FI93608C - Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93608C FI93608C FI870155A FI870155A FI93608C FI 93608 C FI93608 C FI 93608C FI 870155 A FI870155 A FI 870155A FI 870155 A FI870155 A FI 870155A FI 93608 C FI93608 C FI 93608C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- xanthan gum
- sustained release
- pharmacologically active
- sustained
- Prior art date
Links
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 title claims abstract description 52
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 81
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 81
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 6
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 241001474374 Blennius Species 0.000 claims description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 68
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 abstract description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 43
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 9
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 5
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 4
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- -1 various gums Substances 0.000 description 3
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000589636 Xanthomonas campestris Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N metoclopramide hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000865 membrane-inlet mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000923 metoclopramide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
93608
Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kiinteän lääkeval-5 misteen valmistamiseksi, jolla saadaan aikaan kestovai- kutus sekä mahalaukussa että suolistossa ja joka käsittää puristetun seoksen farmakologisesti aktiivista komponenttia ja kestovaikutteista kantajaa, joka sisältää ksantaanikumia .
10 Vapautumiseltaan jatkuvia formulaatioita, jotka sisältävät farmakologisesti aktiivista aineosaa, käytetään, kun halutaan antaa potilaalle lääkettä pitkitetty aikajakso vaatimatta potilasta ottamaan toistuvia lääkeannoksia lyhyin aikavälein.
15 Aineita, jotka hydratoituvat vesiväliaineessa muodostaen geelin, tiedetään käytettävän yhdistelmänä far maseuttisesti aktiivisen aineosan kanssa vapautumiseltaan jatkuvan formulaation tuottamiseksi kiinteässä annosmuo-dossa. Tällaisessa kiinteässä annosmuodossa aktiivisen 20 aineosan hiukkaset sekoitetaan hydratoituvaan aineeseen. Kun kiinteä annosmuoto tulee kosketukseen vesiväliaineen kanssa, kuten tapahtuu esimerkiksi mahalaukun ja suoliston alueella, hydratoituva aine turpoaa muodostaen geelin. Yleensä lääke vapautuu elimistöön eroosion ja dif-25 fuusion yhdistelmällä, riippuen muodostuneen geelin luonteesta.
Hydrofiiliset kumit ovat tunnettuja hydratoituvia aineita, jotka tuottavat vapautumiseltaan hallittuja formulaatioita (katso esim. GB 131 869 ja US 3 065 143. Kui-30 tenkin riittävän hidastetun vapautumisen tuottamiseksi mahdollistamaan anto kerran tai kahdesti päivässä, yllä esitetyt viitteet esittävät, että kumien, kuten galakto-mannaanien, natriumalginaatin, karaijakumin, pektiinin, natriumpolypektaatin ja agarin täytyy yleensä muodostaa 35 suuri osuus kiinteästä annosmuodosta. On ymmärrettävä, 2 93608 etteivät kaikki kumit, joilla on hydrofiilisiä ominaisuuksia, ole sopivia sinänsä tuottamaan vapautumiseltaan jatkuvia formulaatioita.
Ksantaanikumi on yksi monista täyteaineista, joi-5 ta ehdotetaan käytettäväksi geeliyttämis- tai paksunta-misaineena ravinto- ja farmaseuttisissa valmisteissa (katso Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3. painos, osa 15, s. 450). US 4 163 777 koskee antasidi-annosmuotoa, joka liukenee enintään yhden tunnin aikana 10 suussa. Formulaatio vaatii, että hapon neutraloitumis- tuote on matriisissa, joka sisältää sokeria tai sokerial-koholia; se sisältää myös pienet määrät veteen liukenematonta lipidimateriaalia ja geelin muodostavaa, turpoavaa ainetta, joita käytetään tuottamaan vinoneliön muotoinen 15 preparaatti, joka on sopeutettu reagoimaan olosuhteisiin, jotka vallitsevat suussa, antasidituotteen vapauttamiseksi hitaasti. Geelin muodostukseen käytettyjen turvotus-aineiden sanotaan olevan sellaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suurimolekyylipainoisia aineita, jotka tur-20 poavat ja muodostavat geelin kosketuksessa veden kanssa, mukaan lukien erilaiset kumit, polysakkaridit, selluloosa johdannaiset ja vastaavat. Esimerkkeihin sopivista tur-votusaineista kuuluu ksantaanikumi. Ksantaanikumilla tiedetään myös olevan synergistinen turpoamistoiminta yhdis-25 telmänä johanneksenleipäpuunkumin kanssa (katso esimerkiksi Kirk-Othmer, 3. painos, osa 15, s. 450). Tämä yhdistelmä kuvataan GB-patentissa 2 165 451, jossa esitetään tabletti, joka on sopeutettu liukenemaan suussa enintään kahden tunnin aikana. Näihin tabletteihin tarvi-30 taan hyvin suuri monosakkaridi- tai disakkaridiosuus (so. luokkaa 70 % tai enemmän), mutta vain hyvin pieni määrä ksantaani/johanneksenleipäpuunkumiyhdistelmää, jotta ne toimisivat tehokkaasti suussa vapautuvan tabletin tiettyjen vaatimusten tyydyttämiseksi.
35 US 4 248 858 koskee 3-komponenttista vapautumisel taan jatkuvaa koostumusta suun kautta annettavaksi. Se 3 93608 koostuu puristetusta ytimestä, ydintä ympäröivästä sulku-pinnoitteesta ja sokeripinnoitteesta, joka sisältää edelleen annoksen aktiivista aineosaa, joka ympäröi sulkupin-noitettua ydintä. Ydinformulaatiot käsittävät sen lääk-5 keen lisäksi, jolle vapautumisen jatkuvuutta halutaan, noin 30 - noin 72 paino-% ytimestä vesiliukoisen polymeerin ja veteen liukenemattoman polymeerin seosta. Ehdotetaan, että ksantaanikumi on yksi farmaseuttisesti hyväksyttävistä synteettisistä polymeereistä ja luonnollisista 10 kumeista, joita voidaan käyttää veteen liukenevana polymeerinä, ja että veteen liukenematon polymeeri voi olla etyyliselluloosa tai etyyliselluloosan seos muiden synteettisten polymeerien kanssa.
Yllättäen on nyt keksitty, että ksantaanikumilla 15 itsellään on edullisia vapautumista jatkavia ominaisuuksia ja erityisesti on keksitty, että vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen käsittäessä pääosin ksantaaniku-mia, vapautumiseltaan jatkuvaa kantaja-ainetta voidaan sisällyttää vapautumiseltaan jatkuvaan koostumukseen pie-20 nempiä määriä kuin tähän mennessä on ehdotettu tuottamaan formulaatio, jolla on arvokkaat vapautumista jatkavat ominaisuudet. Tällaisissa formulaatioissa aktiivinen aineosa vapautuu hitaasti elimistöön pitkitetyn aikajakson aikana ja erityisesti sallii lääkkeen annon potilaalle 25 kerran tai kahdesti päivässä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että sekoitetaan kuivana osa kestovaikuttelsesta kantajasta farmakologisesti aktiiviseen komponenttiin, seos märkägranuloidaan ja kuivataan, minkä jälkeen näin saa-30 tuun granulaattiin lisätään loput kestovaikuttelsesta kantajasta ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ja seos puristetaan kiinteäksi lääkevalmisteeksi, jolloin lääkevalmiste sisältää 7,5 - 28 paino-% kestovaikutteista kantajaa, joka käsittää enemmän 35 kuin 50 paino-% ja aina 100 paino-%:iin saakka ksantaani-kumia, lukuunottamatta sellaista lääkevalmistetta, jossa 4 93608 kestovaikutteinen kantaja käsittää seoksen, jossa on 15 -50 paino-osaa dimetyylipolysiloksaania, 30 - 100 paino-osaa piihappoa, 30 - 100 paino-osaa mannaaneja tai galak-taaneja tai mannaanien ja galaktaanien seosta, 50 - 150 5 paino-osaa ksantaaneja ja 5 - 75 paino-osaa hienonnettua merilevää.
