CN1131028C - 一天一次的美托洛尔口服制剂 - Google Patents

一天一次的美托洛尔口服制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1131028C
CN1131028C CN95190340A CN95190340A CN1131028C CN 1131028 C CN1131028 C CN 1131028C CN 95190340 A CN95190340 A CN 95190340A CN 95190340 A CN95190340 A CN 95190340A CN 1131028 C CN1131028 C CN 1131028C
Authority
CN
China
Prior art keywords
metoprolol
tablet
glue
mixture
heteropolysaccharide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN95190340A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1127470A (zh
Inventor
A·R·贝屈瓦尔
T·W·麦考尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Penwest Pharmaceuticals Co
Original Assignee
Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Penwest Pharmaceuticals Co filed Critical Penwest Pharmaceuticals Co
Publication of CN1127470A publication Critical patent/CN1127470A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1131028C publication Critical patent/CN1131028C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Abstract

本发明提供了美托洛尔药剂的缓释口服固体剂型，含有由凝胶剂、惰性药物稀释剂、阳离子交联剂组成的缓释赋形剂。该制剂提供了至少24小时美托洛尔的释放。本发明也述及该制剂的制备方法和使用该制剂的治疗方法。

Description

一天一次的美托洛尔口服制剂
本发明涉及缓释口服制剂及其制备方法。
控释产品的优点在药学领域是公知的，包括能在相对较长的时间里保持血药浓度，同时通过为达到所需的相同浓度但减少了给药的次数，使病人的接受性增加。这些优点可用许多种方法得到。
例如，已提出将不同的水凝胶，一些是合成的，但大多数是半合成或天然的，用于控释制剂中。一些含有合成和非合成材料的两者。但是，一些系统要求特别的方法和生产设备，另外，这些系统中的部分对可变的释药是敏感的。
口服控释系统理想中是可接受的，只要释放速率和释放曲线能适合生理的和时间疗法的需要即可。
虽然许多控释和缓释制剂是已知的，但不可能容易地预见对于特定的药物是否能由的缓释制剂提供所需的缓释，通常发现在研究时必需进行大量的试验以得到这类药物的缓释制剂，在摄入时具有所需的释药速率。
现有技术已有许多涉及控释美托洛尔制剂的专利。例如，美国专利5,169,638揭示了粉末填充胶囊的漂浮控释药剂，其中碱性活性组份不依赖于pH控制释放。粉末包括主药、它可为美托洛尔、聚糖醛酸的水溶性盐、不依赖pH的水胶体胶凝剂(如，羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素)和粘合剂(HPMC)。制剂中不含钙离子和生成二氧化碳的物质，据说漂浮在胃酸中以便在胃酸中有延长的滞留时间。
美国专利4,792,452揭示了控释药物组合物，它提供了诸如美托洛尔的碱性药物的不依赖于pH的释放。处方中包括一种pH依赖的聚合物为藻酸盐、一种不依赖pH的水胶体凝胶剂和一种粘合剂。藻酸盐较好的是藻酸钠或藻酸钾。藻酸盐与水胶体凝胶剂的重量比范围为0.1∶1～10∶1，该制剂不含钙离子和生成二氧化碳的物质。
美国专利4,957,745也揭示了控释的美托洛尔。该制剂包含了多种含有以乙基纤维素的聚合膜包衣的美托洛尔的珠，乙基纤维素聚合膜中可以含有或无羟丙基甲基纤维素。
美国专利4,871,549揭示了一种含有美托洛尔的控时爆破释放的系统，并含有一种诸如低取代的羟丙基纤维素、淀粉甘醇酸钠或羧甲基纤维素钠的溶胀剂，用不溶于水的包衣材料包衣，这样在特定的一段时间后提供膜的爆破来释放药物。
美国专利5,081,154涉及美托洛尔琥珀酸盐的口服组合物，它用pH超过5.5时溶解的阴离子聚合物和不溶于水的季铵取代的丙烯酸聚合物包衣。
以前在美国专利4,994,2776、5,128,143和5,135,757中述及多相分散的多糖赋形剂系统和控释口服固体剂型，这里列出供作参考。这些系统可从Edwand Mendell Co.，Inc.N.Y，以商品名为TIMERXTM在市上购得。该Edwand Mendell Co.，Inc.是本发明的申请人，这些专利在此列入供参考。
本发明的一个目的提供了口服固体缓释制剂，当制剂暴露于使用环境(如胃肠道)时释放美托洛尔的时间至少约24小时。
本发明的再一个目的是提供给病人一天一次或所需更长间隔给药的缓释美托洛尔制剂的制备方法。
上述和其它目的由本发明实现，它涉及一种控释制剂，包括治疗有效量美托洛尔和一种含有杂多糖胶的缓释基质；一种选自如单糖、二糖、多羟基醇或它们的混合物的惰性稀释剂；和一种有效量的药学上可接受的水溶性阳离子交联剂，在剂型暴露于环境体液时提供至少约24小时的缓释药物。
在本发明的特定较好实施例中，胶的用量占最终产物重量的约8～35％。药物与胶的比率可为约1∶1～约1∶5。更好的是约1∶1.5～约1∶4。
