CN101084912A - 复方盐酸氨溴索缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复方盐酸氨溴索缓释骨架片的制备方法。本发明复方盐酸氨溴索缓释片的具体处方组成(g/g)：盐酸氨溴索5％～20％，罗红霉素15％～60％，骨架材料5％～40％，稀释剂5％～50％，pH值调节剂0～20％，粘合剂适量，润滑剂适量。制备方法：将原辅料混匀后由全粉末直接压片而成；或先将部分原辅料制成颗粒，然后再外加剩余的原辅料，混匀后再压成缓释片；或先取部分原料药与辅料混匀，制成速释部分，剩余原料药、骨架材料、pH值调节剂及稀释剂混匀，作为缓释部分，压制成同时具有速释层和缓释层的双层片剂；制粒方法包括干法、湿法、熔化或熔融等。
Description
技术领域：
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含两种活性成分盐酸氨溴索和罗红霉素的缓释骨架片及其制备方法。
技术背景：
盐酸氨溴索化学名称为：反式-4-[(2-氨基3.5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O·HCl，分子量：414.57，结构式如下：
盐酸氨溴索在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。
罗红霉素化学名称为：9-{O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟}红霉素，分子式：C41H76N2O15，分子量：837.03，结构式如下：
罗红霉素在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中几乎不溶。
一般而言，药物必须处于溶解状态时才能够被吸收，水溶性较大的药物比较适合制成缓、控释制剂，溶解度小于0.01mg/ml的药物常常需考虑增加溶出或存在生物利用度等问题。
盐酸氨溴索的溶解度较大，因此在制剂处方设计时重点考虑溶解度受pH值影响较大的罗红霉素。罗红霉素在酸性溶液中溶解度较大，当pH升高，溶解度降低很快，在人工肠液中溶解度较低，这提示将药物制剂设计成在小环境中抵制pH值的升高将有利于罗红霉素的溶解，促进吸收。
盐酸氨溴索为溴已新的代谢产物，其祛痰作用比溴已新强。盐酸氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸系统疾病，临床效果优良，其疗效及安全性已得到临床证实。
罗红霉素为红霉素衍生物，抗菌活性与红霉素相似，对化脓性链球菌、肺炎双球菌、金葡菌、军团菌、衣原体、梅毒螺旋体、脑炎弓形体、表皮葡萄球菌、阴道厌氧菌、及肺炎支原体等有作用。临床用于敏感菌引起的支气管炎、肺炎、扁桃体炎、五官科感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染等。
复方盐酸氨溴索/罗红霉素的口服制剂已在印度上市，用于治疗由敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩张、鼻窦炎和中耳炎等。用法用量为口服，2～3次/日。
随着社会人口的老龄化和现代工业的发展所带来的日益严重的空气污染，呼吸系统疾病发病率和死亡率日渐增加。肺部细菌感染是呼吸系统的常见病和多发病，主要表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，严重者可并发肺气肿、肺心病等，一般多采用抗生素治疗。 罗红霉素是常用于治疗肺部细菌感染的优秀大环内酯类抗生素，疗效显著、毒性低微，组织分布合理，口服吸收生物利用度高，能进入细胞内杀菌，达到治疗彻底不易复发的效果。但是，罗红霉素正常人全身给药后，支气管和肺组织中的药物浓度往往远较血药浓度低(为同时期血药浓度的1/30-1/40)，提示有肺-血或支气管-血屏障存在。在罗红霉素氨溴索复方制剂中，氨溴索可提高罗红霉素在肺部的浓度，并对肺部具有多重保护作用。罗红霉素和盐酸氨溴索的复方制剂，针对上述疾病，从控制感染和祛痰着手，有效的治疗了呼吸道感染所至各种病症。罗红霉素是目前临床上最为推崇的抗菌药，可有效的杀死引起呼吸道疾病的各种致病菌。盐酸氨溴索是目前临床上最有效的祛痰药，可有效的缓解呼吸道疾病的临床症状。二者联用将会提高抗生素的疗效，迅速控制病情，缩短发烧时间，方便临床医护人员、病患者的用药。