Ksantaanikumi on suurimolekyylipainoinen luonnollinen hiilihydraatti, joka tuotetaan Xanthomonas campest-ris -mikro-organismin puhtaalla viljelykäymismenetelmäl-10 lä. Käymismenetelmässä Xanthomonas campestris viljellään hyvin ilmastetussa väliaineessa, joka sisältää glukoosia, sopivan typpilähteen, dikaliumvetyfosfaattia ja hivenaineita. Siemenen tuottamiseksi lopulliselle käymiselle mikro-organismi kasvatetaan useissa vaiheissa niihin 15 liittyvin tunnistuskokein ennen sen lisäämistä lopulliseen käymisväliaineeseen. Käymisprosessin päättyessä ksantaanikumi otetaan talteen saostamalla isopropyylial-koholista ja kuivataan sitten ja jauhetaan.
Ksantaanikumissa esiintyy harvemmin luonnollisia 20 muunnoksia kuin luonnossa esiintyvissä kumeissa, kuten esimerkiksi alginaateissa ja johanneksenleipäpuunkumissa. Se on kemialliselta rakenteeltaan muuttumatonta ja sen kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet ovat tasalaatuiset.
25 Kun pääosin ksantaanikumia sisältävää, vapautumi- seltaan jatkuvaa kantaja-ainetta sisältävä formulaatio tulee kosketukseen vesiväliaineen kanssa, jollaisia esiintyy mahalaukun ja suoliston nesteissä, vesiväliaineen kanssa kosketukseen tulevassa formulaation osassa 30 oleva ksantaanikumi hydratoituu ja turpoaa muodostaen geelin. Ksantaanikumin turpoamistoiminta vesiväliaineen kanssa kosketukseen tullessaan on hyvä ja voittaa ongelmat, joita esiintyy kumeilla, jotka eivät joko hydratoidu riittävän nopeasti tai hydratoituvat liian nopeasti. Ku-35 mit, jotka eivät hydratoidu helposti, eivät yleensä pysty pitämään tablettia koossa, koska vesiväliaineen kanssa 5 93608 kosketukseen tullessaan tabletti pyrkii hajoamaan ennen geelin täydellistä hydratoitumista. Liian nopeasti hydra-toituvat kumit hajoavat myös yleensä nopeasti, koska muodostunut geeli on tavallisesti hyvin heikko eikä pysty 5 pitämään tablettia koossa. Koostumuksen keskusydintä ympäröivän geelin paksuus on keskinkertainen kovaa geeliä muodostettaessa käytettävän ohuen kerroksen (jollaisen muodostaa muun muassa hydroksipropyylimetyyliselluloosa) ja pehmeää geeliä muodostettaessa käytettävän paksun ker-10 roksen välillä. Lisäksi muodostettavan geelin luonne on sellainen, että toisin kuin kovilla geeleillä sen muoto voi helposti muuttua; toisin kuin pehmeillä geeleillä sitä ei tällainen muodon muutos hajota ja in vivo sen voidaan odottaa ohittavan esteet eikä häiriintyvän maha-15 laukun ja suoliston alueella.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetussa formulaatiossa ksantaanikumin hydratoitumistilassa esiintyy asteittainen pieneneminen siten, että annosmuodon ydin käsittää hydratoitumattoman, vapautumiseltaan jatku-20 van, pääosin ksantaanikumia sisältävän kantaja-aineen, farmakologisesti aktiivisen aineosan ja muiden vapaavalintaisten, farmakologisesti hyväksyttävien täyteaineiden seoksen, joka ajan kuluessa hydratoituu täysin. Toisin kuin monissa vapautumiseltaan hallituissa, kiinteissä an-25 nosmuodoissa, joissa vapautumisnopeus hidastuu tabletin kuluessa pois, keksinnön mukaisesti valmistettuun formu-laatioon muodostetun geelin paksuus mahdollistaa lääkkeen vapautumisen hallitusti ja tasaisesti elimistöön. Uskotaan, että eroosio esittää osaa aktiivisen aineosan va-30 pautumisessa kiinteästä koostumuksesta, kuitenkin muodos-• tunut geeli on paksuudeltaan ja kulutuksen kestävyydel tään riittävä, niin että diffuusio on pääasiallinen muoto, jolla aktiivinen aineosa vapautuu elimistöön joko koskemattomasta annosmuodosta tai pienemmistä lääkettä 35 sisältävistä geeliannoksista, jotka ovat kuluneet siitä irti. Vapautumismekanismi on edullinen verrattuna ylei- 6 93608 semmin tunnettuihin vallitsevasti eroosiomekanismeihin, koska se johtaa hallitumpaan aktiivisen aineosan vapautumiseen elimistöön. Lisäksi säilyttämällä riittävän vakio-suhteinen kerros, jonka läpi diffuusio voi tapahtua, saa-5 daan aikaan lääkkeen tasainen vapautuminen pitkähkönä aikajaksona. Tällainen formulaatio tuottaa riittävästi jatkuvan vapautumisen ominaisuuksia mahdollistamaan annoksen antamisen potilaalle vain kerran tai kahdesti päivässä. Lisäksi ksantaanikumin geeliytyminen on lämpötilasta 10 riippumaton; se on myös riippumaton pH:sta ja sallii aktiivisen aineosan diffundoitumisen formulaatiosta tasaisella nopeudella lääkkeen kulkiessa ruoansulatusjärjestelmän läpi pH:sta riippumatta. Siten formulaatio saa aikaan jatkuvan vapautumisen sekä mahan happamassa väliai-15 neessa että myös suolistossa. On ymmärrettävä, että todellinen vapautumisnopeus riippuu farmakologisesti aktiivisen aineosan pH-liukoisuudesta. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla formulaatioilla on arvokkaita va-rastointiominaisuuksia. Niillä on myös edullisia proses-20 sointiominaisuuksia ja ne ovat erityisen sopivia formuloitaviksi kiinteisiin annosmuotoihin.
On keksitty, että ksantaanikumin käyttö vapautumi-seltaan jatkuvassa kantaja-aineessa sallii yleensä aktiivisen aineosan vapautumisen elimistöön hitaammin kuin 25 käytettäessä luonnossa esiintyviä hydrofiilisiä kumeja.
Tällä saavutetaan se etu, että vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen osuutta formulaatiossa voidaan pienentää verrattuna useimpiin muihin vapautumiseltaan jatkuviin formulaatioihin, siten mahdollistaen vapautumiseltaan 30 jatkuvan formulaation ottamisen käyttöön suhteellisen pienessä kiinteässä annosmuodossa tarvittaessa. Kun vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen osuutta formulaatiossa suurennetaan, aktiivisen aineosan vapautuminen formulaatiosta hidastuu. Keksinnön mukaisesti valmiste-35 tussa formulaatiossa käytettävän vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen määrä on välillä 7,5 - 28 paino-% for- 7 93608 mulaatiosta. Edullisesti vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine, joka pääosin käsittää ksantaanikumia, käsittää 10 - 25, erityisesti 15 - 20 paino-% formulaatiosta.
Vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine on läsnä 5 päästääkseen farmakologisesti aktiivisen aineosan vapautumaan formulaatiosta aikajaksona, joka on suurempi kuin mitä odotetaan tavanomaiselta välittömästi vapautuvalta tabletilta. Haluttaessa voidaan osa ksantaanikumista vapautumiseltaan jatkuvassa kantaja-aineessa korvata yh-10 dellä tai useammalla lisäpolymeerillä, joilla on vapautumista jatkavia ominaisuuksia. Ei ole edullista käyttää enempää kuin 50 paino-% vapautumista jatkavasta kantaja-aineesta tällaisia muita vapautumista jatkavia polymeerejä; siten vapautumista jatkava kantaja-aine käsittää pää-15 osin ksantaanikumia. Esimerkkejä polymeereistä, joilla on vapautumista jatkavia ominaisuuksia, ovat vedessä turpoavat polymeerit, esim. selluloosaeetterit, johanneksenlei-päpuunkumi, guarkumi, karboksivinyylipolymeeri, agar, akaasiakumi, natriumalginaatti tai algiinihappo, tai kal-20 von muodostavat polymeerit, esim. etyyliselluloosa, hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti tai akryylihart-si. Edullisiin keksinnön mukaisesti valmistettuihin for-mulaatioihin kuuluu vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine, joka käsittää ainakin 75 paino-% ksantaanikumia. Eri-\ 25 tyisen edullisia formulaatioita ovat ne, joissa vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine käsittää ainakin 90 paino-% ksantaanikumia.
