NO173317B

NO173317B - Fremgangsmaate for fremstilling av et fast farmasoeytisk preparat med forsinket frigjoering

Info

Publication number: NO173317B
Application number: NO87870181A
Authority: NO
Inventors: Mahendra Govind Pankhania; Colin David Melia; John Francis Lampard
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1986-01-18
Filing date: 1987-01-16
Publication date: 1993-08-23
Also published as: GB8601204D0; IE863420L; JPS62181227A; FI93608B; AU6762587A; MY100721A; NO870181D0; EP0234670A2; KR870006896A; IL81281A; NO870181L; EP0234670A3; MX4949A; GR3005796T3; IL81281A0; CA1313133C; NZ218907A; PH26408A; AU628754B2; IE59333B1

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av et fast, farmasøytisk preparat med forsinket frigjring, omfattende en komprimert blanding av en farmakologisk aktiv bestanddel, f.eks. ibuprofen eller flurbiprofen, og 7,5 til 28 vekt% av preparatet av et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi. Fremgangsmåten omfatter at xanthan-guramien blandes med den farmakologisk aktive bestanddel og andre eventuelle hjelpestoffer, og blandingen komprimeres for å danne et fast preparat.

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av preparater av terapeutiske midler med kontrollert fri-gjøring, og særlig preparater med forsinket frigjøring.

Preparater med forsinket frigjøring inneholdende en farmakologisk aktiv bestanddel anvendes når det ønskes å administrere et middel til en pasient over en lengere tids-periode uten at det skal være nødvendig for pasienten å ta gjentatte doser av midlet med korte mellomrom.

Stoffer som hydratiserer i et vandig medium for å danne en gel, er kjent anvendt i kombinasjon med en farmakologisk aktiv bestanddel for å oppnå et preparat med forsinket fri-gjøring i fast doseringsform. I en slik fast doseringsform blandes partikler av den aktive bestanddel med det hydratiserbare stoff. Når den faste doseringsform kommer i kontakt med et vandig medium, slik som det f.eks. finnes i mave-tarm-kanalen, sveller det hydratiserbare stoff for å danne en gel. Vanligvis frigjøres midlet til kroppen ved en kombinasjon av erosjons- og diffusjons-mekanismer avhengig av arten av den dannede gel.

Hydrofile gummier er kjente hydratiserbare stoffer som tilveiebringer preparater med regulert frigjøring (se f.eks. UK patent 131869 og US patent 3065143). For å oppnå en forsinket frigjøring som er tilstrekkelig til at det er nok med administrering én eller to ganger daglig, angir de ovennevnte litteratursteder at gummier, så som galaktomannaner, natriumalginat, gummi karaya, pektin, natriumpolypektat og agar, i almindelighet må utgjøre en stor andel av den faste doseringsform. Det skal legges merke til at ikke alle gummier som har hydrofile egenskaper, vil være egnet som sådanne for å oppnå preparater med forsinket frigjøring.

Xanthan-gummi er ett av de mange hjelpestoffer som er foreslått for anvendelse som et gelerings- eller fortyknings-middel i matvarer og farmasøytiske preparater (se Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3. Ed., vol. 15, s. 450). US patent 4.163.777 angår en anti-syre-leveringsform som oppløses over en periode på 1 time i munnen. Preparatet krever at syrenøytraliseringsproduktet er til stede i en grunnmasse som omfatter sukker eller en sukkeralkohol; og den omfatter også små andeler av et vannuløselig lipidmateriale og et geldannende svelningsmiddel som anvendes for å fremstille en pille som er tilpasset til de tilstander som finnes i munnen for å frigjøre anti-syre-produktet langsomt. De anvendte geldannende svelningsmidler er angitt å være de som er farmasøytisk godtagbare, høymolekylære stoffer som sveller og danner en gel ved kontakt med vann, innbefattet forskjellige gummier, polysakkarider, cellulosederivater o.l. Blant de mange eksempler på egnede svelningsmidler er xanthan-gummi. Xanthangummi er også kjent for å ha en synergistisk svelningsvirkning i kombinasjon med Johannesbrød-gummi (se f.eks. Kirk-Othmer, 3. Ed., vol. 15, s. 450). Denne kombinasjon er beskrevet i US patent 2.165.451 som angår en tablett som er tilpasset til å oppløses i munnen over en periode på opptil 2 timer. Disse tabletter krever tilstedeværelse av en meget stor andel av monosakkarid eller disakkarid (dvs. i størrelsesorden 70% eller mer), men bare en meget liten mengde av xanthan/Johannesbrød-gummi-kombinasjonen for å virke effek-tivt slik at man tilfredsstiller de særlige krav som stilles til en tablett som skal holdes i munnen.