复方盐酸氨溴索/罗红霉素只有普通片剂、胶囊和颗粒剂等口服剂型。另外，盐酸氨溴索的缓释制剂和罗红霉素的缓释制剂均有上市，且均为日服一次，但二者复方的缓释制剂并无文献报道。盐酸氨溴索普通制剂需日服三次，主要不良反应有上腹部不适、纳差、腹泻等。罗红霉素普通制剂需日服二次，主要不良反应为腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应。因为二者经常需要同时服用，且盐酸氨溴索可提高罗红霉素在肺中的需要浓度，所以将二者复方并制成缓释制剂有非常好的临床意义，不仅可以使药效平稳发挥，降低不良反应，减少服用次数，提高患者顺应性，而且二者一起服用会有协同疗效，提高治疗效果，因此考虑研制日服一次的复方盐酸氨溴索缓释片。
发明内容：
本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种临床疗效更优，患者顺应性更好，毒副作用更低，服药次数少的以骨架材料控制药物释放的复方盐酸氨溴索/罗红霉素缓释片剂。
本发明的另一目的是提供一种复方盐酸氨溴索/罗红霉素缓释骨架片的制备方法。
本发明的复方盐酸氨溴索缓释片由原料药、骨架材料、稀释剂、pH值调节剂、粘合剂和润滑剂组成。
本发明复方盐酸氨溴索缓释片的处方组成及其制备方法如下：
1、处方组成(g/g)：
盐酸氨溴索 5％～20％
罗红霉素 15％～60％
骨架材料 5％～40％
稀释剂 5％～50％
pH值调节剂 0～20％
粘合剂 适量
润滑剂 适量
2、制备方法：
本发明复方盐酸氨溴索缓释片的制备方法包括：将原辅料混匀后由全粉末直接压片而成；或先将部分原辅料制成颗粒，然后再外加剩余的原辅料，混匀后再压成缓释片；或先取部分原料药与辅料混匀，制成速释部分，剩余原料药、骨架材料、pH值调节剂及稀释剂混匀，作为缓释部分，压制成同时具有速释层和缓释层的双层片剂；制粒方法包括干法、湿法、熔化或熔融等。
本发明复方盐酸氨溴索缓释片的辅料如下：
骨架材料可以是纤维素衍生物，如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素等；可以是生物降解材料，包括蜡质、脂肪酸及其酯类等物质，如硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈蜡、十八醇、十六醇、甘油山嵛酸酯等；可以是丙烯酸类聚合物，如卡波姆、Carbopol_、丙烯酸树脂等；还可以是其它具有延缓药物释放作用的物质，如海藻酸钠、瓜尔胶、果胶、改性淀粉、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷等；各种骨架材料也可以混合使用而制成混合骨架型缓释片。
稀释剂包括微晶纤维素、各类淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇等其中的一种或几种的混合；稀释剂也包括可调节释药速度的物质如致孔剂等，如果糖、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂等。
pH值调节剂包括各种有机酸如枸橼酸(柠檬酸)、酒石酸、富马酸、马来酸、丁烯二酸、酸性氨基酸等；
粘合剂包括水或醇、水和醇的混合溶液、羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素等；
润滑剂为硬脂酸镁或钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁等。
本发明复方盐酸氨溴索缓释片，药物可以持续释放4小时以上，有效血药浓度可以维持近24小时，每日只需服用一次。
本发明复方盐酸氨溴索缓释片可以制成划痕片，这样可以更好的分剂量。
按照本发明制得的复方盐酸氨溴索缓释片，在水、盐酸溶液(1→1000，6→1000或9→1000等各种浓度的盐酸溶液)、pH6.8缓冲溶液或模拟的生理环境(人工胃液中1～2小时，再转入人工肠液)中具有以下药物释放特性：
| 时间(小时) | 盐酸氨溴索累积释放量％ | 罗红霉素累积释放量 |
| 1248 | ≤45％≤80％≥70％≥80％ | ≤35％≤50％≤70％≥70％ |
具体实施方式
以下实施例均按1000片投料，规格定为盐酸氨溴索/罗红霉素75mg/250mg。当然，经过临床实验，规格也可以另定为60mg/200mg，60mg/300mg，75mg/300mg，75mg/300mg或其它规格。也就是说以下实施例只是进行说明，并不限制发明的范围。
实施例1 复方氨溴索亲水凝胶骨架片
处方：
盐酸氨溴索 75g
罗红霉素 250g
HPMC K4M 80g
CMC-Na 80g
酒石酸 90g
乳糖 70g
淀粉 100g
95％乙醇 适量
硬脂酸镁 7g
滑石粉 7g
制备工艺：取盐酸氨溴索原料药，粉碎并过100目筛，罗红霉素采用微粉化的原料药，与HPMC K4M、CMC-Na、淀粉、酒石酸和乳糖混合均匀，用95％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥后整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀压片。
释放度实验，以中国药典2005年版二部附录XC第一法装置，照中国药典2005年版二部附录XD第一法测定样品的释放度。以稀盐酸(6→1000)900ml为溶剂，转速100转，分别于1.0、2.0、4.0和8.0小时取样8ml，经0.8μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，并及时在操作容器中补充相同释放介质8ml。(1)精密量取续滤液2ml，置5ml量瓶中，用释放介质稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在310nm的波长(罗红霉素在此波长处几乎无吸收，可忽略)处测定吸收度；另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释成每1ml中约含15μg的溶液，同法测定，计算出每片盐酸氨溴索的累积释放度；(2)分别精密量取续滤液2ml置于10ml具塞玻璃试管中，用上述释放介质稀释至5ml，混匀；另平行制备标准曲线溶液。取上述两种溶液各5ml，分别置于10ml具塞玻璃试管中，加硫酸溶液(75→100)5ml，摇匀，放置30rnin，冷却后，照分光光度法，在482nm的波长处分别测定吸收度(实验表明盐酸氨溴索不会干扰吸收度)，根据标准曲线计算出不同时间样品液的浓度，求算罗红霉素的累积释放百分率。结果如下：
| 时间(小时) | 盐酸氨溴索累积释放量％ | 罗红霉素累积释放量 |
| 1248 | 36.4％61.2％88.3％96.7％ | 23.7％35.1％57.4％83.5％ |
实施例2 复方盐酸氨溴索蜡质骨架片
处方：
盐酸氨溴索 75g
罗红霉素 250g
十八醇 100g
柠檬酸 80g
预胶化淀粉 160g
硬脂酸镁 6g
制备工艺：取盐酸氨溴索和罗红霉素原料药，与预胶化淀粉和柠檬酸混合均匀，将熔融的十八醇加入其中，混匀后制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀压片。
释放度实验同实施例1，结果如下：
| 时间(小时) | 盐酸氨溴索累积释放量％ | 罗红霉素累积释放量 |
| 1248 | 31.3％57.6％86.7％99.2％ | 20.6％34.8％55.8％86.3％ |
实施例3 复方盐酸氨溴索不溶蚀性骨架片
处方：
盐酸氨溴索 75g
罗红霉素 250g
乙基纤维素 110g
酒石酸 100g
乳糖 80g
淀粉 80g
95％乙醇 适量
硬脂酸镁 7g
滑石粉 7g
制备工艺：取盐酸氨溴索和罗红霉素原料药，与乳糖、淀粉、酒石酸、乙基纤维素混合均匀，加入适量95％乙醇制粒，干燥后加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀后压片。
释放度实验同实施例1，结果如下：
| 时间(小时) | 盐酸氨溴索累积释放量％ | 罗红霉素累积释放量 |
| 1248 | 35.7％55.3％82.6％95.9％ | 21.5％32.8％57.2％80.5％ |
实施例4 复方盐酸氨溴索混合型骨架片
处方：
盐酸氨溴索 75g
罗红霉素 250
HPMC K15M 60g
硬脂酸 40g
酒石酸 90
乳糖 70
淀粉 80g
硬脂酸镁 6g
滑石粉 6g