Farmakologisesti aktiivinen aineosa voi olla mikä tahansa aktiivinen aineosa, joka sopii käytettäväksi va-30 pautumiseltaan jatkuvissa formulaatioissa, erityisesti aspiriini ja ei-steroidiset tulehduksia torjuvat aineet, erityisesti aryylialkaanikarboksyylihapot, mukaan lukien niiden suolat, esterit, anhydridit ja muut johdannaiset. Nämä yhdisteet ovat myös kuumetta alentavia ja kipua lie-35 vittäviä aineita. Muihin edustaviin tyyppeihin suun kautta annettavia aktiivisia lääkkeitä, joita voidaan sisäl- 8 93608 lyttää vapautumiseltaan jatkuviin, keksinnön mukaisesti valmistettuihin formulaatioihin, kuuluvat verenpainetta alentavat ja muut sydänverisuonilääkkeet, astmalääkkeet, rauhoittavat aineet, stimulantit, antibiootit, kouristuk-5 siä laukaisevat aineet, ravitsemukseen vaikuttavat aineet, veritautilääkkeet, matolääkkeet, ysköksiä poistavat aineet, eri tyyppiset hormonit, mukaan lukien adrenokor-tikosteroidit, androgeeniset steroidit, esterogeeniset steroidit, progestationaalisteroidit ja anaboliset ste-10 roidit, edellä esitettyjen ei-steroidiset vastineet, psykostimulantit ja viruksia torjuvat aineet, joiden kaikkien lukuisat erityiset toteutusmuodot ovat hyvin tunnettuja ja ovat sekä ilmeisiä että helposti alan ammattimiehen käytettävissä. Haluttaessa voidaan käyttää useampaa 15 kuin yhtä farmakologisesti aktiivista aineosaa.
Edullisessa keksinnön mukaisesti valmistetussa formulaatiossa farmakologisesti aktiivinen aineosa käsittää ei-steroidisia, tulehduksen vastaisia aineita, erityisesti aryylialkaanikarboksyylihappoja. Erityisen 20 sopivia aktiivisia aineosia ovat ibuprofeeni ja flur- biprofeeni ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Erityisen edullisia vapautumista jatkavia ominaisuuksia saadaan, kun ibuprofeeni yhdistetään vapautumiseltaan jatkuvaan kantaja-aineeseen, joka käsittää pää-25 osin ksantaanikumia keksinnön mukaisessa formulaatiossa.
Erityisesti, kun formulaatiot käsittävät ibupro-feenia ja patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä vapautumiseltaan jatkuvaa kantaja-ainetta, formulaatiot ovat terapeuttisesti tehokkaita ja niillä on arvokkaita biokäyttö-30 kelpoisuusominaisuuksia. Edelleen jatkuva vapautumisvai- kutus, joka huomataan ibuprofeenin ollessa farmakologisesti aktiivinen aineosa, voi ilmetä niinkin pitkään kuin 24 tuntia, tai pitempäänkin. Tällainen formulaatio tuottaa "kerran päivässä"-formulaation siten tehden potilaal-35 le mahdolliseksi ottaa vain yhden annoksen, joka käsittää yhden tai useampia yksikköannosmuotoja päivässä aktiivi- 9 93608 sen aineosan terapeuttisesti tehokkaan tason saavuttamiseksi .
Keksinnön mukaisesti valmistetussa formulaatiossa farmakologisesti aktiivinen aineosa sekoitetaan vapautu-5 miseltaan jatkuvaan kantaja-aineeseen ja seos puristetaan kiinteän formulaation tuottamiseksi. Edullisesti aineosat sekoitetaan muodostamaan tasainen dispersio ja esimerkiksi farmakologisesti aktiivisen aineosan hiukkaset voivat olla perusteellisesti sekoitetut vapautumiseltaan jatkuit) van kantaja-aineen hiukkasiin. Mukavasti vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine ja farmakologisesti aktiivinen aineosa dispergoidaan olennaisesti kauttaaltaan koko formu-laatioon.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita voi-15 daan myös sisällyttää vapautumiseltaan jatkuvaan formu- laatioon. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita voidaan lisätä lääkkeen liukenemisnopeuden modi-fioimiseksi ja/tai sopivien formulaation annosmuotojen mahdollistamiseksi valmistajalle.
20 Vapautumista modifioiviin farmaseuttisesti hyväk syttäviin täyteaineisiin, joita voidaan lisätä sopivissa määrissä erityisen liukenemisnopeutta modifioivan kykynsä vuoksi, kuuluvat esimerkiksi steariinihappo, metallistea-raatit, stearyylialkoholi, hydrattu puuvillansiemenöljy, ·. 25 polyetyleeniglykolilaadut 4000 ja 6000, pinta-aktiiviset aineet, kuten natriumlauryylisulfaatti, polysorbaatit; laktoosi, sakkaroosi, natriumkloridi ja tablettia hajottavat aineet, esimerkiksi maissitärkkelys, natriumtärkke-lysglykolaatti, natriumkroskarmelloosi ja algiinihappo.
30 Tällaisen käytetyn, vapautumista modifioivan täyteaineen määrä riippuu tarvituista vapautumisominaisuuksista ja täyteaineen luonteesta. Keksinnön mukaisesti valmistettuun, vapautumiseltaan jatkuvaan formulaatioon käytettyjen täyteaineiden taso on sopivasti enintään 25 %, edul-35 lisesti enintään 10 % ja mieluimmin enintään 5 paino-% kokonaiskoostumuksesta. Edullisesti täyteaineiden taso on 0,5 - 8 paino-%, erityisesti 1-5 paino-%.
10 93608
Alan ammattimiehen tuntemiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin täyteaineisiin, so. formulaatiotäyteainei-siin, jotka saattavat olla tarpeen sopivien annosmuotojen muodostamiselle, kuuluvat niihin rajoittumatta side-5 aineet, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidoni, gelatiini, esigeeliytetyt tärkkelykset, mikrokiteinen selluloosa; laimentimet, esimerkiksi laktoosi, natriumkloridi, deks-triinit, kalsiumfosfaatti, kalsiumsulfaatti; voiteluaineet, esimerkiksi steariinihappo, magnesiumstearaatti, 10 kalsiumstearaatti, Precirol (kauppanimi) ja liukuaineet, esimerkiksi talkki tai kolloidinen piidioksidi. Mikäli tarpeen, tällaisia formulaatiotäyteaineita voidaan käyttää suurissa määrissä, erityisesti mikäli koostumus käsittää pienen määrän farmakologisesti aktiivista aine-15 osaa. Edullisesti näitä yllä mainittuja täyteaineita käytetään enintään 50 %, sopivasti enintään 30 % ja erityisesti enintään 15 paino-% koostumuksesta.
Pääosin ksantaanikumia käsittävän, vapautumisel-taan jatkuvan kantaja-aineen suhde farmakologisesti ak-20 tiiviseen aineosaan on edullisesti alueella 1:20 - 100:1.
Suhteellisen suuren annoksen, erityisesti enemmän kuin 100 mg farmakologisesti aktiivista aineosaa, esimerkiksi ibuprofeenia, sisältävissä annosmuodoissa vapautu-miseltaan jatkuvan kantaja-aineen suhde aktiiviseen aine-25 osaan voi olla alueella 1:20 - 1:1, sopivasti 1:15 - 1:1 paino-osaan. Edullisemmat suhteet ovat alueella 1:10 -1:1 ja edullisesti 1:5 -1:2 paino-osaa vapautumiseltaan jatkuvaa kantaja-ainetta farmakologisesti aktiivista aineosaa kohti.
