partikelformige blandingsstrømning. Med "kompatibel" menes, som det anvendes heri, at komponenterne kan blandes uden gensidigt at påvirke hinanden på en måde, som væsentligt 5 vil nedsætte den farmaceutiske virkning af kapslerne under almindelige anvendelsesforhold.
Nogle eksempler på stoffer, der kan tjene som farmaceutiske bærere, er sukkerstoffer, såsom lactose, glucose og saccharose; stivelser, såsom majsstivelse og 10 kartoffelstivelse; cellulose og dets derivater, såsom natriumcarboxymethylcellulose, ethylcellulose og celluloseacetat; pulverformig tragant; malt, gelatine, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, zinkstearat, calciumsulfat, siliciumdioxid; vegetabilske olier, såsom jordnødde-15 olie, bomuldsfrøolie, sesamolie, olivenolie, majsolie og olie af teobroma; polyoler, såsom propylenglycol, glycerin, sorbitol, mannitol og polyethylenglycol; agar og alginsyre; såvel som andre ikke-toksiske, kompatible stoffer, der anvendes i farmaceutiske formulationer.
20 Befugtningsmidler, såsom natriumlauralsulfat, såvel som farvemidler, smøremidler, strækmidler, stabilisatorer, antioxidanter og konserveringsmidler kan også være til stede.
25 Kapselskaller
Nitrofurantoinkapslerne med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse omfatter partikelformige blandinger i en kapselskal, som er opløselig i mave-tarmsaft. De foretrukne skaller, som 30 anvendes til kapsler ifølge opfindelsen, er kapsler af hård gelatine. Hårde gelatinekapsler er opløselige i mavesaft. Som beskrevet ovenfor resulterer opløsningen af kapselskallen i, at laget af den anden partikelformige blanding hurtigt dispergeres, hvorved det heri indeholdte 35 makrokrystallinske nitrofurantoin gøres tilgængelig for hurtig absorption i det systemiske system. Den første 17 DK 173432 B1 partikel formige blanding i kapslerne med både hurtig og langvarig frigørelse danner en sammenhængende masse, som nedbrydes meget lidt i mavesaften. De hårde gelatinekapselskaller tilvejebringer således den nød-5 vendige struktur til afgivelse af den langvarigt frigjorte del af kapslerne til tarmene, hvor langvarig frigørelse af det deri indeholdte nitrofurantoin finder sted.
Hvis det er nødvendigt at undgå nogen som helst 10 frigørelse af nitrofurantoin i mavesækken, vil der kunne anvendes en kapselskal eller en belægningsbærende kapselskal, vis opløselighed er pH-afhængig, således at kapselskallen eller belægningen ikke opløses, før den når tarmene. Den hurtigt frigjorte del af nitrofurantoinet 15 vil således blive frigjort i tarmene og efterfulgt af langvarig frigørelse af nitrofurantoin fra den langvarigt frigjorte del af kapslerne. Ved de fleste anvendelser foretrækkes det imidlertid at få den hurtigt frigjorte del af det makrokrystallinske nitrofurantoin dispergeret 20 i mavesækken med henblik på opnåelse af en hurtigere systemisk adsorption af nitrofurantoinet.
Fremgangsmåde til fremstilling af kapsler både hurtig og med langvarig frigørelse 25 Nitrofurantoinkapsler med både hurtig og langvarig frigørelse fremstilles fortrinsvis ved en fremgangsmåde, der omfatter: 1) at der fremstilles en første partikelformig blanding, hvilken første partikelformige blanding er den samme som den til den ovenfor beskrevne 30 del af nitrofurantoinkapsler med langvarig frigørelse, 2) at der fremstilles en anden partikelformig blanding, som omfatter makrokrystallinsk nitrofurantoin, og 3) at der i en kapselskal fyldes et første lag af den første partikelformige blanding og et andet lag af den anden 35 partikelformige blanding. Nitrofurantoinkapslerne med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den 18 DK 173432 B1 foreliggende opfindelse kan let og billigt fremstilles under anvendelse af farmaceutisk standardblandings- og kapselfyldningsindustriudstyr.
Der fremstilles to separate, partikelformige 5 blandinger. Den første partikelformige blanding omfatter nitrofurantoin, polyvinylpyrrolidon- og carboxyvinyl-polymerråmaterialer, som hver for sig fortrinsvis opnås i fast, partikelformig tilstand, enten som granula eller pulvere. Disse separate råmaterialer er fortrinsvis 10 pulvere.
