CN1564691A - 一种止痉挛剂的间隔药物释出系统 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含即释组合物与定时脉冲式释出组合物，最初脉冲即释出一次并在预定的时间间隔再脉冲式释出一定量奥昔布宁，以提供最佳治疗的止痉挛剂间隔药物释出系统。该系统适用于对尿失禁进行一日两次或一日一次的治疗。

Description

一种止痉挛剂的间隔药物释出系统

本发明涉及一种能间隔地释出奥昔布宁的止痉挛剂间隔药物释出系统，在该系统中，奥昔布宁先脉冲式释出一次，然后按一个或多个预定的时间间隔释出。

发明背景

第940,540号英国专利与第4870074号美国专利公开的氯化奥昔布宁，[α-环己基-α-羟基苯乙酸4-(二乙氨基)-2-盐酸丁炔酯]是一种具有中等抗胆碱，全身止痛与局部麻醉作用的向肌性止痉挛药物。它的平滑肌松弛效果是基于神经肌肉接头处末端的过程对抗(类罂粟碱作用)与封闭毒蕈碱型受体的抗胆碱作用的。氯化奥昔布宁已经临床应用20年了，用于缓解无抑制与反射性神经性膀胱功能异常患者的排尿并发症状。

奥昔布宁口服后迅速在胃肠道中被吸收，不到一小时就开始发挥药物作用。药物作用的时间为3至6小时。其半衰期不到2小时。治疗尿失禁时通常剂量为一日2至4次，每次服5mg片剂。这很难做到，因为这需要患者的严格遵守，而且成本效益不高。

采用让奥昔布宁先即释，然后按一个或多个预先确定的时间间隔脉冲式释出一定剂量，无需再对尿失禁的治疗多次服药的奥昔布宁间隔药物释出系统这个概念在已有技术中是没有的，也没有在任何相关的现有技术文献中提到过。

采用让奥昔布宁先一次脉冲式释出一定的量，然后让一定量的奥昔布宁以一定的次数脉冲式释出，以对尿失禁进行最佳治疗的奥昔布宁间隔药物释出系统这个概念在已有技术中是没有的，也没有在任何相关的现有技术文献中提到过。

第3,247,066(’066)号美国专利提出了一种控释剂型，该剂型含一固体药丸，覆盖着可破裂的塑性、无毒、不溶、不能消化的薄膜包衣，该包衣对胃肠液无反应，能透水，药丸含均匀分散于可吸水膨胀的胶体中的药物，包衣的厚度与药丸的可膨胀性使得在长期暴露在胃肠液中的情况下，水透过包衣扩散到药丸中，使药丸膨胀，产生超过包衣内聚强度的压力，使包衣外裂，让药物从药丸释出到胃肠液中。但是，在’066号专利中公开并举例说明的系统中所用的可膨胀的胶体是只能轻微至中等程度和速度膨胀的凝胶，不能为设计者提供在一定时间期间内脉冲式释出一次所需的膨胀度。另外，该专利也没有在其发明中提出用止痉挛药作为治疗类药的问题。

第5,654,009(′009)号美国专利公开了一种肌内或皮下给药的缓释制剂，该制剂包括一个含药物与水合膨胀聚合物组成的药芯部分，以及包裹着药芯的能被生物降解的高分子量物质构成的外膜。透过外层渗入药芯的水使得此药芯内的水合膨胀聚合物膨胀，导致外膜破裂。该系统声称对已有技术进行了改进，它能使外膜在预确的时间破裂。但是，′009号专利没有特别提出，也不能在需要时在此后以较快的速率释出药物。另外，该专利也没有在其发明中提出用止痉挛药作为治疗类药的问题。

第5840754号美国专利公开了一种减少对病人的副作用发生率的方法，该方法是让病人服用可24小时以上以受控、相同速率向其释出奥昔布宁，控制所需的等离子体奥昔布宁浓度，并降低峰值等离子体浓度的奥昔布宁片剂。该专利告诉本技术领域的专业人员说脉冲式释出奥昔布宁是不可取的。

我们发现了一种奥昔布宁或其医药上可接受的盐的间隔药物释出系统，该系统含(a)起初即释奥昔布宁或其医药上可接受的盐的即释组合物以及(b)按一个或多个预定时间间隔脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的定时脉冲式释出组合物。令人惊奇的是该间隔药物释出系统适合于尿失禁的一日两次或一日一次的治疗。