30 Suhteellisen pienen määrän farmakologisesti aktii vista aineosaa sisältäviä annosmuotoja varten, so. vähemmän kuin 100 mg ja erityisesti vähemmän kuin 50 mg, yllä esitetyt suhteet voidaan kääntää kiinteän annosmuodon tuottamiseksi, joka on riittävän kokoinen annettavaksi 35 potilaalle, so. edullisesti suhdealueella 20:1 - 1:1, sopivasti 15:1 - 1:1, erityisesti 10:1 - 1:1 ja mieluimmin 11 93608 5:1 - 2:1 paino-osaa vapautumiseltaan jatkuvaa, pääosin ksantaanikumia käsittävää kantaja-ainetta farmakologisesti aktiivista aineosaa kohti. Farmakologisesti aktiivisten aineosien annoksen ollessa hyvin pieni, so. erityi-5 sesti alle 10 mg, vapautumiseltaan jatkuvan kantaja- aineen suhde farmakologisesti aktiiviseen aineosaan voi olla alueella 100:1 - 1:1, edullisesti 50:1 - 1:1 paino-osaa.
Edulliset keksinnön mukaisesti valmistetut formu-10 laatiot saadaan, kun koostumukset käsittävät 75 - 90 pai-no-% ibuprofeenia ja 10 - 25 paino-% vapautumiseltaan jatkuvaa, pääosin ksantaanikumia käsittävää kantaja-ainetta. Erityisen edulliset formulaatiot käsittävät 85 -90 paino-% ibuprofeenia ja 15 - 20 paino-% vapautumisel-15 taan jatkuvaa, pääosin ksantaanikumia käsittävää kantaja-ainetta.
Edullisesti keksinnön mukaisesti valmistetut formulaatiot käsittävät 20 - 50 paino-% flurbiprofeenia, 10 - 25 paino-% vapautumiseltaan jatkuvaa, pääosin ksan-20 taanikumia käsittävää kantaja-ainetta ja 25 - 70 paino-% farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita; erityisesti 30 - 40 paino-% flurbiprofeenia ja 10 - 20 paino-% vapautumiseltaan jatkuvaa, pääosin ksantaanikumia käsittävää kantaja-ainetta yhdessä 40 - 60 paino-%:n kanssa farma-’.25 seuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita.
Vapautumiseltaan jatkuva lääke annetaan käytettäväksi kiinteässä muodossa, mukavasti yksikköannosmuodos-sa. Se voidaan muodostaa miksi tahansa halutuksi kiinteäksi annostuotteeksi, esimerkiksi gelatiinikapseleiksi, 30 tableteiksi, vinoneliöiksi, peräpuikoiksi, emätinrenkaik- si tai kudoksiin asetettaviksi. On edullista antaa vapautumiseltaan jatkuva lääke kiinteässä yksikköannosmuodossa suun kautta annettavaksi, erityisesti tablettimuodossa. Edullisesti sen on tarkoitus vapauttaa farmakologisesti 35 aktiivinen aineosa hitaasti nauttimisen jälkeen formulaa- tion edetessä mahalaukun ja suoliston alueella. Tässä 12 93608 suhteessa mahalaukun ja suoliston alueena pidetään ruoansulatuskanavan vatsaosaa, so. ruokatorven alapäätä, mahalaukkua ja suolistoa.
Vapautumiseltaan jatkuvan lääkkeen kiinteä annos-5 muoto voidaan vapaavalintaisesti antaa käytettäväksi päällystettynä millä tahansa tavanomaisella päällystys-aineella, esim. kalvopäällystysaineella.
Keksinnön mukaisesti valmistettu, vapautumiseltaan jatkuva formulaatio voidaan muodostaa kiinteäksi annos-10 tuotteeksi tavanomaisten menetelmien mukaan. Farmakologisesti aktiivinen aineosa ja vapautumiseltaan jatkuva, pääosin ksantaanikumia käsittävä kantaja-aine yhdessä muiden vapaavalintaisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden kanssa sekoitetaan ja puristetaan sitten 15 kiinteän formulaation tuottamiseksi. Eräässä tällaisessa menetelmässä farmakologisesti aktiivinen aineosa sekoitetaan pienehköön osaan esillä olevan keksinnön mukaista vapautumiseltaan jatkuvaa kantaja-ainetta muodostamaan jauheiden kuiva seos. Seos rakeistetaan sitten käyttämäl-20 lä sideainetta liuottimessa, kuten alkoholista liuotinta, esim. isopropyylialkoholia, tai sekoittuvan orgaanisen liuottimen ja vesipitoisen liuottimen seosta. Märkä rakeistettu massa kuivataan sitten. Muut aineosat, mukaan lukien loput esillä olevan keksinnön vapautumiseltaan 25 jatkuvasta kantaja-aineesta, sekoitetaan kuivana rakeisiin ja puristetaan tableteiksi. Vaihtoehtoisesti, jos aktiivisen aineosan luonne sallii, kaikki aineosat voidaan sekoittaa kuivana. Esimerkiksi vapautumiseltaan jatkuva metoklopramiditabletti voidaan tuottaa sekoittamal-30 la keskenään farmakologisesti aktiivinen aineosa, vapautumiseltaan jatkuva kantaja-aine ja sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät tabletointitäyteaineet muodostamaan homogeeninen seos, joka sitten puristetaan antamaan oikean painoinen tabletti.
35 Keksinnön mukaisesti valmistetut kiinteät formu- laatiot pitäisi puristaa riittävän koviksi estämään vesi- 13 93608 väliaineen ennenaikainen pääsy ytimeen. Edullisessa menetelmässä, jossa keksinnön mukaisesti valmistettu formu-laatio valmistetaan tabletin muotoon, tablettien kovuus ovat edullisesti suuruusluokkaa 8 - 20 kp määritettynä 5 Schleuniger-kovuuden tutkimislaitteella.
Aktiivisen aineosan luonteesta riippuen keksinnön mukaisesti valmistettu formulaatio on sopiva ihmis- tai eläinlääketieteelliseen käyttöön.
Formulaatioiden annokset vastaavat alan ammat-10 timiehen tuntemia tietyn aktiivisen aineosan normaalian noksia. Potilaalle annettu tarkka lääkemäärä riippuu joukosta tekijöitä, mukaan lukien potilaan ikä, tilan vakavuus ja aikaisempi lääketieteellinen historia muiden tekijöiden ohessa ja se riippuu aina antavan lääkärin jär-15 kevästä harkinnasta. Ohjenuoriksi sopivaan annosteluun voidaan viitata MIMS'iin ja Physicians Desk Reference'iin.
Kuten yllä todettiin, keksinnön mukaisesti valmistetussa edullisessa farmaseuttisessa formulaatiossa far-20 makologisesti aktiivinen aineosa on ibuprofeeni. Jokainen annosmuoto sisältää sopivasti 50 - 1200 mg ibuprofeenia, edullisesti 200 - 800 mg, yhdessä tai useammassa yksik-köannosmuodossa. Aikuisen ihmisen päivittäinen käytettävä annos on yleensä alueella 100 - 3200 mg. Flurbiprofeeni .. 25 on toinen farmakologisesti aktiivinen aineosa, jota voidaan edullisesti käyttää vapautumiseltaan jatkuvan, pääosin ksantaanikumia sisältävän kantaja-aineen kanssa. Sopiva flurbiprofeeniannos on 10 - 500 mg päivässä. Yksik-köannoskoostumukset sisältävät sopivasti 10 - 250 mg, 30 erityisesti 25 - 100 mg aktiivista aineosaa. Lääkkeen ·; päivittäinen annos on yleensä alueella 10 - 500 mg/päivä, tavallisemmin 30 - 300 mg/päivä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen, vapautumiseltaan jatkuvien formulaatioiden erityinen etu on 35 se, että voidaan käyttää korkeita ibuprofeenin ja muiden sopivien lääkkeiden tasoja. Siten esillä olevat edulliset koostumukset käsittävät sopivasti ainakin 50 paino-% 14 93608 ibuprofeenia, edullisesti ainakin 60 - 95 %, erityisesti 75 - 90 %.
Erityisesti ominaisuuksiltaan jatkuvasti vapautuvan suuriannoksisen koostumuksen tuottaminen mahdollis-5 taa tuotettavaksi ibuprofeenin yksikköannosformulaation, joka sopii kerran tai kahdesti päivässä annettavaksi, edullisesti kerran päivässä.