Nitrofurantoinet, polyvinylpyrrolidonen, carboxy-vinylpolymeren og eventuelle andre farmaceutiske bærerpulverkomponenter blandes fortrinsvis tørt, indtil den partikelformige blanding er en i alt væsentligt 15 ensartet sammensætning.
Hvad angår en farmaceutisk bærer, der skal inkorporeres i den første partikelformige blanding som en væske, kan en sådan væske inkorporeres ved sprøjtning eller anden tilsætningsmåde og blanding af den første 20 partikelformige blanding, indtil væsken er ensartet fordelt deri. Selv om der således tilsættes nogen væske til den første partikelformige blanding, beholder denne en partikelform, som kan strømme.
Den anden partikelformige blanding omfatter 25 makrokrystallinsk nitrofurantoin og fortrinsvis, som beskrevet ovenfor, en hvilken som helst farmaceutisk bærer, der måtte være nødvendig til tilvejebringelse af en anden partikelformig blanding, således at den let kan fyldes i kapsler under anvendelse af en kapselfyld-30 ningsmaskine, og således at den anden partikelformige blanding hurtigt vil blive dispergeret i mave-tarmsaften, når kapselskallen opløses. Formulation af sådanne sekundære partikelformige blandinger er velkendt af fagmanden, der beskæftiger sig med formulering af 35 farmaceutiske kapselkompositioner.
19 DK 173432 B1
De partikelformige blandinger med langvarig frigørelse (første partikelblanding) henholdsvis hurtig frigørelse (anden partikelblanding) fyldes derpå i en kapselskal i separate lag, fortrinsvis under anvendelse 5 af farmaceutiske standardkapselfyldningsmaskiner. Den rækkefølge, i hvilken blandingen med langvarig frigørelse henholdsvis hurtig frigørelse fyldes i kapselskallen, er ikke væsentlig. Til nitrofurantoinkapslerne med både hurtig og langvarig frigørelse foretrækkes det, at der er 10 et enkelt lag af blanding med langvarig frigørelse (den første partikelformige blanding) og et enkelt lag af blanding med hurtig frigørelse (den anden partikelformige blanding). Der kan imidlertid inkluderes mere end et lag af enten den ene eller af begge de partikelformige 15 blandinger i sådanne kapsler.
I de følgende eksempler beskrives nitrofurantoin-kapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse samt fremgangsmåder til fremstilling af sådanne.
20
Eksempel 1
Nitrofurantoinkapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ifølge nedenstående formulation: 25
Bestanddel Vægt per Vægt per Vægtprocent _portion (g) kapsel (mg)_
Nitrofurantoin- 15,00 150,0 49,3 monohydrat "Carbopol 934P" 1,77 17,7 5,8 "PVP C-15" 13,10 131,0 43,1
Talkum 0,35 3, 5 1,2
Zinkstearat _0,18_1,8_0, 6_
Ialt 30,40 304,0 100 20 DK 173432 B1 "Carpobol 934P" {farmaceutisk kvalitet af "Carbopol 934”, B.F. Goodrich Chemical Company, Cleveland, Ohio),
"PVP C-15" (middelmolekylvægt på ca. 8.000, GAF
Corporation, Wayne, New Jersey), talkum og zinkstearat 5 forenes i en morter og findeles godt. Nitrofurantoin-monohydratet (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) sættes til denne blanding i morteren og findeles godt, indtil der er opnået en i alt væsentligt ensartet partikelblanding.
10 Den resulterende første partikelformige blanding (langvarig frigørelse) håndfyldes derpå som et første lag i størrelse 1 kapselskaller af hård gelatine. Et andet lag af 50 mg makrokrystallinsk nitrofurantoin (hurtigt frigjort partikelblanding) håndfyldes derpå i hver sådan 15 kapsel oven på det første lag. De resulterende kapsler tilvejebringer en doseringsenhedsform med både hurtig og langvarig frigørelse af nitrofurantoin.
Eksempel 2 20 Nitrofurantoinkapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse blev fremstillet ifølge nedenstående formulation:
Bestanddel Vægt per Vægt per Vægtprocent _portion (g) kapsel (mg)_________
Vandfri 15,00 150,0 59,0
Nitrofurantoinsyre "Carbopol 934P" 2,66 26,6 10,5 "PVP K-90" 7,21 72,1 28,4
Talkum 0,35 3,5 1,4
Zinkstearat _0,18_1,8_0, 7 I alt 25,40 254,0 100,0 25 En første partikelformig blanding af nitrofurantoin (vandfri syre, Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York), "PVP K-90" (middelmolekylvægt på ca.