US patent 4.248.858 angår et 3-komponent preparat med forsinket frigjøring for oral administrering. Det består av en sammenpresset kjerne, et dekkbelegg som omgir kjernen, og et sukkerholdig belegg som inneholder en ytterligere dose av aktiv bestanddel som omgir den dekkbelagte kjerne. I tillegg til det middel som ønskes frigjort forsinket, omfatter kjerne-preparatene ca. 3 0 til ca. 72 vekt% av kjernen av en vann-løselig polymer og en vannuløselig polymerblanding. Det er foreslått at xanthan-gummi er en av de farmasøytisk godtagbare syntetiske polymerer og naturgummier som kan anvendes som vannløselig polymer og at den vannuløselige polymer kan være etylcellulose eller en blanding av etylcellulose med andre syntetiske polymerer.

Belgisk patent 901.111 beskriver et preparat med forsinket frigjøring for oral administrering, omfattende en farmakologisk aktiv bestanddel og et hjelpestoff som sikrer langsom frigjøring av den aktive terapeutiske bestanddel. Hjelpestoffet er sammensatt av en spesiell blanding av kompo-nenter som kan blandes i de følgende vektforhold: 15 - 50 vektdeler dimetylsiloksan, 3 0 - 100 vektdeler kiselsyre, 30 - 100 vektdeler mannaner eller galaktaner eller en blanding av mannaner og galaktaner, 50 - 100 vektdeler xantaner og 5 - 75 vektdeler mikronisert sjøgress.

Vi har nu uventet funnet at xanthan-gummi selv har fordelaktige forsinket-frigjøringsegenskaper, og særlig har vi funnet at når bæremidlet for forsinket frigjøring omfatter en hovedandel av xanthan-gummi, kan mindre mengder av bæremiddel for forsinket frigjøring enn det som hittil er foreslått, innføres i et preparat med forsinket frigjøring for å oppnå et preparat med verdifulle forsinkede frigjøringsegenskaper. I slike preparater frigjøres den aktive bestanddel langsomt i kroppen over lengere tid, og særlig tillater den én eller to ganger daglig administrering av et middel til en pasient.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således en

fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat med forsinket frigjøring, både i maven og tarmene, som omfatter en komprimert blanding av en farmakologisk aktiv bestanddel og et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende xanthan-gummi. Fremgangsmåten karakteriseres ved at bæremidlet for forsinket frigjøring er tilstede i preparatet i en mengde på 7,5 til 28 vekt% og omfatter 50-100 vekt-% xanthan-gummi; unntatt et preparat hvor bæremidlet for forsinket frigjøring omfatter en blanding av 15-50 vektdeler dimetylpolysiloksan, 30-100 vektdeler kiselsyre, 30-100 vektdeler mananer eller galaktaner eller en blanding av mananer og galaktaner, 50-150 vektdeler xanthaner og 5-75 vektdeler mikronisert sjøgress;

og ved at fremstillingen omfatter at bæremidlet for forsinket frigjøring tørrblandes med den farmakologisk aktive bestanddel, og blandingen våtgranuleres og tørkes, og det oppnådde granulat tilsettes ytterligere bæremiddel for forsinket frigjøring og eventuelt andre hjelpestoffer og komprimeres for å danne et fast preparat.

Xanthan-gummi er et høymolekylært naturlig karbohydrat som dannes i en ren kulturfermenteringsprosess av mikroorganismen Xanthomonas campestris. Ved fermenteringsprosessen dyrkes xanthomonas campestris i et godt luftet medium inneholdende glukose, en egnet nitrogenkilde, dikalium-hydrogenfosfat og sporelementer. For å tilveiebringe et kim for den siste fermentering, dyrkes mikroorganismen i flere trinn med tilknyttede identifikasjonstester før innføring i det siste fermenteringsmedium. Efter fullførelse av fermenteringsprosessen utvinnes xanthan-gummien ved utfelning i isopropylalkohol og blir derefter tørret og malt.

Xanthan-gummi er mindre utsatt for naturlig variasjon, i motsetning til naturlig forekommende gummier, slik som det kan forekomme med f.eks. alginater og Johannesbrød-gummi. Den har jevn kjemisk struktur og har jevne kjemiske og fysikalske egenskaper.

Når preparatet inneholdende en forsinket frigjøringshærer omfattende en hovedandel av xanthan-gummi, og den farmakologisk aktive bestanddel kommer i kontakt med et vandig medium, slik som det finnes i væskene i mave-tarm-kanalen, vil xanthan-gummien som befinner seg i den del av preparatet som utsettes for det vandige medium, hydratisere og svelle for å danne en gel. Xanthan-gummi har en god svellevirkning ved kontakt med et vandig medium og overkommer de problemer som man støter på med gummier som enten ikke hydratiseres tilstrekkelig raskt eller hydratiseres for raskt. Gummier som ikke hdyratiseres lett, er vanligvis ikke i stand til å holde tabletten sammen, f.eks. når den utsettes for et vandig medium, idet tabletten har en tendens til å brytes opp før gelen hydratiseres fullstendig. Gummier som hydratiseres for raskt, brytes i almindelighet også opp raskt eftersom den dannede gel vanligvis er meget svak og er ikke i stand til å holde tabletten sammen. Tykkelsen av gelen som omgir den sentrale kjerne

av preparatet, er en mellomting mellom tykkelsen av det tynne lag når en hard gel dannes, slik som f.eks. av hydroksypropyl-metylcellulose-geler, og det tykke lag når en myk gel dannes.

