FI93608B - Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93608B FI93608B FI870155A FI870155A FI93608B FI 93608 B FI93608 B FI 93608B FI 870155 A FI870155 A FI 870155A FI 870155 A FI870155 A FI 870155A FI 93608 B FI93608 B FI 93608B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- xanthan gum
- carrier
- pharmacologically active
- sustained release
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Description
93608
Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kiinteän lääkeval-5 misteen valmistamiseksi, jolla saadaan aikaan kestovai- kutus sekä mahalaukussa että suolistossa ja joka käsittää puristetun seoksen farmakologisesti aktiivista komponenttia ja kestovaikutteista kantajaa, joka sisältää ksantaanikumia .
10 Vapautumiseltaan jatkuvia formulaatioita, jotka sisältävät farmakologisesti aktiivista aineosaa, käytetään, kun halutaan antaa potilaalle lääkettä pitkitetty aikajakso vaatimatta potilasta ottamaan toistuvia lääkeannoksia lyhyin aikavälein.
15 Aineita, jotka hydratoituvat vesiväliaineessa muodostaen geelin, tiedetään käytettävän yhdistelmänä far maseuttisesti aktiivisen aineosan kanssa vapautumiseltaan jatkuvan formulaation tuottamiseksi kiinteässä annosmuo-dossa. Tällaisessa kiinteässä annosmuodossa aktiivisen 20 aineosan hiukkaset sekoitetaan hydratoituvaan aineeseen. Kun kiinteä annosmuoto tulee kosketukseen vesiväliaineen kanssa, kuten tapahtuu esimerkiksi mahalaukun ja suoliston alueella, hydratoituva aine turpoaa muodostaen geelin. Yleensä lääke vapautuu elimistöön eroosion ja dif-25 fuusion yhdistelmällä, riippuen muodostuneen geelin luonteesta.
Hydrofiiliset kumit ovat tunnettuja hydratoituvia aineita, jotka tuottavat vapautumiseltaan hallittuja formulaatioita (katso esim. GB 131 869 ja US 3 065 143. Kui-30 tenkin riittävän hidastetun vapautumisen tuottamiseksi mahdollistamaan anto kerran tai kahdesti päivässä, yllä esitetyt viitteet esittävät, että kumien, kuten galakto-mannaanien, natriumalginaatin, karaijakumin, pektiinin, natriumpolypektaatin ja agarin täytyy yleensä muodostaa 35 suuri osuus kiinteästä annosmuodosta. On ymmärrettävä, 2 93608 etteivät kaikki kumit, joilla on hydrofiilisiä ominaisuuksia, ole sopivia sinänsä tuottamaan vapautumiseltaan jatkuvia formulaatioita.
Ksantaanikumi on yksi monista täyteaineista, joi-5 ta ehdotetaan käytettäväksi geeliyttämis- tai paksunta-misaineena ravinto- ja farmaseuttisissa valmisteissa (katso Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3. painos, osa 15, s. 450). US 4 163 777 koskee antasidi-annosmuotoa, joka liukenee enintään yhden tunnin aikana 10 suussa. Formulaatio vaatii, että hapon neutraloitumis- tuote on matriisissa, joka sisältää sokeria tai sokerial-koholia; se sisältää myös pienet määrät veteen liukenematonta lipidimateriaalia ja geelin muodostavaa, turpoavaa ainetta, joita käytetään tuottamaan vinoneliön muotoinen 15 preparaatti, joka on sopeutettu reagoimaan olosuhteisiin, jotka vallitsevat suussa, antasidituotteen vapauttamiseksi hitaasti. Geelin muodostukseen käytettyjen turvotus-aineiden sanotaan olevan sellaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suurimolekyylipainoisia aineita, jotka tur-20 poavat ja muodostavat geelin kosketuksessa veden kanssa, mukaan lukien erilaiset kumit, polysakkaridit, selluloosa johdannaiset ja vastaavat. Esimerkkeihin sopivista tur-votusaineista kuuluu ksantaanikumi. Ksantaanikumilla tiedetään myös olevan synergistinen turpoamistoiminta yhdis-25 telmänä johanneksenleipäpuunkumin kanssa (katso esimerkiksi Kirk-Othmer, 3. painos, osa 15, s. 450). Tämä yhdistelmä kuvataan GB-patentissa 2 165 451, jossa esitetään tabletti, joka on sopeutettu liukenemaan suussa enintään kahden tunnin aikana. Näihin tabletteihin tarvi-30 taan hyvin suuri monosakkaridi- tai disakkaridiosuus (so. luokkaa 70 % tai enemmän), mutta vain hyvin pieni määrä ksantaani/johanneksenleipäpuunkumiyhdistelmää, jotta ne toimisivat tehokkaasti suussa vapautuvan tabletin tiettyjen vaatimusten tyydyttämiseksi.
35 US 4 248 858 koskee 3-komponenttista vapautumisel taan jatkuvaa koostumusta suun kautta annettavaksi. Se 3 93608 koostuu puristetusta ytimestä, ydintä ympäröivästä sulku-pinnoitteesta ja sokeripinnoitteesta, joka sisältää edelleen annoksen aktiivista aineosaa, joka ympäröi sulkupin-noitettua ydintä. Ydinformulaatiot käsittävät sen lääk-5 keen lisäksi, jolle vapautumisen jatkuvuutta halutaan, noin 30 - noin 72 paino-% ytimestä vesiliukoisen polymeerin ja veteen liukenemattoman polymeerin seosta. Ehdotetaan, että ksantaanikumi on yksi farmaseuttisesti hyväksyttävistä synteettisistä polymeereistä ja luonnollisista 10 kumeista, joita voidaan käyttää veteen liukenevana polymeerinä, ja että veteen liukenematon polymeeri voi olla etyyliselluloosa tai etyyliselluloosan seos muiden synteettisten polymeerien kanssa.
Yllättäen on nyt keksitty, että ksantaanikumilla 15 itsellään on edullisia vapautumista jatkavia ominaisuuksia ja erityisesti on keksitty, että vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen käsittäessä pääosin ksantaaniku-mia, vapautumiseltaan jatkuvaa kantaja-ainetta voidaan sisällyttää vapautumiseltaan jatkuvaan koostumukseen pie-20 nempiä määriä kuin tähän mennessä on ehdotettu tuottamaan formulaatio, jolla on arvokkaat vapautumista jatkavat ominaisuudet. Tällaisissa formulaatioissa aktiivinen aineosa vapautuu hitaasti elimistöön pitkitetyn aikajakson aikana ja erityisesti sallii lääkkeen annon potilaalle 25 kerran tai kahdesti päivässä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että sekoitetaan kuivana osa kestovaikuttelsesta kantajasta farmakologisesti aktiiviseen komponenttiin, seos märkägranuloidaan ja kuivataan, minkä jälkeen näin saa-30 tuun granulaattiin lisätään loput kestovaikuttelsesta kantajasta ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ja seos puristetaan kiinteäksi lääkevalmisteeksi, jolloin lääkevalmiste sisältää 7,5 - 28 paino-% kestovaikutteista kantajaa, joka käsittää enemmän 35 kuin 50 paino-% ja aina 100 paino-%:iin saakka ksantaani-kumia, lukuunottamatta sellaista lääkevalmistetta, jossa 4 93608 kestovaikutteinen kantaja käsittää seoksen, jossa on 15 -50 paino-osaa dimetyylipolysiloksaania, 30 - 100 paino-osaa piihappoa, 30 - 100 paino-osaa mannaaneja tai galak-taaneja tai mannaanien ja galaktaanien seosta, 50 - 150 5 paino-osaa ksantaaneja ja 5 - 75 paino-osaa hienonnettua merilevää.