Seuraavat rajoittamattomat esimerkit kuvaavat keksintöä.
10 Esimerkeissä ksantaanikumi on hankittu kauppani mellä Keltrol firmalta Merck & CO. Inc., Kelco Division; kolloidinen piidioksidi on hankittu kauppanimellä Aero-sil 200; polyvinyylipyrrolidoni on hankittu nimellä Plas-done K29-32; karrageenikumi on hankittu kauppanimellä 15 Genuvisco; natriumalginaatti on hankittu kauppanimellä
Manugel; mikrokiteinen selluloosa on hankittu kauppanimellä Avicel PH101.
Jokaisessa esimerkeistä 1-18 T50 on aika, joka kuluu 50 %:n aktiivista aineosaa vapautumiseen tabletis-20 ta; T90 on aika, joka kuluu 90 %:n aktiivista aineosaa vapautumiseen tabletista. Nämä arvot määritettiin graafisesti. Graafisessa esityksessä farmakologisesti aktiivisen aineosan keskimääräinen prosentuaalinen vapautuminen kuvattiin ajan funktiona. Näiden pisteiden kautta ve-25 dettiin parhaiten sopiva viiva. T50-ja T60-arvot luettiin tältä viivalta.
Esimerkki 1
Vapautumiseitaan jatkuvat tabletit käsittäen 800 mg ibuprofeenia valmistettiin seuraavista aineosista: 30 Aineosa mg/tabletti
Ibuprofeeni 800,0
Ksantaanikumi (Keltrol) 196,9
Kolloidinen piidioksidi (Aerosil 200) 3,1
Polyvinyylipyrrolidoni (Plasdone 35 K29-32) 25,9
Steari inihappo 10,4 15 93608
Ibuprofeeni ja 3 % ksantaanikumista seulottiin 6 meshin seulan läpi sekoittimeen ja kuivia jauheita sekoitettiin suurella nopeudella kolmen minuutin ajan. Iso-propyylialkoholiin valmistettu polyvinyylipyrrolidoni-5 liuos lisättiin sekoitettavaan jauheeseen 30 sekunnin aikana. Sekoittamista ja isopropyylialkoholin lisäämistä jatkettiin edelleen sopivien rakeiden tuottamiseksi.
Märkä rakeinen massa poistettiin 4 meshin seulan läpi nestealustakuivaimen kuivausmaljaan. Rakeita kuivat-10 tiin, kunnes kosteustaso oli alle 1 % paino/paino. Kuivat rakeet pakotettiin 16 meshin seulan läpi, kuivattiin ja sekoitettiin jäljelle jääneeseen ksantaanikumiin yhdessä kolloidisen piidioksidin ja steariinihapon kanssa 30 minuutin ajan. Seos puristettiin tabletoimiskoneessa 15 käyttäen tyynyn muotoista asetusta 800 mg ibuprofeenia sisältävien tablettien tuottamiseksi.
Tablettien kovuus määritettiin Schleuniger-kovuu-den tutkimislaitteella.
Vapautumisnopeus määritettiin käyttämällä US Phar-20 macopoeia, 1985, osa XXI laitetta 2. Yksi tabletti sijoitettiin liuotuskolviin, joka sisälsi 900 ml puskuroitua liuosta halutussa pH:ssa esilämmitettynä 37 ± 0,5 °C:seen. Puskuriliuosta kierrätettiin käyttämällä melasekoittimia 100 kierr/min nopeutta ylläpitäen.
25 Yhden tunnin väliajoin otettiin noin 2 ml:n pieni näyte pintanestettä 1,2 pm kalvosuodattimen läpi. Kolvista poistetusta liuoksesta analysoitiin tabletista vapautuneen lääkkeen väkevyys. Toimenpidettä jatkettiin, kunnes ainakin 90 % tabletin lääkkeestä oli vapautunut.
30 Jotta olosuhteet vastaisivat niitä, joita tabletti oletettavasti kohtaa kulkiessaan mahalaukun ja suoliston alueella, käytettiin seuraavaa puskuriliuosohjelmaa. pH suodettiin 2M natriumhydroksidin vesiliuoksella.
16 93608
Tuntia pH
0 2,5 1 4,5 2 4,5 5 3 6,8 4-24 6,8 Tämän esimerkin vapautumiseltaan jatkuvan ibuprofeeni-tabletin vapautumisorninaisuudet esitetään taulukossa 1. Taulukko 1 10 Vapautumis- Vapautuneen aktiivisen aineosan nopeus, (h)_kumulatiivinen määrä %_ 1 0,2 2 1,1 3 2,5 15 4 11,4 5 17,7 6 23,3 7 29,2 8 36,5 20 9 44,6 10 53,1 11 62,0 12 69,3 13 72,5 25 14 75,5 15 82,0 16 85,2 17 87,6 18 91,5 30
Kovuus 12 - 15 kp T50 9,5 h; T90 18 h Tämän esimerkin mukaiselle, vapautumiseltaan jatkuvalle formulaatiolle suoritettiin biokäyttökelpoisuus-35 tutkimus verrattuna kahteen Brufen 400 mg vakiotablettiin 17 93608 18 vapaaehtoisella. Brufen (rekisteröity tavaramerkki) on ibuprofeenin ja sen formulaatioiden, joita valmistaa The Boots Company PLC, kauppanimi. Biokäyttökelpoisuutta mitataan plasmaväkevyys/aika -käyrien alle jäävän pinta-5 alan perusteella ja se todetaan tyydyttäväksi. Kun on kompensoitu epälineaarisen proteiinisitoutumisen vaikutukset (Lockwood et ai., (1983) Clin. Pharm. Ther.
34(1)92), vapautumiseltaan jatkuvan formulaation käyrän alle jäävä pinta-ala oli 85 % vapautumiseltaan välitöntä 10 vertailuformulaatiota seuraamalla saadusta.
Vapautumiseltaan jatkuvalla formulaatiolla kolme tuntia annostuksen jälkeen saavutettu plasmataso oli 15 pg.ml-1. Sitten tasot alenivat hitaasti suunnilleen 10 pg.ml_1:aan kuuden tunnin kohdalla, jonka jälkeen ibu-15 profeeniväkevyys jälleen lisääntyy antaen toisen maksimin suunnilleen 15 pg.ml'1. Tämän esimerkin formulaation plasmatasot 12 ja 24 tunnin kohdalla annon jälkeen olivat 15 ja 3 pg.ml’1 vastaavasti verrattuina tasoihin 1 pg.ml’1 ja nolla 13 ja 24 tunnin kohdalla, jotka vastasivat Bru-20 fen -vakiotablettien vapautumiseltaan välitöntä formulaa-tiota.
Vapautumiseltaan jatkuvassa formulaatiossa ei ole havaittu mitään annoksen alenemisesta.
Esimerkit 2-10 käsittävät samalla tavalla tuote-25 tut vapautumiseltaan jatkuvat formulaatiot, kuin mitä kuvataan esimerkissä 1. Taulukko 2 esittää aineosat ja niiden osuudet formulaatiossa. Jokaisen aineosan määrä esitetään painoprosentteina tabletista; vapautumiseltaan jatkuvan kantaja-aineen prosenttiosuus esitetään myös 30 painoprosentteina kokonaistabletista. Taulukko 2 esittää myös kunkin formulaation kovuus- ja T50 ja T90 arvot.
93608
OC
g N N N N
O O O O Sv· <T\ O U~l O I v I v *v I | > Λ rx o m co cm i— cm vt σ\ cm
00 CM ,_ CM
OC
£ 8-8 N o^i SM
o o o o s-? n<rrv un O -v I ~v| -v —I I ΙΟ *v x χ OO m CM (— CM CO rv ,— 00 CM r— r—
0C
£ N Sv· SM SM
o o o o sv· σ'σ'oo O V I -V I "S -V I I 00 v. -s v 1 o m m cm ·— i— nmo 00 i— T— oc £ N Sv! Sv! Sv· Sv!
