CN1172429A - 使用从高等植物中可得到的粉末状水解胶体树胶的持续释放药物运送体系 - Google Patents

使用从高等植物中可得到的粉末状水解胶体树胶的持续释放药物运送体系 Download PDF

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Abstract

一种在哺乳动物体内能够实现持续释放药物的口服给药的药物组合物。该组合物包括(a)可从高等植物中得到的适量药学上可接受的水解胶体树胶(如大约20%—90%按重量计),(b)帮助持续释放的其它赋型剂(如大约5%—30%按重量计)以及(c)治疗有效量的药物。该树脂的平均颗粒大小最好是大约150μ或更小。本发明也公开了制备该组合物的方法和通过给需要治疗的患者服用该组合物来达到持续释放药物的方法。

Description

使用从高等植物中可得到的粉末状 水解胶体树胶的持续释放药物运送体系
技术领域
本发明涉及一种持续释放的组合物，它含有药物、水解胶体树胶和其它赋型剂。本发明还涉及制备该组合物的方法和服用该组合物治疗人类一些疾病的方法。
背景技术
一些时候对制药工业来说，服用能够在一段较长时间释放的药物单一剂量替代多剂量的优点已是显而易见的。对保持近似不变或均匀的血药浓度的需求通常转化为对患者病情更好治疗并且提高了为此目的的药物临床功效。因此，对各种持续释放的口服片剂和胶囊来说，延长剂量间隔是明显的和常规的。
常规技术包括把药物如硝苯吡啶放入一种可长期调节药物释放的等渗泵中，将药物颗粒用各种耐降解的物质包衣并将其嵌入在胃中耐降解的片剂基质或胶囊制剂中。这些制剂通常延迟了药物的释放直到药物通过胃并又进入结肠才慢慢地释放。这些技术中的多数对制备来说是昂贵和复杂的。
在过去已经制备出了具有持续释放或延长释放曲线的以羟丙甲基纤维素为主的组合物。参见例如Christenson和Dale的U.S.3,065,143和Schor，Nigalaye和Forest Laboratories的U.S.4,369,172和U.S.4,389,393。
水解胶体的多糖树胶是亲水的和与水接触膨胀的各种物质。多糖可以包括半乳糖、半乳糖醛酸、甘露糖、木糖和阿拉伯糖基团。在结构上，它们相似与半纤维素并且当溶于水时能够产生胶桨或凝胶。在食品和制药工业上所用的一些常见多糖是果胶、半乳甘露聚糖树胶如瓜尔胶和槐豆角树胶、藻类多糖如琼脂和角叉菜胶、改良的纤维素如纤维素醚类和酯类和细菌性树胶如黄原胶。这些各类物质的粘度将随它们本身的分子量和结构的不同而变化。
与高粘度水溶性聚合物相关的显著问题是它们的水合能力。当把这些聚合物压缩成固体剂型时水合作用更困难。在药物剂型中用作赋型剂的多数聚合物的用量相当低(例如2到5重量％)并主要作为填充剂或稀释剂。所有的水溶性聚合物中，瓜尔胶可能具有最高的分子量并且水合作用时具有最大的粘度。在各种产物如Quinidex牌奎尼丁硫酸盐，Sine-OFF牌阿斯匹林和扑热息痛、Bayer牌阿斯匹林和Premarin牌雌激素片已经使用非常低含量的瓜尔胶。据报道瓜尔胶的分子量在1-2×106道尔顿(J.Chromatogr.1981；206，410和Carbohyd.Polymers，1984；4,299)。在上述所限定内的其他水解胶体包括含有大约5％重量的高粘度形成胶体的多糖固体剂型并且能够使表面胶化但无使剂型完全水合的能力。含有提高了含量的高粘度多糖的片剂开始可成凝胶并水合，但在某一点停止水合作用。片芯保持干燥，所以并不是释放了全部药物。该片剂的溶解试验证实了在8小时后实际上只释放了40％到70％的药物。在许多情况下，即使24小时后也没有显著量的药物释放。在谱带的其他端，当不同组配时含有高含量高粘度的多糖的片剂造成了剂量的倾泻或药物的迅速释放，因此不能用作持续释放制剂，这是因为它们一旦到达胃或容器中就迅速崩解的缘故。
这样，开发能够持续释放药物的新剂型是很有益的，其中所述的药物释放可以在胃肠道延长很长时间。此外，通过提供包括高粘度水解胶体的制剂能够达到凝胶形成的水解胶体的不同生理好处，但却没有与使用高粘度水解胶体有关的缺点。
发明目的
本发明的一个目的是提供能够在延长时间如长达24小时持续释放药物的药物制剂。
本发明的另一个目的是提供使用从高等植物获得的、容易得到的、不昂贵的水解胶体特别是瓜尔胶的持续释放药物制剂。
本发明的另一个目的是提供药物持续释放药物制剂，该药物通过胃肠道(GI)特别是胃肠道上部时很容易被吸收。
本发明还有一个目的是提供这样一种药物制剂，该制剂完善的足以容纳大多数容易以持续释放方式运送的药物。
本领域普通技术人员一旦阅读了下列说明书和权利要求书，就可以清楚本发明的其他目的。发明概述
一方面本发明是适合于口服的药物组合物作为单位剂型，它能够使药物通过胃肠道持续释放并且该组合物含有：
(a)按重量计大约20％-90％的可从高等植物中得到的药用的水解胶体树胶；
(b)按重量计大约5％-30％的帮助药物持续释放的其他赋型剂以及
(c)治疗有效量的药物。
另一方面，本发明是在通过胃肠道时在持续基质中释放药物的方法，该方法包括给需要的宿主口服单位剂型组合物，其中该组合物含有：
(a)按重量计大约20％-90％的可从高等植物中得到的药用的水解胶体树胶；
(b)按重量计大约5％-30％的帮助药物持续释放的其他赋型剂以及
(c)治疗有效量的药物。
本发明的另一方面是制备药物的口服单位剂型的方法，该方法包括把治疗有效量的药物与一定量的用的来自高等植物的水解胶体以足以提供使药物通过胃肠道时持续释放的方式混合。
对本领域普通技术人员来说从进一步阅读该说明书将会清楚本发明的其他目的。特殊实施方案的描述
按照本发明，提供的持续释放制剂含有作为固体剂量的(a)高粘度、基本线性的多糖水解树胶(一般是由带有侧链的长甘露聚糖分子组成，举例如瓜尔胶和槐豆胶或其它树胶如黄耆胶、刺梧桐树胶等所)，结合(b)其他帮助药物持续释放的赋型剂，以及(c)生理上所需量的药物，其中药物和高粘度的水解胶体可用低粘度的水解胶体特别是纤维素包衣，或加入其他各种帮助控制药物释放速率的组分。
本发明的另一宽方面是在脊椎动物中具有持续释放曲线的药物组合物，该组合物是口服给药并且它含有(a)一定量的来自高等植物粉末状的水解胶体树胶，其能够导致药物在胃肠道持续释放并随后使药物持续吸收到患者血流中，(b)帮助维持药物持续释放的其他药用赋型剂以及(c)一种治疗有效量的通过胃肠道可吸收的药物。
本发明的其他方面是把药物给予人宿主的固体剂型药物组合物，它含有(a)20％-90％(w/w)的可从高等植物中得到的粉末状水解胶体树胶(当它充分水合时，对25℃1％的中性水溶液来说，一般具有至少100cps的粘度)，(b)5％-30％(w/w)的维持持续释放的其他药用赋型剂以及(c)治疗有效量的能够通过胃肠道特别是胃肠道上部可吸收的药物。
另一方面，可把本发明看作是对一种组合物的改良，该组合物含有治疗有效量的药物和适当药学上的赋型剂，该药物适合于对需要该疗法的人患者口服给药。这种改良包括把药物与来自高等植物的粉末状水解胶体以足以提供通过胃肠道时药物的持续释放的量组合。
本发明所用的水解胶体具有一旦通常较高的水合所出现的粘度，该胶体通常是线性的(至少大约50重量％化合物是骨架链)，并且一般具有高分子量，通常至少大约3×105道尔顿，一般最好大于大约1×106道尔顿。通常该水解胶体是来自高等植物的粉末状水解胶体树胶并具有在1％浓度的中性水溶液中于25℃24小时后用Brookfield粘度计[(LVF型)带一个#3心轴在90rpm下]测得至少大约每秒75厘泊(cps)的粘度，优选至少大约1×103厘泊(cps)，最优选至少大约2×103cps。参见MerrCorp.，植物水解胶体的介绍。“高等植物”是指缺乏移动力的植物王国的有机体，该有机体具有细胞壁，靠合成无机物质来成长并包括种子植物门的脉管植物(或维管植物)，特别是被子植物纲类的那些。这些树胶可以从根、豆、荚果、浆果、茎等提取。所以，高等植物不包括藻类、鞭毛藻、细菌、粘菌、真菌、藓类、蕨类、马尾等。从高等植物中得到的有代表性的水解胶体包括瓜尔胶、黄耆胶、刺梧桐树胶(也称作kadaya胶)和槐角胶。最有用的水解胶体是多糖水解胶体，化学上命名为半乳糖甘露聚糖。半乳糖甘露聚糖是由(1→4)-β-D-吡喃甘露糖酰基长链为单位组成的多糖，其中通过(1→6)键连接单一单位的α-D-吡喃半乳糖酰基侧链。在各种植物中发现了半乳糖甘露聚糖并在分子大小和D-半乳糖酰基侧链数方面不同。用于本发明的半乳糖甘露聚糖常在豆科的胚乳中发现。表1列出了豆科属的例子，表1显示了属名和豆科种子中胚乳的百分含量。