没有已有技术文献提到过这种能脉冲式释出奥昔布宁，可用于尿失禁的一日两次或一日一次治疗的间隔药物释出系统。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种能进行一日两次或一日一次治疗的奥昔布宁间隔药物释出的止痉挛剂间隔药物释出系统，也即奥昔布宁先即释，然后按一个或多个预定时间间隔脉冲式释出一定剂量的间隔药物释出系统。

更具体地说，本发明的具体目的是提供一种能按程序，按预定时间间隔按一定的次数脉冲式释出一定量的奥昔布宁，以对尿失禁的进行最佳治疗的止痉挛剂间隔药物释出系统。

附图的简单说明

图1表示了服用本发明的氯化奥昔布宁的间隔药物释出系统的一个实施例后，与服用市售的Ditropan XL产品后的等离子体浓度与时间的关系。

发明的详细说明

本发明公开了一个奥昔布宁间隔药物释出系统的新概念。本发明的间隔药物释出系统通过在间隔一定时间脉冲式释出一定量的奥昔布宁而让患者服用一个单剂便可在12至24小时以上保持有治疗效果的奥昔布宁等离子体浓度。避免了患者必须在这段时间内多次服药的情况。

本发明特别是提供了一种含立即脉冲式释出一次奥昔布宁的即释组合物以及按预定时间间隔脉冲式释出一次奥昔布宁的一个或多个定时脉冲式释出组合物的止痉挛剂间隔药物释出系统。

更具体地说，本发明提供了一种止痉挛剂的间隔药物释出系统，该系统包括：

(a)含奥昔布宁或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂的即释组合物；

(b)在预先确定的时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的定时脉冲式释出组合物；以及

(c)还可以包括上述(b)所定义的，并以在与(b)所定义的预定时间不同的预定时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的定时脉冲式释出组合物。

本发明的间隔药物释出系统含一日两次或一日一次治疗上有效的量的奥昔布宁。氯化奥昔布宁的含量以约2.5mg至30mg为较好，以约5mg至15mg为更好。

即释与定时脉冲式释出组合物中的奥昔布宁的用量可以是相同的。例如，在含15mg氯化奥昔布宁的间隔药物释出系统的具体实施例中，可以在即释组合物中含5mg，在第一预定时间释出5mg的第一次脉冲式释出组合物中含5mg，在第二预定时间释出5mg的第二次脉冲式释出组合物中含5mg。

即释与定时脉冲式释出组合物中的奥昔布宁的用量可以是不同的。例如，在含10mg氯化奥昔布宁的间隔药物释出系统的具体实施例中，可以在即释组合物中含2.5mg，在第一预定时间释出4mg的第一次脉冲式释出组合物中含4mg，在第二预定时间释出3.5mg的第二次脉冲式释出组合物中含3.5mg。

间隔药物释出系统可以设计成最初释出预定量的奥昔布宁，然后按一定的时间间隔提供最佳治疗。奥昔布宁脉冲式释出次数是可以选择以对治疗进行优化的。因此，本发明的间隔药物释出系统可为优化治疗方便灵活地提供所需的奥昔布宁等离子体浓度。

即释组合物是本技术领域里公知的，本发明的间隔药物释出系统的即释组合物可以用公知的组合物。同样地，定时脉冲式释出组合物也可以用公知的组合物，但是以用下面将要说明的本发明的优选实施例的组合物为佳。

本发明的优选止痉挛剂间隔药物释出系统包括：

(a)含奥昔布宁或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂的即释组合物；

(b)含由奥昔布宁或其医药上可接受的盐，从周围环境中吸水后至少膨胀至其体积两倍的膨胀剂，以及还可有诱导渗透的水溶性化合物组成的药芯；以及包裹着药芯，其选用的材料与用量能使包衣破裂或在预定时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的包衣剂组成的定时脉冲式释出组合物；以及