O O O OO Sv! O O O
“O -v I -v | -v -v v 1 oQ v v -v O en m CM I— CM I— I— u*i 00 CO r-
CM
0 a; % od >H „ £ Sv! Sv· Sv! Sv· 3 o o o o sv· σ' o oo (TJ o -v I v l “v xl | un xxx.
EH O O m CM r— r— CM Γνν σ' 00 i—
OC
£ Sv? Sv! SvS Svi ero m o o s-^ torvin CM o v I >1 X x l I LO X x x ' o rv- rv i— i— t— o m oo 00 ,— ro gj W ·Η ^ ' r—t 4^ 3 ti Ό cm 3 (0 §§ h i n 7 3 _ .¾ 3 .ö | - s £ & s a e ^ !
Ci -P g ^ O C Ci S CljQ) 33 · Oi r—I fll xH -fj +| 3 — e ° Ά ~ Ή qj fö C £ CO Φ C ~ rjCQ) ^ _j C ω 01 pro i—i ~ 43 -r-i ^ D m -H ci -V φ Ή i) J h " Q, rn >, C 0) -H H fc?"v-v ΜΦΛ S ? <u Tj fl S, -h Q S O g -P r—i .H g i o p p !“ roP en > i ω tn ö G ό -h ·η φ tn 3 ro jz jz 2 e | e £ p 3 .2 8 3'roi3w~ 1 S4'^. S <U u <u H Π3 ii'-! !>i . *9 in h. 4-> -i—> ^ _ « Λ 5 w 5 w ^1¾ 0 o- $ ^ &1 <3 o ^
W H v- £ v_ « W z w ^ — CQ g w J > .¾ « E-· H
19 93608
Esimerkki 8 40 mg metoklopramidia sisältävät vapautumisel-taan jatkuvat tabletit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraavista aineosista: 5 Aineosa % paino/paino
Metoklopramidihydrokloridi 12,3
Ksantaanikumi (Keltrol) 28,0
Mikrokiteinen selluloosa (Avicel PH101) 43,9 Polyvinyylipyrrolidoni (Plasdone 10 K29-32) 2,5
Laktoosi BP 12,3
Steariinihappo 1,0
Kaupallisen, vapautumiseltaan välittömän tabletin (Maxolon® , toimittaja Beecham Group 15 PLC, Brentford, Middlessex, GB), joka sisältää 10 mg metoklorpramidia, vapautumisnopeutta verrattiin vapautumisnopeuteen, joka saatiin käyttämällä kuvattua vapautumiseltaan jatkuvaa formulaatiota. Vapau-tumisnopeus määritettiin käyttämällä US Pharmacopoeia, 20 1985, osan XXI laitetta 2. Yksi tabletti sijoitettiin liuotuskolviin, joka sisälsi 900 ml puskuroitua liuosta pH:ssa 7,2, esilämmitettynä lämpötilaan 37 t 0,5 °C. Puskuriliuosta kierrätettiin käyttämällä melasekoittimia, joiden nopeutena pidettiin 100 kierr ./min. Tunnin väli-25 ajoin pieni näyte pintanestettä otettiin 1,2 /im:n kalvosuo-dattimen läpi. Kolvista poistetusta liuoksesta analysoitiin tabletista vapautuneen lääkkeen väkevyys. Menettelyä jatkettiin kunnes ainakin 90 % tabletin lääkkeestä oli vapautunut. Tulokset esitetään taulukossa 3.
30 20 93608
Taulukko 3
Aika (min) % lääkettä vapautunut elimistöstä
Kaupallinen vapautu- Keksinnön mukaisesti valmi sei taan välitön mistettu vapautumisei taan tabletti jatkuva tabletti 5 - 5 100 10 20 30 14 10 60 23 120 37 180 51 240 63 300 67 15 360 73 420 79 480 83 540 92 600 98 20 720 900 1200 T50 2 min 2y9 hr 25 T90 4 min 8,7 hr
Esimerkki 9 150 mg indometasiinia sisältävät, vapautumiseltaan jatkuvat tabletit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla : 30 tavalla seuraavista aineosista:
Aineosa % paino/paino
Indometasiini 46,1
Ksantaanikumi (Keltrol) 23,0
Mikrokiteinen selluloosa (Avicel 35 PH101) 15,0 il· 21 93608
Aineosa % paino/paino
Polyvinyylipyrrolidoni (Plasdone K29-32) 2,5
Laktoosi BP 12,3 5 Steariinihappo 1,0
Isopropyylialkoholi q.s.
Yllä kuvatun, vapautumiseltaan jatkuvan, 150 mg indometasiinia sisältävän tabletin vapautumisnopeutta verrattiin 10 a) kaupalliseen, vapautumiseltaan välittömään tablettiin j/lndocid (rekisteröity tavaramerkki); Thomas Marson Pharmaceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts., GB)J, joka sisälsi 50 mg indometasiinia; ja b) kaupalliseen, vapautumiseltaan välittömään tablettiin 15 ^Indocid R (rekisteröity tavaramerkki); Thomas Marson
Pharmaceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts., GB)_/, joka sisälsi 75 mg indometasiinia.
Vapautumisnopeudet määritettiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Tulokset esitetään taulukossa 4.
20 22 93608
Taulukko 4
Aika % lääkettä vapautunut elimistöstä (min) (a) (b)
Kaupallinen va- Kaupallinen vapau- Keksinnön mukaisesti val-pautumisei taan tumisei taan jatku- mistettu, vapautumisel-välitön tabletti va tabletti taan jatkuva tabletti 5 73 10 95 15 100 10 20 100 30 66,6 60 90,3 4,0 120 96,9 6,0 180 9,0 15 240 T5,0 300 24,0 360 39,0 420 59,0 480 86,0 20 540 93/° 600 96,0 720 99,0 900 100,0 1200 25 ------ T50 2,5 min 18 min 6,6 hr T90 8,5 min 60 min 8,6 hr 3Q Esimerkki 10 300 mg teofylliiniä sisältävät, vapautumiseltaan jatkuvat tabletit valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla seuraavista aineosista:
Il : 23 93608
Aineosa % paino/paino
Teofylliini BP (vedetön) 46,1
Ksantaanikumi (Keltrol) 28,0
Mikrokiteinen selluloosa 5 (Avicel PH101) 10,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Plasdone K29-32) 2,5
Laktoosi BP 12,3
Steariinihappo 1,0 10 Isopropyylialkoholi q.s.
Yllä kuvatun, vapautumiseltaan jatkuvan, 300 mg teofylliiniä sisältävän tabletin vapautumisnopeutta verrattiin a) kaupalliseen, vapautumiseltaan välittömään tablettiin 15 /Tedral®; Parke Davis, Hants., GB?, joka sisälsi 120 mg teofylliiniä; ja b) kaupalliseen, vapautumiseltaan jatkuvaan tablettiin /Theo-Dui®; Fisons Pharmaceuticals Ltd., Leics. Gb7, joka sisälsi 300 mg teofylliiniä.
20 Vapautumisnopeudet määritettiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla. Tulokset esitetään taulukossa 5.