Dessuten er den dannede gel av en slik natur at i motsetning til harde geler kan den lett deformeres, men i motsetning til myke geler brytes den ikke i stykker av slik deformering, og in vivo kan man vente at den passerer hindringer og ikke skades i mave-tarm-kanalen.

Det er en gradert reduksjon av hydratiserings-stadiet av xanthan-gummien i et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, slik at ved senteret av doseformen vil en blanding av ikke-hydratisert bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi, farmakologisk aktiv bestanddel og andre eventuelt farmasøytisk akseptable hjelpestoffer være til stede, som blir fullstendig hydratisert med tiden. I motsetning til mange faste doseringsformer med forsinket frigjøring hvor frigjøringshastigheten avtar eftersom tabletten slites vekk, vil naturen og tykkelsen av gelen i et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen muliggjøre en regulert og jevn frigjøring av midlet i kroppen. Det antas at erosjon spiller en rolle ved frigjøringen av aktiv bestanddel fra det faste preparat, men den dannede gel er imidlertid av tilstrekkelig tykkelse og har tilstrekkelig slitasjemotstandsevne til å tillate at diffusjon er hovedformen som den aktive bestanddel frigjøres med inn i kroppen, uansett om dette er fra den intakte doseform eller fra mindre deler av midlet inneholdende gel som er slitt vekk fra den. Frigj©rings-mekanismen er fordelaktig i forhold til de mer vanlige kjente mekanismer som hovedsakelig er basert på erosjon, eftersom den fører til en mer regulert frigjøringshastighet av den aktive bestanddel til kroppen. Ved å opprettholde et lag med tilstrekkelig konstante proporsjoner, gjennom hvilket diffusjon kan finne sted, oppnås dessuten jevn frigjøring av legemidlet over lengere tid. Et slikt preparat har tilstrekkelige forsinket frigjørings-egenskaper til at en dose kan administreres til en pasient bare én gang eller to ganger daglig. Dessuten er geldannelsen av xanthan-gummi temperaturuavhengig; den er også pH-uavhengig og tillater at den aktive bestanddel diffunderer ut av preparatet med jevn hastighet mens legemidlet passerer gjennom fordøyelsessystemet, uavhengig av pH. Preparatet er således tilpasset til å gi forsinket frigjøring både i det sure miljø i maven og også i tarmene. Det vil innsees at den virkelige frigjøringshastighet vil være avhengig av pH-oppløseligheten av den farmakologisk aktive bestanddel. Dessuten har preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen verdifulle lagringsegenskaper. De har også fordelaktige tilberedelsesegenskaper og er særlig egnet for til-beredning til faste doseringsformer.

Det er funnet at anvendelse av xanthan-gummi i bæreren for forsinket frigjøring vanligvis tillater en langsommere frigjøring av den aktive bestanddel inn i kroppen sammenlignet med anvendelse av naturlig forekommende hydrofile gummier. Som et resultat medfører dette den fordel at mengden av bæremiddel for forsinket frigjøring i preparatet kan reduseres sammenlignet med de fleste andre preparater med forsinket frigjøring, slik at preparatet med forsinket frigjøring tilveiebringes i forholdsvis liten fast doseringsform, hvis dette ønskes. Eftersom andelen av bæremiddel for forsinket frigjøring i preparatet økes, nedsettes frigjøringen av den aktive bestanddel fra preparatet. Mengden av bæremiddel for forsinket frigjøring som anvendes i et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen, er fra 7,5 til 28% av preparatets vekt. Bæremidlet for forsinket frigjøring som omfatter en hovedandel av xanthan-gummi, omfatter hensiktsmessig 10-25 vekt%, særlig 15-2 0 vekt% av preparatet.

Bæremidlet for forsinket frigjøring får frigjøre den farmakologisk aktive bestanddel fra preparatet over en periode lengere enn hva man ville vente av en vanlig tablett med umiddelbar frigjøring. Eventuelt kan noe av xanthan-gummien erstattes i bæremidlet for forsinket frigjøring med én eller flere ytterligere polymerer som har forsinkede frigjørings-egenskaper. Det foretrekkes å anvende ikke mer enn 50 vekt% av bæremidlet for forsinket frigjøring av slike andre polymerer for forsinket frigjøring, slik at bæremidlet for forsinket frigjøring omfatter en hovedandel av xanthan-gummi. Eksempler på polymerer som har forsinkede frigjørings-egenskaper, er vann-svellbare polymerer, f.eks. cellulose-etere, Johannesbrød-gummi, guar-gummi, karboksyvinylpolymer, agar, akasiegummi, natriumalginat eller alginsyre, eller filmdannende polymerer, f.eks. etylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose-ftalat eller akrylharpiks. Hensiktsmessige preparater fremstilt i henhold til oppfinnelsen omfatter et bæremiddel for forsinket frigjøring som omfatter minst 75 vekt% xanthan-gummi. Særlig foretrukne preparater er de hvor bæremidlet for forsinket frigjøring omfatter minst 90 vekt% xanthan-gummi.

