CN101940578B - 一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物及其制备方法。该药物组合物为格列吡嗪的渗透泵片与噻唑烷二酮类的药物组合物，所述噻唑烷二酮类药物选用吡格列酮或罗格列酮及其药用盐的其中一种，其中含格列吡嗪2-10mg，吡格列酮10-50mg或罗格列酮1-10mg。制备方法是先制备格列吡嗪渗透泵片，后在该片芯上包衣列酮类药物，其外层还可包防潮层薄膜衣。格列吡嗪渗透泵片的半透膜内部可采用单层压片或双层压片制成素片。格列吡嗪和列酮类药物联合给药，可用于治疗中度或重度2型糖尿病，或治疗已产生胰岛素抵抗的2型糖尿病。
Description
技术领域
本发明涉及到一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物及其制备方法，特别是格列吡嗪的渗透泵片和噻唑烷二酮类(列酮类)药物组合物及其制备方法。
背景技术
格列吡嗪(Glipizide)是1971年合成的第二代磺酰脲类类降血糖类药物，1984年在美国上市，适用于经饮食控制及体育锻炼2～3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者，其作用机制是与β细胞膜上的磺酰脲受体特异性结合，从而使K+通道关闭，引起膜电位改变，Ca2+通道开启，胞液内Ca2+升高，促使胰岛素分泌。此外还有胰外效应，包括改善外周组织(如肝脏、肌肉、脂肪)的胰岛素抵抗状态。
格列吡嗪渗透泵片由Pfizer公司采用ALZA公司的GITS/OROS专利技术(US5024843、US 5091190、US 5545413)开发，1994年在美国上市，商品名为
XL。与普通制剂相比，渗透泵片可以在体内外24小时内以恒定速率释放药物，血药浓度波动降至最低，减少不良反应，减少给药次数，增加患者的顺应性。由于释药行为不受介质环境pH值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，体内外相关性良好。
噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)降糖药是治疗2型糖尿病的一类新药。该类药物与体内受体结合后激活，从而改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护方面也显示了作用。目前临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的盐酸吡格列酮(Pioglitazone)，葛兰素史克的马来酸罗格列酮(Rosiglitazone)。
吡格列酮口服给药后，血药浓度达峰时间约为2小时，进食不改变本药的吸收率，但达峰时间延迟约3-4小时，由于本药血浆蛋白结合率大于99％，通过羟基化和氧化作用而代谢，部分代谢产物仍有活性，本药半衰期约为3-7小时，总吡格列酮(吡格列酮及其活性代谢产物)的半衰期为16-24小时。在早餐前服用，一日服用一次。
罗格列酮口服给药后，血药浓度达峰时间约为1小时，食物对药物吸收总量无明显影响，但可使达峰时间延迟至1.75小时，本品99.8％分布在血清蛋白(主要是白蛋白)中，清除半衰期约为3-4小时，一日服用一次到两次。N-去甲基和羟化作用以及与硫酸盐(或葡萄糖醛酸)结合而代谢，所有代谢产物均没有胰岛素增敏作用。临床研究证实罗格列酮的药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。
美国华纳-兰伯特公司公开了磺酰脲类降糖药和噻唑烷二酮类的美国专利，如US5859037和US 5972973，其中US 5859037提供了曲格列酮(tioglitazone)和格列苯脲(glyburide，为glibenclamide上市的商品名)的联合给药，US 5972973提供了罗格列酮(rosiglitazone)和格列苯脲的联合给药。该公司还公开了磺酰脲类类降糖药和噻唑烷二酮类降糖药和和双胍类降糖药三者联合给药的美国专利，如US 6011049等。美国普强公司公开了双胍类降糖药和磺酰脲类类降糖药或噻唑烷二酮类降糖药的美国专利，如WO 1993003724。可以看出，本专利申请的组合物与上述的有所不同，提供的是一种格列吡嗪与吡格列酮或罗格列酮的联合给药组合物。
日本武田公司公开了噻唑烷二酮类降糖药和其他类型降糖药联合给药的美国专利，如US 6150383、US 6211205、US 6303640、US 6329404和US 7538125。其中US 6150383提供了吡格列酮和格列苯脲(glibenclamide)的联合给药，US 6211205提供了吡格列酮和格列美脲(glimepride)的联合给药，US 6303640提供了吡格列酮二水合物和格列美脲的联合给药，US 6329404提供了吡格列酮及其药用的盐酸盐和格列苯脲的联合给药，US 7538125提供了吡格列酮及其药用的盐酸盐和格列美脲的联合给药。