Ksantaanikumi on suurimolekyylipainoinen luonnollinen hiilihydraatti, joka tuotetaan Xanthomonas campest-ris -mikro-organismin puhtaalla viljelykäymismenetelmäl-10 lä. Käymismenetelmässä Xanthomonas campestris viljellään hyvin ilmastetussa väliaineessa, joka sisältää glukoosia, sopivan typpilähteen, dikaliumvetyfosfaattia ja hivenaineita. Siemenen tuottamiseksi lopulliselle käymiselle mikro-organismi kasvatetaan useissa vaiheissa niihin 15 liittyvin tunnistuskokein ennen sen lisäämistä lopulliseen käymisväliaineeseen. Käymisprosessin päättyessä ksantaanikumi otetaan talteen saostamalla isopropyylial-koholista ja kuivataan sitten ja jauhetaan.
Ksantaanikumissa esiintyy harvemmin luonnollisia 20 muunnoksia kuin luonnossa esiintyvissä kumeissa, kuten esimerkiksi alginaateissa ja johanneksenleipäpuunkumissa. Se on kemialliselta rakenteeltaan muuttumatonta ja sen kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet ovat tasalaatuiset.
25 Kun pääosin ksantaanikumia sisältävää, vapautumi- seltaan jatkuvaa kantaja-ainetta sisältävä formulaatio tulee kosketukseen vesiväliaineen kanssa, jollaisia esiintyy mahalaukun ja suoliston nesteissä, vesiväliaineen kanssa kosketukseen tulevassa formulaation osassa 30 oleva ksantaanikumi hydratoituu ja turpoaa muodostaen geelin. Ksantaanikumin turpoamistoiminta vesiväliaineen kanssa kosketukseen tullessaan on hyvä ja voittaa ongelmat, joita esiintyy kumeilla, jotka eivät joko hydratoidu riittävän nopeasti tai hydratoituvat liian nopeasti. Ku-35 mit, jotka eivät hydratoidu helposti, eivät yleensä pysty pitämään tablettia koossa, koska vesiväliaineen kanssa 5 93608 kosketukseen tullessaan tabletti pyrkii hajoamaan ennen geelin täydellistä hydratoitumista. Liian nopeasti hydra-toituvat kumit hajoavat myös yleensä nopeasti, koska muodostunut geeli on tavallisesti hyvin heikko eikä pysty 5 pitämään tablettia koossa. Koostumuksen keskusydintä ympäröivän geelin paksuus on keskinkertainen kovaa geeliä muodostettaessa käytettävän ohuen kerroksen (jollaisen muodostaa muun muassa hydroksipropyylimetyyliselluloosa) ja pehmeää geeliä muodostettaessa käytettävän paksun ker-10 roksen välillä. Lisäksi muodostettavan geelin luonne on sellainen, että toisin kuin kovilla geeleillä sen muoto voi helposti muuttua; toisin kuin pehmeillä geeleillä sitä ei tällainen muodon muutos hajota ja in vivo sen voidaan odottaa ohittavan esteet eikä häiriintyvän maha-15 laukun ja suoliston alueella.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetussa formulaatiossa ksantaanikumin hydratoitumistilassa esiintyy asteittainen pieneneminen siten, että annosmuodon ydin käsittää hydratoitumattoman, vapautumiseltaan jatku-20 van, pääosin ksantaanikumia sisältävän kantaja-aineen, farmakologisesti aktiivisen aineosan ja muiden vapaavalintaisten, farmakologisesti hyväksyttävien täyteaineiden seoksen, joka ajan kuluessa hydratoituu täysin. Toisin kuin monissa vapautumiseltaan hallituissa, kiinteissä an-25 nosmuodoissa, joissa vapautumisnopeus hidastuu tabletin kuluessa pois, keksinnön mukaisesti valmistettuun formu-laatioon muodostetun geelin paksuus mahdollistaa lääkkeen vapautumisen hallitusti ja tasaisesti elimistöön. Uskotaan, että eroosio esittää osaa aktiivisen aineosan va-30 pautumisessa kiinteästä koostumuksesta, kuitenkin muodos-• tunut geeli on paksuudeltaan ja kulutuksen kestävyydel tään riittävä, niin että diffuusio on pääasiallinen muoto, jolla aktiivinen aineosa vapautuu elimistöön joko koskemattomasta annosmuodosta tai pienemmistä lääkettä 35 sisältävistä geeliannoksista, jotka ovat kuluneet siitä irti. Vapautumismekanismi on edullinen verrattuna ylei- 6 93608 semmin tunnettuihin vallitsevasti eroosiomekanismeihin, koska se johtaa hallitumpaan aktiivisen aineosan vapautumiseen elimistöön. Lisäksi säilyttämällä riittävän vakio-suhteinen kerros, jonka läpi diffuusio voi tapahtua, saa-5 daan aikaan lääkkeen tasainen vapautuminen pitkähkönä aikajaksona. Tällainen formulaatio tuottaa riittävästi jatkuvan vapautumisen ominaisuuksia mahdollistamaan annoksen antamisen potilaalle vain kerran tai kahdesti päivässä. Lisäksi ksantaanikumin geeliytyminen on lämpötilasta 10 riippumaton; se on myös riippumaton pH:sta ja sallii aktiivisen aineosan diffundoitumisen formulaatiosta tasaisella nopeudella lääkkeen kulkiessa ruoansulatusjärjestelmän läpi pH:sta riippumatta. Siten formulaatio saa aikaan jatkuvan vapautumisen sekä mahan happamassa väliai-15 neessa että myös suolistossa. On ymmärrettävä, että todellinen vapautumisnopeus riippuu farmakologisesti aktiivisen aineosan pH-liukoisuudesta. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla formulaatioilla on arvokkaita va-rastointiominaisuuksia. Niillä on myös edullisia proses-20 sointiominaisuuksia ja ne ovat erityisen sopivia formuloitaviksi kiinteisiin annosmuotoihin.
On keksitty, että ksantaanikumin käyttö vapautumi-seltaan jatkuvassa kantaja-aineessa sallii yleensä aktiivisen aineosan vapautumisen elimistöön hitaammin kuin 25 käytettäessä luonnossa esiintyviä hydrofiilisiä kumeja.
Tällä saavutetaan se etu, että vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen osuutta formulaatiossa voidaan pienentää verrattuna useimpiin muihin vapautumiseltaan jatkuviin formulaatioihin, siten mahdollistaen vapautumiseltaan 30 jatkuvan formulaation ottamisen käyttöön suhteellisen pienessä kiinteässä annosmuodossa tarvittaessa. Kun vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen osuutta formulaatiossa suurennetaan, aktiivisen aineosan vapautuminen formulaatiosta hidastuu. Keksinnön mukaisesti valmiste-35 tussa formulaatiossa käytettävän vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen määrä on välillä 7,5 - 28 paino-% for- li : 7 93608 mulaatiosta. Edullisesti vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine, joka pääosin käsittää ksantaanikumia, käsittää 10 - 25, erityisesti 15 - 20 paino-% formulaatiosta.
Vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine on läsnä 5 päästääkseen farmakologisesti aktiivisen aineosan vapautumaan formulaatiosta aikajaksona, joka on suurempi kuin mitä odotetaan tavanomaiselta välittömästi vapautuvalta tabletilta. Haluttaessa voidaan osa ksantaanikumista vapautumiseltaan jatkuvassa kantaja-aineessa korvata yh-10 dellä tai useammalla lisäpolymeerillä, joilla on vapautumista jatkavia ominaisuuksia. Ei ole edullista käyttää enempää kuin 50 paino-% vapautumista jatkavasta kantaja-aineesta tällaisia muita vapautumista jatkavia polymeerejä; siten vapautumista jatkava kantaja-aine käsittää pää-15 osin ksantaanikumia. Esimerkkejä polymeereistä, joilla on vapautumista jatkavia ominaisuuksia, ovat vedessä turpoavat polymeerit, esim. selluloosaeetterit, johanneksenlei-päpuunkumi, guarkumi, karboksivinyylipolymeeri, agar, akaasiakumi, natriumalginaatti tai algiinihappo, tai kal-20 von muodostavat polymeerit, esim. etyyliselluloosa, hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti tai akryylihart-si. Edullisiin keksinnön mukaisesti valmistettuihin for-mulaatioihin kuuluu vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine, joka käsittää ainakin 75 paino-% ksantaanikumia. Eri-\ 25 tyisen edullisia formulaatioita ovat ne, joissa vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine käsittää ainakin 90 paino-% ksantaanikumia.
