CN100528144C - 醋氯芬酸缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药缓释制剂及其制备方法，尤其涉及一种醋氯芬酸缓释片及其制备方法。醋氯芬酸缓释片，按重量百分比计包括以下的成份：醋氯芬酸60～95%，骨架阻滞剂3～30%，粘合剂1～10%，润滑剂0.5～15%。作为优选的骨架阻滞剂选用羟丙基甲基纤维素和聚羧乙烯。本发明由于采用了以上的技术方案，可以一日服用一次的醋氯芬酸缓释片，达到了降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。另外，本发明还提供了上述的醋氯芬酸缓释片的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药缓释制剂及其制备方法，尤其涉及一种醋氯芬酸缓释片及其制备方法。
背景技术
醋氯芬酸(Aceclofenac)是西班牙Prodesfarma公司于1992年首先推向市场的一种新型口服强效非甾体抗炎药物。醋氯芬酸作为非甾体抗炎药，能够在病灶部位发挥多种药理作用，为实现其强效的抗炎、解热、镇痛作用提供了有利条件。正常情况下，软骨组织细胞外基质的氨基葡聚糖与胶原蛋白处于一种动态平衡。当氨基葡聚糖合成受到抑制时，这一平衡就被破坏，胶原蛋白的合成即受到影响，于是在关节部位即出现人们常说的“炎症”。醋氯芬酸能够抑制阻止氨基葡聚糖合成的白细胞介素1β(Interleukin，IL-1β)及肿瘤坏死因子α(TumorNecrosisFactor-α)的活性，提高内源性生长因子的活性，从而促进氨基葡聚糖的合成，恢复炎症部位的氨基葡聚糖与胶原蛋白的平衡关系。同时，醋氯芬酸还能抑制花生四烯酸的代谢，减少炎症部位前列腺素PGE2的生成。通过这两种机制，醋氯芬酸不仅起到了减轻炎症部位症状的作用，还能有效修复炎症部位的损伤。而其他非甾体抗炎药(NSAIDs)如吡罗昔康、阿司匹林、萘丁美酮对氨基葡聚糖的合成无影响；吲哚美辛、布洛芬、萘普生和尼美舒利反而抑制氨基葡聚糖的合成。因此，这些药物仅仅能够减轻病灶的炎症，而不能真正达到消除炎症的目的。
在与大多数NSAIDs进行的对比实验研究中发现，醋氯芬酸另一个引人注目的药理学特征是其较轻的胃部致溃疡影响。不论是急性或重复给药，其副作用发生率仅为2～24.5％，分别低于双氯芬酸和吲哚美辛的2倍和6倍，这说明它对胃部的伤害很轻微。比较本品和其它NSAIDs的安全系数(LD50/ED50)或致溃疡系数(UD50/ED50)的动物实验发现，本品是常用NSAIDs中最安全的药物之一。它的致溃疡作用低于双氯芬酸或吲哚美辛的4～7倍，显示了良好的耐受性。
醋氯芬酸的市场前景，也十分看好。我国目前生产的消炎镇痛药品种较多，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、消炎痛、双氯芬酸等。这些品种对胃肠道刺激性较大，严重的可引起上消化道生血、溃疡或穿孔，因而不得不中断用药。几十年来，世界上许多药学工作者都在寻求解决非甾体抗炎药致胃肠溃疡的方法，现已取得一定的成就，如国外已批准用于预防非甾体抗炎药引起胃溃疡的药物米索前列醇，美国Sesrle公司已经将其与萘普生制成复方制剂，并推出了与双氯芬酸的复方制剂。而醋氯芬酸因其对胃肠道刺激性小、疗效确切、耐受性好、使用相对安全等特点，容易被患者接受。
国内目前已有醋氯芬酸片、醋氯芬酸胶囊、醋氯芬酸肠溶片及肠溶胶囊的生产。如中国发明专利(CN1543359)公开了一种可生物利用的口服剂型醋氯芬酸组合物及其制备方法；中国发明专利(CN1989957)公开了一种醋氯芬酸颗粒剂。但醋氯芬酸的半衰期较短，为维持有效血药浓度，需一日服药2～3次，且血药浓度波动较大，而且风湿、类风湿等病的患者，一般需长期服药，从而增加了药物的毒副作用。目前尚未见醋氯芬酸缓释片研究、开发的报道。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明的目的是提供一种醋氯芬酸缓释片，其可以一日服用一次的缓释片，达到了降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。
本发明的另外一个目的是提供上述的醋氯芬酸缓释片的制备方法。
为了达到第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：
醋氯芬酸缓释片，按重量百分比计包括以下的成份：醋氯芬酸60～95％，骨架阻滞剂3～30％，粘合剂1～10％，润滑剂0.5～15％。当然，本发明的配方中还可以含有其他的填充材料。
作为优选，上述的骨架阻滞剂选用羟丙基甲基纤维素和聚羧乙烯。作为再优选，所述的羟丙基甲基纤维素含量为2～20％，聚羧乙烯含量为1～10％。
作为再优选，上述的醋氯芬酸缓释片按重量百分比计包括以下的成份：
醋氯芬酸 80～92％，
羟丙基甲基纤维素 2～10％，
聚羧乙烯 1～8％，
粘合剂 1～10％，
润滑剂 0.5～10％。
作为最优选，上述的醋氯芬酸缓释片按重量百分比计由以下的成份组成：
醋氯芬酸 88.2％，
羟丙基甲基纤维素 4.9％，
聚羧乙烯 2.7％，
粘合剂 3.1％，
润滑剂 0.1％。
作为优选，上述的粘合剂选用甲基纤维素、羧基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
作为优选，上述的粘合剂润滑剂选用硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸钙中的一种或多种。
为了实现上述的第二个目的，本发明的醋氯芬酸缓释片的制备方法包括以下的步骤：
(1)将醋氯芬酸和骨架阻滞剂分别过筛，混合均匀；
(2)将粘合剂配制成溶液与上述的材料混合制软材后，过筛制粒；
(3)60～80℃温度下干燥，过筛整粒；
(4)加润滑剂混合均匀，压片。
作为优选，上述的粘合剂选用8～40％(W/V)的聚乙烯吡咯烷酮水溶液。或者，粘合剂选用8～40％(W/V)的聚乙烯吡咯烷酮醇溶液。
缓释系统的选择是由于醋氯芬酸在水、0.1mol/L盐酸溶液和0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶。因此，本发明选择骨架型的缓释系统。
优选选择的骨架阻滞剂为羟丙基甲基纤维素和聚羧乙烯。羟丙基甲基纤维素具有良好的亲水性。聚羧乙烯结构中含有大量羧基，遇水能形成凝胶，聚羧乙烯的游离羧基，可以提供质子，形成凝胶后可与胃肠粘膜形成氢键，粘附在胃肠壁上，从而延长药物在胃肠道内的滞留时间。对于醋氯芬酸为酸性药物能够提供少量质子，提高聚羧乙烯凝胶的粘附性。
本发明由于采用了以上的技术方案，可以一日服用一次的醋氯芬酸缓释片，达到了降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。
具体实施方式
实施例1
每片的处方如下：
醋氯芬酸 200mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M) 86mg
14％(W/V)PVP K-30醇溶液 50ml
硬脂酸镁 3mg；
制备方法如下：
将醋氯芬酸、HPMC K4M、分别过100目筛，并混合均匀。用14％(w/v)PVPK30醇溶液湿润制备软材，16目筛制粒，于60～80℃干燥，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。
本实施例产品的24小时累积释放率为71％。
实施例2
每片的处方如下：
醋氯芬酸 200mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC E4M) 86mg
14％(W/V)PVP K-30醇溶液 50ml
硬脂酸镁 3mg；
制备方法如下：
将醋氯芬酸、HPMC E4M、分别过100目筛，并混合均匀。用14％(w/v)PVPK30醇溶液湿润制备软材，16目筛制粒，于60～80℃干燥，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。
本实施例产品的24小时累积释放率为72％。
实施例3
每片的处方如下：
醋氯芬酸 200mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M) 86mg
卡波普(Carbopol)934 P 3mg
14％(W/V)PVP K-30醇溶液 50ml
硬脂酸镁 3mg；
制备方法如下：
将醋氯芬酸、HPMC K4M、卡波普(Carbopol)934 P分别过100目筛，并混合均匀。用14％(w/v)PVP K30醇溶液湿润制备软材，16目筛制粒，于60～80℃干燥，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。
本实施例产品的24小时累积释放率为65％。
实施例4
每片的处方如下：
醋氯芬酸 200mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC E4M) 86mg
卡波普(Carbopol)934 P 3mg
14％(W/V)PVP K-30醇溶液 50ml
硬脂酸镁 3mg；
制备方法如下：
将醋氯芬酸、HPMC E4M、卡波普(Carbopol)934 P分别过100目筛，并混合均匀。用14％(w/v)PVP K30醇溶液湿润制备软材，16目筛制粒，于60～80℃干燥，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。
