CN101084904B - 头孢克肟缓释双层片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及头孢克肟缓释双层片，具体是指由头孢克肟速释层和头孢克肟缓慢释放层组成，头孢克肟按一定比例各自分散到速释层和缓慢释放层中，其中其中缓释层中的头孢克肟或其药用盐或水合物的体外释放时间保持在12小时以上。本发明的缓释双层片提供更高的初始血药浓度和更理想的血药曲线，提高杀菌作用和减少耐药性。

Description

头孢克肟缓释双层片

发明领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及由立即释放层和缓慢释放层组成的头孢克肟缓释双层片及其用于治疗感染的用途。

背景技术

头孢克肟(cefixime)的化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)-乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双坏[4.2.0]-2-辛烯-2-羧酸，是目前常用的口服第三代头孢菌素类药物，由日本藤泽药品工业株式会社开发成功，并于1987年最先在日本上市。1989年在美国上市，7年后已在全球44个国家上市销售，1999年在全世界已有超过80个国家在临床应用头孢克肟。1998年在欧洲五个发达国家中，头孢克肟已超过头孢呋辛酯成为市场占有率第一位的口服头孢菌素。本品的作用机理是阻断细菌细胞壁的合成，其作用点随菌种而异。

一些严重感染患者需要在较长的周期中服药，而其他患者也需要在一段有限时期内服药。每隔一定时间服药的重要性是众所周知的。但同样众所周知的是，并非所有患者都能记住或有条件在每天的相同时间服用适当剂量。因此，多剂量方案不仅不方便而且还会降低患者的依从性。临床大量研究表明，患者用药的依从性对药物的疗效和不良反应都有密切关系。WHO已将患者用药的依从性列入临床合理用药条件之一，而每天给药次数对治疗依从性有明显的影响。中山大学临床药理学研究所赵香兰报道(广东药学，2004年第14卷第6期)，每天服药1次依从性67％～73％；每天服药2次依从性50％～70％；每天服药4次依从性仅22％～40％。而且，在应用抗菌药治疗感染性疾病者，不依从性的发生率比一些长疗程慢性病治疗还要高，这种用药的不依从性对疾病的疗效、耐药菌株的增加及社会经济负担(如住院机会及费用增加等)均有明显的影响。

β内酰胺抗生素，如阿莫西林、头孢克肟等具有比较短的半衰期(约为3～4小时)，每天多次给药不仅会降低患者的依从性，还会导致药物的血药浓度产生明显波动。必须频繁给药以保持相当稳定的血药浓度。头孢克肟的常规有效剂量是200～400mg/天，是以均分剂量给予的。这种治疗模式导致给药后血液中药物浓度迅速升高，继而由于药物分布、代谢和排泄，药物浓度较快降低。最高和最低血药浓度的差别大是传统剂型的主要缺点。

可见，开发减少给药次数，提供更加稳定血药浓度的头孢克肟缓释制剂具有重要的临床意义，而头孢克肟可被开发为缓释制剂主要是由其PK-PD模型的研究结果证明的。

药动学(pharmacokinetics，PK)和药效学(pharmacodynamics，PD)是药理学重要组成部分。过去对PK与PD多是分割看待，而PK-PD模型旨在研究某一给药剂量对应的时间-效应过程。PK-PD的研究已成为现代药物治疗学的热点。依据不同抗菌药物PK-PD参数，即其抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性，分为浓度依赖型、时间依赖型且抗菌药物后效应(PAE)较短、时间依赖型且PAE较长三类，此种分类为不同药物的给药方案提供了重要依据。

通过对PK-PD模型的研究，国内外目前对头孢克肟等β-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制已达成了共识：头孢克肟等β-内酰胺类抗生素属于典型的时间依赖型抗生素且PAE较短，其抗菌作用与药物浓度维持在病原菌的MIC以上的时间密切相关，即药物浓度维持在病原菌的最低抑菌浓度(MIC)以上的时间是清除病原菌的关键。这类抗菌药物的浓度在MIC的3～4倍时杀菌作用即处于饱和状态，盲目加大剂量毫无意义，而血清和组织浓度低于MIC时，细菌则很快开始继续生长。