Farmakologisesti aktiivinen aineosa voi olla mikä tahansa aktiivinen aineosa, joka sopii käytettäväksi va-30 pautumiseltaan jatkuvissa formulaatioissa, erityisesti aspiriini ja ei-steroidiset tulehduksia torjuvat aineet, erityisesti aryylialkaanikarboksyylihapot, mukaan lukien niiden suolat, esterit, anhydridit ja muut johdannaiset. Nämä yhdisteet ovat myös kuumetta alentavia ja kipua lie-35 vittäviä aineita. Muihin edustaviin tyyppeihin suun kautta annettavia aktiivisia lääkkeitä, joita voidaan sisäl- 8 93608 lyttää vapautumiseltaan jatkuviin, keksinnön mukaisesti valmistettuihin formulaatioihin, kuuluvat verenpainetta alentavat ja muut sydänverisuonilääkkeet, astmalääkkeet, rauhoittavat aineet, stimulantit, antibiootit, kouristuk-5 siä laukaisevat aineet, ravitsemukseen vaikuttavat aineet, veritautilääkkeet, matolääkkeet, ysköksiä poistavat aineet, eri tyyppiset hormonit, mukaan lukien adrenokor-tikosteroidit, androgeeniset steroidit, esterogeeniset steroidit, progestationaalisteroidit ja anaboliset ste-10 roidit, edellä esitettyjen ei-steroidiset vastineet, psykostimulantit ja viruksia torjuvat aineet, joiden kaikkien lukuisat erityiset toteutusmuodot ovat hyvin tunnettuja ja ovat sekä ilmeisiä että helposti alan ammattimiehen käytettävissä. Haluttaessa voidaan käyttää useampaa 15 kuin yhtä farmakologisesti aktiivista aineosaa.
Edullisessa keksinnön mukaisesti valmistetussa formulaatiossa farmakologisesti aktiivinen aineosa käsittää ei-steroidisia, tulehduksen vastaisia aineita, erityisesti aryylialkaanikarboksyylihappoja. Erityisen 20 sopivia aktiivisia aineosia ovat ibuprofeeni ja flur- biprofeeni ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Erityisen edullisia vapautumista jatkavia ominaisuuksia saadaan, kun ibuprofeeni yhdistetään vapautumiseltaan jatkuvaan kantaja-aineeseen, joka käsittää pää-25 osin ksantaanikumia keksinnön mukaisessa formulaatiossa.
Erityisesti, kun formulaatiot käsittävät ibupro-feenia ja patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä vapautumiseltaan jatkuvaa kantaja-ainetta, formulaatiot ovat terapeuttisesti tehokkaita ja niillä on arvokkaita biokäyttö-30 kelpoisuusominaisuuksia. Edelleen jatkuva vapautumisvai- kutus, joka huomataan ibuprofeenin ollessa farmakologisesti aktiivinen aineosa, voi ilmetä niinkin pitkään kuin 24 tuntia, tai pitempäänkin. Tällainen formulaatio tuottaa "kerran päivässä"-formulaation siten tehden potilaal-35 le mahdolliseksi ottaa vain yhden annoksen, joka käsittää yhden tai useampia yksikköannosmuotoja päivässä aktiivi- 9 93608 sen aineosan terapeuttisesti tehokkaan tason saavuttamiseksi .
Keksinnön mukaisesti valmistetussa formulaatiossa farmakologisesti aktiivinen aineosa sekoitetaan vapautu-5 miseltaan jatkuvaan kantaja-aineeseen ja seos puristetaan kiinteän formulaation tuottamiseksi. Edullisesti aineosat sekoitetaan muodostamaan tasainen dispersio ja esimerkiksi farmakologisesti aktiivisen aineosan hiukkaset voivat olla perusteellisesti sekoitetut vapautumiseltaan jatkuit) van kantaja-aineen hiukkasiin. Mukavasti vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine ja farmakologisesti aktiivinen aineosa dispergoidaan olennaisesti kauttaaltaan koko formu-laatioon.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita voi-15 daan myös sisällyttää vapautumiseltaan jatkuvaan formu- laatioon. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita voidaan lisätä lääkkeen liukenemisnopeuden modi-fioimiseksi ja/tai sopivien formulaation annosmuotojen mahdollistamiseksi valmistajalle.
20 Vapautumista modifioiviin farmaseuttisesti hyväk syttäviin täyteaineisiin, joita voidaan lisätä sopivissa määrissä erityisen liukenemisnopeutta modifioivan kykynsä vuoksi, kuuluvat esimerkiksi steariinihappo, metallistea-raatit, stearyylialkoholi, hydrattu puuvillansiemenöljy, ·. 25 polyetyleeniglykolilaadut 4000 ja 6000, pinta-aktiiviset aineet, kuten natriumlauryylisulfaatti, polysorbaatit; laktoosi, sakkaroosi, natriumkloridi ja tablettia hajottavat aineet, esimerkiksi maissitärkkelys, natriumtärkke-lysglykolaatti, natriumkroskarmelloosi ja algiinihappo.
30 Tällaisen käytetyn, vapautumista modifioivan täyteaineen määrä riippuu tarvituista vapautumisominaisuuksista ja täyteaineen luonteesta. Keksinnön mukaisesti valmistettuun, vapautumiseltaan jatkuvaan formulaatioon käytettyjen täyteaineiden taso on sopivasti enintään 25 %, edul-35 lisesti enintään 10 % ja mieluimmin enintään 5 paino-% kokonaiskoostumuksesta. Edullisesti täyteaineiden taso on 0,5 - 8 paino-%, erityisesti 1-5 paino-%.
10 93608
Alan ammattimiehen tuntemiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin täyteaineisiin, so. formulaatiotäyteainei-siin, jotka saattavat olla tarpeen sopivien annosmuotojen muodostamiselle, kuuluvat niihin rajoittumatta side-5 aineet, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidoni, gelatiini, esigeeliytetyt tärkkelykset, mikrokiteinen selluloosa; laimentimet, esimerkiksi laktoosi, natriumkloridi, deks-triinit, kalsiumfosfaatti, kalsiumsulfaatti; voiteluaineet, esimerkiksi steariinihappo, magnesiumstearaatti, 10 kalsiumstearaatti, Precirol (kauppanimi) ja liukuaineet, esimerkiksi talkki tai kolloidinen piidioksidi. Mikäli tarpeen, tällaisia formulaatiotäyteaineita voidaan käyttää suurissa määrissä, erityisesti mikäli koostumus käsittää pienen määrän farmakologisesti aktiivista aine-15 osaa. Edullisesti näitä yllä mainittuja täyteaineita käytetään enintään 50 %, sopivasti enintään 30 % ja erityisesti enintään 15 paino-% koostumuksesta.
Pääosin ksantaanikumia käsittävän, vapautumisel-taan jatkuvan kantaja-aineen suhde farmakologisesti ak-20 tiiviseen aineosaan on edullisesti alueella 1:20 - 100:1.
Suhteellisen suuren annoksen, erityisesti enemmän kuin 100 mg farmakologisesti aktiivista aineosaa, esimerkiksi ibuprofeenia, sisältävissä annosmuodoissa vapautu-miseltaan jatkuvan kantaja-aineen suhde aktiiviseen aine-25 osaan voi olla alueella 1:20 - 1:1, sopivasti 1:15 - 1:1 paino-osaan. Edullisemmat suhteet ovat alueella 1:10 -1:1 ja edullisesti 1:5 -1:2 paino-osaa vapautumiseltaan jatkuvaa kantaja-ainetta farmakologisesti aktiivista aineosaa kohti.