本实施例产品的24小时累积释放率为57％。
实施例5
每片的处方如下：
醋氯芬酸 200mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M) 12mg
卡波普(Carbopol)934 P 5mg
14％(W/V)PVP K-30醇溶液 50ml
硬脂酸镁 2.2mg；
制备方法如下：
将醋氯芬酸、HPMC K4M、卡波普(Carbopol)934 P分别过100目筛，并混合均匀。用14％(w/v)PVP K30醇溶液湿润制备软材，16目筛制粒，于60～80℃干燥，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。
取上述3批样品的释放度测试结果如表-1所示。
表-1实施例5的3批样品的累积释放百分率(n＝6)
| 批号 | 2h | 4h | 6h | 8h | 12h | 16h | 24h |
| 1 | 9.7 | 22.0 | 42.8 | 58.6 | 70.2 | 83.5 | 94.6 |
| 2 | 9.2 | 19.8 | 40.2 | 58.2 | 72.8 | 82.9 | 95.1 |
| 3 | 10.1 | 23.3 | 47.1 | 60.2 | 76.0 | 86.6 | 94.1 |
实施例6
每片的处方如下：
醋氯芬酸 200mg
羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M) 11mg
卡波普(Carbopol)934 P 6mg
14％(W/V)PVP K-30水溶液 50ml
硬脂酸镁 2.2mg；
制备方法如下：
将醋氯芬酸、HPMC K4M、卡波普(Carbopol)934 P分别过100目筛，并混合均匀。用14％(w/v)PVP K30水溶液湿润制备软材，16目筛制粒，于60～80℃干燥，20目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，压片。
取上述3批样品的释放度测试结果如表-2所示，硬度为10～12kg。
表-2实施例6样品的累积释放百分率(n＝6)
| 批号 | 2h | 4h | 6h | 8h | 12h | 16h | 24h |
| 1 | 12.05 | 27.74 | 43.86 | 58.12 | 75.17 | 87.38 | 99.40 |
试验例1 质量试验
从上述的测试结果可以看出实施例6为本发明的最佳实施方式。对实施例6是制得的产品的含量测定采用紫外分光光度法，本法主药浓度在4.4～31μg/ml范围内，吸收度与浓度呈良好线性关系，且稳定性和重现性良好。
释放度试验选用了pH6.8的磷酸盐缓冲溶液作为释放介质，采用紫外分光光度法于274nm处测定吸收度，转篮法，75转/分，在2、6、12小时三个时间点的释放量分别为标示量的10～30％、30～70％和70％以上。
试验例2 稳定性试验
进行了光照、高温、高湿度、室温空气等影响因素的试验，结果为：
4000Lx光照10天，外观、有关物质、含量和释放度均无明显变化。40℃、60℃条件下放置，释放度随时间的增加有减缓的趋势，60℃10天时就有部分片子释放度低于标准。80℃条件下放置，释放度减缓更加明显，5天时就有片子释放度低于标准。其他指标无明显变化。
25℃RH75％条件下放置，释放度有加快的趋势；25℃RH92.5％条件下放置，释放度明显加快，10天时部份片子释放度超过标准，且外观也略变差。其它指标无明显变化。
室温空气中放置10天，各项指标无明显变化。
试验例3药理毒理研究
1.药理作用
本品为非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛作用。其作用机理主要是通过抑制环加氧酶活性，从而使前列腺素合成减少。
2.毒理研究
重复给药毒性：大鼠连续经口给药1个月，剂量分别为15、50和100mg/kg/日，结果仅100mg/kg/日组出现动物死亡，并伴有大便潜血，组织病理学检查可见该组动物出现胃或肠道粘膜刺激反应。与其它非甾体抗炎药类似，试验动物对本品的耐受性较差。另外，动物与人的药代动力学差异导致其潜在毒性难以判断，但在大鼠(能将醋氯芬酸代谢为双氯芬酸)和猴(有一部分末代谢的原型药)在最大耐受剂量下给药的毒理试验结果显示，本品末见有非甾体类抗炎药常见毒性以外的其它毒性作用。
遗传毒性：本品遗传毒性试验结果阴性。
生殖毒性：据报道，抗炎药抑制前列腺素合成的作用可能导致严重的胚胎毒性。能抑制子宫收缩，从而导致分娩延迟。可引起子宫内胎儿动脉导管狭窄或关闭，导致新生儿肺动脉高血压和呼吸功能不全。抗炎药还能抑制胎儿血小板功能并影响其肾功能，导致羊水过少和新生儿无尿症。因此，在妊娠最后三个月禁止使用抗炎药。但有文献报道，在妊娠的中、早期本品同样会影响胎儿发肓。目前尚不清楚本品是否经人的乳汁排泄，因此，除非医生认为必要时，哺乳期妇女不应使用本品。