                表1
        估计的豆科种子中胚乳的百分含量属名              胚乳％         属名         胚乳％金合欢属          1-15        Glottidium          2黄芪属            2-3         Glymnocladus       15Baryxylum         30            木蓝属           20云实属            8-40         胡枝子属          1-4山扁豆属          10-60        银合欢属          15连香树属          20           牛角花属          2-4长角豆属(角豆树)  50           平荚木属           4鹧鸪豆属          8-15         草木犀属          8-12Colvillea         30           含羞草属          3-30猪屎豆属          8-25         芒柄花属          25瓜尔豆属(瓜尔)    50           扁轴木属          25金雀花属          15           Parryella         20戴尔属            20           牧豆树属          15指猴属            10-15        Schrankia         12凤凰木属          25           田青属            20合欢草属          15           槐属              20-25山蚂蟥属          2            车辐草属          3-10皂荚属            30           弗吉利亚属        20
表2显示了来自豆科种子的一些半乳糖甘露聚糖的大约组分和无水甘露糖基团与无水半乳糖基团的百分比。正如从表2中所看到的，随着无水半乳糖百分比在大约10％到大约50％之间变化(例如14％)，无水甘露糖百分比可以在半乳糖甘露聚糖组分的大约50％到大约90％之间变化(例如86％)。
                  表2
    豆科种子中一些半乳糖甘露聚糖的大约组分种子名称                           无水甘露糖％          无水半乳糖％Caesalpinia spinosa(刺云石)            71                     26Caesalpinia cacalaco(法莱金合欢)       69                     28长角豆(角豆树，槐角)                   80-86                  20-14Cercidium torregyanum(假紫荆属)        73                     22凤凰木(槭叶瓶木)                       79                     19瓜尔豆(瓜尔)                           64                     36新疆皂荚(美洲皂荚)                     71                     26加拿大肥皂荚(肯得基咖啡)               71                     26槐树                                   81                     16Desmanthus illinoensis(草原-荆树)      70                     26毛木蓝(木蓝属)                         72                     23Cassia leptocarpa(山扁豆属)            65                     21Crotalaria intermedia(金银花猪屎豆)    64                     28印度麻(金银花猪屎豆)                   60                     -Crotalia striata(金银花猪屎豆)         60                     -胡芦巴(胡芦巴)                         52                     48紫苜蓿(苜蓿)                           66                     33
在本发明中最有用的半乳糖甘露多糖最好是来自于瓜尔豆，常称作瓜尔。它具有大约64％甘露糖基团和大约36％半乳糖基团。商业上可得到的瓜尔胶大约是66-82％半乳糖甘露多糖且杂合构成了剩余组分。按照National Formularly(NF)标准瓜尔胶可以含有高达15％的水，高达10％的蛋白质，高达7％的于可溶性物质中的酸和高达大约1.5％的灰。可得到的瓜尔胶的商业来源是Aqualon公司，Wilmington/Delaware；MerrCorporation，Cincinnati，Ohio；Stein Hall&Company；和TIC Gums，Inc.，Belcamp，Maryland。
对本领域普通技术人员来说，可以很容易想到其他水解胶体。参见例如Smith和Montgomery的“植物树胶和粘桨的化学”，来自A.C.S.Monographseries，#141，1959，Reinhold Publishing Co.和第18版的默克手册。
该组合物中的水解胶体的量将是提供药物持续释放的量，即在很长一段时间内例如至少大约8小时和优选大约12到24小时把血药浓度保持在治疗有效量。根据药物和其吸收模式虽然最初的释放通常发生在胃肠道上部(即胃到盲肠)，但在整个胃肠道(胃到直肠)都持续它的释放。增加平均存留时间(MRT)或一些其他机理对这种释放有效。这样，所用的水解胶体的量将是这样的，当药物以相对稳定的速率进入血流时保持了血液中治疗窗口(在峰和谷的含量之间)。通过使用本发明的改良，实现了该药物的持续释放从而表现出理想的血浆浓度，同时又确保了是以具有治疗有效量结果的速率释放药物。这将导致在一段很长的时间内例如长达大约8小时到大约24小时以治疗有效量的血浆水平释放药物。一般从高等植物得到的水解胶体的存在量按重量计会是总药物组合物的大约20％到大约90％。水解胶体的量优选按重量计在大约40％到大约90％之间(一般不超过大约70％)，更优选大约50％到大约90％，特别是对本文所讨论的水溶性药物而言。如前所述，瓜尔胶是本发明各方面中有用的特别优选的水解胶体。
为了达到理想的持续释放曲线，重点考虑的是本发明组合物中所用的水解胶体的颗粒大小分布，是否最终形成的组合物的单位剂型是片剂还是胶囊。一般水解胶体特别是瓜尔胶的颗粒大小分布将是这样的大小，即能够提供一种持续释放曲线并且平均颗粒大小小于大约150μ。优选大小是直径小于大约125微米(μ)的平均直径大小(120的标准筛孔)，即大约50％w的颗粒将低于125μ和大约50％w的直径在125μ之上。一般的范围是从大约10μ到大约125μ，优选大约20μ到125μ。所用的颗粒越小，处理就越困难。在组合物中至少90％的颗粒堆的颗粒大小小于125μ。来自高等植物的水解胶体源在商业上很容易找到，但是发现如果适当减小颗粒大小，称作SUPERCOL G3的具有大约75到大约300微米颗粒大小的(其中大约50％的颗粒堆小于大约150μ)瓜尔胶特别有用。具有颗粒大小大约20到大约100微米的SUPERCOL U特别有价值。SUPERCOL牌的瓜尔胶可以从Aqualon Division of Hercules Corp.，Wilmington，Delaware得到。其他来源包括Henkel，a division of Emery Corp.，Cincinnati，OH，the Meer Corporation or TIC Gums，Inc.来自TIC树胶的TICO-LV瓜尔胶(具有大约300,000分子量，大约99％以上颗粒的颗粒大小分布在150μ的直径以下，并且在1％的水中粘度大约75-100cps)也是可用的。通过研磨SUPERCOL G3或SUPERCOL U并筛选得到所需大小颗粒能够获得较小的颗粒。一般在范围内的颗粒越小，粘着力就更好并且持续释放更长。从建议越小的颗粒会造成更迅速的崩解一些文章观点看，这是出乎人的预料的。(参见例如由SAkr和Elsabbagh写的题目为“瓜尔胶颗粒大小分布对崩解效率的影响”一文，Pharm.Ind.38，NR8(1976)，第732-734页)。相反地，颗粒越大(或越粗糙)，组分的粘合力越小并且药物释放的更迅速。其它赋形剂的类型和用量也将影响本发明组合物的特性。本文以后会提供颗粒百分比的更详细的讨论。在不希望受任何特殊理论的约束的同时，人们认为越小的颗粒会使剂型表面得到更快的水合作用，这样进一步延迟了水渗透进剂型内部。这提供了总体较好的持续释放曲线。用标准筛分离法可以测定颗粒的大小分布，即，把瓜尔颗粒通过已知粒度(和已知孔)的筛并收集保留的或未保留的部分。相同的方法可以用于获得用于制备本发明组合物的所需大小的瓜尔颗粒。