30 Suhteellisen pienen määrän farmakologisesti aktii vista aineosaa sisältäviä annosmuotoja varten, so. vähemmän kuin 100 mg ja erityisesti vähemmän kuin 50 mg, yllä esitetyt suhteet voidaan kääntää kiinteän annosmuodon tuottamiseksi, joka on riittävän kokoinen annettavaksi 35 potilaalle, so. edullisesti suhdealueella 20:1 - 1:1, sopivasti 15:1 - 1:1, erityisesti 10:1 - 1:1 ja mieluimmin tl 11 93608 5:1 - 2:1 paino-osaa vapautumiseltaan jatkuvaa, pääosin ksantaanikumia käsittävää kantaja-ainetta farmakologisesti aktiivista aineosaa kohti. Farmakologisesti aktiivisten aineosien annoksen ollessa hyvin pieni, so. erityi-5 sesti alle 10 mg, vapautumiseltaan jatkuvan kantaja- aineen suhde farmakologisesti aktiiviseen aineosaan voi olla alueella 100:1 - 1:1, edullisesti 50:1 - 1:1 paino-osaa.
Edulliset keksinnön mukaisesti valmistetut formu-10 laatiot saadaan, kun koostumukset käsittävät 75 - 90 pai-no-% ibuprofeenia ja 10 - 25 paino-% vapautumiseltaan jatkuvaa, pääosin ksantaanikumia käsittävää kantaja-ainetta. Erityisen edulliset formulaatiot käsittävät 85 -90 paino-% ibuprofeenia ja 15 - 20 paino-% vapautumisel-15 taan jatkuvaa, pääosin ksantaanikumia käsittävää kantaja-ainetta.
Edullisesti keksinnön mukaisesti valmistetut formulaatiot käsittävät 20 - 50 paino-% flurbiprofeenia, 10 - 25 paino-% vapautumiseltaan jatkuvaa, pääosin ksan-20 taanikumia käsittävää kantaja-ainetta ja 25 - 70 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita; erityisesti 30 - 40 paino-% flurbiprofeenia ja 10 - 20 paino-% vapautumiseltaan jatkuvaa, pääosin ksantaanikumia käsittävää kantaja-ainetta yhdessä 40 - 60 paino-%:n kanssa farma-’.25 seuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.
Vapautumiseltaan jatkuva lääke annetaan käytettäväksi kiinteässä muodossa, mukavasti yksikköannosmuodos-sa. Se voidaan muodostaa miksi tahansa halutuksi kiinteäksi annostuotteeksi, esimerkiksi gelatiinikapseleiksi, 30 tableteiksi, vinoneliöiksi, peräpuikoiksi, emätinrenkaik- si tai kudoksiin asetettaviksi. On edullista antaa vapautumiseltaan jatkuva lääke kiinteässä yksikköannosmuodossa suun kautta annettavaksi, erityisesti tablettimuodossa. Edullisesti sen on tarkoitus vapauttaa farmakologisesti 35 aktiivinen aineosa hitaasti nauttimisen jälkeen formulaa- tion edetessä mahalaukun ja suoliston alueella. Tässä 12 93608 suhteessa mahalaukun ja suoliston alueena pidetään ruoansulatuskanavan vatsaosaa, so. ruokatorven alapäätä, mahalaukkua ja suolistoa.
Vapautumiseltaan jatkuvan lääkkeen kiinteä annos-5 muoto voidaan vapaavalintaisesti antaa käytettäväksi päällystettynä millä tahansa tavanomaisella päällystys-aineella, esim. kalvopäällystysaineella.
Keksinnön mukaisesti valmistettu, vapautumiseltaan jatkuva formulaatio voidaan muodostaa kiinteäksi annos-10 tuotteeksi tavanomaisten menetelmien mukaan. Farmakologisesti aktiivinen aineosa ja vapautumiseltaan jatkuva, pääosin ksantaanikumia käsittävä kantaja-aine yhdessä muiden vapaavalintaisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa sekoitetaan ja puristetaan sitten 15 kiinteän formulaation tuottamiseksi. Eräässä tällaisessa menetelmässä farmakologisesti aktiivinen aineosa sekoitetaan pienehköön osaan esillä olevan keksinnön mukaista vapautumiseltaan jatkuvaa kantaja-ainetta muodostamaan jauheiden kuiva seos. Seos rakeistetaan sitten käyttämäl-20 lä sideainetta liuottimessa, kuten alkoholista liuotinta, esim. isopropyylialkoholia, tai sekoittuvan orgaanisen liuottimen ja vesipitoisen liuottimen seosta. Märkä rakeistettu massa kuivataan sitten. Muut aineosat, mukaan lukien loput esillä olevan keksinnön vapautumiseltaan 25 jatkuvasta kantaja-aineesta, sekoitetaan kuivana rakeisiin ja puristetaan tableteiksi. Vaihtoehtoisesti, jos aktiivisen aineosan luonne sallii, kaikki aineosat voidaan sekoittaa kuivana. Esimerkiksi vapautumiseltaan jatkuva metoklopramiditabletti voidaan tuottaa sekoittamal-30 la keskenään farmakologisesti aktiivinen aineosa, vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine ja sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät tabletointitäyteaineet muodostamaan homogeeninen seos, joka sitten puristetaan antamaan oikean painoinen tabletti.
35 Keksinnön mukaisesti valmistetut kiinteät formu- laatiot pitäisi puristaa riittävän koviksi estämään vesi- 13 93608 väliaineen ennenaikainen pääsy ytimeen. Edullisessa menetelmässä, jossa keksinnön mukaisesti valmistettu formu-laatio valmistetaan tabletin muotoon, tablettien kovuus ovat edullisesti suuruusluokkaa 8 - 20 kp määritettynä 5 Schleuniger-kovuuden tutkimislaitteella.
Aktiivisen aineosan luonteesta riippuen keksinnön mukaisesti valmistettu formulaatio on sopiva ihmis- tai eläinlääketieteelliseen käyttöön.
Formulaatioiden annokset vastaavat alan ammat-10 timiehen tuntemia tietyn aktiivisen aineosan normaalian noksia. Potilaalle annettu tarkka lääkemäärä riippuu joukosta tekijöitä, mukaan lukien potilaan ikä, tilan vakavuus ja aikaisempi lääketieteellinen historia muiden tekijöiden ohessa ja se riippuu aina antavan lääkärin jär-15 kevästä harkinnasta. Ohjenuoriksi sopivaan annosteluun voidaan viitata MIMS'iin ja Physicians Desk Reference'iin.
Kuten yllä todettiin, keksinnön mukaisesti valmistetussa edullisessa farmaseuttisessa formulaatiossa far-20 makologisesti aktiivinen aineosa on ibuprofeeni. Jokainen annosmuoto sisältää sopivasti 50 - 1200 mg ibuprofeenia, edullisesti 200 - 800 mg, yhdessä tai useammassa yksik-köannosmuodossa. Aikuisen ihmisen päivittäinen käytettävä annos on yleensä alueella 100 - 3200 mg. Flurbiprofeeni .. 25 on toinen farmakologisesti aktiivinen aineosa, jota voidaan edullisesti käyttää vapautumiseltaan jatkuvan, pääosin ksantaanikumia sisältävän kantaja-aineen kanssa. Sopiva flurbiprofeeniannos on 10 - 500 mg päivässä. Yksik-köannoskoostumukset sisältävät sopivasti 10 - 250 mg, 30 erityisesti 25 - 100 mg aktiivista aineosaa. Lääkkeen ·; päivittäinen annos on yleensä alueella 10 - 500 mg/päivä, tavallisemmin 30 - 300 mg/päivä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen, vapautumiseltaan jatkuvien formulaatioiden erityinen etu on 35 se, että voidaan käyttää korkeita ibuprofeenin ja muiden sopivien lääkkeiden tasoja. Siten esillä olevat edulliset koostumukset käsittävät sopivasti ainakin 50 paino-% 14 93608 ibuprofeenia, edullisesti ainakin 60 - 95 %, erityisesti 75 - 90 %.
Erityisesti ominaisuuksiltaan jatkuvasti vapautuvan suuriannoksisen koostumuksen tuottaminen mahdollis-5 taa tuotettavaksi ibuprofeenin yksikköannosformulaation, joka sopii kerran tai kahdesti päivässä annettavaksi, edullisesti kerran päivässä.
Seuraavat rajoittamattomat esimerkit kuvaavat keksintöä.
10 Esimerkeissä ksantaanikumi on hankittu kauppani mellä Keltrol firmalta Merck & CO. Inc., Kelco Division; kolloidinen piidioksidi on hankittu kauppanimellä Aero-sil 200; polyvinyylipyrrolidoni on hankittu nimellä Plas-done K29-32; karrageenikumi on hankittu kauppanimellä 15 Genuvisco; natriumalginaatti on hankittu kauppanimellä
Manugel; mikrokiteinen selluloosa on hankittu kauppanimellä Avicel PH101.
Jokaisessa esimerkeistä 1-18 T50 on aika, joka kuluu 50 %:n aktiivista aineosaa vapautumiseen tabletis-20 ta; T90 on aika, joka kuluu 90 %:n aktiivista aineosaa vapautumiseen tabletista. Nämä arvot määritettiin graafisesti. Graafisessa esityksessä farmakologisesti aktiivisen aineosan keskimääräinen prosentuaalinen vapautuminen kuvattiin ajan funktiona. Näiden pisteiden kautta ve-25 dettiin parhaiten sopiva viiva. T50-ja T60-arvot luettiin tältä viivalta.
Esimerkki 1
Vapautumiseitaan jatkuvat tabletit käsittäen 800 mg ibuprofeenia valmistettiin seuraavista aineosista: 30 Aineosa mg/tabletti
Ibuprofeeni 800,0
Ksantaanikumi (Keltrol) 196,9
Kolloidinen piidioksidi (Aerosil 200) 3,1
Polyvinyylipyrrolidoni (Plasdone 35 K29-32) 25,9
Steari inihappo 10,4
Il : 15 93608
Ibuprofeeni ja 3 % ksantaanikumista seulottiin 6 meshin seulan läpi sekoittimeen ja kuivia jauheita sekoitettiin suurella nopeudella kolmen minuutin ajan. Iso-propyylialkoholiin valmistettu polyvinyylipyrrolidoni-5 liuos lisättiin sekoitettavaan jauheeseen 30 sekunnin aikana. Sekoittamista ja isopropyylialkoholin lisäämistä jatkettiin edelleen sopivien rakeiden tuottamiseksi.
Märkä rakeinen massa poistettiin 4 meshin seulan läpi nestealustakuivaimen kuivausmaljaan. Rakeita kuivat-10 tiin, kunnes kosteustaso oli alle 1 % paino/paino. Kuivat rakeet pakotettiin 16 meshin seulan läpi, kuivattiin ja sekoitettiin jäljelle jääneeseen ksantaanikumiin yhdessä kolloidisen piidioksidin ja steariinihapon kanssa 30 minuutin ajan. Seos puristettiin tabletoimiskoneessa 15 käyttäen tyynyn muotoista asetusta 800 mg ibuprofeenia sisältävien tablettien tuottamiseksi.
Tablettien kovuus määritettiin Schleuniger-kovuu-den tutkimislaitteella.
Vapautumisnopeus määritettiin käyttämällä US Phar-20 macopoeia, 1985, osa XXI laitetta 2. Yksi tabletti sijoitettiin liuotuskolviin, joka sisälsi 900 ml puskuroitua liuosta halutussa pH:ssa esilämmitettynä 37 ± 0,5 °C:seen. Puskuriliuosta kierrätettiin käyttämällä melasekoittimia 100 kierr/min nopeutta ylläpitäen.
25 Yhden tunnin väliajoin otettiin noin 2 ml:n pieni näyte pintanestettä 1,2 pm kalvosuodattimen läpi. Kolvista poistetusta liuoksesta analysoitiin tabletista vapautuneen lääkkeen väkevyys. Toimenpidettä jatkettiin, kunnes ainakin 90 % tabletin lääkkeestä oli vapautunut.
30 Jotta olosuhteet vastaisivat niitä, joita tabletti oletettavasti kohtaa kulkiessaan mahalaukun ja suoliston alueella, käytettiin seuraavaa puskuriliuosohjelmaa. pH suodettiin 2M natriumhydroksidin vesiliuoksella.
16 93608
Tuntia pH
0 2,5 1 4,5 2 4,5 5 3 6,8 4-24 6,8 Tämän esimerkin vapautumiseltaan jatkuvan ibuprofeeni-tabletin vapautumisorninaisuudet esitetään taulukossa 1. Taulukko 1 10 Vapautumis- Vapautuneen aktiivisen aineosan nopeus, (h)_kumulatiivinen määrä %_ 1 0,2 2 1,1 3 2,5 15 4 11,4 5 17,7 6 23,3 7 29,2 8 36,5 20 9 44,6 10 53,1 11 62,0 12 69,3 13 72,5 25 14 75,5 15 82,0 16 85,2 17 87,6 18 91,5 30
Kovuus 12 - 15 kp T50 9,5 h; T90 18 h Tämän esimerkin mukaiselle, vapautumiseltaan jatkuvalle formulaatiolle suoritettiin biokäyttökelpoisuus-35 tutkimus verrattuna kahteen Brufen 400 mg vakiotablettiin il 17 93608 18 vapaaehtoisella. Brufen (rekisteröity tavaramerkki) on ibuprofeenin ja sen formulaatioiden, joita valmistaa The Boots Company PLC, kauppanimi. Biokäyttökelpoisuutta mitataan plasmaväkevyys/aika -käyrien alle jäävän pinta-5 alan perusteella ja se todetaan tyydyttäväksi. Kun on kompensoitu epälineaarisen proteiinisitoutumisen vaikutukset (Lockwood et ai., (1983) Clin. Pharm. Ther.
34(1)92), vapautumiseltaan jatkuvan formulaation käyrän alle jäävä pinta-ala oli 85 % vapautumiseltaan välitöntä 10 vertailuformulaatiota seuraamalla saadusta.
Vapautumiseltaan jatkuvalla formulaatiolla kolme tuntia annostuksen jälkeen saavutettu plasmataso oli 15 pg.ml-1. Sitten tasot alenivat hitaasti suunnilleen 10 pg.ml_1:aan kuuden tunnin kohdalla, jonka jälkeen ibu-15 profeeniväkevyys jälleen lisääntyy antaen toisen maksimin suunnilleen 15 pg.ml'1. Tämän esimerkin formulaation plasmatasot 12 ja 24 tunnin kohdalla annon jälkeen olivat 15 ja 3 pg.ml’1 vastaavasti verrattuina tasoihin 1 pg.ml’1 ja nolla 13 ja 24 tunnin kohdalla, jotka vastasivat Bru- g 20 fen -vakiotablettien vapautumiseltaan välitöntä formulaa-tiota.
Vapautumiseltaan jatkuvassa formulaatiossa ei ole havaittu mitään annoksen alenemisesta.
Esimerkit 2-10 käsittävät samalla tavalla tuote-25 tut vapautumiseltaan jatkuvat formulaatiot, kuin mitä kuvataan esimerkissä 1. Taulukko 2 esittää aineosat ja niiden osuudet formulaatiossa. Jokaisen aineosan määrä esitetään painoprosentteina tabletista; vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen prosenttiosuus esitetään myös 30 painoprosentteina kokonaistabletista. Taulukko 2 esittää myös kunkin formulaation kovuus- ja T50 ja T90 arvot.
