ES2575860T3 - Sistema de administración de liberación inmediata/retardada de combinación para productos farmacéuticos de semivida corta que incluyen remogliflozina - Google Patents

Abstract

Formulación farmacéutica que comprende: (1) una fase de material particulado sólido que comprende: (a) etabonato de remogliflozina o una sal del mismo; y (b) un material de liberación retardada; y (2) una fase sólida que comprende: (a) etabonato de remogliflozina o una sal del mismo; y un material de liberación inmediata, en la que la fase de material particulado sólido de (1) se dispersa en la fase sólida de (2).

Description

DESCRIPCION

Sistema de administracion de liberacion inmediata/retardada de combinacion para productos farmaceuticos de semivida corta que incluyen remogliflozina.

Antecedentes de la invencion

5 La prevalencia de la diabetes se ha convertido en una preocupacion creciente para la poblacion mundial. En 2007, aproximadamente 246 millones de personas estaban afectadas por la enfermedad, desarrollando la enfermedad 7 millones de personas mas cada ano. Se estima que en 2025, 380 millones de personas tendran diabetes.

La diabetes es un slndrome metabolico caracterizado por hiperglucemia, que resulta de una deficiencia absoluta en la secrecion de insulina (diabetes tipo 1) o de la resistencia a la accion de la insulina combinada con un aumento 10 compensatorio inadecuado de la secrecion de insulina (diabetes tipo 2). La hiperglucemia cronica es un importante factor de riesgo para complicaciones microvasculares tales como retinopatla, nefropatla y neuropatla. Si fracasan los intentos de adoptar un estilo de vida mas saludable para lograr y mantener niveles glucemicos objetivo, se requieren terapias adicionales.

Sumario de la invencion

15 La presente invencion se refiere a una nueva forma de dosificacion para medicamentos de semivida corta, tales como el antidiabetico etabonato de remogliflozina, que preve una liberacion inmediata del farmaco y tambien para una liberacion retardada de un segundo bolo de farmaco, de modo que puede lograrse un regimen de dosificacion de al menos 250 mg de etabonato de remogliflozina una vez al dla, a la vez que se proporciona un control eficaz de la glucosa en plasma, y a un metodo para tratar la diabetes que emplea tal forma de dosificacion.

20 Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es una representacion en seccion transversal de un comprimido de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento.

La figura 2 es una representacion en seccion transversal de una segunda realizacion de un comprimido de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento.

25 La figura 3 es una representacion en seccion transversal de una tercera realizacion de un comprimido de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento.

La figura 4 es una representacion en seccion transversal de una capsula de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento.

ABREVIATURAS

SGLT (cotransportador de sodio-glucosa)

UKPDS (Estudio Prospectivo sobre Diabetes del Reino Unido)

ADA (Asociacion Americana de Diabetes)

BID (dos veces al dla)

GI (gastrointestinal)

DPP-IV (dipeptidil proteasa IV)

ACAT (acil-CoA:colesterol O-acil transferasa)

LHRH (Hormona de liberacion de hormona luteinizante)

AUC (area bajo la curva)

LM (liberacion modificada/sostenida)

FPG (Glucosa en plasma en ayunas)

30 DIABETES

Recientemente se ha centrado la atencion en el potencial del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) como nuevas dianas farmacologicas para el tratamiento de la diabetes (1). La familia de SGLT consiste en varias isoformas que transportan de manera activa glucosa y galactosa a traves de las membranas intestinal y renal, un proceso que esta acoplado con el transporte de iones de sodio (2). SGLT2 es un contransportador de sodio-glucosa 35 de baja afinidad y alta capacidad ubicado principalmente en el segmento S1 del tubulo proximal del rinon (3). En una persona sana, se reabsorbe mas del 99%, de la glucosa en plasma filtrada en el rinon. SGLT2 facilita aproximadamente el 90% de esta reabsorcion. Es probable que el 10% restante este mediado por SGLT1, aun

A1C (Hemoglobina A1C)

HDL (lipoprotelna de alta densidad) QD (una vez al dla)

DmT2 (diabetes mellitus tipo 2) GLP-1 (peptido similar a glucagon 1) HMG CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A)

LI (liberacion inmediata)

MTP (transferencia de trigliceridos microsomicos)

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cotransportador de alta afinidad ubicado en el intestino y el tubulo proximal renal. Los seres humanos con mutaciones de SGLT2 inactivantes presentan glucosuria renal persistentes pero estan sanos por lo demas (4, 5). Por tanto, la inhibicion de SGLT2 parece ser un modo atractivo de mejorar la homeostasis de la glucosa. Se espera que la inhibicion de SGLT2 elimine glucosa del torrente circulatorio aumentando la excrecion de glucosa en orina, un mecanismo que no requiere la secrecion de insulina a partir de celulas beta pancreaticas que funcionan escasamente.

De manera ideal, la inhibicion de este transportador de glucosa debe producirse durante la fase de fluctuation de la glucosa posprandial, cuando la glucosa entra en la sangre despues de una comida. En sujetos sanos, no diabeticos, los niveles de glucosa en sangre posprandiales a las 2 h son habitualmente < 120 y rara vez > 140 mg/dl. Los niveles de glucosa alcanzan un pico ~1 h despues del inicio de la comida y vuelven a los niveles preprandiales en el plazo de 2-3 h (6, 7). Este aumento y disminucion de los niveles de glucosa posprandiales estan mediados por la respuesta de insulina de primera fase, en la que se liberan grandes cantidades de insulina endogena, habitualmente en el plazo de 10 min, en respuesta a la ingesta de nutrientes. En individuos con diabetes tipo 2, la respuesta de insulina de primera fase se ve gravemente disminuida o esta ausente, dando como resultado una glucosa posprandial elevada de manera persistente en la mayor parte del dla (8).

Para responder a la cuestion de si seleccionar como objetivo la hiperglucemia posprandial mejora el control glucemico global, en un estudio de pacientes con diabetes tipo 2 con fracaso secundario de la terapia con sulfonilureas, Feinglos et al. (9) mostraron que la mejora de la hiperglucemia posprandial, usando insulina lispro (Humalog) en las horas de las comidas en combination con una sulfonilurea, no solo redujo las fluctuaciones de la glucosa posprandial a las 2 h, sino que tambien redujo los niveles tanto de glucosa en ayunas como de A1C desde el 9,0% hasta el 7,1% (P < 0,0001). Los sujetos en el grupo con insulina lispro tambien se beneficiaron de niveles de colesterol total significativamente disminuidos y concentraciones de colesterol HDL mejoradas.

Tambien se notificaron mejoras en los niveles de A1C en un estudio de Bastyr et al (10) que mostro que la terapia centrada en disminuir la glucosa posprandial frente a la glucosa en ayunas puede ser mejor para disminuir los niveles de hemoglobina glicada. Ademas, en un estudio de pacientes con diabetes gestacional, De Veciana et al (11) demostraron que la selection como objetivo del tratamiento con respecto a los niveles de glucosa posprandial a 1 h en vez de la glucosa en ayunas, reduce los niveles de hemoglobina glicada y mejora los desenlaces neonatales.

Existe un debate continuado sobre si y en que grado la glucosa posprandial contribuye al desarrollo de complicaciones microvasculares y macrovasculares. El informe de la conferencia de consenso de la ADA sobre la glucosa posprandial reitero los hallazgos del Ensayo sobre el Control y las Complicaciones de la Diabetes, el estudio de Kumamoto y el UKPDS, que demostraron que las terapias dirigidas a la consecution de una glucemia normal reducen el desarrollo y retardan la progresion de complicaciones microvasculares a largo plazo (12). Ademas, tal como se menciono, el analisis epidemiologico previo de los datos de UKPDS mostro que tambien mejoraban los desenlaces macrovasculares reduciendo los niveles glucemicos (13). Por tanto, si la glucosa posprandial es un factor contribuyente a la glucemia global. Entonces el control de la glucosa posprandial debe ser un factor contribuyente al desarrollo de complicaciones de la diabetes.

Numerosos estudios epidemiologicos han mostrado que la glucosa tras exposicion/posprandial elevada era independiente y factores de riesgo significativos para complicaciones microvasculares y riesgo aumentado de mortalidad. El Estudio del Corazon de Honolulu (14) encontro una fuerte correlation entre los niveles de glucosa tras exposition y la incidencia de mortalidad cardiovascular. El Estudio de Intervention en Diabetes (15), que realizo un seguimiento de pacientes recien diagnosticados con diabetes tipo 2, encontro que la hiperglucemia posprandial moderada era mas indicativa de arterosclerosis que lo que lo era la glucosa en ayunas, y encontro que la glucosa posprandial era un factor de riesgo independiente para mortalidad cardiovascular, pero no la glucosa en ayunas. El Estudio DECODE (16) que realizo un seguimiento de mas de 25.000 sujetos durante un periodo medio de 7,3 anos, mostro que un riesgo aumentado de mortalidad se asociaba de manera mucho mas estrecha con los niveles en plasma a las 2 h tras carga de glucosa que con la glucosa en plasma en ayunas. De manera similar a estos hallazgos, De Vegt et al (17) encontraron que el grado de riesgo conferido por la concentracion posprandial de glucosa a las 2 h era casi dos veces el conferido por el nivel de A1C.

La seguridad del control de la glucosa posprandial es tanto dependiente en cuanto a la terapia usada como especlfico para la capacidad de cada paciente para reconocer y tratar la hipoglucemia cuando se produce. Aunque la hipoglucemia grave es poco frecuente en pacientes con diabetes tipo 2, el temor a la hipoglucemia (entre pacientes y profesionales sanitarios) sigue siendo un obstaculo importante para lograr el control de la glucosa posprandial y, presumiblemente, un control glucemico global mas estricto. La formulation de remogliflozina propuesta preve una dosificacion segura y eficaz de un inhibidor de sglt2 que puede tomarse una vez al dla, ayudando por tanto a garantizar el cumplimiento del paciente.

Aunque puede ser diflcil lograr un control de la glucosa posprandial mas estricto en pacientes con diabetes tipo 2, las nuevas preparaciones de insulina y terapias orales actuales pueden proporcionar parte de la solution a este reto. Los analogos de insulina de action rapida, tales como insulina aspart (Novolog) e insulina lispro, producen antes

mayores niveles de insulina en suero y tienen una duracion de accion mas corta que la insulina humana regular, dando como resultado menores fluctuaciones de la glucosa posprandial con duraciones mas cortas de hiperglucemia posprandial, as! como una incidencia reducida de hipoglucemia grave en pacientes con diabetes tipo 2 (18, 19). A este respecto, la combinacion del etabonato de remogliflozina formulado y las preparaciones de insulina 5 mencionadas anteriormente pueden prever un mecanismo de control superior de la glucosa posprandial.

Aunque puede argumentarse que la incidencia y gravedad de la hipoglucemia notificada en el UKPDS podrla haber sido menor si los pacientes hubieran usado los nuevos analogos de insulina y agentes orales en combinacion con tecnologla de monitorizacion de la glucosa en el hogar (que no estaba ampliamente disponible cuando se inicio el estudio), no puede descartarse el riesgo de hipoglucemia en diabetes tipo 2. Todas las terapias hipoglucemicas 10 (secretagogos e insulina) tienen el potencial de provocar hipoglucemia grave. Por tanto, es importante que los profesionales sanitarios entiendan el nivel de riesgo asociado con cada terapia utilizada y que cada terapia se haga corresponder apropiadamente con la capacidad de cada paciente para reconocer y responder a la hipoglucemia cuando se produce. La remogliflozina mostro muy pocas pruebas de provocar episodios hipoglucemicos, probablemente debido al mecanismo de accion.

15 Grandes estudios de intervencion aleatorizados han proporcionado pruebas concluyentes de que lograr y mantener un control glucemico estricto (< 6,5% de A1C) reduce significativamente el riesgo de complicaciones diabeticas microvasculares y macrovasculares. Desafortunadamente, grades estudios epidemiologicos han mostrado no solo que la diabetes tipo 2 a menudo se trata ineficazmente, sino tambien que la diabetes en los Estados Unidos es ahora una epidemia. Dado que el mayor aumento de la prevalencia de diabetes tipo 2 es entre adultos de 30-39 20 anos de edad, habra mas personas que vivan mas con diabetes tipo 2. Por tanto, es imperativo que los profesionales sanitarios encuentren vlas para mejorar su eficacia en el tratamiento de la diabetes para prevenir anos de complicaciones debilitantes y una enorme carga economica sobre el sistema de atencion sanitaria.

Argumentar que los nuevos objetivos glucemicos son inapropiados porque son poco seguros o demasiado diflciles de alcanzar va en contra del criterio cllnico razonable. Debe centrarse la atencion en lograr el mejor control 25 glucemico posible para cada paciente dado que cualquier reduccion de A1C reduce significativamente el riesgo de complicaciones de la diabetes. Ayudar a los pacientes a lograr su mejor nivel de control glucemico posible requerira la utilizacion de terapia apropiada, monitorizacion apropiada e instrucciones detalladas sobre el autocontrol de la diabetes.

ETABONATO DE REMOGLIFOZINA

30 El etabonato de remogliflozina tambien conocido como 6-O-(etoxicarbonil)-b-D-glucopiranosido de 5-metil-4-[4-(1- metiletoxi)bencil]-1-(1-metiletil)-1 H-pirazol-3-ilo de la siguiente formula (I):

imagen1

Otra convencion de nomenclatura proporciona esta molecula como 3-(6-O-etoxicarbonil-beta-0-glucopiranosiloxi)-4- [(4-isopropoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metilpirazol. El etabonato de remogliflozina tambien se conoce como GSK 35 189075 o KGT-1681. Sales de compuestos de formula (I) son utiles como principio activo en la presentacion

farmaceutica de la invencion. Tales sales pueden ser tal como se describen en la patente estadounidense 7.084.123 expedida el 1 de agosto de 2006. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adicion de acido con acidos minerales tales como acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido yodhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico y similares, sales de adicion de acido con acidos organicos tales como acido formico, acido acetico, acido 40 metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido propionico, acido cltrico, acido succlnico, acido tartarico, acido fumarico, acido butlrico, acido oxalico, acido malonico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido carbonico, acido glutamico, acido aspartico, acido adlpico, acido oleico, acido estearico y similares, y sales con bases inorganicas tales como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio y similares.

45 Los compuestos representados por la formula (I) anterior incluyen sus solvatos con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como etanol y agua.

El etabonato de remogliflozina puede prepararse tal como se describe en las patentes estadounidenses 7.084.123 y

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7.375.087, en particular el ejemplo 1 de la patente estadounidense 7.084.123.

El etabonato de remogliflozina es el profarmaco de remogliflozina (tambien conocido como GSK189074 o KGT- 1650).

El etabonato de remogliflozina tiene el potencial para usarse como monoterapia para el tratamiento de DMT2. Hasta ahora, los estudios han evaluado la eficacia, seguridad y tolerabilidad hasta 12 semanas, con una eficacia variable de modo que existe la necesidad de caracterizar el perfil de varias dosis formuladas seleccionadas a lo largo de un periodo de 12 semanas.

El estudio se disena con una rama de tratamiento con placebo para permitir que se caracterice adicionalmente el perfil del farmaco y que se logre un efecto glucemico maximo. Sin embargo para minimizar el tiempo en el que los sujetos puede tener un control glucemico suboptimo, la medicacion del estudio doble ciego se ha limitado a una duracion de 12 semanas. Ademas, se han incluido criterios para permitir la introduccion de terapia de rescate despues de 6 semanas para aquellos sujetos que tienen una alta FP.

Se han logrado mejoras en el control glucemico en estudios de 12 semanas con una dosificacion tanto una vez al dla (250, 500 y 1000 mg QD) como dos veces al dla (50 mg a 1000 mg BID). Ademas, existen pruebas de que a estas dosis, tambien puede haber una perdida de peso cllnicamente relevante, un requisito clave para las nuevas terapias de DMT2 (20). Como las dosis por encima de 250 mg BID pueden asociarse con beneficios incrementales relativamente pequenos sobre la glucemia y la perdida de peso y existe una tendencia a una mejor tolerabilidad a menores dosis, estudios futuros podrlan tener dosis diarias totales menores de 500 mg al dla. El analisis muestra que las exposiciones a remogliflozina que inhiben significativamente el transportador SGLT2 en el periodo de sueno se correlacionan con pequenas elevaciones en el c-LDL. En particular, las dosis de 250 mg y 500 mg bid muestran aumentos significativos de c-LDL. Se cree que el mecanismo primario para este aumento aislado de c-LDL se debe a la combinacion de 1) hemoconcentracion como resultado del efecto diuretico, de manera similar a lo observado con diureticos (21, 22) y 2) inhibicion de SGLT2 durante la noche. Esto tambien esta respaldado por las mayores dosis QD que muestran aumentos del hematocrito (un marcador sustituto para la hemoconcentracion) pero no aumentos correspondientes del c-LDL. Ademas, una dosis de IRISR de combinacion administrada QD por la manana tambien puede proporcionar los beneficios importantes sobre la glucemia y la perdida de peso. Desde una perspectiva de seguridad, aparte de los pequenos efectos observados sobre el perfil lipldico y el hematocrito, hubo una pequena diferencia en el perfil de seguridad basandose en la frecuencia de administracion.

Los farmacos que tienen una absorcion limitada a la parte alta del tracto gastrointestinal junto con una escasa absorcion en la parte distal del intestino delgado, el intestino grueso y el colon se consideran habitualmente candidatos inapropiados para la formulacion en sistemas de administracion oral controlada. Esta limitacion en la absorcion (por ejemplo, en la parte alta del tracto gastrointestinal) se denomina la “ventana de absorcion”.

El tracto gastrointestinal funciona para impulsar el material ingerido desde el estomago (donde tiene lugar la digestion) hacia el intestino delgado (donde se produce principalmente la absorcion) y a continuacion hasta el intestino grueso (donde se absorbe/secreta agua como parte de los procesos de regulacion de los llquidos corporales). El tiempo de residencia para los materiales no digeribles en el estomago depende de si se trata de un sujeto en estado alimentado o de ayuno. Los tiempos de vaciado gastrico tlpicos para material particulado (con un diametro de mas de unos cuantos millmetros) varlan entre unas cuantas decenas de minutos en el estado de ayuno a unas cuantas horas en el estado alimentado. Los tiempos de transito a traves del intestino delgado son de manera sistematica del orden de 3 a 4 horas.

Los sistemas de administracion oral de liberation controlada funcionan liberando su carga util de farmaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado tras la administracion. Por tanto, las formas de dosificacion de liberacion controlada pueden pasar solo un periodo relativamente corto en las regiones del tracto gastrointestinal en las que puede producirse una buena absorcion de determinados farmacos. La forma de dosificacion pasara a regiones del intestino en las que la absorcion de determinados farmacos es escasa o inexistente, liberando todavla su farmaco contenido aunque con un porcentaje significativo de su carga util todavla por administrar. No se absorbera el farmaco cuando se libere de la forma de dosificacion en las circunstancias descritas. Por tanto, la administracion de un farmaco sujeto a una ventana de absorcion en un sistema de administracion de liberacion controlada convencional puede conducir a niveles en sangre subterapeuticos y a un tratamiento ineficaz del estado patologico para el que se destino el farmaco.

En una forma de dosificacion de liberacion controlada, el formulador intenta reducir la tasa de disolucion incluyendo, por ejemplo, el farmaco en una matriz polimerica o rodeandolo con una membrana de barrera polimerica a traves de la que debe difundirse el farmaco para liberarse para su absorcion. Para reducir la tasa de liberacion del farmaco desde la forma de dosificacion a un nivel apropiado que concuerde con el perfil de nivel en sangre deseado para un farmaco que presenta una solubilidad en agua muy alta, se requerirlan cantidades muy grandes de pollmero para la matriz o membrana de barrera. Si la dosis diaria total de farmaco que va a administrarse es del orden de solo unos cuantos miligramos, esto puede ser factible pero muchos farmacos que tienen las propiedades de solubilidad

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descritas requieren dosis diarias totales del orden de muchos cientos de miligramos. Aunque es posible crear formas de dosificacion oral de liberacion controlada para tales productos mediante el uso de grandes cantidades de pollmero, puede resultar una forma de dosificacion inaceptablemente grande.

Pueden lograrse mejoras en los reglmenes terapeuticos que emplean etabonato de remogliflozina mediante una forma de dosificacion que permite una reduccion de la frecuencia de dosificacion, es decir, una vez al dla frente a dos veces al dla, proporcionando comodidad al paciente que probablemente mejorara el cumplimiento. Formulaciones de liberacion modificada convencionales han demostrado no compensar la semivida corta inherente en esta molecula, indicando por tanto que el unico modo para administrar etabonato de remogliflozina es mediante dosificacion dos veces al dla. Para reducir la frecuencia de dosificacion, el tipo de liberacion desde la forma de dosificacion debe ser tal como para prolongar los niveles en plasma eficaces, pero el potencial para la administracion eficaz a esta tasa se ve comprometido por las influencias combinadas de la reduccion significativa de la permeabilidad al farmaco al pasar de la parte proximal del intestino delgado hacia el colon y el tiempo de residencia limitado en las regiones del tracto gastrointestinal en las que se absorbe bien el farmaco. Ese tiempo de transito por debajo de la region “util” del tracto gastrointestinal es probable que sea solo del orden de unas cuantas horas. La biodisponibilidad mantenida o incluso mejorada de una forma de dosificacion que libera etabonato de remogliflozina en una manera de combination proporciona los niveles en plasma deseados del farmaco durante el periodo de tiempo deseado, que es normalmente las horas de vigilia del paciente.

FORMULACIONES

Las tecnicas tlpicas de la tecnica anterior para crear una forma de dosificacion oral de liberacion controlada implicarlan o bien sistemas de matriz o bien sistemas multiparticulados. Los sistemas de matriz pueden formularse mezclando homogeneamente el farmaco con pollmeros hidrofilos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(oxido de etileno), carbomero, determinados pollmeros derivados del acido metacrllico, alginato de sodio, o mezclas de componentes seleccionados de estos, y comprimiendo la mezcla resultante para dar comprimidos (empleando algunos otros excipientes cuando sea necesario). Pueden incorporarse uniformemente pollmeros hidrofobos, tales como etilcelulosa, determinados esteres del acido metacrllico polimericos, acetato- butirato de celulosa, poli(etileno-co-acetato de vinilo) con los materiales anteriores para dar un control adicional de la liberacion. Una alternativa adicional implica incluir el farmaco dentro de un comprimido basado en cera, mediante granulation o simplemente mezclado del farmaco con una cera, tal como cera de carnauba, cera microcristalina o esteres de acidos grasos purificados disponibles comercialmente. Tal como se indico anteriormente, puede no ser posible usar estos enfoques con farmacos muy altamente solubles en agua.

Los sistemas multiparticulados consisten en una forma de dosificacion basada en una pluralidad de esferas cargadas con farmaco, preparadas disponiendo el farmaco en una capa sobre el nucleo, habitualmente una esfera de mezcla de azucar-almidon de aproximadamente 0,8 mm de diametro, hasta que se alcanza un nivel suficiente, y luego proporcionando una barrera de liberacion de farmaco alrededor de la esfera cargada con farmaco. Tambien pueden producirse esferas cargadas con farmaco formando una masa en humedo de una mezcla de farmaco y excipientes, forzando la masa en humedo a traves de un tamiz perforado para formar filamentos cortos que se redondean en un aparato de esferonizacion antes de secarse y aplicarse la barrera de liberacion de farmaco. La barrera de liberacion de farmaco puede ser una cera, tal como cera de carnauba o esteres de glicerilo de acidos grasos, o una barrera polimerica, tal como una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Estas funcionan bien para farmacos moderadamente solubles con dosis en unidades de miligramos a menos de unos cuantos cientos de miligramos al dla.

En varios ejemplos, los sistemas parecen proporcionar una formulation de liberacion controlada de un farmaco muy soluble en agua mejorando el enfoque de sistema multiparticulado. Fisher da a conocer un sistema multiparticulado para farmacos altamente solubles, especialmente agonistas opiaceos (23) basado en nucleos que contienen farmaco rodeados por una barrera de control de la liberacion de farmaco que tiene la propiedad de ser parcialmente soluble a un pH altamente acido.

Hansraj (24) recubre nucleos cargados con farmaco con pollmeros derivados del acido acrllico o metacrllico cuyas propiedades se modifican mediante la inclusion de al menos un tensioactivo anionico. En un sistema de este tipo, la liberacion de farmaco de farmacos altamente solubles en agua se controla sin tener que recurrir al uso de recubrimientos gruesos sobre la capa de control de la tasa de liberacion.

Rollet (25) logra la liberacion prolongada de un farmaco desde una formulacion multiparticulada basada en partlculas finas de sllices o silicatos hidrofilos e hidrofobos. Presumiblemente, este sistema funcionara para farmacos de alta solubilidad en agua.

Los sistemas multiparticulados se llenan habitualmente en capsulas para proporcionar formas de dosis unitarias debido al dano provocado a tales partlculas al intentar comprimirlas para dar comprimidos. La dosis total contenida en una unidad individual esta restringida por la carga posible en una capsula de gelatina dura de un tamano que puede tragarse facilmente y tiene habitualmente no mas de unos cuantos cientos de miligramos.

Los sistemas de liberacion controlada unitarios individuales aplicables a farmacos altamente solubles en agua incluyen la aplicacion de multiples capas alrededor de una forma de dosis tal como se describe por Howard (26). Cuando no se emplea un recubrimiento, se han usado mezclas especiales de pollmeros o la formation de un complejo con el farmaco. Macrae (27) usa mezclas de poli(oxido de etileno) e hidroxipropilmetilcelulosa con 5 pollmeros entericos opcionales para producir una tasa de liberacion constante para farmacos altamente solubles en agua. Belenduik (28) combina el farmaco altamente soluble en agua con un pollmero hidrofilo basado en acido acrllico y dispersa esto en una matriz hidrofoba. Se han descrito variaciones de sistemas osmoticos de ALZA adecuadas para farmacos altamente solubles en agua tales como clorhidrato de venlafaxina (29). Estos sistemas necesitan dos capas, una capa de farmaco y una capa de desplazamiento dirigida de manera osmotica rodeada en 10 su totalidad por una membrana permeable al agua/impermeable al farmaco con un conducto de salida en esta membrana para el farmaco.

Se prepararon granulos de clavulanato altamente soluble en agua (30) teniendo que emplear una capa de barrera de un material cereo hidrofobo para proporcionar liberacion controlada de este material cuando se formula conjuntamente con granulos de amoxicillina trihidratada de liberacion controlada en capsula o comprimido obtenido 15 por compresion.

El documento WO 2010/045656 se refiere a formas de dosificacion de inhibidor de SGLT2, en las que al menos un principio activo esta en una forma de liberacion lenta, ejemplificada como un sistema bicapa.

Description detallada de la invention

La presente invencion comprende formular un farmaco con una semivida relativamente corta y una ventana de 20 absorcion limitada tal como etabonato de remogliflozina o una sal del mismo que tiene una ventana de absorcion en la parte alta del tracto gastrointestinal, para proporcionar una forma de dosificacion que puede proporcionar exposiciones eficaces durante las horas de vigilia del paciente. La formulation de la invencion (a) proporciona liberacion inmediata del farmaco, normalmente antes de o en el desayuno, y (b) una liberacion retardada de manera adecuada para proporcionar suficiente cobertura para las fluctuaciones de glucosa mas tarde ese dla. Las 25 formulaciones de la invencion proporcionaran una formulacion de liberacion inmediata/retardada del farmaco etabonato de remogliflozina.

En el caso de etabonato de remogliflozina, la formulacion de la invencion permite a un paciente un regimen de dosificacion de al menos 250 mg de etabonato de remogliflozina, una vez al dla, a 500 mg de etabonato de remogliflozina, una vez al dla, en forma de una forma de dosificacion solida tal como un comprimido o una capsula, a 30 la vez que proporciona un control eficaz de la glucosa en plasma. Las formulaciones de etabonato de remogliflozina de la invencion pueden administrarse una vez al dla a las dosificaciones anteriores para tratar eficazmente la diabetes a la vez que se evitan problemas que pueden estar asociados con altos niveles de etabonato de remogliflozina en plasma durante la noche como pueden encontrarse con la dosificacion dos veces al dla de etabonato de remogliflozina, a la vez que se proporciona un control terapeutico optimo y un perfil de seguridad 35 optimo.

El principio general de la presente invencion es aplicable a todos los farmacos que tienen semividas cortas y una ventana de absorcion limitada en el tratamiento de la diabetes y en particular, cuando el mecanismo de action implica atenuar o reducir las fluctuaciones de la glucosa prandial.

En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica que comprende:

40 (1) una fase de material particulado solido que comprende: (a) etabonato de remogliflozina o una sal del mismo; y (b)

un material de liberacion retardada; y

(2) una fase solida que comprende: (a) etabonato de remogliflozina o una sal del mismo; y un material de liberacion inmediata, en la que la fase de material particulado solido de (1) se dispersa en la fase solida de (2).

Se da conocer un sistema de administration de liberacion inmediata de combination que es un sistema bifasico 45 heterogeneo que incluye (1) una fase de material particulado solido en forma de granulos o partlculas individuales que contienen (a) farmaco que tiene una semivida corta, preferiblemente, etabonato de remogliflozina o una sal del mismo, y una ventana de absorcion limitada (tal como en la parte alta del tracto gastrointestinal), y (b) un material de liberacion retardada formado por uno o mas pollmeros hidrofilos, y/o uno o mas pollmeros hidrofobos, y/o uno o mas materiales hidrofobos de otro tipo (tales como una o mas ceras, alcoholes grasos y/o esteres de acidos grasos), y (2) 50 una fase solida en la que se dispersan e incluyen granulos o partlculas de la fase de material particulado solido de liberacion retardada, fase solida que esta formada principalmente por un material de liberacion inmediata formado por uno o mas pollmeros hidrofilos, y/o uno o mas pollmeros hidrofobos, y/o uno o mas materiales hidrofobos de otro tipo (tales como una o mas ceras, alcoholes grasos y/o esteres de acidos grasos).

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En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar una forma de dosificacion, que comprende:

(1) formar una fase de material particulado solido que comprende particulas individuales que comprenden etabonato de remogliflozina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un material de liberacion retardada, y

(2) formar una fase solida que comprende un material de liberacion inmediata y etabonato de remogliflozina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y dispersar la fase de material particulado solido de (1) en la fase solida de (2) de manera que las particulas individuales de la fase de material particulado solido de (1) se dispersan en la fase solida de (2).

La invencion esta adaptada particularmente para la administracion del farmaco de semivida corta etabonato de remogliflozina y sales farmaceuticamente aceptables del mismo de manera controlada con una absorcion rapida inicial significativa de farmaco, y la posterior liberacion retardada de farmaco (liberado desde las particulas dispersas individuales que forman una fase de material particulado solido) en algun momento relevante para la ventana de absorcion en la parte alta del tracto GI. En efecto, el farmaco tras liberarse desde las particulas de la formulacion de liberacion retardada se vuelve disponible en la parte alta del tracto gastrointestinal para su absorcion.

La formulacion de liberacion inmediata de fase solida es particularmente una fase o matriz que tiene las particulas o los granulos que incluyen el farmaco (que forman la fase solida de liberacion retardada) dispersos en su totalidad e incluidos en la formulacion de liberacion inmediata de fase solida.

Ademas, se da a conocer en el presente documento, un metodo para reducir la resistencia a la insulina o tratar la diabetes se proporciona en el que la formulacion de liberacion inmediata/retardada de combinacion de la invencion que contiene un producto farmaceutico antidiabetico se administra a un paciente que necesita tratamiento.

En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica segun la presente invencion para su uso en el tratamiento de la diabetes.

El termino “diabetes” tal como se emplea en el presente documento se refiere a diabetes tipo 2 y diabetes tipo 1, habitualmente diabetes tipo 2.

El producto farmaceutico antidiabetico empleado es particularmente un inhibidor de SGLT2 (segun la presente invencion: etabonato de remogliflozina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tal como el clorhidrato, denominandose todos colectivamente etabonato de remogliflozina). La sal de clorhidrato de etabonato de remogliflozina es un principio activo particular para la invencion.

Ademas se da a conocer la formulacion de liberacion inmediata/retardada de combinacion para su uso en un metodo para reducir la resistencia a la insulina o tratar la diabetes en el que la formulacion de liberacion inmediata/retardada de combinacion de la invencion contiene etabonato de remogliflozina y se administra en un regimen de dosificacion de al menos 250 mg de etabonato de remogliflozina, una vez al dia, particularmente desde 250 mg hasta 500 mg, una vez al dia, a un paciente que necesita tratamiento.

El termino “material de liberacion” tal como esta presente en la formulacion de liberacion retardada con fase de material particulado solido y la formulacion de liberacion inmediata de fase solida se refiere a uno o mas polimeros hidrofilos y/o uno o mas polimeros hidrofobos y/o uno o mas materiales hidrofobos de otro tipo, tales como, por ejemplo, una o mas ceras, alcoholes grasos y/o esteres de acidos grasos. El “material de liberacion” presente en la fase de material particulado de liberacion retardada puede ser igual que o diferente del “material de liberacion” presente en la fase solida de liberacion inmediata, aunque pueden usarse diferentes calidades o pesos moleculares del mismo polimero quimico. Sin embargo, es tipico que el “material de liberacion” presente en la fase de material particulado de liberacion retardada pueda ser diferente del “material de liberacion” en la formulacion de liberacion inmediata.

El termino “ventana de absorcion limitada” o termino similar cuando se caracteriza un farmaco, medicamento o producto farmaceutico para su uso en la formulacion de la invencion se refiere a una biodisponibilidad oral de menos del 75%, habitualmente menos del 60%, que disminuye habitualmente con la dosis creciente, y que tiene de manera casi invariable una absorcion limitada por el tiempo de transito/permeabilidad.

El sistema de liberacion inmediata/retardada de combinacion de la invencion puede incluir la fase de material particulado solido de liberacion retardada en una razon en peso con respecto a la fase solida de liberacion inmediata dentro del intervalo de desde 0,5:1 hasta 4:1, tal como desde 0,8:1 hasta 2:1.

La fase de material particulado solido de liberacion retardada contendra farmaco en una cantidad dentro del intervalo de desde el 10 hasta el 98% en peso, tal como desde el 15 hasta el 95% en peso, y material de liberacion

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prolongada en forma de pollmeros hidrofilos y/o pollmeros hidrofobos y/u otro material hidrofobo en una cantidad dentro del intervalo de desde el 5 hasta el 95% en peso, particularmente desde el 7 hasta el 85% en peso, basandose en el % anterior en el peso de la fase de material particulado solido de liberacion retardada. Cuando se emplean mezclas, el pollmero hidrofilo se empleara en una razon en peso con respecto a pollmero hidrofobo y/u otro material hidrofobo dentro del intervalo de desde 0,05:1 hasta 19:1, particularmente desde 0,1:1 hasta 10:1.

Las partlculas o los granulos de la fase de material particulado solido de liberacion retardada tendran un tamano medio de partlcula dentro del intervalo de desde 30 pm hasta 0,8 mm, y particularmente desde 50 pm hasta 0,5 mm.

La fase solida de liberacion inmediata contendra material de liberacion inmediata (normalmente diferente del empleado en la fase de material particulado solido de liberacion retardada) en forma de uno o mas pollmeros hidrofilos y/o pollmeros hidrofobos y/u otro material hidrofobo en una cantidad dentro del intervalo de desde el 40 hasta el 100%, particularmente desde el 60 hasta el 100% (basado en el peso de la fase solida de liberacion inmediata).

La formulacion farmaceutica de la invencion tendra un contenido de material de liberacion prolongada polimerico total (incluyendo pollmeros hidrofilos y/o pollmeros hidrofobos y/u otro material hidrofobo presente en la fase de material particulado solido de liberacion retardada y pollmero hidrofilo y/o pollmeros hidrofobos y/u otro material hidrofobo presente en la fase solida de liberacion inmediata) dentro del intervalo de desde el 25 hasta aproximadamente el 75% en peso, particularmente desde el 30 hasta el 65%, mas particularmente desde el 35 hasta el 60% en peso basado en el peso total de la formulacion farmaceutica.

Los pollmeros hidrofilos que pueden emplearse en la fase de material particulado solido de liberacion retardada y/o fase solida de liberacion inmediata incluyen, pero no se limitan a hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, alginato de amonio, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, alginato de propilenglicol, acido alglnico, poli(alcohol vinllico), povidona, carbomero, pectato de potasio, pectinato de potasio, y similares

Los pollmeros hidrofobos que pueden emplearse en la fase de material particulado solido de liberacion retardada y/o fase solida de liberacion inmediata incluyen, pero no se limitan a etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, copollmero de metacrilato de amonio (Eudragit RL.TM. o Eudragit RS.TM.), copollmeros de acido metacrllico (Eudragit L.TM. o Eudragit S.TM.), copollmero de ester etllico de acido acrllico-acido metacrllico (Eudragit L 100-S.TM.), copollmero neutro de esteres del acido metacrllico (Eudragit NE 30D.TM.), copollmeros de metacrilato de dimetilaminoetilo- esteres del acido metacrllico (Eudragit E 100.TM.), copollmeros de vinil metil eter/anhldrido maleico, sus sales y esteres (Gantrez.TM.).

Otros materiales hidrofobos que pueden emplearse en la fase de material particulado solido de liberacion retardada y/o fase solida de liberacion inmediata incluyen, pero no se limitan a ceras tales como cera de abejas, cera de carnauba, cera microcristalina y ozokerita; alcoholes grasos tales como alcohol cetoestearllico, alcohol estearllico; alcohol cetllico y alcohol miristllico; y esteres de acidos grasos tales como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerol, monogliceridos acetilados, triestearina, tripalmitina, cera de esteres cetllicos, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo y aceite de ricino hidrogenado.

Cuando se usan pollmeros hidrofilos y/o pollmeros hidrofobos en la fase de material particulado solido de liberacion retardada y/o la fase solida de liberacion inmediata, tales pollmeros pueden ser ionicos o no ionicos, particularmente ionicos para la fase de material particulado solido de liberacion retardada y particularmente no ionicos para la fase solida de liberacion inmediata.

Los pollmeros ionicos particulares para su uso en la fase de material particulado solido de liberacion retardada incluyen alginato de sodio, carbomero (Carbopol.TM.), carboximetilcelulosa calcica o carboximetilcelulosa sodica, goma xantana, copollmero de ester etllico del acido acrllico-acido metacrllico, copollmero de metacrilato de dimetilaminoetilo-esteres del acido metacrllico, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa y maleato de hidroxipropilmetilcelulosa, siendo en particular carboximetilcelulosa sodica. En los ejemplos se exponen sistemas de administracion de liberacion inmediata/retardada bifasicos particulares segun la presente invencion

Un principio activo particular es la sal de clorhidrato de etabonato de remogliflozina.

COMBINACIONES

Cuando se desee, puede usarse etabonato de remogliflozina o una sal del mismo en combinacion con otro agente antihiperglucemico y/o un agente hipolipidemico y/o agente antiobesidad que pueden administrarse por via oral en la misma forma de dosificacion segun la invencion, una forma de dosificacion oral separada o mediante inyeccion. El etabonato de remogliflozina o sal del mismo se empleara en una razon en peso con respecto al otro agente

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antihiperglucemico y/o agente hipolipidemico y/o agente antiobesidad dentro del intervalo de desde 0,01:1 hasta 300:1, particularmente desde 0,05:1 hasta 250:1.

El uso del etabonato de remogliflozina o sal del mismo en combinacion con otro agente antihiperglucemico puede ser de uso particular en el logro de resultados antihiperglucemicos en comparacion con cada uno de estos medicamentos solos y mayor que los efectos antihiperglucemico aditivos combinados producidos por estos medicamentos.

Ademas, la formulacion de combinacion de la invencion se da a conocer segun el presente contexto, la formulacion de la invencion puede usarse en un metodo para reducir la resistencia a la insulina o tratar la hiperglucemia incluyendo diabetes tipo 2 (NIDDM) y/o diabetes tipo 1 (IDDM) en el que una cantidad terapeuticamente eficaz de la formulacion de combinacion de la invencion que contiene etabonato de remogliflozina o una sal del mismo, opcionalmente en combinacion con otro agente antihiperglucemico y/o un agente hipolipidemico y/o un agente antiobesidad, se administra a un paciente que necesita tratamiento.

El otro agente antihiperglucemico puede ser un agente antihiperglucemico oral, particularmente una biguanida tal como metformina (comercializada comunmente como Glucophage) u otras biguanidas conocidas que mejoran la hiperglucemia principalmente a traves de la supresion de la produccion de glucosa hepatica.

El otro agente antihiperglucemico puede ser un agente antihiperglucemico oral, particularmente una sulfonilurea tal como gliburida (tambien conocida como glibenclamida), glimepirida (dada a conocer en la patente estadounidense n.° 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucemicos que actuan sobre el canal dependiente de ATP de las celulas p.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo se empleara en una razon en peso con respecto a la sulfonilurea en el intervalo de desde 300:1 hasta 50:1, particularmente desde 250:1 hasta 75:1.

El agente antihiperglucemico oral tambien pude ser un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (dada a conocer en la patente estadounidense n.° 4.904.769) o miglitol (dado a conocer en la patente estadounidense n.° 4.639.436), que pueden administrarse en una forma de dosificacion oral separada.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo se empleara en una razon en peso con respecto al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de desde 300:1 hasta 2:1, tal como desde 200:1 hasta 25:1.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo puede emplearse en combinacion con un agente antidiabetico oral de tiazolidindiona (que tiene un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes con NIDDM) tal como troglitazona (Rezulin. RTM. de Warner-Lambert, dado a conocer en la patente estadounidense n.° 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (dado a conocer en la patente estadounidense n.° 5.594.016) GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer).

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo se empleara en una razon en peso con respecto a la tiazolidindiona en una cantidad dentro del intervalo de desde 75:1 hasta 0,1:1, tal como desde 5:1 hasta 0,5:1.

La sulfonilurea y tiazolidindiona en cantidades de menos de 150 mg de agente antidiabetico oral pueden incorporarse en un unico comprimido con la formulacion de la invencion como una capa de disolucion rapida separada.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo puede emplearse tambien en combinacion con un agente antihiperglucemico no oral tal como insulina o con peptido 1 similar a glucagon (GLP-1) tal como amida de GLP-1(1- 36), amida de GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) (tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 5.614.492 concedida a Habener), que pueden administrarse por medio de inyeccion, o mediante dispositivos transdermicos o bucales.

El agente antihiperglucemico oral puede ser tambien un inhibidor de dipeptidil proteasa IV (DPP-IV) tal como sitigliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina (que esta desarrollandose por Boehringer Ingelheim) o alogliptina.

Cuando estan presentes, las sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol pueden emplearse en formulaciones tal como se describio anteriormente y en cantidades y dosificacion tal como se indica en el Physician's Desk Reference.

Cuando esta presente, el agente antidiabetico tiazolidindiona puede emplearse en cantidades dentro del intervalo de desde 0,01 hasta 2000 mg/dla que pueden administrarse en dosis individuales o divididas de una a cuatro veces al dla.

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Cuando esta presente insulina, puede emplearse en formulaciones, cantidades y dosificacion tal como se indica por el Physician's Desk Reference.

Cuando esta presente GLP-1, pueden administrarse peptidos en formulaciones bucales orales, mediante administracion nasal o por via parenteral tal como se describe en la patente estadounidense n.° 5.346.701 (TheraTech), las patentes estadounidenses n.os 5.614.492 y 5.631.224.

El uso del etabonato de remogliflozina o sal del mismo en combination con otro agente antihiperglucemico particular puede producir resultados antihiperglucemicos mayores que los posibles a partir de cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los efectos antihiperglucemicos aditivos combinados producidos por estos medicamentos.

Ademas, segun el presente contexto, la formulation de la invention puede usarse en un metodo para reducir la resistencia a la insulina o tratar la hiperglucemia incluyendo diabetes tipo 2 (NIDDM) y/o diabetes tipo 1 (IDDM) en la que una cantidad terapeuticamente eficaz de la formulacion de la invencion que contiene etabonato de remogliflozina o una sal del mismo, opcionalmente en combinacion con un agente antiobesidad, se administra a un paciente que necesita tratamiento.

Ademas, segun el presente contexto, la formulacion de la invencion puede usarse en un metodo para efectuar la perdida de peso en la que una cantidad terapeuticamente eficaz de la formulacion de la invencion que contiene etabonato de remogliflozina o una sal del mismo, opcionalmente en combinacion con un agente antiobesidad, se administra a un paciente que necesita tratamiento.

El agente antiobesidad puede ser un agente antiobesidad oral, particularmente un inhibidor de lipasa pancreatica, un anorectico, un antagonista del receptor de cannabinoide (CB-1), un agonista de 5HTC o un antagonista del receptor de dopamina, siendo ejemplos xenical, sibutramina, fentermina, fenfluramina, rimonabant, lorcaserina, orbupropion.

El agente antiobesidad puede ser un agente antiobesidad oral particularmente un inhibidor de lipasa pancreatica tal como xenical (Orlistat/Alli).

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo se empleara en una razon en peso con respecto al agente contra la obesidad en el intervalo de desde 300:1 hasta 50:1, tal como desde 250:1 hasta 75:1.

El agente antiobesidad oral puede ser tambien un anorectico tal como fentermina, fenfluramina o lorcaserina.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo se empleara en una razon en peso con respecto al anorectico dentro del intervalo de desde 300:1 hasta 2:1, tal como desde 200:1 hasta 25:1.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo puede emplearse en combinacion con un agente antiobesidad oral tal como un antagonista del receptor de cannabinoide-1.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo se empleara en una razon en peso con respecto al antagonista de receptor de cannabinoide-1 en una cantidad dentro del intervalo de desde 75:1 hasta 0,1:1, tal como desde 5:1 hasta 0,5:1.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo puede emplearse tambien en combinacion con a un agente antiobesidad no oral tal como leptina, que puede administrarse por medio de inyeccion, o mediante dispositivos transdermicos o bucales.

El agente hipolipidemico que puede emplearse opcionalmente en combinacion con etabonato de remogliflozina o una sal del mismo puede incluir inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de acido flbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores del cotransportador de Na+/acido biliar del Ileon, secuestrantes de acidos biliares y/o acido nicotlnico y derivados del mismo.

Los inhibidores de MTP empleados en el presente documento incluyen inhibidores de MTP dados a conocer en la patente estadounidense n.° 5.595.872, patente estadounidense n.° 5.739.135, patente estadounidense n.° 5.712.279, patente estadounidense n.° 5.760.246, patente estadounidense n.° 5.827.875, patente estadounidense n.° 5.885.983 y solicitud estadounidense con n.° de serie 09/175.180 presentada el 20 de octubre de 1998, ahora patente estadounidense n.° 5.563.440.

Los inhibidores de MTP particulares que van a emplearse segun la presente invencion incluyen inhibidores de MTP tal como se exponen en las patentes estadounidenses n.os 5.739.135 y 5.712.279, y la patente estadounidense n.°

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El agente hipolipidemico puede ser un inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y compuestos relacionados tal como se dan a conocer en la patente estadounidense n.° 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados tal como se dan a conocer en la patente estadounidense n.° 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tales como los dados a conocer en la patente estadounidense n.° 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados tal como se dan a conocer en las patentes estadounidenses n.os 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden emplearse en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, dada a conocer en la patente estadounidense n.° 5.354.772, cerivastatina dada a conocer en las patentes estadounidenses n.os 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina dada a conocer en las patentes estadounidenses n.os 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, analogos de pirazol de derivados de mevalonolactona tal como se dan a conocer en la patente estadounidense n.° 4.613.610, analogos de indeno de derivados de mevalonolactona tal como se dan a conocer en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol sustituido-1- il)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas tal como se dan a conocer en la patente estadounidense n.° 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado de acido pentanodioico sustituido en la posicion 3), analogos de imidazol de mevalonolactona tal como se dan a conocer en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados de acido 3-carboxi-2-hidroxipropano-fosfonico tal como se dan a conocer en la patente francesa n.° 2.596.393, pirrol 2,3-disustituido, derivados de furano y tiofeno tal como se dan a conocer en la solicitud de patente europea n.° 0221025, analogos de naftilo de mevalonolactona tal como se dan a conocer en la patente estadounidense n.° 4.686.237, octahidronaftalenos tales como los dados a conocer en la patente estadounidense n.° 4.499.289, analogos de ceto de mevinolina (lovastatina) tal como se dan a conocer en la solicitud de patente europea n.° 142.146 A2, as! como otros inhibidores de HMG CoA reductasa conocidos.

Ademas, se dan a conocer en el documento GB 2205837 compuestos de acido fosflnico utiles en la inhibicion de HMG CoA reductasa adecuados para su uso en el presente documento.

Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, alfa-fosfonosulfonatos dados a conocer en la patente estadounidense n.° 5.712.396, los dados a conocer por Biller et al, J. Med. Chern., 1988, vol. 31, n.° 10, pags. 1869-1871, incluyendo (fosfinilmetil)fosfonatos de isoprenoide as! como otros inhibidores de la slntesis de escualeno como los dados a conocer en las patentes estadounidenses n.os 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., y Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Ademas, otros inhibidores de la slntesis de escualeno adecuados para su uso en el presente documento incluyen los pirofosfatos de terpenoide dados a conocer por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977,20, 243-249, el analogo de difosfato de farnesilo A y analogos de pirofosfato de preescualeno (PSQ-PP) como los dados a conocer por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos notificados por McClard, R. W. et al, J. A. C. S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos notificados por Capson, T. L., defensa de tesis doctoral, junio de 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, resumen, tabla de contenidos, pags. 16, 17, 40-43, 48-51, Sumario.

Otros agentes hipolipidemicos adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, derivados de acido flbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados tal como se dan a conocer en la patente estadounidense n.° 3.674.836, siendo probucol y gemfibrozil ejemplos, secuestrantes de acidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secolex.RTM., Policexide.RTM.), as! como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cianamid CL-277.082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituidos), acido nicotlnico, acipimox, acifran, neomicina, acido p-aminosalicllico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como los dados a conocer en la patente estadounidense n.° 4.759.923, amina cuaternaria poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tales como los dados a conocer en la patente estadounidense n.° 4.027.009, y otros agentes hipocolesterolemiantes sericos conocidos.

El agente hipolipidemico puede ser un inhibidor de ACAT tal como el dado a conocer en, “The ACAT inhibitor, CI- 1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB10Q- containing lipoprotein”, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chern. Lett (1996), 6(1), 47-50; “ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hipolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”, Krause et al, Editor{s): Ruffolo, Robert A., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 17398, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; “ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents”, Sliskovic et al, Curr. Med. Chern. (1994), 1(3), 204-25; “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyltransferase (ACAT) as

hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl- CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of sustituted N-fenil-N'-[(1-

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phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62.

El inhibidor de la absorcion de colesterol puede ser SCH 48461 de Schering-Plough o tal como se da a conocer en Atherosclerosis 115, 4563 (1995) o J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

El inhibidor del cotransportador de Na+/acido biliar en el Ileon puede ser tal como se da a conocer en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999). Agentes hipolipidemicos particulares son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina y cerivastatina.

Las cantidades y dosificaciones empleadas seran tal como se indica en el Physician's Desk Reference y/o en las patentes expuestas anteriormente.

Los compuestos de formula (I) de la invencion se emplearan en una razon en peso con respecto al agente hipolipidemico (cuando esta presente), dentro del intervalo de desde 500:1 hasta 1:500, particularmente desde 100:1 hasta 1:100.

La dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente segun la edad, el peso y el estado del paciente, as! como la via de administration, la forma de dosificacion y el regimen y el resultado deseado.

Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidemico seran tal como se dan a conocer en las diversas patentes, artlculos y solicitudes comentados anteriormente.

Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidemico que va a emplearse, cuando es aplicable, sera tal como se expone en la ultima edition del Physicians' Desk Reference.

Para la administracion oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una cantidad dentro del intervalo de desde 0,01 mg/kg hasta 100 mg/kg, tal como desde 0,1 mg/kg hasta 75 mg/kg, de una a cuatro veces al dla.

Una forma de dosificacion oral particular, tal como comprimidos o capsulas, contendra el inhibidor de MTP en una cantidad de desde 1 hasta 500 mg, particularmente desde 2 hasta 400 mg, tal como desde 5 hasta 250 mg, de una a cuatro veces al dla.

Para administracion parenteral, el inhibidor de MTP se empleara en una cantidad dentro del intervalo de desde 0,005 mg/kg de peso corporal hasta 10 mg/kg y particularmente desde 0,005 mg/kg hasta 8 mg/kg, de una a cuatro veces al dla.

Para administracion oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones empleadas tal como se indica en el Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad dentro del intervalo de desde 1 hasta 2000 mg, y particularmente desde 4 hasta aproximadamente 200 mg.

El inhibidor de escualeno sintetasa puede emplearse en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo de desde 10 mg hasta 2000 mg y particularmente desde 25 mg hasta 200 mg.

Una forma de dosificacion oral particular, tal como comprimidos o capsulas, contendra el inhibidor de HMG CoA reductasa en una cantidad de desde 0,1 hasta 100 mg, tal como desde 5 hasta 80 mg, y mas particularmente desde 10 hasta 40 mg.

Una forma de dosificacion oral particular, tal como comprimidos o capsulas contendra el inhibidor de escualeno sintetasa en una cantidad de desde 10 hasta 500 mg, particularmente desde 25 hasta 200 mg.

El etabonato de remogliflozina o sal del mismo y el agente hipolipidemico pueden emplearse juntos en la misma forma de dosificacion oral o en formas de dosificacion orales separadas tomadas al mismo tiempo.

Las composiciones descritas anteriormente pueden administrarse en las formas de dosificacion descritas anteriormente en dosis individuales o divididas, una vez al dla y hasta cuatro veces al dla. Puede ser aconsejable que un paciente comience con una combination de dosis baja y pase gradualmente a una combination de dosis alta.

Agentes hipolipidemicos particulares son pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina.

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Los siguientes farmacos altamente solubles en agua de tipo adicional pueden emplearse en el sistema de administracion de la invencion: pravastatina; antihipertensivos y antidepresivos relacionados con guanetidina (tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 2.928.829) y relacionados con guanoxifeno (tal como se da a conocer en el documento BE612362); antibioticos y viricidas tales como los relacionados con amidinomicina (tal como se da a conocer en el documento JP 21,418); estalimicina (tal como se da a conocer en el documento DE 1.039.198); arfamenina B (tal como se da a conocer en la solicitud de patente europea publicada 85/133550A2); chitinovorina-A (tal como se da a conocer en la solicitud de patente europea publicada 85/150.378A2 y la patente estadounidense n.° 4.723.004); estreptomicina (tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 2.868.779); SB-59 (tal como se da a conocer en Justus Liebigs, Ann. Chem. (1973) 7, 1112-1140); TAN 1057 A (tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 4.971.965); estreptoniazida (tal como se da a conocer en J. Am. Chem. Soc. (1953) 75,2261); inmunoestimulantes relacionados con ST-789 (tal como se da a conocer en la solicitud de patente europea publicada 88/260588); inhibidores de peptido hidrolasa relacionados con nafamastat (tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 4.454.338); gabexato (tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 3.751.447); sepimostat (tal como se da a conocer en las patentes estadounidenses n.os 4.777.182 y 4.820.730); inhibidores del factor Xa relacionados con DX-9065a (tal como se da a conocer en la solicitud de patente europea publicada 92/0540051); agentes antiinflamatorios relacionados con paranilina tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 2.877.269; peptidilaldehldos (tal como se da a conocer en el documento WO94/13693); antianafilacticos relacionados con GMCHA-TBP (Batebulast) (tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 4.465.851); agentes antiulcera relacionados con benexato (tal como se da a conocer en la patente estadounidense n.° 4.348.410); desoxiespergualina (tal como se da a conocer en las patentes estadounidenses n.os 4.518.532, 4.658.058 y 4.983.328); y arginina.

Otros farmacos solubles en agua adecuados para su uso en el presente documento incluyen peptidos que tienen un peso molecular de desde 100 hasta 10.000, mas particularmente desde 100 hasta 6.000 y que tienen desde 2 hasta 35 restos aminoacido. Peptidos de peso molecular superior, incluso aquellos con un peso molecular por encima de 10.000, hasta 50.000, pueden adaptarse en formulaciones de la presente invencion.

Los peptidos pequenos adecuados tienen desde 2 hasta 10, mas particularmente desde 2 hasta 6 restos aminoacido. Los peptidos pequenos incluyen los antagonistas de receptor de fibrinogeno (peptidos que contienen AGO) que son tetrapeptidos con un peso molecular promedio de 600. Estos antagonistas peptldicos son inhibidores de la agregacion plaquetaria altamente potentes a niveles plasmaticos tan bajos como 1 pmol/ml. Los antagonistas de fibrinogeno particulares incluyen el peptido ciclo(S,S)-Na-acetil-Cys-(Na-metil)Arg-Gly-Asp-Pen-NH2 (Ali et al, documento EP 0341915) y el peptido ciclo(S,S)-(2-mercapto)benzoil-(Na-metil)Arg-Giy-Asp-(2-mercapto)-fenilamida (documento EP 0423212). Otros antagonistas de fibrinogeno utiles en la presente invencion son los peptidos dados a conocer por Pierschbacher et al, documento WO 89/05150 (patente estadounidense n.° 8.804.403); Marguerie, documento EP 0275748; Adams et al, patente estadounidense n.° 4.857.508; Zimmerman et al, patente estadounidense n.° 4.683.291; Nutt et al, documentos EP 0410537, EP 0410539, EP 0410540, EP 0410541, EP 0410767, EP 0410833, EP 0422937 y EP 0422938; Ali et al, documento EP 0372486; Ohba et al, WO 90/02751 (PCT/JP89/00926); Klein et al, patente estadounidense n.° 4.952.562; Scarborough et al, documento WO 90/15620 (PCT/US00/03417); Ali et al, documentos PCT/US90/06514 y PCT/US92/00999; los compuestos similares a peptidos dados a conocer por Ali et al, documentos EP 0381033 y EP 0384362; y el peptido RGD ciclo-Na-acetil- Cys-Asn-Dtc-Amf-Gly-Asp-Cys-OH (en el que Dtc es acido 4,4'-dimetiltia-zolidin-5-carboxllico y Amf es 4- aminometilfenil-alanina).

El peptido RGD puede incluirse de manera util en la formulacion de la invencion en una cantidad hasta 600 mg/g de la fase hidrofila o desde 0,1 hasta 60 mg/g de la formulacion.

Otros peptidos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, otros peptidos que contienen RGD tales como los dados a conocer por Momany, patente estadounidense n.° 4.411.890 y patente estadounidense n.° 4.410.513; Bowers et al, patente estadounidense n.° 4.880.778, patente estadounidense n.° 4.880.777, patente estadounidense n.° 4.839.344; y documento WO 89/10933 (PCT/US89/01829); el peptido Ala-His-D-Nal-Ala-Trp-D- Phe-Lys-NH2 (en el que Nal representa b-naftil-alanina) y los peptidos dados a conocer por Momany, patente estadounidense n.° 4.228.158, patente estadounidense n.° 4.228.157, patente estadounidense n.° 4.228.156, patente estadounidense n.° 4.228.155, patente estadounidense n.° 4.226.857, patente estadounidense n.° 4.224.316, patente estadounidense n.° 4.223.021, patente estadounidense n.° 4.223.020, patente estadounidense n.° 4.223.019 y patente estadounidense n.° 4.410.512.

Otros peptidos adecuados incluyen hexapeptidos tales como el peptido liberador de hormona de crecimiento (GHRP) His-DTrp-Aia-Trp-D-Phe-Lys-NH2, (Momany, patente estadounidense n.° 4.411.890). Este puede incluirse de manera util en una cantidad de hasta 250 mg/g de la fase hidrofila o desde 0,1 hasta 25 mg/kg de la formulacion.

Los polipeptidos y las protelnas mas grandes adecuados para su uso en las formulaciones de liberacion controlada de la presente invencion incluyen insulina, calcitonina, elcatonina, peptido relacionado con gen de calcitonina y somatostatina porcina as! como analogos y homologos de los mismos. Otros polipeptidos mas grandes adecuados incluyen los dados a conocer por Pierschbacher et al, patente estadounidense n.° 4.589.881 (>30 residuos); Bittle et

al, patente estadounidense n.° 4.544.500 (20-30 residuos); y Dimarchi et al, documento EP 0204480 (>34 residuos).

Otro tipo de compuestos utiles en la presente invencion incluyen analogos u homologos de LHRH que presentan una potente actividad liberadora de LH o inhiben la actividad de LHRH; analogos u homologos de HP5 que presentan actividad hematopoyetica; analogos u homologos de endotelina que presentan actividad hipotensiva; analogos u 5 homologos de encefalina que tienen actividad antinociceptiva; analogos u homologos de colecistocinina; analogos u homologos de ciclosporina A que tienen actividad inmunosupresora; analogos u homologos de factor natriuretico auricular; agentes antineoplasicos peptidergicos; analogos u homologos de peptido liberador de gastrina; analogos u homologos de somatostatina; antagonistas de gastrina; antagonistas de bradicinina; antagonistas de neurotensina; antagonistas de bombesina; agonistas y antagonistas de oxitocina; agonistas y antagonistas de vasopresina; 10 analogos y homologos de hirudina; analogos y homologos del peptido citoprotector ciclolinopeptido; analogos de alfa MSH; analogos y homologos de factor liberador de MSH (Pro-Leu-Gly-NH2); peptidos que inhiben colagenasa; peptidos que inhiben elastasa, peptidos que inhiben renina; peptidos que inhiben la proteasa de VIH; peptidos que inhiben la enzima convertidora de angiotensina; peptidos que inhiben quimasas y triptasas y peptidos que inhiben enzimas de la coagulacion sangulnea.

15 Otros farmacos adecuados incluyen agentes terapeuticos no peptldicos tales como antibioticos, agentes antimicrobianos, agentes antineoplasicos, agentes cardiovasculares y renales, tales como captopril, agentes antiinflamatorios, inmunosupresores e inmunoestimuladores y agentes del SNC.

FORMULACIONES

La formulacion de liberation inmediata/retardada de combination de la presente invencion puede administrarse a 20 diversas especies de mamlfero, tales como perros, gatos, seres humanos, etc., que necesitan tal tratamiento.

El sistema de la invencion puede incorporarse en una forma de dosificacion sistemica convencional, tal como un comprimido o una capsula. Las formas de dosificacion anteriores tambien pueden incluir el material portador fisiologicamente aceptable necesario, excipiente, lubricante, tampon, agente antibacteriano, agente de carga (tal como manitol), antioxidantes (acido ascorbico o bisulfito de sodio) o similares.

25 La dosis administrada puede ajustarse cuidadosamente segun la edad, el peso y el estado del paciente, as! como la via de administration, la forma de dosificacion y el regimen, y el resultado deseado. En general, las formas de dosificacion de formulacion que contienen etabonato de remogliflozina o sal del mismo (ya sea por si mismo o con otro agente antihiperglucemico y/o un agente hipolipidemico y/o un agente antiobesidad) descritas anteriormente pueden administrarse en cantidades tal como se describio para clorhidrato de etabonato de remogliflozina 30 previamente.

La combinacion del etabonato de remogliflozina o sal del mismo y el otro agente antihiperglucemico y/o agente hipolipidemico y/o agente antiobesidad pueden formularse por separado o, cuando sea posible, en una unica formulacion empleando procedimientos de formulacion convencionales.

Las diversas formulaciones de la invencion pueden incluir una o mas cargas o excipientes en una cantidad dentro 35 del intervalo de hasta el 90% en peso y particularmente desde el 1 hasta el 80% en peso tal como lactosa, azucar, almidon de malz, almidon de malz modificado, manitol, sorbitol, sales inorganicas tales como carbonato de calcio y/o derivados de celulosa tales como celulosa de madera y celulosa microcristalina (tambien denominada adyuvante de compresion).

Pueden estar presentes uno o mas aglutinantes ademas de o en lugar de las cargas en una cantidad dentro del 40 intervalo de desde el 0 hasta el 35% y particularmente desde el 0,5 hasta el 30% en peso de la composition. Los ejemplos de tales aglutinantes que son adecuados para su uso en el presente documento incluyen polivinilpirrolidona (peso molecular que oscila entre 5000 y 80.000 y particularmente 40.000), lactosa, almidones tales como almidon de malz, almidon de malz modificado, azucares, goma arabiga y similares as! como un aglutinante de cera en forma de polvo fino (menos de 500 micrometros) tal como cera de carnauba, parafina, 45 esperma de ballena, polietilenos o cera microcristalina.

Cuando la composicion va a estar en forma de un comprimido, puede incluir uno o mas lubricantes de preparation de comprimidos en una cantidad dentro del intervalo de desde el 0,2 hasta el 8% tal como desde el 0,5 hasta el 2% en peso de la composicion, tal como estearato de magnesio, acido estearico, acido palmltico, estearato de calcio, talco, cera de carnauba y similares. Otros componentes convencionales que pueden estar presentes opcionalmente 50 incluyen conservantes, estabilizadores, antiadherentes o agentes deslizantes o acondicionadores del flujo de sllice, tales como dioxido de silicio de la marca Sytoid as! como colores FD&C.

Los comprimidos de la invencion tambien pueden incluir opcionalmente una capa de recubrimiento opcional que puede comprender hasta el 15% en peso de la composicion de comprimido. La capa de recubrimiento (que puede

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contener realmente el principio activo de liberacion inmediata) que puede aplicarse sobre la fase solida de liberacion inmediata que contiene partlculas de fase solida de liberacion retardada incrustadas en la misma puede comprender cualquier formulacion de recubrimiento convencional e incluira uno o mas aglutinantes o formadores de pellcula, tales como un pollmero hidrofilo como hidroxipropilmetilcelulosa, y/o un pollmero hidrofobo como pollmero neutro de esteres del acido metacrllico, etilcelulosa, acetato de celulosa, copollmeros de poli(alcohol vinllico)-anhldrido maleico, pollmeros de beta-pineno, esteres glicerllicos de resinas de madera y similares y uno o mas plastificantes, tales como citrato de trietilo, ftalato de dietilo, propilenglicol, glicerina, ftalato de butilo, aceite de ricino y similares. Tanto los comprimidos de nucleo como las formulaciones de recubrimiento pueden contener lacas de aluminio para proporcionar color.

Los formadores de pellcula se aplican a partir de un sistema de disolventes que contiene uno o mas disolventes incluyendo agua, alcoholes como alcohol metllico, alcohol etllico o alcohol isopropllico, cetonas como acetona, o etilmetil cetona, hidrocarburos clorados como cloruro de metileno, dicloroetano y 1,1,1-tricloroetano.

Cuando se emplea un color, el color puede aplicarse junto con las composiciones de formador de pellcula, plastificante y disolvente o puede ser una capa superior totalmente separada.

Las capsulas de la invencion, tal como se representan en la figura 4 pueden incluir un excipiente o portador farmaceuticamente aceptable en el interior del cual se suspenden partlculas de liberacion inmediata y retardada. La frase “portador farmaceuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento significa un material, composition o vehlculo farmaceutico aceptable, tal como un material de encapsulation, disolvente, excipiente, diluyente, o filtro solido o llquido. Cada portador debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la formulacion y no danino para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptable incluyen (1) azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidon de malz y almidon de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de malz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; (15) acido alglnico; (16) agua libre de pirogenos; (17) solution salina isotonica; (18) solucion de Ringer; (19) alcohol etllico; (20) disoluciones de tampon fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas.

Las formulaciones de capsula pueden incluir excipientes tlpicos que van a anadirse a una capsula que incluye, pero no se limita a: cargas tales como celulosa microcristalina, polisacaridos de soja, fosfato de calcio dihidratado, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, sorbitol, o cualquier otra carga inerte. Ademas, puede haber adyuvantes de flujo tales como dioxido de silicio pirogenico, gel de sllice, estearato de magnesio, estearato de calcio o cualquier otro material que confiera buenas propiedades de flujo. Tambien puede anadirse un lubricante si se desea, tal como polietilenglicol, leucina, behenato de glicerilo, estearato de magnesio o estearato de calcio.

Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Todos los metodos incluyen poner en asociacion el farmaco con el portador o diluyente que constituye uno o mas componentes secundarios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociacion de manera uniforme e Intima el agente con los portadores y luego, si es necesario, dividiendo el producto en dosificaciones unitarias del mismo. Los expertos en la tecnica entenderan que puede utilizarse cualquier vehlculo o portador empleado convencionalmente y que es inerte con respecto al agente activo, y preferiblemente que no interfiere con la bioadhesion en realizaciones que emplean un recubrimiento bioadhesivo, para preparar y administrar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion. Vehlculos y portadores ilustrativos son los descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (1990).

Los ejemplos especlficos de portadores y diluyentes incluyen hidrogeles farmaceuticamente aceptados tales como alginato, quitosano, metacrilatos de metilo, celulosa y derivados de la misma (celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa), agarosa y POVIDONE.TM., caolln, estearato de magnesio, almidon, lactosa, sacarosa, agentes de control de la densidad tales como sulfato de bario y aceites, potenciadores de la disolucion tales como acido aspartico, acido cltrico, acido glutamico, acido tartarico, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato de sodio, glicina, tricina, trometamina y TRIS.

Un experto en la tecnica reconocera que la cantidad de farmaco requerida para lograr el efecto terapeutico sobre la administration variara, por supuesto, con el agente elegido, la naturaleza y gravedad del estado y el animal que se somete a tratamiento, y en ultima instancia esta a la discretion del medico. Ademas, la cantidad y separation optimas de dosificaciones individuales de un farmaco se determinaran por la naturaleza y la magnitud del estado que esta tratandose, la forma, via y sitio de administracion, el paciente particular que esta tratandose y que tales optimos puedan determinarse por tecnicas convencionales. Tambien se apreciara que el ciclo de tratamiento optimo, es

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decir, el numero de dosis administradas, pueden determinarse por los expertos en la tecnica usando pruebas de determinacion del ciclo de tratamiento convencionales.

El etabonato de remogliflozina puede administrarse una vez al dla en una cantidad de al menos 200 mg, particularmente desde 250 mg hasta 500 mg en una forma solida tal como un comprimido o una capsula.

Ademas, segun la presente invencion, la formulacion de etabonato de remogliflozina de liberacion inmediata/retardada de la invencion logra una concentracion de etabonato de remogliflozina en plasma (Cmax) en al menos una hora, y aumenta el tiempo hasta alcanzar la concentracion en plasma de etabonato de remogliflozina plasma maxima (Tmax) en al menos 3 horas (pero oscilando entre 2-4 horas), al tiempo que tiene un efecto modesto sobre el area bajo la curva de concentracion de etabonato de remogliflozina en plasma-tiempo (AUC). Por tanto, la formulacion de etabonato de remogliflozina de liberacion inmediata/retardada de la invencion puede emplearse para una dosificacion una vez al dla de etabonato de remogliflozina en el tratamiento de la diabetes.

DIBUJOS

La figura 1 proporciona un comprimido 18 de la invencion, que puede caracterizarse por 3 realizaciones particulares separadas. El comprimido 18 puede estar dotado de una capa homogenea de primer principio 22 farmaceuticamente activo de liberacion inmediata retardada, partlculas diferenciadas de primer principio 23 farmaceuticamente activo de liberacion retardada, un aglutinante 20 de liberacion retardada, y partlculas diferenciadas de un segundo principio 24 farmaceuticamente activo, que en este caso son de liberacion retardada en vista de su inclusion en el aglutinante 20.

Alternativamente y en segundo lugar, el comprimido 18 puede estar dotado de una capa 22 de liberacion inmediata de un segundo principio activo, partlculas de liberacion retardada diferenciadas de un primer principio 23 activo farmaceutico de liberacion retardada, un aglutinante 20 de liberacion inmediata, y partlculas diferenciadas del primer principio 24 activo.

En tercer lugar, el comprimido 18 puede estar dotado de una capa 22 de color, partlculas de liberacion retardada diferenciadas de un primer principio 23 activo de liberacion retardada, un aglutinante 20 de liberacion inmediata y partlculas de liberacion inmediata del primer principio 24 activo.

La figura 2 puede caracterizarse por dos realizaciones. En primer lugar, el comprimido 26 puede estar dotado de capas 28 homogeneas de liberacion inmediata del primer principio activo, partlculas diferenciadas del primer principio 31 activo de liberacion retardada, un aglutinante 30 de liberacion retardada y partlculas diferenciadas de un segundo principio 32 activo.

Alternativamente y en segundo lugar, el comprimido 26 puede estar dotado de una capa homogenea de liberacion inmediata del primer principio 28 activo as! como partlculas de liberacion inmediata del primer principio 32 activo. El primer principio activo de liberacion retardada se proporciona como partlculas 31 diferenciadas de liberacion retardada en un aglutinante 30 de liberacion inmediata.

La figura 3 puede caracterizarse por dos realizaciones. En primer lugar, el comprimido 10 puede comprender una capa 16 de recubrimiento que cubre completamente un nucleo 12 solido, en el que la capa 16 es una formulacion de liberacion inmediata homogenea del primer principio activo. Dentro del nucleo 12 estan dispuestas partlculas 13 de un primer principio activo de liberacion retardada y partlculas 14 de un segundo principio activo de liberacion retardada.

Alternativamente y en segundo lugar, el comprimido 10 puede comprender una capa 16 de recubrimiento que se disuelve rapidamente tras la ingesta. Dentro de la capa 16 esta dispuesto un aglutinante 12 de liberacion inmediata y partlculas 13 diferenciadas de primer principio activo de liberacion inmediata y partlculas 14 diferenciadas de una formulacion de liberacion retardada del primer principio activo.

La figura 4 puede caracterizarse mediante dos realizaciones. En primer lugar, una capsula de gelatina o comprimido 9 oblongo puede contener una parte 8 interior que comprende perlas/microgranulos/partlculas 6 de liberacion inmediata y perlas/microgranulos/partlculas 7 liberadas de manera controlada/retardada/sostenida. Cada una de tales perlas 6 y 7 son entidades diferenciadas con un primer o un primer y un segundo principio activo farmaceutico. El interior 8 restante de la capsula 9 comprende un excipiente o portador que puede ser solido o un solido fluido para portar las perlas 6 y 7.

Alternativamente y en segundo lugar, la capsula o comprimido 9 oblongo puede contener una parte 8 interior que comprende una mezcla homogenea del primer principio farmaceuticamente activo para la liberacion inmediata tras la ingesta. Tambien contenidos dentro de la matriz de 8 estan dos perlas/microgranulos/partlculas 6 y 7 separados del principio activo que liberan en momentos diferentes uno de otro. Por ejemplo, la perla 6 puede liberar con una Tmax 2-3 horas despues de la ingesta mientras que el microgranulo 7 puede liberar 4-5 horas despues de la ingesta. Por

tanto, la capsula 9 puede tener 3 formulaciones separadas y distintas de etabonato de remogliflozina para lograr de ese modo una concentracion en sangre de remogliflozina de al menos 50 nanogramos/ml a lo largo de un periodo de al menos 5 horas.

En todas las descripciones anteriores de las figuras 1, 2, 3 y 4, el primer principio farmaceuticamente activo es 5 etabonato de remogliflozina o una sal del mismo. El segundo principio activo, si esta presente, se selecciona tal como se describe en el presente documento. Ademas, las descripciones de un segundo principio activo pueden modificarse facilmente eliminando el segundo principio activo totalmente.

Ejemplo comparative 1

El etabonato de remogliflozina es el profarmaco de remogliflozina (tambien conocida como GSK189074), la entidad 10 activa que inhibe el transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2). Sin embargo, la semivida corta de la remogliflozina (aproximadamente de 1,5 a 2 h) hara necesario probablemente una dosificacion dos veces al dla para que sea eficaz. Se realizo un estudio cllnico para determinar si una de varias formulaciones de liberacion modificada/sostenida (LM) prolongarla el efecto farmacodinamico (PD) a lo largo del intervalo de dosificacion y por tanto permitirla una dosis diaria total inferior con la administration dos veces al dla que la dosis requerida con la 15 formulation LI. Habla pocas expectativas de que cualquiera de las formulaciones de LM proporcionase una oportunidad para una dosificacion una vez al dla (tabla 1).

Tabla 1. Efecto de la formulacion de liberacion modificada sobre parametros PK de GSK189075

Tratamiento

N AUC(0-~)1 (ng.h/ml) AUC(O-t)1 (ng.h/ml) C ■ 1 '-'max (ng/ml) tmax2 (h) t' (h) T1003 (h) Razon de AUC1,4

AA

25 1441 (32,1) 1433 (32,3) 574 (39,8) 1,02 (0,5-3,0) 1,50 (22,4) 4,18 (2,8-5,8) 50,4 (43,8)

BB

27 2028 (30,9) 2019 (30,9) 892 (28,1) 1,00 (0,5-2,5) 1,56 (17,8) 4,71 (3,2-6,4) 45,3 (52,4)

cc

30 1319 (37,8) 1304 (38,0) 365 (52,7) 4,02 (0,8-6,0) 1,48 (32,1) 4,99 (2,1-9,3) 99,2 (98,3)

DO

31 1262 (37,6) 1252 (37,7) 319 (40,7) 2,5 (1,0-6,0) 1,45 (17,9) 5,05 (3,5-7,7) 75,1 (44,6)

EE

28 1144 (39,4) 1129 (39,2) 409 (51,1) 5,00 (2,0-10,0) 1,59 (31,9) 3,85 (2,5-6,6) 95,5 (67,5)

FF

28 1237 (34,9) 1228 (35,1) 374 (43,8) 2,5 (0,8-4,0) 1,49 (20,9) 4,49 (2,7-6,4) 67,4 (33,8)

1. Media geometrica (% de CVb) 2. Mediana (intervalo) 3. Media (intervalo) 4. Razon de AUC(O-<XI) de GSK189074 con respecto a la AUC(O-oo) de GSK189075 Tratamiento AA: GSK189075, comprimido oral de LI de 200 mg Tratamiento BB: GSK189075, comprimido oral de LI de 250 mg Tratamiento CC: Comprimido oral DiffCORE con un recubrimiento de LI de GSK189075, 200 mg Tratamiento DO: Comprimido oral de matriz de bicapa que contiene GSK189075, 200 mg Tratamiento EE: GSK189075, microgranulos entericos de 200 mg en una capsula oral Tratamiento FF: GSK189075, granulos entericos de 200 mg en un comprimido oral

Ejemplo comparative 2

Los estudios cllnicos ya realizados sugieren que el etabonato de remogliflozina solo se absorbe en la parte alta del 20 tracto GI (tabla 2). Tras la administracion oral de etabonato de remogliflozina en la formulacion LI de liberacion inmediata, se absorbio rapidamente el farmaco original y se convirtio en remogliflozina, la entidad activa. De manera similar, se adsorbio rapidamente el etabonato de remogliflozina y se convirtio en remogliflozina cuando se administro directamente al intestino delgado medio o bien la disolucion biopotenciada o bien la formulacion en suspension de etabonato de remogliflozina. Sin embargo, se observo absorcion limitada de etabonato de remogliflozina y/o 25 conversion en remogliflozina cuando se administro directamente al ciego/colon o bien la disolucion biopotenciada o bien la formulacion en suspension .

Basandose en los valores de tmax, la velocidad de aparicion del etabonato de remogliflozina y remogliflozina en la

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30

circulacion sistemica era comparable entre todos los tratamientos, aunque se observo un ligero retardo en la tmax de remogliflozina en dos sujetos cuando se administro la suspension al ciego/colon. Usando el comprimido oral de LI de etabonato de remogliflozina como tratamiento de referencia, el grado de biodisponibilidad del compuesto activo, remogliflozina, tal como se determina mediante AUC (0-infinidad) o AUC (0-ultimo), era aproximadamente el 4% o el 12% inferior cuando se administro la disolucion biopotenciada o la formulacion en suspension directamente al intestino delgado medio, respectivamente; y era aproximadamente el 83% o el 96% inferior cuando se administro directamente al ciego/colon la disolucion o suspension, respectivamente. El grado de biodisponibilidad de remogliflozina era ligeramente inferior (8%) cuando se administro al intestino delgado la suspension en comparacion con la disolucion biopotenciada; pero significativamente inferior (80%) cuando se administro al ciego/colon la suspension en comparacion con la disolucion biopotenciada. Entre todos los tratamientos, el comprimido de LI administrado por via oral tenia el mayor grado de biodisponibilidad de remogliflozina y la suspension administrada al ciego/colon tenia el menor grado de biodisponibilidad de remogliflozina.

Estos datos indican que el etabonato de remogliflozina administrado por via oral se absorbe de manera extensa y principal a partir de y/o se convierte en remogliflozina en el intestino delgado medio, con poca absorcion y/o conversion metabolica en remogliflozina en el ciego/colon. La razon de AUC de metabolito con respecto al compuesto original era mucho mas pequena cuando se administraron directamente al ciego/colon las formulaciones de etabonato de remogliflozina, en comparacion con la administracion de comprimido o farmaco de LI oral al intestino delgado medio. Usando el comprimido de LI como referencia, la Cmax de etabonato de remogliflozina era aproximadamente el 22% o el 40% inferior cuando se administro directamente al intestino delgado medio la disolucion biopotenciada o la formulacion en suspension, respectivamente; y era aproximadamente el 82% o el 96% inferior cuando se administro directamente al ciego/colon la disolucion o suspension, respectivamente.

El etabonato de remogliflozina tiene intrinsecamente escasa permeabilidad en la parte inferior del tracto gastrointestinal conduciendo a una absorcion casi exclusivamente en la parte superior del tracto gastrointestinal. Tiene tambien una semivida corta (t1/2=1,5 h). Esto puede conducir a dificultar en proporcionar liberacion de la cantidad requerida de compuesto durante las tres comidas principales y fluctuaciones plasmaticas de glucosa posteriores.

Tabla 2: Analisis de la absorcion regional de GSK189074

Tratamiento

Dosis unica, 100 mg, administracion de GW189075

A

Comprimido de liberacion inmediata tomado por via oral

B

Suspension al intestino delgado medio

c

Disolucion biopotenciada al intestino delgado medio

D

Disolucion biopotenciada al ciego/colon

E

Suspension al ciego/colon

GSK189074 Parametro PK

Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D Tratamiento E

AUC(0-oo) (h*ng/ml)

n=8 471 (38) n=8 416 (41) n=8 452 (28) n=7 113 (65) n=4 37,8 (52)

AUC(0-ultimo) (h*ng/ml)

n=8 463 (39) n=8 409 (42) n=8 444 (29) n=8 75,6 (158) n=7 16,0 (139)

Cmax (ng/ml)

n=8 317 (35) n=8 192 (65) n=8 250 (36) n=8 55,6 (123) n=7 9,45 (83)

Tmax (h)

n=8 0,88 (0,50-1,00) n=8 0,63 (0,25-1,00) n=8 0,75 (0,50-1,50) n=8 0,88 (0,50-1,50) n=7 0,50 (0,25-2,00)

t/ (h)

n=8 1,35 (8) n=8 1,25 (8) n=8 1,27 (9) n=7 1,13 (16) n=4 1,92 (45)

Razon de AUC de M/P 1890741189075

n=8 99,0 (60) n=8 73,2 (69) n=8 33,2 (55) n=7 14,6 (44) n=4 8,64 (99)

Ejemplo 1

Capsulas de etabonato de remogliflozinuna (liberacion inmediata/liberacion retardada). Se formulan diversas concentraciones de etabonato de remogliflozina segun la siguiente tabla 3 para dar como resultado capsulas que contienen desde 250 hasta 500 mg del principio activo por capsula:

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Tabla 3

Formulacion de liberacion inmediata

Formulacion de liberacion retardada Excipiente

50 mg

200 mg 100 mg

100 mg

200 mg 150 mg

50 mg

250 mg 100 mg

100 mg

250 mg 150 mg

50 mg

300 mg 150 mg

100 mg

300 mg 200 mg

50 mg

350 mg 200 mg

100 mg

350 mg 200 mg

50 mg

400 mg 200 mg

100 mg

400 mg 200 mg

Puesto que la remogliflozina tiene escasa permeabilidad en el tracto gastrointestinal inferior, por tanto, se observarla absorcion casi exclusivamente en la parte alta del tracto gastrointestinal. Esta ventana de absorcion oscila entre 3 y 6 horas dependiendo de la ingesta de alimento, diferencias individuales, etc. La remogliflozina tambien tiene una semivida corta (t=1,5 h). Para abordar estas cuestiones, se produjeron comprimidos segun los ejemplos 1a a 1j que liberan una dosis baja de LI y una dosis alta de DR de farmaco para lograr un perfil de exposicion que inhibira de manera maxima el SGLT2 durante las fluctuaciones de glucosa principales (desayuno, comida y cena) pero minimizan la exposicion al compuesto durante el periodo de sueno. Por tanto, el ejemplo 1c es un comprimido preparado por compresion de aproximadamente 350 mg que comprende una formulacion de LI para permitir una concentracion en plasma de remogliflozina maxima de 160 ng/ml 1 h tras la ingesta. Esta Cmax se aclararla del plasma hasta 40 ng/ml despues de 3 h. En ese momento, la formulacion de DR, que aumenta la Tmax desde la ingesta hasta las 4-5 h, liberarla 250 mg del principio activo hasta una Cmax de 450 ng/ml y luego se aclararla hasta un nivel en plasma de alrededor de 10 ng/ml aproximadamente a las 10 PM.

El etabonato de remogliflozina, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sodica se granulan con una disolucion de agua/povidona. Se seca y se muele el granulo, luego se combina con manitol, celulosa microcristalina y croscarmelosa. Se lubrica la combination con estearato de magnesio y se comprime.

Se fabrican microgranulos estratificados con farmaco con recubrimiento enterico recubriendo esferas de celulosa microcristalina con una suspension acuosa que contiene etabonato de remogliflozina micronizado, povidona y agua purificada, seguido por una suspension de Opadry acuosa, seguido por una suspension enterica acuosa de copollmero de acido metacrllico, monoestearato de glicerol, polisorbato 80, citrato de trietilo y agua purificada. Se fabrica la formulacion mediante procedimientos convencionales y usa excipientes convencionales.

Se mezclara cada uno de los microgranulos formulados de LI de 50 y 100 mg con cantidades de 200, 250, 300 y 400 mg de microgranulos con recubrimiento enterico (formulacion de DR) y se llenan con ellos vainas de capsulas de hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa o HPMC). Alternativamente, los microgranulos formulados de LI y DR pueden comprimirse para dar comprimidos tal como se expone en el ejemplo 2.

Ejemplo 2

Comprimidos de etabonato de remogliflozinun (liberation inmediata/liberacion retardada). Se formulan diversas concentraciones de etabonato de remogliflozina y se comprimen para dar comprimidos segun la siguiente tabla 4 para dar como resultado comprimidos de liberacion inmediata/liberacion retardada cada uno de los cuales contiene desde 350 hasta 700 mg de componentes, incluyendo el principio activo:

Tabla 4

Formulacion de liberacion inmediata

Formulacion de liberacion retardada Excipiente

50 mg

200 mg 100 mg

100 mg

200 mg 150 mg

50 mg

250 mg 100 mg

100 mg

250 mg 150 mg

50 mg

300 mg 150 mg

100 mg

300 mg 200 mg

50 mg

350 mg 200 mg

100 mg

350 mg 200 mg

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400 mg 200 mg

100 mg

400 mg 200 mg

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Las nuevas formulaciones de la invencion representan por tanto un avance significativo en la administracion una vez al dla de etabonato de remogliflozina a seres humanos en el tratamiento de la diabetes.

Las formulaciones de etabonato de remogliflozina descritas en los ejemplos mencionados anteriormente pueden administrarse una vez al dla tal como se describio anteriormente, en uno, dos o mas comprimidos y/o capsulas para proporcionar un control terapeutico optimo.

La presente invencion incluye combinaciones de aspectos y realizaciones, as! como realizaciones particulares, tal como se describen en el presente documento a lo largo de toda la presente memoria descriptiva.

A menos que se establezca otra cosa, el hecho de que un termino o frase particular no se defina especlficamente no debe correlacionarse con indeterminacion o falta de claridad, sino que mas bien se usan los terminos en el presente documento dentro de su significado habitual. Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto de nombre comercial y el/los principio(s) farmaceutico(s) activo(s) del producto de nombre comercial.

Las respuestas farmacologicas especlficas observadas pueden variar segun y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o si estan presentes portadores farmaceuticos, as! como del tipo de formulacion y modo de administracion empleados, y se contemplan tales variaciones o diferencias esperadas en los resultados segun la practica de la presente invencion.

CITAS

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5

10

15

20

25

14 (Donahue RP, Abbott RD, Reed OM, Yano K: Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry (Honolulu Heart Program). Diabetes 36:689-692, 1987)

15 (Ziegelasch HJ, Lindner J (The DIS Group): Riskfactors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-yearfollow-up. Diabetologia 39:1577-1583, 1996)

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17 (de Vegt F, Dekker JM. Ruhe HG, Stehouwer CD, Nijpels G, Souter LM, Heine RJ: Hyperglycaemia isassociated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 42:926-931, 1999)

18 RosenfalckAM, Thorsby P, Kjems L, Birkeland K, DejgaardA, Hanssen KF, Madsbad S: Improved postprandial glycaemic control with insulin aspart in type 2 diabetic patients treated with insulin. Acta Diabetol 37:41-46, 2000

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20 Moller, DE, New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome, Nature 414, 821-827, 2001.

21 Leth, A, Changes in Plasma and Extracellular Fluid Volumes in Patients with Essential Hypertension During LongTerm Treatment with Hydrochlorothiazide, Circulation 42,479-485, 1970

22 Rohifing JJ, Brunzell JD: The effects of diuretics and adrenergic-blocking agents on plasma lipids. West J.Med. 145:210-218, 1986.

23 Fisher, M.C., Morella, A.M. (1994), patente europea 609961.

24 Hansraj, B. R., Bashir, R. H. (1992), patente europea 502642.

25 Rollet, M. (1987), patente francesa 2594693.

26 Howard, S. A., Kotwal, P.M. (1997) patente estadounidense n.° 5.645.858.

27 Macrae, R. J., Smith J. S. (1997), patente internacional WO 9718814.

28 Belenduik, G. W., McCarty, J. A., Rudnic, E. M. (1996), patente estadounidense n.° 5.484.608.

29 Bhatti, G. K., Edgren, D. E., Hatamkhani, Z., Wong, P. S., Wong, P. S. L. (1994), patente internacional WO 9427589.

30 Palepu, N. R., Venkatesh, G. M., (1997) patente europea 701436.

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   REIVINDICACIONES

   1. Formulacion farmaceutica que comprende:

   (1) una fase de material particulado solido que comprende: (a) etabonato de remogliflozina o una sal del mismo; y (b) un material de liberacion retardada; y

   (2) una fase solida que comprende: (a) etabonato de remogliflozina o una sal del mismo; y un material de liberacion inmediata,

   en la que la fase de material particulado solido de (1) se dispersa en la fase solida de (2).
2. 2. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que preve un regimen de dosificacion de una vez al dla, en la que la cantidad combinada de etabonato de remogliflozina, o una sal del mismo contenida en la fase de material particulado solido de (1) y la fase solida de (2) es de desde 200 mg hasta 500 mg.
3. 3. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el material particulado solido de (1) y la fase solida de (2) estan en forma de partlculas, perlas o granulos individuales diferenciados.
4. 4. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el material de liberacion retardada comprende uno o mas pollmeros hidrofilos, o uno o mas pollmeros hidrofobos, o uno o mas de otros materiales hidrofobos, o cualquier combinacion de los mismos y el material de liberacion inmediata comprende uno o mas pollmeros hidrofilos, o uno o mas pollmeros hidrofobos, o uno o mas de otros materiales hidrofobos, o cualquier combinacion de los mismos.
5. 5. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el material de liberacion retardada comprende uno o mas pollmeros ionicos y el material de liberacion inmediata comprende uno o mas pollmeros no ionicos.
6. 6. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 5, en la que el pollmero ionico comprende alginato de sodio, carbomero, carboximetilcelulosa calcica o carboximetilcelulosa sodica, y el pollmero no ionico comprende hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP o hidroxipropilmetilcelulosa, o cualquier combinacion de las mismas.
7. 7. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la fase de material particulado solido tiene un tamano medio de partlcula dentro del intervalo de desde aproximadamente 30 pm hasta aproximadamente 800 pm.
8. 8. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que el material de liberacion retardada comprende etilcelulosa, o carboximetilcelulosa sodica, o monoestearato de glicerilo, o cualquier combinacion de los mismos, y el material de liberacion inmediata comprende hidroxipropilmetilcelulosa 2208 uSp, o hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP, o celulosa microcristalina, o cualquier combinacion de las mismas.
9. 9. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende ademas otro agente antihiperglucemico, o un agente antiobesidad, un agente antiinflamatorio o un agente hipolipidemico, o cualquier combinacion de los mismos.
10. 10. Metodo para preparar una forma de dosificacion, que comprende:

    (1) formar una fase de material particulado solido que comprende partlculas individuales que comprenden etabonato de remogliflozina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un material de liberacion retardada, y

    (2) formar una fase solida que comprende un material de liberacion inmediata y etabonato de remogliflozina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y

    dispersar la fase de material particulado solido de (1) en la fase solida de (2) de manera que las partlculas individuales de la fase de material particulado solido de (1) se dispersan en la fase solida de (2).
11. 11. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la Cmax del etabonato de remogliflozina, o una sal del mismo de la fase de material particulado solido de (1) se alcanza en el plasma despues de la Cmax del etabonato de remogliflozina, o una sal del mismo de la fase solida de (2) cuando la formulacion farmaceutica se administra a un mamlfero.
12. 12. Formulacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 11, para su uso en el tratamiento de la diabetes.