24 93608
Taulukko 5
Aika % lääkettä vapautunut elimistöstä (min) (a) (b)
Kaupallinen va- Kaupallinen va- Keksinnön mukaisesti val-pautumisei taan pautumisei taan mistettu, vapautumisel-välitön tabletti jatkuva tabletti taan jatkuva tabletti 5 85,5 10 100 20 30 60 18,7 6,2 120 29,4 12,3 180 40,8 17,5 240 55,3 22,8 300 77,0 27,9 360 90,8 32,4 420 95,2 36,2 480 97,6 40,9 540 45,0 600 49,8 720 57,2 900 69,2 1200 91,0 T50 2 min 3,5 hr 10 hr T90 5 min 6,0 hr 20 hr ;
Claims (10)
1. Menetelmä kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi, jolla saadaan aikaan kestovaikutus sekä mahalaukus- 5 sa että suolistossa ja joka käsittää puristetun seoksen farmakologisesti aktiivista komponenttia ja kestovaikut-teista kantajaa, joka sisältää ksantaanikumia, tunnettu siitä, että sekoitetaan kuivana osa kesto-vaikutteisesta kantajasta farmakologisesti aktiiviseen 10 komponenttiin, seos märkägranuloidaan ja kuivataan, minkä jälkeen näin saatuun granulaattiin lisätään loput kesto-vaikutteisesta kantajasta ja mahdollisesti muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita ja seos puristetaan kiinteäksi lääkevalmisteeksi, jolloin lääkevalmiste sisäl-15 tää 7,5 - 28 paino-% kestovaikutteista kantajaa, joka käsittää enemmän kuin 50 paino-% ja aina 100 paino-%:iin saakka ksantaanikumia, lukuunottamatta sellaista lääkevalmistetta, jossa kestovaikutteinen kantaja käsittää seoksen, jossa on 15 - 50 paino-osaa dimetyylipolysiloksaania, 20 30 - 100 paino-osaa piihappoa, 30 - 100 paino-osaa mannaa- neja tai galaktaaneja tai mannaanien ja galaktaanien seosta, 50-150 paino-osaa ksantaaneja ja 5 - 75 paino-osaa hienonnettua merilevää.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että farmakologisesti aktiivisena komponenttina käytetään ei-steroidista, tulehduksen vastaista ainetta, edullisesti aryylialkaanihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
3. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 30 menetelmä, tunnettu siitä, että ksantaanikumi muodostaa yli 10 paino-% valmisteesta.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kestovaikutteisena kantajana on pelkästään ksantaanikumi. 26 96608
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kestovaikutteisen kantajan määrä on 15 - 28 paino-%.
6. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 5 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että kestovaikutteinen kantaja käsittää ainakin 75 paino-% ksantaanikumia, edullisesti ainakin 90 paino-% ksantaanikumia.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kestovaikutteisen 10 kantajan suhde farmakologisesti aktiiviseen komponenttiin on alueella 20:1 - 1:20 paino-osaa, edullisesti alueella 1:10 - 1:1 paino-osaa.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmakologisesti 15 aktiivisena komponenttina käytetään ibuprofeenia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, edullisesti määränä 75-90 paino-%.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmakologisesti ak- 20 tiivisena komponenttina käytetään flurbiprofeenia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, edullisesti määränä 20 - 50 paino-%.
10. Patenttivaatimuksen 1, 2, 4, 6 tai 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lääkevalmiste 25 sisältää 10 - 25 paino-% ksantaanikumia kestovaikutteisena kantajana. 93608
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868601204A GB8601204D0 (en) | 1986-01-18 | 1986-01-18 | Therapeutic agents |
| GB8601204 | 1986-01-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870155A0 FI870155A0 (fi) | 1987-01-15 |
| FI870155L FI870155L (fi) | 1987-07-19 |
| FI93608B FI93608B (fi) | 1995-01-31 |
| FI93608C true FI93608C (fi) | 1995-05-10 |
Family
ID=10591589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870155A FI93608C (fi) | 1986-01-18 | 1987-01-15 | Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5415871A (fi) |
| EP (1) | EP0234670B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0669965B2 (fi) |
| KR (1) | KR940011242B1 (fi) |
| AT (1) | ATE77548T1 (fi) |
| AU (2) | AU608208B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313133C (fi) |
| DE (1) | DE3779933T2 (fi) |
| DK (1) | DK175215B1 (fi) |
| ES (1) | ES2042541T4 (fi) |
| FI (1) | FI93608C (fi) |
| GB (1) | GB8601204D0 (fi) |
| GR (1) | GR3005796T3 (fi) |
| IE (1) | IE59333B1 (fi) |
| IL (1) | IL81281A (fi) |
| IN (1) | IN164250B (fi) |
| MX (1) | MX4949A (fi) |
| MY (1) | MY100721A (fi) |
| NO (1) | NO173317C (fi) |
| NZ (1) | NZ218907A (fi) |
| PH (1) | PH26408A (fi) |
| PT (1) | PT84133B (fi) |
| ZA (1) | ZA87173B (fi) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1191674B (it) * | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
| US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
| IT1250483B (it) * | 1990-08-30 | 1995-04-07 | Eurand Int | Sistema di ritardo a matrice multipla |
| DE4140192C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| DE4140183C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140172C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Retardform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140179C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel |
| DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5292534A (en) * | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Valentine Enterprises, Inc. | Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient |
| US5472711A (en) * | 1992-07-30 | 1995-12-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics |
| EP0676967A4 (en) * | 1992-12-30 | 1996-10-02 | Fmc Corp | RELEASED, EXTENDED, EASY TO PRODUCE EXCIPIENT, BASED ON KONJAC GLUCOMANNANE. |
| US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5662933A (en) | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5464067A (en) * | 1994-01-11 | 1995-11-07 | Dulak; Joseph O. | Golf marker cleaner and grass remover |
| US6395303B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
| FR2729857B1 (fr) | 1995-01-27 | 1997-04-04 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions pharmaceutiques sous forme de comprimes a liberation prolongee a base de granules en polysaccharides de haut poids moleculaire |
| AU2068797A (en) * | 1996-01-29 | 1997-08-20 | Edward Mendell Co. Inc. | Sustained release excipient |
| US5637625A (en) * | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| JP3148256B2 (ja) * | 1996-07-08 | 2001-03-19 | エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド | 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス |
| IN186245B (fi) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
| US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US20030153623A1 (en) * | 1998-07-22 | 2003-08-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparation containing sparingly soluble NSAIDs |
| GB9816723D0 (en) * | 1998-08-01 | 1998-09-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AU772891B2 (en) | 1998-12-11 | 2004-05-13 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| ATE391495T1 (de) | 1999-09-30 | 2008-04-15 | Penwest Pharmaceuticals Co | Matrixsystem mit verzögerter freisetzung für hochlösliche wirkstoffe |
| US7235258B1 (en) * | 1999-10-19 | 2007-06-26 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders |
| WO2001078721A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Aβ42 LOWERING AGENTS |
| AU2001284561A2 (en) * | 2000-08-22 | 2002-03-04 | Agresearch Limited | A release composition and method of preparation |
| AR030575A1 (es) * | 2000-08-22 | 2003-08-27 | Agres Ltd | Aglutinante biologico termoestable y metodo de preparacion |
| WO2002030392A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| WO2002041876A1 (en) * | 2000-11-22 | 2002-05-30 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition for controlled release of an active ingredient |
| AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US20030072731A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| EP1404333A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-04-07 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| US6705028B2 (en) * | 2001-09-12 | 2004-03-16 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Self-propelled snowplow vehicle |
| CA2459976A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| US8309118B2 (en) * | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| DE60117712T2 (de) | 2001-11-19 | 2006-11-16 | Lupin Ltd., Mumbai | Pharmazeutische zusammensetzung für die kontrollierte freisetzung eines beta-lactam-antibiotikums |
| KR20050009983A (ko) * | 2002-03-22 | 2005-01-26 | 시락 아게 | 트라마돌의 서방성 제제 |
| US7429619B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| AU2003296672A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Cilag Ag | Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate |
| AU2003288588A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| EP2112920B1 (en) * | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| EP1651195A4 (en) * | 2003-07-11 | 2007-10-03 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
| EP1510205B1 (en) * | 2003-09-01 | 2008-03-26 | JPM - The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. | Universal controlled-release composition comprising xanthan gum and sodium alginate |
| US20050202079A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation |
| ES2244324B1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-11-16 | Ferrer Internacional, S.A. | Composiciones diureticas de liberacion prolongada. |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| EP1745180A1 (en) * | 2004-04-29 | 2007-01-24 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| DE602005020462D1 (de) | 2004-08-25 | 2010-05-20 | Essentialis Inc | Pharmazeutische formulierungen von kalium-atp-kanalöffnern und deren verwendungen |
| US20070077297A1 (en) | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
| CA2584469A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-05-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
| EP1909770B1 (en) * | 2005-02-22 | 2013-03-20 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral controlled release composition containing levetiracetam |
| US9757384B2 (en) | 2005-04-06 | 2017-09-12 | Essentialis, Inc. | Methods for treating subjects with Prader-Willi syndrome or Smith-Magenis syndrome |
| JP2009502807A (ja) * | 2005-07-22 | 2009-01-29 | ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド | 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態 |
| US20070036859A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Perry Ronald L | Sustained release antihistamine and decongestant composition |
| WO2007069874A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Solid dispersion comprising an active ingredient having a low melting point and tablet for oral administration comprising same |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US7799777B2 (en) | 2006-01-05 | 2010-09-21 | Essentialis, Inc. | Salts of potassium ATP channel openers and uses thereof |
| US8309104B2 (en) * | 2006-03-02 | 2012-11-13 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release formulation for sedative and hypnotic agents |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| WO2007112581A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| US7749537B2 (en) * | 2006-12-04 | 2010-07-06 | Scolr Pharma, Inc. | Method of forming a tablet |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| US20080318993A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Hepatic Impairment |
| US20080318994A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-25 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment |
| CN101795691A (zh) * | 2007-07-02 | 2010-08-04 | 伊森舍丽斯有限公司 | 钾atp通道开放剂的盐及其用途 |
| DE102007032662A1 (de) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen enthaltend ein oder mehrere Apiogalacturonane oder einen oder mehrere Apiogalacturonane enthaltenden Extrakt aus Zostera marina und einen zusätzlichen Gehalt an einem oder mehreren Hydrokolloiden |
| ES2600894T3 (es) * | 2010-02-22 | 2017-02-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Preparación sólida de liberación sostenida para uso oral |
| WO2013095317A2 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical formulations of flurbiprofen and glucosamin |
| EP2797583B1 (en) | 2011-12-27 | 2015-09-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combined pharmaceutical formulation containing diacerein |
| EP2819675A4 (en) | 2012-02-27 | 2015-07-22 | Essentialis Inc | SALTS OF KALIUM ATP CHANNEL OPENERS AND USES THEREOF |
| WO2014007777A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Combined capsule formulations of nsaids |
| WO2014007778A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | COMBINED IMMEDIATE RELEASE FORMULATIONS OF NSAIDs |
| DK3217963T3 (da) | 2014-11-14 | 2020-07-20 | Essentialis Inc | Fremgangsmåder til behandling af individer med prader-willis syndrom eller smith-magenis syndrom |
| CN108904451A (zh) * | 2018-07-27 | 2018-11-30 | 广州柏赛罗药业有限公司 | 缓释制剂 |
| CN114177155B (zh) * | 2020-09-08 | 2023-10-03 | 越洋医药开发(广州)有限公司 | 一种布洛芬控释片及其制备方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR901111A (fr) * | 1943-08-31 | 1945-07-18 | Perfectionnement aux dispositifs de réglage de terrage des charruesbascules | |
| US3065143A (en) | 1960-04-19 | 1962-11-20 | Richardson Merrell Inc | Sustained release tablet |
| FR2138492A1 (en) * | 1971-05-27 | 1973-01-05 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Basic aluminium salts of gum xanthane - pharmaceutical gelling agents |
| DE2130545A1 (de) | 1971-06-19 | 1972-12-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutischer Formkoerper |
| US4163777A (en) * | 1977-04-29 | 1979-08-07 | Lewis/Howe Company | Controlled antacid delivery form and method of treatment therewith |
| JPS5470420A (en) * | 1977-11-10 | 1979-06-06 | Sanei Kagaku Kogyo Kk | Binder for medical tablet |
| US4248858A (en) * | 1979-08-09 | 1981-02-03 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| NZ195933A (en) * | 1980-01-11 | 1982-11-23 | Boots Co Ltd | Sustained-release pharmaceutical compositions in tablet form |
| CA1207231A (en) * | 1982-08-24 | 1986-07-08 | Hans W. Zulliger | Medicated suppository |
| US4717713A (en) * | 1983-10-31 | 1988-01-05 | Research Corporation | Controlled release liquid pharmaceutical |
| JPS60219238A (ja) * | 1984-04-14 | 1985-11-01 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 徐崩性プルラン含有成形物とその製法 |
| US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| GB8426152D0 (en) | 1984-10-16 | 1984-11-21 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Medicinal compositions |
| DE3440288C2 (de) * | 1984-11-05 | 1987-03-12 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0182772A3 (fr) * | 1984-11-22 | 1987-04-01 | Benfar | Compositions pharmaceutiques à libération prolongée, leur procédé de préparation et leur utilisation |
| BE901111A (fr) * | 1984-11-22 | 1985-03-15 | Benfar Representee Par Vanderl | Composition pharmaceutiques a liberation prolongee, leur procede de preparation et leur utilisation. |
| JPS61130239A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 複合体 |
| US4747881A (en) * | 1985-02-05 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | Ingestible aggregate and delivery system prepared therefrom |
| GB8507779D0 (en) * | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
| US4666705A (en) * | 1985-06-03 | 1987-05-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| IT1191674B (it) * | 1986-03-07 | 1988-03-23 | Eurand Spa | Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale |
| US4994276A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-19 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible sustained release excipient |
-
1986
- 1986-01-18 GB GB868601204A patent/GB8601204D0/en active Pending
- 1986-12-31 IE IE342086A patent/IE59333B1/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-06 EP EP87300035A patent/EP0234670B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-06 DE DE8787300035T patent/DE3779933T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-06 AT AT87300035T patent/ATE77548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-06 ES ES87300035T patent/ES2042541T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-07 IN IN9/MAS/87A patent/IN164250B/en unknown
- 1987-01-12 ZA ZA87173A patent/ZA87173B/xx unknown
- 1987-01-13 DK DK198700148A patent/DK175215B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 NZ NZ218907A patent/NZ218907A/xx unknown
- 1987-01-14 MY MYPI87000032A patent/MY100721A/en unknown
- 1987-01-15 FI FI870155A patent/FI93608C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-15 MX MX494987A patent/MX4949A/es unknown
- 1987-01-16 NO NO870181A patent/NO173317C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 IL IL81281A patent/IL81281A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 AU AU67625/87A patent/AU608208B2/en not_active Ceased
- 1987-01-16 JP JP62006312A patent/JPH0669965B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-16 PT PT84133A patent/PT84133B/pt unknown
- 1987-01-16 CA CA000527498A patent/CA1313133C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-16 PH PH34733A patent/PH26408A/en unknown
- 1987-01-17 KR KR1019870000334A patent/KR940011242B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-19 US US07/687,090 patent/US5415871A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-28 AU AU79462/91A patent/AU628754B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-09-24 GR GR920402118T patent/GR3005796T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93608C (fi) | Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi | |
| US5811126A (en) | Controlled release matrix for pharmaceuticals | |
| JP4919801B2 (ja) | 高い薬剤配合量を提供する薬剤コーティング及びそれを提供する方法 | |
| JP3954117B2 (ja) | 有効物質を徐々に遊離する、トラマドール塩含有薬剤 | |
| JP2002531491A (ja) | ヒドロコロイドおよびセルロースエーテルを含む持続放出性錠剤 | |
| SE453797B (sv) | Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt | |
| RS20080181A (sr) | Čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje | |
| WO2003026637A2 (en) | Dosage form for treatment of diabetes mellitus | |
| JP2002521346A (ja) | 多糖類を利用した大腸選択性薬物伝達組成物および医薬製剤 | |
| JPH09508381A (ja) | 放出調節型メトロニダゾール組成物およびその製造方法と使用方法 | |
| JP3836893B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| JP2511577B2 (ja) | アルギン酸プロピレングリコ―ルエステルからなる徐放性製剤 | |
| JP3282832B2 (ja) | 持続性錠剤 | |
| CA2339190C (en) | Compressed compositions comprising clarified xanthan gum | |
| CN1172429A (zh) | 使用从高等植物中可得到的粉末状水解胶体树胶的持续释放药物运送体系 | |
| CN110693845A (zh) | 盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺 | |
| EP0547688B1 (en) | Sustained release tablets | |
| MXPA94008792A (en) | Sustained release formulations for 24 hours of metopro release | |
| HK1007107B (en) | Sustained release tablets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: THE BOOTS COMPANY PLC |
|
| MA | Patent expired |