93608
OC
g N N N N
O O O O Sv· <T\ O U~l O I v I v *v I | > Λ rx o m co cm i— cm vt σ\ cm
00 CM ,_ CM
OC
£ 8-8 N o^i SM
o o o o s-? n<rrv un O -v I ~v| -v —I I ΙΟ *v x χ OO m CM (— CM CO rv ,— 00 CM r— r—
0C
£ N Sv· SM SM
o o o o sv· σ'σ'oo O V I -V I "S -V I I 00 v. -s v 1 o m m cm ·— i— nmo 00 i— T— oc £ N Sv! Sv! Sv· Sv!
O O O OO Sv! O O O
“O -v I -v | -v -v v 1 oQ v v -v O en m CM I— CM I— I— u*i 00 CO r-
CM
0 a; % od >H „ £ Sv! Sv· Sv! Sv· 3 o o o o sv· σ' o oo (TJ o -v I v l “v xl | un xxx.
EH O O m CM r— r— CM Γνν σ' 00 i—
OC
£ Sv? Sv! SvS Svi ero m o o s-^ torvin CM o v I >1 X x l I LO X x x ' o rv- rv i— i— t— o m oo 00 ,— ro gj W ·Η ^ ' r—t 4^ 3 ti Ό cm 3 (0 §§ h i n 7 3 _ .¾ 3 .ö | - s £ & s a e ^ !
Ci -P g ^ O C Ci S CljQ) 33 · Oi r—I fll xH -fj +| 3 — e ° Ά ~ Ή qj fö C £ CO Φ C ~ rjCQ) ^ _j C ω 01 pro i—i ~ 43 -r-i ^ D m -H ci -V φ Ή i) J h " Q, rn >, C 0) -H H fc?"v-v ΜΦΛ S ? <u Tj fl S, -h Q S O g -P r—i .H g i o p p !“ roP en > i ω tn ö G ό -h ·η φ tn 3 ro jz jz 2 e | e £ p 3 .2 8 3'roi3w~ 1 S4'^. S <U u <u H Π3 ii'-! !>i . *9 in h. 4-> -i—> ^ _ « Λ 5 w 5 w ^1¾ 0 o- $ ^ &1 <3 o ^
W H v- £ v_ « W z w ^ — CQ g w J > .¾ « E-· H
19 93608
Esimerkki 8 40 mg metoklopramidia sisältävät vapautumisel-taan jatkuvat tabletit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraavista aineosista: 5 Aineosa % paino/paino
Metoklopramidihydrokloridi 12,3
Ksantaanikumi (Keltrol) 28,0
Mikrokiteinen selluloosa (Avicel PH101) 43,9 Polyvinyylipyrrolidoni (Plasdone 10 K29-32) 2,5
Laktoosi BP 12,3
Steariinihappo 1,0
Kaupallisen, vapautumiseltaan välittömän tabletin (Maxolon® , toimittaja Beecham Group 15 PLC, Brentford, Middlessex, GB), joka sisältää 10 mg metoklorpramidia, vapautumisnopeutta verrattiin vapautumisnopeuteen, joka saatiin käyttämällä kuvattua vapautumiseltaan jatkuvaa formulaatiota. Vapau-tumisnopeus määritettiin käyttämällä US Pharmacopoeia, 20 1985, osan XXI laitetta 2. Yksi tabletti sijoitettiin liuotuskolviin, joka sisälsi 900 ml puskuroitua liuosta pH:ssa 7,2, esilämmitettynä lämpötilaan 37 t 0,5 °C. Puskuriliuosta kierrätettiin käyttämällä melasekoittimia, joiden nopeutena pidettiin 100 kierr ./min. Tunnin väli-25 ajoin pieni näyte pintanestettä otettiin 1,2 /im:n kalvosuo-dattimen läpi. Kolvista poistetusta liuoksesta analysoitiin tabletista vapautuneen lääkkeen väkevyys. Menettelyä jatkettiin kunnes ainakin 90 % tabletin lääkkeestä oli vapautunut. Tulokset esitetään taulukossa 3.
30 20 93608
Taulukko 3
Aika (min) % lääkettä vapautunut elimistöstä
Kaupallinen vapautu- Keksinnön mukaisesti valmi sei taan välitön mistettu vapautumisei taan tabletti jatkuva tabletti 5 - 5 100 10 20 30 14 10 60 23 120 37 180 51 240 63 300 67 15 360 73 420 79 480 83 540 92 600 98 20 720 900 1200 T50 2 min 2y9 hr 25 T90 4 min 8,7 hr
Esimerkki 9 150 mg indometasiinia sisältävät, vapautumiseltaan jatkuvat tabletit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla : 30 tavalla seuraavista aineosista:
Aineosa % paino/paino
Indometasiini 46,1
Ksantaanikumi (Keltrol) 23,0
Mikrokiteinen selluloosa (Avicel 35 PH101) 15,0 II· 21 93608
Aineosa % paino/paino
Polyvinyylipyrrolidoni (Plasdone K29-32) 2,5
Laktoosi BP 12,3 5 Steariinihappo 1,0
Isopropyylialkoholi q.s.
Yllä kuvatun, vapautumiseltaan jatkuvan, 150 mg indometasiinia sisältävän tabletin vapautumisnopeutta verrattiin 10 a) kaupalliseen, vapautumiseltaan välittömään tablettiin j/lndocid (rekisteröity tavaramerkki); Thomas Marson Pharmaceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts., GB)J, joka sisälsi 50 mg indometasiinia; ja b) kaupalliseen, vapautumiseltaan välittömään tablettiin 15 ^Indocid R (rekisteröity tavaramerkki); Thomas Marson
Pharmaceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts., GB)_/, joka sisälsi 75 mg indometasiinia.
Vapautumisnopeudet määritettiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Tulokset esitetään taulukossa 4.
20 22 93608
Taulukko 4
Aika % lääkettä vapautunut elimistöstä (min) (a) (b)
Kaupallinen va- Kaupallinen vapau- Keksinnön mukaisesti val-pautumisei taan tumisei taan jatku- mistettu, vapautumisel-välitön tabletti va tabletti taan jatkuva tabletti 5 73 10 95 15 100 10 20 100 30 66,6 60 90,3 4,0 120 96,9 6,0 180 9,0 15 240 T5,0 300 24,0 360 39,0 420 59,0 480 86,0 20 540 93/° 600 96,0 720 99,0 900 100,0 1200 25 ------ T50 2,5 min 18 min 6,6 hr T90 8,5 min 60 min 8,6 hr 3Q Esimerkki 10 300 mg teofylliiniä sisältävät, vapautumiseltaan jatkuvat tabletit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraavista aineosista:
Il : 23 93608
Aineosa % paino/paino
Teofylliini BP (vedetön) 46,1
Ksantaanikumi (Keltrol) 28,0
Mikrokiteinen selluloosa 5 (Avicel PH101) 10,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Plasdone K29-32) 2,5
Laktoosi BP 12,3
Steariinihappo 1,0 10 Isopropyylialkoholi q.s.
Yllä kuvatun, vapautumiseltaan jatkuvan, 300 mg teofylliiniä sisältävän tabletin vapautumisnopeutta verrattiin a) kaupalliseen, vapautumiseltaan välittömään tablettiin 15 /Tedral®; Parke Davis, Hants., GB?, joka sisälsi 120 mg teofylliiniä; ja b) kaupalliseen, vapautumiseltaan jatkuvaan tablettiin /Theo-Dui®; Fisons Pharmaceuticals Ltd., Leics. Gb7, joka sisälsi 300 mg teofylliiniä.