Takashi Deguchi等人在《Journal ofInfect Chemother》杂志(2003年第9期35-39页)发表了一篇研究论文，对于目前使用头孢克肟治疗单纯淋球菌型尿道炎的几种给药方案进行了研究和评价。结果表明，传统剂型每日单剂口服400mg的治疗方案效果不佳，对于MIC90≥0.125μg/ml的菌株，其治疗时间(抗生素在其达峰后维持大于或等于菌株4倍MIC90以上的血药浓度的时间)低于10小时；而采用日服两次，每次200mg的治疗方案能提供的治疗时间明显延长，两次给药的间隔在6～10小时时间内，提供的治疗时间均大于10小时。可见，持续稳定的血药浓度对于抗生素的抗菌效果是相当重要的，而普通制剂要达到这种效果就必须分次给药。

该研究还以血药浓度≥0.5μg/ml(淋球菌MIC90的4倍)的时间作为治疗时间，采用日服两次，每次200mg的治疗方案进行了临床研究评价，68例患者中有60例治愈，有效率达到88.2％。临床研究的结果同样肯定了持续稳定的血药浓度的重要性。

淋球菌及几种引起上呼吸道感染常见菌的MIC₉₀值如表1所示。可见，头孢克肟对目前引起感染的一些常见菌株的MIC₉₀值均低于0.125μg/ml，而MIC₉₀的4倍为0.5μg/ml，即血药浓度达到0.5μg/ml以上即可起到很好的杀菌效果。

表1几种常见菌和淋球菌的MIC值

综上，在使用头孢类抗生素时，应尽可能延长超过病原菌MIC的药物血清浓度。所以，通过制剂手段延长药物血清浓度高于病原菌MIC的时间，可以得到比普通制剂更好的抗菌效果，这也为头孢克肟缓释制剂的开发提供了可靠的依据。

为开发头孢克肟的缓释制剂，研究人员进行了大量的工作，并取得了一定的成果。在已公开的专利文献中，主要涉及以下几种情况：

WO2005030178以卡波姆作为控制释放的关键辅料和水溶性和/或水分散性稀释剂和药学上的片剂控释辅料，制备成含β内酰胺抗生素控释制剂，其最大Cmax与速释相同。该专利未提及制剂尤其是头孢克肟的释放情况和血药浓度情况。

WO2004066910公开了一种控释药物释放系统，包含一种活性物质(头孢类物质，如头孢克肟)和一种控释修饰释放复合物，该修饰复合物包含一种主要修饰释放剂、次要修饰释放剂和辅助修饰释放剂，这三者协同作用使活性成分缓释释放。其中，主要修饰释放剂为低分子量的聚环氧乙烷，次要修饰释放剂为高分子量的聚环氧乙烷，辅助修饰释放剂包括预胶化淀粉、部分预胶化淀粉、回生淀粉以及他们的混合物。该专利未提及制剂尤其是头孢克肟的释放情况和血药浓度情况。

US20040005361公开一种缓释药物释放系统，包含Cefixime Trihydrate，存于亲水性骨架内如纤维素衍生物，以及药用辅料，口服后1小时内有20-40％的Cefixime Trihydrate释放，余下的以缓释释放。专利的实施例将头孢克肟分为了速释和缓释两部分，并将缓释颗粒与速释颗粒混匀后压片，速释部分和缓释部分所含的头孢克肟之比约为1∶2；从实施例提供的3个缓释片的血药浓度-时间曲线来看，其平均达峰时间在3～6小时之间；实施例1(未添加黄酮类成分)1小时的血药浓度约为0.3μg/mL，实施例2及实施例3(均添加黄酮类成分)1小时的血药浓度分别约为1.8μg/mL和0.9μg/mL。

WO02056867公开一种缓释药物制剂，包含一种以颗粒骨架形式存在的β内酰胺抗生素，重量为50-90％，和2-40％的聚合物，和1-20％的药学上可接受的载体，颗粒骨架用包含聚合物和助剂的聚合物组合物包衣，口服后1小时内释放25％，余下在通过吸收窗前以控制速率释放。专利的实施例2将头孢羟氨苄分成速释和缓释两部分，缓释部分采用骨架及包衣工艺来达到缓释目的，速释部分和缓释部分所含的头孢羟氨苄之比约为1∶3.7；实施例4将头孢呋辛酯分成速释和缓释两部分，速释部分和缓释部分所含的头孢呋辛酯之比为1∶3。

WO9822091公开一种控释β内酰胺抗生素，包含至少一种β内酰胺抗生素，存于聚合物骨架内，在特定的小肠部位吸收，还包括药学上可接受的载体，口服后3-4小时内释放至少50％，余下的以控制剂速率释放。专利的实施例将阿莫西林水合物和阿莫西林钠盐与缓释材料混合均匀后压片，并通过调节阿莫西林水合物和阿莫西林钠盐的不同比例来实现对释放速率的控制。

头孢克肟作为一种抗生素，还有其用药的特殊性，即需要快速达到有效血药浓度，起到杀菌作用，以避免耐药性的产生。所以，理想的头孢克肟缓释制剂应能迅速释药达到有效血药浓度，同时又能在较长的后续时间内维持或提升该有效血药浓度。

但遗憾的是，现有技术还存在一定的缺陷。如WO2005030178、WO2004066910的发明人忽视了一个问题，那就是仅通过对缓释材料的种类和用量的控制，无法同时满足既要在短时间快速释放部分药物又要在长时间维持释放其余药物的要求。同时，这两个专利也未提及制剂的释放情况和血药浓度情况；US20040005361的发明人虽然认识到了快速释药的重要性，将头孢克肟分成速释和缓释两部分，但其采用的混合缓速释制剂工艺，即将缓释颗粒与速释颗粒混匀后压片，会导致缓释制剂前期释药缓慢，而后期释药又很快，这与抗生素的临床用药要求正好相反；WO9822091虽然公开了一种控释β内酰胺抗生素，口服后3-4小时内释放至少50％，余下的以控制剂速率释放，但是其技术方案无头孢克肟控释制剂实施例支撑，且无初期释药(1小时体外释放)和血药浓度要求，3-4小时内释放超过50％。

因此，为克服以上的不足之处，本发明人经反复研究，并通过动物及人体试验验证，制成了含有立即释放层和缓慢释放层组成的头孢克肟缓释双层片，很好地解决了既要迅速起效又要维持有效血药浓度平稳的问题，同时避免了耐药性的产生，提高了疗效和患者的用药顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢克肟缓释双层片，包含头孢克肟或其药物学上可接受的盐或水合物，其特征在于：该双层片分为速释层和缓释层，头孢克肟或其药用盐或水合物按一定比例分散到速释层和缓释层中，这里所说的一定比例是指速释层和缓释层中的头孢克肟的重量比为1∶20到1∶4，优选1∶10到1∶5，本双层片1小时内头孢克肟的释放量为总剂量的10％～20％或者大于10％至小于20％，余下部分的持续释放时间保持在12小时以上。

上述缓释双层片中头孢克肟或其药用盐或水合物的持续释放时间优选16小时以上，更优选20小时。

本发明的缓释双层片，其头孢克肟含量为100mg到800mg，优选200-600mg，更优选400mg，其中速释层和缓释层所含的头孢克肟之比为1∶20到1∶4，优选1∶10到1∶5。

通过添加优选比例的含有效成分的速释层，以及调节各辅料的用量制备成双层片，我们惊喜地发现：口服本双层片后，1小时内的血药浓度迅速达到0.5μg/ml以上，并在相当长的一段时间内维持血药浓度高于该有效浓度；平均达峰时间为8～14小时；体内平均贮留时间(MRT)在14小时以上。以上结果说明服用本缓释双层片既能快速起效，又能长时间维持疗效，符合临床用药的要求。

在禁食条件和相似累积日剂量情况下，每天服用一次本发明的缓释双层片与每天服用总剂量相同的头孢克肟普通制剂两次，可提供相似的治疗效果。

在缓释层，头孢克肟均匀地分散到释放速率控制材料中；在速释层，头孢克肟分散到适宜的赋形剂中。

本发明的缓释双层片中存在的释放速率控制材料的量为缓释层重量的5％～60％，优选10％到30％。释放速率控制材料可以是一种或多种选自下列的物质：聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素聚合物，乙酸乙烯酯共聚物，藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶，淀粉和淀粉基聚合物，甲基丙烯酸共聚物，马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物，甲基丙烯酸酯，丙烯酸聚合物和共聚物，高分子量聚乙烯醇。优选的释放速率控制材料为纤维素聚合物。

本发明的缓释组合物可以进一步包括一种或多种赋形剂，该赋形剂可以是稀释剂(填充剂)，粘合剂，助流剂，润滑剂中的一种或多种。稀释剂可以是淀粉，预胶化淀粉，磷酸氢钙，糊精，微品纤维素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇中的一种或多种。润滑剂可以是滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，硬脂酸镁，液体石蜡中的一种或多种。助流剂可以是滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉中的一种或多种。粘合剂可以是聚乙烯基吡格烷酮，聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，乙醇-水混合液，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠中的一种或多种。

本发明的缓释双层片能在胃肠中，通过扩散和溶蚀的组合作用释放头孢克肟。释放速率控制材料在接触具有胃肠液性质的液体之后可溶胀形成聚合基质。首先，由于溶胀基质和胃肠液之间存在药物浓度梯度，导致药物从溶胀基质中扩散到周围液体中。其次，溶胀状态的聚合基质缓慢溶解或者从表面溶蚀，且释放药物。

本发明的实施例方案表明，通过调节速释和缓释两部分的头孢克肟比例、释放速率控制材料及其他赋形剂的种类和用量，可有效地控制头孢克肟缓释双层片的释放。

本发明的缓释双层片通过参比实施例证明，比US20040005361的缓释技术方案得到的缓释片具有更高的初始浓度，更长的持续释放时间，以及更平稳的体外释药曲线(结果见图1)，从而可期望获得更理想的治疗效果。

通过动物试验则证实了本发明的缓释双层片比普通片能在更长时间内维持更高的血药浓度。如图2所示，受试犬在服药后8小时，缓释双层片的血药浓度开始高于普通片；服药后10小时～14小时的时间段内，缓释双层片的血药浓度约为普通片的1.5倍；服药后16小时～48小时的时间段内，缓释双层片的血药浓度约为普通片的3-5倍。

此外，动物试验还证实了本发明的缓释双层片比国外上市产品具有更理想的血药浓度-时间曲线(见图2)。此国外产品为印度上市产品，Khandelwal Lboratories Ltd开发，商品名为CEFI-OD，该公司网站提供资料表明其对应专利恰好为US20040005361。可见，对头孢克肟来说，将速释部分与缓释部分分离制成双层片，比将两部分混合均匀后压片具有明显的优势。

本发明的人体药动学试验结果与动物试验结果一致。与市售头孢克肟普通片相比，从药动学参数(见表5)和血药浓度-时间曲线(见图3)来看，本缓释双层片的缓释特性明显(两种制剂的T_max具有显著性差异)，且两种制剂生物等效(受试制剂与参比制剂的AUC之比介于80％～125％之间)。

一日口服1次本发明的缓释双层片，用于治疗敏感菌引起的各类感染。

发明详述

根据以上说明，设计能解决传统剂型血药浓度波动大、用药频繁等缺点的头孢克肟缓释制剂是合乎需要的。服用本缓释制剂的剂量是每天一次，因此不需要频繁给药并能改善患者的顺应性。与传统剂型相比，该缓释制剂能将有效血药浓度保持在头孢克肟血药浓度波动最小的治疗范围内。稳定的血药浓度将减轻副作用，提高疗效，减少耐药性。最佳的，合适设计的头孢克肟缓释制剂应容易地制备，并能在延长的时间内保持有效的血药浓度。

为了达到上述目的，本发明人开发了新颖的头孢克肟缓释双层片，能以减少的给药次数提供治疗水平的头孢克肟。例如，在相似的累积日剂量情况下，每天服用新颖的缓释双层片一次与每天服用总剂量相同的传统片剂两次相比，能产生相同的吸收速率和程度，并在延长的时间内将头孢克肟血药浓度保持在治疗范围内。

要获得释放度好的头孢克肟缓释制剂，可将其分为立即释放层和缓慢释放层，其中速释层和缓释层所含的头孢克肟之比为1∶20到1∶4，优选1∶10到1∶5。立即释放层服用后在胃内快速崩解、释放，使血药浓度很快达到有效治疗浓度；缓慢释放层的头孢克肟分布在可溶胀的聚合物基质中，在胃肠液存在下，基质材料通过吸水而溶胀，并通过扩散、溶蚀或二者的组合作用缓慢释放出掺入的头孢克肟。首先，由于溶胀基质和胃肠液之间存在药物浓度梯度，导致药物从溶胀基质中扩散到周围液体中。其次，溶胀状态的聚合基质缓慢溶解或者从表面溶蚀，且释放药物。

本发明的缓释双层片1小时内头孢克肟的释放量为总剂量的10％～20％，余下部分的持续释放时间保持在12小时以上，优选16小时以上，更优选20小时。

口服本双层片后，1小时内的血药浓度迅速达到0.5μg/ml以上，并在相当长的一段时间内维持血药浓度高于该有效浓度；平均达峰时间为8～14小时；体内平均贮留时间(MRT)在14小时以上。结果说明，服用本缓释双层片既能快速起效，又能长时间维持疗效，符合临床用药的要求。

头孢克肟可以以游离形式、盐、水合物形式，如三水合物的形式存在，在此优选三水合物形式。每1片头孢克肟缓释双层片中，可含100毫克到800毫克的头孢克肟，优选200毫克到600毫克，更优选400mg。

通常，释放速率控制材料可以是亲水或疏水性的；特别合适的是在水介质中溶胀的材料。缓释组合物中释放速率控制材料相对头孢克肟的量取决于要求释放药物的速率，材料的种类和分子量，以及配方中存在的其他赋形剂的种类。合适的释放速率控制材料的例子包括聚乙烯基吡咯烷酮；纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，乙基纤维素和甲基纤维素；乙酸乙烯酯共聚物；多糖，如海藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶等；淀粉和淀粉基聚合物；甲基丙烯酸共聚物；马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和聚合物。优选纤维素聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮，海藻酸盐。特别合适的释放速率控制材料包括纤维素聚合物，具体地讲是羟丙基甲基纤维素。

这里所述的缓释组合物可以进一步包括其他添加剂或赋形剂，如稀释剂，润滑剂，粘合剂，助流剂等。合适的稀释剂包括淀粉，预胶化淀粉，糊精，微晶纤维素，磷酸氢钙，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇等，优选预胶化淀粉，微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇，合适的润滑剂包括滑石粉，硬脂酸，硬脂酸钙，液体石蜡，硬脂酸镁。合适的助流剂包括滑石粉，二氧化硅，玉米淀粉。合适的粘合剂包括聚乙烯基吡格烷酮，聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物，乙醇一水混合液，淀粉，预胶化淀粉，糊精，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，优选聚乙烯基吡格烷酮，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，更优选的粘合剂为聚乙烯基吡格烷酮。

本发明的头孢克肟缓释双层片可按照以下工艺制备：

立即释放层

1.在合适的混料机中，将适量头孢克肟与任选的其他赋形剂混合。

2.用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。

3.干燥并筛分颗粒。

4.将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒1备用。

缓慢释放层

1.在合适的混料机中，将适量头孢克肟与释放速率控制材料和任选的其他赋形剂混合。

2.用粘合剂溶液对步骤1中的混合物进行制粒。

3.干燥并筛分颗粒。

4.将所得干颗粒与其他赋形剂混合，记为颗粒2备用。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过适宜方法压制成双层片。

或者，可采用非水制粒法，直接压制，或干法制粒技术制备双层片。直接压制时，先制备头孢克肟与适宜辅料的混合物，然后压制成片剂。干法制粒过程可以通过压实进行，或者通过制备头孢克肟，释放速率控制材料和任选的其他赋形剂的混合物的压片预进行；对获得的材料(预压片)进行筛分；混合润滑剂及助流剂并压制成双层片。

本发明的缓释双层片为感染患者提供一日一次给药方案，每日剂量为200-800mg。

附图说明

图1：US20040005361实施例1及双层片实施例7的体外释放曲线

图2：头孢克肟3种制剂的血药浓度-时间曲线

图3：头孢克肟两种制剂的人体血药浓度-时间曲线

具体实施例方式

通过以下实施例对本发明进行进一步的说明，进一步理解本发明的头孢克肟缓释组合物及其制剂方法，但不限制本发明的范围。

本发明所有实施的配方见表2。

实施例1

立即释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁混合，得颗粒1。

缓慢释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、乙基纤维素、乳糖和微晶纤维素混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁和滑石粉混合，得颗粒2。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过双层压片机压制成片剂即可。

表2：实施例配方组成

实施例2

立即释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与滑石粉混合，得颗粒1。

缓慢释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乳糖和甘露醇混合均匀，并使用适当浓度的聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液(或分散体)进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁和滑石粉混合，得颗粒2。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过双层压片机压制成片剂即可。

实施例3

立即释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁混合，得颗粒1。

缓慢释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素和甘露醇混合均匀，并使用适当浓度的聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液(或分散体)进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁和滑石粉混合，得颗粒2。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过双层压片机压制成片剂即可。

实施例4

立即释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纤维素和乳糖混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与滑石粉混合，得颗粒1。

缓慢释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与乙基纤维素、海藻酸钠、乳糖、微晶纤维素和甘露醇混合均匀，并使用水溶液进行制粒，干燥湿物料，适当筛分，与滑石粉和二氧化硅，得颗粒2。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过双层压片机压制成片剂即可。

实施例5

立即释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇和乳糖混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁和滑石粉混合，得颗粒1。

缓慢释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸钠、乳糖和甘露醇混合均匀，并使用适当浓度的淀粉浆进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与二氧化硅混合，得颗粒2。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过双层压片机压制成片剂即可。

实施例6

立即释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇和微晶纤维素混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与滑石粉混合，得颗粒1。

缓慢释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与羟丙基甲基纤维素、乳糖和微晶纤维素混合均匀，并使用适当浓度的羟丙基甲基纤维素的水溶液(或分散体)进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与剩余赋形剂混合，得颗粒2。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过双层压片机压制成片剂即可。

实施例7

立即释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇和乳糖混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁混合，得颗粒1。

缓慢释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与羟丙基甲基纤维素、乳糖和微晶纤维素混合均匀，并通过干法制粒工艺进行制粒。适当筛分，与硬脂酸镁和滑石粉混合，得颗粒2。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过双层压片机压制成片剂即可。

实施例8

立即释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、甘露醇和微晶纤维素混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁和滑石粉混合，得颗粒1。

缓慢释放层

在快速混料机中，将头孢克肟与聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠和甘露醇混合均匀，并使用水溶液进行制粒。干燥湿物料，适当筛分，与硬脂酸镁混合，得颗粒2。

将以上立即释放层和缓慢释放层所制得的颗粒1与颗粒2，通过双层压片机压制成片剂即可。

释放度的测定

使用ZRS-4型药物智能溶出仪，照中国药典2005年版附录释放度测定第一法(转篮法)操作，用pH6.8的磷酸盐缓冲液(900毫升)测试实施例1～8片剂的释放度。温度设定为37.5℃±0.5℃，搅拌速度设定为100转/分。以预定间隔时间取样5mL，并补足介质。释放度测定结果如表3所示。

表3：实施例1～8制剂的释放度实验结果

实施例8在12小时内几乎释放出所有药物；实施例4在16小时内几乎释放出所有药物；实施例1，3，6的制剂在20小时内几乎释放出所有药物；而实施例2，5，7的制剂在24小时内释放出约90％的药物。这些数据表明，本发明的缓释双层片可有效调节头孢克肟的释放时间。

参比实施例

按US20040005361的实施例1制备的头孢克肟缓释片与上述实施例7制备的头孢克肟双层缓释片，使用ZRS-4型药物智能溶出仪，照中国药典2005年版附录释放度测定第一法(转篮法)，测试以上两种片剂的释放度。释放介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液(900毫升)，温度设定为37.5℃±0.5℃，搅拌速度设定为100转/分。以预定间隔时间取样5mL，并补足介质。释放度测定结果如表4所示，对比释放曲线见图1。

从以上参比实施例可以看出，按US20040005361实施例1制备的片剂，其初始释放量明显较低，而后期释放量又明显加大，而本以明的缓释双层片初始释更快，获得较高的初始血药浓度(有利于杀菌作用和避免耐药性的产生)，比US20040005361的缓释技术方案得到的缓释片更具理想、平稳的释放曲线，从而获得更理想和更好的治疗效果。

表4：参比实施例的释放度实验结果

动物药代研究

本研究采用Beagle犬作为实验动物，以市售头孢克肟普通片作为参比制剂，应用随机分组、自身对照三交叉实验方法，对上述实施例7制得的缓释双层片与购买的国外上市的头孢克肟缓释片(印度上市，Khandelwal Lboratories Ltd开发，商品名为CEFI-OD)进行了生物等效性研究。参比制剂及测试制剂的给药剂量均为400mg，单次给药。

头孢克肟普通片、实施例7制得的缓释双层片及国外上市的头孢克肟缓释片给药后48小时的血药浓度-时间曲线如图2所示，药动学参数见表5。

表5：Beagle犬口服头孢克肟3种制剂的药动学参数

生物利用度的计算公式为：受试制剂AUC_0-t/参比制剂AUC_0-t×100％

以上实验表明，本发明的缓释双层片比普通片能在更长时间内维持更高的血药浓度。如图2所示，受试犬在服药后8小时，缓释双层片的血药浓度开始高于普通片；服药后10小时～14小时的时间段内，缓释双层片的血药浓度约为普通片的1.5倍；服药后16小时～48小时的时间段内，缓释双层片的血药浓度约为普通片的3-5倍。

此外，动物试验还证实了本发明的缓释双层片比国外上市产品具有更理想的血药浓度-时间曲线(见图2)。此国外产品为印度上市产品，Khandelwal Lboratories Ltd开发，商品名为CEFI-OD，该公司网站提供资料表明其对应专利恰好为US20040005361。可见，对头孢克肟来说，将速释部分与缓释部分分离制成双层片，比将两部分混合均匀后压片具有明显的优势。

人体药代研究

以市售头孢克肟普通片作为参比制剂，应用随机分组、自身对照双交叉实验方法，对上述实施例7制得的缓释双层片进行了人体药动学实验。参比制剂及测试制剂的给药剂量均为400mg，单次给药。

头孢克肟普通片、实施例7制得的缓释双层片给药后48小时的血药浓度-时间曲线如图3所示，药动学参数见表6。

表6：口服头孢克肟2种制剂的人体药动学参数

人体药动学研究表明，与市售普通片比较，本发明的缓释双层片具有良好的生物利用度，且比普通片具有更加平稳的血药浓度，更长的血药浓度维持时间。

虽然已经描述了本发明的若干特定形式，但显然可在不违反本发明的原理和范围的情况下对本发明作出各种改进和组合，也是本发明的范围。

Claims (7)

1.一种头孢克肟缓释双层片，包含头孢克肟或其药物学上可接受的盐或水合物，其特征在于：该双层片分为速释层和缓释层，其中速释层和缓释层所含的头孢克肟之比为1∶20到1∶4；本双层片1小时内头孢克肟的释放量为总剂量的10％～20％，余下部分的释放时间保持在12小时以上，缓释层含有释放速率控制材料且占缓释层重量的10％到30％，释放速率控制材料选自下中的一种或多种物质：聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素聚合物和藻酸盐，其中，所述的水合物为三水合物。

2.如权利要求1所述的缓释双层片，其特征在于：包含头孢克肟100mg到800mg。

3.如权利要求1或2所述的缓释双层片，其特征在于速释层和缓释层所含的头孢克肟之比为1∶10到1∶5。

4.如权利要求1所述的缓释双层片，其特征在于释放速率控制材料包括纤维素聚合物。

5.如权利要求1所述的缓释双层片，其特征在于口服本双层片后，1小时内头孢克肟的平均血药浓度在0.5μg/mL以上，平均达峰时间为8～14h，体内平均贮留时间在14h以上。

6.如权利要求1所述的任一缓释双层片，其特征在于进一步包括稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合。

7.如权利要求1所述的任一缓释双层片，一日一次口服用于治疗敏感菌所致各类感染。 

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