(c)还可以包括上述(b)所定义的，并以在与(b)所定义的预定时间不同的预定时间左右脉冲式释出奥昔布宁或其医药上可接受的盐的定时脉冲式释出组合物。

优选与最优选实施例：

本发明的优选定时脉冲式释出组合物包括由奥昔布宁或其医药上可接受的盐，膨胀剂，以及还可有诱导渗透的水溶性化合物组成的药芯，以及包裹着药芯的包衣，从药芯周围吸收液体后能膨胀，包衣破裂，在预定时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐。本发明的优选定时脉冲式释出组合物的包衣能以可靠的方式破裂。在用USP I型与II型装置，以约50rpm至约100rpm的转速，在37±0.5℃的水介质中对片剂进行USP溶解试验时，36片片剂中的36片，包衣都破裂，在预定时间左右脉冲式释出了一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐。另外36片片剂中的36片在预定时间的约±50％破裂。

“脉冲式释出一次”是指在用标准体外试验方法试验时，没有对治疗上的活性成分专门设计成慢释、缓释、控释或减速释出的，作为传统片剂或胶囊特征的释出。例如，在一个脉冲式释出的预定时间为约4小时的具体实施例中，“脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐”就是在用USP II型装置，以50rpm的转速，在37±0.5℃，pH4.5的醋酸盐缓冲剂中对片剂进行USP溶解试验时，在3小时45分释出的活性成分不超过10％，至少70％的活性成分在包衣破裂后2小时，就是在溶解试验开始后6小时左右释出。

本发明的优选组合物可用的膨胀剂是从亲水聚合物中选出的。亲水聚合物可用来源于植物，动物，矿物或人工合成。适合用于本发明的可膨胀的聚合物包括(A)纤维素衍生物，如C_1-4烷基纤维素，象甲基纤维素，乙基纤维素；羟基C_1-4烷基纤维素，象羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等等，羟基C_1-4烷基C_1-4烷基纤维素，象羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素等等；羧基C_1-4烷基纤维素，象羧甲基纤维素，羧乙基纤维素和其碱盐等等，(B)乙烯吡咯烷酮聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮等等，(C)乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯的共聚物，(D)植物、动物、矿物或合成胶，如(i)从海洋植物获得的琼脂，藻酸盐，角叉菜，帚叉藻聚糖胶，(ii)从地面植物被获得的瓜儿豆胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，刺梧桐胶，刺梧豆胶，(iii)微生物多聚糖，如右旋糖苷，结冷胶，鼠李胶，维蓝(welan)树胶，黄原胶，以及(iv)合成或半合成胶，如藻酸丙二醇酯，羟丙基瓜儿豆胶以及改性淀粉如甘醇酸淀粉钠。本发明所用的膨胀剂以用上述物质的结合为佳。两种物质的结合往往可使膨胀受控，让包衣或药芯在口服释出系统后预定的时间破裂。

本发明可用的膨胀剂可含一种或多种可膨胀的亲水聚合物。聚合物的用量或相对比例可有很大的不同。但是，药芯要有足够的材料在吸水后产生超过包裹着药芯的包衣内聚力的膨胀压力。聚合物以用干燥状态的或具有足够的吸水能力的形式为较佳。可用作本发明的定时脉冲式释出组合物的膨胀剂的可膨胀的亲水聚合物的例子有乙烯吡咯烷酮聚合物，如聚维酮，或交联聚乙烯吡咯烷酮，如交聚维酮；纤维素与纤维素衍生物，如微晶纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧基烷基纤维素，或交联羧基烷基纤维素以及它们的碱盐；甘醇酸淀粉钠，淀粉与淀粉衍生物，离子交换树脂，及其混合物。

所用的膨胀剂以含能很好膨胀但不会形成硬凝胶的膨胀剂为较佳，可从包括交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮与甘醇酸淀粉钠等一组物质中选出。

交联羧基烷基纤维素的碱盐，即交联羧甲基纤维素钠，也叫croscarmellosesodium或Ac-Di-Sol，可由市售的产品获得，为商标名为Nymcel ZSX，，PharmacelXL，Primellose或Solutab的产品。可用的膨胀剂的用量依定时脉冲式释出包衣破裂所需的时间，药芯中其他成分的性质与用量，以及包衣的组成情况与厚度而定。一般说来，交联羧甲基纤维素钠用作聚合物膨胀剂时的用量为药芯重量的约1％至约95％，以药芯重量的约2％至约40％为较好，以药芯重量的约5％至约20％为更好。