Den farmakologisk aktive bestanddel kan være en hvilken som helst bestanddel som er egnet for anvendelse i preparater med forsinket frigjøring, særlig aspirin eller ikke-steroide, anti-inflammatoriske midler, særlig arylalkansyre, innbefattet deres salter, estere, anhydrider og andre derivater. Disse forbindelser er også antipyretika og analgetika. Andre repre-sentative typer på oralt aktive legemidler som kan innarbeides i de nye preparater med forsinket frigjøring, omfatter anti-hypertensive midler og andre kardiovaskulære midler, anti-astmatiske midler, sedativer, stimulerende midler, anti-biotika, antispasmodika, næringsmidler, hematinika, anthel-mintika, slimdrivende midler, hormoner av forskjellige typer innbefattet adrenokortikosteroider, androgene steroider, østrogene steroider, progestationale steroider og anabole steroider, ikke-steroide motparter til de ovenstående, psykiske energimidler og antivirus-midler, idet for alle disse typer vil en rekke eksempler være velkjent og vil være lett tilgjengelig for fagfolk. Eventuelt kan mer enn én farmakologisk aktiv bestanddel innarbeides.

I et foretrukket preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter den farmakologisk aktive bestanddel ikke-steroide anti-inflammatoriske midler, særlig arylalkansyrer. Særlig egnede aktive bestanddeler for fremstilling av et preparat er ibuprofen og flurbiprofen og deres farmasøytisk godtagbare salter. Særlig fordelaktige forsinket frigjørings-egenskaper oppnås når ibuprofen blandes med et bæremiddel for forsinket frigjøring som omfatter en hovedandel av xanthan-gummi i et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Særlig når preparatene inneholder ibuprofen og et bæremiddel for forsinket frigjøring som beskrevet ovenfor, er preparatene terapeutisk aktive og oppviser verdifulle egenskaper med hensyn til biotilgjengelighet. Den forsinkede frigjøringseffekt som iakttas når ibuprofen er den farmakologisk aktive bestanddel, kan forekomme så lenge som 24 timer eller enda lenger. Et slikt preparat representerer et "én gang daglig"-preparat, slik at det er tilstrekkelig at pasienten tar bare én dose, som omfatter én eller flere enhet-sdoseformer, én gang daglig for å oppnå en terapeutisk effe-ktiv mengde av den aktive bestanddel.

I et egnet preparat blandes den farmakologisk aktive bestanddel med bæremidlet for forsinket frigjøring, og blandingen presses for å danne et fast preparat. Fortrinnsvis blandes bestanddelene for å danne en jevn dispersjon, og f.eks. kan partikler av den farmakologisk aktive bestanddel være i intim blanding med partikler av bæremidlet for forsinket frigjøring. Hensiktsmessig er bæremidlet for forsinket frigjøring og farmakologisk aktiv bestanddel fordelt tilnærmet gjennom hele preparatet.

Farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer kan også innarbeides i preparatet med forsinket frigjøring. Slike farma-søytisk godtagbare hjelpestoffer kan tilsettes for å modifisere hastigheten av oppløsning av legemidlet og/eller for å lette fremstilling av egnede doseringsformer av preparatet.

Frigjørings-modifiserende, farmasøytisk aktive hjelpestoffer som kan tilsettes i passende mengder på grunn av sin spesielle evne til å modifisere oppløsningshastigheten, omfatter f.eks. stearinsyre, metallstearater, stearylalkohol, hydrogenert bomullsfrøolje, polyetylenglykol av gradene 4000 og 6000, overflateaktive midler så som natriumlaurylsulfat, polysorbater; laktose, sukrose, natriumklorid og tablett-sprengmidler som f.eks. maisstivelse, natrium-stivelse-glykolat, croscarmellose-natrium og alginsyre. Mengden av slikt frigjøringsmodifiserende hjelpestoff som anvendes, er avhengig av den ønskede frigjøringsegenskap og typen av hjelpestoff. For et preparat med forsinket frigjøring fremstilt ifølge oppfinnelsen, er den anvendte mengde av hjelpestoffer hensiktsmessig opp til 25%, fortrinnsvis opp til 10% og hensiktsmessig opp til 5 vekt% av det totale preparat. Fortrinnsvis er mengden av hjelpestoffer fra 0,5-8 vekt%, særlig fra 1-5 vekt%.

De farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer som er anerkjent av fagfolk, dvs. tilberedningshjelpestoffer, som kan være nødvendige for å danne egnede doseringsformer, omfatter, men er ikke begrenset til, bindemidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, gelatin, pregelatinerte stivelser, mikrokrystallinsk cellulose; fortynningsmidler, f.eks. laktose, natriumklorid, dekstriner, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat; smøremidler som f.eks. stearinsyre, magnesiumstearat, kalsium-stearat, "Precirol" og flyte-hjelpemidler som f.eks. talk eller kolloidal kiselsyre. Eventuelt kan slike formulerings-hjelpestoffer anvendes i store mengder, særlig når preparatet omfatter en liten mengde av farmakologisk aktiv bestanddel. Fortrinnsvis anvendes opptil 50%, hensiktsmessig opptil 30% og særlig opptil 15%, basert på preparatets vekt, av disse ovennevnte hjelpestoffer.