致癌性：在小鼠和大鼠进行的致癌性研究中末见本品有致癌作用。
试验例4 药代动力学试验
1、动物药代动力学试验
Beagle犬单剂量灌胃200mg醋氯芬酸缓释片和普通片(西班牙Prodesfarma公司生产)后，本缓释片的Tmax，T1/2，MRT，Cmax分别为：5.0±2.7h，6.03±1.95h，9.79±1.71h，61.36±20.75μg/ml。而醋氯芬酸普通片的相应值为：2.3±0.6h，4.97±1.95h，7.41±1.90h，81.35±15.63μg/ml。经方差分析表明，缓释片的T1/2、Tmax、MRT显著大于普通片，Cmax显著低于普通片，说明具有缓释效果。双单测T试验显示两制剂的AUC24和AUC生物等效。相对生物利用度为91.42±11.17％。
多剂量Beagle犬灌胃醋氯芬酸缓释片的稳态峰浓度、坪浓度、谷浓度、波动系数与普通制剂的峰浓度、坪浓度、谷浓度、波动系数相比均无明显著差异。以普通片为对照，稳态下的生物利用度为93.4％。
2、人体药代动力学
单剂量口服醋氯芬酸缓释片，经时血药浓度变化过程，符合一级吸收的一房室模型。主要药动学参数为：T1/2Ka(h)＝1.30±0.39，T1/2Ke(h)＝4.66±0.29，Tmax(h)＝4.00±0.46，Cmax(μg·mL-1)＝10.87±1.04，MRT(h)＝7.52±0.40，AUC0～24(μg·h-1·mL-1)＝73.23±10.35，AUC0～∞(μg·h-1·mL-1)＝81.81±11.00。多剂量口服醋氯芬酸缓释片，连续9天达稳态血药浓度，经时血药浓度变化过程，符合一级吸收的一房室模型。第9天主要药动学参数为：T1/2Ka(h)＝0.87±0.31，T1/2Ke(h)＝3.29±0.30，Tmax(h)＝2.05±0.22，Cmax(μg·mL-1)＝17.43±1.72，MRT(h)＝4.83±0.25，AUC0～16(μg·h-1·mL-1)＝69.85±10.80，AUC0～∞(μg·h-1·mL-1)＝75.99±11.76。
试验例5 临床试验
本项临床试验采用多中心、随机、双盲双模拟、与醋氯芬酸片对照的方法来评价中国药科大学研制、浙江尖峰药业有限公司申办的醋氯芬酸缓释片对我国RA和OA患者的疗效和安全性。通过三家医院共计262例(RA：135例、OA：127例)有效病例的研究结果表明：
在RA患者的疗效研究中，共完成有效病例135例，其中试验组67例，对照组68例。试验组完成2周疗程67例，有效率为49.25％；对照组完成2周疗程68例，有效率为52.94％。试验组完成4周疗程67例，有效率为71.64％；对照组完成4周疗程68例，有效率为66.18％，两组疗效比较无统计学差异(P＞0.05)。两药均能显著改善RA患者的晨僵、休息痛、压痛指数、肿胀指数、关节功能，降低病人对目前疾病状况的评分，但对左右手握力和血沉无明显影响。
在RA患者的安全性研究中，治疗2周，试验组不良反应发生率为7.35％，对照组为7.25％；治疗4周，试验组不良反应发生率为2.94％，对照组为5.80％；试验组总的不良反应发生率为9.59％，对照组总的不良反应发生率为9.72％。在治疗过程中两组患者均有部分病例出现消化系统症状，表现为恶心、呕吐、胃烧灼感、腹痛、腹胀等；部分病例出现头晕、失眠、嗜睡等神经系统症状；部分病例出现瘙痒、月经不调以及感染等。这些不适表现大部分是轻度不适，症状轻微，疗程结束或停药后消失或痊愈。两药对血红蛋白、白细胞、血小板、尿常规、血肌酐、尿素氮、谷丙转氨酶等各指标影响的变化趋势一致，比较无统计学显著差异，与治疗前比较显示两药对上述指标均无影响。
在RA患者的依从性、耐受性研究中表现良好，试验组和对照组比较差异无统计学意义。
在OA患者的疗效研究中，共完成有效病例127例，其中试验组63例；对照组64例。试验组完成2周疗程63例，有效率为52.38％；对照组完成2周疗程61例，有效率为50.82％。试验组完成4周疗程63例，有效率为84.13％；对照组完成4周疗程64例，有效率为76.56％，两组疗效比较无统计学差异(P＞0.05)。两药均能显著改善OA患者的活动性疼痛、压痛指数、肿胀指数、关节功能，降低病人对目前疾病状况的评分；均能改善患者日常生活能力，对各指标的改善程度和改善百分率相近。