乙烯吡咯烷酮聚合物或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，也叫聚维酮，是一种人工合成聚合物，主要含线性1-乙烯基--2-吡咯烷酮基团，其聚合程度决定聚合物不同的分子量，分子量在2500至3,000,000道尔顿之间。PVP可由市售的产品获得，为商标名为Kollidon(巴斯夫公司)，Plasdone和Peristone(通用苯胺公司)的产品。PVP根据其水溶液的粘度分成不同等级。市售的不同等级的PVP有PVP K-12，PVP K-15，PVP K-17，PVP K-25，PVP K-30，PVP K-60，PVP K-90以及PVP K-120。上述术语中的K值是从PVP水溶液的粘度算出的，是与水的粘度相对而言的。交聚维酮或交联PVP，是一种N-乙烯基--2-吡咯烷酮的人工合成交联均聚物，也可以用作可膨胀的亲水聚合物。可由市售的产品获得，为Kollidon CL和Polyplasdone XL，分子量高于1,000,000道尔顿。交聚维酮用作可膨胀的亲水聚合物时的用量为药芯重量的约2％至约5％。用作可膨胀的亲水聚合物的乙烯吡咯烷酮聚合物以PVP K-30为较佳，平均分子量为50,000道尔顿。其用量是药芯重量的约0.5％至约5％，以药芯重量的约1％至约2％为较佳。

甘醇酸淀粉钠是羧甲基淀粉醚的钠盐，也可以用作聚合物膨胀剂。其分子量在500,000至1,000,000道尔顿之间，可由市售的产品获得，为Explotab与Primojel。在本发明中，甘醇酸淀粉钠的用量可为药芯重量的约0.5％至约40％，以药芯重量的约2％至约40％为较好，以药芯重量的约2％至约10％为更好。

定时脉冲式释出组合物中的药芯最好有吸水剂。这里所说的吸水剂含义比传统的吸水剂广，包括能通过任何合适的机制，最好是通过传统的吸水剂的毛细管作用，将水分导引至药芯的任何药物赋形剂。适合于用作定时脉冲式释出组合物的吸水剂的材料包括，但不限于，二氧化硅胶，高岭土，二氧化钛，熔融二氧化硅，氧化铝，十二烷基硫酸钠，微晶纤维素，低分子量聚乙烯吡咯烷酮，膨润土，硅酸镁铝等等。本发明的止痉挛剂间隔药物释出系统的定时脉冲式释出组合物不用吸水剂也可以优化而取得可靠的破裂方式。但是，使用吸水剂使得获得可靠破裂方式的优化任务简单易行。

在优选实施例中用作吸水剂的微晶纤维素(MCC)是由微晶形式的约250个葡萄糖分子组成的链构成的，主要含纯纤维原料经矿物酸水解除去非晶部分后余下的晶体部分。MCC平均分子量为约36,000道尔顿，有各种等级的，其体积密度，粒子大小，水分含量均不同。可由市售的产品获得，为商标名为Vivapur，Avicel，Vivacel，Emcocel，Fibrocel与Tabulose的产品。在定时脉冲式释出组合物的更优选的实施例中使用的Avicel PH101的平均粒子大小为50μm，即1％或更少的粒子会留在60#的筛里(由ASTM定义的，美国试验与材料协会)，30％或更少的粒子会留在200#的筛里(ASTM定义的)，含水≤5％，Avicel PH102平均粒子大小为100μm，即8％或更少的粒子会留在60#的筛里(美国试验与材料协会，ASTM定义的)，45％或更多的粒子会留在200#的筛里(ASTM定义的)，含水≤5％。

吸水剂最好是包含微晶纤维素(MCC)与二氧化硅胶的混合物。在采用造粒技术的本发明的优选实施例中，MCC添加在粒子内，也添加在粒子外，其用量为药芯重量的约30％至约90％，添加在粒子内，以药芯重量的约40％至60％为较好，并与二氧化硅胶一起添加在粒子外，以药芯重量的约1％至10％为较好，以药芯重量的约2％至5％更好。

适合诱导渗透的水溶性化合物，即诱导剂或渗透剂，一般是在药物本身不具备足够的渗透压力以从周围吸入液体时用在定时脉冲式释出组合物的药芯里的。可用于定时脉冲式释出组合物的药芯的渗透剂包括药典中所指的所有医药上可接受的，药物学上惰性的水溶性化合物，如美国药典与雷明顿(Remington)的“科学与医药实践”，第20版；里宾卡特·威廉斯与威尔金斯，费城(2000)。医药上可接受的水溶性无机或有机酸盐类，或高水溶性的非离子有机化合物，例如碳水化合物如蔗糖，氨基酸通常就很好。用来诱导渗透的渗透剂的例子包括无机盐，如氯化镁或硫酸镁，氯化锂、钠、钾，磷酸氢锂、钠、钾，磷酸氢二锂、钠、钾，有机酸盐，如醋酸钠、钾，琥珀酸镁，安息香酸钠，柠檬酸钠或抗坏血酸钠；碳水化合物如甘露醇，山梨糖醇，树胶醛糖，核糖，木糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，  蔗糖，麦芽糖，乳糖，蜜三糖，水溶性氨基酸如甘胺酸，亮氨酸，丙氨酸，或蛋氨酸等等，及其混合物。渗透剂的用量依所用的特定渗透剂而定，可以为药芯重量的约1％至约60％。

除了上述成分外，定时脉冲式释出组合物的药芯还可以含医药上可接受的赋形剂，如粘合剂，分裂剂，润滑剂等等。通常使用的粘合剂的例子有淀粉，凝胶，糖，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糖蜜与乳糖；阿拉伯树胶，藻酸钠，纤维素衍生物，如甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素等等；聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，维格姆(Veegum)凝胶，聚乙二醇，蜡类等等。可用于定时脉冲式释出组合物的润滑剂的例子包括滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸铝，硬脂酸，氢化植物油，二氧化硅胶，聚乙二醇，纤维素衍生物，如羧甲基纤维素及其碱盐，或其混合物。憎水或不溶于水的润滑剂可降低药芯的吸水性，而亲水或水溶性的润滑剂则不会，所以最好使用它们。更优选的润滑剂是二氧化硅胶。可以用二氧化硅胶与硬脂酸镁的混合物作为优选的润滑剂。更优选的实施例采用微晶纤维素与二氧化硅胶的结合作为吸水剂，二氧化硅胶同时又起润滑剂的作用。二氧化硅胶可由市售的产品获得，为德固萨—赫斯(Degussa-Huls)，立邦(Nippon)以及费舍尔(Fischer)公司生产的Aerosil。二氧化硅胶以Aerosil 200为较佳，其外表面积约为200m²/g。硅胶的用量可以为药芯重量的约0.5％至约5％。

包裹着药芯的包衣实质上是药物不能渗透的，口服释出系统后在预定的时间破裂前不会实质性地释出药物。本发明可用的包衣剂是从水溶性聚合物，憎水化合物，亲水非聚合化合物，亲水聚合物等构成的一组物质中选出的，可以来源于植物，动物，矿物或人工合成。合适的包衣剂至少有纤维素衍生物，如苯二甲酸醋酸纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基乙基纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素，微晶纤维素，角叉菜，或其混合物等等；甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸的阴离子与阳离子聚合物，甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯酸酯与丙烯酸甲酯共聚物，丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚邻苯二酸乙酸乙烯酯(polyvinylacetate phthalate)，蜡，如蜂蜡，巴西棕榈蜡等等，单硬脂酸丙三醇，硬脂酸，棕榈酸，单棕榈酸丙三醇，鲸蜡醇等等，或其混合物。这里所用的包衣剂这个词还包括用于包衣组合物内，本领域专业人员公知的增塑剂。增塑剂可以是低分子量的化合物或本身就是聚合物。包衣剂最好包括至少两种包衣剂的混合物。可以通过改变两种或多种包衣剂的比例来改变奥昔布宁或其医药上可接受的盐类从定时释出组合物释出的时间。包衣剂最好为不溶于水的聚合物与从水溶性增塑剂及水溶性聚合物中选出的水溶性化合物的混合物。在本发明的一个优选实施例中，用了乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物作为包衣剂。乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素混合物最好有适合于在口服释出系统后在预定的时间造成包衣开口的比例。这两种聚合物：乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的比以乙基纤维素：羟丙基甲基纤维素为约0∶20至约20∶0为较好，以这两种聚合物按乙基纤维素：羟丙基甲基纤维素等于约4∶1至约2∶1的比例使用为更好。