Forholdet mellom bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi til farmakologisk aktiv bestanddel, er fortrinnsvis i området 1:20 til 100:1.

For doseringsformer inneholdende en forholdsvis høy dose, særlig over 100 mg, av farmakologisk aktiv bestanddel, f.eks. ibuprofen, kan forholdet mellom bæremiddel for forsinket frigjøring til farmakologisk aktiv bestanddel være i området 1:20 til 1:1, hensiktsmessig 1:15 til 1:1, efter vekt. Mer foretrukne forhold faller innenfor området 1:10 til 1:1, og fordelaktig 1:5 til 1:2, efter vekt av bæremiddel for forsinket frigjøring i forhold til farmakologisk aktiv bestanddel .

For doseringsformer som inneholder en forholdsvis lav dose av farmakologisk aktiv bestanddel, dvs. mindre enn 100 mg, og spesielt mindre enn 50 mg, kan de ovennevnte forhold være omvendt for å oppnå en fast doseringsform av egnet størrelse for administrering til en pasient, dvs. fortrinnsvis innen området av forhold fra 20:1 til 1:1, hensiktsmessig fra 15:1 til 1:1, særlig fra 10:1 til 1:1, og spesielt hensiktsmessig fra 5:1 til 2:1 basert på vekten av bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi i forhold til farmakologisk aktiv bestanddel. For en meget lav dose av farmakologisk aktive bestanddeler, dvs. særlig mindre enn 10 mg, kan forholdet mellom bæremiddel for forsinket frigjøring og farmakologisk aktiv bestanddel være i området 100:1 til 1:1, fortrinnsvis 50:1 til 1:1 efter vekt.

Foretrukne preparater oppnås når preparatene inneholder 75-90 vekt% ibuprofen og 10-25 vekt% av et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi. Særlig fordelaktige preparater omfatter 85-90 vekt% ibuprofen og 15-20 vekt% av et bæremiddel for forsinket fri-gjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi.

Egnede preparater inneholder 20-50 vekt% flurbiprofen, 10-25 vekt% av et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi, og 25-70 vekt% farma-søytisk godtagbare hjelpestoffer, særlig 30-40 vekt% flurbiprofen og 10-20 vekt% av et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi, sammen med 4 0-60 vekt% av farmasøytisk godtagbare hjelpestoffer.

Legemidlet for forsinket frigjøring tilveiebringes i fast form, hensiktsmessig i en enhetsdoseform. Det kan tilberedes i en hvilken som helst ønsket fast doseringsform, f.eks. gelatinkapsler, tabletter, piller, stikkpiller, pessarer eller implantater. Det foretrekkes å anvende legemidlet for forsinket frigjøring i en fast enhetsdoseform for oral administrering, særlig i tablettform. Fortrinnsvis tas det sikte på at den farmakologisk aktive bestanddel frigjøres langsomt efter inntagelse i kroppen eftersom preparatet beveger seg gjennom mave-tarm-kanalen. I denne sammenheng skal mave-tarm-kanalen forstås å være buk-delen av fordøyelseskanalen, dvs. den nedre del av spiserøret, maven og tarmene.

En fast doseringsform av legemidlet for forsinket fri-gjøring kan eventuelt forsynes med et belegg av et hvilket som helst vanlig belegningsmateriale, f.eks. et filmbelegnings-materiale.

Et hensiktsmessig preparat med forsinket frigjøring kan tilberedes i fast doseringsform ved at den farmakologisk aktive bestanddel blandes med en mindre andel av bæremidlet for forsinket frigjøring for å danne en tørr pulverblanding. Blandingen granuleres derefter under anvendelse av et bind-emateriale i et oppløsningsmiddel så som et alkoholisk oppløs-ningsmiddel, f.esk. isopropylalkohol, eller en blanding av et blandbart organisk oppløsningsmiddel og et vandig oppløsnings-middel. Den våte kornete masse tørres derefter. De andre bestanddeler, innbefattet resten av bæremidlet for forsinket frigjøring, tørrblandes med granulene og komprimeres til

tabletter.

De faste preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen bør presses til en tilstrekkelig hardhet til å hindre for tidlig inntrengning av det vandige medium i kjernen. Ved en foretrukket fremgangsmåte, hvor preparatet tilberedes i tablettform, er tablettenes hardhet hensiktsmessig i størrelsesorden 8-20 kp som bestemt ved en Schleuniger hardhets-tester.

Avhengig av arten av den aktive bestanddel er et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen egnet for bruk på mennesker eller dyr.

Dosene av et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen svarer til de normale doser av den spesielle aktive bestanddel som er kjent for fagfolk. Den nøyaktige mengde av et legemiddel som administreres til en pasient, vil være avhengig av en rekke faktorer innbefattet pasientens alder, tilstandens alvorlighet og den tidligere medisinske historie, blant andre faktorer, og ligger alltid innenfor den fornuftige bedømmelse av behandlende lege. Med hensyn til veiledning når det gjelder passende dose, kan det henvises til MIMS og til Physicians Desk Reference.

Som angitt ovenfor er ibuprofen den farmakologisk aktive bestanddel i et foretrukket farmasøytisk preparat. Hver doseringsform inneholder hensiktsmessig fra 50 til 1200 mg ibuprofen, fortrinnsvis fra 200 til 800 mg, i én eller flere doseringsformer. Den daglige dose som anvendes for behandling av voksne mennesker, er vanligvis i området fra 100 til 3200 mg. Flurbiprofen er en annen farmakologisk aktiv bestanddel som med fordel kan anvendes med et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi. Hensiktsmessig er dosen av flurbiprofen fra 10 til 500 mg pr. dag. Enhetsdosepreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder hensiktsmessig 10-250 mg, særlig 25-100 mg av den aktive bestanddel. Den daglige dose av legemidlet er vanligvis i området 10-500 mg pr. dag, særlig 30-300 mg pr. dag.

En særlig fordel ved preparatene med forsinket frigjøring fremstilt ifølge oppfinnelsen, er at høye mengder av ibuprofen og andre egnede legemidler kan anvendes. De foretrukne preparater inneholder hensiktsmessig minst 50 vekt% ibuprofen,

fortrinnsvis minst 60-95%, særlig fra 75-90%.

Særlig det forhold at man kan oppnå et preparat med en høy dose og forsinket frigjøring, gjør det mulig å fremstille et enhetsdosepreparat av ibuprofen som er egnet for administrering én eller to ganger daglig, fortrinnsvis én gang daglig.

Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler.

I eksemplene anvendes xanthan-gummi som selges under handelsnavnet "Keltrol" F av Merck & Co. Inc., Kelco Division; kolloidal siliciumdioksyd selges under handelsnavnet "Aerosil 200"; polyvinylpyrrolidon selges under handelsnavnet "Plasdone K29-32"; karagenan-gummi selges under handelsnavnet "Genuvisco"; natriumalginat selges under handelsnavnet "Manugel"; og mikrokrystallinsk cellulose selges under handelsnavnet "Avicel PH101".

I hvert av eksemplene 1 til 18 er T50 den tid det tar for at 50% av den aktive bestanddel skal frigjøres fra tabletten; T9 0 er den tid det tar for at 90% av den aktive bestanddel skal frigjøres fra tabletten. Disse verdier ble bestemt grafisk. Kurver ble nedtegnet for den midlere prosentvise frigjøring av farmakologisk aktiv bestanddel som funksjon av tiden. Den best passende linje ble trukket gjennom disse punkter. T50 og T90-verdiene ble avlest fra denne linje.

Eksempel 1

Tabletter med forsinket frigjøring inneholdende 800 mg ibuprofen ble fremstilt fra de følgende bestanddeler:

Ibuprofen og 3% av xanthan-gummien ble deaggregert gjennom en 6 mesh sikt inn i en blander, og de tørre pulvere ble blandet i 3 minutter ved høy hastighet. En oppløsning av polyvinylpyrrolidon fremstilt i isopropylalkohol ble satt til pulveret under blanding over en periode på 30 sekunder. Ytterligere blanding og tilsetning av isopropylalkohol ble foretatt for å oppnå egnede granuler.

Den våte, granulære masse ble ført gjennom en 4 mesh sikt inn i tørrekaret av en fluidisert-lag tørrer. Granulene ble tørret inntil fuktighetsinnholdet kom under 1% vekt/vekt. De tørre granuler ble presset gjennom en 16 mesh sikt, veiet og blandet med resten av xanthan-gummien, sammen med kolloidal siliciumdioksyd og stearinsyre i 30 minutter. Blandingen ble komprimert på en tablettmaskin under anvendelse av puteformet verktøy for å danne tabletter inneholdende 8 00 mg ibuprofen.

Tablettenes hardhet ble bestemt på en Schleuniger hardhets-tester.

Frigjøringshastigheten ble bestemt under anvendelse av apparat 2 fra US Pharmacopoeia, 1985, vol. XXI. En enkelt

tablett ble anbragt i oppløsningskolben inneholdende 900 ml av en bufret oppløsning med ønsket pH, forhåndsoppvarmet til 37°C ± 0,5°C. Bufferoppløsningen ble rotert under anvendelse av skovlrørere som ble holdt ved 100 opm.

Med 1 times mellomrom ble en liten prøve av ca. 2 ml topp-væske tatt ut gjennom et 1,2 \ i membran-filter. Oppløsningen som ble fjernet fra kolben, ble analysert med hensyn til konsentrasjonen av legemidlet som var frigjort fra tabletten. Prosessen ble fortsatt inntil minst 90% av legemidlet i tabletten var frigjort.

