BR112013000626B1 - formulação farmacêutica e método para preparar uma forma de dosagem da mesma - Google Patents

Abstract

sistema de envio de liberação imediate / retarda combinado para produtos farmacêuticos de meia vida curta incluindo remogliflozina. a presente invenção se refere a um sistema de envio de liberação imediata / retardada combinado para compostos que têm meia vida curta, tal como o antidiabético etabonato de remogliflozina, que proporciona uma forma de dosagem que tem duas fases de liberação distintas, a formulação que promove a liberação imediata do composto com a ingestão e outra formulação que retarda a liberação do composto de modo que um regime de dosagem de etabonato de remogliflozina, uma vez por dia, pode ser alcançado ao mesmo tempo em que proporciona o controle eficaz de glicose plasmática e minimiza a exposição nas horas de sono do referido composto. o sistema de envio inclui, mas não é limitado a, uma combinação de revestimento entérico de uma formulação de liberação imediata de modo que um retardo na liberação é proporcionado. métodos para formar o assim descrito sistema de envio de liberação imediata / retardada e o uso do referido sistema de envio para tratar diabetes são também proporcionados.

Description

“FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA PREPARAR UMA

FORMA DE DOSAGEM DA MESMA”

Antecedentes da Invenção [001] A prevalência de diabetes se tornou uma preocupação cada vez maior para a população mundial. Em 2007, aproximadamente 246 milhões de pessoas foram afetadas pela doença, com um adicional de 7 milhões de pessoas desenvolvendo a doença a cada ano. É estimado que por volta de 2025, 380 milhões de pessoas terão diabetes.

[002] Diabetes é uma síndrome metabólica caracterizada por hiperglicemia, que resulta a partir de uma absoluta deficiência na secreção de insulina (diabetes do tipo 1) ou a partir de resistência a ação da insulina combinado com um aumento compensatório inadequado na secreção da insulina (diabetes do tipo 2). A hiperglicemia crônica é um grande fator de risco para as complicações micro vasculares tais como retinopatia, nefropatia, e neuropatia. Se tentativas de se adotar uma vida mais saudável falharem em alcançar e manter níveis glicêmicos alvo, terapias adicionais são necessárias.

Sumário da Invenção [003] A presente invenção se refere a uma nova forma de dosagem para medicamentos de meia vida curta, tal como o antidiabético etabonato de remogliflozina, que proporciona uma liberação imediata do fármaco e também para a liberação retardada de um segundo bolus de fármaco, de modo que um regime de dosagem de pelo menos 250 mg de etabonato de remogliflozina uma vez por dia, pode ser alcançado ao mesmo tempo em que proporciona o controle eficaz de glicose plasmática, e a um método para tratar diabetes empregando a referida forma de dosagem.

Breve Descrição dos Desenhos

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2/54 [004] A Figura 1 é uma representação em seção transversal de um tablete do produto da composição farmacêutica descrita aqui.

[005] A Figura 2 é a representação em seção transversal de uma segunda modalidade de um tablete do produto da composição farmacêutica descrita aqui.

[006] A Figura 3 é a representação em seção transversal de uma terceira modalidade de um tablete do produto da composição farmacêutica descrita aqui.

[007] A Figura 4 é a representação em seção transversal de uma cápsula do produto da composição farmacêutica descrita aqui.

[008] Abreviações

SGLT (transportador de glicose de sódio)

A1C (Hemoglobina A1C)

UKPDS (Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido)

HDL (proteína de alta densidade)

ADA (Associação de Diabetes Americana)

QD (uma vez por dia)

BID (duas vezes por dia)

T2DM (diabetes mellitus do tipo 2)

Gl (gastrointestinal)

GLP-1 (peptídeo-1 semelhante a glucagon)

DPP-IV (dipeptidil protease IV)

HMG CoA (3-Hidróxi-3-metil-glutaril CoEnzima A)

ACAT (acil-CoA:colesterol O-acil transferase)

LHRH (Hormônio de Liberação do Hormônio Luteinizante)

AUC (área sob a curva)

IR (liberação imediata)

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MR (liberação modificada / sustentada)

MTP (Transferência de Triglicerídeo Microssomal)

FPG (Glicose plasmática em jejum)

DIABETES [009] Atenção tem sido dada no potencial do co-transportador 2 de glicose de sódio (SGLT2) como um novo fármaco alvo para o tratamento de diabetes (1). A família de SGLT consiste de diversas isoformas que ativamente transportam glicose e galactose através das membranas intestinais e renais, um processo que é associado com o transporte de íon de sódio (2). SGLT2 é um co-transportador de baixa afinidade, alta capacidade de sódio-glicose localizado principalmente no segmento S1 do túbulo proximal dos rins (3). Em uma pessoa saudável, mais do que 99 % da glicose plasmática filtrada nos rins é reabsorvida. O SGLT2 facilita aproximadamente 90 % da referida reabsorção. O restante 10 % é provavelmente mediado por SGLT1, um co-transportador de alta afinidade localizado nos intestinos e no túbulo proximal renal. Os seres humanos com mutações que inativam SGLT2 exibem glicosuria renal persistente, mas são de outro modo saudáveis (4,5). Portanto, a inibição de SGLT2 parece ser um modo atraente de aprimorar a homeostase da glicose. A inibição de SGLT2 é esperada depurar a glicose a partir da corrente sanguínea ao se aumentar a excreção da glicose urinária, um mecanismo que não requer secreção da insulina a partir das células beta pancreáticas que funcionam marginalmente.

[0010] De modo ideal, a inibição do referido transportador de glicose deve ocorrer durante a fase da excursão pós-prandial da glicose, onde a glicose entra no sangue após uma refeição. Em indivíduos saudáveis, não diabéticos, os níveis sanguíneos de glicose 2 horas após a refeição são em geral < 120 mg/dL e raramente > 140 mg/dL. Os níveis de glicose alcançam o pico a ~1 h após o início da refeição e então retornam aos níveis pré-prandiais dentro de 2-3 h (6,7). Essa

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4/54 elevação e queda dos níveis pós-prandiais de glicose são mediadas pela primeira fase de resposta a insulina, na qual grandes quantidades de insulina endógena são liberadas, em geral dentro de 10 min, em resposta a ingestão de nutrientes. Em indivíduos com diabetes do tipo 2, a primeira fase de resposta de insulina é severamente diminuída ou ausente, resultando em níveis de glicose pré-prandial persistentemente elevados através da maior parte do dia (8).

[0011] Para responder à questão de se objetivas a hiperglicemia pósprandial se aprimora o controle glicêmico geral, em um estudo de pacientes com diabetes do tipo 2 com falha secundária de terapia de sulfoniluréia, Feinglos et al., (9) mostrou que o aprimoramento da hiperglicemia pós-prandial, usando insulina lispro (Humalog) na hora da refeição em combinação com a sulfoniluréia, não só reduziu as excursões da glicose 2 horas pós-prandial, mas também reduziu ambos os níveis de glicose em jejum e A1C a partir de 9,0% a 7,1% (P < 0,0001). Indivíduos no grupo lispro também se beneficiaram a partir de níveis de colesterol total significantemente reduzidos e de concentrações aprimoradas de colesterol HDL.

[0012] Aprimoramentos nos níveis de AC1 foram também reportados em um estudo por Bastir et al (10) que mostrou que a terapia se focalizou na redução da glicose pré-prandial com relação a glicose em jejum pode ser melhor para reduzir os níveis de hemoglobina glicosada. Adicionalmente, em um estudo de pacientes com diabetes gestacional, De Veciana et al (11) demonstrou que direcionar o tratamento 1-h pós-prandial dos níveis de glicose em vez da glicose em jejum reduz os níveis de hemoglobina glicosada e aprimora os resultados neonatais.

[0013] Há um contínuo debate a cerca de se e em que grau a glicose pré-prandial contribui para o desenvolvimento de complicações microvasculares e macrovasculares. O relatório da ADA consensus conference sobre glicose préprandial reitera os achados do Diabetes Controle e Complicações Trial, o estudo de Kumamoto, e o UKPDS, que demonstrou que terapias direcionadas para alcançar

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5/54 glicemia normal reduzem o desenvolvimento e retarda a progressão de complicações microvasculares a longo prazo (12). Adicionalmente, como mencionado anteriormente, a análise epidemiológica dos dados de UKPDS mostrou que os resultados macrovasculares foram também aprimorados ao se reduzir os níveis glicêmicos (13). Portanto, se a glicose pré-prandial é um contribuinte para a glicemia geral, então o controle da glicose pré-prandial deve ser um contribuinte para o desenvolvimento de complicações da diabetes.

[0014] Numerosos estudos epidemiológicos mostraram elevado nível de glicose pós-prandial/pó-desafio glicose sendo um fator de risco independente e significante para as complicações macrovasculares e maior risco de mortalidade. O Honolulu Heart Study (14) observou uma forte correlação entre os níveis de glicose pós-desafio e a incidência de mortalidade cardiovascular. O Diabetes Intervention Study (15), que seguiu pacientes recém-diagnosticados com diabetes do tipo 2, observou hiperglicemia pós-prandial moderada como sendo mais indicativo de arterosclerose do que foi a glicose em jejum, e observou que a glicose pós-prandial, mas não glicose em jejum como sendo um fator de risco independente para a mortalidade cardiovascular. O estudo DECODE (16) que seguiu mais do que 25,000 indivíduos por um período médio de 7,3 anos, mostrou que um maior risco de mortalidade esteve muito mais proximamente associado com níveis de carga plasmática 2-h pós-glicose do que com glicose plasmática em jejum. Similar aos referidos achados, Vegt et al., (17) observou que o grau de risco conferido pela concentração pré-prandial por 2-h glicose foi quase duas vezes aquele conferido pelo nível de A1C.

[0015] A segurança do controle da glicose pré-prandial depende não só da terapia usada, mas também da habilidade específica de cada paciente de reconhecer e tratar a hipoglicemia quando ela ocorrer.

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6/54 [0016] Embora a hipoglicemia grave seja rara em pacientes com diabetes do tipo 2, o receio de hipoglicemia (entre pacientes e provedores de cuidados) permanece um grande obstáculo para alcançar o controle da glicose préprandial e, presumivelmente, um controle mais estrito da glicemia geral. A formulação de remogliflozina proposta proporciona uma dosagem segura, eficaz de um inibidor de sglt2 que pode ser administrado uma vez ao dia, assim ajudando a garantir a anuência do paciente.

[0017] Embora possa ser difícil se alcançar um controle mais estrito da glicose pré-prandial em pacientes com diabetes do tipo 2, as preparações atuais de nova insulina e terapias orais podem proporcionar parte da solução para esse desafio. Análogos de insulina de rápida ação, tais como insulina aspart (Novolog) e insulina lispro, produzem níveis de insulina mais elevados no soro mais precoces e têm uma duração mais curta da ação do que a insulina humana regular, resultando em excursões mais baixas de glicose pré-prandial com duração mais curta de hiperglicemia pós-prandial, assim como reduzida incidência de severa hipoglicemia em pacientes com diabetes do tipo 2 (18,19). Com relação a isso, a combinação de etabonato de remogliflozina formulado e as preparações de insulina acima mencionadas podem proporcionar um mecanismo superior de controle da glicose pré-prandial.

[0018] Embora possa ter sido questionado que a incidência e a gravidade da hipoglicemia reportada em UKPDS poderiam ter sido mais baixa se pacientes tivessem usado os novos análogos de insulina e agentes orais em combinação com tecnologia de monitoramento de glicose doméstica (que não esteve amplamente disponível quando o estudo iniciou), o risco de hipoglicemia em diabetes do tipo 2 não pode ser descontado. Todas as terapias hipoglicêmicas (secretagogos e insulina) têm o potencial de ocasionar severa hipoglicemia. Portanto, é importante que os profissionais de cuidado da saúde entendam o nível

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7/54 de risco associado com cada terapia utilizada e que cada terapia seja apropriadamente correspondida a cada capacidade do paciente de reconhecer e responder a hipoglicemia quando a mesma ocorrer. Remogliflozina mostrou muito pouca evidência de causar eventos hipoglicêmicos, provavelmente em virtude do mecanismo de ação.

[0019] Estudos amplos aleatorizados intervencionais proporcionaram evidências conclusivas de que se alcançar e sustentar um estrito controle glicêmico (< 6,5% de A1C) significativamente reduz o risco de complicações diabéticas microvasculares e macrovasculares. Infelizmente, grandes estudos epidemiológicos mostraram não só que a diabetes do tipo 2 é com frequência subadministrada, mas também que a diabetes nos Estados Unidos é agora uma epidemia. Em virtude do grande aumento na prevalência de diabetes do tipo 2 ser entre adultos de 30 - 39 anos de idade, haverá mais pessoas vivendo mais tempo com diabetes do tipo 2. É, portanto, imperativo que os profissionais de cuidado da saúde encontrem modos de aprimorar sua eficácia em tratar diabetes de modo a evitar anos de complicações debilitantes e um enorme peso financeiro ao sistema de cuidados da saúde.

[0020] Argumentar que os novos objetivos glicêmicos são inadequados pelo fato dos mesmos não serem seguros ou muito difíceis de alcançar é contrário parecer do julgamento clínico. O foco deve ser alcançar o melhor controle glicêmico possível para cada paciente porque qualquer redução em A1C significativamente reduz o risco de complicações da diabetes. Ajudar os pacientes a alcançar o seu melhor nível possível de controle glicêmico necessitará de utilização de terapia apropriada, apropriado monitoramento, e instrução compreensiva no autogerenciamento da diabetes.

CITAÇÕES [0021] 1 Marsenic, 0. Glucose control by the kidney: an emerging target in diabetes. Am. J. Kidney Dis. 2009, 53, 875-883.

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8/54 [0022] 2 Nishimura, M.; Naito, S. Tissue-specific mRNA expression profiles of human ATP-binding cassette and solute carrier transporter superfamilies. Drug Metab. Pharmacokinet. 2005, 20, 452-477.

[0023] 3 Kanai, Y.; Lee, W. S.; You, G.; Brown, D.; Hediger, M. A. The human kidney low affinity Na7glucose cotransporter SGLT2: delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose. J. Clin. Invest. 1994, 93, 397-404.

[0024] 4 Van den Heuvel, L. P.; Assink, K.; Willemsen, M.; Monnens, L.

Autosomal recessive renal glucosuria attributable to a mutation in the sodium glucose cotransporter (SGLT2). Hum. Genet. 2002, 111,544-547.

[0025] 5 Calado, J.; Soto, K.; Clemente, C; Correia, P.; Rueff, J. Novel compound heterozygous mutations in SLC5A2 are responsible for autosomal recessive renal glucosuria. Hum. Genet. 2004, 114, 314-316.

[0026] 6 American Diabetes Association: Postprandial blood glucose (Consensus Statement). Diabetes Care 24:775-778, 2001.

[0027] 7 Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, Tillil H, Shapiro ET, Beebe

C, Frank BH, Galloway JA, Van Cauter E: Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 318:1231-1239, 1988.

[0028] 8 Reifer MA, Halter JB, Porte D Jr: Insulin secretion in diabetes mellitus. Am J Med 70:579-88, 1981.

[0029] 9 Feinglos MN, Thacker CH, English J, Bethel MA, Lane JD:

Modification of postprandial hyperglycemia with insulin lispro improves glucose control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 20:1539-1542, 1997.

[0030] 10 Bastyr EJ, Stuart CA, Brodows RG, Schwartz S, Graf CJ,

Zagar A, Robertson KE (IOEZ Study Group): Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c. Diabetes Care 23:1236-1241 , 2000.

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9/54 [0031] 11 De Veciana M, Major CA, Morgan MA, Asrat T, Toohey JS,

Lien JM, Evans AT: Postprandial versus preprandial blood glucose monitoring in women with gestational diabetes mellitus requiring insulin therapy. N Engl J Med 333:1239-1241, 1995.

[0032] 12 American Diabetes Association: Postprandial blood glucose (Consensus Statement). Diabetes Care 24:775-778, 2001.

[0033] 13 (Stratton IM, Adler Al, Neil HA, Matthews DR, Manley SE, Cull

CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 321 :405-412, 2000).

[0034] 14 (Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, Yano K: Postchallenge glucose concentration and coronary heart disease in men of Japanese ancestry (Honolulu Heart Program). Diabetes 36:689-692, 1987) [0035] 15 (Ziegelasch HJ, Lindner J (The DIS Group): Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes Intervention Study, 11-year follow-up. Diabetologia 39:1577-1583, 1996) [0036] 16 (DECODE Study Group: Glucose tolerance and mortality:

comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet 354:617-621, 1999) [0037] 17 (de Vegt F, Dekker JM, Ruhe HG, Stehouwer CD, Nijpels G,

Bouter LM, Heine RJ: Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 42:926-931 , 1999) [0038] 18 Rosenfalck AM, Thorsby P, Kjems L, Birkeland K, Dejgaard A,

Hanssen KF, Madsbad S: Improved postprandial glycaemic control with insulin aspart in type 2 diabetic patients treated with insulin. Acta Diabetol 37:41-46, 2000

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10/54 [0039] 19 Anderson JH Jr, Brunelle RL, Keohane P, Koivisto VA,

Trautmann ME, Vignati L, DiMarchi R: Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulindependent diabetes meiiitus. Multicenter Insulin Lispro Study Group. Arch Intern Med 157:1249-1255, 1997).

[0040] 20. Moller, DE, New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome, Nature 414, 821 -827, 2001.

[0041] 21. Leth, A, Changes in Plasma and Extracellular Fluid Volumes in Patients with Essential Hypertension During Long-Term Treatment with Hydrochlorothiazide, Circulation 42, 479-485, 1970 [0042] 22 Rohifing JJ, Brunzell JD: The effects of diuretics and adrenergic-blocking agents on plasma lipids. West J Med. 145:210-218, 1986.

[0043] 23. Fisher, M. C, Morella, A. M. (1994), European Patent 609961.

[0044] 24. Hansraj, B. R., Bashir, R. H. (1992), European Patent

502642.

[0045] 25. Rollet, M. (1987), French Patent 2594693.

[0046] 26. Howard, S. A., Kotwal, P. M. (1997) U.S. Pat. No. 5,645,858.

[0047] 27. Macrae, R. J., Smith J. S. (1997), World Patent WO

9718814.

[0048] 28. Belenduik, G. W., McCarty, J. A., Rudnic, E. M. (1996), U.S.

Pat. No. 5,484,608.

[0049] 29. Bhatti, G. K., Edgren, D. E., Hatamkhani, Z., Wong, P. S.,

Wong, P. S. L. (1994), World Patent WO 9427589.

[0050] 30. Palepu, N. R., Venkatesh, G. M., (1997) European Patent

701436.

ETABONATO DE REMOGLIFOZINA

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11/54 [0051] Etabonato de remogliflozina também conhecido como 5-metil-4[4-(1 -metiletoxi) benzi I]-1 -(1 -metiletil)-1 H-pirazol-3-il 6-0-(etoxicarbonil)-3-Dglucopiranosida de fórmula a seguir (I)

N-M (I) [0052] Outra nomenclatura de convenção proporciona a referida molécula como 3-(6-0-etoxicarbonil-beta-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4isopropoxifenil)metil]-1-isopropil-5-metilpirazola. Etabonato de remogliflozina é também conhecido como GSK 189075 ou KGT-1681. Sais de compostos de fórmula (i) são úteis como o ingrediente ativo na apresentação do produto farmacêutico da presente invenção. Os referidos sais podem ser como descritos na Patente US No. 7,084,123 emitida em 1 de Agosto de 2006, aqui incorporado por referência. Exemplos dos referidos sais incluem os sais de adição ácida com ácidos minerais tais como ácido hidroclorídrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhante, os sais de adição ácida com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido p-toluenosulfônico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumarico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malonico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbônico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido adipico, ácido oleico, ácido esteárico e semelhante, e sais com bases inorgânicas tais como um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio e semelhante.

[0053] Os compostos representados pela fórmula (I) acima incluem os seus solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como etanol e água.

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12/54 [0054] Etabonato de remogliflozina pode ser preparado como descrito nas Patentes US 7,084,123 e 7,375,087, em particular Exemplo 1 da Patente US

7,084,123, cada uma das quais aqui incorporada por referência.

[0055] Etabonato de remogliflozina é o pro-fármaco de remogliflozina (também conhecido como GSK189074 ou KGT-1650).

[0056] Etabonato de remogliflozina tem o potencial a ser usado como monoterapia para o tratamento de T2DM. Até o presente, estudos avaliaram a eficácia, segurança e tolerabilidade de até 12 semanas, com eficácia variada de modo que há uma necessidade de caracterizar o perfil de um número de doses formuladas selecionadas por um período de 12 semanas.

[0057] O estudo é projetado com um braço para tratamento com placebo para permitir que o perfil do fármaco seja adicionalmente caracterizado e para que máximo efeito glicêmico seja alcançado. Entretanto para minimizar o tempo no qual os indivíduos podem ter controle glicêmico sub-ótimo, a medicação do estudo duplo cego foi limitada a uma duração de 12 semanas. Adicionalmente, critérios foram incluídos para permitir a introdução de terapia de resgate após 6 semanas para os indivíduos que têm uma alta FP.

[0058] Aprimoramentos no controle glicêmico foram alcançados em estudos de 12 semanas não só com dosagem uma vez por dia (250, 500 e 1000 mg QD) mas também com dosagem duas vezes por dia (50 mg a 1000 mg BID). Adicionalmente, há evidência se que as referidas doses, podem também ser clinicamente relevantes em perda de peso, uma necessidade chave para novas terapias T2DM (20). As doses acima de 250 mg BID podem estar associadas com benefícios de incrementos relativamente pequenos na glicemia e na perda de peso e há uma tendência de melhor tolerabilidade em doses mais baixas, estudos futuros podem ter doses diárias totais de menos do que 500 mg por dia. A análise mostra que exposições a remogliflozina que significativamente inibem o transportador de

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SGLT2 no período de sono estão correlacionadas a pequenas elevações em LDL-c. Em particular, as doses de 250 mg e de 500 mg bid mostram um significante aumento em LDL-c. Acredita-se que o principal mecanismo para o referido aumento isolado em LDL-c seja em virtude de uma combinação de 1) hemoconcentração como um resultado do efeito diurético, similar àquele com diuréticos (21, 22) e 2) inibição de SGLT2 durante a noite. Isso é também suportado por doses de QD mais elevadas exibindo um aumento em hematócrito (um marcador substituto para hemoconcentração), mas nenhum aumento correspondente em LDL-c. Adicionalmente, uma combinação de dose IR/SR dada QD pela manhã pode também proporcionar benefícios significativos na glicemia e perda de peso. A partir da perspectiva de segurança, além de pequenos efeitos observados no perfil lipídico e hematócrito, houve pouca diferença no perfil de segurança com base na frequência da administração.

[0059] Fármacos que têm absorção limitada para o trato gastrointestinal superior associado com pobre absorção no intestino delgado distal, intestino grosso e cólon são em geral observados como candidatos inapropriados para formulação dentro de sistemas de envio controlados por via oral. A referida limitação na absorção (por exemplo, no trato gastrointestinal superior) é referida como a janela de absorção.

[0060] O trato gastrointestinal funciona para impelir material ingerido a partir do estômago (onde ocorre a digestão) dentro do intestino delgado (onde a absorção principalmente ocorre) e para o intestino grosso (onde a água é absorvida e secretada como parte dos processos regulatórios do fluido corporal). O tempo de estadia para os materiais não digeríveis no estômago depende de se está lidando com um indivíduo alimentado ou um em jejum. Tempos de esvaziamento gástrico típicos para material particulado (mais do que poucos milímetros de diâmetro) variam a partir de poucas dezenas de minutos no estado em jejum a poucas horas no

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14/54 estado alimentado. Tempos de trânsito através do intestino delgado são consistentemente da ordem de 3 a 4 horas.

[0061] Sistemas de envio de liberação controlada oral funcionam ao liberar a sua carga útil de fármaco por um período de tempo estendido em seguida da administração. Assim, formas de dosagem de liberação controlada podem apenas gastar um período relativamente curto nas regiões do trato gastrointestinal onde uma boa absorção de determinados fármacos pode ocorrer. A forma de dosagem irá passar nas regiões do intestino onde a absorção de determinados fármacos é pobre ou não existente, e ainda liberando o seu fármaco contido ainda que com um significante percentual de sua carga útil ainda a ser enviada. Fármaco quando liberado a partir da forma de dosagem nas circunstâncias descritas não serão absorvidos. Assim, a administração de um fármaco sujeito a uma janela de absorção em um sistema de envio de liberação controlada convencional pode conduzir a níveis subterapêuticos no sangue e tratamento ineficiente da doença para a qual o fármaco foi pretendido.

[0062] Em uma forma de dosagem de liberação controlada, o formulador tenta reduzir o coeficiente de dissolução, por exemplo, ao embutir o fármaco em uma matriz polimérica ou envolver o mesmo com uma membrana de barreira polimérica através da qual o fármaco deve se difundir para ser liberado para absorção. Para reduzir o coeficiente de liberação do fármaco a partir da forma de dosagem a um nível apropriado consistente com o perfilo de nível sanguíneo desejado para um fármaco que possua muito alta solubilidade em água, quantidades bastante grandes de polímero seriam necessárias para a matriz ou membrana de barreira. Se a dose diária total de fármaco a ser enviada for da ordem de apenas poucos miligramas isso pode ser possível, mas muitos fármacos tendo as propriedades de solubilidade descritas requerem doses diárias totais da ordem de muitas centenas de miligramas. Embora seja possível se criar formas de dosagem

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15/54 oral de liberação controlada para os referidos produtos pelo uso de grandes quantidades de polímero, uma forma de dosagem inaceitavelmente grande pode resultar.

[0063] Aprimoramentos nos regimes terapêuticos empregando etabonato de remogliflozina podem ser alcançados por uma forma de dosagem que permite uma redução na frequência de dosagem, isto é, uma vez por dia com relação a duas vezes por dia, proporcionando conveniência para o paciente o que provavelmente aprimoraria a aceitação.

[0064] Formulações de liberação modificada convencionais demonstraram não compensar em função da meia vida curta inerente na referida molécula, assim indicando que a única via de envio do etabonato de remogliflozina é por uma dosagem de duas vezes por dia. Para reduzir a frequência de dosagem, o tipo de liberação a partir da forma de dosagem deve ser tal como para estender a eficácia nos níveis plasmáticos, mas o potencial para o envio eficaz nessa taxa é comprometido pela influência combinada da significante redução em permeabilidade para o fármaco em passar a partir do intestino delgado proximal até o cólon e o tempo de estadia limitado nas regiões do trato gastrointestinal onde o fármaco é bem absorvido. O tempo de trânsito até as regiões úteis do trato gastrointestinal é apenas provável ser da ordem de umas poucas horas. Uma biodisponibilidade mantida ou mesmo aprimorada a partir da forma de dosagem que libera o etabonato de remogliflozina em um modo de combinação proporciona os níveis plasmáticos desejados de fármaco para o período de tempo desejado que é tipicamente as horas de vigília do paciente.

FORMULAÇÕES [0065] Técnicas típicas da técnica anterior para criar a forma de dosagem de liberação controlada oral envolvem seja sistemas de matriz ou sistemas de múltiplas partículas. Os sistemas de matriz podem ser formulados por

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16/54 homogeneamente misturar o fármaco com polímeros hidrófilos, tais como hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, óxido de polietileno, carbômero, determinados polímeros derivados de ácido metacrílico, alginato de sódio, ou misturas de componentes selecionados a partir dos referidos, e comprimir a mistura resultante dentro de tabletes (empregando alguns outros excipientes onde necessário). Polímeros hidrófobos, tal como celulose de etila, determinados ésteres de ácido metacrílico polimérico, butirato de acetato de celulose, poli (etileno-co-vinilacetato) pode ser uniformemente incorporado com os materiais acima para se obter controle adicional de liberação. Uma alternativa adicional envolve embutir o fármaco dentro de um tablete com base em cera, por granulação ou ao simplesmente se misturar o fármaco com a cera, tal como cera de carnaúba, cera microcristalina ou ésteres de ácido graxo purificados comercialmente oferecidos. Como observado acima, pode não ser possível se usar as referidas abordagens com fármacos muito altamente solúveis em água.

[0066] Sistemas de múltiplas partículas consistem em uma forma de dosagem com base em uma pluralidade de esferas carregadas de fármaco, preparadas ao se acamar o fármaco sobre um núcleo, em geral uma esfera de mistura de açúcar-amido de em torno de 0,8 mm de diâmetro, até um nível suficiente ser alcançado, e então proporcionando uma barreira de liberação de fármaco em torno da esfera carregada de fármaco. Esferas carregadas de fármaco podem também ser produzidas por formar uma massa úmida da mistura de fármaco e dos excipientes, forçar a massa úmida através de uma tela perfurada para formar filamentos curtos que são arredondados em um aparelho de esferonização antes de secar e ter a barreira de liberação de fármaco aplicada. A barreira de liberação de fármaco pode ser uma cera, tal como cera de carnaúba ou ésteres de glicerila de ácido graxo, ou uma barreira polimérica, tal como uma mistura de celulose de etila e hidróxipropilmetilcelulose. Isso funciona bem para fármacos moderadamente

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17/54 solúveis com doses nas unidades de miligramas a menos do que a poucas centenas de miligramas por dia.

[0067] Em diversos exemplos, os sistemas parecem proporcionar uma formulação de liberação controlada de um fármaco muito solúvel em água ao aprimorar a abordagem do sistema de múltiplas partículas. Fisher descreve um sistema de múltiplas partículas para fármacos altamente solúveis especialmente agonistas de opiato (23) com base em fármaco contendo núcleos envolvidos por uma barreira de controle de liberação de fármaco que tem a propriedade de ser parcialmente solúvel em um pH altamente acídico.

[0068] Hansraj (24) reveste núcleos carregados de fármaco com polímeros derivados de ácido metacrílico ou acrílico cujas propriedades são modificadas pela inclusão de pelo menos um tensoativo aniônico. No referido sistema, a liberação de fármaco de fármacos altamente solúveis em água é controlada sem ter que lançar mão do uso de revestimentos espessos na camada de controle de coeficiente de liberação.

[0069] Rollet (25) alcança a liberação prolongada de um fármaco a partir da formulação de múltiplas partículas com base em partículas finas de sílicas ou silicatos hidrófilos e hidrófobos. Presumivelmente, o referido sistema funcionaria para os fármacos de alta solubilidade em água.

[0070] Sistemas de múltiplas partículas são em geral preenchidos dentro de cápsulas para proprocionar formas de dosagem unitárias em virtude do dano ocasionado às referidas partículas quando se tenta comprimir as mesmas em tabletes. A dose total contida em uma única unidade é restrita pela carga possível em uma cápsula de gelatina rígida de tamanho facilmente deglutível e é em geral não mais do que poucas centenas miligramas.

[0071] Sistemas de liberação controlada de uma unidade aplicáveis a fármacos altamente solúveis em água incluem a aplicação de múltiplas camadas em

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18/54 torno de uma forma de dosagem como descrito por Howard (26). Onde o revestimento não é empregado, misturas especiais de polímeros ou formação de um complexo com o fármaco foram usadas. Macrae (27) usa misturas de óxido de polietileno e hidróxipropilmetilcelulose com polímeros entéricos opcionais para produzir um constante coeficiente de liberação para fármacos altamente solúveis em água. Belenduik (28) combina o fármaco altamente solúvel em água com um polímero hidrófilo com base em ácido acrílico e dispersa o mesmo em uma matriz hidrófoba.

[0072] Variações de sistemas osmóticos ALZA foram descritas adequadas para fármacos altamente solúveis em água tal como hidrocloreto de venlafaxina (29). Os referidos sistemas precisam de duas camadas, uma camada de fármaco e uma camada de deslocamento osmoticamente direcionada todas envolvidas por uma membrana permeável a água/impermeável a fármaco com uma passagem de saída na referida membrana para o fármaco.

[0073] Grânulos de clavulanato altamente solúvel em água foram preparados (30) tendo que empregar uma camada de barreira de um material ceroso hidrófobo de modo a proporcionar a liberação controlada do referido material quando co-formulado com grânulos de triidrato de amoxicilina de liberação controlada em cápsula ou tablete comprimido.

Descrição Detalhada da Invenção [0074] A presente invenção compreende formular um fármaco com uma meia vida relativamente curta e uma janela de absorção limitada tal como etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo que tem a janela de absorção no trato gastrointestinal superior, para proporcionar a forma de dosagem que pode proporcionar exposições eficazes durante as horas de vigília do paciente. A formulação da presente invenção (a) proporciona a liberação imediata do fármaco, tipicamente antes ou no café da manhã, e (b) a liberação retardada adequadamente

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19/54 para proporcionar suficiente cobertura para as excursões de glicose mais tarde no dia. As formulações da presente invenção proporcionarão uma formulação de fármaco de liberação imediata / retardada.

[0075] No caso de etabonato de remogliflozina, a formulação da presente invenção permite ao paciente um regime de dosagem de pelo menos 250 mg de etabonato de remogliflozina, uma vez ao dia, a 500 mg de etabonato de remogliflozina, uma vez por dia, na forma de uma forma de dosagem sólida tal como um tablete ou uma cápsula, ao mesmo tempo em que proporciona o controle eficaz da glicose plasmática. As formulações de etabonato de remogliflozina da presente invenção podem ser administradas uma vez por dia nas dosagens acima para tratar de modo eficaz diabetes ao mesmo tempo em que evita os problemas que podem estar associados com os níveis plasmáticos de etabonato de remogliflozina nas altas horas da noite como pode ser encontrado com uma dosagem duas vezes por dia de etabonato de remogliflozina, ao mesmo tempo em que proporciona ótimo controle terapêutico e ótimo perfil de segurança.

[0076] A presente invenção é aplicável a todos os fármacos tendo meia vida curta e uma janela de absorção limitada no tratamento de diabetes e em particular, onde o mecanismo de ação envolve atenuar ou neutralizar as excursões prandiais da glicose.

[0077] Uma combinação liberação imediata sistema de envio da presente invenção é um sistema heterogêneo de duas fases que inclui (1) uma fase particulada sólida na forma de grânulos ou partículas individuais contendo (a) fármaco que tem uma meia vida curta, preferivelmente, etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo, e uma janela de absorção limitada (tal como no trato gastrointestinal superior), e (b) um material de liberação retardada formado de um ou mais polímeros hidrófilos, e/ou um ou mais polímeros hidrófobos, e/ou um ou mais outros tipos de materiais hidrófobos (tal como uma ou mais ceras, álcoois graxos

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20/54 e/ou ésteres de ácido graxo), e (2) uma fase sólida na qual os grânulos ou partículas da fase particulada sólida de liberação retardada são dispersos e embutidos, a fase sólida que principalmente é formado de um material de liberação imediata formada de um ou mais polímeros hidrófilos, e/ou um ou mais polímeros hidrófobos, e/ou um ou mais outros tipos de materiais hidrófobos (tal como uma ou mais ceras, álcoois graxos e/ou ésteres de ácido graxo).

[0078] A presente invenção é particularmente adaptada para o envio de fármacos de meia vida curta, tal como etabonato de remogliflozina e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em um modo controlado com uma significante emissão abrupta inicial de fármaco, e a subsequente liberação retardada de fármaco (liberada a partir das partículas dispersadas individuais formando uma fase particulada sólida) em algum tempo relevante à janela de absorção no trato GI superior. O fármaco ao ser liberado a partir das partículas da formulação de liberação retardada, de fato, vai para dentro do trato gastrointestinal superior para ser disponível para absorção.

[0079] A formulação de liberação imediata de fase sólida é particularmente a fase ou matriz tendo as partículas ou grânulos incluindo fármaco (formando a fase sólida de liberação retardada) dispersado através de e embutido na formulação de liberação imediata de fase sólida.

[0080] Adicionalmente, de acordo com a presente invenção, um método para reduzir a resistência à insulina ou tratar diabetes é proporcionado em que a formulação da combinação de liberação imediata / retardada da presente invenção contendo um antidiabético farmacêutico é administrada a um paciente em necessidade de tratamento.

[0081] O termo diabetes como empregado aqui se refere a diabetes do tipo 2 e diabetes do tipo 1, em geral diabetes do tipo 2.

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21/54 [0082] O antidiabético farmacêutico empregado é particularmente um inibidor de sglt2, tal como etabonato de remogliflozina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo tal como o hidrocloreto, todos os quais são coletivamente referidos como etabonato de remogliflozina. Sal de hidrocloreto de etabonato de remogliflozina é um ingrediente ativo particular para a presente invenção.

[0083] Em outro aspecto da presente invenção, um método é proporcionado para reduzir a resistência à insulina ou tratar diabetes em que a combinação de formulação de liberação imediata / retardada da presente invenção contém etabonato de remogliflozina e é administrada em um regime de dosagem de pelo menos cerca de 250 mg de etabonato de remogliflozina, uma vez por dia, particularmente a partir de cerca de 250 mg a 500 mg, uma vez por dia, a um paciente em necessidade de tratamento.

[0084] O termo material de liberação como presente na formulação de liberação retardada de fase particulada sólida e na formulação de liberação imediata de fase sólida se refere a um ou mais polímeros hidrófilos e/ou um ou mais polímeros hidrófobos e/ou um ou mais outros tipos de materiais hidrófobos, tal como, por exemplo, uma ou mais ceras, álcoois graxos e/ou ésteres de ácido graxo. O material de liberação presente na fase particulada de liberação retardada pode ser o mesmo que ou diferente a partir do material de liberação presente na fase sólida de liberação imediata, embora diferentes categorias ou pesos moleculares do mesmo polímero químico possam ser usados. Entretanto, é típico que o material de liberação presente na fase particulada de liberação retardada possa ser diferente a partir do material de liberação” na formulação de liberação imediata.

[0085] O termo janela de absorção limitada ou termo similar quando caracterizando um fármaco, medicamento ou produto farmacêutico para uso em uma formulação da presente invenção se refere a uma biodisponibilidade oral de menos do que cerca de 75%, em geral menos do que cerca de 60%, em geral

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22/54 reduzindo com uma dose crescente, e quase invariavelmente tendo permeabilidade/ tempo de trânsito de absorção limitada.

[0086] A combinação sistema de liberação imediata / retardada da presente invenção pode incluir uma fase particulada sólida de liberação retardada em uma proporção em peso para a fase sólida de liberação imediata dentro da faixa a partir de cerca de 0,5:1 a cerca de 4:1, tal como a partir de cerca de 0,8:1 a cerca de 2:1.

[0087] A fase particulada sólida de liberação retardada conterá fármaco em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 10% a cerca de 98% em peso, tal como a partir de cerca de 15% a cerca de 95% em peso, e material de liberação estendido na forma de polímeros hidrófilos e/ou polímeros hidrófobos e/ou outro material hidrófobo em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 5% a cerca de 95% em peso, particularmente a partir de cerca de 7% a cerca de 85% em peso, o % acima sendo com base no peso da fase particulada sólida de liberação retardada. Onde misturas são empregadas, o polímero hidrófilo será empregado em uma proporção em peso do polímero hidrófobo e/ou outro material hidrófobo dentro da faixa a partir de cerca de 0,05:1 a cerca de 19:1, particularmente a partir de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1.

[0088] As partículas ou grânulos da fase particulada sólida de liberação retardada terão um tamanho médio de partícula dentro da faixa a partir de cerca de 30 pm a cerca de 0,8 mm, e particularmente a partir de cerca de 50 pm a cerca de 0,5 mm.

[0089] A fase sólida de liberação imediata conterá material de liberação imediata (normalmente diferente a partir daquele empregado na fase particulada sólida de liberação retardada) na forma de um ou mais polímeros hidrófilos e/ou polímeros hidrófobos e/ou outro material hidrófobo em uma quantidade dentro da

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23/54 faixa a partir de cerca de 40% a cerca de 100%, particularmente a partir de cerca de

60% a cerca de 100% (com base no peso da fase sólida de liberação imediata).

[0090] A formulação farmacêutica da presente invenção terá um teor total de material de liberação estendida de polímero (incluindo polímeros hidrófilos e/ou polímeros hidrófobos e/ou outro material hidrófobo presente na fase particulada sólida de liberação retardada e polímero hidrófilo e/ou polímero hidrófobo e/ou outro material hidrófobo presente na fase sólida de liberação imediata) dentro da faixa a partir de cerca de 25% a cerca de 75% em peso, particularmente a partir de cerca de 30% a cerca de 65%, mais particularmente a partir de cerca de 35% a cerca de 60% em peso com base no peso total da formulação farmacêutica.

[0091] Polímeros hidrófilos que podem ser empregados na fase particulada sólida de liberação retardada e/ou fase sólida de liberação imediata incluem, mas não são limitados a hidróxipropilmetilcelulose, hidróxipropilcelulose, carbóximetilceluose de sódio, carbóximetilcelulose de cálcio, alginato de amônia, alginato de sódio, alginato de potássio, alginato de cálcio, alginato de propileno glicol, ácido algínico, álcool polivinílico, povidona, carbômero, pectato de potássio, pectinato de potássio, e semelhante.

[0092] Polímeros hidrófobos que podem ser empregados na fase particulada sólida de liberação retardada e/ou fase sólida de liberação imediata incluem, mas não são limitados a celulose de etila, hidróxietilcelulose, copolímero metacrilato de amônio (Eudragit RL.TM. ou Eudragit RS.TM.), copolímeros de ácido metacrílico (Eudragit L.TM. ou Eudragit S.TM.), copolímero de éster de etila de ácido metacrílico - ácido acrílico (Eudragit L 100-5.TM.), copolímero de ésteres de ácido metacrílico neutro (Eudragit NE 30D.TM.), copolímero de ésteres de dimetilaminoetilmetacrilato-ácido metacrílico (Eudragit E 100.TM.), copolímeros de éter vinil metil /anidrido maleico, os seus sais e ésteres (Gantrez M.).

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24/54 [0093] Outros materiais hidrófobos que podem ser empregados na fase particulada sólida de liberação retardada e/ou fase sólida de liberação imediata incluem, mas não são limitados a ceras tais como cera de abelha, cera de carnaúba, cera microcristalina, e ozocerite; álcoois graxos tais como álcool cetosteaílico, álcool estearílico; álcool cetílico e álcool miristílico; e ésteres de ácido graxo tais como monostearato de glicerila, monooleato de glicerol, monoglicerídeos acetilados, tristearina, tripalmitina, cera de éster cetílico, palmitostearato de glicerila, beenato de glicerila, e óleo de rícino hidrogenado.

[0094] Onde polímeros hidrófilos e/ou polímeros hidrófobos são usados na fase particulada sólida de liberação retardada e/ou a fase sólida de liberação imediata, os referidos polímeros podem ser iônicos ou não iônicos, particularmente iônicos para a fase particulada sólida de liberação retardada e particularmente não iônicos para a fase sólida de liberação imediata.

[0095] Polímeros iônicos particulares para uso na fase particulada sólida de liberação retardada incluem alginato de sódio, carbômero (Carbopol.TM.), carbóximetilcelulose de cálcio, ou carbóximetilceluose de sódio, goma xantano, copolímero de éster de etila de ácido metacrílico-ácido acrílico, copolímero de ésteres de dimetilaminoetilmetacrilato-ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidróxipropil-metilcelulose, trimelitato de hidróxipropilmetilcelulose, e maleato de hidróxipropilmetilcelulose, com carbóximetilceluose de sódio sendo particular. Sistemas de envio bifásico de liberação imediata / retardada particulares de acordo com a presente invenção são como determinados nos Exemplos [0096] Um ingrediente ativo particular é o sal de hidrocloreto de etabonato de remogliflozina.

COMBINAÇÕES

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25/54 [0097] Onde desejado, etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo pode ser usado em combinação com outro agente antiiperglicêmico e/ou um agente hipolipidêmico e/ou agente antiobesidade que pode ser administrado por via oral na mesma forma de dosagem de acordo com a presente invenção, uma forma de dosagem oral separada ou por injeção. O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo será empregado em uma proporção em peso para o outro agente antiiperglicêmico e/ou agente hipolipidêmico e/ou agente antiobesidade dentro da faixa a partir de cerca de 0,01:1 a cerca de 300:1, particularmente a partir de cerca de 0,05:1 a cerca de 250:1.

[0098] O uso do etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo em combinação com outro agente antiiperglicêmico pode ser de particular uso no sentido de se alcançar resultados antiiperglicêmicos comparados a cada um dos referidos medicamentos isoladamente e maior do que os efeitos antiiperglicêmicos aditivos combinados produzidos pelos referidos medicamentos.

[0099] Adicionalmente, de acordo com a presente invenção um método é proporcionado para reduzir a resistência a insulina ou tratar hiperglicemia incluindo diabetes do tipo 2 (NIDDM) e/ou diabetes do tipo 1 (IDDM) em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação da combinação da presente invenção contendo etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo, opcionalmente em combinação com outro agente antiiperglicêmico e ou um agente hipolipidêmico e/ou um agente antiobesidade, é administrada a um paciente em necessidade de tratamento.

[00100] O outro agente antiiperglicêmico pode ser um agente antiiperglicêmico oral particularmente uma biguanida tal como metformina (comumente vendida como Glucofage) ou outras biguanidas conhecidas que aprimorem a hiperglicemia principalmente através da supressão da produção de glicose hepática.

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26/54 [00101] O outro agente antiiperglicêmico pode ser um agente antiiperglicêmico oral particularmente uma sulfonil uréia tal como gliburida (também conhecido como glibenclamida), glimepirida (descrita na Patente US No. 4,379,785), glipizida, gliclazida ou clorpropamida, outras sulfoniluréias conhecidas ou outros agentes antiiperglicêmicos que atuam no canal dependente de ATP das células β.

[00102] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo será empregado em uma proporção em peso para a sulfonil uréia na faixa a partir de cerca de 300:1 a cerca de 50:1, particularmente a partir de cerca de 250:1 a cerca de 75:1.

[00103] O agente antiiperglicêmico oral pode também ser um inibidor de glucosidase tal como acarbose (descrito na Patente US No. 4,904,769) ou miglitol (descrito na Patente US No. 4,639,436), que pode ser administrado em uma forma de dosagem oral separada.

[00104] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo será empregado em uma proporção em peso para o inibidor de glucosidase dentro da faixa a partir de cerca de 300:1 a cerca de 2:1, tal como a partir de cerca de 200:1 a cerca de 25:1.

[00105] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo pode ser empregado em combinação com um agente antidiabético oral tiazolidinediona (que tem um efeito de sensibilidade a insulina em pacientes NIDDM) tal como troglitazona (Warner-Lambert's Rezulin.RTM., descrito na Patente US No. 4,572,912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (descrito na Patente US No. 5,594,016) Glaxo-Welcome's GL-262570, englitazona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325, Pfizer).

[00106] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo será empregado em uma proporção em peso para a tiazolidinediona em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 75:1 a cerca de 0,1:1, tal como a partir de cerca de 5:1 a cerca de 0,5:1.

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27/54 [00107] A sulfonil uréia e tiazolidinediona em quantidades de menos do que cerca de 150 mg do agente antidiabético oral pode ser incorporado em um único tablete com a formulação da presente invenção como uma camada separada de rápida dissolução.

[00108] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo pode também ser empregado em combinação com um agente antiiperglicêmico não oral tal como insulina ou com peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) tal como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37) (como descrito na Patente US No. 5,614,492 para Habener, a descrição da qual se encontra aqui incorporada por referência), que pode ser administrada via injeção, ou por dispositivos transdérmicos ou bucais.

[00109] O agente antiiperglicêmico oral pode também ser um inibidor de dipeptidil protease IV (DPP-IV) tal como sitigliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina (sendo desenvolvidos pela Boehringer Ingelheim), ou alogliptina.

[00110] Onde presente, as sulfonil uréias, tais como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, glipizida, clorpropamida e gliclazida e o inibidor de glucosidases acarbose ou miglitol podem ser empregadas em formulações como descrito acima e em quantidades e dosagem como indicado no Compêndio de Referência do Médico (Physicians' Desk Reference).

[00111] Onde presente, o agente antidiabético tiazolidinediona pode ser empregado em quantidades dentro da faixa a partir de cerca de 0,01 a cerca de 2000 mg/dia que pode ser administrada em doses únicas ou divididas de uma a quatro vezes por dia.

[00112] Onde presente a insulina pode ser empregada nas formulações, as quantidades e dosagens como indicado no Compêndio de Referência do Médico (Physicians' Desk Reference).

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28/54 [00113] Onde presente os peptídeos GLP-1 podem ser administrados em formulações bucais orais, por administração nasal ou parenteral como descrito na Patente US No. 5,346,701 (TheraTech), Patentes US Nos. 5,614,492 e 5,631,224 as quais se encontram aqui incorporadas por referência.

[00114] O uso do etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo em combinação com outro agente antiiperglicêmico particular pode produzir resultados antiiperglicêmicos maiores do que os possíveis a partir de cada um dos referidos medicamentos isoladamente e maior do que os efeitos antiiperglicêmicos aditivos combinados produzidos pelos referidos medicamentos.

[00115] Adicionalmente, de acordo com a presente invenção um método é proporcionado para reduzir a resistência à insulina ou tratar hiperglicemia incluindo diabetes do tipo 2 (NIDDM) e/ou diabetes do tipo 1 (IDDM) em que uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação da presente invenção contendo etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo, opcionalmente em combinação com um agente antiobesidade, é administrada a um paciente em necessidade de tratamento.

[00116] Adicionalmente, de acordo com a presente invenção um método é proporcionado para efetuar a perda de peso em que uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação da presente invenção contendo etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo, opcionalmente em combinação com um agente antiobesidade, é administrada a um paciente em necessidade de tratamento.

[00117] O agente antiobesidade pode ser um agente antiobesidade oral, particularmente um inibidor de lipase pancreática, um anorético, um antagonista (CB-1) receptor de canabinóide, um agonista de 5HTC, ou um antagonista receptor de dopamina, com exemplos sendo xenical, sibutramina, fentermina, fenfluramina, rimonabant, lorcaserina, ou bupropiona.

[00118] O agente antiobesidade pode ser um agente antiobesidade oral particularmente um inibidor de lipase pancreática tal como xenical (Orlistat Alli).

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29/54 [00119] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo será empregado em uma proporção em peso para o agente de obesidade na faixa a partir de cerca de 300:1 a cerca de 50:1, tal como a partir de cerca de 250:1 a cerca de 75:1.

[00120] O agente antiobesidade oral pode também ser um anorético tal como fentermina, fenfluramina, ou lorcaserina.

[00121] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo será empregado em uma proporção em peso para o anorético dentro da faixa a partir de cerca de 300:1 a cerca de 2:1, tal como a partir de cerca de 200:1 a cerca de 25:1.

[00122] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo pode ser empregado em combinação com um agente antiobesidade oral tal como um antagonista receptor de canabinóide-1.

[00123] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo será empregado em uma proporção em peso para o antagonista receptor de canabinóide-1 em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 75:1 a cerca de 0,1:1, tal como a partir de cerca de 5:1 a cerca de 0,5:1.

[00124] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo pode também ser empregado em combinação com um agente antiobesidade não oral tal como leptina, que pode ser administrada via injeção, ou por dispositivos transdérmicos ou bucais.

[00125] O agente hipolipidêmico que pode ser opcionalmente empregado em combinação com etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo podem incluir inibidores de MTP, inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de co-transportador de Na.sup.+ ileal/ácido biliar, sequestrantes de ácido biliar, e/ou ácido nicotínico e derivados do mesmo.

[00126] Inibidores de MTP empregados aqui incluem os inibidores de MTP descritos na Patente US No. 5,595,872, Patente US No. 5,739,135, Patente US

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30/54

No. 5,712,279, Patente US No. 5,760,246, Patente US No. 5,827,875, Patente US

No. 5,885,983 e Pedido de patente US No. de série 09/175,180 depositado em 20 de

Outubro de 1998, agora a Patente US No. 5,563,440.

[00127] Inibidores de MTP particulares para serem empregados de acordo com a presente invenção incluem inibidores de MTP como determinado nas Patentes US Nos. 5,739,135 e 5,712,279, e Patente US No. 5,760,246.

[00128] O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de HMG CoA redutase que inclui, mas não é limitado a, mevastatina e compostos relacionados como descrito na Patente US No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados como descrito na Patente US No. 4,231,938, pravastatina e compostos relacionados tal como descrito na Patente US No. 4,346,227, simvastatina e compostos relacionados como descrito nas Patentes US Nos. 4,448,784 e 4,450,171. Outros inibidores de HMG CoA reductase que podem ser empregados aqui incluem, mas não são limitados a, fluvastatina, descrita na Patente US No. 5,354,772, cerivastatina descrita nas Patentes US Nos. 5,006,530 e 5,177,080, atorvastatina descrita nas Patentes US Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 e 5,686,104, derivados análogos de pirazola de mevalonolactona como descrito na Patente US No. 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como descrito em pedido PCT WO 86/03488, 6-[2-(substituído-pirrol-1-il)-alquil)piran2-onas e derivados do mesmo como descrito na Patente US No. 4,647,576, Searle's SC-45355 (um derivado do ácido pentanodióico 3-substituído) dicloroacetato, análogos de imidazola de mevalonolactona como descrito no pedido PCT WO 86/07054, derivados do ácido 3-carbóxi-2-hidróxi-propano-fosfônico como descrito na Patente Francesa No. 2,596,393, pirrola 2,3-disubstituída, derivados de furano e tiofeno derivados como descrito no pedido de Patente Européia No. 0221025, análogos naftila de mevalonolactona como descrito na Patente US No. 4,686,237, octaidronaftalenos tal como descrito na Patente US No. 4,499,289, análogos de ceto

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31/54 de mevinolina (lovastatina) como descrito no pedido de Patente Européia No.

142,146 A2, assim como outro inibidores conhecidos de HMG CoA redutase.

[00129] Adicionalmente, os compostos de ácido fosfínico úteis em inibir HMG CoA reductase adequados para uso aqui são descritos em GB 2205837.

[00130] Os inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem, mas não são limitados a, alfa-fosfono-sulfonatos descritos na Patente US No. 5,712,396, os descritos por Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869 - 1871, incluindo isoprenoide (fosfinilmetil)fosfonatos assim como outros inibidores de esqualeno sintetase como descrito nas Patentes US Nos. 4,871,721 e 4,924,024 e em Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., e Poulter, C. D., Current Farmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

[00131] Adicionalmente, outros inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem os terpenóides pirofosfatos descritos por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, o análogo de farnesil difosfato A e os análogos de presqualeno pirofosfato (PSQ-PP) como descrito por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R. W. et al, J. A. C. S., 1987, 109, 5544 e ciclopropanos reportados por Capson, T. L, PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Resumo, Tabela de Conteúdos, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Sumário.

[00132] Outros agentes hipolipidêmicos adequados para uso aqui incluem, mas não são limitados a, derivados de ácido fíbrico, tal como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e semelhante, probucol, e compostos relacionados como descrito na Patente US No. 3,674,836, probucol e gemfibrozil sendo exemplos, sequestrantes de ácido biliar tal como colestiramina, colestipol e DEAE-Sefadex (Secolex.RTM., Policexide.RTM.), assim como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado N-substituído de etanolamina), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche),

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32/54 aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 e CL283,546 (derivados disubstituídos de uréia), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tal como descrito na Patente US No. 4,759,923, amina quaternária poli(cloreto de dialildimetilamônia) e ionenos tais como descritos na Patente US No. 4,027,009, e outros agentes de redução de colesterol conhecidos no soro.

[00133] O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de ACAT tal como descrito em, The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters, Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBIOO-containing lipoprotein, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor, Smith, C, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals, Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; ACAT inhibitors: potential antiatherosclerotic agents, Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 35962.

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33/54 [00134] O inibidor de absorção de colesterol pode ser o SCH 48461 da

Schering-Plough ou como descrito em Atherosclerosis 115, 45 - 63 (1995) ou J. Med.

Chem. 41,973 (1998).

[00135] O inibidor de co-transportador Na.sup.+ ileal/ácido biliar pode ser como descrito em Drugs of the Future, 24, 425 - 430 (1999). Agentes hipolipidêmicos particulares são pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina e cerivastatina.

[00136] As patentes US acima mencionadas estão aqui incorporadas por referência. As quantidades e dosagens empregadas serão como indicado no Compêndio de Referência do Médico (Physicians' Desk Reference) e/ou nas patentes mencionadas acima.

[00137] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção serão empregados em uma proporção em peso para o agente hipolipidêmico (onde presente), dentro da faixa a partir de cerca de 500:1 a cerca de 1:500, particularmente a partir de cerca de 100:1 a cerca de 1:100.

[00138] A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada de acordo com a idade, peso e condição do paciente, assim como a via de administração, forma e regime de dosagem e o resultado desejado.

[00139] As dosagens e formulações para o agente hipolipidêmico serão como descrito nas diversas patentes US, documentos e pedidos discutidos acima.

[00140] As dosagens e formulações para o outro agente hipolipidêmico a ser empregado, onde aplicável, será como determinado na última edição do Compêndio de Referência do Médico (Physicians' Desk Reference).

[00141] Para a administração oral, um resultado satisfatório pode ser obtido empregando o inibidor de MTP em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg kg, tal como a partir de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 75 mg/kg, de uma a quatro vezes ao dia.

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34/54 [00142] Uma forma de dosagem oral particular, tal como tabletes ou cápsulas, conterá o inibidor de MTP em uma quantidade a partir de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, particularmente a partir de cerca de 2 mg a cerca de 400 mg, tal como a partir de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg, de uma a quatro vezes ao dia.

[00143] Para a administração parenteral, o inibidor de MTP será empregado em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0,005 mg/kg de peso corporal a cerca de 10 mg/kg e particularmente a partir de cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 8 mg/kg, de uma a quatro vezes ao dia.

[00144] Para a administração oral, um resultado satisfatório pode ser obtido empregando um inibidor de HMG CoA redutase, por exemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina ou cerivastatina em dosagens empregadas como indicado no Compêndio de Referência do Médico (Physicians' Desk Reference), tal como em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 1 mg a 2000 mg, e particularmente a partir de cerca de 4 mg a cerca de 200 mg.

[00145] O inibidor de esqualeno sintetase pode ser empregado em dosagens em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg e particularmente a partir de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg.

[00146] Uma forma particular de dosagem oral, tal como tabletes ou cápsulas, conterá o inibidor de HMG CoA redutase em uma quantidade a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, tal como a partir de cerca de 5 mg a cerca de 80 mg, e mais particularmente a partir de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg.

[00147] A forma particular de dosagem oral, tal como tabletes ou cápsulas conterá o inibidor de esqualeno sintetase em uma quantidade a partir de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, particularmente a partir de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg.

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35/54 [00148] O etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo e o agente hipolipidêmico pode ser empregado junto na mesma forma de dosagem oral ou em formas de dosagem oral tomadas separadas ou ao mesmo tempo.

[00149] A composição descrita acima pode ser administrada nas formas de dosagem como descrito acima em doses únicas ou divididas, uma vez por dia e até quatro vezes ao dia. Pode ser aconselhável se iniciar o paciente em uma baixa combinação de dose e aumentar gradualmente a uma combinação de alta dose.

[00150] Agentes hipolipidêmicos particulares são pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina ou cerivastatina.

[00151] Os tipos adicionais a seguir de fármacos altamente solúveis em água podem ser empregados no sistema de envio da presente invenção: pravastatina; antiipertensivos e antidepressivos relacionados à guanetidina (como descrito na Patente US No. 2,928,829) e relacionados a guanoxifen (como descrito em BE612362); antibióticos e viricidas tais como relacionados a amidinomicina (como descrito em JP 21,418); estalimicina (como descrito em DE 1,039,198); Arfamenina B (como descrito no Pedido de Patente Européia publicada 85/133550A2); chitinovorin-A (como descrito no Pedido de Patente Européia publicada 85/150.378A2 e Patente US No. 4,723,004); estreptomicina (como descrito na Patente US No. 2,868,779); SB-59 (como descrito em Justus Liebigs, Ann. Chem. (1973) 7, 1112 - 1140); TAN-1057-A (como descrito na Patente US No. 4,971,965); estreptoniazida (como descrito em J. Am. Chem. Soc. (1953) 75, 2261); imunoestimulantes relacionados a ST-789 (como descrito no Pedido de Patente Européia publicada 88/260588); inibidores de peptídeo hidrolase relacionados a nafamastat (como descrito na Patente US No. 4,454,338); gabexate (como descrito na Patente US No. 3,751,447); sepimostat (como descrito nas Patentes US Nos. 4,777,182 e 4,820,730); inibidores de Factor Xa relacionados a DX-9065a (como descrito no Pedido de Patente Européia publicada 92 0540051); agentes

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36/54 antiinflamatórios relacionados a paranilina como descrito na Patente US No. 2,877,269; peptidil aldeídos (como descrito em W094/13693); antianafilático relacionado a GMCHA-TBP (Batebulast) (como descrito na Patente US No. 4,465,851); agentes antiúlcera relacionados a benexato (como descrito na Patente US No. 4,348,410); deoxispergualina (como descrito nas Patentes US Nos. 4,518,532, 4,658,058 e 4,983,328); e arginina.

[00152] Outros fármacos solúveis em água adequados para uso aqui incluem peptídeos tendo um peso molecular a partir de cerca de 100 a 10,000, mais particularmente a partir de cerca de 100 a cerca de 6,000 e tendo a partir de 2 a 35 frações de amino ácido. Peptídeos de peso molecular superior, mesmo os com um peso molecular de acima 10,000, até cerca de 50,000, podem também ser acomodados nas formulações da presente invenção.

[00153] Peptídeos pequenos adequados têm a partir de cerca de 2 a cerca de 10, mais particularmente a partir de cerca de 2 a cerca de 6 frações de aminoácido. Peptídeos pequenos incluem os antagonistas receptores de fibrinogênio (RGD contendo peptídeos) que são tetrapeptídeos com base ponderal molecular média de cerca de 600. Os referidos antagonistas de peptídeo são inibidores de agregação plaquetária altamente potentes a níveis plasmáticos tão baixos quanto 1 pmol/mL. Antagonistas de fibrinogênio particulares incluem o peptídeo ciclo(S,S)-Naacetil-Cys-(N.sup.a -metil)Arg-Gli-Asp-Pen-NH.sub.2 (Ali et al, EP 0341915, cuja descrição é aqui incorporada por referência) e o peptídeo ciclo(S,S)-(2mercapto)benzoil-(N.sup.a-metil)Arg-Gli-Asp-(2-mercapto)-fenilamida (EP 0423212, cuja descrição é aqui incorporada por referência). Outros antagonistas de fibrinogênio úteis na presente invenção são os peptídeos descritos por Pierschbacher et al, WO 89/05150 (Patente US No.8,804,403); Marguerie, EP 0275748; Adams et al, Patente US No. 4,857,508; Zimmerman et al, Patente US No. 4,683,291; Nutt et al, EP 0410537, EP 0410539, EP 0410540, EP 0410541, EP

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37/54

0410767, EP 0410833, EP 0422937 e EP 0422938; Ali et al, EP 0372486; Ohba et al, WO 90/02751 (PCT/JP89/00926); Klein et al, Patente US No. 4,952,562; Scarborough et al, WO 90/15620 (PCT/US90/03417); Ali et al, PCT7US90/06514 e PCT7US92/00999; os compostos similares a peptídeo descritos por Ali et al, EP 0381033 e EP 0384362; e o peptídeo RGD ciclo-N.sup.a -acetil-Cys-Asn-Dtc-AmfGli-Asp-Cys-OH (no qual Dtc é ácido 4,4'-dimetiltia-zolidine-5-carboxílico e Ami é 4aminometilfenil-alanina).

[00154] O peptídeo RGD pode ser incluídos com utilidade na formulação da presente invenção em uma quantidade até cerca de 600 mg/g da fase hidrófila ou a partir de 0,1 mg/g a 60 mg/g da formulação.

[00155] Outros peptídeos úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, outros peptídeos contendo RGD tais como os descritos por Momuitos, Patente US No. 4,411,890 e Patente US No. 4,410,513; Bowers et al, Patente US No. 4,880,778, Patente US No. 4,880,777, Patente US No. 4,839,344; e WO 89/10933 (PCT/US89/01829); o peptídeo Ala-His-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-LysNH.sub.2 (no qual Nal represents b-naftil-alanina) e os peptídeos descritos por

Momuitos, Patente US No. 4,228,158, Patente US No. 4,228,157, Patente USNo.

4,228,156, Patente US No. 4,228,155, Patente US No. 4,226,857, Patente USNo.

4,224,316, Patente US No. 4,223,021, Patente US No. 4,223,020, Patente USNo.

4,223,019 e Patente US No. 4,410,512.

[00156] Outros peptídeos adequados incluem hexapeptídeos tais como o peptídeo de liberação de hormônio de crescimento (GHRP) His-D-Trp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH.sub.2, (Momuitos, Patente US No. 4,411,890, a descrição da qual é aqui incorporada por referência em sua totalidade). Isso pode ser incluído de modo útil em uma quantidade até cerca de 250 mg/g da fase hidrófila ou a partir de 0,1 a 25 mg/kg da formulação.

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38/54 [00157] Polipeptídeos maiores adequados e proteínas para uso nas formulações de liberação controlada da presente invenção incluem insulina, calcitonina, elcatonina, peptídeo relacionado à calcitoningene e somatostatina de porcino assim como análogos e homólogos dos mesmos. Outros polipeptídeos maiores adequados incluem os descritos por Pierschbacher et al, Patente US No. 4,589,881 (> 30 resíduos); Bittle et al, Patente US No. 4,544,500 (20 - 30 resíduos); e Dimarchi et al, EP 0204480 (> 34 resíduos).

[00158] Outros tipos de compostos úteis na presente invenção incluem análogos ou homólogos de LHRH que exibem potente atividade de liberação de LH ou inibe a atividade de LHRH; análogos ou homólogos de HP5 que possuem atividade hematopoiética; análogos ou homólogos de endotelina que possuem atividade hipotensiva; análogos ou homólogos de envefalina que têm atividade antinociceptiva; análogos ou homólogos de clorecistoquinina; análogos ou homólogos de ciclosporina A que têm atividade imunosupressiva; análogos ou homólogos de fator natriuretico atrial; agentes antineoplásticos peptid'rorgicos; análogos ou homólogos de peptídeo de liberação de gastrina; análogos ou homólogos de somatostatina; antagonistas de gastrina; antagonistas de bradiquinina; antagonistas de neurotensina; antagonistas de bombesina; agonistas e antagonistas de oxitocina; agonistas e antagonistas de vasopressina; análogos e homólogos de hirudina; análogos e homólogos de peptidociclolinopeptídeo citoprotetor; análogos de MSH alfa; análogos e homólogos de fator de liberação de MSH (Pro-Leu-Gli-NH.sub.2); peptídeos que inibem colagenase; peptídeos que inibem elastase, peptídeos que inibem renina; peptídeos que inibem HIV protease; peptídeos que inibem enzima de conversão de angiotensina; peptídeos que inibem quimases e triptases e peptídeos que inibem enzimas de coagulação do sangue.

[00159] Outros fármacos adequados incluem agentes terapêuticos não peptídeo tais como antibióticos, agentes antimicrobianos, agentes antineoplasticos,

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39/54 agentes cardiovasculares e renais, tais como captopril, anti-inflamatórios, agentes imunosupressivo e imunoestimulatório e agentes CNS.

FORMULAÇÕES [00160] A formulação da combinação de liberação imediata / retardada da presente invenção pode ser administrada a várias espécies de mamíferos, tais como cães, gatos, seres humanos, etc., em necessidade do referido tratamento.

[00161] O sistema da presente invenção pode ser incorporado em a forma de dosagem sistêmica convencional, tal como um tablete ou cápsula. As formas de dosagem acima podem também incluir o necessário material veículo fisiologicamente aceitável, excipiente, lubrificante, tampão, antibacteriano, agente de avultamento (tal como manitol), antioxidantes (ácido ascórbico ou bisulfito de sódio) ou semelhante.

[00162] A dose administrada pode ser cuidadosamente ajustada de acordo com a idade, o peso, e a condição do paciente, assim como a via de administração, forma e regime de dosagem, e o resultado desejado. Em geral, as formas de dosagem de formulação contendo etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo (seja por si mesma ou com outro agente antiiperglicêmico e/ou um agente hipolipidêmico e/ou um agente antiobesidade) descritas acima podem ser administradas em quantidades como descrito para hidrocloreto de etabonato de remogliflozina anteriormente.

[00163] A combinação do etabonato de remogliflozina ou sal do mesmo e o outro agente antiiperglicêmico e/ou agente hipolipidêmico e/ou agente antiobesidade pode ser formulada separadamente ou, onde possível, em uma única formulação empregando procedimentos convencionais de formulação.

[00164] As diversas formulações da presente invenção podem incluir uma ou mais cargas ou excipientes em uma quantidade dentro da faixa de até cerca de 90% em peso e particularmente a partir de cerca de 1% a cerca de 80% em peso

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40/54 tal como lactose, açúcar, amido de milho, amido de milho modificado, manitol, sorbitol, sais inorgânicos tais como carbonato de cálcio e/ou derivados de celulose tais como celulose de madeira e celulose microcristalina (também referida como um auxiliar de compressão).

[00165] Um ou mais aglutinantes podem estar presentes em adição a ou em lugar das cargas em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0 a cerca de 35% e particularmente a partir de cerca de 0,5% a cerca de 30% em peso da composição. Exemplos dos referidos aglutinantes que são adequados para uso aqui incluem polivinilpirrolidona (peso molecular variando a partir de cerca de 5000 a cerca de 80,000 e particularmente cerca de 40,000), lactose, amidos tais como amido de milho, amido de milho modificado, açúcares, goma acácia e semelhante assim como um aglutinante de cera na forma de pó fino (menos do que 500 mícrons) tal como cera de carnaúba, parafina, espermacete, polietilenos ou cera microcristalina.

[00166] Onde a composição tem que ser na forma de um tablete, a mesma pode incluir um ou mais lubrificantes de formação de tablete em uma quantidade dentro da faixa a partir de cerca de 0,2% a cerca de 8% tal como a partir de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso da composição, tal como estearato de magnésio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba e semelhante. Outros ingredientes convencionais que podem opcionalmente estar presentes incluem conservantes, estabilizantes, antiaderentes ou condicionadores de fluxo de sílica ou deslizantes, tais como dióxido de silício da marca Siloid assim como FD&C colors.

[00167] Os tabletes da presente invenção podem também opcionalmente incluir uma camada de revestimento opcional que pode compreender até cerca de 15% em peso da composição de tablete. A camada de revestimento (que pode de fato conter o ativo de liberação imediata) que pode ser aplicada sobre a fase sólida

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41/54 de liberação imediata contendo partículas de fase sólida de liberação retardada embutidas na mesma pode compreender qualquer formulações de revestimento convencionais e irão incluir um ou mais formadores de filme ou aglutinantes, tal como um polímero hidrófilo tal como hidróxipropilmetilcelulose, e/ou um polímero hidrófobo tal como polímero neutro de ésteres de ácido metacrílico, celulose de etila, acetato de celulose, copolímeros de álcool polivinílico-anidrido maleico, polímeros beta-pineno, ésteres de glicerila de resinas de madeira e semelhante e um ou mais plastificantes, tal como citrato de trietila, ftalato de dietila, propileno glicol, glicerina, ftalato de butila, óleo de rícino e semelhante. Ambos o núcleo dos tabletes assim como formulações de revestimento podem conter reservatórios de alumínio para proporcionar calor.

[00168] Os formadores de filme são aplicados a partir de um sistema de solvente contendo um ou mais solventes incluindo água, álcoois tais como álcool metílico, álcool etílico ou álcool isopropílico, cetonas tais como acetona, ou etilmetil cetona, hidrocarbonos clorados tais como cloreto de metileno, dicloroetano, e 1,1,1tricloroetano.

[00169] Onde uma cor é empregada, a cor pode ser aplicada junto com o formador de filme, plastificante e composições solventes ou pode ser uma camada de topo totalmente separada.

[00170] As cápsulas da presente invenção, tal como ilustrado na figura 4 podem incluir um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável dentro do qual são suspensas as partículas de liberação imediata e retardada. A frase veículo farmaceuticamente aceitável como usada aqui quer dizer um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um líquido ou filtro solido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação. Cada veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danosos ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos

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42/54 farmaceuticamente aceitáveis incluem (1) açúcares, tal como lactose, glicose e sucrose; (2) amidos, tal como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tal como carbóximetil celulose de sódio, celulose de etila e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não toxicas compatíveis empregadas nas formulações farmacêuticas.

[00171] As formulações em cápsulas podem incluir típicos excipientes a serem adicionados a uma cápsula incluindo, mas não limitado a: cargas tais como celulose microcristalina, polissacarídeos de soja, diidrato de cálcio fosfato, sulfato de cálcio, lactose, sucrose, sorbitol, ou qualquer outra carga inerte. Adicionalmente, pode haver auxiliares de fluxo tais como dióxido de silício fumado, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou quaisquer outros materiais que proporcionem boas propriedades de fluxo. Um lubrificante pode também ser adicionado se desejado, tal como polietileno glicol, leucina, beenato de glicerila, estearato de magnésio ou estearato de cálcio.

[00172] As formulações podem convenientemente ser apresentadas em unidade de forma de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem trazer em associação o fármaco com o veículo ou diluente que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas ao

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43/54 uniformemente e intimamente trazer em associação o agente com os veículos e então, se necessário, dividir o produto dentro de unidades de dosagens do mesmo. Será entendido pro aqueles versados na técnica que qualquer meio ou veículo convencionalmente empregado e que é inerte com relação ao agente ativo, e preferivelmente não interfere com a bioadesão em modalidades empregando um revestimento bioadesivo, pode ser utilizada para preparar e administrar o produto da composição farmacêutica da presente invenção. Ilustração dos referidos meios e veículos são os descritos, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), a descrição do qual se encontra aqui incorporada por referência.

[00173] Exemplos de veículos e diluentes específicos incluem os hidrogéis farmaceuticamente aceitos tais como alginato, quitosan, metilmetacrilatos, celulose e derivados dos mesmos (celulose microcristalina, hidróxipropil celulose, hidróxipropil metil celulose, carbóximetilcelulose, etilcelulose), agarose e POVIDONA.TM., caulim, estearato de magnésio, amido, lactose, sucrose, agentes de controle de densidade tais como sulfato de bário e óleos, intensificadores de dissolução tais como ácido aspártico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido tartárico, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, glicina, tricina, trometamina, e TRIS.

[00174] Será reconhecido por aqueles versados na técnica que a quantidade de fármaco necessária para o efeito terapêutico na administração, evidentemente, irá variar com o agente escolhido, a natureza e a gravidade da condição e do animal em tratamento, e é por último está a critério do médico. Adicionalmente, a quantidade ótima e o espaçamento das dosagens individuais de um fármaco serão determinados pela natureza e extensão da condição sendo tratada, a forma, a via e o campo de administração, do paciente particular sendo tratado e que a referida condição ótima pode ser determinada por técnicas convencionais. Será também apreciado que o curso ótimo do tratamento, ou seja, o

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44/54 número de doses ministradas pode ser avaliado por aqueles versados na técnica usando o curso convencional dos testes de determinação de tratamento.

[00175] O etabonato de remogliflozina pode ser administrado uma vez por dia em uma quantidade de pelo menos cerca de 200 mg, particularmente a partir de cerca de 250 mg a 500 mg em uma forma sólida tal como um tablete ou uma cápsula.

[00176] Adicionalmente, de acordo com a presente invenção, a formulação de etabonato de remogliflozina de liberação imediata / retardada da presente invenção alcança uma concentração plasmática de etabonato de remogliflozina (Cmax) por pelo menos uma hora, e aumenta o tempo para alcançar a concentração plasmática máxima de etabonato de remogliflozina (Tmax) por pelo menos cerca de 3 horas (mas variando a partir de 2-4 horas), ao mesmo tempo em que tem um modesto efeito na área sob a curva de tempo de concentração plasmática de etabonato de remogliflozina (AUC). Assim, a formulação de etabonato de remogliflozina de liberação imediata / retardada da presente invenção pode ser empregada em dosagens de uma vez por dia de etabonato de remogliflozina no tratamento de diabetes.

Desenhos [00177] A Figura1 proporciona o tablete 18 da presente invenção, que pode ser caracterizado por 3 modalidades particulares separadas. O Tablete 18 pode ser proporcionado com uma camada homogênea de primeiro ingrediente farmaceuticamente ativo liberado imediatamente 22, partículas distintas de primeiro ingrediente farmaceuticamente ativo de liberação retardada 23, um aglutinante de liberação retardada 20, e partículas distintas de um segundo ingrediente farmaceuticamente ativo 24, que nesse caso são de liberação retardada em vista de sua inclusão no aglutinante 20.

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45/54 [00178] Alternativamente e em segundo, o tablete 18 pode ser proporcionado com uma camada de liberação imediata 22 de segundas partículas de liberação retardada distintas do primeiro ingrediente farmaceuticamente ativo de liberação retardada 23, um aglutinante de liberação imediata 20, e partículas distintas do primeiro ativo 24.

[00179] Em terceiro, o tablete 18 pode ser proporcionado com uma camada de cor 22, partículas distintas de liberação retardada de um primeiro ingrediente ativo de liberação retardada 23, um aglutinante de liberação imediata 20, e partículas de liberação imediata do primeiro ativo 24.

[00180] A Figura2 pode ser caracterizada por duas modalidades. Primeiro, o tablete 26 pode ser proporcionado com uma camada homogênea de liberação imediata 28 do primeiro ativo, partículas distintas de liberação retardada do primeiro ativo 31, um aglutinante de liberação retardada 30, e partículas distintas de um segundo ativo 32.

[00181] Alternativamente e em segundo, o tablete 26 pode ser proporcionado com uma camada homogênea de liberação imediata do primeiro ativo 28 assim como partículas de liberação imediata do primeiro ativo 32. A liberação retardada do primeiro ativo é proporcionada como as partículas distintas de liberação retardada 31 em um aglutinante de liberação imediata 30.

[00182] A Figura 3 pode ser caracterizada por duas modalidades. Primeiro, o tablete 10 pode compreender uma camada de revestimento 16 completamente cobrindo um núcleo sólido 12, em que a camada 16 é uma formulação homogênea de liberação imediata do primeiro ativo. Dispostas dentro do núcleo 12 são as partículas 13 de um primeiro ativo de liberação retardada e partículas de um segundo ativo de liberação retardada 14.

[00183] Alternativamente e em segundo, o tablete 10 pode compreender uma camada de revestimento 16 que se dissolve rapidamente com a ingestão.

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Disposto dentro da camada 16 está um aglutinante de liberação imediata 12 e partículas distintas 13 de liberação imediata do primeiro ativo e partículas distintas da formulação de liberação retardada do primeiro ativo.

[00184] A Figura 4 pode ser caracterizada por duas modalidades. Primeiro, a cápsula de gelatina ou pílula 9 pode conter uma porção interna 8 compreendendo contas / grânulos / partículas de liberação imediata 6 e contas / grânulos / partículas de liberação controlada / retardada / sustentada 7. Cada uma das referidas contas 6 e 7 são entidades distintas com um primeiro ou um primeiro e um segundo ingrediente farmacêutico. O interior restante 8 da cápsula 9 compreende um excipiente ou veículo que pode ser sólido ou um sólido de fluxo para portar as contas 6 e 7.

[00185] Alternativamente e em segundo, a cápsula ou pílula 9 pode conter uma porção interna 8 compreendendo uma mistura homogênea do primeiro ingrediente farmaceuticamente ativo para a liberação imediata com a ingestão. Também contidas dentro da matriz de 8 estão duas contas/grânulos/partículas separadas 6 e 7 do ingrediente ativo que libera em tempos diferentes um do outro. Por exemplo, a conta 6 pode se liberar com uma Tmax de cerca de 2-3 horas após a ingestão enquanto o grânulo 7 pode se liberar em cerca de 4-5 horas após a ingestão. Assim, a cápsula 9 pode ter 3 formulações separadas e distintas de etabonato de remogliflozina para deste modo alcançar uma concentração sanguínea de remogliflozina de pelo menos cerca de 50 nanogramas/mL em um período de pelo menos cerca de 5 horas.

[00186] Em todas as descrições acima das Figuras 1,2, 3 e 4, o primeiro ingrediente farmaceuticamente ativo é etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo. O segundo ativo, se presente, é selecionado como descrito aqui. Adicionalmente, as descrições de um segundo ativo podem ser prontamente modificadas por eliminar inteiramente o segundo ativo.

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EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 [00187] Etabonato de remogliflozina é o pro-fármaco de remogliflozina (também conhecido como GSK189074), a entidade ativa que inibe o transportador de glicose 2 dependente de sódio (SGLT2). Entretanto, a meia vida curta da remogliflozina (aproximadamente 1,5 a 2 h) irá provavelmente necessitar de dosagens duas vezes ao dia para ser eficaz. Um estudo clínico foi realizado para determinar se uma das diversas formulações de liberação modificada / sustentada (MR) prolongaria o efeito farmacodinâmico (PD) sobre os intervalos de dosagens e, portanto permitiría uma dose diária total mais baixa com uma administração duas vezes ao dia do que a dose necessária com a formulação de IR. Houve pouca expectativa de que qualquer uma das formulações de MR proporcionasse uma oportunidade de dosagens de uma vez por dia (Tabela 1).

Tabela 1. Efeito da formulação de liberação modificada nos parâmetros de

PK de GSK189075

Tratamento	N	AUC(Ooo)1 (ng,h/mL)	AUC(O-t)1 (ng,h/mL)	Cmax1 (ng/mL)	tmax2 (h)	t1 (h)	T1003 (h)	Proporçã o de AUC 14
AA	25	1441 (32,1)	1433 (32,3)	574 (39,8)	1,02 (0,5 - 3,0)	1,50 (22,4)	4,18 (2,8 - 5,8)	50,4 (43,8)
BB	27	2028 (30,9)	2019 (30,9)	892 (28,1)	1,00 (0,5 - 2,5)	1,56 (17,8)	4,71 (3,2 - 6,4)	45,3 (52,4)
CC	30	1319 (37,8)	1304 (38,0)	365 (52,7)	4,02 (0,8 - 6,0)	1,48 (32,1)	4,99 (2,1 - 9,3)	99,2 (98,3)
DD	31	1262 (37,6)	1252 (37,7)	319 (40,7)	2,5 (1,0 - 6,0)	1,45 (17,9)	5,05 (3,5 - 7,7)	75,1 (44,6)

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EE	28	1144 (39,4)	1129 (39,2)	409 (51,1)	5,00 (2,0 - 0,0)	1,59 (31,9)	3,85 (2,5 - 6,6)	95,5 (67,5)
FF	28	1237 (34,9)	1228 (35,1)	374 (43,8)	2,5 (0,8 - 4,0)	1,49 (20,9)	4,49 (2,7 - 6,4)	67,4 (33,8)

1. Média geométrica (%CVb)

2. Média (Faixa)

3. Média (Faixa)

4. Proporção de AUC(0 - < XI) de GSK189074 sobre AUC(0-oo) de

GSK189075

Tratamento AA: GSK189075, 200 mg IR tablete oral

Tratamento BB: GSK189075, 250 mg IR tablete oral

Tratamento CC: DiffCORE tablete oral com um revestimento de IR de GSK189075, 200 mg

Tratamento DD: tablete oral de matriz com dupla camada contendo GSK189075, 200 mg

Tratamento EE: GSK189075, 200 mg grânulos entéricos em uma cápsula oral

Tratamento FF: GSK189075, 200 mg grânulos entéricos em um tablete oral

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 [00188] Estudos clínicos já realizados sugeriram que o etabonato de remogliflozina é apenas absorvido no trato GI superior (Tabela 2). Em seguida da administração oral do etabonato de remogliflozina na liberação imediata da formulação IR, o fármaco parente foi rapidamente absorvido e convertido em remogliflozina, a entidade ativa. De modo similar, o etabonato de remogliflozina foi rapidamente absorvido e convertido em remogliflozina quando ou a solução biointensificada ou a formulação de suspensão de etabonato de remogliflozina foi administrada diretamente ao intestino delgado médio. Entretanto, uma limitada

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49/54 absorção de etabonato de remogliflozina e/ou conversão em remogliflozina foi observada ou quando a solução biointensificada ou formulação de suspensão foi administrada diretamente no ceco / cólon.

[00189] Com base nos valores de tmax, o coeficiente do surgimento de etabonato de remogliflozina e remogliflozina na circulação sistêmica foi comparável entre todos os tratamentos, embora um retardo relativo em tmax da remogliflozina tenha sido observado em dois indivíduos quando a suspensão foi administrada ao ceco/cólon. Usando o tablete IR oral de etabonato de remogliflozina como o tratamento de referência, a extensão da biodisponibilidade do composto ativo, remogliflozina, como determinado por AUC (0-infinito) ou AUC (0-último), foi cerca de 4% ou 12% mais baixa quando a solução biointensificada ou a formulação da suspensão foi administrada diretamente ao intestino delgado médio, respectivamente; e foi cerca de 83% ou 96% mais baixa quando a solução ou suspensão foi administrada diretamente ao ceco/cólon, respectivamente. A extensão da biodisponibilidade de remogliflozina foi relativamente mais baixa (8%) quando a suspensão em comparação a solução biointensificada foi administrada ao intestino delgado médio; mas significantivamente mais baixa (80%) quando a suspensão em comparação à solução biointensificada foi administrada ao ceum/cólon. Entre todos os tratamentos, o tablete de IR administrado por via oral obteve a mais alta extensão de biodisponibilidade de remogliflozina e a suspensão administrada ao ceco/colón obteve a extensão mais baixa de biodisponibilidade de remogliflozina.

[00190] Os referidos dados indicam que etabonato de remogliflozina administrado por via oral é extensivamente e principalmente absorvido a partir de e/ou convertido em remogliflozina no intestino delgado médio, com pouca absorção e/ou conversão metabólica em remogliflozina no ceco/cólon. A proporção AUC de metabólito para parente foi muito menor quando as formulações de etabonato de remogliflozina foram diretamente enviadas ao ceco/cólon, em comparação ao tablete

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IR oral ou envio de fármaco ao intestino delgado médio. Usando a Tabela IR como a referência, a Cmax do etabonato de remogliflozina foi cerca de 22 % ou 40 % mais baixa quando a solução biointensificada ou a formulação da suspensão foi administrada diretamente ao intestino delgado médio, respectivamente; e foi cerca de 82 % ou 96 % mais baixa quando a solução ou suspensão foi administrada diretamente no ceco/cólon, respectivamente.

[00191] O etabonato de remogliflozina tem uma permeabilidade intrinsecamente pobre na porção mais baixa do trato gastrointestinal levando a uma absorção quase exclusivamente na parte superior do trato gastrointestinal. O mesmo também tem uma meia vida curta (t1/2 = 1,5 hora). Isto pode levar a uma dificuldade em proprocionar a liberação da quantidade necessária do composto durante as três principais refeições e excursões subsequentes de glicose plasmática.

Tabela 2: Análise da absorção regional de GSK189074

Tratamento	Dose única, 100 mg, GW189075 Administração
A	Tablete de liberação imediata tomado por via oral
B	Suspensão ao intestino delgado médio
C	Solução biointensificada ao intestino delgado médio
D	Solução biointensificada ao ceco/cólon
E	Suspensão ao ceco/cólon

GSK189074 Parâmetro de PK	Tratamento A	Tratamento B	Tratamento C	Tratamento D	Tratamento E
AUC (O-oo) (hora*ng/mL)	n = 8 471 (38)	n = 8 416 (41)	n = 8 452 (28)	n = 7 113 (65)	n = 4 37,8 (52)
AUC (O- último) (hora*ng/mL)	n = 8 463 (39)	n = 8 409 (42)	n = 8 444 (29)	n = 8 75,6 (158)	n = 7 16,0 (139)
Cmax (ng/mL)	n = 8 317 (35)	n = 8 192 (65)	n = 8 250 (36)	n = 8 55,6 (123)	n = 7 9,45 (83)

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Tmax (hora)	n = 8 0,88 (0,50 - 1,00)	n = 8 0,63 (0,25 - 1,00)	n = 8 0,75 (0,50 1,50)	n = 8 0,88 (0,50 1,50)	n = 7 0,50 (0,25 - 2,00)
1 1/2 (hora)	n = 8 1,35 (8)	n = 8 1,25 (8)	n = 8 1,27(9)	n = 7 1,13 (16)	n = 4 1,92 (45)
Proporção	n = 8	n = 7	n = 8	n = 7	n = 4
M/PAUC 189074/1890 75	99,0 (60)	73,2 (69)	33,2 (55)	14,6 (44)	8,64 (99)

EXEMPLO 1 [00192] Cápsulas de etabonato de remogliflozina (Liberação imediata / Liberação retardada) [00193] Várias concentrações de etabonato de remogliflozina são formuladas de acordo com a Tabela 3 a seguir para resultar em cápsulas contendo a partir de 250 mg a 500 mg do ingrediente ativo por cápsula:

Tabela 3

Formulação de liberação imediata	Formulação de liberação retardada	Excipiente
50 mg	200 mg	100 mg
100 mg	200 mg	150 mg
50 mg	250 mg	100 mg
100 mg	250 mg	150 mg
50 mg	300 mg	150 mg
100 mg	300 mg	200 mg
50 mg	350 mg	200 mg
100 mg	350 mg	200 mg
50 mg	400 mg	200 mg
100 mg	400 mg	200 mg

[00194] Uma vez que a remogliflozina tem pobre permeabilidade no trato gastrointestinal inferior, assim, se veria a absorção quase exclusivamente no trato

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52/54 gastrointestinal superior. Essa janela de absorção varia a partir de 3 a 6 horas dependendo da ingestão de alimentos, das diferenças individuais, etc. A remogliflozina também tem a meia vida curta (t = 1,5 horas). Para ir de encontro a esses itens, tabletes produzidos de acordo com os Exemplos 1a a 1j liberam uma dose baixa de IR e uma dose alta de DR do fármaco para alcançar um perfil de exposição que irá inibir ao máximo o SGLT2 durante as três maiores excursões de glicose (café da manhã, almoço e jantar), mas minimiza a exposição do composto durante o período de sono. Assim, o Exemplo 1c é um tablete comprimido de cerca de 350 mg compreendendo uma formulação de IR para permitir uma concentração plasmática máxima de remogliflozina de 160 ng/mL 1 hora pós-ingestão. A referida Cmax depuraria a partir do plasma para 40 ng mL após 3 horas. Nesse momento, a formulação de DR, que aumenta a Tmax a partir de ingestão para 4-5 horas, liberaria 250 mg do ativo a uma Cmax de 450 ng/mL e então depuraria a um nível plasmático em torno de 10 ng/mL em torno de 10 PM.

[00195] Etabonato de remogliflozina, celulose microcristalina e croscarmelose de sódio são granulados com uma solução de água / povidona. O grânulo é seco e triturado, então misturado com manitol, celulose microcristalina, e croscarmelose. A mistura é lubrificada com estearato de magnésio e comprimida.

[00196] Grânulos em camadas de fármaco e com revestimento entérico são fabricados ao se revestir esferas de celulose microcristalina com uma suspensão aquosa contendo etabonato de remogliflozina micronizado, povidona, e água purificada, seguido de uma suspensão aquosa Opadry, seguido de uma suspensão entérica aquosa de copolímero de ácido metacrílico, monostearato de glicerol, polisorbato 80, citrato de trieetila, e água purificada. A formulação é fabricada por procedimentos padrão e usa excipientes convencionais.

[00197] Os grânulos formulados de 50 mg e 100 mg de IR irão cada um ser misturado com quantidades de 200, 250, 300, e 400 mg de grânulos revestidos

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53/54 entéricos (formulação DR) e preenchidos dentro de invólucros de cápsulas de hipromelose (hidróxipropilmetil celulose ou HPMC). Alternativamente, os grânulos formulados de IR e DR podem ser prensados em tabletes como determinado no

Exemplo 2.

EXEMPLO 2 [00198] Tabletes de Etabonato de remogliflozina (Liberação imediata / Liberação retardada) [00199] Diversas concentrações de etabonato de remogliflozina são formuladas e prensadas em tabletes de acordo com a Tabela 4 a seguir para resultar em tabletes de liberação imediata / liberação retardada cada um contendo a partir de 350 a 700 mg de ingredientes, incluindo o ingrediente ativo:

Tabela 4

Formulação de liberação imediata	Formulação de liberação retardada	Excipiente
50 mg	200 mg	100 mg
100 mg	200 mg	150 mg
50 mg	250 mg	100 mg
100 mg	250 mg	150 mg
50 mg	300 mg	150 mg
100 mg	300 mg	200 mg
50 mg	350 mg	200 mg
100 mg	350 mg	200 mg
50 mg	400 mg	200 mg
100 mg	400 mg	200 mg

[00200] As novas formulações da presente invenção assim representam um avanço significante na administração de uma vez ao dia de etabonato de remogliflozina em seres humanos no tratamento de diabetes.

[00201] As formulações de etabonato de remogliflozina descritas nos Exemplos acima mencionados podem ser administradas uma vez por dia como descrito acima, em um, dois ou mais tabletes e/ou cápsulas para proprocionar ótimo controle terapêutico.

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54/54 [00202] A presente invenção inclui combinações de aspectos e modalidades, assim como modalidades particulares, como aqui descritas através da presente especificação.

[00203] A não ser que determinado de outro modo, o fato de um termo ou frase particular não ser especificamente definido não deve ser correlacionado a indefinição ou falta de clareza, mas em vez disso os termos aqui são usados dentro de seus significados comuns. Quando nomes de marcas são usados aqui, os requerentes pretendem independentemente incluir o produto da marca registrada e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de marca registrada.

[00204] As respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo particular selecionado ou se há veículos farmacêuticos presentes, assim como o tipo de formulação e o modo de administração empregado, e as referidas variações ou diferenças esperadas nos resultados são contempladas de acordo com a prática da presente invenção.

[00205] Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido aqui ilustradas e descritas em detalhes, a presente invenção não é limitada às mesmas. As descrições detalhadas acima são proporcionadas apenas como exemplos da presente invenção e não devem ser construídas como constituindo qualquer limitação da presente invenção. Modificações serão óbvias para aqueles versados na técnica, e todas as modificações que não se desviem do espírito da presente invenção pretendem estar incluídas no âmbito das reivindicações anexas.

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Formulação farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:

   (1) uma fase particulada sólida que compreende: (a) etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo; e (b) um material de liberação retardada selecionado de um ou mais polímeros iônicos, e (2) uma fase sólida que compreende: (a) etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo; e um material de liberação imediata selecionado de um ou mais polímeros não iônicos, em que:

   a fase particulada sólida de (1) é dispersada na fase sólida de (2).
2. 2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade combinada de etabonato de remogliflozina ou um sal do mesmo, contida na fase particulada sólida de (1) e na fase sólida de (2) é de 200 mg a 500 mg.
3. 3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase particulada sólida de (1) e a fase sólida de (2) estão na forma de partículas, esferas ou grânulos.
4. 4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que:

   A. o um ou mais polímeros iônicos são um ou mais de alginato de sódio, carbômero, carbóximetilcelulose de cálcio ou carbóximetilcelulose de sódio; e

   B. o um ou mais polímeros não iônicos são selecionados de hidróxipropilmetilcelulose 2208 USP e hidróxipropilmetil celulose.
5. 5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a fase particulada sólida tem um tamanho médio de partícula dentro da faixa de cerca de 30 pm a cerca de 800 pm.

   Petição 870190078009, de 12/08/2019, pág. 69/73

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6. 6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende, ainda, outro agente antiiperglicêmico, ou um agente antiobesidade, ou um agente hipolipidêmico, ou um agente anti-inflamatório ou qualquer combinação dos mesmos.
7. 7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que é para o uso no tratamento de diabetes.
8. 8. Método para preparar uma forma de dosagem da formulação farmacêutica conforme definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

   (1) formar uma fase particulada sólida que compreende partículas individuais compreendendo etabonato de remogliflozina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um material de liberação retardada selecionado de um ou mais polímeros iônicos; e (2) formar uma fase sólida que compreende um material de liberação imediata selecionado de um ou mais polímeros não iônicos e etabonato de remogliflozina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e dispersar a fase particulada sólida de (1) na fase sólida de (2) de tal modo que partículas individuais da fase particulada sólida de (1) estão dispersas na fase sólida de (2).