KR20050114921A - 방출제어형 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20050114921A
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Abstract

본 발명은 (a) 치료학적으로 유효한 양의 탐스로신 또는 그의 염, 서방성 코어 총 중량에 대하여 1 ∼ 90 중량%의 팽윤성 고분자, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 서방성 코어; 및 (b) 상기 서방성 코어 상에 코팅된, pH 5 이상에서 용해되는 고분자를 포함하는 방출제어층을 포함하는 방출제어형 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

방출제어형 약제학적 조성물{Controlled release pharmaceutical compositions }
본 발명은 탐스로신 또는 그의 염을 함유하는 방출제어형 약제학적 조성물에 관한 것이다.
탐스로신(Tamsulosin) 또는 그의 염(예를 들어, 염산염)은 전립선 평활근 선택성 α1 차단제로서, 전립선 비대증 치료제로서 유용한 약물이다. 또한, 탐스로신 또는 그의 염은, β-교감신경 수용체 차단제 및 부정맥 치료제와 같은 다른 순환기계 치료약물과 같이, 초기 혈중 약물 농도가 지나치게 상승할 경우 기립성 저혈압 등의 부작용이 나타난다고 보고되고 있다.
한편, 대한민국 특허공개 제1986-6984호(미국특허 제472,475호)는 염산 탐스로신을 함유한 서방성 제제를 개시한 바 있다. 즉, 염산 탐스로신과 결정성 셀룰로오스, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단위 형성물질 50중량% 이상을 혼합하고, 이 혼합물에 아크릴산계 중합체, 아크릴산계 공중합체 또는 셀룰로오스 유도체인 수불용성 고분자 물질의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액 및 물 그 자체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방출 조절제를 가한 후, 이를 과립화시켜 염산 탐스로신 함유 서방성 과립을 제조한다. 상기 단위형성물질로는 결정 또는 미결정 셀룰로오스가 바람직한 것으로 개시되어 있으며, 상기 방출 조절제로는 수불용성 고분자 물질로는 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체(상품명: 유드라짓(Eudragit)® L100-55) 또는 에틸 셀룰로오스 또는 물 그 자체를 사용하는 것이 바람직한 것으로 개시되어 있다.
한편, 대한민국 특허공개 제2001-31034는 (a) 약물 및 수성 액체에 노출되었을 때 팽창하는 코어(core) 물질을 포함하는 코어; 및 (b) 상기의 코어가 팽창할 때 붕해되는, 상기 코어를 둘러싼 코팅층으로서, 상기 코팅층은 외부 표면을 가지며 수불용성 담체 중에 매립된 수불용성 친수성 미립자 물질을 포함하고, 상기 미립자 물질은 상기의 액체 존재시에 상기 코팅층 내에서 코팅층의 코어와 코팅층의 외부 표면을 상호연결하는 채널을 형성하는 코팅층을 포함하는 약물송달장치를 개시하고 있다. 그러나, 상기 선행기술은 서방성 제제에 관한 기술을 개시하는 것이 아니라, 약효를 발휘하고자 하는 부위까지 약물방출을 지연시키는 기술에 관한 것으로, 상기 약물송달장치는 소정의 특정 부위에 도달했을 경우 코어부분이 즉시 붕해되어 약물을 방출하게 된다.
이외에도, 대한민국 특허공개 제1998-85592호는 약물함유 핵(core)에 두 종 이상의 고분자물질을 사용하여 이중막 코팅층을 형성시킴으로써 약물방출을 제어하는 서방성 제제를 개시하고 있으며(즉, 이중막 시스템), 1차 코팅막의 팽윤을 2차 코팅막으로 억제시키는 시스템으로 설계되어 있다.
기타, 셀룰로오스 계열의 팽윤가능한 고분자 혹은 폴리에틸렌옥사이드, 잔탄검과 같은 검종류를 부형제로 사용하여 약물방출을 지연시키는 방법이 일반적으로 알려져 있으나, 이 경우 물과의 접촉으로 팽윤하면서 표면적의 증가에 따른 초기방출량의 증가를 나타내므로 0-차 방출을 얻기 힘들다는 문제점이 있다. 또한, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 수불용성의 단단한 막으로 코팅층 부분을 둘러싼 삼투정(osmotic pump)의 경우는 0-차 방출을 나타내지만 필름코팅 공정에서 유기용매를 사용해야 하는 어려움과 삼투정의 방출구멍(hole)을 레이저로 뚫어야 하는 공정상의 어려움이 있다.