For å oppnå overensstemmelse med de tilstander tabletten efter all sannsynlighet vil støte på in vivo eftersom den passerer gjennom mave-tarm-kanalen, ble den følgende rekke av bufferoppløsninger anvendt. pH ble regulert med 2M vandig natriumhydroksyd-oppløsning.

Frigjøringsegenskapene for tabletten med forsinket frigjøring inneholdende 800 mg ibuprofen, fremstilt i dette eksempel, er vist i tabell 1.

En biotilgjengelighetsundersøkelse ble foretatt i 18 frivillige personer med 800 mg preparatet med forsinket frigjøring fremstilt ifølge dette eksempel, sammenlignet med to standard "Brufen11 4 00 mg tabletter. "Brufen" er varemerket for ibuprofen og preparater derav fremstilt av The Boots Company PLC. Bio-tilgjengeligheten måles ved arealet under kurvene for plasma-konsentrasjon i forhold til tid, og finnes å være tilfredsstillende. Efter kompensering for virkningene av ikke-lineær protein-binding (Lockwood et al (1983) Clin. Pharm. Ther. 34(1)92) var arealet under kurven for preparatet med forsinket frigjøring 85% av det som ble oppnådd med refer-ansepreparatet med umiddelbar frigjøring. 3 timer efter dosering var plasma-nivået som ble oppnådd med preparatet med forsinket frigjøring, 15 ug/ ml. Blod-speilene avtok derefter langsomt til ca. 10 iiq/ ml ved 6 timer, hvorefter ibuprofen-konsentrasjonen igjen steg for å gi et maksimum nr. to på ca. 15 /xg/ml. Plasma-speilene for preparatet ifølge dette eksempel ved 12 og 24 timer efter dosering var henholdsvis 15 og 3 jug/ml sammenlignet med nivåer på 1 /ug/ml og 0 ved 12 og 24 timer efter inntak av standard-preparat for umiddelbar frigjøring, nemlig "Brufen"-tab-lettene.

Det var ingen tegn på at noe av dosen gikk tapt for preparatene med forsinket frigjøring.

Eksempel 2

Bestanddel

Ibuprofen, natriumalginat og polyvinylpyrrolidon ble formet til granuler ved deaggregering, tørrblanding, granulering og tørring som beskrevet i eksempel 1.

De tørre granuler ble blandet med xanthan-gummien og stearinsyre i 3 0 minutter og komprimert på en tablettpresse under anvendelse av puteformet verktøy for å fremstille

tabletter inneholdende 8 00 mg ibuprofen.

Hardheten og frigjøringshastigheten for 800 mg ibuprofen-tablettene ifølge dette eksempel ble bestemt som beskrevet i eksempel 1, og man fikk resultatene vist i tabell 2.

Eksempel 3

Tabletter inneholdende 200 mg flurbiprofen med forsinket frigjøring ble fremstilt fra de følgende bestanddeler:

Bestanddel

Flurbiprofen, laktose og xanthan-gummi ble tilberedt til granuler ved deaggregering, tørrblanding, granulering og tørring, i alt vesentlig som beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av renset vann som granuleringsoppløsningsmiddel.

De tørre granuler ble blandet med magnesiumstearat og komprimert på en tablettpresse for å danne tabletter inneholdende 200 mg flurbiprofen.

Hardheten og frigjøringshastigheten for 200 mg flurbiprofen-tablettene ifølge dette eksempel ble bestemt som beskrevet i eksempel 1, og man fikk de følgende resultater vist i tabell 3.

Eksempel 4

Tabletter med forsinket frigjøring inneholdende 200 mg flurbiprofen ble fremstilt fra de følgende bestanddeler:

Bestanddel

Hardheten og frigjøringshastigheten for 200 mg flurbiprofen-tablettene ifølge dette eksempel ble bestemt som beskrevet i eksempel 1, og man fikk resultatene vist i tabell 4.

Eksempler 5-17 illustrerer preparater med forsinket frigjøring fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1. Tabell 5 angir bestanddelene og deres andel i preparatet. Mengden av hver bestanddel er vist som en prosentdel av tablettens vekt; prosentdelen av bæremidlet for forsinket frigjøring er også vist som en prosentdel av tablettens totale vekt. Tabell 5 viser også hardheten og T50 og T90-verdiene for hvert preparat.

