JP2004501099A - アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物 - Google Patents
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Abstract
血漿アルドステロン濃度の日内周期を示すヒトのような被験体哺乳動物に投与するための医薬組成物が提供され、該組成物は、治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト(例えば、エプレレノン)の遅延放出製剤を含む。遅延放出製剤は、頂点位相の約6〜約12時間前に投与する時、血漿アルドステロン濃度の日内周期に実質的に一致する血漿薬物濃度のプロフィールを与える。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、および心筋症のような心血管疾患、およびこれに関連する心血管傷害を含む循環障害の治療のための医薬組成物に関する。さらに詳しくは本発明は、活性成分としてアルドステロン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物、治療の必要な哺乳動物被験体にそのような組成物を投与することを含む治療法、および薬剤の製造におけるそのような組成物の使用とに関する。
【0002】
(発明の背景)
アルドステロンアンタゴニストは、高血圧および関連する心臓疾患または心不全の治療に有用であることが知られている。ステロイド薬であるスピロノラクトンは、例えば商標アルダクトン(Aldactone)(登録商標)で、高血圧の治療用に長年販売されているアルドステロンアンタゴニストである。
【0003】
化合物メチル水素9,11α−エポキシ−17α−ヒドロキシ−3−オキソプレグネ−4−エン−7α,21−ジカルボキシレート、γ−ラクトン(エプレレノン(eplerenone))は、グロブ(Grob)らの米国特許第4,559,332号で初めて報告され、これは、9,11−エポキシステロイド化合物およびその塩を、そのような化合物の調製法とともに、記載し、特許請求している。これらの化合物は、高血圧、心不全、および肝硬変のようなアルドステロンにより仲介される病態を治療するのに、治療上有効量で投与することができるアルドステロンアンタゴニストとして、記載されている。米国特許第4,559,332号は、エプレレノンを含む9,11−エポキシステロイド化合物の経口投与用の錠剤やカプセル剤のような製剤の一般的説明を含む。
【0004】
後に国際特許公報WO98/25948号は、9,11−エポキシステロイド化合物のクラスおよびその塩(エプレレノンを含む)の調製のための追加の合成法を開示した。
【0005】
エプレレノン(これまでエポキシメキシレノンと呼ばれていた)の構造は、以下の式Iに一致する:
【0006】
【0007】
スピロノラクトンの構造は、以下の式IIに一致する:
【0008】
【0009】
しかしスピロノラクトンは、抗アンドロゲン活性を示し、これは、男性では女性化乳房とインポテンツを、女性では低黄体ホルモン活性(これは生理不順を引き起こす)を引き起こす。スピロノラクトンの市販薬は、希釈剤として硫酸カルシウム二水塩、崩壊剤としてトウモロコシデンプン、結合剤としてポビドンK−30、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコール400とを含むコーティング成分、香味剤、および着色剤を含む製剤マトリックス中に、25、50または100mg用量のスピロノラクトンを含有する。これらの市販薬は、経口投与後の受容者の消化管中のスピロノラクトンの即時放出を目的として設計される。
【0010】
デガスパロ(De Gasparo)ら(1989)、「抗アルドステロン:性的副作用の発生と予防」、Journal of Steroid Biochemistry,32(13),223−227は、受容体結合研究においてスピロノラクトンとエプレレノンの使用を報告した。粒子サイズ5μmの市販製剤中のスピロノラクトンと非製剤化組成物中の粒子サイズ20μmのエプレレノンはまた、尿中のナトリウムの排泄を試験するためにインビボで使用された。
【0011】
いくつかのホルモンが、ヒトの体内での分泌の概日リズムまたは日周期リズムを示すことが証明されている。アルドステロンは、その分泌が通常、日内周期を示すホルモンの1つであり、頂点位相(すなわち、最大分泌の期間)が通常は、毎日睡眠時の後期と目覚め直後、例えば約0500から約0900h(ほぼ午前5時からほぼ午前9時)にある。例えば、個別に記載した以下の文献、およびそこに引用される追加の文献を参照されたい。
【0012】
クギニ(Cugini)ら(1982)、「ナトリウム制限は血漿レニン−アンギオテンシンとアルドステロンの概日リズムを増幅し、プロパノロール負荷はこれを阻害する」、Chronobiologia,12,155−165。
クギニ(Cugini)ら(1985)、「高齢被験者の一部の内分泌概日リズムの時間的相関」、MJaturitas,1,175−186。
クープマン(Koopman)ら(1985)、「概日リズムと腎臓」、Neth.J.Med.,28,416−423。
リチャーズ(Richards)ら(1987)、「血漿心房性ナトリウム利尿ペプチド濃度の日内変化」、Clinical Science,73,489−495。
カワサキ(Kawasaki)ら(1990)、「臨床的に健康な若年被験者における総レニン、活性レニン、血漿レニン活性および血漿アルドステロンの日内変動」、Horm.Metab.Res.,22,636−639。
【0013】
アルドステロンは、体の多くの臓器の受容体分子に作用する。例えば、腎臓の尿細管中の受容体分子に作用することにより、アルドステロンはナトリウム保持を促進して水分保持を増加させ、これは血液量と血圧を上昇させる。アルドステロン分泌の概日リズムの結果として、血圧の同様の概日リズムがあり、一般にほぼ午前6時からほぼ午前9時の間に血圧が最大になり、これは、心臓発作が起きる時間のピークにも一致する。
【0014】
これまでスピロノラクトンやエプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニスト薬は、頂点位相中にのみ薬剤が放出されて最大量存在し、アルドステロン分泌が少ない時は最小量が存在するように、アルドステロン頂点位相の前の有意な時間間隔(すなわち、数時間)に投与するようには、調製されてこなかった。
【0015】
スピロノラクトンはまた、利尿薬ヒドロクロロチアジドとの即時放出薬剤として調製されている。この組合せ薬剤の投与は、アルドステロン分泌の頂点位相に一致するようにはなっておらず、従って薬剤のアルドステロンアンタゴニスト部分が無駄になっている。
【0016】
最小の薬剤で最大のアルドステロン拮抗作用が達成できるように、アルドステロン分泌が最大の時に薬剤を放出する、エプレレノンとスピロノラクトンのようなアルドステロンアンタゴニスト薬の組成物に対するニーズがある。また、体内での放出または溶解速度が、アルドステロンアンタゴニストについてアルドステロン頂点位相に一致するように、かつ他の抗高血圧薬について他の時間に一致するように、アルドステロンアンタゴニストと他の抗高血圧薬の併用療法を提供する組成物に対するニーズがある。本発明は、これらのニーズの両方に対する解答を提供する。
【0017】
(発明の要約)
本発明は、アルドステロンアンタゴニストの経口投与遅延放出製剤とこれを使用する治療法に関し、ここでこの製剤は、アルドステロン分泌が最大になるおよそ同じ時に、血流中に存在するアルドステロンアンタゴニストが最大値であるように、受容者によるアルドステロン分泌の自然の頂点位相に一致する時間に、哺乳動物、好ましくはヒト受容者の消化管中にアルドステロンアンタゴニストを放出するように設計される。
【0018】
すなわち本発明は、頂点位相を有する血漿アルドステロン濃度の日内周期を示す被験体哺乳動物に投与するための医薬組成物であって、治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬剤、好ましくはエプレレノンの遅延放出製剤を含む組成物を提供する。遅延放出製剤は、組成物を頂点位相の約6〜約12時間前に経口投与する時、アルドステロン濃度の日内周期に実質的に一致する血漿薬物濃度のプロフィール、例えば実質的に図1に記載のプロフィールを示すようなものである。
【0019】
エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニスト薬物の即時放出製剤を投与する時間から、薬物が血流中で治療レベルに達する時間までに、通常約1〜約4時間、典型的には約2時間の遅延が観察される。従って本発明の遅延放出製剤について、消化管への薬物の実質的な放出は、アルドステロン頂点位相の約2時間前に始まり、実質的に図1に記載のような血清濃度プロフィールを提供することが企図される。
【0020】
すなわちある態様において本発明は、適切な試験で測定すると、放出プロフィールを示す治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬物、好ましくはエプレレノンの遅延放出製剤を含む組成物を企図し、ここで:
(a)0〜約20重量%、好ましくは0〜約10重量%の薬物が、試験の開始後約4時間で製剤から放出され;そして
(b)試験の開始から約4〜約12時間、好ましくは約5〜約10時間である時間tから開始して約3時間以内に、製剤から約50〜100重量%、好ましくは約70〜100重量%の薬物が放出される。
【0021】
適切な試験の例は、米国薬局方24(2000)、試験第711号に従って、50rpmで装置2(パドル)を使用して、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する37℃の水性溶解媒体を用いて行われるインビトロ溶解試験である。この試験では、水性媒体中の溶解は、上記の放出の尺度である。
【0022】
上記の「治療上有効量」は、受容体哺乳動物、好ましくはヒトの体内の消化管への放出、および以後の吸収により、治療的または予防的利益を提供する、アルドステロンアンタゴニストの量である。本発明のある態様において、遅延放出製剤中のアルドステロンアンタゴニストの「治療上有効量」は、受容体哺乳動物のアルドステロン頂点位相中の血圧を低下させるのに充分な量である。
【0023】
本発明の別の態様は、第2の製剤を含む組成物を企図する。第2の製剤は、治療上有効量の、好ましくは受容体哺乳動物の血圧を低下させるのに充分な量の、抗高血圧薬を含む。第2の製剤中の抗高血圧薬は、アルドステロンアンタゴニストでもよく、遅延放出製剤中に存在する同じアルドステロンアンタゴニスト、例えばエプレレノンでもよいが、好ましくはアルドステロンアンタゴニストではない。第2の製剤は、好ましくは遅延放出製剤の放出プロフィールとは異なる放出プロフィールを示し、特に、好ましくはこれは、アルドステロンアンタゴニストが遅延放出製剤から放出されている時は、主にアルドステロン頂点位相の直前またはその最中とは異なる時間に抗高血圧薬を放出する。従って好適な実施態様において第2の製剤は、アルドステロン受容体アンタゴニストの実質的に前または後に、抗高血圧薬を放出するように時間をあわせた即時放出製剤、除放性製剤、または遅延放出製剤でもよい。第2の抗高血圧薬は好ましくは、利尿薬、交感神経遮断剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、直接血管拡張薬、レニンインヒビター、およびアンギオテンシンIIアンタゴニストよりなる群から選択される。
【0024】
(a)頂点位相を有するアルドステロン分泌の概日リズム、および(b)血圧上昇のようなアルドステロン介在疾患または障害、を示す哺乳動物の治療法もまた企図される。この方法は、ヒトまたは家畜動物(例えば、ペット)、農業動物または外来動物のような哺乳動物に、上記の本発明の組成物、好ましくは遅延放出製剤中のアルドステロンアンタゴニストがエプレレノンである組成物を投与することを含む。
【0025】
本発明のこの方法において組成物は、アルドステロン分泌の頂点位相の約6〜約12時間前に経口投与される。関連する実施態様において、哺乳動物は、睡眠時の最後におよび目覚めの直後に、アルドステロン頂点位相を示すヒトであり、組成物は、睡眠の前、例えば就寝時に経口投与される。
【0026】
本発明は、いくつかの利点と長所を有する。
【0027】
本発明の1つの利点は、アルドステロンアンタゴニストの放出時間を、本明細書に記載のアルドステロン分泌の頂点位相に一致するように合わせることにより、使用される薬物の量が減少し、こうして不要な副作用の可能性が低下することである。
【0028】
本発明の別の利点は、アルドステロンアンタゴニストの放出時間を、本明細書に記載のアルドステロン分泌の頂点位相に一致するように合わせることにより、心血管の健康の他の態様の利点と同時に、分泌に伴う血圧の上昇を小さくすることができることである。
【0029】
本発明の別の利点は、そのうちの1つが、本明細書に記載のアルドステロン頂点位相に放出時間が一致するように合わせたアルドステロンアンタゴニストである2つの抗高血圧薬の使用が、高血圧と関連する心血管問題のより包括的な治療を提供し、一方活性物質の量を最小にできることである。さらに、異なる機構を有する抗高血圧薬の併用は、ある状態では、抗高血圧薬単独の使用より優れた結果を提供することができる。
【0030】
本発明の他の利点は、1日の便利な時間、例えば就寝前に投与することができ、従ってコンプライアンスを改善し、睡眠中の受容者を目覚めさせる必要性を避けることができる剤形を提供することである。睡眠前の投与はまた、夜尿を減少させることができる。
【0031】
本発明のさらに別の利点と長所は、当業者には以下の説明からより明らかであろう。
【0032】
(発明の詳細な説明)
スピロノラクトンやエプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストは、抗高血圧薬として有用であることがわかっている。これらの薬物は、腎臓中のアルドステロン受容体と相互作用して、軽いナトリウム尿排泄亢進とカリウムおよび水素イオン排泄の低下を引き起こすと理解されている。
【0033】
従ってこれらの薬物は、その分泌が、上記したように、ヒトでは一般に日内リズムまたは概日リズムに従って、血液中の最大値(頂点位相)がほぼ午前5時〜ほぼ午前9時であり、最小値は約12時間前であるアルドステロンの存在下で、その活性を示す。
【0034】
頂点位相の正確な時間と持続時間は、特に個々の被験体により、および活動と睡眠の被験体のパターンにより変動する。アルドステロン分泌の頂点位相は、血圧の上昇と一致し、心臓発作の頻度が最も高い時間でもある。
【0035】
市販のスピロノラクトン含有製剤は、一般に即時放出製剤として毎日数回(例えば、2〜4回)投与される。そのような製剤は、受容者の血圧を低下させるのに有用であり有効である。しかしそのようなスピロノラクトン含有製剤は、受容者が目覚めている1日のほとんどで、血液中のアルドステロン濃度が比較的低いため、活性成分は無駄になることがある。スピロノラクトンは迅速に代謝され、多くの医薬のように、好ましくない副作用を有することがある。
【0036】
エプレレノンの抗高血圧製剤の延長放出(除放性として知られている)製剤は、本出願人の国際特許公報WO00/33847号に開示されている。しかしそこに開示された製剤は、一般に投与後最大約6時間にわたってエプレレノンを放出し、アルドステロン頂点位相の直前またはその最中に活性物質の最大放出を与えるように投与するように開示されていない。
【0037】
例えば、PCT/US99/29136号に「6時間CR錠剤」として記載の組成物は、50%インビトロ溶解時間が6時間であり、すなわち溶解試験の最初の6時間にエプレレノンの50%が溶解する。ヒトでのインビボ試験では、エプレレノンの血漿濃度は、経口投与後4時間でピークに達した。
【0038】
本発明は、頂点位相を有する血清中のアルドステロン濃度の日内周期を示す被験体哺乳動物に投与するための医薬組成物であって、治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬剤、好ましくはエプレレノンの遅延放出製剤を含む組成物を提供する。遅延放出製剤は、組成物を頂点位相の約6〜約12時間前に経口投与する時、アルドステロン濃度の日内周期に実質的に一致する血清薬物濃度のプロフィール、例えば実質的に図1に記載のプロフィールを示すようなものである。
【0039】
図1において、本発明の組成物が睡眠期間20の前の期間22の間に投与されるなら、影の領域12で低下するアルドステロンアンタゴニスト薬物の血清(血漿)濃度のプロフィールが、本発明の組成物により提供される。このプロフィールは実質的に、線10で示す血漿中のアルドステロン濃度の日内周期に一致する。特にアルドステロン頂点位相21中は、血漿中の薬物濃度は、アルドステロン分泌が低レベルなため薬物の利点がほとんどないその日の他の時間より、はるかに高い。
【0040】
企図される遅延放出製剤により提供されるエプレレノン濃度のプロフィールを、太線11として図示する。本例では、睡眠前の期間22中の経口投与後に、少なくとも約4時間は、ほとんど薬物の放出が起きない。血漿中のアルドステロンレベルが上昇し始める頃(本例では、睡眠前の期間22の最後から約6時間後)、血漿中のエプレレノンの濃度もまた上昇し始め、一般には約2時間早い消化管中の薬物の放出の開始を反映している。本例では、放出は非常に短時間だけ起き、従って血漿中のエプレレノン濃度の急速な上昇が観察され、次に血流から薬物が排除されるに従い、エプレレノン濃度が徐々に低下する。
【0041】
ある実施態様において本発明の組成物は、適切な試験で測定すると、放出プロフィールを示す治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬物、好ましくはエプレレノンの遅延放出製剤を含む組成物を含み、ここで:
(a)0〜約20重量%、好ましくは0〜約10重量%の薬物が、試験の開始後約4時間で製剤から放出され;そして
(b)試験の開始から約4〜約12時間、好ましくは約5〜約10時間である時間tから開始して約3時間以内に、製剤から約50〜100重量%、好ましくは約70〜100重量%の薬物が放出される。
【0042】
好適な試験は、米国薬局方24(2000)、試験第711号に従って、50rpmで装置2(パドル)を使用して、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する37℃の水性溶解媒体を用いて行われるインビトロ溶解試験である。特に明記しない場合は、本明細書において「溶解試験」、「溶解測定法」または「溶解研究」という用語は、このUSP試験を意味する。
【0043】
被験体哺乳動物は好ましくはヒトである。ヒトの治療に有用である以外に、企図される組成物はまた、ペット動物、外来動物および農場動物(げっ歯類などを含む)の獣医治療にも有用である。より好ましい非ヒト動物には、ウマ、イヌおよびネコがある。
【0044】
企図される組成物は、少なくとも遅延放出製剤中でアルドステロンアンタゴニストを含有する。すなわち、アルドステロンアンタゴニストのみが存在するなら、このアンタゴニストは遅延放出製剤中にある。第2の抗高血圧薬も存在するなら、この第2の物質は、即時放出製剤、延長放出製剤、または第2の遅延放出製剤として存在してもよい。第2の抗高血圧薬がアルドステロンアンタゴニストと同じかまたは別のアルドステロンアンタゴニストである時、これを含有する製剤は、即時放出製剤または延長放出製剤である。
【0045】
薬物の即時放出製剤は一般に、摂取されると直ちに薬物を放出するように設計される。そのような製剤において、約90%を超える薬物は、指定のインビトロ溶解研究の開始の約0.5時間以内に溶解される。
【0046】
延長放出製剤は、経時的に活性成分を放出し、一般には、活性物質を摂取後実質的に直ちに放出する製剤と比較して、投与頻度が少なくとも2倍減少する。延長放出製剤はまた、当該分野において除放性製剤としても知られている。本明細書の延長放出製剤は、第2の抗高血圧薬の一部を比較的迅速に放出し、溶解測定法の開始後2、4または6時間のような記載の時間で、少なくとも約50%の物質が溶解される。
【0047】
薬物の遅延放出製剤は、投与直後ではない任意の時間に薬物を放出する。腸溶コーティング錠剤または丸剤は、遅延放出製剤の例である。公知のように腸溶コーティングは、製剤が小腸に達する時まで薬物を放出することなく、胃を通過することを可能にする。この時放出は、小腸中で直ちに、または腸溶コーティングが充分に侵食され溶解されまたは分散されるまで、さらに遅れて放出される。
【0048】
本明細書で企図される遅延放出製剤は、摂取後最初の数時間(例えば、約4〜約12時間)で最小量のエプレレノンまたは他のアルドステロンアンタゴニストを放出する。例えば指定のインビトロ溶解測定法で約4時間で、0〜約20%、および好ましくは0〜約10%のエプレレノンが溶解される。好ましくは、この測定法では約4時間では、実質的にエプレレノンは放出されない。
【0049】
遅延期間の長さ(この間はアルドステロンアンタゴニスト薬物の放出は最小である)は、遅延放出製剤の投与のための1日の適切な時間を決定する。例えば頂点位相が午前6時頃始まるなら、薬物の放出は、約1〜2時間前、例えば午前4時〜午前5時頃始まり、アルドステロン分泌が最大にある時に、血漿中の薬物の高レベルが確保される。すなわち4〜5時間の遅延放出を与える製剤は、深夜の投与に適しており、一方11〜12時間の遅延放出を与える製剤は、午後5時頃投与すべきである。好適な投与時間は就寝時に近く、すなわち通常午後10時頃就寝し、アルドステロン頂点位相が午前6時頃である被験体では、約6〜7時間の遅延放出を与える製剤が理想的である。当業者は、本明細書に記載の情報から、特定の状況について適切な遅延放出期間を得ることができるであろう。
【0050】
遅延期間の最後とアルドステロンアンタゴニストの実質的な放出の開始を示す本明細書において「t」と呼ぶこの時間は、指定の溶解試験において、溶解の開始後約4〜約12時間である。時間tの約3時間以内に、約50%〜100%、好ましくは約70%〜100%のアルドステロンアンタゴニスト薬物が溶解される。すなわちこの製剤は、薬物のほとんどを比較的迅速(例えば、1〜3時間以内)に放出する。これは、指定の試験で溶解の開始後約4〜約12時間の、本明細書において「t」と呼ぶ時間で実質的な溶解が始まる場合を除いて、即時放出製剤の放出プロフィールに似ている。
【0051】
企図される組成物は、1日1回の投与を目的とする。従って組成物は、アルドステロン分泌の頂点位相に実質的に一致する時間に、アルドステロンアンタゴニストの治療上有効量、例えば抗高血圧量を提供する。即時放出製剤および延長放出製剤と比較して、本発明の遅延放出製剤は、投与後数時間で薬物の存在が減少する。この時はアルドステロンの濃度が比較的低いため、この期間は薬物が必要ではない。本発明の遅延放出製剤により必要でない薬物を減少させるかまたは排除することにより、アルドステロンアンタゴニストの用量を実質的に低下させることが可能になる。1日の用量の低下の例は、少なくとも約25%、好ましくは少なくとも約50%である。
【0052】
過剰の活性薬物の減少または排除は、無駄を避けるだけでなく、好ましくない副作用を小さくする。本発明の組成物を使用することにより小さくできる好ましくない副作用の例には、特に限定されないが、消化管刺激、および抗アンドロゲン活性と黄体ホルモン活性である。アルドステロン頂点位相以外の時期にアルドステロンアンタゴニスト薬物の存在を減少させることは、時にこのような薬物が引き起こす高カリウム血症の頻度も低下させることができる。
【0053】
企図される組成物は、アルドステロン受容体をブロックするのに有効に使用され、特に薬理作用では、ナトリウムと水の排泄を増加させ、同時にカリウム節約作用を上昇させる。そのような組成物は特に、心不全のような心血管疾患;高血圧(特に、弱い高血圧から中程度の高血圧の管理);肝不全による浮腫;心筋梗塞後;肝硬変;卒中予防;心拍上昇を示す被験体の心拍の低下の、予防と治療に使用される。
【0054】
本発明の組成物は、エプレレノン以外の9,11−エポキシ−20−スピロキサン化合物、特にアルドステロンアンタゴニストである9,11−エポキシ−20−スピロキサン化合物の投与に有用である。これらの化合物は、エプレレノンを同様の重量画分の所望の9,11−エポキシ−20−スピロキサンで弛緩することにより、本出願に記載のように調製することができる。そのような組成物の調製に使用される9,11−エポキシ−20−スピロキサン化合物は、例えば上記の米国特許第4,559,332号に記載のように調製することができる。そのような9,11−エポキシ−20−スピロキサンには、特に限定されないが、以下の化合物がある:
【0055】
9α,11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−15β,16β−メチレン−20−スピロキ−4−セン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−7α−イソプロポキシカルボニル−20−スピロキ−4−セン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−7α−エトキシカルボニル−20−スピロキ−4−セン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−6β,7β−メチレン−20−スピロキセ−4−エン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−6β,7β;15β,16β−ビス−メチレン−20−スピロキセ−4−エン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−6β,7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−6β,7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸メチルエステル;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビス−メチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸メチルエステル;
9α,11α−エポキシ−6β,7β−メチレン−20−スピロキサ−1,4−ジエン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−3−オキソ−17β−プレグ−4−ネン−7α,21−ジカルボン酸ジメチルエステル;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−7α−イソプロポキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−7α−エトキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸;
9α,11α−エポキシ−6α,7α−メチレン−20−スピロキ−4−セン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−7α,21−ジカルボン酸ジメチルエステル;および
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−7α,21−ジカルボン酸ジメチルエステル;
およびこれらの薬剤学的に許容される塩。
【0056】
具体的な症状と障害の治療
心不全の治療のために、本発明のエプレレノン組成物は、好ましくは1日用量が約10mg〜約150mg、さらに好ましくは約15mg〜約100mg、例えば約25mgで投与される。1日用量が約0.15〜約2.1mg/kg体重(平均体重約75kgに基づく)、好ましくは約0.15〜約0.75mg/kg体重、例えば約0.5mg/kg体重でも適切である。1日用量は好ましくは、1日1回の投与処方で、アルドステロン頂点位相の約6〜約12時間前に投与される。
【0057】
高血圧の治療のために、本発明のエプレレノン組成物は、好ましくは1日用量が約30mg〜約250mg、さらに好ましくは約30mg〜約125mg、例えば約75mgで投与される。1日用量が約0.5〜約3.0mg/kg体重、好ましくは約0.5〜約1.5mg/kg体重、例えば約1.0mg/kg体重でも適切である。1日用量は好ましくは、1日1回の投与処方で、アルドステロン頂点位相の約6〜約12時間前に投与される。
【0058】
肝不全に関連する浮腫の治療のために、本発明のエプレレノン組成物は、好ましくは1日用量が約25mg〜約400mg、さらに好ましくは約75mg〜約300mg、例えば約100mg〜約200mgで投与される。1日用量が約0.5〜約5.5mg/kg体重、好ましくは約0.6〜約4.0mg/kg体重、例えば約3.0mg/kg体重でも適切である。1日用量は好ましくは、1日1回の投与処方で、アルドステロン頂点位相の約6〜約12時間前に投与される。
【0059】
一般に本発明の組成物は、ヒト受容者で経口投与後の約24時間にわたって、一般的には血清レニン濃度の少なくとも10%の上昇、一般的には血清アルドステロン濃度の少なくとも約50%の上昇を引き起こすのに充分な、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストの1日用量を提供する。
【0060】
企図される組成物は、ヒト受容者で経口投与後の約24時間にわたって、尿log10(ナトリウム/カリウム比)の上昇を引き起こすのに充分な、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストの1日用量を提供する。
【0061】
企図される組成物は、ヒトで経口投与後の約24時間にわたって、拡張期血圧の少なくとも約5%の平均的低下を引き起こすのに充分な、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストの1日用量を提供する。
【0062】
併用組成物
本発明の別の実施態様は、治療上有効量の、例えば血圧低下量の、第2の抗高血圧薬を含有する第2の製剤とともに、上記を製剤を含む組成物を企図する。ある態様において第2の抗高血圧薬はアルドステロンアンタゴニストであり、第1の活性物質(例えば、エプレレノンまたはスピロノラクトン)と同じでもよい。別の態様において、第2の抗高血圧薬はアルドステロンアンタゴニスト以外のものである。同じであってもまたは好ましくは異なる活性物質であっても、第2の抗高血圧薬は、アルドステロンアンタゴニストを含有する遅延放出製剤とは異なる第2の製剤中に存在する。
【0063】
第2の抗高血圧薬の例には、利尿薬、交感神経遮断剤、ACEインヒビター(血管ペプチダーゼを含む)、カルシウムチャネルブロッカー、β−アドレナリン作動性効果遮断薬、α−アドレナリン作動性効果遮断薬、混合β−アドレナリン作動性効果遮断薬とα−アドレナリン作動性効果遮断薬、神経節遮断薬;末梢作用性交感神経遮断剤、直接血管拡張剤、レニンインヒビター、およびアンギオテンシンIIアンタゴニストがある。上記範疇の化合物の例を以下の表に示す:
【0064】
【0065】
企図される第2の抗高血圧薬製剤は、そのような物質について当該分野で公知のように調製される。上記物質のほとんどは、即時放出製剤または延長放出製剤として販売されている。特定の抗高血圧薬について、延長放出製剤のような製剤が販売されていない場合、所望の製剤の調製は、調製者の技術の範囲内である。
【0066】
本発明のこの態様はまた、1日1回の投与に適している。従って単一の組成物は、両方の活性物質の調製物を含有することが好ましい。すなわちある組成物の例において、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤は、第2の抗高血圧薬の即時放出製剤とともに存在する。別の組成物の例は、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤および第2の抗高血圧薬の延長放出製剤を含有する。
【0067】
アルドステロンアンタゴニストの調製
本発明の組成物で使用するためのエプレレノンは、上記米国特許第4,559,332号および国際特許公報WO98/25948号に記載の方法、特にWO98/25948号のスキーム1を使用して、調製することができる。本発明の組成物で使用するためのスピロノラクトンは、米国特許第3,013,012号に記載のように調製することができる。
【0068】
微粉化およびナノ粒子アルドステロンアンタゴニスト
本発明の組成物は、広範囲の粒子サイズのエプレレノンまたはスピロノラクトンを用いて調製すると有効であるが、微粉化およびナノ粒子アルドステロンアンタゴニストが好ましい。
【0069】
約25〜約400μmのD90粒子サイズ(本明細書の別のところで定義される)は、より大きな粒子サイズと比較して、アルドステロンアンタゴニスト薬物のバイオベイラビリティを改善することができる。約25〜約400μmのD90粒子サイズを有する薬物粒子は、本明細書において微粉化粒子と呼ぶ。
【0070】
従って、企図される組成物の調製において出発物質として使用される微粉化エプレレノンまたはスピロノラクトンのD90粒子サイズは、約400μm未満、好ましくは約200μm未満、さらに好ましくは約150μm未満、さらに好ましくは約100μm未満、そしてさらに好ましくは90μm未満である。特に好適なD90微粉化粒子サイズは、約30〜約110μm、およびさらに好ましくは約30〜約50μmである。他の好適な実施態様において特に好適なD90粒子サイズは、約50〜約150μm、さらに好ましくは約75〜約125μmである。このようなサイズの微粉化活性物質はまた一般に、10μm未満のD10粒子サイズ(本明細書の別のところで定義される)を示す。例えば、企図される組成物中約220μmから約90μmへの薬物のD90粒子サイズの減少は、薬物のバイオベイラビリティを実質的に改良することができる。
【0071】
アルドステロンアンタゴニスト薬物の粒子サイズを、約10μmから約15μmのD90粒子サイズにさらに低下させると、薬物のバイオベイラビリティを改良することができる。
【0072】
従ってある実施態様において、企図される化合物の調製において出発物質として使用される非製剤化アルドステロンアンタゴニストのD90粒子サイズは、約15μm未満、好ましくは約10μm未満、さらに好ましくは約1μm未満、さらに好ましくは約800nm未満、さらに好ましくは約600nm未満、さらに好ましくは約400nm未満である。ある実施態様において、D90粒子サイズは約10nm〜約1μmである。別の実施態様において、D90粒子サイズは約100nm〜約800nmである。別の実施態様において、D90粒子サイズは約200nm〜約600nmである。別の実施態様において、D90粒子サイズは約400nm〜約800nmである。D90粒子サイズが約15μm未満の薬物粒子は、本明細書においてナノ粒子と呼ぶ。
【0073】
剤形
本発明の組成物は、微粉化型またはナノ粒子型のエプレレノンまたはスピロノラクトンのようなアルドステロンアンタゴニストを、1つ以上の非毒性の薬剤学的に許容される担体、賦形剤および/またはアジュバント(本明細書では、まとめて「担体物質」と呼ぶ)とともに、含む。エプレレノンは、好適なアルドステロンアンタゴニストであり、以後一般的にアルドステロンアンタゴニストの例として使用されるであろう。
【0074】
使用される担体物質は、組成物の他の成分と適合性が有り、受容者に有害ではないという意味において、薬剤学的に許容される。本発明の組成物は、丸剤(錠剤)、硬カプセルまたは軟カプセル、被覆顆粒として経口投与に適合したか、またはのみ込み可能な遅延放出組成物の経口投与に合理的に適した任意の他の型である。
【0075】
そのような医薬組成物は好ましくは、あらかじめ決められた量のアルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤を含有する、別個の投与単位(例えば、錠剤またはカプセル剤)の形で、作成される。
【0076】
遅延放出性は、投与単位が胃を通過しても残存して小腸に達し、そこでコーティングがアルドステロンアンタゴニストの遅延放出を与える、腸溶コーティングにより提供される。錠剤の場合は、腸溶コーティングは一般におよび好ましくは、各錠剤全体を囲む。ビーズまたはペレットを含有するカプセルの場合は、腸溶コーティングは個々のベースまたはペレットを囲むことができる。腸溶コーティングにより囲まれる錠剤、ビーズまたはペレットの部分は、本明細書において「コア」と呼ぶ。好ましくはコアは、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストの即時放出製剤を含む。延長放出コアは、ある状況で有用となり得るが、アルドステロン頂点位相の比較的短い持続時間の前またはその最中に、充分な薬物を放出しないかも知れないため、一般には好ましくない。さらに腸溶コーティングにより与えられる遅延放出とコア製剤により与えられる延長放出の組合せは、1日1回の投与には長すぎて適合しない薬物のクリアランス時間を与えることがある。
【0077】
担体物質
本発明の組成物のコア製剤に有用な担体物質または賦形剤は、好ましくは水溶性または水分散性であり、アルドステロンアンタゴニスト(例えば、エプレレノン)の低い水溶性および疎水性をうち消す湿潤性を有する物質を含む。そのような担体物質は、希釈剤、崩壊剤、結合剤および粘着剤、湿潤剤、滑沢剤、粘着防止剤、および/または緩衝剤を含む他の担体物質を含む。
【0078】
さらに、本発明の遅延放出製剤は、コアを囲む、下記の追加の賦形剤または担体物質を含む腸溶コーティングを有する。
【0079】
希釈剤
本発明の組成物は随時、担体物質として1つ以上の薬剤学的に許容される希釈剤を含む。適切な希釈剤は、個々にまたは組合せて、乳糖(乳糖USP、無水乳糖USP、および噴霧乾燥乳糖USPを含む);デンプン(デンプンUSPおよび直打可能なデンプンを含む);マンニトール;ソルビトール;デキストロース1水塩;微結晶セルロース;第2リン酸カルシウム2水塩;ショ糖ベースの希釈剤(精製糖、および糖球NFを含む);第1硫酸カルシウム1水塩;硫酸カルシウム2水塩;乳酸カルシウム3水塩(例えば、乳酸カルシウム3水塩顆粒NF);デキストレート(例えば、エムデックス(Emdex)(登録商標));セルタブ(Celutab)(登録商標);デキストロース(例えば、セレロース(Cerelose)(登録商標));イノシトール;加水分解した穀類固体、例えばマルトロン(Maltron)(登録商標)製品およびモル−レックス(Mor−Rex)(登録商標);アミロース;レクセル(Rexcel)(登録商標);粉末セルロース(例えば、エルセマ(Elcema)(登録商標);炭酸カルシウム;グリシン;ベントナイト;ポリビニルピロリドンなどがある。
【0080】
そのような希釈剤は、もし存在するなら、全部でコアの約5〜約99重量%、好ましくは約25〜約90重量%、およびさらに好ましくは約40〜約80重量%を構成する。錠剤について選択される希釈剤は、好ましくは適切な圧縮性と圧縮前流動性を示す。
【0081】
微結晶セルロース(例えば、アビセル(Avicel)(登録商標)PH101)および乳糖は、単独にまたは組合せて、錠剤に使用するのに適した好適な希釈剤である。両方の希釈剤とも、エプレレノンまたはスピロノラクトンと化学的適合性がある。顆粒内微結晶セルロース(すなわち、湿潤造粒工程中または前に、組成物に加えられる微結晶セルロース)以外に顆粒外微結晶セルロース(すなわち、乾燥工程後に顆粒組成物に加えられる微結晶セルロース)の使用は、錠剤の硬度および/または崩壊時間を改良することができる。乳糖、特に乳糖1水塩は、特に好ましい。乳糖は一般に、比較的低コストで、適切なエプレレノン放出速度、安定性、圧縮前流動性、および乾燥性を有するコア製剤を提供する。
【0082】
糖球(例えば、糖球NF)は、カプセル化ビーズまたはペレットで使用するための好適な希釈剤である。ここで、アルドステロンアンタゴニストの所望の量が、糖球上に被覆され、遅延放出を提供する後述のポリマー物質の外コーティングを有する。
【0083】
崩壊剤
本発明の組成物は、特に錠剤について、担体物質として薬剤学的に許容される1つ以上の崩壊剤を随時含む。適切な崩壊剤には、単独にまたは組合せて、デンプン;ナトリウムデンプングリコレート;粘土(例えば、ベーガム(Veegum)(登録商標)HV);セルロース(例えば、精製セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース);アルギン酸塩;α化トウモロコシデンプン(例えば、ナショナル(National)1551およびナショナル(National)1550);クロスカルメロースナトリウム;クロスポビドン;およびゴム(例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、およびトラガント)がある。崩壊剤は、コア製剤の調製中の任意の適切な段階、特に造粒前、または圧縮前の滑沢工程に加えることができる。
【0084】
そのような崩壊剤は、もし存在するなら、全部でコアの約0.5〜約30重量%、好ましくは約1〜約10重量%、およびさらに好ましくは約2〜約6重量%を構成する。クロスカルメロースナトリウムは、錠剤の好適な崩壊剤であり、コアの約1〜約10重量%、好ましくは約2〜約6重量%、およびさらに好ましくは約5重量%の量が適している。
【0085】
結合剤と粘着剤
本発明の組成物は、担体物質として1つ以上の薬剤学的に許容される結合剤または粘着剤を随時含む。そのような結合剤と粘着剤は好ましくは、粉末に充分な粘着力を付与して、分粒、滑沢、圧縮および包装のような通常の加工操作を可能にするが、遅延放出コーティングが侵食または崩壊すると、コアが崩壊して薬物が吸収のために利用できるようにする。
【0086】
適切な結合剤および粘着剤には、単独にまたは組合せて、以下の結合剤や粘着剤、例えばアカシア;トラガカント;ショ糖;ゼラチン;グルコース;デンプン;セルロース物質、例えば特に限定されないが、メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース(例えば、チロース(Tylose)(登録商標));アルギン酸およびアルギン酸の塩;ケイ酸アルミウニムマグネシウム;ポリエチレングリコール;グアーゴム;多糖酸;ベントナイト;ポリビニルピロリドン(ポビドン);アルカリおよびアルカリ土類金属ポリメタクリレート;ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、クルセル(Klucel)(登録商標));エチルセルロース(例えば、エトセル(Ethocel)(登録商標));およびα化デンプン(例えば、ナショナル(National)1511およびスターチ(Starch)1500)がある。そのような結合剤および/または粘着剤は、もし存在するなら、全部でコアの約0.5〜約25重量%、好ましくは約0.75〜約15重量%、およびさらに好ましくは約1〜約10重量%を構成する。
【0087】
HPMCは、錠剤中のエプレレノンの粉末に粘着性を付与するのに使用される好適な結合剤である。HPMCは、コアの約0.5〜約10重量%、好ましくは約1〜約8重量%、およびさらに好ましくは約2〜約4重量%の量で存在する。一般に約2cP〜約8cPの粘度を有する低分子量HPMCを使用することができ、約2cP〜約6cPの粘度が好ましく、特に約2cP〜約4cPが好ましい。粘度は、20℃で2%の水溶液として測定される。
【0088】
HPMCは、セルロース骨格上の利用可能なヒドロキシル基が、メトキシ基およびヒドロキシプロポキシル基により置換される程度により変動する。ヒドロキシプロピル置換が増加すると、生じるHPMCは、より親水性な性質になる。本発明のコア製剤において、約15%〜約35%、および最大約15%、さらに好ましくは約2%〜約12%のヒドロキシプロピポキシル置換を有するHPMCを使用することが好ましい。
【0089】
糖球に基づくもののように被覆ビーズの形のアルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤を含む組成物について、ポビドンは、好適な結合剤または粘着剤であり、一般にコア製剤の約0.5%〜約2%で存在する。この場合、ポビドンは、アルドステロンアンタゴニストを糖球に補足または粘着させる粘着剤と考えられる。
【0090】
湿潤剤
エプレレノンとスピロノラクトンは、微粉型またはナノ粒子型でも、水溶液中で大体不溶性である。従って本発明の組成物は、特に錠剤について担体物質として1つ以上の湿潤剤を随時含む。そのような湿潤剤は好ましくは、エプレレノンまたはスピロノラクトンが水との密接な結合(薬物のバイオベイラビリティを改良すると考えられる状態)を維持するように選択される。
【0091】
適切な湿潤剤には、単独にまたは組合せて、オレイン酸;グリセリルモノステアリン酸;ソルビタンモノオレイン酸;ソルビタンモノラウリン酸;トリエタノールアミンオレイン酸;ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸;オレイン酸ナトリウム;およびラウリル硫酸ナトリウムがある。陰イオン性界面活性剤である湿潤剤が好適である。そのような湿潤剤は、もし存在するなら、コアの約0.1〜約15重量%、好ましくは約0.25〜約10重量%、およびさらに好ましくは約0.5〜約5重量%を構成する。
【0092】
ラウリル硫酸ナトリウムは、錠剤について好適な湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムは、組成物の約0.25〜約7重量%、好ましくは約0.4〜約4重量%、およびさらに好ましくは約0.5〜約2重量%の量で存在することが適切である。
【0093】
滑沢剤
本発明の組成物は、担体物質として1つ以上の滑沢剤および/または直打用滑沢剤を随時含む。適切な滑沢剤および/または直打用滑沢剤には、単独にまたは組合せて、グリセリルトリベヘネート(例えば、コンプリトール(Compritol)(登録商標)888);ステアリン酸塩(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸ナトリウム);ステアリン酸;硬化植物油(例えば、ステロテックス(Sterotex)(登録商標));タルク;蝋;ステアロウェット(Stearowet)(登録商標);ホウ酸;安息香酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL−ロイシン;ポリエチレングリコール(例えば、カーボワックス(登録商標)4000およびカーボワックス(登録商標)6000);オレイン酸ナトリウム;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;フマル酸ステアリルナトリウム(例えば、プルブ(Pruv)(登録商標));およびラウリル硫酸マグネシウムがある。
【0094】
そのような滑沢剤は、もし存在するなら、コアの約0.1〜約10重量%、好ましくは約0.2〜約8重量%、およびさらに好ましくは約0.25〜約5重量%を構成する。ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の圧縮中の装置と顆粒の間の摩擦を低下させるのに使用するのに好適な滑沢剤である。
【0095】
粘着防止剤または直打用滑沢剤
本発明の組成物は、担体物質として1つ以上の粘着防止剤または直打用滑沢剤を随時含む。適切な粘着防止剤または直打用滑沢剤には、単独にまたは組合せて、タルク、トウモロコシデンプン、コロイドシリカ(例えば、カボジル(Cab−O−Sil)(登録商標))、シロイド(Syloid)(登録商標)、DL−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸塩がある。そのような粘着防止剤または直打用滑沢剤は、もし存在するなら、コアの約0.1〜約15重量%、好ましくは約0.25〜約10重量%、およびさらに好ましくは約0.5〜約5重量%を構成する。
【0096】
タルクは、装置の表面に付着する製剤を減少させ、混合物中の静電気を低下させるのに使用するのに好適な粘着防止剤または直打用滑沢剤である。タルクは、組成物の約0.1〜約10重量%、好ましくは約0.25〜約5重量%、およびさらに好ましくは約0.5〜約2重量%で存在することが適切である。
【0097】
他の担体物質(例えば、着色剤、香味剤および甘味剤)および投与法は、薬剤分野で公知であり、本発明の組成物の調製に使用することができる。
【0098】
好適なコア製剤
本発明のある実施態様において即時放出コアは、エプレレノンまたはスピロノラクトンを所望の量でかつ1つ以上のセルロース担体物質中に含む。「セルロース担体物質」という用語は、セルロースまたはセルロース誘導体を含む担体物質を包含し、例えば精製セルロース;微結晶セルロース;およびアルキルセルロースとその誘導体および塩(例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMCなど)がある。好ましくは少なくとも1つの担体物質は、(C1−C6アルキル)セルロースおよびその誘導体と塩よりなる群から選択されるセルロース物質である。さらに好ましくは、このセルロース物質は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびその誘導体と塩よりなる群から選択される。さらに好ましくはこのセルロース物質は、ヒドロキシ(C2−C4アルキル)(C1−C4アルキル)セルロース、およびその誘導体と塩よりなる群から選択される。
【0099】
コア製剤は好ましくは、希釈剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および粘着防止剤よりなる群から選択される1つ以上の担体物質をさらに含む。さらに好ましくはコアは、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクよりなる群から選択される1つ以上の担体物質を含む。さらに好ましくはコアは、乳糖1水塩、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびHPMCを含む。さらに好ましくはそのようなコアは、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクのような1つ以上の担体物質をさらに含む。
【0100】
上記実施態様に記載の個々の薬剤学的に許容される担体物質は、所望であれば他の適切な担体物質で随時置換することができる。許容される代替担体物質は、アルドステロンアンタゴニストと他の担体物質との両方に化学的に適合性がある。他の希釈剤、崩壊剤、結合剤および粘着剤、湿潤剤、滑沢剤および/または粘着防止剤または直打用滑沢剤が使用可能であるが、微粉化エプレレノン、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびHPMC、および随時ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルクを含む医薬組成物は、薬物動態、化学的性質および物理的性質の好ましい組合せを提供する。
【0101】
C12−C24脂肪酸
C12−C24脂肪酸はまた、アルドステロンアンタゴニストのバイオベイラビリティの増強を助けるために、コア製剤中に存在することができる。同様の作用は、異なる活性物質について米国特許第5,391,377号に報告されている。
【0102】
企図される脂肪酸は、飽和でも不飽和でもよい。飽和脂肪酸の例は、ステアリン酸である。モノ不飽和脂肪酸の例はオレイン酸であり、ポリ不飽和脂肪酸の例はリノール酸とリノレン酸である。脂肪酸は、アルドステロンアンタゴニストに対する重量比が、約10:1〜約1:10で存在することができる。好ましくは重量比は、約5:1〜約1:1である。
【0103】
医薬組成物
アルドステロンアンタゴニストは、上記成分の1つまたは通常それ以上と組合せて、コア製剤を形成する。コア製剤はまた、第2の抗高血圧薬を含有することができるが、第2の抗高血圧薬が存在する場合、アルドステロンアンタゴニストを含む遅延放出製剤とは別の製剤中に別に混合され、2つの生じる製剤は次に、組合わされて医薬組成物を形成する。
【0104】
本明細書において「コア」という用語は、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストと種々の担体とを含有し、後述の遅延放出コーティング中に封入される製剤を意味する。コアは一般に、ビーズまたはペレットの場合は直径200μm〜1700μmであるが、錠剤の場合はより大きくてよい。
【0105】
腸溶コーティングする前に、企図される製剤は、非被覆のまたは裸のコアで存在する。ある実施態様においてコアは、比較的大きく、丸剤または錠剤の形であり、最も長いものは約2mm〜約5mmである。別の実施態様においてコアはさらに大きく、トローチ剤の場合は最も長いものは最大約10mmである。さらに別の好適な実施態様においてコアは、全体に球形ビーズの形であり、直径が約11mmまたは好ましくはそれ以下であり、例えば約0.2mm〜約0.8mmである。そのようなビーズは、被覆後に単独でまたはカプセル内(これが好ましい)で使用することができる。
【0106】
ある実施態様では、カプセル中の実質的にすべてのビーズが被覆されて遅延放出性を与える。ある実施態様において一部のビーズは後述のように腸溶コーティングされ、他のビーズは、同じカプセル内で、被覆されないかまたは非遅延放出コーティングで被覆される。この実施態様において、遅延放出コーティングを持たないビーズは、第2の抗高血圧薬を含有してもよい。さらに別の実施態様において単一のカプセルが、種々の遅延放出コーティングを有するビーズを含有し、ある範囲の遅延放出期間を与える。
【0107】
腸溶コーティング
本発明のアルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤は、外部腸溶コーティングを有し、遅延放出性を与える主要な物質である水和可能な分散バリアを提供する。本明細書において「腸溶コーティング」という用語は、本明細書に記載の必要な性質を有する任意のコーティング物質を包含する。
【0108】
水和可能な腸溶コーティング分散バリアは好ましくは、胃および小腸条件下で酸不溶性および水不溶性である1つ以上の膜形成ポリマーを含み、好ましくは分散バリアの水和と透過速度の制御を助ける添加物を含有する。
【0109】
ポリマー物質の組成および使用される物質の量は、特定の製剤が所望の溶解性または放出性を与えるかどうかに影響を与える。
【0110】
ある実施態様においてポリマーコーティングは、重合アクリル酸、またはアクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、またはいずれかのモノマーのエステルから産生される(以後「重合アクリル酸塩」と呼ぶ)。
【0111】
重合アクリル酸塩は、当該分野で公知であり、多くの市販品が利用可能である。そのような重合アクリル酸塩の例には、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)などがある。ポリマーコーティング中に含有される重合アクリル酸塩の量は、変動してもよい。一般にはポリマーコーティングは、約10〜約50重量%、好ましくは約15〜約35重量%の重合アクリル酸塩を含有する。
【0112】
遅延放出製剤のポリマーコーティングは、当該分野で公知のオルガノシロキサン経口コーティング物質(例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサンなど)の1つから調製することもできる。オルガノシロキサン経口投与コーティング物質は、上記の重合アクリル酸塩と同様の量で使用することができる。活性物質放出の前に、より長い遅延が所望の時は、より多量のポリマーコーティングが使用され、一方放出前により短い遅延が所望の時は、より少量のポリマーコーティングが使用される。
【0113】
好適な水不溶性膜形成ポリマーには、ロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH)(ベイターシュタット(Weiterstadt)、ドイツ)から入手できるユードラギット(Eudragit)(登録商標)NE30Dとして販売されている完全エステル化アクリル樹脂の水性分散物、エフエムシー社(FMC Corp.)(シカゴ、イリノイ州)から入手できるアクアコート(Aquacoat)(登録商標)エチルセルロースエマルジョンのようなエチルセルロースの水性分散物、またはコロルコン(Colorcon)(ウェストポイント(West Point)、ペンシルバニア州)から入手できるスレリース(Surelease)(登録商標)がある。有機溶媒に溶解したポリマーを使用することもできる。
【0114】
他の好適な重合アクリル酸塩は、アクリル酸低アルキルエステルとメタクリル酸低アルキルエステルの、水不溶性のわずかに水透過性のコポリマーであり、ここで一部のエステル残基は、トリ(アルキル)アンモニウム基でさらに置換されている。トリ(アルキル)アンモニウム基は一般に、存在する中性エステルの量に対して約1:30〜約1:50の範囲で存在する。トリ(アルキル)アンモニウム基のアルキル部分は、C1−C4アルキル基であり、C1アルキル(メチル)が最も好ましい。そのような好適なコポリマーの1つは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーであり、これは中性のモノマーに対して約1:40の範囲のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを含有する。このコポリマーは、ロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH)から、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RSという商品名で販売されている。
【0115】
ポリマー腸溶コーティングは、アクリル酸低アルキルエステルとメタクリル酸低アルキルエステルの水不溶性の自由に水透過性のコポリマーを、さらにまたは代わりに含有し、ここで一部のエステル残基は、上記のようにトリ(アルキル)アンモニウム基でさらに置換されている。この場合、トリ(アルキル)アンモニウム基は、使用されたメタクリル酸およびアクリル酸モノマーの量に対して約1:20の範囲で存在する。そのような好適なコポリマーの1つは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーであり、これは中性のモノマーに対して約1:20の範囲のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを含有する。このコポリマーは、ロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH)から、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RLという商品名で販売されている。水不溶性のわずかに水透過性のコポリマーと水不溶性の自由に水透過性のコポリマーとの比は、100:0から約70:30であり、さらに好ましくは約95:5である。
【0116】
水に対して透過性が低い使用可能な追加の物質には、エチルセルロース(上記)、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート(低、中または高分子量)、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレン)低密度、ポリ(エチレン)高密度、ポリ(プロピレン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(ビニルクロリド)、もしくはポリウレタン、またはこれらの任意の2つ以上の混合物がある。水に透過性の低い適切な天然に存在するポリマーまたは樹脂には、シェラック、キトサン、サンダラック、またはこれらの任意の2つ以上の混合物がある。
【0117】
コーティング層は、自由に透過性の、わずかに透過性の、水溶性のまたは水不溶性の、合成および/または天然に存在するポリマーと、その透過性および/または可溶性がpH値により影響を受けないポリマーとの混合物を含んでよい。上記のもの以外に、コーティング層に含めるそのような適切なポリマーには、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)S、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)L、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)E、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンがある。
【0118】
腸溶コーティング拡散バリアの水和速度と透過性を制御する添加剤には、四級アミン側鎖を有する完全にエステル化したアクリル樹脂、陰イオン性界面活性剤、滑沢剤、可塑剤、不活性水溶性物質、およびこれらの混合物がある。好適な実施態様においてこれらの添加剤は、四級アミン側鎖を含有する完全にエステル化したアクリル樹脂を含み、例えばロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH)から入手できるユードラギット(Eudragit)(登録商標)RS30DおよびRL30D、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、シメチコン、およびこれらの混合物がある。ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RS30DおよびRL30Dのようなアクリル樹脂の使用は、拡散バリアの透過性を上昇させ、より厚い腸溶コーティング拡散バリアを使用してより長時間の遅延を与えることを可能にする。
【0119】
上記のポリマー以外に、コーティング層は一般に、滑沢剤および湿潤剤または界面活性剤を含む。好ましくは滑沢剤は、タルクであり、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムである。ラウリル硫酸ナトリウムの適切な代替物には、アカシア、塩化ベンザルコニウム、セトマクロゴール(cetomacrogol)乳化蝋、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドクセートナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、乳化蝋、グリセリルモノステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、ミネラル油、モノエタノールアミン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、プロピレングリコールアルギネート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、およびトリエタノールアミン、またはこれらの任意の2つ以上の混合物のような物質がある。界面活性剤は好ましくは、膜形成ポリマー重量の0〜2%の量で使用され、コーティングの透過性と水和速度の両方を上昇させるように機能する。
【0120】
コーティング中に含まれるタルクの適切な代替物には、ステアリン酸カルシウム、コロイド二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、およびステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、またはこれらの任意の2つ以上の混合物である。ステアリン酸マグネシウムは、拡散バリアの水和速度を低下させ、水和透過性を上昇させ、また加工中にコアが凝集するのを防ぐ。
【0121】
ポリマーフィルムの弾性と安定性を改良し、長期保存中のポリマー透過性の変化を防ぐために、好ましくは可塑剤が腸溶コーティングに加えられる。そのような変化は、薬物の放出性に影響する可能性がある。従来からの適切な可塑剤には、アセチル化モノグリセリド、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油、クエン酸エステル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、コハク酸ジエチル、マロン酸ジエチル、酒石酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、グリセロール、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、ミネラル油およびラノリンアルコール、石油およびラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ナタネ油、ゴマ油、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、またはこれらの任意の2つ以上の混合物がある。好適な可塑剤は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルおよびアセチルクエン酸トリブチルである。使用される可塑剤の量は変動してもよいが、一般にはポリマーコーティングの0〜約40重量%、好ましくは約5〜約15重量%である。
【0122】
市販のポリマー溶液および/または懸濁物もまた使用することができる。これらの溶液および/または懸濁物は、コーティングのポリマー性を改良するために、内因性可塑剤を随時含有してもよい。そのような溶液および/または懸濁物の例には、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RL30D、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)L30D、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)E12.5、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RL12.5P、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RS12.5、アクアコート(Aquacoat)(登録商標)、およびスレリース(Surelease)(登録商標)がある。アクアコート(Aquacoat)(登録商標)は、エチルセルロースの水性ポリマー分散物であり、ラウリル硫酸ナトリウムとセチルアルコールを含有する。スレリース(Surelease)(登録商標)は、エチルセルロースの水性ポリマー分散物であり、ジブチルセバケート、オレイン酸、アンモニア処理水、およびヒュームドシリカを含有する。
【0123】
好ましくは重合アクリル酸塩を含有し随時可塑剤を含有する以外に、ポリマーコーティングは、ポリマーコーティングの0〜約2重量%の範囲のシメチコンのような消泡剤を含む従来の賦形剤を含有することができる。コーティングは、ポリマーコーティングの0〜約70重量%、好ましくは約25〜約35重量%のタルクのような粘着防止剤を含有することができる。
【0124】
中心コアを実質的におおって製剤に所望の遅延放出性を形成させるために、充分量のポリマーコーティングが使用される。ポリマーコーティングの正確な量は、中心コアの組成とそれが使用される方法に依存して変動する。例えば、必要なポリマーコーティングの量に影響を与える要因には、中心コアのサイズ、中心コアの製造に使用される任意の不活性担体のサイズ、中心コアが圧縮または造粒または蓄積により製造されたか、結合剤の組成、使用される結合剤の量がある。必要な正確な量は、当業者により、遅延放出粒子について本明細書に記載の溶解プロフィールを使用して計算することができる。一般に、正しく乾燥した後の遅延放出製剤の総重量に基づいて、ポリマーコーティングは、約15〜約50重量%、さらに好ましくは約20〜約30重量%、例えば約25重量%の量で存在し、残りの重量は中心コアが寄与する。
【0125】
セレコキシブ(celecoxib)被覆ビーズの作成法
ポリマー腸溶コーティングは、当該分野で公知の方法と技術を使用して、中心コアに適用することができる。一般にはポリマーコーティングの懸濁物、エマルジョンまたは溶液は、当該分野で公知のように調製される。コーティング加工に必要な、得られる流動性ポリマーコーティングの量は、乾燥製剤中で所望のポリマーコーティングの量に依存して、容易に計算することができる。
【0126】
流動性ポリマーコーティングは、当該分野で公知の種々の被覆技術により中心コアに適用することができる。適切な被覆装置の例には、流動床コーター、パンコーターなどがある。ポリマーコーティングを中心コアに適用した後は、粒子は乾燥される。被覆と乾燥工程は、粒子が本明細書に記載の所望の溶解プロフィールを有するまで、必要に応じて継続される。
【0127】
以下のプロセスは、エプレレノン腸溶コーティングビーズを作成するための方法の例である。
【0128】
1.混合と造粒:エプレレノンと希釈剤(好ましくは乳糖および/または微結晶セルロース)を、以下の方法で混合し造粒する。総量1000〜4000gで乳糖と微結晶セルロースの混合物(例えば、アビセル(Avicel)(登録商標)PH−101および/またはアビセル(Avicel)(登録商標)RC−581またはアビセル(Avicel)(登録商標)RC−591)にエプレレノンを加え、高剪断ミキサー(例えば、ニロ−フィールダー(Niro−Fielder)ミキサー)中で2〜5分の高混合速度で乾燥混合する。水(300〜700g)を加え、かたまりを2〜5分間高速で造粒する。
【0129】
2.押出し:得られる物質の押出しは、NICA E−140押出し機(レジュスメディカル社(Lejus Medical SB)、スエーデン)で、直径が0.25〜1.0mmの小孔を有する多孔スクリーンを通して行う。攪拌機とフィーダー(feeder)の速度とは、最も低い値に設定する。
【0130】
3.球状化:得られる押出し物の球状化は、NICAマルメライザー(marumerizer)(フェッロメカノ社(Ferro Mecano AB)、スエーデン)で行うことができる。マルメライザープレートの速度は、好ましくは500〜10,000rpmに調整される。球状化は、2〜10分間続き、各ランでプレート上に約1000gの湿潤押出し物が得られる。
【0131】
4.乾燥:得られる球状化ベースの乾燥は、流動床ドライヤー(例えば、アエロマティック社(Aeromatic AG)、西ドイツ)で50〜90℃の入り口温度で行うことができる。サイクロン出力へのビーズの喪失を避けるために、ネット装置を流動床の上に置くことができる。バッチは好ましくは、200〜800gのサブバッチに分割される。各サブバッチは、凝集物ではなく別個のビーズを得るために、100〜400m3/hの空気容量で10〜60分間乾燥される。必要なら、サブバッチを混合し、バッチ全体を最終生成物温度が40〜60℃まで5〜30分間乾燥する。1600〜2000gのビーズ収率が予測される。
【0132】
5.分粒:得られる乾燥ビーズの分粒は、分析ふるいを使用して行われる。ふるいサイズのセット(例えば、850μm、600μm、425μm、300μm、250μm、および180μm)から、2つのふるいが選択される。本発明のビーズを分粒するための好適なふるい対は、425μmと180μmである。
【0133】
6.被覆:上記のように製造されるエプレレノンビーズは、本発明の遅延放出製剤を調製するために腸溶コーティングで被覆される。例えばスレリース(Surelease)(登録商標)またはユードラギット(Eudragit)(登録商標)RSは、10〜20重量%の固体分散物として、噴霧コーティング装置(例えば、ブルスター(Wurster))を使用して、適用される。噴霧銃は、床の底の上0.25cm〜5cmの高さに設置される。エタノール/MIBK混合物を、ポンプで装置を通過させた後、被覆操作を開始する。上記のように調製されたエプレレノンビーズを充填する。ビーズを、50〜80℃で空気速度100〜400m3/hで30〜90分間、前加熱する。以下のプロセスパラメータを使用して被覆を適用する:噴霧圧力1.0〜3.0bar、空気温度50〜80℃、空気速度100〜400m3/h、および溶液流約10〜80ml/分。
【0134】
7.封入:上記のように製造される被覆ビーズは、随時非被覆ビーズとともに、従来の封入法により封入される。
【0135】
溶解プロフィール
本発明の組成物は好ましくは、米国薬局方24(2000)、試験第711号に従って、50rpmで2型溶解装置(パドル)を使用して、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する37℃の水性溶解媒体を用いてインビトロ溶解プロフィールを与えるように調製され、ここで:
(a)0〜約20重量%、好ましくは0〜約10重量%のアルドステロンアンタゴニストが、試験の開始後約4時間に溶解され;そして
(b)試験の開始から約4〜約12時間、好ましくは約5〜約10時間である時間tから開始して約3時間以内に、約50〜100重量%、好ましくは約70〜100重量%のアルドステロンアンタゴニストが溶解される。
【0136】
特に好適なものは、アルドステロンアンタゴニストの放出が、少なくとも約6時間遅延している組成物である。従って好適な実施態様において、指定の試験でインビトロ溶解プロフィールを与えるように、組成物が調製され、ここで:
(a)0〜約20重量%、好ましくは0〜約10重量%のアルドステロンアンタゴニストが、約6時間で溶解され;そして
(b)試験の開始から約6〜約12時間、好ましくは約6〜約10時間である時間tから開始して約3時間以内に、約50〜100重量%、好ましくは約70〜100重量%のアルドステロンアンタゴニストが溶解される。
【0137】
0〜約5%のアルドステロンアンタゴニストが、溶解の開始後約3時間で溶解することが、さらに好ましい。
【0138】
造粒粒子サイズと流動性
本発明の組成物は、例えば直接封入または直接圧縮により調製することができるが、これらは、封入または圧縮の前は湿っていることが好ましい。湿潤造粒は、特に組成物の密度を上昇させ、これが最終組成物の流動性を改良し、圧縮性を改良し、計量または調剤を簡単にするという長所がある。造粒の平均粒子サイズは好ましくは、取り扱いと加工が便利になり、錠剤について、薬剤学的に許容される錠剤を形成する直打可能な混合物の形成を可能にする。造粒の所望のタップアンドバルク(tap and buld)密度は、通常約0.3g/ml〜約1.0g/mlであり、好ましくは約0.4g/ml〜約0.8g/mlである。
【0139】
硬度
錠剤について、錠剤の均一なバッチを作成するのに充分な量を、正常な圧縮圧(例えば、約1kN〜約50kN)で従来の製造スケールの錠剤成形機にかける。取り扱い、製造、保存および摂取に関して便利な任意の錠剤の硬度が使用される。一般に約3.5kP〜約22kPの範囲が許容され、25mgの錠剤については約3.5kP〜約9kPが好適であり、50mgの錠剤については約5kP〜約13kPが好適であり、100mgの錠剤については約8kP〜約22kPが好適である。しかし混合物は、腸溶コーティングの侵食または崩壊後に小腸の液に暴露された時に水和が困難な程度までは、圧縮すべきではない。
【0140】
破砕性
錠剤調製について、錠剤の破砕性は好ましくは、標準的な試験で0.8%未満であり、さらに好ましくは0.4%未満である。
【0141】
コア製剤の例
エプレレノンをアルドステロンアンタゴニストの例として使用して、アルドステロンアンタゴニストのコア製剤の好適な組成物(腸溶コーティングする前)の例を、以下に記載する。
【0142】
本明細書において「重量%」という用語は、コア製剤の成分の総重量に基づいて特定の成分の重量%を意味する。
【0143】
ある実施態様の製剤は、微粉化したかまたはナノ粒子のエプレレノンを、エプレレノンの所望の毎日の投与を提供するのに充分な量、すなわち約10mg〜約400mg、好ましくは約10mg〜200mg、さらに好ましくは約20mg〜100mg、さらに好ましくは約20mg〜75mg、およびさらに好ましくは約25mg〜約50mgの量で含む。従って1日1回投与の錠剤またはカプセル剤は好ましくは、例えば約25mg〜約50mgの量のエプレレノンを含有する。また好ましくは、錠剤化または封入の前の1つのバッチの製剤を使用して、異なる錠剤サイズの製剤を圧縮するか、または異なるカプセルサイズの製剤を封入するか、または異なるカプセル充填量を使用して、異なる強度の錠剤またはカプセルを調製するのに使用することができる。エプレレノンの量は好ましくは、前記の範囲内にあるが、本発明の製剤はまた、開示された用量範囲外の量のエプレレノンを投与するのにも有用となり得る。
【0144】
ある実施態様において、企図される医薬組成物は、以下を含む:
約1〜約90重量%の微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約5〜約90重量%の乳糖;
約5〜約90重量%の微結晶セルロース;および
約0.5〜約10重量%のHPMC。
【0145】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約1〜約10重量%のクロスカルメロースナトリウム;
約0.1〜約7重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約0.1〜約10重量%のタルク;および/または
約0.1〜約10重量%のステアリン酸マグネシウム。
【0146】
さらに好ましくは医薬組成物は以下を含む:
約19〜約40重量%の微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約32〜約52重量%の乳糖;
約8〜約28重量%の微結晶セルロース;
約1〜約10重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
約1〜約8重量%のHPMC。
【0147】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.1〜約7重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約0.1〜約10重量%のタルク;および
約0.1〜約10重量%のステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約8cP、さらに好ましくは約2cP〜約6cPの粘度を有する。
【0148】
さらに好ましくは医薬組成物は、以下を含む:
約24〜約35重量%の微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約37〜約47重量%の乳糖;
約13〜約23重量%の微結晶セルロース;
約2〜約6重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
約2〜約4重量%のHPMC。
【0149】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.25〜約4重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約0.1〜約5重量%のタルク;および
約0.25〜約5重量%のステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約6cPの粘度を有する。
【0150】
さらに好ましくは医薬組成物は、以下を含む:
約28〜約31重量%の微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約41〜約43重量%の乳糖1水塩;
約17〜約19重量%の微結晶セルロース;
約4.5〜約5.5重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
約2.5〜約3.5重量%のHPMC。
【0151】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.5〜約1.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約0.5〜約1.5重量%のタルク;および
約0.25〜約0.75重量%のステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約4cPの粘度を有する。
【0152】
別の実施態様において、企図される医薬組成物は、以下を含む:
約10mg〜約200mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約30mg〜約150mgの乳糖;
約10mg〜約70mgの微結晶セルロース;および
約1mg〜約15mgのHPMC。
【0153】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約1mg〜約25mgのクロスカルメロースナトリウム;
約0.25mg〜約5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約0.5mg〜約5mgのタルク;および
約0.5mg〜約3mgのステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約8cPの粘度を有し、さらに好ましくは約2cP〜約6cPの粘度を有する。
【0154】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約20mg〜約50mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約34mg〜約38mgの乳糖;
約14mg〜約17mgの微結晶セルロース;
約3mg〜約6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg〜約4mgのHPMC。
【0155】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.25mg〜約1.5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約0.25mg〜約1.5mgのタルク;および
約0.1mg〜約1mgのステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約8cPの粘度を有する。組成物は、好ましくは錠剤の形である。
【0156】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約25mg〜約50mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約70mg〜約73mgの乳糖;
約29mg〜約33mgの微結晶セルロース;
約6mg〜約10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約4mg〜約6mgのHPMC。
【0157】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約1mg〜約2.5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約1mg〜約2.5mgのタルク;および
約0.5mg〜約1.5mgのステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約6cPの粘度を有する。組成物は、好ましくは錠剤の形である。
【0158】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約40mg〜約100mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約141mg〜約145mgの乳糖;
約60mg〜約64mgの微結晶セルロース;
約16mg〜約18mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約9mg〜約11mgのHPMC。
【0159】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約3mg〜約4mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約3mg〜約4mgのタルク;および
約1mg〜約2mgのステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約6cPの粘度を有する。組成物は、好ましくは錠剤の形である。
【0160】
別の実施態様において、医薬組成物は、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【0161】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約20mg〜約200mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約48mg〜約242mgの乳糖;および
約2mg〜約56mgの微結晶セルロース。
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
【0162】
約0.25mg〜約18mgのクロスカルメロースナトリウム
約0.1mg〜約5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約0.5mg〜約8mgのタルク;
約0.1mg〜約5mgのステアリン酸マグネシウム;および
約0.1mg〜約5mgのコロイド二酸化ケイ素。
【0163】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約20mg〜約50mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約56mg〜約60mgの乳糖;
約9.5mg〜約13.5mgの微結晶セルロース;および
約0.5mg〜約3.5mgのクロスカルメロースナトリウム。
【0164】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.1mg〜約1.5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約0.25mg〜約4.5mgのタルク;
約0.1〜約1.5重量%のステアリン酸マグネシウム;および
約0.1〜約2.5重量%のコロイド二酸化ケイ素。
この実施態様の組成物は、好ましくはカプセル剤の形である。
【0165】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約25mg〜約50mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約114mg〜約118mgの乳糖;
約21mg〜約25mgの微結晶セルロース;および
約2mg〜約6mgのクロスカルメロースナトリウム。
【0166】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約1mg〜約2.5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約2mg〜約8mgのタルク;
約0.25〜約1.5mgのステアリン酸マグネシウム;および
約0.1〜約3重量%のコロイド二酸化ケイ素。
この実施態様の組成物は、好ましくはカプセルの形である。
【0167】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約98mg〜約102mgの微粉化エプレレノン;
約229mg〜約234mgの乳糖;
約43mg〜約48mgの微結晶セルロース;および
約6mg〜約10mgのクロスカルメロースナトリウム。
【0168】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.5mg〜約4mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約8mg〜約12mgのタルク;
約0.5〜約3mgのステアリン酸マグネシウム;および
約0.5〜約4mgのコロイド二酸化ケイ素。
上記の組成物は、好ましくはカプセルの形である。
【0169】
カプセルの内容物の部分は、上記のような被覆されていない即時放出コアでもよい。即時放出コアの部分は、美観、取り扱いまたは安定性の目的のために、迅速に崩壊するかまたは溶解するコーティングで、被覆することができる。そのようなコーティングを提供する適切な物質には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMC、ポリエチレングリコール、および遊離のアミノ基を含有するポリメタクリレートがある。そのような物質は、可塑剤、粘着防止剤および/または希釈剤をさらに含むことができる。コーティング物質としてコアの重量の約3%の添加は一般に、このサイズ範囲の連続的被覆を提供すると考えられる。しかし、本発明のカプセルの内容物の少なくとも一部は、遅延放出製剤、例えば上記の腸溶コーティングを有する即時放出コアである。
制御放出製剤
【0170】
本発明の組成物は、当該分野で公知の制御放出製剤を含む第2の抗高血圧薬の制御放出製剤を含み、種々の機構により薬物の延長または除放性投与を提供する。このような延長または除放性機構には、特に限定されないが、小腸のpHを変化させることに基づく剤形からのpH感受性放出;錠剤またはカプセル剤のゆっくりした侵食;製剤の物性に基づく胃内での保持;腸管のpH裏粘膜への剤形の生体粘着;または剤形からの第2の抗高血圧薬の酵素的放出がある。作用の目的は、第2の抗高血圧薬が、剤形の操作により作用部位に供給される期間を延長することである。すなわち、腸溶コーティング製剤および腸溶コーティング制御放出製剤は、本発明の範囲内にある。
【0171】
このような制御放出製剤は、公知の所望の抗高血圧量で第2の抗高血圧薬を含む。制御放出製剤は、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤も含有する単回投与経口型でもでなくてもよい。
【0172】
制御放出剤形には、従来の剤形で提供される薬物と比較して、投与頻度が少なくとも2倍低下した延長放出剤形、および投与直後ではない時に薬物を放出する遅延放出剤形がある。第2の抗高血圧薬の制御放出製剤は、除放性製剤でもよく、好ましくはこれである。
【0173】
1つの型の制御放出製剤は、例えばマトリックス錠剤である。適切なマトリックス形成物質には、蝋(例えば、カルナウバ蝋、密蝋、パラフィン蝋、セレシン、シェラック蝋、脂肪酸および脂肪酸アルコール);油、硬化油および脂肪(例えば、硬化ナタネ油、ヒマシ油、牛脂、パーム油およびダイズ油);ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、HPMC、ポリエチレングリコール、メタクリレートおよびカルボマー);アルギン酸塩;キサンタンガム;および制御放出マトリックス物質として有用であることが当業者に公知である他の担体物質がある。他の適切なマトリックス錠剤化物質には、特に限定されないが、微結晶セルロース、粉末セルロースおよびエチルセルロースがある。他の型の制御放出組成物は、粒状物、被覆粉末、ペレットなどの使用、多層の使用、および/または適切なコーティングの使用により、制御放出を達成することができる。上記のような標準的な被覆法には、例えばレミントンの薬剤科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、第19版(1995年)、マックパブリッシング社(Mack Publishing Company)に記載の方法を、使用することが便利である。さらに別の制御放出組成物には、浸透圧ポンプ(例えば、英国特許第2207052号に記載のようなもの)、または上記の組合せがある。
【0174】
第2の抗高血圧薬の制御放出製剤は、組成物中の第2の抗高血圧薬とアルドステロンアンタゴニスト(例えばエプレレノン)の量が、所望の投与量を提供するように、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤との単一の組成物中で組合わされる。
【0175】
別の実施態様において本発明の組成物は、遅延放出製剤中の微粉化またはナノ粒子エプレレノンと結合した即時放出製剤中の、微粉化またはナノ粒子エプレレノンを含む。このような組成物中のエプレレノンの即時放出製剤は、組成物中のエプレレノンの総量の約0.5%〜約50%である量のエプレレノンを、微粉化エプレレノンの残りを含有する遅延放出製剤とともに、含有することができる。その結果、最終組成物は、投与後の即時放出のための量の微粉化またはナノ粒子エプレレノン、および遅延放出のための追加の量の微粉化またはナノ粒子エプレレノンを提供する。
【0176】
制御放出成分を作成するための一般的なコーティング組成物は、コーティング組成物の約15〜約85重量%の不溶性マトリックスポリマー、コーティング組成物の約15〜約85重量%の水溶性物質とを含有することができる。場合により、コーティング組成物の約0.1〜約100重量%の腸溶ポリマーを使用するかまたは含んでもよい。適切な不溶性マトリックスポリマーには、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、四級アンモニウム基を含有するポリメタクリレート、および他の薬剤学的に許容されるポリマーがある。適切な水溶性物質には、ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMC、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール;モノマー物質、例えば糖(例えば、乳糖、ショ糖、果糖、マンニトールなど);塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど);有機酸(例えば、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸など);およびこれらの混合物がある。適切な腸溶ポリマーには、遅延放出製剤について上記したように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、シェラック、ゼイン、カルボキシル基を含むポリメタクリレートなどがある。
【0177】
コーティング組成物は、その成分または成分の混合物、またはコーティング組成物を適用するのに使用される溶媒のガラス転移温度のような、コーティング混合物の物性に従って可塑化される。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約0.1〜約50重量%で添加される。このような可塑剤は、例えば、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、ジブチルセバケート、ヒマシ油などよりなる群から選択することができる。
【0178】
コーティング組成物は、充填剤を含んでよい。充填剤は、コーティング組成物の総重量の約0.1〜約100重量%を含んでよい。充填剤は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末セルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウムなどの不溶性物質でもよい。
【0179】
コーティング組成物は、有機溶媒、水性溶媒またはこれらの混合物中の、溶液またはラテックスとして適用することができる。溶液が適用される場合、溶媒は、溶液の総重量の約25〜約99重量%、好ましくは約85〜約97重量%n量で存在する。適切な溶媒は、水、低級アルコール、低級塩化炭化水素、ケトン、およびこれらの混合物である。ラテックスが適用される場合、溶媒は、約25〜約97重量%、好ましくは約60〜約97重量%の量で存在する。溶媒は主に水でもよい。
【0180】
一般的なマトリックス錠剤は、約15〜約95重量%の量の希釈剤を含有することができる。追加の希釈剤は、約0.1〜約65重量%の量で含有してもよい。これらは、可溶性物質、例えば乳糖、マンニトール、ソルビトールなどの可溶性物質、または例えば第三リン酸カルシウム、粉末セルロースもしくはデンプン(例えば、トウモロコシ、コムギまたはジャガイモデンプン)などの不溶性物質でもよい。
【0181】
さらに錠剤は、約0.1〜約8重量%の量の滑沢剤を含有することができる。滑沢剤は、ステアリン酸金属、ステアリン酸、水素化油、例えばダイズ油またはヒマシ油、ナトリウムステアリルフルネート、ポリテトラフルオロエチレン、タルクなどから選択することができる。
【0182】
錠剤は、美観、取り扱いまたは安定性の目的のために、ならびに薬物の所望の遅延放出を提供するために、腸溶コーティングすることができる。適切な腸溶コーティング物質は、上記した。コーティング物質は、任意の所望の厚さになるように加えることができるが、重量増加は約15%〜約35%の範囲が一般的であり、好ましくは約20%〜約25%である。コーティングは、上記のように可塑化することができる。コーティング組成物は、粘着防止剤、例えばタルク、カオリン、二酸化チタン、二酸化ケイ素、アルミナ、デンプン、ポラクリリンカリウム、微結晶セルロースなどを含んでよい。
【0183】
あるいは、遅延放出錠剤の制御放出成分は、第2の抗高血圧薬が存在する時、第2の抗高血圧薬を含有する制御放出ペレットの形で提供され、アルドステロンアンタゴニストは、腸溶コーティング錠剤の本体に含まれる。このような錠剤は、小腸内で数時間後に崩壊し、アルドステロンアンタゴニストと制御放出ペレットを放出する。この実施態様において、ペレットは、錠剤の約1〜約60重量%、好ましくは約5〜約50重量%、およびさらに好ましくは約5〜約40重量%で存在することができる。この型の錠剤用の適切なマトリックス物質は、微結晶セルロース、デンプンなどである。
【0184】
本発明の組成物は、錠剤などの型である場合、別の成分として2つの調製物を含むことができ、例えば、制御放出型に、1つ以上の層が第2の抗高血圧薬を含む多層錠剤でもよい。あるいは組成物は、第2の抗高血圧薬の即時放出型が、コーティング中に存在し、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤がコアを構成する、錠剤の形でもよい。
【0185】
本発明の組成物は、腸溶コーティングまたは遅延放出コーティングで被覆されたエプレレノン製剤成分を含有するコアを提供することにより提供することができる。次に、被覆されたコアは第2の抗高血圧薬を含有する粉末混合物とともに圧縮して錠剤にするか、または第2の抗高血圧薬と組合せてカプセル殻に充填することができる。その結果、最終組成物は、投与後の即時放出のための量の第2の抗高血圧薬と、遅延放出のための追加量のエプレレノンを提供する。
【0186】
追加の制御放出製剤は、以下の個別に記載する特許や刊行物に開示された調製物および方法を、適当に改変することにより調製することができる。
【0187】
アイア(Ayer)らの米国特許第4,847,093号
ウォング(Wong)らの米国特許第5,082,668号
ジャオ(Jao)らの米国特許第5,160,744号
ジャオ(Jao)らの米国特許第5,190,765号
ヨーロッパ特許出願第0238189号
ヨーロッパ特許出願第0284039号
ヨーロッパ特許出願第0572942号
国際特許公報第WO92/00729号
国際特許公報第WO92/13547号
国際特許公報第WO92/27582号
【0188】
治療法
本発明はまた、アルドステロンアンタゴニストによる治療または予防が必要な症状または障害を、治療または予防するための方法であって、ヒト患者のような哺乳動物に、本明細書に記載の1つ以上の医薬組成物を経口投与することを含む方法に関する。症状または障害を予防、緩解、改善するための用量処方は好ましくは、1日1回経口投与に対応し、さらに好ましくは上記の10mg、20mg、50mgまたは100mgのエプレレノンの経口単位服用に対応するが、種々の要因に従って改変してもよい。これらの要因には、患者の型、年齢、体重、性、食事、および医学的症状、および疾患、症状もしくは障害の重傷度がある。実際に使用される用量処方は、大きく変化し、従って、上記の好適な投与処方とは異なってもよい。
【0189】
アルドステロンアンタゴニストによる治療が必要な症状または障害の患者の初期治療は、上記の投与量で始まる。治療は一般に、数週間から数ヶ月または数年にわたって、症状または障害が抑制または排除されるまで続く。本明細書に開示の組成物による治療を受けている患者は、治療の有効性を測定するための当該分野で公知の任意の方法により、ルーチン的に追跡することができる。このようなデータの連続的解析は、治療中の治療処方の改変を可能にし、従って本発明の化合物の最適有効量が、任意の時点で投与され、従って治療の継続期間を同様に決定することができる。こうして、治療処方/投与スケジュールは、治療の過程で合理的に変更することができ、その結果、満足できる有効性を示すアルドステロンアンタゴニストの最小量が投与され、その結果、投与は、症状または障害の治療を成功させるのに必要なだけ継続される。
【0190】
製剤の調製法
本発明はまた、微粉化またはナノ粒子エプレレノンまたは他のアルドステロンアンタゴニストを含む遅延放出組成物の調製法に関する。錠剤またはカプセル剤が所望の場合、湿潤造粒法、乾燥造粒法もしくは直打法、または封入法を使用することができる。この説明は、好適なアルドステロンアンタゴニストであるエプレレノンを含有する製剤の調製法に焦点を当てる。所望であれば第2の抗高血圧薬を含有する製剤を調製するために同様の方法が使用できるか、または公知のように、このような化合物に関する特許または他の文献からの調製物を使用することができることを理解されたい。
【0191】
湿潤造粒法は、錠剤を調製するのに好適な方法である。湿潤造粒法では、微粉化またはナノ粒子エプレレノン(および、所望であれば、任意の担体物質)は、まず従来の粉砕機またはグラインダーを使用して、所望の粒子サイズに粉砕または微粉化される。生じる粒子サイズと分布の確認法と同様に、このような粉砕または微粉化は当該分野で公知である。
【0192】
次に、粉砕または微粉化されたエプレレノンは混合され、高剪断ミキサー造粒機、遊星形ミキサー、V形ブレンダーまたはシグマミキサー中で、1つ以上の担体物質と混合される。一般的に薬物は、この工程で希釈剤、崩壊剤、結合剤、および随時湿潤剤と混合されるが、1つ以上の担体物質のすべてまたは一部は、後の工程で加えてもよい。
【0193】
例えば、希釈剤として微結晶セルロースが使用される場合、この混合工程で微結晶セルロースの一部を添加すること、および後述の乾燥工程後に残りの部分を添加することは、製造される錠剤の硬度を上昇させ、および/または破砕性を低下させる。この状況では、約40%〜約50%の微結晶セルロースが顆粒内に加えられ、約50%〜約60%の微結晶セルロースが顆粒外に加えられる。さらにこの方法のこの工程は、好ましくは、エプレレノン、乳糖、微結晶セルロース、HPMC、および随時ラウリル硫酸ナトリウムの混合を含む。3分という短い時間が、充分に均一な分布のエプレレノンを有する乾燥粉末混合物を与えることができる。
【0194】
次に乾燥粉末混合物に水が加えられ、混合物はさらにある時間混合される。水は、一度に、ある時間にわたって徐々に、または数回に分けてある時間で、混合物に加えられてよい。水は好ましくはある時間にわたって徐々に、好ましくは少なくとも約3〜約5分で加えられる。添加完了後の追加の混合時間(一般に少なくとも約1〜約3分)は、混合物中の水の均一な分布を確実にするのを助け、適切な湿潤顆粒化混合物を与える。
【0195】
一般に湿潤顆粒化混合物は、約25〜約45重量%の水を含むことが好ましい。より高いまたは低い水含量は、ある製剤では許容されるが、より少ない水含量は一般に、所望の圧縮性または流動性を有する顆粒の製造における湿潤顆粒工程の有効性を低下させるが、高い水含量は一般に、顆粒サイズの増大をもたらす。
【0196】
次に、湿潤顆粒化混合物を、例えばオーブン、流動床ドライヤー、好ましくは流動床ドライヤーで乾燥する。所望であれば、湿潤顆粒化混合物は、乾燥前に湿潤粉砕、押出しまたは球状化することができるが、湿潤粉砕が好ましい、乾燥プロセスについて、入り口空気温度や乾燥時間のような条件を、乾燥混合物の所望の水分含量を達成するために調整される。水分含量を約2%から約4%に上昇させると、初期の錠剤硬度を低下させることができる。
【0197】
次に必要な程度に、圧縮の準備のために乾燥顆粒のサイズを低下させる。例えば、オシレーターまたはフィッツミル(Fitz mills)のような従来の粒子サイズ低下装置を使用することができる。
【0198】
次に乾燥顆粒は、V形ブレンダーのような適切なミキサー中に入れ、滑沢剤、粘着防止剤および任意の追加の担体物質を加える。混合時間は一部は、使用されるプロセス装置に依存するが、少なくとも約5〜25分の混合時間が一般に好ましいことがわかっている。本発明のこの工程の好適な実施態様において、タルクと、微結晶セルロースの残りの部分とを顆粒に加え、混合物をさらなる時間、好ましくは相対的標準偏差値が約6%未満を特徴とする混合均一性を達成するのに充分な時間、混合する。
【0199】
次にステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、混合物をさらなる時間混合する。前記したように、希釈剤が微結晶セルロースを含む場合、この工程中の微結晶セルロースの一部の添加は、錠剤の硬度を上昇させる。さらに、ステアリン酸マグネシウムの量を増加させることは、錠剤の硬度を低下させ、粉砕性と崩壊時間を上昇させる。
【0200】
次に、この混合した混合物を、適切なサイズ工具を使用して、所望の重量と硬度に、圧縮して錠剤にする(カプセル剤が調製されるなら、封入される)。当業者に公知の従来の圧縮と封入法を使用することができる。次に、これまで説明した被覆または当業者に公知の方法を使用して、遅延放出製剤を提供する。
【0201】
例
以下の例は、本発明の態様を説明するが、本発明を限定するものではない。データを得るのに使用した実験法は、以下でさらに詳細に説明する。これらの例で使用される記号と慣習は、現在の薬学的文献で使用されているものと一致する。特に明記しない場合は、(i)これらの例に記載のパーセントはすべて、総成分重量に基づく重量パーセントである、(ii)カプセル剤の総成分重量は、総カプセル充填重量であり、使用したカプセル剤の実際の重量は含まない、そして(iii)腸溶コーティング錠剤は、前記のように被覆される。
【0202】
例1:25mg用量錠剤
25mg用量即時放出錠剤(錠剤の直径、7/32”)は、以下の組成を有するように調製される:
【0203】
【0204】
応用の例のそれぞれで使用される乳糖1水塩は、フォモストファームズ(Formost Farms)(バラブー(Baraboo)、ウィスコンシン州)から販売されている。アビセル(Avicel)(登録商標)ブランドの微結晶セルロースとアクジソル(Ac−Di−Sol)(登録商標)ブランドのクロスカルメロースナトリウムが、応用例のそれぞれで使用される。両方の化合物とも、エフエムシー社(FMC Corporation)(シカグ、イリノイ州)から販売されている。ファーマコート(Pharmacoat)(登録商標)603ブランドのHPMCが、応用例のそれぞれで使用される。この化合物は、信越化学から販売されている。各応用例で使用されるラウリル硫酸ナトリウムは、ヘンケル社(Henkel Corporation(シンシナチ、オハイオ州)から販売されている。各応用例で使用されるタルクは、キプロスフッテミネラル社(Cyprus Foote Mineral Co.)(キングスマウンテン(Kings Mountain)、ノースカロライナ州)またはルゼナックアメリカ社(Luzenac America,Inc.)(イングルウッド、コロラド州)から販売されている。各応用例で使用されるステアリン酸マグネシウムは、マリンクロット社(Mllinckrodt Incl.)(セントルイス、ミズーリ州)から販売されている。
【0205】
こうして調製された錠剤は、腸溶コーティングで被覆されて遅延放出型のエプレレノンを与える。コーティング溶液を作成するために、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RS(11.4kg)、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RL(0.81kg)、クエン酸トリエチル(1.20kg)およびラウリル硫酸ナトリウム(0.275kg)を、エタノール(89.81kg)に溶解する。次に、この溶液にタルク(6.82kg)を加える。
【0206】
ブルスター(Wurster)ボトム噴霧コーターを使用して、錠剤の総重量の約25〜30%の実際の被覆重量が得られるまで、コーティング層を適用する。被覆された錠剤を約40℃の温度で約30分乾燥して、次に周囲温度まで冷却する。
【0207】
例2:50mg用量錠剤
50mg用量錠剤(錠剤の直径、9/32”)は、以下の組成を有するように調製される:
【0208】
【0209】
これらの錠剤は、例1に記載のように被覆されて遅延放出製剤を与える。
【0210】
例3:100mg用量錠剤
100mg用量錠剤(錠剤の直径、12/32”)は、以下の組成を有するように調製される:
【0211】
【0212】
これらの錠剤は、例1に記載のように被覆されて遅延放出製剤を与える。
【0213】
例4:10mg用量カプセル剤
10mg用量カプセル剤は、以下の組成を有するように調製される:
【0214】
【0215】
コーティング製剤は、3.3部のステアリン酸マグネシウムを0.1部のシメチコンエマルジョンUSPを含有する水31部に分散させ、そこに65.6部のユードラギット(Eudragit)(登録商標)NE30Dを加えて調製する。コーティング製剤を、ブルスター(Wurster)法により、噴霧速度40g/分と入り口空気温度40℃を使用して、エプレレノン含有ベース3500グラム部に適用して、最終製剤重量の約20〜25%(カプセルの重量を除く)を構成する腸溶コーティングを得る。
【0216】
例5:25mg用量カプセル剤
25mg用量カプセル剤は、以下の組成を有するように調製される:
【0217】
【0218】
こうして形成されたエプレレノン含有コアを、例4に記載のように被覆した後、カプセル剤に充填する。
【0219】
例6:50mg用量カプセル剤
50mg用量カプセル剤は、以下の組成を有するように調製される:
【0220】
【0221】
こうして形成されたエプレレノン含有コアを、例4に記載のように被覆した後、カプセル剤に充填する。
【0222】
例7:100mg用量カプセル剤
100mg用量カプセル剤は、以下の組成を有するように調製される:
【0223】
【0224】
こうして形成されたエプレレノン含有コアを、例4に記載のように被覆した後、カプセル剤に充填する。
【0225】
例8:錠剤の調製
本発明の医薬組成物の成分は、小規模調製のための許容されている医薬製造法に従って調製することができる。
【0226】
表8の出発物質を使用して調製法の例を以下に示す。この方法は、単一バッチ反応としてまたは2回またはそれ以上の平行バッチ反応として行うことができる。
【0227】
【0228】
粉砕:エプレレノンをジェットミル中で粉砕する。生じる粉砕エプレレノンは、D10、D50およびD90がそれぞれ2.65μm、23.3μmおよび99.93μmを有する。すなわち、10%、50%および90%のエプレレノン粒子は、サイズがそれぞれ2.65μm、23.3μmおよび99.93μm未満であった。製造スケールでの調製のためにピン型粉砕機を準備する。
【0229】
乾燥混合:65リットルのニロ(Niro)(登録商標)フィールダー(FIelder)造粒機に、乳糖、エプレレノン、アビセル(Avicel)(登録商標)、アクジソル(Ac−Di−Sol)(登録商標)、ファーマコート(Pharmacoat)(登録商標)603、およびラウリル硫酸ナトリウムを、この順序で充填する。これらの材料を、主翼をスローメインブレード設定で、チョッパー翼をスローチョッパーブレード設定で、均一に混合する(約3分)。製造スケールのために、ブクラーパーキンス(Bukler Perkins)(登録商標)1000L造粒機のような機械を使用することができる。
【0230】
湿潤顆粒:乾燥粉末混合物を、USP水を使用して湿潤造粒する。造粒機の主翼とチョッパー翼を高速設定にする。5kg中の水を、マスターフレックス(Masterflex)(登録商標)水ポンプ、モデル7524−00(24”チューブ)を使用して、約3分にわたって混合物に加える。水の添加速度は、約1.66kg/分である。湿潤混合物をさらに1分混合して、顆粒中の水の均一な分布を確実にする。湿潤顆粒化混合物は、約38重量%の水である。
【0231】
乾燥:湿潤顆粒を、フロイント(Freund)(登録商標)フローコーター(Flo−coater)(FLF−15)流動床ドライヤーに入れる。入り口空気温度を約68℃に調整し、顆粒を流動床ドライヤー中で乾燥して、水分含量を0.5%〜2.5%まで低下させる。水分含量は、コンプトラック(Computrac)(登録商標)モイスチャーアナライザー(Moisture Analyzer)を使用して追跡される。
【0232】
乾燥スクリーニング:乾燥顆粒を、20メッシュふるいのフィッツミル(Fitz mill)に、ナイフをフォーワードで2400rpmの速度で通過させる。
【0233】
混合と滑沢:次に乾燥顆粒を、パターソンケリー(Paterson−Kelley)2立方フィートVブレンダーに入れる。タルクと顆粒外アビセル(Avicel)(登録商標)101を顆粒の上に置き、混合物を均一になるまで混合する(約10分)。混合物の上にステアリン酸マグネシウムをのせ、混合物をさらに3分混合する。大規模調製のために、クロフ(Croff)(登録商標)フローブレンダーを使用することができる。
【0234】
圧縮:次に顆粒をキリアン(Killian)(登録商標)錠剤プレスで圧縮して、適切なサイズの成形用具を使用して所望の重量と硬度にする。25、50および100mg錠剤についての標的重量、サイズおよび硬度を、以下の表8Aに記載する:
【0235】
【0236】
フィルム被覆:水溶性または分散性コーティングで被覆すると、上記錠剤は即時放出製剤として適している。上記の例1または4に記載のコーティングは、遅延放出製剤を与える。
【0237】
本発明の精神を逸脱することなく種々の変更が可能であるが、上記説明中に含まれるすべての内容は、例示のためであって決して限定的ではない。リストしたすべての特許文書は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、被験体の血漿中のアルドステロン濃度10の日内周期の略図であり、日内周期は、睡眠時20の最後に起きる頂点位相21の時間を示す。影の部分12は、本発明の組成物を、睡眠前22に毎日1回投与する時に、アルドステロンアンタゴニスト薬物(例えばエプレレノン)の血漿濃度が見いだされる領域である。太線11は、本発明に従って投与される時の、1日の薬物の血漿濃度の変化の例である。
(発明の分野)
本発明は、高血圧、うっ血性心不全、および心筋症のような心血管疾患、およびこれに関連する心血管傷害を含む循環障害の治療のための医薬組成物に関する。さらに詳しくは本発明は、活性成分としてアルドステロン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物、治療の必要な哺乳動物被験体にそのような組成物を投与することを含む治療法、および薬剤の製造におけるそのような組成物の使用とに関する。
【0002】
(発明の背景)
アルドステロンアンタゴニストは、高血圧および関連する心臓疾患または心不全の治療に有用であることが知られている。ステロイド薬であるスピロノラクトンは、例えば商標アルダクトン(Aldactone)(登録商標)で、高血圧の治療用に長年販売されているアルドステロンアンタゴニストである。
【0003】
化合物メチル水素9,11α−エポキシ−17α−ヒドロキシ−3−オキソプレグネ−4−エン−7α,21−ジカルボキシレート、γ−ラクトン(エプレレノン(eplerenone))は、グロブ(Grob)らの米国特許第4,559,332号で初めて報告され、これは、9,11−エポキシステロイド化合物およびその塩を、そのような化合物の調製法とともに、記載し、特許請求している。これらの化合物は、高血圧、心不全、および肝硬変のようなアルドステロンにより仲介される病態を治療するのに、治療上有効量で投与することができるアルドステロンアンタゴニストとして、記載されている。米国特許第4,559,332号は、エプレレノンを含む9,11−エポキシステロイド化合物の経口投与用の錠剤やカプセル剤のような製剤の一般的説明を含む。
【0004】
後に国際特許公報WO98/25948号は、9,11−エポキシステロイド化合物のクラスおよびその塩(エプレレノンを含む)の調製のための追加の合成法を開示した。
【0005】
エプレレノン(これまでエポキシメキシレノンと呼ばれていた)の構造は、以下の式Iに一致する:
【0006】
【0007】
スピロノラクトンの構造は、以下の式IIに一致する:
【0008】
【0009】
しかしスピロノラクトンは、抗アンドロゲン活性を示し、これは、男性では女性化乳房とインポテンツを、女性では低黄体ホルモン活性(これは生理不順を引き起こす)を引き起こす。スピロノラクトンの市販薬は、希釈剤として硫酸カルシウム二水塩、崩壊剤としてトウモロコシデンプン、結合剤としてポビドンK−30、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリエチレングリコール400とを含むコーティング成分、香味剤、および着色剤を含む製剤マトリックス中に、25、50または100mg用量のスピロノラクトンを含有する。これらの市販薬は、経口投与後の受容者の消化管中のスピロノラクトンの即時放出を目的として設計される。
【0010】
デガスパロ(De Gasparo)ら(1989)、「抗アルドステロン:性的副作用の発生と予防」、Journal of Steroid Biochemistry,32(13),223−227は、受容体結合研究においてスピロノラクトンとエプレレノンの使用を報告した。粒子サイズ5μmの市販製剤中のスピロノラクトンと非製剤化組成物中の粒子サイズ20μmのエプレレノンはまた、尿中のナトリウムの排泄を試験するためにインビボで使用された。
【0011】
いくつかのホルモンが、ヒトの体内での分泌の概日リズムまたは日周期リズムを示すことが証明されている。アルドステロンは、その分泌が通常、日内周期を示すホルモンの1つであり、頂点位相(すなわち、最大分泌の期間)が通常は、毎日睡眠時の後期と目覚め直後、例えば約0500から約0900h(ほぼ午前5時からほぼ午前9時)にある。例えば、個別に記載した以下の文献、およびそこに引用される追加の文献を参照されたい。
【0012】
クギニ(Cugini)ら(1982)、「ナトリウム制限は血漿レニン−アンギオテンシンとアルドステロンの概日リズムを増幅し、プロパノロール負荷はこれを阻害する」、Chronobiologia,12,155−165。
クギニ(Cugini)ら(1985)、「高齢被験者の一部の内分泌概日リズムの時間的相関」、MJaturitas,1,175−186。
クープマン(Koopman)ら(1985)、「概日リズムと腎臓」、Neth.J.Med.,28,416−423。
リチャーズ(Richards)ら(1987)、「血漿心房性ナトリウム利尿ペプチド濃度の日内変化」、Clinical Science,73,489−495。
カワサキ(Kawasaki)ら(1990)、「臨床的に健康な若年被験者における総レニン、活性レニン、血漿レニン活性および血漿アルドステロンの日内変動」、Horm.Metab.Res.,22,636−639。
【0013】
アルドステロンは、体の多くの臓器の受容体分子に作用する。例えば、腎臓の尿細管中の受容体分子に作用することにより、アルドステロンはナトリウム保持を促進して水分保持を増加させ、これは血液量と血圧を上昇させる。アルドステロン分泌の概日リズムの結果として、血圧の同様の概日リズムがあり、一般にほぼ午前6時からほぼ午前9時の間に血圧が最大になり、これは、心臓発作が起きる時間のピークにも一致する。
【0014】
これまでスピロノラクトンやエプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニスト薬は、頂点位相中にのみ薬剤が放出されて最大量存在し、アルドステロン分泌が少ない時は最小量が存在するように、アルドステロン頂点位相の前の有意な時間間隔(すなわち、数時間)に投与するようには、調製されてこなかった。
【0015】
スピロノラクトンはまた、利尿薬ヒドロクロロチアジドとの即時放出薬剤として調製されている。この組合せ薬剤の投与は、アルドステロン分泌の頂点位相に一致するようにはなっておらず、従って薬剤のアルドステロンアンタゴニスト部分が無駄になっている。
【0016】
最小の薬剤で最大のアルドステロン拮抗作用が達成できるように、アルドステロン分泌が最大の時に薬剤を放出する、エプレレノンとスピロノラクトンのようなアルドステロンアンタゴニスト薬の組成物に対するニーズがある。また、体内での放出または溶解速度が、アルドステロンアンタゴニストについてアルドステロン頂点位相に一致するように、かつ他の抗高血圧薬について他の時間に一致するように、アルドステロンアンタゴニストと他の抗高血圧薬の併用療法を提供する組成物に対するニーズがある。本発明は、これらのニーズの両方に対する解答を提供する。
【0017】
(発明の要約)
本発明は、アルドステロンアンタゴニストの経口投与遅延放出製剤とこれを使用する治療法に関し、ここでこの製剤は、アルドステロン分泌が最大になるおよそ同じ時に、血流中に存在するアルドステロンアンタゴニストが最大値であるように、受容者によるアルドステロン分泌の自然の頂点位相に一致する時間に、哺乳動物、好ましくはヒト受容者の消化管中にアルドステロンアンタゴニストを放出するように設計される。
【0018】
すなわち本発明は、頂点位相を有する血漿アルドステロン濃度の日内周期を示す被験体哺乳動物に投与するための医薬組成物であって、治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬剤、好ましくはエプレレノンの遅延放出製剤を含む組成物を提供する。遅延放出製剤は、組成物を頂点位相の約6〜約12時間前に経口投与する時、アルドステロン濃度の日内周期に実質的に一致する血漿薬物濃度のプロフィール、例えば実質的に図1に記載のプロフィールを示すようなものである。
【0019】
エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニスト薬物の即時放出製剤を投与する時間から、薬物が血流中で治療レベルに達する時間までに、通常約1〜約4時間、典型的には約2時間の遅延が観察される。従って本発明の遅延放出製剤について、消化管への薬物の実質的な放出は、アルドステロン頂点位相の約2時間前に始まり、実質的に図1に記載のような血清濃度プロフィールを提供することが企図される。
【0020】
すなわちある態様において本発明は、適切な試験で測定すると、放出プロフィールを示す治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬物、好ましくはエプレレノンの遅延放出製剤を含む組成物を企図し、ここで:
(a)0〜約20重量%、好ましくは0〜約10重量%の薬物が、試験の開始後約4時間で製剤から放出され;そして
(b)試験の開始から約4〜約12時間、好ましくは約5〜約10時間である時間tから開始して約3時間以内に、製剤から約50〜100重量%、好ましくは約70〜100重量%の薬物が放出される。
【0021】
適切な試験の例は、米国薬局方24(2000)、試験第711号に従って、50rpmで装置2(パドル)を使用して、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する37℃の水性溶解媒体を用いて行われるインビトロ溶解試験である。この試験では、水性媒体中の溶解は、上記の放出の尺度である。
【0022】
上記の「治療上有効量」は、受容体哺乳動物、好ましくはヒトの体内の消化管への放出、および以後の吸収により、治療的または予防的利益を提供する、アルドステロンアンタゴニストの量である。本発明のある態様において、遅延放出製剤中のアルドステロンアンタゴニストの「治療上有効量」は、受容体哺乳動物のアルドステロン頂点位相中の血圧を低下させるのに充分な量である。
【0023】
本発明の別の態様は、第2の製剤を含む組成物を企図する。第2の製剤は、治療上有効量の、好ましくは受容体哺乳動物の血圧を低下させるのに充分な量の、抗高血圧薬を含む。第2の製剤中の抗高血圧薬は、アルドステロンアンタゴニストでもよく、遅延放出製剤中に存在する同じアルドステロンアンタゴニスト、例えばエプレレノンでもよいが、好ましくはアルドステロンアンタゴニストではない。第2の製剤は、好ましくは遅延放出製剤の放出プロフィールとは異なる放出プロフィールを示し、特に、好ましくはこれは、アルドステロンアンタゴニストが遅延放出製剤から放出されている時は、主にアルドステロン頂点位相の直前またはその最中とは異なる時間に抗高血圧薬を放出する。従って好適な実施態様において第2の製剤は、アルドステロン受容体アンタゴニストの実質的に前または後に、抗高血圧薬を放出するように時間をあわせた即時放出製剤、除放性製剤、または遅延放出製剤でもよい。第2の抗高血圧薬は好ましくは、利尿薬、交感神経遮断剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、直接血管拡張薬、レニンインヒビター、およびアンギオテンシンIIアンタゴニストよりなる群から選択される。
【0024】
(a)頂点位相を有するアルドステロン分泌の概日リズム、および(b)血圧上昇のようなアルドステロン介在疾患または障害、を示す哺乳動物の治療法もまた企図される。この方法は、ヒトまたは家畜動物(例えば、ペット)、農業動物または外来動物のような哺乳動物に、上記の本発明の組成物、好ましくは遅延放出製剤中のアルドステロンアンタゴニストがエプレレノンである組成物を投与することを含む。
【0025】
本発明のこの方法において組成物は、アルドステロン分泌の頂点位相の約6〜約12時間前に経口投与される。関連する実施態様において、哺乳動物は、睡眠時の最後におよび目覚めの直後に、アルドステロン頂点位相を示すヒトであり、組成物は、睡眠の前、例えば就寝時に経口投与される。
【0026】
本発明は、いくつかの利点と長所を有する。
【0027】
本発明の1つの利点は、アルドステロンアンタゴニストの放出時間を、本明細書に記載のアルドステロン分泌の頂点位相に一致するように合わせることにより、使用される薬物の量が減少し、こうして不要な副作用の可能性が低下することである。
【0028】
本発明の別の利点は、アルドステロンアンタゴニストの放出時間を、本明細書に記載のアルドステロン分泌の頂点位相に一致するように合わせることにより、心血管の健康の他の態様の利点と同時に、分泌に伴う血圧の上昇を小さくすることができることである。
【0029】
本発明の別の利点は、そのうちの1つが、本明細書に記載のアルドステロン頂点位相に放出時間が一致するように合わせたアルドステロンアンタゴニストである2つの抗高血圧薬の使用が、高血圧と関連する心血管問題のより包括的な治療を提供し、一方活性物質の量を最小にできることである。さらに、異なる機構を有する抗高血圧薬の併用は、ある状態では、抗高血圧薬単独の使用より優れた結果を提供することができる。
【0030】
本発明の他の利点は、1日の便利な時間、例えば就寝前に投与することができ、従ってコンプライアンスを改善し、睡眠中の受容者を目覚めさせる必要性を避けることができる剤形を提供することである。睡眠前の投与はまた、夜尿を減少させることができる。
【0031】
本発明のさらに別の利点と長所は、当業者には以下の説明からより明らかであろう。
【0032】
(発明の詳細な説明)
スピロノラクトンやエプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストは、抗高血圧薬として有用であることがわかっている。これらの薬物は、腎臓中のアルドステロン受容体と相互作用して、軽いナトリウム尿排泄亢進とカリウムおよび水素イオン排泄の低下を引き起こすと理解されている。
【0033】
従ってこれらの薬物は、その分泌が、上記したように、ヒトでは一般に日内リズムまたは概日リズムに従って、血液中の最大値(頂点位相)がほぼ午前5時〜ほぼ午前9時であり、最小値は約12時間前であるアルドステロンの存在下で、その活性を示す。
【0034】
頂点位相の正確な時間と持続時間は、特に個々の被験体により、および活動と睡眠の被験体のパターンにより変動する。アルドステロン分泌の頂点位相は、血圧の上昇と一致し、心臓発作の頻度が最も高い時間でもある。
【0035】
市販のスピロノラクトン含有製剤は、一般に即時放出製剤として毎日数回(例えば、2〜4回)投与される。そのような製剤は、受容者の血圧を低下させるのに有用であり有効である。しかしそのようなスピロノラクトン含有製剤は、受容者が目覚めている1日のほとんどで、血液中のアルドステロン濃度が比較的低いため、活性成分は無駄になることがある。スピロノラクトンは迅速に代謝され、多くの医薬のように、好ましくない副作用を有することがある。
【0036】
エプレレノンの抗高血圧製剤の延長放出(除放性として知られている)製剤は、本出願人の国際特許公報WO00/33847号に開示されている。しかしそこに開示された製剤は、一般に投与後最大約6時間にわたってエプレレノンを放出し、アルドステロン頂点位相の直前またはその最中に活性物質の最大放出を与えるように投与するように開示されていない。
【0037】
例えば、PCT/US99/29136号に「6時間CR錠剤」として記載の組成物は、50%インビトロ溶解時間が6時間であり、すなわち溶解試験の最初の6時間にエプレレノンの50%が溶解する。ヒトでのインビボ試験では、エプレレノンの血漿濃度は、経口投与後4時間でピークに達した。
【0038】
本発明は、頂点位相を有する血清中のアルドステロン濃度の日内周期を示す被験体哺乳動物に投与するための医薬組成物であって、治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬剤、好ましくはエプレレノンの遅延放出製剤を含む組成物を提供する。遅延放出製剤は、組成物を頂点位相の約6〜約12時間前に経口投与する時、アルドステロン濃度の日内周期に実質的に一致する血清薬物濃度のプロフィール、例えば実質的に図1に記載のプロフィールを示すようなものである。
【0039】
図1において、本発明の組成物が睡眠期間20の前の期間22の間に投与されるなら、影の領域12で低下するアルドステロンアンタゴニスト薬物の血清(血漿)濃度のプロフィールが、本発明の組成物により提供される。このプロフィールは実質的に、線10で示す血漿中のアルドステロン濃度の日内周期に一致する。特にアルドステロン頂点位相21中は、血漿中の薬物濃度は、アルドステロン分泌が低レベルなため薬物の利点がほとんどないその日の他の時間より、はるかに高い。
【0040】
企図される遅延放出製剤により提供されるエプレレノン濃度のプロフィールを、太線11として図示する。本例では、睡眠前の期間22中の経口投与後に、少なくとも約4時間は、ほとんど薬物の放出が起きない。血漿中のアルドステロンレベルが上昇し始める頃(本例では、睡眠前の期間22の最後から約6時間後)、血漿中のエプレレノンの濃度もまた上昇し始め、一般には約2時間早い消化管中の薬物の放出の開始を反映している。本例では、放出は非常に短時間だけ起き、従って血漿中のエプレレノン濃度の急速な上昇が観察され、次に血流から薬物が排除されるに従い、エプレレノン濃度が徐々に低下する。
【0041】
ある実施態様において本発明の組成物は、適切な試験で測定すると、放出プロフィールを示す治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬物、好ましくはエプレレノンの遅延放出製剤を含む組成物を含み、ここで:
(a)0〜約20重量%、好ましくは0〜約10重量%の薬物が、試験の開始後約4時間で製剤から放出され;そして
(b)試験の開始から約4〜約12時間、好ましくは約5〜約10時間である時間tから開始して約3時間以内に、製剤から約50〜100重量%、好ましくは約70〜100重量%の薬物が放出される。
【0042】
好適な試験は、米国薬局方24(2000)、試験第711号に従って、50rpmで装置2(パドル)を使用して、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する37℃の水性溶解媒体を用いて行われるインビトロ溶解試験である。特に明記しない場合は、本明細書において「溶解試験」、「溶解測定法」または「溶解研究」という用語は、このUSP試験を意味する。
【0043】
被験体哺乳動物は好ましくはヒトである。ヒトの治療に有用である以外に、企図される組成物はまた、ペット動物、外来動物および農場動物(げっ歯類などを含む)の獣医治療にも有用である。より好ましい非ヒト動物には、ウマ、イヌおよびネコがある。
【0044】
企図される組成物は、少なくとも遅延放出製剤中でアルドステロンアンタゴニストを含有する。すなわち、アルドステロンアンタゴニストのみが存在するなら、このアンタゴニストは遅延放出製剤中にある。第2の抗高血圧薬も存在するなら、この第2の物質は、即時放出製剤、延長放出製剤、または第2の遅延放出製剤として存在してもよい。第2の抗高血圧薬がアルドステロンアンタゴニストと同じかまたは別のアルドステロンアンタゴニストである時、これを含有する製剤は、即時放出製剤または延長放出製剤である。
【0045】
薬物の即時放出製剤は一般に、摂取されると直ちに薬物を放出するように設計される。そのような製剤において、約90%を超える薬物は、指定のインビトロ溶解研究の開始の約0.5時間以内に溶解される。
【0046】
延長放出製剤は、経時的に活性成分を放出し、一般には、活性物質を摂取後実質的に直ちに放出する製剤と比較して、投与頻度が少なくとも2倍減少する。延長放出製剤はまた、当該分野において除放性製剤としても知られている。本明細書の延長放出製剤は、第2の抗高血圧薬の一部を比較的迅速に放出し、溶解測定法の開始後2、4または6時間のような記載の時間で、少なくとも約50%の物質が溶解される。
【0047】
薬物の遅延放出製剤は、投与直後ではない任意の時間に薬物を放出する。腸溶コーティング錠剤または丸剤は、遅延放出製剤の例である。公知のように腸溶コーティングは、製剤が小腸に達する時まで薬物を放出することなく、胃を通過することを可能にする。この時放出は、小腸中で直ちに、または腸溶コーティングが充分に侵食され溶解されまたは分散されるまで、さらに遅れて放出される。
【0048】
本明細書で企図される遅延放出製剤は、摂取後最初の数時間(例えば、約4〜約12時間)で最小量のエプレレノンまたは他のアルドステロンアンタゴニストを放出する。例えば指定のインビトロ溶解測定法で約4時間で、0〜約20%、および好ましくは0〜約10%のエプレレノンが溶解される。好ましくは、この測定法では約4時間では、実質的にエプレレノンは放出されない。
【0049】
遅延期間の長さ(この間はアルドステロンアンタゴニスト薬物の放出は最小である)は、遅延放出製剤の投与のための1日の適切な時間を決定する。例えば頂点位相が午前6時頃始まるなら、薬物の放出は、約1〜2時間前、例えば午前4時〜午前5時頃始まり、アルドステロン分泌が最大にある時に、血漿中の薬物の高レベルが確保される。すなわち4〜5時間の遅延放出を与える製剤は、深夜の投与に適しており、一方11〜12時間の遅延放出を与える製剤は、午後5時頃投与すべきである。好適な投与時間は就寝時に近く、すなわち通常午後10時頃就寝し、アルドステロン頂点位相が午前6時頃である被験体では、約6〜7時間の遅延放出を与える製剤が理想的である。当業者は、本明細書に記載の情報から、特定の状況について適切な遅延放出期間を得ることができるであろう。
【0050】
遅延期間の最後とアルドステロンアンタゴニストの実質的な放出の開始を示す本明細書において「t」と呼ぶこの時間は、指定の溶解試験において、溶解の開始後約4〜約12時間である。時間tの約3時間以内に、約50%〜100%、好ましくは約70%〜100%のアルドステロンアンタゴニスト薬物が溶解される。すなわちこの製剤は、薬物のほとんどを比較的迅速(例えば、1〜3時間以内)に放出する。これは、指定の試験で溶解の開始後約4〜約12時間の、本明細書において「t」と呼ぶ時間で実質的な溶解が始まる場合を除いて、即時放出製剤の放出プロフィールに似ている。
【0051】
企図される組成物は、1日1回の投与を目的とする。従って組成物は、アルドステロン分泌の頂点位相に実質的に一致する時間に、アルドステロンアンタゴニストの治療上有効量、例えば抗高血圧量を提供する。即時放出製剤および延長放出製剤と比較して、本発明の遅延放出製剤は、投与後数時間で薬物の存在が減少する。この時はアルドステロンの濃度が比較的低いため、この期間は薬物が必要ではない。本発明の遅延放出製剤により必要でない薬物を減少させるかまたは排除することにより、アルドステロンアンタゴニストの用量を実質的に低下させることが可能になる。1日の用量の低下の例は、少なくとも約25%、好ましくは少なくとも約50%である。
【0052】
過剰の活性薬物の減少または排除は、無駄を避けるだけでなく、好ましくない副作用を小さくする。本発明の組成物を使用することにより小さくできる好ましくない副作用の例には、特に限定されないが、消化管刺激、および抗アンドロゲン活性と黄体ホルモン活性である。アルドステロン頂点位相以外の時期にアルドステロンアンタゴニスト薬物の存在を減少させることは、時にこのような薬物が引き起こす高カリウム血症の頻度も低下させることができる。
【0053】
企図される組成物は、アルドステロン受容体をブロックするのに有効に使用され、特に薬理作用では、ナトリウムと水の排泄を増加させ、同時にカリウム節約作用を上昇させる。そのような組成物は特に、心不全のような心血管疾患;高血圧(特に、弱い高血圧から中程度の高血圧の管理);肝不全による浮腫;心筋梗塞後;肝硬変;卒中予防;心拍上昇を示す被験体の心拍の低下の、予防と治療に使用される。
【0054】
本発明の組成物は、エプレレノン以外の9,11−エポキシ−20−スピロキサン化合物、特にアルドステロンアンタゴニストである9,11−エポキシ−20−スピロキサン化合物の投与に有用である。これらの化合物は、エプレレノンを同様の重量画分の所望の9,11−エポキシ−20−スピロキサンで弛緩することにより、本出願に記載のように調製することができる。そのような組成物の調製に使用される9,11−エポキシ−20−スピロキサン化合物は、例えば上記の米国特許第4,559,332号に記載のように調製することができる。そのような9,11−エポキシ−20−スピロキサンには、特に限定されないが、以下の化合物がある:
【0055】
9α,11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−15β,16β−メチレン−20−スピロキ−4−セン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−7α−イソプロポキシカルボニル−20−スピロキ−4−セン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−7α−エトキシカルボニル−20−スピロキ−4−セン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−6β,7β−メチレン−20−スピロキセ−4−エン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−6β,7β;15β,16β−ビス−メチレン−20−スピロキセ−4−エン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−6β,7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−6β,7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸メチルエステル;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−6β,7β;15β,16β−ビス−メチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸メチルエステル;
9α,11α−エポキシ−6β,7β−メチレン−20−スピロキサ−1,4−ジエン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−3−オキソ−17β−プレグ−4−ネン−7α,21−ジカルボン酸ジメチルエステル;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−7α−イソプロポキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−7α−エトキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−21−カルボン酸;
9α,11α−エポキシ−6α,7α−メチレン−20−スピロキ−4−セン−3,21−ジオン;
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−7α,21−ジカルボン酸ジメチルエステル;および
9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−15β,16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグ−4−ネン−7α,21−ジカルボン酸ジメチルエステル;
およびこれらの薬剤学的に許容される塩。
【0056】
具体的な症状と障害の治療
心不全の治療のために、本発明のエプレレノン組成物は、好ましくは1日用量が約10mg〜約150mg、さらに好ましくは約15mg〜約100mg、例えば約25mgで投与される。1日用量が約0.15〜約2.1mg/kg体重(平均体重約75kgに基づく)、好ましくは約0.15〜約0.75mg/kg体重、例えば約0.5mg/kg体重でも適切である。1日用量は好ましくは、1日1回の投与処方で、アルドステロン頂点位相の約6〜約12時間前に投与される。
【0057】
高血圧の治療のために、本発明のエプレレノン組成物は、好ましくは1日用量が約30mg〜約250mg、さらに好ましくは約30mg〜約125mg、例えば約75mgで投与される。1日用量が約0.5〜約3.0mg/kg体重、好ましくは約0.5〜約1.5mg/kg体重、例えば約1.0mg/kg体重でも適切である。1日用量は好ましくは、1日1回の投与処方で、アルドステロン頂点位相の約6〜約12時間前に投与される。
【0058】
肝不全に関連する浮腫の治療のために、本発明のエプレレノン組成物は、好ましくは1日用量が約25mg〜約400mg、さらに好ましくは約75mg〜約300mg、例えば約100mg〜約200mgで投与される。1日用量が約0.5〜約5.5mg/kg体重、好ましくは約0.6〜約4.0mg/kg体重、例えば約3.0mg/kg体重でも適切である。1日用量は好ましくは、1日1回の投与処方で、アルドステロン頂点位相の約6〜約12時間前に投与される。
【0059】
一般に本発明の組成物は、ヒト受容者で経口投与後の約24時間にわたって、一般的には血清レニン濃度の少なくとも10%の上昇、一般的には血清アルドステロン濃度の少なくとも約50%の上昇を引き起こすのに充分な、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストの1日用量を提供する。
【0060】
企図される組成物は、ヒト受容者で経口投与後の約24時間にわたって、尿log10(ナトリウム/カリウム比)の上昇を引き起こすのに充分な、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストの1日用量を提供する。
【0061】
企図される組成物は、ヒトで経口投与後の約24時間にわたって、拡張期血圧の少なくとも約5%の平均的低下を引き起こすのに充分な、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストの1日用量を提供する。
【0062】
併用組成物
本発明の別の実施態様は、治療上有効量の、例えば血圧低下量の、第2の抗高血圧薬を含有する第2の製剤とともに、上記を製剤を含む組成物を企図する。ある態様において第2の抗高血圧薬はアルドステロンアンタゴニストであり、第1の活性物質(例えば、エプレレノンまたはスピロノラクトン)と同じでもよい。別の態様において、第2の抗高血圧薬はアルドステロンアンタゴニスト以外のものである。同じであってもまたは好ましくは異なる活性物質であっても、第2の抗高血圧薬は、アルドステロンアンタゴニストを含有する遅延放出製剤とは異なる第2の製剤中に存在する。
【0063】
第2の抗高血圧薬の例には、利尿薬、交感神経遮断剤、ACEインヒビター(血管ペプチダーゼを含む)、カルシウムチャネルブロッカー、β−アドレナリン作動性効果遮断薬、α−アドレナリン作動性効果遮断薬、混合β−アドレナリン作動性効果遮断薬とα−アドレナリン作動性効果遮断薬、神経節遮断薬;末梢作用性交感神経遮断剤、直接血管拡張剤、レニンインヒビター、およびアンギオテンシンIIアンタゴニストがある。上記範疇の化合物の例を以下の表に示す:
【0064】
【0065】
企図される第2の抗高血圧薬製剤は、そのような物質について当該分野で公知のように調製される。上記物質のほとんどは、即時放出製剤または延長放出製剤として販売されている。特定の抗高血圧薬について、延長放出製剤のような製剤が販売されていない場合、所望の製剤の調製は、調製者の技術の範囲内である。
【0066】
本発明のこの態様はまた、1日1回の投与に適している。従って単一の組成物は、両方の活性物質の調製物を含有することが好ましい。すなわちある組成物の例において、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤は、第2の抗高血圧薬の即時放出製剤とともに存在する。別の組成物の例は、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤および第2の抗高血圧薬の延長放出製剤を含有する。
【0067】
アルドステロンアンタゴニストの調製
本発明の組成物で使用するためのエプレレノンは、上記米国特許第4,559,332号および国際特許公報WO98/25948号に記載の方法、特にWO98/25948号のスキーム1を使用して、調製することができる。本発明の組成物で使用するためのスピロノラクトンは、米国特許第3,013,012号に記載のように調製することができる。
【0068】
微粉化およびナノ粒子アルドステロンアンタゴニスト
本発明の組成物は、広範囲の粒子サイズのエプレレノンまたはスピロノラクトンを用いて調製すると有効であるが、微粉化およびナノ粒子アルドステロンアンタゴニストが好ましい。
【0069】
約25〜約400μmのD90粒子サイズ(本明細書の別のところで定義される)は、より大きな粒子サイズと比較して、アルドステロンアンタゴニスト薬物のバイオベイラビリティを改善することができる。約25〜約400μmのD90粒子サイズを有する薬物粒子は、本明細書において微粉化粒子と呼ぶ。
【0070】
従って、企図される組成物の調製において出発物質として使用される微粉化エプレレノンまたはスピロノラクトンのD90粒子サイズは、約400μm未満、好ましくは約200μm未満、さらに好ましくは約150μm未満、さらに好ましくは約100μm未満、そしてさらに好ましくは90μm未満である。特に好適なD90微粉化粒子サイズは、約30〜約110μm、およびさらに好ましくは約30〜約50μmである。他の好適な実施態様において特に好適なD90粒子サイズは、約50〜約150μm、さらに好ましくは約75〜約125μmである。このようなサイズの微粉化活性物質はまた一般に、10μm未満のD10粒子サイズ(本明細書の別のところで定義される)を示す。例えば、企図される組成物中約220μmから約90μmへの薬物のD90粒子サイズの減少は、薬物のバイオベイラビリティを実質的に改良することができる。
【0071】
アルドステロンアンタゴニスト薬物の粒子サイズを、約10μmから約15μmのD90粒子サイズにさらに低下させると、薬物のバイオベイラビリティを改良することができる。
【0072】
従ってある実施態様において、企図される化合物の調製において出発物質として使用される非製剤化アルドステロンアンタゴニストのD90粒子サイズは、約15μm未満、好ましくは約10μm未満、さらに好ましくは約1μm未満、さらに好ましくは約800nm未満、さらに好ましくは約600nm未満、さらに好ましくは約400nm未満である。ある実施態様において、D90粒子サイズは約10nm〜約1μmである。別の実施態様において、D90粒子サイズは約100nm〜約800nmである。別の実施態様において、D90粒子サイズは約200nm〜約600nmである。別の実施態様において、D90粒子サイズは約400nm〜約800nmである。D90粒子サイズが約15μm未満の薬物粒子は、本明細書においてナノ粒子と呼ぶ。
【0073】
剤形
本発明の組成物は、微粉化型またはナノ粒子型のエプレレノンまたはスピロノラクトンのようなアルドステロンアンタゴニストを、1つ以上の非毒性の薬剤学的に許容される担体、賦形剤および/またはアジュバント(本明細書では、まとめて「担体物質」と呼ぶ)とともに、含む。エプレレノンは、好適なアルドステロンアンタゴニストであり、以後一般的にアルドステロンアンタゴニストの例として使用されるであろう。
【0074】
使用される担体物質は、組成物の他の成分と適合性が有り、受容者に有害ではないという意味において、薬剤学的に許容される。本発明の組成物は、丸剤(錠剤)、硬カプセルまたは軟カプセル、被覆顆粒として経口投与に適合したか、またはのみ込み可能な遅延放出組成物の経口投与に合理的に適した任意の他の型である。
【0075】
そのような医薬組成物は好ましくは、あらかじめ決められた量のアルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤を含有する、別個の投与単位(例えば、錠剤またはカプセル剤)の形で、作成される。
【0076】
遅延放出性は、投与単位が胃を通過しても残存して小腸に達し、そこでコーティングがアルドステロンアンタゴニストの遅延放出を与える、腸溶コーティングにより提供される。錠剤の場合は、腸溶コーティングは一般におよび好ましくは、各錠剤全体を囲む。ビーズまたはペレットを含有するカプセルの場合は、腸溶コーティングは個々のベースまたはペレットを囲むことができる。腸溶コーティングにより囲まれる錠剤、ビーズまたはペレットの部分は、本明細書において「コア」と呼ぶ。好ましくはコアは、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストの即時放出製剤を含む。延長放出コアは、ある状況で有用となり得るが、アルドステロン頂点位相の比較的短い持続時間の前またはその最中に、充分な薬物を放出しないかも知れないため、一般には好ましくない。さらに腸溶コーティングにより与えられる遅延放出とコア製剤により与えられる延長放出の組合せは、1日1回の投与には長すぎて適合しない薬物のクリアランス時間を与えることがある。
【0077】
担体物質
本発明の組成物のコア製剤に有用な担体物質または賦形剤は、好ましくは水溶性または水分散性であり、アルドステロンアンタゴニスト(例えば、エプレレノン)の低い水溶性および疎水性をうち消す湿潤性を有する物質を含む。そのような担体物質は、希釈剤、崩壊剤、結合剤および粘着剤、湿潤剤、滑沢剤、粘着防止剤、および/または緩衝剤を含む他の担体物質を含む。
【0078】
さらに、本発明の遅延放出製剤は、コアを囲む、下記の追加の賦形剤または担体物質を含む腸溶コーティングを有する。
【0079】
希釈剤
本発明の組成物は随時、担体物質として1つ以上の薬剤学的に許容される希釈剤を含む。適切な希釈剤は、個々にまたは組合せて、乳糖(乳糖USP、無水乳糖USP、および噴霧乾燥乳糖USPを含む);デンプン(デンプンUSPおよび直打可能なデンプンを含む);マンニトール;ソルビトール;デキストロース1水塩;微結晶セルロース;第2リン酸カルシウム2水塩;ショ糖ベースの希釈剤(精製糖、および糖球NFを含む);第1硫酸カルシウム1水塩;硫酸カルシウム2水塩;乳酸カルシウム3水塩(例えば、乳酸カルシウム3水塩顆粒NF);デキストレート(例えば、エムデックス(Emdex)(登録商標));セルタブ(Celutab)(登録商標);デキストロース(例えば、セレロース(Cerelose)(登録商標));イノシトール;加水分解した穀類固体、例えばマルトロン(Maltron)(登録商標)製品およびモル−レックス(Mor−Rex)(登録商標);アミロース;レクセル(Rexcel)(登録商標);粉末セルロース(例えば、エルセマ(Elcema)(登録商標);炭酸カルシウム;グリシン;ベントナイト;ポリビニルピロリドンなどがある。
【0080】
そのような希釈剤は、もし存在するなら、全部でコアの約5〜約99重量%、好ましくは約25〜約90重量%、およびさらに好ましくは約40〜約80重量%を構成する。錠剤について選択される希釈剤は、好ましくは適切な圧縮性と圧縮前流動性を示す。
【0081】
微結晶セルロース(例えば、アビセル(Avicel)(登録商標)PH101)および乳糖は、単独にまたは組合せて、錠剤に使用するのに適した好適な希釈剤である。両方の希釈剤とも、エプレレノンまたはスピロノラクトンと化学的適合性がある。顆粒内微結晶セルロース(すなわち、湿潤造粒工程中または前に、組成物に加えられる微結晶セルロース)以外に顆粒外微結晶セルロース(すなわち、乾燥工程後に顆粒組成物に加えられる微結晶セルロース)の使用は、錠剤の硬度および/または崩壊時間を改良することができる。乳糖、特に乳糖1水塩は、特に好ましい。乳糖は一般に、比較的低コストで、適切なエプレレノン放出速度、安定性、圧縮前流動性、および乾燥性を有するコア製剤を提供する。
【0082】
糖球(例えば、糖球NF)は、カプセル化ビーズまたはペレットで使用するための好適な希釈剤である。ここで、アルドステロンアンタゴニストの所望の量が、糖球上に被覆され、遅延放出を提供する後述のポリマー物質の外コーティングを有する。
【0083】
崩壊剤
本発明の組成物は、特に錠剤について、担体物質として薬剤学的に許容される1つ以上の崩壊剤を随時含む。適切な崩壊剤には、単独にまたは組合せて、デンプン;ナトリウムデンプングリコレート;粘土(例えば、ベーガム(Veegum)(登録商標)HV);セルロース(例えば、精製セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース);アルギン酸塩;α化トウモロコシデンプン(例えば、ナショナル(National)1551およびナショナル(National)1550);クロスカルメロースナトリウム;クロスポビドン;およびゴム(例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、およびトラガント)がある。崩壊剤は、コア製剤の調製中の任意の適切な段階、特に造粒前、または圧縮前の滑沢工程に加えることができる。
【0084】
そのような崩壊剤は、もし存在するなら、全部でコアの約0.5〜約30重量%、好ましくは約1〜約10重量%、およびさらに好ましくは約2〜約6重量%を構成する。クロスカルメロースナトリウムは、錠剤の好適な崩壊剤であり、コアの約1〜約10重量%、好ましくは約2〜約6重量%、およびさらに好ましくは約5重量%の量が適している。
【0085】
結合剤と粘着剤
本発明の組成物は、担体物質として1つ以上の薬剤学的に許容される結合剤または粘着剤を随時含む。そのような結合剤と粘着剤は好ましくは、粉末に充分な粘着力を付与して、分粒、滑沢、圧縮および包装のような通常の加工操作を可能にするが、遅延放出コーティングが侵食または崩壊すると、コアが崩壊して薬物が吸収のために利用できるようにする。
【0086】
適切な結合剤および粘着剤には、単独にまたは組合せて、以下の結合剤や粘着剤、例えばアカシア;トラガカント;ショ糖;ゼラチン;グルコース;デンプン;セルロース物質、例えば特に限定されないが、メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース(例えば、チロース(Tylose)(登録商標));アルギン酸およびアルギン酸の塩;ケイ酸アルミウニムマグネシウム;ポリエチレングリコール;グアーゴム;多糖酸;ベントナイト;ポリビニルピロリドン(ポビドン);アルカリおよびアルカリ土類金属ポリメタクリレート;ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、クルセル(Klucel)(登録商標));エチルセルロース(例えば、エトセル(Ethocel)(登録商標));およびα化デンプン(例えば、ナショナル(National)1511およびスターチ(Starch)1500)がある。そのような結合剤および/または粘着剤は、もし存在するなら、全部でコアの約0.5〜約25重量%、好ましくは約0.75〜約15重量%、およびさらに好ましくは約1〜約10重量%を構成する。
【0087】
HPMCは、錠剤中のエプレレノンの粉末に粘着性を付与するのに使用される好適な結合剤である。HPMCは、コアの約0.5〜約10重量%、好ましくは約1〜約8重量%、およびさらに好ましくは約2〜約4重量%の量で存在する。一般に約2cP〜約8cPの粘度を有する低分子量HPMCを使用することができ、約2cP〜約6cPの粘度が好ましく、特に約2cP〜約4cPが好ましい。粘度は、20℃で2%の水溶液として測定される。
【0088】
HPMCは、セルロース骨格上の利用可能なヒドロキシル基が、メトキシ基およびヒドロキシプロポキシル基により置換される程度により変動する。ヒドロキシプロピル置換が増加すると、生じるHPMCは、より親水性な性質になる。本発明のコア製剤において、約15%〜約35%、および最大約15%、さらに好ましくは約2%〜約12%のヒドロキシプロピポキシル置換を有するHPMCを使用することが好ましい。
【0089】
糖球に基づくもののように被覆ビーズの形のアルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤を含む組成物について、ポビドンは、好適な結合剤または粘着剤であり、一般にコア製剤の約0.5%〜約2%で存在する。この場合、ポビドンは、アルドステロンアンタゴニストを糖球に補足または粘着させる粘着剤と考えられる。
【0090】
湿潤剤
エプレレノンとスピロノラクトンは、微粉型またはナノ粒子型でも、水溶液中で大体不溶性である。従って本発明の組成物は、特に錠剤について担体物質として1つ以上の湿潤剤を随時含む。そのような湿潤剤は好ましくは、エプレレノンまたはスピロノラクトンが水との密接な結合(薬物のバイオベイラビリティを改良すると考えられる状態)を維持するように選択される。
【0091】
適切な湿潤剤には、単独にまたは組合せて、オレイン酸;グリセリルモノステアリン酸;ソルビタンモノオレイン酸;ソルビタンモノラウリン酸;トリエタノールアミンオレイン酸;ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸;オレイン酸ナトリウム;およびラウリル硫酸ナトリウムがある。陰イオン性界面活性剤である湿潤剤が好適である。そのような湿潤剤は、もし存在するなら、コアの約0.1〜約15重量%、好ましくは約0.25〜約10重量%、およびさらに好ましくは約0.5〜約5重量%を構成する。
【0092】
ラウリル硫酸ナトリウムは、錠剤について好適な湿潤剤である。ラウリル硫酸ナトリウムは、組成物の約0.25〜約7重量%、好ましくは約0.4〜約4重量%、およびさらに好ましくは約0.5〜約2重量%の量で存在することが適切である。
【0093】
滑沢剤
本発明の組成物は、担体物質として1つ以上の滑沢剤および/または直打用滑沢剤を随時含む。適切な滑沢剤および/または直打用滑沢剤には、単独にまたは組合せて、グリセリルトリベヘネート(例えば、コンプリトール(Compritol)(登録商標)888);ステアリン酸塩(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸ナトリウム);ステアリン酸;硬化植物油(例えば、ステロテックス(Sterotex)(登録商標));タルク;蝋;ステアロウェット(Stearowet)(登録商標);ホウ酸;安息香酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL−ロイシン;ポリエチレングリコール(例えば、カーボワックス(登録商標)4000およびカーボワックス(登録商標)6000);オレイン酸ナトリウム;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;フマル酸ステアリルナトリウム(例えば、プルブ(Pruv)(登録商標));およびラウリル硫酸マグネシウムがある。
【0094】
そのような滑沢剤は、もし存在するなら、コアの約0.1〜約10重量%、好ましくは約0.2〜約8重量%、およびさらに好ましくは約0.25〜約5重量%を構成する。ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の圧縮中の装置と顆粒の間の摩擦を低下させるのに使用するのに好適な滑沢剤である。
【0095】
粘着防止剤または直打用滑沢剤
本発明の組成物は、担体物質として1つ以上の粘着防止剤または直打用滑沢剤を随時含む。適切な粘着防止剤または直打用滑沢剤には、単独にまたは組合せて、タルク、トウモロコシデンプン、コロイドシリカ(例えば、カボジル(Cab−O−Sil)(登録商標))、シロイド(Syloid)(登録商標)、DL−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸塩がある。そのような粘着防止剤または直打用滑沢剤は、もし存在するなら、コアの約0.1〜約15重量%、好ましくは約0.25〜約10重量%、およびさらに好ましくは約0.5〜約5重量%を構成する。
【0096】
タルクは、装置の表面に付着する製剤を減少させ、混合物中の静電気を低下させるのに使用するのに好適な粘着防止剤または直打用滑沢剤である。タルクは、組成物の約0.1〜約10重量%、好ましくは約0.25〜約5重量%、およびさらに好ましくは約0.5〜約2重量%で存在することが適切である。
【0097】
他の担体物質(例えば、着色剤、香味剤および甘味剤)および投与法は、薬剤分野で公知であり、本発明の組成物の調製に使用することができる。
【0098】
好適なコア製剤
本発明のある実施態様において即時放出コアは、エプレレノンまたはスピロノラクトンを所望の量でかつ1つ以上のセルロース担体物質中に含む。「セルロース担体物質」という用語は、セルロースまたはセルロース誘導体を含む担体物質を包含し、例えば精製セルロース;微結晶セルロース;およびアルキルセルロースとその誘導体および塩(例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMCなど)がある。好ましくは少なくとも1つの担体物質は、(C1−C6アルキル)セルロースおよびその誘導体と塩よりなる群から選択されるセルロース物質である。さらに好ましくは、このセルロース物質は、ヒドロキシアルキルセルロースおよびその誘導体と塩よりなる群から選択される。さらに好ましくはこのセルロース物質は、ヒドロキシ(C2−C4アルキル)(C1−C4アルキル)セルロース、およびその誘導体と塩よりなる群から選択される。
【0099】
コア製剤は好ましくは、希釈剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤および粘着防止剤よりなる群から選択される1つ以上の担体物質をさらに含む。さらに好ましくはコアは、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクよりなる群から選択される1つ以上の担体物質を含む。さらに好ましくはコアは、乳糖1水塩、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびHPMCを含む。さらに好ましくはそのようなコアは、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクのような1つ以上の担体物質をさらに含む。
【0100】
上記実施態様に記載の個々の薬剤学的に許容される担体物質は、所望であれば他の適切な担体物質で随時置換することができる。許容される代替担体物質は、アルドステロンアンタゴニストと他の担体物質との両方に化学的に適合性がある。他の希釈剤、崩壊剤、結合剤および粘着剤、湿潤剤、滑沢剤および/または粘着防止剤または直打用滑沢剤が使用可能であるが、微粉化エプレレノン、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびHPMC、および随時ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルクを含む医薬組成物は、薬物動態、化学的性質および物理的性質の好ましい組合せを提供する。
【0101】
C12−C24脂肪酸
C12−C24脂肪酸はまた、アルドステロンアンタゴニストのバイオベイラビリティの増強を助けるために、コア製剤中に存在することができる。同様の作用は、異なる活性物質について米国特許第5,391,377号に報告されている。
【0102】
企図される脂肪酸は、飽和でも不飽和でもよい。飽和脂肪酸の例は、ステアリン酸である。モノ不飽和脂肪酸の例はオレイン酸であり、ポリ不飽和脂肪酸の例はリノール酸とリノレン酸である。脂肪酸は、アルドステロンアンタゴニストに対する重量比が、約10:1〜約1:10で存在することができる。好ましくは重量比は、約5:1〜約1:1である。
【0103】
医薬組成物
アルドステロンアンタゴニストは、上記成分の1つまたは通常それ以上と組合せて、コア製剤を形成する。コア製剤はまた、第2の抗高血圧薬を含有することができるが、第2の抗高血圧薬が存在する場合、アルドステロンアンタゴニストを含む遅延放出製剤とは別の製剤中に別に混合され、2つの生じる製剤は次に、組合わされて医薬組成物を形成する。
【0104】
本明細書において「コア」という用語は、エプレレノンのようなアルドステロンアンタゴニストと種々の担体とを含有し、後述の遅延放出コーティング中に封入される製剤を意味する。コアは一般に、ビーズまたはペレットの場合は直径200μm〜1700μmであるが、錠剤の場合はより大きくてよい。
【0105】
腸溶コーティングする前に、企図される製剤は、非被覆のまたは裸のコアで存在する。ある実施態様においてコアは、比較的大きく、丸剤または錠剤の形であり、最も長いものは約2mm〜約5mmである。別の実施態様においてコアはさらに大きく、トローチ剤の場合は最も長いものは最大約10mmである。さらに別の好適な実施態様においてコアは、全体に球形ビーズの形であり、直径が約11mmまたは好ましくはそれ以下であり、例えば約0.2mm〜約0.8mmである。そのようなビーズは、被覆後に単独でまたはカプセル内(これが好ましい)で使用することができる。
【0106】
ある実施態様では、カプセル中の実質的にすべてのビーズが被覆されて遅延放出性を与える。ある実施態様において一部のビーズは後述のように腸溶コーティングされ、他のビーズは、同じカプセル内で、被覆されないかまたは非遅延放出コーティングで被覆される。この実施態様において、遅延放出コーティングを持たないビーズは、第2の抗高血圧薬を含有してもよい。さらに別の実施態様において単一のカプセルが、種々の遅延放出コーティングを有するビーズを含有し、ある範囲の遅延放出期間を与える。
【0107】
腸溶コーティング
本発明のアルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤は、外部腸溶コーティングを有し、遅延放出性を与える主要な物質である水和可能な分散バリアを提供する。本明細書において「腸溶コーティング」という用語は、本明細書に記載の必要な性質を有する任意のコーティング物質を包含する。
【0108】
水和可能な腸溶コーティング分散バリアは好ましくは、胃および小腸条件下で酸不溶性および水不溶性である1つ以上の膜形成ポリマーを含み、好ましくは分散バリアの水和と透過速度の制御を助ける添加物を含有する。
【0109】
ポリマー物質の組成および使用される物質の量は、特定の製剤が所望の溶解性または放出性を与えるかどうかに影響を与える。
【0110】
ある実施態様においてポリマーコーティングは、重合アクリル酸、またはアクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、またはいずれかのモノマーのエステルから産生される(以後「重合アクリル酸塩」と呼ぶ)。
【0111】
重合アクリル酸塩は、当該分野で公知であり、多くの市販品が利用可能である。そのような重合アクリル酸塩の例には、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)などがある。ポリマーコーティング中に含有される重合アクリル酸塩の量は、変動してもよい。一般にはポリマーコーティングは、約10〜約50重量%、好ましくは約15〜約35重量%の重合アクリル酸塩を含有する。
【0112】
遅延放出製剤のポリマーコーティングは、当該分野で公知のオルガノシロキサン経口コーティング物質(例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサンなど)の1つから調製することもできる。オルガノシロキサン経口投与コーティング物質は、上記の重合アクリル酸塩と同様の量で使用することができる。活性物質放出の前に、より長い遅延が所望の時は、より多量のポリマーコーティングが使用され、一方放出前により短い遅延が所望の時は、より少量のポリマーコーティングが使用される。
【0113】
好適な水不溶性膜形成ポリマーには、ロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH)(ベイターシュタット(Weiterstadt)、ドイツ)から入手できるユードラギット(Eudragit)(登録商標)NE30Dとして販売されている完全エステル化アクリル樹脂の水性分散物、エフエムシー社(FMC Corp.)(シカゴ、イリノイ州)から入手できるアクアコート(Aquacoat)(登録商標)エチルセルロースエマルジョンのようなエチルセルロースの水性分散物、またはコロルコン(Colorcon)(ウェストポイント(West Point)、ペンシルバニア州)から入手できるスレリース(Surelease)(登録商標)がある。有機溶媒に溶解したポリマーを使用することもできる。
【0114】
他の好適な重合アクリル酸塩は、アクリル酸低アルキルエステルとメタクリル酸低アルキルエステルの、水不溶性のわずかに水透過性のコポリマーであり、ここで一部のエステル残基は、トリ(アルキル)アンモニウム基でさらに置換されている。トリ(アルキル)アンモニウム基は一般に、存在する中性エステルの量に対して約1:30〜約1:50の範囲で存在する。トリ(アルキル)アンモニウム基のアルキル部分は、C1−C4アルキル基であり、C1アルキル(メチル)が最も好ましい。そのような好適なコポリマーの1つは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーであり、これは中性のモノマーに対して約1:40の範囲のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを含有する。このコポリマーは、ロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH)から、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RSという商品名で販売されている。
【0115】
ポリマー腸溶コーティングは、アクリル酸低アルキルエステルとメタクリル酸低アルキルエステルの水不溶性の自由に水透過性のコポリマーを、さらにまたは代わりに含有し、ここで一部のエステル残基は、上記のようにトリ(アルキル)アンモニウム基でさらに置換されている。この場合、トリ(アルキル)アンモニウム基は、使用されたメタクリル酸およびアクリル酸モノマーの量に対して約1:20の範囲で存在する。そのような好適なコポリマーの1つは、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマーであり、これは中性のモノマーに対して約1:20の範囲のトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートを含有する。このコポリマーは、ロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH)から、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RLという商品名で販売されている。水不溶性のわずかに水透過性のコポリマーと水不溶性の自由に水透過性のコポリマーとの比は、100:0から約70:30であり、さらに好ましくは約95:5である。
【0116】
水に対して透過性が低い使用可能な追加の物質には、エチルセルロース(上記)、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート(低、中または高分子量)、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレン)低密度、ポリ(エチレン)高密度、ポリ(プロピレン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(ビニルクロリド)、もしくはポリウレタン、またはこれらの任意の2つ以上の混合物がある。水に透過性の低い適切な天然に存在するポリマーまたは樹脂には、シェラック、キトサン、サンダラック、またはこれらの任意の2つ以上の混合物がある。
【0117】
コーティング層は、自由に透過性の、わずかに透過性の、水溶性のまたは水不溶性の、合成および/または天然に存在するポリマーと、その透過性および/または可溶性がpH値により影響を受けないポリマーとの混合物を含んでよい。上記のもの以外に、コーティング層に含めるそのような適切なポリマーには、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)S、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)L、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)E、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンがある。
【0118】
腸溶コーティング拡散バリアの水和速度と透過性を制御する添加剤には、四級アミン側鎖を有する完全にエステル化したアクリル樹脂、陰イオン性界面活性剤、滑沢剤、可塑剤、不活性水溶性物質、およびこれらの混合物がある。好適な実施態様においてこれらの添加剤は、四級アミン側鎖を含有する完全にエステル化したアクリル樹脂を含み、例えばロームファーマ社(Rohm Pharma GmbH)から入手できるユードラギット(Eudragit)(登録商標)RS30DおよびRL30D、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、シメチコン、およびこれらの混合物がある。ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RS30DおよびRL30Dのようなアクリル樹脂の使用は、拡散バリアの透過性を上昇させ、より厚い腸溶コーティング拡散バリアを使用してより長時間の遅延を与えることを可能にする。
【0119】
上記のポリマー以外に、コーティング層は一般に、滑沢剤および湿潤剤または界面活性剤を含む。好ましくは滑沢剤は、タルクであり、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムである。ラウリル硫酸ナトリウムの適切な代替物には、アカシア、塩化ベンザルコニウム、セトマクロゴール(cetomacrogol)乳化蝋、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、ドクセートナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、乳化蝋、グリセリルモノステアレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリンアルコール、レシチン、ミネラル油、モノエタノールアミン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、プロピレングリコールアルギネート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、およびトリエタノールアミン、またはこれらの任意の2つ以上の混合物のような物質がある。界面活性剤は好ましくは、膜形成ポリマー重量の0〜2%の量で使用され、コーティングの透過性と水和速度の両方を上昇させるように機能する。
【0120】
コーティング中に含まれるタルクの適切な代替物には、ステアリン酸カルシウム、コロイド二酸化ケイ素、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ポリエチレングリコール、およびステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、またはこれらの任意の2つ以上の混合物である。ステアリン酸マグネシウムは、拡散バリアの水和速度を低下させ、水和透過性を上昇させ、また加工中にコアが凝集するのを防ぐ。
【0121】
ポリマーフィルムの弾性と安定性を改良し、長期保存中のポリマー透過性の変化を防ぐために、好ましくは可塑剤が腸溶コーティングに加えられる。そのような変化は、薬物の放出性に影響する可能性がある。従来からの適切な可塑剤には、アセチル化モノグリセリド、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油、クエン酸エステル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、フタル酸ジエチル、コハク酸ジエチル、マロン酸ジエチル、酒石酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、グリセロール、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、ミネラル油およびラノリンアルコール、石油およびラノリンアルコール、フタル酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ナタネ油、ゴマ油、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、またはこれらの任意の2つ以上の混合物がある。好適な可塑剤は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルおよびアセチルクエン酸トリブチルである。使用される可塑剤の量は変動してもよいが、一般にはポリマーコーティングの0〜約40重量%、好ましくは約5〜約15重量%である。
【0122】
市販のポリマー溶液および/または懸濁物もまた使用することができる。これらの溶液および/または懸濁物は、コーティングのポリマー性を改良するために、内因性可塑剤を随時含有してもよい。そのような溶液および/または懸濁物の例には、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RL30D、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)L30D、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)E12.5、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RL12.5P、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RS12.5、アクアコート(Aquacoat)(登録商標)、およびスレリース(Surelease)(登録商標)がある。アクアコート(Aquacoat)(登録商標)は、エチルセルロースの水性ポリマー分散物であり、ラウリル硫酸ナトリウムとセチルアルコールを含有する。スレリース(Surelease)(登録商標)は、エチルセルロースの水性ポリマー分散物であり、ジブチルセバケート、オレイン酸、アンモニア処理水、およびヒュームドシリカを含有する。
【0123】
好ましくは重合アクリル酸塩を含有し随時可塑剤を含有する以外に、ポリマーコーティングは、ポリマーコーティングの0〜約2重量%の範囲のシメチコンのような消泡剤を含む従来の賦形剤を含有することができる。コーティングは、ポリマーコーティングの0〜約70重量%、好ましくは約25〜約35重量%のタルクのような粘着防止剤を含有することができる。
【0124】
中心コアを実質的におおって製剤に所望の遅延放出性を形成させるために、充分量のポリマーコーティングが使用される。ポリマーコーティングの正確な量は、中心コアの組成とそれが使用される方法に依存して変動する。例えば、必要なポリマーコーティングの量に影響を与える要因には、中心コアのサイズ、中心コアの製造に使用される任意の不活性担体のサイズ、中心コアが圧縮または造粒または蓄積により製造されたか、結合剤の組成、使用される結合剤の量がある。必要な正確な量は、当業者により、遅延放出粒子について本明細書に記載の溶解プロフィールを使用して計算することができる。一般に、正しく乾燥した後の遅延放出製剤の総重量に基づいて、ポリマーコーティングは、約15〜約50重量%、さらに好ましくは約20〜約30重量%、例えば約25重量%の量で存在し、残りの重量は中心コアが寄与する。
【0125】
セレコキシブ(celecoxib)被覆ビーズの作成法
ポリマー腸溶コーティングは、当該分野で公知の方法と技術を使用して、中心コアに適用することができる。一般にはポリマーコーティングの懸濁物、エマルジョンまたは溶液は、当該分野で公知のように調製される。コーティング加工に必要な、得られる流動性ポリマーコーティングの量は、乾燥製剤中で所望のポリマーコーティングの量に依存して、容易に計算することができる。
【0126】
流動性ポリマーコーティングは、当該分野で公知の種々の被覆技術により中心コアに適用することができる。適切な被覆装置の例には、流動床コーター、パンコーターなどがある。ポリマーコーティングを中心コアに適用した後は、粒子は乾燥される。被覆と乾燥工程は、粒子が本明細書に記載の所望の溶解プロフィールを有するまで、必要に応じて継続される。
【0127】
以下のプロセスは、エプレレノン腸溶コーティングビーズを作成するための方法の例である。
【0128】
1.混合と造粒:エプレレノンと希釈剤(好ましくは乳糖および/または微結晶セルロース)を、以下の方法で混合し造粒する。総量1000〜4000gで乳糖と微結晶セルロースの混合物(例えば、アビセル(Avicel)(登録商標)PH−101および/またはアビセル(Avicel)(登録商標)RC−581またはアビセル(Avicel)(登録商標)RC−591)にエプレレノンを加え、高剪断ミキサー(例えば、ニロ−フィールダー(Niro−Fielder)ミキサー)中で2〜5分の高混合速度で乾燥混合する。水(300〜700g)を加え、かたまりを2〜5分間高速で造粒する。
【0129】
2.押出し:得られる物質の押出しは、NICA E−140押出し機(レジュスメディカル社(Lejus Medical SB)、スエーデン)で、直径が0.25〜1.0mmの小孔を有する多孔スクリーンを通して行う。攪拌機とフィーダー(feeder)の速度とは、最も低い値に設定する。
【0130】
3.球状化:得られる押出し物の球状化は、NICAマルメライザー(marumerizer)(フェッロメカノ社(Ferro Mecano AB)、スエーデン)で行うことができる。マルメライザープレートの速度は、好ましくは500〜10,000rpmに調整される。球状化は、2〜10分間続き、各ランでプレート上に約1000gの湿潤押出し物が得られる。
【0131】
4.乾燥:得られる球状化ベースの乾燥は、流動床ドライヤー(例えば、アエロマティック社(Aeromatic AG)、西ドイツ)で50〜90℃の入り口温度で行うことができる。サイクロン出力へのビーズの喪失を避けるために、ネット装置を流動床の上に置くことができる。バッチは好ましくは、200〜800gのサブバッチに分割される。各サブバッチは、凝集物ではなく別個のビーズを得るために、100〜400m3/hの空気容量で10〜60分間乾燥される。必要なら、サブバッチを混合し、バッチ全体を最終生成物温度が40〜60℃まで5〜30分間乾燥する。1600〜2000gのビーズ収率が予測される。
【0132】
5.分粒:得られる乾燥ビーズの分粒は、分析ふるいを使用して行われる。ふるいサイズのセット(例えば、850μm、600μm、425μm、300μm、250μm、および180μm)から、2つのふるいが選択される。本発明のビーズを分粒するための好適なふるい対は、425μmと180μmである。
【0133】
6.被覆:上記のように製造されるエプレレノンビーズは、本発明の遅延放出製剤を調製するために腸溶コーティングで被覆される。例えばスレリース(Surelease)(登録商標)またはユードラギット(Eudragit)(登録商標)RSは、10〜20重量%の固体分散物として、噴霧コーティング装置(例えば、ブルスター(Wurster))を使用して、適用される。噴霧銃は、床の底の上0.25cm〜5cmの高さに設置される。エタノール/MIBK混合物を、ポンプで装置を通過させた後、被覆操作を開始する。上記のように調製されたエプレレノンビーズを充填する。ビーズを、50〜80℃で空気速度100〜400m3/hで30〜90分間、前加熱する。以下のプロセスパラメータを使用して被覆を適用する:噴霧圧力1.0〜3.0bar、空気温度50〜80℃、空気速度100〜400m3/h、および溶液流約10〜80ml/分。
【0134】
7.封入:上記のように製造される被覆ビーズは、随時非被覆ビーズとともに、従来の封入法により封入される。
【0135】
溶解プロフィール
本発明の組成物は好ましくは、米国薬局方24(2000)、試験第711号に従って、50rpmで2型溶解装置(パドル)を使用して、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する37℃の水性溶解媒体を用いてインビトロ溶解プロフィールを与えるように調製され、ここで:
(a)0〜約20重量%、好ましくは0〜約10重量%のアルドステロンアンタゴニストが、試験の開始後約4時間に溶解され;そして
(b)試験の開始から約4〜約12時間、好ましくは約5〜約10時間である時間tから開始して約3時間以内に、約50〜100重量%、好ましくは約70〜100重量%のアルドステロンアンタゴニストが溶解される。
【0136】
特に好適なものは、アルドステロンアンタゴニストの放出が、少なくとも約6時間遅延している組成物である。従って好適な実施態様において、指定の試験でインビトロ溶解プロフィールを与えるように、組成物が調製され、ここで:
(a)0〜約20重量%、好ましくは0〜約10重量%のアルドステロンアンタゴニストが、約6時間で溶解され;そして
(b)試験の開始から約6〜約12時間、好ましくは約6〜約10時間である時間tから開始して約3時間以内に、約50〜100重量%、好ましくは約70〜100重量%のアルドステロンアンタゴニストが溶解される。
【0137】
0〜約5%のアルドステロンアンタゴニストが、溶解の開始後約3時間で溶解することが、さらに好ましい。
【0138】
造粒粒子サイズと流動性
本発明の組成物は、例えば直接封入または直接圧縮により調製することができるが、これらは、封入または圧縮の前は湿っていることが好ましい。湿潤造粒は、特に組成物の密度を上昇させ、これが最終組成物の流動性を改良し、圧縮性を改良し、計量または調剤を簡単にするという長所がある。造粒の平均粒子サイズは好ましくは、取り扱いと加工が便利になり、錠剤について、薬剤学的に許容される錠剤を形成する直打可能な混合物の形成を可能にする。造粒の所望のタップアンドバルク(tap and buld)密度は、通常約0.3g/ml〜約1.0g/mlであり、好ましくは約0.4g/ml〜約0.8g/mlである。
【0139】
硬度
錠剤について、錠剤の均一なバッチを作成するのに充分な量を、正常な圧縮圧(例えば、約1kN〜約50kN)で従来の製造スケールの錠剤成形機にかける。取り扱い、製造、保存および摂取に関して便利な任意の錠剤の硬度が使用される。一般に約3.5kP〜約22kPの範囲が許容され、25mgの錠剤については約3.5kP〜約9kPが好適であり、50mgの錠剤については約5kP〜約13kPが好適であり、100mgの錠剤については約8kP〜約22kPが好適である。しかし混合物は、腸溶コーティングの侵食または崩壊後に小腸の液に暴露された時に水和が困難な程度までは、圧縮すべきではない。
【0140】
破砕性
錠剤調製について、錠剤の破砕性は好ましくは、標準的な試験で0.8%未満であり、さらに好ましくは0.4%未満である。
【0141】
コア製剤の例
エプレレノンをアルドステロンアンタゴニストの例として使用して、アルドステロンアンタゴニストのコア製剤の好適な組成物(腸溶コーティングする前)の例を、以下に記載する。
【0142】
本明細書において「重量%」という用語は、コア製剤の成分の総重量に基づいて特定の成分の重量%を意味する。
【0143】
ある実施態様の製剤は、微粉化したかまたはナノ粒子のエプレレノンを、エプレレノンの所望の毎日の投与を提供するのに充分な量、すなわち約10mg〜約400mg、好ましくは約10mg〜200mg、さらに好ましくは約20mg〜100mg、さらに好ましくは約20mg〜75mg、およびさらに好ましくは約25mg〜約50mgの量で含む。従って1日1回投与の錠剤またはカプセル剤は好ましくは、例えば約25mg〜約50mgの量のエプレレノンを含有する。また好ましくは、錠剤化または封入の前の1つのバッチの製剤を使用して、異なる錠剤サイズの製剤を圧縮するか、または異なるカプセルサイズの製剤を封入するか、または異なるカプセル充填量を使用して、異なる強度の錠剤またはカプセルを調製するのに使用することができる。エプレレノンの量は好ましくは、前記の範囲内にあるが、本発明の製剤はまた、開示された用量範囲外の量のエプレレノンを投与するのにも有用となり得る。
【0144】
ある実施態様において、企図される医薬組成物は、以下を含む:
約1〜約90重量%の微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約5〜約90重量%の乳糖;
約5〜約90重量%の微結晶セルロース;および
約0.5〜約10重量%のHPMC。
【0145】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約1〜約10重量%のクロスカルメロースナトリウム;
約0.1〜約7重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約0.1〜約10重量%のタルク;および/または
約0.1〜約10重量%のステアリン酸マグネシウム。
【0146】
さらに好ましくは医薬組成物は以下を含む:
約19〜約40重量%の微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約32〜約52重量%の乳糖;
約8〜約28重量%の微結晶セルロース;
約1〜約10重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
約1〜約8重量%のHPMC。
【0147】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.1〜約7重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約0.1〜約10重量%のタルク;および
約0.1〜約10重量%のステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約8cP、さらに好ましくは約2cP〜約6cPの粘度を有する。
【0148】
さらに好ましくは医薬組成物は、以下を含む:
約24〜約35重量%の微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約37〜約47重量%の乳糖;
約13〜約23重量%の微結晶セルロース;
約2〜約6重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
約2〜約4重量%のHPMC。
【0149】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.25〜約4重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約0.1〜約5重量%のタルク;および
約0.25〜約5重量%のステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約6cPの粘度を有する。
【0150】
さらに好ましくは医薬組成物は、以下を含む:
約28〜約31重量%の微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約41〜約43重量%の乳糖1水塩;
約17〜約19重量%の微結晶セルロース;
約4.5〜約5.5重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
約2.5〜約3.5重量%のHPMC。
【0151】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.5〜約1.5重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約0.5〜約1.5重量%のタルク;および
約0.25〜約0.75重量%のステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約4cPの粘度を有する。
【0152】
別の実施態様において、企図される医薬組成物は、以下を含む:
約10mg〜約200mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約30mg〜約150mgの乳糖;
約10mg〜約70mgの微結晶セルロース;および
約1mg〜約15mgのHPMC。
【0153】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約1mg〜約25mgのクロスカルメロースナトリウム;
約0.25mg〜約5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約0.5mg〜約5mgのタルク;および
約0.5mg〜約3mgのステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約8cPの粘度を有し、さらに好ましくは約2cP〜約6cPの粘度を有する。
【0154】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約20mg〜約50mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約34mg〜約38mgの乳糖;
約14mg〜約17mgの微結晶セルロース;
約3mg〜約6mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約1mg〜約4mgのHPMC。
【0155】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.25mg〜約1.5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約0.25mg〜約1.5mgのタルク;および
約0.1mg〜約1mgのステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約8cPの粘度を有する。組成物は、好ましくは錠剤の形である。
【0156】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約25mg〜約50mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約70mg〜約73mgの乳糖;
約29mg〜約33mgの微結晶セルロース;
約6mg〜約10mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約4mg〜約6mgのHPMC。
【0157】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約1mg〜約2.5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約1mg〜約2.5mgのタルク;および
約0.5mg〜約1.5mgのステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約6cPの粘度を有する。組成物は、好ましくは錠剤の形である。
【0158】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約40mg〜約100mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約141mg〜約145mgの乳糖;
約60mg〜約64mgの微結晶セルロース;
約16mg〜約18mgのクロスカルメロースナトリウム;および
約9mg〜約11mgのHPMC。
【0159】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約3mg〜約4mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約3mg〜約4mgのタルク;および
約1mg〜約2mgのステアリン酸マグネシウム。
好ましくは、HPMCは、約2cP〜約6cPの粘度を有する。組成物は、好ましくは錠剤の形である。
【0160】
別の実施態様において、医薬組成物は、乳糖、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、HPMC、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【0161】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約20mg〜約200mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約48mg〜約242mgの乳糖;および
約2mg〜約56mgの微結晶セルロース。
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
【0162】
約0.25mg〜約18mgのクロスカルメロースナトリウム
約0.1mg〜約5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約0.5mg〜約8mgのタルク;
約0.1mg〜約5mgのステアリン酸マグネシウム;および
約0.1mg〜約5mgのコロイド二酸化ケイ素。
【0163】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約20mg〜約50mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約56mg〜約60mgの乳糖;
約9.5mg〜約13.5mgの微結晶セルロース;および
約0.5mg〜約3.5mgのクロスカルメロースナトリウム。
【0164】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.1mg〜約1.5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約0.25mg〜約4.5mgのタルク;
約0.1〜約1.5重量%のステアリン酸マグネシウム;および
約0.1〜約2.5重量%のコロイド二酸化ケイ素。
この実施態様の組成物は、好ましくはカプセル剤の形である。
【0165】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約25mg〜約50mgの微粉化またはナノ粒子エプレレノン;
約114mg〜約118mgの乳糖;
約21mg〜約25mgの微結晶セルロース;および
約2mg〜約6mgのクロスカルメロースナトリウム。
【0166】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約1mg〜約2.5mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約2mg〜約8mgのタルク;
約0.25〜約1.5mgのステアリン酸マグネシウム;および
約0.1〜約3重量%のコロイド二酸化ケイ素。
この実施態様の組成物は、好ましくはカプセルの形である。
【0167】
別の実施態様において、医薬組成物は、以下を含む:
約98mg〜約102mgの微粉化エプレレノン;
約229mg〜約234mgの乳糖;
約43mg〜約48mgの微結晶セルロース;および
約6mg〜約10mgのクロスカルメロースナトリウム。
【0168】
上記の医薬組成物は随時、以下を追加的に含むことができる:
約0.5mg〜約4mgのラウリル硫酸ナトリウム;
約8mg〜約12mgのタルク;
約0.5〜約3mgのステアリン酸マグネシウム;および
約0.5〜約4mgのコロイド二酸化ケイ素。
上記の組成物は、好ましくはカプセルの形である。
【0169】
カプセルの内容物の部分は、上記のような被覆されていない即時放出コアでもよい。即時放出コアの部分は、美観、取り扱いまたは安定性の目的のために、迅速に崩壊するかまたは溶解するコーティングで、被覆することができる。そのようなコーティングを提供する適切な物質には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMC、ポリエチレングリコール、および遊離のアミノ基を含有するポリメタクリレートがある。そのような物質は、可塑剤、粘着防止剤および/または希釈剤をさらに含むことができる。コーティング物質としてコアの重量の約3%の添加は一般に、このサイズ範囲の連続的被覆を提供すると考えられる。しかし、本発明のカプセルの内容物の少なくとも一部は、遅延放出製剤、例えば上記の腸溶コーティングを有する即時放出コアである。
制御放出製剤
【0170】
本発明の組成物は、当該分野で公知の制御放出製剤を含む第2の抗高血圧薬の制御放出製剤を含み、種々の機構により薬物の延長または除放性投与を提供する。このような延長または除放性機構には、特に限定されないが、小腸のpHを変化させることに基づく剤形からのpH感受性放出;錠剤またはカプセル剤のゆっくりした侵食;製剤の物性に基づく胃内での保持;腸管のpH裏粘膜への剤形の生体粘着;または剤形からの第2の抗高血圧薬の酵素的放出がある。作用の目的は、第2の抗高血圧薬が、剤形の操作により作用部位に供給される期間を延長することである。すなわち、腸溶コーティング製剤および腸溶コーティング制御放出製剤は、本発明の範囲内にある。
【0171】
このような制御放出製剤は、公知の所望の抗高血圧量で第2の抗高血圧薬を含む。制御放出製剤は、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤も含有する単回投与経口型でもでなくてもよい。
【0172】
制御放出剤形には、従来の剤形で提供される薬物と比較して、投与頻度が少なくとも2倍低下した延長放出剤形、および投与直後ではない時に薬物を放出する遅延放出剤形がある。第2の抗高血圧薬の制御放出製剤は、除放性製剤でもよく、好ましくはこれである。
【0173】
1つの型の制御放出製剤は、例えばマトリックス錠剤である。適切なマトリックス形成物質には、蝋(例えば、カルナウバ蝋、密蝋、パラフィン蝋、セレシン、シェラック蝋、脂肪酸および脂肪酸アルコール);油、硬化油および脂肪(例えば、硬化ナタネ油、ヒマシ油、牛脂、パーム油およびダイズ油);ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、HPMC、ポリエチレングリコール、メタクリレートおよびカルボマー);アルギン酸塩;キサンタンガム;および制御放出マトリックス物質として有用であることが当業者に公知である他の担体物質がある。他の適切なマトリックス錠剤化物質には、特に限定されないが、微結晶セルロース、粉末セルロースおよびエチルセルロースがある。他の型の制御放出組成物は、粒状物、被覆粉末、ペレットなどの使用、多層の使用、および/または適切なコーティングの使用により、制御放出を達成することができる。上記のような標準的な被覆法には、例えばレミントンの薬剤科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、第19版(1995年)、マックパブリッシング社(Mack Publishing Company)に記載の方法を、使用することが便利である。さらに別の制御放出組成物には、浸透圧ポンプ(例えば、英国特許第2207052号に記載のようなもの)、または上記の組合せがある。
【0174】
第2の抗高血圧薬の制御放出製剤は、組成物中の第2の抗高血圧薬とアルドステロンアンタゴニスト(例えばエプレレノン)の量が、所望の投与量を提供するように、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤との単一の組成物中で組合わされる。
【0175】
別の実施態様において本発明の組成物は、遅延放出製剤中の微粉化またはナノ粒子エプレレノンと結合した即時放出製剤中の、微粉化またはナノ粒子エプレレノンを含む。このような組成物中のエプレレノンの即時放出製剤は、組成物中のエプレレノンの総量の約0.5%〜約50%である量のエプレレノンを、微粉化エプレレノンの残りを含有する遅延放出製剤とともに、含有することができる。その結果、最終組成物は、投与後の即時放出のための量の微粉化またはナノ粒子エプレレノン、および遅延放出のための追加の量の微粉化またはナノ粒子エプレレノンを提供する。
【0176】
制御放出成分を作成するための一般的なコーティング組成物は、コーティング組成物の約15〜約85重量%の不溶性マトリックスポリマー、コーティング組成物の約15〜約85重量%の水溶性物質とを含有することができる。場合により、コーティング組成物の約0.1〜約100重量%の腸溶ポリマーを使用するかまたは含んでもよい。適切な不溶性マトリックスポリマーには、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、四級アンモニウム基を含有するポリメタクリレート、および他の薬剤学的に許容されるポリマーがある。適切な水溶性物質には、ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、HPMC、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール;モノマー物質、例えば糖(例えば、乳糖、ショ糖、果糖、マンニトールなど);塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど);有機酸(例えば、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸など);およびこれらの混合物がある。適切な腸溶ポリマーには、遅延放出製剤について上記したように、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、シェラック、ゼイン、カルボキシル基を含むポリメタクリレートなどがある。
【0177】
コーティング組成物は、その成分または成分の混合物、またはコーティング組成物を適用するのに使用される溶媒のガラス転移温度のような、コーティング混合物の物性に従って可塑化される。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約0.1〜約50重量%で添加される。このような可塑剤は、例えば、ジエチルフタレート、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、ジブチルセバケート、ヒマシ油などよりなる群から選択することができる。
【0178】
コーティング組成物は、充填剤を含んでよい。充填剤は、コーティング組成物の総重量の約0.1〜約100重量%を含んでよい。充填剤は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末セルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウムなどの不溶性物質でもよい。
【0179】
コーティング組成物は、有機溶媒、水性溶媒またはこれらの混合物中の、溶液またはラテックスとして適用することができる。溶液が適用される場合、溶媒は、溶液の総重量の約25〜約99重量%、好ましくは約85〜約97重量%n量で存在する。適切な溶媒は、水、低級アルコール、低級塩化炭化水素、ケトン、およびこれらの混合物である。ラテックスが適用される場合、溶媒は、約25〜約97重量%、好ましくは約60〜約97重量%の量で存在する。溶媒は主に水でもよい。
【0180】
一般的なマトリックス錠剤は、約15〜約95重量%の量の希釈剤を含有することができる。追加の希釈剤は、約0.1〜約65重量%の量で含有してもよい。これらは、可溶性物質、例えば乳糖、マンニトール、ソルビトールなどの可溶性物質、または例えば第三リン酸カルシウム、粉末セルロースもしくはデンプン(例えば、トウモロコシ、コムギまたはジャガイモデンプン)などの不溶性物質でもよい。
【0181】
さらに錠剤は、約0.1〜約8重量%の量の滑沢剤を含有することができる。滑沢剤は、ステアリン酸金属、ステアリン酸、水素化油、例えばダイズ油またはヒマシ油、ナトリウムステアリルフルネート、ポリテトラフルオロエチレン、タルクなどから選択することができる。
【0182】
錠剤は、美観、取り扱いまたは安定性の目的のために、ならびに薬物の所望の遅延放出を提供するために、腸溶コーティングすることができる。適切な腸溶コーティング物質は、上記した。コーティング物質は、任意の所望の厚さになるように加えることができるが、重量増加は約15%〜約35%の範囲が一般的であり、好ましくは約20%〜約25%である。コーティングは、上記のように可塑化することができる。コーティング組成物は、粘着防止剤、例えばタルク、カオリン、二酸化チタン、二酸化ケイ素、アルミナ、デンプン、ポラクリリンカリウム、微結晶セルロースなどを含んでよい。
【0183】
あるいは、遅延放出錠剤の制御放出成分は、第2の抗高血圧薬が存在する時、第2の抗高血圧薬を含有する制御放出ペレットの形で提供され、アルドステロンアンタゴニストは、腸溶コーティング錠剤の本体に含まれる。このような錠剤は、小腸内で数時間後に崩壊し、アルドステロンアンタゴニストと制御放出ペレットを放出する。この実施態様において、ペレットは、錠剤の約1〜約60重量%、好ましくは約5〜約50重量%、およびさらに好ましくは約5〜約40重量%で存在することができる。この型の錠剤用の適切なマトリックス物質は、微結晶セルロース、デンプンなどである。
【0184】
本発明の組成物は、錠剤などの型である場合、別の成分として2つの調製物を含むことができ、例えば、制御放出型に、1つ以上の層が第2の抗高血圧薬を含む多層錠剤でもよい。あるいは組成物は、第2の抗高血圧薬の即時放出型が、コーティング中に存在し、アルドステロンアンタゴニストの遅延放出製剤がコアを構成する、錠剤の形でもよい。
【0185】
本発明の組成物は、腸溶コーティングまたは遅延放出コーティングで被覆されたエプレレノン製剤成分を含有するコアを提供することにより提供することができる。次に、被覆されたコアは第2の抗高血圧薬を含有する粉末混合物とともに圧縮して錠剤にするか、または第2の抗高血圧薬と組合せてカプセル殻に充填することができる。その結果、最終組成物は、投与後の即時放出のための量の第2の抗高血圧薬と、遅延放出のための追加量のエプレレノンを提供する。
【0186】
追加の制御放出製剤は、以下の個別に記載する特許や刊行物に開示された調製物および方法を、適当に改変することにより調製することができる。
【0187】
アイア(Ayer)らの米国特許第4,847,093号
ウォング(Wong)らの米国特許第5,082,668号
ジャオ(Jao)らの米国特許第5,160,744号
ジャオ(Jao)らの米国特許第5,190,765号
ヨーロッパ特許出願第0238189号
ヨーロッパ特許出願第0284039号
ヨーロッパ特許出願第0572942号
国際特許公報第WO92/00729号
国際特許公報第WO92/13547号
国際特許公報第WO92/27582号
【0188】
治療法
本発明はまた、アルドステロンアンタゴニストによる治療または予防が必要な症状または障害を、治療または予防するための方法であって、ヒト患者のような哺乳動物に、本明細書に記載の1つ以上の医薬組成物を経口投与することを含む方法に関する。症状または障害を予防、緩解、改善するための用量処方は好ましくは、1日1回経口投与に対応し、さらに好ましくは上記の10mg、20mg、50mgまたは100mgのエプレレノンの経口単位服用に対応するが、種々の要因に従って改変してもよい。これらの要因には、患者の型、年齢、体重、性、食事、および医学的症状、および疾患、症状もしくは障害の重傷度がある。実際に使用される用量処方は、大きく変化し、従って、上記の好適な投与処方とは異なってもよい。
【0189】
アルドステロンアンタゴニストによる治療が必要な症状または障害の患者の初期治療は、上記の投与量で始まる。治療は一般に、数週間から数ヶ月または数年にわたって、症状または障害が抑制または排除されるまで続く。本明細書に開示の組成物による治療を受けている患者は、治療の有効性を測定するための当該分野で公知の任意の方法により、ルーチン的に追跡することができる。このようなデータの連続的解析は、治療中の治療処方の改変を可能にし、従って本発明の化合物の最適有効量が、任意の時点で投与され、従って治療の継続期間を同様に決定することができる。こうして、治療処方/投与スケジュールは、治療の過程で合理的に変更することができ、その結果、満足できる有効性を示すアルドステロンアンタゴニストの最小量が投与され、その結果、投与は、症状または障害の治療を成功させるのに必要なだけ継続される。
【0190】
製剤の調製法
本発明はまた、微粉化またはナノ粒子エプレレノンまたは他のアルドステロンアンタゴニストを含む遅延放出組成物の調製法に関する。錠剤またはカプセル剤が所望の場合、湿潤造粒法、乾燥造粒法もしくは直打法、または封入法を使用することができる。この説明は、好適なアルドステロンアンタゴニストであるエプレレノンを含有する製剤の調製法に焦点を当てる。所望であれば第2の抗高血圧薬を含有する製剤を調製するために同様の方法が使用できるか、または公知のように、このような化合物に関する特許または他の文献からの調製物を使用することができることを理解されたい。
【0191】
湿潤造粒法は、錠剤を調製するのに好適な方法である。湿潤造粒法では、微粉化またはナノ粒子エプレレノン(および、所望であれば、任意の担体物質)は、まず従来の粉砕機またはグラインダーを使用して、所望の粒子サイズに粉砕または微粉化される。生じる粒子サイズと分布の確認法と同様に、このような粉砕または微粉化は当該分野で公知である。
【0192】
次に、粉砕または微粉化されたエプレレノンは混合され、高剪断ミキサー造粒機、遊星形ミキサー、V形ブレンダーまたはシグマミキサー中で、1つ以上の担体物質と混合される。一般的に薬物は、この工程で希釈剤、崩壊剤、結合剤、および随時湿潤剤と混合されるが、1つ以上の担体物質のすべてまたは一部は、後の工程で加えてもよい。
【0193】
例えば、希釈剤として微結晶セルロースが使用される場合、この混合工程で微結晶セルロースの一部を添加すること、および後述の乾燥工程後に残りの部分を添加することは、製造される錠剤の硬度を上昇させ、および/または破砕性を低下させる。この状況では、約40%〜約50%の微結晶セルロースが顆粒内に加えられ、約50%〜約60%の微結晶セルロースが顆粒外に加えられる。さらにこの方法のこの工程は、好ましくは、エプレレノン、乳糖、微結晶セルロース、HPMC、および随時ラウリル硫酸ナトリウムの混合を含む。3分という短い時間が、充分に均一な分布のエプレレノンを有する乾燥粉末混合物を与えることができる。
【0194】
次に乾燥粉末混合物に水が加えられ、混合物はさらにある時間混合される。水は、一度に、ある時間にわたって徐々に、または数回に分けてある時間で、混合物に加えられてよい。水は好ましくはある時間にわたって徐々に、好ましくは少なくとも約3〜約5分で加えられる。添加完了後の追加の混合時間(一般に少なくとも約1〜約3分)は、混合物中の水の均一な分布を確実にするのを助け、適切な湿潤顆粒化混合物を与える。
【0195】
一般に湿潤顆粒化混合物は、約25〜約45重量%の水を含むことが好ましい。より高いまたは低い水含量は、ある製剤では許容されるが、より少ない水含量は一般に、所望の圧縮性または流動性を有する顆粒の製造における湿潤顆粒工程の有効性を低下させるが、高い水含量は一般に、顆粒サイズの増大をもたらす。
【0196】
次に、湿潤顆粒化混合物を、例えばオーブン、流動床ドライヤー、好ましくは流動床ドライヤーで乾燥する。所望であれば、湿潤顆粒化混合物は、乾燥前に湿潤粉砕、押出しまたは球状化することができるが、湿潤粉砕が好ましい、乾燥プロセスについて、入り口空気温度や乾燥時間のような条件を、乾燥混合物の所望の水分含量を達成するために調整される。水分含量を約2%から約4%に上昇させると、初期の錠剤硬度を低下させることができる。
【0197】
次に必要な程度に、圧縮の準備のために乾燥顆粒のサイズを低下させる。例えば、オシレーターまたはフィッツミル(Fitz mills)のような従来の粒子サイズ低下装置を使用することができる。
【0198】
次に乾燥顆粒は、V形ブレンダーのような適切なミキサー中に入れ、滑沢剤、粘着防止剤および任意の追加の担体物質を加える。混合時間は一部は、使用されるプロセス装置に依存するが、少なくとも約5〜25分の混合時間が一般に好ましいことがわかっている。本発明のこの工程の好適な実施態様において、タルクと、微結晶セルロースの残りの部分とを顆粒に加え、混合物をさらなる時間、好ましくは相対的標準偏差値が約6%未満を特徴とする混合均一性を達成するのに充分な時間、混合する。
【0199】
次にステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、混合物をさらなる時間混合する。前記したように、希釈剤が微結晶セルロースを含む場合、この工程中の微結晶セルロースの一部の添加は、錠剤の硬度を上昇させる。さらに、ステアリン酸マグネシウムの量を増加させることは、錠剤の硬度を低下させ、粉砕性と崩壊時間を上昇させる。
【0200】
次に、この混合した混合物を、適切なサイズ工具を使用して、所望の重量と硬度に、圧縮して錠剤にする(カプセル剤が調製されるなら、封入される)。当業者に公知の従来の圧縮と封入法を使用することができる。次に、これまで説明した被覆または当業者に公知の方法を使用して、遅延放出製剤を提供する。
【0201】
例
以下の例は、本発明の態様を説明するが、本発明を限定するものではない。データを得るのに使用した実験法は、以下でさらに詳細に説明する。これらの例で使用される記号と慣習は、現在の薬学的文献で使用されているものと一致する。特に明記しない場合は、(i)これらの例に記載のパーセントはすべて、総成分重量に基づく重量パーセントである、(ii)カプセル剤の総成分重量は、総カプセル充填重量であり、使用したカプセル剤の実際の重量は含まない、そして(iii)腸溶コーティング錠剤は、前記のように被覆される。
【0202】
例1:25mg用量錠剤
25mg用量即時放出錠剤(錠剤の直径、7/32”)は、以下の組成を有するように調製される:
【0203】
【0204】
応用の例のそれぞれで使用される乳糖1水塩は、フォモストファームズ(Formost Farms)(バラブー(Baraboo)、ウィスコンシン州)から販売されている。アビセル(Avicel)(登録商標)ブランドの微結晶セルロースとアクジソル(Ac−Di−Sol)(登録商標)ブランドのクロスカルメロースナトリウムが、応用例のそれぞれで使用される。両方の化合物とも、エフエムシー社(FMC Corporation)(シカグ、イリノイ州)から販売されている。ファーマコート(Pharmacoat)(登録商標)603ブランドのHPMCが、応用例のそれぞれで使用される。この化合物は、信越化学から販売されている。各応用例で使用されるラウリル硫酸ナトリウムは、ヘンケル社(Henkel Corporation(シンシナチ、オハイオ州)から販売されている。各応用例で使用されるタルクは、キプロスフッテミネラル社(Cyprus Foote Mineral Co.)(キングスマウンテン(Kings Mountain)、ノースカロライナ州)またはルゼナックアメリカ社(Luzenac America,Inc.)(イングルウッド、コロラド州)から販売されている。各応用例で使用されるステアリン酸マグネシウムは、マリンクロット社(Mllinckrodt Incl.)(セントルイス、ミズーリ州)から販売されている。
【0205】
こうして調製された錠剤は、腸溶コーティングで被覆されて遅延放出型のエプレレノンを与える。コーティング溶液を作成するために、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RS(11.4kg)、ユードラギット(Eudragit)(登録商標)RL(0.81kg)、クエン酸トリエチル(1.20kg)およびラウリル硫酸ナトリウム(0.275kg)を、エタノール(89.81kg)に溶解する。次に、この溶液にタルク(6.82kg)を加える。
【0206】
ブルスター(Wurster)ボトム噴霧コーターを使用して、錠剤の総重量の約25〜30%の実際の被覆重量が得られるまで、コーティング層を適用する。被覆された錠剤を約40℃の温度で約30分乾燥して、次に周囲温度まで冷却する。
【0207】
例2:50mg用量錠剤
50mg用量錠剤(錠剤の直径、9/32”)は、以下の組成を有するように調製される:
【0208】
【0209】
これらの錠剤は、例1に記載のように被覆されて遅延放出製剤を与える。
【0210】
例3:100mg用量錠剤
100mg用量錠剤(錠剤の直径、12/32”)は、以下の組成を有するように調製される:
【0211】
【0212】
これらの錠剤は、例1に記載のように被覆されて遅延放出製剤を与える。
【0213】
例4:10mg用量カプセル剤
10mg用量カプセル剤は、以下の組成を有するように調製される:
【0214】
【0215】
コーティング製剤は、3.3部のステアリン酸マグネシウムを0.1部のシメチコンエマルジョンUSPを含有する水31部に分散させ、そこに65.6部のユードラギット(Eudragit)(登録商標)NE30Dを加えて調製する。コーティング製剤を、ブルスター(Wurster)法により、噴霧速度40g/分と入り口空気温度40℃を使用して、エプレレノン含有ベース3500グラム部に適用して、最終製剤重量の約20〜25%(カプセルの重量を除く)を構成する腸溶コーティングを得る。
【0216】
例5:25mg用量カプセル剤
25mg用量カプセル剤は、以下の組成を有するように調製される:
【0217】
【0218】
こうして形成されたエプレレノン含有コアを、例4に記載のように被覆した後、カプセル剤に充填する。
【0219】
例6:50mg用量カプセル剤
50mg用量カプセル剤は、以下の組成を有するように調製される:
【0220】
【0221】
こうして形成されたエプレレノン含有コアを、例4に記載のように被覆した後、カプセル剤に充填する。
【0222】
例7:100mg用量カプセル剤
100mg用量カプセル剤は、以下の組成を有するように調製される:
【0223】
【0224】
こうして形成されたエプレレノン含有コアを、例4に記載のように被覆した後、カプセル剤に充填する。
【0225】
例8:錠剤の調製
本発明の医薬組成物の成分は、小規模調製のための許容されている医薬製造法に従って調製することができる。
【0226】
表8の出発物質を使用して調製法の例を以下に示す。この方法は、単一バッチ反応としてまたは2回またはそれ以上の平行バッチ反応として行うことができる。
【0227】
【0228】
粉砕:エプレレノンをジェットミル中で粉砕する。生じる粉砕エプレレノンは、D10、D50およびD90がそれぞれ2.65μm、23.3μmおよび99.93μmを有する。すなわち、10%、50%および90%のエプレレノン粒子は、サイズがそれぞれ2.65μm、23.3μmおよび99.93μm未満であった。製造スケールでの調製のためにピン型粉砕機を準備する。
【0229】
乾燥混合:65リットルのニロ(Niro)(登録商標)フィールダー(FIelder)造粒機に、乳糖、エプレレノン、アビセル(Avicel)(登録商標)、アクジソル(Ac−Di−Sol)(登録商標)、ファーマコート(Pharmacoat)(登録商標)603、およびラウリル硫酸ナトリウムを、この順序で充填する。これらの材料を、主翼をスローメインブレード設定で、チョッパー翼をスローチョッパーブレード設定で、均一に混合する(約3分)。製造スケールのために、ブクラーパーキンス(Bukler Perkins)(登録商標)1000L造粒機のような機械を使用することができる。
【0230】
湿潤顆粒:乾燥粉末混合物を、USP水を使用して湿潤造粒する。造粒機の主翼とチョッパー翼を高速設定にする。5kg中の水を、マスターフレックス(Masterflex)(登録商標)水ポンプ、モデル7524−00(24”チューブ)を使用して、約3分にわたって混合物に加える。水の添加速度は、約1.66kg/分である。湿潤混合物をさらに1分混合して、顆粒中の水の均一な分布を確実にする。湿潤顆粒化混合物は、約38重量%の水である。
【0231】
乾燥:湿潤顆粒を、フロイント(Freund)(登録商標)フローコーター(Flo−coater)(FLF−15)流動床ドライヤーに入れる。入り口空気温度を約68℃に調整し、顆粒を流動床ドライヤー中で乾燥して、水分含量を0.5%〜2.5%まで低下させる。水分含量は、コンプトラック(Computrac)(登録商標)モイスチャーアナライザー(Moisture Analyzer)を使用して追跡される。
【0232】
乾燥スクリーニング:乾燥顆粒を、20メッシュふるいのフィッツミル(Fitz mill)に、ナイフをフォーワードで2400rpmの速度で通過させる。
【0233】
混合と滑沢:次に乾燥顆粒を、パターソンケリー(Paterson−Kelley)2立方フィートVブレンダーに入れる。タルクと顆粒外アビセル(Avicel)(登録商標)101を顆粒の上に置き、混合物を均一になるまで混合する(約10分)。混合物の上にステアリン酸マグネシウムをのせ、混合物をさらに3分混合する。大規模調製のために、クロフ(Croff)(登録商標)フローブレンダーを使用することができる。
【0234】
圧縮:次に顆粒をキリアン(Killian)(登録商標)錠剤プレスで圧縮して、適切なサイズの成形用具を使用して所望の重量と硬度にする。25、50および100mg錠剤についての標的重量、サイズおよび硬度を、以下の表8Aに記載する:
【0235】
【0236】
フィルム被覆:水溶性または分散性コーティングで被覆すると、上記錠剤は即時放出製剤として適している。上記の例1または4に記載のコーティングは、遅延放出製剤を与える。
【0237】
本発明の精神を逸脱することなく種々の変更が可能であるが、上記説明中に含まれるすべての内容は、例示のためであって決して限定的ではない。リストしたすべての特許文書は、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、被験体の血漿中のアルドステロン濃度10の日内周期の略図であり、日内周期は、睡眠時20の最後に起きる頂点位相21の時間を示す。影の部分12は、本発明の組成物を、睡眠前22に毎日1回投与する時に、アルドステロンアンタゴニスト薬物(例えばエプレレノン)の血漿濃度が見いだされる領域である。太線11は、本発明に従って投与される時の、1日の薬物の血漿濃度の変化の例である。
Claims (22)
- 頂点位相を有する血漿アルドステロン濃度の日内周期を示す被験体哺乳動物に投与するための医薬組成物であって、組成物を頂点位相の約6〜約12時間前に経口投与する時、血漿アルドステロン濃度の日内周期に実質的に一致する血漿薬物濃度のプロフィールを示す、治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬剤の遅延放出製剤を含む、上記組成物。
- 血漿薬物濃度のプロフィールは、実質的に図1に記載の血漿アルドステロン濃度の日内周期に一致する、請求項1の組成物。
- 適切な試験で測定すると放出プロフィールを示す、治療上有効量のアルドステロンアンタゴニスト薬物の遅延放出製剤を含む医薬組成物であって、ここで:
(a)0〜約20重量%の薬物が、試験の開始後約4時間で製剤から放出され;そして
(b)試験の開始から約4〜約12時間である時間から開始して約3時間以内に、製剤から約50〜100重量%の薬物が放出される、上記組成物。 - 試験は、米国薬局方24、試験第711号に従って、50rpmで装置2を使用して、1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を含有する37℃の水性溶解媒体を用いて行われる、放出は、媒体中の薬物の溶解により測定される、請求項3の組成物。
- 試験の開始後約4時間で、製剤から0〜約10重量%の薬物が放出される、請求項3の組成物。
- 試験の開始後約6時間で、製剤から0〜約20重量%の薬物が放出される、請求項3の組成物。
- 試験の開始後約6時間で、製剤から0〜約10重量%の薬物が放出される、請求項3の組成物。
- 約3時間の上記時間内で、製剤から約70〜100重量%の薬物が放出される、請求項3の組成物。
- 治療上有効量の第2の抗高血圧薬を含む第2の製剤をさらに含む、請求項1の組成物。
- 第2の抗高血圧薬は、利尿薬、交感神経遮断剤、ACEインヒビター、血管ペプチダーゼ、カルシウムチャネルブロッカー、直接血管拡張薬、レニンインヒビター、およびアンギオテンシンIIアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項9の組成物。
- 第2の抗高血圧薬を含有する第2の製剤は、アルドステロンアンタゴニストを含有する遅延放出製剤により示される放出プロフィールとは異なる放出プロフィールを示す、請求項9の組成物。
- 第2の製剤は即時放出製剤である、請求項11の組成物。
- 第2の製剤は延長放出製剤である、請求項11の組成物。
- アルドステロンアンタゴニストはエプレレノンである、請求項1〜13のいずれか一つに記載の組成物。
- 腸溶コーティング錠剤の形である、請求項1の組成物。
- 錠剤は、腸溶コーティング内に実質的に封入されたアルドステロンアンタゴニストの即時放出製剤を含む、請求項15の組成物。
- 腸溶コーティングペレットを含有するカプセル剤の形である、請求項1の組成物。
- 各ペレットは、腸溶コーティング内に実質的に封入されたアルドステロンアンタゴニストの即時放出製剤を含むコアーを含む、請求項17の組成物。
- (a)頂点位相を有するアルドステロン分泌の概日リズム、および(b)アルドステロン介在疾患または障害を示す哺乳動物の治療法であって、頂点位相の約6〜約12時間前に請求項1〜18のいずれか一つの組成物を該哺乳動物に経口投与することを含んでなる、上記方法。
- 哺乳動物はヒトである、請求項19の方法。
- 疾患または障害は高血圧である、請求項20の方法。
- 頂点位相は睡眠時間の最後に存在し、組成物は睡眠時間前に経口投与される、請求項20の方法。
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