一般，本发明的药物组合物是口服给药的固体剂型的颗粒团块。这样，组合物既不是液体也不是气体，但固体可以是用于悬浮液、片剂或胶囊的粉状物，优选后两种之一，更优选片剂。在该固体剂型中的总量一般是称作单位剂量的用量。这一般是能够被人吞咽的量，可以在大约100mg到大约1500mg的总量变化，优选不超过约1200mg，并且特别优选不超过约800mg。对儿童来说，片剂或胶囊的大小明显小于成人，且对吞咽困难的老年患者来说，总量可以低于成人正常量。我们应当清楚本发明的片剂可以设计成含有单一剂量的单一片剂或几个小片，例如2-5，可是结合在一个胶囊中口服。如本文下面所讨论的，优选把该组合物制成颗粒。
在单位剂型中药物的总量部分取决于组合物中所用药物的活性。在单位剂型中药物的治疗有效量将是计算过的一旦口服该组合物能够达到所需治疗作用的物质用量。如果药物活性较高，就需要少量的物质，如果药物需要较大的量达到所需的药理作用，单位剂型的总大小将较小。一般对药学领域的普通技术人员来说，通过考查已有的文献例如Goodman和Gilman的治疗用的制药基础，第8版，1990(Goodman和Gilman)；医生临床手册，(1995-PDR)；或Berger的医用化学就可以很容易确定所需的药物含量。这样，组合物中的药物用量取决于该药物的活性并且该用量可以在大约0.1％w到大约60％w之间变化，优选大约10％到大约45％w(一般不超过40％w)并更优选从大约20％w到40％w，特别是对水溶性较大药物。对水溶性较小的药物来说，一般优选大约40-60％。
可以使用许多不同的药物，其中制剂针对具体类型药物会有具体的生理益处。活性组分、药物或治疗剂可以是全身作用的任何类型的药剂，它们能够口服给药来运送治疗有效含量的活性治疗剂进入胃肠道并进入血流中，不会有早期过量的峰值浓度，不会被生理体液失活并且通过患者体内不发生变化或分泌不吸收的物质。这样，我们发现肽类药物多数不适用于本发明组合物。使用本发明组合物有利的药物类型包括非肽类药物类型，它们在胃肠道的上部具有优先的吸收窗口和/或一般容易持续释放。在下列出版物中描述了适合本发明组合物中使用的各种药物：Goodman和Gilman的治疗用的制药基础，第8版，1990(Goodman和Gilman)；医生临床手册，(1995-PDR)；或Berger的医用化学。正如上述这些出版物，在本文将其引用为参考文献。
在胃肠道的上部(即，从盲肠到结肠部分，包括胃、十二指肠和空肠)可以“消极地”或“积极地”吸收具有优选吸收窗口的那些药物。消极吸收型的药物例子包括商业上可得到的组胺H2受体阻断剂如雷尼替丁、西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁、奥美替丁等。具有优先吸收窗口积极运送(一般是指载体介导的膜运送)的那些药物的特征在于选择性、竞争性地抑制，协同肌类，能量需求，饱和性和抗电化学梯度的移动性。这些药物包括如一些维生素(C，B-12)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β-内酰胺抗生素和γ-氨基丁酸(GABA)类化合物。在Goodman and Gilman，第8版第757-762页中讨论了代表性的ACE抑制剂，本文将该文章引用为参考文献。这些ACE抑制包括喹那普利、雷米普利、巯甲丙脯酸、benzepril、福辛普利、利诺普利、依那普利等及其药学上可接受的盐。β-内酰胺抗生素是一般在抗生素物质的结构中存在β-内酰胺环为特征的那些，在Goodman and Gilman，第8版第1065-1097页中进行了讨论，本文将该文章引用为参考文献。这些包括了青霉素及其衍生物如羟氨苄青霉素和头孢菌素。在Goodman and Gilman中也可以发现GABA样化合物。
能够很好持续释放的那些药物包括钙通道抑制剂(如异搏定、心痛定、尼卡地平、尼莫地平和地尔硫卓)；支气管扩张药如茶碱；食欲抑制药如盐酸苯丙醇胺；兴奋剂如咖啡因；水溶性和脂溶性维生素或前体，如生育酚、维生素D、维生素A、β-胡萝卜素等；抗高胆固醇药如二甲苯氧庚酸和洛夫坦丁；抗胆碱药剂；镇痉药如硫酸莨菪碱；镇咳药如右甲吗喃及其氢溴酸盐、那可丁、柠檬酸咳必清和盐酸敌退咳；抗组胺药如苯海拉明、酒石酸苯茚胺、马来酸甲氧苄二胺、琥珀酸苯吡甲醇胺和柠檬酸苄苯醇胺；减充血剂如盐酸去甲肾上腺素、盐酸苯丙醇胺、盐酸假麻黄碱、马来酸右扑尔敏、麻黄碱；β-拟肾上腺素受体拮抗剂(如萘心胺、纳多洛尔、噻马心安、吲哚洛尔、拉贝洛尔、美多心安、阿替洛尔、esniolol和醋丁酰心安)；麻醉性镇痛药如吗啡；中枢神经系统(CNS)兴奋剂如盐酸利他灵；抗精神病药或精神治疗药如吩噻嗪、三环抗抑郁剂和MAO抑制剂；苯并二氮杂类如三唑安啶、安定等；和一些能使其持续释放的非甾体抗炎药(NSAIDs)。本发明组合物中可用的有代表性的NSAIDs和NSAIDs族包括水杨酸盐、吡唑啉酮、消炎痛、苏灵大、灭酸盐，甲苯酰吡酸、丙酸衍生物等。具体的化合物包括水杨酸、阿斯匹林、水杨酸甲酯、二氟水杨酸、双水杨酸、保泰松、消炎痛、羟布宗、阿扎丙宗、甲芬那酸、甲灭酸钠、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛分、苯酮苯丙酸。氟比洛芬、炎痛喜康、双氯灭酮、依托度酸、凯托拉客、醋氯酚酸、那布米酮等。
现已发现本发明组合物特别适用于口服运送钙通道阻断剂、抗组胺药、NSAIDs和减充血剂。有代表性优选的钙通道阻断剂包括地尔硫卓、心痛定、戊脉氨和其药学上可接受的盐。特别优选的减充血剂包括去氧肾上腺素、氯苯吡胺、新安替根、苯丙醇胺、右旋氯苯吡胺、苄苯醇胺、苯茚胺、羟间唑啉、甲基东莨菪碱、假麻黄碱、溴苯吡胺、吡氯苄氧胺及其药学上可接受的盐如盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等。特别优选的抗组胺药包括可它敏、苯海拉明、羟嗪、氯苯苄络、甲吡咯嗪、异丙嗪及其药学上可接受的盐如盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等。特别优选的NSAIDs包括苯酮苯丙酸、消炎痛和双氯高灭酸。由于NASIDs常常比其他药物的水溶性低，所以在制备本发明的组合物之前最好把这类化合物微粉化。这样，该组合物将含有微粉化的NSAID颗粒。
一般药物与水解胶体的重量比是大约1∶0.2到1∶500，这取决于药物的活性和其他特征，特别是水溶性。药物与水解胶体的重量比随着药物相对溶解性的不同将具体变化。抑制药物如硫氮酮，它的水溶性较好(特别是在如胃中的酸性环境下)，一般药物与水解胶体的重量比将较低，例如大约1∶2到1∶5，优选大约1∶2到1∶3。另一方面，如果在本发明组合物中所用的药物如苯酮苯丙酸水溶性越低，则所用的药物与水解胶体的重量比将越高，例如大约1∶1到大约5∶1(另一方面也可表示为大约1∶0.2)，优选是大约1∶1到大约3∶1(也可以表示为约1∶0.3)。
当各种药物具有的特定水溶性相近时，一些药物溶解较好而其他药物溶解就较差。在测定这种相对溶解性中，参考Remingtons第16章中所提供的描述溶解性的术语一些标准是有用的。这些术语如下：
            溶解度的描述性术语描述性术语                     1份溶解物所用的溶剂份数很好的溶解                          小于1自由到溶解                          1到10溶解                                10到30较少的溶解                          30到100轻微的溶解                          100到1000细微的溶解                          1000到10,000几乎不溶或不溶                      大于10,000