本发明的一个更优选的实施例是一种间隔药物释出系统，包括口服后30分钟释出奥昔布宁或其医药上可接受的盐的即释组合物，在口服后的预定时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的第一定时脉冲式释出组合物。释出时间范围在3至6小时之间，以及在口服后的预定时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的第二定时脉冲式释出组合物，释出时间范围在6至10小时之间。在一个特别优选的实施例中，在0小时，3至6小时与6至10小时，每次奥昔布宁的释出量分别为间隔药物释出系统中奥昔布宁总重量的33.33％。在另一个优选实施例中，在0小时，3至6小时与6至10小时，每次奥昔布宁的释出量分别为间隔药物释出系统中奥昔布宁总重量的25％，40％与35％。

在本发明的一个特别优选的实施例中，定时脉冲式释出组合物的药芯含下列成分：

                    表1

成分	名称	按药芯重量百分比的用量
			止痉挛剂	氯化奥昔布宁	2-5％
膨胀剂	交联羧甲基纤维素钠	5-15％
			吸水剂	微晶纤维素二氧化硅胶	40-60％1-30％
水溶性化合物	乳糖	15-25％

还可以有其他医药赋形剂。

表1所示的定时脉冲式释出组合物的药芯可以由含乙基纤维素：羟丙基甲基纤维素的重量比为约4∶1至约2∶1，最好为3∶1的混合物的包衣剂组成的包衣所包裹。包衣剂的用量可以是药芯重量的约12至15％，以在约4小时的时候脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐。另外，包衣剂的用量也可以是药芯重量的约18至22％，以在约8小时的时候脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐。在一个非常优选的实施例中，奥昔布宁或其医药上可接受的盐的间隔药物释出系统具有即释组合物，4小时脉冲式释出一次的第一定时脉冲式释出组合物，以及8小时脉冲式释出一次的第二定时脉冲式释出组合物。

本发明的止痉挛剂间隔药物释出系统可以用本领域专业人员公知的方法进行制备。定时脉冲式释出组合物传统的公知方法制备成包衣片或包衣丸或包衣粒。即释组合物可以用传统的公知方法制备成物理上单独的系统组成成分，例如单独的或物理上分开的药粉，粒子，药丸或片剂。或者，即释组合物可以制备成定时脉冲式释出组合物的一层，做成夹层或包裹着定时脉冲式释出药芯包衣的包裹层。如组合物作为一层或包裹着定时脉冲式释出药芯的包裹层时，它可以用本领域专业人员公知的传统技术制备，如粉末夹层或压缩包衣。也可以将活性成分溶解于合适的溶剂，喷洒在包衣的药芯上形成即释层。

下列例子并不对发明范围进行限制，而是用来对其进行说明的。

                             例1

用下面表2所示的配方制备本发明的止痉挛剂间隔药物释出系统。

                          表2

成分	用量(mg)	重量百分比(％)w/w.
				(即释片剂药芯，4小时与8小时脉冲式释出一次的组合物片剂)
颗粒内
			氯化奥昔布宁	3.3	3.66
微晶纤维素(Avicel PH 101)	50.0	55.56
			乳糖一水合物	18.2	20.22
交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)	9.0	10.0
			玉米淀粉(用10％淀粉糊)	5.0	5.56
颗粒外
			微晶纤维素(Avicel PH 102)	2.0	2.22
二氧化硅胶(Aerosil 200)	2.0	2.22
			硬脂酸镁	0.5	0.56
总计	90	100.0

用下面说明的方法制备即释片剂的药芯，在预定的4小时时释出奥昔布宁的片剂以及在预定的8小时时释出奥昔布宁的片剂。

用合适的筛将氯化奥昔布宁，Avicel PH 101，乳糖一水合物以及交联羧甲基纤维素钠过筛，在高速混合造粒机中混合。用10％的淀粉糊将干燥的混合粉末造粒，然后用费兹(fitz)研磨机对湿混合物进行研磨。将这样制得的粒子进行干燥到含水分3-4％。在费兹(fitz)研磨机中研磨干燥粒子，让其过1.55mm的筛，然后用#16筛(美国试验与材料协会，ASTM定义的)将粒子过筛。然后将这些氯化奥昔布宁粒子与Avicel PH102，二氧化硅胶，硬脂酸镁混合，用圆形冲孔在旋转压缩机内对这样制得的经润滑的混合物进行压缩。

即释片剂药芯不被包衣，而按预定时间间隔释出的片剂药芯则用下面表3给出的包衣组合物进行包衣。

                表3

成分	用量(％w/w)
		乙基纤维素	3.75
羟丙基甲基纤维素(HPMC 50)	1.25
		二氯甲烷	足量
甲醇	足量

用乙基纤维素与HPMC E50在二氯甲烷与甲醇混合物中的溶液在传统的包衣盘中对片剂药芯进行包衣。当片剂包衣达到使药芯重量增加13-14％时便可制得在预定时间4小时左右释出奥昔布宁的片剂，当片剂包衣达到使药芯重量增加20％时便可制得在预定时间8小时左右释出奥昔布宁的片剂。

将一个即释片剂，一个在预定时间4小时左右释出奥昔布宁的片剂，以及一个在预定时间8小时左右释出奥昔布宁的片剂放进一个硬胶囊，便可提供奥昔布宁的止痉挛剂间隔药物释出系统。

                             例2

用下面表4所示的配方制备本发明的止痉挛剂间隔药物释出系统。

                             表4

成分	用量/每片的百分比
							即释未包衣片剂		4小时脉冲式释出一次组合物片剂药芯		8小时脉冲式释出一次组合物片剂药芯
	mg	％w/w	mg	％w/w	mg	％w/w
							颗粒内
氯化奥昔布宁	2.5	2.77	4.0	4.44	3.5	3.88
							微晶纤维素(Avicel PH101)	50.0	55.56	50.0	55.56	50.0	55.56
乳糖一水合物	19.0	21.11	17.5	19.44	18.0	20.0
							交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)	9.0	10.0	9.0	10.0	9.0	10.0
玉米淀粉(用10％淀粉糊)	5.0	5.56	5.0	5.56	5.0	5.56
							颗粒外
微晶纤维素(Avicel PH102)	2.0	2.22	2.0	2.22	2.0	2.22

二氧化硅胶(Aerosil 200)	2.0	2.22	2.0	2.22	2.0	2.22
							硬脂酸镁	0.5	0.56	0.5	0.56	0.5	0.56
总计	90	100	90	100	90	100

用例1说明的制备方法制备即释片剂的药芯，在预定的4小时时释出奥昔布宁的片剂以及在预定的8小时时释出奥昔布宁的片剂。

即释片剂药芯不包衣，而按预定时间间隔释出的片剂药芯则用下面表5给出的包衣组合物进行包衣。

                    表5

成分	用量(％w/w)
		乙基纤维素	3.75
羟丙基甲基纤维素(HPMC E50)	1.25
		二氯甲烷	足量
甲醇	足量

用乙基纤维素与HPMC E50在二氯甲烷与甲醇混合物中的溶液在传统的包衣盘中对片剂药芯进行包衣。当片剂包衣达到使药芯重量增加13-14％时便可制得在预定时间4小时左右释出奥昔布宁的片剂，当片剂包衣达到使药芯重量增加20％时便可制得在预定时间8小时左右释出奥昔布宁的片剂。

将一个即释片剂，一个在预定时间4小时左右释出奥昔布宁的片剂，以及一个在预定时间8小时左右释出奥昔布宁的片剂放进一个硬胶囊。用USP II型装置，以50rpm的转速，在37±0.5℃、pH4.5的醋酸盐缓冲剂中对胶囊进行USP溶解试验。奥昔布宁释出的情况见下表6。

              表6

时间(小时)	释出的奥昔布宁％
		0.5	28
4	28
		6	68
8	72
		10	93
12	102

                            例3

对本发明的止痉挛剂间隔药物释出系统(氯化奥昔布宁10mg TR胶囊)以及市售的氯化奥昔布宁缓释片剂(Ditropan XL，10mg片剂)的生物有效性进行研究。对上述药物在同样的试验环境下进行单剂，开放标签，随机的，比较和双向药物动力学研究，清理期间为14天。

用氯化奥昔布宁(SPARC公司，孟买)10mg胶囊作为试验产品，Ditropan XL(阿尔扎(Alza)公司，美国，批号TF 332，失效日期2002年5月)10mg片剂作为对照产品。

药物动力学评估是根据血样中测得的氯化奥昔布宁等离子体浓度进行的。对试验产品和对照产品，血样都是在服药前与服用药物2，4，5，6，7，8，9，10，10.5，11，11.5，12，12.5，13，14，24，36与48小时时取的。