制备工艺：取盐酸氨溴索和罗红霉素原料药，与乳糖、淀粉、酒石酸、HPMCK15M、硬脂酸、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，全粉末直接压片。
释放度实验同实施例1，结果如下：
| 时间(小时) | 盐酸氨溴索累积释放量％ | 罗红霉素累积释放量 |
| 1248 | 28.9％54.6％86.2％98.2％ | 19.1％33.7％62.4％87.5％ |
实施例5
处方：
盐酸氨溴索 75g
罗红霉素 250g
Carbopol 971P 60g
酒石酸 70g
淀粉 90g
乳糖 80g
硬脂酸镁 6g
滑石粉 6g
制备工艺：取盐酸氨溴索和罗红霉素原料药，与乳糖、淀粉、酒石酸、Carbopol971P、硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，全粉末直接压片。
释放度实验同实施例1，结果如下：
| 时间(小时) | 盐酸氨溴索累积释放量％ | 罗红霉素累积释放量 |
| 1248 | 30.3％53.0％88.1％99.2％ | 22.7％34.2％60.9％87.6％ |
Claims (6)
1、一种含两种活性药物成分盐酸氨溴索和罗红霉素的缓释骨架片，其特征是由原料药、骨架材料、稀释剂、pH值调节剂、粘合剂和润滑剂组成，其处方按重量百分比组成如下：
盐酸氨溴索 5％～20％
罗红霉素 15％～60％
骨架材料 5％～40％
稀释剂 5％～50％
pH值调节剂 0～20％
粘合剂 适量
润滑剂 适量
2、根据权利要求1所述的复方盐酸氨溴索缓释片，其制备方法如下：
本发明复方盐酸氨溴索缓释片的制备方法包括：将原辅料混匀后由全粉末直接压片而成；或先将部分原辅料制成颗粒，然后再外加剩余的原辅料，混匀后再压成缓释片；或先取部分原料药与辅料混匀，制成速释部分，剩余原料药、骨架材料、pH值调节剂及稀释剂混匀，作为缓释部分，压制成同时具有速释层和缓释层的双层片剂；制粒方法包括干法、湿法、熔化或熔融等。
3、根据权利要求1所述的复方盐酸氨溴索缓释片，其特征在于：
骨架材料可以是纤维素衍生物，如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素等；可以是生物降解材料，包括蜡质、脂肪酸及其酯类等物质，如硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、巴西棕榈蜡、十八醇、十六醇、甘油山嵛酸酯等；可以是丙烯酸类聚合物，如卡波姆、Carbopol_、丙烯酸树脂等；还可以是其它具有延缓药物释放作用的物质，如海藻酸钠、瓜尔胶、果胶、改性淀粉、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷等；各种骨架材料也可以混合使用而制成混合骨架型缓释片。
稀释剂包括微晶纤维素、各类淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇等其中的一种或几种的混合；稀释剂也包括可调节释药速度的物质如致孔剂等，如果糖、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇、聚维酮、表面活性剂等。
pH值调节剂包括各种有机酸如枸橼酸(柠檬酸)、酒石酸、富马酸、马来酸、丁烯二酸、酸性氨基酸等；
粘合剂包括水或醇、水和醇的混合溶液、羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素等；
润滑剂为硬脂酸镁或钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁等。
4、根据权利要求1所述的复方盐酸氨溴索缓释片，其特征在于药物可以持续释放4小时以上，有效血药浓度可以维持近24小时，每日只需服用一次。
5、根据权利要求1所述的复方盐酸氨溴索缓释片，可以制成划痕片，这样可以更好的分剂量。
6、根据权利要求1所述的复方盐酸氨溴索缓释片，在水、盐酸溶液(1→1000，6→1000或9→1000等各种浓度的盐酸溶液)、pH6.8缓冲溶液或模拟的生理环境(人工胃液中1～2小时，再转入人工肠液)中具有以下药物释放特性：
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