20 Vapautumisnopeudet määritettiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Tulokset esitetään taulukossa 5.
24 93608
Taulukko 5
Aika % lääkettä vapautunut elimistöstä (min) (a) (b)
Kaupallinen va- Kaupallinen va- Keksinnön mukaisesti val-pautumisei taan pautumisei taan mistettu, vapautumisel- välitön tabletti jatkuva tabletti taan jatkuva tabletti 5 85,5 10 100 20 30 60 18,7 6,2 120 29,4 12,3 180 40,8 17,5 240 55,3 22,8 300 77,0 27,9 360 90,8 32,4 420 95,2 36,2 480 97,6 40,9 540 45,0 600 49,8 720 57,2 900 69,2 1200 91,0 T50 2 min 3,5 hr 10 hr T90 5 min 6,0 hr 20 hr ; il
Claims (10)
1. Menetelmä kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi, jolla saadaan aikaan kestovaikutus sekä mahalaukus- 5 sa että suolistossa ja joka käsittää puristetun seoksen farmakologisesti aktiivista komponenttia ja kestovaikut-teista kantajaa, joka sisältää ksantaanikumia, tunnettu siitä, että sekoitetaan kuivana osa kesto-vaikutteisesta kantajasta farmakologisesti aktiiviseen 10 komponenttiin, seos märkägranuloidaan ja kuivataan, minkä jälkeen näin saatuun granulaattiin lisätään loput kesto-vaikutteisesta kantajasta ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ja seos puristetaan kiinteäksi lääkevalmisteeksi, jolloin lääkevalmiste sisäl-15 tää 7,5 - 28 paino-% kestovaikutteista kantajaa, joka käsittää enemmän kuin 50 paino-% ja aina 100 paino-%:iin saakka ksantaanikumia, lukuunottamatta sellaista lääkevalmistetta, jossa kestovaikutteinen kantaja käsittää seoksen, jossa on 15 - 50 paino-osaa dimetyylipolysiloksaania, 20 30 - 100 paino-osaa piihappoa, 30 - 100 paino-osaa mannaa- neja tai galaktaaneja tai mannaanien ja galaktaanien seosta, 50-150 paino-osaa ksantaaneja ja 5 - 75 paino-osaa hienonnettua merilevää.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että farmakologisesti aktiivisena komponenttina käytetään ei-steroidista, tulehduksen vastaista ainetta, edullisesti aryylialkaanihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
3. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että ksantaanikumi muodostaa yli 10 paino-% valmisteesta.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kestovaikutteisena kantajana on pelkästään ksantaanikumi. 26 96608
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kestovaikutteisen kantajan määrä on 15 - 28 paino-%.
6. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 5 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että kestovaikutteinen kantaja käsittää ainakin 75 paino-% ksantaanikumia, edullisesti ainakin 90 paino-% ksantaanikumia.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kestovaikutteisen 10 kantajan suhde farmakologisesti aktiiviseen komponenttiin on alueella 20:1 - 1:20 paino-osaa, edullisesti alueella 1:10 - 1:1 paino-osaa.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmakologisesti 15 aktiivisena komponenttina käytetään ibuprofeenia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, edullisesti määränä 75-90 paino-%.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmakologisesti ak- 20 tiivisena komponenttina käytetään flurbiprofeenia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, edullisesti määränä 20 - 50 paino-%.
10. Patenttivaatimuksen 1, 2, 4, 6 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkevalmiste 25 sisältää 10 - 25 paino-% ksantaanikumia kestovaikutteisena kantajana. 93608
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB868601204A GB8601204D0 (en) | 1986-01-18 | 1986-01-18 | Therapeutic agents |
GB8601204 | 1986-01-18 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI870155A0 FI870155A0 (fi) | 1987-01-15 |
FI870155A FI870155A (fi) | 1987-07-19 |
FI93608B true FI93608B (fi) | 1995-01-31 |
FI93608C FI93608C (fi) | 1995-05-10 |
Family
ID=10591589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI870155A FI93608C (fi) | 1986-01-18 | 1987-01-15 | Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5415871A (fi) |
EP (1) | EP0234670B1 (fi) |
JP (1) | JPH0669965B2 (fi) |
KR (1) | KR940011242B1 (fi) |
AT (1) | ATE77548T1 (fi) |
AU (2) | AU608208B2 (fi) |
CA (1) | CA1313133C (fi) |
DE (1) | DE3779933T2 (fi) |
DK (1) | DK175215B1 (fi) |
ES (1) | ES2042541T4 (fi) |
FI (1) | FI93608C (fi) |
GB (1) | GB8601204D0 (fi) |
GR (1) | GR3005796T3 (fi) |
IE (1) | IE59333B1 (fi) |
IL (1) | IL81281A (fi) |
IN (1) | IN164250B (fi) |
MX (1) | MX4949A (fi) |
MY (1) | MY100721A (fi) |
NO (1) | NO173317C (fi) |
NZ (1) | NZ218907A (fi) |
PH (1) | PH26408A (fi) |
PT (1) | PT84133B (fi) |
ZA (1) | ZA87173B (fi) |
Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1191674B (it) * | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
IT1250483B (it) * | 1990-08-30 | 1995-04-07 | Eurand Int | Sistema di ritardo a matrice multipla |
DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140192C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140179C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5292534A (en) * | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Valentine Enterprises, Inc. | Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient |
US5472711A (en) * | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
CA2152795C (en) * | 1992-12-30 | 1999-02-16 | Victor Louis King | Readily available konjac glucomannan sustained release excipient |
US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5464067A (en) * | 1994-01-11 | 1995-11-07 | Dulak; Joseph O. | Golf marker cleaner and grass remover |
US6395303B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
FR2729857B1 (fr) | 1995-01-27 | 1997-04-04 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire |
AU2068797A (en) * | 1996-01-29 | 1997-08-20 | Edward Mendell Co. Inc. | Sustained release excipient |
CA2231195C (en) * | 1996-07-08 | 2003-01-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
IN186245B (fi) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
US20030153623A1 (en) * | 1998-07-22 | 2003-08-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparation containing sparingly soluble NSAIDs |
GB9816723D0 (en) * | 1998-08-01 | 1998-09-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
DE69940557D1 (de) | 1998-12-11 | 2009-04-23 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Ein hydrokolloid und einen celluloseether enthaltende tablette mit verzögerter freisetzung |
US7250176B1 (en) * | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
ES2304980T3 (es) | 1999-09-30 | 2008-11-01 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sistemas de matriz de liberacion sostenida para farmacos altamente solubles. |
US7235258B1 (en) * | 1999-10-19 | 2007-06-26 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders |
WO2001078721A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Aβ42 LOWERING AGENTS |
AU2001284560B2 (en) * | 2000-08-22 | 2006-05-25 | Encoate Holdings Limited | A thermo-stable bio-matrix |
WO2002015703A1 (en) * | 2000-08-22 | 2002-02-28 | Agresearch Limited | A release composition and method of preparation |
EP1330236A2 (en) | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
WO2002041876A1 (en) * | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition for controlled release of an active ingredient |
US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
EP1406630A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-04-14 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
US6705028B2 (en) * | 2001-09-12 | 2004-03-16 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Self-propelled snowplow vehicle |
US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
US8309118B2 (en) * | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
AU2002224011B2 (en) | 2001-11-19 | 2008-05-01 | Lupin Limited | A pharmaceutical composition for controlled release of a beta-lactam antibiotic |
CA2479252A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Cilag Ag | Sustained release formulation of tramadol |
US7429619B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
AU2003296672A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Cilag Ag | Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate |
BR0317412A (pt) * | 2002-12-16 | 2005-11-08 | Ranbaxy Lab Ltd | Composição farmacêutica de liberação prolongada de fenitoìna de sódio e processo para sua preparação |
WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
WO2004112756A1 (en) * | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
AU2004311577A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
DE60319982T2 (de) * | 2003-09-01 | 2009-04-16 | Jpm - The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. | Universelle Zusammensetzung zur kontrollierten Wirkstofffreigabe enthaltend Xanthangummi und Natriumalginat |