Eksempel 15

Tabletter med forsinket frigjøring inneholdende 4 0 mg metoclopramid ble fremstilt på en lignende måte som beskrevet i eksempel 1, fra de følgende bestanddeler:

Frigjøringshastigheten for en tablett med umiddelbar frigjøring ("Maxolon" fra Beecham Group PLC, Brentford, Middlesex, UK) inneholdende 10 mg metoclopramid ble sammenlignet med frigjøringshastigheten oppnådd med det ovenfor beskrevne preparat med forsinket frigjøring. Frigjørings-hastigheten ble bestemt under anvendelse av apparat 2 fra US Pharmacopoeia, 1985, vol. XXI. En enkelt tablett ble anbragt i oppløsningskolben inneholdende 900 ml bufret oppløsning ved pH 7,2, forhåndsoppvarmet til 37°C ± 0,5°C. Bufferoppløsningen ble omrørt under anvendelse av skovlrørere som ble holdt ved 100 opm. Med 1 times mellomrom ble en liten prøve av væsken på toppen tatt ut gjennom et 1,2 \ i membranfilter. Oppløs-ningen som ble fjernet fra kolben, ble analysert med hensyn til konsentrasjon av legemiddel frigjort fra tabletten. Prosessen ble fortsatt inntil minst 90% av legemidlet i tabletten var frigjort. Resultatene er vist i tabell 6 nedenfor.

Eksempel 16

Preparater med forsinket frigjøring inneholdende 150 mg indometacin ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1 fra de følgende bestanddeler:

Frigjøringshastigheten for den ovenfor beskrevne tablett med forsinket frigjøring inneholdende 150 mg indometacin ble sammenlignet med a) en tablett med umiddelbar frigjøring ["Indocid"; Thomas Marson Pharmaceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts.

UK)] inneholdende 50 mg indometacin; og

b) en tablett med- forsinket frigjøring ["Indocid R"; Thomas Marson Pharmaceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts.,

UK)] inneholdende 75 mg indometacin.

Frigjøringshastighetene ble bestemt på samme måte som beskrevet i eksempel 15.

Resultatene er vist i tabell 7 nedenfor.

Eksempel 17

Tabletter med forsinket frigjøring inneholdende 300 mg teofyllin ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1 fra de følgende bestanddeler:

Frigjøringshastigheten for den ovenfor beskrevne tablett med forsinket frigjøring inneholdende 300 mg teofyllin ble sammenlignet med a) en tablett med umiddelbar frigjøring ["Tedral"; Parke-Davis, Hants., UK] inneholdende 120 mg teofyllin; og b) tablett med forsinket frigjøring ["Theo-Dur", Fisons Pharmaceuticals Ltd., Leies., UK] inneholdende 300 mg

teofyllin.

Resultatene er vist i tabell 8 nedenfor.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et fast farmasøytisk preparat med forsinket frigjøring, både i maven og i tarmene, som omfatter en komprimert blanding av en farmakologisk aktiv bestanddel og et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende xanthan-gummi, karakterisert ved at bæremidlet for forsinket frigjøring er tilstede i preparatet i en mengde på 7,5 til 28 vekt% og omfatter 50-100 vekt-% xanthan-gummi; unntatt et preparat hvor bæremidlet for forsinket frigjøring omfatter en blanding av 15-50 vektdeler dimetylpolysiloksan, 3 0-100 vektdeler kiselsyre, 30-100 vektdeler mananer eller galaktaner eller en blanding av mananer og galaktaner, 50-150 vektdeler xanthaner og 5-75 vektdeler mikronisert sjøgress; og ved at fremstillingen omfatter at bæremidlet for forsinket frigjøring tørrblandes med den farmakologisk aktive bestanddel, og blandingen våtgranuleres og tørkes, og det oppnådde granulat tilsettes ytterligere bæremiddel for forsinket fri-gjøring og eventuelt andre hjelpestoffer og komprimeres for å danne et fast preparat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som farmakologisk aktiv bestanddel anvendes et ikke-steroid, antiinflammatorisk middel, fortrinnsvis en arylalkansyre eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at xanthangummien utgjør mer enn 10 vektprosent av preparatet.

4. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at bæremidlet for forsinket frigjøring er 100% xanthangummi.

5. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at preparatet omfatter 15-28 vekt% av bæremidlet for forsinket frigjøring.

6. Fremgangsmåte ifølge krav et av kravene 1-3 eller 5, karakterisert ved at bæremidlet for forsinket frigjøring omfatter minst 75 vekt% xanthan-gummi, fortrinnsvis minst 90 vekt% xanthan-gummi.

7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 2, 4 eller 6, karakterisert ved at preparatet fremstilles med et innhold av 10-25 vekt% av et bæremiddel for forsinket fri<g>jøring.

8. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det anvendes et forhold mellom bæremiddel med forsinket frigjøring og farmakologisk aktiv bestanddel i området 20:1 til 1:20 efter vekt, fortrinnsvis i området 1:10 til 1:1.

9. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det som farmakologisk aktiv bestanddel anvendes ibuprofen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, fortrinnsvis 75-90 vekt% ibuprofen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at preparatet fremstilles med 10-25 vekt% av et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi og 75-90 vekt% ibuprofen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, fortrinnsvis med 10-25 vekt% xanthan-gummi og 75-90 vekt% ibuprofen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at det som farmakologisk aktiv bestanddel anvendes flurbiprofen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at preparatet fremstilles med 10-25 vekt% av et bæremiddel for forsinket frigjøring inneholdende en hovedandel av xanthan-gummi og 20-50 vekt% flurbiprofen eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.