6名健康的男性志愿者参加了研究，所有的人都完成了双向交叉研究。试验对象服药前一夜与服药后4小时未进食。服药前2小时与服药后2小时禁止喝水。服药后4小时与8小时以及此后的适当时间供给标准餐。两段时间的餐饮相同。

试验对象在为进行试验禁食一夜后，室温下口服单剂含氯化奥昔布宁10mg的胶囊(试验产品)，单剂Ditropan XL 10mg片剂(对照产品)以及240毫升水。

对不同时间点采集的血样进行奥昔布宁的等离子体浓度测定，求出6人的平均值。数据见下表7。等离子体浓度与时间的关系见附图1。

                          表7

时间(小时)	平均等离子体浓度(ng/ml)
			氯化奥昔布宁10mg胶囊(试验产品)	Ditropan XL 10mg片剂对照产品)
	0.0	0.0			0.0
2.0			2.85	0.28
	4.0	1.41			1.78
5.0			2.47	2.46
	6.0	1.3			2.01
7.0			1.23	2.12
	8.0	1.27			2.51
9.0			1.21	3.5
	10.0	1.21			2.15
10.5			1.22	2.06
	11.0	1.15			2.42
11.5			1.21	2.48
	12.0	1.05			2.85
12.5			1.01	3.33
	13.0	1.55			3.35
14.0			1.23	2.87
	24.0	1.53			1.61
36.0			0.63	0.51
	48.0	0.36			0.27

虽然本发明是参照具体的实施例来进行描述的，这只是为了说明，不能认为是对发明范围的限制。

Claims (14)

1.一种止痉挛剂的间隔药物释出系统，其特征是包括：

(a)含奥昔布宁或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂的即释组合物；

(b)在预先确定的时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的定时脉冲式释出组合物；以及

(c)还可以包括上述(b)所定义的，并以在与(b)所定义的预定时间不同的预定时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的定时脉冲式释出组合物。

2.一种止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是包括：

(a)含奥昔布宁或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂的即释组合物；

(b)含由奥昔布宁或其医药上可接受的盐，从周围环境中吸水后至少膨胀至其体积两倍的膨胀剂，以及还可有诱导渗透的水溶性化合物组成的药芯；以及包裹着药芯，其选用的材料与用量能使包衣破裂，在预定时间左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的包衣剂的定时脉冲式释出组合物；以及

(c)还可以包括上述(b)所定义的，并以在与(b)所定义的预定时间不同的预定时间左右脉冲式释出奥昔布宁或其医药上可接受的盐的定时脉冲式释出组合物。

3.根据权利要求2所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是膨胀剂是从交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮与甘醇酸淀粉钠等一组物质中选出。

4.根据权利要求2所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是包衣剂是至少两种包衣剂的混合物。

5.根据权利要求4所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是包衣剂为不溶于水的聚合物与从水溶性增塑剂及水溶性聚合物中选出的水溶性化合物的混合物。

6.根据权利要求5所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是包衣剂是乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物。

7.根据权利要求2所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是膨胀剂是交联羧甲基纤维素钠。

8.根据权利要求2所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是定时脉冲式释出组合物还包括吸水剂。

9.根据权利要求8所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是吸水剂是从微晶纤维素与二氧化硅胶或其混合物构成的一组物质中选出的。

10.根据权利要求2所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是药芯包括下列成分：   成分 名称   按药芯重量百分比的用量   止痉挛剂 氯化奥昔布宁   2-5％   膨胀剂 交联羧甲基纤维素钠   5-15％   吸水剂 微晶纤维素二氧化硅胶   40-60％1-30％   水溶性化合物 乳糖   15-25％

还可以包括其他医药上可接受的赋形剂。

11.根据权利要求10所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是包裹着药芯的包衣由含乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素的重量比为约4∶1至约2∶1的乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素混合物组成。

12.根据权利要求11所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是的包衣剂的用量是药芯重量的约12至15％，使得预定的释出时间约为4小时。

13.根据权利要求11所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是的包衣剂的用量是药芯重量的约18至22％，使得预定的释出时间约为8小时。

14.根据权利要求2所述的止痉挛剂间隔药物释出系统，其特征是包括：

(a)含奥昔布宁或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的赋形剂的即释组合物；

(b)在4小时左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的第一定时脉冲式释出组合物；

(c)以及在8小时左右脉冲式释出一次奥昔布宁或其医药上可接受的盐的第二定时脉冲式释出组合物。