21 DK 173432 B1 630.000, GAF Corporation, Wayne, New Jersey) og de andre ovennævnte bestanddele forberedes ved den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Makrokrystallinsk nitrofurantoin (100 mg per kapsel) anvendes som den hurtigt frigjorte 5 partikelblanding, og der fremstilles kapsler ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. De resulterende kapsler tilvejebringer en enshedsdoseringsform med både hurtig og langvarig frigørelse af nitrofurantoin.
10 Eksempel 3
Nitrofurantoinkapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse blev fremstillet ifølge nedenstående formulation:
Bestanddel Vægt per Vægt per Vægtprocent _portion (g) kapsel (mg)___
Nitrofurantoin- 15,00 150,0 49,3 monohydrat "Carbopol 941P" 5,31 53,1 17,5 "PVP C-15* 9,56 95, 6 31,4
Talkum 0,35 3,5 1,2
Zinkstearat _0,18_1, 8_0, 6_ I alt 30,40 304,0 100,0 15
En første partikelformig blanding af natriumnitrofurantoin (Norwich Eaton Pharmaceuticals,
Inc., Norwich, New York) "Carbopol 941" (B.F. Goodrich
Co.) og de andre ovenstående ingredienser forberedes 20 ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Makrokrystallinsk furantoin (50 mg per kapsel) anvendes som den hurtigt frigjorte partikelblanding, og der fremstilles kapsler ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. De resulterende kapsler tilvejebringer en 25 enhedsdoseringsform med både hurtig og langvarig frigørelse af nitrofurantoin.
22 DK 173432 B1
Eksempel 4
Nitrofurantoinkapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse blev fremstillet ifølge nedenstående formulation: 5
Bestanddel Vægt per Vægt per Vægtprocent _portion (g) kapsel (mg)_
Nitrofurantoin- 15,00 150,0 45,6 monohydrat "Carbopol 934P" 8,85 88,5 26,9 "PVP C-15" 8,52 85,2 25,9
Talkum 0, 35 3, 5 1,1
Zinkstearat _0,18_1, 8_0, 5_ I alt 32,90 329,0 100,0
Der blev fremstillet en første partikelformig blanding af ovenstående ingredienser ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. Makrokrystallinsk 10 nitrofurantoin (25 mg per kapsel) anvendes som den hurtigt frigjorte blanding, og der fremstilles kapsler ifølge den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde. De resulterende kapsler tilvejebringer en enhedsdoseringsform med både hurtig og langsom frigørelse af nitro-15 furantoin.
Eksempel 5
Nitrofurantoinkapsler med både hurtig og langvarig frigørelse ifølge den foreliggende opfindelse blev 20 fremstillet ifølge nedenstående formulation: 23 DK 173432 B1
Blanding med langvarig frigørelse
Bestanddel Vægt per Vægt per Vægtprocent _portion (g) kapsel (mg)_
Nitrofurantoin- 1614 161,4 45,6 monohydrat "Carbopol 934P" 283,2 28,32 8,0 "PVP K-29/32" 881,7 88, 17 24,9
Talkum 35,4 3, 54 1,0 "Cabosil" 35,4 3, 54 1,0 "Dipac" 619, 5 61, 95 17,5
Magnesiumstearat 70,8_7, 09_2, 0_
Ialt 3540,0 354,0 100,0
Nitrofurantoinmonohydratet, "Carbopol 934P" (B.F.
5 Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio), ”PVP K-29/32" (middelmolekylvægt på ca. 40.000, GAF Corporation, Wayne,
New Jersey), "Cabosil" (kolloidt siliciumdioxid, Commercial Chemicals, Inc., Buffalo, New York) og talkum blandes i en V-blender (Patterson-Kelly Co., East 10 Stroudsburg, Pennsylvania) i 10 min. Blandingen sigtes gennem en 0,25 mm sigte under anvendelse af en "Stokes Oscillating Granulator", (model 900-43-6, Sharples-Stokes Division, Pennwalt Corp., Warminster, Pennsylvania) med henblik på eliminering af eventuelle agglomerater eller 15 klumper af materiale; klumper opbrydes og alt materialet presses gennem sigten. Blandingen blandes yderligere i en V-blender under sekventiel tilsætning af "Dipac" (komprimerbart sukker, Amstar Corp., Brooklyn, New York) og magnesiumstearat, indtil der er opnået en i alt 20 væsentligt ensartet, første partikelformig blanding.
24 DK 173432 B1
Blanding med hurtig frigørelse
Bestanddel Vægt per Vægt per Vægtprocent _portion (g) kapsel (mg)_
Macrodantin® 500,0 50,0 15,4
Talkum 230,0 23,0 7,1
Stivelse 380,0 38,0 11,7
Lactose, 2140,0 214,0 65,8 vandfri _
Ialt 3250,0 325,0 100,0
Den partikelformige blanding med hurtig frigørelse 5 fremstilles ved at fylde Macrodantin® (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., Norwich, New York) og de andre ingredienser i en V-blender og blande i 10 min.
Kapsler fremstilles ved først af fylde 325 mg af den partikelformige blanding med hurtig frigørelse i 10 størrelse 0 kapselskaller af hård gelatine som et første lag under anvendelse af et kommercielt kapselfyldningsapparat (Harro Hofliger model KFM/3, M.O. Industries,
East Hanover, New Jersey). Efter at dette første lag er blevet fyldt i kapselskallerne fødes de resulterende, 15 delvis fyldte kapsler igen i kapselfyldningsapparatet, og 354 mg af den partikelformige blanding med langvarig frigørelse fyldes i hver kapselskal som et andet lag oven på den partikelformige blanding med hurtig frigørelse.
Prøver af kapslerne underkastes opløsningsafprøvning 20 under anvendelse af USP apparat 2 (U.S. Pharmacopeia XXI,
1985, side 1243-44), omrøringshastighed 100 omdrejning-er/min, temperatur 37°C, i simuleret mavesaft (SGF), pH
1,2 (U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, side 1424) som opløsningsmedium i den første time og derpå i simuleret 25 tarmsaft (SIF), pH 7,5 (U.S. Pharmacopeia XXI, 1985, side 1424) som opløsningsmedium under den resterende del af afprøvningen. Prøver udtages fra opløsningsmediet på 25 DK 173432 B1 tidspunktet O og for hver halve times interval og analyseres for nitrofurantoin, indtil 90% af den totale kapseldosis findes at være gået i opløsning. De simulerede mave- og tarmsafter, SGF henholdsvis SIF, er 5 de samme som de, der er angivet i USP med undtagelse af, at de ikke indeholder enzymerne. Kapslerne sænkes ned i opløsningskolben omvundet med en tråd.
Der analyseres for nitrofurantoin i opløsningsmediet ved spektrofotometrisk aflæsning af prøver af mediet ved 10 367 nm i forbindelse med SGF og ved 383 nm i forbindelse med SIF og sammenligning med kalibrerede opløsninger med kendt nitrofurantoinindhold.
Den hurtige opløsningsfunktion for kapslerne ifølge den foreliggende opfindelse indiceres ved denne 15 afprøvning af, at 15% af den totale nitrofurantoindosis i kapslen forefindes i opløsning efter én time. Den langvarige frigørelsesfunktion indiceres af de 6 timer, der kræves til opnåelse af, at 90% af den totale nitrofurantoindosis i kapslen forefindes i opløsningen.
20
Claims (10)
1. Farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af furantoin, kende- 5 tegnet ved, den i en kapselskal, der er opløselig i mave-tarmsaft, omfatter: (1) et første lag af en første partikelformig blanding, der omfatter: (a) fra 10 til 90% nitrofurantoin, 10 (b) fra 5 til 86% polyvinylpyrrolidon, og (c) fra 4 til 40% carboxyvinylpolymer, hvorhos polyvinylpyrrolidonen og carboxyvinylpolymeren forekommer i alt væsentligt udelukkende i separate partikler i den første partikelformige blanding, og 15 {2) et andet lag af en anden partikelformig blanding, der omfatter makrokrystallinsk nitrofurantoin.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse til oral 20 indgivelse af furantoin, kendetegnet ved, (1) at der fremstilles en første partikelformig blanding, der omfatter: (a) fra 10 til 90% furantoin, (b) fra 5 til % 86% polyvinylpyrrolidon, og 25 (c) fra 4 til 40% carboxyvinylpolymer, hvorhos polyvinylpyrrolidonen og carboxyvinylpolymeren forekommer i alt væsentligt udelukkende i separate partikler i den første partikelformige blanding, (2) at der fremstilles en anden partikelformig 30 blanding, der omfatter makrokrystallinsk nitrofurantoin, og (3) at der i en kapselskal, som er opløselig i mave-tarmsaft, fyldes et første lag af den første partikelformige blanding og et andet lag af den 35 anden partikelformige blanding. DK 173432 B1
3. Kapsel ifølge krav 1 eller fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den første partikelformige blanding omfatter fra 10% til 70% polyvinylpyrrolidon, og at kapselskallen er opløselig i 5 mavesaft.
4. Kapsel eller fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den første partikelformige blanding omfatter fra 15% til 60% polyvinylpyrrolidon, og at kapselskallen er en hård gelatinekapselskal, som er 10 opløselig i mavesaft.
5. Kapsel eller fremgangsmåde ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at den første partikelformige blanding omfatter fra 5% til 25% carboxyvinylpolymer.
6. Kapsel eller fremgangsmåde ifølge krav 5, 15 kendetegnet ved, at carboxyvinylpolymeren har en molekylvægt på mindst 1.250.000, og at kapselskallen er en hård gelatinekapselskal.
7. Kapsel eller fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 3-6, kendetegnet ved, at den 20 første partikelformige blanding omfatter fra 20% til 70% nitrofurantoinsyre eller et hydrat heraf og fra 5% til 15% carboxyvinylpolymer.
8. Kapsel eller fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den første partikelformige 25 blanding omfatter fra 30% til 70% nitrofurantoinsyre eller et hydrat heraf og fra 7% til 10% carboxyvinylpolymer.
9. Kapsel eller fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at carboxyvinylpolymeren har 30 en molekylvægt på 3.000.000 og er en polyacrylsyre, der er tværbundet med 1% polyallylsaccharose, som i gennemsnit indeholder 5,8 allylgrupper per molekyle saccharose.
10. Kapsel eller fremgangsmåde ifølge krav 9, 35 kendetegnet ved, at polyvinylpyrrolidonen har en molekylvægt på fra 7.000 til 700.000.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/874,943 US4772473A (en) | 1986-06-16 | 1986-06-16 | Nitrofurantoin dosage form |
| US87494386 | 1986-06-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK306487D0 DK306487D0 (da) | 1987-06-16 |
| DK306487A DK306487A (da) | 1987-12-17 |
| DK173432B1 true DK173432B1 (da) | 2000-10-23 |
Family
ID=25364916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198703064A DK173432B1 (da) | 1986-06-16 | 1987-06-16 | Farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af nitrofurantoin og fremgangsmåde til frem |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772473A (da) |
| EP (1) | EP0250023B1 (da) |
| JP (1) | JP2509226B2 (da) |
| AT (1) | AT398166B (da) |
| AU (1) | AU592731B2 (da) |
| CA (1) | CA1288050C (da) |
| DE (1) | DE3772113D1 (da) |
| DK (1) | DK173432B1 (da) |
| IE (1) | IE60661B1 (da) |
| IL (1) | IL82807A (da) |
| NZ (1) | NZ220695A (da) |
| PH (1) | PH22843A (da) |
| ZA (1) | ZA874316B (da) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4917892A (en) * | 1988-06-28 | 1990-04-17 | Temple University | Encapsulated topical delivery system |
| US5178880A (en) * | 1989-07-25 | 1993-01-12 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Liquid suspensions of nitrofurantoin |
| US5332832A (en) * | 1989-07-26 | 1994-07-26 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Nitrofurantoin crystals |
| US5360402A (en) * | 1990-01-10 | 1994-11-01 | Rochester Medical Corporation | Hand-actuated retention catheter |
| US5261896A (en) * | 1990-01-10 | 1993-11-16 | Rochester Medical Corporation | Sustained release bactericidal cannula |
| US5670111A (en) * | 1990-01-10 | 1997-09-23 | Rochester Medical Corporation | Method of shaping structures with an overcoat layer including female urinary catheter |
| US6626888B1 (en) | 1990-01-10 | 2003-09-30 | Rochester Medical Corporation | Method of shaping structures with an overcoat layer including female urinary catheter |
| US5269770A (en) * | 1990-01-10 | 1993-12-14 | Rochester Medical Corporation | Microcidal agent releasing catheter with balloon |
| US5971954A (en) * | 1990-01-10 | 1999-10-26 | Rochester Medical Corporation | Method of making catheter |
| AU769224B2 (en) * | 1998-12-28 | 2004-01-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | External preparation |
| US6660303B2 (en) * | 1999-12-06 | 2003-12-09 | Edward Mendell & Co. | Pharmaceutical superdisintegrant |
| KR20040018394A (ko) * | 2001-07-04 | 2004-03-03 | 썬 파마슈티컬 인더스트리스 리미티드 | 위 정체 제어되는 약물 전달 계 |
| MY142204A (en) * | 2002-07-25 | 2010-10-29 | Pharmacia Corp | Pramipexole once-daily dosage form |
| MXPA05002136A (es) * | 2002-08-23 | 2005-06-03 | Ranbaxy Lab Ltd | Forma de dosificacion de liberacion controlada de nitrofurantoina. |
| US20050202079A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation |
| NZ553645A (en) | 2004-08-13 | 2010-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
| CN101005830B (zh) * | 2004-08-13 | 2010-09-29 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途 |
| US8864730B2 (en) | 2005-04-12 | 2014-10-21 | Rochester Medical Corporation | Silicone rubber male external catheter with absorbent and adhesive |
| US20080095844A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-04-24 | Rajhans Sujay Kamalakar | Sustained release pharmaceutical compositions of alfuzosin and process for preparation thereof |
| US8603200B2 (en) * | 2009-06-22 | 2013-12-10 | Afton Chemical Corporation | Compositions comprising combustion improvers and methods of use thereof |
| CN102000041A (zh) * | 2010-11-19 | 2011-04-06 | 合肥合源药业有限公司 | 含有速释和缓释两种成分的呋喃坦啶胶囊及其制备方法 |
| US9707375B2 (en) | 2011-03-14 | 2017-07-18 | Rochester Medical Corporation, a subsidiary of C. R. Bard, Inc. | Catheter grip and method |
| US10092728B2 (en) | 2012-11-20 | 2018-10-09 | Rochester Medical Corporation, a subsidiary of C.R. Bard, Inc. | Sheath for securing urinary catheter |
| US9872969B2 (en) | 2012-11-20 | 2018-01-23 | Rochester Medical Corporation, a subsidiary of C.R. Bard, Inc. | Catheter in bag without additional packaging |
| AU2015306630B2 (en) | 2014-08-26 | 2018-12-13 | C.R. Bard, Inc | Urinary catheter |
| CA3070865A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | C.R. Bard, Inc. | Urinary catheter bridging device, systems and methods thereof |
| EP4285895A1 (en) * | 2022-06-03 | 2023-12-06 | Adalvo Limited | Nitrofurantoin oral dosage form |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL171628C (nl) * | 1950-05-29 | Inst Francais Du Petrole | Inrichting voor het uitzenden van akoestische golven in een vloeibaar milieu. | |
| US3401221A (en) * | 1964-08-25 | 1968-09-10 | Norwich Pharma Co | Treatment of urinary tract infection |
| US3427378A (en) * | 1965-02-12 | 1969-02-11 | American Cyanamid Co | Sustained release encapsulated formula |
| GB1093286A (en) * | 1965-02-15 | 1967-11-29 | Biorex Laboratories Ltd | Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents |
| US3458622A (en) * | 1967-04-07 | 1969-07-29 | Squibb & Sons Inc | Controlled release tablet |
| GB1204580A (en) * | 1968-10-05 | 1970-09-09 | Aspro Nicholas Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
| US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
| US3851051A (en) * | 1970-07-17 | 1974-11-26 | Scherer R Corp | Soft gelatin capsule containing high water content fill |
| US4152444A (en) * | 1972-04-19 | 1979-05-01 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compound preparations with bactericidal action |
| US4016254A (en) * | 1972-05-19 | 1977-04-05 | Beecham Group Limited | Pharmaceutical formulations |
| US4126672A (en) * | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
| US4122157A (en) * | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
| FR2403080A1 (fr) * | 1977-09-15 | 1979-04-13 | Heyden Chem Fab | Preparation de nitrofurantoine a effet retard pour administration orale et son procede de fabrication |
| FR2407720A1 (fr) * | 1977-11-08 | 1979-06-01 | Lipha Lyonnaise Indle Pharmace | Preparations pharmaceutiques orales a activite therapeutique prolongee |
| US4247552A (en) * | 1979-01-11 | 1981-01-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Contraceptive compositions and methods employing 1-substituted imidazole derivatives |
| CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| US4252786A (en) * | 1979-11-16 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release tablet |
| US4370313A (en) * | 1981-10-26 | 1983-01-25 | Eaton Laboratories, Inc. | Nitrofurantoin dosage form |
| FR2525108B1 (fr) * | 1982-04-19 | 1989-05-12 | Elan Corp Ltd | Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention |
| US4798725A (en) * | 1986-06-16 | 1989-01-17 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release capsule |
-
1986
- 1986-06-16 US US06/874,943 patent/US4772473A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-04 EP EP87201051A patent/EP0250023B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-04 DE DE8787201051T patent/DE3772113D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-08 IL IL82807A patent/IL82807A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-15 AU AU74211/87A patent/AU592731B2/en not_active Expired
- 1987-06-15 AT AT0151687A patent/AT398166B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-15 IE IE158587A patent/IE60661B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-15 CA CA000539706A patent/CA1288050C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-15 NZ NZ220695A patent/NZ220695A/xx unknown
- 1987-06-15 PH PH35401A patent/PH22843A/en unknown
- 1987-06-16 DK DK198703064A patent/DK173432B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-16 JP JP62150048A patent/JP2509226B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-16 ZA ZA874316A patent/ZA874316B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK306487D0 (da) | 1987-06-16 |
| IL82807A (en) | 1991-12-12 |
| ZA874316B (en) | 1988-08-31 |
| AU7421187A (en) | 1987-12-17 |
| ATA151687A (de) | 1994-02-15 |
| IE871585L (en) | 1987-12-16 |
| AT398166B (de) | 1994-10-25 |
| EP0250023B1 (en) | 1991-08-14 |
| DK306487A (da) | 1987-12-17 |
| JP2509226B2 (ja) | 1996-06-19 |
| NZ220695A (en) | 1990-08-28 |
| DE3772113D1 (de) | 1991-09-19 |
| IL82807A0 (en) | 1987-12-20 |
| PH22843A (en) | 1989-01-19 |
| AU592731B2 (en) | 1990-01-18 |
| CA1288050C (en) | 1991-08-27 |
| EP0250023A1 (en) | 1987-12-23 |
| US4772473A (en) | 1988-09-20 |
| IE60661B1 (en) | 1994-08-10 |
| JPS63258420A (ja) | 1988-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173432B1 (da) | Farmaceutisk kapsel med både hurtig og langvarig frigørelse til oral indgivelse af nitrofurantoin og fremgangsmåde til frem | |
| EP0250038B1 (en) | Sustained release capsule | |
| JP5013867B2 (ja) | 副作用が低減されたトラネキサム酸製剤 | |
| JPH0122245B2 (da) | ||
| PL200957B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
| JPH0688905B2 (ja) | エリスロマイシン誘導体含有経口投与用固形医薬製剤及びその製造方法 | |
| DK148344B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med forlaenget afgivelse af aktivt stof | |
| JP2003513882A (ja) | ジバルプロエックスナトリウムの制御放出製剤 | |
| US4155993A (en) | Prolonged-release pharmaceutical compositions for oral administration, their methods of making and use | |
| CA2055905C (en) | Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil | |
| US4601895A (en) | Delayed-action acetylsalicylic acid formulations for oral administration | |
| US5234691A (en) | Sustained-release prepararation of basic medical agent hydrochloride | |
| HU221590B (hu) | Béta-fenil-propiofenon-származékokat tartalmazó retard mikrotabletták | |
| PT1146864E (pt) | Formulação farmacêutica de libertação prolongada independente de ph | |
| WO2005053659A1 (en) | An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation | |
| WO2005092293A1 (en) | Formulations of metformin | |
| CN112057429B (zh) | 雷西纳德控释药物组合物 | |
| CN110787155A (zh) | 盐酸伊托必利药物组合物及其制备方法 | |
| KR960000429B1 (ko) | 니트로푸란토인의 경구투여용 서방성/속방성 약제학적 복합 캅셀 | |
| EP1534246B1 (en) | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic | |
| KR950007097B1 (ko) | 서방성 캡슐 | |
| MC MK et al. | preparation thereof | |
| HUE029193T2 (en) | Delayed release drug formulations of thiocolchicoside | |
| SI22572A (sl) | Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike | |
| BG60754B2 (bg) | Матрица със забавено действие |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |