RU2571067C2 - Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция - Google Patents

Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2571067C2
RU2571067C2 RU2011134902/15A RU2011134902A RU2571067C2 RU 2571067 C2 RU2571067 C2 RU 2571067C2 RU 2011134902/15 A RU2011134902/15 A RU 2011134902/15A RU 2011134902 A RU2011134902 A RU 2011134902A RU 2571067 C2 RU2571067 C2 RU 2571067C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
active ingredient
composition
agent
coated
release
Prior art date
Application number
RU2011134902/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011134902A (ru
Inventor
Санджай Болдхане
Схрипад ЯТХАР
Маниш НЕРУРКАР
Original Assignee
Эбботт Хелткеа Прайвит Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эбботт Хелткеа Прайвит Лимитед filed Critical Эбботт Хелткеа Прайвит Лимитед
Publication of RU2011134902A publication Critical patent/RU2011134902A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2571067C2 publication Critical patent/RU2571067C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и заключается в хронотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, покрытый pH-независимым агентом, и гидрофильный агент, формирующий матрикс вокруг покрытого активного ингредиента. Активный ингредиент выбран из НПВС напроксена, лорноксикама, диклофенака или ибупрофена. pH-независимый агент выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, ксантановой смолы, дисперсии гидроксиэтилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метилакрилата. Гидрофильный агент выбран из полиэтиленоксида и альгинатов. Изобретение относится также к способу получения дозированной формы и способу лечения артрита. Технический результат заключается в задержке высвобождения активного ингредиента от 4 до 6 часов, за которой следует контролируемое высвобождение активного ингредиента в течение 24 часов. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл., 1 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к хронотерапевтическим фармацевтическим композициям и способу их получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Пероральные системы с контролируемым высвобождением являются наиболее популярными системами доставки лекарственных веществ в силу очевидных преимуществ, обеспечиваемых пероральным путем введения лекарственных веществ. Это обеспечивает пролонгированное действие лекарственного вещества, высвобождаемого в течение увеличенного временного интервала, в течение которого концентрация в плазме поддерживается в пределах терапевтического окна.
При определенных болезненных состояниях требуется, чтобы высвобождение лекарственного вещества происходило после некоторой временной задержки. Лекарственное вещество не должно высвобождаться в течение первых 2-6 часов. После этой задержки, для достижения желаемого терапевтического воздействия, лекарственное вещество либо должно высвобождаться в виде последовательности отдельных доз, либо должно обладать пролонгированным высвобождением.
Состояния, при которых требуется такой профиль высвобождения, включают:
а) физиологические функции, которые следуют циркадному ритму и имеют следствием увеличения и уменьшения уровня гормонов, таких как ренин, альдостерон, кортизол и т.п.;
б) заболевания, которые проявляют хронофармакологическую зависимость, такие как ревматоидный артирит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, бронхиальная астма, инфаркт миокарда, стенокардия, гипертензия и т.п.
Такие разновидности систем доставки лекарственных веществ, которые высвобождают биологически активные ингредиенты в ритме, который идеально соответствует биологическим требованиям, накладываемым терапией данного заболевания, называются хронотерапевтическими системами доставки лекарственных веществ и включают системы доставки лекарственных веществ с контролируемым по времени высвобождением и сайт-специфические системы доставки.
К настоящему времени исследователи установили, что временная последовательность при приеме лекарственного средства может влиять на то, как организм человека реагирует на данное лекарственное средство. Наука о лечении человеческого организма с учетом естественных вариаций циркадного ритма называется хронотерапией. В основе хронотерапии лежит доставка требуемого количества лекарственного средства в требуемое место приложения действия в наиболее подходящий для данного заболевания или состояния период времени.
Основной задачей хронотерапии при таких показаниях, как ревматоидный артрит, секреция желудочного сока, астма и сердечно-сосудистые заболевания, является доставка лекарственного вещества в требуемых концентрациях в периоды времени с наивысшей потребностью в таком веществе, и в меньших концентрациях, когда потребность снижается. В основе нашего циркадного ритма лежит цикл сон-бодрствование, и на него оказывает влияние наше генетическое строение, а он, тем самым, влияет на функции нашего организма в течение дня и ночи (24-часовой период).
Артриты представляют собой группу состояний c поражением суставов в организме. Артриты являются основной причиной нетрудоспособности людей старше сорока пяти лет. Существуют различные формы артрита, при этом каждая из них имеет различные причины. Наиболее распространенной формой артрита является остеоартрит (дегенеративная болезнь суставов), который развивается в результате травмы сустава, инфекции сустава или с возрастом. Имеющиеся к настоящему времени свидетельства указывают на то, что в ранее развитие остеоартрита могут давать вклад анатомические отклонения. Другими формами артрита являются ревматоидный артрит и псориатический артрит. Септический артрит вызывается инфекцией суставов. Подагрический артрит вызывается отложением кристаллов мочевой кислоты в суставе, вызывающем воспаление.
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим, системным аутоиммунным заболеванием, которое, в большинстве случаев, вызывает воспаление и разрушение тканей в суставах (артрит) и синовиальных влагалищах в сочетании с анемией. Он также может вызвать диффузное воспаление легких, перикарда, плевры и глазной склеры, а также узловые поражения, наиболее часто в поверхностной фасции, расположенной под кожей. Он может представлять собой болезненное состояние, вызывающее потерю трудоспособности, что может привести к практически полной утрате подвижности и способности к активной деятельности. Он диагностируется главным образом по симптомам и признакам, но также с помощью анализов крови (особенно с помощью так называемого анализа на ревматоидный фактор) и рентгеноскопии. Диагностирование и долговременное лечение обычно осуществляются ревматологами, специалистами по заболеваниям суставов и соединительных тканей. Клиническая практика ревматологов указывает на то, что РА пациенты могут испытывать боли в суставах, отеки суставов, утреннюю скованность и нарушения способности к активной деятельности в утренние часы, при этом в отношении артрита наблюдались хронобиологические профили артритных болей. Люди с остеоартритом часто испытывают более сильные боли по ночам и менее сильные - утром, тогда как для людей с ревматоидным артритом болевые ощущения достигают максимума утром и в течение дня снижаются. Проведенные ранее исследования на животных показали, что воспаление суставов у крыс варьирует в течение 24 ч периода, и эти наблюдения подтверждаются пациентами и терапевтами.
Потенциальные лекарственные вещества-кандидаты для лечения артрита включают НПВС и кортикостероиды. Предпочтительно, дозирование должно быть распределено по времени таким образом, чтобы наивысший уровень концентрации лекарственного вещества в крови совпадал с максимумом болевых ощущений. Для остеоартрита оптимальным временем для приема НПВС является полдень или середина второй половины дня. Для ревматоидного артрита оптимальным временем для приема НПВС является время после вечернего приема пиши.
US20050276853 (патентообразователь Penwest pharmaceuticals) относится к хрононотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей ядро из активного ингредиента и задерживающую высвобождение оболочку, содержащую природную или синтетическую смолу, которая наносится на поверхность ядра путем прессования.
US6346268 (заявитель Duramed pharmaceuticals) относится к лекарственной форме, представляющей собой депо лекарственного вещества, которая содержит активный ингредиент и трехкомпонентную композицию матричного типа, контролирующую скорость высвобождения. Тремя компонентами композиции матричного типа, используемыми в данном изобретении, являются рН-зависимый желирующий полимер в качестве альгинантного компонента, энтеросолюбильный полимерный компонент и рН-независимый желирующий полимер.
US20060099260 (заявитель Biokey Inc.) относится к фармацевтической композиции содержащей ядро, содержащее бупропион, и оболочку, содержащую фармацевтически приемлемый рН-независимый полимер и поверхностно-активное вещество.
По мнению специалистов в данной области сегодня имеется потребность в пероральных композициях с контролируемым высвобождением, которые обладают возможностью доставки лекарственного вещества (веществ) класса НПВС таким образом, чтобы скорость высвобождения и профиль концентрации лекарственного вещества в плазме соответствовали бы физиологическим и хронотерапевтическим требованиям. И, несмотря на имеющиеся источники предшествующего уровня техники, упомянутые выше, все еще имеется потребность в изобретении, которое могло бы контролировать симптомы артрита, было бы простым в изготовлении, экономичным и которое соответствовало бы потребности в хронотерапевтической системе доставки лекарственного вещества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей данного изобретения является предоставление хронотерапевтической фармацевтической композиции, которая эффективно контролирует течение заболеваний, проявляющих хронологическую зависимость.
Один из аспектов изобретения относится к хронотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, один активный ингредиент, покрытый агентами или полимерами, которые являются рН-независимыми. Данная композиция также содержит гидрофильные агенты, которые смешаны с покрытым активным ингредиентом. Активный ингредиент начинает высвобождаться после некоторой временной задержки, после которой следует контролируемое высвобождение активного ингредиента в соответствии с циркадным ритмом организма. Временная задержка активного ингредиента с отсроченным пролонгированным действием составляет 4-6 часов, за которой следует контролируемое высвобождение активного ингредиента в течение временного периода до 24 часов. Композиция также имеет энтеросолюбильную оболочку из рН-зависимых полимеров.
Другой аспект данного изобретения относится к способу получения дозированной формы в виде таблетки из хронотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, рН-независимый агент и гидрофильный агент. Способ включает покрытие активных ингредиентов рН-независимым агентом. Затем покрытый активный ингредиент смешивают с гидрофильными агентами и прессуют в таблетки. На прессованные таблетки наносят дополнительную энтеросолюбильную оболочку для получения хронотерапевтической композиции.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 представляет собой график, демонстрирующий профиль растворения согласно данным Таблицы 1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, хронотерапевтическая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один активный ингредиент, рН-независимый агент и гидрофильный агент. Только активный ингредиент покрывают рН-независимым агентом или рН-независимым полимером. Гидрофильный агент формирует матрикс вокруг покрытого активного ингредиента. Концентрация активного ингредиента находится в диапазоне от 1 мг до 1000 мг. Композиция обеспечивает начальную временную задержку до 4-6 часов, после которой следует контролируемое высвобождение активного ингредиента до 24 часов.
Активный ингредиент хронотерапевтической фармацевтической композиции принадлежит к классу нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (НПВС, NSAID). НПВС выбирают из группы, состоящей из напроксена, лорноксикама, диклофенака, ибупрофена и их солей. Предпочтительным НПВС, используемым в хронотерапевтической фармацевтической композиции, является напроксен.
Напроксен представляет собой производное пропионовой кислоты, относящейся к группе нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ на основе арилуксусных кислот. Химическим названием напроксена и напроксена натрия являются “(S)-6-метокси-α-метил-2-нафталенуксусная кислота” “(S)-6-метокси-α-метил-2-нафталенуксусная кислота, натриевая соль”, соответственно. Напроксен и напроксен натрия имеют следующие структуры, представленные, соответственно, формулой I
Figure 00000001
Формула I
Напроксен (R=-COOH)
Напроксен натрия (R=-COONa)
Напроксен представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), обычно используемое для облегчения средней и сильной боли, жара, воспаления и ригидности, вызываемых такими состояниями, как остеоартрит, ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагра, анкилозирующий спондилоартрит, менструальные боли, тендинит, бурсит, и для лечения дисменореи. Он действует путем подавления активности ферментов как СОХ-1, так и СОХ-2. Растворимость напроксена зависит от рН фактора, т.е. при кислых рН он является слаборастворимым, и хорошо растворимым - при щелочных рН. Согласно BCS (биофармацевтической системы классификации) он относится к лекарственному веществу класса II (с низкой растворимостью и высокой проницаемостью).
рН независимый агент или рН независимый полимер выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), поливинилпирролидона (PVP), метилцеллюлозы, гуаровой смолы, ксантановой смолы, гуммиарабика, дисперсии гидроксиэтилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метилакрилата (Eudragit® NE 30 D), этилцеллюлозы, дисперсии поливинилацетата (Kollicoat® SR 30D) или их комбинаций и других аналогичных материалов, известных специалистам в данной области.
Гидрофильный агент или набухающий полимер выбирают из группы, состоящей из полиэтиленоксида, простых эфиров целлюлозы, гуара, производных гуара, смолы плодоворожкового дерева, псиллиума, гуммиарабика, камеди гхатти, камеди карайи, трагакантовой камеди, каррагенана, агара, альгинатов, ксантана, склероглюкана, декстрана, пектина, крахмала, хитина и хитозана, гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), карбоксиметилцеллюлозы (СМС), карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы (СМНЕС), гидроксипропилгидроксиэтилцеллюлозы (НРНЕС), метилцеллюлозы (МС), метилгидроксипропилцеллюлозы (МНРС), метилгидроксиэтилцеллюлозы (МНЕС), карбоксиметилметилцеллюлозы (СММС), гидрофобно модифицированной карбоксиметилцеллюлозы (НМСМС) или их комбинаций, или других аналогичных материалов, известных специалистам в данной области.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, хронотерапевтическая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере один активный ингредиент, рН-независимый агент или рН-независимый полимер и гидрофильный агент. Только активный ингредиент покрывают рН-независимым полимером. Концентрация активного ингредиента находится в пределах от 1 мг до 1000 мг. Композиция обеспечивает начальную временную задержку до 4-6 часов, после которой следует контролируемое высвобождение активного ингредиента до 24 часов. Композиция также содержит энтеросолюбильный полимер оболочки. Энтеросолюбильный полимер оболочки также обладает возможностью задерживать высвобождение активного ингредиента. рН-зависимые полимеры выбирают из группы, состоящей из шеллака, сополимеров метакриловой кислоты (Eudragit® S или L), ацетата фталат целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата тримеллитат целлюлозы и фталата поливинилацетата (Opadry® кишечный белый OY-P-7171) или их комбинаций и аналогичных материалов, известных специалистам в данной области.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, предоставляется способ получения дозированной формы в виде таблетки из хронотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, покрытый рН-независимым агентом, и гидрофильный агент. Данный способ включает стадии покрытия активного ингредиента рН-независимым агентом. Покрытие активного ингредиента осуществляется методом псевдоожиженного слоя. Затем покрытые активные ингредиенты смешивают с набухающими и быстро желирующими агентами. После этого смешанную композицию прессуют в таблетки. Затем прессованные таблетки дополнительно покрывают энтеросолюбильным полимером оболочки, получая хронотерапевтическую фармацевтическую композицию.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения хронотерапевтическая фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению хронотерапевтической композиции для лечения заболеваний, которые проявляют хронофармакологическую зависимость. Эти заболевания представляют собой артриты, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, бронхиальную астму, инфаркт миокарда, стенокардию, гипертензию.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболеваний, которые проявляют хронофармакологическую зависимость, содержащему введение терапевтически эффективного количества данной композиции субъекту.
Фармацевтическую композицию предоставляют в форме таблетки и вводят перорально один раз в сутки. Активные ингредиенты в таблетке до прессования находятся либо в форме пеллета и/или в форме гранулы. Можно использовать любые другие дозированные формы данной композиции; она также может находиться в форме капсулы, заполненной гранулами или минитаблетками.
Данная технология обеспечивает два подхода: i) начальное отсроченное высвобождение, т.е. временную задержку до 4-6 часов, ii) последующее контролируемое высвобождение до 24 часов.
В настоящем изобретении активный ингредиент покрыт и смешан с гидрофильным агентом, формирующим матрикс, и спрессован в таблетки. Прессованные таблетки затем дополнительно покрывают энтеросолюбильными задерживающими высвобождение рН-зависимыми агентами. Хронотерапевтическая композиция содержит две оболочки, одна из которых наносится на активный ингредиент, а другая наносится на прессованную таблетку. Когда лекарственное вещество в виде твердых частиц или покрытый активный ингредиент прессуют с гидрофильным агентом, формирующим матрикс, высвобождение лекарственного вещества из такой системы осуществляется через твердые частицы оболочки, а затем через матрикс, окружающий покрытые частицы. Гидрофильные агенты предоставляют дополнительный барьер, обеспечивая равномерное действие и увеличенную временную задержку. Преимуществом изобретения является то, что бифазное высвобождение лекарственного вещества вместе с задерживающей высвобождение оболочкой обеспечивает эффективную задержку высвобождения лекарственного вещества, препятствуя его преждевременному высвобождению из системы. Данная система обеспечивает высвобождение лекарственного вещества и, следовательно, уменьшенную вариацию профиля концентрации лекарственного вещества в плазме от субъекта к субъекту. Композиция представляет собой двойную систему с контролируемым высвобождением, таким образом обеспечивая требуемую временную задержку и контролируемое высвобождение активного ингредиента. Способ получения таких композиций является простым и экономически целесообразным.
Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция и способ ее получения более подробно описаны ниже в примерах осуществления изобретения.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРМИНОВ
Используемый здесь термин “задержанное высвобождение” означает высвобождение активного ингредиента с задержкой на 4-6 часов (временная задержка), при которой количество высвобождаемого лекарственного вещества должно составлять менее 10% от заявленного содержания.
Используемый здесь термин “активный ингредиент” относится к классу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Используемый здесь термин “вспомогательные вещества” означает компонент фармацевтического продукта, который не является активным ингредиентом, например наполнители, разбавители, носители, подщелачиватели, пластификаторы, антиадгезивы, глиданты, связующие вещества, растворители и т.п. Наполнители, используемые при изготовлении фармацевтической композиции, являются безопасными, нетоксичными и приемлемыми для фармацевтического использования.
Используемый здесь термин “разбавитель” или “наполнитель” означает инертные вещества, используемые в качестве наполнителей для получения желаемого объема и реологических свойств. Такие соединения включают, в виде примера, а не ограничения, двухосновный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, целлюлозу в порошке, осажденный карбонат кальция, крахмал, лактозу, глюкозу и их комбинации, и другие аналогичные материалы, известные специалистам в данной области.
Используемый здесь термин “связующее вещество” означает агенты, используемые при изготовлении гранул активного ингредиента путем смешивания его с разбавителем/наполнителем. Такие соединения включают, в виде примера, а не ограничения, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу (НРС), прежелатинизированный крахмал, крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), кросповидон и гидроксиэтилцеллюлозу (нес), и их комбинации, а также другие аналогичные материалы, известные специалистам в данной области.
Используемый здесь термин “глидант” означает агенты, используемые в лекарственной форме для улучшения реологических свойств. Такие соединения включают, в качестве примера, а не ограничения, коллоидный диоксид кремния, силикат кальция, силикат магния, кукурузный крахмал, тальк, их комбинации и другие аналогичные материалы, известные специалистам в данной области.
Используемый здесь термин “рН-независимый агент” или “рН-независимый полимер” означает полимеры, которые обладают одинаковой активностью во всем диапазоне рН, т.е. не демонстрируют никаких изменений в определенном диапазоне рН.
Используемый здесь термин “гидрофильный агент” или “набухающие полимеры” означает полимеры, которые обладают явно выраженной аффинностью, благодаря своей химической структуре, к водным растворителям, в которых они набухают, а не растворяются.
Используемый здесь термин “энтеросолюбильный полимер оболочки” означает полимеры, используемые для определения термина “рН-зависимая” оболочка, которая устойчива к растворению в кислой среде желудка и растворяется в среде тонкой кишки.
Большинство из этих вспомогательных веществ более подробно описано у, например, Howard C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (7th Ed. 1999); Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th Ed. 2000); и A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (3rd Ed. 2000), содержание которых включено в данное описание во всей полноте в качестве ссылки.
Приведенные ниже примеры даны с целью иллюстрации изобретения. Эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Возможны различные модификации, не уводящие в сторону от объема и сущности данного изобретения.
ПРИМЕР 1
Используемые в этих примерах агенты и их количество в мг на единичную дозу лекарственной формы композиции приведены ниже в таблицах.
Стадия 1: Изготовление гранул напроксена с помощью процессора с псевдоожиженным слоем (FBP)
компоненты Мг на таблетку
напроксен 500,0
Дигидрат двухосновного фосфата кальция 126,5
Коллоидный диоксид кремния 3,5
Поливинилпирролидон К30 70,0
Деминерализованная (ДМ) вода По необходимости
Процедура:
1. Напроксен, дигидрат двухосновного фосфата кальция и коллоидный диоксид кремния взвешивали и пропускали через сито с ячейками размером #40 согласно стандартам американского общества по испытания материалов (ASTM).
2. Вышеуказанную смесь переносили в процессор с псевдоожиженным слоем и тщательно перемешивали в течение 2 мин.
3. Взвешивали требуемое количество поливинилпирролидона К30 и добавляли ДМ воду, продолжая перемешивать до получения конечного 25% мас./об. водного раствора в качестве связующего раствора.
4. Перемешанную смесь, полученную на этапе 2, гранулировали в процессоре с псевдоожиженным слоем, используя связующий раствор, приготовленный на этапе 3.
5. Полученные гранулы сушили в процессоре с псевдоожиженным слоем до получения 2-3% содержания влаги.
Стадия II: Покрытие полученных на стадии I гранул напроксена 30 мас.% дисперсией полиакрилатов (Eudragit® NE 30D), до 5% увеличения массы полимера, используя FBP
компоненты Мг на таблетку
Eudragit® NE 30D 116,7
Тальк 17,5
ДМ вода По необходимости
Процедура:
1. Взвешивали требуемое количество Eudragit® NE 30D.
2. Взвешивали требуемое количество талька и просеивали через сито с ячейками размера #60 (ASTM).
3. Взвешивали требуемое количество ДМ воды и добавляли туда приготовленный на этапе 2 тальк при перемешивании (чтобы избежать образования пены).
4. После получения однородной дисперсии, полученной на этапе 3, в нее медленно добавляли Eudragit® NE 30D и перемешивали в течение 30 мин. Конечная дисперсия содержала 20% (мас./об.) твердых веществ.
5. Эту дисперсию использовали для нанесения оболочки на гранулы напроксена.
6. Гранулы размером #60 согласно ASTM пропускали через сито, а оставшиеся гранулы размером #80 согласно ASTM использовали для нанесения на них оболочки, используя Eudragit® NE 30D (рН-независмый полимер).
Стадия III: Прессование таблеток с хронотерапевтическим высвобождением лекарственного вещества напроксена (500 мг) и нанесение энтеросолюбильной оболочки
компоненты Мг на таблетку
Гранулы напроксена, покрытые 5% по массе Eudragit® NE 30D 752,5
Дигидрат двухосновного фосфата кальция 116,5
Полиэтиленоксид 110,0
Альгинат натрия 110,0
Стеарат магния 11,0
Вес непокрытой таблетки 1100,0
Фталат поливинилацетата (Opadry ® кишечный, белый OY-P-7171) 66,0
Изопропиловый спирт:метиленхлорид (60:40) По необходимости
Вес таблетки, покрытой энтеросолюбильной оболочкой 1166,0
Процедура:
1. Взвешивали необходимое количество гранул напроксена, покрытых 5 мас.% Eudragit® NE 30D.
2. Смешивали гранулы, приготовленные на этапе 1, с дигидратом двухосновного фосфата кальция, полиэтиленоксидом и альганот натрия, пропущенными через сито с ячейками размером #40, согласно ASTM.
3. На смесь, приготовленную на этапе 2, наносили лубрикант в виде стеарата магния и прессовали в таблетки.
4. Затем на прессованные таблетки наносили энтеросолюбильную оболочку, содержащую фталат поливинилацетата (Opadry ® кишечный, белый OY-P-7171).
После чего тестировали профиль растворения хронотерапевтической фармацевтической композиции напроксена в следующих условиях: USP тип II, 1000 мл, 75 об/мин, 0-2 ч в 0,1 н HCl и 2-24 ч в фосфатном буфере, рН 6,8. Профили растворения приведены ниже в таблице 1, которые показаны в виде графика на Фиг.1.
Таблица 1
Профиль растворения
Время (ч) % высвобождения лекарственного вещества
1 0,0
2 0,1
4 8,4
6 18,7
8 31,1
10 44,6
12 57,0
16 78,4
20 94,7
24 104,3

Claims (10)

1. Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция, содержащая:
по меньшей мере один активный ингредиент, покрытый pH-независимым агентом; и
гидрофильный агент, формирующий матрикс вокруг указанного покрытого активного ингредиента;
где активный ингредиент представляет собой НПВС, выбранный из группы, состоящей из напроксена, лорноксикама, диклофенака, ибупрофена и их солей;
pH-независимый агент выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), поливинилпирролидона (PVP), метилцеллюлозы, ксантановой смолы, дисперсии гидроксиэтилцеллюлозы и сополимера этилакрилата и метилакрилата, или их комбинаций; и
гидрофильный агент выбран из полиэтиленоксида, альгинатов или их комбинаций; и
где композиция обеспечивает начальную временную задержку высвобождения активного ингредиента от 4 до 6 часов, за которой следует контролируемое высвобождение активного ингредиента в течение 24 ч периода.
2. Композиция по п. 1, где НПВС предпочтительно представляет собой напроксен натрия.
3. Композиция по п. 1, где композиция дополнительно содержит энтеросолюбильную оболочку.
4. Композиция по п. 3, где энтеросолюбильная оболочка представляет собой pH-зависимый полимер.
5. Композиция по п. 1, где композиция находится в форме таблеток, гранул или капсул.
6. Композиция по п. 1, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
7. Композиция по п. 1, где концентрация активного ингредиента находится в пределах от 1 мг до 1000 мг.
8. Композиция по п. 1, где композиция используется для лечения заболевания, демонстрирующего хронофармакологическую зависимость, при этом указанное заболевание представляет собой артрит.
9. Способ получения дозированной формы в виде таблетки из хронотерапевтической композиции по любому из пп. 1-7, где способ включает стадии на которых:
активный ингредиент покрывают pH-независимым агентом;
смешивают покрытый активный ингредиент с гидрофильным агентом; и
прессуют данную смесь покрытого активного ингредиента с гидрофильным агентом в таблетки и, когда необходимо, покрывают таблетку энтеросолюбильной оболочкой.
10. Способ лечения заболевания, демонстрирующего хронофармакологическую зависимость, при этом указанное заболевание представляет собой артрит, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по п. 1.
RU2011134902/15A 2009-01-22 2010-01-21 Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция RU2571067C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN140MU2009 2009-01-22
IN140/MUM/2009 2009-01-22
PCT/IN2010/000035 WO2010089772A2 (en) 2009-01-22 2010-01-21 Chronotherapeutic pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011134902A RU2011134902A (ru) 2013-02-27
RU2571067C2 true RU2571067C2 (ru) 2015-12-20

Family

ID=42542469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011134902/15A RU2571067C2 (ru) 2009-01-22 2010-01-21 Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20110287091A1 (ru)
EP (1) EP2389174A4 (ru)
JP (1) JP2012515765A (ru)
KR (1) KR101762453B1 (ru)
CN (1) CN102316864B (ru)
AU (1) AU2010211985A1 (ru)
BR (1) BRPI1007346B1 (ru)
CA (1) CA2750611A1 (ru)
IL (1) IL214136A0 (ru)
MX (1) MX2011007819A (ru)
RU (1) RU2571067C2 (ru)
UA (1) UA110091C2 (ru)
WO (1) WO2010089772A2 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2752793C2 (ru) * 2020-04-03 2021-08-05 Антон Станиславович Кудрин Способ интенсификации физиологических процессов в человеческом организме - циркадноадаптационная антиксенобиотическая хелатохлорофиллотерапия

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1598458A (en) * 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
EP0438249A1 (en) * 1990-01-15 1991-07-24 Elan Corporation Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
RU2144353C1 (ru) * 1994-12-16 2000-01-20 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Кофеинсодержащие композиции продолжительного действия
US20040043996A1 (en) * 2002-06-07 2004-03-04 Nadkarni Sunil Sadanand Controlled release formulation of lamotrigine
US20070036856A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Cheng Xiu X Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
WO2008122993A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Panacea Biotec Limited Controlled release formulation of coated microparticles

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
US4891223A (en) * 1987-09-03 1990-01-02 Air Products And Chemicals, Inc. Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances
CA2231195C (en) * 1996-07-08 2003-01-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
EP1244429A1 (en) * 1999-12-16 2002-10-02 Eurand America, Incorporated Controlled release kci tablet formulations
US6620439B1 (en) * 2000-10-03 2003-09-16 Atul M. Mehta Chrono delivery formulations and method of use thereof
WO2002034240A2 (en) * 2000-10-26 2002-05-02 Mehta Atul M Delayed and sustained release formulations and method of use thereof
AU2002252364B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-25 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US20060073204A1 (en) * 2002-03-05 2006-04-06 Sandhya Goyal Modified release oral pharmaceutical composition
CN1419909A (zh) * 2002-12-19 2003-05-28 王登之 治疗炎症及疼痛的双氯芬酸口腔崩解片及其制备方法
PL1753398T3 (pl) * 2004-06-10 2019-04-30 Glatt Air Techniques Inc Macierz o kontrolowanym uwalnianiu farmaceutycznej formulacji dawkowania
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
CN101453993A (zh) * 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
WO2008146178A2 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Wockhardt Research Centre A novel tablet dosage form
WO2009118764A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Panacea Biotec Limited Pharmaceutical composition comprising diclofenac and paracetamol

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1598458A (en) * 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
EP0438249A1 (en) * 1990-01-15 1991-07-24 Elan Corporation Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
RU2144353C1 (ru) * 1994-12-16 2000-01-20 Сосьете Де Продюи Нестле С.А. Кофеинсодержащие композиции продолжительного действия
US20040043996A1 (en) * 2002-06-07 2004-03-04 Nadkarni Sunil Sadanand Controlled release formulation of lamotrigine
US20070036856A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Cheng Xiu X Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
WO2008122993A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Panacea Biotec Limited Controlled release formulation of coated microparticles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Регистр лекарственных средств России Энциклопедия лекарств, ред. Г.Л. ВЫШКОВСКИЙ, "РЛС-2003", Выпуск 10, 2003, стр. 277, 325. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011007819A (es) 2011-12-16
WO2010089772A2 (en) 2010-08-12
CN102316864B (zh) 2015-04-01
EP2389174A2 (en) 2011-11-30
CA2750611A1 (en) 2010-08-12
BRPI1007346A2 (pt) 2020-11-10
BRPI1007346B1 (pt) 2022-03-03
WO2010089772A3 (en) 2010-10-14
UA110091C2 (xx) 2015-11-25
KR101762453B1 (ko) 2017-07-28
JP2012515765A (ja) 2012-07-12
CN102316864A (zh) 2012-01-11
EP2389174A4 (en) 2014-05-07
RU2011134902A (ru) 2013-02-27
US20110287091A1 (en) 2011-11-24
KR20110117144A (ko) 2011-10-26
AU2010211985A1 (en) 2011-08-11
IL214136A0 (en) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2347968T3 (es) Preparacion solida que se disgrega rapidamente.
US20210113472A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a potent inhibitor of urat1
RU2325163C2 (ru) Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин
JP6125567B2 (ja) ニトライトの医薬製剤及びそれらの使用
JP2012514623A (ja) １またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物
WO2005105036A1 (en) Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
US11291660B2 (en) Method of treating heart failure with preserved ejection fraction by administering milrinone
JP2004501099A (ja) アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物
KR20100059912A (ko) 알리스키렌 및 발사르탄의 제약 조합물
KR20210054137A (ko) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물
RU2571067C2 (ru) Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция
WO2021197376A1 (zh) 一种非布司他片
KR20090091075A (ko) 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제
TWI415604B (zh) 調控釋放卡菲蒂羅劑型
US20150224056A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine
RU2543637C2 (ru) Пролонгированная фармацевтическая композиция гипотензивного действия и способ ее изготовления
TW202313072A (zh) 檸檬酸鐵之兒科調配物
US20130236538A1 (en) Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine
NZ732954B2 (en) Method of Treating Heart Failure with Preserved Ejection Fraction with 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone Compounds