CN102000041A - 含有速释和缓释两种成分的呋喃坦啶胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有速释和缓释两种组份的呋喃坦啶胶囊及其制备方法。其特征是每颗胶囊内容物中一端由25mg呋喃坦啶与速释药用辅料混合物组成速释部分，另一端由81mg呋喃坦啶一水合物与缓释辅料混合物组成缓释部分，其中缓释部分的组分及各组分的重量为：呋喃坦啶一水合物81mg、卡波姆974P14-25mg、羟丙甲纤维素13-15mg、聚维酮k3044-70mg、滑石粉5mg。本发明呋喃坦啶缓释胶囊的开发减少了患者的给药次数，由单日用药4-6次，降低为2次，能明显提高患者的顺应性。

Description

含有速释和缓释两种成分的呋喃坦啶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有速释和缓释两种成分的呋喃坦啶胶囊。

背景技术

呋喃坦啶化学名称为：1-{[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基}-2，4-咪唑烷二酮。

呋喃坦啶为人工合成的硝基呋喃类抗菌药，其抗菌作用机制在于敏感菌可以将本药还原成活性产物，能抑制乙酰辅酶A等多种酶而干扰细菌的核糖体蛋白及其他大分子蛋白，导致细菌代谢紊乱并损伤DNA。根据药物浓度的不同，呋喃坦啶可具有抑菌或杀菌作用。呋喃坦啶抗菌谱较广，对大肠杆菌、克雷白菌属、肠杆菌属、肠球菌属、金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌具有较强的抗菌活性：对淋球菌、枯草杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等也有良好的抗菌作用。本药对铜绿假单胞菌、变形杆菌属、沙雷菌属无效。

尿路感染是一种常见但必须重视的疾病。据相关部门初步统计，泌尿系统患病的发生率占总人数的2.25％，依此估算，我国患泌尿系统疾病总人数不下3000万。如果尿路感染治疗不当，则容易转为慢性，迁延难愈，甚至引起败血症和感染性休克等严重并发症，慢性肾盂肾炎还可导致慢性肾功能衰竭。目前，我国泌尿系疾病死亡的总人数已由5年前的第18位跃居到第9位，成为影响公众健康的严重疾病之一。据介绍，尿路感染多是因细菌从尿道进入膀胱引起，而女性由于自身生理结构特点，加上月经、妊娠等因素，更容易产生尿路感染。据资料显示，女性的尿路感染发生率是男性的8～10倍。女性曾患过尿路感染者约为10％～20％，少女的尿路感染发病率为2％；结婚后，尿路感染的发病率增加，可达5％；以后随着年龄的增长，尿路感染的发病率亦逐渐增加，成年妇女一年内发生有症状的尿路感染者约6％，以生育年龄的已婚妇女最为多见，到70岁时高达10％。因此，加强女性对尿道感染的认识和重视尤其重要。患者除了要养成良好的生活、卫生习惯外，还应彻底治疗，减少疾病复发。治疗的目的不应只停留在缓解症状上，必须做到彻底消灭病菌。特别对于一些反复发作的患者，每一次再感染会使其机体抵抗力再次减弱，形成恶性循环，必要时需要长期用药，巩固疗效，预防复发。

抗生素的发展和广泛应用使许多细菌出现耐药及多重耐药现象，据调查在中国细菌耐药率大约在45％左右。耐药性在细菌间广泛播散，又使一部分体内正常菌群成为耐药基因库，大大增加了治疗和预防的难度。20世纪50年代禽致病性大肠埃希杆菌几乎没耐药性产生，而60年代的分离株对链霉素、四环素产了耐药性，20世纪70年代对氨苄西林、氯霉素、磺胺甲异恶唑等产生了耐药性，80年代至90年代初对阿莫西林、庆大霉素、卡那霉素、萘啶酸、头孢塞吩等产生了耐性。随着时间的推移，大肠埃希杆菌的耐药率大幅度升，多重耐药菌株剧增，耐药谱增宽，目前产超广谱β-内酰胺酶的大肠埃希菌已分布全球各个角落，导致大埃希菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性遍及全世界，对三代头孢类抗生素、碳烯类青霉素耐药现象严重。

呋喃坦啶在应用50年的历史中基本避免了耐药问题，可以有效地用来治疗急性下尿路感染、慢性尿路感染和预防导管相关的感染，可以作为预防经尿道前列腺电切术感染的基础药物，并阻止再感染。其作用主要归功于其在尿液中的高浓度和血浆的低浓度，有效的覆盖革兰氏阳性和阴性细菌，且很少有耐药菌株的产生，而优于其他的新药。多年的临床应用也表明，呋喃坦啶安全性良好，副作用方面尤其是肺毒性相当的罕见。

目前上市的呋喃坦啶普通制剂胃肠道吸收迅速，主要不良反应为胃肠道刺激性大，可出恶心、呕吐等症状。同时由于呋喃坦啶清除半衰期短，为达到并维持有效尿药浓度，一日需给药4-6次。同时由于普通制剂吸收迅速，血药峰浓度高，由此可导致一系列全身性不良反应。诸多原因均造成了呋喃坦啶普通制剂临床应用受到限制。

印度兰伯西公司于2004年申请呋喃坦啶缓释制剂(WO 04017938)，其由速释和缓释两部分组成，该专利实施例1中描述处方中交联聚丙烯酸971P用量为1.7mg、974P用量为3.45mg，实施例2中描述处方中交联聚丙烯酸934P用量为4mg，用量仅为处方总量的1.35％和1.05％，参照专利说明书中释放度检验方法，这两个药物配方的缓释制剂药物释放过快，不能达到临床缓释效果，其释放度结果见表1

表1WO 04017938实施例释放度

时间	1h	2h	3h	5h	7h
						实施例1	9.93％	72.44％	81.60％	90.31％	——
实施例2	10.45％	77.14％	83.87％	93.56％	——

表1可见，2小时的累积释放度已达70％以上，因此由于其释放过快而无法一日一次或一日两次服药。

发明内容

本发明公开了一种呋喃坦啶缓释胶囊，它由速释和缓释两部分组成。其中速释部分呋喃坦啶为25mg，缓释部分呋喃坦啶一水合物81mg，相当于呋喃坦啶75mg。其中速释部分为粒径在75μm～180μm之间的无水大结晶型呋喃坦啶。

速释部分由呋喃坦啶、填充剂和润滑剂组成，将所有原辅料直接混合后直接填充胶囊，从而有效避免了干法制粒或湿法制粒过程对大结晶型呋喃坦啶颗粒形态的破坏。填充剂优选乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或几种。润滑剂可为制剂学上常用润滑剂，优选硬脂酸镁和/或滑石粉。填充剂重量优选90-130mg。润滑剂重量优选0.5-3mg。

缓释部分的组分及各组分的重量为：

呋喃坦啶一水合物    81mg

卡波姆974P          14-25mg

羟丙甲纤维素        13-15mg

聚维酮k30           44-70mg

滑石粉              5mg

该缓释部分由呋喃坦啶一水合物、高分子亲水性辅料、填充剂及润滑剂组成，各种原辅料粉末经直接混合或经干法制粒而成，不需经湿法制粒过程，所得颗粒或粉末混合物填充胶囊即可，该缓释组份遇水后可迅速形成水合并形成凝胶状粘稠物质，从而有效阻滞并控制药物释放。速释部分为本领域常规技术，将呋喃坦啶与填充剂和润滑剂混合即可。试验证明，缓释部分不仅呋喃坦啶用一水合物，而且只有在上述范围内才能达到有效的缓释，符合临床应用需要。见表2：

表2呋喃坦啶胶囊处方研究

体外释放度测定方法：避光操作。取本品(加沉降篮)，照释放度测定法(中国药典二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典二部附录XC第二法)装置，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1小时时，取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充释放介质5ml。随即在操作容器中加入预热至37±0.5℃的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾129.3g和氢氧化钾62.2g，加水溶解并稀释成1000ml)约50ml，使释放介质pH值7.5，转速不变，继续依法操作，并连续记时，经3小时和7小时时，分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充释放介质5ml。分别精密量取续滤液适量，加相应释放介质稀释成每1ml中含4μg的溶液，照分光光度法(中国药二部附录IV A)在273nm的波长处测定吸收度。另取呋喃坦啶对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加二甲基甲酰胺5ml溶解，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml，置25ml量瓶中，用相应释放介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定吸收度，分别计算出每粒在不同时间的释放量。处方1～9体外释放度测定结果见表3：

表3处方1～9释放度测定结果

从表3可见，处方8释放过快，在2小时已经释放了43.56％。而处方9释放过慢，2小时释放22.12％，7小时才释放了75.67％。由此可见，只有在本发明缓释组分范围内才会有比较理想的释放曲线。

呋喃坦啶缓释胶囊Beagle犬体内药代动力学研究

以处方7样品为试验药(T药)，国产呋喃坦啶片(R药)(山西汾河制药有限公司生产)为参比药，进行了12只Beagle犬的动物药代动力学研究，结果显示本品(呋喃坦啶缓释胶囊)较参比制剂半衰期明显延长、达峰时间延迟、血药峰浓度明显降低，具有显著缓释特征。血药浓度-时间曲线见图1。

本发明所得速释、缓释两种组份，可通过二次填充实现，可先填充速释组份再填充缓释组份，亦可先填充缓释组份再填充速释组份，但前者工艺过程和填充量控制更为精确。填充时可采用通用型填充杆型硬胶囊填充机，先根据待填充量和物料密度选择合适计量盘。在第一次填充时将硬胶囊帽-体锁闭装置稍作调整，使帽-体不锁闭；一次填充结束后将已填充胶囊再放入胶囊填充机进行第二组份填充，此进调整帽-体锁闭装置使帽-体锁闭，填充即结束。

本发明还涉及呋喃坦啶一水合物的制备方法。目前国内已批准上市的药用呋喃坦啶原料仅为无水晶型，药用级别呋喃坦啶一水合物尚未得至药品主管部门批准上市，因此本发明提供了一种快速简便的呋喃坦啶一水合物制备方法。主要过程为：取无水呋喃坦啶原料药，加2～20倍量纯化水，室温搅拌悬浮4～24小时，滤过，滤饼40℃～90℃干燥至水分低于1％(快速水分测定仪80℃测定)，即得呋喃坦啶一水合物。

本发明中含有两种结晶型的呋喃坦啶，其中25％为大结晶型，其溶出和吸收较呋喃坦啶一水合物慢。另外75％为呋喃坦啶一水合物，并与亲水性高分子辅料混合在一起，遇胃液和肠液后可形成亲水性凝胶骨架，从而使药物缓慢释放。单剂量口服本品100mg后呋喃坦啶血药浓度较低，峰浓度通常低于1μg/ml。因此，本品可有效降低胃肠道不良反应，同时由于血药浓度低，亦降低了其他全身性不良反应发生率。

本发明呋喃坦啶缓释胶囊的开发减少了患者的给药次数，由单日用药4-6次，降低为2次，能明显提高患者的顺应性。

附图说明

图1是体内药物血浓曲线

具体实施方式

实施例1

按表1处方1～7中任一个处方称取呋喃坦啶大结晶型原料及速释部分辅料，混合均匀，得速释部分总混料。称取呋喃坦啶一水合物及及缓释部分辅料，混合均匀，得缓释部分总混料。根据含量计算速释部分和缓释部分填充量，使速缓部分每粒填充量相当于主药25mg，缓释部分每粒填充量相当于主药75mg。采用0#空心胶囊填充，胶囊填充时，先填充速释部分，调节囊壳锁闭装置高度使胶囊不锁合；速释部分填充结束后，调节填充量进行缓释部分填充，同时调整囊壳锁闭装置恢复胶囊锁合。填充过程中，每10分钟检测一次粒重/10粒，确保粒重在规定范围之内，并随时观察胶囊机的运转情况。填充结束后经目检剔除废粒。即得呋喃坦啶缓释胶囊。

实施例2

呋喃坦啶一水合物制备

于呋喃坦啶原料中加入10倍量纯化水，室温搅拌下于不同时取样，过滤，滤饼于60℃干燥2小时后，测定结晶水含量，结果如下表：

表4呋喃坦啶一水合物转化时间的确定

结果表明，呋喃坦啶加入10倍量纯化水后室温搅拌6小时后基本已全部转化为呋喃坦啶一水合物，故确定转化时间为6小时。

Claims (7)

1.一种呋喃坦啶缓释胶囊，其特征是每颗胶囊内容物中一端由25mg呋喃坦啶与速释药用辅料混合物组成速释部分，另一端由81mg呋喃坦啶一水合物与缓释辅料混合物组成缓释部分，其中缓释部分的组分及各组分的重量为：

       呋喃坦啶一水合物     81mg

       卡波姆974P          14-25mg

羟丙甲纤维素         13-15mg

聚维酮k30            44-70mg

滑石粉               5mg。。

2.权利要求1的呋喃坦啶缓释胶囊，其中羟丙甲纤维素是羟丙甲纤维素K15M或羟丙甲纤维素K4M。

3.权利要求1的呋喃坦啶缓释胶囊，其中速释药用辅料混合物是填充剂和润滑剂。

4.权利要求1的呋喃坦啶缓释胶囊，其中填充剂重量为90-130mg。

5.权利要求1的呋喃坦啶缓释胶囊，其中润滑剂重量为0.5-3mg。

6.权利要求1的呋喃坦啶缓释胶囊，其中填充剂是选自乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或几种。

7.权利要求1的呋喃坦啶缓释胶囊，其中润滑剂是滑石粉和/或硬脂酸镁。

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