본 발명자들은 경구투여시 위장관에서 장기간(예를 들어, 약 5시간 이상) 동안에 걸쳐 탐스로신 또는 그의 염을 방출하는 약제학적 조성물로서, 초기 약물방출을 효과적으로 제어할 수 있는 약제학적 조성물을 개발하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 탐스로신 또는 그의 염을 소정의 팽윤성 고분자와 함께 서방성 코어로 제조하고 이를 pH 5 이상에서 용해되는 고분자로 코팅할 경우, 상기 문제점을 효과적으로 해결할 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하게 되었다. 더욱이, 상기와 같이 제제화할 경우, 일반적인 코팅 공정을 사용하여 제조할 수 있으므로 제조공정상의 특별한 장치를 필요로 하지 않으며, 수계코팅 방법을 채용하여 제조할 수 있어 유기용매 사용으로 인한 환경오염 등의 문제점을 피할 수 있다.
따라서, 본 발명은 방출제어형 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 (a) 치료학적으로 유효한 양의 탐스로신 또는 그의 염, 서방성 코어 총 중량에 대하여 1 ∼ 90 중량%의 팽윤성 고분자, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 서방성 코어; 및 (b) 상기 서방성 코어 상에 코팅된, pH 5 이상에서 용해되는 고분자를 포함하는 방출제어층을 포함하는 방출제어형 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 초기의 급격한 약물 방출(burst release)을 효과적으로 차단하고, 장시간 지속적으로 탐스로신 또는 그의 염(예를 들어, 염산염)을 방출한다. 즉, 본 발명의 약제학적 조성물은 pH 5 이상에서 용해되는 고분자를 포함하는 방출제어층을 포함함으로써, 경구투여시 위에서의 약물방출을 효과적으로 제어할 수 있으므로, 투여 초기(약 2시간 동안)의 위액내에서 급격한 약물방출을 억제함으로써 초기 혈중농도의 급격한 상승으로 인한 기립성 장해 등의 부작용을 줄일 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은, 초기의 급격한 약물 방출을 억제함과 동시에, 서서히 코어 쪽으로 액이 흡수될 수 있도록 채널 및 코팅층의 파단이 일어나게 됨으로써, 서방성 코어의 팽윤과 동시에 약물이 서서히 방출되고, 소장에서 pH가 상승함에 따라 방출제어층이 붕괴되어 서방성 코어로부터 지속적으로 약물이 방출되게 된다. 즉, 본 발명의 조성물은 위장관내에서 장시간 동안 지속적으로 탐스로신 또는 그의 염을 방출할 수 있으므로, 서방성 특성을 효과적으로 달성할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 일반적인 코팅 공정을 사용하여 제조할 수 있으므로 제조공정상의 특별한 장치를 필요로 하지 않으며, 수계코팅 방법을 채용하여 제조할 수 있어 유기용매 사용으로 인한 환경오염 등의 문제점을 피할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분으로서 치료학적으로 유효한 양의 탐스로신 또는 그의 염, 서방성 코어 총 중량에 대하여 1 ∼ 90 중량%의 팽윤성 고분자, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 서방성 코어를 포함한다.
상기 탐스로신 또는 그의 염의 치료학적 유효량은 투여하게 되는 대상 환자의 나이, 성, 질병의 상태 등에 따라 상이하지만, 통상 0.1 ∼ 0.8 mg/day 일 수 있으며, 단위 투여형태는 0.1 ∼ 0.4 mg, 바람직하게는 약 0.2 - 0.4 mg을 포함할 수 있다.
상기 서방성 코어에 사용되는 팽윤성 고분자는 탐스로신 또는 그의 염을 서서히, 바람직하게는 0-차 방출속도로 방출시킬 수 있는 고분자를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 서방성 코어에 사용되는 팽윤성 고분자로는, 약제학 분야에서 공지된 통상의 팽윤성 고분자를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 상기 팽윤성 고분자로는 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 잔탄검, 알긴산염 또는 그의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 이 중 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스로는 상업적으로 시판되는 메토셀 K4M CR Premium®(Methocel K4M CR Premium®, 다우케미칼, 미국)을 사용할 수도 있다.
상기 서방성 코어에 사용되는 팽윤성 고분자의 함량은 고분자의 종류에 따라 상이할 수 있으나, 서방성 코어 총 중량에 대하여 1 ∼ 90 중량%을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5 ∼ 40 중량%를 사용할 수 있다.
상기 서방성 코어는 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 희석제(또는 부형제), 결합제, 활택제, 용매, 붕해제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어 미결정 셀룰로오스, 전분, 슈크로오즈, 락토즈, 미결정 만니톨, 인산칼슘(이칼슘 또는 삼칼슘) 등의 희석제를 사용할 수 있으며, 활석, 옥수수 전분과 같은 붕해제, 결합특성 및 과립화 특성을 가지는 폴리비닐피롤리돈, 물 및 에탄올과 이소프로판올과 같은 저급 알콜 등의 용매, 경질무수규산, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 팔미테이트, 스테아르산과 같은 활택제 등을 또한 함유할 수 있다. 희석제로서 미결정 셀룰로오스(예를 들어, 아비셀® (Avicel®)등)를 사용하는 경우, 서방성 코어 총 중량에 대하여 약 10∼90 중량%, 바람직하게는 약 60∼90 중량%의 범위일 수 있다. 또한, 활택제는 서방성 코어 총 중량에 대하여 0.2 내지 2 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%의 범위로 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 폴리비닐피롤리돈을 서방성 코어 총 중량에 대하여 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 2∼10 중량%를 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 상기 서방성 코어는 염산 탐스로신, 상기 팽윤성 고분자, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 통상의 방법에 따라 혼합 및 과립화 공정을 통하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 서방성 코어 상에 코팅된, pH 5 이상에서 용해되는 고분자를 포함하는 방출제어층을 포함한다.
상기 pH 5 이상에서 용해되는 고분자로는 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐계 고분자, 말레산-비닐계 고분자, 및 폴리메타아크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
상기 셀룰로오스계 고분자로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등을 열거할 수 있다. 폴리비닐계 고분자로는 폴리비닐알콜 프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트 프탈레이트, 폴리비닐아세토아세틸 프탈레이트 등을 열거할 수 있다. 말레산-비닐계 고분자로는 폴리(비닐 아세테이트, 말레산 안히드리드), 폴리(비닐부틸 에테르, 말레산 안히드리드), 폴리(스티렌, 말레산 모노에스테르) 등을 열거할 수 있다. 또한, 폴리메타아크릴레이트 공중합체는 폴리메타아크릴레이트 또는 폴리메타아크릴레이트에 에틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 트리에틸아미노에틸기가 1종 또는 2종이 공중합된 공중합체를 포함한다.
상기 pH 5 이상에서 용해되는 고분자는 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리메타아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 더욱 바람직하며, 메타아크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체(poly(methacrylic acid, ethyl acrylate) 1:1)가 특히 바람직하다. 상기 메타아크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체로는 상업적으로 시판되는 유드라짓® L100, L12.5, L12.5P, 30D-55, 100-55 등을 사용할 수 있으며, 이중 유드라짓® L100-55를 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 고분자에 의한 코팅은 통상의 코팅 방법에 따라 수행될 수 있으나, 수계 코팅에 의해 코팅하는 것이 바람직하다. 즉, 상기 고분자의 수성 현탁액을 분무하면서 상기 서방성 코어의 코팅을 수행하는 것이 바람직하다. 이 경우, 유기용매를 사용하지 않고 수성 현탁액을 사용하여 코팅을 수행하므로, 유기용매 사용에 따른 환경오염 등의 문제를 야기하지 않을 수 있다.
한편, 상기 코팅용 수성 현탁액은 통상의 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제를 함유할 수 있으며, 상기 코팅용 고분자와 상기 가소제의 함량비는 약 7 : 3 내지 9 : 1, 바람직하게는 약 9 : 1 일 수 있다. 또한, 필요에 따라 상기 코팅용 현탁액은 탄산수소나트륨 및/또는 라우릴 황산나트륨 등을 0.1 ∼ 2 중량% 포함할 수 있다.