US20050202079A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation |
ES2244324B1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
EP1745180A1 (en) * | 2004-04-29 | 2007-01-24 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
EP2208496A1 (en) * | 2004-08-25 | 2010-07-21 | Essentialis, Inc. | Pharmaceutical formulations of potassium ATP channel openers and uses thereof |
US20070077297A1 (en) | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
CA2584469A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
US8431156B2 (en) * | 2005-02-22 | 2013-04-30 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Pharmaceutical composition |
US9757384B2 (en) | 2005-04-06 | 2017-09-12 | Essentialis, Inc. | Methods for treating subjects with Prader-Willi syndrome or Smith-Magenis syndrome |
KR20080039876A (ko) * | 2005-07-22 | 2008-05-07 | 미리어드 제네틱스, 인크. | 높은 약물 충진 제형 및 투여형 |
US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
EP1968542B1 (en) * | 2005-12-16 | 2013-08-14 | Hanmi Science Co., Ltd. | Solid dispersion comprising an active ingredient having a low melting point and tablet for oral administration comprising same |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
CN103172592B (zh) | 2006-01-05 | 2016-01-06 | 伊森舍丽斯有限公司 | 钾atp 通道开放剂的盐及其用途 |
US8309104B2 (en) * | 2006-03-02 | 2012-11-13 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
CN101453993A (zh) * | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
US7749537B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
US20080318994A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
CA2692160A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Essentialis, Inc. | Salts of potassium atp channel openers and uses thereof |
DE102007032662A1 (de) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend ein oder mehrere Apiogalacturonane oder einen oder mehrere Apiogalacturonane enthaltenden Extrakt aus Zostera marina und einen zusätzlichen Gehalt an einem oder mehreren Hydrokolloiden |
TW201200165A (en) * | 2010-02-22 | 2012-01-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Oral solid extended release dosage form |
EP2793853B1 (en) * | 2011-12-23 | 2015-12-16 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical formulations of flurbiprofen and glucosamin |
WO2013100881A2 (en) | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combined pharmaceutical formulation containing diacerein |
EP2819675A4 (en) | 2012-02-27 | 2015-07-22 | Essentialis Inc | SALTS OF KALIUM ATP CHANNEL OPENERS AND USES THEREOF |
WO2014007778A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | COMBINED IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS OF NSAIDs |
WO2014007777A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combined capsule formulations of nsaids |
MX2017006244A (es) | 2014-11-14 | 2018-02-26 | Essentialis Inc | Metodos para tratar sujetos con el sindrome de prader-willi o el sindrome de smith-magenis. |
CN108904451A (zh) * | 2018-07-27 | 2018-11-30 | 广州柏赛罗药业有限公司 | 缓释制剂 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR901111A (fr) * | 1943-08-31 | 1945-07-18 | Perfectionnement aux dispositifs de réglage de terrage des charruesbascules | |
US3065143A (en) | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
FR2138492A1 (en) * | 1971-05-27 | 1973-01-05 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Basic aluminium salts of gum xanthane - pharmaceutical gelling agents |
DE2130545A1 (de) | 1971-06-19 | 1972-12-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutischer Formkoerper |
US4163777A (en) | 1977-04-29 | 1979-08-07 | Lewis/Howe Company | Controlled antacid delivery form and method of treatment therewith |
JPS5470420A (en) * | 1977-11-10 | 1979-06-06 | Sanei Kagaku Kogyo Kk | Binder for medical tablet |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4248858A (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
IN151913B (fi) * | 1980-01-11 | 1983-09-03 | Boots Co Ltd | |
CA1207231A (en) * | 1982-08-24 | 1986-07-08 | Hans W. Zulliger | Medicated suppository |
US4717713A (en) * | 1983-10-31 | 1988-01-05 | Research Corporation | Controlled release liquid pharmaceutical |
JPS60219238A (ja) * | 1984-04-14 | 1985-11-01 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 徐崩性プルラン含有成形物とその製法 |
US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
GB8426152D0 (en) | 1984-10-16 | 1984-11-21 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Medicinal compositions |
DE3440288A1 (de) * | 1984-11-05 | 1986-05-07 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an mindestens einer schleimhautreizenden substanz oder dergleichen, insbesondere profen, sowie verfahren zu ihrer herstellung |
BE901111A (fr) * | 1984-11-22 | 1985-03-15 | Benfar Representee Par Vanderl | Composition pharmaceutiques a liberation prolongee, leur procede de preparation et leur utilisation. |
EP0182772A3 (fr) * | 1984-11-22 | 1987-04-01 | Benfar | Compositions pharmaceutiques à libération prolongée, leur procédé de préparation et leur utilisation |
JPS61130239A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 複合体 |
US4747881A (en) * | 1985-02-05 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
GB8507779D0 (en) * | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
US4666705A (en) * | 1985-06-03 | 1987-05-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
IT1191674B (it) * | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
-
1986
- 1986-01-18 GB GB868601204A patent/GB8601204D0/en active Pending
- 1986-12-31 IE IE342086A patent/IE59333B1/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 AT AT87300035T patent/ATE77548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-06 DE DE8787300035T patent/DE3779933T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-06 ES ES87300035T patent/ES2042541T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-06 EP EP87300035A patent/EP0234670B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-07 IN IN9/MAS/87A patent/IN164250B/en unknown
- 1987-01-12 ZA ZA87173A patent/ZA87173B/xx unknown
- 1987-01-13 DK DK198700148A patent/DK175215B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 NZ NZ218907A patent/NZ218907A/xx unknown
- 1987-01-14 MY MYPI87000032A patent/MY100721A/en unknown
- 1987-01-15 MX MX494987A patent/MX4949A/es unknown
- 1987-01-15 FI FI870155A patent/FI93608C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 NO NO870181A patent/NO173317C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 IL IL81281A patent/IL81281A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 PT PT84133A patent/PT84133B/pt unknown
- 1987-01-16 PH PH34733A patent/PH26408A/en unknown
- 1987-01-16 AU AU67625/87A patent/AU608208B2/en not_active Ceased
- 1987-01-16 JP JP62006312A patent/JPH0669965B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 CA CA000527498A patent/CA1313133C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-17 KR KR1019870000334A patent/KR940011242B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-19 US US07/687,090 patent/US5415871A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-28 AU AU79462/91A patent/AU628754B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-09-24 GR GR920402118T patent/GR3005796T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI93608B (fi) | Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi | |
US5811126A (en) | Controlled release matrix for pharmaceuticals | |
JP2002531491A (ja) | ヒドロコロイドおよびセルロースエーテルを含む持続放出性錠剤 | |
SE453797B (sv) | Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt | |
JPS62292733A (ja) | 徐放性医薬組成物 | |
WO2003026637A2 (en) | Dosage form for treatment of diabetes mellitus | |
JP2002521346A (ja) | 多糖類を利用した大腸選択性薬物伝達組成物および医薬製剤 | |
TW200803831A (en) | Solid pharmaceutical compositions containing pregabalin | |
WO2006022996A2 (en) | Dosage form containing multiple drugs | |
JPH09508381A (ja) | 放出調節型メトロニダゾール組成物およびその製造方法と使用方法 | |
JP3836893B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
JP2511577B2 (ja) | アルギン酸プロピレングリコ―ルエステルからなる徐放性製剤 | |
JP3282832B2 (ja) | 持続性錠剤 | |
JP3122478B2 (ja) | 下部消化管放出型経口製剤 | |
CN110693845A (zh) | 盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺 | |
CA2339190C (en) | Compressed compositions comprising clarified xanthan gum | |
EP0547688B1 (en) | Sustained release tablets | |
MXPA94008792A (en) | Sustained release formulations for 24 hours of metopro release | |
AU2002348712A1 (en) | Dosage form for treatment of diabetes mellitus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |
|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |
|
MA | Patent expired |