在OA患者的安全性研究中，治疗2周，试验组不良反应发生率为8.70％，对照组为8.57％；治疗4周，试验组不良反应发生率为7.25％，对照组为8.57％；试验组总的不良反应发生率为13.04％；对照组总的不良反应发生率为12.86％。在治疗过程中两组患者有部分病例出现消化系统症状，表现为恶心、呕吐、胃烧灼感、腹痛、腹胀等，部分病例出现头晕、嗜睡等神经系统症状，部分病例出现瘙痒、尿频等，这些不适表现大部分是轻度不适，症状轻微，疗程结束或停药后症状消失或痊愈。两药对血红蛋白、白细胞、血小板、尿常规、血肌酐、尿素氮、谷丙转氨酶等各指标影响的变化趋势一致，比较无统计学显著差异，与治疗前比较显示两药对上述指标均无影响。
在OA患者的依从性、耐受性研究中表现良好，试验组和对照组比较差异无统计学意义。
综上所述，醋氯芬酸缓释片能显著改善RA、OA受试患者的症状、体征，具有明显治疗作用，其疗效、耐受性、安全性与醋氯芬酸片相近，但一天仅需服药一次，克服了以往一天多次服药的不便，值得向临床推荐使用。
Claims (2)
1.醋氯芬酸缓释片，其特征在于每片的处方如下：
醋氯芬酸 200mg，
羟丙基甲基纤维素K4M 11mg，
卡波普934 P 6mg，
14％(W/V)PVP K-30水溶液 50ml，
硬脂酸镁 2.2mg；
所述的醋氯芬酸缓释片的硬度为10～12kg。
2.根据权利要求1所述的醋氯芬酸缓释片的制备方法，其特征在于包括以下的步骤：
(1)将配方量的醋氯芬酸、羟丙基甲基纤维素K4M、卡波普934 P分别过100目筛，并混合均匀；
(2)用14％(w/v)PVP K30水溶液湿润制备软材，16目筛制粒；
(3)于60～80℃燥，20目筛整粒；
(4)加硬脂酸镁混匀，压片。
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| 醋氯芬酸缓释片的研制及释药性质. 张秀芝，盛云仙，吴葆金等.中国医药工业杂志，第28卷第9期. 1997 |
| 醋氯芬酸缓释片的研制及释药性质. 张秀芝，盛云仙，吴葆金等.中国医药工业杂志，第28卷第9期. 1997 * |
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| Publication number | Publication date |
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| CN101108170A (zh) | 2008-01-23 |
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Denomination of invention: Aceclofenac in extended-released tablets and method of manufacturing the same Effective date of registration: 20150128 Granted publication date: 20090819 Pledgee: Bank of Communications Ltd Jinhua branch Pledgor: Zhejiang Jiafeng Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2015990000078 |
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Date of cancellation: 20150626 Granted publication date: 20090819 Pledgee: Bank of Communications Ltd Jinhua branch Pledgor: Zhejiang Jiafeng Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2015990000078 |
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Denomination of invention: Aceclofenac in extended-released tablets and method of manufacturing the same Effective date of registration: 20171207 Granted publication date: 20090819 Pledgee: Bank of Communications Ltd Jinhua branch Pledgor: Zhejiang Jiafeng Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2017330000262 |
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