为了提供使本领域普通技术人员制备和使用本发明的组合物的指南，把一般较少溶解到很好溶解的那些药物认为是“水溶性较大”或“相对水溶”，而把一般轻微溶解到不溶的那些药物认为是“水溶性较小”或“相对水不溶”。这些不应看作是硬性和禁止性限制规则，只是给读者一个简单的指导。
本发明的组合物中可以包括一种或多种其他赋型剂来帮助改善组合物的流动性、粘着力、崩解性、稳定性、硬度和其他特性，但多数是帮助药物从组合物中持续释放。本文所用的术语“赋型剂”可以包括存在剂型中的所有赋型剂，包括除了全部药物外的其他所有组分和来自高等植物的水解胶体。在任何剂型中都可以存在多种赋型剂，并且可以包括具有相似制药用功能的多种物质(如润滑剂、粘合剂、稀释剂)或相似结构(如单糖的混合物)。这些赋型剂是以足以给该组合物提供所需的持续释放特性、硬度分配和处理特性的量存在的，并且一般是以大约5％w到大约30％w的含量存在的，优选大约5％w到大约15％w，更优选大约5％w到大约10％w。赋型剂可以从药学领域中已知的许多类别中选择。选择所用的赋型剂能够达到所需的发明目的，保持使用的药物活性，以及药物的物理和化学特性象水溶解性和与所用赋型剂的可能反应。例如对水溶性较高的药物，一般就使用较低百分重量的赋型剂，即，少于大约20％或从大约5％到大约15％w，优选不高于大约10％wt，而对水溶性较低的药物，可以使用较高重量百分比的赋型剂，例如，大约20％到大约30％wt。这些含量可以调节以达到要得到的持续释放曲线的最终片剂组合物的所需硬度和多孔性。
本发明所用的一些赋型剂可以完成几种作用，即，赋型剂可以用作粘合剂来帮助持续释放曲线同时又能增加组合物的硬度特征(更好地处理)和/或用作润滑剂。用于调节本发明组合物片的硬度和多孔性的赋型剂包括纤维素衍生物、分子量(MW)约600,000到约8,000,000的聚氧乙烯聚合物、硅胶、其他天然水解胶体物质(如，果胶)、不产气的无机盐如碱土金属(如Ca+2，Mg+2)磷酸盐和硫酸盐，以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。代表性的聚氧乙烯聚合物可以从Union Carbine Corporation得到商标为Polyox的产品。例子包括分子量约600,000且在5％水浓度中粘度约4500-8800cps的Polyox聚合物；分子量约4×106且在1％水浓度中粘度约1500-4500cps的Polyox聚合物；和分子量约8×106且在1％水浓度中粘度约10-15×103cps的Polyox聚合物。硅胶可以从W.R.Grace和Co.得到商标为Syloid244FP的产品。可用的无机质盐是Emcompress牌的磷酸盐。PVP(也称作为聚乙烯吡咯烷酮)是可以从ISP Technologies，Wayne，NJ得到的商标为Plasdone或Polyplasdone(交联的PVP)。代表性的纤维素衍生物包括羟丙甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和乙基纤维素(EC)。对EC来说，有代表性的商业源是Spectrum Chemical Mfg.Co.，Gardena，CA；对HPMC来说，有代表性的商业源是Dow Chemical Co.，Midland，Mich.(商标为Methocel)；对HPC来说，有代表性的商业源是Hercules Chemical Co.，Wilmington，Del.(商标为KLUCEL)；和对MC来说，有代表性的商业源是FMC Corporation，Philadelphia，PA(商标为Avicel)。在这些HPMC中优选Methocel premiumK100LV，Methocel K100M，而Methocel E15LV是特别有用的。
象纤维素衍生物、聚氧乙烯、硅胶等赋型剂的组合物也能够调节固体剂型的水合速率，以及使所用的来自高等植物的粉末状水解胶体树胶的含量较低，由此导致了较小体积的片剂。此外，水解胶体树胶与赋型剂的组合物可更大程度地提供药物释放的控制，但是在制备这类组合物时要注意避免副作用。这些副作用包括不完全的水合作用、药物的倾泄等。在制剂中存在的其他组分也可以影响其它水解胶体的用量和选择，从而人们可以用其他组分调节其它水解胶体的作用。
其它赋型剂属于药学领域中已知的类型如粘合剂和填充剂。这些趋向于聚集颗粒，并经常用于压片以降低易碎性和产生硬度。在许多来源中例如Remington′s Pharmaceutica1 Sciences描述了粘合剂。一般以较小份数的量使用较强粘合剂，一般少于10％，经常少于5％，通常少于2％并且有时少于0.5％的剂型重量。较强粘合剂的举例组是羧基聚亚甲基，称作CARBOPOL(如CARBOPOL 934P)和CARBOMER，或丙烯酸的交联聚合物。如果是大量的，它们会干扰剂型的崩解，因此它们是以小量份数使用的或避免在一起。
前面已经表明在肠中产气的盐如碳酸盐和碳酸氢盐对于瓜尔胶分散的剂型是有用的。这类无机盐如碳酸氢碱金属盐(如碳酸氢钠)最好不用于本发明的组合物中，这是因为已经发现它是很困难加工和储藏的并使组合物崩解太快。所以，最好在该组合物中不含产气的无机盐，即，该组合物中没有这些物质。
其它赋型剂可包括脂肪酸、磷脂、和脂肪酸盐(如硬脂酸、硬脂酸镁)和蜡类。这些组份可以带来在压片工艺中重要的润滑特性。其它的润滑剂包括MYVATEX牌的润滑剂。其它赋型剂还包括合成的乳化剂(如月桂基硫酸钠)和表面活性剂如聚亚烷基二醇(如聚乙二醇-PEG)。
下列表3A列出了本发明有代表性的组分，特别是活性剂为水溶性较大的药物，而表3B列出了水溶性较低的药物。这些表显示了所用每个组分的相对重量百分比。我们应当想到组合物的总量是单位剂量，其可在约100mg到1500mg之间变化，但为了容易吞咽一般少于1200mg并最好少于约800mg。按照本发明在第1栏中“水解胶体”是指来自高等植物的水解胶体树胶。这可以是在前文所述的颗粒大小的树胶。赋型剂可以是前文所讨论的单一赋型剂或赋型剂的混合物。
            表3A
               范围        优选          更优选水解胶体        20-90       40-50          30-50活性剂          0.1-65      10-45          20-40其他赋型剂        5-30         5-15           5-10
           表3B
               范围        优选          更优选水解胶体        20-90        20-50         30-50活性剂          0.1-60       30-60         40-60其他赋型剂      5-30         15-30         20-30
为了提供药物在胃肠道中延长的吸收，可通过包封或用已知适当的包衣物质把前文所述的颗粒团块包裹在一起。把颗粒团块合在一起的物质是特制的，它能够(i)在颗粒团块到达胃之前防止该颗粒团块的分散，(ii)以这样一种方式在胃中溶解，即，使水合凝胶部分在整个颗粒团块周围形成，从而形成一种瓜尔-化合物丸，和(iii)在水合凝胶层形成后相对缓慢地溶解以使化合物从药丸中释放出来。
在一种技术实施方案中，处理方法是一种胶囊，如从Elanco Qualicaps(Indianapolis，IN)或(Wainer Lambert，Morris Plains，NJ)得到的明胶胶囊。其它适当的胶囊包括软弹性胶囊。可以制备组合物的caplet，然后包封在明胶胶囊中。
最好用乳糖或各种纤维素衍生物的膜给片剂包衣以使吞咽过程变得容易或改善药物的精致性。
在包封或包衣之前，轻轻地挤压该颗粒团块以使生产容易或改良该团块的溶解性。这一过程造成嘴嚼片的形成。
在优选实施方案中，以片剂形式把颗粒团块放在一起。在该技术方案中，颗粒团块的组合物一般与上述包封的形式相同。用常规方法在大约3,000-5,000psi压力下制成片。一般得到的硬度值为大约6kP，优选约8到约10kP。制备方法
本发明的另一方面是制备本发明组合物的方法。本发明的组合物一般是通过完全混合本发明的组分制备的并且制备成适合于口服并对给药患者的胃肠道具有所希望的药物吸收曲线的单位剂型。把组分干法混合成制剂中的颗粒材料并具有前述粒径分布，以得到组分均匀分布在整个组合物中的组合物。一般使用本领域中已知的标准混合技术如在Remingtons(第8版)第1627-1629页所列的技术完成混合。有代表性的设备包括旋转筒混合器(如交流捏合机)，固定筒的混合器，Muller混合物，垂直叶轮混合器，静置混合器等。然后按照如在Remingtons(第8版)第89章(本文引用为参考文献)中所列的已知技术把所得到的混合物用干躁形式放在一起制成口服单位剂型(如片剂或优选胶囊)。
优选用干颗粒技术制备本发明的持续释放组合物。在该方法中，称量除润滑剂外的所有组分并在滚压机或相似的混合设备混合足够时间以使活性成分均匀分布在组合物中，制成完全混合的粉末状组合物。然后用例如安装在Stokes B2旋转压片机上的冲头把粉末状组合物制成干颗粒(嵌片)。然后用标准粉碎技术如锤式粉碎机或研钵和杵把所得到的嵌片碎成小片。然后通过一组标准的U.S.Tyler筛筛选碎裂的颗粒得到适量的所需大小的颗粒。一般得到的颗粒所需的大小是大约400到500微米(如425μ，在40目筛网上保留的)。然后加入如硬脂酸镁、硬脂酸等润滑剂并完全混合。最后，在压片机上把颗粒压成所需大小的片，然后如果需要和给药的话进行包衣，或如果小于单位剂量，包装在适当大小胶囊中。另一方面，可把该颗粒与适当调味剂和用于饮用混合物的悬浮剂包装在单位剂型的包装中。
本发明也可以看作是一种改良。在制备含有治疗有效量的药物和适当药物赋型剂的适用于人服用的固体、口服药物剂型中，这种改良包括把药物和一种来自高等植物的粉末状水解胶体以一定量组合，从而提供能够在通过胃肠道时持续释放药物的混合物。使前述的组分百分比和水解胶体的颗粒大小分布对这种改良特别有效。这种方法对钙通道阻断剂药物，特别是硫氮酮非常有用。给药方法
本发明的另一方面是对需要的哺乳动物患者(特别是人)口服给药的方法，其中口服运送本发明组合物单位剂量的药物。用另外一种方式看本发明的方法也是一种改良。在对需要的人患者口服给予治疗有效量的药物时，该改良包括口服药物及来自高等植物的粉状水解胶体树胶。该量一般是本发明组合物讨论中所的。
当参考具体实施例描述本发明时，我们也应当想到不超出本发明构思和范围所作的各种改良和变化。给出的有代表性的实施例进一步提供了本发明范围的指南，但这不是用来限定权利要求而是能够进一步使本领域普通技术人员知道怎样制备和使用本发明。
                    实施例1
该实施例描述了一种本发明的持续释放组合物，它含有钙通道阻断剂(盐酸硫氮卓酮)、来自高等植物的水解胶体(瓜尔胶)和其它赋型剂。
用下列物质制备本发明的组合物：
(A)Hercules，Inc.，Aqualon Div.，Wilmington，Delaware的SupercolG3牌瓜尔胶(NF)。
(B)Reddy-Cheminor Co.的盐酸硫氮酮。
(C)Dow Chemical Co.的MethocelRPfemium K100LV牌HPMC。
(D)Henkel Corp.，Cincinnati，Ohio的Emersol 132牌硬脂酸(NF)。
最终组合物有下列表2中所列出的组分。
                 表4组分           用量(mg/caplet)  用量/kg       百分比盐酸硫氮酮，                    批(g)USP                     240         306             31瓜尔胶(SupercolG3-NF)      490         624             62羟丙基甲基纤维素(MethocelPremiumK100LV)                  39          50              5硬脂酸，NF               16          20              2总量                    785         1,000           100
称量除硬脂酸外的所有组分并在滚压机中混合10分钟。然后用0.6875英寸的安装在Stokes B2旋转压片机上的平面冲头把粉末状混合物制成干颗粒(嵌片)。然后用带杵的研钵把所得到的嵌片碎成小颗粒。把这些粉碎的颗粒通过一组从顶到底按18、30和40目排列的US Tyler标准筛筛选，收集通过30目(600μ)的颗粒和保留在40目(425μ)筛上的颗粒。用通过40目筛的细粉挤压重复这一步骤直到获得所需量的颗粒。在大约3-4次重新挤压的循环中得到制备至少10片所需的颗粒量。然后在Stokes B2压片机上压成Caplets(胶囊形片)之前，向这些颗粒中加入2％的硬脂酸。用第一次得到少量的胶囊形片把胶囊形片的重量和硬度调节到满意的水平。
把该胶囊形片的实际直径改变一点使其适合00大小的胶囊。这些胶囊片的大小为0.2812×0.6770英寸。
                    实施例2
本实施例提供了另一种含有盐酸硫氮卓酮药物的本发明持续释放组合物。
按照实施例1的步骤，但用Polyox WSR-308牌(NF)分子量为8,000,000的聚氧乙烯替换HPMC，人们可以得到表3中所列的组合物：
                  表5组分            用量(mg/cap1et)    用量/kg          百分比盐酸硫氮酮，                      批(g)USP                    240           306              31瓜尔胶(SupercolG3-NF)     490           624              62Polyox WSR-308，(NF)(MW＝8,000,000)         39            50               5硬脂酸，NF              16            20               2总量                    785          1,000            100
                    实施例3
本实施例提供了另一种含有盐酸硫氮酮药物的本发明持续释放组合物。
按照实施例1的步骤，但用SupercolU牌瓜尔胶替换Supercol G3并用表4中所列的其它赋型剂替换Methocel Premium K100LV HPMC，人们可以得到下列的组合物，仅以的百分比所示，但基于240mg的盐酸硫氮酮。
               表6
                        百分比批号#组    分              A       B      C       D      ESupercolU瓜尔胶   53.2    63.4   63.4    63.4   63.4Emcompress           12.0     -              -      -交联聚乙烯吡响烷酮    5.5     -              -      -PVP(K-25)             -       6.0    6.0     -      -Methocel(E15LV)       -       -              6.0    -Methocel(K100M)       -       -                     6.0盐酸硫氮酮          27.3    28.6   28.6    28.6   28.6硬脂酸，NF            2.0     2.0    2.0     2.0    2.0
按照下列步骤测试上述组合物A-E的每个溶解曲线：溶解说明设备：    USP II(Paddle)，50和100RPM溶解基质：900ml DI水@37±0.5℃样品时间：0，0.5，1，2，4，6，8，10，12，18和24小时
在规定的时间间隔收集5ml样品并用新鲜基质替代体积。在紫外分光光度计240nm波长处读数之前把样品吸稀释(1∶10)。把校正系数加到最后计算的药物释放百分数来校正回收的5ml样品。所有的溶解研究做二次。
结果显示了上述各组合物A-E以持续速率释放盐酸硫氮酮，在24小时内至少大约80％药物被释放。
                    实施例4
按照前面实施例1-3中所列出的一般步骤，但用其它水溶性药物如盐酸戊脉安、盐酸硝苯吡啶、盐酸尼卡地平、盐酸尼莫地平、或其它钙通道阻断剂取代盐酸硫氮酮，人们可以得到本发明的其它组合物。
                    实施例5
该实施例提供了给人患者以持续释放方式运送硫氮酮的方法。评价实施例1和2的组合物并与商业上可得到的持续释放产品Dilacor XR，Rhone Poulenc Rorer相比较。我们发现本发明组合物提供的持续药物释放几乎等同于该商品。
该试验是I期试验，单一剂量，在8名健康男性和女性自愿者中公开试验。8名健康自愿者(3名男性，5名女性)中的每人在至少7天内接收了硫氮酮(240mg)的四次给药。A.一般步骤
在决定它们是否适合参加该试验的2周内给所有自愿者进行彻底的身体/医疗检查。
对每一制剂来说，把足够量的胶囊保存在室温15℃-30℃之间。避免过量的湿度和暴露在光下。
每8名自愿者为一个研究组。对所有自愿者给药四次。
在每次治疗期间，每个自愿者按照随机安排接收240ml自来水的240mg硫氮酮的单一口服剂量。给药之间存在最大7天清除期。
给每个自愿者提供单独治疗瓶并表明下列信息。
-  治疗期-1，2，3，4
-  替换自愿者的编号为1到8或101到108
-  CIBUS的姓名和地址
-  终止期
-  批号
-  储存条件
-  给药途径
-“仅用于临床试验”的标签
为了研究排出随机号码。用计算机产生的随机排列方法把8名自愿者随机安排为各四个疗程。
在每个治疗期间，自愿者在研究第1天(治疗之前的那一天)大约17：00向研究单位报道并在给药后在那儿停留不超过36小时。要求自愿者在开始筛选实验室测验之前7天内和开始试验期间前7天直到最后实验室的安全性试验后不作剧烈的运动。他们在给药前48小时直到离开研究单位，给药后36小时，每个治疗期间戒酒并在给药前24小时直到离开研究单位的每个疗程忌辛辣食物。在给药的前一天晚上22：00到给药后第2天4小时自愿者禁食除水外的食物和饮料并在给药前48小时直到离开研究单位的每个疗程戒食含咖啡因的食物和饮料。
第1天提供晚餐。分别在给药后大约4.5，7.5和11小时提供午饭、午睡和晚餐。第2天，给药后取血样24小时后提供早饭。在同第1天相同时间提供午饭、午休和晚饭。
对每个疗程使用相同的每日菜单。II.给药
给自愿者服用胶囊：或者是疗程A：240mg Dilacor XR(对照制剂)或疗程B：不是本发明的部分的240mg制剂或疗程C：240mg实施例1的持续释放硫氮酮组合物或疗程D：240mg实施例2的持续释放硫氮酮组合物与240ml水。按号的顺序对自愿者给药同时在给药后前2小时除试验操作外让受试者站立而不让仰卧。规定在07：00和10：00之间给药。在每个疗程的相同时间对受试者给药。C.为分析硫氮卓酮和代谢产物的血样：
在下列时间用静脉穿刺肘前静脉采取血样：给药前(0小时)和给药后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，14，16，20，24，28，32和36小时。
把血样收集到10mL肝素钠的Vacutainer试管中并在0-5℃收集的1小时内以约1500g离心分离10分钟。对每个样品，等分分离血浆并转入两只5mL不透明标记的聚丙烯试管并在分析期间在低于-70℃的温度下储存。一个样品作为最初试验样品而第二个样品作为备用样品。D.临床化学和血液学的评估
在疗程1的第1天收集血样和尿样，并在用实验室安全性评估的最后剂量(疗程4)后36小时收集血样和尿样。在疗程2，3和4的第1天采取用于血样评估的样本。E.临床评估
在给药前(0小时)和给药后2，4，12，24和36小时测定肘前血压、脉搏、呼吸频率和温度。在筛选和给药前疗程1，2，3，4和疗程4给药后36小时进行12次输入的静置ECG。F.研究后的评估
在给药后36小时，离开前疗程4进行身体检查、ECG、血浆妊娠试验(只对女性自愿者)和实验室安全血液和尿液的评估。G.辅助的疗法
在给药前14天和试验期间除了女性自愿者口服避孕药外不容许使用处方药剂。在给药前7天直到完成最后实验室的安全试验不容许使用柜台药。尽管如此，安慰剂是一种容许使用的辅助药剂。H.分析方法
用一种有效的HPLC分析方法进行硫氮酮、脱乙酰基硫氮酮和脱甲基硫氮酮的测定。药物动力学分析
对每个自愿者从血浆的硫氮酮、脱乙酰基硫氮酮和脱甲基硫氮酮的浓度计算下列药物动力学参数：1.在各个取样时间的血浆浓度2.最大血药含量(Cmax)3.观察到的最大药物浓度的时间(tmax)4.在血药浓度对时间曲线(AUC)下的区域直到用斜线表示的最后所测定的时间点(AUC(0-36))5.在最终消失期用血浆浓度对时间的对数线性回归来计算显著的血浆最终消失速率常数(k)6.用公式ln(2)/k计算半衰期(t1/2)7.到无穷时间(AUC(0-∝))的AUC8.用公式(AUMC(0-∝)/(AUC(0-∝))计算平均剩余时间9.相对生物利用度，试验与对照AUC(F)的比。I.讨论
实施例1和2的每种配方显示了自愿者组在24小时期间的有硫氮酮持续释放在最小有效血液浓度或其之上。结果表明实施例1的配方以与Dilacor XR几乎相似的方式释放药物。实施例1和2的配方显示出比Dilacor XR更小的变化度。
                    实施例6
该实施例列出了本发明的组合物，其中苯酮苯丙酸是NSAID，把组合物压片并把该片用肠衣包衣，然后把三片放在一个胶囊中。它们提供了与商品Oruvail相似的持续释放曲线。
该实施例中所用的物质如下：片剂：苯酮苯丙酸，微粉化，Wyckoff Chemical Company，MichiganTico-LV瓜尔胶，Tic Gums，MarylandSyloid 244 FP，WR Grace&Co.，Maryland硬脂酸镁，Whittaker Clark&Daniels，New Jersey肠包衣：Eudragit L-100，Rohm，Germany聚乙二醇E3350 NF，Dow Chemical Company，Michigan硬脂酸镁，Whittaker Clark&Daniels，New Jersey异丙醇水胶囊：DB大小A，白色不透明(胶囊凝胶)
按照下列步骤制备片剂和包封的物质：1.使所有赋型剂通过40目筛。2.称量除硬脂酸镁之外的所有组分并在V-混合器中混合10分钟。确保完全混合。3.用Freund Mini Roller Compactor把粉末状混合物制成干颗粒(嵌片)。在装有30和40目筛的制粒机中把致密的条粉碎(US标准筛或等同)。4.收集通过30目(600μ)的颗粒并保留在40目(425μ)筛上。5.通过再压40目筛细粉重复制嵌片方法直到得到所需片数的颗粒。6.加入以收集颗粒总重为准的0.5％硬脂酸镁加入颗粒并在V-搅拌器中混合10分钟。7.把颗粒压进直径7mm圆形平面冲头。调节压片压力使其能够得到硬度为6-8kP的片。8.按照前面的肠包衣描述给片包衣。9.把3片放入每个DB大小的A形胶囊中并盖紧。用于片剂工艺的的说明(包衣前)：硬度                6-8kP易脆性              ＜0.5％
肠包衣由下列组成：
                       表7组分              百分比         悬浮液Eudragit L100       6            12g(w/w)聚乙二醇E3350 NF  1.5             3g(w/w)硬脂酸镁            3             6g(w/w)异丙醇             80.5          161ml(v/w)水                  9            18ml(v/w)总量               100           200肠包衣在下列条件下进行：包衣机                        Pan包衣机转速                           16rpm片重                           250g流速                           1.75ml/分钟雾化气                         0.6atm空气温度                           室温包衣时间                       大约2小时干燥时间                       40℃20分钟聚合物含量                      4％按照该方法制备表8和9所列的下列两种配方(6A&6B).
            表8-配方6A组分       用量(mg/胶囊)     用量/kg批(g)      百分比苯酮苯丙酸      200              528              53瓜尔胶           83              219              22(Tico-LV)Syloid244 FP     94              248              25硬脂酸镁          2                5              0.5总量            379             1000              100每片重          126每个胶囊的片数   3  表9-配方6B组分          用量(mg/胶囊)      用量/kg批(g)      百分比苯酮苯丙酸         200                 398            40瓜尔胶             200                 398            40(Tico-LV)Syloid 244 FP      100                 199            20硬脂酸镁           3                    5             0.5总量              503                 1000            100每片重            168mg每个胶囊的片数     3
按照下列的溶解说明把所得到的制剂与Oruvail牌苯酮苯丙酸比较来测定溶解曲线，结果显示在表10中。溶解说明：设备：     USP II(Paddle)浆速：     100RPM溶解基质：0.1N HCl(pH＝1.2)，2小时@37℃，磷酸盐缓冲液
       pH＝7.5)，2-24小时@37℃取样时间：0.5，1，2，2.5，3，4，5，6，8，10和12小时。表10时间(小时)                  ％苯酮苯丙酸
       (Oruvail200mg)           6A      6B0                0                  0       01                0-2                0-2     0-32                0-4                0-4     0-42.5              10-14              11-17   6-103                18-25              21-28   13-194                36-44              37-45   26-335                50-57              51-58   37-446                60-68              61-69   46-548                73-80              76-85   64-7010               82-88              87-95   80-8512               ＞85               ＞95    ＞90
这些结果显示了本发明制剂基本等同于该商品并提供了12小时期间的苯酮苯丙酸的持续释放曲线。
                    实施例7
按照实施例6的教导和前面的说明，能够得到阿斯匹林、消炎痛、双氯高灭酸、甲氧萘丙酸、布洛芬、依托度酸、凯托拉克、醋氯芬酸和本文前面所提到的其它NSAIDs的其它持续释放NSAID组合物。
                    实施例8
按照前面实施例和说明书的教导，能够制备只含有抗组胺药或减充血剂或与其它可用的药剂的其它持续释放组合物。这种减充血剂包括盐酸去氧肾上腺素、盐酸苯丙胺醇、盐酸假麻黄碱、和麻黄碱。这种抗组胺药包括可他敏、苯海拉明、羟嗪、氯苯苄咯、甲吡咯嗪、异丙嗪及其药学上可接受的盐酸、马来酸、酒石酸等的盐。

Claims (62)

1.作为单位剂型的适合于口服给药的药物组合物，当其口服给需要治疗的所需治疗宿主时能持续释放药物，并且该组合物含有：
   (a)按重量计约20％-90％的可从高等植物中得到的药用粉状水解胶体树胶；
   (b)按重量计约5％-30％的帮助持续释放的另一赋型剂以及
   (c)治疗有效量的可在胃肠道吸收的药物。
2.如权利要求1的组合物，其中粉末状的水解胶体树胶是瓜尔胶、黄耆胶、槐豆胶、刺梧桐树胶或其混合物。
3.如权利要求1的组合物，其中水解胶体树胶平均颗粒大小小于150微米。
4.如权利要求1的组合物，其中水解胶体树胶是一种半乳甘露聚糖。
5.如权利要求4的组合物，其中的树胶是瓜尔胶。
6.如权利要求4的组合物，其中的其它赋型剂是纤维素衍生物、分子量约600,000到约8,000,000的聚氧乙烯聚合物、硅胶、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。
7.如权利要求6的组合物，其中的其它赋型剂是一种选自于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素中的纤维素衍生物，或一种分子量约600,000到约8,000,000的聚氧乙烯聚合物。
8.如权利要求7的组合物，其中的其它赋型剂是羟丙基甲基纤维素。
9.如权利要求7的组合物，其中的其它赋型剂是一种分子量约600,000到约8,000,000的聚氧乙烯聚合物。
10.如权利要求7的组合物，其中的其它赋型剂是硅胶。
11.如权利要求5的组合物，其中的药物是相对水溶的并且药物与水解胶体的重量百分比是在大约1∶2到大约1∶5之间。
12.如权利要求5的组合物，其中的药物是相对水不溶的并且药物与水解胶体的重量百分比是在大约1∶1到大约5∶1之间。
13.如权利要求1的组合物，其中的药物是钙通道阻断剂、食欲抑制剂、镇咳药、抗组胺药、减充血剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、麻醉止痛剂、非甾类抗炎药(NSAID)、CNS兴奋药、神经治疗药、抗抑郁药或支气管扩张药。
14.如权利要求13的组合物，其中的药物是选自于硫氮酮、戊脉安、硝苯吡啶、尼卡地平、尼莫地平以及各自药学上可接受的盐中的钙通道阻断剂。
15.如权利要求14的组合物，其中的单位剂型是片剂，药物是硫氮酮盐酸盐，水解胶体是瓜尔胶并且其它赋型剂是羰基丙甲基纤维素或分子量为大约600,000到大约6,000,000的聚氧乙烯聚合物。
16.如权利要求13的组合物，其中的药物是减充血剂、抗组胺药或其混合物。
17.如权利要求16的组合物，其中的减充血剂选自于苯福林、氯苯吡胺、新安替根、苯丙醇胺、右旋氯苯吡胺、苯甲苯氧胺、苯茚胺、羟间唑啉、甲基东莨菪碱、假麻黄碱、溴苯吡胺、吡氯苄氧胺、及其各自的药学上可接受的盐包括盐酸盐、马来酸盐和酒石酸盐；以及抗组胺药选自于可它敏、苯海拉明、羟嗪、氯苯苄络、甲吡络嗪、异丙嗪及其药学上可接受的盐包括盐酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。
18.如权利要求13的组合物，其中的药物是NSAID。
19.如权利要求18的组合物，其中的NSAID是苯酮苯丙酸、阿斯匹林、消炎痛、布洛芬、甲氧萘丙酸和二氯苯胺苯乙酸。
20.如权利要求19的组合物，其中的NSAID是苯酮苯丙酸。
21.给需要治疗的患者提供持续释放药物的方法，它包括给患者口服单位剂型的组合物，其中的组合物含有：
   (a)大约20％到大约90％重量的来自高等植物的药用的粉状水解树胶；
   (b)大约5％到大约30％重量的另外一种帮助药物持续释放的药学上可接受的赋型剂；和
   (c)能够在GI道吸收的治疗有效量的药物。
22.如权利要求21的方法，其中粉末状的水解胶体树胶是瓜尔胶、黄耆胶、槐豆胶、刺梧桐树胶或其混合物。
23.如权利要求22的方法，其中水解胶体树胶平均颗粒大小小于150微米。
24.如权利要求21的方法，其中水解胶体树胶是一种半乳甘露聚糖。
25.如权利要求24的方法，其中水解胶体树胶是一种瓜尔胶。
26.如权利要求24的方法，其中其它赋型剂是纤维素衍生物、分子量大约600,000到大约8,000,000的聚氧乙烯聚合物、硅胶、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。
27.如权利要求26的方法，其中其它赋型剂是选自于选自于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素中的纤维素衍生物，或分子量大约600,000到大约8,000,000的聚氧乙烯聚合物。
28.如权利要求27的方法，其中的其它赋型剂是羟丙基甲基纤维素。
29.如权利要求27的方法，其中的其它赋型剂是分子量大约600,000到大约8,000,000的聚氧乙烯聚合物。
30.如权利要求26的方法，其中的其它赋型剂是硅胶。
31.如权利要求25的方法，其中的药物是相对水溶的并且药物与水解胶体的重量百分比是在大约1∶2到大约1∶5之间。
32.如权利要求25的方法，其中的药物是相对水不溶的并且药物与水解胶体的重量百分比是在大约1∶1到大约5∶1之间。
33.如权利要求21的方法，其中的药物是钙通道阻断剂、食欲抑制剂、镇咳药、抗组胺药、减充血剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、麻醉止痛剂、非甾类抗炎药(NSAID)、CNS兴奋药、神经治疗药、抗抑郁药或支气管扩张药。
34.如权利要求33的方法，其中的药物是选自于硫氮酮、戊脉安、硝苯吡啶、尼卡地平、尼莫地平以及各自药学上可接受的盐中的钙通道阻断剂。
35.如权利要求34的方法，其中的单位剂型是片剂，药物是硫氮酮的盐酸盐，水解胶体是瓜尔胶并且其它赋型剂是羰基丙甲基纤维素或分子量为大约600,000到大约6,000,000的聚氧乙烯聚合物。
36.如权利要求33的方法，其中的药物是减充血剂、抗组胺药或其混合物。
37.如权利要求36的方法，其中的减充血剂选自于苯福林、氯苯吡胺、新安替根、苯丙醇胺、右旋氯苯吡胺、苯甲苯氧胺、苯茚胺、羟间唑啉、甲基东莨菪碱、假麻黄碱、溴苯吡胺、吡氯苄氧胺、及其各自的药学上可接受的盐包括盐酸盐、马来酸盐和酒石酸盐；以及抗组胺药选自于可它敏、苯海拉明、羟嗪、氯苯苄络、甲吡络嗪、异丙嗪及其药学上可接受的盐包括盐酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。
38.如权利要求33的方法，其中的药物是NSAID。
39.如权利要求38的方法，其中的NSAID是苯酮苯丙酸、阿斯匹林、消炎痛、布洛芬、甲氧萘丙酸和二氯苯胺苯乙酸。
40.如权利要求39的方法，其中的NSAID是苯酮苯丙酸。
41.一种制备口服单位剂型药物的方法，它包括混合一种治疗有效量的药物和一定量的来自高等植物中的药用的水解胶体树胶以及足以对给药患者提供持续释放药物的其它赋型剂。
42.如权利要求41的方法，其中单位剂型含有：
   (a)按重量计大约20％-90％的可从高等植物中得到的药用的水解胶体树胶；
   (b)按重量计大约5％-30％的帮助持续释放的其它赋型剂以及
   (c)一种治疗有效量的可在胃肠道吸收的药物。
43.如权利要求42的方法，其中粉末状的水解胶体树胶是瓜尔胶、黄耆胶、槐豆胶、刺梧桐树胶或其混合物。
44.如权利要求41的方法，其中水解胶体树胶平均颗粒大小小于150微米。
45.如权利要求41的方法，其中水解胶体树胶是一种半乳甘露聚糖。
46.如权利要求45的方法，其中的树胶是瓜尔胶。
47.如权利要求45的方法，其中的其他赋型剂是纤维素衍生物、一种分子量大约600,000到大约8,000,000的聚氧乙烯聚合物、硅胶、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。
48.如权利要求47的方法，其中的其他赋型剂是选自于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和乙基纤维素中的纤维素衍生物，或分子量大约600,000到大约8,000,000的聚氧乙烯聚合物。
49.如权利要求48的方法，其中的其它赋型剂是羟丙基甲基纤维素。
50.如权利要求48的方法，其中的其它赋型剂是一种分子量大约600,000到大约8,000,000的聚氧乙烯聚合物。
51.如权利要求47的方法，其中的其它赋型剂是硅胶。
52.如权利要求46的方法，其中的药物是相对水溶的并且药物与水解胶体的重量百分比是在大约1∶2到大约1∶5之间。
53.如权利要求46的方法，其中的药物是相对水不溶的并且药物与水解胶体的重量百分比是在大约1∶1到大约5∶1之间。
54.如权利要求41的方法，其中的药物是钙通道阻断剂、食欲抑制剂、镇咳药、抗组胺药、减充血剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、麻醉止痛剂、非甾类抗炎药(NSAID)、CNS兴奋药、神经治疗药、抗抑郁药或支气管扩张药。
55.如权利要求54的方法，其中的药物是选自于硫氮酮、戊脉安、硝苯吡啶、尼卡地平、尼莫地平以及各自药学上可接受的盐中的一种钙通道阻断剂。
56.如权利要求55的方法，其中的单位剂型是片剂，药物是硫氮酮的盐酸盐，水解胶体是瓜尔胶并且其他赋型剂是羰基丙甲基纤维素或分子量为大约600,000到大约6,000,000的聚氧乙烯聚合物。
57.如权利要求54的方法，其中的药物是减充血剂、抗组胺药或其混合物。
58.如权利要求57的方法，其中的减充血剂选自于苯福林、氯苯吡胺、新安替根、苯丙醇胺、右旋氯苯吡胺、苯甲苯氧胺、苯茚胺、羟间唑啉、甲基东莨菪碱、假麻黄碱、溴苯吡胺、吡氯苄氧胺、及其各自的药学上可接受的盐包括盐酸盐、马来酸盐和酒石酸盐；以及抗组胺药选自于可它敏、苯海拉明、羟嗪、氯苯苄络、甲吡络嗪、异丙嗪及其药学上可接受的盐包括盐酸盐、马来酸盐和酒石酸盐。
59.权利要求54的方法，其中药物是NSAID。
60.权利要求59的方法，其中NSAID是苯酮苯丙酸、阿斯匹林、消炎痛、布洛芬，甲氧萘丙酸和二氯丙胺苯乙酸。
61.权利要求60的方法，其中NSAID是微粉化的苯酮苯丙酸。
62.权利要求42的方法，其中，药物、水解胶体和其它赋形剂混合后，所得混合物压成片，所得片还原为400-500微米粒径的颗粒，所得颗粒再压成片。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811388A (en) * 1995-06-07 1998-09-22 Cibus Pharmaceutical, Inc. Delivery of drugs to the lower GI tract
IL119627A (en) 1996-11-17 2002-03-10 Yissum Res Dev Co PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR THE CONTROLLED-RELEASE OF AN ACTIVE AGENT COMPRISING AT LEAST ONE β-LACTAM ANTIBIOTIC AGENT
US6210710B1 (en) * 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
EP0974343B1 (en) * 1998-07-22 2004-09-29 Pharma Pass II LLC Process for manufacturing a solid metoprolol composition
EP0987020A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-22 Pharma Pass LLC Metoprolol composition and processes for manufacturing the same
SE0003125D0 (sv) * 2000-09-05 2000-09-05 Astrazeneca Ab Modified polymers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1327938A (en) * 1969-12-17 1973-08-22 Sucrest Corp Composition for use in forming tablets
DE2130545A1 (de) * 1971-06-19 1972-12-21 Merck Patent Gmbh Pharmazeutischer Formkoerper
CH630257A5 (en) * 1975-03-17 1982-06-15 Hoffmann La Roche Sustained release formulation
DK130287D0 (da) * 1987-03-13 1987-03-13 Benzon As Alfred Oralt praeparat
US5169639A (en) * 1988-09-19 1992-12-08 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release verapamil tablets
AU5745394A (en) * 1992-12-30 1994-08-15 Fmc Corporation Readily available konjac glucomannan sustained release excipient

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