武田公司并于2006年7月8日在美国上市了吡格列酮和格列美脲的复方制剂，商品名为
英国葛兰素史克公司于2006年2月7日在美国上市了罗格列酮和和格列美脲的复方制剂，商品名为
可以看出，本专利申请的组合物与上述的组合物均不同。
格列美脲血药浓度达峰时间约为2.7±1.4小时，清除半衰期约为3.1±1.2小时，与格列吡嗪普通制剂相比(达峰时间约为1-2.5小时，清除半衰期约为3-7小时)，格列美脲达峰时间略长，作用时间较长。但与格列吡嗪渗透泵片相比(达峰时间约为6-12小时，平均清除半衰期为2-5小时)，格列吡嗪渗透泵片作用时间更长，血药波动更加平缓，出现低血糖几率更小。
目前临床上已有格列吡嗪和噻唑烷二酮类降糖药联合给药的案例(陈晓云.格列吡嗪片联用吡格列酮治疗2型糖尿病疗效观察[J].中国实用医药.2009，3(4)：153-154；AntonioCeriello，David J.Eckland，Don Johns，et al.Comparison of Effect of Pioglitazone WithMetformin or Sulfonylurea(Monotherapy and Combination Therapy)on PostloadGlycemia and Composite Insulin Sensitivity Index During an Oral Glucose ToleranceTest in Patients With Type 2 Diabetes[J].Diabetes Care，2005，28(2)：266-272)。2型糖尿病的主要病理生理变化包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)显示2型糖尿病患者在确诊时，β细胞功能减退已达50％，磺酰脲类药物通过促进并刺激β细胞分泌胰岛素，以控制血糖的升高，但随着病程的进展，β细胞功能进一步衰退，磺酰脲类药物疗效逐渐减弱，以致于磺酰脲类药物继发性失效，对于这些患者可加用噻唑烷二酮类药物，通过增加外周组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗而降低血糖，并能改善与胰岛素低抗有关的多种心血管危险因素有利于血糖控制。联合给药可改善2型糖尿病患者的糖脂代谢紊乱，并降压，减重，同时改善胰岛素抵抗。
格列吡嗪的普通制剂与格列美脲制剂相比，虽都均有作用时间快、降低血糖、改善糖脂代谢紊乱特点，但前者具有维持时间短、一日内需多次给药的缺点。若将格列吡嗪制备成恒速释放的渗透泵制剂，与格列美脲相比，两者虽都具有作用时间长、一日给药一次的特点，但格列吡嗪发生低血糖率低于1.0％，而格列美脲发生低血糖率为0.9～1.7％。因此，若格列吡嗪的渗透泵制剂与噻唑烷二酮类药物的联合给药，具有不良反应更低，血药浓度平稳等优点，极大地提高了安全性和有效性。
本发明既不是罗格列酮片
或吡格列酮片的普通制剂，也不是格列吡嗪的单方渗透泵制剂(XL)，前者是通过增加外周组织对胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗而降低血糖，后者是促进并刺激β细胞分泌胰岛素来控制血糖的升高。本发明也不同于已上市的复方罗格列酮格列美脲片
和复方吡格列酮格列美脲片
已上市的这两种复方制剂，仍存在在给药间期(24小时)内磺酰脲类药物血药浓度不平稳，出现低血糖等不良反应。本发明是结合了格列吡嗪渗透泵片和列酮类药物两者的特点，提出了一种新颖的给药方案——格列吡嗪的渗透泵片与噻唑烷二酮类的联合用药，并在此基础上提出了一种独特的两药合在一起的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物及其制备方法，结合格列吡嗪渗透泵片和列酮类药物两者的特点，采用一种复方制剂达到联合用药的目的。
本发明一种用于治疗2型糖尿病药物组合物，其特征是格列吡嗪的渗透泵片与噻唑烷二酮类的药物组合物，所述噻唑烷二酮类药物选用吡格列酮或罗格列酮及其药用盐的其中一种，其中含格列吡嗪2-10mg，吡格列酮10-50mg或罗格列酮1-10mg。
所述的吡格列酮的药用盐优选其盐酸盐，罗格列酮的药用盐优选其马来酸盐或盐酸盐。
本发明还提供了一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物制备方法，先制备格列吡嗪渗透泵片，后在该片芯上包衣含列酮类药物。
一种格列吡嗪渗透泵片与列酮类药物组合物的制备方法，其步骤是：
(1)制片芯格列吡嗪和药学上可接受的辅料制备成素片，包半透膜层，激光打孔，制得片芯。
(2)包列酮类药物层取列酮类药物、包衣材料、抗粘剂、着色剂、溶剂等药用辅料配制成胃溶型包衣液，在上述片芯上包衣。
激光打孔时至少在药片的一面或特定的一面上打上1个0.1～1.0mm的小孔。
格列吡嗪渗透泵具有以下体外释放特征：取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第二法装置，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水适量使其溶解，加0.2mol/L氢氧化钠溶液190ml，加水至900ml，用0.2mol/L氢氧化钠溶液溶液调pH为7.5，加水至1000ml，混匀)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。在4、8和16小时的释放量分别应为标示量的5-25％，40-65％和90％以上。同法操作，在4、8和12小时时测定不同时间内的平均释放速率。在4-8小时和8-12小时内，平均释放速率应为标示量的7-12％。
配制列酮类药物的包衣液中所用的包衣材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、聚维酮、甲基丙烯酸共聚物等一种或多种的混合物。
配制列酮类药物的包衣液中所用的抗粘剂选用滑石粉。
配制列酮类药物的包衣液中所用的着色剂可选用合成的氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、柠檬黄、胭脂红、靛蓝等一种或多种的混合物。
配制列酮类药物的包衣液中所用的溶剂可以选用水、乙醇、丙酮、异丙醇等一种或多种的混合物。
一种格列吡嗪渗透泵片与列酮类药物组合物的制备方法，所述的半透膜层包含：半渗透性聚合物一种或和致孔剂、增塑剂的多种组合。
配制半透膜层的包衣液中所用的半渗透性聚合物为非水溶性的纤维素类衍生物，如醋酸纤维素。
配制半透膜层的包衣液中所用的致孔剂为丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯醇、蔗糖、氯化钾、氯化钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚维酮、碳酸氢钠等一种或多种的混合物。
配制半透膜层的包衣液中所用的增塑剂为三醋汀、枸橼酸三乙酯等一种或多种的混合物。
本发明提供的格列吡嗪渗透泵片与列酮类药物组合物的制备方法，在噻唑烷二酮类药物层外可包衣防潮层。
本发明提供的格列吡嗪渗透泵片与列酮类药物组合物的制备方法，格列吡嗪在列酮类药物的内层，采用以下两种渗透泵技术实现：
(1)推拉式结构取格列吡嗪、促渗透剂、助悬剂和色素等药用辅料混匀，湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀作为主药层颗粒；促渗透剂、粘合剂和色素等药用辅料混匀，湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀作为推动层颗粒；两种颗粒在双层压片机上压片，包衣半透膜层，并在含药层激光打孔，制得片芯。
(2)单层结构取格列吡嗪、填充剂、促渗透剂、助悬剂、粘合剂和增溶剂等药用辅料混匀，湿法制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀，在压片机上压片，包衣半透膜层，在片芯一面或两面上激光打孔，制得片芯。
其中单层结构的渗透泵技术并不能采用简单的初级渗透泵技术来实现，需要加入增溶剂或助溶剂提高格列吡嗪在胃肠道内的溶解度才能提高在体内外的释放度。
本发明所述的促渗透剂包括促渗透聚合物和低分子的促渗透剂。促渗透聚合物可以选用丙烯酸均聚物和或共聚物、羟丙甲纤维素、乙烯吡咯烷酮均聚物和或共聚物中任一或其任意组合。低分子的促渗透剂可以选用盐类、酸类和或糖类，该盐类可以是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾和或硫酸钠，该酸类包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸和或酒石酸，该糖类包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和或蔗糖。
本发明所述的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等一种或多种的组合。
本发明所述的助悬剂包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、卡波姆等一种或多种的组合。
本发明所述的粘合剂剂包括聚维酮、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、低粘度的羟丙甲纤维素等一种或多种的组合。
本发明所述的增溶剂剂包括吐温80、司盘80、十二烷基硫酸钠、β环糊精、羟丙-β环糊精等一种或多种的组合。
本发明所述的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉等一种或多种的组合。
本发明所述的湿法制粒时溶剂可以选用异丙醇、无水乙醇、丙酮、含一定浓度的乙醇水溶液等一种或多种的组合。
本发明所述的着色剂包括氧化铁红、氧化铁黄、柠檬黄、胭脂红、靛蓝等一种或多种的组合。
本发明所述的半透膜层由纤维素类衍生物和增溶剂组成。纤维素类衍生物常选用醋酸纤维素，增溶剂常选用聚乙二醇3350、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等一种或多种的组合。由于醋酸纤维素不溶于水和乙醇，包衣液的有机溶剂可以选用丙酮、二氯甲烷等一种或多种组合，在包衣液中常加入少量的纯化水以改善醋酸纤维素成膜的致密性。
本发明所述的含噻唑烷二酮类药物层中，为增加该层在胃酸内溶解性，可选用低粘度的羟丙甲纤维素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、甲基纤维素等一种或多种组合作为成膜材料。由于噻唑烷二酮类药物难溶于水(吡格列酮)，常选用高浓度的乙醇水溶液作为溶剂。选用滑石粉作为该层的抗粘剂，选用氧化铁红、氧化铁黄、柠檬黄、胭脂红、靛蓝等一种或多种的组合作为着色剂。
本发明提供了一种磺酰脲类药物与噻唑烷二酮类药物的组合，特别是格列吡嗪渗透泵片与噻唑烷二酮类药物的组合，本发明的优点是：①磺酰脲类药物能够24h小时恒速释放，在体内能够提供平稳的血药浓度，不同于普通的磺酰脲类药物；②噻唑烷二酮类药物在药片的外层，能在体内迅速释放，起到迅速降低血糖的作用，这点可以弥补渗透泵制剂在0到2小时内的“释放迟滞”；③格列吡嗪渗透泵片与噻唑烷二酮类药物的联合给药，优于目前已上市的两类药物的联合(如格列美脲与吡格列酮的复方制剂或格列美脲与罗格列酮的复方制剂)。
该复方制剂与简单两者联合给药相比，①提高了患者服用的顺应性。患者由服用两片药物减少到服用一片药物；②提高患者购药的方便性。患者以前需要购买两种药物，若一种药物购买不到或短时间没有货，则延误患者的治疗。③节约患者治疗费用。患者购买两种药物时，月治疗费用或日治疗费用一般高于复方制剂。复方制剂一般可大大节约患者的治疗费用。④较少非活性成分的用量。两种药物做成单一的药片，可以大大较少非活性成分的用量。联合给药时，两个药片加在一起，体积大，非活性成分也较多。
具体实施方式
一种格列吡嗪渗透泵片和噻唑烷二酮类的药物组合物的制备方法，可通过以下实施方式进一步详述本发明，但本发明并不局限在以下实施例。
实施例1
A：格列吡嗪渗透泵片芯的制备
处方：
(1)含药层
格列吡嗪 2.5g
聚氧乙烯N-80 64g
羟丙甲纤维素E5 33g
无水乙醇 56g
硬脂酸镁 0.5g
(2)推动层
聚氧乙烯303 45g
氯化钠 18g
羟丙甲纤维素E5 6g
氧化铁红 0.6g
无水乙醇 28g
硬脂酸镁 0.4g
(3)半透膜层
丙酮 512g
纯化水 72g
醋酸纤维素 24g
聚乙二醇3350 1.5g
(1)制含药层颗粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-80、羟丙甲纤维素E5混合均匀，采用无水乙醇湿法制粒，湿颗粒过24目筛，30～40℃干燥至水分在1％以内，24目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为含药层颗粒。
(2)制推动层颗粒取聚氧乙烯303、氯化钠、羟丙甲纤维素E5和氧化铁红混合均匀，采用无水乙醇湿法制粒，湿颗粒过18目筛，40℃干燥至水分在1％以内，18目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为推动层颗粒。
(3)压片分别取以上两种颗粒，置于双层压片机两个料斗中，采用直径为8mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重，调节压力，含药层片重控制在100mg±4mg，推动层片重控制70±3mg，双层片的硬度控制在100～180N。
(4)包半透膜层取丙酮，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再加入纯化水和聚乙二醇3350，搅拌直至溶解，作为包衣液。将双层片素片置于高效包衣机中包衣，使其增重在13～17％。取出包衣后的药片，置于40℃烘箱中干燥16h，以除去片面上残留的丙酮。
(5)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在含药层面上进行激光打孔。调节参数，设置孔径大小为0.5～0.8mm。
B：含盐酸吡格列酮的包衣
处方：
聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚 35g
物
盐酸吡格列酮 16.53g
聚乙二醇600 6g
滑石粉 4g
95％乙醇(V/V) 1800mL
纯化水 200mL
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，搅拌直至溶解。另取一容器加入95％乙醇(V/V)，一边搅拌一边加入吡格列酮，搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入含乙醇的容器中，搅拌直至混匀，再加入滑石粉，搅拌均匀后作为包衣液。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为23.5％。
上述可以制得每片含格列吡嗪2.5mg和吡格列酮15mg的复方制剂。
实施例2
A：格列吡嗪渗透泵片芯的制备
处方：
(1)含药层
格列吡嗪 5g
β环糊精 22.0g
乳糖 116g
氯化钠 21g
聚维酮K30 10g
90％乙醇(V/V) 75mL
硬脂酸镁 1g
(2)半透膜层
二氯甲烷 620g
纯化水 80g
醋酸纤维素 24g
丙二醇 2.5g
(1)制颗粒取格列吡嗪，以等量递加的方式加入β环糊精、乳糖、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，采用90％乙醇(V/V)湿法制粒，湿颗粒过24目筛，55℃干燥至水分在1.5％以内，24目整粒，加入硬脂酸镁，混匀。
(2)压片取上述颗粒，置于压片机中，采用直径为8mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重，调节压力，片重控制在175mg±4mg，硬度控制在100-180N。
(3)包半透膜层取二氯甲烷，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再加入纯化水和聚乙二醇400，搅拌直至溶解，作为包衣液。将上述片芯置于高效包衣机中包衣，使其增重在13～17％。取出包衣后的药片，置于40℃烘箱中干燥16h，以除去片面上残留的丙酮。
(4)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在药片的其中一面上进行激光打孔。调节参数，设置孔径大小为0.5～0.8mm。
B：含盐酸吡格列酮的包衣
处方：
羟丙甲纤维素E5 10g
盐酸吡格列酮 33.06g
聚乙二醇400 6g
滑石粉 4g
95％乙醇(V/V) 2000mL
纯化水 200mL
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入羟丙甲纤维素E5，搅拌直至溶解。另取一容器加入95％乙醇(V/V)，一边搅拌一边加入吡格列酮，搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入含乙醇的容器中，搅拌直至混匀，再加入滑石粉，搅拌均匀后作为包衣液。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为24％。
上述可以制得每片含格列吡嗪5mg和吡格列酮30mg的复方制剂。
实施例3
A：格列吡嗪渗透泵片芯的制备
处方：
(1)含药层
格列吡嗪 10g
聚氧乙烯N-80 128g
羟丙甲纤维素E5 66g
无水乙醇 110g
硬脂酸镁 1.0g
(2)推动层
聚氧乙烯303 90g
氯化钠 36g
羟丙甲纤维素E5 12g
氧化铁红 1.2g
无水乙醇 56g
硬脂酸镁 0.8g
(3)半透膜层
丙酮 1200g
纯化水 140g
醋酸纤维素 48g
聚乙二醇4000 2.0g
(1)制含药层颗粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-80、羟丙甲纤维素E5混合均匀，采用无水乙醇湿法制粒，湿颗粒过24目筛，30～40℃干燥至水分在1％以内，24目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为含药层颗粒。
(2)制推动层颗粒取聚氧乙烯303、氯化钠、羟丙甲纤维素E5和氧化铁红混合均匀，采用无水乙醇湿法制粒，湿颗粒过18目筛，40℃干燥至水分在1％以内，18目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为推动层颗粒。
(3)压片分别取以上两种颗粒，置于双层压片机两个料斗中，采用直径为9.5mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重，调节压力，含药层片重控制在200mg±5mg，推动层片重控制140±5mg，双层片的硬度控制在100～180N。
(4)包半透膜层取丙酮，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再加入纯化水和聚乙二醇4000，搅拌直至溶解，作为包衣液。将双层片素片置于高效包衣机中包衣，使其增重在13～17％。取出包衣后的药片，置于40～45℃烘箱中干燥16h，以除去片面上残留的丙酮。
(5)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在含药层面上进行激光打孔。调节参数，设置孔径大小为0.5～0.8mm。
B：含盐酸吡格列酮的包衣
处方：
聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚 35g
物
盐酸吡格列酮 49.59g
聚乙二醇600 6g
滑石粉 4g
95％乙醇(V/V) 1800mL
纯化水 200mL
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，搅拌直至溶解。另取一容器加入95％乙醇(V/V)，一边搅拌一边加入吡格列酮，搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入含乙醇的容器中，搅拌直至混匀，再加入滑石粉，搅拌均匀后作为包衣液。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为23％。
上述可以制得每片含格列吡嗪10mg和吡格列酮45mg的复方制剂。
实施例4
A：格列吡嗪渗透泵片芯的制备
处方：
(1)含药层
格列吡嗪 5g
聚氧乙烯N-10 84g
羟丙甲纤维素E5 10.3g
氧化铁黄 0.2g
70％丙酮液 55g
硬脂酸镁 0.5g
(2)推动层
聚氧乙烯303 28g
氯化钠 17g
聚维酮K90 23g
羟丙甲纤维素K4M 6g
氧化铁红 0.8g
丙酮 30g
硬脂酸镁 0.2g
(3)半透膜层
丙酮 630g
纯化水 70g
醋酸纤维素 24g
山梨醇 3.5g
(1)制含药层颗粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-10、羟丙甲纤维素E5和氧化铁黄混合均匀，采用70％丙酮液湿法制粒，湿颗粒过24目筛，40℃干燥至水分在1％以内，24目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为含药层颗粒。
(2)制推动层颗粒取聚氧乙烯303、氯化钠、聚维酮K90、羟丙甲纤维素K4M和氧化铁红混合均匀，采用丙酮湿法制粒，湿颗粒过18目筛，40℃干燥至水分在1％以内，18目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为推动层颗粒。
(3)压片分别取以上两种颗粒，置于双层压片机两个料斗中，采用直径为8mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重，调节压力，含药层片重控制在100mg±4mg，推动层片重控制75±3mg，双层片的硬度控制在100～180N。
(4)包半透膜层取丙酮，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再加入纯化水和聚乙二醇4000，搅拌直至溶解，作为包衣液。将双层片素片置于高效包衣机中包衣，使其增重在13～17％。取出包衣后的药片，置于40℃烘箱中干燥16h，以除去片面上残留的丙酮。
(5)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在含药层面上进行激光打孔。调节参数，设置孔径大小为0.5～0.8mm。
B：含马来酸罗格列酮的包衣
处方：
聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚 30g
物
聚维酮K30 5g
马来酸罗格列酮 5.3g
聚乙二醇600 6g
滑石粉 4g
95％乙醇(V/V) 1500mL
纯化水 200mL
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，搅拌直至溶解。另取一容器加入95％醇(V/V)，一边搅拌一边加入吡格列酮，搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入含乙醇的容器中，搅拌直至混匀，再加入滑石粉，搅拌均匀后作为包衣液。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为20％。
C：防潮层的包衣
处方：
粉
50％乙醇(V/V) 95g
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入
white(YS-2-7063型)包衣粉，搅拌直至分散均匀。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为2-5％。
上述可以制得每片含格列吡嗪5mg和罗格列酮4mg的复方制剂。
实施例5
A：格列吡嗪渗透泵片芯的制备
(1)含药层
格列吡嗪 2.5g
羟丙基β环糊精 20g
乳糖 121g
氯化钠 21g
聚维酮K30 10g
80％乙醇(V/V) 80mL
硬脂酸镁 0.5g
(2)半透膜层
二氯甲烷 680g
纯化水 90g
醋酸纤维素 24g
聚山梨酯80 0.5g
聚维酮 1.0g
(1)制颗粒取格列吡嗪，以等量递加的方式加入羟丙基β环糊精、乳糖、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，采用80％乙醇(V/V)湿法制粒，湿颗粒过24目筛，55℃干燥至水分在1.5％以内，24目整粒，加入硬脂酸镁，混匀。
(2)压片取上述颗粒，置于压片机中，采用直径为8mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重，调节压力，片重控制在200mg ±5mg，硬度控制在100-180N。
(3)包半透膜层取二氯甲烷，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再加入纯化水和聚乙二醇400，搅拌直至溶解，作为包衣液。将上述片芯置于高效包衣机中包衣，使其增重在13～17％。取出包衣后的药片，置于40℃烘箱中干燥16h，以除去片面上残留的丙酮。
(4)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在药片的其中一面上进行激光打孔。调节参数，设置孔径大小为0.5～0.8mm。
B：含马来酸罗格列酮的包衣
处方：
羟丙甲纤维素E5 20g
十二烷基硫酸钠 0.25g
马来酸罗格列酮 2.65g
聚乙二醇4000 6g
滑石粉 4g
95％醇(V/V) 1500mL
纯化水 200mL
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素E5，搅拌直至溶解。另取一容器加入95％乙醇(V/V)，一边搅拌一边加入吡格列酮，搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入含乙醇的容器中，搅拌直至混匀，再加入滑石粉，搅拌均匀后作为包衣液。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为14％。
C：防潮层的包衣
处方：
衣粉
50％乙醇(V/V) 95g
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入
Clear(85F-19250型)包衣粉，搅拌直至分散均匀。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为2-5％。
上述可以制得每片含格列吡嗪2.5mg和罗格列酮2mg的复方制剂。
实施例6
A：格列吡嗪渗透泵片芯的制备
(1)含药层
格列吡嗪 10g
聚氧乙烯N-10 168g
羟丙甲纤维素E5 20.6g
氧化铁黄 0.4g
70％丙酮液 110g
硬脂酸镁 1.0g
(2)推动层
聚氧乙烯303 56g
氯化钠 34g
聚维酮K90 46g
羟丙甲纤维素K4M 12g
氧化铁红 1.6g
丙酮 60g
硬脂酸镁 0.4g
(3)半透膜层
丙酮 1300g
纯化水 140g
醋酸纤维素 48g
山梨醇 5g
(1)制含药层颗粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-10、羟丙甲纤维素E5和氧化铁黄混合均匀，采用70％丙酮液湿法制粒，湿颗粒过24目筛，40℃干燥至水分在1％以内，24目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为含药层颗粒。
(2)制推动层颗粒取聚氧乙烯303、氯化钠、聚维酮K90、羟丙甲纤维素K4M和氧化铁红混合均匀，采用丙酮湿法制粒，湿颗粒过18目筛，40℃干燥至水分在1％以内，18目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，作为推动层颗粒。
(3)压片分别取以上两种颗粒，置于双层压片机两个料斗中，采用直径为8mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重，调节压力，含药层片重控制在200mg±5mg，推动层片重控制150±5mg，双层片的硬度控制在100～180N。
(4)包半透膜层取丙酮，一边搅拌一边加入醋酸纤维素，搅拌直至溶解，再加入纯化水和聚乙二醇4000，搅拌直至溶解，作为包衣液。将双层片素片置于高效包衣机中包衣，使其增重在13～17％。取出包衣后的药片，置于40℃烘箱中干燥16h，以除去片面上残留的丙酮。
(5)激光打孔取上述药片，置于激光打孔机料斗中，在含药层面上进行激光打孔。调节参数，设置孔径大小为0.5～0.8mm。
B：含马来酸罗格列酮的包衣
处方：
羟丙甲纤维素E5 20g
吐温80 0.5g
马来酸罗格列酮 10.8g
聚乙二醇4000 6g
滑石粉 4g
95％乙醇(V/V) 1500mL
纯化水 200mL
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入十二烷基硫酸钠和羟丙甲纤维素E5，搅拌直至溶解。另取一容器加入95％乙醇(V/V)，一边搅拌一边加入吡格列酮，搅拌直至溶解。将含水的溶液倒入含乙醇的容器中，搅拌直至混匀，再加入滑石粉，搅拌均匀后作为包衣液。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为11％。
C：防潮层的包衣
处方：
衣粉
50％乙醇(V/V) 95g
取一容器加入纯化水，一边搅拌一边加入
Clear(85F-19250型)包衣粉，搅拌直至分散均匀。取上述的片芯，置于包衣机(BGB-5B型，温州市制药设备厂)中，设置进风温度为50～80℃，衣机的转速为6～15rpm，进风气压为0.3MPa，控制片温保持在35～45℃，控制包，增重约为2-5％。
上述可以制得每片含格列吡嗪10mg和罗格列酮8mg的复方制剂。
Claims (6)
1.一种用于治疗2型糖尿病药物组合物，其特征是格列吡嗪的渗透泵片与噻唑烷二酮类的药物组合物，所述噻唑烷二酮类药物选用吡格列酮或罗格列酮及其药用盐的其中一种，其中含格列吡嗪2-10mg，吡格列酮10-50mg或罗格列酮1-10mg；其制备方法是先制备格列吡嗪渗透泵片芯，后在该片芯上包衣含噻唑烷二酮类药物，采用下列步骤：
(1)制备格列吡嗪的渗透泵片
首先将格列吡嗪和药学上可接受的辅料制备成单层药片，或具有推拉式结构的双层药片，然后包半透膜层，激光打孔，制得格列吡嗪的渗透泵片；
(2)包噻唑烷二酮类药物层
取噻唑烷二酮类抗糖尿病药物、包衣材料、抗粘剂、着色剂、溶剂药用辅料配制成胃溶型包衣液，并用其在步骤(1)制备的片芯上包衣；
制得用于治疗2型糖尿病药物组合物复方制剂。
2.根据权利要求1的用于治疗2型糖尿病药物组合物，其特征是所述吡格列酮的药用盐为其盐酸盐，罗格列酮的药用盐为其马来酸盐或盐酸盐。
3.根据权利要求1的用于治疗2型糖尿病药物组合物，其特征是：所述半透膜层，包含半渗透性聚合物一种或和致孔剂、增塑剂的多种组合。
4.根据权利要求3的用于治疗2型糖尿病药物组合物，其特征是：所述半渗透性聚合物为非水溶性的纤维素类衍生物，所述致孔剂为丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯醇、蔗糖、氯化钾、氯化钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、聚维酮、碳酸氢钠中的一种或多种的混合物，所述增塑剂为三醋汀、枸橼酸三乙酯中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1的用于治疗2型糖尿病药物组合物，其特征是：步骤(2)中所述包衣材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、聚维酮、甲基丙烯酸共聚物中的一种或多种的混合物，所述抗粘剂选用滑石粉；所述着色剂选用合成的氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、柠檬黄、胭脂红、靛蓝中的一种或多种的混合物，溶剂选用水、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种的混合物。
6.根据权利要求1的用于治疗2型糖尿病药物组合物，其特征是还包括步骤(3)：防潮层的包衣，即在噻唑烷二酮类药物层外包衣，使其具有防潮层。
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