CN102028669A - 盐酸头孢卡品酯的缓释剂型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含由盐酸头孢卡品酯、药用缓释材料与其它药用辅料组成的缓释制剂。该缓释制剂分为速释和缓释两部分,可以是经双层压片机压成的双层片,或是由缓释药物做片芯、速释药物做外层包衣的片剂,或是由速释和缓释两部分药物组成的缓释胶囊剂。本发明的缓释制剂既能使药物起效迅速,又能长时间维持药物的有效浓度,具有更理想的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种第四代可口服头孢类抗生素的缓释制剂,尤其涉及包含由盐酸头孢卡品酯、药用缓释材料与其它药用辅料组成的缓释制剂。
背景技术
盐酸头孢卡品酯,化学名为7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐酸盐,由日本盐野义公司开发,于1997年以Flomox的商品名首次上市主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等;中耳炎;鼻窦炎;尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎;皮肤与皮肤组织感染等;胆道感染、猩红热等。
盐酸头孢卡品酯与其他头孢抗生素相比较具有以下特点及优势:
1、对各种β-内酰胺酶稳定,不易产生耐药性。同其它头孢类抗生素的作用机制相似,盐酸头孢卡品酯通过抑制粘肽链的交叉连接以破坏细菌的细胞壁,产生杀菌作用。并可与细菌等病原体细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合而使细菌形态改变,并最终使之死亡。盐酸盐酸头孢卡品酯抗菌谱广,对各种β-内酰胺酶稳定。
2、抗菌谱广、抗菌活性强,适应症广泛。盐酸头孢卡品酯是第四代口服头孢类抗生素,用于治疗由敏感菌引起的表皮感染、皮肤深部感染、慢性脓皮症、外伤、烫伤及手术创伤等伤口的继发感染、乳腺炎、肛门周围脓肿、咽炎、喉炎、扁桃体炎(包括扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统疾病继发感染性、膀胱炎、肾盂肾炎、尿道炎、子宫颈炎、胆囊炎、胆管炎、子宫内感染、子宫附件炎、泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、外耳炎、中耳炎、副鼻窦炎、牙组织感染、牙周炎、颚炎等。
3、对已耐药的菌珠有效,临床用药更广泛。临床上使用头孢菌素时,困扰医生的一大难题是细菌的耐药性越来越强。目前国内口服头孢类抗生素销量最好的仍是头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛等一二代产品,其对β-内酰胺酶不甚稳定,经过长期应用,耐药问题已逐渐显现出来。盐酸头孢卡品酯属于四代头孢类口服抗生素,上市时间相对较晚,对各种β-内酰胺酶稳定,较现有可口服的头孢类品种相比有抗菌活性强,剂量小的特点,对其它口服头孢不能对抗的耐药菌包括大肠杆菌、肺炎杆菌、淋球菌也可表现良好的抗菌作用。临床评价:153例患者,每天200~600mg,连用28天,临床有效率:胆道感染为95%,急性乳腺炎100%,伤口感染80%,其他皮肤感染80%。
头孢类口服抗生素是非常重要的一类抗生素,用于轻中度呼吸道感染,泌尿道生殖道感 染及皮肤软组织感染,临床应用及其广泛。但随着这类药物的大量及不合理应用,细菌的耐药性及头孢菌素的不良反应问题亦受到人们的关注。如何准确地选择抗菌药物并制定合理的给药方案,包括给药剂量和给药时间,成为抗菌药物临床治疗研究的重点。近年来提出的“体内血药浓度超过MIC的时间”这一概念,在临床合理使用口服头孢菌素上具有很好的指导意义。
随着药动学,药效学的研究深入,将抗感染药物分成两大类:(1)时间依赖性抗生素;(2)浓度依赖性抗生素。除此之外,还有一些抗菌药物的杀菌效果有时间依赖性,同时具有一定的浓度依赖性。其中,头孢菌素属于时间依赖性抗生素,这类药物的特点是:无首次接触效应,当浓度低于MIC时细菌很快生长,达到MIC时,可有效杀灭细菌,但药物浓度超过MIC90时,增加药物浓度并不能有效地增强药物的抗菌活性,因此,这类药物临床疗效关键是延长,维持有效浓度的时间。这类药物的给药方案是:优化药物与致病菌接触的时间,可多次给药或制成缓释制剂。但多次给药会显著降低患者用药的依从性,对疾病的疗效、耐药菌株的增加及社会经济负担均有明显的影响;而改善药物依从性的措施汇总,减少给药次数,简化治疗方案是重要的环节。因此头孢类口服抗菌药有必要制成缓释制剂。
将抗生素制成缓释制剂的目的包括:(1)药物具有持续稳定的有效血药浓度,发挥较长时间的治疗作用,减少用药频率,提高病人依从性;(2)通过缓释作用,药物的峰浓度减低,减少药物不良反应的发生率或是强度。(3)避免抗生素的用量低于理想剂量,减少耐药菌株产生。国内或国外已有上市并已有一定临床价值的头孢类口服抗菌药的缓释制剂,如头孢氨苄缓释胶囊、头孢氨苄缓释片、头孢克洛缓释胶囊等。
头孢卡品酯是第四代可口服头孢类抗生素,药理研究表明,对好氧G+菌的MSSA的MIC80为3.13μg/ml,与头孢替安、头孢克洛相同、对肺炎链球菌的MIC80≤0.1μg/ml,优于头孢克洛,与头孢托仑相当,对耐青霉素(含中等程度耐药)的肺炎链球菌的活性很强,MIC80为0.78μg/ml。对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强,与头孢特仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性,MIC80为0.05μg/ml。对厌氧菌的活性是对比药中最强的。健康男性成人,口服75mg、150mg及200mg剂量,Tmax约1.3-1.5h,Cmax分别为2.0、5.7和7.3μg/ml,t1/2为0.8-1.3h,进食可减少吸收。头孢卡品酯100mg和150mg的药时曲线分别见图1和图2,药代动力学参数见表1。
表1头孢卡品酯药代动力学参数
头孢卡品酯抑菌性同样具有时间依赖性,将盐酸头孢卡品酯制成缓释制剂,缓释总剂量为75-300mg,每天应用2次。本品可以减少耐药菌产生,减少用药次数,增加患者依从性,使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用。
附图说明
图1:口服100mg头孢卡品酯的药时曲线和血药浓度
图2:口服150mg头孢卡品酯的药时曲线和血药浓度
图3:比较实施例和实施例1、2、3的体外累积溶出曲线
图4:实施例4、5、6的体外累积溶出曲线
图5:实施例7、8、9的体外累积溶出曲线
具体实施方式
以下实施例用于对本发明进行举例说明,并无意于限定本发明的范围。
比较实施例:盐酸头孢卡品酯片的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以纯化水制软材,16目筛制粒,55℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,压片。
实施例1:盐酸头孢卡品酯双层缓释片的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以纯化水制软材,16目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,作为速释层颗粒;将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以70%乙醇制软材,16目筛制粒,60℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,作为缓释层颗粒;在双层压片机上制备此盐酸头孢卡品酯的双层缓释片。
实施例2:盐酸头孢卡品酯双层缓释片的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以纯化水制软材,16目筛制粒,55℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁作为速释 层颗粒;将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以70%乙醇制软材,16目筛制粒,50℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁作为缓释层颗粒;在双层压片机上制备此盐酸头孢卡品酯的双层缓释片。
实施例3:盐酸头孢卡品酯双层缓释片的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀,以纯化水制软材,16目筛制粒,55℃干燥,18目筛整粒,加入交联聚维酮、硬脂酸镁混匀,作为速释层颗粒;将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以70%乙醇制软材,16目筛制粒,55℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,作为缓释层颗粒;在双层压片机上制备此盐酸头孢卡品酯的双层缓释片。
实施例4:盐酸头孢卡品酯双层缓释片的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和辅料混合均匀,作为速释层的粉末;将缓释层中的巴西棕榈蜡和硬脂醇加热至熔融,加入主药混合均匀,再加入微 晶纤维素,16目筛制粒,40℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,作为缓释层颗粒;在双层压片机上制备此盐酸头孢卡品酯的双层缓释片。
实施例5:盐酸头孢卡品酯双层缓释片的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀,以纯化水制软材,16目筛制粒,55℃干燥,18目筛整粒,加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混匀,作为速释层颗粒;将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以70%乙醇制软材,16目筛制粒,50℃干燥,16目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀,作为缓释层颗粒;在双层压片机上制备此盐酸头孢卡品酯的双层缓释片。
实施例6:盐酸头孢卡品酯双层缓释片的制备
处方
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,干法制粒,再加入硬脂酸镁作为速释层颗粒;将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以70%乙醇制软材,16目筛制粒,50℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸 镁混合作为缓释层颗粒;在双层压片机上制备此盐酸头孢卡品酯的双层缓释片。
实施例7:盐酸头孢卡品酯缓释片的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以70%乙醇制软材,16目筛制粒,50℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀后压片作为缓释层;将速释层中的HPMC用水配成5%的溶液,将主药加入其中并混悬均匀;利用包衣设备将速释层包裹在缓释层上。
实施例8:非布索坦缓释片的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将缓释层中的主药和除硬脂酸镁之外的辅料混合均匀,以70%乙醇制软材,16目筛制粒,50℃干燥,18目筛整粒,加入硬脂酸镁混匀后压片作为缓释层;将速释层中的聚维酮K30用75%乙醇配成10%的溶液,将主药加入其中并混悬均匀;利用包衣设备将速释层包裹在缓释层上。
实施例9:盐酸头孢卡品酯缓释胶囊的制备
处方:
制备工艺:将主药和辅料分别过100目筛。将速释层中的主药与乳糖、微晶纤维素混合均匀,将HPMC用水配成5%的溶液作为黏合剂,用挤出滚圆设备制备速释微丸;将缓释层中的主药与乳糖、微晶纤维素混合均匀,用60%乙醇作为黏合剂,用挤出滚圆设备制备缓释微丸;将两种微丸分别包普通胃溶薄膜衣,混匀后装入胶囊。
根据以上实施例制备的产品,经试验证明既能使药物起效迅速,又能长时间维持药物的有效浓度,因此表明达到了本发明的目的。
Claims (14)
1.盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:该缓释制剂分为速释和缓释两部分。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:该缓释制剂可以是经双层压片机压成的双层片,或是由缓释药物做片芯、速释药物做外层包衣的片剂,或是由速释和缓释两部分药物组成的胶囊剂。
3.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:盐酸头孢卡品酯在单位制剂中的剂量为100-400mg,优选为150-300mg。
4.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:盐酸头孢卡品酯在单位制剂中的剂量为150mg。
5.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:盐酸头孢卡品酯在单位制剂中的剂量为225mg。
6.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:盐酸头孢卡品酯在单位制剂中的剂量为300mg。
7.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:盐酸头孢卡品酯在速释层中的剂量为30-160mg,优选为45-120mg。
8.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:盐酸头孢卡品酯在缓释层中的剂量为60-280mg,优选为90-210mg。
9.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:当用转篮法于100rpm在37℃900ml的pH6.8磷酸缓冲溶液中测定时,该制剂的体外溶出速率为:
经过1小时释放20-55%(重量)的盐酸头孢卡品酯;
经过2小时释放40-65%(重量)的盐酸头孢卡品酯;
经过6小时释放65-85%(重量)的盐酸头孢卡品酯;
经过12小时释放大于85%(重量)的盐酸头孢卡品酯。
10.根据权利要求9所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:当用转篮法于100rpm在37℃900ml的pH6.8磷酸缓冲溶液中测定时,该制剂的体外溶出速率为:
经过1小时释放25-50%(重量)的盐酸头孢卡品酯;
经过2小时释放45-60%(重量)的盐酸头孢卡品酯;
经过6小时释放70-80%(重量)的盐酸头孢卡品酯;
经过12小时释放大于90%(重量)的盐酸头孢卡品酯。
11.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:所述速释层中还含有20-90%的填充剂、1-15%的崩解剂、1-15%的润湿剂或粘合剂、0.1-5%的润滑剂。
12.根据权利要求5所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:所述速释层中的填充剂包括淀粉及其衍生物、无机盐(硫酸钙、磷酸氢钙等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)中的一种或几种的混合物;崩解剂包括纤维素及其衍生物、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
13.根据权利要求1所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:所述缓释层中还含有30-80%的缓释材料、5-45%的填充剂、1-15%的润湿剂或粘合剂、0.1-5%的润滑剂。
14.根据权利要求7所述的盐酸头孢卡品酯的缓释制剂,其特征在于:所述缓释材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、聚丙烯酸树脂类、海藻酸盐类、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕榈蜡、硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。
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