本发明也涉及美托洛尔或它的盐的缓释口服固体剂型，含有对病人治疗有效量的美托洛尔或它的药学上可接受的盐；约25％～35％杂多糖胶；和选自如单糖、二糖、多羟基醇或它们的混合物的惰性稀释剂。美托洛尔与杂多糖胶的比率为约1∶1到约1∶5。该剂型提供了在暴露于环境体液时至少约24小时的美托洛尔的缓释。
本发明的制剂可制成药学上可接受的口服固体剂型，如片剂。
本发明也涉及制备美托洛尔缓释制剂的方法，包括制备含有8～35％杂多糖胶和1～20％阳离子交联剂和惰性药学上可接受的一种稀释剂的缓释基质，阳离子交联剂在暴露于环境体液时能与杂多糖胶剂交联以增加凝胶强度。缓释基质与美托洛尔或药学上可接受的盐以药物∶胶比为1∶1到1∶5的比率混合，制得最终产物。例如，所得的混合物可制成片剂，如每片内含足以提供至少约24小时疗效的美托洛尔的剂量。
本发明进一步涉及治疗病人的方法，包括给病人口服缓释美托洛尔片剂，从而在至少24小时提供治疗有效量的血药浓度。
“缓释”表示使治疗活性药物以控制的速率从制剂中释放以在延长的时间里，如24小时里，达到治疗有效量的血药水平(但低于毒性水平)的本发明目的。
“环境体液”表示本发明中包括如体外溶出试验的溶液或胃肠道液体的水溶液。详细叙述
美托洛尔是β1选择性(心选择)的肾上腺受体阻断剂。它减少心对氧的需求、减慢心率和减少休息和运动时的心输出；降低心脏收缩压。该药物在美国以酒石酸盐的形式出售(Lopresso，Geigy Phar-maceuticals)，为50毫克和100毫克的片剂。有效的每天剂量为100～450毫克，Lopressor一般的剂量是两个每天剂量100毫克。美托洛尔在美国也可得到作为琥珀酸盐的50毫克、100毫克和200毫克延续释放的片剂(Toprol XLTM，Astra Pharmaceutical products，Inc.)，这可以是一天一次的剂型。
正如先前在我们的美国专利4,994,276、5,128,143和5,135,757中报道的本发明的多相分散赋形剂包括有协同作用的杂多糖和均多糖两者，如两种或多种多糖胶的混合使用比单独使用其中之一的胶能产生所期望的有更高的粘度和更快的水化，所得的凝胶形成更快，更硬。
在本发明中业已发现，只包括杂多糖，如黄原胶，的缓释赋形剂足以提供适当的24小时缓释不溶药物，在制剂暴露于所用的环境体液，如水溶液或胃肠道液体时，会防止药物突然地从制剂中放出。
本发明中使用的术语“杂多糖”被定义为含两种或多种糖单元的水溶性多糖，杂多糖有支化或螺旋构型，有优秀的吸水性和浸润增稠性。
特别好的杂多糖是黄原胶，它是高分子量的杂多糖(＞106)。另一个较好的杂多糖包括黄原胶的衍生物，如脱酰基化黄原胶、羧甲基醚和丙二醇酯。
本发明的缓释制剂基本上对药物的溶解性不敏感，同样对沿胃肠道的pH改变不敏感。因此，本发明的制剂是不依赖于pH的。
在药物的缓释基本只由杂多糖提供的较好的实施方案中，缓释的美托洛尔制剂含有25～35％杂多糖胶。
在另一个较好的技术方案中，缓释基质进一步包含一个阳离子交联剂，如，单价或多价金属阳离子。较好的盐是无基盐，包括各种碱金属和/或碱土金属的硫酸盐、氯化物、硼酸盐、澳化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。合适的阳离子交联剂包括硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢纳、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠。也可用多价金属阳离子。但是，较好的阳离子交联剂是二价的。特别好的盐是硫酸钙和氯化钠。在这类技术方案中，杂多糖胶的适宜存在量约占制剂的8～35％，阳离子交联剂在本发明缓释赋形剂中约占1～20％(重量)，约占最终剂型的1～20％(重量)。在本发明较好技术方案中，杂多糖约含量占缓释基质15～30％，阳离子交联剂含有量约为缓释基质的10％(重量)。
缓释基质的惰性填料中宜含有药学上可接受的糖类，包括单糖、二糖或多羟基醇、预制的直接压制的稀释剂和/或前述的任何混合物。合适的惰性药物填充剂包括蔗糖、右旋糖、乳糖、微结晶纤维素、果糖、木糖醇、山梨糖醇、淀粉、它们的混合物之类。若无湿制粒步骤，且最终的混合物制片，宜在所有的或部分的惰性稀释剂中含有预制的直接压制的稀释剂。这类预制的直接压制的稀释剂在制药技术中普通使用，且可从多种市场来源购得。该预制的直接压制用的赋形衬包括Emcocel微晶纤维素，N.F.)、Emde(右旋糖酸盐N.F.)和Tab-Fine(许多直接压制糖类，包括蔗糖、果糖和右旋糖)，这些都可从Edward Mendell Co.，Inc.(美国纽约，Patterson)购得。其它的直接压制稀释剂包括从Sheffield Chemical，(新泽西07083，Union)购得的无水乳糖(乳糖N.F.，无水直接制片)；从Degussa，(D～600 Frankfurt(Main)德国)购得的ElcemG～250(粉末纤维素，N。F。)；从Grain Processing Corp.(Muscatine，IA 52761)得到的Maltrin凝聚的麦芽糊精)；从Roquette Corp.(美国纽约10022，第5街645)购得的Neosorb 60(山梨糖醇，N.F.，直接压制)；从Ingredient Technology，Inc.(美国新泽西08110)购得的Nu-Tab(可压性糖，N.F.)；从GAF Corp.(美国纽约10020)购得的Poly-plasdone XLR(Crospovidone，N.F.，交联的聚乙烯吡咯烷酮)；Generichem Corp.(Little Falls，美国新泽西07424)购得的Primo-jel(淀粉乙醇酸钠，N.F.，羧甲基淀粉)；从Edward Mendell Co.Casmel，(美国纽约10512)购得的Solka Flo(纤维素floc)；从Foremost Whey Products，(Baraboo，WI 53913)和DMV Corp.(荷兰，Vehgel)购得的Fast-Flo Lactose(乳糖，N.F.，喷雾干燥)；和Colorcon，Inc.(West Doint，美国，宾夕法尼亚19486，)购得的Sta-Rx 1500(淀粉1500)(预凝胶化淀粉N.F.，可压性)。但是，最好使用诸如乳糖、右旋糖、蔗糖或它们的混合物这类的可溶性药物填料。
本发明缓释基质在不同粒径分布时有均匀填充的特征，能用直接压制、然后加入药物和润滑剂粉末加工成片剂或用常规的湿粒法制成片剂。
在湿粒法技术中，所需量的杂多糖胶加或不加阳离子交联剂与惰性稀释剂一起混合，然后加入诸如水、丙二醇、甘油、醇类制得潮湿团块。接着干燥潮湿团块。干燥团块接着用常规设备研磨得到所需的粒径。
一旦制得本发明的缓释赋形剂，然后可将它与美托洛尔，如在V形混合器混合，或通过湿制粒混合。在向上述赋形剂组份加入药物的同时，或在压入固体剂型前，可加入有效量的任何药学上可接受的润滑剂，包括钙皂或镁皂。合适的润滑剂是占固体剂型0.5～3％(重量)的硬脂酸镁。特别好的润滑剂是硬脂酰富马酸钠，NF，商品名为Pruv，Edward Mendell Co.，Inc.购得。
在本发明较好的技术方案中，缓释基质进一步包括在制剂暴露于所用的环境液体时足以减慢胶的水化、但不干扰杂多糖形成的亲水基质的有效量的疏水基质。这可在掺入药物前使缓释基质与疏水材料的溶液或分散液制粒，疏水材料可选自乙基纤维素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物或共聚物、氢化植物油、玉米朊和其它该技术领域人员公知的药学上可接受的疏水材料。也可使用诸如其它烷基纤维素的纤维素类疏水材料。掺入缓释基质中疏水材料的量在暴露于环境液体时足以能减慢胶的水化、但不干扰形成的亲水基质。在本发明特定较好的技术方案中，包括于缓释基质中的疏水材料量占最终处方的1～20％(重量)，较好的约占3～12％(重量)，更好的占5～10％(重量)。在掺入制剂时，疏水材料可溶于有机溶剂或分散于水溶液。
本发明的剂型宜为片剂。但是，组份也可配成胶囊，与活性药物一起挤出和球化形成丸剂等。
在特定的技术方案中，能制得均匀批量片剂的足量混合物在常规压片机中以一般压力，即约2000～1600磅/英寸2压片。但是，混合物不可压成在暴露于胃液时结果难以水化的程度。平均的片重约为300～950毫克。含约100毫克的美托洛尔片剂的片重较好的约为450～950毫克。
本发明颗粒化赋形剂的平均粒径为50～400微米，较好为185～265微米。颗粒的粒径极限值并不狭窄，颗粒平均粒径作为重要的参数必需许可直接压制赋形剂的形成，这可形成药学上可接受的片剂。本发明颗粒所需的摇实密度和堆密度一般约为0.3～0.8g/ml，平均密度为0.5～0.7g/ml。对于最好的结果，本发明颗粒化形成的片剂的硬度约为6～8公斤。本发明制得颗粒的平均流速为25～40克/秒。据发现用旋转压片机冲压的片剂的加工强度不依赖于惰性糖类组份。用电子显微镜扫描片剂的表面得到大量证据表明冲击时对片剂的表面和片段表面产生大量塑性变形，也表明通过表面孔隙使原始的溶剂进入，溶液出去。
掺入本发明单元剂量制剂(如片剂)的美托洛尔或它的盐(基于酒石酸盐)的用量可为50毫克、100毫克或200毫克。当然，若使用其它美托洛尔盐，可根据酒石酸盐的等当量算出特定美托洛尔盐的重量。
下列实施例叙述了本发明的各方面。它们不以任何方式限制权利要求。
实施例1～3
缓释赋形剂是这样制得的：使所需量的黄原胶、右旋糖和硫酸钙在高速混合器/制粒机中干混2分钟。在运行砍刀/叶轮的同时加入水，让混合物制粒2分钟。颗粒然后在流化床干燥器上干燥直至干燥的失重(LOD)为4～7％。干颗粒过20目筛实施例1的缓释赋形剂的组份列于下表1。
                     表1
               缓释赋形剂的制备组份               实施例1％         实施例2％           实施例3％1.黄原胶           30                15                  302.右旋糖           60                75                  703.硫酸钙           10                100                 04.水               10*              10*               10*
*在加工时除去
接着，将上述制得的缓释赋形剂与所需量的药物(在下列实施例中为美托洛尔，以其酒石酸盐提供)在V～混和器中干混10分钟。在下列实施例中加入适量的制片用润滑剂PrubR(硬脂酰富马酸钠，NF，从Edward Mendell Co.，Inc.购得)，让混合物再掺合5分钟。最终混合物被压成片剂每片含100毫克美托洛尔。实施例1的片重为618.5mg。实施例2的片重为618.5mg。实施例3的片重为618.5mg。实施例1中片剂中药物∶胶的比为1∶1.5。实施例2中片剂中药物∶胶的比为1∶0.75。实施例3中片剂中药物∶胶的比为1∶1.5。下表2中列出了实施例1～3片剂的组份：表2
组份                ％
1.缓释赋形剂        80.8
2.美托洛尔          16.2
3.Pruv            3.0
然后对实施例1～3的片剂进行溶出试验。溶出试验在自动USP溶出仪(桨型II，pH 6.8缓冲液，100rpm.)中进行。结果列于表3。
                      表3
                单胶组合物的作用
时间(小时)       实施例1         实施例2           实施例3
0                0.0              0.0              0.0
2                25.3             29.0             20.7
4                37.9             42.7             32.3
8                56.3             63.6             50.2
12               70.6             77.9             64.1
16               81.3             88.2             74.3
20               89.0             94.9             81.3
24               97.6             98.8             --
从表3通过的结果可见，较大浓度的胶制成的制剂会减缓药物的释药速度。也有证据表明，在单胶中掺入硫酸钙比无硫酸钙的制剂的释药速度更快。因此，实施例1的片剂适于在24～小时内释放固体剂型的药物。
上述提供的实施例并非是排他的。该技术领域的人员可明显地看出在权利要求书的范围里对本发明作出的许多其它变化。

Claims (18)

1.一种美托洛尔或它的盐的缓释片剂，包括：
对病人治疗有效量的美托洛尔或它的药学上可接受的盐；
8～35％杂多糖胶：
0.5～20％选自碱金属或碱土金属硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐和其混合物的阳离子交联剂，它在所述的制剂暴露于环境液体时能与所述杂多糖胶交联以增加胶体强度；和
选自单糖、二糖、多羟基醇和它们的混合物惰性药物稀释剂；
美托洛尔与所述杂多糖胶的比为1∶1～1∶5，所述的剂型暴露于环境体液时能至少24小时提供美托洛尔的缓释。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中药物与胶的比率为1∶1.5～1∶4。
3.根据权利要求1所述的片剂，其中所述的阳离子交联剂包括硫酸钙。
4.根据权利要求1所述的片剂，其中所述的阳离子交联剂占所述制剂的10％重量。
5.根据权利要求1所述的片剂，进一步包含选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物和前述的混合物的疏水材料，在掺入药物前将所述的疏水聚合物以在暴露于环境体液时足以减慢所述胶体水化的有效量掺入所述的剂型中。
6.根据权利要求5所述的片剂，其中所述的疏水聚合物包括乙基纤维素。
7.根据权利要求5所述的片剂，其中所述疏水材料占所述剂型的1～20％重量。
8.根据权利要求5所述的片剂，其中所述疏水聚合物占所述剂型的5～10％重量。
9.根据权利要求1所述的片剂，它含有50毫克、100毫克或200毫克美托洛尔。
10.一种制备美托洛尔24小时制剂的方法，包括：
制备包括8～35％杂多糖胶和1～20％选自碱金属或碱土金属硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐和其混合物的阳离子交联剂的缓释基质，所述的阳离子交联剂在所述的胶暴露于环境体液时能与杂多糖胶剂交联以增加凝胶强度；
所述缓释基质与美托洛尔或药学上可接受的盐以药物：胶比为1∶1到1∶5的比率混合；和
将所得的混合物制成片剂，使每片包括足以提供至少约24小时疗效的美托洛尔的剂量。
11.根据权利要求10所述的方法，进一步包括在制片前向所述的缓释基质和所述的美托洛尔的混合物中加入以在暴露于环境体液时足以减慢所述胶体水化的有效量的疏水材料。
12.根据权利要求10所述的方法，进一步包括在所述的片制剂中药物与胶的比率为1∶1.5～1∶4。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述的疏水聚合物选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物和前述的混合物。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述的疏水聚合物包括乙基纤维素，所述的阳离子交联剂包括硫酸钙。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述的疏水材料占所述制剂的1～10％重量。
16.根据权利要求12所述的方法，它进一步包括将所述混合物制成片剂，使每片含有50-200毫克的美托洛尔或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的片剂，其中所述的杂多糖胶的存在量是25-35％。
18.根据权利要求1所述的片剂，其中所述的杂多糖胶是黄原胶。
CN95190340A 1994-04-25 1995-04-06 一天一次的美托洛尔口服制剂 Expired - Fee Related CN1131028C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/232719 1994-04-25
US08/232,719 US5399362A (en) 1994-04-25 1994-04-25 Once-a-day metoprolol oral dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1127470A CN1127470A (zh) 1996-07-24
CN1131028C true CN1131028C (zh) 2003-12-17

Family

ID=22874261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95190340A Expired - Fee Related CN1131028C (zh) 1994-04-25 1995-04-06 一天一次的美托洛尔口服制剂

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5399362A (zh)
EP (3) EP1470816A3 (zh)
JP (1) JPH08512062A (zh)
KR (1) KR0184339B1 (zh)
CN (1) CN1131028C (zh)
AT (2) ATE207345T1 (zh)
AU (1) AU684944B2 (zh)
CA (1) CA2164619C (zh)
DE (2) DE69533492T2 (zh)
DK (2) DK1110542T3 (zh)
ES (2) ES2223669T3 (zh)
FI (1) FI118001B (zh)
HU (1) HU226375B1 (zh)
IL (1) IL113325A (zh)
PT (2) PT723435E (zh)
WO (1) WO1995028917A1 (zh)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995028916A1 (en) * 1994-04-25 1995-11-02 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient
AU2068797A (en) * 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
KR100463496B1 (ko) * 1999-09-30 2005-01-06 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 고가용성 약물용 서방성 메트리스 시스템
CA2440641A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Anand R. Baichwal Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid
CA2452874A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
JP2005022975A (ja) * 2001-08-09 2005-01-27 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 徐放性医薬組成物
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
US6635675B2 (en) 2001-11-05 2003-10-21 Cypress Bioscience, Inc. Method of treating chronic fatigue syndrome
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
CA2481091A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release metoprolol formulations
US6936574B2 (en) * 2002-08-30 2005-08-30 Halliburton Energy Services, Inc. Process for controlling gas migration during well cementing
PT1839654E (pt) 2002-11-22 2010-07-06 Gruenenthal Chemie Utilizaã†o de (1r,2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol para o tratamento de dor inflamatëria
US7314640B2 (en) * 2003-07-11 2008-01-01 Mongkol Sriwongjanya Formulation and process for drug loaded cores
BRPI0414311A (pt) * 2003-09-19 2008-03-04 Penwest Pharmaceutical Co formas de dosagem de liberação controlada
US20050118267A1 (en) * 2003-09-19 2005-06-02 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
AU2005212005A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Athpharma Limited Chronotherapeutic compositions and methods of their use
CA2548864C (en) * 2005-06-06 2012-12-11 Nitto Denko Corporation Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation
EP1743638A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds
US20070053983A1 (en) * 2005-09-06 2007-03-08 Girish Jain Extended release compositions of metoprolol succinate
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
WO2007059372A2 (en) * 2005-11-09 2007-05-24 St. Jude Children's Research Hospital Use of chloroquine to treat metabolic syndrome
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US8124598B2 (en) * 2006-09-14 2012-02-28 Sharon Sageman 7-keto DHEA for psychiatric use
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20100160274A1 (en) * 2007-09-07 2010-06-24 Sharon Sageman 7-KETO DHEA for Psychiatric Use
AU2009279372A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Compositions and methods for treating psychiatric disorders
AU2009289776A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical combination of 3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2 -methyl-propyl) - phenol and an antiepileptic
US20100190752A1 (en) * 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
CN101716157B (zh) * 2008-10-09 2013-02-27 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种美托洛尔口服药物组合物及其制备方法
US20100160363A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Aaipharma Services Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
AR077987A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica que comprende 6-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil)-ciclohexano-1,3-diol o 6-dimetilaminometil-1-(3-hidroxifenil)-ciclohexano-1,3-diol y un antiepileptico
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
AR081931A1 (es) 2010-06-15 2012-10-31 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
CN102552196B (zh) * 2011-12-20 2013-08-14 中国药科大学 利用喷雾干燥法制备琥珀酸美托洛尔缓释微囊的方法
US9345689B2 (en) 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
US9320725B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US9308196B2 (en) 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
US20130310435A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US8912226B2 (en) 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
WO2015073736A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for treating adhd
EP3316862A4 (en) 2015-07-02 2019-02-06 University of Louisville Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS OF MICROVESICLES DERIVED FROM A PLANT FOR THE ADMINISTRATION OF ARNMI AND CANCER TREATMENT METHODS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4795642A (en) * 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4303691A (en) * 1977-11-09 1981-12-01 Anderson, Clayton & Co. Proteinaceous food product
US4248858A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4764380A (en) * 1982-03-22 1988-08-16 Alza Corporation Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
DE3714074A1 (de) * 1987-04-28 1988-11-10 Hoechst Ag Grundlage fuer schleimhaut- und prothesenhaft-pasten, verfahren zu ihrer herstellung sowie pasten auf basis dieser grundlage
US4824675A (en) * 1987-07-13 1989-04-25 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4792452A (en) * 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4857331A (en) * 1988-03-31 1989-08-15 Warner-Lambert Company Sugarless pectin delivery system