상기 방출제어층에 함유되는 pH 5 이상에서 용해되는 고분자의 함량은 목적으로 하는 용출패턴에 따라 변경하여 사용할 수 있다. 즉, 상기 고분자의 함량이 증가할수록 탐스로신 또는 그의 염의 용출속도가 느려지게 되며, 특히 초기 방출속도가 큰 폭으로 낮아지게 된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 pH 5 이상에서 용해되는 고분자의 함량 즉, 코팅량을 조절함으로써 초기 약물 방출을 효과적으로 조절할 수 있다. 목적으로 하는 용출패턴에 따라 상이하지만, 방출제어층에 함유되는 상기 고분자의 함량 즉 코팅량은 상기 서방성 코어의 총 중량에 대하여 약 0.1 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 약 1 ∼ 5 중량% 이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 필요에 따라, 밀봉코팅층을 포함할 수 있다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 친수성 중합체와 프로필렌 글리콜 등의 가소제를 소정의 비율(예를 들어 4:1)로 혼합한 코팅액으로 코팅하여 밀봉코팅층을 형성할 수 있다. 또한, 상기 밀봉코팅층은 이산화티탄과 같은 안료를 포함함으로써, 조성물을 불투명하게 제조하여 저장-안정성 및 관능성을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 형태의 경구용 제제로 제제화 할 수 있다. 이 중, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제의 제형으로 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상의 제제화 방법, 예를 들어 통상의 정제 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물에 함유되는 서방성 코어를 직접타정 방법(직타법)에 의해 제조하는 경우, 탐스로신 또는 그의 염, 메토셀 K4M CR Premium 등의 팽윤성 고분자, 아비셀 PH102 등의 직타용 부형제를 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제를 추가 혼합하여 타정함으로써 서방성 코어를 제조할 수 있다. 또한, 압축과립 방법에 의해 제조하는 경우, 탐스로신 또는 그의 염, 메토셀 K4M CR Premium 등의 팽윤성 고분자, 아비셀 PH101 등의 부형제, HPC-L 등의 붕해제, HPC-L 등의 결합제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제를 혼합한 후, 압축과립기(예를 들어, roller compacter)로 과립을 제조하여 약 20 mesh로 체과한 후, 타정함으로써 서방성 코어를 제조할 수 있다.
또한, 방출제어층은 통상의 코팅방법을 사용하여 형성할 수 있다. 예를 들어, 일반적인 팬 코팅법에 의한 수계코팅 방법을 사용할 경우, 아크릴리즈®(유드라짓® L100-55가 40% 포함된 코팅제, 칼라콘사)를 물에 현탁시키고, 현탁액을 체과하여 코팅액을 제조한 다음, 서방성 코어를 팬 코팅기(예를 들어, Hi-coater)에 충진시키고, 유입온도를 60 ∼ 70 ℃로 하고 배출 공기 온도를 약 30 ∼ 40 ℃로 하여 코팅을 실시하고, 통상의 방법으로 건조(예를 들어, 건조 공기로 30분간 건조)함으로써, 방출제어층을 형성할 수 있다.
상기와 같이 제조된 조성물은 정제 형태일 수 있으며, 이 경우 수포성 팩(알루-알루; PVDC, PE, PVC-알루)과 같이 수증기가 통하지 않는 용기에 충진하여 보관할 수 있다. 또한, 상기와 같이 제조된 조성물은 경질 캅셀 등에 충전하여 경질캅셀제로 제제화할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 서방성 코어의 제조
혼합기에서 0.2 kg의 염산 탐스로신, 15.8kg 의 메토셀 K4M CR Premium®(Methocel K4M CR Premium®, 다우케미칼, 미국), 83 kg의 아비셀® PH102를 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 1kg을 가하여 완전히 혼합한 다음, 회전 프레스(Korsch PH 106)에서 타정하여 각각 100 mg의 백색의 서방성 코어를 약 100,000개를 제조하였다.
실시예 2∼4. 방출제어층이 형성된 정제의 제조
실시예 1에서 제조한 서방성 코어 100 g을 코팅 팬(Hi-coater)에 충진시키고, 공기로 따뜻하게 하여 배출 공기 온도가 약 30 ∼ 40 ℃가 되도록 하였다. 아크릴리즈®(유드라짓® L100-55가 40% 포함된 코팅제, 칼라콘사) 1 g을 4배의 물에 현탁시켜 제조한 코팅액을 공기압에 의해 작동되는 분무 장치로 상기 서방성 코어에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조한 후, 얻어진 정제를 장치에서 추출하였다 (실시예 2). 여기서 얻어진 정제의 아크릴리즈®(유드라짓® L100-55가 40% 포함된 코팅제, 칼라콘사)의 코팅량은 상기 서방성 코어에 대하여 1% 였다.
아크릴리즈®(유드라짓® L100-55가 40% 포함된 코팅제, 칼라콘사)를 각각 2g (실시예 3) 및 3g (실시예 4)을 사용한 것을 제외하고는 상기와 동일한 과정을 반복하여 정제를 제조하였다. 상기 실시예 3 및 4에서 얻어진 정제의 아크릴리즈®(유드라짓® L100-55가 40% 포함된 코팅제, 칼라콘사)의 코팅량은 상기 서방성 코어에 대하여 각각 2% 및 3% 였다.
상기에서 얻어진 정제(실시예 2 내지 4)는 평균 중량 101.1 ∼ 105 mg을 가지며, 각각 0.2 mg의 염산 탐스로신을 포함하는 것을 확인하였다.
실시예 5. 용출시험
실시예 1 ∼ 4에서 제조한 서방성 코어 및 정제에 대해 용출시험을 수행하였다. 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제2법에 준하여 시험하였다. 단, 37℃, 100rpm 조건으로 초기 2시간 동안은 pH 1.2의 500ml에 폴리소르베이트 80 용액(1.0% a.q.) 1ml을 가한 것을 사용하였다. 나머지 3시간 동안은 37℃, 100rpm 조건으로 pH 7.2의 인산염 완충액 500ml에서 실시하였다. 용출시험 결과는 다음 표1 및 도2 내지 3과 같다.
시간 염산 탐스로신 용출율 (%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
0 0 0 0 0
2 58 43 21 6
3 75 52 43 35
5 90 75 64 62
상기 표1 및 도 2 내지 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 방출제어층을 포함하는 실시예 2 내지 4의 정제는 초기 용출속도를 용량 의존적으로 낮출 뿐만 아니라, 지속적인 약물방출 패턴을 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조성물은 초기의 급격한 약물 방출(burst release)을 효과적으로 차단하고, 장시간 지속적으로 탐스로신 또는 그의 염을 방출함으로써, 초기의 급격한 혈중농도 상승으로 인한 기립성 장해 등의 부작용을 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 지속적으로 약물이 방출된다. 또한, 본 발명의 조성물은 일반적인 코팅 공정을 사용하여 제조할 수 있으므로 제조공정상의 특별한 장치를 필요로 하지 않으며, 수계코팅 방법을 채용하여 제조할 수 있어 유기용매 사용으로 인한 환경오염 등의 문제점을 피할 수 있다.
도1은 본 발명의 약제학적 조성물의 구조를 나타내고,
도2는 서방성 코어(실시예 1) 및 방출제어층을 포함한 정제(실시예 4)의 용출시험 결과를 나타내고,
도3은 방출제어층을 포함한 실시예 2 내지 4의 정제의 용출시험 결과를 나타낸다.

Claims (8)

  1. (a) 치료학적으로 유효한 양의 탐스로신 또는 그의 염, 서방성 코어 총 중량에 대하여 1 ∼ 90 중량%의 팽윤성 고분자, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 서방성 코어; 및
    (b) 상기 서방성 코어 상에 코팅된, pH 5 이상에서 용해되는 고분자를 포함하는 방출제어층
    을 포함하는 방출제어형 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 팽윤성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 잔탄검, 알긴산염 또는 그의 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 팽윤성 고분자가 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 pH 5 이상에서 용해되는 고분자가 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐계 고분자, 말레산-비닐계 고분자, 및 폴리메타아크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 pH 5 이상에서 용해되는 고분자가 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리메타아크릴레이트 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 pH 5 이상에서 용해되는 고분자가 메타아크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체(poly(methacrylic acid, ethyl acrylate) 1:1)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 pH 5 이상에서 용해되는 고분자가 수계 코팅에 의해 코팅되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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