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
US5047244A (en) * 1988-06-03 1991-09-10 Watson Laboratories, Inc. Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent
US5128143A (en) * 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5169639A (en) * 1988-09-19 1992-12-08 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release verapamil tablets
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5032406A (en) * 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5271943A (en) * 1989-10-27 1993-12-21 Scott Health Care Wound gel compositions containing sodium chloride and method of using them
US5215756A (en) * 1989-12-22 1993-06-01 Gole Dilip J Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution
HU209251B (en) * 1992-03-13 1994-04-28 Synepos Ag Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5399358A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4795642A (en) * 1986-05-01 1989-01-03 Pharmacaps, Inc. Gelatin-encapsulated controlled-release composition

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995028917A1 (en) 1995-11-02
DE69533492D1 (de) 2004-10-14
DE69533492T2 (de) 2005-01-27
PT723435E (pt) 2002-02-28
HU9503457D0 (en) 1996-02-28
PT1110542E (pt) 2005-01-31
US5399362A (en) 1995-03-21
CN1127470A (zh) 1996-07-24
EP1110542B1 (en) 2004-09-08
ES2223669T3 (es) 2005-03-01
EP1470816A2 (en) 2004-10-27
IL113325A0 (en) 1995-07-31
ATE207345T1 (de) 2001-11-15
EP1470816A3 (en) 2005-03-02
AU2355695A (en) 1995-11-16
HU226375B1 (en) 2008-10-28
CA2164619A1 (en) 1995-11-02
DK1110542T3 (da) 2005-01-10
ES2161882T3 (es) 2001-12-16
DE69523438D1 (de) 2001-11-29
DK0723435T3 (da) 2002-02-11
IL113325A (en) 1999-03-12
DE69523438T2 (de) 2002-05-16
ATE275395T1 (de) 2004-09-15
EP0723435B1 (en) 2001-10-24
JPH08512062A (ja) 1996-12-17
KR0184339B1 (ko) 1999-05-01
EP0723435A4 (en) 1996-11-06
FI956210A0 (fi) 1995-12-22
FI118001B (fi) 2007-05-31
EP1110542A2 (en) 2001-06-27
EP0723435A1 (en) 1996-07-31
HUT75103A (en) 1997-04-28
FI956210A (fi) 1995-12-22
AU684944B2 (en) 1998-01-08
CA2164619C (en) 2000-06-20
MX9600024A (es) 1998-11-30
EP1110542A3 (en) 2001-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1131028C (zh) 一天一次的美托洛尔口服制剂
KR100321489B1 (ko) 고용량의불용성약물용서방성매트릭스
US5399358A (en) Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol
EP0804166B1 (en) Controlled release formulation (albuterol)
KR100232020B1 (ko) 지속방출성 부형제
MXPA96000024A (en) Form of oral dosing of metoprolol one time
MXPA94008792A (en) Sustained release formulations for 24 hours of metopro release

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee